Progrès relatifs à la mise au point des vaccins antigrippaux : mémorandum d’une réunion de l’OMS

Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 65 (4): 465-470 (1987) © Organisation mondiale de la Sante 1987 Progres relatifs 'a la mise au point des vaccins antigrippaux: Memorandum d'une Reunion de 1'OMS* La grippe reste une maladie importante, a l'origine de taux de morbidite e'leve's dans nombre de pays; toutefois, il est possible de limiter l'impact des e'pide6mies par I'immuno- prophylaxie au moyen des vaccins antigrippaux existants, soit inactives, soit vivants attenues adaptes aufroid. Au sein des collectivite'sfermees ou semi-fermees, la vaccination semble devoir pre'senter un interet maximal lorsque la couverture vaccinale est superieure a 75%. Parmi les autres strategies visant a diminuer les re'percussions de l'affection grippale, il convient de citer la vaccination massive de populations determinees dans le but tant de prote'ger les sujets que de restreindre la diffusion de la maladie dans 1 'ensemble de la collectivite. Les e'tudes de confirmation appropriees n'ayant pas encore ete realise'es, reste a savoir si la baisse attendue des cas de grippe a' l'chelle de la collectivite re'sulte de ces programmes cibles de vaccination de masse. In est souhaitable d'encourager la realisation d'etudes bien controlees pour e'valuer plus en profondeur V'efficacite des vaccins dans deux domaines: la protection du sujet vaccine', et la reduction de 1 'impact des e'pidemies de grippe dans la collectivite. NECESSITE DE LA LUTTE ANTIGRIPPALE II est reconnu depuis longtemps que la grippe pose des problemes, tant dans les pays developpes que dans ceux en developpement. On sait que les epi- demies cycliques s'accompagnent de consequences nombreuses dans les diffdrentes populations de la planete; il s'agit notamment du taux de morbidite eleve qui desorganise le travail dans les etablisse- ments scolaires, les services publics et autres, et qui perturbe egalement d'autres activites. Pendant les grandes epidemies, la grippe est responsable de l'administration massive de traitements medicaux et d'un grand nombre d'hospitalisations. Dans les pays developpds, l'importance de la grippe tient a ce qu'elle entraine une morbidite et une mortalite considerables. Les epidemies de grippe s'accompagnent souvent d'une surmortalitd qui touche pour l'essentiel les personnes ag6es. Or la tranche de population qui se d6veloppe le plus vite dans nombre de pays est celle des personnes fg6es, dont l'effectif, d'apr6s les pr6visions, aura double * Dans le present Memorandum sont r6sumees les discussions et les conclusions de la Consultation OMS infonnelle sur les progres relatifs a la mise au point et a l'etude des vaccins antigrippaux vivants attenu6s, adapt6s au froid et des vaccins inactives, qui s'est tenue a Geneve du 5 au 7 novembre 1986. La liste des participants figure a la page 470. La version originale en anglais de cet article a e publi6e dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Santt, 65 (3): 289-293 (1987). Les demandes de tir6s a part devront etre adress6es aux Services d'Appui en Microbiologie et Imnmunologie, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. avant le ddbut du prochain siecle. Avec cette modification des tendances de la societe moderne, en particulier dans les nations developpees, il faut s'attendre a une prise de conscience de plus en plus aigue des consequences de la grippe. La survenue de la grippe est frequente aussi dans les pays en developpement et dans les pays tropicaux oui la frdquence des variants viraux est sensiblement la meme que dans les pays industrialises. Toutefois, l'impact relatif de la grippe en tant que cause de morbidite et de mortalit6 est peut-etre inferieur dans les pays en developpement par suite de la prevalence elevee des autres maladies infectieuses. It n'empeche qu'avec l'amelioration du niveau general de sant6 et l'allongement de la longevite, le nombre de personnes agees, et par consequent le nombre de sujets a haut risque, ne manquera pas d'augmenter dans ces pays, creant un besoin accru en vaccins antigrippaux efficaces et rendant necessaire une politique de prevention bien concue. Les priorites que les pays auront 'a considerer dans la mise au point d'un programme de vaccination anti- grippale devront bien evidemment etre fonction de l'impact relatif de la grippe par rapport aux autres maladies. Les politiques nationales en matiere d'utili- sation des vaccins antigrippaux varient considerable- ment d'un pays a l'autre. II importe de souligner que l'immunite antigrippale est tout a la fois forte et durable ainsi que l'a mis en evidence la resistance de la population vis-ia-vis de l'infection a H lNl apres la 4804 465- MEMORANDUM virus H3N2 et HINI) et apparemment se sont montres inoffensifs et aussi immunogenes que les vaccins monovalents. Des 6tudes sur l'efficacite protectrice des vaccins adapt6s au froid ont ete decrites; l'efficacite a ete estimee soit apres inoculation d'epreuve 'a des volon- taires du variant rencontre dans la nature soit apres contact naturel avec le virus. Le degre de protection varie quelque peu d'une 6tude 'a l'autre mais globale- ment se situe entre 50% et 80%. Chez l'enfant, il semble qu'il faille deux doses de vaccin pour obtenir des taux eleves de protection. L'estimation de la protection contre la maladie donne des chiffres superieurs, allant de 60% 'a 100%, chez l'adulte, mais inferieurs chez l'enfant apres une dose unique de vaccin. Les titres d'anticorps circulants antih6maggluti- nine induits par les vaccins adaptes au froid sont en general inferieurs 'a ceux que l'on observe avec les vaccins inactives classiques, tandis que la teneur en IgA dans les s6cretions respiratoires est g6nerale- ment superieure. La presence d'anticorps dans les secretions s'accompagne d'une baisse de l'excretion virale, observations qui traduit peut-etre le recul de la transmission. Apparemment l'anticorps persiste mais la longevite de l'immunitd n'est pas connue. Le mecanisme gen6tique de l'att6nuation des virus grippaux adaptes au froid est en cours d'etude. Certaines observations revelent la presence d'un petit nombre de mutations dans diff6rents segments chez les virus adapt6s au froid. Jusqu'ici aucun retour 'a la virulence par mutation r6verse n'a ete note; il semble neanmoins important de continuer 'a surveiller atten- tivement la stabilite genetique de ces vaccins. II a e rendu compte d'une etude comparative directe, mise en place par 1'OMS, sur le pouvoir r6actogene et immunogene de deux vaccins adaptes au froid prepar6s 'a partir de la souche sauvage A/Korea/ 1/82 (H3N2) et de deux souches meres A/Ann Arbor/6/60 (H2N2) et A/Leningrad/134/57 (H2N2). Ces vaccins, etudies au Royaume-Uni sur de jeunes adultes volontaires, ont manifeste des caracteristiques semblables; ni l'un ni l'autre n'ont entrafne de reaction grave, avec toutefois survenue d'une r6action benigne de type rhinite banale chez 7 'a 10% des receveurs. Une reponse en anticorps anti-HA a eu lieu avec les deux vaccins, plus forte avec celui qui provenait de la souche A/Leningrad/ 134/57. Les participants s'accordent 'a penser qu'il est possible de produire en toute s6curite des souches vaccinales vivantes poss6dant des proprietes adaptees 'a l'evaluation clinique, a partir de souches meres attenuees adaptees au froid. II faut entre autres que ces souches ne redeviennent pas virulentes dans les etudes cliniques et qu'elles possedent une immunogenicite et une infectiosite satisfaisantes. A mesure qu'on aura de l'experience en matiere de mise au point et d'evaluation des vaccins adaptes au froid prepares 'a partir de souches meres donnees ayant ces qualites, on aura de moins en moins besoin de realiser des etudes cliniques 'a grande dchelle pour determiner l'innocuite et l'acceptabilite de chacun des nouveaux vaccins. Quoi qu'il en soit, ii est encore necessaire aijourd'hui d'evaluer cliniquement tout nouveau vaccin avant de pouvoir le recommander en vue d'un emploi massif dans la population. CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS La grippe reste une maladie importante, reconnue 'a l'origine des taux de morbidite eleves observes 'a intervalles irreguliers, en gen6ral de quelques ann6es dans les pays d6veloppes. Les complications sont particulierement frequentes dans certains groupes 'a haut risque. L'extension de la grippe dans les pays en d6veloppement est moins nette mais tous les pays sont touches par des pandemies. Si la pr6vention des epiddmies n'est pas realisable 'a cause essentiellement de l'apparition de variants antigeniques, il est neanmoins possible de limiter dans une certaine mesure les consequences des epidemies par l'im- munoprophylaxie au moyen des vaccins disponibles. Les vaccins tues (inactives) diriges contre les virus grippaux A et B sont employes 'a cette fin dans de nombreux pays et les vaccins vivants att6nu6s administrables par voie intranasale contre la grippe A sont utilises 'a grande echelle dans un petit nombre de pays. Griace aux technologies actuelles on peut preparer ces deux types de vaccin de facon 'a ne provoquer que des effets secondaires peu nombreux et generalement benins et 'a obtenir un pouvoir immunogene important chez des sujets en bonne sante, l'enfant (au-dessus de 1 an environ) et l'adulte. II faut en general deux doses de chacun des vaccins pour obtenir chez les sujets non sensibilises une immunogenicite satisfaisante. On considere qu'une dose de vaccin inactiv6 est suffisante chez les sujets sensibilis6s mais il est parfois souhaitable avec le vaccin vivant d'administrer deux doses. En raison d'une immunit6 generale plus developpee, il se peut que les personnes agees ne reagissent pas au vaccin vivant et on ignore pour l'instant si ces sujets sont receptifs ia une maladie grave au cours d'une epidemie naturelle. Les vaccins inactives sont peut- etre moins immunogenes chez le grand vieillard mais il existe des donnees qui montrent que meme dans leur cas le vaccin confere une protection contre les complications de la grippe. D'apres les donnees dont on dispose il apparait que l'un ou l'autre type de vaccin suscite habituellement et en toute securite une protection individuelle contre le virus grippal A chez l'enfant ou le jeune adulte en bonne sante, mais que 466 VACCINS ANTIGRIPPAUX les connaissances actuelles sont en faveur de l'utilisation du vaccin inactive chez les personnes agees ou chez d'autres sujets (par exemple les immunodeprimes ou les porteurs de certaines affections respiratoires) chez lesquels le vaccin vivant pourrait donner lieu a des complications exceptionnelles. Dans des collectivites fermees ou semi-fermees, il faut probablement pour profiter au maximum des avantages de la vaccination que plus des trois quarts environ de la population soient vaccines afin de beneficier de l'immunite de groupe. Parmi les autres strategies destinees a limiter les consequences de la grippe, il convient de citer la vaccination de masse de certaines populations, ecoliers et adultes actifs par exemple, non seulement pour proteger ces sujets mais aussi pour restreindre les cas de maladie dans l'ensemble de la collectivite. II n'a pas encore 6te realise d'6tude qui permettrait de conclure positivement ou negativement a la question de savoir si le declin attendu de la maladie a l'echelle de la collectivite peut etre attribu6 a ces programmes de vaccination de masse cibl6s. Les autorites sanitaires nationales sont invitees a reviser les recommandations applicables a la lutte antigrippale et a tenir compte des faits nouveaux, tandis que l'OMS se fixe deux taches: aider a la realisation d'etudes control6es destinees a apporter des reponses aux questions concernant l'utilisation optimale des vaccins antigrippaux, et encourager la poursuite des recherches en vue d'ameliorer la composition des vaccins et leur fabrication. Recommandations 1. Les etudes d'evaluation de l'efficacite du vaccin tiendront compte non seulement de sa capacite a proteger le sujet vaccine mais encore de son aptitude a limiter les consequences des epidemies de grippe dans la collectivit6. 2. Il est souhaitable d'encourager la realisation d'etudes bien controlees en vue d'evaluer plus finement encore l'efficacite protectrice des vaccins. II serait interessant de pousser les investigations chez l'enfant, dans des populations d'adultes en bonne sante et chez les personnes ag6es hebergees en collectivite. Les etudes comporteront, dans les situations appropriees, une comparaison directe entre les vaccins vivants adaptes au froid et les vaccins inactives, comparaison qui fournira des renseigne- ments utiles sur l'efficacite relative de ces deux types de vaccin. On definira plus precis6ment les reponses immunitaires humorales et cellulaires vis-a-vis de differents antigenes viraux apres administration de vaccins vivants ou inactives. 3. Les etudes sur l'efficacite des vaccins anti- grippaux incluront une surveillance epidemiologique detaillee et notamment la caracterisation des souches de virus grippaux courants, la caracterisation com- plete des vaccins employes et une analyse detaill6e de la reponse en anticorps chez les vaccin6s. En cas de besoin, l'OMS assurera un role important dans la coordination de ces etudes (definition des protocoles et questions d'organisation, entre autres). 4. Dans la mise au point des vaccins antigrippaux vivants adaptes au froid, on inclura l'etude du mecanisme g6netique et moleculaire de l'att6nuation des souches vaccinales, ainsi que le nombre, l'emplacement et la stabilit6 des mutations respon- sables de l'att6nuation. Dans l'etude des vaccins vivants plusieurs points revetent une importance particuliere: l'innocuite chez les adultes 'a haut risque et chez le nourrisson, la duree de l'immunite suscit6e par une ou par deux doses de ce vaccin et l'aptitude des vaccins vivants 'a empecher la dissemination du virus dans la collectivit6. 5. En ce qui conceme les vaccins inactives, on etudiera les possibilites d'amelioration de la pr6sentation des antigenes grippaux de maniere 'a potentialiser leurs proprietes antigeniques et protectrices par l'emploi, notamment, d'adjuvants acceptables sur le plan medical et de formations servant a la presentation des antigenes, par exemple liposomes et organites apparentes. 6. On explorera d'autres methodes en vue de mettre au point des vaccins antigrippaux autres que les vaccins vivants et inactives classiques; on peut citer l'expression d'antigenes par genie genetique ou l'utilisation de virus genetiquement modifies, notamment de virus vecteurs vivants. 7. La mise au point de vaccins contre le virus grippal B ndcessite des travaux complementaires, qui devront porter sur l'amelioration des vaccins inacti- ves et la mise au point de vaccins vivants attenues. 8. Les normes relatives a la fabrication, a la standardisation et au controle des vaccins inactives comme des vaccins vivants attenues, devront etre reexaminees et, si necessaire, revisees avec le soutien de l'OMS. 9. On manque cruellement de donnees epidemio- logiques qui permettraient de choisir (parmi les nouveaux variants du virus grippal) ceux qu'il faut inclure dans les recommandations formulees chaque annee pour la composition du vaccin antigrippal. Le but d'etudes en ce sens serait de recueillir des donnees sur la morbidit6 et la mortalite grippales et correlativement sur l'isolement du virus, la caracte- risation de la souche et la seroprevalence. II serait possible a cette fin de pressentir les etablissements nationaux d'etude de la grippe reconnus par l'OMS ainsi que certains centres des pays en developpe- ment ayant acces aux donnees epidemiologiques et virologiques. 467 MEMORANDUM reapparition de ce sous-type en 1977-1978. Cependant, par suite du glissement antigenique, des reinfections par des virus antig6niquement differents ont souvent lieu, d'oiu parfois des epidemies. Le vaccins dont on dispose a l'heure actuelle ont une efficacit6 variable en raison de la variabilite anti- genique imprevisible des virus de la grippe et de leur comportement 6pidemiologique. Deux objectifs principaux des strategies vaccinales antigrippales ont ete definis par les participants 'a la reunion: 1) la protection des sujets plus particuliere- ment expos6s (par exemple les pensionnaires des etablissements de geriatrie) et 2) la protection de sous-groupes de population definis, par exemple les ecoliers (Japon) et les ouvriers d'usine (URSS). Dans ces deux derniers cas, la vaccination peut avoir un int6ret direct pour l'individu comme pour l'ensemble de la collectivite. II n'est toutefois pas realiste d'escompter une prevention de la maladie a l'echelle de la collectivite entiere comme avec les vaccins antirougeoleux et antipoliomy6litique. Morbiditt6 et mortalite' grippales La grippe n'est pas une maladie 'a declaration obligatoire dans la plupart des pays et le nombre de cas notifies peut etre tres inferieur au nombre de cas reels. Par consequent, les methodes utilisees pour evaluer la morbidite et la mortalite grippales sont souvent indirectes. L'une de ces methodes consiste 'a etudier les donnees relatives a la mortalitd par maladie respiratoire aigue, donn6es qui existent dans plusieurs pays. En 1970, l'Organisation mondiale de la Sante, en collaboration avec un petit nombre de pays, a entrepris une 6tude collective sur la surmortalite par maladie respiratoire aigue. Par le passe cette etude a fourni des donn6es utiles; on peut cependant se poser la question de savoir si la poursuite de l'etude sous sa forme actuelle apportera de nouvelles informations interessantes pour le programme OMS de lutte contre la grippe. MISE AU POINT DES VACCINS Structure antigenique de 1'hetmagglutinine du virus grippal La structure primaire et la structure tertiaire de l'antigene viral le plus important, l'hemagglutinine (HA), ont ete d6terminees ces dernieres ann6es. Les variations de structure de l'hemagglutinine, qui entrainent des variations de l'antigenicite avec l'apparition de nouvelles souches epidemiques, portent sur les restes situes en surface dans la region de la moldcule la plus eloignee de l'enveloppe virale. Les donn6es dont on dispose ne permettent pas de prevoir les variations futures dtant donne qu'on ignore le mecanisme de selection des variants anti- geniques s'operant pendant le glissement anti- genique, et plusieurs voies evolutives semblent possibles. Les "sauts" antigeniques (a savoir l'apparition de souches epidemiques possedant une h6magglutinine de sous-type nouveau) sont 6gale- ment imprdvisibles. Outre le glissement et le saut antigeniques, certaines observations rdcentes &clairent un autre aspect de la variation chez les virus grippaux: certaines sous-populations virales cultivent elective- ment sur les differentes cellules hotes utilis&es pour la culture. Les virus grippaux cultives sur aeufs embryonnes montrent souvent des differences anti- geniques et biologiques mineures par rapport aux virus isolds et entretenus sur cellules MDCK (cellules renales de chien). Le s6quenSage du gene de ces variants codant pour 1'HA a rev6le que, de faron caracteristique, la molecule d'HA d'un virus cultive sur cellules mammaliennes et celle d'un virus de meme origine cultive sur ceuf ne differaient que par la substitution d'un seul acide amine. En ce qui concerne les nouveaux virus grippaux de type B, cette substitution a entraine la perte d'un site de glycosylation 'a 1'extr6mit6 distale de la molecule d'HA chez les virus adapt6s 'a la culture sur ceuf. Ce phenomene de selection par les cellules h6tes a egalement ete mis en evidence sur des isolements de virus HlNI et H3N2 d'origine humaine. Reste a determiner l'incidence de ces observations en ce qui concerne la conception et l'efficacite des vaccins inactives et des vaccins vivants att6nues. Reactions immunitaires contre la grippe Dans les systemes exp6rimentaux (murins essen- tiellement) les anticorps diriges contre 1'HA naturelle neutralisent l'infectiosite du virus. D'autres anti- genes viraux jouent peut-etre un role important en stimulant la formation des cellules T auxiliaires qui facilitent l'6laboration d'anticorps anti-HA. On a montre que l'inoculation intranasale du virus in- fectieux induit dans le tissu pulmonaire, chez la souris, la formation de cellules particulieres secretrices d'anticorps d'isotypes IgM, IgA et IgG; ces cellules peuvent en outre persister pendant long- temps. Le virus grippal infectieux, contrairement au virus inactive, induit la formation de cellules T cytotoxiques qui jouent un role capital en eliminant le virus du poumon de la souris. Chez l'animal d'exp6rience il semble que la reconnaissance des glycoprot6ines de surface ne repr6sente qu'une petite paitie de l'activite des cellules T, laquelle est essentiellement dirigee vers les antigenes viraux intemes, en particulier les nucleoproteines. II peut toutefois y avoir des differences considerables d'un 468 VACCINS ANTIGRIPPAUX membre 'a l'autre au sein d'une meme population quant au degre de reconnaissance d'une proteine donnee. La reconnaissance par les cellules T de certains epitopes differe nettement d'une lignee pure de souris a l'autre et il faudra peut-etre en tenir compte dans la mise au point des futurs vaccins. Vaccin inactive Les vaccins inactives sont couramment employes dans nombre de pays et chaque annee l'OMS formule des recommandations concernant la composition antig6nique de ces vaccins qui ordinairement contiennent des virus entiers ou dissocies. Il existe egalement des vaccins constitues par l'antigene de surface purifie (hemagglutinine et neuraminidase). Ce dernier type de vaccin a ete mis au point dans le but d'abaisser le pouvoir reactogene notamment chez l'enfant. On estime que les vaccins inactives sont doues d'un faible pouvoir reactogene; on note une douleur localisee au bras chez 15% environ des sujets et des symptomes generaux dans quelque 2% des cas pendant un ou deux jours apres la vaccination. L'efficacite de ces vaccins est variable mais en general ils previennent 'a peu pres 70% des maladies lorsque le virus implique dans l'epid6mie est etroitement apparente au virus vaccin. En raison de la chute du titre d'anticorps peu apres la vaccination et des modifications frequentes des caracteristiques antigeniques des virus circulants, on recommande en general une vaccination annuelle dans la plupart des pays chez les sujets atteints d'affections chroniques et les autres groupes 'a risque, mais parfois aussi chez l'adulte en bonne sante (URSS) ou l'enfant (Japon). Depuis le debut des annees 1960 le Japon suit une politique qui consiste 'a proposer tous les ans un vaccin inactive 'a tous les enfants de 3 a 18 ans. On signale dans les classes un taux de couverture vaccinale de moins de 20% "a plus de 90%. D'apres les donnees de surveillance des ecoles il y a,une baisse de l'absenteisme et les classes sont moins souvent fermees dans les 6coles oiu le taux de vaccination est le plus 6leve; cependant, il n'y a pas eu d'etude controlee demontrant que cette politique permet de reduire l'extension de la grippe a la population generale. On constate que 1'efficacite des vaccins inactives vis-a-vis du virus grippal de type A chez les sujets places en etablissement de geriatrie oscille entre 0 et 80%. On a emis l'idee que l'efficacite plutot faible du vaccin que l'on observe parfois pourrait s'expliquer de facons diverses, notamment par la faiblesse relative des reponses en anticorps que l'on observe chez les personnes agees apres vaccination. On peut apparemment obtenir l'induction d'une immunite de groupe dans les etablissements de soins lorsque le pourcentage de pensionnaires vaccines est eleve (superieur 'a 70%). Vaccins vivants attenues Les vaccins vivants attenues sont etudies dans de nombreux pays mais l'OMS n'a toutefois pas formule de recommandations sur leur usage systema- tique, seul un petit nombre de pays employant ces vaccins. Des etudes cliniques chez l'homme donnent a penser que le vaccin antigrippal vivant A est capable de conferer une protection, semblable a celle des vaccins inactives, chez l'enfant et le jeune adulte en bonne sante. II y a cependant eu peu d'etudes chez les personnes 'a haut risque agees et l'on ne dispose d'aucun argument attestant leur pouvoir protecteur contre la grippe pandemique. Les participants ont examine les progres accomplis en matiere de mise au point et d'evaluation clinique des souches de virus grippal A adapte au froid utilisees pour la fabrication des vaccins attenues. Les renseignements provenaient d'etudes conduites aux Etats-Unis d'Amerique et en URSS dont les resultats etaient fondamentalement les memes. Les marqueurs biologiques associ6s 'a l'attenuation ont pu etre transmis de facon fiable par reassortiment genetique a partir d'une souche grippale mere attenuee. On choisit en general pour en faire des preparations de laboratoire les souches vaccinales attenuees dont les deux genes qui codent pour l'hemagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA) proviennent du virus variant et les six autres genes proviennent de la souche mere attenuee. La mise au point de souches de virus grippal B par une methode de ce type a ete moins bien etudiee. Dans les etudes signalees, les souches vaccinales attenuees du virus grippal A adapte au froid ont entraine des symptomes respiratoires benins (affec- tion de type rhinite banale) chez 5 'a 15% des sujets vaccines receptifs. On a decele une reponse immunitaire chez un pourcentage eleve de sujets apres administration intranasale de doses elevees de vaccin. Des proprietes vaccinales comparables ont ete mises en evidence pour une quinzaine de souches vaccinales differentes reassorties constituees a partir de la souche mere A/Ann Arbor/60 (Etats-Unis d'Amerique) et environ 20 souches vaccinales derivees de la souche A/Leningrad/134/57 (URSS). La reponse en anticorps circulants secondaire 'a l'administration d'une dose unique de vaccin s'est montree variable et en general peu frequente chez l'enfant de 1 'a 12 ans mais renforcee, dans certaines etudes, apres une deuxieme prise de vaccin. On n'a pas observe de transmission du virus vaccin adapte au froid, des personnes vaccinees 'a leurs contacts sensibles. Des vaccins divalents ont ete etudies (a' 469 470 MEMORANDUM * * LISTE DES PARTICIPANTS G. Ada, Departement de Microbiologie, John Curtin School of Medical Research, Canberra, ACT, Australie G. Alexandrova, Institut de Medecine experi- mentale, Academie des Sciences medicales, Leningrad, URSS R. B. Couch, Influenza Research Center, Depart- ments of Microbiology and Immunology, Com- munity Medicine and Paediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, Etats-Unis d'Ame- rique (Rapporteur) W. R. Dowdle, Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control, Atlanta, GA, Etats- Unis d'Am6riquea A. P. Kendal, Respiratory and Enteroviruses Branch, Viral Diseases Division, Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control, Atlanta, GA, Etats-Unis d'Amerique K. Nerome, Departement de Virologie et de Rickettsiologie, Institut national de la Sante, Shinagawa-ku, Tokyo, Japon a Emp&Wh. G. C. Schild, National Institute for Biological Standards and Control, Hampstead, Londres, Angleterre (Rapporteur) J. J. Skehel, National Institute for Medical Research, Mill Hill, Londres, Angleterre 0. Tomori, Departement de Virologie, College of Medicine, University College Hospital, Ibadan, Nigeria D. A. J. Tyrrell, Common Cold Research Unit, MRC Clinical Research Centre, Harvard Hospi- tal, Salisbury, Wiltshire, Angleterre (Pre'sident) Secretariat de V'OMS J. Esparza, Services d'Appui en Microbiologie et Immunologie, OMS, Geneve, Suisse K. Esteves, Services d'Appui en Epidemiologie et en Gestion, OMS, Geneve, Suisse Y. Ghendon, Services d'Appui en Microbiologie et Immunologie, OMS, Geneve, Suisse V. Grachev, Produits biologiques, OMS, Geneve, Suisse A. S. Monto, Tuberculose et Infections respira- toires, OMS, Geneve, Suisse P. Sizaret, Produits biologiques, OMS, Geneve, Suisse G. Torrigiani, Services d'Appui en Microbiologie et Immunologie, OMS, Geneve, Suisse