EXPANDED PROGRAMME ON IMMUNIZATION/ BIOLOGICALS UNIT BCG-associated lymphadenitis in infants Since mid-1984, WHO has received a number of reports of increased incidence of axillary lymphadenitis in infants after BCG vaccination. Investigations of these outbreaks have con sidered a number of possible etiological explanations for the increase, including reporting bias, deficient technique of admin istration or incorrect dosage of BCG, or impaired host resistance in the recipients. However, their most striking characteristic has been their invariable association with a change in the strain of BCG vaccine used. It has been concluded that the most probable explanation for this is the intrinsically higher reactogenicity of the vaccine in question, i.e. the Pasteur BCG strain, in conjunc tion with the poor techniques of administration of BCG used in some programmes. Two particularly careful investigations of major outbreaks of lymphadenitis after administration of BCG to neonates have been carried out in Zimbabwe and Mozambique1 in 1987 and 1988. Taken together, these studies showed a strong association be tween the use of the Pasteur BCG strain (made by Pasteur Vac cins, Paris) and significantly increased risk of developing lym phadenitis within 6 months of immunization. In addition, observation of immunization workers in areas of high incidence of lymphadenitis revealed several other practices that may have contributed to the problem : 1. twice the correct dose of vaccine given in error; 2. poor technique in reconstituting and mixing the freezedried vaccine with diluent. It was also observed that injections were often given subcuta neously rather than intradermally, but this would more likely cause ulcerations or abscesses at the injection site rather than lymphadenitis. The association of the use of Pasteur vaccine strain with lym phadenitis was supported by the observation that in dim e settings in which this vaccine strain had been adroininistered alternately with 2 other strains, with each of the 3 being given in successive months in the health centres of the study area, the incidence of adenitis was 9.9% with the suspect strain vs. 0% with the other two. Several characteristics were not associated with lymphadenitis, including low birthweight of the infant and infection with HIV-1. During the period when multiple outbreaks of Pasteur BCGassodated adenitis were occurring, other countries were using the same strain without reported problems. Thus the occurrence of serious lymphadenitis may require a reactogenic strain in the presence of poor techniques of vaccine reconstitution and admin istration. Experience suggests that when Pasteur BCG strain is given properly, the rate of lymphadenitis in newborns should not exceed 1%. WHO approves a number of BCG strains for purchase 1 See No 50, 1988, pp 381-383
PROGRAMME ÉLARGI DE VACCINATION/ SERVICE DES PRODUITS BIOLOGIQUES Lymphadénite du nourrisson liée an BCG Depuis le milieu de l’année 1984, l’OMS a reçu un certain nombre de rapports faisant état d’une augmentation de l'incidence des lymphadénites axillaires chez le nourrisson après vaccination par le BCG. Lors des études menées sur ces poussées, on a retenu plusieurs étiologies possibles pour expliquer cette augmentation, notamment un biais de nouficauon, de mauvaises techniques d’administration, u n mauvais dosage du BCG, ou un terrain défavorable chez les receveurs. Toutefois, la caractérisuque la plus frappante de ces poussées est qu’elles sont invariablement associées à un changement de souche vaccinale. On en a conclu que l’explication la plus probable de ces phénomènes résidait dans une réactogénicité intrinsèquement supérieure du vaccin en question, c’està-dire de la souche Pasteur, s’ajoutant à la mauvaise qualité des techni ques d’administration employées dans certains programmes. Deux études particulièrement approfondies sur des flambées impor tantes de lymphadénite après administration du BCG à des nouveau-nés ont été effectuées au Zimbabwe et au Mozambique1 en 1987 et 1988. Dans l’ensemble, ces études ont montré une forte corrélation entre l’emploi de la souche Pasteur (fabriquée par Pasteur Vaccins, Paris) et un risque accru d’appariuon d’une lymphadénite dans les 6 mois suivant la vaccination. En outre, l’observation du personnel pratiquant les vaccinations dans les régions de forte incidence de la lymphadénite a fait ressortir plusieurs autres facteurs qui ont pu contribuer au phénomène: 1. doubles doses de vaccin administrées par erreur; 2. mauvaise technique de reconstitution et de mélange du vaccin lyophilisé avec le diluant, On a également observé que les injections pratiquées étaient plus sou vent sous-cutanées qu’intradermiques, mais la conséquence en aurait plutôt été des ulcérations ou des abcès au point d’injeciion et non une lymphadénite. La relation entre l’emploi de la souche Pasteur et la survenue d’une lymphadénite a été confirmée par des études effectuées dans les dispen saires: cette souche a été administrée en alternance avec 2 autres, cha cune d’entre elles ayant été donnée 1 mois sur 3 dans les centres de santé de la zone d’étude; l’incidence de la lymphadénite a été de 9,9% pour la souche Pasteur contre 0% pour les 2 autres. On a montré que la lymphadénite était indépendante de plusieurs facteurs dont le faible poids de naissance et l’infection par le VIH-1. Au cours de la période qui a vu se produire de nombreuses poussées de lymphadénites liées à la souche Pasteur, d’autres pays utilisaient la même souche sans qu’aucun problème ne soit signalé. Ainsi, il semble rait que l’apparition de flambées de lymphadénite soit liée à la fois à une souche plus réactogène et à de mauvaises techniques de reconstitution et d’administration des vaccins. Il semblerait que lorsque la souche Pasteur est administrée correctement, le taux de lymphadénite ne dépasse pas 1% chez les nouveau-nés. L’OMS conseille à l’UNICEF plusieurs 1 Voir Nu 50, 1988, pp 381-383
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by UNICEF, including Pasteur, and some authorities believe that its higher reactogenicity is associated with better efficacy against tuberculosis disease. However, review of the different trials of BCG vaccine efficacy does not provide evidence for this. It should be emphasized that the identified errors in vaccine administration are serious regardless of which strain of BCG is used. For example, subcutaneous injection is likely to result in both an abscess at the injection site and impaired protection. The occurrence of high rates of lymphadenitis after BCG is of particular concern because of the likelihood that it may cause mothers to avoid bringing their infants for later doses of D PT or measles vaccine, or deter other families from accepting neonatal OPV and BCG for their newborns. Thus switching from less reactogenic to more reactogenic strains of BCG in national pro grammes should be avoided. Even with good techniques of administration, an occasional case of lymphadenitis can impair confidence in the programme, and this effect is exacerbated when recommendations for correct vaccine administration are not followed. For these reasons, the EPI, the Biologicals Unit and the Tuberculosis Unit of WHO have made the following joint recommen dations regarding prevention of future outbreaks of BCG adeni tis: 1. Only enough Pasteur BCG vaccine should be procured to continue to supply countries now using this product without problems. In no case should a Pasteur Vaccins product be sent to a country which has been successfully using another product unless the country specifically requests this prod uct. 2. UNICEF supplies of BCG vaccine should specify the doses to be given to infants (0.05 cc), and, where possible, 0.05 cc syringes should be supplied with vaccine to reduce the like lihood of too large a dose being given. 3. EPI will supply to country programmes a short protocol to assess the incidence of BCG-associated lymphadenitis using a standard case definition. Evidence of a rate greater than 1% would be the basis for investigaung the problem and for reviewing the vaccine strain being used. In addition to these specific recommendations concerning vac cine procurement, certain other actions are recommended to national EPI managers to prevent a problem with BCG adenitis in their programme: 1. Training in techniques of BCG immunization should be re-emphasized, concentrating on: (a) careful reconstitution to assure proper vaccine concen tration and homogenization; (b) technique of intradermal administration in infants; (c) proper dosage; (d) use of 1 syringe for 1 child; (e) proper vaccine storage; (f) stock rotation to avoid use of vaccine after expira tion. 2. If there is a suspected increase in reactions reported after BCG, active case-finding using a standard case definition should be initiated. Data collected should include child’s age and site of immunization, interval between immuniza tion and onset of symptoms, brief clinical description of reaction, presence of any immune impairment, vaccine manufacturer and lot number(s), and conditions of storage of vaccine. It is recognized that studies are needed on the effect of BCG lymphademns and other immunization complications on drop out rates in infants who experienced the complication, or who live in a community where such complications are occurring with unusual frequency.
souches de BCG pour ses achats de vaccins, dont la souche Pasteur, et certains responsables pensent que sa plus forte réactogénicité lui confère une meilleure efficacité contre la tuberculose. Toutefois, l’analyse des différents essais portant sur l’efficacité du BCG n’a pas confirmé cette hypothèse. Il convient de souligner que les erreurs relevées dans le mode d’ad ministration du vaccin sont graves, quelle que soit la souche utilisée. Par exemple, l’injection sous-cutanée peut très bien se solder d’une part par un abcès au point d’injection et de l’autre par une protection amoin drie. L’existence de taux élevés de lymphadénite après vaccination par le BCG est particulièrement préoccupante car elle risque d’inquiéter les mères qui ne voudront plus que leurs enfants reçoivent les doses de DTC ou de vaccin antirougeoleux nécessaires, ou de pousser d’autres familles à refuser que leurs enfants reçoivent à la naissance le VPO ou le BCG. Il faut donc éviter de passer d’une souche moins réactogène à une souche plus réactogène dans les programmes nauonaux de vaccination. Même avec de bonnes techniques d’administration, un cas fortuit de lympha dénite peut faire perdre confiance dans le programme, effet qui s’am plifiera si les recommandations en matière d’administration du vaccin sont mal suivies. C’est pour toutes ces raisons que le PEV, le Service des Produits biologiques et le Service de la Tuberculose de l’OMS ont rédigé les recommandations communes qui suivent concernant la prévention des poussées de lymphadénites liées au BCG: 1. On ne se procurera que le nombre de vaccins Pasteur nécessaires pour approvisionner les pays qui l’utilisent actuellement sans pro blème. En aucun cas le vaccin Pasteur ne devra être envoyé à un pays ayant utilisé avec succès un autre produit, sauf si les autorités de ce pays le demandent expressément. 2. Le service d’approvisionnement de l’UNICEF devra préciser la dose à administrer aux nourrissons (0,05 cm3) et, dans la mesure du possible, fournir avec le vaccin des seringues de 0,05 cm3 pour éviter que des doses excessives ne soient administrées. 3. Le PEV fournira aux programmes nationaux un bref protocole d’évaluation de l’incidence de la lymphadénite liée au BCG au moyen d’une définition uniforme du cas. Un taux supérieur à 1% signifiera qu’il faut analyser le problème et examiner la souche vaccinale employée. En plus de ces recommandations précises relatives à l’approvisionne ment en vaccin, les responsables nationaux du PEV sont invités à pren dre d’autres mesures pour prévenir des problèmes de ce genre dans leurs programmes: 1. Il convient de mettre à nouveau l’accent sur la formation aux techniques de vaccination par le BCG, en s’attachant surtout aux aspects suivants: a) reconstitution soigneuse du vaccin pour obtenir une concen tration et une homogénéisation du vaccin correctes; b) technique d’injection intradermique chez le nourrisson; c) administration de la dose correcte; d) utilisation d’une seringue par enfant; e) stockage correct du vaccin; f) rotation des stocks de manière à éviter l’emploi de vaccins périmés. 2. Si l’on soupçonne une augmentauon des réacuons après vaccina tion par le BCG, il faut entreprendre un dépistage actif en se servant d’une définition uniforme du cas. Les données recueillies seront les suivantes: âge de l’enfant et point d’injection, intervalle écoulé entre la vaccination et l’apparition des symptômes, brève description clinique de la réaction, présence d’une altération de l’immunité, nom du fabricant et numéro de lot du vaccin, ainsi que les conditions dans lesquelles il a été stocké. A l’évidence, on manque d’études sur les effets de la lymphadénite liée au BCG et d'autres complications de la vaccinauon sur les taux d’aban don chez les nourrissons ayant présenté ces complications ou vivant dans une communauté où elles se produisent à une fréquence anormale.