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Relevé épidém. hebd.: N* 2 -12 janv. 1979
CLINICAL STUDY OF INACTIVATED A/USSR/77 (H1NI) INFLUENZA VACCINES U n it e d K in g d o m (National Institute for Biological Standards and Control). — The clinical acceptability and serum antibody responses to graded doses of whole virus and aqueous and A1 (OH)3 adsorbed, purified surface-antigen (haemagglutinin (HA) and neuraminidase component) influenza A/USSR/92/77 (H1N1)1 vaccines were assessed in 1 335 healthy volunteers in a double blind, multi-centre study. The study was conducted by the Division of Communicable Disease, MRC Clinical Research Centre, London; Dept of Virology, University of Sheffield and the National Institute for Biological Standards and Control, Hampstead, London, in February and March 1978, Before vaccination the presence of haemagglutination-inhibiting (HI) and neuraminidase-inhibiting (NI) serum antibodies to the vaccine virus was infrequent and in low titres in volunteers aged <25 years but was more frequent in older persons (Table 1 ). Serological evidence of recent A/USSR/77 (H1N1) virus infection was detected in one school group which was not included in the analysis of the responses to vaccine. Other groups of volunteers aged <25 were predominantly sero-negative for H I antibody before vaccination but a proportion of persons aged 21-25 years had pre-vaccine NI antibody.
ÉTUDE CLINIQUE DES VACCINS ANTIGRIPPAUX INACTIVÉS CONTENANT A/USSR/77 (H1N1) R o y a u m e - U n i (National Institute for Biological Standards and Control). — Au Royaume-Uni, la Division des maladies trans missibles du M RC Clinical Research Centre (Londres), le Départe ment de virologie de l’Université de Sheffield et le National Institute fo r Biological Standards and Control de Hampstead (Londres) ont procédé en février et mars 1978 à une étude impliquant plusieurs centres, menée selon la méthode du double insu, sur 1 335 volontaires bien portants avec des vaccins antigrippaux A/USSR/92/77 (H1N1).1 Il s’agissait d ’évaluer la tolérance clinique ainsi que les réponses en anticorps sériques pour des doses de vaccin contenant des concen trations croissantes d ’antigènes. Les vaccins A/USSR/92/77 (H1N1) testés étaient des vaccins à base de virus entier et des vaccins à base d ’antigènes de surface purifiés (hémagglutinine (HA) et neuramini dase) soit aqueux soit adsorbés sur A l (OH)3. On a observé qu’avant la vaccination les sujets âgés de 25 ans ou moins ne possédaient généralement pas d ’anticorps sériques inhibant l'hémagglutination (IH) et inhibant la neuraminidase (IN) et que chez ceux qui en possédaient les titres en étaient faibles, alors que la présence de ces anticorps était plus fréquente chez les personnes plus âgées (Tableau 1 ). L ’examen sérologique montra une infection récente par le virus A/USSR/77 (H1N1) dans un groupe d ’écoliers qui ne fut pas inclus dans l’analyse des réponses au vaccin. Dans d ’autres groupes de volontaires âgés de 25 ans ou moins, l’examen sérolo gique a permis d ’observer que la majorité des sujets ne présentaient pas d ’anticorps IH avant la vaccination, mais qu’une certaine pro portion de ceux qui étaient âgés de 21 à 25 ans présentaient des anti corps IN avant la vaccination.
Table 1. Serum H I and NI Antibody to Influenza A/USSR/92/77 (HIN1) before Vaccination, United Kingdom, February-March 1978 Tableau 1. Titre en anticorps sériques IH et IN à l’égard dn virus grippal A/USSR/92/77 (H1N1) avant vaccination, Royaume-Uni, février-mars 1978 Frequency of HI Antibody — Fréquence des anticorps IH No. of Samples Tested Nombre d’échantillons examinés Cumulative Percentages with Indicated H I Titres Pourcentages cumulatifs par catégorie de titre d ’anticorps IH < 10 >10 >40 >160 0
Age Croup (Years) — Croupe d’âge (années)
< 2 0 .................................................. .... . 21-25 .......................................................... > 2 6 .................................................. ... . All groups — Ensemble des groupes . .
387 109 484 980
91 92 53 72
9 8 47 28
2 3 18 10
1 5 3
Frequency of N I Antibody — Fréquence des anticorps IN No o f Samples Tested Nombre d ’échaotilions examinés Cumulative Percentages with Indicated N I Titres Pourcentages cumulatifs par catégorie de titre d’anucorps IN <3 >3 >10 >50 >300 0 0
Age Group (Years) — Groupe d ’âge (années)
< 2 0 .......................................................... 21-25 .......................................................... > 2 6 .......................................................... All groups — Ensemble des groupes . .
106 37 117 260
10 22 3 12
81 78 97 88
9 27 74 41
0 8 19 10
0 0
Vaccines were assayed for HA antigen content in pg of HA per dose by single-radial diffusion. The vaccines were injected subcutaneously in graded doses varying from 5-97 pg of HA per dose for whole virus vaccine, 5-66 pg of HA per dose for aqueous surface antigen vaccines and 3-33 pg of HA per dose for A1 (OH)3 adsorbed surface antigen vaccine. Volunteers aged <25 years were given two doses of vaccine, the second dose being four weeks after the first dose, those > 26 were given one dose of vaccine. Representative HI antibody responses to the first and second dose of vaccine are shown in Table 2. In volunteers aged <25 years, who were sero-negative for HI antibody before vaccination, the HI antibody responses follow ing one dose of vaccine were generally of low frequency and titre for all doses and types o f vaccine. Nevertheless the whole virus vaccines with high antigenic content (>47 pg of HA per dose) induced HI antibody responses in at least 64% of recipients. Following two doses of whole virus, aqueous or adsorbed surface 1 A/USSR/92/77 (H1N1) and A/USSR/90/77 (H1N1) are antigenicaUy Identical.
On a titré la teneur en antigène HA des vaccins en pg par dose par la méthode de diffusion radiale simple. Les vaccins ont été injectés par voie sous-cutanée en doses de teneur croissante en HA allant de 5 à 97 pg pour le vaccin à base de virus entier, de 5 à 66 pg pour le vaccin à base d ’antigène de surface aqueux, et de 3 à 33 pg pour le vaccin à base d ’antigène de surface adsorbé sur Al (OH)3. On a administré aux volontaires âgés de 25 ans ou moins deux doses de vaccin à quatre semaines d ’intervalle, tandis que les volontaires âgés de 26 ans ou plus ne recevaient qu’une seule dose. Des réponses représentatives en anticorps IH à la première et à la deuxième dose de vaccin sont indiquées dans le Tableau 2. Ches les volontaires âgés de 25 ans ou moins, qui étaient séronégatifs pour l’anticorps IH avant la vaccination, on a constaté pour toutes les teneurs et tous les types de vaccin que la réponse en anticorps IH à la suite de l’administration d ’une dose de vaccin était assez rare et que chez les sujets où elle se produisait, les titres étaient généralement faibles ; toutefois, les vaccins à base de virus entier de haute teneur antigénique ( > 47 pg de HA par dose) ont induit des
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1 A/USSR/92/77 (H1N1) et A/USSR/90/77 (H1N1) sont identiques su point de i vue anugéiuque. i
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Table 2. HI Antibody Responses to One and Two Doses of Inactivated Tnfluen«a Whole Virus or Purified Surface Antigen A/USSR/77 (H IM ) Vaccines, United Kingdom, February-Marcb 1978 Tableau 2. Réponses en anticorps IH à une et à deux doses de vaccins antigrippaux inactivés à base de virus entier ou d’antigènes de surface purifiés A/USSR/77 (H1N1), Royaume-Uni, février-mars 1978 • Volunteers Aged 12-25 Years * — Volontaires âgés de 12 a 25 ans * Volontaires âgés de 26 ans ou plus * % with H I Titres > 40 % ayant des titres IH >40 PreVaccine Avantvaccin After One Dose Vaccine ** Après une dose vaccin ** Geometric Mean Titre Moyenne géométrique des titres PreVaccine Avantvaccin After One Dose Vaccine •* Après une dose vaccin**
Vaccine Vaccin
a s HA per dose
% with H I Titres >40 % ayant des titres IH >40 After 1st Dose Vaccine** Après 1” dose vaccin •* After 2nd Dose Vaccine *** Après 2* dose vaccin***
Geometric Mean Titre Moyenne géométrique des Utres After 1st Dose Vaccine ** Après l» d O S 6
as HA par dose Fre-Yacçme AvantwAi a J U
PreVaccine Avantvaccin
vaccin**
After 2nd Dose Vaccine*** Après 2• dose vaccin • • •
Whole virus vaccine V a rc in à
base de virus entier
5 9 16 47 94
0 0 4 2 0
52 38 47 64 75
65 69 94 96 100
< 10 < 10 < 10 < 10 <10
23 25 42 49 93
58 63 111 201 187
18 27 19 20 25
86 93 100 96 92
10 16 13 13 12
276 250 562 465 397
Aqueous purified surface antigen vaccine Vaccin à base d’anti gènes de surface purifiés aqueux
5 9 18 66
_
_
31 < 10 ____ —
85 —
13 —
346 —
0 — —
27 — —
70 —
14 — —
75 — —
—
—
10 19
93 100
10 11
343 495
A l (OH), adsorbed purified surface antigen vaccine Vaccin à base d’antigènes de surface purifiés adsorbés sur A l (OH),
3 9 33
0 6 0
58 41 51
93 85 85
< 10 <10 <10
34 20 30
110 124 54
21 35 32
83 92 100
13 15 19
282 530 518
* Number o f volunteers per vaccine dose for each age group ranged from 17 to 51. ** Serum sample 4 weeks after 1st vaccine dose. '** Serum sample 4 weeks after 2nd vaccine dose.
* Le nombre de volontaires par dose de vaccin poux chaque groupe d’ège variait entre 17 et 51. ** Echantillon de sérum prélevé 4 semaines après administration de la première dose de vaccin. • • • Echantillon de sérum prélevé 4 ««naines après administration de !a deuxième dose de vaccin.
antigen vaccine containing at least 9 [xg of HA per dose, serum H I titres of > 40 were detected in 69-100% of recipients.
In volunteers aged > 26 years, who received a single dose of any of the test vaccines containing at least 3 or 5 pg of HA, the H I antibody responses were frequent and post vaccine titres o f > 40 were de tected in 83 % o f vaccinées. A “shallow” dose response effect over a wide range o f antigen concentrations o f whole virus (5-94 (ig of HA per dose) or surface antigen vaccines was noted for each age group. Both the geometric mean H I antibody titres and proportion of vaccinées developing HI titres > 4 0 were similar for each age group when comparable doses o f vaccine were injected by the subcutaneous and intradermal routes.
réponses en anticorps IH chez au moins 64% des vaccinés. Après administration de deux doses de vaccin à base soit de virus entier, soit d'antigènes de surface aqueux ou adsorbé sur A l (OH), conte nant au moins 9 [ig de HA par dose, on a observé des titres d ’anti corps 1H sériques > 4 0 chez 69 à 100% des sujets. Chez les volontaires âgés de 26 ans ou plus qui ont reçu une dose unique d ’un des vaccins testés contenant au moins 3 ou 5 p.g de HA, les réponses en anticorps IH ont été fréquentes et l’on a observé des titres > 40 chez 83% des vaccinés. On a observé dans chaque groupe d ’âge un effet dose/réponse peu marqué pour une vaste gamme de concentrations antigéniques qu’il s’agisse du vaccin constitué de virus entier (5-94 |xg de HA par dose) ou des vaccins à base d ’antigènes de surface. La moyenne géo métrique des titres en anticorps IH et la proportion de vaccinés chez qui sont apparus des titres d’anticorps IH > 4 0 ont été les mêmes pour chaque groupe d ’âge avec des doses comparables de vaccin, qu’elles soient injectées par voie sous-cutanée ou par voie intra dermique.
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A preliminary study oi the NI antibody responses to vaccination indicated that each of the whole virus and subunit vaccines stimul ated serum NI antibodies in a proportion of recipients. For those aged <25 years two doses of vaccine were required to reliably induce N I antibody in >60% of vaccinées. The vaccines were generally clinically well tolerated by all age groups and general systemic reactions were infrequent and mild. The highest frequency of reactions (20%) occurred in those aged >23 who received the highest dose (94 gg HA) of whole virus vaccine. For whole virus vaccines and A1 (OH)3 adsorbed surface antigen vaccines used at “normal” antigenic potencies (9-18 [xg of HA per dose), the reactions were of similar frequency (3-5 %) in persons aged <23 years whilst aqueous surface antigen vaccines were the least reactogenic.
Une étude préliminaire des réponses en anticorps IN à la vaccina tion a indiqué que chacun des vaccins à base de virus entier ou de composantes virales a entraîné la production d ’anticorps sériques chez une certaine proportion de vaccinés. Chez les sujets âgés de 25 ans ou moins, il a fallu deux doses de vaccin pour entraîner à coup sûr une réponse en anticorps IN chez plus de 60 % des vaccinés. Les vaccins ont été en général bien tolérés du point de vue cli nique par tous les groupes d'âge et les réactions systémiques ont été peu fréquentes et bénignes. La plus forte fréquence de réactions (20%) s’est produite chez les sujets âgés de 23 ans ou moins qui ont reçu la plus forte dose (94 pg de HA) du vaccin à base de virus entier. Pour les vaccins à base de virus entier et les vaccins à base d'anti gènes de surface adsorbés sur A l (OH)3 utilisés en concentration antigénique « normale » (9-18 pg de HA par dose), la fréquence des réactions a été similaire (3-5%) chez les sujets âgés de 23 ans ou moins alors que les vaccins aqueux à base d ’antigène de surface étaient les moins réactogènes. N ote de la R édaction : Les indications suivantes concernant la composition recommandée pour les vaccins antigrippaux inactivés ont paru dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire, N° 9, 1978, pp. 67-68 : « Il est recommandé d ’utiliser pendant la saison 1978-1979 des vaccins inactivés contenant les antigènes suivants: une souche similaire à A/Texas/1/77 (H3N2) une souche similaire à A/USSR/90/77 (H1N1)1 une souche similaire à B/Hong Kong/5/72 Les personnes âgées de plus de trois ans, en raison de leur expo sition antérieure à des souches apparentées, devraient présenter des réponses adéquates en anticorps sériques pour les antigènes A/Texas/ 1/77 (H3N2) et B/Hong Kong/5/72 après une seule dose de vaccin. H sera peut-être nécessaire d’administrer deux doses (distantes d’au moins quatre semaines) d ’antigène H IN I aux personnes de moins de 25 ans pour produire des titres d ’anticorps sériques significatifs vis-à-vis de cette souche. » 1A/USSR/92/77 (H1N1) et A/USSR/90/77 (H1N1) sont identiques au point de vue antigènique.
E d it o r ia l N o t e : The following statement concerning the recommended formulation for the influenza inactivated vaccines appeared in the W eekly Epidemiological Record No. 9, 1978, pp. 67-68. “It is recommended that inactivated influenza vaccines for use in the season 1978-1979 contain the following antigens: A/Texas/1/77 (H3N2)-like strain A/USSR/90/77 (H lN l>like strain1 B/Hong Kong/5/72-like strain Persons over the age of three years, because of prior exposure to related strains, should produce adequate serum antibody responses to A/Texas/1/77 (H3N2) and B/Hong Kong/5/72 antigens after one dose o f vaccine. Persons under the age o f 25 years may require two doses (at least four weeks apart) of H1N1 antigen to produce significant serum antibody titres to that strain.”
1 A/USSK/92/77 (H1N1) and A/USSR/90/77 (H1N1) aie antigemcally identical.