Deuxième réunion des représentants des GTNO, Abuja, 17-22 juin 2002 : mise au point de la moxidectine: la nécessité d’avoir des malades qui n'ont pas été exposés à l'ivermectine

êProgramme Africain de Lutte contre l'Onchocercose (APOC) Groupe de Travail National de Lutte contre l'Onchocercose (GTNO) du Nigéria Deuxième Réunion des Représentants des GTNO Abuja, l7-22juin 2002 MISE AU POINT DE LA MOXIDECTINE: LA NECESSITE D,AVOIR DES MALADES QUI N'ONT PAS ETE EXPOSES A L'VERMECTINE DIR/APOC 04t06t02 DOCUMENT DE POSITION Dr Janis Lazdins Mise au point de la Moxidectine à I'ivermectine La nécessité d'avoir des malades qui n'ont pas été exposés Le moxidectine est une lactone macrocyclique enregistrée pour la prévention du ver canin etpour le traitement des parasites internes et externes du bétail, des moutons et des chevaux. Les recherches financées par le TDR chez les modèles d'animaux appropriés ont montré que Ia moxidectine est plus efficace que I'ivermectine dans l'élimination des microfilaires et chez le modèle B. Phangi,la mort des vers adultes suite à un traitement avec une dose unique, a été observée après une année. Sur la base de ces résultats, le TDR/OMS et Wyeth-eyerst (W-A) ont entrepris des activités visant à la mise au point de ce produit pour I'utilisatlon chez lespersonnes infectées par O. volvulus. Un plan de mise au point clinique dont I'objectif est d'enregistrer le produit pour I'utilisation humaine vers fin 2006 début 2OO7 a été élaboré. Le plan de mise uu pàint pÀposé est composé des phases suivantes : Phase la : Définition de la pharmacocinétique, de la sécurité et de la tolérabilité chez des volontaires hommes bien portants. Cette phase a été réalisée avec succès sous le parrainage deW-A. Cette étude a fourni des informations sur la sécurité du médicament et la posologË qui sera explorée pour les prochaines études chez des patients. Phase lbl2a: Etude de Preuve-de-concept et recherche de la posologie. Cette étude sera conduite par le Dr K. Awadzi au OCRC à Hohoe (à partir d'août Z0O». Elle examinera en milieu hospitalier, chez les patients infectés par O. volvulus sans prise d'ivermectine, la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et I'efficacité du médicament par rapport àI'ivermectine. Elle explorera 3 niveaux de posologie (une dose unique de 2, 4 àt g mg) chezles patients (hommes .et femmes) ayant différentes charges infectieuses (microfilairesdermatologiques et maladie oculaire). L'observation po.t"à sur la sécurité, les charges microfilaires dermatologiques à 12 et 18 mois et l'état des vers adultes. L'ofijectif est dedémontrer que la moxidectine permettra l'élimination des microfilaires de ia feuu despatients après l8 rnois de traitement. Phase 3 : Etude pivot (base de I'enregistrement) de l'efficacité et de la sécurité. Il s'agirad'une étude avec une prise unique, sous ivermectine et à double masque chez des patients infectés pat O. volvulus (hommes et femmes de plus de 18 ans). L'objeitif de l,étude est de comparer I'efficacité, la sécurité et la tolérabilité d'une dose uniquè par voie orale de la moxidectine par rapport à la dose unique habituelle d'ivermectine. L'efficacité sera mesuréepar I'effet des deux médicaments sur les microfilaires dermatologiques à 180 jours, 12 mois etl8 mois de traitement et par la viabilité et la fécondité des micràfiiaires à l8-mois. Les effets sur les signes et les symptômes cliniques seront aussi éventuellement mesurés. II s'agira d,une étude sur les patients extemes. Les doses de moxidectine sélectionnées pour l,étude et la dose standard d'ivermectine seront évaluées chez les patients privés d'ivermectine et ceux qui ont['expérience de I'ivermectine. 2Les patients exempts d'ivermectine sont nécessaires parce que : a) Pour atteindre les objectifs proposés pour figurer sur la notice de la moxidectine à savoir « traitement parasitologique des patients infectés par O. volvulus (défini comme étant l'élimination des microfilaires de la peau en 18 mois de traitemenrjn .. Nous devons démontrer que la moxidectine est efficace chez les populations exemptes d'ivermectine parce que le rnédicament doit faire la preuve de son efficacité chez leJpatients qui n'ontjamais pris de l'ivermectine tels que ceux qui vivent dans beaucoup de zones hypoendémiques ou de zones où les programmes de lutte contre I'onchocercôse n,ont pas été mis en ceuvre ou encore dans les zones où la distribution d'ivermectine a été suspendue entraînant la résurgence de la maladie. La moxidectine n'est pas mise au point comme adjuvant de I'ivermectine, même si cela n'exclut pas qu'elle soit utilisée concomitamment avec I' ivermectine. b) Du point de vue technique, il faut prendre des malades exemptes d'ivermectine comme sujets parce que : - le traitement répété des patients avec l'ivermectine a un effet dététère sur les vers adultes. En conséquence, pour définir I'effet réel de Ia moxidectine sur les vers adultes, nous devons, outre les patients qui ont déjà été traités avec l'ivermectine, évaluer aussi les patients qui hébergent des vers adultes << sains )) au moment du traitement. - Les patients qui ont été exposés auparavant à I'ivermectine ont de faibles charges microfilaires ou n'en ont pas du tout dans la peau et I'utilisation de ces patients ayant déjà de faibles charges microfilaires peut rendre I'interprétation àe I'effet de I'ivermectine plus difficile. c) Si nous devons évaluer I'effet réel de la moxidectine sur les signes cliniques ou sur la maladie, il est plus probable de trouver les patients que nous allons obsérver dans les zones où le traitement par l'ivermectine n'a pas été rendu disponible. La durée totale de l'étude est prévue pour être de 36 mois et la date choisie pour le traitement du premier patient est août 2003. Le nombre total de patients nécessaires est de 1275 dont 675 ayant I'expérience de I'ivermectine et 600 exemptes d'ivermectine. Ce nombre sera nécessaire pour obtenir une forte importance statistique pour les degrés de sécurité et d'efficacité. Après ces études, une approche réglementaire sera recherchée pour I'indication du traitement des patients adultes. Etudes chez les populations pédiatriques L'évaluation chez les enfants (en commençant par ceux âgés de 12 à 17 ans, suivis des 5 à l l ans) sera initiée dès que des données suffisantes sur la sécurité et I'efficacité chez les adultes seront disponibles. La durée prévue de l'étude des enfants sera de 24 mois. Une étude supplémentaire pour déterminer le passage de la moxidectine dans le lait maternel est aussi prévue. Conclusions Un plan de fabrication clinique de la moxidectine comprenant une évaluation des patients exemptes d'ivermectine est proposé. Ce plan sera discuté avec les autorités compétentes de réglementation dans les pays de fabrication des médicaments ainsi que dans ceux où les essais cliniques seront rnenés, pour assurer sa conformité. lrjj 3Afin de respecter les délais accélérés de la soumission réglementaire et donner du temps pourIa préparation des sites d'essais cliniques et des enquêteurs, des discussions avec Ies Programmes de Lutte contre I'Onchocercose (APOC & OCP) sont tout à fait appropriées. Les discussions proposées doivent aborder les points suivants dans le cadre de ia sélection des sites/pays pour l'étude : - Définition des conditions de site pour la conduite des études nécessaires. - Intégration des études cliniques proposées dans les plans de distribution d'ivermectine en cours. - Définition d'un plan de travail pour renforcer les capacités locales des enquêteurs nationaux et des agents de santé afin de conduire les études selon les principes du GCP.