Administración de artesunato rectal como tratamiento prederivación para el paludismo grave por P. falciparum: nota informativa

ENERO DE 2022 NOTA INFORMATIVA Administración de artesunato rectal como tratamiento prederivación para el paludismo grave por P. falciparum El Grupo Consultivo sobre Políticas contra el Paludismo (MPAG, por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) analizó los datos de investigación de un estudio a gran escala en tres países africanos en el que se empleó artesunato rectal en condiciones reales. Como máximo grupo consultivo de la OMS sobre todas las cuestiones relacionadas con el paludismo, el MPAG formuló una recomendación (1). En esta nota informativa se comparten los resultados del estudio y las posibles implicaciones para el uso de artesunato rectal como tratamiento para el paludismo grave antes del traslado del paciente a un centro sanitario y se formulan recomendaciones concretas para que los países las tengan en cuenta. ANTECEDENTES La OMS recomienda que: “cuando no se disponga de artesunato intramuscular, tratar a los niños menores de 6 años con una dosis rectal única (10 mg/kg de peso corporal) de artesunato y derivarlos inmediatamente a un centro adecuado para que reciban atención adicional. No administrar artesunato rectal a los niños mayores de seis años ni a los adultos” (2). Para tratar con éxito la sospecha de paludismo grave en niños, la administración de una dosis única de artesunato rectal ha de ir seguida del traslado inmediato a un establecimiento adecuado para recibir cuidados intensivos de enfermería y tratamiento con artesunato inyectable, seguidos de un ciclo completo de tres días de un tratamiento combinado basado en la artemisinina (TCA) cuando el paciente pueda tolerar la medicación oral. La adopción y el despliegue del artesunato rectal en los países ha progresado a un ritmo lento. En el año 2017, dieciséis países de África habían incluido la administración de artesunato por vía rectal como tratamiento prederivación en sus directrices terapéuticas nacionales, si bien algunas de sus recomendaciones no 2estaban plenamente en consonancia con las orientaciones de la OMS (por ejemplo, recomendar la administración de artesunato rectal como intervención prederivación para pacientes mayores de 6 años). Además, el artesunato rectal de calidad garantizada no estuvo disponible hasta 2018, año en que la OMS precalificó dos productos de 100 mg, lo constituyó un factor clave para la adquisición a gran escala del producto utilizando fondos multilaterales (3). Entre 2018 y 2020, más de 20 países adquirieron unos 3 millones de supositorios precalificados por la OMS. EFICACIA EN ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO Y EFICACIA EN CONDICIONES REALES La eficacia del artesunato rectal prederivación se evaluó hace 15 años en un gran ensayo clínico controlado con placebo y aleatorizado de manera individual en el que participaron niños y adultos en Bangladesh, Ghana y la República Unida de Tanzanía (4). En este estudio, en el que se garantizó a los participantes su derivación y una atención de alta calidad, la administración de artesunato rectal redujo la mortalidad en aproximadamente un 25 % en los niños menores de 6 años, pero se asoció con una duplicación de la mortalidad en los niños mayores y los adultos. Con el fin de abordar preguntas de investigación específicas y elaborar orientaciones operativas para la aplicación y la ampliación del artesunato rectal, entre 2017 y 2021 se llevó a cabo el proyecto Acceso Comunitario al Artesunato Rectal para el Paludismo (CARAMAL, por sus siglas en inglés), financiado por Unitaid, como un estudio a gran escala en zonas con sistemas de derivación operativos en tres países africanos (la República Democrática del Congo, Nigeria y Uganda). El artesunato rectal se administró al 88% de los pacientes que reunían los criterios en la República Democrática del Congo, al 52% en Nigeria y al 70% en Uganda. Sin embargo, solo una pequeña proporción (< 10%) de los niños inscritos en los tres países terminó el ciclo completo de tratamiento del paludismo grave con artesunato inyectable y un TCA. Este estudio no demostró ningún efecto positivo en las tasas de letalidad tras la introducción del artesunato rectal previa derivación en condiciones reales, mientras que la tasa de letalidad evaluada a los 28 días de seguimiento fue mayor en todos los países (6,7% frente al 6,6% en la República Democrática del Congo, 16,1% frente al 4,2% en Nigeria, 0,7% frente al 0,3% en Uganda). El proyecto CARAMAL puso de manifiesto muchas dificultades y deficiencias a lo largo de la secuencia asistencial, revelando las debilidades del sistema de salud y la inadecuada calidad de la atención. Por ejemplo : • Los niños recibieron artesunato rectal prederivación sin cumplir los criterios de paludismo grave. • A los niños que recibieron artesunato rectal se les administró una dosis incorrecta para su edad. • La culminación de la derivación fue menor entre los niños que recibieron artesunato rectal prederivación. • El tratamiento posderivación fue a menudo incompleto; en particular, no se administró sistemáticamente el TCA de tres días que se requería. Esta administración inconsistente del ciclo completo de TCA de tres días planteó una preocupación adicional sobre el uso extensivo de la monoterapia con artemisinina. 3Estos datos empíricos llegan en un momento en que hay un número creciente de informes sobre parásitos P. falciparum con acervo genético africano y mutaciones K13 relacionadas con un retraso en la eliminación del parásito en varios entornos africanos. No derivar al paciente o no completar el tratamiento posderivación conlleva tratar el paludismo por P. falciparum con monoterapia, lo que podría impulsar el desarrollo y la propagación de parásitos resistentes a la artemisinina. De hecho, en Uganda se observó un marcado aumento en la prevalencia de mutantes K13 en un grupo de niños que recibieron artesunato rectal pero que no habían completado el ciclo completo de TCA. REDUCCIÓN DEL RIESGO Los resultados comunicados suscitan una gran preocupación sobre la eficacia del artesunato rectal en condiciones reales, que suelen asociarse a deficiencias en materia de derivación y calidad de la atención. Además, el estudio deja constancia de la probabilidad de causar daños y del aumento de la mortalidad si el artesunato rectal prederivación no se aplica cumpliendo estrictamente las directrices existentes de la OMS. Dada la aparición y propagación de la resistencia a los antipalúdicos en múltiples países de África subsahariana, el incumplimiento del ciclo completo de TCA podría favorecer aún más la monoterapia con artemisinina. • Los países que aún no han introducido el artesunato rectal prederivación pero que están considerando hacerlo deberían aplazar su aplicación y esperar nuevas orientaciones de la OMS sobre los criterios que deben cumplirse para garantizar el uso seguro y eficaz de este fármaco. • Los países que ya han adoptado y están aplicando la administración de artesunato rectal prederivación deberían revisar de forma urgente y en detalle las condiciones en las que se utiliza actualmente. Esto incluye los tres pasos de la secuencia asistencial: i) el diagnóstico y la administración de artesunato rectal; ii) la derivación inmediata; y iii) el tratamiento completo con al menos 24 horas de artesunato inyectable y un TCA de tres días de duración. Se alienta a los países que ya han adoptado el tratamiento con artesunato rectal prederivación a que no amplíen su uso hasta que reciban nuevas orientaciones de la OMS. El Programa Mundial sobre Malaria de la OMS, en consulta con otros departamentos pertinentes, llevará a cabo una revisión formal de los datos empíricos y elaborará orientaciones detalladas sobre las condiciones en las que esta herramienta puede aplicarse de forma segura y eficaz. Dichas orientaciones se compartirán con los países tan pronto como estén disponibles. REFERENCIAS 1. Reunión del Grupo Consultivo de la OMS sobre Políticas contra el Paludismo (MPAG), octubre de 2021. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2021 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/348220, consultado el 19 de enero de 2022). 2. Directrices de la OMS sobre la malaria, 13 de julio de 2021. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2021 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/343751, consultado el 19 de enero de 2022). Las directrices también están disponibles en línea en https://app.magicapp.org/#/guideline/6086. 43. Lista OMS de medicamentos precalificados [recurso en línea]. Ginebra: Organización Mundial de la Salud (https://extranet.who.int/pqweb/medicines/prequalified-lists/finished-pharmaceutical- products, consultado el 8 de noviembre de 2021). 4. Gomes MF, Faiz MA, Gyapong JO, Warsame M, Agbenyega T, Babiker A, et al. Pre-referral rectal artesunate to prevent death and disability in severe malaria: a placebo-controlled trial. Lancet. 2009;373(9663):557-66. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61734-1. PubMed PMID: 921 19059639; PubMed Central PMCID: PMCPMC2646124. Si desea más información, por favor diríjase a Programa Mundial sobre Malaria Organización Mundial de la Salud 20, Avenue Appia CH-1211 Ginebra 27 Suiza Correo electrónico: GMPinfo@who..int Administración de artesunato rectal como tratamiento prederivación para el paludismo grave por P. falciparum [The use of rectal artesunate as a pre- referral treatment for severe P. falciparum malaria] ISBN 978-92-4-004486-9 (versión electrónica) ISBN 978-92-4-004487-6 (versión impresa) © Organización Mundial de la Salud 2022. Algunos derechos reservados. Esta obra está disponible en virtud de la licencia CC BY-NC-SA 3.0 IGO.