Organisation mondiale de la santé (OMS) · Publications

Chemical mixtures in source water and drinking-water

22 mai 2017 Organisation mondiale de la santé

Le texte intégral est hébergé par l’organisation qui le publie. lawenc.com indexe les métadonnées et renvoie vers la source officielle.

Texte intégral

CHEMICAL MIXTURES IN SOURCE WATER AND DRINKING-WATER CH EM IC A L M IX TU R ES IN S O U R CE W AT ER A N D D R IN K IN G -W AT ER

Chemical mixtures in source water and drinking-water ISBN 978-92-4-151237-4 © World Health Organization 2017 Some rights reserved. This work is available under the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 3.0 IGO licence (CC BY-NC-SA 3.0 IGO; https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo). Under the terms of this licence, you may copy, redistribute and adapt the work for non-commercial purposes, provided the work is appropriately cited, as indicated below. In any use of this work, there should be no suggestion that WHO endorses any specific organization, products or services. The use of the WHO logo is not permitted. If you adapt the work, then you must license your work under the same or equivalent Creative Commons licence. If you create a translation of this work, you should add the following disclaimer along with the suggested citation: “This translation was not created by the World Health Organization (WHO). WHO is not responsible for the content or accuracy of this translation. The original English edition shall be the binding and authentic edition”. Any mediation relating to disputes arising under the licence shall be conducted in accordance with the mediation rules of the World Intellectual Property Organization. Suggested citation. Chemical mixtures in source water and drinking-water. Geneva: World Health Organization; 2017. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Cataloguing-in-Publication (CIP) data. CIP data are available at http://apps.who.int/iris. Sales, rights and licensing. To purchase WHO publications, see http://apps.who.int/bookorders. To submit requests for commercial use and queries on rights and licensing, see http://www.who.int/about/licensing. Third-party materials. If you wish to reuse material from this work that is attributed to a third party, such as tables, figures or images, it is your responsibility to determine whether permission is needed for that reuse and to obtain permission from the copyright holder. The risk of claims resulting from infringement of any third-party-owned component in the work rests solely with the user. General disclaimers. The designations employed and the presentation of the material in this publication do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of WHO concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted and dashed lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. The mention of specific companies or of certain manufacturers’ products does not imply that they are endorsed or recommended by WHO in preference to others of a similar nature that are not mentioned. Errors and omissions excepted, the names of proprietary products are distinguished by initial capital letters. All reasonable precautions have been taken by WHO to verify the information contained in this publication. However, the published material is being distributed without warranty of any kind, either expressed or implied. The responsibility for the interpretation and use of the material lies with the reader. In no event shall WHO be liable for damages arising from its use. Design and layout by Paprika, Annecy, France. Printed by the WHO Document Production Services, Geneva, Switzerland. C H A P T E R 1 III CONTENTS GLOSSARY OF TERMINOLOGY, ACRONYMS AND ABBREVIATIONS VI ACKNOWLEDGEMENTS XIII EXECUTIVE SUMMARY XV 1. HUMAN EXPOSURE TO CHEMICAL MIXTURES IN SOURCE WATER AND DRINKING-WATER 1 1.1 INTRODUCTION ��2 1.2 OCCURRENCE OF CHEMICALS IN SOURCE WATERS AND DRINKING-WATERS ��3 1.3 CONCLUSIONS ��4 2. APPROACHES FOR ASSESSING THE RISK OF CHEMICAL MIXTURES 5 2.1 INTRODUCTION �� 6 2.2 CHEMICAL INTERACTIONS AND THE ROLE OF MODES OF ACTION �� 6 2�2�1 Chemicals with similar modes of action �� 6 2�2�2 Chemicals with dissimilar modes of action �� 6 2�2�3 Interactive chemicals ��7 2.3 THE WHO/IPCS RISK ASSESSMENT FRAMEWORK ��7 2�3�1 Problem formulation �� 9 2�3�2 Framework tiered structure��11 2�3�3 Data-filling tools for use with the framework ��12 2�3�4 Models for use with the framework ��12 2.4 CONCLUSIONS ��13 3. CONSIDERATIONS FOR THE APPLICATION OF THE WHO/IPCS RISK ASSESSMENT FRAMEWORK FOR CHEMICAL MIXTURES IN SOURCE WATER AND DRINKING-WATER 15 3.1 INTRODUCTION �� 16 3.2 TIER 0 RISK ASSESSMENT �� 16 3�2�1 Exposure assessment ��16 3�2�2 Hazard assessment ��17 3�2�3 Risk characterization ��17 3.3 TIER 1 RISK ASSESSMENT ��17 3�3�1 Exposure assessment ��17 3�3�2 Hazard assessment ��17 Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water IV 3�3�3 Risk characterization ��17 3.4 TIER 2 RISK ASSESSMENT �� 18 3�4�1 Exposure assessment ��18 3�4�2 Hazard assessment ��18 3�4�3 Risk characterization ��18 3.5 TIER 3 RISK ASSESSMENT �� 18 3�5�1 Exposure assessment ��18 3�5�2 Hazard assessment ��18 3�5�3 Risk characterization ��18 3.6 CASE STUDIES ILLUSTRATING USE OF THE WHO/IPCS FRAMEWORK �� 19 3�6�1 Assessment of risk to human health from exposure to pharmaceuticals in drinking-water ��19 3�6�2 Assessment of risk to human health from exposure to microcystins in drinking-water ��20 3�6�3 Selecting pesticides for consideration in HIs on the basis of risk ranking and detection frequency ��20 3�6�4 Assessment of risk to human health from exposure to natural and synthetic oestrogens in drinking-water ��21 3�6�5 Assessment of risk to human health from exposure N-methyl carbamate (NMC) insecticide residues in foods ��21 3.7 CONCLUSIONS ��22 4. CONSIDERATIONS WHEN ASSESSING AND MANAGING CHEMICAL MIXTURES IN SOURCE WATER AND DRINKING-WATER 23 4.1 CONSIDERATIONS WHEN ASSESSING THE RISKS ��24 4.2 CONSIDERATIONS WHEN MANAGING THE RISKS ��25 4.3 KNOWLEDGE GAPS AND FUTURE RESEARCH NEEDS �� 26 4.4 CONCLUSIONS �� 26 REFERENCES 29 APPENDIX 1: RATIONALES FOR CONSIDERING COMPOUNDS IN AN ASSESSMENT GROUP AND DATA-FILLING TOOLS 35 A1.1 CATEGORY APPROACH �� 36 A1.2 ANALOGUE APPROACH �� 36 A1.3 DATA-FILLING TOOLS ��37 A1�3�1 Read-across ��37 A1�3�2 Trend analysis ��37 A1�3�3 QSARs ��37 A1�3�4 TTC approach ��37 C H A P T E R 1 V A1�3�5 Physiologically-based toxicokinetics (PBTK) and toxicodynamics (PBTD) ��38 REFERENCES �� 38 APPENDIX 2: AVAILABLE TOOLS FOR USE WITH THE WHO/IPCS FRAMEWORK 41 A2.1 WHOLE-MIXTURE APPROACHES ��42 A2.2 COMPONENT-BASED APPROACHES ��42 A2�2�1 Models for chemicals with similar modes of action ��42 A2�2�2 Models for chemicals with dissimilar modes of action ��44 REFERENCES �� 48 APPENDIX 3: DETAILED CASE STUDY FOR THE USE OF THE WHO/IPCS FRAMEWORK TO ASSESS RISK TO HUMAN HEALTH FROM EXPOSURE TO PHARMACEUTICALS IN DRINKING- WATER 51 APPENDIX 4: DETAILED CASE STUDY FOR THE USE OF THE WHO/IPCS FRAMEWORK TO ASSESS RISK TO HUMAN HEALTH FROM EXPOSURE TO MICROCYSTINS IN DRINKING-WATER 57 APPENDIX 5: DETAILED CASE STUDY FOR THE USE OF THE WHO/IPCS FRAMEWORK TO SELECT PESTICIDES FOR CONSIDERATION IN HAZARD INDICES ON THE BASIS OF RISK RANKING AND DETECTION FREQUENCY 63 APPENDIX 6: DETAILED CASE STUDY FOR THE USE OF THE WHO/IPCS FRAMEWORK TO ASSESS RISK TO HUMAN HEALTH FROM EXPOSURE TO NATURAL AND SYNTHETIC OESTROGENS IN DRINKING-WATER 67 APPENDIX 7: DETAILED CASE STUDY FOR THE USE OF THE WHO/IPCS FRAMEWORK TO ASSESS RISK TO HUMAN HEALTH FROM EXPOSURE TO N-METHYL CARBAMATE INSECTICIDES IN FOODS 73 Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water VI GLOSSARY OF TERMINOLOGY, ACRONYMS AND ABBREVIATIONS A lack of common terminology across governmental and industrial sectors is one of the recognised barriers currently impeding the harmonization of methods to assess and manage the risk associated with combined exposure to multiple chemicals. The World Health Organization – International Programme on Chemical Safety (WHO/IPCS) framework, described in detail in this document, adopts an explicit descriptive terminology as a means to increase understanding of relevant terms and to facilitate harmonization of multiple chemical risk assessment methodologies (WHO, 2009; Meek et al., 2011; Meek, 2013). The following table summarises the descriptive terminology and associated definitions used throughout this document, and are those described or adapted from key documents from USEPA, 2000; ECETOC, 2002; EFSA, 2008; IGHRC, 2009; WHO, 2009; Meek et al., 2011; Meek, 2013; EFSA, 2013. These definitions may differ from definitions used in different jurisdictions (e.g. cumulative exposure). Of importance to note is that the framework described in this document addresses combined exposure to multiple chemicals (abbreviated to ‘chemical mixtures’ throughout). GLOSSARY Acceptable daily intake (ADI) Estimated maximum amount of an agent, expressed on a body mass basis, to which individuals in a (sub)population may be exposed, by all routes, daily over their lifetimes without appreciable health risk. The ADI is expressed in milligrams of the chemical per kilogram of body weight (the default assumption of bodyweight by WHO is 60 kg). Additivity Dose additivity is applied in the case of chemicals in a mixture that act by the same mode of action and/or at the same target cell, tissue or organ and differ only in their potencies. Commonly used dose-additive methods include the hazard index (HI) approach (sum of the ratios of exposure of each component to a health endpoint – see HI method) and two index chemical approaches (sum of the doses of each mixture component that can induce the same response/effect, if appropriate scaled by their toxic potency relative to the index chemical; see relative potency factor - RPF and toxic equivalency factor - TEF methods). Response additivity is applied in the case of chemicals that act via independent modes of action to elicit the same response. The toxic response (rate, incidence, risk or probability of effects) from the combination is equal to the conditional sum of component responses as defined by the formula for the sum of independent event probabilities. Adverse effect Change in the morphology, physiology, growth, development, reproduction or life span of an organism, system or (sub) population that results in an impairment of functional capacity, an impairment of the capacity to compensate for additional stress or an increase in susceptibility to other influences. Aggregate exposure The combined exposures to a single chemical across multiple routes (oral, dermal, inhalation) and across multiple pathways (e.g. food, drinking-water, residential). Also known as multi- media or route exposure. Antagonism Chemicals that interact to produce an effect less than that predicted on the basis of additivity. Also referred to as inhibitive, sub-additive, infra-additive. Assessment group Substances grouped together for evaluation of combined exposure. C H A P T E R 1 VII Benchmark dose (BMD); Benchmark concentration (BMC) A dose or concentration that produces a predetermined change in response rate of an adverse effect (called the benchmark response - BMR) compared to background. Generally a dose that is generally derived from the modelled dose-response relationship for a substance and is associated with a specified low incidence of risk (e.g. 1–10%) of a health effect. Combined action The joint effects of two or more chemicals. Combined exposure to multiple chemicals Exposure to multiple chemicals by a single route and exposure to multiple chemicals by multiple routes. It covers both temporal and non-temporal co-exposure. This document is focused on exposure to multiple chemicals through drinking- water (temporal co-exposure) and has abbreviated the term to ‘chemical mixtures’ throughout. Constituent A substance (e.g. calcium) which is frequently naturally present in drinking-water and is considered to be a normal part of the chemical make-up of natural water, which is not purely H 2 O. Contaminant A substance that is unintentionally present in drinking-water or in the environment. Dose Total amount of a substance administered to, taken up by or absorbed by, an organism, system or (sub)population. Dose additivity See Additivity. Dose-response Relationship between the amount of an agent administered to, taken up by or absorbed by, an organism, system or (sub)population and the change developed in that organism, system or (sub)population in reaction to the agent. Exposure Concentration or amount of a particular agent that reaches a target organism, system or (sub)population in a specific frequency for a defined duration. Exposure assessment Evaluation of the exposure of an organism, system or (sub)population to an agent (and its derivatives). Exposure assessment is one of the steps in the process of risk assessment. Hazard Inherent property of an agent or situation having the potential to cause adverse effects when an organism, system or (sub)population is exposed to that agent. Hazard assessment A process designed to determine the possible adverse effects of an agent or situation to which an organism, system or (sub)population could be exposed. The process includes hazard identification and hazard characterization. The process focuses on the hazard, in contrast to risk assessment, where exposure assessment is a distinct additional step. Hazard characterization The qualitative and, wherever possible, quantitative description of the inherent properties of an agent or situation having the potential to cause adverse effects. This should, where possible, include a dose-response assessment and its attendant uncertainties. Hazard characterization is the second stage in the process of hazard assessment and the second step in risk assessment. Hazard identification The identification of the type and nature of adverse effects that an agent has an inherent capacity to cause in an organism, system or (sub)population. Hazard identification is the first stage in hazard assessment and the first step in the process of risk assessment. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water VIII Hazard index (HI) The sum of the exposures to each of the component compounds of an assessment group divided by their respective reference values. As such, it represents risk-based summation of exposures to individual components, adjusted by their relative hazard. If HI > 1, the total concentration (or dose) of mixture components exceeds the level considered to be acceptable. Hazard quotient (HQ) The ratio of the potential exposure to the substance to the level at which no adverse effects are expected (e.g. acceptable daily intake - ADI or tolerable daily intake - TDI). Used in calculation of HI. Independent action Occurs if chemicals act independently from each other, usually through discrete modes of action that do not influence each other, or at different target cells, tissues or organs. Interaction The situation in which individual chemicals in a mixture influence the way the body responds to other chemicals present. Interactions can lead to under or over-estimation of risk. Lowest observed adverse effect level (LOAEL) The lowest concentration or amount of a substance, found by experiment or observation, that causes an adverse alteration of morphology, functional capacity, growth, development or lifespan of the target organism distinguishable from normal (control) organisms of the same species and strain under the same defined conditions of exposure. Margin of exposure (MOE) Ratio of the no observed adverse effect level (NOAEL) or benchmark dose (BMD) or its lower confidence limit for the critical effect to the theoretical, predicted or estimated exposure dose or concentration. Maximum cumulative ratio (MCR) Ratio of the toxicity of the most potent chemical component to the total toxicity of all chemical components of mixture. Mixture Temporal co-exposure to any combination of two or more chemicals that may jointly contribute to actual or potential effects in a receptor population. Mode of action Describes the sequence of key cytological and biochemical events leading to an observed effect. Each key event must be both measurable and necessary to the observed effect. Maximum Residue Level (MRL) (for pesticides) The maximum concentration of a pesticide residue (expressed as milligrams per kilogram) recommended by the Codex Alimentarius Commission to be legally permitted in or on food commodities and animal feed. These levels are in place to ensure the lowest possible consumer exposure. No observed adverse effect level (NOAEL) Greatest concentration or amount of a substance, found by experiment or observation, that causes no adverse alteration of morphology, functional capacity, growth, development or lifespan of the target organism distinguishable from those observed in normal (control) organisms of the same species and strain under the same defined conditions of exposure. No observed effect level (NOEL) Greatest concentration or amount of a substance, found by experiment or observation, that causes no significant alteration of morphology, functional capacity, growth, development or lifespan of the target organism distinguishable from those observed in normal (control) organisms of the same species and strain under the same defined conditions of exposure. C H A P T E R 1 IX Physiologically-based pharmacodynamic modelling (PBPD) PBPD modelling is a model that simulates the toxicological effects of chemicals in the cell or tissue in response to a chemical that is delivered to and interacts with the target site or molecular initiating event site. Physiologically-based pharmacokinetic modelling (PBPK) A model that estimates the dose to target tissue by taking into account the rate of absorption into the body, distribution and storage in tissues, metabolism and excretion on the basis of interplay among critical physiological, physicochemical and biochemical determinants. Potency equivalency factor (PEF) See relative potency factor. Point of departure (POD) Dose or concentration selected as the point for comparison with exposure estimates as a basis for consideration of risk. Examples include no observed adverse effect level, lowest observed adverse effect level and benchmark dose level. Quantitative structure-activity relationships (QSAR) Computational tools that enable the toxic effects of chemicals to be predicted based on an analysis of the chemical structure. Relative potency factor (RPF) A numerical indicator of the toxicological potency of a chemical in relation to that of an index chemical (often the most toxic from the same chemical class or the chemical with the most amount of toxicological information). May also be referred to as a Potency equivalency factor - PEF). Note that toxic equivalency factor - TEF is a special case of the RPF. Response addition See additivity. Risk The probability of an adverse effect in an organism, system or (sub)population caused under specified circumstances by exposure to an agent. Risk assessment A process intended to calculate or estimate the risk to a given target organism, system or (sub)population, including the identification of attendant uncertainties, following exposure to a particular agent, taking into account the inherent characteristics of the agent of concern as well as the characteristics of the specific target system. Risk characterization The qualitative and, wherever possible, quantitative determination, including attendant uncertainties, of the probability of occurrence of known and potential adverse effects of an agent in a given organism, system or (sub)population, under defined exposure conditions. Synergism Chemicals that interact to produce an effect greater than that predicted on the basis of additivity. Can also be referred to as potentiating, supra-additive. Tolerable daily intake (TDI) Analogous to acceptable daily intake. The term tolerable is used for agents that are not deliberately added, such as contaminants in food. Toxic equivalency factor (TEF) A factor that expresses the toxicity of one congener from a chemical class relative to an index compound. Toxic equivalence quotient (TEQ) The TEQ for a mixture of chemically related substances expresses the toxicity of the mixture in terms of an equivalent dose of a key indicator chemical from that category of substances. Threshold of effect Dose or exposure concentration below which a chemical does not exert an effect. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water X Toxicity Inherent property of an agent to cause an adverse biological effect. Uncertainty factor (UF) A product of several single factors by which the point of departure (POD) of the critical effect is divided to derive a tolerable intake. These factors account for adequacy of the pivotal study, interspecies extrapolation, inter-individual variability in humans, adequacy of the overall database and nature of toxicity. The term uncertainty factor is considered to be a more appropriate expression than safety factor since it avoids the notion of absolute safety and because the size of this factor is proportional to the magnitude of uncertainty rather than safety. The choice of uncertainty factor should be based on the available scientific evidence. Typically a default 10x UF is applied to the POD to account for interspecies differences (e.g. when extrapolating from experimental animal data to human) and a further 10x UF to account for intraspecies variability. Note: The concept of chemical-specific adjustment factors (CSAFs)1 has been introduced to provide a method for the incorporation of quantitative data on interspecies differences or human variability in either toxicokinetics or toxicodynamics (mode of action) into the risk assessment procedure, by replacing the relevant toxicokinetic or toxicodynamic default subfactors of the UFs of 10 with chemical-specific data. 1 1 More information on application of CSAFs is available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/43294/1/9241546786_eng.pdf C H A P T E R 1 XI LIST OF ABBREVIATIONS ATSDR Agency for Toxic Substances and Disease Registry Cefic European Chemical Industry Council DBP disinfection by-product DI detected index DWTW drinking-water treatment works ECHA European Chemicals Agency EFSA European Food Safety Authority EMEA European Medicines Evaluation Agency EU European Union GDWQ Guidelines for Drinking-water Quality HAA haloacetic acid HPLC-PDA high performance liquid chromatography with photodiode array IGHRC Interdepartmental Group on Health Risks from Chemicals IPCS International Programme on Chemical Safety JDWQS Japanese drinking-water quality standards JECFA Joint FAO/WHO expert committee on food additives MTD minimum therapeutic dose NMC N-methyl carbamate NOEC no observed effect concentration NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug OECD Organisation for Economic Co-operation and Development PAH polycyclic aromatic hydrocarbon PBDE polybrominated diphenyl ether PDE permitted daily exposure PE population equivalent PFOA perfluorinated octanoic acid PFOS perflurooctane sulfonate STW sewage treatment works THM trihalomethane USDA United States Department of Agriculture USEPA United States Environment Protection Agency VOC volatile organic compound

C H A P T E R 1 XIII ACKNOWLEDGEMENTS The World Health Organization (WHO) wishes to express its appreciation to all those who contributed to the preparation and development of this document through the provision of their time, expertise and experience. The document was authored by Dr Ruth Bevan (formerly Cranfield University, United Kingdom) and Professor John Fawell (Cranfield University, United Kingdom). WHO is grateful to Dr Edward Ohanian (United States Environmental Protection Agency, United States of America) who contributed significantly to shaping the document and provided constructive feedback and technical input. Dr Bette Meek (University of Ottawa, Canada) also provided additional significant input throughout the development and finalization of the document. The following experts developed case studies: Dr Ruth Bevan (formerly Cranfield University, United Kingdom), Dr David Cunliffe (South Australia Department of Health, Australia), Professor John Fawell (Cranfield University, United Kingdom), Dr Andrew Humpage (South Australian Water Corporation, Australia), Professor Yoshihiko Matsui (Hokkaido University, Japan) and Dr Bette Meek (University of Ottawa, Canada). The development and production of this document was coordinated and managed by Ms Jennifer De France (WHO, Switzerland) while Mr Bruce Gordon (WHO, Switzerland), provided strategic direction. Dr Richard Brown and Ms Carolyn Vickers (both WHO, Switzerland), provided valuable inputs related to IPCS work on chemical risk assessments. The following experts contributed to the development of this document through participation in meetings, peer review and provision of insights and text. These include: Mari Asami (National Institute of Public Health, Japan) Joseph Cotruvo, (independent consultant, United States of America) Lesley D’Anglada (Environmental Protection Agency, United States of America) Bruce Duncan (Environmental Protection Agency, United States of America) Alexander Eckhardt (Umweltbundesamt [Federal Environmental Agency], Germany) Audrey Galizia (Environmental Protection Agency, United States of America) Michèle Giddings (Health Canada, Canada) Richard C. Hertzberg (Biomathematics Consulting, United States of America) Akihiko Hirose (National Institute of Health Sciences, Japan) Sarah Labib (Health Canada, Canada) Peter Marsden (Drinking Water Inspectorate, United Kingdom) Yoshihiko Matsui (Hokkaido University, Japan) Maria Ines Josefina Navarro (Universidad Nacional Autónoma de México [UNAM], Mexico) Choon Nam Ong (National University of Singapore, Singapore) Santhini Ramasamy (Environmental Protection Agency, United States of America) Jane Simmons (Environmental Protection Agency, United States of America) Shane Snyder (University of Arizona, United States of America) Dr Lorna Fewtrell (Centre for Research into Environment and Health, United Kingdom) was responsible for editing this document, and Dr Rory McKeown (WHO consultant, Ireland) and Ms Ashanti Bleich (WHO consultant, Switzerland) supported securing the necessary copyright permissions and finalization of the document layout. Dr Sophie Boisson (WHO, Switzerland) led preparations for, and coordinated, one of the expert meetings, while Ms Penny Ward and Mr Eben Johnson (both WHO, Switzerland) provided secretarial and administrative support throughout the document development process and to the individual meetings. WHO gratefully acknowledges the financial support provided by the Department for International Development, United Kingdom; the Environmental Protection Agency, United States of America; the Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan; and the Ministry of Environment and Water Resources, Singapore.

EXECUTIVE SUMMARY XVI Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Executive summary BACKGROUND 2 Literature searches related to this document were carried out in October 2013, with additional ad hoc searches performed up to publication. C hemicals are present in drinking-water and its sources as a consequence of natural occurrence (constituent) or from a variety of anthropogenic sources (contaminant). As the numbers of chemicals being detected in source water and drinking-water grows, it becomes increasingly difficult to assess and manage risk-based on single contaminants. The two questions that have frequently been asked are: • What are the implications of the presence of multiple chemicals?; and • Should they be assessed for risk and management purposes as mixtures rather than individual chemicals? These questions really relate to how the individual components of chemical mixtures will interact in terms of their toxicity; there may be no change due to non-interaction, however, an interaction may result in either an increase or a decrease in the mixture’s overall toxicity. In the great majority of cases the concentrations of chemicals in drinking-water will be very small (even trace) and the potential for interaction is expected to be limited. Modes of action resulting in increased toxicity often require a sufficiently high concentration of one component to interfere biochemically/physiologically with the other component, although this has not been reported in relation to drinking-water. SCOPE The key purpose of this document is to provide an overview of available tools and practical recommendations to support the screening and prioritization of mixtures for the assessment and management of risk to human health associated with exposure to chemical mixtures from drinking-water and its sources2. Particular focus is given to the World Health Organization’s International Programme on Chemical Safety (IPCS) framework on combined exposures to multiple chemicals (WHO, 2009), and its use is illustrated through a number of case studies relevant to source water and drinking- water. The framework contributes to determination of the relative priority of assessing and managing exposure to mixtures in drinking-water. Having identified a mix of substances and made an assessment of the risks to humans from drinking-water, it is then necessary to decide whether it is appropriate to take action and how that will be managed. Some guidance on these aspects is also included in this document. HUMAN EXPOSURE TO CHEMICAL MIXTURES IN SOURCE WATERS AND DRINKING-WATERS At the present time, chemicals policy and risk management processes worldwide are primarily focused on the safety of individual chemicals. However, the general population is exposed, concomitantly, to a wide range and number of chemicals in all media and there is growing concern around recognition of the potential for a combined adverse effect when chemicals occur together. Assessing the combined risks to human health from exposure to chemical mixtures is understandably much more complex than for single entities. The main challenges faced by regulators are how to determine the degree to which humans are co-exposed to chemicals, what interactions may occur among these, and what specific human health impacts are associated with the chemical mixtures. Due to collaborative efforts of scientists and regulators worldwide, there are now frameworks, procedures, and tools which can facilitate the process (e.g. by enabling appropriate grouping of chemicals and addressing the potential combination effects of the chemical substances within these groups). However, as many of these approaches are resource intensive, care is needed to establish that a risk assessment of the group chemicals is actually necessary and/or beneficial for protecting public health. Specific chemical mixtures have been considered in the WHO Guidelines for Drinking-water quality (GDWQ) for both nitrate/nitrite and the trihalomethanes, where an additive approach is recommended. The GDWQ also mention the need to consider mixtures of pesticides in drinking-water when these have similar structures and modes of action (e.g. atrazine and simazine). The WHO has also considered mixtures of chemicals that are usually present together in the case of accidental spillage (e.g. petroleum products to water). XVII C H A P T E R 1 HUMAN HEALTH RISK ASSESSMENT FOR CHEMICAL MIXTURES Chemical mixtures are often defined by the modes of action of individual components and three basic types have been identified namely: • similar action (dose/concentration addition); • dissimilar action (independent action); and • interactions (synergism and antagonism). In the dose/concentration addition and independent action scenarios, the assumption is made that the individual chemicals in a mixture do not interact and therefore the toxicity of each remains unchanged and an additive approach can be utilized. Indeed, the human health risk assessment of chemical mixtures is most often conducted based on a general assumption of additivity. Although guidance on different methods for mixtures risk assessment has been published by a number of authoritative bodies, at the present time there is no ‘regulatory-applicable’ accepted methodology for carrying out risk assessments for chemical mixtures, particularly in source water and/or drinking-water. In an attempt to harmonize methodology and associated terminology at an international level, the WHO/IPCS framework for the risk assessment of combined exposures to multiple chemicals was developed (WHO, 2009; Meek et al., 2011; Meek, 2013). The framework includes problem formulation as a basis to consider appropriate groupings of chemicals (based principally on likelihood for co-exposure but taking into account potential hazard) and application is based on a hierarchical (phased) approach that involves integrated and iterative consideration of exposure and hazard at all phases, with each tier being more refined (i.e. less conservative and uncertain) than the previous one. As with all such frameworks, significant expert resources may be required for its application, particularly in the higher tiers. However, there are a number of approaches available to assist the user in application of the framework; these approaches have associated models (including the hazard index, reference point index/point of departure index and relative potency factor/toxicity equivalency factor/potency equivalency factor) and data-filling tools (threshold of toxicological concern, physiologically- based toxicokinetic and toxicodynamic models). Regardless of the particular model used, these methods assume additivity among mixture components, whether by dose/concentration addition (for similarly acting chemicals) or by independent action (for dissimilarly acting chemicals). The WHO/IPCS framework was designed to have broad applicability where combined chemical exposures are expected, including in source waters and drinking-waters. It is hoped that by using the framework, risk assessors can maximise efficiency by identifying non-priority assessment groups in the early, non-labour and data intensive tier(s), thereby conserving resources. This does not, however, preclude the use of more complex data, when available, where starting at higher tiers may be most efficient; an example of this is shown in the case study for N-methyl carbamate in food. Although use of such a framework for development of standards or guidelines for chemical mixtures in drinking-water has yet to be applied, the process may identify circumstances when such regulation would be prudent. APPLICATION OF THE WHO/IPCS RISK ASSESSMENT FRAMEWORK FOR CHEMICAL MIXTURES IN SOURCE WATER AND DRINKING-WATER The WHO/IPCS framework was designed to be further developed, following publication, through pragmatic application in specific case studies. Within this document, the framework is shown to be applicable to the assessment of risk associated with mixtures of pharmaceuticals, microcystins, pesticides and natural and synthetic oestrogens in source waters and drinking-waters. CONSIDERATIONS WHEN ASSESSING AND MANAGING CHEMICAL MIXTURES IN SOURCE WATER AND DRINKING-WATER There are several circumstances in which regulators of drinking-water may need to consider the exposure to chemical mixtures and, for each, there may be a different regulatory outcome. Where a need for regulatory action to manage the risks is considered, then it is important to identify the most effective point at which control can be exercised and the most cost effective means of doing so. XVIII Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Executive summary Screening for and assessing the risks Current thinking supports the assumption that substances that have a similar mode of action generally act in an additive fashion when combined in a mixture including, it can be supposed, when present as a mixture in drinking-water. Where chemicals act on the same target organ with a dissimilar mode of action, an additive approach is also usually assumed. The proposed framework provides a means by which to demonstrate whether additional assessment, utilizing additional approaches, is needed. Translation into regulatory values (i.e. whether a group parameter can be developed) depends on whether the chemicals of interest usually occur together and whether the proportions are usually similar. Guidance is often based on the proviso that the sum of the concentration of each component divided by its standard/guideline value should not exceed 1. The issue of whether an additive approach should be adopted for substances that are considered to cause cancer has been raised. This approach relates to substances for which a risk value has been calculated using low dose extrapolation, most usually from laboratory animal data. However, it is important to note that this approach is only feasible when the target organ is the same. In addition, the considerable uncertainties inherent in the risk calculations should be considered so as not to create practical problems in achieving any standard with unintended consequences that result in other known risks to health, mislead consumers as to the scale of risk in relation to other risks or divert resources to dealing with comparatively minor risks. Managing the risks Having identified a chemical mixture and made an assessment of the risks to humans from drinking-water, it is then necessary to decide if, and what, action is appropriate to take. In particular, any regulatory values for drinking-water need to take into consideration the requirement for meaningful monitoring. In addition to toxicology, pragmatic considerations can be taken in grouping chemicals in source water and drinking-water for management, as well as for risk assessment. This is already practiced, for example, with the disinfection by-products trihalomethanes and haloacetic acids. A number of questions can assist in making decisions about whether to treat a group of substances as a mixture and what management approaches may be considered. • Do the chemicals always occur as a mixture and, if not, how frequently do they occur together and under what circumstances? • Does the proportion of substances vary and is there a small number that usually dominate? • Are the substances of similar water solubility? • Can one or two substances act as a surrogate for the others (for both risk assessment and management)? • How stable is the mixture (i.e. is it always similar)? • Can the components of the mixture be measured by the same method? • How readily will components of the mixture be removed in the available drinking-water treatment? • Are there other upstream interventions that can be applied? KNOWLEDGE GAPS AND FUTURE RESEARCH NEEDS There are number of data and knowledge gaps that may impede a more systematic and effective application of the methodologies described in this document. There is a need to better understand human and environmental exposures, both through the use of investigative monitoring and modelling. The gap in exposure data is exacerbated by the lack of standardized sampling and analytical methods for many substances, particularly contaminants of emerging concern, and the important associated quality assured procedures that allow proper comparability of data. For many chemicals, there is a lack of reliable information on mode of action and research is also needed to define criteria that predict the practical potential for interactions within chemical mixtures. There is also a lack of toxicity data for commonly identified chemical mixtures which would enable assessment of the hazard as a whole rather than being based on individual components. There is also limited experience with assessing and managing chemicals as mixtures in drinking-water and its sources which, when considered with the knowledge gaps, may preclude this type of assessment being widely implemented at the present time. Although the efficiency, efficacy and cost of undertaking risk assessments as well as cost of the control of potential mixtures in relation to the health benefits need to be carefully considered, a number of useful tools and models have been, and continue to be, developed to carry out risk assessments of chemical mixtures. XIX C H A P T E R 1 CONCLUSIONS Concurrent exposure to a number of chemicals from drinking-water is common, but not all chemicals are found in all drinking-water supplies and the mixture of chemicals can vary in time and concentration. In assessing the possible risks of exposure to combinations of chemicals a number of frameworks are currently in place, but significant knowledge gaps, complexity, limited practical experience and resource intensity, precludes this type of approach being systematically introduced into drinking-water standards at the present time. From a regulatory perspective, risk assessment can be used to determine whether regulatory action is needed and the urgency for that action. In the event that regulatory action is needed, it is important to understand the objective of the regulation because this may be the over-riding influence. Both risk assessment and any subsequent regulations for groups of chemicals will need to consider the probability of the group components actually occurring together, the frequency that they are found together in different supplies and the concentrations of the differing components. In addition, the ease of monitoring and removal by drinking-water treatment are also important considerations. For toxicologically similar chemicals, it would be most appropriate to assume dose addition based on the current evidence. A straight forward and pragmatic approach is to base any regulation/guidance on the basis that the sum (hazard index) of the concentration of each component divided by its standard/guideline value (hazard quotient) should not exceed 1. There are many knowledge gaps in terms of the modes of toxicity of chemicals and, particularly, their dose-response at low doses. In many cases there is likely to be a practical threshold to toxicity but this may be difficult to define. There is a need for greater understanding of the actual, rather than theoretical, consequences of exposure of humans to very low concentrations of chemicals in drinking-water.

HUMAN EXPOSURE TO CHEMICAL MIXTURES IN SOURCE WATER AND DRINKING-WATER 1. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water 1. Human exposure to chemical mixtures in source water and drinking-water 2 1�1 INTRODUCTION At the present time, general chemicals policy and risk management processes worldwide are primarily focused on the safety of individual chemicals. Humans are protected by ensuring that, where possible, both natural and man- made chemicals do not exceed levels that are associated with known harmful effects. However, the general population is exposed, concomitantly, to a wide range and number of chemicals in all media, including drinking-water. The World Health Organization (WHO) Guidelines for Drinking-water Quality (GDWQ) (WHO, 2017) emphasise the need to take a more holistic approach to policies around exposure to chemicals and not to focus only on one source when formulating national policy. This is primarily to ensure that resources are not concentrated on media which represent minor sources of exposure, while ignoring others that represent much higher levels of exposure. It is being increasingly recognised that when chemicals in the environment are combined together, there is potential for a combined adverse effect, even if each individual component is harmless or present at levels at which adverse effects are not expected to occur. In the absence of confirmatory evidence of this happening in the environment, European and International bodies engaged in risk assessment have recognised the need to address this concern. Indeed, combination effects are required to be included for consideration in the European Union (EU) Classification, Labelling and Packaging Regulation, Plant Protection Products Regulation and Biocides Regulation. Increasingly, decision makers and stakeholders are seeking answers to real-life scenarios that conventional risk assessments cannot answer. Sexton (2012) suggests that this can be rectified “by incorporating consideration of combined health effects from exposure to a diverse array of environmental agents such as people encounter during their normal daily routines” into risk assessments, although how this can be practically achieved is less clear. In addition, it is not clear how this could be meaningfully incorporated into regulation of substances that are already in environmental media and food and which may be difficult to control. It is, therefore, important that any approaches provide a means of delivering appropriate regulation or other risk management that does not result in costs which greatly outweigh any benefits. In view of the almost infinite number of possible combinations of chemicals to which humans are exposed, the European Commission (EU, 2012) has recommended some form of initial filter to prioritize the risk assessment of chemical mixtures of potential concern. • Human and/or environmental exposure at significant levels. • Chemicals that are produced and/or marketed as multi-constituent substances or commercial ‘mixtures’ with several components and/or active ingredients and/or substances of concern. • Potential serious adverse effects of one or more chemicals at the likely exposure levels. • Likelihood of frequent or large scale exposure of the human population or the environment. • Persistence of chemicals in the body and/or in the environment. • Known information of potential interaction at levels of human and environmental exposure. • Predictive information that chemicals act similarly. • Particular attention should be paid to chemical mixtures for which one or more components are assumed to have no threshold of effect. The relevance of some of these issues for drinking-water is likely to be very much more limited, for example commercial mixtures that enter drinking-water sources are often dispersed and change in nature. However, there remain questions about the need for regulation of chemicals that occur together and also the utility of grouping chemicals for regulatory purposes. In both cases, there may be practical and cost benefit implications and so there is a need to avoid increasing the complexity of drinking-water regulation without proper consideration of these aspects. Exposure through drinking-water may be short-term, intermittent or long-term and concentrations of different chemicals may vary with time. Such considerations will be important in the decision as to whether a risk assessment of chemical mixtures is necessary and whether regulatory action, based on such a risk assessment, is required. In terms of delivering workable regulatory frameworks it will not be practical to consider each water supply as an individual risk assessment or to take into account all of the substances that could be present. Assessing the combined risks to health from exposure to chemical mixtures is understandably much more complex than for single entities. The main challenges are how to determine the degree to which humans are co-exposed to chemicals, what interactions may occur between these chemicals and what specific hazards are associated with chemical mixtures. Due to the collaborative efforts of scientists and regulators worldwide there are now frameworks, procedures and tools which can be applied to enable appropriate grouping of chemicals and to address the potential combination effects of the chemical substances within these groups (these are described in Section 2). However, most of these approaches are resource intensive and careful consideration is needed as to when examination of combined exposure to a group of chemicals is actually necessary or beneficial for protecting public health. C H A P T E R 1 3 The issue of chemical mixtures has already been recognised in the GDWQ for both nitrate/nitrite and the trihalomethanes (THMs), where a relatively simple additive approach is recommended. The GDWQ also mention the need to consider mixtures of pesticides in drinking-water when these have similar structures and modes of action (e.g. atrazine and simazine). WHO has also considered mixtures of chemicals that are usually found together in the case of accidental spillage (e.g. petroleum products to water). This introduces an additional practical consideration that some groups of chemicals may well have a significant impact on the acceptability of drinking-water (e.g. on taste) at concentrations below those that are likely to cause even minor health effects. 3 The use of recycled water for drinking is less common, largely due to public perception. However a few countries including Singapore, Australia and Namibia, and states such as California, Virginia and New Mexico are already drinking recycled water. 1�2 OCCURRENCE OF CHEMICALS IN SOURCE WATERS AND DRINKING-WATERS The safety of water supplies is of paramount public health importance as inadequate drinking- water, sanitation and hygiene are important risk factors for ill health (WHO, 2014). While the great majority of water-related health problems are the result of microbial contamination, chemicals in water supplies can also be related to health risks, generally when associated with long-term exposures (Thompson et al., 2007). There are two basic sources from which drinking-water is derived: surface waters (such as rivers, lakes and reservoirs) and groundwater3. Although all water contains natural constituents (e.g. inorganic contaminants arising from geological strata) and, to a varying extent, anthropogenic pollution by both microorganisms and chemicals, groundwater is less vulnerable to pollution than surface waters (Fawell & Nieuwenhuijsen, 2003). The great majority of chemicals that may be of concern in drinking-water are associated with point and diffuse sources, as shown in Table 1. Other sources that may occasionally be important (e.g. accidental or intentional contamination of water supplies) generally need to be assessed on a case-by-case basis because they are much less predictable and relatively infrequent in occurrence. Table 1. Categorisation of sources of chemicals in drinking-water Source Examples of sources Naturally occurring chemicals (including naturally occurring algal toxins) Rocks and soils (e.g. calcium, magnesium but also arsenic and fluoride, cyanobacteria in surface water) Chemicals from agricultural activities (including pesticides) Application of manure, fertiliser and pesticides; intensive animal practices Chemicals from human settlements (including those used for public health purposes e.g. vector control) Sewage and waste disposal, urban runoff, fuel leakage Chemicals from industrial activities Manufacturing, processing and mining Chemicals from water treatment and distribution Water treatment chemicals; corrosion of and leaching from, storage tanks and pipes, by-products of chemical treatment Modified from Thompson et al. (2007) Some of these chemicals have been identified in drinking-water (particularly with advances in analytical technologies), including a range of disinfection by-products (DBPs) and perfluorinated chemicals such as perfluorinated octanoic acid (PFOA) in localized incidents of contamination (Krasner et al., 1989, 2006; Plewa et al., 2004, 2008; Ternes et al., 2005; Richardson et al., 2007; Ternes, 2007; Ericson et al., 2008; WHO, 2012). Wastewater from human activities may also contaminate drinking-water sources with pharmaceuticals (including degradation by-products), nanoparticles, consumer products (such as sunscreens) and other contaminants. Some of these chemicals occur in trace amounts and others are present at higher concentrations in localized circumstances. Although a number of these substances may be found in drinking-water sources (including as combinations) many are removed during drinking-water treatment; thus future emphasis should be placed on chemicals not removed during water treatment. The identification and measurement of low concentrations of numerous chemicals present in water supplies can lead to uncertainties in exposure (and risk) assessments. While concurrent exposure to a number of chemicals from drinking- water is common, the mixture of chemicals can vary over time and in concentration. Uncertainties in the risk assessment of chemical mixtures can be introduced since most toxicology data are for individual chemicals and from animal studies in which very high doses are used. In some cases new approaches are required for risk assessment (Schwarzenbach et Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water 1. Human exposure to chemical mixtures in source water and drinking-water 4 al., 2006). DBPs are chemicals that occur as chemical mixtures, however, as there are several hundred potential DBPs that could be present in public water supplies, a few are used as surrogates for the whole (Richardson et al., 2007). These include the THMs and haloacetic acids (HAAs) which are almost invariably present in chlorinated drinking-water, albeit in varying concentrations (Hinckley et al., 2005; Hoffman et al., 2008; Righi et al., 2012). The correlation between DBP constituents is complex and strongly depends on raw water quality and the type of treatment. Consequently, the use of a specific group of DBPs, such as THMs, may result in the misclassification of exposure to the relevant chemicals for health outcomes (Villanueva et al., 2014). However, for the purpose of controlling DBPs in drinking-water a small number of indicator substances is practical, particularly combined with the approach of reducing the natural precursors in drinking- water treatment. 1�3 CONCLUSIONS Although microbial contamination of drinking-water remains the highest priority, there is increasing pressure that in assessing the risks associated with chemical hazards in drinking-water and their sources, regulators and water suppliers should consider the implications of chemical mixtures. Chronic exposure to chemical mixtures could potentially, but not necessarily, be associated with increased health risks in the general population (Thompson et al., 2007). Although consideration of chemical mixtures is required by some recent regulations, these relate almost exclusively to the introduction of new chemicals and products and are not targeted at drinking-water. In addition, current risk assessment, risk management and chemical-related policy, in all spheres, predominately consider the safety of individual chemicals. Reasons for the focus on individual chemicals may include the complexity of assessing the combined risks to health from exposure to multiple chemicals, and that the management options are likely to be both difficult and expensive in relation to the benefits gained. In addition, it is not feasible to provide a single definition for a chemical mixture, which means that any risk assessment needs to consider the degree of co-exposure to the chemicals present, any possible interactions between chemicals and any specific hazards resulting from these. In an attempt to overcome some of these difficulties, there has been collaboration between risk assessors worldwide resulting in a number of frameworks, procedures and tools that are being utilized to identify appropriate groupings of chemicals for assessment and to evaluate potential interactions between these chemicals. The utility and application of one such framework (WHO, 2009), is explored in the following sections for scenarios relevant to drinking-water. APPROACHES FOR ASSESSING THE RISK OF CHEMICAL MIXTURES 2. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water 2. Approaches for assessing the risk of chemical mixtures 6 2�1 INTRODUCTION Guidance for conducting risk assessments of chemical mixtures has been published by a number of authoritative bodies (USEPA, 1986, 2002; COT, 2002; CVUA, 2007; VKM, 2008; IGHRC, 2009) and attempts have also been made to harmonize this methodology and associated terminology at an international level, particularly within the WHO International Programme on Chemical Safety (WHO/IPCS) Framework (WHO, 2009; Meek et al., 2011; Meek, 2013). This section explores the approaches available (based on the WHO/IPCS framework) for assessing risks from chemical mixtures to allow regulators and water suppliers to determine if there is likely to be a problem with combinations of chemicals that may be found in the waters for which they are responsible. It is recognised, however, that any approach must be essentially practical and that while a relatively small difference in the concentration of a chemical or group of chemicals will usually be of no significant impact toxicologically, it can have a very significant impact on the water supplier in terms of achieving the value. It is also the case that if extreme conservatism is applied during the risk assessment process, the outcome may result in a high level of costs (to address the perceived problem) in relation to a small (often theoretical) benefit to consumers. 2�2 CHEMICAL INTERACTIONS AND THE ROLE OF MODES OF ACTION It is not possible to provide a single definition of what constitutes a chemical mixture that will be applicable in all situations. To date, chemical mixtures have often been defined by the modes of action of individual components (Meek et al., 2011; Meek 2013) and three basic types of action have been identified, namely: • similar action (dose/concentration addition); • dissimilar action (independent action); and • interactions (synergism and antagonism). In the dose/concentration addition and independent action scenarios, the assumption is made that the individual chemicals in a mixture do not interact and therefore the toxicity of each remains unchanged and, thus, an additive approach can be utilized. Indeed, both scenarios are suggested as default approaches to be used by regulators in the risk assessment of chemical mixtures. Accordingly, human health risk assessment of chemical mixtures is generally conducted based on the general assumption of additivity. 2�2�1 Chemicals with similar modes of action For mixtures in which the chemicals present have a similar mode of action, then a simple additive approach is appropriate. In many circumstances, the chemicals present in a mixture have similar modes of action, but may differ in potency (i.e. the impact of similar concentrations/doses will differ). Where this is the case the effects of the mixture can be estimated directly by summing the doses/concentrations, scaled for the relative toxicity/potency of the individual substances. To achieve greatest accuracy, the dose/concentration addition approach relies on correctly identifying chemicals with similar modes of action. Guidance on this has been issued by the European Chemicals Agency (ECHA), the Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) and European Food Safety Authority (EFSA) and is discussed in more detail in Appendix A2 (A2.3); there remains uncertainty, however, as to the most reliable approach to use and the process is often done using expert judgement. Evidence is available from a range of disciplines that shows the dose/ concentration addition approach gives accurate estimates of mixture effects, if individual components have similar modes of action (Faust et al., 1994; Altenburger et al., 1996; Payne et al., 2001; Charles et al., 2002; Feron & Groten 2002; Walker et al., 2005; Kortenkamp & Haas, 2009; Wolansky et al., 2009). This approach is also considered to be useful in conjunction with the margin of exposure (MOE) as a screening tool for earlier tiers of risk assessment (Section 3). One of the biggest problems, however, associated with applying this approach is a lack of chronic toxicity data at doses/concentrations applicable to human exposure levels (including in drinking-water). To date, default assumptions of dose additivity (as well as response additivity; see Section 2.3.4.2) have been used to characterize the toxicity of chemical mixtures (Boobis et al., 2011) (see Appendix A2) and a number of models are currently available for considering dose/concentration addition (see Section 2.3.4.1). 2�2�2 Chemicals with dissimilar modes of action The independent action model is often applied to chemicals with dissimilar modes of action and assumes that the joint action of mixture components can be calculated from the response of individual mixture components. A more detailed description of the approach can be found in a review by Kortenkamp & Haas (2009). C H A P T E R 2 7 Evidence is available from a number of applications whereby the assumption of independent action gives an accurate estimate of combined effects (Hermens et al., 1985; Payne et al., 2001; Walter et al., 2002; Faust et al., 2003). Because independent action considers the individual effects of the mixture components to calculate the expected mixture effect, it is generally considered that no health concern is posed if each component is present at concentrations below their zero- effect levels4 (COT, 2002); however, this view has been challenged (Kortenkamp & Haas, 2009). A number of models are currently available for considering independent action, and these are described in Section 2.3.4.2. 4 It is important to note that this zero-effect level (concentration) is not identical to the no observed effect level or no observed effect concentration observed in an experimental study. 5 http://www.cefic.org/Documents/PolicyCentre/Identifying_and_assessing_chemical_combinations_of_concern_decision_tree_tool_explained.pdf 2�2�3 Interactive chemicals If interaction between two or more individual chemicals in a mixture occurs, the combined effect can be greater (synergistic, potentiating, supra-additive) than that predicted by dose/concentration addition or response addition, or weaker (antagonistic, inhibitive, sub-additive, infra-additive) (USEPA, 2000). The extent of interaction may vary for the following reasons: • relative dose levels (e.g. too low to have such an effect); • route of exposure (e.g. absorption too low or different metabolism); • duration of exposure (including bio-persistence of components); and • biological target. Examples of interactions include: • Toxicokinetic interactions. These result in alterations in the metabolism (enzyme induction or inhibition) or disposition of a chemical. Examples include chemicals modifying the absorption of others (e.g. skin penetration enhancing substances in cosmetics) or chemicals competing for active transport mechanisms (uptake, clearance). • Toxicodynamic interactions. These are interactions between the biological responses resulting from exposure to the individual chemicals, for example resulting from similar targets (e.g. ligand-receptor binding). Boobis and colleagues reported that an intensive literature search for evidence of low dose synergy located only a small number of studies with useful quantitative estimates. Within these, synergy at low doses resulted in only modest increases in toxicity, being within four times those predicted using dose addition. In view of the substantial uncertainty factors usually applied in deriving individual regulatory values, this difference is very small (Boobis et al., 2011). 2�3 THE WHO/IPCS RISK ASSESSMENT FRAMEWORK As in all risk assessment methods, the application of mixture risk assessment methods requires clarity about the goal of the assessment. For example, the aim can be: • to arrive at a risk estimate; • an estimate of safe levels; • determine MOEs; or • can consist of ways to prioritize certain mixtures. Recently, there has been an international effort to develop an efficient, harmonized methodology for assessing the impact of combined exposures to multiple chemicals in a project led by the WHO/IPCS. Building on previous expertise and published frameworks/decision trees from the USEPA (2007) and UK government (IGHRC, 2009) this project has developed a proposed framework for the risk assessment of combined exposures to multiple chemicals and associated terminology (WHO 2009; Meek et al., 2011; Meek, 2013). The framework is considered to be relevant for a wide variety of applications; these range from priority setting for testing of chemicals to consideration of the adequacy of risk management for public health protection. General support for this framework and associated terminology was expressed at an international workshop in 2011 (OECD, 2011). However, the use of such a framework for development of standards or guidelines for chemicals in drinking-water has yet to be shown to be practical, although the process may identify circumstances when such regulation would be prudent. Since its publication, an iteration of the framework has been developed by the European Chemical Industry Council (Cefic). However, the Cefic tool is fairly restrictive, being mainly applicable to data rich cases, including focus on grouping by mode of action. It will not be described further in this document (see footnote for further information5). Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water 2. Approaches for assessing the risk of chemical mixtures 8 The WHO/IPCS framework on combined exposures is a high level organizing structure (Fig. 1), within which specific assessment tools and methods are employed. Meek et al. (2011) and Meek (2013) describe the framework in detail, and much of the text presented in this section is derived from those references. The framework includes problem formulation as a basis to consider appropriate grouping, followed by stepwise integrated and iterative consideration of both exposure and hazard in several tiers of, increasingly data informed, analyses. Each tier is more refined (i.e. less conservative and uncertain) than the previous one, but also more labour, modelling and data intensive. At any tier, the outcome can be risk management, no further action, generation of additional data or further assessment (i.e. additional refinement in a higher tier), based on context specific evaluation of the adequacy of MOEs6 (Meek, 2013). It is important to note that the exposure and hazard assessment tiers are independent and different tiers can be used (e.g. hazard tier 2 with exposure tier 0, etc.) in a risk assessment, depending on available data. The framework is predicated on the consideration of MOEs, which are quantitative measures of risk. More specifically, the MOE is the ratio of the point of departure (POD) and the estimated human exposure level. The POD can be the no observed (adverse) effect levels (NO(A)EL), lowest observed (adverse) effect levels (LO(A)EL) and/or benchmark doses (BMD) or benchmark concentrations (BMC) associated with a specified increase in the incidence of an effect (e.g. [BMD] 10 or [BMC] 10 ) (Meek et al., 2011). The calculated MOE at each tier is used to determine whether the mixture proceeds to the next tier of testing. Problem Formulation for Combined Exposure Assessment • What is the nature of exposure? • Is exposure likely, taking into account the context? • Is there a likelihood of co-exposure within a relevant timeframe? • What is the rationale for considering compounds in an assessment group? In cr ea si ng r efi ne m en t o f e xp os ur e m od el s Increasing refinem ent of hazard m odels Tiered exposure assessments Yes, no further action required No, continue with iterative refinement as needed (i.e. more complex exposure and hazard models) Is the margin of exposure adequate? Tiered hazard assessments Tier 0 Simple semi- quantitative estimates of exposure Tier 1 Generic exposure scenarios using conservative point estimates Tier 2 Refined exposure assessment, increased use of actual measured data Tier 3 Probabilistic exposure estimates Tier 0 Default dose addition for all components Tier 1 Refined potency based on individual POD, refinement of POD Tier 2 More refined potency and grouping based on mode of action Tier 3 PBPK or BBDR, probabilistic estimates of risk Example Tiered Exposure and Hazard Considerations: Mixture or Component Based Fig. 1. A conceptual representation of the WHO/IPCS framework (Meek et al., 2011)7 6 The evaluation of the adequacy of the MOE is dependent on the actual purpose and/or (legal) framework for which the assessment is performed. Factors such as inter-individual variation (including susceptible groups), interspecies differences, quality and robustness of the database, nature of the hazard and temporal aspects should be taken into account (see IPCS, 2009b, for additional guidance). Approaches to consideration of the adequacy of the MOE should be conservative, but commensurate with the degree of uncertainty at each tier (see IPCS, 2008, for guidance on characterizing uncertainty in exposure assessment). 7 Reprinted from Regulatory Toxicology and Pharmacology, 60(2), Meek, M.E., Risk assessment of combined exposure to multiple chemicals: A WHO/IPCS framework, S1-S14, Copyright (2011), with permission from Elsevier. C H A P T E R 2 9 2�3�1 Problem formulation During development and testing of the WHO/IPCS framework, it became clear that the problem formulation step is of critical importance, that is: • what is the nature of the problem being addressed; • what are the circumstances; and • what is the expected/desired outcome? This initial step in the framework acts as a basis to “systematically consider the appropriate grouping of chemicals for combined assessment and the approach to and extent of evaluation required to most meaningfully inform potential risk management options” (Meek, 2013). In general, problem formulation is incorporated as an initial step during the risk assessment process for combined exposure to multiple chemicals by different agencies worldwide. Although some differences in requirements exist typically, if the problem formulation step demonstrates that the likelihood of co-exposure to multiple chemicals is low, a risk assessment may not be considered necessary (USEPA, 2003, 2007; ATSDR, 2004; WHO, 2009; EFSA, 2013). Finalisation of the problem formulation step usually requires close dialogue between risk managers and risk assessors to clarify the context of the requested risk assessment so that the questions formulated have a sound scientific basis to optimise support to decision making, risk management and to communicate to stakeholders (EFSA, 2013). 2�3�1�1 Key problem formulation questions Four questions are posed in the problem formulation step; three of these relate to exposure, emphasising the importance of considering exposure early in the process as a basis on which to focus priorities (Meek et al., 2011). What is the nature of exposure? Are the key components known? Do the substances of interest occur in water? Do they reach drinking-water? Limited information on these aspects precludes a framework analysis. This does not, however, obviate the potential need to introduce risk management measures to reduce exposure, although recognisably in the absence of a robust science basis to inform the process. Is co-exposure likely, taking into account the context? Do the substances occur together and, if so, is this occasional or usual? Are they diluted or degraded in the environment or in water treatment, or is absorption precluded because their molecular weights are large? If the response to these questions suggests that exposure is unlikely, then further assessment in a framework analysis for combined exposure is not required. Is there a likelihood of co-exposure within a relevant timeframe? Do the temporal aspects of external exposure, toxicokinetics and toxicodynamics preclude co-exposure to the compounds of interest? For example, do the compounds in the assessment group have short half-lives (kinetics) or effects of short duration (dynamics)? Is the time between initial and subsequent exposures for such compounds sufficient so as to preclude co-exposures? If, based on consideration of these aspects, the likelihood of co-exposure is low, a framework analysis of an assessment group is unnecessary. What is the rationale for considering compounds in an assessment group? A risk assessment for mixtures begins with the identification of a group of chemicals; an assessment group. The decision to consider compounds in an assessment group is commonly based on information indicating that the components co- occur and/or are believed to act similarly or interact. Chemicals can be grouped based on different things, such as similar uses or applications, chemicals managed together and common target organs. Although mode of action information is not available for the majority of chemicals, when some data are available, it may be determined using this approach that the chemical grouping does not pose a risk. Category and analogue approaches are techniques that can be used to group chemicals: • The category approach groups chemicals whose physicochemical and human health and/or environmental toxicological properties and/or environmental fate properties are likely to be similar or follow a regular pattern as a result of structural similarity (or other similarity characteristic). Where data are unavailable, a number of data-filling tools can be used; normally, grouping would be based on predictive information on chemical structure, such as structure-activity relationships (SARs), quantitative structure-activity relationship (QSAR) modelling, Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water 2. Approaches for assessing the risk of chemical mixtures 10 structural alerts or, alternatively, data on hazard or other biological data (toxicity or efficacy) that lead to the conclusion that effects are likely to be similar (read-across, trend analysis). • The analogue approach is used when the grouping is based on a very limited number of chemicals. Empirical data from one or more similar chemical(s) (i.e. the analogue) can be used to predict the endpoint for the target chemical(s). Analogues are selected based on the hypothesis that the properties of a series of chemicals with common structural features will show coherent trends in their physicochemical properties and, more importantly, in their toxicological (human health/ecotoxicity) effects or environmental fate properties (OECD, 2014). Similarities used for grouping include (but are not limited to) the following: • a common functional group (e.g. aldehyde, epoxide, ester, specific metal ion); • common constituents or chemical classes, (e.g. similar carbon range numbers); • an incremental and constant change across the category (e.g. a chain-length category); • the likelihood of common precursors and/or breakdown products/metabolites, via physical or biological processes, which result in structurally similar chemicals (e.g. the metabolic pathway approach of examining related chemicals such as acid/ester/salt); and • a common mode of action. For further guidance on grouping rationales, readers are referred to Appendix 1, where these are discussed in more detail. 2�3�1�2 Relevance for drinking-water and source water For drinking-water and their sources, the problem formulation questions require knowledge of what substances are likely to be present remembering that, in many circumstances (particularly with larger supplies), there will be water treatment that can have a major impact on the substances present in final drinking-water. For example, the range of pharmaceutical residues observed in drinking-water is considerably less than that seen in untreated and sewage-impacted surface water. However, it might be appropriate to look at groups of substances in source water to determine whether there is any need for further action or, at least, whether action is needed urgently. Before considering these questions, however, it is also important to determine what the purpose of the assessment is and whether it relates to a single supply (in which case the purpose is to determine the necessity of remedial action) or a large number of supplies (with the objective of taking regulatory action). It is important to determine whether the substances in the identified group do actually occur together or, in some cases, whether all of the possible substances in the group occur together. There then needs to be consideration of the length of exposure and also whether exposure is continuous or intermittent. Many pesticides, for example, appear in surface water but they will only be present at certain times of the year and, unless used in the same crops or at the same times of the crop cycle, related pesticides may or may not be present together. It is only then that decisions can be made as to whether a risk assessment of the chemical mixture in drinking-water is necessary or appropriate. The decision may also be modified by consideration of types of source. For example, trichloroethene and tetrachloroethene have been widely used in degreasing/dry cleaning operations and are sometimes found in groundwater. Because they are so volatile, they are rarely (if ever) seen in surface water derived supplies. In addition, they and other related substances of historical use, such as carbon tetrachloride, may not be identified together in the same groundwater sources. Groups that have been proposed/used for drinking-water and/or source water-related risk assessments have been based on similarities including: • similar use (pharmaceutical families); • common origin (DBPs); • common analysis (volatile organic compounds - VOCs; THMs); • treatment technology (DBPs); • indicators (THMs, N-nitrosodimethylamine); • efficiency to be risk managed together (pesticides, DBPs); and • toxicology (nitrate/nitrite; cholinesterase inhibiting pesticides, statins). These groupings fall into one of two broad logistics; practical operations (e.g. analytical and technological) and common toxicology. Regulatory implementation is simplified if a group of substances is analysed by a single method, derived from a common source or is treatable by a single technology. For example, THM regulations group by common origin, common analytical method and common treatment. VOCs can also be grouped as to common analytical methods and treatments. Grouping by common toxicology is a more complex issue, with regulations of groups based on common modes and common organ toxicology. For example, some pesticide programmes have considered groups of cholinesterase inhibiting C H A P T E R 2 11 pesticides in drinking-water. Statins (a pharmaceutical family) have a known common mode of action which may allow grouping, should they need to be considered for regulation. 2�3�2 Framework tiered structure The WHO/IPCS framework utilizes a tiered approach for both exposure and hazard which provides a systematic way of determining the level of consideration that is most appropriate for the chemicals of concern, minimising unnecessary investigations, and allowing more efficient use of resources. The tiers range from predictive methodologies and conservative assumptions in early tiers (tiers 0 and 1) to more refined approaches based on increasingly data informed and probabilistic approaches (tiers 2 and 3), but only if necessary. Communication of the outcomes at each tier is an important aspect of the framework, even within early tiers; being able to ‘set-aside’ chemicals in a particular tier (as they have shown a sufficiently large MOE) is a valuable message to communicate to the general public for assurance. It is important to note that by proceeding from tier 0 to tiers 1, 2 and 3, there is a decreasing degree of conservatism and an increasing degree of certainty that the values reached approximate the true values. For exposure assessment, approaches may range from simple semi-quantitative estimates in tier 0 based on surrogates (e.g. sales, percentage composition of compound in a product and the number of users - see, for example, Douglass et al., 1997) to probabilistic estimates in tier 3 based on considerable representative monitoring (including biomonitoring) data. For the hazard assessment, approaches may range from default dose addition for all components based on very conservative (sometimes predicted) PODs in tier 0 to full biologically-based case specific models incorporating toxicokinetic and toxicodynamic data in tier 3. As previously described, dose addition is used as a default assumption in estimating risk in all tiers for chemicals placed into assessment groups. At each tier within the framework, risk characterization can then be carried out by estimating the adequacy of the MOE. If the outcome of risk characterization in tier 0, using conservative default values, concludes that there is no cause for concern, then no further resources are invested. However, if the outcome indicates potential for excess risk, the assessment is taken to the next tier which utilizes more refined data and accurate models. The WHO has emphasised that when using this approach, the judgement of the adequacy of the MOE will depend on the actual purpose and/or (legal) framework for which the assessment is performed. Factors such as inter-individual variation (including susceptible groups), interspecies differences, quality and robustness of the database, nature of the hazard and temporal aspects should be taken into account (WHO, 2009). Meek and colleagues also consider that the adequacy of the MOE should be conservative, but commensurate with the degree of uncertainty at each tier (Meek et al., 2011). The extent of assessment to be undertaken and nature of recommendations for the generation of additional data are based on a weight of evidence approach, dependent upon the extent of the knowledge base, the magnitude of public health concern (i.e. taking into account margins between exposure, frequency of exposure and effect) and the objective of the risk assessment (e.g. implications of potential risk management decisions) (WHO, 2009; Meek et al., 2011). The tiered model does not preclude the requirement for iterations within each tier where necessary. In the context of the WHO/IPCS framework, iterations may be needed for cases requiring a greater level of scrutiny where it is necessary to dedicate additional resources to allow a greater level of discernment. The need for uncertainty analysis in the risk assessment of chemicals is now well recognised. However, while some guidance exists (e.g. EFSA, 2006; WHO, 2008; NRC, 2009) the design and conduct of such analysis is still under discussion. When determining the toxicity of chemical mixtures, an assessment of uncertainty needs to be considered for both the individual chemicals and the mixture as a whole. For the mixture there will be additional sources of uncertainty, particularly relating to the assumptions relating to the combined risk. Uncertainties in the exposure assessment include, but are not limited to, the following (IGHRC, 2009): • the level of accuracy with which exposure to the chemical mixture has been characterized; • the extent and profile of co-exposure to different chemicals (different chemicals have different persistence in the environment and in the body, so duration of exposure will vary and it may be episodic for one chemical and continuous for another); and • the determination of the identity of the chemicals involved. Uncertainties in the hazard assessment of chemical mixtures include (IGHRC, 2009): • the adequacy of the toxicological database; • the lack of knowledge on human relevance; • the lack of an agreed definition of criteria for similar modes of action and of grouping criteria for chemicals into assessment groups; Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water 2. Approaches for assessing the risk of chemical mixtures 12 • chemicals may need to be considered in the same assessment group even if the effect does not drive the individual risk assessment; • assumptions on the consequences of the combined effect of co-exposure (i.e. dose addition, independent action / response addition, synergy, antagonism); • for some methods of dose/concentration addition (e.g. the method of Finney, 1971), assumptions regarding similarity in the shape of the dose-response curves; • nature and identification of PODs for use in combined risk assessments; and • assumptions about departures (or absence of departure) from additivity at human relevant exposures to chemicals in an assessment group. 2�3�3 Data-filling tools for use with the framework For a group member that lacks data for an endpoint, the data gap can be filled in a number of ways, including by read- across, trend analysis, QSARs, threshold of toxicological concern (TTC) and physiologically-based modelling (OECD, 2014; Bopp et al., 2015). Read-across is a technique used to predict endpoint information for one chemical by using data for the same endpoint from another chemical which is considered to be similar in some way (on the basis of structural similarity and similar properties and/or activities and/or uses). For a given category endpoint, the category members are often related by a trend (e.g. increasing, decreasing or constant) in an effect, and a trend analysis can be carried out using a model based on the data for the members of the category. Data gaps can also be filled by an external QSAR model, where the category under examination is a subcategory of the wider QSAR. The TTC concept was originally developed as an approach to help prioritize which chemicals, present at very low levels in food, should be included in a risk assessment. However, the technique can be applied to source water and drinking-water scenarios. The TTC approach is based on the premise that chemicals will have a ‘practical human threshold value’, below which there will be no significant risk to health. Physiologically-based approaches are a highly refined methodology to estimate the concentration of the compound at the target site for a toxicological effect. Further information on these tools is provided in Appendix 1. 2�3�4 Models for use with the framework In principle, the hazard of chemical mixtures can be assessed as a whole or based on the individual components. Principal limitations of the ‘whole-mixture’ approach relate to sample collection and the availability of analytical standards. ‘Sufficiently similar’ chemical mixtures can also be utilized; these, however, are limited due to the variable nature of each mixture. If toxicity data on specific chemical mixtures are available that should be used, however, availability of such data are mostly very limited. In essence, any guidance value for one mixture is unlikely to be applicable to others. For further information on whole-mixture approaches see Appendix 2. If the components of a chemical mixture are known then a ‘component approach’ is usually performed, and there are a number of models that can be used to achieve this (see the following sub-sections and Appendix 2). The optimal approach for a component-based risk assessment of chemical mixtures is dependent on: • knowledge of the modes of action of the individual components; or • information regarding their association with groups of chemicals demonstrating identical, similar or dissimilar modes of action (assessment groups). In the absence of sufficient information on the mode of action of the individual components, the dose/concentration addition method is often used as a default in human toxicology chemical mixture assessments. This includes a general assumption that interactions either do not occur at all or are small enough to be insignificant to the risk estimate (EU, 2012). 2�3�4�1 Models for chemicals with similar modes of action The most frequently used approach currently for chemicals with similar modes of action is dose/concentration addition (IGHRC, 2009). Appropriate models are shown below (with additional information in Appendix 2). Hazard Index (HI): this is the sum of the hazard quotients (HQ) for each chemical, where the HQ is the exposure of each of the individual component compounds divided by its individual reference value (e.g. acceptable daily intake – ADI or tolerable daily intake - TDI). The HI approach is widely applicable to component-based risk assessments of toxicologically similar chemicals. Ideally this should be used for groups of toxicologically similar chemicals for which dose-response C H A P T E R 2 13 data are available, but can be used for chemicals that affect a common target organ even where there are no additional mechanistic data. Reference Point Index (RfPI) / Point of Departure Index (PODI): this approach is similar to the HI approach but differs in that it uses each chemical’s POD (e.g. NOAEL, LOAEL, BMDL) instead of a reference value. As in HI, this should be used for groups of toxicologically similar chemicals for which dose-response data are available, but can be used for chemicals that affect a common target organ even where there are no additional mechanistic data. Relative Potency Factor (RPF), Toxic Equivalency Factor (TEF) and Potency Equivalency Factor (PEF): these approaches have been applied to mixtures that consist of a single class of structurally similar chemicals, where extensive information is available for one member of the chemical class but less is known about other members. They rely on the use of scaling factors (RPFs) or equivalency factors (TEF, PEF) to express the toxicity of the chemicals with less available toxicity data in terms of an equivalent dose of the index chemical (usually the most extensively studied) in order to estimate what the overall toxicity of the mixture will be. 2�3�4�2 Models for chemicals with dissimilar modes of action The consequences of a chemical mixture showing independent action will be described by the effects of the individual components when administered alone at their respective concentrations in the mixture. This assumes that any biological stress or perturbation induced by a chemical has no effect on the dose-response relationships for the other chemicals in the mixture (IGHRC, 2009). Currently, most risk assessment methods for mixtures in use are applications of the concept of dose addition, and methods to explicitly assess independent action have not been developed to date (EFSA, 2013).However, in the absence of specific methods, it is considered that the following approaches are sufficiently conservative to serve as a default for evaluating mixtures of dissimilarly acting chemicals: Modified HI Approach: an adaptation of the HI approach, in which an additional uncertainty factor (UF) (between 1 and 100) is added to the conventional HI calculation to reflect the degree of confidence in the available information on the interactions and the concentrations of the mixture components. Binary Weight of Evidence Approach: enables the direction of interactions in a chemical mixture to be evaluated when information about the toxicity of the mixture as a whole is unavailable. This approach systematically evaluates the potential for interaction for each possible pair of chemicals in the mixture. Response Addition: a probabilistic approach to determining the effects of exposure to a combination of independently acting substances. In the response addition model, combination effects can be estimated directly by summing the probability that individual components will affect the exposed organisms; chemicals present at levels below NOAELs are not expected to contribute to the total effect. Relative Potency Factors: this is an adaptation of the RPF approach whereby components are grouped into sub-classes based on their mode of action and RPFs derived against an index chemical in each sub-class. Risk estimates for each sub- class are then added, as for dose and response addition, giving risk estimate for whole mixture. 2�3�4�3 Models for interactive chemicals For chemicals that are interactive (i.e. those that display non-additive behaviour), an interaction-based HI approach has been proposed. This approach applies a UF relating to the potential for interactions to the calculated HI, based on an evaluation of the weight of evidence (EFSA, 2006; Sarigiannis and Hansen, 2012). 2�4 CONCLUSIONS The choice of risk assessment method for chemical mixtures is governed by the modes of action of the individual mixture components. Although human health risk assessment of chemical mixtures is often conducted based on the general assumption of additivity, at the present time there is no ‘regulatory-applicable’ accepted methodology for carrying out risk assessments for chemical mixtures in source water and drinking-water. Guidance has been published by a number of authoritative bodies and, in an attempt to harmonize methodology at an international level, a framework for the risk assessment of combined exposures to multiple chemicals and associated terminology has been developed (WHO 2009; Meek et al., 2011; Meek, 2013). The framework includes problem formulation as a basis to consider appropriate chemical groupings. For chemicals relating specifically to drinking-water and source water, grouping can be based on Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water 2. Approaches for assessing the risk of chemical mixtures 14 similar uses or applications, common origin, common analysis or treatment technology chemicals managed together and common toxicology. Application of the framework is based on a hierarchical (phased) approach that involves integrated and iterative consideration of exposure and hazard at all phases, with each tier being more refined (i.e. less conservative and uncertain) but more labour and data intensive than the previous one (Meek, 2013). The tiered framework allows the assessment to be tailored to the magnitude of potential risks, the objective (e.g. priority setting, screening or risk management) and scope (local or national) of the perceived problem. In common with all such frameworks, the assessments may require significant and expert resources, particularly in the higher tiers and often relate to much wider control scenarios. However, a number of tools and models are available which can be utilized within the framework. It has not yet been shown that the use of such a framework for development of standards or guidelines for chemicals in drinking-water is practical, although the process may identify circumstances when such regulation would be prudent. It is hoped that by using the framework, risk assessors can maximise efficiency by identifying non-priority assessment groups in the early, non-labour and data intensive tier(s), thereby conserving resources. The framework was designed to be additionally developed through pragmatic application in specific case studies (Meek, 2013), and some examples of the use of the framework with a focus on source water and drinking-water are detailed in Section 3 of this document. CONSIDERATIONS FOR THE APPLICATION OF THE WHO/IPCS RISK ASSESSMENT FRAMEWORK FOR CHEMICAL MIXTURES IN SOURCE WATER AND DRINKING-WATER 3. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water 3. Considerations for the application of the WHO/IPCS risk assessment framework for chemical mixtures in source water and drinking-water 16 3�1 INTRODUCTION 8 Available at: http://www.who.int/ipcs/publications/methods/harmonization/toolkit.pdf?ua=1 T his section provides more detailed information on the WHO/IPCS framework, including the types of data that can be considered within each tier of the framework. It also includes several case studies illustrating use of the framework at lower tiers for exposure to chemical mixtures specifically in drinking-water; the examples use a step-by-step approach. Should more complex exposure or hazard data be available, however, it may be most efficient to start at a higher tier that is more appropriate to the data. At the time of writing, illustration of a higher tier assessment relating to chemical mixtures in water was not feasible and therefore this is demonstrated for exposure to chemical mixtures in food. The methods used to illustrate the framework are included as examples only. Following on from the problem formulation step (Section 2.3.1) three key tasks are undertaken at each tier of the framework to provide information and to allow a decision to be taken on risk management, or whether to proceed to the next level of detail. • Exposure assessment (is there credible evidence of exposure to some or all of the chemicals in the selected group and how frequently do they occur together?). • Hazard assessment (is there credible evidence of adverse effects in humans and do the chemicals in the selected group cause toxicity in a similar way or affect the same organs?). • Risk characterization (is there a credible risk to health and is that risk likely to be significantly increased by the combined exposure?). The WHO Human Health Risk Assessment Toolkit: Chemical Hazards8 (WHO, 2010) may prove a useful tool for these three tasks. Although not specifically designed for chemical mixtures, the toolkit provides guidance to identify, acquire and use the information needed to assess chemical hazards, exposures and the corresponding health risks in their given health risk assessment contexts at local and/or national levels. However, this approach also requires significant resources and expertise. In the following sections, each of these three steps is described in principle for each tier of the framework. The use of the framework is then illustrated for a number of drinking-water related case studies. 3�2 TIER 0 RISK ASSESSMENT This section provides a summary of information and methodological guidance for a tier 0 risk assessment of combined exposure to multiple chemicals in source waters and drinking-waters (for a more detailed description of each process see WHO, 2009 and Meek et al., 2011). 3�2�1 Exposure assessment The objective of exposure assessment is to answer the question: what concentration of contaminants might receptors be exposed to? Exposure assessment at tier 0 provides a simple semi-quantitative estimation of summed exposure of the contaminants of concern at the target receptor, often derived using default assumptions. In determining exposure, all routes (oral, inhalation and dermal) and potentially exposed sub-groups should be considered. For source waters and drinking-waters the primary pathways will be directly through drinking and, potentially, from inhalation of water vapour and dermal contact during showering/bathing. Indirect exposure is also possible through consumption of food cooked in the water where there is capacity for uptake by the food (e.g. rice or pasta). One potential high risk sub-group are infants exposed to contaminants through formula made up with tap water, which is an infant’s only source of nourishment. The risk of exposure from contaminants in food may be heightened if the contaminants are lipophilic, preferentially partitioning and accumulating in breast milk; this is not likely to occur in treated drinking-water as lipophilic substances partition out of the water phase or are readily removed during treatment. The importance of the route of exposure will depend on both the chemical and the target organ. For liver toxicity, it is reasonable to assume that the oral route will be of primary concern. However, for other target organs, inhalation or dermal exposure may be of greater importance. For example, dermal and inhalation exposures have been highlighted to be of greater importance than ingestion for bromodichloromethane and chloroform in drinking-water (Jo et al., 1990; Leavens et al., 2007; Kenyon et al., 2015). C H A P T E R 3 17 3�2�2 Hazard assessment 9 conservative numerical values designed to help risk assessors determine if chemicals are present at sufficient levels to pose a potential risk to human health. Examples include RfD, ADI and TDI. 10 the ‘acceptable’ values used here are generic guidance which can be modified on a case-specific basis. Hazard assessment has the objective to determine: what potential adverse effects might the mixture of chemicals cause and at what concentration? For a tier 0 risk assessment, assuming that accurate assessment groups have been formed, it is assumed that the rules of dose addition will apply and that all components are as toxic as the most toxic compound present (i.e. the same potency). If reference or guidance values9 are available for components of the chemical mixture, the HI approach (Appendix 2) can be used as a basis for comparison of potencies. However, the TTC concept can also be utilized when values are unavailable. Risk is determined from the magnitude of the HI, with an HI of < 110 (i.e. the sum of HQs for each chemical present does not exceed 1) indicating that there is no need for further assessment. 3�2�3 Risk characterization The risk characterization step combines the results of the exposure assessment and hazard assessment to develop MOEs to determine whether a more robust assessment or risk management is required. It should be noted that risk characterization needs to take into account the limitations of the data collected, and the assumptions and uncertainties inherent in the data and models used. If risk characterization at tier 0 indicates an inadequate MOE, this does not automatically indicate significant risk, rather, that further risk assessment at a higher tier of the framework is needed (Meek et al., 2011). The approach has been used in assessing the potential risks from pharmaceuticals and groups of related pharmaceuticals in drinking-water (WHO, 2012) and where the MOE was less than the arbitrary MOE chosen, the risk assessment was further refined as illustrated in Box 1 and covered in more detail in Appendix 3. 3�3 TIER 1 RISK ASSESSMENT If the MOE for a tier 0 assessment is considered to be insufficient, the assessment is iteratively refined using more complex exposure and hazard models. 3�3�1 Exposure assessment Tier 1 exposure assessments are refined from tier 0 by the use of deterministic estimates of exposure data for individual components, including measured and/or modelled data (e.g. upper bound daily use or intake). Individual estimates are then summed for use in risk characterization (Meek et al., 2011). 3�3�2 Hazard assessment Within tier 1, hazard assessment is refined through the use of individual component potency data for the common critical effects within the assessment group (Meek et al., 2011). PODs are used as an indicator of potency and include LOAEL, NOAEL, BMD or BMC (Meek et al., 2011). 3�3�3 Risk characterization As for tier 0, risk characterization can be undertaken by calculation of the HI. However, for tier 1 this is refined by using individual component reference values or reference values adjusted for the common effect (Lambert and Lipscomb, 2007). Alternatively, a PODI can be calculated by dividing the sum of exposures by the POD for each individual component of the assessment group (i.e. Exposure 1/POD1 + Exposure 2/POD2, etc.). This represents a risk-based summation of exposures to individual components and overcomes the higher levels of uncertainty associated with using the HI approach (Meek et al., 2011). As previously for the HI approach, values of ≤ 1 indicate there is no need for further assessment; for the PODI (assuming the same uncertainty factor of 100 has been used on experimental data), values of ≤ 0.01 suggest there is no requirement for further assessment. Risk is assessed by consideration of the adequacy of the MOE, taking all associated uncertainties into account, as a basis to determine if a higher-level tier risk assessment is needed. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water 3. Considerations for the application of the WHO/IPCS risk assessment framework for chemical mixtures in source water and drinking-water 18 3�4 TIER 2 RISK ASSESSMENT Should the outcome of a tier 1 risk assessment show the MOE to be insufficient, the framework allows for further iterative refinements using more complex exposure and hazard models. 3�4�1 Exposure assessment In tier 2 assessments, the deterministic estimation of exposure is refined by incorporation of increasing numbers of measured values for more realistic exposure scenarios (i.e. tailored to the specific situation under consideration) or inclusion of a greater number of parameters in models; multiple sources are still taken into account by summation. Although these estimates of exposure are more realistic, they are still considered conservative (Meek et al., 2011). 3�4�2 Hazard assessment Hazard assessment at tier 2 is refined through additional definition of the assessment group, for example, through consideration of more specific information on mode of action or other factors on which the group was based (e.g. molecular modelling). If measures of potency are available for individual components, RPFs can be calculated (as percentage) against that of an index compound, usually selected on the basis of the most robust and reliable database (Meek et al., 2011). 3�4�3 Risk characterization As with tier 1, the margin between estimated exposure and hazard is considered in the context of associated uncertainties as a basis to determine whether or not a higher tier assessment is required (Meek et al., 2011). Using RPFs, if combined exposure is 100% or less of the reference value, exposure would be considered acceptable, by analogy with that of a single substance. The nature of the considerations that constituted the basis for determining that a higher tier assessment is required (i.e. adequacy of the MOE in the context of uncertainty associated with both estimated exposure and hazard) should be explicitly stated (Meek et al., 2011). 3�5 TIER 3 RISK ASSESSMENT The WHO/IPCS framework allows one further tier, for iterative refinements (tier 3) should the outcome of a tier 2 risk assessment show the MOE to be insufficient. 3�5�1 Exposure assessment In tier 3 assessments, probabilistic exposure assessments are utilized with distributions of exposure factors and parameters. Where possible, measured data from relevant populations are used; if these are unavailable, data can be obtained from models using input from multiple sources of exposure (Meek et al., 2011). 3�5�2 Hazard assessment Tier 3 assessments of hazard are refined through consideration of mode of actions, including PBPK and biologically-based dose-response models, where available. These types of models may provide probabilistic estimates of hazard and be used as a basis for extrapolation across species and among humans (Meek et al., 2011). 3�5�3 Risk characterization In probabilistic assessments, risk can be estimated as: • the percentile of the population exceeding the reference value; • the maximum exceedance of the reference value; or • the percentage of the population at or below the reference value for a given percentile of the distribution (e.g. 99.9th percentile). When considering risk at any tier, the margin between the estimated exposure and hazard is considered in the context of associated uncertainties as a basis to determine whether or not clear recommendations can be made to risk managers (Meek et al., 2011). WHO (2008) states that “an adequate characterization of the uncertainties is essential to the C H A P T E R 3 19 transparency of risk assessment and characterization of relevant data gaps to improve defensibility; it is also a critical basis for informed decision making regarding the need for action to reduce risk and the nature of appropriate measures. Uncertainties should be considered explicitly in each step of the analysis and communicated throughout the process.” 3�6 CASE STUDIES ILLUSTRATING USE OF THE WHO/IPCS FRAMEWORK In the following sections (3.6.1 to 3.6.5) a number of case studies relevant to drinking-water (3.6.1 to 3.6.4) and food (3.6.5) are presented, with detailed use of the WHO/IPCS framework and available tools given for each in Appendices 3 – 7. 3�6�1 Assessment of risk to human health from exposure to pharmaceuticals in drinking-water This case study described in Box 1 illustrates the grouping of pharmaceuticals based on similar structure and use, together with an HI type approach to assess hazard. The HI type approach consists of comparing the measured or modelled environmental concentrations of pharmaceuticals in drinking-water with a health screening level. BOX 1. PHARMACEUTICALS (TIER 0 AND TIER 1) Pharmaceuticals and their break down products are primarily found in sewage following excretion by humans taking the medicines. Not all pharmaceuticals will reach sewage and some will be completely or partially broken down during sewage treatment. Some, however, will reach surface water in the effluent. In order to prioritise those pharmaceuticals that should be considered for either further research on occurrence or to determine whether drinking-water treatment is adequate to remove them a number of risk assessments have been carried out. Some pharmaceuticals are very similar, e.g. non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and statins. The tier 0 approach used was to compare the estimated reasonable worst case concentration (dose) of individual substances and groups of substances (assuming dose addition in groups) to the lowest dose giving rise to a pharmacological effect (minimum therapeutic dose, MTD). Those that showed an MOE of less than 1000 were subjected to a tier 1 evaluation. The tier 0 assessments showed that for statins the MOE was sufficiently protective, while for NSAIDs the MOE was not adequate. Therefore for NSAIDs, a more realistic tier 1 evaluation of probable exposure was used taking into account removal in sewage treatment and natural attenuation in surface water, as well as probable removal during drinking-water treatment. The MOE for all of the individuals and groups in the tier 1 assessment was greater than 1000. The risk management recommendation was that there was no need for urgent action and this was confirmed by studies of occurrence in drinking-water. This assessment did not mean that pharmaceuticals could be ignored but that a more long-term holistic view could be taken with regard to actions for the future. The consideration of impacts on aquatic life, however, may result in a different conclusion. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water 3. Considerations for the application of the WHO/IPCS risk assessment framework for chemical mixtures in source water and drinking-water 20 3�6�2 Assessment of risk to human health from exposure to microcystins in drinking-water This case study described in Box 2 details the use of the WHO/IPCS framework for assessment of combined exposures to a group of microbial toxins. BOX 2. MICROCYSTINS (TIER 0 AND TIER 1) Microcystins are toxins often produced by cyanobacteria (blue-green algae) that occur in still and slow flowing freshwater. There are > 80 different variants of microcystin, with microcystin-LR being the most toxic. Cyanobacteria can form massive blooms that normally appear on the surface of water bodies and it is these blooms that pose a potential risk to drinking-water. While microcystins can be removed in drinking-water treatment it is important to establish whether the drinking-water treatment is adequate or whether additional management actions are necessary. In this example, a concentration of 55 µg/L of microcystin-LR has been used which is at the upper end of concentrations detected in Lake Taihu in China (which has been subject to severe cyanobacterial blooms). Tier 0 assumes that all microcystins are of equal toxicity. As the provisional WHO guideline value for microcystin-LR is 1 µg/L (WHO, 2017) the exposure is clearly in excess of this level, meaning that a tier 1 risk assessment is necessary. In the tier 1 risk assessment a more refined exposure assessment was conducted, taking into account the manipulation of the drinking-water depth intake (to a level well below the bloom) and toxin removal during various stages of treatment. This gave a concentration in drinking-water of 0.06 µg/L, which is well below the WHO guideline value, even assuming that all microcystins are of the same toxicity. A tier 2 risk assessment, if that had been required, would have needed to consider the HI derived from the proportion of microcystins present with lower toxicity than microcystin-LR. 3�6�3 Selecting pesticides for consideration in HIs on the basis of risk ranking and detection frequency This case study summarised in Box 3 addresses a tiered approach to priority setting for monitoring of pesticides in drinking-water for which analysis is recommended in line with the Japanese Drinking-water Quality Standards (JDWQS). It outlines an increasingly data informed (tiered) approach to potential refinement of a list of pesticides selected to be considered in an HI for assessment of combined exposures. BOX 3. ASSESSMENT OF PESTICIDES FOR MONITORING (TIER 0 AND TIER 1) Pesticides in surface waters can vary significantly with the time of year, the crops grown in the catchment, pest attacks and rainfall patterns. Japan has addressed the problem of prioritization using a tiered risk assessment. The pesticides considered are known to occur in Japanese drinking-water supplies. In the period since the primary group of pesticides was introduced into the JDWQS (approximately 10 years), regulatory authorities have collected additional monitoring data for these and other pesticides suspected to be present in drinking- water. An approach has been proposed for refining the list of highest priority pesticides, through ranking based on scoring for risk indicators, which have been verified based on comparison with the more recent monitoring data. As a basis for potential refinement, 236 of 530 pesticides registered in Japan in 2011 were considered, including the primary (102), secondary (26) and tertiary (77) groups specified in the JDWQS; an additional 31 were selected from among three categories including top sales and sales in comparison to the ADI for each pesticide. Twenty-four different risk indicators were created, ranging from those based solely on quantity of sales to those incorporating additional parameters including quantities of sales for specific applications in more localized areas (e.g. rice farming in regional versus national land areas), regional precipitation, physical/chemical properties and guidance values). The suitability of the risk indicators for prioritization of pesticides included in the JDWQS was considered on the basis of their detection rate. Detection rate was based on identified monitoring data which included two samples a year (average sampling frequency) for a four year period for raw water samples from water treatment plants and additional information. Based on the analysis, data were considered sufficient to determine ‘detected’ and ‘undetected’ for 105 index pesticides; monitoring data for the remaining 131 were considered insufficient. Detection rates were highest for the combination of two indicators. Based on application of this combined indicator, for pesticides for which monitoring data were sufficient, 44 of 134 pesticides that are currently unregulated were selected as potential priorities to be added to the standards primary group, while 17 of the 102 pesticides in the primary group were deprioritised. C H A P T E R 3 21 3�6�4 Assessment of risk to human health from exposure to natural and synthetic oestrogens in drinking-water This case study, summarised in Box 4, is designed to assess risk from combined exposure to natural and synthetic oestrogens. These are commonly detected in surface waters (although there are no routine monitoring programmes for drinking-water). BOX 4. NATURAL AND SYNTHETIC OESTROGENS IN DRINKING-WATER (TIER 0 AND TIER 1) Natural and synthetic oestrogens enter the environment through excretion by humans and through intentional disposal of pharmaceuticals to sewage and household waste. Routine monitoring programmes to test drinking- water for natural and synthetic oestrogens have not been implemented and incomplete removal by wastewater treatment leads to occurrence in surface waters which may impact on drinking-water sources. There are a number of studies that have assessed the risk to human health from the presence of natural and synthetic oestrogens as individual chemicals. However, similarities in structure and mode of action allow for grouping of these chemicals for risk assessment purposes. The tier 0 approach estimated worst-case exposure of adults and children to the group of oestrogens, using a freely available model. As the constituents of the group varied in oestrogenic potency, RPFs were calculated for each relative to 17β-oestradiol (E2, index chemical) and summed to give an overall potency (E2 equivalents) for the combined exposure. When compared to the lowest guideline value for E2 exposure, an MOE <1000 was obtained for adults and children. In tier 1, a more realistic assessment of exposure was used taking into account metabolism in the human body and removal during drinking-water treatment. The resulting MOE was >1000. The risk management recommendation was that there was no need for urgent action. The findings could also be confirmed by monitoring studies of occurrence in drinking-water. 3�6�5 Assessment of risk to human health from exposure N-methyl carbamate (NMC) insecticide residues in foods This case study, summarised in Box 5, is designed to assess risk from combined exposure to NMC insecticide residues which are commonly detected in a number of food stuffs. A food example was chosen to illustrate application of the higher tier of the framework as no drinking-water specific examples were available. It should be noted that although exposure to NMC insecticides may also occur through drinking-water this route of exposure will be very small in comparison to that for food and therefore the drinking-water route is not specifically addressed in this example. BOX 5. NMCS IN FOODS (TIER 0, TIER 1, TIER 3) NMC insecticides are a group of substances with a well-understood mode of action and a relatively complete toxicity database, which allows grouping of these chemicals for risk assessment purposes. They are used on a number of food crops, and the possibility may exist of dietary exposure to more than one NMC insecticide during one day. In combination, the potential for co-exposure, and the high potency of these pesticides, raises concerns about potential health effects from exceeding margins of safety. The tier 0 approach utilised assessment of dietary consumption and agricultural commodity residues to estimate worst-case exposure of children to individual NMCs. Hazard was assessed using the TTC approach to produce a combined HI. As the HI was >1 at both the 95th and 99th percentile of exposure, further refinement of exposure and hazard data was needed. In tier 1, a more realistic assessment of exposure was obtained by comparing estimates of intakes to the acute reference dose for each NMC. As a set of refined hazard assessment data (in the form of RPFs for children and adults, calculated using BMD modelling) was available for the NMCs, this was utilised for the tier 1 hazard assessment. However, in general, this represents a more sophisticated approach than would be necessary at this tier. The exposure assessment at tier 1 showed that a varied diet could result in significant exposure to residues of multiple NMCs in one day, even if the consumption of each individual compound is below the acute reference dose. It was, therefore, considered that a refined exposure assessment should be carried out at a higher tier. This would generally be achieved at tier 2 using actual measured data of dietary residues and food consumption. However, as an exposure data set (using probabilistic modelling) was available for the NMCs, this was utilised in a tier 3 exposure assessment and compared with the refined hazard data set identified in tier 1. The highly refined analysis at tier 3 demonstrated that there is no concern for combined dietary exposure to N-methylcarbamate insecticides. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water 3. Considerations for the application of the WHO/IPCS risk assessment framework for chemical mixtures in source and drinking-water 22 3�7 CONCLUSIONS 11 Reprinted from Regulatory Toxicology and Pharmacology, 60(2), Meek, M.E., Risk assessment of combined exposure to multiple chemicals: A WHO/IPCS framework, S1-S14, Copyright (2011), with permission from Elsevier. As stated by Meek (2013), the regulatory risk assessment community has been challenged for some time to consider the impact of combined exposures to multiple chemicals. However, to date, there are limited numbers of such assessments at an international level. Where such assessments have been performed, they have tended to be more complex than necessary, equivalent to a tier 3 assessment in the WHO/IPCS framework (where data permit); an unnecessary use of resources. The identification of priority compounds for assessment using screening methods has also been limited. The case studies presented in this section were developed to illustrate use of the framework for exposure to chemical mixtures specifically in source water and drinking-water; they were designed to provide context as a basis to increase understanding of the framework, associated terminology and tools, and are not to be considered as actual risk assessments. The first case study was based on two assessment groups of pharmaceuticals commonly detected in water sources, i.e. NSAIDs and statins. As pharmaceuticals, these groups have well defined toxicity data, allowing use of the minimal therapeutic dose for calculating the MOE at tier 0. Exposure was estimated for both groups using an HI type approach with ‘worst-case’ assumptions for tier 0. Although a very conservative approach, the tier 0 risk characterization was able to show that, for the statins, the MOE was sufficiently protective and further evaluation at higher tiers was unnecessary. This illustrates the value of the framework in being able to communicate to stakeholders and the public that an issue has been considered and further assessment is not considered necessary, with only limited resources having been used. For the NSAIDs, assessment at tier 0 did not show an adequate MOE, however, following a refined exposure assessment at tier 1, incorporating more realistic exposure scenarios (derived from probabilistic or deterministic modelling) the MOE was shown to be adequate (and further evaluation using higher tiers unnecessary). The further case studies presented show the utility of the framework in being applied to a range of assessment groups: • contaminants from cyanobacteria (microcystins) to prioritize the need for further evaluation; • pesticides to prioritize monitoring in drinking-water; • natural and synthetic oestrogens to prioritize further evaluation and the need for monitoring in drinking-water; and • insecticide residues in food. Meek11 (2013) describes the WHO/IPCS framework as a “unifying construct for transparency for increasingly data informed, value-of-information-driven, ’fit for purpose‘ priority setting and assessment of combined exposures”. The problem formulation step is considered to be of particular importance from a communication perspective, “as it provides the rationale in those cases where it has been determined that an assessment of combined exposures is unwarranted.” Such a rationale allows for transparent communication with stakeholders and the public. However, the approach can be highly resource intensive and may require the availability of significant expertise, particularly at the higher tiers. Furthermore, the use of such a framework for development of standards or guidelines for chemicals in drinking-water has yet to be shown to be practical, although the process may identify circumstances when such regulation would be prudent. CONSIDERATIONS WHEN ASSESSING AND MANAGING CHEMICAL MIXTURES IN SOURCE WATER AND DRINKING-WATER 4. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water 4. Considerations when assessing and managing chemical mixtures in source water and drinking-water 24 T here are several circumstances (including the examples given below) in which regulators of drinking-water may need to consider the exposure to chemical mixtures. 1. When several substances may be present at the same time in water supplies and there is a requirement to provide reassurance to consumers that the water is safe (e.g. pharmaceutical residues). 2. Substances which are frequently found together in some drinking-water sources (e.g. tri- and tetrachloroethene in groundwater, THMs and other DBPs in chlorinated drinking-water). 3. An emergency in which a number of chemicals are spilt into a water source. In each case there may be a different regulatory outcome. In the first, the question is: is there a need to introduce regulations for concentrations in drinking-water? and, if so, how can this be achieved without requiring excessive monitoring costs and taking into account that not all substances will be present in all supplies? An additional objective may be to determine the need for trigger values against which to judge the efficacy of drinking-water treatment. In the second, the objective is to develop regulatory values for drinking-water but again this can be complicated, particularly if the grouping of the chemicals includes substances with very different modes of action. The third is much more straight forward and relates to determining the threat to health from drinking-water and the remedial actions to be taken, but such actions may themselves introduce other risks, such as issuing ‘do not use’ notices that then leave a problem of alternative water supplies. Where it is considered that there is a need for regulatory action to manage the risks then it is important to identify the most effective point at which control can be exercised and the most cost effective means of doing so. Often it will require time for actions to be introduced and where a group of substances are to be restricted then there may be a need to identify alternatives which will not simply create further problems in the future. 4�1 CONSIDERATIONS WHEN ASSESSING THE RISKS While there is currently no ‘regulatory-applicable’ accepted risk assessment methodology for conducting risk assessments for chemical mixtures in source water and drinking-water, current thinking supports the assumption that substances usually act in an additive fashion when present as a mixture in drinking-water. At the very low concentrations normally encountered in drinking-water the potential for interactive effects, such as synergism or antagonism, appears to be relatively small. Only where there is sound evidence that chemicals interact should a non-additive approach be utilized. A component-based MOE approach can be used to demonstrate whether regulatory control is needed. In this case it is possible to develop a group parameter based on total concentration allowable in drinking-water. Where this is not the case, the approach suggested by WHO for nitrate/nitrite and the THMs would be a viable way forward that is both transparent and relatively simple to implement. This approach is to determine that the sum of the concentrations of the substances divided by their respective WHO guideline values is less than or equal to 1 (HI approach). The advantage is that, for example, nitrite is much less frequently found than nitrate and the formula allows the regulation to be applied on a case-by-case basis when they do occur together. This does not introduce a costly and potentially unachievable value for one where both are not present. For carcinogens, where risk is calculated using mathematically derived low dose extrapolation methods, the issue of whether an additive approach could be applied should also be considered. While, initially, this seems an attractive proposal it must be remembered that for compounds considered to be genotoxic carcinogens, WHO guideline values are normally determined using a mathematical model, where the guideline value represents the maximum potential risk, taking into account large uncertainties. Guideline values in the GDWQ represent an estimated upper bound excess lifetime cancer risk of 10-5 or one additional cancer per 100 000 of the population following a lifetime exposure (70 years) to 2 litres of water per day containing the chemical at that concentration (WHO, 2017). In developing standards, the most common values are based on a risk level of 10-5 or 10-6 (i.e. one possible additional cancer per 100 000 or 1 000 000). This assumes that the chemical operates through a direct genotoxic mode of action and that the dose-response at low doses is linear. The risks are, therefore, very small and since the lower confidence interval on the risk calculation is sometimes below zero the risk may also be much closer to zero than the value represented by the WHO guideline value. C H A P T E R 4 25 In view of the significant uncertainties in the risk calculations, which err on the side of caution, considerable care would be needed not to: • create practical problems in achieving any standard with unintended consequences that result in other risks to health; • mislead consumers as to the scale of risk in relation to other risks; or • divert resources to dealing with minor risks compared to greater risks. While it may seem attractive to take an extremely conservative approach this may be very costly (taking resources away from other more important requirements), may result in no discernible benefits and could lead to unintended adverse consequences. It is therefore, appropriate to take a holistic view of risk assessment and contamination of drinking- water by chemicals with consideration of the benefits of control in water compared to other sources of human exposure. This also requires consideration of how practical controls are, where they can most effectively be applied and the time frame under which action can be introduced. This is particularly important for chemical mixtures because the process is usually more complex than in dealing with individual chemicals. 4�2 CONSIDERATIONS WHEN MANAGING THE RISKS Having identified a mix of substances and made an assessment of the risks to human health from drinking-water (bearing in mind the fact that standards and WHO guideline values for chemical substances are often very conservative) it is then necessary to decide whether it is appropriate to take action and what action to take. Any regulatory values for drinking-water need to take into consideration the requirement for monitoring and particularly the need to ensure that the substances in the mixture of interest can be measured; preferably by the same analytical method and at the same time. There are a number of questions that can assist in making decisions about whether to treat a group of substances as a mixture and consideration of management approaches: • Do the chemicals always occur as a mixture, e.g. petroleum products? • If not, how frequently do they occur together and under what circumstances? • Does the proportion of substances vary and is there a small number that usually dominate (e.g. chloroform in THMs)? • Are they of similar water solubility? • Do one or two substances act as a surrogate for the others? • How stable is the mixture (i.e. is it always similar)? • Can the components of the mixture be measured by the same method? • How readily will the substances be removed in the available drinking-water treatment? • Are there other upstream interventions that can be applied? As noted in Section 2 and indicated above, in addition to toxicology, pragmatic considerations can be taken in grouping chemicals in source water and drinking-water for risk assessment as well as management. An example of the pragmatic approach is that of THMs and also HAAs. These are by-products resulting from the reaction between chlorine and natural organic precursors in the water. They represent the most abundant of a much larger number of DBPs found at the same time but at much lower concentrations. The values chosen for regulatory purposes should be informed by the toxicity data and provide a balance between the need to provide microbially safe water while protecting against adverse effects of contaminants formed as a result of disinfection. Minimising DBP formation can be achieved, for example, by changing some aspects of water treatment practice (such as optimising treatment to remove the natural precursor organics before chlorination, thereby reducing the formation of all of the chlorination by-products). Another example is the microcystins which are toxins sometimes produced by blooms of cyanobacteria, or blue-green algae, in still or slow flowing bodies of water. There are many microcystins but a WHO provisional guideline value for only one, microcystin-LR. This is one of the most toxic and is usually the dominant congener so using this value for total microcystins is a very conservative approach. Normally the value will be used to assess whether treatment is effective when a bloom occurs, rather than be a basis for routine monitoring (as there are more practical ways of identifying the start of a bloom, such as cell numbers or chlorophyll a). On occasion, a group of contaminants which occur together may be found in groundwater usually as a consequence of poor handling in industrial or other facilities. The contamination will persist even after the input of polluting chemicals has been stopped and so decisions need to be taken as to whether treatment will be necessary. One such example is the group of perfluorinated compounds that include PFOA and perflurooctane sulfonate (PFOS). Treatment is difficult and losing an otherwise viable water source is often not an option. These substances often occur as a mixture and now that more data on potential toxicity are emerging it may be possible to consider them as a mixture based on PFOS being the most toxic Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water 4. Considerations when assessing and managing chemical mixtures in source water and drinking-water 26 substance in the group and using a toxicity equivalent approach. This will allow a reasoned decision to be made regarding whether there is a need for an intervention and the actions to be taken. 12 http://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/adverse-outcome-pathways-molecular-screening-and-toxicogenomics.htm 4�3 KNOWLEDGE GAPS AND FUTURE RESEARCH NEEDS Attention should be drawn to a number of data and knowledge gaps that may impede a more systematic and effective application of the methodologies described in this document. • A major gap, at the present time, is the lack of systematic data on where, how often and to what extent humans and the environment are exposed to certain chemical mixtures and how exposure may change over time. There is a need to better understand human and environmental exposures, both through the use of investigative monitoring and modelling. • The gap in exposure data is exacerbated by the lack of standardized sampling and analytical methods for many substances, particularly contaminants of emerging concern, and the important associated quality assured procedures that allow proper comparability of data. • For many chemicals, there is a lack of reliable information on mode of action, although knowledge bases are currently being developed for adverse outcome pathways (Vinken, 2013; OECD, 201612) and transcriptomic data (Thomas et al., 2012a, b). • Interactions within chemical mixtures are difficult to foresee, particularly for long-term effects at very low levels of exposure. Research is needed to define criteria that predict the practical potential for potentiation, synergy or antagonism. • There is a lack of toxicity data for commonly identified chemical mixtures which would enable assessment of the hazard as a whole, and not based on individual components. Further, there is limited experience with assessing and managing chemicals as mixtures in drinking-water and its sources which, when considered with the knowledge gaps, may preclude this type of assessment being widely implemented at the present time. Although a number of useful tools and models have been developed to carry out risk assessment of chemical mixtures, the cost of undertaking risk assessments as well as the expense of the control of potential mixtures in relation to the health benefits need to be carefully considered. For example, the use of bioanalytical tools (bioassays) in relation to screening chemical mixtures as part of potable reuse is receiving increasing attention (WHO, in press) to assess the potential interactions of trace levels of chemicals during mixture exposures. However, there are substantial challenges in translating data from such tools, particularly for regulatory purposes and their application to combined exposure in potable water has not, to date, been assessed. 4�4 CONCLUSIONS In summary, the key conclusions are: • Exposure to multiple chemicals in drinking-water at the same time is common; however, variability exists in each mixture with respect to composition and changes in concentrations of individual components. • Many approaches are available to assess the possible risks of exposure to combinations of chemicals and these are outlined in this document. However, in many circumstances these require significant resources and expertise. • In terms of regulatory action, the assessments can be used to determine whether action is needed and the urgency for any regulatory action. As a means of developing standards it is perhaps of less value unless a flexible approach can be developed that takes into account the variability in composition and changes in individual component concentrations (as outlined above). • In the event that regulatory action is needed, it is important to understand the objective of the action, as this may be the over-riding influence. For example, the standards for THMs and HAAs are set to drive changes in water supply practice that will reduce the overall load of chlorination by-products. • Any decision to introduce regulations for groups of chemicals needs to take into account the probability of them actually occurring together, the frequency that they are found together in different supplies and the concentrations of the differing components. It also needs to consider the ease of monitoring (i.e. can they be monitored together or is a range of methods required or can one parameter be used as a surrogate for the mixture) and how they respond in drinking-water treatment (e.g. will all components respond to one treatment or will several treatments be required). It is also important to consider exposure from other sources. If drinking-water is predominately a minor source, then there is the possibility that there will be significant cost implications with very little benefit. • For toxicologically similar chemicals, it would be most appropriate to assume dose addition based on the current evidence. A straight forward and pragmatic approach is to base the regulation/guidance on the basis that the sum C H A P T E R 4 27 (HI) of the concentration of each component divided by its reference value (HQ) should not exceed 1 (it should be noted that although straightforward, this approach remains data intensive). • In the absence of sufficient information on the mode of action of the individual components, the dose/concentration addition method is often used as a default in human toxicology chemical mixture assessments. Due to the limited evidence available, this includes a general assumption that interactions either do not occur at all or are small enough to be insignificant to the risk estimate. • There are many knowledge gaps in terms of the modes of toxicity of chemicals and, particularly, their dose- response at low concentrations. In many cases, there is likely to be a practical threshold to toxicity but this may be difficult to define. There is a need for greater understanding of the actual, rather than theoretical, consequences of exposure of humans to very low concentrations of chemicals in drinking-water. In assessing the possible risks of exposure to combinations of chemicals a number of frameworks are currently in place, but significant knowledge gaps, complexity, limited practical experience and resource intensity, precludes this type of approach being more widely introduced into drinking-water standards at the present time. However, it is hoped that this document presents a pragmatic approach to priority setting for the assessment and management of risk to human health associated with exposure to chemical mixtures from drinking-water and its sources.

REFERENCES Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water References 30 Altenburger R, Boedeker W, Faust M, Grimme LH (1996). Regulations for combined effects of pollutants: consequences from risk assessment in aquatic toxicology. Food Chem Toxicol. 34: 1155–1157. ATSDR (2004). Guidance manual for the assessment of joint toxic action of chemical mixtures. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (http://www.atsdr.cdc.gov/interactionprofiles/ipga.html, accessed 23 January 2017). Boobis A, Budinsky R, Collie S, Crofton K, Embry M, Felter S, et al. (2011). Critical analysis of literature on low-dose synergy for use in screening chemical mixtures for risk assessment. Crit Rev Toxicol. 41:369–383. Bopp S, Berggren E, Kienzler A, van der Linden S, Worth A (2015). Scientific methodologies for the combined effects of chemicals – a survey and literature review; EUR 27471 EN (http://publications.jrc.ec.europa.eu/repository/bitstream/ JRC97522/jrc_tech_rep_sci%20meth%20for%20mix_final.pdf, accessed 6 March 2017). Charles GD, Gennings C, Zacharewski TR, Gollapudi BB, Carney EW (2002). An approach for assessing estrogen receptor- mediated interactions in mixtures of three chemicals: A pilot study. Toxicol Sci. 68:349–360. COT (2002). Risk assessment of mixtures of pesticides and similar substances. FSA/0691/0902 (http://cot.food.gov.uk/ cotreports/cotwgreports/cocktailreport, accessed 23 January 2017). CVUA (2007). [Toxicological evaluation of multiple residues in fruit and vegetables] in German. Chemisches und Veterinäruntersuchungsamt Stuttgart/Germany (http://www.cvuas.xn--untersuchungsmter-bw-nzb.de/pdf/druck_ pest_toxbewertungsmodell.pdf, accessed 23 January). Douglass JS, Barraj LM, Tennant DR, Long WR, Chaisson CF (1997). Evaluation of the budget method for screening food additive intakes. Food Addit Contam. 14:791–802. EFSA (2006). Opinion of the scientific committee related to uncertainties in dietary exposure assessment. EFSA J. 438: 1-54 (http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/doc/438.pdf, accessed 23 January 2017). EFSA (2013). International Frameworks Dealing with Human Risk Assessment of Combined Exposure to Multiple Chemicals. EFSA Journal, 11:3313. (https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/3313, accessed 6 March 2017). Ericson I, Nadal M, van Bavel B, Lindstrom G, Domingo JL (2008). Levels of perfluorochemicals in water samples from Catalonia, Spain: Is drinking water a significant contribution to human exposure? Environ Sci Pollut Res Int. 15:614–619. EU (2012). Toxicity and assessment of chemical mixtures. Brussels, European Union (http://ec.europa.eu/health/scientific_ committees/environmental_risks/docs/scher_o_155.pdf, accessed 16 March 2017). Faust M, Altenburger R, Backhaus T, Blanck H, Boedeker W, Gramatica P, et al. (2003). Joint algal toxicity of 16 dissimilarly acting chemicals is predictable by the concept of independent action. Aquat Toxicol. 63:43–63. Faust M, Altenburger R, Boedeker W, Grimme LH (1994). Algal toxicity of binary combinations of pesticides. Bull Environ Contam Toxicol. 53:134–141. Fawell J, Nieuwenhuijsen MJ (2003). Contaminants in drinking water. Br Med Bull. 68: 199–208. Feron VJ, Groten JP (2002). Toxicological evaluation of chemical mixtures. Food Chem Toxicol. 40:825–839. Finney D (1971) Probit analysis. Third edition. Cambridge: Cambridge University Press. Hermens J, Leeuwangh P, Musch A (1985). Joint toxicity of mixtures of groups of organic aquatic pollutants to the guppy (Poecilia reticulata). Ecotoxicol Environ Saf. 9:321–326. Hinckley AF, Bachand AM, Reif JS (2005). Late pregnancy exposures to disinfection by-products and growth-related birth outcomes. Environ Health Perspect. 113:1808–1813. Hoffman CS, Mendola P, Savitz DA, Herring AH, Loomis D, Hartmann KE, et al. (2008). Drinking water disinfection by- product exposure and fetal growth. Epidemiology 19:729–737. IGHRC (2009) Chemical mixtures: a framework for assessing risk to human health (CR14). Institute of Environment and Health, Cranfield University, UK. (http://www.iehconsulting.co.uk/IEH_Consulting/IEHCPubs/IGHRC/cr14.pdf, accessed 17 March 2017). R E F E R E N C E S 31 IPCS (2008). Part 1: Guidance document on characterizing and communicating uncertainty in exposure assessment. In: Uncertainty and Data Quality in Exposure Assessment (Harmonization Project Document No. 6).Geneva, International Programme on Chemical Safety, World Health Organization. (http:///.who.int/ipcs/methods/harmonization/areas/ exposure/en/index.html, accessed 17 March 2017). IPCS (2009). Principles for modelling dose-response for the risk assessment of chemicals. Environmental Health Criteria 239. Geneva: World Health Organization (http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241572392_eng.pdf, accessed 23 January 2017). Jo WK, Weisel CP, Lioy PJ (1990). Chloroform exposure and the health risk associated with multiple uses of chlorinated tap water. Risk Anal. 10:575–585. Kenyon M, Eklund C, Leavens T, Pegram RA (2015). Development and application of a human PBPK model for bromodichloromethane to investigate the impacts of multi-route exposure. J Appl Toxicol. 36:1095–1111. Kortenkamp A, Hass U (2009). Expert workshop on combination effects of chemicals, 28–30 January 2009, Workshop report, Hornbaek, Denmark (http://eng.mst.dk/media/mst/67463/BILAG_2_Expertworkshop.pdf, accessed 23 January 2017). Krasner SW, McGuire MJ, Jacangelo JG, Patania NL, Reagan KM, Aieta EM (1989) The occurrence of disinfection by- products in US drinking water. J Am Water Works Assoc. 81: 41–53. Krasner SW, Weinberg HS, Richardson SD, Pastor SJ, Chinn R, Sclimenti MJ, et al. (2006) Occurrence of a new generation of disinfection by-products. Environ Sci Technol. 40:7175–85. Lambert JC, Lipscomb JC (2007). Mode of action as a determining factor in additivity models for chemical mixture risk assessment. Regul Toxicol Pharmacol. 49: 183–194. Leavens TL, Blount BC, DeMarini DM, Madden MC, Valentine JL, Case MW, et al. (2007). Disposition of bromochloromethane in humans following oral and dermal exposure. Tox. Sci. 99: 432–445. Meek ME (2013). International experience in addressing combined exposures: Increasing the efficiency of assessment. Toxicology 313: 185–189. Meek ME, Boobis AR, Crofton KR, Heinemeyer G, Van Raaij C, Vickers C (2011). Risk assessment of combined exposures to multiple chemicals: a WHO/IPCS framework. Reg. Toxicol Pharmacol. 60: S1–S7. NRC (2009). Science and decisions: advancing risk assessment. Washington DC: National Academies Press. OECD (2011). WHO OECD ILSI/HESI International workshop on risk assessment of combined exposures to multiple chemicals. Series on testing and assessment No. 140, Paris, OECD, (http://www.oecd.org/officialdocuments/ publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/jm/mono(2011)10&doclanguage=en, accessed 23 January 2017). OECD (2011). WHO OECD ILSI/HESI International Workshop on Risk Assessment of Combined Exposures to Multiple Chemicals Workshop Report. Series on testing & assessment No. 140. Paris, Organisation for Economic Cooperation and Development (http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/jm/ mono(2011)10&doclanguage=en, accessed 23 January 2017). OECD (2014). Guidance of grouping of chemicals, second edition. Series on Testing & Assessment No. 194, Paris OECD (http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/jm/ mono%282014%294&doclanguage=en, accessed 23 January 2017). OECD (2016). Adverse outcome pathways, molecular screening and toxicogenomics [website]. Organisation for Economic Co-operation and Development (http://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/adverse-outcome-pathways-molecular- screening-and-toxicogenomics.htm, accessed 17 March 2017). Payne J, Scholze M, Kortenkamp A (2001). Mixtures of four organochlorines enhance human breast cancer cell proliferation. Environ Health Perspect. 109: 391–197. Plewa MJ, Muellner MG, Richardson SD, Fasano F, Buettner KM, Woo YT, et al. (2008). Occurrence, synthesis, and mammalian cell cytotoxicity and genotoxicity of haloacetamides: an emerging class of nitrogenous drinking water disinfection byproducts. Environ Sci Technol. 42:955–961. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water References 32 Plewa MJ, Wagner ED, Jazwierska P, Richardson SD, Chen PH, McKaque AB (2004). Halonitromethane drinking water disinfection byproducts: Chemical characterization and mammalian cell cytotoxicity and genotoxicity. Environ. Sci Technol. 38:62–68. Richardson SD, Plewa MJ, Wagner ED, Schoeny R, DeMarini DM (2007). Occurrence, genotoxicity, and carcinogenicity of regulated and emerging disinfection by-products in drinking water: a review and roadmap for research. Mutat Res. 636:178–242. Righi E, Bechtold P, Tortorici D, Lauriola P, Calzolari E, Astolfi G, et al. (2012). Trihalomethanes, chlorite, chlorate in drinking water and risk of congenital anomalies: a population-based case-control study in Northern Italy. Environ Res. 116:66– 73. Sarigiannis DA, Hansen U (2012) Considering the cumulative risk of mixtures of chemicals - a challenge for policy makers. Environ Health. 11 Suppl 1:S18. Schwarzenbach RP, Escher BI, Fenner K, Hofstetter TB, Johnson CA, von Gunten U, et al. (2006). The challenge of micropollutants in aquatic systems. Science. 313:1072–1077. Sexton K (2012). Cumulative risk assessment: An overview of methodological approaches for evaluating combined health effects from exposure to multiple environmental stressors. Int J Environ Res Public Health. 9: 370–390. Ternes T (2007). The occurrence of micropollutants in the aquatic environment: a new challenge for water management. Water Sci Technol. 55:327–332. Ternes TA, Janex-Habibi M, Knacker T, Kreuzinger N, Siegrist H (2005). Assessment of technologies for the removal of pharmaceuticals and personal care products in sewage and drinking water to improve the indirect potable water reuse. POSEIDON project detailed report (EU Contract No. EVK1-CT-2000-00047). Teuschler LK, Rice GE, Wilkes CR, Lipscomb JC, Power FW (2004). A feasibility study of cumulative risk assessment methods for drinking water disinfection by-product mixtures. J Toxicol Environ Health A. 67:755–777. Thomas RS, Black MB, Li L, Healy E, Chu TM, Bao W, et al. (2012a) A comprehensive statistical analysis of predicting in vivo hazard using high-throughput in vitro screening. Toxicol Sci. 128:398–417. Thomas RS, Clewell HJ 3rd, Allen BC, Yang L, Healy E, Andersen ME (2012b). Integrating pathway-based transcriptomic data into quantitative chemical risk assessment: a five chemical case study. Mutat Res. 746:135–43. Thompson T, Fawell J, Kunikane S, Jackson DL, Appleyard S, Callan P, et al. (2007). Chemical safety of drinking water: assessing priorities for risk management. Geneva: World Health Organization (http://apps.who.int/iris/bitstre am/10665/43285/1/9789241546768_eng.pdf?ua=1, accessed 23 January 2017). USEPA (1986). Guidelines for the health risk assessment of chemical mixtures. EPA/630/R-98/002. Washington (DC) United States Environmental Protection Agency. USEPA (2000). Supplementary guidance for conducting health risk assessment of chemical mixtures. EPA/630/R-00/002. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency. (https://ofmpub.epa.gov/eims/eimscomm.getfile?p_ download_id=4486, accessed 23 January 2017). USEPA (2002). Relative potency factors: EPA’s points of departure and revised relative potency factors for the cumulative risk assessment of the organophosphate pesticides. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency. USEPA (2003). Framework for cumulative risk assessment. EPA/630/P-02/001F. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency. (https://www.epa.gov/sites/production/files/2014-11/documents/frmwrk_cum_risk_ assmnt.pdf, accessed 6 March 2017). USEPA (2007). Concepts, methods and data sources for cumulative health risk assessment of multiple chemicals, exposures and effects: a resource document (EPA/600/R-06/014F). Cincinnati (OH): United States Environmental Protection Agency, National Center for Environmental Assessment (https://ofmpub.epa.gov/eims/eimscomm.getfile?p_ download_id=474337, accessed 23 January 2017). R E F E R E N C E S 33 Villanueva CM, Kogevinas M, Cordier S, Templeton MR, Vermeulen R, Nuckols JR, et al. (2014). Assessing exposure and health consequences of chemicals in drinking water: current state of knowledge and research needs. Environ Health Perspect. 122:213–221. Vinken M (2013). The adverse outcome pathway concept: a pragmatic tool in toxicology. Toxicology 312: 158–165. VKM (2008). Combined toxic effects of multiple chemical exposures. Oslo: Norwegian Scientific Committee for Food Safety (http://www.vkm.no/dav/15ec300082.pdf, accessed 23 January 2017). Walker NJ, Crockett PW, Nyska A, Brix AE, Jokinen MP, Sells DM, et al. (2005). Dose-additive carcinogenicity of a defined mixture of dioxin-like compounds. Environ Health Perspect. 113: 43–48. Walter H, Consolaro F, Gramatica P, Scholze M, Altenburger R (2002). Mixture toxicity of priority pollutants at no observed effect concentrations (NOECs). Ecotoxicol. 11: 299–310. WHO (2008). Guidance document on characterizing and communicating uncertainty in exposure assessment. Harmonization project document No. 6 Geneva, World Health Organization (http://www.who.int/ipcs/methods/ harmonization/areas/uncertainty%20.pdf, accessed 23 January 2017). WHO (2009). Assessment of combined exposures to multiple chemicals: Report of a WHO/IPCS international workshop. Geneva: World Health Organization (http://www.inchem.org/documents/harmproj/harmproj/harmproj7.pdf, accessed 23 January 2017). WHO (2010). WHO human health risk assessment toolkit: chemical hazards. Geneva: World Health Organization. (http:// www.who.int/ipcs/publications/methods/harmonization/toolkit.pdf?ua=1, accessed March 17 2017). WHO (2012). Pharmaceuticals in Drinking-Water. Geneva: World Health Organization. (http://www.who.int/water_ sanitation_health/publications/2012/pharmaceuticals/en/, accessed 16 March 2017). WHO (2017). Guidelines for drinking-water quality: fourth edition incorporating the first addendum. Geneva: World Health Organization. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/254637/1/9789241549950-eng. pdf?ua=1, accessed 17 May 2017). WHO (in press). Potable reuse: guidance for producing safe drinking-water. Geneva: World Health Organization. Wolansky MJ, Gennings C, DeVito MJ, Crofton KM (2009). Evidence for dose-additive effects of pyrethroids on motor activity in rats. Environ Health Perspect. 117:1563–1570.

RATIONALES FOR CONSIDERING COMPOUNDS IN AN ASSESSMENT GROUP AND DATA-FILLING TOOLS APPENDIX 1 Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 1: Rationales for considering compounds in an assessment group and data-filling tools 36 T he OECD QSAR Toolbox13 is a software application intended to be used by governments, chemical industry and other stakeholders in filling gaps in (eco)toxicity data needed for assessing the hazards of chemicals. The Toolbox incorporates information and tools from various sources into a logical work flow, and a key part of this is grouping chemicals into chemical categories. A description of the approaches taken by the OECD for grouping chemicals is given below14 and, as such, much of the text is derived and/or extracted from this reference. For more detailed information see OECD, 2014. 13 (available at: http://www.oecd.org/chemicalsafety/risk-assessment/theoecdqsartoolbox.htm) 14 Adapted and/or extracted from Guidance on grouping of chemicals, second edition: Series on testing & assessment No. 194, Copyright OECD (2014). Available at: http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/jm/mono%282014%294&doclanguage=en A1�1 CATEGORY APPROACH The OECD define a chemical category as “a group of chemicals whose physicochemical and human health and/or ecotoxicological properties and/or environmental fate properties are likely to be similar or follow a regular pattern, usually as a result of structural similarity”. Similarities used for grouping include (but are not limited to) the following: • a common functional group (e.g. aldehyde, epoxide, ester, specific metal ion); • common constituents or chemical classes, similar carbon range numbers; • an incremental and constant change across the category (e.g. a chain-length category); • the likelihood of common precursors and/or breakdown products, via physical or biological processes, which result in structurally similar chemicals (e.g. the metabolic pathway approach of examining related chemicals such as acid/ester/salt); and • a common mode of action. Groups that have been used/proposed for drinking-water and/or source water-related risk assessments have been based on similarities including: • similar use (pharmaceutical families); • toxicology (nitrate/nitrite); • common origin (disinfection by-products - DBPs); • common analysis (volatile organic compounds - VOCs); • treatment technology (DBPs); • indicators (trihalomethanes - THMs, N-nitrosodimethylamine); and • efficiency to be risk managed together. The approach assesses the effects of individual chemicals within a category, based on the category as a whole. The approach is strengthened as the number of chemicals within the category increases, as it becomes possible to develop hypotheses for specific endpoints and subsequently make generalisations about trends within the category. As a result, measured data can be extrapolated to similar ‘untested’ chemicals, providing estimates that are adequate for some regulatory purposes (e.g. the Classification, Labelling and Packaging Regulations) or to allow risk assessment without the need for further testing. Indeed, the category approach is an important tool in the drive to decrease animal testing of chemicals (OECD, 2014). A1�2 ANALOGUE APPROACH The analogue approach is utilized when risk assessment is being carried out for a specific chemical with limited data. Gaps can be filled using data from one or more similar chemical(s) – called the analogue(s) or source chemical – which are used to predict endpoints for the chemical under consideration (target chemical). The approach is most useful for chemicals with a shared, evaluated mode of action and for which the adverse effects have been identified. The choice of analogue is usually governed by being data rich. For single substances (or a dominant constituent(s) in a mixture) read- across can be utilized to identify a common chemical structure, with the following assumptions being made: • In the case of qualitative read-across, the presence (or absence) of a property/activity for the target chemical can be inferred from the presence (or absence) of the same property/activity for the analogue. • In the case of quantitative read-across, the known value of a property for the analogue can be used to estimate the unknown value of the same property for the target chemical. In the case of a toxicological effect (human health or ecotoxicological), this assumption implies that the potency of an effect shared by the two chemicals is similar or follow a regular pattern. A P P E N D IX 37 A1�3 DATA-FILLING TOOLS As both the category and analogue approaches are based on similarities between grouped chemicals, the OECD recommends data gap filling in a chemical category by applying one or more tools from read-across, trend analysis, (external) (Q)SARs, threshold of toxicological concern (TTC) and physiologically-based models (OECD, 2014; Bopp et al., 2015). A1�3�1 Read-across In this technique, endpoint information for one chemical is used to predict the same endpoint for another chemical, which is considered to be similar in some way (usually on the basis of structural similarity) (OECD, 2014). Read-across is generally recommended for predicting environmental fate, human health effects and ecotoxicity; although it is feasible to apply read-across to predict basic physicochemical properties, this is not recommended as more reliable data are usually obtainable. Within a group of chemicals, read-across can be performed in the following ways to fill data gaps: • one-to-one (one analogue used to make an estimation for a single target chemical); • many-to-one (two or more analogues used to make an estimation for a single target chemical); • one-to-many (one analogue used to make estimations for two or more target chemicals); and • many-to-many (two or more analogues used to make estimations for two or more target chemicals). Read-across can be qualitative or quantitative. Qualitative read-across gives a ‘yes/no’ answer for the presence (or absence) of a property/activity for the target chemical which is inferred from the presence (or absence) of the same property/activity for one or more analogue chemicals. Quantitative read-across is used to obtain a quantitative value for an endpoint (e.g. a dose-response relationship) using the known value(s) for one, or more, analogue chemical(s) to estimate the unknown value for the same endpoint for the target chemical (OECD, 2014). A1�3�2 Trend analysis For a given category endpoint, the category members are often related by a trend (e.g. increasing, decreasing or constant related to molecular mass, carbon chain-length, or to some other physicochemical property). Such trends can be used as a basis for estimating values for a member of the category through interpolation (using values from category members adjacent to the member of interest in the defined spectrum) and possibly also extrapolation (using values from category members to estimate a value for a member that is near or at the category boundary) (OECD, 2014). Interpolation between measured analogues may give a more reliable result depending on the reliability of the measured data and is generally preferred to extrapolation. However, where data gaps exist for the boundary chemical, extrapolation will be necessary and the robustness of this will be closely related to the general evaluation of the whole category. A1�3�3 QSARs Assessment groups can be formed by grouping mixture components and/or their metabolites based on structural similarities. If toxicological data are lacking on the individual components of a mixture and on the mixture as a whole, a (Q)SAR-based approach could be used as a first approach. If such models are used to fill data gaps in a category, they should be based on experimental data that are obtained from a wider range of chemicals than those used in the category. A1�3�4 TTC approach The TTC concept has evolved from a lengthy history of attempts by scientists over the years, in regulatory authorities and elsewhere, to develop generic approaches to the safety assessment of large groups of chemicals or of individual chemicals of unknown toxicity (Barlow, 2005; EFSA/WHO, 2016). Cramer et al. (1978) proposed three class categories based on potential for toxicological risk, within which most chemicals (excluding polymers) would fall. Cramer calculated a protection index that could be used to establish priorities and the extent of appropriate toxicity testing (permitted daily exposure - PDE). Initial applications of TTC data are from the mid-1990s and were limited to use in the Food and Drug Administration’s risk assessment of migrants from food packing materials (threshold of regulation) and an assessment of flavours (Munro, 1996). In 2004, Kroes et al. published a proposed methodology for applying the TTC approach for more general use and Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 1: Rationales for considering compounds in an assessment group and data-filling tools 38 included additional TTC toxicity thresholds. After passing some exclusion criteria, a chemical can be placed in one of five tiers based on chemical structure: • Cramer Class I substances have simple chemical structures and predictable and efficient modes of metabolism that suggest a low order of toxicity (e.g. L-glutamic acid, mannitol or propylene glycol) – PDE of 1800 µg/d. • Cramer Class II substances which possess structures that are less innocuous than class I substances, but do not contain structural features suggestive of toxicity like those substances in class III (e.g. β-carotene, diallyl phthalate or maltol) - PDE of 540 µg/d. • Cramer Class III substances permit no strong initial presumptions of safety, and may suggest significant toxicity, because their chemical structure has similarities to those of known toxins (e.g. acetonitrile,2,4-dinitrotoluene, chlorobenzene or p-aminophenol) – PDE of 90 µg/d. • Organophosphates – PDE of 18 µg/d. • Chemicals with structural alerts for DNA reactivity – PDE of 0.15 µg/d. It should be noted that as a probability-based screening tool, some additional uncertainty is inherent in the TTC approach, which should be considered by risk assessors and risk managers. For further information on the derivation of TTC values see Kroes et al. (2000, 2004). A1�3�5 Physiologically-based toxicokinetics (PBTK) and toxicodynamics (PBTD) Should a higher tier assessment be considered necessary, physiologically-based modelling may be appropriate. Modelling of both toxicokinetics (PBTK) and toxicodynamics (PBTD) is feasible and the two can be linked. PBTK permits an estimate of the concentration of the compound at the target site of a toxicological effect. In the risk assessment of combined exposures, the concentrations of each component of the mixture would need to be corrected for potency (e.g. by using potency equivalency factors). PBTK and PBTD approaches can also be used to investigate other types of combined effect and the general approach has been described by Teuschler et al. (2004), for the assessment of combinations of DBP. Physiologically-based approaches have also been outlined for the assessment of mixtures of pesticides (Conolly et al., 2005; Lowit et al., 2004). Although these approaches provide a highly refined methodology, they are resource intensive and demanding of specialised expertise and therefore are unlikely to be routinely used in the near future. REFERENCES Barlow S (2005). Threshold of Toxicological Concern (TTC). A tool for assessing substances of unknown toxicity present at low levels in the diet. ILSI Europe Concise Monograph Series (http://ilsi.eu/wp-content/uploads/sites/3/2016/06/ C2005Thres_Tox.pdf, accessed 23 January 2017). Bopp S, Berggren E, Kienzler A, van der Linden S, Worth A (2015). Scientific methodologies for the combined effects of chemicals – a survey and literature review; EUR 27471 EN (http://publications.jrc.ec.europa.eu/repository/bitstream/ JRC97522/jrc_tech_rep_sci%20meth%20for%20mix_final.pdf, accessed 6 March 2017). Conolly R, Wang J, Tan Y (2005). Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling as an alternative to relative potency factors (RPFs) in cumulative risk assessment: An example with acetylcholinesterase- (AChE) inhibiting pesticides. Toxicol. Sci. 84(S-1), 7. (Abstract 34). Cramer GM, Ford RA, Hall RL (1978). Estimation of toxic hazard—a decision tree approach. Food Cosmet. Toxicol. 16:255– 276. EFSA/WHO (2016). Review of the Threshold of Toxicological Concern (TTC) approach and development of new TTC decision tree. EFSA supporting publication 2016: EN-1006. 50 pp. (http://www.efsa.europa.eu/en/supporting/pub/1006e, accessed 24 March 2017). Kroes R, Galli C, Munro I, Schilter B, Tran L, Walker R, et al. (2000). Threshold of toxicological concern for chemical substances present in the diet: a practical tool for assessing the need for toxicity testing. Food Chem Toxicol. 38: 255– 312. Kroes R, Renwick AG, Cheeseman M, Kleinerd J, Mangelsdorfe I, Piersmaf A, et al. (2004). Structure-based thresholds of toxicological concern (TTC): guidance for application to substances present at low levels in the diet. Food Chem Toxicol. 42:65–83. A P P E N D IX 39 Lowit A, Dary C, Powers F, Blancato J, Setzer, RW, Conolly, R, et al. (2004). Physiologically-based pharmacokinetic/ pharmacodynamic modelling and cumulative risk assessment: Case study for the N-methyl carbamate pesticides. USEPA Science Forum. Munro I, Ford RA, Kennepohl E, Sprenger JG (1996). Correlation of a structural class with no-observed-effect levels: a proposal for establishing a threshold of concern. Food Chem Toxicol. 34: 829–867. OECD (2014). Guidance of grouping of chemicals, second edition. Series on Testing & Assessment No. 194, Paris OECD (http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/jm/ mono%282014%294&doclanguage=en, accessed 23 January 2017). Teuschler LK, Rice GE, Wilkes CR, Lipscomb JC, Power FW (2004). A feasibility study of cumulative risk assessment methods for drinking water disinfection by-product mixtures. J Toxicol Environ Health A. 67:755–777.

AVAILABLE TOOLS FOR USE WITH THE WHO/IPCS FRAMEWORK APPENDIX 2 Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 2: Available tools for use with the WHO/IPCS framework 42 I n principle, the human health hazard of chemical mixtures can be assessed as a whole or based on the individual components. The tools described below can be used within the WHO/IPCS framework and align with increasingly data informed approaches to characterization of exposure and hazard for individual chemicals. 15 Adapted and/or extracted from Opinion of the Scientific Panel on Plant Protection Products and their Residues to evaluate the suitability of existing methodologies and, if appropriate, the identification of new approaches to assess cumulative and synergistic risks from pesticides to human health with a view to set MRLs for those pesticides in the frame of Regulation (EC) 396/2005, EFSA Journal, 704, 1–84, Copyright EFSA (2008). 16 Adapted and/or extracted from Chemical mixtures: A framework for assessing risk to human health (CR14), Institute of Environment and Health, Cranfield University, U.K., Copyright Crown Copyright (2009). 17 Adapted and/or extracted from Opinion on the toxicity and assessment of chemical mixtures, SCHER, SCCS, SCENIHR. Copyright European Union (2012). A2�1 WHOLE-MIXTURE APPROACHES If toxicity data on the chemical mixture itself are available, a quantitative assessment can be done directly from these data. Whole-mixture approaches have the advantage of accounting for any unidentified materials in the chemical mixture and for any interactions among components (Boobis et al., 2011). However, the major limitations of the whole-mixture approach relate to sample collection and the availability of analytical standards. ‘Sufficiently similar’ chemical mixtures can also be utilized; however, these are limited due to the variable nature of each mixture. If toxicity data on specific chemical mixtures are available they should be used, although these data tend to be sparse. In the absence of data on the mixture of interest, assessment can be based on data for a ‘surrogate mixture’, which is close in composition (components and proportions) to the mixture under investigation. This technique has been used for poorly characterized but stable mixtures and for specially designed mixtures (EU, 2012). In addition, it may be possible to separate the whole-mixture into fractions and evaluate these. This approach has been used for diesel exhaust separated into gaseous and particulate matter fractions. A2�2 COMPONENT-BASED APPROACHES If the components of a mixture are known, a component-based approach is usually performed. Information on the mode of action should be used to assess the type of combined action (dissimilar action, similar action) applicable. The optimal approach for a component-based risk assessment of chemical mixtures is therefore dependent on: • knowledge of the modes of action of the individual components, including dose-response information; or • information regarding their association with groups of chemicals demonstrating similar or identical modes of action (assessment groups). Such information may be based on chemical structure and structure-activity relationship - SAR (either qualitatively or quantitatively), molecular modelling, structural alerts or on toxicological responses or effects. In the absence of sufficient information on the mode of action of the mixture components, dose addition is often used as the default in human toxicology mixture assessments, with the general assumption that interactions either do not occur at all or are small enough to be insignificant to the risk estimate. The available methods are described in the sub-sections below and summarised in Table A2.1. A2�2�1 Models for chemicals with similar modes of action The most frequently used approaches currently for chemicals with similar modes of action (with increasing levels of complexity and refinement) are: • the hazard index (HI); • the reference point index (RfPI, also known as the point of departure index - PODI); and • the relative potency factor (RPF), toxic equivalency factor (TEF) and potency equivalency factor (PEF). These methods assume that the chemicals act in an additive fashion according to dose/concentration addition. They are described below with much of the text being derived and/or extracted from EFSA15 (2008), IGHRC16 (2009) and EU17 (2012). For additional information the reader is also directed to the review by Boobis et al. (2008). 43 A P P E N D IX A2�2�1�1 HI approach This is the most widely applicable approach for component-based risk assessment of toxicologically similar chemicals. Ideally, it should be used for groups of toxicologically similar chemicals for which dose-response data are available, but can be used for chemicals that affect a common target organ even where there are no additional mechanistic data. The HI is the sum of the hazard quotients (HQ) for each chemical, i.e. the ratios between exposure (E) and the reference level (RL) for each component to be evaluated. To determine the HI for a mixture, a HQ is calculated for each component by dividing the dose or exposure level for each component with a suitable RL. The individual HQs are then summed to give an overall HI according to the following equation: orHI = + + ... + E1 RL1 E2 RL2 En RLn HL : ∑ 1=1 n Ei RLi Where: HI is the hazard index; E represents the exposure level of each individual component; and RL represents a reference level for each individual component. The RL of exposure could be a derived level such as acceptable daily intake (ADI), tolerable daily intake (TDI) or minimum risk level. In order to interpret the HI outcome, it is essential to use the same type of reference level throughout the calculation (e.g. ADI). The HI value provides a qualitative assessment of the hazardous properties of a mixture and is interpreted according to whether or not it exceeds unity. An HI value of less than 1 indicates that exposure is below the chosen reference level (i.e. low risk). When the HI value is 1 or above, exposures are at or above the reference level, signalling greater concern. The HI approach is used widely for assessing the effects of exposure to chemical mixtures that are considered to show dose addition. BOX 2.1. HI APPROACH FOR CHEMICALS THAT INTERACT When interaction data are available, an interaction-based HI approach can also be used, whereby, the available information on the interactions is converted into a numerical score on an expert judgement basis or a weight of evidence evaluation. Information on this approach can be found in US EPA (2007). A2�2�1�2 RfPI approach This differs from the HI as it represents the sum of the exposures to each chemical component expressed as a fraction of their respective reference points (RfPs - also known as point of departure POD) for the relevant effect (e.g. the dose that causes a 10% effect [10% benchmark dose - BMD 10 ] or the no observed adverse effect level - NOAEL). When the RfPI multiplied by the chosen group uncertainty factor (UF) is lower than 1, the combined risk is considered acceptable. RfPI = + etc. Exp1 RfP1 Exp2 RfP2 + Exp3 RfP3 The reciprocal of the RfPI is the combined margin of exposure (MOET), where the individual margin of exposure (MOE) is the ratio of the RfP to the level of exposure in humans (measured or estimated). MOET is calculated as the reciprocal of the sum of the reciprocals of the individual MOEs. If the MOET is greater than 100 or other alternative value specified for the MOE by the risk manager, the combined risk is considered acceptable. For instance, if the BMD 10 is used as RfP: MOE = BMD10 Exposure MOET = 1 (1/MOE1) + (1/MOE2) + (1/MOE3) etc. The RfPI has the advantage that it sums the exposures to the different components in relation to their relative potencies, expressed as the RfP. A single group UF can be applied as the last step in the process or, alternatively, chemical-specific adjustment factors (CSAFs) can be applied earlier in the process, if needed. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 2: Available tools for use with the WHO/IPCS framework 44 A2�2�1�3 RPF/PEF approach These approaches have been applied to mixtures that consist of a single class of chemicals where extensive information is available for one member of the chemical class (index chemical - IC) but less is known about other members. They rely on the use of scaling factors (RPFs or PEFs) to express the toxicity of the lesser known chemicals in terms of an equivalent dose of the IC in order to determine the overall toxicity of the mixture. These approaches rely on the assumption that the chemicals in the mixture act via the same mode of action. Usually the potencies are derived from dose-response curves, using the same benchmark response (e.g. 10%) for each compound, but NOAELs have also been used. The activity of the mixture is then determined by the sum of the potency- normalised doses to yield a total equivalent exposure expressed as IC equivalents. This total equivalent exposure is then compared to the reference value (RV) of the IC. If the total equivalent exposure is lower than the RV of the IC, the combined risk is considered acceptable. Alternatively, the MOE of the total equivalent exposure is calculated from the RfP of the IC. In this case, if needed, additional UFs are applied to the individual RPFs before calculating the MOE. The RPF and PEF approaches were adapted from the toxic equivalency factor (TEF) method that was developed initially for halogenated aromatic hydrocarbons (e.g. dioxins and other Ah receptor agonists) (Haws et al., 2006; van den Berg et al., 2006). Surrogate marker approach If the toxicokinetic and toxicological data are inadequate to establish TEFs, the risk assessment for the mixture may be based on a single component, or surrogate. For example, there are insufficient data to derive TEFs for oral exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) and PEFs and RPFs are more commonly used. However, the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) concluded that benzo[a]pyrene could be used as a marker of exposure to, and the carcinogenicity of, the PAHs present in food. The risk assessment compares dietary exposure to benzo[a]pyrene with the benzo[a]pyrene content of a relevant PAH mixture that has been tested for carcinogenicity (WHO, 2006). Another type of surrogate approach, used when fewer data are available, is the conservative assumption that the toxicity of the mixture is equivalent to the toxicity of its most potent component. Thus, for the polybrominated diphenyl ethers (PBDEs), the Committee on Toxicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment compared the total dietary exposure to PBDEs with the NOAEL for the most potent congener (COT, 2004). A2�2�2 Models for chemicals with dissimilar modes of action The consequences of a chemical mixture showing independent action will be described by the effects of the individual components when administered alone at their respective concentrations. This assumes that any biological stress or perturbation induced by a chemical has no effect on the dose-response relationships for the other chemicals present. If this assumption is not true, the actual risks to health posed by the mixture may be underestimated (IGHRC, 2009). A2�2�2�1 Modified HI approach The simplest approach for chemical mixtures showing independent action is to consider each component of the mixture in isolation, as a modified HI approach. An additional UF (between 1 and 100) is added to the conventional HI calculation to reflect the degree of confidence in the available information on interactions and the concentration of the mixture components (since there is a greater likelihood of interactions with increasing dose) (Seed et al., 1995). If the HQ resulting from addition of the modified HI for each component is less than one, this indicates an unlikely potential for adverse health effects. This approach is straightforward, and may be the only one that can be used if data are scarce. However, it is limited in that it does not take into account varying sensitivities to components of the mixture within a population and, as such, should only be considered for a preliminary risk assessment (tier 0). A2�2�2�2 Binary weight of evidence approach A more systematic adaptation is the binary weight of evidence approach developed by the Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR, 2004). This approach allows for a more systematic consideration of the nature of interactions, however, it is again qualitative and a lengthy process. Details of the procedure and the values of the numeric scores that are assigned in various circumstances can be found in the following references (Mumtaz and Durkin, 1992; De Rosa et al., 1996; Pohl et al., 1999; ATSDR, 2004). 45 A P P E N D IX A2�2�2�3 Response addition Response addition is a probabilistic approach to determining the effects of exposure to a mixture of independently acting substances (IGHRC, 2009). The toxic response (rate, incidence, risk or probability of effects) of the mixture is equal to the conditional sum of component responses as defined by the formula for the sum of independent event probabilities. As dictated by the theory of independent action, this approach assumes that, for two or more chemicals, the body’s response to the first chemical is the same whether or not the second chemical is present. The USEPA has described approaches that can be used to calculate the probability of an adverse effect occurring in an individual, and to calculate the percentage of individuals in a population that may respond (USEPA, 2000). Response addition is succinctly described by Cassee et al. (1998) and Könemann and Pieters (1996). For an individual, the probabilities that adverse effects will occur as a result of exposure to each of the components of a mixture (usually expressed as a risk estimate) are multiplied together, using the formula below, to define a probability (or risk estimate) for an adverse effect to arise for the mixture as a whole. pm = 1 - (1-p1)*(1-p2)*(1-p3) ... or pm = 1 ∏ (1-pi) i=1 n Where pm is the probability of an adverse effect from the mixture and p1, p2, pi, etc. are the probabilities of an adverse effect from the individual components. When chemical mixtures containing large numbers of components are being considered, the outcome of response addition calculations can be heavily influenced by data for single components. If data for one component are of poor quality, this will markedly affect the reliability of the response addition calculation. It is, therefore, important to describe uncertainties in the individual component response estimates when deriving an overall response estimate for the population (IGHRC, 2009). A2�2�2�4 RPFs An adaptation to response addition has been used by the USEPA for a risk assessment of drinking-water DBP mixtures. These mixtures contain sub-groups of components that produce similar effects. Components were grouped into sub- classes based on their mode of action. For each sub-class an IC was identified and RPFs derived for all other chemicals in each sub-class. Risk estimates were then made for each sub-class based on the dose-response relationship for the IC. Finally, the sub-class risk estimates were added, using methods for response addition, to arrive at a risk estimate for the whole mixture (Teuschler et al., 2004). Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 2: Available tools for use with the WHO/IPCS framework 46 Table A2.1. Comparison of component-based models Method Advantages Limitations Use in framework Models for chemicals with similar modes of action Hazard Index (HI) Sums exposure in relation to RVs. Transparent, rapid and simple to apply. RVs often not directly comparable, incorporating varying policy and scientific judgements, periods of review and methodologies. Development of the basis of RVs for individual compounds may be needed during refinements of the risk assessment. Difficult to apply for new and data-poor chemicals for which RVs have not been established. Suitable as an initial screening method. Reference Point Index (RfPI) Sums exposure in relation to RfP. Straightforward and mathematically simpler than other methods. UFs are not used prior to calculating RfP thereby increasing transparency. PODs are directly comparable (e.g. selected benchmark response). Easy to apply for chemicals for which RVs have not been established. Refer to limitations for HI method. Can be used in lower tier screens. Relative Potency Factor (RPF) (including surrogate marker approach) Separates potency correction from exposure considerations, providing better basis for standardizing dose metrics for each chemical. If scaling/potency factors already exist, very straightforward method. Can potentially be used for assessments of risk at or above the RV by utilizing BMDs. Can also be used to calculate POD for a mixture in its entirety. Reliance on the quality of the toxicological database of the IC. Labour intensive in the case of chemicals for which scaling/potency factors have not been defined yet. 47 A P P E N D IX Method Advantages Limitations Use in framework Models for chemicals with dissimilar modes of action Response addition Uses single substance effects for predicting mixture effects. Straightforward summation. Data reliability at low dose levels increases exponentially as number of mixture components rises. This is often unavailable. NOAELs unsuitable for use within the model. Hazard screening and lower tier use. Combined RPF Advantages of RPF method apply. Accounts for the potency of different groups of chemicals present in mixture. Disadvantages of RPF method apply. Relies on the existence of RPF scaling/potency factors for different groups of chemicals. Modified HI Advantages of HI apply. Can be used if data are scarce. Does not take into account varying sensitivities to components of the mixture within a population. Binary weight of evidence Systematic evaluation of the types of interactions. Qualitative approach. Lengthy process. Models for chemicals that interact Interaction- based HI Advantages of HI apply. Disadvantages of HI apply. UFs rely on scientific judgement and may not represent a true measure of the possibility for interaction. RV – reference value; RfP – reference point; POD – point of departure; BMD – bench mark dose; IC – index chemical; UF – uncertainty factor. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 2: Available tools for use with the WHO/IPCS framework 48 REFERENCES ATSDR (2004). Guidance manual for the assessment of joint toxic action of chemical mixtures. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (http://www.atsdr.cdc.gov/interactionprofiles/ipga.html, accessed 23 January 2017). Boobis A, Ossenendorp BC, Banasiak U, Hamey, PY, Sebestyen I, Moretto, A (2008). Cumulative risk assessment of pesticide residues in food. Tox Lett. 180:137-150. Boobis A, Budinsky R, Collie S, Crofton K, Embry M, Felter S, et al. (2011). Critical analysis of literature on low-dose synergy for use in screening chemical mixtures for risk assessment. Crit Rev Toxicol. 41:369–383. Cassee FR, Groten JP, van Bladeren PJ, Feron VJ (1998). Toxicological evaluation and risk assessment of chemical mixtures. Crit Rev Toxicol. 28: 78–101. COT (2004). COT statement on brominated flame retardants in fish from the Skerne-Tees rivers system. London, Committee on Toxicity. (http://cot.food.gov.uk/cotstatements/cotstatementsyrs/cotstatements2004/cotstatementbfrfish2004, accessed 23 January 2017). De Rosa CT, Johnson BL, Fay M, Hansen H, Mumtaz MM (1996). Public health implications of hazardous waste sites: findings, assessment and research. Food Chem Toxicol. 34: 1131–1138. EFSA (2008). Opinion of the scientific panel on plant protection products and their residues to evaluate the suitability of existing methodologies and, if appropriate, the identification of new approaches to assess cumulative and synergistic risks from pesticides to human health with a view to set MRLs for those pesticides in the frame of Regulation (EC) 396/2005. EFSA J. 704, 1–84. (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j.efsa.2008.705/epdf, accessed 17 March 2017). EU (2012). Toxicity and assessment of chemical mixtures. Brussels, European Union (http://ec.europa.eu/health/scientific_ committees/environmental_risks/docs/scher_o_155.pdf, accessed March 16 2017). Haws LC, Su SH, Harris M, DeVito MJ, Walker NJ, Farland WH, et al. (2006). Development of a refined database of mammalian relative potency estimates for dioxin-like compounds. Toxicol Sci. 89:4–30. IGHRC (2009) Chemical mixtures: a framework for assessing risk to human health (CR14). Institute of Environment and Health, Cranfield University, UK. (http://www.iehconsulting.co.uk/IEH_Consulting/IEHCPubs/IGHRC/cr14.pdf, accessed 17 March 2017). Könemann WH, Pieters MN (1996). Confusion of concepts in mixture toxicology. Food Chem Toxicol. 34:1025–1031. Mumtaz MM, Durkin PR (1992). A weight of evidence approach for assessing interactions in chemical mixtures. Toxicol Ind Health. 8: 377–406. Pohl HR, Roney M, Fay M, Chou CH, Wilbur S, Holler J (1999). Site-specific consultation for a chemical mixture. Toxicol Ind Health. 15: 470–479. Seed J, Brown RP, Olin SS, Foran JA (1995).Chemical mixtures: Current risk assessment methodologies and future directions. Regul Toxicol Pharmacol. 22:76–94. Teuschler LK, Rice GE, Wilkes CR, Lipscomb JC, Power FW (2004). A feasibility study of cumulative risk assessment methods for drinking water disinfection by-product mixtures. J Toxicol Environ Health A. 67:755–777. USEPA (2000). Supplementary guidance for conducting health risk assessment of chemical mixtures. EPA/630/R-00/002. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency. (https://ofmpub.epa.gov/eims/eimscomm.getfile?p_ download_id=4486, accessed 23 January 2017). USEPA (2007). Concepts, methods and data sources for cumulative health risk assessment of multiple chemicals, exposures and effects: a resource document (EPA/600/R-06/014F). Cincinnati (OH): United States Environmental Protection Agency, National Center for Environmental Assessment (https://ofmpub.epa.gov/eims/eimscomm.getfile?p_ download_id=474337, accessed 23 January 2017). 49 A P P E N D IX Van den Berg M, Birnbaum LS, Dennison M, van den Berg M, Birnbaum LS, Denisen M, et al. (2006). The 2005 World Health Organization re-evaluation of human and mammalian toxic equivalency factors for dioxins and dioxin-like compounds. Toxicol Sci 93: 223–41. WHO (2006). Evaluation of certain food contaminants, WHO Technical Report Series. (http://apps.who.int/iris/ bitstream/10665/43258/1/WHO_TRS_930_eng.pdf, accessed 24 March 2017).

DETAILED CASE STUDY FOR THE USE OF THE WHO/ IPCS FRAMEWORK TO ASSESS RISK TO HUMAN HEALTH FROM EXPOSURE TO PHARMACEUTICALS IN DRINKING-WATER APPENDIX 3 Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 3: Detailed case study for the use of the WHO/IPCS framework to assess risk to human health from exposure to pharmaceuticals in drinking-water 52 T his case study (originally reported by Watts et al., 200718) illustrates the grouping of pharmaceuticals based on similar structure and use. The hazard index (HI) type approach consists of comparing the measured or modelled environmental concentrations of pharmaceuticals in drinking-water with a health screening level. The smaller the environmental concentration in comparison to the health screening level, the lower the risk. 18 Adapted or extracted from Desk based review of current knowledge on pharmaceuticals in drinking water and estimation of potential levels, Watts C., Maycock D., Crane M., Fawell J., Goslan E., Copyright Crown Copyright (2007). A3�1 PROBLEM FORMULATION The problem formulation step for the example of pharmaceuticals in drinking-water is detailed in Box A3.1 below. BOX A3.1. PROBLEM FORMULATION What is the nature of exposure? Are the key components known? Pharmaceuticals are synthetic or natural chemicals that can be found in prescription medicines, over-the-counter therapeutic drugs and veterinary drugs, containing active ingredients designed to have pharmacological effects. Pharmaceuticals enter the environment as trace pollutants largely by way of their intended use in human and veterinary medical practices, agriculture and personal care. Unwanted exposure to medications occurs primarily through unintentional and largely unavoidable dissemination via excretion and bathing. A secondary route of unwanted exposure can occur following their purposeful disposal to sewerage and household rubbish (Ternes, 1998). The occurrence of pharmaceuticals in the environment and the water cycle at trace levels (in the range of nanograms to low micrograms per litre) has been widely discussed and published worldwide in literature in the past decade (e.g. WHO, 2012). Many surveys and studies have confirmed the presence of pharmaceuticals in municipal wastewater and effluents, and these have been identified as a major source of pharmaceuticals in drinking-water sources (e.g. Watts et al., 2007; WHO, 2012). Is co-exposure likely taking into account the context? Routine monitoring programmes to test drinking-water for pharmaceuticals have not been implemented. Available studies have, however, reported that concentrations of pharmaceuticals in surface waters, groundwater and partially treated water are typically less than 0.1 µg/L, and concentrations in treated water are generally below 0.05 µg/L (Ternes et al., 2005; Watts et al., 2007). Is there a likelihood of co-exposure within a relevant timeframe? Yes. Humans can be unintentionally exposed to trace residues of pharmaceuticals from the environment by ingesting drinking-water (when the source water contains municipal or domestic animal waste inputs). What is the rationale for considering compounds in a common assessment group? Some groups of similar substances do occur and it is appropriate to consider them both individually and as a group since the structure and applications are similar. These groups include the non-steroidal anti-inflammatory compounds (NSAIDs) that include such compounds as ibuprofen, and the statins that are widely, and increasingly, used as lipid lowering drugs. 53 A P P E N D IX A3�2 EXPOSURE ASSESSMENT The objective of exposure assessment for this specific example is to answer the question: what concentration of NSAIDs and statins might consumers be exposed to through drinking-water? It should be remembered that initial exposure assessments at tier 0 of the framework are designed to provide a semi-quantitative estimate of summed exposure from all potential routes using default values, including consideration of susceptible populations as a worst-case scenario. If risk assessment at this tier shows acceptable margins of exposure, i.e. MOE > 1000, then further assessment at higher tiers will not be necessary. An exposure assessment at tier 0 for NSAIDs and statins in drinking-water is detailed in Box A3.2 below. BOX A3.2. TIER 0 EXPOSURE ASSESSMENT Concentrations of NSAIDS and statins in drinking-water can be predicted using a modified model for risk assessment of pharmaceuticals in the environment (EMEA, 2005). PECdw = A x (100−R) x (100−M) x (100−W) 365 x P x V x D x 100 x 100 x 100 Where: PECdw is the predicted concentration in drinking-water (mg/L); M is the percentage metabolised in humans; A is the amount of active ingredient used per year in the catchment (mg/y); R is the removal rate in sewage treatment works – STW (set as a percentage, see below); P is the population under consideration (i.e. for the UK; 59 600 000 or the population equivalent [PE] for each catchment scenario); V is the volume of wastewater produced per capita per day (assumed to be 200 L); W is the removal rate in the appropriate drinking water treatment works (DWTW) scenario; and D is the dilution factor in the environment (derived from the 5th percentile flow rate). To reflect a worst-case situation, conservative assumptions are made for each of the model inputs, as detailed by Watts et al. (2007) and summarised below: • total usage per year [A] is twice that estimated from published statistics (i.e. large overestimate). • there is no metabolism [M = 0%] after taking the drug, i.e. all of the amount of NSAIDs and statins used are excreted unchanged (large over-estimate). • there is no loss of NSAIDs or statins in STWs [R = 0%] (i.e. over-estimate) • very low river flow rate resulting in low dilution factor [D] (i.e. under-estimate) • no further dilution or loss of NSAIDs or statins during transport between STW discharge point and DWTW intake point (i.e. under-estimate) • removal rate in DWTWs is zero [W =0%](i.e. over-estimate) As a worst case, it is assumed that the population of greatest concern are infants <1 year. Using the predicted worst case assumptions, total predicted drinking-water concentration for NSAIDs is 0.0975 mg/L and 0.00447 mg/L for statins. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 3: Detailed case study for the use of the WHO/IPCS framework to assess risk to human health from exposure to pharmaceuticals in drinking-water 54 A3�3 HAZARD ASSESSMENT For this case study, the objective of the hazard assessment is to answer the question: what potential adverse effects might the combined exposure to multiple NSAIDs and statins cause, and at what concentration? For a tier 0 risk assessment it should be remembered that it is assumed that the rules of dose addition will apply and that all components are equipotent (i.e. they have the same potency as the most toxic compound present - a scaling factor can be applied if available). The hazard characterization step for NSAIDs and statins is detailed in Box A3.3 below (Watts et al., 2007). BOX A3.3. TIER 0 HAZARD ASSESSMENT Pharmaceuticals are an example of chemicals where toxicity data are readily available. Adverse effects of NSAID overdose include nausea, vomiting, headache, drowsiness, blurred vision and dizziness. For statins, adverse effects are mainly focused on muscle toxicity and range from myopathy causing pain, tenderness or weakness, to the potentially life-threatening condition of rhabdomyolysis which is associated with renal failure1. Two equally valid approaches, that have previously been used to assess hazard for a group of pharmaceuticals in drinking-water, include use of the median dose, or the minimum therapeutic dose (MTD; which is the lowest clinically effective dose). The NSAIDs, in this example, comprise 19 anti-inflammatory compounds and, at this tier of risk assessment, all are assumed to have the same mode of action and MTD (7.5 mg/day) as the most active NSAID (Meloxicam). This is a conservative approach as the range of MTDs for the group of NSAIDs is 7.5 – 3000 mg/day2. The statin group, in this example, comprises four lipid-lowering compounds. For this tier of risk assessment, all are assumed to have the same mode of action and MTD (5 mg/day) of the two most active compounds (Rosuvastatin and Simvastatin). This is a precautionary approach as the range of MTDs for the group of statins is 5 – 20 mg/day3. 1 source - http://www.globalrph.com/druglist.htm 2 source - http://www.globalrph.com/nsaids.htm; 3 source - http://www.globalrph.com/statins_comparisons.htm A3�4 RISK CHARACTERIZATION The risk characterization step combines the results of the exposure assessment and hazard assessment to develop MOEs to determine whether a more robust assessment or risk management is required. It is important to remember that all assumptions made, limitations and uncertainties of the data used should be taken into account at this stage. The risk characterization step for NSAIDs and statins is detailed in Box A3.4 below (WHO, 2012). BOX A3.4. TIER 0 RISK CHARACTERISATION An MOE can be determined by dividing the MTD, derived in the hazard assessment, by the theoretical maximum level present in drinking-water, derived in the exposure assessment. • For the NSAID group the worst case MOE is equivalent to 77 (i.e. 0.0975:7.5) • For the statin group the worst case MOE is equivalent to 1118 (i.e. 0.00447:5) Is the MOE sufficient for each group? When assessing the adequacy of the MOE for all pharmaceuticals, the starting point is a safety factor of 100 which is applied to account for differences in response between humans (x10) and the use of the MTD (x10) which is not a no-effect level. Additional safety factors could also be included if the pharmaceuticals being assessed were cytotoxic (additional x10) or hormonally active (additional x10). At this low tier of the risk assessment framework, it would be precautionary to raise the MOE to 1000 when determining which pharmaceuticals may need to undergo further assessment at higher tiers. This approach has been used previously in assessing the risks of individual pharmaceuticals in drinking-water in the UK and has been accepted as being conservative by the medical profession. It also provides an additional reassurance with regard to infants and young children. Under worst-case assumptions, the MOE for the NSAID group is insufficient and further evaluation at higher tiers should be carried out. Under worst-case assumptions, the MOE for the statin group is sufficient and further evaluation at higher tiers does not need to be carried out. 55 A P P E N D IX A3�5 HIGHER TIER RISK ASSESSMENT OF THE NSAID GROUP As previously described, should the outcome of a tier 0 risk assessment show the MOE to be insufficient, as in this worked example, the framework allows continuation with iterative refinement using more complex exposure and hazard models. This process is described in Box A3.5 below (WHO, 2012). Refined exposure assessments can be carried out by the use of probabilistic or deterministic realistic worst-case estimates of exposure for individual NSAIDs. These may include measured and/or modelled data, with individual estimates then summed for use in risk characterization; this achieves a more realistic worst-case scenario. An evaluation of the MOE can then be made using the refined exposure estimates against the values from the lower tier hazard assessment. If the MOE is found to be sufficient then further refinement of the hazard assessment would not be needed. BOX A3.5. HIGHER TIER (TIER 1) RISK ASSESSMENT Exposure assessment The initial modelling assumptions outlined in Box A3.2 can be revised as follows using more realistic (less conservative) data: • Total usage per year [A] is that estimated from published statistics1. • There is metabolism [M = X%] after taking the drug, with values for individual NSAIDs taken from literature (e.g. Bound & Voulvoulis, 2005; Alder et al., 2006). • There is loss of NSAIDs in STWs [R = X%] with values for individual NSAIDs taken from literature or estimated using QSAR (Yu et al., 2006). • Very low river flow rate2 resulting in low dilution factor [D] (i.e. under-estimate). • No further dilution or loss of NSAIDs during transport between STW discharge point and DWTW intake point (i.e. under-estimate). • There is removal in DWTWs [W =X%] with values for individual NSAIDs taken from literature or using a default range of 50-100% (Watts et al., 2007). The probabilistic modelling has the advantage that selected combinations of input values can be chosen at random from the ranges of values provided and estimated drinking-water concentrations obtained for each combination. At this tier of exposure assessment, it is likely that the model would be run around 10 000 times for each NSAID to produce a range of concentrations that are likely to be seen in a realistic worst case situation. Using the refined model, a more realistic worst-case estimate of exposure for the NSAID group is 0.00274 mg/L (compared to 0.0975 mg/L previously estimated). Hazard assessment As for tier 0, the NSAIDs are assumed to have the same mode of action and MTD (7.5 mg/day) of the most active NSAID (Meloxicam). Risk characterization For the NSAID group the realistic worst case MOE using the refined exposure estimates is equivalent to 2737 (i.e. 0.00274:7.5). Thus, the MOE is sufficient (i.e. >1000) and further iterations of exposure and/or hazard assessments are not required. 1 for example, http://www.imshealth.com 2 5th percentile value from data covering several years of flow measurements Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 3: Detailed case study for the use of the WHO/IPCS framework to assess risk to human health from exposure to pharmaceuticals in drinking-water 56 REFERENCES Alder AC, Bruchet A, Carballa M, Clara M, Joss A, Löffler D, et al. (2006). Consumption and occurrence. In: Ternes TA, Joss A, editors. Human pharmaceuticals, hormones and fragrances: The challenge of micropollutants in urban water management. IWA Publishing, London UK. Bound A, Voulvoulis N (2005). Household disposal of pharmaceuticals as a pathway for aquatic contamination in the United Kingdom. Environ Health Perspect. 113:1705–1711. Ternes T (1998). Occurrence of drugs in German sewage treatment plants and rivers. Water Res. 32:3245–3260. Ternes TA, Janex-Habibi M, Knacker T, Kreuzinger N, Siegrist H (2005). Assessment of technologies for the removal of pharmaceuticals and personal care products in sewage and drinking water to improve the indirect potable water reuse. POSEIDON project detailed report (EU Contract No. EVK1-CT-2000-00047). Watts C, Maycock D, Crane M, Fawell J, Goslan E (2007). Desk based review of current knowledge on pharmaceuticals in drinking water and estimation of potential levels. Report to Defra. (http://dwi.defra.gov.uk/research/completed- research/reports/dwi70-2-213.pdf, accessed 23 January 2017). WHO (2012). Pharmaceuticals in Drinking-Water. Geneva: World Health Organization. (http://www.who.int/water_ sanitation_health/publications/2012/pharmaceuticals/en/, accessed 16 March 2017). Yu JT, Bouwer EJ, Coelhan M (2006). Occurrence and biodegradability studies of selected pharmaceuticals and personal care products in sewage effluent. Agric Water Manag. 86: 72–80. DETAILED CASE STUDY FOR THE USE OF THE WHO/IPCS FRAMEWORK TO ASSESS RISK TO HUMAN HEALTH FROM EXPOSURE TO MICROCYSTINS IN DRINKING-WATER APPENDIX 4 Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 4: Detailed case study for the use of the WHO/IPCS framework to assess risk to human health from exposure to microcystins in drinking-water 58 T his case study details the use of the WHO/IPCS framework for assessment of combined exposures to a group of microbial toxins. A4�1 PROBLEM FORMULATION The problem formulation step is carried out to determine the likelihood of co-exposure to multiple chemicals; the outcome of this step determines whether risk assessment is necessary (Box A4.1). BOX A4.1. PROBLEM FORMULATION What is the nature of exposure? Are the key components known? Microcystins are a group of hepatotoxins produced by the cyanobacterium Microcystis and a range of other species including Dolichospermum (Anabaena), Planktothrix, Nostoc and Anabaenopsis. The basic structure consists of seven amino acids in a ring (cyclic heptapeptide) with molecular weights in the range 800–1100. Within this structure there can be modifications of all seven amino acids resulting in over 80 structural variants. Microcystin-LR is the best characterized and among the most toxic of the congeners (WHO, 2017). The primary route of exposure to microcystins is ingestion from drinking-water or use of recreational waters containing toxin-producing cyanobacteria. Exposure through fish and shellfish harvested from heavily contaminated water may also occur. In rare cases, people may be exposed through consumption of contaminated health food supplements. The Guidelines for Drinking-Water Quality (WHO, 2017) recommend that the best option to reduce exposure is to prevent the formation of blooms, for which there are a number of approaches but which may be difficult in some circumstances. There is no single technique that provides an accurate measure of the toxin concentration in microcystin-LR toxicity equivalents where complex mixtures of microcystins occur in a water sample. Assays that measure overall toxicity exist but the precision of these methods is variable. The most precise method currently in use is that of liquid chromatography (to separate mixtures of microcystins) combined with photodiode array detection (HPLC-PDA). Confirmation of variant identity is usually possible by subsequent mass spectrometry. The HPLC-PDA method can be used to calculate microcystin-LR equivalents from detected microcystin variants based on the characteristic UV absorbance peak at 238 nm (WHO, 2003). This method will typically result in an overestimation of toxicity as most variants are less toxic than microcystin-LR. Is exposure likely taking into account the context? Microcystin-producing cyanobacteria are common environmental organisms and are widely distributed in freshwaters used as sources of drinking-water and for recreational purposes. When environmental conditions support growth, high density blooms of microcystin-producing cyanobacteria can occur. Reported concentrations of microcystins in untreated water containing Microcystis and other toxic cyanobacteria are variable and can be influenced by the uneven distribution of cyanobacteria in the water column. In addition, Microcystis species can form surface scums containing very high concentrations of the organism. It is considered that appropriate treatment (e.g. filtration and chlorination) is likely to reduce concentrations of microcystin-LR to less than the WHO provisional guideline value for drinking-water of 1 µg/L (WHO, 2017). However, not all water supplies have adequate treatment. Is there a likelihood of co-exposure within a relevant timeframe? Yes. Blooms of microcystin-producing cyanobacteria in water bodies can contain more than one cyanobacterial strain or species and multiple variants of toxins (Chorus and Bartram, 1999). What is the rationale for considering compounds in a common assessment group? Microcystins include more than 80 variants of a cyclic heptapeptide with a common mode of action. A provisional WHO guideline value has been derived for microcystin-LR based on limited data. There is insufficient data to develop WHO guideline values for other variants. 59 A P P E N D IX A4�2 EXPOSURE ASSESSMENT The objective of exposure assessment for this specific example is to answer the question: what concentration of microcystins might consumers of drinking-water be exposed to? It should be remembered that initial exposure assessments at tier 0 of the framework are designed to provide a semi-quantitative estimate of summed exposure from all potential routes using default values, including consideration of susceptible populations as a worst-case scenario. If risk assessment at this tier shows acceptable margins of exposure (MOE) (i.e. indicates that concentrations of microcystins are equal to or below the WHO provisional guideline value), then further assessment at higher tiers will not be necessary. An exposure assessment at tier 0 for a mixture of microcystins in drinking-water is detailed in Box A4.2 below. BOX A4.2. TIER 0 EXPOSURE ASSESSMENT Concentrations of microcystins in drinking-water can be predicted from those found in untreated sources of drinking-water by applying expected reductions achieved by treatment processes and manipulation of water intakes. In some circumstances the depths of intakes into treatment plants or distribution systems can be varied to reduce toxin concentrations. This can be effective for species such as Microcystis and Dolichospermum (Anabaena) which produce surface blooms but less so for Planktothrix which can be more evenly spread in the water. Coagulation and filtration are effective in removing cyanobacterial cells and intracellular toxins while chlorine and other oxidising disinfectants are effective in reducing concentrations of extracellular toxins. The concentration in drinking-water PECdw can be calculated using the following formula: PECdw = RW x (100−DR) x (100−TR1) x (100−TR2) 100 x 100 x 100 Where: PECdw is the predicted concentration in drinking-water (µg/L) RW is the concentration in untreated water DR is the reduction in concentration as a percentage by manipulating the intake depth TR1 is the reduction in concentration as a percentage by treatment process 1 (e.g. filtration) TR2 is the reduction in concentration as a percentage by treatment process 2 (e.g. chlorination) To reflect a worst-case situation, conservative assumptions are made to determine maximum risk without variable depth intakes and inadequate or poorly managed treatment. In this example, a concentration of 55 µg/L of microcystin-LR has been used which is at the upper end of concentrations detected in Lake Taihu in China (which has been subject to severe cyanobacterial blooms - Jia et al., 2003; Sakai et al., 2013). A4�3 HAZARD ASSESSMENT The objective of hazard assessment in this case is to answer the question: what potential adverse effects might the combined exposure to multiple microcystins cause and at what concentration? For a tier 0 risk assessment it should be remembered that it is assumed that the rules of dose addition will apply and that all components are equipotent (i.e. they have the same potency as the most toxic compound present). The hazard assessment step for microcystins is detailed in Box A4.3. BOX A4.3. TIER 0 HAZARD ASSESSMENT Microcystins are primarily hepatotoxins. The mode of action involves inhibition of protein phosphatase enzymes. In animals, acute exposure to high doses causes severe liver damage characterized by disruption of liver cell structure, a loss of sinusoidal structure and increases in liver weight due to intrahepatic haemorrhage (WHO, 2017). In 1996, exposure through dialysis to water containing microcystins in Brazil caused a range of symptoms including headache, eye pain, blurred vision, nausea and vomiting (Jochimsen et al., 1998). At autopsy, the patients’ livers were enlarged and damaged. As discussed earlier, one of the most common and toxic of the microcystins is microcystin-LR. A provisional WHO guideline value of 1 µg/L has been established for microcystin-LR and HPLC-PDA can be used to determine variants and convert concentrations into microcystin-LR equivalents by assuming that all variants are as toxic as microcystin-LR. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 4: Detailed case study for the use of the WHO/IPCS framework to assess risk to human health from exposure to microcystins in drinking-water 60 A4�4 RISK CHARACTERIZATION The risk characterization step combines the results of the exposure assessment and hazard assessment to determine whether a more robust assessment or risk management is required. It is important to remember that all assumptions, limitations and uncertainty should be characterized and justified at this stage. The risk characterization step for microcystins is detailed in Box A4.4 below. BOX A4.4. TIER 0 RISK CHARACTERIZATION As there is a provisional WHO drinking water guideline value available for microcystin-LR, this can be utilised for risk characterisation. The estimated concentration of microcystin-LR assuming no removal by treatment processes, 55 µg/L, is clearly in excess of the provisional WHO guideline value for microcystin-LR of 1 µg/L. Therefore, further evaluation considering impacts of treatment on exposure assessment should be undertaken. A4�5 HIGHER TIER RISK ASSESSMENT OF THE MICROCYSTINS GROUP As previously described, should the outcome of a tier 0 risk assessment show the MOE to be insufficient or, as shown in this worked example, is expected to significantly exceed a WHO guideline value (or value as specified in national or regional drinking-water regulations or standards), the framework allows continuation with iterative refinement using more complex exposure and hazard models. This process is described in Box A4.5 below. Refined exposure assessments can be carried out in tier 1 by incorporating removal frequencies into the initial exposure estimates to achieve a more realistic worst-case scenario. The refined exposure estimates would again be compared against the values from the lower tier hazard assessment. If the estimated concentration of microcystin-LR is equal to or less than the WHO provisional guideline value, as shown, then further refinement of the hazard assessment would not be needed. It must be remembered that exposure to microcystins through drinking-water is usually, but not always, intermittent and may be for varying periods of time. BOX A4.5 REFINED EXPOSURE ASSESSMENT (TIER 1) Exposure assessment The initial modelling assumptions outlined in Box A4.2 can be revised as follows where surface water is subject to coagulation, filtration and disinfection: • The reduction achieved by manipulation of the intake depth is 90%. • The reduction achieved by coagulation and filtration is 99.5% of whole cells (Westrick et al., 2010). • In healthy blooms 90-95% of toxin is intracellular; based on this filtration can remove 90% of toxins. • In the latter stages of a bloom 50% of the toxin may be intracellular; based on this filtration can remove 50% of toxins. • Providing that a chlorine contact time of at least 30 mg.min/L is achieved, chlorination can remove at least 98% of toxins remaining after filtration (Ho et al., 2006). Using a deterministic approach and based on a conservative estimate of 50% of the toxin being intracellular the predicted concentration PECdw can be calculated as: PECdw = 55 x (100−90) x (100−50) x (100−98) = 0.06 µg/L 100 x 100 x 100 Hazard assessment As for tier 0, the microcystins are assumed to have the same mode of action and the most toxic is microcystin-LR which has a provisional WHO guideline value of 1 µg/L. Risk characterization The estimated drinking-water concentration of 0.06 µg/L is well below the provisional WHO guideline value. Even if intake depth data was not available, further assessment would not be necessary as the estimated concentration of microcystins-LR in that case would be 0.6 µg/L, which is still below the WHO provisional guideline value. 61 A P P E N D IX As detailed in Box A4.5, following refinement of the modelling assumptions, the estimated exposure from drinking-water is considered acceptable. However, if that had not been the case the risk assessment could be further refined by taking into account relative toxicities of the microcystin variants. These have been summarised by Zurawell et al. (2005) based on median lethal dose (LD50) values in mice. Values vary f rom 50 µg/kg for microcystin-LR to >1000 µg/kg for some variants. However, in practice the lack of reliable analytical standards and the need for sophisticated instruments for congener identification may render this option impractical. REFERENCES Chorus I, Bartram J (1999). TOxic cyanobacteria in water. London and New York: E&FN Spon. Ho L, Onstadb G, von Guntenb U, Rinck-Pfeiffer S, Craig K, Newcombe G (2006). Differences in the chlorine reactivity of four microcystin analogues. Water Res. 40:1200–1209. Jia RB, Zhang XH, Zhang WH, Zhang GM, Wang ZS (2003). Fluctuation of microcystins in water plant. J Environ Sci Health A Tox Hazard Subst Environ Eng. 38:2867–2875. Jochimsen EM, Carmichael WW, An J, Denise MC, Cookson ST, Holmes CEM, et al. (1998). Liver failure and death after exposure to microcystins at a hemodialysis center in Brazil. N Engl J Med. 338:873–878. Sakai H, Hao A, Iseri Y, Wang S, Kuba T, Zhang Z, et al. (2013). Occurrence and distribution of microcystins in Lake Taihu, China. Scientific World J. (http://dx.doi.org/10.1155/2013/838176, accessed 23 January 2017). Westrick JA, Szlag DC, Southwell BJ, Sinclair J (2010). A review of cyanobacteria and cyanotoxins removal/inactivation in drinking water treatment. Anal Bioanal Chem. 397:1705–1714. WHO (2003). Cyanobacterial toxins: Microcystin-LR in drinking-water. Geneva: World Health Organization (http://www.who. int/water_sanitation_health/dwq/chemicals/cyanobactoxins.pdf, accessed 23 January 2017). WHO (2017). Guidelines for drinking-water quality: fourth edition incorporating the first addendum. Geneva: World Health Organization. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/254637/1/9789241549950-eng. pdf?ua=1, accessed 17 May 2017). Zurawell RW, Chen H, Burke JM, Prepas EE (2005). Hepatotoxic cyanobacteria: a review of the biological importance of microcystins in freshwater environments. J Toxicol Environ Health B. 8:1–37.

DETAILED CASE STUDY FOR THE USE OF THE WHO/ IPCS FRAMEWORK TO SELECT PESTICIDES FOR CONSIDERATION IN HAZARD INDICES ON THE BASIS OF RISK RANKING AND DETECTION FREQUENCY APPENDIX 5 Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 5: Detailed case study for the use of the WHO/IPCS framework to select pesticides for consideration in hazard indices on the basis of risk ranking and detection frequency 64 T his case study addresses a tiered approach to priority setting for monitoring of pesticides in drinking-water for which analysis is recommended in line with the Japanese Drinking-water Quality Standards (JDWQS) in Japan. It outlines an increasingly data informed (tiered) approach to potential refinement of a list of pesticides selected to be considered in a hazard index (HI) for assessment of chemical mixtures. These pesticides are those designated in the JDWQS for monitoring to enable calculation of an HI otherwise known as the detected index (DI) value, in order to take into account risk associated with chemical mixtures (MHLWJ, 2003). The DI is defined as: DI = ∑ i ≤ 1 DVi GVi where DVi is the observed concentration of pesticide i, and GVi is the reference concentration of pesticide i, which is determined in the JDWQS based on the acceptable daily intake (ADI). It is further specified that pesticide monitoring is to be conducted with the minimum detection limit equal to 1% of each GVi value, the summation should include the monitored pesticides, and the DI should be 1 or less. Where the sum for the DI is greater than 1, additional assessment and/or management is considered. A5�1 PROBLEM FORMULATION The problem formulation step for this case study is detailed in Box A5.1 below. BOX A5.1. PROBLEM FORMULATION What is the nature of exposure? Are the key components known? Prioritized pesticides for inclusion are proposed based on sales and use profiles, physical chemical properties and monitoring data. Is exposure likely taking into account the context? Yes. The pesticides considered here have been prioritized based on comparison of risk indicators with monitoring data on their presence in Japanese water supplies. Is there a likelihood of co-exposure within a relevant timeframe? Yes. Available data indicate that substances from the selected groups of pesticides can co-occur based on both use profiles and monitoring data. What is the rationale for considering compounds in a common assessment group? These pesticides have been selected as those appropriate for consideration in an HI for assessment of combined exposures and for which analysis is recommended in line with the JDWQS. Their selection was based on the annual sales and ADI values; proposed additional refinement takes into consideration additional information on sales, use, precipitation, etc. A5�2 TIER 0 ASSESSMENT The tier 0 assessment for the pesticides group is described in Box A5.2 below. BOX A5.2. TIER 0 PRIORITY SETTING For inclusion in the primary group of pesticides regulated by the JDWQS, the Ministry of Health, Labour and Welfare selected 102 from approximately 550 registered pesticides (MHLWJ, 2003) based on the annual sales and ADI values. Although there were limited monitoring data at the time of the selection, the selected 102 pesticides were suspected to be present in water sources at concentrations greater than 1% of each GVi value. 65 A P P E N D IX A5�3 TIER 1 ASSESSMENT The tier 1 assessment for the pesticides group is described in Box A5.3 below. BOX A5.3. TIER 1 PRIORITY SETTING In the period since the primary group of pesticides was introduced into the JDWQS (approximately 10 years), regulatory authorities have collected additional monitoring data for these and other pesticides suspected to be present in drinking-water. Narita et al. (2014) have also proposed an approach for refining the list of highest priority pesticides, through ranking based on scoring for risk indicators, the most predictive of which have been verified based on comparison with the more recent monitoring data. As a basis for potential refinement, 236 of 530 pesticides registered in Japan in 2011 were considered including the primary (102), secondary (26) and tertiary (77) groups specified in the JDWQS; an additional 31 were selected from among three categories including top sales and sales in comparison to the ADI. Twenty-four different risk indicators were created, ranging from those based solely on quantity of sales to those incorporating additional parameters including quantities of sales for specific applications in more localized areas (e.g. rice farming in regional versus national land areas), regional precipitation, physical/chemical properties and guidance values. The suitability of the risk indicators for prioritization of pesticides included in the JDWQS was considered on the basis of their detection rate. Detection rate was based on identified monitoring data which included two samples a year (average sampling frequency) for a four year period for raw water samples from water treatment plants and additional information obtained directly from nine water supply authorities that conducted frequent measurements. For each pesticide, data were pooled for the four year period as a single data point to determine whether the pesticide could be classed as ‘detected’ or ‘undetected’. Based on the analysis, data were considered sufficient to determine detected/undetected status for 105 index pesticides; monitoring data for the remaining 131 were deemed insufficient. Detection rates were highest for the combination of two indicators (local sales of a pesticide for the purposes of either rice farming or other farming divided by the guideline value and annual precipitation; amended with the scores from the physical and chemical properties of the pesticide). Based on application of this combined indicator for pesticides for which monitoring data were sufficient, 134 pesticides that are currently unregulated in the JDWQS were considered for regulation. Of these, 44 were selected as potential priorities to be added to the primary group in the guidelines. The detection probability of the 44 pesticides was more than 72%. Among the 102 pesticides currently in the primary group, 17 were deprioritized, based on application of the most predictive (combined) indicator. A5�4 HIGHER TIER ASSESSMENT Higher tier assessment for the pesticides group is described in Box A5.4 below. BOX A5.4. POTENTIAL HIGHER TIERS OF PRIORITY SETTING AND ASSESSMENT Additional tiers of priority setting can be envisaged, beyond the development and refinement of the national prioritized list of pesticides for monitoring as a basis for consideration within an HI. This list could be additionally refined, for example, for regional and local areas (e.g. individual water supplies), through refinement of risk ranking based on more area-specific informed risk indicators and local monitoring data. In addition, groups for chemical mixtures could be additionally refined through information on nature of the adverse outcome and/or mode of action (e.g. carbamates, organophosphates). REFERENCES MHLWJ (2003). Revision of Drinking Water Quality Standard. The 4th Meeting of Health Sciences Council, Document 3-III, Ministry of Health, Labour and Welfare, Government of Japan, Tokyo, Japan. (http://www.nilim.go.jp/lab/bcg/siryou/tnn/ tnn0264pdf/ks0264011.pdf, accessed on 28/11 2016, in Japanese). Narita K, Matsui Y, Iwao K, Kamata M, Matsushita T, Shirasaki N (2014). Selecting pesticides for inclusion in drinking water quality guidelines on the basis of detection probability and ranking. Environ Int. 63:114-120.

DETAILED CASE STUDY FOR THE USE OF THE WHO/IPCS FRAMEWORK TO ASSESS RISK TO HUMAN HEALTH FROM EXPOSURE TO NATURAL AND SYNTHETIC OESTROGENS IN DRINKING-WATER APPENDIX 6 Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 6: Detailed case study for the use of the WHO/IPCS framework to assess risk to human health from exposure to natural and synthetic oestrogens in drinking-water 68 T his case study is designed to assess risk from combined exposure to natural and synthetic oestrogens. These are commonly detected in surface waters, however no routine monitoring programme for drinking-water has been implemented. A6�1 PROBLEM FORMULATION The problem formulation step for this case study is detailed in Box A6.1 below. BOX A6.1. PROBLEM FORMULATION What is the nature of exposure? Are the key components known? This assessment refers to the natural hormones 17β-Oestradiol (E2), 17β-Oestriol (E3) and Oestrone (E1) and the synthetic hormone 17α-Ethinyloestradiol (EE2), which are considered to contribute the greatest potential oestrogenic potency to drinking-water. Naturally occurring endogenous oestrogens (E1, E2 and E3) enter the environment through unavoidable and unintentional excretion. Prescribed endogenous oestrogens (used to treat menopausal symptoms, in veterinary medicine for growth enhancement, and in athletic performance enhancement) and prescribed synthetic oestrogen (EE2), found in oral contraceptives, will also primarily enter the environment through unavoidable and unintentional excretion. However, a second route occurs through intentional disposal of pharmaceuticals to sewerage and household waste. Is exposure likely taking into account the context? Routine monitoring programmes to test drinking-water for synthetic and natural oestrogens have not been implemented, but the available evidence indicates that they are readily removed in water treatment where they are not adequately removed by natural processes in rivers. However, this may not always be the case. Incomplete removal of excreted oestrogens (natural and/or prescribed) at wastewater treatment works leads to occurrence in surface waters and, potentially, in drinking-water sources that rely on surface water. E1, E2, E3 and EE2 have been widely reported in the literature to be present in wastewater influents and effluents and surface waters in the USA and Europe. In addition, E1, E3 and EE2 were measured at levels of 17, 0.3 – 0.9 and 1.4 ng/L respectively in source waters of drinking-water treatment plants in the USA. While they were not detected in finished water, it is feasible that they were present at levels below current limits of detection (Caldwell et al., 2010). Is there a likelihood of co-exposure within a relevant timeframe? Yes; through unintentional exposure from trace residues of synthetic and natural oestrogens from the environment, and through consuming animal and/or plant tissue that has been similarly exposed. However, exposure from drinking-water is likely to be a very minor source. What is the rationale for considering compounds in a common assessment group? The structures of synthetic and natural oestrogens are similar and have a similar mode of action. All have been shown to be agonists of the human ERα signalling pathway, antagonists of the androgen receptor, antagonists of glucocorticoid receptor and thyroid receptor signalling pathways. It is appropriate to consider them both individually and as a group. 69 A P P E N D IX A6�2 EXPOSURE ASSESSMENT An exposure assessment at tier 0 for a combined exposure of natural or synthetic oestrogens in drinking-water is detailed in Box A6.2 below. BOX A6.2. TIER 0 EXPOSURE ASSESSMENT Alternative models to that described in Box A3.2 for estimating predicted concentrations in drinking-water are available. These include the PhATE (Pharmaceutical Assessment and Transport Evaluation) model (latest version 2.1.1) (Anderson et al., 2004) for selected North American watersheds and drinking-water treatment plants and the GREAT-ER (Geo-referenced Regional Exposure Assessment Tool for European Rivers) model (latest version 3.0) for selected watersheds and drinking-water treatment plants in the EU (France, Belgium, Germany, Italy, Netherlands and the UK) (Feijtel et al., 1997). The use of the 90th percentile value of the low flow predicted concentrations from PhATE and GREAT-ER is considered to provide a conservative estimate of exposure for risk assessment purposes (USEPA, 1992; Fox et al., 2000; European Commission, 2003; Versteeg et al., 2005). Uses of the GREAT-ER model include prediction of endocrine disruption risk across the UK (Williams et al., 2009) and Switzerland (Ort et al., 2009). Anderson et al. (2012) have reported use of the PhATE model to characterize the potential endocrine disruption risk to USA surface waters. However, these models can be complex, requiring large amounts of information on each substance and scenario that is to be modelled. If the required data are not available, default values would be utilised, adding to the overall level of uncertainty for the risk assessment. For a tier 0 exposure assessment for the oestrogens group, it is considered adequate to utilise the model proposed by the European Medicines Evaluation Agency (EMEA, 2005) for risk assessment of pharmaceuticals in the environment, as for the example described in Box A3.2, and detailed below utilising some of the input data described by Anderson and colleagues (2012). PEC dw = A x (100−R) x (100−M) x (100−W) 365 x P x V x D x 100 x 100 x 100 Where: PECdw is the predicted concentration in drinking-water (mg/L); M is the percentage metabolised in humans; A is the amount of active ingredient used per year in the catchment (mg/y); R is the removal rate in sewage treatment works – STW (set as a percentage, see below); P is the population under consideration (i.e. for the UK; 59 600 000 or the population equivalent [PE] for each catchment scenario); V is the volume of wastewater produced per capita per day (assumed to be 200L); W is the removal rate in the appropriate drinking water treatment works (DWTW) scenario; and D is the dilution factor in the environment (derived from the 5th percentile flow rate). Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 6: Detailed case study for the use of the WHO/IPCS framework to assess risk to human health from exposure to natural and synthetic oestrogens in drinking-water 70 BOX A6.2. CONTINUED As for the pharmaceutical case study, for a tier 0 assessment, conservative assumptions are applied to provide a worst case scenario as follows: • The total usage per year [A] for each of the medically used oestrogens was set at twice the value estimated from available statistics (e.g. http://www.imshealth.com) to allow for uncertainties in the data (large over-estimate). • There was no metabolism [M = 0%] of prescription oestrogens (large over-estimate). • There was no loss in STWs [R = 0% as a default] unless there was published data providing information on losses in which case the minimum percentage removal value was used (over-estimate). • River flow rate used to estimate the dilution factor [D] was the 5th percentile value i.e. very low flow conditions experienced for only a short period in most years (under-estimate). • There was no loss or further dilution during transport in rivers between STW discharge points and DWTW intakes (under-estimate). • There was no loss in DWTWs [W = 0% as a default] unless there was published data providing information on losses, in which case the minimum percentage removal value was used (over -estimate). Input data used is shown below E1 E2 E3 EE2 Metabolism %A 0 0 0 0 Usage per capita (µg/day) 38 15.4 162 0.82 Total usage for USAB (kg/y) 3604 1560 16412 82.4 STW loss (%) 67 85 97 84 DWTW loss (%) 0 0 0 0 In-stream dilution (L/d) 0 0 0 0 A – Metabolism only used to estimate excreted mass of prescribed hormone; B - Total mass excreted assumes a USA population of 277 048 382 (based on 2001 US census) Using these conservative assumptions, predicted drinking-water concentrations for E1, E2, E3 and EE2 were estimated as 0.118, 0.023, 0.049 and 0.001 ng/L respectively. The group under assessment comprises four oestrogens with varying potencies. A common approach to assess overall potency for oestrogens is to express each member as oestradiol equivalents (E2-eq) and combine concentrations. This approach assumes additivity of the effects of the four oestrogens, as has been demonstrated experimentally (Anderson et al., 2012). For this group total E2-eq was equal to 0.084 ng/L. Using default water intake values of 2 L (adults) and 1 L per day (children) results in an estimated intake of 0.168 ng E2-eq /person/day) and 0.084 ng E2-eq /person/day respectively. A6�3 HAZARD ASSESSMENT The hazard characterization step for natural and synthetic oestrogens is detailed in Box A6.3 below. BOX A6.3. TIER 0 HAZARD ASSESSMENT There is abundant animal and human data to support a primary emphasis for adverse effects from exposure to environmental oestrogens on in utero exposure during critical periods of organogenesis (Fisch et al., 2000). Several adverse health effects have been proposed to be linked to in utero exposure to environmental oestrogens including; adverse effects on male reproductive tracts, male and female fertility problems, testicular cancer, prostate cancer, breast cancer, endometriosis, learning disability or delay, alterations of sexual behaviour, immune system effects and thyroid effects (Fisch et al., 2000; Cruz et al., 2014). Other potentially sensitive subpopulations include prepubescent males who have naturally low serum oestrogen levels and a low metabolic clearance rate (Caldwell et al., 2010). There are four independently derived Acceptable Daily Intake (ADI) values in the literature for E2 (Caldwell et al., 2010). • 3 µg E2/person/day (from value of 0.05 µg E2/kg bw/day based on changes in hormone-dependent parameters in humans for 60 kg adult - WHO, 2000). • 0.15 µg E2/person/day based on threshold of toxicological concern - TTC approach (Caldwell et al., 2010). • 0.02 µg E2/person/day based on occupational exposure limits (Caldwell et al., 2010). • 3 µg E2/person/day based on Australian water reuse guidelines. As the lowest value, an ADI of 0.02 µg E2/person/day is the most conservative for use in the risk assessment at tier 0. 71 A P P E N D IX A6�4 RISK CHARACTERIZATION The risk characterization step for natural and synthetic oestrogens is detailed in Box A6.4 below. BOX A6.4. RISK CHARACTERISATION A margin of exposure (MOE) can be determined by dividing the ADI, derived in the hazard assessment, by the theoretical maximum level present in drinking-water, derived in the exposure assessment. For the oestrogens group the worst case MOE is equivalent to 119 for adults and 238 for children. Is the MOE sufficient for each group? At this low tier of the risk assessment framework, it would be precautionary to allow an MOE of 1000 when determining whether further assessment at higher tiers is needed. This approach has been used previously in assessing the risks of individual pharmaceuticals in drinking-water in the UK and has been accepted as being precautionary by the medical profession. It also provides an additional reassurance with regard to infants and young children. Under worst case assumptions, the MOE for the oestrogens group is insufficient for both adults and children and further evaluation at higher tiers needs to be conducted. A6�5 HIGHER TIER RISK ASSESSMENT OF THE OESTROGENS GROUP As the outcome of the tier 0 risk assessment has shown the MOE to be insufficient (i.e. <1000), the framework allows continuation with iterative refinement using more complex exposure and hazard models. For example, refined exposure assessments can be carried out for the oestrogens group by incorporating DWTW removal rates, as described in Box A6.5 below, allowing a revised risk characterization. BOX A6.5. HIGHER TIER EXPOSURE ASSESSMENT (TIER 1) AND REVISED RISK CHARACTERIZATION The Table shows available data for the oestrogen groups which can be utilised in a higher tier exposure assessment in addition to tier 0 data. As these compounds are lipophilic they will tend to bind to particles so removal in drinking- water treatment with coagulation and filtration would be expected to be high (>80%), further reducing the possible concentrations in drinking-water. E1 E2 E3 EE2 DWTW removal (%)* >80 >80 >80 >80 Metabolism 80 60 0 50 *with chlorine treatment only Using these less conservative assumptions, PECs for E1, E2, E3 and EE2 in drinking water were estimated as 0.02, 0.005, 0.009 and 0.0003 ng/L respectively. The group total E2-eq was equal to 0.017 ng/L, giving an estimated intake of 0.034 ng E2-eq/person/day for adults and 0.017 ng E2-eq/person/day for children. Risk characterization Using the figures obtained from the refined exposure assessment and the precautionary ADI, the MOE is equivalent to 1538 for adults and 3125 for children. Under the refined assumptions, the MOE for the oestrogens group is sufficient for both adults and children and further evaluation at higher tiers is not required. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 6: Detailed case study for the use of the WHO/IPCS framework to assess risk to human health from exposure to natural and synthetic oestrogens in drinking-water 72 REFERENCES Anderson PD, D’Aco VJ, Shanahan P, Chapra SC, Hayes P, Buzby ME et al. (2004). Screening analysis of human pharmaceuticals in U.S. surface waters. Environ Sci Technol. 38: 838849. Anderson PD, Johnson AC, Pfeidder D, Caldwell J, Hannah R, Mastrocco F, et al. (2012). Endocrine disruption due to estrogens derived from humans predicted to be low in the majority of U.S. surface waters. Environ Toxicol Chem. 31: 1407–1415. Caldwell D, Mastrocco F, Nowa E, Johnston J, Yeke H, Pfeiffer D, et al. (2010). An assessment of potential exposure and risk from estrogens in drinking water Environ Health Perspect. 118:338–344. Cruz G, Foster W, Paredes A, Yi KD, Uzumcu M (2014). Long-term effects of early-life exposure to environmental oestrogens on ovarian function: Role of epigenetics. J Neuroendocrinol. 26:613–624. EMEA (2005). Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use. European Commission (2003). Technical guidance document on risk assessment, Part II, European Communities, Table 16. pp. 20 (https://echa.europa.eu/documents/10162/16960216/tgdpart2_2ed_en.pdf, accessed 23 January 2017). Feijtel TCJ, Boeije G, Matthies M, Young A, Morris G, Gandolfi C, et al. (1997). Development of a geography-referenced regional exposure assessment tool for European rivers—GREAT-ER. Contribution to GREAT-ER # 1.Chemosphere 34: 2351–2373. Fisch H, Hyun G, Golden R (2000). The possible effects of environmental estrogen disrupters on reproductive health. Curr Urol Rep. 1:253–261. Fox KK, Daniel M, Morris G, Holt M (2000). The use of measured boron concentration data from the GREAT-ER UK validation study (1996–1998) to generate predicted regional boron concentrations. Sci. Total Environ. 251:305–316. Ort C, Hollender J, Schaerer M, Siegrist H (2009). Model-based evaluation of reduction strategies for micropollutants from wastewater treatment plants in complex river networks. Environ Sci Technol. 43:3214–3220. USEPA (1992). Guidelines for exposure assessment. EPA/600/Z-92/001. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency (https://cfpub.epa.gov/ncea/risk/recordisplay.cfm?deid=15263, accessed 23 January 2017). Versteeg DJ, Alder AC, Cunningham VL, Kolpin DW, Murray-Smith R, et al. (2005). Environmental exposure modelling and monitoring of human pharmaceuticals in the environment. In: Williams RT, editor. Science for assessing the impacts of human pharmaceuticals on aquatic ecosystems. Pensacola (FL): SETAC Press. WHO (2000). Estradiol-17B, progesterone and testosterone. WHO Food Additive Series: 43. Geneva: World Health Organization. (http://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v43jec01.htm, accessed 24 March 2017). Williams RJ, Keller VD, Johnson AC, Young AR, Holmes MGR, Wells C, et al. (2009). National risk assessment for intersex in fish arising from steroid estrogens. Environ Toxicol Chem. 28:220–230. DETAILED CASE STUDY FOR THE USE OF THE WHO/IPCS FRAMEWORK TO ASSESS RISK TO HUMAN HEALTH FROM EXPOSURE TO N-METHYL CARBAMATE INSECTICIDES IN FOODS APPENDIX 7 Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 7: Detailed case study for the use of the WHO/IPCS framework principles to assess risk to human health from exposure to N-methyl carbamate insecticides in foods 74 T his case study is designed to assess risk from the combined exposure to N-methyl carbamate (NMC) insecticides in foods and was presented at an international workshop (OECD19, 2011). It should be noted that although exposure data appropriate to higher tiers are available for NMCs, lower tiers are included for illustrative purposes. 19 Adapted from International workshop on risk assessment of combined exposures to multiple chemicals: Workshop report, 15-16 February 2011, Series on Testing & Assessment No. 140, WHO, OECD, ILSI/HESI, Copyright OECD (2011). Available at: http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/ jm/mono(2011)10&doclanguage=en A7�1 PROBLEM FORMULATION The problem formulation step for this case study is detailed in Box A7.1 below. BOX A7.1. PROBLEM FORMULATION What is the nature of exposure? Are the key components known? This assessment refers to the NMCs registered for food use in the USA (aldicarb, carbaryl, carbofuran, formetanate HCl, methiocarb, methomyl, oxamyl, pirimicarb, propoxur and thiodicarb). Exposure may take place in the following ways: • dietary exposure to carbamate insecticides on food or in drinking water (this may be to only one substance or to multiple carbamates); • occupational exposure during application of an insecticidal formulation (this may be on crops or in a residential or other setting); or • residential exposure through uses on lawns and gardens, or on pets. Is exposure likely taking into account the context? Yes. Quantifiable residues of some of these NMCs have been measured in food monitoring programmes in the USA (USDA, 2007). NMCs are relatively stable in water, and it is likely that some of the applied amounts will be present in the drinking-water after either agricultural or residential application. As three of the NMCs are registered for residential uses, there is also the potential for exposure to NMC residues. However, the potential for exposure to NMCs through either drinking-water or residential exposure is not considered further here. Is there a likelihood of co-exposure within a relevant timeframe? Yes. A wide variety of fruit, vegetable and grain crops are treated each year with NMC insecticides. Given the high use of NMC insecticides, the large number of crops treated, and the frequency with which NMC insecticides are detected in monitoring programmes, the possibility of exposure to multiple carbamate insecticides from multiple foods is feasible. What is the rationale for considering compounds in a common assessment group? The NMC pesticides all act, in both target insects and in mammals, by a rapidly reversible inhibition of the acetylcholinesterase enzyme. Although organophosphate pesticides such as chlorpyrifos also inhibit acetylcholinesterase, the NMCs can be differentiated as they cause rapid onset of effects as well as rapid recovery following inhibition (in comparison to the largely non-reversible manner in which organophosphates act). It is appropriate to consider them both individually and as a group. 75 A P P E N D IX A7�2 TIER 0 RISK ASSESSMENT A7�2�1 Exposure assessment An exposure assessment at tier 0 for a combined exposure of NMCs in foodstuffs is detailed in Box A7.2 below. BOX A7.2. TIER 0 EXPOSURE ASSESSMENT Semi-quantitative exposure assessment is carried out for the ten pesticides considered to present a potential for exposure in food stuffs. Estimates of dietary intake can be derived for all age groups using the Dietary Exposure Evaluation Model and Food Intake Surveys (e.g. in the USA, Continuing Survey of Food Intakes by Individuals from 1994-1996 and the 1998 Children’s Survey). Food consumed can then be converted to amounts of agricultural commodities and residues within the commodities calculated based on the USDA Pesticide Data Program monitoring results. As a worst case scenario, exposure estimates are presented below for each pesticide for children weighing 10 kg (< 1 year as the population group of greatest concern) and consuming 1 kg of food per day using the 95th and 99th percentiles of exposure. NMC Estimated exposure (mg/kg bw/d) 95th percentile 99th percentile Aldicarb 0.000029 0.0000136 Carbaryl 0.0000706 0.0001919 Carbofuran 0.0000041 0.0000091 Formetanate HCl 0.0089488 0.0146534 Methiocarb 0 0 Methomyl 0.0000307 0.0000573 Oxamyl 0.0000229 0.000839 Pirimicarb 0.0002215 0.0003945 Propoxur 0 0 Thiodicarb 0 0 Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 7: Detailed case study for the use of the WHO/IPCS framework principles to assess risk to human health from exposure to N-methyl carbamate insecticides in foods 76 A7�2�2 Hazard assessment The tier 0 hazard characterization step for NMCs is detailed in Box A7.3 below. BOX A7.3. TIER 0 HAZARD ASSESSMENT Although there is abundant animal and human data on the hazards of the NMCs, the threshold of toxicological concern (TTC) concept can be used at lower tiers as a conservative preliminary rapid screen to determine whether further assessments are needed for a common mechanism group. The TTC approach is first used to provide a conservative hazard estimate based on exposure. For each NMC, the similarity in structure results in a Cramer Class 3 value of 0.15 mg/kg bw/day. Incorporation of a standard 100x safety factor for inter- and intra-species uncertainty results in a TTC of 0.0015 mg/kg bw/day for each of the NMCs. The TTC value for each NMC and the estimated daily exposure for each compound can be used to determine a cumulative hazard index (HI), as shown below. NMC Hazard quotient TTC* 95th percentile 99th percentile Aldicarb 0.0193 0.0091 Carbaryl 0.0471 0.1279 Carbofuran 0.0027 0.0061 Formetanate HCl 5.9659 9.7689 Methiocarb 0 0 Methomyl 0.0205 0.0382 Oxamyl 0.1527 0.5593 Pirimicarb 0.1477 0.2630 Propoxur 0 0 Thiodicarb 0 0 Cumulative HI 6.36 10.77 * – division of estimated exposure by TTC A7�2�3 Risk characterization The tier 0 risk characterization step for NMCs is detailed in Box A7.4 below. BOX A7.4. TIER 0 RISK CHARACTERIZATION Under worst case assumptions and using the conservative TTC approach, the cumulative HI clearly exceeds 1 whether the 95th or the 99th percentile value is used. Further evaluation at higher tiers is therefore required. 77 A P P E N D IX A7�3 TIER 1 ASSESSMENT A7�3�1 Exposure assessment An exposure assessment at tier 1 for a combined exposure of NMCs in foodstuffs is detailed in Box A7.5 below. BOX A7.5. TIER 1 EXPOSURE ASSESSMENT At tier 1, the exposure assessment is refined using conservative point estimates of exposure. For the NMCs, the estimated consumption values calculated in tier 0 can be compared with established reference values such as the acute reference dose (ARfD), maximum residue level (MRL) or tolerances, to establish what proportion of the reference is being consumed. Note that only seven NMCs are included in this tier as three NMCs were not found to be present in food stuffs in the tier 0 exposure assessment. As a worst case scenario, data for children and infants are given below. NMC Reference value (mg/kg bw/day) and source study Age group % of reference value consumed Aldicarb 0.001 (human) Children 1-6 years 19 Carbaryl 0.01 (rat) Children 1-2 years 68 Formetanate HCl 0.00065 (rat) Infants < 1 year 56 Methomyl 0.02 (rabbit) Infants < 1 year 27 Children 1-6 years 72 Oxamyl 0.001 (rat) Children 1-6 years 81 Pirimicarb 0.01 (rat) Children 1-2 years 10 Children 1-6 years 7 Thiodicarb 0.01 (rat) Children 1-6 years 31 Infants < 1 year 60 It is possible for a varied diet to contain significant proportions of the acute reference doses of compounds within the same common mechanism group; for example, children 1-6 years of age could consume 19% of the ARfD for aldicarb by eating citrus, sweet potatoes or potatoes, 81% of the ARfD for oxamyl by eating citrus, sweet potatoes, cucumber or apple and 7% of the ARfD for pirimicarb through consumption of asparagus and leafy petiole crops such as celery. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 7: Detailed case study for the use of the WHO/IPCS framework principles to assess risk to human health from exposure to N-methyl carbamate insecticides in foods 78 A7�3�2 Hazard assessment The tier 1 hazard characterization step for NMCs is detailed in Box A7.6 below. BOX A7.6. TIER 1 HAZARD ASSESSMENT In Tier 1, the hazard assessment calls for refining the potency of the individual members of the common mechanism group, as the potency of NMC insecticides is not equivalent. Relative potency factors (RPFs) based on an index compound therefore provide a more refined assessment of hazard. For this NMC example, RPFs were calculated using benchmark dose modelling data (BMD 10 and BMDL 10 ) reported by the USEPA (2007) and Oxamyl as the index compound as this has the most robust toxicological database of the NMCs under consideration. It should be noted that BMD and BMDL data was used at this level as it was available; however, it may be more complex than is usually required at this tier. Following calculation of the RPF, additional safety factors are applied to account for inter-species differences; in this example, where human data were unavailable the default value of 10 was applied, however, for some of the NMCs human data was used meaning a lower safety factor could be applied. Where data existed on the relative susceptibility of juvenile and adult experimental animals, these data were also used in deriving a RPF for children. In the cases where no comparison between juveniles and adults was available, a standard 10-fold safety factor (FQPA safety factor) was applied for children. This additional safety factor is a statutory requirement in the USA and differs from current standard requirements in other markets and from other regulatory agencies. The adjusted inter-species and FQPA safety factors, as well as the resulting RPFs of each compound for children and adults, are shown below. NMC Oral RPF Adjusted RPF Children (IS-SF; FQPA SF) Adjusted RPF Adult (IS-SF) Aldicarb 4 16 (2;2) 8 (2) Carbaryl 0.15 2.7 (10; 1.8) 1.5 (10) Formetanate HCl 2.18 44 (10; 2.03) 22 (10) Methomyl 0.67 10 (5; 3.05) 3.3 (5) Oxamyl 1.0 10 (3; 3.48) 3 (3) Pirimicarb 0.02 2 (10; 10) 0.2 (10) Thiodicarb. 0.89 89 (10; 10) 8.9 (10) IS-SF: inter-species safety factor; FQPA SF: The food quality protection act safety factor (USA specific). A7�3�3 Risk characterization The tier 1 risk characterization step for NMCs is detailed in Box A7.7 below. BOX A7.7. TIER 1 RISK CHARACTERIZATION There is the possibility for significant exposure to residues of multiple NMCs in one day, even if consumption of each individual compound is below the reference dose. The tier 1 exposure assessment does not provide sufficient margin of exposure (MOE) and further assessment of exposure is needed. However, as a refined assessment of hazard has been used at tier 1, further hazard assessment may or may not be needed. 79 A P P E N D IX A7�4 TIER 2 ASSESSMENT A7�4�1 Exposure assessment An exposure assessment at tier 2 for a combined exposure of NMCs in foodstuffs is detailed in Box A7.8 below. BOX A7.8. TIER 2 EXPOSURE ASSESSMENT At tier 2, refinement of exposure could include use of actual measured data. For the NMC insecticides, or for any group of food-use pesticides, source data could include that available from the programmes such as the USDA Pesticide Data Program on detection of pesticide residues and metabolites in dietary components. In an original evaluation of combined risk, this assessment would be conducted before moving on to probabilistic estimates of exposure. However, if a probabilistic exposure assessment (such as the USEPA cumulative risk assessment of the NMC insecticides) is available, this should be used as the data source. Note - this should not be taken as an indication that such highly refined estimates of exposure are called for in all cases; this is simply a use of existing data in order to test the WHO/IPCS framework. A7�4�2 Hazard assessment The tier 2 hazard characterization step for NMCs is detailed in Box A7.9 below. BOX A7.9. TIER 2 HAZARD ASSESSMENT As a refined hazard assessment was carried out in tier 1, these data require testing against tier 3 exposure assessments prior to any further refinement. If the tier 1 refinement of hazard assessment proves not to be sufficient when tested in tier 3, additional refinements can be conducted. A7�4�3 Risk characterization The tier 2 risk characterization step for NMCs is detailed in Box A7.10 below. BOX A7.10. TIER 2 RISK CHARACTERIZATION Ordinarily, a complete tier of both exposure and hazard assessment would not be omitted. However, as the data on which this assessment is based begin with very generic exposure estimates and move directly to probabilistic exposure assessment of dietary intake, the exposure assessment provided for at this tier has been omitted. Similarly, hazard assessment will not be further refined until it is clear whether such refinement is needed or not. Chemical Mixtures in Source Water and Drinking-Water Appendix 7: Detailed case study for the use of the WHO/IPCS framework principles to assess risk to human health from exposure to N-methyl carbamate insecticides in foods 80 A7�5 TIER 3 ASSESSMENT A7�5�1 Exposure assessment An exposure assessment at tier 3 for a combined exposure of NMCs in foodstuffs is detailed in Box A7.11 below. BOX A7.11. TIER 3 EXPOSURE ASSESSMENT At tier 3, exposure assessments can be refined using data for food consumption (obtained from surveys such as the USDA food consumption survey), in conjunction with pesticide residue information (obtained from monitoring programmes such as the USDA pesticide data programme). Unlike the data used in tier 0 or 1, this represents a more realistic picture of actual exposure. The USEPA cumulative risk assessment of the NMC insecticides used such data in combination with Monte-Carlo simulations to produce probabilistic assessments of exposure to NMC insecticides at the 95th, 99th, and 99.9th percentile for each age group, as shown below. The concentrations for each compound were expressed as equivalents to the index chemical, rather than as residues of each specific compound. Age Group 95th percentile 99th percentile 99.9th percentile mg/kg bw/day General population 0.0004 0.0023 0.0115 Infants < 1 year 0.0005 0.0024 0.0106 Children 1–2 years 0.0013 0.0051 0.0229 Children 3–5 years 0.0010 0.0044 0.0209 Children 6–12 years 0.0006 0.0028 0.0145 Youth 13–19 years 0.0003 0.0017 0.0098 Adults 20–49 years 0.0001 0.0008 0.0042 Adults 50+ years 0.0002 0.0009 0.0044 Females 13–49 years 0.0004 0.0019 0.0101 A7�5�2 Hazard assessment The tier 3 hazard characterization step for NMCs is detailed in Box A7.12 below. BOX A7.12. TIER 3 HAZARD ASSESSMENT As a refined hazard assessment was carried out in tier 1, these data were tested against tier 3 exposure assessments to derive an MOE for each age group at the 95th, 99th, and 99.9th percentile, as shown below. Age Group 95th percentile 99th percentile 99.9th percentile MOE General population 404 79 15 Infants < 1 year 342 74 16 Children 1–2 years 141 35 7.9 Children 3–5 years 185 40 8.6 Children 6–12 years 323 63 12 Youth 13–19 years 576 106 18 Adults 20–49 years 1278 236 42 Adults 50+ years 1035 193 40 Females 13–49 years 505 97 17 81 A P P E N D IX A7�5�3 Risk characterization The tier 3 risk characterization step for NMCs is detailed in Box A7.13 below. BOX A7.13. TIER 3 RISK CHARACTERIZATION An MOE of > 10 is considered to be protective. For the majority of age groups and exposure levels, this is achieved. Although predicted exposure of children between 1 and 5 years of age exceeds the MOE of 10 at the 99.9th percentile level of protection, for these age groups the MOE is equal to 10 at the 99.8th percentile (not shown) and is therefore not considered to be of concern. This highly refined assessment at tier 3 demonstrates that there is no concern for combined dietary exposure to N-methyl carbamate insecticides. REFERENCES OECD (2011). WHO OECD ILSI/HESI International workshop on risk assessment of combined exposures to multiple chemicals. Series on testing and assessment No. 140, Paris, OECD, (http://www.oecd.org/officialdocuments/ publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/jm/mono(2011)10&doclanguage=en, accessed 23 January 2017). USDA (2007). Pesticide data program: Annual summary, calendar year 2006. Washington (DC): United States Department of Agriculture. USEPA (2007). Revised N-methyl carbamate cumulative risk assessment. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency (http://archive.epa.gov/pesticides/reregistration/web/pdf/nmc_revised_cra.pdf, accessed 23 January 2017). ISBN 978-92-4-151237-4

СМЕСИ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ ИСТОЧНИКОВ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ

СМЕСИ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ ИСТОЧНИКОВ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ © Республиканское унитарное предприятие «Научно-практический центр гигиены», Министерство здравоохранения Республики Беларусь, 2021 Этот перевод не был создан Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). ВОЗ не несет ответственности за его содержание и точность. В случае любого несоответствия между английской и русской версией, оригинальная версия на английском языке Chemical mixtures in source water and drinking-water. Geneva: World Health Organization; 2017. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO должна приниматься в качестве обязательной и подлинной. Настоящая переведенная работа распространяется на условиях лицензии CC BY-NC-SA 3.0 СОДЕРЖАНИЕ ГЛОССАРИЙ ТЕРМИНОЛОГИИ, СОКРАЩЕНИЙ И АББРЕВИАТУР VI БЛАГОДАРНОСТИ XIII КРАТКИЙ ОБЗОР XV 1. ВОЗДЕЙСТВИЕ СМЕСЕЙ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ, ПРИСУТСТВУЮЩИХ В ВОДЕ ИСТОЧНИКОВ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ, НА ЧЕЛОВЕКА 1 1.1 ВВЕДЕНИЕ .......................................................................................................................................................... 2 1.2 ПРИСУТСТВИЕ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ ИСТОЧНИКОВ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ ........................ 3 1.3 ВЫВОДЫ ............................................................................................................................................................. 5 2. ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ РИСКОВ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ СМЕСЕЙ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ 7 2.1 ВВЕДЕНИЕ .......................................................................................................................................................... 8 2.2 ХИМИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И РОЛЬ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ ................................................ 8 2.2.1 Химические вещества с аналогичными механизмами действия ............................................................ 8 2.2.2 Химические вещества с несходными механизмами действия................................................................. 9 2.2.3 Взаимодействующие химические вещества .................................................................................................. 9 2.3 МЕТОДИЧЕСКАЯ СХЕМА ПО ОЦЕНКЕ РИСКА ВОЗ/МПХБ ........................................................................ 10 2.3.1 Постановка задачи .................................................................................................................................................12 2.3.2 Многоуровневая структура методической схемы ......................................................................................14 2.3.3 Инструменты восполнения данных для использования в методической схеме ............................ 15 2.3.4 Модели для использования в методической схеме .................................................................................. 16 2.4 ВЫВОДЫ ........................................................................................................................................................... 18 3. ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ВОЗ/МПХБ ПО ОЦЕНКЕ РИСКОВ ДЛЯ СМЕСЕЙ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ ИСТОЧНИКОВ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ 19 3.1 ВВЕДЕНИЕ ........................................................................................................................................................ 20 3.2 ОЦЕНКА РИСКА УРОВНЯ 0 ............................................................................................................................ 20 3.2.1 Оценка экспозиции ................................................................................................................................................20 3.2.2 Оценка опасности ..................................................................................................................................................21 3.2.3 Характеристика риска ...........................................................................................................................................21 3.3 ОЦЕНКА РИСКА УРОВНЯ 1 ............................................................................................................................ 21 3.3.1 Оценка экспозиции ................................................................................................................................................21 3.3.2 Оценка опасности ..................................................................................................................................................22 iii 3.3.3 Характеристика риска ...........................................................................................................................................22 3.4 ОЦЕНКА РИСКА УРОВНЯ 2 ............................................................................................................................ 22 3.4.1 Оценка экспозиции ................................................................................................................................................22 3.4.2 Оценка опасности ..................................................................................................................................................22 3.4.3 Характеристика риска ...........................................................................................................................................22 3.5 ОЦЕНКА РИСКА УРОВНЯ 3 ............................................................................................................................ 23 3.5.1 Оценка экспозиции ................................................................................................................................................23 3.5.2 Оценка опасности ..................................................................................................................................................23 3.5.3 Характеристика риска ...........................................................................................................................................23 3.6 ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ВОЗ/МПХБ ............................. 23 3.6.1 Оценка риска здоровью, связанного с присутствием в питьевой воде фармацевтических препаратов ........................................................................................................................23 3.6.2 Оценка риска здоровью, связанного с присутствием в питьевой воде микроцистинов ............ 24 3.6.3 Отбор пестицидов для рассмотрения в индексе опасности (HI) на основе ранжирования риска и частоты обнаружения ...........................................................................................................................25 3.6.4 Оценка риска здоровью, связанного с присутствием в питьевой воде природных и синтетических эстрогенов ..................................................................................................................................26 3.6.5 Оценка риска здоровью от воздействия остатков N-метилкарбаматных инсектицидов (НМК) в пищевых продуктах ...............................................................................................................................27 3.7 ВЫВОДЫ ........................................................................................................................................................... 27 4. ОСОБЕННОСТИ ОЦЕНКИ И УПРАВЛЕНИЯ СМЕСЯМИ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ ИСТОЧНИКОВ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ 29 4.1 СООБРАЖЕНИЯ ПРИ ОЦЕНКЕ РИСКА ......................................................................................................... 30 4.2 СООБРАЖЕНИЯ ПРИ УПРАВЛЕНИИ РИСКОМ ........................................................................................... 31 4.3 ПРОБЕЛЫ В ДАННЫХ И НЕОБХОДИМОСТЬ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ................................... 32 4.4 ВЫВОДЫ ........................................................................................................................................................... 33 БИБЛИОГРАФИЯ 35 ПРИЛОЖЕНИЕ 1. ОБОСНОВАНИЯ ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ В ОЦЕНОЧНОЙ ГРУППЕ И ИНСТРУМЕНТЫ ВОСПОЛНЕНИЯ ДАННЫХ 41 A1.1 КАТЕГОРИАЛЬНЫЙ ПОДХОД ..................................................................................................................... 42 A1.2 АНАЛОГОВЫЙ ПОДХОД .............................................................................................................................. 42 A1.3 ИНСТРУМЕНТЫ ВОСПОЛНЕНИЯ ДАННЫХ .............................................................................................. 43 A1.3.1 Метод read-across ................................................................................................................................................43 A1.3.2 Анализ тенденций ...............................................................................................................................................43 A1.3.3 Количественная взаимосвязь «структура – активность» (QSAR) .........................................................44 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде iv A1.3.4 Порог токсикологической значимости (TTC) ..............................................................................................44 A1.3.5 Физиологически обоснованная токсикокинетика (ФОТК) и токсикодинамика (ФОТД) ............... 45 БИБЛИОГРАФИЯ .................................................................................................................................................... 45 ПРИЛОЖЕНИЕ 2. ДОСТУПНЫЕ ИНСТРУМЕНТЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ С МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМОЙ ВОЗ/МПХБ 47 A2.1 ПОДХОДЫ НА ОСНОВЕ «СМЕСИ В ЦЕЛОМ» ............................................................................................ 48 A2.2 ПОДХОДЫ НА ОСНОВЕ КОМПОНЕНТОВ ................................................................................................. 48 A2.2.1 Модели для химических веществ с аналогичными механизмами действия ................................. 48 A2.2.2 Модели для химических веществ с различными механизмами действия ......................................51 БИБЛИОГРАФИЯ .................................................................................................................................................... 54 ПРИЛОЖЕНИЕ 3. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕРА: ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ВОЗ/МПХБ ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА ЗДОРОВЬЮ, СВЯЗАННОГО С ПРИСУТСТВИЕМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ 57 ПРИЛОЖЕНИЕ 4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕРА: ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ВОЗ/МПХБ ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА ЗДОРОВЬЮ, СВЯЗАННОГО С ПРИСУТСТВИЕМ В ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ МИКРОЦИСТИНОВ 65 ПРИЛОЖЕНИЕ 5. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРИМЕРА ИЗ ПРАКТИКИ: ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РАМОЧНЫХ ДОКУМЕНТОВ ВОЗ/МПХБ ДЛЯ ВЫБОРА ПЕСТИЦИДОВ В ИНДЕКСАХ ОПАСНОСТИ НА ОСНОВЕ КЛАССИФИКАЦИИ РИСКА И ЧАСТОТЫ ЕГО ОБНАРУЖЕНИЯ 71 ПРИЛОЖЕНИЕ 6. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕРА: ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ВОЗ/МПХБ ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА ЗДОРОВЬЮ ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ПРИРОДНЫХ И СИНТЕТИЧЕСКИХ ЭСТРОГЕНОВ В ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ 75 ПРИЛОЖЕНИЕ 7. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕРА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ВОЗ/МПХБ ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА ЗДОРОВЬЮ ОТ ОСТАТКОВ N-МЕТИЛКАРБАМАТНЫХ ИНСЕКТИЦИДОВ В ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТАХ 83 v ГЛОССАРИЙ ТЕРМИНОЛОГИИ, СОКРАЩЕНИЙ И АББРЕВИАТУР Отсутствие единой терминологии в правительственном и промышленном секторах – один из признанных барьеров, препятствующих гармонизации методов оценки и управления рисками, связанными с комбинированным воздействием нескольких химических веществ. В методической схеме Международной программы по химической безопасности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ/МПХБ), подробно описанной в настоящем документе, принята четкая описательная терминология как средство улучшения понимания соответствующих терминов и для содействия гармонизации методологий оценки риска здоровью комбинированного воздействия нескольких химических веществ (WHO, 2009; Meek et al., 2011; Meek, 2013). В ниже представленной таблице приведена описательная терминология и соответствующие определения, используемые по тексту настоящего документа, которые описаны или адаптированы из ключевых документов USEPA, 2000; ECETOC, 2002; EFSA, 2008; IGHRC, 2009; WHO, 2009; Meek et al., 2011; Meek, 2013; EFSA, 2013. Эти определения могут отличаться от используемых в различных юрисдикциях (например, термин «кумулятивное воздействие»). Важно отметить, что схема, описываемая в данном документе, описывает комбинированное воздействие нескольких химических веществ (называемых по тексту данного документа «химическими смесями»). ГЛОССАРИЙ Агрегированная экспозиция (воздействие) Комбинированное воздействие химического вещества при различных путях (перорально, через кожу, ингаляционно) и маршрутах воздействия (например, пищевые продукты, питьевая вода, среда обитания). Известно также как сочетанное или многосредовое воздействие (экспозиция). Аддитивность Аддитивность дозы применяется в случаях, когда химические вещества в смеси действуют по одному и тому же механизму, и/или на одни и те же клетки-, ткани- или органы-мишени, и различаются только своей активностью. К числу широко используемых методов на основе суммации доз относится подход на основе индекса опасности (HI) (сумма отношений экспозиции каждого из компонентов к их воздействию на организм – см. метод индексов опасности) и два подхода на основе индекса химических веществ (сумма доз каждого из компонентов смеси, который может вызывать одинаковую ответную реакцию/эффект при надлежащем масштабировании своей токсической активности относительно опорного химического вещества; см. методы на основе фактора относительной активности – RPF и фактора токсической эквивалентности – TEF). Аддитивность реакции применяется в случаях химических веществ, которые действуют через различные механизмы, но вызывают одинаковый ответ. Токсический ответ (интенсивность, частота, риск или вероятность эффектов) от воздействия комбинации веществ равен условной сумме ответов отдельных компонентов смеси, определяется заданной формулой для суммы вероятностей независимых событий. Аддитивность дозы См. «аддитивность» Антагонизм Химические вещества, взаимодействие которых приводит к меньшему эффекту, чем предполагается на основе концепции аддитивности. Другие названия – ингибирующее, суб-аддитивное, инфра-аддитивное воздействие. Взаимодействие Ситуация, при которой отдельные химические вещества, присутствующие в смеси, влияют на то, как организм реагирует на другие присутствующие химические вещества. Взаимодействия могут привести к недооценке или переоценке риска. Воздействие (экспозиция) Концентрация или количество конкретного агента, которое достигает целевого организма, системы или (суб)популяции с определенной частотой и в течение определенной продолжительности. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде vi Группа оценки Вещества, сгруппированные вместе для оценки комбинированного воздействия (экспозиции). Доза Общее количество вещества, введенного (поглощенного или абсорбированного) в организм, систему или (суб)популяцию. «Доза – ответ» Взаимосвязь между количеством агента, введенного, потребленного или поглощенного организмом, системой или (суб)популяцией и изменением, развившимся в этом организме, системе или (суб) популяции в ответ на воздействие данного агента. Допустимое суточное поступление (доза) (ADI) Расчетное максимальное количество вещества, выраженное в расчете на массу тела, которое может поступать в организм ежедневно в течение всей жизни всеми путями без ощутимого риска для здоровья. ADI выражается в миллиграммах химического вещества на килограмм массы тела (по умолчанию ВОЗ принимает массу тела, равную 60 кг). Загрязнитель (контаминант) Вещество, непреднамеренно присутствующее в питьевой воде или в окружающей среде. Идентификация опасности Определение типа и характера неблагоприятных последствий, которые агент способен вызывать в организме, системе или (суб)популяции. Идентификация опасности – первая стадия в оценке опасности и первый этап в процессе оценки риска. Индекс опасности (HI) Сумма воздействий (экспозиций) каждого из компонентов группы оценки, деленных на их соответствующие референтные величины. Таким образом, он представляет собой основанную на риске сумму воздействий отдельных компонентов с поправкой на их относительную опасность. Если HI > 1, то общая концентрация (или доза) компонентов смеси превышает уровень, рассматриваемый как приемлемый. Количественная зависимость «структура – активность» (QSAR) Вычислительные инструменты, позволяющие прогнозировать токсическое воздействие химических веществ на основе анализа химической структуры. Комбинированное действие Совместные эффекты двух и более химических веществ. Комбинированное действие нескольких химических веществ Воздействие нескольких химических веществ, поступающих в организм одним путем и воздействие нескольких химических веществ, поступающих в организм разными путями. Этот термин охватывает как одновременное, так и неодновременное совместное воздействие. В данном документе основное внимание уделяется воздействию нескольких химических веществ, поступающих в организм с питьевой водой (одновременное совместное воздействие), и данный термин по тексту документа заменен термином «смеси химических веществ». Компонент Вещество (например, кальций), часто естественным образом присутствующее в питьевой воде и рассматриваемое как естественная часть химического состава природной воды, которая не является чистой H2O. Коэффициент безопасности воздействия (MOE) Отношение уровня, не вызывающего видимых неблагоприятных изменений (NOAEL), или реперной дозы (BMD), или ее нижнего доверительного предела для критического эффекта к теоретической, предполагаемой или полученной экспонируемой дозе или концентрации. Коэффициент опасности (HQ) Отношение потенциального воздействия вещества к уровню, при котором не ожидается неблагоприятных эффектов (например, к допустимому суточному поступлению – ADI, или переносимому суточному поступлению – TDI). Используется при расчете индекса опасности (HI). Коэффициент токсической эквивалентности (TEQ) Показатель TEQ для смеси химически родственных веществ выражает токсичность смеси через эквивалентную дозу ключевого химического вещества-индикатора из данной категории веществ. vii Максимально допустимый уровень содержания (MRL/МДУ) (для пестицидов) Максимальная концентрация остаточных количеств пестицида (выраженная в миллиграммах на килограмм), рекомендуемая Комиссией Кодекса Алиментариус в качестве допустимой для содержания в пищевых продуктах и кормах для животных, или на них. Эти уровни установлены для обеспечения минимального возможного воздействия на потребителей. Максимальное накопленное отношение (MCR) Отношение токсичности компонента с наибольшей токсичностью к полной суммарной токсичности всех химических компонентов смеси. Механизм действия Описывает последовательность ключевых цитологических и биохимических событий, приводящих к наблюдаемому эффекту. Каждое ключевое событие должно быть измеримым и при этом имеющим значение для наблюдаемого эффекта. Неблагоприятный (вредный) эффект Изменение в морфологии, физиологии, росте, развитии, воспроизводстве или продолжительности жизни организма, системы или (суб)популяции, которое приводит к нарушению функциональных возможностей, нарушению способности компенсировать дополнительный стресс или повышению восприимчивости к другим воздействиям. Независимое действие Происходит, если вещества действуют независимо друг от друга, обычно – через независимые механизмы, которые не влияют друг на друга, или на разные клетки, ткани или органы-мишени. Опасность Свойство агента или ситуации, потенциально способное вызывать неблагоприятные последствия при их воздействии на организм, систему или (суб)популяцию. Отправная (исходная) точка (POD) Доза или концентрация, выбранные в качестве точки сравнения с оценками воздействия в качестве основы для рассмотрения риска. Примеры POD – NOAEL, LOAEL и BMD. Оценка опасности Процесс установления возможных неблагоприятных последствий агента или ситуации, воздействию которых может подвергнуться организм, система или (суб)популяция. Этот процесс включает идентификацию опасности и характеристику опасности. Процесс ориентирован на опасность в отличие от оценки риска, где оценка экспозиции – отдельный этап. Оценка риска Процесс, направленный на расчет или оценку риска для данного целевого организма, системы или (суб)популяции, включая определение соответствующих неопределенностей, после воздействия конкретного агента, с учетом присущих данному агенту характеристик, а также характеристик конкретной системы-мишени. Оценка экспозиции (воздействия) Оценка экспозиции агента (и его производных) на организм, систему или (суб)популяцию. Оценка экспозиции – один из этапов процесса оценки риска. Переносимое суточное поступление (TDI) Аналогично «допустимому суточному поступлению». Термин «переносимое» используется для агентов, не вносимых преднамеренно, например, загрязнителей в пищевых продуктах. Порог воздействия Доза или концентрация воздействия, ниже которой химическое вещество не оказывает эффекта. Пороговый уровень вредного воздействия (LOAEL) Наименьшая концентрация или количество вещества, установленные экспериментально или при наблюдении, вызывающие морфологические, функциональные нарушения роста, развития или продолжительности жизни организма, отличное от обычных (контрольных) организмов того же вида и породы (штамма) при тех же заданных условиях воздействия. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде viii Реперная (опорная) доза (BMD); Реперная (опорная) концентрация (BMC) Доза или концентрация, которая вызывает определенное увеличение частоты неблагоприятного эффекта (так называемой реперной (опорной) ответной реакции – РОР) в сравнении с контролем или естественным фоном. Доза, которая, как правило, определяется для вещества на основе смоделированной зависимости «доза – ответ» и связана с выбранной низкой (например, 1–10 %) частотой возникновения риска влияния на здоровье. Риск Вероятность неблагоприятного эффекта в организме, системе или (суб)популяции, вызванного воздействием агента при определенных условиях. Синергизм Химические вещества, взаимодействие которых приводит к эффекту, превышающему предсказанный на основе аддитивности. Другие названия – потенцирующее, супра-аддитивное воздействие. Смесь Временное совместное воздействие любой комбинации двух или более химических веществ, которые могут совместно способствовать фактическим или потенциальным эффектам в популяции – объекте воздействия. Суммация ответов См. «аддитивность» Токсичность Собственная способность вещества вызывать неблагоприятный биологический эффект. Уровень, не вызывающий видимых неблагоприятных изменений (NOAEL) Наибольшая концентрация или количество вещества, установленные экспериментальным путем или при наблюдении, которые не вызывают неблагоприятных изменений в морфологии, функциональных возможностях, росте, развитии или продолжительности жизни , отличимых от наблюдаемых у обычных (контрольных) организмов того же вида и породы (штамма) при тех же заданных условиях воздействия. Уровень ненаблюдаемого воздействия (уровень ненаблюдаемого эффекта) (NOEL) Наибольшая концентрация или количество вещества, установленные экспериментально или посредством наблюдения, которые не вызывают существенных изменений в морфологии, функциональной способности, росте, развитии или продолжительности жизни организма в сравнении с наблюдаемыми у обычных (контрольных) организмов того же вида или (штамма) при определенных условиях воздействия. Фактор неопределенности (UF) Показатель, представляющий собой произведение нескольких отдельных факторов, на который делится отправная точка (POD) критического эффекта, чтобы получить значение допустимого потребления. Эти факторы учитывают адекватность основного исследования, межвидовую экстраполяцию, межиндивидуальную изменчивость у людей, адекватность общей базы данных и характер токсичности. Термин «фактор неопределенности» считается более подходящим выражением, чем фактор безопасности, поскольку он позволяет избежать понятия абсолютной безопасности и поскольку размер этого фактора пропорционален величине неопределенности, а не безопасности. Выбор коэффициента неопределенности должен быть основан на имеющихся научных данных. Как правило, по умолчанию применяется 10х UF для учета межвидовых различий (например, при экстраполяции данных с экспериментальных животных на человека) и еще 10х UF для учета внутривидовой изменчивости. Примечание: Концепция поправочных коэффициентов для конкретных химических веществ (CSAF)1 была введена, чтобы предоставить метод, который позволил бы включить количественные данные о межвидовых и внутривидовых различиях в токсикокинетике или токсикодинамике (механизм действия) в процедуру оценки риска путем замены соответствующих стандартных токсикокинетических или токсикодинамических подфакторов (равных 10) данными по конкретным химическим веществам. 1 Более подробная информация о применении поправочных коэффициентов для конкретного химического вещества (CSAF) имеется по адресу: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/43294/1/9241546786_eng.pdf ix Фактор относительной активности (RPF) Числовой индикатор токсикологической активности химического вещества в сравнении такой же активностью опорного химического вещества (в качестве которого часто используется наиболее токсичное химическое вещество из того же химического класса или химическое вещество, о котором имеется больше всего токсикологической информации). Другое возможное название – коэффициент эквивалентной активности (PEF). Следует обратить внимание, что фактор токсической эквивалентности (TEF) представляет собой частный случай RPF. Фактор токсической эквивалентности (TEF) Коэффициент, отражающий токсичность одного производного соединения из химического класса по отношению к опорному соединению. Фактор эквивалентной активности (PEF) См. «фактор относительной активности». Физиологически обоснованное фармакодинамическое моделирование (ФОФД- моделирование) ФОФД-моделирование – это модель, имитирующую токсические эффекты химических веществ в клетке или ткани в ответ на воздействие химического вещества, которое доставляется к месту-мишени или месту молекулярного инициирующего события и взаимодействует с ним Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (ФОФК- моделирование) Модель, которая оценивает дозу в ткани-мишени с учетом скорости всасывания в организм, распределения и накопления в тканях, метаболизма и выделения на основе взаимодействия критических физиологических, физико-химических и биохимических детерминант. Характеристика опасности Качественное и, по возможности, количественное описание свойств, присущих агенту или ситуации, способных вызывать неблагоприятные последствия. Оно должно, по возможности, включать оценку отношения «доза – ответ» и связанных с ним неопределенностей. Характеристика опасности – вторая стадия в процессе оценки опасности и второй этап в оценке риска. Характеристика риска Качественное и, по возможности, количественное определение, включая соответствующие неопределенности, вероятности возникновения известных и потенциальных неблагоприятных последствий воздействия агента на данный организм, систему или (суб) популяцию при заданных условиях воздействия. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде x ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ ATSDR Агентство по регистрации токсичных веществ и заболеваний Cefic Европейский совет химической промышленности ППД побочный продукт дезинфекции ОП обнаруженный показатель УОПВ установки для очистки питьевой воды ECHA Европейское агентство по химическим веществам EFSA Европейское агентство по безопасности пищевой продукции EMEA Европейское агентство по оценке лекарственных средств ЕС Европейский союз РКПВ Руководство по качеству питьевой воды ГУК галогензамещенная уксусная кислота ВЭЖХ-ФДМ высокоэффективная жидкостная хроматография с фотодиодной матрицей IGHRC Межведомственная группа по рискам для здоровья, обусловленным химическими веществами МПХБ Международная программа по химической безопасности JDWQS Японские стандарты качества питьевой воды ОКЭПД Объединенный комитет экспертов ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам МТД минимальная терапевтическая доза НМК N-метилкарбамат NOEC концентрация, не вызывающая видимого эффекта НПВП нестероидный противовоспалительный препарат ОЭСР Организация экономического сотрудничества и развития ПАУ полициклический ароматический углеводород ПБДЭ полибромированные дифенилэфиры ДСД допустимая суточная доза PE эквивалент по населению ПФОК перфтороктановая кислота ПФОС перфтороктансульфонат УОСВ установки для очистки сточных вод ТГМ тригалометан USDA Министерство сельского хозяйства США USEPA Агентство по охране окружающей среды США ЛОС летучее органическое соединение xi

БЛАГОДАРНОСТИ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выражает свою благодарность всем, кто внес вклад в подготовку и разработку данного документа, предоставив для этого свое время, знания и опыт. Авторы документа доктор Ruth Bevan (бывший Кренфилдский университет, Соединенное Королевство) и профессор John Fawell (Кренфилдский университет, Соединенное Королевство). ВОЗ выражает благодарность доктору Edward Ohanian (Агентство по охране окружающей среды США), который внес значительный вклад в обработку документа и предоставил конструктивный отзыв и техническую составляющую. Доктор Bette Meek (Университет Оттавы, Канада) также внесла дополнительный значительный вклад в разработку и окончательную доработку документа. Следующие эксперты разработали практические примеры: доктор Ruth Bevan (бывший Кренфилдский университет, Соединенное Королевство), доктор David Cunliffe (Министерство здравоохранения Южной Австралии, Австралия), профессор John Fawell (Кренфилдский университет, Соединенное Королевство), доктор Andrew Humpage (Водная корпорация Южной Австралии, Австралия), профессор Yoshihiko Matsui (Университет Хоккайдо, Япония) и доктор Bette Meek (Университет Оттавы, Канада). Г-жа Jennifer De France (ВОЗ, Швейцария) координировала и управляла разработкой и предъявлением настоящего документа, в то время как г-н Bruce Gordon (ВОЗ, Швейцария) осуществлял стратегическое руководство. Доктор Richard Brown и г-жа Carolyn Vickers (оба из ВОЗ, Швейцария) внесли существенный вклад в работу МПБХ по оценке риска химических веществ. Нижеуказанные эксперты внесли свой вклад в разработку настоящего документа, принимая участие во встречах, предоставляя экспертную оценку, а также свои идеи и текст. Этот список включает: Mari Asami (Национальный институт общественного здоровья Япония) Joseph Cotruvo (независимый консультант, Соединенные Штаты Америки) Lesley D’Anglada (Агентство по охране окружающей среды, Соединенные Штаты Америки) Bruce Duncan (Агентство по охране окружающей среды, Соединенные Штаты Америки) Alexander Eckhardt (Федеральное агентство по охране окружающей среды, Германия) Audrey Galizia (Агентство по охране окружающей среды, Соединенные Штаты Америки) Michèle Giddings (Министерство здравоохранения Канады, Канада) Richard C. Hertzberg (Биоматематическое консультирование, Соединенные Штаты Америки) Akihiko Hirose (Национальный институт медицинских наук, Япония) Sarah Labib (Министерство здравоохранения Канады, Канада) Peter Marsden (Отдел контроля питьевой воды, Соединенное Королевство) Yoshihiko Matsui (Университет Хоккайдо, Япония) Maria Ines Josefina Navarro (Национальный автономный университет Мексики, Мексика) Choon Nam Ong (Национальный университет Сингапура, Сингапур) Santhini Ramasamy (Агентство по охране окружающей среды, Соединенные Штаты Америки) Jane Simmons (Агентство по охране окружающей среды, Соединенные Штаты Америки) Shane Snyder (Университет Аризоны, Соединенные Штаты Америки) Доктор Lorna Fewtrell (Центр исследований окружающей среды и здоровья, Соединенное Королевство) отвечала за редактирование настоящего документа, доктор Rory McKeown (консультант ВОЗ, Ирландия) и г-жа Ashanti Bleich (консультант ВОЗ, Швейцария) обеспечили необходимые разрешения на авторские права и окончательно доработали оформление документа. Доктор Sophie Boisson (ВОЗ, Швейцария) занималась подготовкой и координировала одну из экспертных встреч, в то время как г-жа Penny Ward и г-н Eben Johnson (оба из ВОЗ, Швейцария) обеспечили секретарскую и административную поддержку на протяжении всего процесса разработки документов, а также во время индивидуальных встреч. ВОЗ выражает благодарность за финансовую поддержку, оказанную Министерством международного развития, Соединенное Королевство; Агентством по охране окружающей среды, Соединенные Штаты Америки; Министерством здравоохранения, труда и благосостояния, Япония; Министерством окружающей среды и водных ресурсов, Сингапур. xiii

КРАТКИЙ ОБЗОР ПРЕДПОСЫЛКИ 1 Обзор литературы, относящийся к данному документу, был выполнен в октябре 2013 года, а дополнительные специализированные обзоры выполнялись до момента публикации. Химические вещества присутствуют в питьевой воде и в воде источников как вследствие естественного происхождения (компоненты воды), так и в связи с поступлением из различных антропогенных источников (загрязнители). По мере увеличения количества химических веществ, обнаруживаемых в воде источников и питьевой воде, становится все сложнее оценивать и управлять рисками на основе оценок отдельных загрязнителей. В этой связи все чаще задаются вопросы: • Каковы последствия присутствия множества химических веществ? и • Следует ли для целей оценки и управления риском, рассматривать их как смеси, а не как отдельные химические вещества? Эти вопросы в действительности относятся к тому, как отдельные компоненты смесей химических веществ будут взаимодействовать с точки зрения их токсичности. Может не произойти никаких изменений из- за отсутствия взаимодействия, а взаимодействие может привести как к повышению, так и к снижению общей токсичности смеси. В подавляющем большинстве случаев концентрации химических веществ в питьевой воде будут очень малы (даже следовые), и потенциал их взаимодействия, как ожидается, будет ограниченным. Механизмы действия, приводящие к повышению токсичности, часто требуют достаточно высокой концентрации одного компонента для биохимического или физиологического взаимодействия с другим компонентом, хотя в отношении питьевой воды таких сообщений не поступало. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ Основная цель данного документа – предоставить обзор существующих инструментов и практических рекомендаций для проведения предварительного анализа (скрининга) и определения приоритетности смесей для оценки и управлении риском здоровью человека, связанным с воздействием смесей химических веществ, присутствующих в питьевой воде и воде источников1. Особое внимание уделяется методической схеме Международной программы по химической безопасности Всемирной организации здравоохранения (МПХБ), посвященной комбинированному воздействию нескольких химических веществ (WHO, 2009), а ее применение иллюстрируется рядом практических примеров для воды источников и питьевой воды. Методическая схема способствует определению относительной приоритетности оценки и управления воздействием смесей в питьевой воде. Выявив смесь химических веществ и выполнив оценку риска здоровью человека, связанного с питьевой водой, необходимо принять решение о необходимости принятия мер и определения путей управления рисками. Некоторые рекомендации по этим аспектам также включены в данный документ. ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ЧЕЛОВЕКА СМЕСЕЙ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ, ПРИСУТСТВУЮЩИХ В ВОДЕ ИСТОЧНИКОВ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ В настоящее время политика в области химических веществ и процессы управления рисками во всем мире в основном сосредоточены на оценке безопасности отдельных химических веществ. Однако население в целом подвергается одновременному воздействию широкого спектра и количества химических веществ, присутствующих во всех средах. В этой связи растет обеспокоенность в контексте признания возможности комбинированного неблагоприятного воздействия при совместном воздействии химических веществ. Оценка комбинированных рисков для здоровья населения от воздействия смесей химических веществ, по понятным причинам значительно сложнее, чем для отдельных веществ. Основные сложности, с которыми сталкиваются регулирующие органы, состоят в том, как определить степень совместного воздействия химических веществ на человека, какие взаимодействия могут происходить между ними, и какие конкретные последствия для здоровья человека связаны с воздействием смесей химических веществ. Благодаря совместным усилиям ученых и регулирующих органов по всему миру в настоящее время имеются методические схемы, методики и инструменты, позволяющие облегчить вышеописанный процесс (например, позволяя соответствующим образом группировать химические вещества и рассматривать потенциальное комбинированное воздействие химических веществ в рамках этих групп). Однако, поскольку многие из этих подходов являются ресурсоемкими, необходимо тщательно проанализировать, Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде xvi Краткий обзор действительно ли оценка риска для химических веществ, входящих в группу, необходима и/или информативна для охраны здоровья населения. Конкретные смеси химических веществ были рассмотрены в Руководстве ВОЗ по качеству питьевой воды (РКПВ) – как для нитратов/нитритов, так и для тригалометанов рекомендуется аддитивный подход. В РКПВ упоминается также необходимость рассмотрения смесей пестицидов в питьевой воде, когда они имеют схожую структуру и механизм действия (например, атразин и симазин). ВОЗ также рассмотрела смеси химических веществ, которые обычно присутствуют вместе в случае случайных разливов (например, при попадании нефтепродуктов в воду). ОЦЕНКА РИСКА ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ ЧЕЛОВЕКА ОТ СМЕСЕЙ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ Смеси химических веществ часто определяются по механизмам действия отдельных компонентов, и было выделено три основных типа действия: • аналогичное действие (суммация доз/концентраций); • различное действие (независимое действие); • взаимодействие (синергизм и антагонизм). В сценариях суммации дозы/концентрации и независимого действия делается предположение о том, что отдельные химические вещества в смеси не взаимодействуют и поэтому токсичность каждого из них остается неизменной, в связи с чем можно использовать аддитивный подход. Действительно, оценка риска здоровью человека от воздействия смесей химических веществ чаще всего проводится на основе общего предположения об аддитивности. Хотя рядом авторитетных организаций опубликованы руководства по различным методам оценки рисков для смесей, в настоящее время не существует общепринятой методологии, «применимой в качестве нормативной» для проведения оценки рисков в отношении смесей химических веществ, особенно, в воде источников и/или питьевой воде. В попытке гармонизировать методологию и связанную с ней терминологию на международном уровне была разработана методическая схема ВОЗ/МПХБ по оценке рисков комбинированного воздействия нескольких химических веществ (WHO, 2009; Meek et al., 2011; Meek, 2013). Методическая схема включает постановку проблемы в качестве основы для рассмотрения соответствующих групп химических веществ, основанных, главным образом, на вероятности совместного воздействия, но с учетом потенциальной опасности. Применение схемы основывается на иерархическом (поэтапном) подходе, который включает комплексное и итерационное рассмотрение воздействия и опасности на всех этапах, при этом каждый уровень является более совершенным и точным (т.е. менее консервативным и неопределенным), чем предыдущий. Как и в случае со всеми такими методическими схемами, для его применения могут потребоваться значительные экспертные ресурсы, особенно на высших уровнях. Однако существует ряд подходов, которые могут помочь пользователю в применении этих методических схем. Эти подходы имеют соответствующие модели (включая индекс опасности, индекс референтной точки/индекс отправной точки и фактор относительной активности/фактор токсической эквивалентности/коэффициент эквивалентной активности) и инструменты восполнения данных (порог токсикологической значимости, физиологически обоснованные токсикокинетическая и токсикодинамическая модели). Независимо от конкретной используемой модели, эти методы предполагают аддитивность компонентов смеси на основе суммации дозы/концентрации (для химических веществ, действующих аналогично) или независимого действия (для химических веществ, действующих различным способом). Методическая схема ВОЗ/МПХБ была разработана для широкого применения в условиях, когда ожидается комбинированное воздействие химических веществ, в том числе в воде источников и питьевой воде. Предполагается, что, используя эту методическую схему, оценку риска можно будет выполнять наиболее эффективно, идентифицируя неприоритетные группы оценки на ранних уровнях, не требующих больших трудозатрат и объемов данных, тем самым экономя ресурсы. Это, однако, не исключает использования более сложных данных (если они доступны) в случаях, когда эффективным может быть начало оценки с более высоких уровней; практический пример приведен для N-метилкарбаматных инсектицидов в пищевых продуктах. Несмотря на то, что методическая схема не применялась для разработки стандартов или руководств для химических смесей в питьевой воде, этот процесс может выявить ситуации, при которых такое регулирование было бы целесообразным. БИ БЛ ИО ГР АФ ИЯ xvii ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ВОЗ/МПХБ ДЛЯ СМЕСЕЙ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ ИСТОЧНИКОВ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ Методическая схема ВОЗ/МПХБ была разработана с целью ее дальнейшего совершенствования после ее опубликования путем практического применения в конкретных ситуациях. В данном документе показано, что методическая схема применима для оценки риска, связанного со смесями фармацевтических препаратов, микроцистинов, пестицидов, а также натуральных и синтетических эстрогенов в воде источников или питьевой воде. АСПЕКТЫ, ТРЕБУЮЩИЕ ВНИМАНИЯ, ПРИ ОЦЕНКЕ И УПРАВЛЕНИИ СМЕСЕЙ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ ИСТОЧНИКОВ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ Имеется ряд обстоятельств, при которых регулирующим органам в области питьевого водоснабжения может потребоваться рассмотреть воздействие смесей химических веществ, и для каждого из таких обстоятельств возможен различный исход с точки зрения регулирования. Если рассматривается необходимость принятия регулирующих мер по управлению рисками, то важно определить наиболее эффективную точку, в которой может быть осуществлен контроль, а также наиболее экономически эффективные средства для этого. Предварительный анализ и оценка рисков В настоящее время преобладают мнения о том, что имеющие сходный механизм действия вещества, оказываясь в смеси, обычно действуют аддитивно, что предположительно и в случае питьевой воды. Если химические вещества воздействуют на один и тот же орган-мишень разными механизмами действия, также обычно предполагается аддитивный подход. Методическая схема ВОЗ/МПХБ предоставляет инструменты, позволяющие оценить необходимость проведения дополнительной оценки с использованием дополнительных подходов. Перевод в нормативные величины (т.е. возможность разработки группового параметра) зависит от того, встречаются ли исследуемые химические вещества обычно вместе, в сходных пропорциях или нет. Рекомендуемые величины часто основываются на предположении о том, что сумма отношений концентраций каждого из компонентов к его стандарту/рекомендуемой величине не должна превышать 1. Возникает вопрос о допустимости применения аддитивного подхода к веществам, предположительно вызывающим рак. Этот подход применим к веществам, для которых значение риска было рассчитано с путем экстраполяции малых доз, чаще всего на основании данных экспериментальных исследований на животных. Однако важно отметить, что этот подход применим только в случае одного и того же органа-мишени. Кроме того, следует учитывать существенные неопределенности, присущие расчетам риска, чтобы не создать практических проблем в достижении любого стандарта с незапланированными последствиями, которые приводят к другим известным рискам для здоровья, вводят потребителей в заблуждение относительно масштаба риска по сравнению с другими рисками или отвлекают ресурсы на борьбу со сравнительно незначительными рисками. Управление рисками После идентификации смеси химических веществ и выполнения оценки рисков здоровью, связанных с питьевой водой, необходимо решить, следует ли предпринимать какие-либо действия, если да – то какие именно. В частности, любые нормативные значения для питьевой воды должны учитывать требование значимого мониторинга. В дополнение к токсикологическим аспектам, при группировании химических веществ в воде источника и питьевой воде для целей управления, а также для оценки риска можно руководствоваться прагматическими соображениями. Это уже практикуется, например, для побочных продуктов дезинфекции – тригалометанов и галогензамещенной уксусной кислоты. Ряд вопросов может помочь в принятии решений о целесообразности рассмотрения группы веществ как смеси и о подходах к управлению. • Всегда ли химические вещества встречаются в виде смеси, а если нет, то насколько часто они встречаются вместе и при каких обстоятельствах? • Изменяется ли соотношение веществ, и есть ли некоторое количество веществ, которые обычно преобладают? • Имеют ли вещества сходную растворимость в воде? Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде xviii Краткий обзор • Могут ли одно или два вещества выступать в качестве заменителя для других (как для оценки риска, так и для управления)? • Насколько стабильна смесь (то есть всегда ли она примерно одинакова)? • Можно ли измерять компоненты смеси одним и тем же методом? • Насколько легко компоненты смеси будут удалены при использовании доступных методов очистки питьевой воды? • Существуют ли другие меры, которые можно применить на начальном этапе? ПРОБЕЛЫ В ДАННЫХ И ПОТРЕБНОСТИ В ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ Имеется ряд пробелов в знаниях и данных, которые могут препятствовать более системному и эффективному применению методик, описанных в данном документе. Необходимо лучше понять воздействие на человека и окружающую среду, как на основе использования исследовательских наблюдений, так и с помощью моделирования. Пробел в данных о воздействиях усугубляется нехваткой стандартизированных методов отбора проб и анализа для многих веществ, особенно загрязнителей, вызывающих новую обеспокоенность, и важных связанных с этим процедур обеспечения качества, которые позволяют обеспечить надлежащую сопоставимость данных. Для многих химических веществ недостаточно надежной информации о механизме действия, а также необходимы исследования для определения критериев, прогнозирующих практический потенциал взаимодействия в смесях химических веществ. Недостаточно также данных по токсичности для часто встречающихся смесей химических веществ, которые позволили бы оценить опасность в целом, а не на основании отдельных компонентов. Существует также ограниченный опыт оценки и управления химическими веществами в виде смесей в питьевой воде и ее источниках, что, с учетом вышеупомянутых пробелов в знаниях, может препятствовать широкому применению оценки такого типа в настоящее время. Хотя эффективность, действенность, а также стоимость проведения оценки риска и контроля потенциальных смесей в сравнении с выгодами для здоровья должны быть тщательного рассмотрены, был разработан и продолжает разрабатываться ряд полезных инструментов и моделей для проведения оценки риска химических смесей. ВЫВОДЫ Одновременное воздействие нескольких химических веществ, присутствующих в питьевой воде, – распространенное явление, однако не все химические вещества присутствуют во всех источниках питьевой воды, а смеси химических веществ с течением времени могут изменяться по составу и концентрациям. Для оценки возможных рисков воздействия комбинаций химических веществ в настоящее время существует ряд методических схем, но значительные пробелы в данных, сложность, ограниченный опыт применения и ресурсоемкость не позволяют систематически внедрять этот подход в стандарты качества питьевой воды. С точки зрения регулирования оценка риска может использоваться для определения необходимости принятия мер регулирования и их срочности. В случае необходимости принятия регулирующих мер важно понять цель регулирования, поскольку она может оказаться решающим фактором. Как при оценке риска, так и при последующем регулировании групп химических веществ необходимо будет учитывать вероятность того, что компоненты группы действительно встречаются вместе, частоту совместного нахождения в разных источниках и концентрации различных компонентов. Кроме того, важными соображениями являются простота контроля и удаления химического вещества из питьевой воды при водоочистке. Для токсикологически сходных химических веществ наиболее целесообразным было бы предположить суммацию доз, основываясь на имеющихся данных. Прямой и прагматический подход заключается в том, чтобы основывать любые нормативные/руководящие величины на предположении о том, что сумма (индекс опасности) отношений концентраций каждого компонента к его стандартному / нормативному значению (коэффициент опасности) не должна превышать единицы. Существует много пробелов в знаниях относительно механизмов токсичности химических веществ, в частности, об их дозовом отклике при воздействии в низких дозах. Во многих случаях, вероятно, существует практический порог токсичности, но его определение может быть затруднительно. Необходимо более глубокое понимание фактических, а не теоретических последствий воздействия на человека очень низких концентраций химических веществ в питьевой воде. БИ БЛ ИО ГР АФ ИЯ xix

ВОЗДЕЙСТВИЕ СМЕСЕЙ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ, ПРИСУТСТВУЮЩИХ В ВОДЕ ИСТОЧНИКОВ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ, НА ЧЕЛОВЕКА 1. 1.1 ВВЕДЕНИЕ Внастоящее время во всем мире общая стратегия в области химических веществ и процессы управления рисками ориентированы, в первую очередь, на оценку отдельных химических веществ. Безопасность человека обеспечивается, насколько это возможно, не превышением химических веществ природного и антропогенного происхождения уровней, не оказывающих известные неблагоприятные эффекты. Однако население в целом подвергается одновременному воздействию широкого спектра и большого количества химических веществ во всех средах, включая питьевую воду. В Руководстве Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по качеству питьевой воды (РКПВ) (WHO, 2017) подчеркивается необходимость применения более целостного стратегического подхода в отношении воздействия химических веществ и отказа от сосредоточения внимания только на одном источнике при разработке национальной политики. Это необходимо, в первую очередь для того, чтобы не концентрировать ресурсы на средах, представляющих собой незначительные источники воздействия, игнорируя при этом другие, которые представляют собой значительно более высокие уровни экспозиции. Все в большее признание получает тот факт, что при совместном воздействии в окружающей среде химических веществ существует потенциал для комбинированного неблагоприятного эффекта, даже в случаях, когда каждый компонент по отдельности безвреден или присутствует на уровне, при котором неблагоприятное воздействие не ожидается. В отсутствие подтвержденных доказательств того, что это происходит в окружающей среде, европейские и международные органы, участвующие в оценке риска, признают необходимость решения этой проблемы. Действительно, комбинированные эффекты должны быть включены в Регламенты Европейского союза: Регламент по классификации, маркировке и упаковке (CLP), Регламент о средствах защиты растений, Регламент о биоцидах. Все чаще лица, принимающие решения, и заинтересованные стороны стремятся найти ответы на сценарии реальной жизни, которые обычная оценка риска не может дать. Sexton (2012) предполагает, что эту ситуацию можно исправить «включив в оценку учет комбинированного воздействия на здоровье от воздействия широкого круга факторов окружающей среды, с которыми люди сталкиваются в своей обычной повседневной деятельности», хотя как этого можно достичь на практике не вполне ясно. Кроме того, неясно, как это может быть разумно включено в регулирование веществ, присутствующих в окружающей среде и пищевых продуктах, и которые, возможно, сложно контролировать. Поэтому важно, чтобы любые подходы обеспечивали средства для соответствующего регулирования или иного управления рисками, которые не приводили бы к затратам, существенно перевешивающим любые выгоды. Учитывая, что количество комбинаций химических веществ, воздействию которых подвергается человек, практически бесконечное множество, Европейская Комиссия (EU, 2012) рекомендовала использовать некий первичный фильтр для определения приоритетов при оценке риска потенциально опасных смесей химических веществ. • Воздействие на человека и/или окружающую среду на значительных уровнях • Химические вещества, производимые и/или выпускаемые на рынок как многокомпонентные вещества или коммерческие «смеси», содержащие несколько компонентов, и/или активных ингредиентов, и/или веществ, вызывающих озабоченность. • Потенциально серьезные неблагоприятные эффекты от одного или нескольких химических веществ при вероятных уровнях воздействия. • Вероятность частого или широкомасштабного воздействия на население или окружающую среду. • Стойкость химических веществ в организме и/или в окружающей среде. • Наличие данных о потенциальном взаимодействии при уровнях воздействия на человека и окружающую среду. • Прогностическая информация об аналогичном действии химических веществ. • Особое внимание следует уделять химическим смесям, в которых один или несколько компонентов предположительно не имеет порога воздействия. Актуальность некоторых из этих вопросов для питьевой воды, вероятно, будет в значительной степени ограничена, например, коммерческие смеси, попадающие в источники питьевой воды, часто рассеиваются и меняются. Тем не менее, остаются вопросы о необходимости регулирования химических веществ, встречающихся вместе, а также о целесообразности группировки химических веществ для целей регулирования. В обоих случаях возможны практические и связанные с экономической целесообразностью последствия, поэтому необходимо избегать усложнения регулирования в отношении питьевой воды без надлежащего изучения этих аспектов. Воздействие через питьевую воду может быть кратковременным, периодическим или долгосрочным, и концентрация различных химических веществ может меняться со временем. Такие соображения 2 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 1. Воздействие смесей химических веществ, присутствующих в воде источников и питьевой воде, на человека важны при принятии решений о необходимости выполнения оценки риска смеси химических веществ и регулирующих мер на ее основании. С позиции подготовки применимых на практике нормативных рамочных документов, нецелесообразно рассматривать каждый источник водоснабжения как объект для отдельной оценки риска или учитывать все вещества, которые могут присутствовать в нем. Очевидно, что оценка рисков здоровью, связанная с комбинированным воздействием смесей химических веществ, значительно сложнее оценки рисков для отдельных веществ. Основные трудности заключаются в том, как определить степень совместного воздействия химических веществ на человека, какие взаимодействия могут происходить между этими веществами и какие конкретные опасности связаны со смесями химических веществ. Благодаря совместным усилиям ученых и регулирующих органов во всем мире в настоящее время существуют методические схемы, методики и инструменты, которые можно применять для соответствующей группировки химических веществ и для рассмотрения потенциального комбинированного воздействия химических веществ, входящих в эти группы (они описаны в разделе 2). Однако большая часть этих подходов требуют значительных ресурсов, в этой связи необходимо тщательно рассмотреть вопрос о том, когда изучение комбинированного воздействия группы химических веществ действительно необходимо или полезно для охраны здоровья населения. Проблема смесей химических веществ уже нашла отражение в РКПВ: для нитратов/нитритов и тригалометанов (ТГМ) рекомендован относительно простой аддитивный подход. В РКПВ упоминается также необходимость рассмотрения смесей пестицидов в питьевой воде, когда они имеют аналогичную структуру и механизм действия (как, например, атразин и симазин). ВОЗ также рассмотрела смеси химических веществ, которые обычно встречаются вместе в случае случайного разлива (например, попадание нефтепродуктов в воду). При этом возникает дополнительное практическое соображение о том, что некоторые группы химических веществ могут оказывать существенное влияние на приемлемость питьевой воды (например, на вкус) при концентрациях ниже тех, которые могут вызывать незначительные последствия для здоровья. 1 Использование оборотной воды для питья менее распространено, в значительной степени из-за общественного восприятия. Однако в некоторых странах, например, в Сингапуре, Австралии и Намибии, а также в некоторых штатах США, например, в Калифорнии, Виргинии и Нью- Мексико, оборотная вода уже используется для питья. 1.2 ПРИСУТСТВИЕ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ ИСТОЧНИКОВ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ Безопасность источников водоснабжения имеет первостепенное значение для общественного здравоохранения, поскольку ненадлежащее качество питьевой воды, санитарии и гигиены – важные факторы риска ухудшения здоровья (WHO, 2014). Хотя подавляющее большинство проблем со здоровьем, связанных с водой, являются результатом микробного загрязнения, химические вещества в системах водоснабжения могут определять риски здоровью, обычно при долгосрочных воздействиях (Thompson et al., 2007). Существует два основных вида источников, из которых производится забор питьевой воды: поверхностные воды (реки, озера, водохранилища и т.д.) и подземные воды1. Хотя вся вода содержит природные компоненты (например, неорганические загрязнители, поступающие из геологических слоев), а также, в разной степени, антропогенное загрязнение микроорганизмами и химическими веществами, подземные воды менее подвержены загрязнению, чем поверхностные (Fawell & Nieuwenhuijsen, 2003). Подавляющее большинство химических веществ, которые могут вызывать беспокойство в питьевой воде, связаны с точечными и диффузными источниками, как показано в таблице 1. Другие источники, которые в некоторых случаях могут быть важными (например, случайное или преднамеренное загрязнение источников водоснабжения), обычно должны оцениваться в каждом конкретном случае, поскольку они гораздо менее предсказуемы и относительно редко встречаются. ГЛ АВ А 1 3 Таблица 1. Классификация источников химических веществ в питьевой воде Источник Примеры источников Химические вещества природного происхождения (включая токсины водорослей природногопроисхождения) Скальные породы и грунты (например, кальций, магний, а также мышьяк, фтор, цианобактерии в поверхностных водах) Химические вещества, связанные с сельскохозяйственной деятельностью (включая пестициды) Внесение навоза, минеральных удобрений и пестицидов; интенсивное животноводство Химические вещества, связанные с деятельностью населенных пунктов (включая используемые для целей общественного здравоохранения, например, для борьбы с переносчиками инфекций) Сточные воды и отходы, ливневые стоки, утечки топлива Химические вещества, связанные с промышленной деятельностью Производство, обработка и добыча полезных ископаемых Химические вещества, связанные с очисткой и распределением воды Химические вещества для водоподготовки; коррозия и выщелачивание из цистерн и труб, побочные продукты химической обработки Подготовлено на основе Thompson et al. (2007) Некоторые из этих химических веществ были обнаружены в питьевой воде (особенно с развитием аналитических технологий), включая ряд побочных продуктов дезинфекции (ППД), а также перфторированные химические вещества, например, перфторированные октановые кислоты (PFOA) в локальных аварийных загрязнениях (Krasner et al., 1989, 2006; Plewa et al., 2004, 2008; Ternes et al., 2005; Richardson et al., 2007; Ternes, 2007; Ericson et al., 2008; WHO, 2012). Хозяйственно-бытовые сточные воды также могут загрязнять источники питьевой воды фармацевтическими веществами (включая побочные продукты распада), наночастицами, потребительскими товарами (например, солнцезащитными кремами) и другими загрязняющими веществами. Некоторые из этих химических веществ встречаются в следовых количествах, другие присутствуют в более высоких концентрациях в определенных локальных условиях. Хотя некоторые из этих веществ (в том числе в виде комбинаций) могут присутствовать в источниках питьевой воды, многие из них удаляются при очистке питьевой воды; поэтому основное внимание в будущем следует уделять химическим веществам, не удаляемым в процессе очистки воды. Определение и измерение низких концентраций многочисленных химических веществ, присутствующих в источниках водоснабжения, может привести к неопределенности в оценках экспозиции (и риска). Хотя одновременное воздействие ряда химических веществ, присутствующих в питьевой воде, является обычным явлением, смесь химических веществ может изменяться с течением времени и по содержанию (концентрациям). Неопределенность в оценку риска смесей химических веществ может быть внесена вследствие того, что большинство токсикологических данных получены для отдельных химических веществ и в исследованиях на животных на очень высоких дозах. В некоторых случаях для оценки риска требуются новые подходы (Schwarzenbach et al., 2006). ППД – это химические вещества, встречающиеся в виде смеси химических веществ, однако, поскольку существует несколько сотен потенциальных ППД, которые могут присутствовать в системах водоснабжения, некоторые из них используется в качестве индикаторов (суррогатов) для смесей в целом (Richardson et al., 2007). К ним относятся ТГМ и галогензамещенные уксусные кислоты (ГУК), которые почти всегда присутствуют в хлорированной питьевой воде, хотя и в разных концентрациях (Hinckley et al., 2005; Hoffman et al., 2008; Righi et al., 2012). Соотношение между компонентами ППД является сложным и очень зависит от качества исходной воды и типа водоочистки. Следовательно, использование определнной группы ППД, например, ТГМ, может привести к неверной классификации воздействия соответствующих химических веществ по влиянию на здоровье (Villanueva et al., 2014). Однако для целей контроля ППД в питьевой воде целесообразно использовать небольшое количество индикаторных веществ, особенно в сочетании с подходом по снижению природных прекурсоров при обработке питьевой воды. 4 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 1. Воздействие смесей химических веществ, присутствующих в воде источников и питьевой воде, на человека 1.3 ВЫВОДЫ Хотя микробное загрязнение питьевой воды по-прежнему остается самым приоритетным, все большее внимание уделяется тому, чтобы при оценке риска, связанного с химическими опасностями в питьевой воде и ее источниках, регулирующие органы и предприятия водоснабжения учитывали последствия воздействия смесей химических веществ. Хроническое воздействие смесей химических веществ потенциально, но не обязательно, может быть связано с повышенным риском для здоровья населения в целом (Thompson et al., 2007). Хотя оценка смесей химических веществ требуется некоторыми недавно принятыми нормативными актами, это относится почти исключительно к внедрению новых химических веществ и продуктов и не направлено на питьевую воду. Кроме того, современные стратегии оценки и управления рисками, политика, связанная с химическими веществами во всех сферах рассматривают, главным образом, безопасность отдельных химических веществ. Причины сосредоточения внимания на отдельных химических веществах могут включать сложность оценки риска для здоровья комбинированного воздействия химических веществ, а также то, что возможности управления, вероятно, будут сложными и дорогостоящими по сравнению с достигнутыми выгодами. Кроме того, не представляется возможным дать единое определение смеси химических веществ, а это означает, что в любых оценках риска требуется учитывать степень совместного воздействия присутствующих химических веществ, любые возможные взаимодействия между ними и любые конкретные опасности, возникающие вследствие этого. В попытке преодолеть некоторые из этих сложностей, специалисты по оценке риска во всем мире сотрудничают между собой, результатом чего стала разработка ряда методологических схем, методик и инструментов, используемых для определения соответствующих групп химических веществ в целях оценки, а также для определения потенциальных взаимодействий между этими химическими веществами. Полезность и применение одной из этих методических схем (WHO, 2009) анализируется в последующих разделах для сценариев, относящихся к питьевой воде. ГЛ АВ А 1 5

ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ РИСКОВ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ СМЕСЕЙ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ 2. 2.1 ВВЕДЕНИЕ Руководства по проведению оценки риска при воздействии смесей химических веществ были опубликованы рядом авторитетных органов и организаций (USEPA, 1986, 2002; COT, 2002; CVUA, 2007; VKM, 2008; IGHRC, 2009); также были предприняты попытки гармонизировать эту методологию и соответствующую терминологию на международном уровне, в частности, в рамках методической схемы Международной программы ВОЗ по химической безопасности (ВОЗ/МПХБ) (WHO, 2009; Meek et al., 2011; Meek, 2013). В данном разделе рассматриваются доступные подходы (на основе методической схемы ВОЗ/МПХБ) для оценки риска от воздействия смесей химических веществ. Такая оценка позволяет регулирующим органам и поставщикам воды определить вероятность возникновения проблем, связанных с комбинациями химических веществ, которые могут быть обнаружены в водах, за которые они несут ответственность. Однако признается, что любой подход должен быть по своей сути практичным, и, несмотря на то, что относительно небольшая разница в концентрации химического вещества или группы обычно не оказывает значительного токсикологического воздействия, она может очень существенно повлиять на поставщиков воды в отношении достижения ценности. Кроме того, если в ходе оценки риска применяется крайний консерватизм, то результат может привести к высокому уровню затрат (для решения предполагаемой проблемы) по отношению к небольшой (и часто теоретической) выгоде для потребителей. 2.2 ХИМИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И РОЛЬ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ Невозможно дать единое определение понятия «смесь химических веществ», которое было бы применимо во всех ситуациях. До настоящего времени химические смеси часто определялись по механизмам действия их отдельных компонентов (Meek et al., 2011; Meek 2013), и были выделены три основных типа действия: • аналогичное действие (суммация дозы/концентрации); • различное действие (независимое действие); • взаимодействия (синергизм и антагонизм). В сценариях суммации дозы/концентрации и независимого действия предполагается, что отдельные химические вещества в смеси не взаимодействуют, поэтому токсичность каждого из них остается неизменной, и может использоваться аддитивный подход. Действительно, оба сценария предлагаются в качестве стандартных подходов, которые должны использоваться регулирующими органами при оценке риска смесей химических веществ. Соответственно, оценка риска здоровью от смесей химических веществ обычно проводится на основе общего предположения об аддитивности. 2.2.1 Химические вещества с аналогичными механизмами действия Для смесей, в которых присутствующие химические вещества имеют схожий механизм действия, подходит простой аддитивный подход. Во многих обстоятельствах химические вещества, присутствующие в смеси, имеют сходный механизм действия, но могут отличаться своей активностью (т.е. воздействие аналогичных концентраций/доз будет различным). В этом случае воздействие смеси можно оценить непосредственно путем суммирования доз/концентраций с учетом относительной токсичности/активности отдельных веществ. Для достижения максимальной точности, подход на основе суммации доз/концентраций основывается на правильной идентификации химических веществ с аналогичными механизмами действия. Отражающее данный аспект Руководство, изданное Европейским агентством по химическим веществам (ECHA), Организацией экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) и Европейским агентством безопасности продуктов питания (EFSA), рассматривается более подробно в приложении A2 (A2.3); тем не менее, остается неопределенность в отношении наиболее надежного подхода, и этот процесс часто реализуется с помощью экспертных оценок. Имеются свидетельства из целого ряда областей исследований, которые показывают, что подход на основе суммации дозы/концентрации дает точные оценки эффектов смеси, в том случае, если отдельные компоненты имеют сходный механизм действия (Faust et al., 1994; Altenburger et al., 1996; Payne et al., 2001; Charles et al., 2002; Feron & Groten 2002; Walker et al., 2005; Kortenkamp & Haas, 2009; Wolansky et al., 2009). Этот подход также считается полезным в сочетании с коэффициентом безопасности воздействия (MOE) в качестве скринингового инструмента для более ранних уровней оценки риска 8 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 2. Подходы к оценке рисков при воздействии смесей химических веществ (раздел 3). Однако одной из серьезнейших проблем, связанных с применением этого подхода, является отсутствие данных о хронической токсичности при дозах/концентрациях, применимых к воздействующим на человека уровням (в том числе в питьевой воде). На сегодняшний день для характеристики токсичности смесей химических веществ (Boobis et al., 2011) используются стандартные предположения об аддитивности дозы (а также об аддитивности реакции, см. раздел 2.3.4.2) (см. приложение A2), и для учета суммации доз/концентраций имеется ряд доступных моделей (см. раздел 2.3.4.1). ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ РИСКОВ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ СМЕСЕЙ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ 1 Важно отметить, что этот уровень (концентрация) нулевого эффекта не идентичен уровню отсутствия наблюдаемого эффекта или концентрации при отсутствии наблюдаемого эффекта, обнаруживаемым в экспериментальном исследовании. 2.2.2 Химические вещества с несходными механизмами действия Модель независимого действия часто применяется к химическим веществам с несходными механизмами действия; и предполагает, что совместное действие компонентов смеси может быть рассчитано на основе реакций отдельных компонентов смеси. Более подробное описание этого подхода представлено в обзоре Kortenkamp & Haas (2009). В ряде приложений имеются доказательства того, что предположение о независимом действии дает точную оценку комбинированного эффекта (Hermens et al., 1985; Payne et al., 2001; Walter et al., 2002; Faust et al., 2003). Поскольку независимое действие учитывает индивидуальные эффекты компонентов смеси для расчета ожидаемого эффекта смеси, обычно считается, что если каждый компонент присутствует в концентрации ниже уровня нулевого эффекта, то это не вызывает опасений для здоровья1 (COT, 2002); однако это мнение подвергается сомнению (Kortenkamp & Haas, 2009). В настоящее время имеется ряд моделей для рассмотрения независимого действия; они описываются в разделе 2.3.4.2. 2.2.3 Взаимодействующие химические вещества Если происходит взаимодействие между двумя и более химическими веществами в смеси, то комбинированный эффект может быть больше (синергетический, потенцирующий, сверх-аддитивный), чем прогнозируемый на основе суммации доз/концентраций или суммации реакций, или слабее (антагонистический, суб-аддитивный или инфра-аддитивный) (USEPA, 2000). Степень взаимодействия может быть различной по следующим причинам: • относительные уровни дозы (например, слишком низкие, чтобы иметь такой эффект); • путь воздействия (например, абсорбция слишком низкая, или другой метаболизм); • длительность воздействия (включая биологическую устойчивость компонентов); и • биологическая мишень. Примеры взаимодействия включают: • Токсикокинетические взаимодействия. Они приводят к изменениям в метаболизме (индуцирование или ингибирование ферментов) или утилизации химического вещества. Примером могут быть химические вещества, изменяющие абсорбцию других химических веществ (например, вещества, усиливающие проникновение в кожу в косметике) или химические вещества, конкурирующие за активные механизмы транспорта (усвоение, выведение). • Токсикодинамические взаимодействия. Это взаимодействие между биологическими реакциями, возникающими в результате воздействия отдельных химических веществ, например, в результате сходства мишеней (например, связь «лиганд – рецептор»). Boobis с коллегами сообщили, что проведенный крупномасштабный обзор литературы на предмет свидетельств синергии при малых дозах позволил выявить лишь небольшое количество исследований, содержащих полезные количественные оценки. В этих исследованиях синергия при малых дозах приводила лишь к умеренному росту токсичности – в пределах четырехкратного превышения величин, предсказанных на основе суммации доз. С учетом значительных коэффициентов неопределенности, обычно применяемых при определении отдельных нормативных значений, эта разница очень мала (Boobis et al., 2011). ГЛ АВ А 2 9 2.3 МЕТОДИЧЕСКАЯ СХЕМА ПО ОЦЕНКЕ РИСКА ВОЗ/МПХБ 2 http://www.cefic.org/Documents/PolicyCentre/Identifying_and_assessing_chemical_combinations_of_concern_decision_tree_tool_explained.pdf 3 Оценка адекватности MOE зависит от фактической цели оценки и/или от (нормативной) базы, для которой она выполняется. Следует принимать во внимание такие факторы, как межиндивидуальная изменчивость (в том числе в уязвимых группах), межвидовые различия, качество и надежность базы данных, характер опасности и временные аспекты (дополнительные указания см. в IPCS, 2009b). Подходы к анализу адекватности MOE должны быть консервативными, однако соответствовать степени неопределенности на каждом уровне (указания по определению характеристик неопределенности при оценке воздействия см. в IPCS, 2008). Как и все методы оценки риска, применение методов оценки риска смесей химических веществ требует ясности в отношении цели оценки. Например, целью может быть: • получить значения величин риска; • оценка безопасных уровней; • определить коэффициент безопасности воздействия (MOE); или • определение способов установления приоритетности определенных смесей. Недавно в рамках проекта под руководством ВОЗ/МПХБ, были предприняты усилия на международном уровне по разработке эффективной, гармонизированной методологии оценки комбинированного воздействия нескольких химических веществ. На основе предыдущего опыта и опубликованных схем / алгоритмов решений Агентства по охране окружающей среды США (USEPA, 2007) и правительства Великобритании (IGHRC, 2009) в рамках данного проекта была разработана предлагаемая методическая схема оценки риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ с соответствующей терминологией (WHO 2009; Meek et al., 2011; Meek, 2013). Считается, что эта методическая схема актуальна для широкого круга областей применения: от установления приоритетов для тестирования химических веществ до рассмотрения адекватности управления рисками для целей охраны здоровья населения. Общая поддержка этой методической схемы и соответствующей терминологии была выражена на международном семинаре в 2011 году (OECD, 2011). Однако еще не доказано, что использование такой методической схемы для разработки стандартов или рекомендуемых величин для химических веществ в питьевой воде имеет практическое значение, хотя этот процесс может выявить обстоятельства, когда такое регулирование было бы целесообразным. Со времени публикации методического подхода Европейский совет химической промышленности (Cefic) разработал еще одну версию схемы. Однако представленный Cefic инструмент в значительной степени ограниченный и применим в основном к случаям с большим объемом данных, с особым вниманием к группировке по механизму действия. В данном документе он не будет рассматриваться далее (подробности см. в сноске2). Методическая схема ВОЗ/МПХБ оценки риска комбинированного воздействия химических веществ представляет собой высокоуровневую иерархическую структуру (рисунок 1), в рамках которой используются конкретные инструменты и методы оценки. Meek et al. (2011) и Meek (2013) подробно описывают эту методическую схему, и значительная часть текста, приведенного в этом разделе, подготовлена на основе этих источников. Методическая схема включает постановку задачи как основу для рассмотрения соответствующей группировки, за которой следует поэтапное комплексное и итеративное (повторяющееся) рассмотрение экспозиции и опасности на нескольких уровнях анализа, с использованием нарастающего объема данных. При этом на каждом уровне анализ становится все более совершенным (т.е. менее консервативным и неопределенным), чем предыдущий, но более трудоемким, требующим моделирования и большего количества данных. Результатом выполнения оценки на каждом уровне может быть управление риском, отказ от дальнейших действий, получение дополнительных данных или дальнейшая оценка (т.е. дополнительное уточнение на более высоком уровне), основанная на конкретной оценке адекватности коэффициента безопасности воздействия MOE3 (Meek, 2013). Важно отметить, что уровни оценки воздействия и опасности являются независимыми и при оценке риска могут использоваться различные уровни (например, уровень опасности 2 с уровнем экспозиции 0, и т.д.), в зависимости от имеющихся данных. Методическая схема основана на рассмотрении коэффициента безопасности воздействия (MOE), который явяляется количественной мерой риска. Более конкретно, MOE – отношение отправной точки (POD) к предполагаемому (расчетному) уровню экспозиции (воздействия) на человека. Отправная точка может представлять собой уровень ненаблюдаемого воздействия (NOEL), уровень, не вызывающий видимых неблагоприятных изменений (NOAEL), пороговый уровень воздействия (LOEL), пороговый уровень вредного воздействия (LOAEL) или реперную концентрацию (BMC), связанную с определенным увеличением частоты возникновения эффекта (например, [BMD]10 или [BMC]10) (Meek et al., 2011). Рассчитанное значение 10 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 2. Подходы к оценке рисков при воздействии смесей химических веществ MOE на каждом уровне используется для определения того, переходит ли смесь на следующий уровень испытания (тестирования). Постановка задачи для оценки комбинированного воздействия (экспозиции) • Каков характер воздействия? • Вероятно ли воздействие, принимая во внимание ситуацию? • Существует ли вероятность совместного воздействия в значимые временные рамки? • Каковы основания для рассмотрения соединений в оценочной группе? Ув ел и че н и е де та ли за ц и и м од ел и о ц ен ки э кс по зи ц и и Увели чен и е детали зац и и м одели оц ен ки опасн ости Многоуровневые оценки экспозиции Да, дальнейшие действия не требуются Нет, необходимо продолжение с повторяющимся совершенствованием (т.е. более сложные модели экспозиции и опасности) Является ли коэффициент безопасности воздействия адекватным? Многоуровневые оценки опасности Уровень 0 Простая полуколичестве нная оценка экспозиции Уровень 1 Базовый (стандартный) сценарий экспозиции с использованием консервативной оценки Уровень 2 Детализированная оценка экспозиции с более широким использованием фактических данных измерений Уровень 3 Вероятностная оценка экспозиции Уровень 0 Используемая по умолчанию суммация доз для всех компонентов Уровень 1 Уточненная активность на основе индивидуальной POD, уточнение POD Уровень 2 Дополнительно уточненная активность и группировка на основе механизма действия Уровень 3 Вероятностные оценки риска: физиологически обоснованная фармакокинетика (ФОФК) или биологически обоснованные реакции на дозы (БОРД) Пример многоуровневого анализа экспозиции и опасности: на основе смеси или отдельных компонентов Рисунок 1. Концептуальное представление методической схемы ВОЗ/МПХБ (Meek et al., 2011)4 4 Перепечатано из журнала Regulatory Toxicology and Pharmacology, 60(2), Meek, M.E., Risk assessment of combined exposure to multiple chemicals: A WHO/IPCS framework, S1-S14,, Авторские права (2011), с разрешения компании «Elsevier». ГЛ АВ А 2 11 2.3.1 Постановка задачи Во время разработки и тестирования методической схемы ВОЗ/МПБХ стало очевидно, что этап постановки задачи (формулировки проблемы) имеет решающее значение, а именно: • каков характер рассматриваемой проблемы; • какие обстоятельства; • какой ожидаемый/желаемый результат? Этот начальный этап в методической схеме служит основой для «систематического рассмотрения соответствующей группировки химических веществ для комбинированной оценки и подхода к оценке и ее объема, необходимого для наиболее значимого информирования о возможных вариантах управления рисками» (Meek, 2013). В целом постановка задачи включается в качестве начального этапа в схему оценки риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ различными агентствами во всем мире. Несмотря обычно существуют некоторые различия в требованиях, если этап постановки задачи показывает, что вероятность совместного воздействия нескольких химических веществ мала, оценка риска может не считаться необходимой (USEPA, 2003, 2007; ATSDR, 2004; WHO, 2009; EFSA, 2013). Завершение этапа постановки задачи, как правило, требует тесного диалога между специалистами по управлению рисками и специалистами по оценке риска для уточнения контекста запрашиваемой оценки риска, чтобы сформулированные вопросы имели прочную научную основу для оптимизации поддержки принятия решений, управления рисками и информирования ключевых заинтересованных сторон (EFSA, 2013). 2.3.1.1 Основные вопросы постановки задачи На этапе постановки задачи задают четыре вопроса; три из них связаны с экспозицией, акцентируя важность учета экспозиции на раннем этапе процесса как основы для расстановки приоритетов (Meek et al., 2011). Каков характер воздействия? Известны ли основные компоненты? Встречаются ли рассматриваемые вещества в воде? Попадают ли они в питьевую воду? Ограниченная информация по этим аспектам не позволяет провести анализ в соответствии с методической схемой. Однако это не отменяет потенциальной необходимости введения мер по управлению рисками для снижения воздействия, хотя, разумеется в отсутствие надежной научной основы для обоснования этого процесса. Вероятно ли совместное воздействие принимая во внимание ситуацию? Встречаются ли вещества вместе и, если да, является ли это случайным или обычным явлением? Разбавляются ли они ли они или разлагаются в окружающей среде или при очистке воды, либо их абсорбция затруднена из-за большой молекулярной массы? Если ответ на эти вопросы говорит, что воздействие маловероятно, то дальнейшая оценка в рамках методической схемы оценки комбинированного воздействия не требуется. Существует ли вероятность совместного воздействия в значимые временные рамки? Исключают ли временные аспекты внешнего воздействия, токсикокинетики и токсикодинамики совместное воздействие интересующих соединений? Например, характеризуются ли соединения в группе малыми периодами полураспада (кинетика) или краткосрочными эффектами (динамика)? Достаточно ли времени между первоначальным и последующим воздействием таких соединений, чтобы исключить совместное воздействие? Если на основе рассмотрения этих аспектов вероятность совместного воздействия низка, рамочный анализ группы оценки не нужен. Каковы основания для рассмотрения соединений в оценочной группе? Оценка риска смесей начинается с определения группы химических веществ – оценочной группы. Решение о рассмотрении соединений в оценочной группе обычно основывается на информации, указывающей на то, что компоненты встречаются вместе и/или предположительно действуют сходным образом либо взаимодействуют. Химические вещества могут быть объединены в группы по разным параметрам, например, схожее использование или применение, совместное управление химическими веществами и общие органы- 12 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 2. Подходы к оценке рисков при воздействии смесей химических веществ мишени. Несмотря на то, что информация о механизме действия для большинства химических веществ отсутствует, при наличии некоторых данных с помощью этого подхода можно определить, что группировка химических веществ не представляет риска. Категориальный и аналоговый подходы - это техники, которые могут быть использованы для группировки химических веществ: • Категориальный подход группирует химические вещества, физико-химические и токсикологические свойства которых для здоровья человека и окружающей среды, а также поведение в окружающей среде, вероятно, схожи либо следуют регулярной схеме в результате структурного сходства (или другой характеристики сходства). Если данные отсутствуют, можно использовать ряд инструментов для их восполнения; обычно группировка основывается на прогнозной информации о химической структуре, такой как связь «структура – активность» (SARs), моделирование количественных зависимостей «структура – активность» (QSAR), структурного оповещения или, в качестве альтернативы, данных об опасности или других биологических эффектах (токсичность или эффективность), которые позволяют сделать вывод о схожести эффектов (read-across (сквозная оценка), анализ тенденций). • Аналоговый подход используется в тех случаях, когда группировка основана на очень ограниченном количестве химических веществ. Эмпирические данные по одному или нескольким схожим химическим веществам (т.е. аналогам) могут быть использованы для прогнозирования конечной точки для целевых химических веществ. Аналоги выбираются на основе гипотезы о том, что свойства серии химических веществ с общими структурными характеристиками будут показывать последовательные тенденции в их физико-химических свойствах и, что более важно, в их токсикологическом (для здоровья человека/экотоксичность) эффекте или свойствах, определяющих трансформацию в окружающей среде (OECD, 2014). Сходства, используемые для группировки, включают в себя (но не ограничиваются) следующее: • общая функциональная группа (например, альдегид, эпоксид, сложный эфир, конкретный ион металла); • общие компоненты или химические классы (например, схожие числа углеродного диапазона); • постепенное и постоянное изменение по всей категории (например, категория длины цепей); • вероятность наличия общих исходных веществ (прекурсоров) и/или продуктов распада/метаболитов, в результате физических или биологических процессов, которые приводят к получению структурно сходных химических веществ (например, подход к изучению метаболических путей при исследовании родственных химических веществ, таких, как кислота/сложный эфир/соль); и • общий механизм действия. Дальнейшие рекомендации по обоснованию группировки представлены в Приложении 1, где эти вопросы рассматриваются более подробно. 2.3.1.2 Актуальность для питьевой и воды источников Для питьевой воды и ее источников вопросы постановки проблемы требуют знаний о том, какие вещества, вероятно, будут присутствовать в воде, учитывая, что во многих обстоятельствах (особенно при больших запасах) будет проводиться водоподготовка, которая может оказывать значительное влияние на вещества, присутствующие в конечной питьевой воде. Например, спектр остаточных количеств фармацевтических препаратов, определяемый в питьевой воде, значительно меньше, чем в неочищенных и подвергшихся загрязнению сточными водами поверхностных водах. Однако, возможно целесообразно будет рассмотреть группы веществ в воде источников, чтобы определить необходимость дальнейших действий или, по меньшей мере, необходимость принятия срочных мер. Тем не менее, перед тем, как рассматривать эти вопросы, важно определить цель оценки и то, относится ли она к одному источнику (в этом случае целью является определение необходимости принятия мер по исправлению ситуации) или к большому количеству источников (с целью принятия мер регулирования). Важно определить, действительно ли вещества в установленной группе встречаются вместе или только в отдельных случаях, все ли возможные вещества в группе присутствуют одновременно. Затем необходимо рассмотреть продолжительность воздействия, а также то, является оно непрерывным или периодическим. Например, многие пестициды появляются в поверхностных водах, но будут они присутствовать только в определенные периоды года, и, если не используются на одних культурах или в одно и то же время цикла выращивания, родственные пестициды могут присутствовать или не присутствовать вместе. ГЛ АВ А 2 13 Только после этого можно принимать решение о необходимости или целесообразности оценки риска химической смеси в питьевой воде. Решение также может быть изменено с учетом типа источника. Например, трихлорэтен и тетрахлорэтен широко используются в операциях обезжиривания/химической чистки и иногда их обнаруживают в подземных водах. Поскольку они летучие, их редко можно обнаружить (если удается) в поверхностных водах. Кроме того, они и другие связанные с ними вещества, используемые в прошлом, такие как четыреххлористый углерод, не могут быть обнаружены вместе в одних и тех же подземных водоисточниках. Группы, которые были предложены/использованы для оценки рисков, связанных с питьевой и/или водой из источников, были основаны на сходстве, включая: • сходное использование (семейства фармацевтических препаратов); • общее происхождение (ППД); • общий анализ (летучие органические соединения – ЛОС; ТГМ); • технология обработки (ППД); • индикаторные показатели (ТГМ, N-нитрозодиметиламин); • эффективность для совместного управления рисками (пестициды, ППД); и • токсикологические свойства (нитраты/нитриты; пестициды, ингибирующие холинэстеразу, статины). Эти группы относятся к одной из двух основных логистических групп; практические операции (например, аналитические и технологические) и общая токсикология. Регламентация упрощается, если группа веществ анализируется одним методом, получена из общего источника или может быть обработана с применением одной технологии. Например, в нормативных документах ТГМ группируются по общему происхождению, общим методам анализа и общей обработке. ЛОС также могут быть сгруппированы по общим методам анализа и обработки. Группировка по общей токсикологии – более сложный вопрос, регулирование групп основывается на общих механизмах и общей органной токсикологии. Например, некоторые программы по пестицидам рассматривают группы пестицидов, ингибирующих холинэстеразу в питьевой воде. Статины (фармацевтическое семейство) имеют известный общий механизм действия, что может позволить их группировку, если потребуется рассмотреть вопрос об их регулировании. 2.3.2 Многоуровневая структура методической схемы В методической схеме ВОЗ/МПБХ используется многоуровневый подход для оценки экспозиции, так и для оценки опасности, который обеспечивает систематический способ определения уровня рассмотрения, наиболее подходящего для химических веществ, вызывающих обеспокоенность, минимизируя ненужные исследования и тем самым позволяя обеспечить более эффективное использовать ресурсы. Уровни изменяются от прогнозных методологий и консервативных предположений на ранних уровнях (уровни 0 и 1) до более точных, основанных на все больше подкрепленных данных и вероятностных подходах (уровни 2 и 3), но только в случае необходимости. Информирование о результатах на каждом уровне является важным аспектом методической схемы даже на ранних уровнях; возможность «отложить» химические вещества на определенном уровне (поскольку они показали достаточно большой коэффициент безопасности воздействия (MOE) является ценным сообщением для широкой общественности для обеспечения уверенности. Важно отметить, что при переходе от уровня 0 к уровням 1, 2 и 3 уменьшается степень консервативности и увеличивается степень уверенности в том, что достигнутые значения приблизительно соответствуют истинным. При оценке экспозиции подходы могут варьировать от простых полуколичественных оценок на уровне 0, основанных на суррогатах (например, продажи, процентный состав соединения в продукте и количество пользователей - см., например, Douglass et al., 1997), до вероятностных оценок на уровне 3, основанных на значительных репрецентативных данных мониторинга (включая биомониторинг). Для оценки опасности подходы могут варьировать от добавления дозы по умолчанию для всех компонентов на основе очень консервативных (иногда прогнозируемых) POD на уровне 0 до полных биологически обоснованных моделей для конкретных случаев, включающих токсикокинетические и токсикодинамические данные на уровне 3. Как было описано ранее, суммация доз используется в качестве допущения по умолчанию при оценке риска на всех уровнях для химических веществ, включенных в группы оценки. На каждом уровне в рамках методической схемы характеристика риска может быть проведена путем оценки адекватности МОЕ. Если в результате характеристики риска на уровне 0 с использованием консервативных значений по умолчанию делается вывод об отсутствии причин для беспокойства, то дальнейшие ресурсы не вкладываются. Однако если результат указывает на потенциальную возможность превышения риска, то оценка переходит на следующий уровень, где используются более точные данные и модели. 14 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 2. Подходы к оценке рисков при воздействии смесей химических веществ ВОЗ подчеркнула, что при использовании такого подхода, суждение об адекватности MOE будет зависеть от фактической цели и/или правовой основы, для которой проводится оценка. Следует принимать во внимание такие факторы, как межиндивидуальная изменчивость (включая уязвимые группы), межвидовые различия, качество и надежность базы данных, характер опасности и временные аспекты (WHO, 2009). Meek и коллеги полагают, что адекватность MOE должна быть консервативной, но соизмерима со степенюь неопределенности на каждом уровне (Meek et al., 2011). Объем проводимой оценки и характер рекомендаций по получению дополнительных данных основываются на подходе весомости доказательств, в зависимости от объема базы знаний, масштаба проблемы общественного здравоохранения (т.е. с учетом запаса между экспозицией, частотой воздействия и эффектом), а также цели оценки риска (например, последствия потенциальных решений по управлению рисками) (WHO, 2009; Meek et al., 2011). Многоуровневая модель не исключает необходимости проведения итераций (повторных оценок) в рамках каждого уровня, если это необходимо. В контексте методической схемы ВОЗ/МПБХ итерации могут потребоваться в случаях, требующих более тщательного изучения, когда необходимо выделить дополнительные ресурсы для обеспечения большего уровня распознавания. Необходимость анализа неопределенности при оценке риска химических веществ в настоящее время признана. Однако, хотя несмотря на наличие некоторых рекомендаций (например, EFSA, 2006; ВОЗ, 2008; NRC, 2009), разработка и проведение такого анализа все еще находится в стадии обсуждения. При определении токсичности смесей химических веществ необходимо учитывать оценку неопределенности как для отдельных химических веществ, так и для смесей в целом. Для смеси будут существовать дополнительные источники неопределенности, особенно в отношении предположений, связанных с комбинированным риском. Неопределенности при оценке экспозиции включают в себя (но не ограничиваются) следующим (IGHRC, 2009): • степень точности, с которой было охарактеризовано воздействие химической смеси; • степень и профиль совместного воздействия различных химических веществ (различные химические вещества обладают различной стойкостью в окружающей среде и в организме, поэтому продолжительность воздействия будет различной и может быть эпизодической для одного химического вещества и непрерывной для другого); • определение идентичности соответствующих химических веществ. Неопределенности при оценке опасности смесей химических веществ включают (IGHRC, 2009): • адекватность токсикологической базы данных; • недостаток знаний о значении для человека; • отсутствие согласованного определения критериев для сходных механизмов действия и критериев группировки химических веществ в оценочные группы; • может возникнуть необходимость рассмотрения химических веществ в одной группе оценки, даже если эффект не определяет индивидуальную оценку риска; • предположения о последствиях комбинированного эффекта совместного воздействия (т.е. суммация дозы, независимое действие/суммация ответов, синергия, антагонизм); • для некоторых методов суммация дозы/концентрации (например, метод Finney, 1971), предположения относительно сходства формы кривых «доза – ответ»; • характер и определение POD для использования при комбинированной оценке риска; и • предположения об отклонениях (или отсутствии отклонений) от аддитивности при воздействии химических веществ в оценочной группе на человека. 2.3.3 Инструменты восполнения данных для использования в методической схеме Для члены группы, у которого отсутствуют данные по конечной точке развития токсического эффекта (далее по тексту – конечная точка), это пробел может быть восполнен различными способами, включая применение методов read-across, анализа тенденций, QSARs, порога токсикологической значимости (TTC) и физиологического моделирования (OECD, 2014; Bopp et al., 2015). Метод read-across – это методика, используемая для прогнозирования информации о конечной точке для одного химического вещества путем использования данных для той же конечной точки другого химического вещества, которое считается похожим в некотором роде (на основе структурного сходства и аналогичных свойств и/или активности, и/ или применения). Для данной конечной точки категории члены категории часто объединены тенденцией ГЛ АВ А 2 15 (например, возрастающей, убывающей или постоянной) в эффекте, и анализ тенденции может быть проведен с использованием модели, основанной на данных для членов категории. Пробелы в данных также могут быть восполнены с помощью внешней модели количественной взаимосвязи «структура – активность» (QSAR), где рассматриваемая категория является подкатегорией более широкой QSAR. Концепция порога токсикологической значимости (TTC) была изначально разработана как подход, позволяющий п определить, какие химические вещества, присутствующие на очень низких уровнях в пищевых продуктах, следует включить в оценку риска. Однако, этот метод может быть применен к сценариям, связанным с водой источников и питьевой водой. Подход TTC основан на предположении, что химические вещества будут иметь «практическое пороговое значение для человека», ниже которого не будет значительного риска для здоровья. Физиологически обоснованные подходы представляют собой высокоточную методологию оценки концентрации соединения на объекте-мишени токсикологического эффекта. Дополнительная информация об этих инструментах приведена в приложении 1. 2.3.4 Модели для использования в методической схеме В принципе, опасность смесей химических веществ может оцениваться как в отношении смеси в целом, так и на основе ее отдельных компонентов. Основные ограничения применения подхода на основе «смеси в целом» связаны с отбором проб и наличием аналитических стандартов. Можно также использовать «достаточно сходные» смеси химических веществ, однако этот способ имеет ограничения из-за изменчивости каждой смеси. При наличии данных о токсичности конкретных смесей химических веществ, их следует использовать, однако доступность таких данных в большинстве случаев крайне ограничена. В сущности, вероятность того, что ориентировочные величины, полученные для одной смеси, будут применимы к другим смесям, крайне мала. Дополнительные сведения о подходах на основе смесей в целом см. в приложении 2. Если компоненты химической смеси известны, то обычно применяется «компонентный подход». Существует ряд моделей, которые могут использоваться для этих целей (см. следующие подразделы и приложение 2). Оптимальный подход к оценке риска при воздействии смесей химических веществ на компонентной основе зависит от: • знаний о принципах действия отдельных компонентов; или • информации о связи этих компонентов с группами химических веществ, демонстрирующих идентичные, аналогичные или отличающиеся принципы действия (группы оценки). При отсутствии достаточной информации о механизме действия отдельных компонентов в качестве стандартного метода оценки смесей химических веществ в профилактической токсикологии часто по умолчанию используется метод суммации доз/концентраций. Этот метод включает общее предположение о том, что взаимодействие либо вообще не происходят, либо оно достаточно мало, чтобы его можно было считать несущественными для оценки риска (EU, 2012). 2.3.4.1 Модели для химических веществ с аналогичными принципами действия Наиболее часто используемым в настоящее время подходом для химических веществ с аналогичными механизмами действия является суммация доз/концентраций (Межведомственная группа по оценке рисков химических веществ для здоровья (IGHRC, 2009). Соответствующие модели приведены ниже (дополнительную информацию см. в приложении 2). Индекс опасности (HI) представляет собой сумму коэффициентов опасности (HQ) для индивидуальных химических веществ, присутствующих в смеси, где HQ – отношение экспозиции индивидуального соединения-компонента к соответствующей индивидуальной референтной величине (например, допустимое суточное поступление – ADI, или переносимое суточное поступление – TDI). Подход на основе индекса опасности широко применяется для «компонентных» оценок риска токсикологически сходных химических веществ. В идеале его следует использовать для групп токсикологически сходных химических веществ, для которых имеются данные о зависимости «доза – ответ», но в этот подход также может применяться для химических веществ, воздействующих на общий орган-мишень, даже при отсутствии дополнительных данных о механизме действия. Индекс референтной точки (RfRI) / индекс отправной точки (PODI): подход аналогичный подходу на основе индекса опасности, но отличающийся тем, что вместо референтной величины для каждого химического 16 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 2. Подходы к оценке рисков при воздействии смесей химических веществ вещества используется отправная точка (POD) – точка возникновения эффекта (например, NOAEL, LOAEL, BMDL). Как и подход на основе индекса опасности HI, этот подход следует использовать для групп токсикологически сходных химических веществ, для которых имеются данные о зависимости «доза–ответ». В то же время подход может применяться и для химических веществ, действующих на один орган-мишень, даже если дополнительные данные о механизме действия отсутствуют. Фактор относительной активности (RPF), фактор токсической эквивалентности (TEF) и фактор эквивалентной активности (PEF): эти подходы применяются для смесей, состоящих из структурно сходных химических веществ одного класса, когда имеется значительный объем информации об одном из членов данного химического класса, но о других членах группы известно меньше. Данные подходы основаны на использовании факторов масштабирования (RPF) или факторов эквивалентности (TEF, PEF) для выражения токсичности химических веществ, о токсичности которых имеется меньше данных, через эквивалентную дозу индексного химического вещества (обычно – наиболее изученного) с целью оценки общей токсичности смеси. 2.3.4.2 Модели для химических веществ с различными механизмами действия Последствия воздействия химической смеси, демонстрирующей независимое действие, будут описываться эффектами отдельных компонентов при их одиночном введении в концентрациях, соответствующих концентрациям в смеси. Это предполагает, что любой биологический стресс или «возмущение», вызванное химическим веществом, не влияет на зависимость «доза – ответ» для других химических веществ в смеси (IGHRC, 2009). В настоящее время большинство используемых методов оценки риска для смесей представляют собой применение концепции суммации доз, а методы явной оценки независимого действия до сих пор не разработаны (EFSA, 2013). Тем не менее, в отсутствие конкретных методов, считается, что следующие подходы достаточно консервативны, чтобы служить по умолчанию для оценки смесей химических веществ с разным действием: Модифицированный подход индекса опасности (HI): адаптированный подход HI, согласно которому к стандартному расчету HI вводится дополнительный фактор неопределенности (UF) (от 1 до 100), чтобы отразить степень доверия к имеющейся информации о взаимодействиях и концентрациях компонентов смеси. Бинарный подход с учетом весомости доказательств: позволяет определить направление взаимодействий в химической смеси, когда информация о токсичности смеси в целом отсутствует. Этот подход позволяет систематически оценить потенциал взаимодействия для каждой возможной пары химических веществ в смеси. Суммация ответов: вероятностный подход к определению последствий от воздействия комбинации независимо действующих химических веществ. В такой модели суммации ответов комбинированные эффекты можно оценить напрямую путем суммирования вероятности того, что отдельные компоненты будут воздействовать на экспонируемые организмы; ожидается, что химические вещества, присутствующие на уровнях ниже NOAEL, не будут вносить вклад в общий эффект. Факторы относительной активности: представляет собой адаптацию подхода фактора относительной активности, в соответствии с которым компоненты сгруппированы в подклассы в зависимости от механизма действия и рассчитаны факторы относительной активности (RPF) относительно индексного химического вещества в каждом подклассе. Затем оценки риска для каждого подкласса складываются, как при суммации дозы и ответов, что дает оценку риска для всей смеси. 2.3.4.3 Модели взаимодействующих химических веществ Для взаимодействующих химических веществ (т.е. тех, которые демонстрируют не аддитивное поведение), предложен подход HI, основанный на взаимодействии. Такой подход применяет фактор неопределенности (UF), относящийся к возможности взаимодействия, к рассчитанному HI, основанному на оценке весомости доказательств (EFSA, 2006; Sarigiannis and Hansen, 2012). ГЛ АВ А 2 17 2.4 ВЫВОДЫ Выбор метода оценки риска для смесей химических веществ определяется механизмами действия отдельных компонентов смеси. Хотя оценка риска воздействия смесей химических веществ здоровью населения часто проводится на основании общего предположения об аддитивности, в настоящее время не существует «нормативно применимой» методологии для проведения оценки риска воздействия смесей химических веществ в воде источников и питьевой воде. Руководящие принципы опубликованы рядом авторитетных органов, и в попытке согласовать методологию на международном уровне была разработана методическая схема для оценки риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ и соответствующая терминология (WHO, 2009; Meek et al., 2011; Meek, 2013). Схема включает в себя постановку проблемы в качестве основы для рассмотрения соответствующих групп химических веществ. Для химических веществ, относящихся непосредственно к питьевой воде и воде источников, группировка может быть основана на сходном использовании или применении, общем происхождении, общих технологиях анализа или очистки химических веществ, управляемых вместе, и общей токсикологии. Применение методической схемы основано на иерархическом (поэтапном) подходе, который предполагает комплексное и итеративное рассмотрение экспозиции и опасности на всех этапах, причем каждый уровень является более детализированным (т.е. менее консервативным и неопределенным), но более трудоемким и требующим переработки большого количества данных, чем предыдущий (Meek, 2013). Многоуровневая методическая схема позволяет адаптировать оценку к величине потенциальных рисков, цели (например, установление приоритетов, скрининг или управление рисками) и масштабу (местному или национальному) предполагаемой проблемы. В целом, как и все подобные методические схемы, оценка может потребовать значительных экспертных ресурсов, особенно на высших уровнях, и часто относится к гораздо более широким сценариям контроля. Однако, существует ряд инструментов и моделей, которые можно использовать в рамках данной методической схемы. Использование такой методической схемы для разработки стандартов или руководств для химических веществ в питьевой воде еще не доказало свою практичность, хотя процесс может установить обстоятельства, когда такое регулирование было бы разумным. Можно надеяться, что с помощью данной методической схемы оценка риска может выполняться наиболее эффективно, позволяя определить неприоритетные оценочные группы уже на ранних уровнях, не требующих больших трудозатрат и значительных объемов данных, тем самым экономя ресурсы. Методическая схема была разработана для дополнительного развития путем прагматического применения в конкретных случаях (Meek, 2013), а некоторые примеры использования методической схемы с акцентом на воду источников и питьевую воду подробно описаны в Разделе 3 настоящего документа. 18 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 2. Подходы к оценке рисков при воздействии смесей химических веществ ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ВОЗ/МПХБ ПО ОЦЕНКЕ РИСКОВ ДЛЯ СМЕСЕЙ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ ИСТОЧНИКОВ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ 3. 3.1 ВВЕДЕНИЕ 1 Доступны по ссылке: http://www.who.int/ipcs/publications/methods/harmonization/toolkit.pdf?ua=1 Вданном разделе представлена более подробная информация о методической схеме ВОЗ/МПХБ, включая виды данных, которые могут рассматриваться на каждом уровне схемы. Он также включает в себя несколько практических примеров исследований по использованию методической схемы на низких уровнях для воздействия смесей химических веществ, в частности, в питьевой воде; в примерах используется пошаговый подход. Однако при доступности более сложных данных об экспозиции (воздействии) или опасности может оказаться более эффективным начать с более высокого уровня, соответствующего объему и качеству данных. На момент подготовки документа, иллюстрация более высокого уровня оценки смесей химических веществ в воде была невозможна, и поэтому она демонстрируется для воздействия смесей химических веществ в пищевых продуктах. Методы, используемые для иллюстрации схемы, включены только в качестве примеров. После этапа постановки задачи (раздел 2.3.1) на каждом уровне методической схемы решаются три ключевые задачи, позволяющие получить информацию и принять решение об управлении риском или целесообразности перехода на следующий уровень детализации. • Оценка экспозиции (существуют ли достоверные доказательства воздействия некоторых или всех химических веществ из выбранной группы и как часто они встречаются одновременно?). • Оценка опасности (существуют ли достоверные доказательства неблагоприятного воздействия на человека и вызывают ли химические вещества из выбранной группы токсичность аналогичным способом либо воздействуют на одни и те же органы-мишени?). • Характеристика риска (существует ли достоверный риск для здоровья и вероятность того, что он может значительного увеличиться при комбинированном воздействии?). Для решения поставленных задач полезным инструментов может служить Комплекс инструментов ВОЗ для оценки риска человеческому здоровью (WHO Human Health Risk Assessment Toolkit: Chemical Hazards)1 (WHO, 2010.) Несмотря на то, что этот инструментарий не разрабатывался специально для смесей химических веществ, он содержит рекомендации по определению, получению и использованию информации, необходимой для оценки химических опасностей, экспозиции и соответствующих рисков для здоровья человека в конкретных условиях на местном и/или национальном уровнях. Однако, такой подход также требует значительных ресурсов и опыта. В следующих разделах каждый из этих трех шагов описывается принципиально для каждого уровня методической схемы. Далее применение схемы проиллюстрировано на примере ряда тематических исследований для питьевой воды. 3.2 ОЦЕНКА РИСКА УРОВНЯ 0 В настоящем разделе приводится краткое изложение информации и методологические рекомендации для оценки риска на уровне 0 при комбинированном воздействии нескольких химических веществ в воде источников и питьевой воде (более подробное описание каждого процесса см. WHO, 2009 and Meek et al., 2011). 3.2.1 Оценка экспозиции Цель оценки экспозиции (воздействия) – получение ответа на вопрос: воздействию какой концентрации загрязняющих веществ могут подвергаться рецепторы? Оценка экспозиции на уровне 0 представляет собой простую полуколичественную оценку суммарного воздействия загрязнителей, представляющих интерес, на целевой рецептор, часто полученную с использованием допущений по умолчанию. При определении воздействия следует учитывать все пути поступления (пероральные, дыхательные и через кожу), а также потенциально уязвимые подгруппы. Для воды источников и питьевой воды основными путями воздействия будут прямое пероральное поступление при питье и, потенциально, ингаляционное при вдыхании водяного пара и дермальный контакт во время приема душа/купания. Возможно также непрямое воздействие при употреблении пищи, приготовленной на воде, если она может поглощаться продуктами (например, рис или макароны). Одной из 20 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 3. Применение методической схемы ВОЗ/МПХБ по оценке рисков для смесей химических веществ в воде источников и питьевой воде ГЛ АВ А 3 потенциальных подгрупп высокого риска являются младенцы, подвергающиеся воздействию загрязнителей через приготовленную на водопроводной воде молочную смесь, которая является единственным источником питания младенца. Риск воздействия загрязнителей через пищу может повышаться, если загрязнители являются липофильными и предпочтительно переходят и накапливаются в грудном молоке; это маловероятно в очищенной питьевой воде, поскольку липофильные вещества переходят из водной фазы или легко удаляются в процессе очистки. Важность пути воздействия зависит как от химического вещества, так и от органа-мишени. В случае гепатотоксичности разумно предположить, что пероральный путь имеет наибольшее значение. Однако, для других органов-мишеней ингаляционный и трансдермальный пути воздействия могут иметь большее значение. Например, для бромдихлорметана и хлороформа в питьевой воде ингаляционное и трансдермальное воздействие имеют большее значение, чем через пероральный путь (Jo et al., 1990; Leavens et al., 2007; Kenyon et al., 2015). 2 Консервативные цифровые значения, предназначенные для содействия специалистам, выполняющим оценку рисков, в определении того, присутствуют ли химические вещества в достаточных количествах, чтобы представлять потенциальный риск для здоровья человека. Например, RfD, ADI and TDI. 3 «Приемлемые значения», используемые здесь, являются общими рекомендациями, которые могут изменяться в зависимости от ситуации. 3.2.2 Оценка опасности Целью оценки опасности является определение: какие потенциальные неблагоприятные эффекты может вызвать смесь химических веществ и при какой концентрации? Для оценки риска уровня 0 при допущении, что оценочные группы были сформированы правильно, предполагается, что будут применяться правила суммации доз и что все компоненты смеси настолько же токсичны, как и наиболее токсичное из присутствующих в смеси соединений (т.е. обладают такой же активностью). При наличии референтных или нормативных значений2 для компонентов химической смеси, то в качестве основы для сравнения активности можно использовать подход индекса опасности (Приложение 2). Тем не менее, при отсутствии этих значений может использоваться концепция порога токсикологической значимости (TTC). Риск определяется по величине HI, при этом HI <13 (т. е. сумма HQ для каждого вещества, присутствующего в смеси, не превышает 1), что указывает на отсутствие необходимости в дальнейшей оценке. 3.2.3 Характеристика риска На этапе характеристики риска объединяются результаты оценки экспозиции и оценки опасности для расчета величины MOE и на основе ее установления необходимости проведения более точной (детальной) оценки или управления рисками. Следует отметить, что при характеристике риска необходимо учитывать ограничения собранных данных, а также присущие используемым данным и моделям допущения и неопределенности. Если характеристика риска на уровне 0 указывает на недостаточность MOE, это не означает автоматического указания на значительный риск, а скорее, необходимость дальнейшей оценки риска на более высоком уровне методической схемы (Meek et al., 2011). Этот подход был использован при оценке потенциальных рисков от фармацевтических препаратов и групп родственных фармацевтических препаратов в питьевой воде (ВОЗ, 2012 г.), и в случаях, когда MOE был ниже произвольно выбранного MOE, оценка риска дополнительно уточнялась, как показано во вставке 1 и более подробно рассмотрено в приложении 3. 3.3 ОЦЕНКА РИСКА УРОВНЯ 1 Если значение MOE для оценки уровня 0 расценено как недостаточное, то оценка итеративно уточняется с использованием более сложных моделей экспозиции и опасности. 3.3.1 Оценка экспозиции Оценки экспозиции, полученные на уровне 0, уточняются на уровне 1 путем использования детерминистических оценок данных о воздействии для отдельных компонентов, включая измеренные и/или смоделированные данные (например, верхний предел суточного использования или поступления). Далее отдельные оценки суммируются для использования при характеристике риска (Meek et al., 2011). 21 3.3.2 Оценка опасности В рамках уровня 1 оценка опасности уточняется путем использования данных об активности отдельных компонентов для определения общих критических эффектов в группе оценки (Meek et al., 2011). Значения отправных точек POD используют в качестве индикаторов активности и включают LOAEL, NOAEL, BMD или BMC (Meek et al., 2011). 3.3.3 Характеристика риска На уровне 0 характеристика рисков может быть выполнена путем расчета индекса опасности (HI). Однако, на уровне 1 ее уточняют, используя референтные значения для отдельных компонентов или референтные значения, скорректированные с учетом общего эффекта (Lambert and Lipscomb, 2007). При альтернативном подходе, индекс отправной точки (PODI) может быть рассчитан путем деления суммы экспозиций на POD для каждого отдельного компонента группы оценки (т.е. Экспозиция 1/ POD 1 + Экспозиция 2/ POD 2, и т.д.). Он представляет собой суммирование экспозиций для отдельных компонентов и преодолевает более высокие уровни неопределенности, связанные с использованием подхода индекса опасности (HI) (Meek et al., 2011). Как и ранее для подхода индекса опасности HI, значения ≤ 1 указывают на отсутствие необходимости в дальнейшей оценке; в случае с индексом отправной точки (PODI) значения ≤ 0,01 указывают на отсутствие необходимости в дальнейшей оценке (при условии, что для экспериментальных данных использовался тот же фактор неопределенности 100). Риск оценивается путем рассмотрения достаточности MOE с учетом всех связанных с ним неопределенностей в качестве основы для определения необходимости проведения оценки риска на более высоком уровне. 3.4 ОЦЕНКА РИСКА УРОВНЯ 2 Если результаты оценки риска уровня 1 показывают, что MOE недостаточный, методическая схема позволяет провести несколько уточнений с использованием более сложных моделей экспозиции и опасности. 3.4.1 Оценка экспозиции При оценках уровня 2 детерминированная оценка экспозиции уточняется путем включения все большего числа измеренных значений для более реалистичных сценариев экспозиции (т.е. адаптированных к конкретной рассматриваемой ситуации) или включения большего числа параметров в модели; множественные источники по-прежнему учитывают путем суммирования. Несмотря на то, что такие оценки экспозиции более реалистичны, они все равно считаются консервативными (Meek et al., 2011). 3.4.2 Оценка опасности Оценка опасности на уровне 2 уточняется путем дополнительного определения группы оценки, например, путем рассмотрения более конкретной информации о механизме воздействия или других факторов, на основании которых была сформирована группа (например, молекулярное моделирование). При наличии для отдельных компонентов мер активности, RPF могут быть рассчитаны (в процентах) по отношению к индексному соединению, обычно выбираемому на основе наиболее надежной и достоверной базы данных (Meek et al., 2011). 3.4.3 Характеристика риска Как и на уровне 1 разница между предполагаемым воздействием и опасностью рассматривается в контексте сопутствующих неопределенностей как основа для определения необходимости проведения оценки более высокого уровня (Meek et al., 2011). При использовании RPF, если комбинированное воздействие составляет 100 % или менее от контрольного значения, воздействие считается приемлемым по аналогии с воздействием одного вещества. Должны быть четко указаны соображения, на основании которых было принято решение о необходимости проведения оценки более высокого уровня (т.е. достаточности MOE с учетом неопределенностей, связанных как с оценкой экспозиции , так и оценкой опасности) (Meek et al., 2011). 22 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 3. Применение методической схемы ВОЗ/МПХБ по оценке рисков для смесей химических веществ в воде источников и питьевой воде ГЛ АВ А 3 3.5 ОЦЕНКА РИСКА УРОВНЯ 3 Методическая схема ВОЗ/МПХБ допускает еще один уровень для итеративных уточнений (уровень 3), если результаты оценки риска уровня 2 показывают недостаточность MOE. 3.5.1 Оценка экспозиции При оценках уровня 3 используются вероятностные оценки экспозиции с распределением факторов и параметров экспозиции (воздействия). По возможности используются данные измерений для соответствующих групп населения; если они недоступны, данные могут быть получены с помощью моделей, использующих входные данные из множественных источников воздействия (Meek et al., 2011). 3.5.2 Оценка опасности Оценки опасности уровня 3 уточняются путем рассмотрения механизма действий, включая физиологически обоснованные фармакокинетические модели (PBPK) и биологически обоснованные модели «доза – ответ», если они доступны. Такие типы моделей могут обеспечить вероятностную оценку опасности и использоваться в качестве основы для экстраполяции между видами и людьми (Meek et al., 2011). 3.5.3 Характеристика риска В случае вероятностной оценки риск может быть оценен следующим образом: • процентиль населения, для которого превышены референтные значения; • максимальное превышение референтного значения; или • процент населения на уровне или ниже референтного значения для данного процентиля распределения (например, 99,9-й процентиль). При рассмотрении риска на любом уровне методической схемы, разница между оцененной экспозицией и опасностью рассматривается в контексте связанных с этим неопределенностей как основа для определения необходимости предоставления четких рекомендаций специалистам по управлению рисками (Meek et al., 2011). ВОЗ (2008 г.) утверждает, что «адекватная характеристика неопределенностей важна для прозрачности оценки риска и характеристики соответствующих пробелов в данных для улучшения защищенности; это также критическая основа для принятия обоснованных решений относительно необходимости мер по снижению риска и их характера. Неопределенности должны четко учитываться на каждом этапе анализа и сообщаться на протяжении всего процесса». 3.6 ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ВОЗ/МПХБ В следующих разделах (3.6.1–3.6.5) представлен ряд примеров практического применения методической схемы ВОЗ/МПХБ в исследованиях для питьевой воды (3.6.1–3.6.4) и пищевых продуктов (3.6.5) с подробным описанием методической схемы и доступных инструментов, приведенных в приложениях 3–7. 3.6.1 Оценка риска здоровью, связанного с присутствием в питьевой воде фармацевтических препаратов Этот практический пример, описанный во вставке 1, иллюстрирует группировку фармацевтических препаратов на основе схожей структуры и использования, а также подход типа индекса опасности (HI) для оценки опасности. Подход индекса опасности (HI) заключается в сравнении измеренных или смоделированных концентраций фармацевтических препаратов в питьевой воде со скрининговыми уровнями для здоровья. 23 ВСТАВКА 1. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ (УРОВЕНЬ 0 И УРОВЕНЬ 1) Фармацевтические субстанции и продукты их распада в основном обнаруживаются в сточных водах вследствие их выведения людьми, принимающими лекарственные препараты. Не все фармацевтические субстанции попадают в сточные воды, некоторые из них полностью или частично разрушаются в процессе очистки сточных вод. Некоторые, однако, попадут в поверхностные воды в составе сточных вод. Для того, чтобы определить приоритетность тех фармацевтических субстанций, которые должны быть рассмотрены либо для дальнейшего изучения их распространенности, либо для определения достаточности очистки питьевой воды для их удаления, были выполнены ряд оценок риска. Некоторые фармацевтические препараты очень схожи, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и статины. Подход уровня 0 заключался в сравнении расчетной разумной концентрации (дозы) при наихудших условиях для отдельных веществ и групп веществ (при условии суммации доз в группах) с наименьшей дозой, вызывающей фармакологический эффект (минимальная терапевтическая доза, МТД). Те из них, для которых MOE был менее 1000, подлежали оценке на уровне 1. Оценки уровня 0 показали, что для статинов степень защиты на основе MOE была достаточна, в то время как для НПВП – недостаточна. Поэтому для НПВП была использована более реалистичная оценка вероятного воздействия уровня 1 с учетом удаления при очистке сточных вод и естественного разбавления в поверхностных водах, а также вероятного удаления при очистке питьевой воды. MOE для всех отдельных компонентов и групп в оценке уровня 1 был выше 1000. Рекомендация по управлению рисками заключалась в отсутствии необходимости в немедленных действиях и это было подтверждено исследованиями встречаемости в питьевой воде. Эта оценка не означала, что фармацевтические препараты можно игнорировать, но в отношении действий на будущее можно придерживаться более долгосрочного целостного подхода. Однако рассмотрение воздействия на водную флору и фауну может привести к иному выводу. 3.6.2 Оценка риска здоровью, связанного с присутствием в питьевой воде микроцистинов Представленное в практическом примере 2 исследование подробно описывает применение методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки комбинированного воздействия группы микробных токсинов. ВСТАВКА 2. МИКРОЦИСТИНЫ (УРОВЕНЬ 0 И УРОВЕНЬ 1) Микроцистины – это токсины, часто вырабатываемые цианобактериями (сине-зелеными водорослями), которые встречаются в стоячей и слабопроточной пресной воде. Существует более 80 различных вариантов микроцистинов, среди которых наиболее токсичным является микроцистин-LR. Цианобактерии могут вызывать массивные цветения, которые обычно появляются на поверхности водоемов, и именно эти цветения представляют потенциальный риск для питьевой воды. Хотя микроцистины могут быть удалены при очистке питьевой воды, важно установить, является ли очистка питьевой воды достаточной или необходимы дополнительные меры по управлению рисками. В данному примере была использована концентрация 55 мкг/л микроцистина-LR, что соответствует верхнее границе концентраций, обнаруженных в озере Тайху в Китае (которое было подвержено сильному цветению цианобактерий). Уровень 0 предполагает, что все микроцистины обладают одинаковой токсичностью. Поскольку предварительное рекомендуемое значение ВОЗ для микроцистина-LR составляет 1 мкг/л (WHO, 2017), воздействие явно превышает этот уровень, что означает необходимость оценки риска уровня 1. При оценке риска уровня 1 была проведена более точная оценка экспозиции, учитывающая манипуляции с глубиной забора питьевой воды (до уровня значительно ниже цветения) и удаление токсинов на различных этапах очистки. В результате была получена концентрация 0,06 мкг/л в питьевой воде, что значительно ниже предварительного рекомендуемого значения ВОЗ, даже если предположить, что все микроцистины обладают одинаковой токсичностью. Оценка риска уровня 2, если бы потребовалась, должна была бы учитывать HI, полученный на основании соотношения присутствующих микроцистинов с более низкой токсичностью, чем микроцистин-LR. 24 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 3. Применение методической схемы ВОЗ/МПХБ по оценке рисков для смесей химических веществ в воде источников и питьевой воде ГЛ АВ А 3 3.6.3 Отбор пестицидов для рассмотрения в индексе опасности (HI) на основе ранжирования риска и частоты обнаружения В данном практическом примере, кратко изложенном во вставке 3, рассматривается многоуровневый подход к определению приоритетов для мониторинга пестицидов в питьевой воде, анализ которых рекомендуется в соответствии с Японскими стандартами качества питьевой воды (JDWQS). В нем излагается все более обоснованный данными (многоуровневый) подход к потенциальному уточнению перечня пестицидов, отобранных для рассмотрения в HI для оценки комбинированного воздействия. ВСТАВКА 3. ОЦЕНКА ПЕСТИЦИДОВ ДЛЯ МОНИТОРИНГА (УРОВЕНЬ 0 И УРОВЕНЬ 1) Содержание пестицидов в поверхностных водах может значительно изменяться в зависимости от времени года, выращиваемых на водосборной площади поверхностного водного объекта культур, атак вредителей и характера выпадающих осадков. Япония решила проблему определения приоритетов с помощью многоуровневой оценки риска. Известно, что рассматриваемые пестициды присутствуют в воде в источников питьевой воды в Японии. За период, прошедший с момента введения основной группы пестицидов в JDWQS (около 10 лет), регулирующие органы собрали дополнительные данные мониторинга этих и других пестицидов, предположительно присутствующих в питьевой воде. Был предложен подход к уточнению списка наиболее приоритетных пестицидов путем ранжирования на основе балльной оценки показателей риска, которые были проверены на основе сравнения с более актуальными данными мониторинга. В качестве основы для потенциального уточнения были рассмотрены 236 из 530 пестицидов, зарегистрированных в Японии в 2011 году, включая первичную (102), вторичную (26) и третичную (77) группы, указанные в JDWQS; еще 31 был отобран из трех категорий, включая самые высокие продажи и продажи по сравнению с ADI для каждого пестицида. Были разработаны двадцать четыре различных индикатора риска, начиная от индикаторов, основанных исключительно на количестве продаж, до индикаторов, включающих дополнительные параметры, в том числе, объем продаж для конкретного применения в более локализованных регионах (например, выращивание риса в региональных и национальных районах), региональные осадки, физические/химические свойства и руководящие значения). Пригодность индикаторов риска для определения приоритетности пестицидов, включенных в JDWQS, рассматривалась на основе показателя частоты их обнаружения. Показатель частоты обнаружения был основан на данных мониторинга, предполагающего две пробы в год (средняя частота отбора проб) исходной воды с водоочистных сооружений за четырехлетний период, и дополнительной информации. По результатам проведенного анализа данные были признаны достаточными для определения статуса «обнаружено» / «не обнаружено» для 105 индексных пестицидов; данные мониторинга для остальных 131 пестицидов были признаны недостаточными. Показатель частоты выявления был наибольшим для комбинации двух индикаторов. На основе применения этого комбинированного показателя для пестицидов, по которым данных мониторинга было достаточно, 44 из 134 не регулируемых в настоящее время пестицидов, были отобраны в качестве потенциальных приоритетов для включения в основную группу стандартов, а 17 из 102 пестицидов в основной группе были лишены приоритета. 25 3.6.4 Оценка риска здоровью, связанного с присутствием в питьевой воде природных и синтетических эстрогенов Данный практический пример, кратко изложенный во вставке 4, предназначен для оценки риска от комбинированного воздействия природных и синтетических эстрогенов. Их чаще всего обнаруживают в поверхностных водах (хотя регулярных программ мониторинга питьевой воды нет). ВСТАВКА 4. ПРИРОДНЫЕ И СИНТЕТИЧЕСКИЕ ЭСТРОГЕНЫ В ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ (УРОВЕНЬ 0 И УРОВЕНЬ 1) Природные и синтетические эстрогены попадают в окружающую среду с продуктами жизнедеятельности человека и в результате намеренного удаления фармацевтических препаратов в канализацию и бытовые отходы. Программы регулярного мониторинга питьевой воды на наличие природных и синтетических эстрогенов не были внедрены, а неполное удаление в результате очистки сточных вод приводит к появлению в поверхностных водах, что может повлиять на источники питьевой воды. Существует ряд исследований, в которых оценивался риск для здоровья человека от присутствия природных и синтетических эстрогенов как отдельных химических веществ. Однако сходство в структуре и механизме действия позволяет сгруппировать эти химические вещества для целей оценки риска. Подход уровня 0 оценивал воздействие группы эстрогенов на взрослых и детей при наихудших условиях с использованием свободной доступной модели. Поскольку компоненты группы различались по эстрогенной активности, RPF были рассчитаны для каждого из них относительно 17β-эстрадиола (E2, индексное химическое вещество) и суммированы для расчета общей эффективности (эквиваленты E2) для комбинированного воздействия. По сравнению с наименьшим рекомендуемым значением для воздействия E2, для взрослых и детей был получен MOE <1000. На уровне 1 использовалась более реалистичная оценка экспозиции с учетом метаболизма в организме человека и удаления при очистке питьевой воды. Итоговый MOE составил >1000. Рекомендация по управлению риском заключалась в отсутствии необходимости в срочных действиях. Полученные данные также могут быть подтверждены мониторинговыми исследованиями по изучению присутствия в питьевой воде. 26 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 3. Применение методической схемы ВОЗ/МПХБ по оценке рисков для смесей химических веществ в воде источников и питьевой воде ГЛ АВ А 3 3.6.5 Оценка риска здоровью от воздействия остатков N-метилкарбаматных инсектицидов (НМК) в пищевых продуктах Данный практический пример, кратко представленный во вставке 5, предназначен для оценки риска от комбинированного воздействия остатков инсектицида НМК, которые часто можно обнаружить в ряде пищевых продуктов. Пример с пищевыми продуктами был выбран для иллюстрации более высокого уровня методической схемы из-за отсутствия конкретных примеров для питьевой воды. Следует отметить, что хотя воздействие инсектицида НМК может произойти через питьевую воду, такой путь воздействия будет незначительным в сравнении с экспозицией через пищевые продукты, и поэтому в данном примере не рассматривается конкретно путь воздействия через питьевую воду. ВСТАВКА 5. НМК В ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТАХ (УРОВЕНЬ 0, УРОВЕНЬ 1, УРОВЕНЬ 3) Инсектициды НМК – это группа веществ с хорошо изученным механизмом действия и относительно полной базой данных по токсичности, что позволяет сгруппировать эти химические вещества для целей оценки риска. Они используются на ряде продовольственных культур, и может существовать вероятность пищевого воздействия более чем одного инсектицида НМК в течение одного дня. Сочетание возможности комбинированного воздействия и высокой активности этих пестицидов вызывает опасения относительно потенциального воздействия на здоровье из-за превышения коэффициента безопасности воздействия (MOE). Подход уровня 0 использовал оценку потребления пищевых продуктов и остатков сельскохозяйственной продукции для оценки наихудшего воздействия отдельных НМК на детей. Опасность оценивалать при помощи подхода на основе TTC для получения комбинированного HI. Поскольку HI составил > 1 на 95-м и 99-м процентилях воздействия, требовалось дальнейшее уточнение данных об экспозиции и опасности. На уровне 1 была получена более реалистичная оценка экспозиции путем сравнения оценки потребления с острой референтной дозой для каждого НМК. Поскольку для НМК был доступен набор уточненных данных по оценке опасности (в виде RPF для детей и взрослых, рассчитанных с использованием BMD моделирования), они были использованы для оценки опасности на уровне 1. Однако в целом, это более сложный подход, чем это необходимо на данном уровне. Оценка экспозиции на уровне 1 показала, что разнообразный рацион питания может привести к значительному воздействию остатков многочисленных НМК в течение одного дня, даже если потребление каждого отдельного соединения ниже острой референтной дозы. Поэтому было решено, что на более высоком уровне следует выполнить уточненную оценку экспозиции. Обычно это достигается на уровне 2 с использованием фактических данных измерений пищевых остатков и потребления пищевых продуктов. Однако, поскольку для НМК был доступен набор данных о воздействии (с использованием вероятностного моделирования), он был использован в оценке экспозиции на уровне 3 и сопоставлен с уточненным набором данных об опасности, определенным на уровне 1. Уточненный анализ на уровне 3 продемонстрировал, что комбинированное пищевое воздействие N-метилкарбаматных инсектицидов не вызывает опасений. 3.7 ВЫВОДЫ Как отмечает Meek (2013), перед сообществом регулирующих органов по оценке рисков уже некоторое временя стоит задача учитывать комбинированное воздействие нескольких химических веществ. Однако на сегодняшний день количество таких оценок на международном уровне ограничено. В тех случаях, когда такие оценки проведены, они, как правило, были более сложными, чем необходимо, эквивалентными оценке уровня 3 в структуре методической схемы ВОЗ/МПХБ (если позволяют данные); сопровождались избыточным использованием ресурсов. Определение приоритетных соединений для оценки с использованием скрининговых методов также было ограничено. Тематические исследования, представленные в этом разделе, были разработаны для иллюстрации применения методической схемы для оценки комбинированного воздействия смесей химических веществ, в частности, в воде источников и питьевой воде; они были представлены для лучшего понимания контекста схемы, связанной с ней терминологии и инструментов, и не должны рассматриваться как фактические оценки риска. 27 Первый практический пример основывался на двух оценочных группах фармацевтических препаратов, которые часто обнаруживают в источниках водоснабжения, т.е. НПВП и статины. Что касается фармацевтических препаратов, эти группы имеют четко определенные данные о токсичности, что позволяет использовать минимальную терапевтическую дозу для расчета MOE на уровне 0. Воздействие было оценено для двух групп при помощи подхода типа индекса опасности с допущениями «наихудшего сценария» для уровня 0. Несмотря на очень консервативный подход, характеристика риска уровня 0 смогла показать, что для статинов MOE обладал достаточной степени защиты, и дальнейшая оценка на более высоких уровнях не требуется. Это иллюстрирует ценность методической схемы, позволяющей донести до заинтересованных сторон и общественности, что вопрос был рассмотрен и дальнейшая оценка не является необходимой, при этом были использованы лишь ограниченные ресурсы. Для НПВП оценка на уровне 0 не показала достаточного MOE, однако после уточненной оценки экспозиции на уровне 1, включающей более реалистичные сценарии экспозиции (полученные на основе вероятностного или детерминистического моделирования), МОЕ был признан достаточным (и дальнейшая оценка с использованием более высоких уровней стала ненужной). Практические примеры, представленные далее, показывают полезность применения данной методической схемы для целого ряда групп оценки: • Загрязняющие вещества от цианобактерий (микроцистины) для определения приоритетности необходимости дальнейшей оценки; • пестициды для определения приоритетности мониторинга в питьевой воде; • природные и синтетические эстрогены для определения приоритетности дальнейшей оценки и необходимости мониторинга в питьевой воде; и • остатки инсектицидов в пищевых продуктах. Meek4 (2013 г.) описывает структуру ВОЗ/МПХБ как «объединяющую конструкцию для обеспечения прозрачности в целях все более информационно обоснованного, ориентированного на ценности информации, соответствующего целям «установления приоритетов и оценки комбинированного воздействия». Этап постановки задачи считается особенно важным с точки зрения коммуникации, «поскольку он обеспечивает обоснование в тех случаях, когда было решено, что оценка комбинированного воздействия неоправданна». Такое обоснование позволяет прозрачно общаться с заинтересованными сторонами и общественностью. Однако этот подход может потребовать значительных ресурсов и наличия значительного опыта, особенно на более высоких уровнях. Кроме того, использование такой методической схемы для разработки стандартов или рекомендуемых величин для химических веществ в питьевой воде еще предстоит продемонстрировать на практике, хотя процесс может выявить обстоятельства, при которых такое регулирование было бы целесообразным. 4 Перепечатано из журнала «Regulatory Toxicology and Pharmacology», 60 (2), Meek, M.E., Risk assessment of combined exposure to multiple chemicals: A WHO/IPCS framework, S1-S14, Авторские права (2011), с разрешения компании «Elsevier». 28 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 3. Применение методической схемы ВОЗ/МПХБ по оценке рисков для смесей химических веществ в воде источников и питьевой воде ОСОБЕННОСТИ ОЦЕНКИ И УПРАВЛЕНИЯ СМЕСЯМИ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ВОДЕ ИСТОЧНИКОВ И ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ 4. Существует ряд ситуаций (включая ниже приведенные примеры), когда перед органами, уполномоченными на регулирование питьевого водоснабжения, может возникнуть необходимость рассмотрения воздействия смесей химических веществ. 1. Когда в источниках питьевого водоснабжения могут одновременно присутствовать нескольких веществ, и существует потребность предоставления потребителям убедительных доказательств безопасности воды (например, в отношении остатков фармацевтических препаратов). 2. Вещества, которые часто одновременно присутствуют в некоторых источниках питьевой воды (например, три- и тетрахлорэтен в подземных водах, ТГМ и другие ППД в хлорированной питьевой воде). 3. Аварийная ситуация, при которой несколько химических веществ попадает в водоисточник. В каждом случае возможны различные результаты регулирования. В первом случае вопрос заключается в следующем: нужно ли вводить нормативы в питьевой воде? если да, то как этого можно достичь без чрезмерных затрат на мониторинг, принимая во внимание, что не все вещества будут присутствовать во всех источниках водоснабжения? Дополнительно может возникнуть необходимость в определении триггерных значений, по которым можно судить об эффективности очистки питьевой воды. Во втором случае задача заключается в разработке нормативных значений для питьевой воды, но и в этом случае может возникнуть сложность, особенно если группировка химических веществ включает вещества с различными механизмами действия. Третий вариант более простой и связан с определением угрозы здоровью от питьевой воды и мер по устранению последствий, которые необходимо предпринять, однако такие меры могут сами по себе нести риски, например, выдача рекомендаций «не использовать», которые приводят к проблеме поиска альтернативных источников водоснабжения. Если необходимо принять регулирующие меры для управления рисками, важно определить наиболее эффективную точку, в которой может быть осуществлен контроль, а также наименее затратные средства для этого. Часто для принятия мер требуется время, а если ограничению подлежит группа веществ, может возникнуть необходимость определения альтернатив, которые не приведут к возникновению новых проблем в будущем. 4.1 СООБРАЖЕНИЯ ПРИ ОЦЕНКЕ РИСКА Несмотря на то, что в настоящее время не существует «применимой для регуляторов» общепринятой методики оценки риска, связанного с присутствием смесей химических веществ в воде источников и питьевой воде, современные представления поддерживают предположение о том, что вещества обычно действуют аддитивно в случае их присутствия в питьевой воде в виде смеси. При очень низких концентрациях, обычно встречающихся в питьевой воде, вероятность взаимодействия, таких как синергизм или антагонизм, представляется крайне низкой. Только при наличии обоснованного доказательства взаимодействия химических веществ следует использовать неаддитивный подход. Для обоснования необходимости «регуляторного» контроля может использоваться подход MOE на основе компонентов. В этом случае можно разработать групповой показатель на основе общей концентрации, допустимой в питьевой воде. В иных случаях подход, предложенный ВОЗ для нитратов/нитритов и ТГМ будет более подходящим, как прозрачный и относительно простой для реализации. Этот подход заключается в определении того, что сумма концентраций веществ, деленная на их соответствующие рекомендуемые ВОЗ значения, меньше или равна 1 (подход индекса опасности). Преимущество такого подхода заключается в том, что, например, нитриты обнаруживают реже, чем нитраты, и формула позволяет применять регулирование в каждом конкретном случае, когда они встречаются вместе. Он не устанавливает затратное и потенциально недостижимое значение для одного при отсутствии другого. Для канцерогенов, где риска рассчитывается в помощью математических выведенных методов экстраполяции малых доз, следует также рассмотреть вопрос о возможности применения аддитивного подхода. Хотя первоначально это предположение кажется привлекательным, следует помнить, что для соединений, считающихся генотоксическими канцерогенами, рекомендуемые величины ВОЗ обычно определяются с помощью математической модели, когда рекомендуемая величина представляет собой максимальный потенциальный риск с учетом больших неопределенностей. В РКПВ рекомендуемые 30 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 4. Особенности оценки и управления смесями химических веществ в воде источников и питьевой воде величины представляют собой расчетный верхний предел избыточного пожизненного риска рака 10-5 или один дополнительный случай заболевания раком на 100 000 населения после пожизненного воздействия (70 лет) 2 литров воды в день, содержащей химическое вещество в данной концентрации (WHO, 2017). При разработке стандартов наиболее распространенные значения основаны на уровне риска 10-5 или 10-6 (т.е. один возможный дополнительный случай рака на 100 000 или 1 000 000). Это предполагает, что химическое вещество действует через прямой генотоксический механизм действия и зависимость «доза – ответ» при низких дозах является линейной. Таким образом, риски очень малы, а поскольку нижний доверительный интервал при расчете риска иногда ниже нуля, риск также может быть гораздо ближе к нулю, чем значение, представленные в рекомендуемых величинах ВОЗ. Ввиду значительных неопределенностей в расчетах риска, склоняющихся к предосторожности, необходимо проявлять значительную осторожность, чтобы не: • создать практических проблем в достижении любого стандарта с непредвиденными последствиями, которые могут привести к другим рискам для здоровья; • ввести в заблуждение потребителей относительно шкалы риска в отношении других рисков; либо • отвлекать ресурсы на работу с незначительными рисками по сравнению с более значимыми рисками. Хотя может показаться крайне привлекательным применение очень консервативного подхода, это может быть очень дорогостоящим (отвлечение ресурсов от других более важных требований) и приводить к отсутствию заметных преимуществ и непредвиденным неблагоприятным последствиям. Поэтому целесообразно придерживаться целостного подхода к оценке риска и загрязнения питьевой воды химическими веществами с учетом преимуществ контроля в воде по сравнению с другими источниками воздействия на человека. Необходимо также учитывать практичность мер контроля, где они могут быть применены наиболее эффективно и в какие сроки могут быть приняты меры. Это особенно важно для химических смесей, поскольку процесс обычно более сложный, чем при работе с отдельными химическими веществами. 4.2 СООБРАЖЕНИЯ ПРИ УПРАВЛЕНИИ РИСКОМ После того, как определена смесь веществ и проведена оценка рисков здоровью, связанных с питьевой водой (учитывая, что стандарты и рекомендуемые величины ВОЗ для химических веществ часто очень консервативны), необходимо решить, целесообразно ли принимать меры и какие меры следует предпринять. Любые нормативные значения для питьевой воды должны учитывать требования к мониторингу и, в частности, необходимо убедиться в возможности измерения вещества в изучаемой смеси; предпочтительно, используя тот же аналитический метод и одновременно. Существует ряд вопросов, которые могут помочь в принятии решений, стоит ли обращаться с группой веществ как со смесью и рассмотреть подходы к управлению: • Всегда ли химические вещества появляются в виде смеси, например, нефтепродукты? • Если нет, как часто они появляются вместе и при каких обстоятельствах? • Меняется ли соотношение веществ, и есть ли какие-либо из них, обычно преобладающие в смеси (например, хлороформ в ТГМ)? • Схожая ли у них растворимость в воде? • Выступают ли одно или два вещества в качестве заменителя для других? • Насколько стабильна смесь (то есть всегда ли она примерно одинакова)? • Можно ли измерить компоненты смеси одним методом? • Насколько легко вещества будут удалены при доступной системе очистки питьевой воды? • Существуют ли другие меры, которые можно применить на начальном этапе? Как отмечено в разделе 2 и выше, помимо токсикологических свойств, можно при группировке химических веществ в воде источников и питьевой воде для оценки и управления риском, можно руководствоваться прагматическими соображениями. Примером прагматического подхода являются ТГМ и ГУК. Это побочные продукты, образующиеся в результате взаимодействия хлора с естественными органическими предшественниками в исходной воде. Они являются наиболее распространенными из гораздо большего числа ППД, обнаруживаемых одновременно, но в гораздо более низких концентрациях. Значения, выбираемые для нормирования, должны основываться на данных о токсичности и обеспечивать баланс между необходимостью обеспечения микробиологической безопасности воды, и защитой от неблагоприятного воздействия загрязняющих веществ, образующихся в результате ГЛ АВ А 4 31 дезинфекции. Минимизация образования ППД может быть достигнута, например, путем изменения некоторых аспектов технологии водоочистки (например, оптимизация очистки для удаления естественных органических прекурсоров перед хлорированием, тем самым снижая образование всех побочных продуктов хлорирования). Другой пример – это микроцистины, представляющие собой токсины, иногда образующиеся при цветении цианобактерий или сине-зеленых водорослей в стоящих и слабопроточных водоемах. Существует большое количество микроцистинов, но предварительное рекомендуемое значение ВОЗ установлено только для одного из них – микроцистина-LR. Это наиболее токсичный и, как правило, доминирующий когенер, поэтому использование данного значения для всех микроцистинов является очень консервативным подходом. Обычно это значение используется для оценки эффективности очистки воды при цветении водных объектов, а не как основа для рутинного мониторинга (поскольку существуют более практичные способы определения начала цветения, например, по количеству клеток или хлорофилла). В отдельных случаях в подземных водах может быть обнаружена группа загрязняющих веществ, которые встречаются вместе, как правило, в результате неправильного обращения на промышленных или других объектах. Загрязнение будет сохраняться даже после прекращения поступления загрязняющих химических веществ, поэтому необходимо принять решения о необходимости очистки. Одним из таких примеров служит группа перфторированных соединений, включающая ПФОК и перфтооктановый сульфонат (ПФОС). Очистка затруднена, а потеря пригодного источника воды часто не является выходом. Эти вещества часто встречаются в виде смеси, и сейчас, когда появляется больше данных о потенциальной токсичности, можно рассматривать их как смесь, исходя из того, что ПФОС является самым токсичным веществом в группе и используя подход эквивалентной токсичности. Это позволит принять обоснованное решение о необходимости вмешательстве и мерах, которые следует предпринять. 1 http://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/adverse-outcome-pathways-molecular-screening-and-toxicogenomics.htm 4.3 ПРОБЕЛЫ В ДАННЫХ И НЕОБХОДИМОСТЬ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ Следует обратить внимание на ряд пробелов в данных и знаниях, которые могут препятствовать более системному и эффективному использованию методологий, описанных в настоящем документе. • Основной пробел в настоящее время – это отсутствие систематических данных о том, где, как часто и в какой степени человек и окружающая среда подвергаются воздействию определенных смесей химических веществ, и как такое воздействие изменяется со временем. Необходимо лучше понять воздействие на человека и окружающую сред, как с помощью исследовательского мониторинга, так и с помощью моделирования. • Пробел в данных о воздействии усугубляется отсутствием стандартизованных методов отбора проб и анализа для многих веществ, особенно загрязнителей, ранее не вызывавших беспокойств, а также связанных с этим важных процедур обеспечения качества, которые позволяют обеспечить надлежащую сопоставимость данных. • Для многих химических веществ не хватает надежной информации о механизме действия, хотя в настоящее время разрабатываются базы знаний о путях неблагоприятного исхода (Vinken, 2013; OECD, 20161) и транскриптомные данные (Thomas et al., 2012a, b). • Взаимодействие в смесях химических веществ сложно предсказать, особенно долгосрочные эффекты при очень низких уровнях воздействия. Необходимы исследования для определения критериев, предсказывающих практический потенциал потенцирования, синергизма или антагонизма. • Отсутствие данных о токсичности широко распространенных химических смесей, которые позволили бы оценить опасность в целом, а не на основе отдельных компонентов. Кроме того, имеется ограниченный опыт оценки и регулирования химических веществ в виде смесей в питьевой воде и водоисточниках, что, если учесть пробелы в знаниях, может препятствовать широкому внедрению этого типа оценки в настоящее время. Несмотря на то, чтобыл разработан ряд полезных инструментов и моделей для проведения оценки риска смесей химических веществ, необходимо тщательно оценить затраты на проведение оценки риска, а также расходы на контроль потенциальных смесей по отношению к пользе для общественного здоровья. Например, все большее внимание уделяется использованию биоаналитических инструментов (биотестов) для скрининга смесей химических веществ в рамках повторного использования питьевой воды (ВОЗ, в печати) для оценки потенциальных взаимодействий следовых концентраций химических веществ при воздействии смесей. Однако, существуют 32 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 4. Особенности оценки и управления смесями химических веществ в воде источников и питьевой воде значительные сложности в интерпретации данных, полученных с помощью таких инструментов, особенно для целей регулирования, и их применение для комбинированного воздействия в питьевой воде до настоящего времени не оценивалось. 4.4 ВЫВОДЫ Таким образом, можно сделать следующие основные выводы: • Одновременное воздействие нескольких химических веществ в питьевой воде является обычным явлением; однако каждая смесь вариабельна по составу и по содержанию отдельных компонентов. • Существует множество подходов для оценки возможных рисков воздействия комбинаций химических веществ, которые описаны в настоящем документе. Однако во многих обстоятельствах они требуют значительных ресурсов и опыта. • С точки зрения нормативного регулирования, оценки могут быть использованы для определения необходимости и срочности любых регулирующих действий. В качестве средства разработки стандартов она, возможно, будет иметь меньшую ценность, если только не будет разработан гибкий подход, учитывающий изменчивость состава и изменения концентраций отдельных компонентов (как указано выше). • При необходимости регулирования важно понимать его цель, поскольку она может иметь решающее значение. Например, стандарты для ТГМ и ГУК были установлены, чтобы стимулировать изменения в практике водоснабжения, которые позволят снизить общую нагрузку от всех побочных продуктов хлорирования. • Любое решение о необходимости введения регулирования для групп химических веществ должно учитывать возможность их совместного присутствия, частоту совместного присутствия в различных источниках и концентрации различных компонентов. Также необходимо принимать во внимание простоту мониторинга (т.е., возможность одновременного контроля или необходимость применения нескольких методов, может ли один параметр быть использован в качестве суррогатного (заменителя) для смеси химических веществ) и насколько они поддаются удалению при очистке питьевой воды (например, все компоненты поддаются очистке при применении одной технологии или нужно провести несколько очисток). Важно также учитывать экспозицию из других источников. Если питьевая вода является преимущественно незначительным источником, то существует вероятность, что это повлечет за собой значительные траты при очень незначительной пользе. • Для токсикологически сходных химических веществ наиболее целесообразным предположить суммацию доз на основании имеющихся данных. Простой и прагматичный подход заключается в том, чтобы регулирование/нормирование основывалось на том, что сумма (HI) концентрации каждого компонента, деленная на его референтное значение (HQ), не должна превышать 1 (следует отметить, что несмотря на свою простоту, подход требует большого объема данных). • В отсутствие достаточной информации о механизме действия отдельных компонентов метод суммации доз/концентраций часто используется по умолчанию при оценке смесей химических веществ в профилактической токсикологии. Из-за ограниченного количества доступных доказательств, этот метод включает общее предположение о том, что взаимодействия либо не происходят вообще, либо они достаточно малы, чтобы их можно было считать несущественными для оценки риска. • Существуют пробелы в знаниях о механизмах токсичности химических веществ и, в частности, о зависимостях доза/ответ при низких концентрациях. Во многих случаях, вероятно, существует практический порог токсичности, но его определение может быть затруднительно. Необходимо более глубокое понимание фактических, а не теоретических последствий воздействия на человека очень низких концентраций химических веществ в питьевой воде. Для оценки возможных рисков воздействия комбинаций химических веществ в настоящее время существует ряд методических схем, но значительные пробелы в знаниях, сложность, ограниченный опыт практического применения и ресурсоемкость не позволяют более широко внедрять этот тип подхода в стандарты питьевой воды в настоящее время. Тем не менее, есть надежда, что настоящий документ представляет собой прагматичный подход к определению приоритетов для оценки и управления рисками для здоровья человека, связанным с воздействием смесей химических веществ в питьевой воде и ее источниках. ГЛ АВ А 4 33

БИБЛИОГРАФИЯ Altenburger R, Boedeker W, Faust M, Grimme LH (1996). Regulations for combined effects of pollutants: consequences from risk assessment in aquatic toxicology. Food Chem Toxicol. 34: 1155–1157. ATSDR (2004). Guidance manual for the assessment of joint toxic action of chemical mixtures. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (http://www.atsdr.cdc.gov/interactionprofiles/ipga.html, accessed 23 January 2017). Boobis A, Budinsky R, Collie S, Crofton K, Embry M, Felter S, et al. (2011). Critical analysis of literature on low-dose synergy for use in screening chemical mixtures for risk assessment. Crit Rev Toxicol. 41:369–383. Bopp S, Berggren E, Kienzler A, van der Linden S, Worth A (2015). Scientific methodologies for the combined effects of chemicals – a survey and literature review; EUR 27471 EN (http://publications.jrc.ec.europa.eu/repository/ bitstream/JRC97522/jrc_tech_rep_sci%20meth%20for%20mix_final.pdf, accessed 6 March 2017). Charles GD, Gennings C, Zacharewski TR, Gollapudi BB, Carney EW (2002). An approach for assessing estrogen receptormediated interactions in mixtures of three chemicals: A pilot study. Toxicol Sci. 68:349–360. COT (2002). Risk assessment of mixtures of pesticides and similar substances. FSA/0691/0902 (https://cot.food.gov. uk/sites/default/files/cot/reportindexed.pdf, accessed 23 January 2017). CVUA (2007). [Toxicological evaluation of multiple residues in fruit and vegetables] in German. Chemisches und Veterinäruntersuchungsamt Stuttgart/Germany (http://www.cvuas.xn--untersuchungsmter-bw-nzb.de/pdf/druck_ pest_toxbewertungsmodell.pdf, accessed 23 January). Douglass JS, Barraj LM, Tennant DR, Long WR, Chaisson CF (1997). Evaluation of the budget method for screening food additive intakes. Food Addit Contam. 14:791–802. EFSA (2006). Opinion of the scientific committee related to uncertainties in dietary exposure assessment. EFSA J. 438: 1-54 (http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/doc/438.pdf, accessed 23 January 2017). EFSA (2013). International Frameworks Dealing with Human Risk Assessment of Combined Exposure to Multiple Chemicals. EFSA Journal, 11:3313. (https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/3313, accessed 6 March 2017). Ericson I, Nadal M, van Bavel B, Lindstrom G, Domingo JL (2008). Levels of perfluorochemicals in water samples from Catalonia, Spain: Is drinking water a significant contribution to human exposure? Environ Sci Pollut Res Int. 15:614–619. EU (2012). Toxicity and assessment of chemical mixtures. Brussels, European Union (http://ec.europa.eu/health/ scientific_committees/environmental_risks/docs/scher_o_155.pdf, accessed 16 March 2017). Faust M, Altenburger R, Backhaus T, Blanck H, Boedeker W, Gramatica P, et al. (2003). Joint algal toxicity of 16 dissimilarly acting chemicals is predictable by the concept of independent action. Aquat Toxicol. 63:43–63. Faust M, Altenburger R, Boedeker W, Grimme LH (1994). Algal toxicity of binary combinations of pesticides. Bull Environ Contam Toxicol. 53:134–141. Fawell J, Nieuwenhuijsen MJ (2003). Contaminants in drinking water. Br Med Bull. 68: 199–208. Feron VJ, Groten JP (2002). Toxicological evaluation of chemical mixtures. Food Chem Toxicol. 40:825–839. Finney D (1971) Probit analysis. Third edition. Cambridge: Cambridge University Press. Hermens J, Leeuwangh P, Musch A (1985). Joint toxicity of mixtures of groups of organic aquatic pollutants to the guppy (Poecilia reticulata). Ecotoxicol Environ Saf. 9:321–326. Hinckley AF, Bachand AM, Reif JS (2005). Late pregnancy exposures to disinfection by-products and growth-related birth outcomes. Environ Health Perspect. 113:1808–1813. Hoffman CS, Mendola P, Savitz DA, Herring AH, Loomis D, Hartmann KE, et al. (2008). Drinking water disinfection byproduct exposure and fetal growth. Epidemiology 19:729–737. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 36 Библиография IGHRC (2009) Chemical mixtures: a framework for assessing risk to human health (CR14). Institute of Environment and Health, Cranfield University, UK. (http://www.iehconsulting.co.uk/IEH_Consulting/IEHCPubs/IGHRC/cr14.pdf, accessed 17 March 2017). IPCS (2008). Part 1: Guidance document on characterizing and communicating uncertainty in exposure assessment. In: Uncertainty and Data Quality in Exposure Assessment (Harmonization Project Document No. 6).Geneva, International Programme on Chemical Safety, World Health Organization. (https://www.who.int/publications/i/ item/9789241563765, accessed 17 March 2017). IPCS (2009). Principles for modelling dose-response for the risk assessment of chemicals. Environmental Health Criteria 239. Geneva: World Health Organization (http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241572392_ eng.pdf, accessed 23 January 2017). Jo WK, Weisel CP, Lioy PJ (1990). Chloroform exposure and the health risk associated with multiple uses of chlorinated tap water. Risk Anal. 10:575–585. Kenyon M, Eklund C, Leavens T, Pegram RA (2015). Development and application of a human PBPK model for bromodichloromethane to investigate the impacts of multi-route exposure. J Appl Toxicol. 36:1095–1111. Kortenkamp A, Hass U (2009). Expert workshop on combination effects of chemicals, 28–30 January 2009, Workshop report, Hornbaek, Denmark (http://www.food.dtu.dk/english/-/media/Institutter/Foedevareinstituttet/ Publikationer/Pub-2009/2009-bilag_2_expertworkshop.ashx?la=da, accessed 23 January 2017). Krasner SW, McGuire MJ, Jacangelo JG, Patania NL, Reagan KM, Aieta EM (1989) The occurrence of disinfection byproducts in US drinking water. J Am Water Works Assoc. 81: 41–53. Krasner SW, Weinberg HS, Richardson SD, Pastor SJ, Chinn R, Sclimenti MJ, et al. (2006) Occurrence of a new generation of disinfection by-products. Environ Sci Technol. 40:7175–85. Lambert JC, Lipscomb JC (2007). Mode of action as a determining factor in additivity models for chemical mixture risk assessment. Regul Toxicol Pharmacol. 49: 183–194. Leavens TL, Blount BC, DeMarini DM, Madden MC, Valentine JL, Case MW, et al. (2007). Disposition of bromochloromethane in humans following oral and dermal exposure. Tox. Sci. 99: 432–445. Meek ME (2013). International experience in addressing combined exposures: Increasing the efficiency of assessment. Toxicology 313: 185–189. Meek ME, Boobis AR, Crofton KR, Heinemeyer G, Van Raaij C, Vickers C (2011). Risk assessment of combined exposures to multiple chemicals: a WHO/IPCS framework. Reg. Toxicol Pharmacol. 60: S1–S7. NRC (2009). Science and decisions: advancing risk assessment. Washington DC: National Academies Press. OECD (2011). WHO OECD ILSI/HESI International workshop on risk assessment of combined exposures to multiple chemicals. Series on testing and assessment No. 140, Paris, OECD, (http://www.oecd.org/officialdocuments/public displaydocumentpdf/?cote=env/jm/mono(2011)10&doclanguage=en, accessed 23 January 2017). OECD (2011). WHO OECD ILSI/HESI International Workshop on Risk Assessment of Combined Exposures to Multiple Chemicals Workshop Report. Series on testing & assessment No. 140. Paris, Organisation for Economic Cooperation and Development (http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/jm/ mono(2011)10&doclanguage=en, accessed 23 January 2017). OECD (2014). Guidance of grouping of chemicals, second edition. Series on Testing & Assessment No. 194, Paris OECD (http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/jm/ mono%282014%294&doclanguage=en, accessed 23 January 2017). OECD (2016). Adverse outcome pathways, molecular screening and toxicogenomics [website]. Organisation for Economic Co-operation and Development (https://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/adverse-outcome- pathways-molecular-screening-and-toxicogenomics.htm, accessed 17 March 2017). БИ БЛ ИО ГР АФ ИЯ 37 Payne J, Scholze M, Kortenkamp A (2001). Mixtures of four organochlorines enhance human breast cancer cell proliferation. Environ Health Perspect. 109: 391–197. Plewa MJ, Muellner MG, Richardson SD, Fasano F, Buettner KM, Woo YT, et al. (2008). Occurrence, synthesis, and mammalian cell cytotoxicity and genotoxicity of haloacetamides: an emerging class of nitrogenous drinking water disinfection byproducts. Environ Sci Technol. 42:955–961. Plewa MJ, Wagner ED, Jazwierska P, Richardson SD, Chen PH, McKaque AB (2004). Halonitromethane drinking water disinfection byproducts: Chemical characterization and mammalian cell cytotoxicity and genotoxicity. Environ. Sci Technol. 38:62–68. Richardson SD, Plewa MJ, Wagner ED, Schoeny R, DeMarini DM (2007). Occurrence, genotoxicity, and carcinogenicity of regulated and emerging disinfection by-products in drinking water: a review and roadmap for research. Mutat Res. 636:178–242. Righi E, Bechtold P, Tortorici D, Lauriola P, Calzolari E, Astolfi G, et al. (2012). Trihalomethanes, chlorite, chlorate in drinking water and risk of congenital anomalies: a population-based case-control study in Northern Italy. Environ Res. 116:66– 73. Sarigiannis DA, Hansen U (2012) Considering the cumulative risk of mixtures of chemicals - a challenge for policy makers. Environ Health. 11 Suppl 1:S18. Schwarzenbach RP, Escher BI, Fenner K, Hofstetter TB, Johnson CA, von Gunten U, et al. (2006). The challenge of micropollutants in aquatic systems. Science. 313:1072–1077. Sexton K (2012). Cumulative risk assessment: An overview of methodological approaches for evaluating combined health effects from exposure to multiple environmental stressors. Int J Environ Res Public Health. 9: 370–390. Ternes T (2007). The occurrence of micropollutants in the aquatic environment: a new challenge for water management. Water Sci Technol. 55:327–332. Ternes TA, Janex-Habibi M, Knacker T, Kreuzinger N, Siegrist H (2005). Assessment of technologies for the removal of pharmaceuticals and personal care products in sewage and drinking water to improve the indirect potable water reuse. POSEIDON project detailed report (EU Contract No. EVK1-CT-2000-00047). Teuschler LK, Rice GE, Wilkes CR, Lipscomb JC, Power FW (2004). A feasibility study of cumulative risk assessment methods for drinking water disinfection by-product mixtures. J Toxicol Environ Health A. 67:755–777. Thomas RS, Black MB, Li L, Healy E, Chu TM, Bao W, et al. (2012a) A comprehensive statistical analysis of predicting in vivo hazard using high-throughput in vitro screening. Toxicol Sci. 128:398–417. Thomas RS, Clewell HJ 3rd, Allen BC, Yang L, Healy E, Andersen ME (2012b). Integrating pathway-based transcriptomic data into quantitative chemical risk assessment: a five chemical case study. Mutat Res. 746:135–43. Thompson T, Fawell J, Kunikane S, Jackson DL, Appleyard S, Callan P, et al. (2007). Chemical safety of drinking water: assessing priorities for risk management. Geneva: World Health Organization (http://apps.who.int/iris/bitstre am/10665/43285/1/9789241546768_eng.pdf?ua=1, accessed 23 January 2017). USEPA (1986). Guidelines for the health risk assessment of chemical mixtures. EPA/630/R-98/002. Washington (DC) United States Environmental Protection Agency. USEPA (2000). Supplementary guidance for conducting health risk assessment of chemical mixtures. EPA/630/R-00/002. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency. (https://ofmpub.epa.gov/ eims/eimscomm.getfile?p_download_id=4486, accessed 23 January 2017). USEPA (2002). Relative potency factors: EPA’s points of departure and revised relative potency factors for the cumulative risk assessment of the organophosphate pesticides. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency. USEPA (2003). Framework for cumulative risk assessment. EPA/630/P-02/001F. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency. (https://www.epa.gov/sites/production/files/2014-11/documents/frmwrk_cum_ risk_assmnt.pdf, accessed 6 March 2017). Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 38 Библиография USEPA (2007). Concepts, methods and data sources for cumulative health risk assessment of multiple chemicals, exposures and effects: a resource document (EPA/600/R-06/014F). Cincinnati (OH): United States Environmental Protection Agency, National Center for Environmental Assessment (https://ofmpub.epa.gov/eims/eimscomm. getfile?p_download_id=474337, accessed 23 January 2017). Villanueva CM, Kogevinas M, Cordier S, Templeton MR, Vermeulen R, Nuckols JR, et al. (2014). Assessing exposure and health consequences of chemicals in drinking water: current state of knowledge and research needs. Environ Health Perspect. 122:213–221. Vinken M (2013). The adverse outcome pathway concept: a pragmatic tool in toxicology. Toxicology 312: 158–165. VKM (2008). Combined toxic effects of multiple chemical exposures. Oslo: Norwegian Scientific Committee for Food Safety (http://www.vkm.no/dav/15ec300082.pdf, accessed 23 January 2017). Walker NJ, Crockett PW, Nyska A, Brix AE, Jokinen MP, Sells DM, et al. (2005). Dose-additive carcinogenicity of a defined mixture of dioxin-like compounds. Environ Health Perspect. 113: 43–48. Walter H, Consolaro F, Gramatica P, Scholze M, Altenburger R (2002). Mixture toxicity of priority pollutants at no observed effect concentrations (NOECs). Ecotoxicol. 11: 299–310. WHO (2008). Guidance document on characterizing and communicating uncertainty in exposure assessment. Harmonization project document No. 6 Geneva, World Health Organization (http://www.who.int/ipcs/methods/ harmonization/areas/uncertainty%20.pdf, accessed 23 January 2017). WHO (2009). Assessment of combined exposures to multiple chemicals: Report of a WHO/IPCS international workshop. Geneva: World Health Organization (http://www.inchem.org/documents/harmproj/harmproj/ harmproj7.pdf, accessed 23 January 2017). WHO (2010). WHO human health risk assessment toolkit: chemical hazards. Geneva: World Health Organization. (http:// www.who.int/ipcs/publications/methods/harmonization/toolkit.pdf?ua=1, accessed March 17 2017). WHO (2012). Pharmaceuticals in Drinking-Water. Geneva: World Health Organization. (http://www.who.int/water_ sanitation_health/publications/2012/pharmaceuticals/en/, accessed 16 March 2017). WHO (2017). Guidelines for drinking-water quality: fourth edition incorporating the first addendum. Geneva: World Health Organization. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO (http://apps.who.int/iris/bitstre am/10665/254637/1/9789241549950-eng.pdf?ua=1, accessed 17 May 2017). WHO (in press). Potable reuse: guidance for producing safe drinking-water. Geneva: World Health Organization. Wolansky MJ, Gennings C, DeVito MJ, Crofton KM (2009). Evidence for dose-additive effects of pyrethroids on motor activity in rats. Environ Health Perspect. 117:1563–1570. БИ БЛ ИО ГР АФ ИЯ 39

ОБОСНОВАНИЯ ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ В ОЦЕНОЧНОЙ ГРУППЕ И ИНСТРУМЕНТЫ ВОСПОЛНЕНИЯ ДАННЫХ ПРИЛОЖЕНИЕ 1 OECD QSAR Toolbox1 – это программное приложение, предназначенное для использования правительствами, химической промышленностью и другими заинтересованными при восполнении пробела в данных по (эко)токсичности, необходимых для оценки опасности химических веществ. Приложение объединяет информацию и инструменты из различных источников в логический рабочий процесс, ключевой частью которого является группировка химических веществ в химические категории. Описание подходов ОЭСР к группировке химических веществ приведено ниже2 и поэтому большая часть текста взята и/или извлечена из данного источника. Для получения более подробной информации см. OECD, 2014. 1 (доступно по адресу: https://www.oecd.org/chemicalsafety/risk-assessment/oecd-qsar-toolbox.htm) 2 Адаптировано и/или взято из Руководства по группировке химических веществ, вторая редакция: серия по испытаниям и оценке № 194, Авторское право принадлежит ОЭСР (2014). Доступно по адресу: http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/jm/ mono%282014%294&doclanguage=en A1.1 КАТЕГОРИАЛЬНЫЙ ПОДХОД ОЭСР определяет химическую категорию как «группу химических веществ, чьи физико-химические и/ или токсикологические и/или экотоксикологические свойства и/или трансформация в окружающей среде представляются сходными или следуют регулярной схеме, обычно по причине структурного сходства». Сходства, используемые для группировки, включают в себя (но не ограничиваются), следующее: • общая функциональная группа (например, альдегид, эпоксид, сложный эфир, ион конкретного металла); • общие компоненты или химические классы, сходные по числу углеродных атомов; • постепенное и постоянное изменение по категории (например, категория длины цепей); • вероятность наличия общих прекурсоров и/или продуктов распада в физических или биологических процессах, которые приводят к структурно схожим химическим веществам (например, подход к изучению метаболических путей при исследовании родственных химических веществ, таких, как кислота/сложный эфир/соль); и • общий механизм действия. Группы, которые использовались/предлагались для оценки рисков, связанных с питьевой и/или водой источников, были основаны на сходствах, включающих в себя следующее: • сходное применение (фармацевтические семейства); • токсикология (нитрат/нитрит); • общее происхождение (побочные продукты дезинфекции – ППД); • общий метод анализа (летучие органические соединения – ЛОС); • технология водоочистки (ППД); • индикаторы (тригалометаны – ТГМ, N-нитрозодиэтиламин); и • эффективность совместного управления рисками. Данный подход оценивает воздействие отдельных химических веществ в рамках категории, исходя из категории в целом. Данный подход усиливается по мере увеличения количества химических веществ в категории, поскольку становится возможной разработка гипотезы для конкретных конечных точек и впоследствии сделать обобщение о тенденциях в пределах категории. В результате измеренные данные могут быть экстраполированы на сходные химические вещества, которые не прошли испытания, что позволяет получить оценки, адекватные для некоторых целей регулирования (например, для Рекомендаций по классификации, маркировке и упаковке) или для оценки риска без необходимости проведения дальнейших испытаний. Действительно, категориальный подход является важным инструментом для продвижения инициативы по сокращению испытаний химических веществ на животных (OECD, 2014). A1.2 АНАЛОГОВЫЙ ПОДХОД Аналоговый подход используется, когда оценка риска выполняется для конкретного химического вещества при ограниченном количестве данных. Пробелы могут быть восполнены с помощью данных по одному или более сходным химическим веществам, так называемым аналогам или исходным веществам, которые используются для прогнозирования показателей для рассматриваемого химического вещества (целевого Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 42 Приложение 1 Обоснования для рассмотрения соединений в оценочной группе и инструменты восполнения данных химического вещества). Этот подход особенно полезен для химических веществ с общим, оцененным механизмом действия, для которых были выявлены неблагоприятные эффекты. Выбор аналога обычно определяется объемом доступных данных. Для отдельных веществ (или одного или более доминирующих компонентов в смеси) может использоваться метод read-across для определения общей химической структуры, при этом необходимо сделать следующие допущения: • В случае качественного метода read-across наличие (или отсутствие) свойства/активности для целевого химического вещества можно определить по наличию (или отсутствию) того же свойства/ активности для аналога. • В случае количественного метода read-across известное значение свойства для аналога может быть использовано для оценки неизвестного значения того же свойства для целевого химического вещества. В случае токсикологического эффекта (для здоровья человека или экотоксикологического) это предположение подразумевает, что активность эффекта, которой обладают эти химические вещества, близка или следует регулярному шаблону. A1.3 ИНСТРУМЕНТЫ ВОСПОЛНЕНИЯ ДАННЫХ Поскольку и категориальный и аналоговый подход основаны на сходствах между объединенными в группу химическими веществами, ОЭСР рекомендует восполнять пробел в данных по химической категории, путем применения одного или нескольких инструментов – таких, как методы read-across, анализа тенденций, (внешней) (количественной) взаимосвязи «структура – активность», порога токсикологической значимости (TTC) и физиологически обоснованных моделей (OECD, 2014; Bopp et al., 2015). A1.3.1 Метод read-across В этой методике информация о конечной точке (конечной точке развития токсичности) для одного химического вещества используется для прогнозирования того же показателя для другого химического вещества, которое считается схожим в некоторой степени (обычно на основе структурного сходства) (OECD, 2014). Метод read-across обычно рекомендуется для прогнозирования трансформации вещества в окружающей среде, токсичности для человека и окружающей среды; хотя возможно его применение для прогнозирования основных физико-химических свойств, это не рекомендуется, поскольку обычно можно получить более надежные данные. В пределах группы химических веществ для восполнения пробелов данных метод read-across может быть реализован следующими способами: • один-к-одному (один аналог используется для оценки одного целевого химического вещества); • многие-к-одному (два или более аналогов используются для оценки одного целевого химического вещества); • один-ко-многим (один аналог используется для оценки двух или более целевых химических веществ); и • многие-к-многим (два или более аналогов используются для поучения оценок двух или более целевых химических веществ). Метод read-across может быть качественным или количественным. Качественный метод read-across дает ответ «да/нет» о наличии (или отсутствии) свойства/активности у целевого химического вещества, которое определяется по наличию (или отсутствию) данного свойства/активности у одного или нескольких аналоговых химических веществ. Количественный метод read-across применяется для получения количественного значения показателя (например, зависимости «доза – ответ») с использованием известного(ых) значения(й) для одного или нескольких аналоговых химических веществ для оценки неизвестного значения для того же показателя для целевого химического вещества (OECD, 2014). A1.3.2 Анализ тенденций Для определенного показателя (конечной точки) члены категории часто связаны между собой тенденцией (например, возрастающей, убывающей или постоянной, связанной с молекулярной массой, длиной углеродной цепи или каким-либо другим физико-химическим свойством). Такие тенденции могут быть использованы в качестве основы для установления значений показателя для члена категории путем интерполяции (использование значений показателя представителей категории, соседствующих с интересующим веществом в определенном спектре) и, возможно, также экстраполяции (использование ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 43 значений показателя представителей категории для получения значения для представителя, находящегося на границе категории или рядом с ней) (OECD, 2014). Интерполяция между измеренными аналогами может дать более надежный результат, в зависимости от надежности измеренных данных, и, как правило, предпочтительнее экстраполяции. Однако если существуют пробелы в данных для пограничного химического вещества, будет необходима экстраполяция, и надежность этой оценки будет тесно связана с общей оценкой всей категории. A1.3.3 Количественная взаимосвязь «структура – активность» (QSAR) Оценочные группы могут быть сформированы путем группировки компонентов смеси и/или их метаболитов на основе структурного сходства. Если токсикологические данные по отдельным компонентам смеси и по смеси в целом отсутствуют, то в качестве первоочередного подхода можно применять подход, основанный на (количественной) взаимосвязи «структура-активность» (Q)SAR. Если такие модели используются для восполнения пробелов в данных по категории, они должны быть основаны на экспериментальных данных, полученных на более широком спектре химических веществ, чем те, которые используются в данной категории. A1.3.4 Порог токсикологической значимости (TTC) Концепция TTC развилась из длительной истории попыток ученых на протяжении многих лет, в регулирующих органах и других заинтересованных разработать общие подходы к оценке безопасности больших групп химических веществ или отдельных химических веществ с неизвестной токсичностью (Barlow, 2005; EFSA/WHO, 2016). Cramer и коллеги (1978) предложили три категории классов на основе потенциала токсикологического риска, в которые попадает большинство химических веществ (за исключением полимеров). Cramer рассчитал индекс защиты, который мог бы быть использован для определения приоритетов и объема соответствующих испытаний на токсичность (допустимая суточная экспозиция – PDE). Первые применения данных TTC относятся к середине 1990-х годов и ограничивались использованием Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для оценки риска, связанного с веществами, мигрирующими из материалов упаковки пищевых продуктов (порог регулирования), и для оценки ароматизаторов (Munro, 1996). В 2004 г. Kroes и др. опубликовали предложенную методологию применения подхода TTC для более общего использования и включили дополнительные пороговые значения токсичности TTC. После прохождения некоторых критериев исключения химическое вещество может быть отнесено к одному из пяти классов на основании его химической структуры: • Вещества класса I по Крамеру имеют простую химическую структуру и предсказуемые и эффективные механизмы метаболизма, предполагающие низкую токсичности (например, L-глютаминовая кислота, маннитол или пропиленгликоль) – PDE составляет 1800 мкг/сут. • Вещества класса II по Крамеру имеют структуру, менее безвредную, чем вещества класса I, но не содержат структурных особенностей, позволяющих предположить токсичностб, как вещества класса III (например, β-каротин, диаллилфталат или мальтол) – PDE составляет 540 мкг/сут. • Вещества класса III по Крамеру не позволяют сделать серьезных первоначальных предположений о безопасности и могут предполагать значительную токсичность, поскольку их химическая структура имеет сходство со структурой известных ядов (например, ацетонитрила, 2,4-динитротолуола, хлорбензола или п-аминофенола) – PDE составляет 90 мкг/сут. • Оганофосфаты – PDE составляет 18 мкг/сут. • Химические вещества со структурными признаками реактивности ДНК – PDE составляет 0,15 мкг/сут. Следует отметить, что как инструмент скрининга на основе вероятности, подход TTC характеризуется некоторой дополнительной неопределенностью, которую должны учитывать эксперты по оценке рисков и специалисты по управлению рисками. Более подробную информацию о выведении значений TTC см. в Kroes et al. (2000, 2004). Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 44 Приложение 1 Обоснования для рассмотрения соединений в оценочной группе и инструменты восполнения данных A1.3.5 Физиологически обоснованная токсикокинетика (ФОТК) и токсикодинамика (ФОТД) В случае, если оценка более высокого уровня считается необходимой, может быть уместно применение физиологически обоснованного моделирования. Моделирование как токсикокинетики (ФОТК), так и токсикодинамики (ФОТД) вполне осуществимо, и они могут быть связаны между собой. ФОТК позволяет оценить концентрацию соединения на месте-мишени токсикологического эффекта. При оценке риска комбинированного воздействия концентрацию каждого компонента смеси необходимо корректировать с учетом активности (например, с помощью факторов эквивалентной активности). Подходы ФОТК и ФОТД могут также использоваться для изучения других типов комбинированного воздействия, и общий подход был описан в работе Teuschler et al. (2004) для оценки сочетаний ППД. Физиологически-обоснованные подходы были также были описаны для оценки смесей пестицидов (Conolly et al., 2005; Lowit et al., 2004). Несмотря на то, что эти подходы обеспечивают высокоточную методологию, они являются ресурсоемкими и требуют специальных знаний, и поэтому маловероятно, что будут регулярно использоваться в ближайшем будущем. БИБЛИОГРАФИЯ Barlow S (2005). Threshold of Toxicological Concern (TTC). A tool for assessing substances of unknown toxicity present at low levels in the diet. ILSI Europe Concise Monograph Series (http://ilsi.eu/wp-content/uploads/ sites/3/2016/06/C2005Thres_Tox.pdf, accessed 23 January 2017). Bopp S, Berggren E, Kienzler A, van der Linden S, Worth A (2015). Scientific methodologies for the combined effects of chemicals – a survey and literature review; EUR 27471 EN (http://publications.jrc.ec.europa.eu/repository/ bitstream/JRC97522/jrc_tech_rep_sci%20meth%20for%20mix_final.pdf, accessed 6 March 2017). Conolly R, Wang J, Tan Y (2005). Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling as an alternative to relative potency factors (RPFs) in cumulative risk assessment: An example with acetylcholinesterase- (AChE) inhibiting pesticides. Toxicol. Sci. 84(S-1), 7. (Abstract 34). Cramer GM, Ford RA, Hall RL (1978). Estimation of toxic hazard—a decision tree approach. Food Cosmet. Toxicol. 16:255– 276. EFSA/WHO (2016). Review of the Threshold of Toxicological Concern (TTC) approach and development of new TTC decision tree. EFSA supporting publication 2016: EN-1006. 50 pp. (http://www.efsa.europa.eu/en/supporting/ pub/1006e, accessed 24 March 2017). Kroes R, Galli C, Munro I, Schilter B, Tran L, Walker R, et al. (2000). Threshold of toxicological concern for chemical substances present in the diet: a practical tool for assessing the need for toxicity testing. Food Chem Toxicol. 38: 255– 312. Kroes R, Renwick AG, Cheeseman M, Kleinerd J, Mangelsdorfe I, Piersmaf A, et al. (2004). Structure-based thresholds of toxicological concern (TTC): guidance for application to substances present at low levels in the diet. Food Chem Toxicol. 42:65–83. Lowit A, Dary C, Powers F, Blancato J, Setzer, RW, Conolly, R, et al. (2004). Physiologically-based pharmacokinetic/ pharmacodynamic modelling and cumulative risk assessment: Case study for the N-methyl carbamate pesticides. USEPA Science Forum. Munro I, Ford RA, Kennepohl E, Sprenger JG (1996). Correlation of a structural class with no-observed-effect levels: a proposal for establishing a threshold of concern. Food Chem Toxicol. 34: 829–867. OECD (2014). Guidance of grouping of chemicals, second edition. Series on Testing & Assessment No. 194, Paris OECD (http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/jm/ mono%282014%294&doclanguage=en, accessed 23 January 2017). Teuschler LK, Rice GE, Wilkes CR, Lipscomb JC, Power FW (2004). A feasibility study of cumulative risk assessment methods for drinking water disinfection by-product mixtures. J Toxicol Environ Health A. 67:755–777. ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 45

ДОСТУПНЫЕ ИНСТРУМЕНТЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ С МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМОЙ ВОЗ/МПХБ ПРИЛОЖЕНИЕ 2 Впринципе, опасность смесей химических веществ для здоровья человека можно оценивать как в целом, так и на основе ее отдельных компонентов. Описанные ниже инструменты могут использоваться в методической схеме ВОЗ/МПХБ и соответствуют все более информационно обоснованным подходам к характеристике воздействия и опасности отдельных химических веществ.. A2.1 ПОДХОДЫ НА ОСНОВЕ «СМЕСИ В ЦЕЛОМ» При наличии данных о токсичности самой химической смеси, количественная оценка может быть проведена непосредственно на основе этих данных. Преимущество подхода на основе «смеси в целом» заключается в учете любых неидентифицированных материалов в химической смеси и любых взаимодействий между компонентами (Boobis et al., 2011). Однако главные ограничения подхода на основе «смеси в целом» связаны с отбором проб и доступностью аналитических стандартов. Можно также использовать «достаточно сходные» смеси химических веществ, однако этот способ имеет ограничения из-за изменчивости каждой смеси. Если доступны данные по токсичности конкретных смесей химических веществ, их следует использовать, хотя, как правило, они ограничены. При отсутствии данных по изучаемой смеси, оценка может выполняться на основе данных по «суррогатной смеси», близкой по составу (компоненты и пропорции) к исследуемой смеси. Этот метод используется для недостаточно изученных, но стабильных и для специально разработанных смесей (EU, 2012). Кроме того, существует возможность разделить всю смесь на фракции и оценить их. Этот подход использовался для дизельных выхлопов, разделенных на газообразные и твердые фракции. A2.2 ПОДХОДЫ НА ОСНОВЕ КОМПОНЕНТОВ Если компоненты смеси известны, обычно применяется компонентный подход. Информация о механизме действия должна использоваться для оценки применимого типа комбинированного действия (разнородное действие, сходное действие). Поэтому оптимальный подход к оценке рисков смесей химических веществ на основе компонентов зависит, таким образом, от: • знания механизмов действия отдельных компонентов, включая информацию о зависимости «доза- эффект»; или • информации о связи этих компонентов с группами химических веществ, демонстрирующих сходные или идентичные механизмы действия (оценочные группы). Такая информация может быть основана на химической структуре и взаимосвязи «структура – активность» – SAR (качественно или количественно), молекулярном моделировании, структурных предупреждениях или на токсикологических ответных реакциях или эффектах. В отсутствие достаточной информации о механизме действия компонентов смеси, по умолчанию часто используется суммация доз при оценке токсичности смесей для человека с общим предположением, что взаимодействие либо вообще не происходит вообще, либо достаточно мало, чтобы быть незначительным для оценки риска. Доступные методы описаны в подразделах ниже и обобщены в таблице A2.1. A2.2.1 Модели для химических веществ с аналогичными механизмами действия Наиболее часто используемые в настоящее время подходы для химических веществ со сходными механизмами действия (с возрастающими уровнями сложности и точности), являются: • индекс опасности (HI); • индекс референтной точки (RfPI, также известный как индекс отправной точки – PODI); и • фактор относительной активности (RPF), фактор токсической эквивалентности (TEF) и фактор эквивалентности активности (PEF). Эти методы предполагают, что химические вещества действуют аддитивно в соответствии с суммацией доз/концентраций. Они описаны ниже, при этом значительная часть текста была выведена и/или взята Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 48 Приложение 2 Доступные инструменты для применения с методической схемой ВОЗ/МПХБ из документов EFSA1 (2008), IGHRC2 (2009) и EU3 (2012). Для получения дополнительной информации рекомендуется ознакомиться с обзором Boobis et al. (2008). 1 Адаптировано и/или взято из Opinion of the Scientific Panel on Plant Protection Products and their Residues to evaluate the suitability of existing methodologies and, if appropriate, the identification of new approaches to assess cumulative and synergistic risks from pesticides to human health with a view to set MRLs for those pesticides in the frame of Regulation (EC) 396/2005, EFSA Journal, 704, 1–84, Copyright EFSA (2008). 2 Адаптировано и/или взято из Chemical mixtures: A framework for assessing risk to human health (CR14), Institute of Environment and Health, Cranfield University, U.K., Copyright Crown Copyright (2009). 3 Адаптировано и/или взято из Opinion on the toxicity and assessment of chemical mixtures, SCHER, SCCS, SCENIHR. Copyright European Union (2012). A2.2.1.1 Индекс опасности (HI) Это наиболее широко применимый подход для компонентной оценки риска токсикологически сходных химических веществ. В идеальном случае его следует использовать для групп токсикологически сходных химических веществ, для которых имеются данные о зависимости «доза – ответ», но этот подход также может применяться для химических веществ, воздействующих на общий орган-мишень, даже при отсутствии дополнительных данных о механизме действия. HI – это сумма коэффициентов опасности (HQ) для каждого химического вещества, то есть соотношения между экспозицией (E) и референтным уровнем (RL) для каждого оцениваемого компонента. Чтобы определить HI для смеси, рассчитывается значение HQ для каждого компонента смеси путем деления дозы или уровня экспозиции для каждого компонента с подходящим значением RL. Затем индивидуальные значения HQ суммируются для получения общего значения HI в соответствии со следующей формулой: илиHI = + + ... + E1 RL1 E2 RL2 En RLn HL : ∑ 1=1 n Ei RLi Где: HI – индекс опасности; E – уровень экспозиции каждого отдельного компонента; RL – референтный уровень для каждого отдельного компонента. Референтный уровень (RL) экспозиции может быть производным уровнем воздействия, таким как допустимое суточное поступление (ADI), переносимое суточное поступление (TDI) или минимальный уровень риска. Для интерпретации результата HI важно использовать один и тот же вид референтной величины на протяжении всего расчета (например, ADI). Значение HI дает качественную оценку опасных свойств смеси и интерпретируется в зависимости от того, превышает или не превышает единицу. Значение HI меньше единицы указывает, что воздействие ниже выбранного референтного уровня (т.е. риск низкий). Если значение HI равно единице или превышает ее, воздействия находятся на референтном уровне или превышают его, свидетельствуя о большем беспокойстве. Подход HI широко используется для оценки последствий воздействия смесей химических веществ, которые, как полагается, демонстрируют суммацию доз. ВСТАВКА 2.1. ПОДХОД HI ДЛЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ, КОТОРЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВУЮТ При наличии данных о взаимодействии может также использоваться основанный на взаимодействии подход HI, при котором доступная информация о взаимодействиях преобразуется в числовую оценку на основе экспертного суждения или оценки веса доказательств. Информацию об этом подходе можно найти в документе Агентства по охране окружающей среды США (US EPA) (2007). A2.2.1.2 Индекс референтной точки (RfPI) Этот подход отличается от подхода на основе индекса опасности (HI), поскольку представляет собой сумму экспозиций каждого химического компонента, выраженную в доле их соответствующих референтных точек (показателей) (RfP, известных также как отправная точка POD) для соответствующего эффекта (например, доза, вызывающая 10-процентный эффект [10-процентная реперная доза – BMD10] или уровень, не вызывающий видимых неблагоприятных изменений – NOAEL). Если RfPI, умноженный на выбранный групповой фактор неопределенности (UF), меньше единицы, комбинированный риск считается приемлемым. ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 49 RfPI = + и т.д. Exp1 RfP1 Exp2 RfP2 + Exp3 RfP3 Обратная величина RfPI – это комбинированный коэффициент безопасности воздействия (MOET), где индивидуальный коэффициент безопасности воздействия (MOE) – это отношение RfP к уровню воздействию на человека (измеренному или рассчитанному). MOET рассчитывается как обратная величина суммы обратных величин индивидуальных коэффициентов безопасности воздействия MOE. Если значение MOET превышает 100 или другую альтернативную величину, указанную для MOE специалистом по управлению риском, то комбинированный риск считается приемлемым. Например, если в качестве RfP используется стандартная доза BMD10: MOE = BMD10 E MOET = 1 (1/MOE1) + (1/MOE2) + (1/MOE3) и т.д. Преимущество RfP заключается в том, что он суммирует воздействие различных компонентов по отношению к соответствующим показателям относительной активности, выраженным как RfP. Единый групповой фактор неопределенности (UF) может быть применен как последний шаг в процессе или, в качестве альтернативы, на более раннем этапе процесса могут применяться при необходимости факторы регулирования для конкретных химических веществ (CSAF). A2.2.1.3 Подход RPF/PEF Эти подходы применяются к смесям, состоящим из химических веществ одного класса, где обширная информация доступна по одному члену химического класса (индексное химическое вещество – ИХВ), а о других членах известно меньше. Они основаны на использовании факторов масштабирования (фактор относительной активности или фактор эквивалентности активности) для выражения токсичности менее изученных химических веществ в выражении эквивалентной дозы ИХВ, чтобы определить общую токсичность смеси. Эти подходы основаны на предположении, что химические вещества в смеси действуют по одному и тому же принципу. Обычно величины активности выводятся из кривых зависимости «доза – ответ» с использованием одной и той же реперной реакции (например, 10 %) для каждого соединения, но также используется и NOAEL. Активность смеси затем определяется суммой доз, нормализованных по активности, для получения общей эквивалентной экспозиции, выраженной в эквивалентах ИХВ. Затем эта общая эквивалентная экспозиция сравнивается с референтным значением (RV) ИХВ. Если общая эквивалентная экспозиция ниже референтного значения ИХВ, то комбинированный риск считается приемлемым. В качестве альтернативы, значение MOE общей эквивалентной экспозиции рассчитывается из величины RfP индексного химического веществ (ИХВ). В этом случае перед расчетом MOE к отдельным факторам относительной активности применяются, при необходимости, дополнительные факторы неопределенности (UF). Подходы на основе фактора относительной активности RPF или фактора эквивалентности активности PEF были адаптированы из метода на основе фактора токсической эквивалентности (TEF), который был изначально разработан для галогенизированных ароматических углеводородов (например, диоксинов и прочих агонистов Ah-рецептора) (Haws et al., 2006; van den Berg et al., 2006). Подход с использованием суррогатных маркеров Если токсикокинетических и токсикологических данных недостаточно для установления величин TEF, оценка риска для смеси может быть основана на одном компоненте или суррогате. Например, недостаточно данных для получения величин TEF для перорального воздействия полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), поэтому величины PEF и RPF используются чаще. Однако Объединенный комитет ФАО/ВОЗ экспертов по пищевым добавкам по пищевым добавкам (ОКЭПД) пришел к выводу, что бенз[а]пирен может быть Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 50 Приложение 2 Доступные инструменты для применения с методической схемой ВОЗ/МПХБ использован в качестве маркера экспозиции и канцерогенности ПАУ, присутствующих в пищевых продуктах. При оценке риска сравнивается пищевая экспозиция бенз[а]пирена с содержанием бенз[а]пирена в соответствующей смеси ПАУ, которая была протестирована на канцерогенность (WHO, 2006). Другой тип подхода суррогата, используемый при наличии меньшего количества доступных данных, заключается в консервативном предположении, что токсичность смеси эквивалентна токсичности ее наиболее активного компонента. Так, для полибромированных дифениловых эфиров (ПБДЭ) Комитет по токсичности химических веществ в пищевых продуктах, потребительских товарах и окружающей среде сравнил общее пищевое воздействие ПБДЭ с ПБДЭ с NOAEL для наиболее активного когенера (COT, 2004). A2.2.2 Модели для химических веществ с различными механизмами действия Последствия воздействия химической смеси, демонстрирующей независимое действие, будут описаны эффектами отдельных компонентов при введении их по отдельности в соответствующих концентрациях. Это предполагает, что никакой биологический стресс или возмущение, вызванное химическим веществом, не влияет на зависимость «доза – ответ» для других присутствующих химических веществ. Если это предположение неверно, то фактические риски для здоровья, создаваемые смесью, могут быть недооценены (IGHRC, 2009). A2.2.2.1 Модифицированный подход HI Самый простой подход для химических смесей, демонстрирующих независимое действие, заключается в рассмотрении каждого компонента смеси в отдельности, как модифицированный подход HI. К обычному расчету HI добавляется дополнительный фактор неопределенности UF (от 1 до 100), отражающий степень доверия к имеющейся информации о взаимодействии и концентрации компонентов смеси (поскольку вероятность взаимодействия возрастает с увеличением дозы) (Seed et al., 1995). Если коэффициент опасности (HQ), полученный в результате добавления модифицированного HI для каждого компонента, менее единицы, это указывает на малую вероятность неблагоприятного воздействия на здоровье. Этот подход прост и может быть единственным, который можно использовать при недостатке данных. Однако он ограничен тем, что не учитывает различную чувствительность к компонентам смеси в популяции и поэтому должен применяться только для предварительной оценки риска (уровень 0). A2.2.2.2 Бинарный подхода к весу доказательств Более систематической адаптацией является бинарный подход к оценке доказательств, разработанный Агентством по регистрации токсичных веществ и заболеваний (ATSDR, 2004). Такой подход позволяет более системно рассматривать природу взаимодействий, однако это опять-таки качественный и длительный процесс. Подробные сведения о методике и значения числовых оценок, которые присваиваются в различных обстоятельствах, можно найти в следующих литературных источниках (Mumtaz and Durkin, 1992; De Rosa et al., 1996; Pohl et al., 1999; ATSDR, 2004). A2.2.2.3 Суммация ответов Суммация ответов представляет собой вероятностный подход к определению последствий воздействия смеси независимо действующих веществ (IGHRC, 2009). Токсическая ответная реакция (скорость, частота, риск или вероятность эффектов) в результате воздействия смеси равна условной сумме ответных реакций на компоненты, определено формулой для суммы вероятностей независимых событий. Как диктует теория независимого действия, этот подход предполагает, что для двух или более химических веществ ответная реакция организма на первое химическое вещество одинакова независимо от присутствия второго химического вещества. Агентством по охране окружающей среды США описаны подходы, которые могут быть использованы для расчета вероятности возникновения неблагоприятного эффекта у отдельного человека, а также для расчета процента лиц в популяции, которые могут реагировать (USEPA, 2000). Суммация ответов кратко описана Cassee et al. (1998), а также Könemann и Pieters (1996). Для отдельного человека вероятность возникновения неблагоприятных последствий в результате воздействия каждого из компонентов смеси (обычно выражаемая как показатель риска) перемножаются по приведенной ниже с формуле для определения вероятности (или оценки риска) возникновения неблагоприятного эффекта для смеси в целом. ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 51 pm = 1 - (1-p1)*(1-p2)*(1-p3) ... или pm = 1 ∏ (1-pi) i=1 n Где pm – вероятность неблагоприятного воздействия от смеси и p1, p2, pi и т.д. – вероятности неблагоприятного воздействия от отдельных компонентов. При рассмотрении смесей химических веществ, содержащие большое количество компонентов, на результаты расчетов суммации ответов могут сильно повлиять данные по отдельным компонентам. Если данные по одному компоненту плохого качества, это существенно повлияет на надежность расчета суммации ответов. Поэтому важно описать неопределенности в оценках отдельных компонентов при выведении общей оценки ответной реакции для популяции (IGHRC, 2009). A2.2.2.4 Факторы относительной активности (RPF) Адаптация суммации ответов была использована USEPA для оценки риска, связанного с присутствием в питьевой воде смесей ППД. Эти смеси содержат подгруппы компонентов, вызывающих сходные эффекты. Компоненты были сгруппированы по подклассам на основании механизма их действия. Для каждого подкласса были идентифицированы индексные химические вещества и выведены коэффициенты RPF для всех остальных химических веществ в каждом подклассе. Затем были выполнены оценки риска для каждого подкласса на основе зависимостей «доза – ответ» для индексных химических веществ. Наконец, результаты оценки риска по подклассу были сложены с использованием методов суммации ответов для получения информации о рисках для всей смеси (Teuschler et al., 2004). Таблица A2.1. Сравнение моделей на основе компонента Метод Преимущества Ограничения Использование в методической схеме Модели для химических веществ с аналогичными (сходными) механизмами действия Индекс опасности (HI) Суммарное воздействие по отношению к референтным значениям RV. Прозрачный, быстрый и простой в применении. Референтные значения часто не поддаются простому сравнению, включают в себя различные политические и научные суждения, периоды рассмотрения и методологии. Разработка основы референтных значений для отдельных соединений. может потребоваться в ходе уточнения оценки риска. Трудно применять для новых химических веществ и химических веществ, по которым недостаточно данных, и для которых референтные значения не были установлены. Применим как начальный скрининговый метод. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 52 Приложение 2 Доступные инструменты для применения с методической схемой ВОЗ/МПХБ Метод Преимущества Ограничения Использование в методической схеме Индекс референтной точки (RfPI) Суммарное воздействие по отношению к референтным точкам. Прямолинейный и более простой в математическом отношении, чем другие методы. Факторы неопределенности не используются до расчета значения индекса референтной точки RfP, что повышает прозрачность. Отправные точки могут сравниваться непосредственно (например, выбранная реперная ответная реакция). Легко применим к химическим веществам, для которых референтные значения не установлены. Соответствуют ограничениям для метода на основе индекса опасности HI. Может использоваться для скрининга на низких уровнях. Фактор относительной активности (RPF) (включая подход на основе суррогатного маркера) Отделяет коррекцию активности от соображений экспозиции, обеспечивая лучшую основу для стандартизации показателей дозы для каждого химического вещества. Если факторы масштабирования/активности уже существуют, то метод очень прост. Потенциально может быть использован для оценки риска на уровне или выше их референтных доз путем применения реперных доз (BMD). Может также использоваться для расчета отправной точки (POD) для смеси в целом. Зависимость от качества токсикологической базы данных по индексному химическому веществу. Трудоемкость в случае химических веществ, для которых еще не определены факторы масштабирования/ активности. Модели для химических веществ с различными механизмами действия Суммация ответов Использует эффекты одного вещества для прогнозирования эффектов от воздействия смеси в целом. Прямое суммирование. Надежность данных при низких дозах возрастает экспоненциально по мере увеличения количества компонентов смеси. Это часто бывает недоступно. NOAEL не пригодны для использования в данной модели. Скрининг опасности и применение на низких уровнях. ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 53 Метод Преимущества Ограничения Использование в методической схеме Комбинированный фактор RPF Преимущества метода RPF. Учитывает активность различных групп химических веществ, присутствующих в смеси. Недостатки метода RPF. Основывается на существовании факторов масштабирования/активности для различных групп химических веществ. Модифицированный HI Преимущества применения HI. Может использоваться при малом количестве данных. Не принимает во внимание меняющуюся чувствительность к компонентам смеси в пределах популяции. Бинарный вес доказательства Систематическая оценка типов взаимодействий. Качественный подход. Длительный процесс. Модели для взаимодействующих химических веществ Индекс опасности (HI), основанный на взаимодействии Преимущества применения HI. Недостатки применения HI. Факторы неопределенности UF основываются только на научных суждениях и не могут представлять истинную меру возможности для взаимодействия. RV – референтное значение; RfP – референтная точка; POD – отправная точка; BMD – реперная доза; ИХВ – индексное химическое вещество; UF – фактор неопределенности. БИБЛИОГРАФИЯ ATSDR (2004). Guidance manual for the assessment of joint toxic action of chemical mixtures. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (http://www.atsdr.cdc.gov/interactionprofiles/ipga.html, accessed 23 January 2017). Boobis A, Ossenendorp BC, Banasiak U, Hamey, PY, Sebestyen I, Moretto, A (2008). Cumulative risk assessment of pesticide residues in food. Tox Lett. 180:137-150. Boobis A, Budinsky R, Collie S, Crofton K, Embry M, Felter S, et al. (2011). Critical analysis of literature on low-dose synergy for use in screening chemical mixtures for risk assessment. Crit Rev Toxicol. 41:369–383. Cassee FR, Groten JP, van Bladeren PJ, Feron VJ (1998). Toxicological evaluation and risk assessment of chemical mixtures. Crit Rev Toxicol. 28: 78–101. COT (2004). COT statement on brominated flame retardants in fish from the Skerne-Tees rivers system. London, Committee on Toxicity. (http://cot.food.gov.uk/cotstatements/cotstatementsyrs/cotstatements2004/ cotstatementbfrfish2004, accessed 23 January 2017). De Rosa CT, Johnson BL, Fay M, Hansen H, Mumtaz MM (1996). Public health implications of hazardous waste sites: findings, assessment and research. Food Chem Toxicol. 34: 1131–1138. EFSA (2008). Opinion of the scientific panel on plant protection products and their residues to evaluate the suitability of existing methodologies and, if appropriate, the identification of new approaches to assess cumulative and synergistic risks from pesticides to human health with a view to set MRLs for those pesticides in the frame of Regulation (EC) 396/2005. EFSA J. 704, 1–84. (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j. efsa.2008.705/epdf, accessed 17 March 2017). EU (2012). Toxicity and assessment of chemical mixtures. Brussels, European Union (http://ec.europa.eu/health/ scientific_committees/environmental_risks/docs/scher_o_155.pdf, accessed March 16 2017). Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 54 Приложение 2 Доступные инструменты для применения с методической схемой ВОЗ/МПХБ Haws LC, Su SH, Harris M, DeVito MJ, Walker NJ, Farland WH, et al. (2006). Development of a refined database of mammalian relative potency estimates for dioxin-like compounds. Toxicol Sci. 89:4–30. IGHRC (2009) Chemical mixtures: a framework for assessing risk to human health (CR14). Institute of Environment and Health, Cranfield University, UK. (http://www.iehconsulting.co.uk/IEH_Consulting/IEHCPubs/IGHRC/cr14.pdf, accessed 17 March 2017). Könemann WH, Pieters MN (1996). Confusion of concepts in mixture toxicology. Food Chem Toxicol. 34:1025–1031. Mumtaz MM, Durkin PR (1992). A weight of evidence approach for assessing interactions in chemical mixtures. Toxicol Ind Health. 8: 377–406. Pohl HR, Roney M, Fay M, Chou CH, Wilbur S, Holler J (1999). Site-specific consultation for a chemical mixture. Toxicol Ind Health. 15: 470–479. Seed J, Brown RP, Olin SS, Foran JA (1995).Chemical mixtures: Current risk assessment methodologies and future directions. Regul Toxicol Pharmacol. 22:76–94. Teuschler LK, Rice GE, Wilkes CR, Lipscomb JC, Power FW (2004). A feasibility study of cumulative risk assessment methods for drinking water disinfection by-product mixtures. J Toxicol Environ Health A. 67:755–777. USEPA (2000). Supplementary guidance for conducting health risk assessment of chemical mixtures. EPA/630/R-00/002. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency. (https://ofmpub.epa.gov/ eims/eimscomm.getfile?p_download_id=4486, accessed 23 January 2017). USEPA (2007). Concepts, methods and data sources for cumulative health risk assessment of multiple chemicals, exposures and effects: a resource document (EPA/600/R-06/014F). Cincinnati (OH): United States Environmental Protection Agency, National Center for Environmental Assessment (https://ofmpub.epa.gov/eims/eimscomm. getfile?p_download_id=474337, accessed 23 January 2017). Van den Berg M, Birnbaum LS, Dennison M, van den Berg M, Birnbaum LS, Denisen M, et al. (2006). The 2005 World Health Organization re-evaluation of human and mammalian toxic equivalency factors for dioxins and dioxin-like compounds. Toxicol Sci 93: 223–41. WHO (2006). Evaluation of certain food contaminants, WHO Technical Report Series. (http://apps.who.int/iris/ bitstream/10665/43258/1/WHO_TRS_930_eng.pdf, accessed 24 March 2017). ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 55

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕРА: ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ВОЗ/МПХБ ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА ЗДОРОВЬЮ, СВЯЗАННОГО С ПРИСУТСТВИЕМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ ПРИЛОЖЕНИЕ 3 Настоящий практический пример (оригинально представлен в Watts et al., 20071) иллюстрирует группировку фармацевтических препаратов на основе аналогичной структуры и применения. Подход, основанный на индексе опасности (HI), заключается в сравнении измеренных или смоделированных концентраций фармацевтических препаратов в питьевой воде со скрининговыми уровнями, установленным по критериям риска здоровью. Чем ниже концентрация в окружающей среде по сравнению со скрининговыми уровнями, тем ниже риск. 1 Адаптировано или взято из Desk based review of current knowledge on pharmaceuticals in drinking water and estimation of potential levels, Watts C., Maycock D., Crane M., Fawell J., Goslan E., Copyright Crown Copyright (2007). A3.1 ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ Этап постановки задачи для примера фармацевтических препаратов в питьевой воде подробно описан в вставке A3.1 ниже. ВСТАВКА A3.1. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ Каков характер воздействия? Известны ли основные компоненты? Фармацевтические препараты – это синтетические или природные химические вещества, присутствующие в отпускаемых рецептурно или безрецептурно лекарственных и ветеринарных препаратах, которые содержат активные ингредиенты, предназначенные для оказания фармакологического воздействия. Фармацевтические препараты попадают в окружающую среду в следовых количествах, в основном в результате их целевого использования для лечения людей и животных, в сельском хозяйстве и личной гигиене. Нежелательное воздействие лекарственных препаратов происходит в основном в результате непреднамеренного и, в значительной степени, неизбежного распространения через экскрецию и купание. Вторичный путь неблагоприятного воздействия может возникнуть в результате их целенаправленного удаления в канализацию или в бытовые отходы (Ternes, 1998). Появление фармацевтических препаратов в окружающей среде и водном цикле в следовых концентрациях (в диапазоне от нанограммов до нескольких микрограммов на литр) широко обсуждается и публикуется в литературе по всему миру в последнее десятилетие (например, WHO, 2012). Многие обзоры и исследования подтвердили наличие фармацевтических препаратов в городских и промышленных сточных водах, которые и были определены в качестве основного источника появления фармацевтических препаратов в водоисточниках (например, Watts et al., 2007; WHO, 2012). Вероятно ли совместное воздействие с учетом ситуации? Программы рутинного мониторинга для исследования питьевой воды на наличие фармацевтических препаратов не проводились. Однако результаты проведенных исследований свидетельствуют, что концентрация фармацевтических препаратов в поверхностных водах, подземных водах и частично очищенной воде обычно составляет менее 0,1 мкг/л, а концентрации в очищенной воде обычно ниже 0,05 мкг/л (Ternes et al., 2005; Watts et al., 2007). Существует ли вероятность совместного воздействия в течение соответствующего периода времени? Да. Люди могут непреднамеренно подвергаться воздействию остаточных количеств фармацевтических препаратов из окружающей среды, при употреблении питьевой воды (когда на воду источников влияют коммунальные отходы или отходы жизнедеятельности домашних животных). Каково основание для рассмотрения соединений в общей группе оценки? Некоторые группы сходных веществ действительно встречаются, и их целесообразно рассматривать как по отдельности, так и как группу, поскольку их структура и применение схожи. Такими группами являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), к которым относятся такие соединения, как ибупрофен, и статины, которые широко и все чаще используются в качестве гиполипидемических препаратов. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 58 Приложение 3 Подробное описание практического примера: применение методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки риска здоровью, связанного с присутствием фармацевтических препаратов в питьевой воде A3.2 ОЦЕНКА ЭКСПОЗИЦИИ Цель оценки экспозиции для данного конкретного примера состоит в получении ответа на вопрос: воздействию какой концентрации НПВП и статинов могут подвергаться потребители через питьевую воду? Следует помнить, что первоначальные оценки экспозиции на уровне 0 методической схемы предназначены для полуколичественной оценки суммарного воздействия всеми возможными путями с использованием значений по умолчанию, включая рассмотрение восприимчивых групп населения в качестве наихудшего сценария. Если оценка риска на этом уровне показывает приемлемые коэффициенты безопасности воздействия, то есть MOE > 1000, то дальнейшая оценка на более высоких уровнях не потребуется. Оценка экспозиции НПВП и статинов в питьевой воде на уровне 0 подробно описана во вставке A3.2 ниже. ВСТАВКА A3.2. ОЦЕНКА ЭКСПОЗИЦИИ УРОВНЯ 0 Концентрации НПВП и статинов в питьевой воде можно спрогнозировать с помощью модифицированной модели для оценки риска воздействия фармацевтических препаратов на окружающую среду (EMEA, 2005). PECdw = A x (100−R) x (100−M) x (100−W) 365 x P x V x D x 100 x 100 x 100 Где: PECdw прогнозируемая концентрация в питьевой воде (мг/л); M процент вещества, метаболизируемый в организме человека; В количество активного ингредиента, используемого в пределах водосборной территории в течение года (мг/год); R степень удаления соединения на очистных сооружениях сточных вод – УОСВ (в процентах, см. ниже); P численность населения, для которого проводят оценку (т.е. для Великобритании; 59 600 000 или эквивалент численности населения [PE] для каждого сценария водосбора); V объем сточных вод, производимых на душу населения в сутки (принимается равным 200 л); W степень удаления в соответствующем сценарии работы сооружений очистки питьевой воды (УОПВ); и D коэффициент разбавления в окружающей среде (производное от 5-го процентиля скорости потока). Чтобы учесть наихудшую ситуацию, для каждого из исходных данных модели сделаны консервативные допущения, как подробно описано Watts et al. (2007) и обобщены ниже: • общее использование за год [А] в два раза превышает данные опубликованной статистики (т.е. сильно завышенная оценка); • препарат не метаболизируется в организме [М = 0 %], то есть все количество используемых НПВП и статинов выводится в неизменном виде (сильно завышенная оценка); • НПВП или статины не удаляются сооружениями очистки сточных вод [R = 0 %] (т.е. завышенная оценка); • очень низкая скорость течения воды в реке, что обуславливает низкий коэффициент разбавления [D] (т.е. заниженная оценка); • отсутствие дальнейшего разбавления или потери НПВП или статинов за время транспортировки между точкой сброса из УОСВ и точкой водозабора УОПВ (т.е. заниженная оценка); • степень очистки на сооружениях очистки питьевой воды равна нулю [W = 0 %] (т.е. завышенная оценка) Наихудшим сценарием предполагается, что вызывающей наибольшую озабоченность группой населения являются дети в возрасте до 1 года. Исходя из предположения о наихудшем сценарии, общая прогнозируемая концентрация в питьевой воде для НПВП составляет 0,0975 мг/л, а для статинов – 0,00447 мг/л. ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 59 A3.3 ОЦЕНКА ОПАСНОСТИ Для данного конкретного примера целью оценки опасности является ответ на вопрос: какие потенциальные неблагоприятные эффекты может вызвать совместное воздействие нескольких НПВП и статинов и при какой концентрации? При оценке риска уровня 0 следует помнить, что предполагается, что будут применяться правила суммации доз и все компоненты равно активные (т.е. имеют ту же активность, что и наиболее токсичное из присутствующих соединений — при наличии данный может быть применен фактор масштабирования). Этап характеристики опасности для НПВП и статинов подробно описан в вставке A3.3 (Watts et al., 2007) ниже. ВСТАВКА A3.3. ОЦЕНКА ОПАСНОСТИ УРОВНЯ 0 Фармацевтические препараты являются примером химических веществ, данные о токсичности которых легко доступны. Неблагоприятными эффектами передозировки НПВП являются тошнота, рвота, головная боль, сонливость, нечеткость зрения и головокружение. Для статинов неблагоприятные эффекты в основном сосредоточены на мышечной токсичности и варьируют от миопатии, вызывающей боль, болезненность или слабость, до потенциально опасного для жизни состояния рабдомиолизиса, связанного с почечной недостаточностью1. Два одинаково обоснованных подхода, которые ранее использовались при оценке опасности для группы фармацевтических препаратов в питьевой воде, включают использование средней дозы или минимальной терапевтической дозы (МТД; которая является самой низкой клинически эффективной дозой). В данном примере НПВП включают 19 противовоспалительных соединений, и на этом уровне оценки риска предполагается, что все они имеют тот же механизм действия и МТД (7,5 мг/сут), как и наиболее активный НПВП (мелоксикам). Это консервативный подход, поскольку диапазон МТД для группы НПВП составляет 7,5–3000 мг/сут2. В данном примере группа статинов включает в себя четыре гиполипидемических соединения. Для данного уровня оценки риска предполагается, что все они имеют одинаковый механизм действия и МТД (5 мг/сут) двух наиболее активных соединений (розувастатин и симвастатин). Это применение принципа предосторожности, так как диапазон МТД для группы статинов составляет 5–20 мг/сут3. 1 источник – http://www.globalrph.com/druglist.htm 2 источник – http://www.globalrph.com/nsaids.htm; 3 Источник – http://www.globalrph.com/statins_comparisons.htm Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 60 Приложение 3 Подробное описание практического примера: применение методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки риска здоровью, связанного с присутствием фармацевтических препаратов в питьевой воде A3.4 ХАРАКТЕРИСТИКА РИСКА На этапе характеристики риска объединяются результаты оценки экспозиции и оценки опасности для расчета MOE с целью определения, требуется ли более точная оценка или управление рисками. Важно помнить, что на этом этапе необходимо учитывать все сделанные допущения, ограничения и неопределенности используемых данных. Этап характеристики риска для НПВП и статинов подробно описан в вставке A3.4 (ВОЗ, 2012). ВСТАВКА A3.4. ОЦЕНКА РИСКА УРОВНЯ 0 Значение MOE может быть определено путем деления МТД, полученной при оценке опасности, на теоретический максимальный уровень, присутствующий в питьевой воде, полученный при оценке экспозиции . • Для группы НПВП значение MOE для наихудшего случая соответствует 77 (то есть 0,0975:7,5) • Для группы статинов значение MOE для наихудшего сценария соответствует 1118 (то есть 0,00447:5) Является ли значение MOE достаточным для каждой группы? При оценке адекватности MOE для всех фармацевтических препаратов отправной точкой является коэффициент безопасности 100, который применяется для учета различий в ответной реакции между людьми (х10) и использованием МТД (х10), который не является уровнем отсутствия эффекта. Дополнительные коэффициенты безопасности могут быть включены, если оцениваемые фармацевтические препараты являются цитотоксичными (дополнительный х10) или гормонально активными (дополнительный х10). На этом низком уровне методической схемы оценки риска было бы целесообразно предосторожно повысить значение MOE до 1000 при определении того, какие отдельные фармацевтические препараты нуждаются в дальнейшей оценке на более высоких уровнях. Этот подход уже использовался при оценке рисков отдельных фармацевтических препаратов в питьевой воде в Великобритании и был признан консервативным специалистами в области здравоохранения. Он также дает дополнительную уверенность в отношении младенцев и детей младшего возраста. При наихудших предположениях значение MOE для группы НПВП является недостаточным, и необходимо провести дальнейшую оценку на более высоких уровнях. При наихудших предположениях значение MOE для группы статинов является достаточным, и дальнейшая оценка на более высоких уровнях не требуется. ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 61 A3.5 ОЦЕНКА РИСКА БОЛЕЕ ВЫСОКОГО УРОВНЯ ДЛЯ ГРУППЫ НПВП Как было описано ранее, если результаты оценки риска на уровне 0 покажут, что значение MOE недостаточно, как в данном примере, методическая схема позволяет продолжить постепенное уточнение с использованием более сложных моделей экспозиции и опасности. Данный процесс описан во вставке A3.5 ниже (ВОЗ, 2012). Уточненные оценки экспозиции могут быть выполнены с использованием вероятностных или детерминированных реалистичных оценок экспозиции при наихудшем сценарии для отдельных НПВП. Они могут включать измеренные данные и/или результаты моделирования, при этом отдельные оценки затем суммируются для использования в характеристике риска; таким образом достигается более реалистичный наихудший сценарий. Затем может быть произведена оценка MOE с использованием уточненных оценок воздействия в сравнении со значениями, полученными при оценке опасности на нижнем уровне. Если значение MOE будет признано достаточным, то дальнейшее уточнение оценки опасности не потребуется. ВСТАВКА A3.5. ОЦЕНКА РИСКА БОЛЕЕ ВЫСОКОГО УРОВНЯ (УРОВЕНЬ 1) Оценка экспозиции Первоначальные допущения для моделирования, описанные в вставке A3.2, могут быть пересмотрены следующим образом с использованием более реалистичных (менее консервативных) данных: • Общее использование за год [A] на основе опубликованных статистических данных1. • Вещества метаболизируются в организме [M = X %], причем значения для отдельных НПВП взяты из литературы (например, Bound & Voulvoulis, 2005; Alder et al., 2006). • НПВП удаляются на установках по очистке сточных вод [R = X %], значения для отдельных НПВП взяты из литературы или рассчитаны с помощью QSAR (Yu et al., 2006). • Очень низкая скорость течения реки (расход воды в реке)2, что приводит к низкому коэффициенту разбавления [D] (т.е. заниженная оценка). • Отсутствует дальнейшее разбавление или потери НПВП или статинов за время транспортировки между точкой сброса из УОСВ и точкой водозабора УОПВ (т.е. заниженная оценка). • Имеет место удаление в установках очистки питьевой воды УОПВ [W = X %], значения для отдельных НПВП взяты из литературы или используются по умолчанию в диапазоне 50–100 % (Watts et al., 2007). Преимущество вероятностного моделирования заключается в том, что выбранные комбинации входящих значений могут быть выбраны случайным образом из диапазона предоставленных значений и для каждой комбинации получены рассчетные концентрации в питьевой воде. На данном уровне оценки экспозиции вполне вероятно, что модель будет запущена примерно 10 000 раз для каждого НПВП, чтобы получить диапазон концентраций, которые, вероятно, будут наблюдаться в реалистичной ситуации наихудшего сценария. При использовании уточненной модели более реалистичная оценка экспозиции в наихудшем случае для группы НПВП составляет 0,00274 мг/л (по сравнению с 0,0975 мг/л, рассчитанными ранее). Оценка опасности Как и для уровня 0, предполагается, что НПВП имеют тот же механизм действия и МТД (7,5 мг/сут) наиболее активного НПВП (мелоксикам). Характеристика риска Для группы НПВП значение MOE, полученное для реалистичного наихудшего сценария с использованием уточненных оценок экспозиции, эквивалентно 2737 (то есть, 0,00274:7,5). Таким образом, значение MOE является достаточным (т.е. >1000), и дальнейшие итерации оценок экспозиции и/или опасности не требуются. 1 например, http://www.imshealth.com 2 Значение 5-го процентиля из данных, охватывающих несколько лет измерений расхода Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 62 Приложение 3 Подробное описание практического примера: применение методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки риска здоровью, связанного с присутствием фармацевтических препаратов в питьевой воде БИБЛИОГРАФИЯ Alder AC, Bruchet A, Carballa M, Clara M, Joss A, Löffler D, et al. (2006). Consumption and occurrence. In: Ternes TA, Joss A, editors. Human pharmaceuticals, hormones and fragrances: The challenge of micropollutants in urban water management. IWA Publishing, London UK. Bound A, Voulvoulis N (2005). Household disposal of pharmaceuticals as a pathway for aquatic contamination in the United Kingdom. Environ Health Perspect. 113:1705–1711. Ternes T (1998). Occurrence of drugs in German sewage treatment plants and rivers. Water Res. 32:3245–3260. Ternes TA, Janex-Habibi M, Knacker T, Kreuzinger N, Siegrist H (2005). Assessment of technologies for the removal of pharmaceuticals and personal care products in sewage and drinking water to improve the indirect potable water reuse. POSEIDON project detailed report (EU Contract No. EVK1-CT-2000-00047). Watts C, Maycock D, Crane M, Fawell J, Goslan E (2007). Desk based review of current knowledge on pharmaceuticals in drinking water and estimation of potential levels. Report to Defra. (http://dwi.defra.gov.uk/ research/completedresearch/reports/dwi70-2-213.pdf, accessed 23 January 2017). WHO (2012). Pharmaceuticals in Drinking-Water. Geneva: World Health Organization. (http://www.who.int/water_ sanitation_health/publications/2012/pharmaceuticals/en/, accessed 16 March 2017). Yu JT, Bouwer EJ, Coelhan M (2006). Occurrence and biodegradability studies of selected pharmaceuticals and personal care products in sewage effluent. Agric Water Manag. 86: 72–80. ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 63

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕРА: ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ВОЗ/МПХБ ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА ЗДОРОВЬЮ, СВЯЗАННОГО С ПРИСУТСТВИЕМ В ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ МИКРОЦИСТИНОВ ПРИЛОЖЕНИЕ 4 Вданном практическом примере подробно описывается применение методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки комбинированного воздействия группы микробных токсинов. A4.1 ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ Этап постановки задачи проводится для определения вероятности совместного воздействия большого количества химических веществ; результат этого этапа определяет необходимость оценки риска (вставка A4.1). ТЕКСТОВАЯ ВСТАВКА A4.1. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ Каков характер воздействия? Известны ли основные компоненты? Микроцистины – это группа гепатотоксинов, выделяемых цианобактерией Microcystis и рядом других видов, включая Dolichospermum (Anabaena), Planktothrix, Nostoc и Anabaenopsis. Основная структура токсинов состоит из семи аминокислот в кольце (циклический гептапептид) с молекулярными массами в диапазоне 800–1100. В этой структуре могут быть модификации всех семи аминокислот, что определяет наличие более 80 структурных вариантов. Микроцистин-LR является наиболее изученным и наиболее токсичным представителем микроцистинов (WHO, 2017). Основным путем воздействия микроцистинов на человека является поступление в организм с питьевой водой или использование рекреационных вод, содержащих продуцирующие токсины цианобактерии. Может также произойти воздействие через рыбу и моллюсков, собранных из сильно загрязненной воды. В редких случаях люди могут подвергаться воздействию токсинов при употреблении загрязненных пищевых добавок. Руководство по качеству питьевой воды (WHO, 2017) рекомендует, что наилучшим вариантом снижения воздействия является предотвращение цветения, для чего существует ряд подходов, но в некоторых обстоятельствах это может быть затруднительно. Не существует единого метода, обеспечивающего точное измерение концентрации токсина в эквивалентах токсичности микроцистина-LR в случае присутствия в пробах воды сложных смесей микроцистинов. Существуют методы исследований, позволяющие измерить общую токсичность, но точность этих методов различна. Наиболее точным методом, используемым в настоящее время, является жидкостная хроматография (для разделения смесей микроцистинов) в сочетании с детекцией на фотодиодной матрице (ВЭЖХ-ФДМ). Подтверждение идентичности вариантов обычно возможно с помощью последующей масс-спектрометрии. Метод ВЭЖХ-ФДМ может использоваться для расчета эквивалентов микроцистина-LR из обнаруженных вариантов микроцистина на основе характерного пика УФ- поглощения при 238 нм (ВОЗ, 2003). Этот метод обычно приводит к завышению токсичности, поскольку большинство вариантов менее токсичны, чем микроцистин-LR. Вероятно ли воздействие с учетом ситуации? Цианобактерии, продуцирующие микроцистин, являются распространенными в окружающей среде организмами, и широко распространены в пресных водах, используемых в качестве источников питьевой воды и для рекреационных целей. Когда условия окружающей среды способствуют росту, может наблюдаться высокая плотность цветения микроцистин-продуцирующих цианобактерий. Зарегистрированные концентрации микроцистинов в неочищенной воде, содержащей Microcystis и другие токсичные цианобактерии, разнообразны и могут зависеть от неравномерного распределения цианобактерий в толще воды. Кроме того, виды Microcystis могут образовывать поверхностную пену, содержащую очень высокие концентрации данного организма. Считается, что соответствующая обработка (например, фильтрация и хлорирование), вероятно, позволяет снизить концентрации микроцистина-LR до уровня менее предварительной рекомендуемой ВОЗ величины для питьевой воды в 1 мкг/л (WHO, 2017). Однако не все системы водоснабжения имеют соответствующую очистку. Существует ли вероятность совместного воздействия в течение соответствующего периода времени? Да. При цветении микроцистин-продуцирующих цианобактерий в водоемах может содержаться более одного штамма или вида цианобактерий и несколько вариантов токсинов (Chorus and Bartram, 1999). Каково обоснование для рассмотрения соединений в общей группе оценки? Микроцистины включают в себя более 80 вариантов циклического гептапептида с общим механизмом действия. Предварительная рекомендуемая ВОЗ величина для питьевой воды получена для микроцистина-LR на основе ограниченных данных. Для разработки рекомендуемых ВОЗ величин нормативов ВОЗ для других вариантов данных недостаточно. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 66 Приложение 4 Подробное описание практического примера: использование методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки риска здоровью, связанного с присутствием в питьевой воде микроцистинов A4.2 ОЦЕНКА ЭКСПОЗИЦИИ Цель оценки экспозиции для данного конкретного примера состоит в том, чтобы ответить на вопрос: воздействию какой концентрации микроцистинов могут подвергаться потребители питьевой воды? Следует помнить, что первоначальные оценки экспозиции уровня 0 методической схемы предназначены для обеспечения полуколичественной оценки суммарного воздействия всеми возможными путями с использованием значений по умолчанию, включая рассмотрение восприимчивых популяций в качестве наихудшего сценария. Если оценка риска на этом уровне показывает приемлемые значения коэффициента безопасности воздействия (MOE) (т.е. указывает на то, что концентрации микроцистинов не превышают предварительную рекомендуемую ВОЗ величину), то дальнейшая оценка на более высоких уровнях не потребуется. Оценка экспозиции микроцистинов в питьевой воде на уровне 0 подробно описана ниже в вставке A3.2. ВСТАВКА A4.2. ОЦЕНКА ЭКСПОЗИЦИИ УРОВНЯ 0 Концентрации микроцистинов в питьевой воде могут быть спрогнозированы на основе концентраций, установленных в неочищенной воде источников питьевой воды, путем применения ожидаемых снижений, достигнутых процессами водоочистки и манипуляциями с водозаборами. В некоторых обстоятельствах глубина водозаборов на очистных сооружениях или в распределительных сетя может быть изменена для снижения концентрации токсинов. Это может быть эффективно для таких видов, как Microcystis и Dolichospermum (Anabaena), вызывающих поверхностное цветение, но менее эффективно для Planktothrix, которые могут быть распределены в воде. Коагуляция и фильтрация эффективны для удаления клеток цианобактерий и внутриклеточных токсинов, в то время как хлор и другие окисляющие дезинфицирующие средства эффективны для снижения концентрации внеклеточных токсинов. Концентрация в питьевой воде (PECdw) может быть рассчитана с использованием следующей формулы: PECdw = RW x (100−DR) x (100−TR1) x (100−TR2) 100 x 100 x 100 Где: PECdw прогнозируемая концентрация в питьевой воде (мкг/л); RW концентрация в неочищенной воде; DR снижение концентрации в процентах за счет изменения глубины водозабора; TR1 снижение концентрации в процентах за счет процесса очистки 1 (например, фильтрация); TR2 снижение концентрации в процентах за счет процесса очистки 2 (например, хлорирование). Чтобы учесть ситуацию наихудшего сценария, делаются консервативные предположения для определения максимального риска без заборов переменной глубины и ненадлежащей или плохо управляемой водоочистки. В этом примере была использована концентрация 55 мкг/л микроцистина – LR, что соответствует верхней границе концентраций, обнаруженных в озере Тайху в Китае (которое было подвержено сильному цветению цианобактерий – Jia et al., 2003; Sakai et al., 2013). ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 67 A4.3 ОЦЕНКА ОПАСНОСТИ Целью оценки опасности в данном случае является получение ответа на вопрос: какие потенциальные неблагоприятные последствия может вызвать комбинированное воздействие нескольких микроцистинов и в какой концентрации? При оценке риска уровня 0 следует помнить, что предполагается применение правил суммации доз, и равная активность всех компонентов (т.е. все компоненты имеют ту же активность, что и наиболее токсичное из присутствующих соединений). Этап оценки опасности для микроцистинов описан детально в вставке A4.3. ВСТАВКА A4.3. ОЦЕНКА ОПАСНОСТИ УРОВНЯ 0 Микроцистины в первую очекредь являются гепатотоксинами. Механизм действия включает ингибирование ферментов протеинфосфатаз. У животных острое воздействие высоких доз вызывает тяжелое поражение печени, характеризующееся нарушением структуры ее клеток, потерей синусоидальной структуры и увеличением массы печени вследствие внутрипеченочного кровоизлияния (WHO, 2017). В 1996 году в Бразилии воздействие воды, содержащей микроцистины, при диализе вызвало целый ряд симптомов, включая головную боль, боль в глазах, затуманенное зрения, тошноту и рвоту (Jochimsen et al., 1998). При вскрытии печень пациентов была увеличена и повреждена. Как уже отмечалось ранее, одним из наиболее распространенных и токсичных микроцистинов является микроцистин-LR. ВОЗ установила для микроцистина-LR предварительную рекомендуемую величину на уровне 1 мкг/л, и ВЭЖХ-ФДМ может быть использована для определения вариантов и перевода концентраций в эквиваленты микроцистина-LR на основе предположения, что все варианты микроцистинов имеют такую же токсичность, ка и микроцистин-LR. A4.4 ХАРАКТЕРИСТИКА РИСКА На этапе характеристики риска объединяются результаты оценки экспозиции и оценки опасности, чтобы определить, требуется ли более тщательная оценка или управление рисками. Важно помнить, что все допущения, ограничения и неопределенности должны быть охарактеризованы и обоснованы на данном этапе. Этап характеристики риска для микроцистинов подробно описан ниже в вставке A4.4. ВСТАВКА A4.4. ХАРАКТЕРИСТИКА РИСКА УРОВНЯ 0 Поскольку для микроцистина-LR ВОЗ установил предварительную рекомендуемую величину в питьевой воде, это значение может быть использовано для оценки риска. Расчетная концентрация микроцистина-LR, предполагающая отсутствие удаления в процессе очистки, 55 мкг/л, явно превышает предварительную рекомендуемую величину ВОЗ для микроцистина-LR, равную 1 мкг/л. Поэтому необходимо провести дальнейшую оценку, учитывающую влияние очистки на оценку экспозиции . Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 68 Приложение 4 Подробное описание практического примера: использование методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки риска здоровью, связанного с присутствием в питьевой воде микроцистинов A4.5 ОЦЕНКА РИСКА БОЛЕЕ ВЫСОКОГО УРОВНЯ ДЛЯ ГРУППЫ МИКРОЦИСТИНОВ Как было описано ранее, если результаты оценки риска уровня 0 покажут недостаточность MOE, или, как и в данном примере ожидается значительное превышение установленной ВОЗ рекомендуемой величины (или значения, установленного национальными или региональными правилами или стандартами для питьевой воды), методическая схема позволяет продолжить последовательное уточнение оценок с использованием более сложных моделей экспозиции и опасности. Данный процесс описан ниже в вставке A4.5. Уточненные оценки экспозиции могут быть проведены на уровне 1 путем включения показателей степени очистки в первоначальные оценки экспозиции для достижения более реалистичного сценария наихудшего случая. Уточненные оценки экспозиции будут снова сравниваться со значениями, полученными при оценке опасности на более низком уровне. Если расчетная концентрация микроцистина-LR не превышает предварительной рекомендуемой величины, установленной ВОЗ, как показано, то дальнейшее уточнение оценки опасности не потребуется. Следует помнить, что воздействие микроцистинов через питьевую воду обычно, но не всегда, является прерывистым и может продолжаться в течение различных периодов времени. ВСТАВКА A4.5: УТОЧНЕННАЯ ОЦЕНКА ЭКСПОЗИЦИИ (УРОВЕНЬ 1) Оценка экспозиции Исходные допущения при моделировании, изложенные в пункте A4. 2, могут быть пересмотрены следующим образом для случаев, когда поверхностные воды подвергаются коагуляции, фильтрации и обеззараживанию: • Снижение концентрации, достигаемое за счет изменения глубины водозабора, составляет 90 %. • Снижение концентрации, достигаемое за счет коагуляции и фильтрации, составляет 99,5 % от числа клеток (Westrick et al., 2010). • При «здоровом» цветении планктона 90–95 % токсинов являются внутриклеточными; исходя из этого фильтрация может удалить 90 % токсинов. • На последних стадиях цветения 50 % токсина может быть внутриклеточным; исходя из этого фильтрация может удалить 50 % токсинов. • При условии, что время контакта с хлором составляет не менее 30 мг/л, хлорирование может удалить не менее 98 % токсинов, оставшихся после фильтрации (Ho et al., 2006). Используя детерминистический подход и основываясь на консервативной оценке, предполагающей, что 50 % токсинов внутриклеточные, прогнозируемая концентрация PECdw может быть рассчитана следующим образом: PECdw = 55 x (100−90) x (100−50) x (100−98) = 0,06 мкг/л 100 x 100 x 100 Оценка опасности Как и для уровня 0, предполагается, что микроцистины имеют одинаковый механизм действия, и наиболее токсичным является микроцистин-LR, имеющий предварительную рекомендуемую величину, установленную ВОЗ, равную 1 мкг/л. Характеристика риска Расчетная концентрация в питьевой воде 0,06 мкг/л значительно ниже значения предварительной рекомендуемой величины, установленной ВОЗ. Даже если бы данные о глубине забора отсутствовали, дальнейшая оценка не потребовалась бы, поскольку расчетная концентрация микроцистинов-LR в этом случае составила бы 0,6 мкг/л, что все еще ниже значения предварительной рекомендуемой величины, установленной ВОЗ. Как подробно описано в вставке A4.5, после уточнения допущений моделирования расчетное значение экспозиции от питьевой воды считается приемлемым. Однако, если бы это было не так, то оценка риска могла бы быть дополнительно уточнена с учетом относительной токсичности вариантов микроцистина. Это было обобщено в работе Zurawell et al. (2005) на основе средней смертельной дозы (ЛД50) для мышей. Значения варьируют от 50 мкг/кг для микроцистина-LR до >1000 мкг/кг для некоторых вариантов. Однако на практике отсутствие надежных аналитических стандартов и необходимость в сложных инструментах для идентификации когенеров может сделать этот вариант практически не реализуемым. ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 69 БИБЛИОГРАФИЯ Chorus I, Bartram J (1999). Toxic cyanobacteria in water. London and New York: E&FN Spon. Ho L, Onstadb G, von Guntenb U, Rinck-Pfeiffer S, Craig K, Newcombe G (2006). Differences in the chlorine reactivity of four microcystin analogues. Water Res. 40:1200–1209. Jia RB, Zhang XH, Zhang WH, Zhang GM, Wang ZS (2003). Fluctuation of microcystins in water plant. J Environ Sci Health A Tox Hazard Subst Environ Eng. 38:2867–2875. Jochimsen EM, Carmichael WW, An J, Denise MC, Cookson ST, Holmes CEM, et al. (1998). Liver failure and death after exposure to microcystins at a hemodialysis center in Brazil. N Engl J Med. 338:873–878. Sakai H, Hao A, Iseri Y, Wang S, Kuba T, Zhang Z, et al. (2013). Occurrence and distribution of microcystins in Lake Taihu, China. Scientific World J. (http://dx.doi.org/10.1155/2013/838176, accessed 23 January 2017). Westrick JA, Szlag DC, Southwell BJ, Sinclair J (2010). A review of cyanobacteria and cyanotoxins removal/inactivation in drinking water treatment. Anal Bioanal Chem. 397:1705–1714. WHO (2003). Cyanobacterial toxins: Microcystin-LR in drinking-water. Geneva: World Health Organization (http:// www.who.int/water_sanitation_health/dwq/chemicals/cyanobactoxins.pdf, accessed 23 January 2017). WHO (2017). Guidelines for drinking-water quality: fourth edition incorporating the first addendum. Geneva: World Health Organization. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO (http://apps.who.int/iris/bitstre am/10665/254637/1/9789241549950-eng.pdf?ua=1, accessed 17 May 2017). Zurawell RW, Chen H, Burke JM, Prepas EE (2005). Hepatotoxic cyanobacteria: a review of the biological importance of microcystins in freshwater environments. J Toxicol Environ Health B. 8:1–37. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 70 Приложение 4 Подробное описание практического примера: использование методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки риска здоровью, связанного с присутствием в питьевой воде микроцистинов ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРИМЕРА ИЗ ПРАКТИКИ: ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РАМОЧНЫХ ДОКУМЕНТОВ ВОЗ/ МПХБ ДЛЯ ВЫБОРА ПЕСТИЦИДОВ В ИНДЕКСАХ ОПАСНОСТИ НА ОСНОВЕ КЛАССИФИКАЦИИ РИСКА И ЧАСТОТЫ ЕГО ОБНАРУЖЕНИЯ ПРИЛОЖЕНИЕ 5 Вданном исследовании рассматривается многоуровневый подход к определению приоритетов для мониторинга пестицидов в питьевой воде, анализ которых рекомендуется проводить в соответствии с Японскими стандартами качества питьевой воды (JDWQS) в Японии. В нем описывается все более обоснованный данными (многоуровневый) подход к потенциальному уточнению перечня пестицидов, отобранных для учета в индексе опасности (HI) при оценке смесей химических веществ. Эти пестициды обозначены в JDWQS для мониторинга с целью расчета значения HI, иначе известного как индекс обнаружения (DI), для учета риска, связанного со смесями химических веществ (MHLWJ, 2003). Значение DI определяется как: DI = ∑ i ≤ 1 DVi GVi где DVi – наблюдаемая концентрация пестицида i, а GVi – референтная концентрация для пестицида i, которая определяется в стандарте JDWQS на основе допустимого суточного поступления (ADI). Далее уточняется, что мониторинг пестицидов в питьевой воде должен проводиться с минимальным пределом обнаружения, равным 1 % от каждого значения GVi, сумма должна включать мониторируемые пестициды, а DI не должен превышать 1. Если сумма для DI превышает 1, рассматривается возможность проведения дополнительной оценки и/или управления. A5.1 ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ Этап постановки задачи для данного тематического исследования подробно описан ниже в вставке A5.1. ТЕКСТОВАЯ ВСТАВКА A5.1. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ Каков характер воздействия? Известны ли основные компоненты? В качестве приоритетных пестицидов предложены пестициды на основании профилей продаж и применения, физико-химических свойств и данных мониторинга. Вероятно ли воздействие с учетом ситуации? Да. Рассматриваемые здесь пестициды были выбраны в качестве приоритетных на основе сравнения показателей риска с данными мониторинга, подтверждающего их присутствие в японских источниках водоснабжения. Существует ли вероятность совместного воздействия в течение соответствующего периода времени? Да. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вещества из выбранных групп пестицидов могут присутствовать одновременно как на основе профилей использования, так и на основе данных контроля. Каково основание для рассмотрения соединений в общей группе оценки? Эти пестициды были выбраны в качестве подходящих для рассмотрения в HI с целью оценки комбинированного воздействия, и для которых рекомендуется проведение анализа в соответствии со стандартом JDWQS. Их выбор был основан на данных о годовых продажах и значениях ADI; предлагаемое дополнительное уточнение учитывает дополнительную информацию о продажах, использовании, осадках и т.д. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 72 Приложение 5 Подробное описание примера из практики: использование рамочных документов ВОЗ/МПХБ для выбора пестицидов в индексах опасности на основе классификации риска и частоты его обнаружения A5.2 ОЦЕНКА УРОВНЯ 0 Оценка уровня 0 для группы пестицидов описана ниже в вставке A5.2. ВСТАВКА A5.2. УСТАНОВЛЕНИЕ ПРИОРИТЕТА УРОВНЯ 0 Для включения в основную группу пестицидов, регулируемых JDWQS, Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения отобрало 102 из примерно 550 зарегистрированных пестицидов (MHLWJ, 2003) на основе данных о годовых продажах и значениях ADI. Несмотря на ограниченность данных мониторинга на момент отбора, предполагалось, что отобранные 102 пестицида присутствуют в водных источниках в концентрациях, превышающих 1 % от каждого значения GVi. A5.3 ОЦЕНКА УРОВНЯ 1 Оценка уровня 1 для группы пестицидов описана ниже в вставке A5.3. ВСТАВКА A5.3. УСТАНОВКА ПРИОРИТЕТА УРОВНЯ 1 За период, прошедший с момента включения основной группы пестицидов в JDWQS (около 10 лет), регулирующие органы собрали дополнительные данные мониторинга по этим и другим пестицидам, предположительно присутствующим в питьевой воде. Narita и др. (2014) также предложили подход к уточнению списка наиболее приоритетных пестицидов путем ранжирования на основе балльной оценки показателей риска, наиболее прогностичные из которых были проверены на основе сравнения с данными более позднего мониторинга. В качестве основы для потенциального уточнения были рассмотрены 236 из 530 пестицидов, зарегистрированных в Японии в 2011 году, включая первичную (102), вторичную (26) и третичную (77) группы, указанные в JDWQS; еще 31 был выбран из трех категорий, включая топовые продажи и продажи по сравнению с ADI. Были разработаны двадцать четыре различных индикатора риска, начиная от основанных исключительно на объеме продаж, до тех, которые включают дополнительные параметры, в частности, объем продаж для конкретных применений в более локализованных областях (например, выращивание риса в региональных и национальных районах), данные об осадках на региональном уровне, физические/химические свойства и нормативные значения. Пригодность показателей риска для определения приоритетных пестицидов, включенных в JDWQS, рассматривалась на основе показателя частоты их обнаружения. Показатель частоты обнаружения был основан на данных мониторинга, предполагающего две пробы в год (средняя частота отбора проб) исходной воды с водоочистных сооружений за четырехлетний период, и дополнительной информации, полученной непосредственно от девяти органов, ответственных за водоснабжение, которые проводили частые измерения. Для каждого пестицида данные за четырехлетний период были объединены в одну точку данных, чтобы определить, можно ли классифицировать пестицид как «обнаруженный» или «необнаруженный». По результатам проведенного анализа данные были признаны достаточными для определения статуса «обнаружен» / «не обнаружен» по 105 индексным пестицидам; данные мониторинга для остальных 131 были признаны недостаточными. Показатели частоты обнаружения были самыми высокими для комбинации двух показателей (местные продажи пестицида для целей выращивания риса или других сельскохозяйственных культур, разделенные на нормативное значение и годовое количество осадков; скорректированные с учетом оценок физических и химических свойств пестицида). На основе применения этого комбинированного индикатора была рассмотрена целесообразность нормирования 134 пестицидов, для которых достаточны мониторинговые данные, и которые не регулируются JDWQS. Из них 44 были отобраны в качестве потенциальных приоритетов для включения в основную группу в руководстве. Вероятность обнаружения этих 44 пестицидов превысила 72 %. Среди 102 пестицидов, которые находятся в настоящее время в первичной группе, 17 были лишены приоритетности на основе применения наиболее прогностического (комбинированного) показателя. ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 73 A5.4 ОЦЕНКА БОЛЕЕ ВЫСОКОГО УРОВНЯ Оценка более высокого уровня для группы пестицидов описана ниже в вставке A5.4. ВСТАВКА A5.4. ПОТЕНЦИАЛЬНО БОЛЕЕ ВЫСОКИХ УРОВНИ УСТАНОВЛЕНИЯ ПРИОРИТЕТОВ И ОЦЕНКАИ Можно предусмотреть дополнительные уровни установления приоритетности помимо разработки и уточнения национального приоритетного перечня пестицидов для мониторинга в качестве основы для рассмотрения в рамках HI. Этот перечень может быть дополнительно уточнен, например, на региональных и местных уровнях (например, отдельные источники водоснабжения) путем уточнения ранжирования рисков на основе более специфичных для регионов, информативных показателей риска и данных местного мониторинга. Кроме того, группы смесей химических веществ могут быть дополнительно уточнены на основе информации о характере неблагоприятного исхода и/ или механизме действия (например, карбаматы, фосфорорганические соединения). БИБЛИОГРАФИЯ MHLWJ (2003). Revision of Drinking Water Quality Standard. The 4th Meeting of Health Sciences Council, Document 3-III, Ministry of Health, Labour and Welfare, Government of Japan, Tokyo, Japan. (http://www.nilim.go.jp/lab/bcg/ siryou/tnn/tnn0264pdf/ks0264011.pdf, accessed on 28/11 2016, in Japanese). Narita K, Matsui Y, Iwao K, Kamata M, Matsushita T, Shirasaki N (2014). Selecting pesticides for inclusion in drinking water quality guidelines on the basis of detection probability and ranking. Environ Int. 63:114-120. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 74 Приложение 5 Подробное описание примера из практики: использование рамочных документов ВОЗ/МПХБ для выбора пестицидов в индексах опасности на основе классификации риска и частоты его обнаружения ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕРА: ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ВОЗ/МПХБ ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА ЗДОРОВЬЮ ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ПРИРОДНЫХ И СИНТЕТИЧЕСКИХ ЭСТРОГЕНОВ В ПИТЬЕВОЙ ВОДЕ ПРИЛОЖЕНИЕ 6 Данное тематическое исследование предназначено для оценки риска от комбинированного воздействия природных и синтетических эстрогенов. Они обычно обнаруживаются в поверхностных водах, однако текущий мониторинг питьевой воды не проводился. A6.1 ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ Этап постановки задачи для данного исследования подробно описан ниже в вставке A6.1. ВСТАВКА A6.1. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ Каков характер воздействия? Известны ли основные компоненты? Эта оценка относится к природным гормонам 17β-эстрадиолу (Е2), 17β-эстриолу (Е3) и эстрону (Е1), а также к синтетическому гормону 17α-этинилоэстрадиолу (Е2), которые, как считается, вносят наибольший потенциальный вклад в эстрогенную активность питьевой воды. Эндогенные эстрогены естественного происхождения (Е1, Е2 и Е3) попадают в окружающую среду в результате неизбежного и непреднамеренного выделения. Назначаемые врачами эндогенные эстрогены (используемые для лечения симптомов менопаузы, в ветеринарии – для стимуляции роста и улучшения спортивных результатов) и синтетические эстрогены (EE2), содержащиеся в оральных контрацептивах, также попадают в окружающую среду в основном путем неизбежного и непреднамеренного выведения. Однако существует и второй путь – через преднамеренное удаление фармацевтических препаратов в канализацию и бытовые отходы. Вероятно ли воздействие с учетом ситуации? Программы регулярного мониторинга питьевой воды на наличие синтетических и природных эстрогенов не реализовывались, но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эти соединения легко удаляются при водоподготовке, даже если они не удаляются должным образом естественными процессами в реках. Однако так бывает не всегда. Неполное удаление выделяемых эстрогенов (естественных и/или рецептурных) на очистных сооружениях приводит к их появлению в поверхностных водах и, потенциально, в источниках питьевой воды с поверхностным водозабором. В литературе широко представлены данные о присутствии эстрогенов Е1, Е2, Е3 и Е2 в сточных водах, стоках и поверхностных водах США и Европы. Кроме того, Е1, Е3 и Е2 были определены в концентрациях 17, 0,3–0,9 и 1,4 нг/л соответственно в исходной воде на станциях очистки питьевой воды в США. Несмотря на то, что они не были обнаружены в питьевой воде, вполне возможно, что они присутствовали на уровнях ниже современных пределов обнаружения (Caldwell et al., 2010). Существует ли вероятность совместного воздействия в течение соответствующего периода времени? Да; через непреднамеренное воздействие следовых количеств синтетических и природных эстрогенов из окружающей среды, а также через потребление тканей животных и/или растительных, подвергшихся аналогичному воздействию. Однако воздействие питьевой воды, скорее всего, будет весьма незначительным источником. Каково основание для рассмотрения соединений в общей группе оценки? Структуры синтетических и природных эстрогенов схожи и имеют сходный механизм действия. Было показано, что все они являются агонистами ERα-сигнального пути, антагонистами рецептора андрогена, антагонистами глюкокортикоидного рецептора и сигнального пути рецептора щитовидной железы. Уместно рассматривать их как по отдельности, так и в группе. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 76 Приложение 6 Подробное описание практического примера: использование методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки риска здоровью от воздействия природных и синтетических эстрогенов в питьевой воде A6.2 ОЦЕНКА ЭКСПОЗИЦИИ Оценка экспозиции на уровне 0 для комбинированного воздействия природных или синтетических эстрогенов в питьевой воде подробно описана ниже в вставке A6.2. ВСТАВКА A6.2. ОЦЕНКА ЭКСПОЗИЦИИ УРОВНЯ 0 Для оценки прогнозируемых концентраций в питьевой воде существуют модели, альтернативные описанной в вставке A3.2. К ним относятся модель PhATE (Pharmaceutical Assessment and Transport Evaluation – фармацевтическая оценка и оценка транспорта) (последняя версия 2.1.1) (Anderson, 2004) для отдельных североамериканских водосборных бассейнов и очистных сооружений питьевой воды и модель GREAT-ER (Geo-referenced Regional Exposure Assessment Tool for European Rivers – Региональный инструмент оценки воздействия с привязкой к местности для европейских рек) (последняя версия 3.0) для отдельных водосборных бассейнов и станций очистки питьевой воды в ЕС (Франция, Бельгия, Германия, Италия, Нидерланды и Великобритания) (Feijtel et al., 1997). Считается, что использование значения 90-го процентиля значения прогнозируемых концентраций низкого расхода из моделей PhATE и GREAT-ER обеспечивает консервативную оценку экспозиции для целей оценки риска (USEPA, 1992; Fox et al., 2000; Европейская Комиссия, 2003; Versteeg et al., 2005). Использование модели GREAT-ER включает прогнозирование риска эндокринных нарушений в Великобритании (Williams, 2009) и Швейцарии (Ort et al., 2009). Anderson и др. (2012) сообщили об использовании модели PhATE для характеристики потенциального риска эндокринных нарушений в поверхностных водах США. Однако эти модели могут быть сложными, требующими большого объема информации по каждому веществу и сценарию, который необходимо смоделировать. Если необходимые данные отсутствуют, будут использоваться значения по умолчанию, что увеличит общий уровень неопределенности при оценке риска. Для оценки экспозиции уровня 0 для группы эстрогенов считается адекватным использовать модель, предложенную Европейским агентством по оценке лекарственных средств (EMEA, 2005) для оценки риска фармацевтических препаратов в окружающей среде, как в примере, описанном в вставке A3.2, и подробно описанном ниже с использованием некоторых исходных данных, представленных Андерсоном и его коллегами (2012). PECdw = A x (100−R) x (100−M) x (100−W) 365 x P x V x D x 100 x 100 x 100 Где: PECdw прогнозируемая концентрация в питьевой воде (мг/л); M процент вещества, метаболизируемый в организме человека; В количество активного ингредиента, используемого в пределах водосборной территории в течение года (мг/год); R степень удаления соединения на очистных сооружениях сточных вод – УОСВ (в процентах, см. ниже); P численность населения, для которого проводят оценку (т.е. для Великобритании; 59 600 000 или эквивалент численности населения [PE] для каждого сценария водосбора); V объем сточных вод, производимых на душу населения в сутки (принимается равным 200 л); W степень удаления в соответствующем сценарии работы сооружений очистки питьевой воды (УОПВ); и D коэффициент разбавления в окружающей среде (производное от 5-го процентиля расхода воды). ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 77 ВСТАВКА A6.2. ПРОДОЛЖЕНИЕ Что касается практического примера для фармацевтических препаратов, то для оценки уровня 0 применяются консервативные допущения, обеспечивающие проведение оценок по наихудшему сценарию следующим образом: • Общее использование в год [А] для каждого из используемых в медицине эстрогенов было установлено в два раза выше, чем значение, оцененное по имеющимся статистическим данным (например, http://www.imshealth.com), чтобы учесть неопределенность в данных (сильно завышенная оценка). • Рецептурные эстрогены не метаболизируются в организме [M = 0 %] (сильно завышенная оценка). • Отсутствуют потери на установках очистки сточных вод [R = 0 % по умолчанию], за исключением опубликованных данных, содержащих информацию об удалении, в этом случае использовалось минимальное процентное значение удаления (завышенная оценка). • Расход воды в реке, используемый для учета разбавления [D], соответствовал значению 5-ого процентиля, т.е. условиям очень низкого расхода, наблюдавшегося только в течение короткого периода в большинстве лет (заниженная оценка). • Не было потерь или дальнейшего разбавления во время транспортировки в реках между точками сброса УОСВ и точкой водозабора УОПВ (заниженная оценка). • Не было потерь на установках очистки питьевой воды [W = 0 % по умолчанию], если только не были опубликованы данные, содержащие информацию о потерях, и в этом случае использовалось минимальное процентное значение удаления (завышенная оценка). • Используемые исходные данные представлены ниже E1 E2 E3 EE2 Метаболизм %A 0 0 0 0 Использование на душу населения (мкг/сут) 38 15,4 162 0,82 Общее использование для СШАB (кг/год) 3604 1560 16412 82,4 Потери в УОСВ (%) 67 85 97 84 Потери в УОПВ (%) 0 0 0 0 Разбавление в токе воды (л/сут) 0 0 0 0 А – метаболизм используется только для оценки выделяемой массы рецпетурного гормона; В – общая масса выделений предполагает население США в 277 048 382 человека (по данным переписи населения США 2001 года) С использованием этих консервативных допущений прогнозируемые концентрации для E1, E2, E3 и EE2 в питьевой воде были оценены как 0,118, 0,023, 0,049 и 0,001 нг/л соответственно. В оценочную группу входят четыре эстрогена с различной активностью. Общий подход к оценке общей активности эстрогенов заключается в представлении активности каждого члена в эквивалентах эстрадиола (E2-eq) и комбинированных концентрациях. Этот подход предполагает аддитивность эффектов четырех эстрогенов, что было продемонстрировано экспериментально (Anderson et al., 2012). Для этой группы общая величина E2-eq составила 0,084 нг/л. Использование значений потребления воды по умолчанию 2 л (взрослые) и 1 л в день (дети) позволяет получить расчетные значения потребления 0,168 нг Е2-экв/чел/сут) и 0,084 нг Е2-экв/чел/сут соответственно. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 78 Приложение 6 Подробное описание практического примера: использование методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки риска здоровью от воздействия природных и синтетических эстрогенов в питьевой воде A6.3 ОЦЕНКА ОПАСНОСТИ Этап характеристики опасности для природных и синтетических эстрогенов подробно описан ниже в вставке A6.3. ВСТАВКА A6.3. ОЦЕНКА ОПАСНОСТИ УРОВНЯ 0 Имеется множество данных по животным и людям, подтверждающих, что основной причиной неблагоприятных последствий воздействия эстрогенов, присутствующих в окружающей среде, является внутриутробная экспозиция в критические периоды органогенеза (Fisch et al., 2000). Доказана связь нескольких неблагоприятных последствий для здоровья, связанных с внутриутробным воздействием эстрогенов из среды, включая неблагоприятное влияние на мужской репродуктивный тракт, проблемы мужской и женской фертильности, рак яичек, рак предстательной железы, рак молочной железы, эндометриоз, неспособность или задержка в обучении, изменения сексуального поведения, воздействие на иммунную систему и на щитовидную железу (Fisch et al., 2000; Cruz et al., 2014). К другим потенциально чувствительным субпопуляциям относятся мужчины препубертатного возраста, у которых естественный низкий уровень эстрогена в сыворотке крови и низкая скорость метаболического клиренса (Caldwell et al., 2010). В литературе представлены четыре независимо полученных значения допустимого суточного поступления (ADI) для Е2 (Caldwell et al., 2010). • 3 мкг Е2/чел/сут (от значения 0,05 мкг Е2/кг массы тела в сутки, основанного на изменениях гормонозависимых параметров у человека для взрослого весом 60 кг – ВОЗ, 2000). • 0,15 мкг E2/чел/сут на основе порога токсикологической значимости – подход TTC (Caldwell et al., 2010). • 0,02 мкг E2/чел/сут на основе пределом профессионального воздействия (Caldwell et al., 2010). • 3 мкг E2/чел/сут на основе австралийских рекомендаций по повторному использованию воды. ADI 0,02 мкг Е2/чел/сут, как наименьшее значение, является наиболее консервативным для использования в оценке риска на уровне 0. A6.4 ХАРАКТЕРИСТИКА РИСКА Этап характеристики риска для натуральных и синтетических эстрогенов подробно описан ниже в вставке A6.4. ВСТАВКА A6.4. ХАРАКТЕРИСТИКА РИСКА Значение коэффициента безопасности воздействия (MOE) может быть рассчитано путем деления значения ADI, полученного при оценке опасности, на теоретический максимальный уровень в питьевой воде, полученный при оценке экспозиции. Для группы эстрогенов для наихудшего сценария значение MOE эквивалентно 119 для взрослых и 238 для детей. Достаточно ли значение MOE для каждой группы? На этом низком уровне системы оценки рисков было бы предусмотрительно допустить значение MOE равное 1000 при определении необходимости дальнейшей оценки на более высоких уровнях. Такой подход уже использовался ранее при оценке рисков отдельных фармацевтических препаратов в питьевой воде в Великобритании и был принят медиками как предупредительный. Он также дает дополнительную уверенность в отношении младенцев и маленьких детей. При наихудших предположениях значение MOE для группы эстрогенов является недостаточным как для взрослых, так и для детей, поэтому необходимо провести дальнейшую оценку на более высоких уровнях. ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 79 A6.5 ОЦЕНКА РИСКА БОЛЕЕ ВЫСОКОГО УРОВНЯ ДЛЯ ГРУППЫ ЭСТРОГЕНОВ Поскольку результаты оценки риска уровня 0 показали недостаточность MOE (т.е. <1000), методическая схема позволяет продолжить постепенное уточнение с использованием более сложных моделей экспозиции и опасности. Например, уточненные оценки экспозиции могут быть проведены для группы эстрогенов путем включения степени удаления на установках очистки питьевой воды, как описано ниже в вставке A6.5, что позволяет пересмотреть оценку риска. ВСТАВКА A6.5. ОЦЕНКА ЭКСПОЗИЦИИ БОЛЕЕ ВЫСОКОГО УРОВНЯ (УРОВЕНЬ 1) И ПЕРЕСМОТРЕННАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РИСКА В таблице приведены имеющиеся данные по группам эстрогенов, которые могут быть использованы при оценке воздействия на более высоком уровне в дополнение к данным уровня 0. Поскольку эти соединения являются липофильными, они будут иметь тенденцию связываться с частицами, поэтому ожидается высокий уровень (> 80 %) удаления при очистке питьевой воды с применением коагуляции и фильтрации, что еще больше снижает возможные концентрации в питьевой воде. E1 E2 E3 EE2 Удаление на УОПВ (%)* > 80 > 80 > 80 > 80 Метаболизм 80 60 0 50 *только с хлорированием Используя эти менее консервативные допущения, значения PEC для E1, E2, E3 и EE2 в питьевой воде были оценены как 0,02, 0,005, 0,009 и 0,0003 нг/л соответственно. Общее значение Е2-экв в группе было равно 0,017 нг/л, что дает расчетное поступление 0,034 нг Е2-экв/чел/сут для взрослых и 0,017 нг Е2-экв/чел/сут для детей. Характеристика риска При использовании показателей, полученных в результате уточненной оценки экспозиции и предупредительного ADI, MOE эквивалентен 1538 для взрослых и 3125 для детей. В соответствии с уточненными предположениями, значение MOE для группы эстрогенов является достаточным как для взрослых, так и для детей, и дальнейшая оценка на более высоких уровнях не требуется. БИБЛИОГРАФИЯ Anderson PD, D’Aco VJ, Shanahan P, Chapra SC, Hayes P, Buzby ME et al. (2004). Screening analysis of human pharmaceuticals in U.S. surface waters. Environ Sci Technol. 38: 838849. Anderson PD, Johnson AC, Pfeidder D, Caldwell J, Hannah R, Mastrocco F, et al. (2012). Endocrine disruption due to estrogens derived from humans predicted to be low in the majority of U.S. surface waters. Environ Toxicol Chem. 31: 1407–1415. Caldwell D, Mastrocco F, Nowa E, Johnston J, Yeke H, Pfeiffer D, et al. (2010). An assessment of potential exposure and risk from estrogens in drinking water Environ Health Perspect. 118:338–344. Cruz G, Foster W, Paredes A, Yi KD, Uzumcu M (2014). Long-term effects of early-life exposure to environmental oestrogens on ovarian function: Role of epigenetics. J Neuroendocrinol. 26:613–624. EMEA (2005). Guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use. European Commission (2003). Technical guidance document on risk assessment, Part II, European Communities, Table 16. pp. 20 (https://echa.europa.eu/documents/10162/16960216/tgdpart2_2ed_en.pdf, accessed 23 January 2017). Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 80 Приложение 6 Подробное описание практического примера: использование методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки риска здоровью от воздействия природных и синтетических эстрогенов в питьевой воде Feijtel TCJ, Boeije G, Matthies M, Young A, Morris G, Gandolfi C, et al. (1997). Development of a geography- referenced regional exposure assessment tool for European rivers—GREAT-ER. Contribution to GREAT-ER # 1.Chemosphere 34: 2351–2373. Fisch H, Hyun G, Golden R (2000). The possible effects of environmental estrogen disrupters on reproductive health. Curr Urol Rep. 1:253–261. Fox KK, Daniel M, Morris G, Holt M (2000). The use of measured boron concentration data from the GREAT-ER UK validation study (1996–1998) to generate predicted regional boron concentrations. Sci. Total Environ. 251:305–316. Ort C, Hollender J, Schaerer M, Siegrist H (2009). Model-based evaluation of reduction strategies for micropollutants from wastewater treatment plants in complex river networks. Environ Sci Technol. 43:3214–3220. USEPA (1992). Guidelines for exposure assessment. EPA/600/Z-92/001. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency (https://cfpub.epa.gov/ncea/risk/recordisplay.cfm?deid=15263, accessed 23 January 2017). Versteeg DJ, Alder AC, Cunningham VL, Kolpin DW, Murray-Smith R, et al. (2005). Environmental exposure modelling and monitoring of human pharmaceuticals in the environment. In: Williams RT, editor. Science for assessing the impacts of human pharmaceuticals on aquatic ecosystems. Pensacola (FL): SETAC Press. WHO (2000). Estradiol-17B, progesterone and testosterone. WHO Food Additive Series: 43. Geneva: World Health Organization. (http://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v43jec01.htm, accessed 24 March 2017). Williams RJ, Keller VD, Johnson AC, Young AR, Holmes MGR, Wells C, et al. (2009). National risk assessment for intersex in fish arising from steroid estrogens. Environ Toxicol Chem. 28:220–230. ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 81

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕРА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ВОЗ/МПХБ ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА ЗДОРОВЬЮ ОТ ОСТАТКОВ N-МЕТИЛКАРБАМАТНЫХ ИНСЕКТИЦИДОВ В ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТАХ ПРИЛОЖЕНИЕ 7 Настоящее тематическое исследование предназначено для оценки риска от комбинированного воздействия N-метилкарбаматных инсектицидов (НМК) в пищевых продуктах и было представлено на международном семинаре (OECD1, 2011). Следует отметить, что, несмотря на наличие данных о воздействии для НМК, соответствующих более высоким уровням, для иллюстративных целей включены более низкие уровни. 1 Адаптировано по материалам Международного семинара по оценке риска комбинированного воздействия нескольких химических веществ: Доклад семинара, 15–16 февраля 2011 года, Серия по тестированию и оценке № 140, ВОЗ, ОЭСР, Международный институт биологических наук/ Институт наук об охране здоровья и окружающей среды, авторское право принадлежит ОЭСР (2011). Доступно по адресу: http://www.oecd.org/ officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/jm/mono(2011)10&doclanguage=en A7.1 ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ Этап постановки задачи для данного тематического исследования подробно описан ниже в вставке A7.1. ВСТАВКА A7.1. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ Какова природы воздействия? Известны ли основные компоненты? Данная оценка относится к НМК, зарегистрированным для использования в пищевых продуктах в США (альдикарб, карбарил, карбофуран, форметанат-хлорид, метиокарб, метомил, оксамил, пиримикарб, пропоксур и тиодикарб). Воздействие может происходить следующими путями: • воздействие в пищей карбаматных инсектицидов, содержащихся в продуктах питания или питьевой воде (это может быть одно вещество или несколько карбаматов); • воздействие в производственных условиях во время применения инсектицидного препарата (например, на сельскохозяйственных культурах, в жилых помещениях или при других условиях); или • воздействие через среду обитания в результате использования на газонах и в садах или на домашних животных. Вероятно ли воздействие с учетом ситуации? Да. Количественно определяемые остатки некоторых из этих НМК были измерены в программах мониторинга продуктов питания в США (USDA, 2007). НМК относительно стабильны в воде и вероятно, что некоторые из применяемых количеств будут присутствовать в питьевой воде после сельскохозяйственного или бытового применения. Поскольку три НМК зарегистрированы для использования в бытовых целях, существует также потенциальная возможность воздействия остатков НМК. Однако потенциал воздействия НМК как через питьевую воду, так и через среду обитания здесь не рассматривается. Существует ли вероятность совместного воздействия в течение соответствующие сроки? Да. Ежегодно инсектицидами НМК обрабатывается большое количество плодовых, овощных и зерновых культур. Учитывая широкое использование инсектицидов НМК, большое количество обработанных культур и частоту обнаружения инсектицидов НМК в программах мониторинга, возможность воздействия нескольких карбаматных инсектицидов из нескольких пищевых продуктов вполне реальна. Каково основание для рассмотрения соединений в общей группе оценки? Все пестициды НМК действуют как на насекомых-мишеней, так и на млекопитающих путем быстро обратимого ингибирования фермента ацетилхолинэстеразы. Хотя фосфорорганические пестициды, такие как хлорпирифос, также ингибируют ацетилхолинэстеразу, НМК можно отличить, поскольку они вызывают быстрое начало действия, а также быстрое восстановление после ингибирования (по сравнению с в основном необратимым способом действия фосфорорганических соединений). Их целесообразно рассматривать их как по отдельности, так и в группе. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 84 Приложение 7 Подробное описание практического примера использования методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки риска здоровью от остатков n-метилкарбаматных инсектицидов в пищевых продуктах A7.2 ОЦЕНКА РИСКА УРОВНЯ 0 A7.2.1 Оценка экспозиции Оценка экспозиции на уровне 0 для комбинированного воздействия НМК в продуктах питания детально описана ниже в вставке A7.2. ВСТАВКА A7.2. ОЦЕНКА экспозиции УРОВНЯ 0 Полуколичественная оценка экспозиции проводится для десяти пестицидов, которые как полагается, считаются потенциально возможными для воздействия в пищевых продуктах. Оценки потребления пищевых продуктов могут быть получены для всех возрастных групп с использованием Модели оценки воздействия пищевых продуктов и наблюдений за рационом питания (например, в США – Продолжающееся наблюдение за потреблением пищевых продуктов отдельными лицами в 1994-1996 годах и Опрос детей в 1998 году). Потребляемая пища затем может быть преобразована в количество сельскохозяйственных товаров и остатков в продукции, рассчитанных на основе результатов программы мониторинга пестицидов USDA. В качестве наихудшего сценария ниже представлены оценки экспозиции каждого пестицида для детей весом 10 кг (<1 года в качестве группы населения, вызывающей наибольшую обеспокоенность) и потребляющих 1 кг пищи в день с использованием 95-го и 99-го процентилей воздействия. НМК Рассчитанное воздействие (мг/кг массы тела/сут) 95-й процентиль 99-й процентиль Алдикарб 0,000029 0,0000136 Карбарил 0,0000706 0,0001919 Карбофуран 0,0000041 0,0000091 Форметанат-хлорид 0,0089488 0,0146534 Метиокарб 0 0 Метомил 0,0000307 0,0000573 Оксамил 0,0000229 0,000839 Пиримикарб 0,0002215 0,0003945 Пропоксур 0 0 Тиодискарб 0 0 ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 85 A7.2.2 Оценка опасности Этап оценки опасности на уровне 0 для НМК подробно описан ниже в вставке A7.3. ВСТАВКА A7.3. ОЦЕНКА ОПАСНОСТИ УРОВНЯ 0 Несмотря на надичие большого количества данных об опасности НМК для животных и человека, концепция порога токсикологической значимости (TTC) может быть использована на более низких уровнях в качестве консервативного предварительного экспресс-анализа для определения необходимости дальнейших оценок для общей группы механизмов. Подход TTC впервые используется для консервативной оценки опасности на основе воздействия. Для каждого НМК сходство в структуре приводит к значению класса 3 по Крамеру, равному 0,15 мг/ кг массы тела в сутки. Включение стандартного 100-кратного коэффициента запаса для межвидовой и внутривидовой неопределенности приводит к тому, что TTC составляет 0,0015 мг/кг массы тела в сутки для каждого из НМК. Значение TTC для каждого НМК и расчетная суточная экспозиция для каждого соединения могут быть использованы для определения кумулятивного индекса опасности (HI), как показано ниже. НМК Коэффициент опасности TTC * 95-й процентиль 99-й процентиль Алдикарб 0,0193 0,0091 Карбарил 0,0471 0,1279 Карбофуран 0,0027 0,0061 Форметанат-хлорид 5,9659 9,7689 Метиокарб 0 0 Метомил 0,0205 0,0382 Оксамил 0,1527 0,5593 Пиримикарб 0,1477 0,2630 Пропоксур 0 0 Тиодискарб 0 0 Кумулятивный HI 6,36 10,77 * – деление рассчитанного воздействия на TTC A7.2.3 Характеристика риска Этап характеристики риска уровня 0 для НМК подробно описан ниже в вставке A7.4. ВСТАВКА A7.4. ХАРАКТЕРИСТИКА РИСКА УРОВНЯ 0 При наихудших предположениях и использовании консервативного подхода TTC кумулятивный HI явно превышает 1, независимо от того, используется значение 95-го или 99-го процентиля. Поэтому требуется дальнейшая оценка на более высоких уровнях. Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 86 Приложение 7 Подробное описание практического примера использования методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки риска здоровью от остатков n-метилкарбаматных инсектицидов в пищевых продуктах A7.3 ОЦЕНКА УРОВНЯ 1 A7.3.1 Оценка экспозиции Оценка экспозиции на уровне 1 для комбинированного воздействия НМК в пищевых продуктах подробно описана ниже в вставке A7.5. ВСТАВКА A7.5. ОЦЕНКА ЭКСПОЗИЦИИ НА УРОВНЕ 1 На уровне 1 оценка экспозиции уточняется с использованием консервативных точечных оценок экспозиции. Для НМК расчетные значения потребления, рассчитанные на уровне 0, можно сравнить с установленными референтными значениями, такими как острая референтная доза (ARfD), максимальный допустимый уровень (MRL) или допуски, чтобы определить, какая доля от референтного значения потребляется. Следует иметь в виду, что в данный уровень включены только семь НМК, поскольку три НМК не были обнаружены в пищевых продуктах при оценке экспозиции на уровне 0 В качестве наихудшего сценария ниже приводятся данные по детям, включая младенцев. НМК Референтное значение (мг/кг массы тела в сутки) и исследование источника Возрастная группа % потребляемого референтного значения Алдикарб 0,001 (люди) Дети в возрасте 1–6 лет 19 Карбарил 0,01 (крысы) Дети в возрасте 1–2 года 68 Форметанат-хлорид 0,00065 (крысы) Младенцы < 1 года 56 Метомил 0,02 (кролики) Младенцы < 1 года 27 Дети в возрасте 1–6 лет 72 Оксамил 0,001 (крысы) Дети в возрасте 1–6 лет 81 Пиримикарб 0,01 (крысы) Дети в возрасте 1–2 года 10 Дети в возрасте 1–6 лет 7 Тиодискарб 0,01 (крысы) Дети в возрасте 1–6 лет 31 Младенцы < 1 года 60 Возможно, что разнообразная диета содержит значительные доли острых референтных доз соединений в рамках одной группы механизмов; например, дети в возрасте 1–6 лет могут потреблять 19 % ARfD для альдикарба, употребляя цитрусовые, сладкий картофель или обычный картофель, 81 % ARfD для оксамила, употребляя цитрусовые, сладкий картофель, огурец или яблоко, и 7 % ARfD для пиримикарба, употребляя спаржу и листовые черешковые культуры, такие как сельдерей. ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 87 A7.3.2 Оценка опасности Этап оценки опасности на уровне 1 для НМК подробно описан ниже в вставке A7.6. ВСТАВКА A7.6. ОЦЕНКА ОПАСНОСТИ УРОВНЯ 1 На уровне 1 оценка опасности требует уточнения активности отдельных представителей группы со сходным механизмом, поскольку активность инсектицидов НМК не является эквивалентной. Поэтому коэффициенты относительной активности (RPF), основанные на индексном компоненте смеси, обеспечивают более точную оценку опасности. Для этого примера НМК коэффициенты RPF были рассчитаны с использованием данных моделирования реперных доз (BMD10 и BMDL10), представленных USEPA (2007), и оксамила в качестве индексного компонента, поскольку он имеет наиболее надежную токсикологическую базу данных среди рассматриваемых НМК. Следует отметить, что данные BMD и BMDL10 были использованы на этом уровне, поскольку они были доступны; однако они могут быть более сложными, чем обычно требуется на данном уровне. После расчета RPF применены дополнительные коэффициенты безопасности для учета межвидовых различий; в этом примере, когда данные по человеку были недоступны, по умолчанию применялось значение 10, однако для некоторых НМК использовались данные по человеку; это означает возможность применения более низкого коэффициента безопасности. Если имелись данные об относительной восприимчивости юных и взрослых экспериментальных животных, эти данные также использовались при расчете RPF для детей. В тех случаях, когда сравнение между юными особями и взрослыми не проводилось, для детей применялся стандартный 10-кратный коэффициент безопасности (коэффициент безопасности FQPA). Этот дополнительный коэффициент безопасности является законодательным требованием в США и отличается от текущих стандартных требований на других рынках и от требований других регулирующих органов. Ниже приведены скорректированные межвидовые коэффициенты безопасности и FQPA-коэффициенты безопасности, а также результирующие RPF по каждому соединению для детей и взрослых. НМК RPF, перорально Скорректированное значение RPF для детей (IS-SF; FQPA SF) Скорректированное значение RPF для взрослых (IS-SF) Алдикарб 4 16 (2;2) 8 (2) Карбарил 0,15 2,7 (10; 1,8) 1,5 (10) Форметанат-хлорид 2,18 44 (10; 2,03) 22 (10) Метомил 0,67 10 (5; 3,05) 3,3 (5) Оксамил 1,0 10 (3; 3,48) 3 (3) Пиримикарб 0,02 2 (10; 10) 0,2 (10) Тиодискарб 0,89 89 (10; 10) 8,9 (10) IS-SF: межвидовой коэффициент безопасности; FQPA SF: коэффициент безопасности на основании Закона о защите качества продуктов питания (конкретно для США). Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 88 Приложение 7 Подробное описание практического примера использования методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки риска здоровью от остатков n-метилкарбаматных инсектицидов в пищевых продуктах A7.3.3 Характеристика риска Этап характеристики риска уровня 0 для НМК подробно описан ниже в вставке A7.7. ВСТАВКА A7.7. ХАРАКТЕРИСТИКА РИСКА УРОВНЯ 1 Существует возможность значительного воздействия остатков нескольких НМК в течение одного дня, даже если потребление каждого отдельного соединения ниже референтной дозы. Оценка экспозиции на уровне 1 не обеспечивает достаточного коэффициента безопасности воздействия (MOE), и необходима дальнейшая оценка экспозиции. Однако, поскольку на уровне 1 была использована уточненная оценка опасности, дальнейшая оценка опасности может потребоваться или не потребоваться. A7.4 ОЦЕНКА УРОВНЯ 2 A7.4.1 Оценка экспозиции Оценка экспозиции на уровне 1 для комбинированного воздействия НМК в пищевых продуктах подробно описана ниже в вставке A7.8. ВСТАВКА A7.8. ОЦЕНКА экспозиции УРОВНЯ 2 На уровне 2 уточнение экспозиции может включать использование фактических данных измерений. Для инсектицидов НМК или для любой группы пестицидов пищевого назначения исходные данные могут включать данные, доступные в рамках программ, таких как Программа данных USDA по определению остатков пестицидов и метаболитов в компонентах рациона питания. При первоначальной оценке комбинированного риска эта оценка будет проведена до перехода к вероятностным оценкам экспозиции. Однако если имеется вероятностная оценка экспозиции (например, оценка кумулятивного риска инсектицидов НМК, проведенная USEPA), ее следует использовать в качестве источника данных. Примечание: это не должно восприниматься как указание на то, что такие высокоточные оценки экспозиции требуются во всех случаях; это просто использование существующих данных для проверки методической схемы ВОЗ/МПХБ. A7.4.2 Оценка опасности Этап оценки опасности на уровне 1 для НМК подробно описан ниже в вставке A7.9. ВСТАВКА A7.9. ОЦЕНКА ОПАСНОСТИ УРОВНЯ 2 Поскольку уточненная оценка опасности была проведена на уровне 1, эти данные требуют проверки на основе оценок экспозиции уровня 3 до любого дальнейшего уточнения. Если уточнение оценки опасности уровня 1 окажется недостаточным при проверке на уровне 3, могут быть проведены дополнительные уточнения. ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 89 A7.4.3 Характеристика риска Этап характеристики риска уровня 2 для НМК подробно описан ниже в вставке A7.10. ВСТАВКА A7.10. ХАРАКТЕРИСТИКА РИСКА УРОВНЯ 2 Обычно полный уровень оценки как экспозиции, так и опасности не опускается. Однако, поскольку данные, на которых основана эта оценка, начинаются с весьма общих оценок экспозиции и переходят непосредственно к вероятностной оценке экспозиции пищевого потребления, оценка экспозиции, предусмотренная на этом уровне, была опущена. Аналогично оценка опасности не будет уточняться до тех пор, пока не станет ясно, требуется ли такое уточнение или нет. A7.5 ОЦЕНКА УРОВНЯ 3 A7.5.1 Оценка экспозиции Оценка экспозиции на уровне 3 для комбинированного воздействия НМК в пищевых продуктах подробно описана ниже в вставке A7.11. ВСТАВКА A7.11. ОЦЕНКА экспозиции УРОВНЯ 3 На уровне 3 оценка экспозиции может быть уточнена с использованием данных о потреблении пищевых продуктов (полученных в результате обследований, таких как обследование потребления пищевых продуктов Министерства сельского хозяйства США) в сочетании с информацией об остаточных количествах пестицидов (полученной в рамках программ мониторинга, таких как программа данных о пестицидах USDA). В отличие от данных, используемых на уровнях 0 или 1, эти данные представляют собой более реалистичную картину фактического воздействия. В оценке кумулятивного риска воздействия инсектицидов НМК, проведенной USEPA, такие данные использовались в сочетании с моделированием методом Монте-Карло для получения вероятностных оценок воздействия инсектицидов НМК на 95-м, 99-м и 99,9-м процентилях для каждой возрастной группы, как показано ниже. Концентрации для каждого соединения были выражены как эквиваленты индексного компонента смеси, а не как остатки каждого конкретного соединения. Возрастная группа 95-й процентиль 99-й процентиль 99,9-й процентиль мг/кг массы тела в сутки Население в целом 0,0004 0,0023 0,0115 Младенцы < 1 года 0,0005 0,0024 0,0106 Дети в возрасте 1–2 года 0,0013 0,0051 0,0229 Дети в возрасте 3–5 лет 0,0010 0,0044 0,0209 Дети в возрасте 6–12 лет 0,0006 0,0028 0,0145 Юноши и девушки в возрасте 13–19 лет 0,0003 0,0017 0,0098 Взрослые в возрасте 20–49 лет 0,0001 0,0008 0,0042 Взрослые в возрасте старше 50 лет 0,0002 0,0009 0,0044 Женщины в возрасте 13–49 лет 0,0004 0,0019 0,0101 Cмеси химических веществ в воде источников и питьевой воде 90 Приложение 7 Подробное описание практического примера использования методической схемы ВОЗ/МПХБ для оценки риска здоровью от остатков n-метилкарбаматных инсектицидов в пищевых продуктах A7.5.2 Оценка опасности Этап оценки опасности на уровне 3 для НМК подробно описан ниже в вставке A7.12. ВСТАВКА A7.12. ОЦЕНКА ОПАСНОСТИ УРОВНЯ 3 Поскольку на уровне 1 была проведена уточненная оценка опасности, эти данные были проверены в сравнении с оценками экспозиции уровня 3, чтобы вывести MOE для каждой возрастной группы на 95- м, 99-м и 99,9-м процентилях, как показано ниже. Возрастная группа 95-й процентиль 99-й процентиль 99,9-й процентиль MOE Население в целом 404 79 15 Младенцы < 1 года 342 74 16 Дети в возрасте 1–2 года 141 35 7,9 Дети в возрасте 3–5 лет 185 40 8,6 Дети в возрасте 6–12 лет 323 63 12 Юноши и девушки в возрасте 13–19 лет 576 106 18 Взрослые в возрасте 20–49 лет 1278 236 42 Взрослые в возрасте старше 50 лет 1035 193 40 Женщины в возрасте 13–49 лет 505 97 17 A7.5.3 Характеристика риска Этап характеристики риска уровня 3 для НМК подробно описан ниже в вставке A7.13. ВСТАВКА A7.13. ХАРАКТЕРИСТИКА РИСКА УРОВНЯ 3 Значение MOE > 10 считается защитным. Для большинства возрастных групп и уровней воздействия это достигается. Несмотря на то, что прогнозируемое воздействие на детей в возрасте от 1 года до 5 лет превышает MOE 10 при уровне защиты 99,9-го процентиля, для этих возрастных групп MOE равно 10 при уровне 99,8-го процентиля (не показано) и поэтому не вызывает беспокойство. Эта высокоточная оценка на уровне 3 показывает, что комбинированное пищевое воздействие N-метилкарбаматных инсектицидов не вызывает опасений. БИБЛИОГРАФИЯ OECD (2011). WHO OECD ILSI/HESI International workshop on risk assessment of combined exposures to multiple chemicals. Series on testing and assessment No. 140, Paris, OECD, (http://www.oecd.org/officialdocuments/public displaydocumentpdf/?cote=env/jm/mono(2011)10&doclanguage=en, accessed 23 January 2017). USDA (2007). Pesticide data program: Annual summary, calendar year 2006. Washington (DC): United States Department of Agriculture. USEPA (2007). Revised N-methyl carbamate cumulative risk assessment. Washington (DC): United States Environmental Protection Agency (http://archive.epa.gov/pesticides/reregistration/web/pdf/nmc_revised_cra.pdf, accessed 23 January 2017). ПР ИЛ ОЖ ЕН ИЕ 91

Informations clés

Organisation Organisation mondiale de la santé (OMS)

Type de document Publications

Date d'adoption 22 mai 2017

Source Organisation mondiale de la santé