Addressing the threat of tuberculosis caused by extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis Background The global emergence of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) during the 1990s was quickly recognized as a threat to worldwide tuberculosis control efforts.1 MDR-TB, defined as resistance to at least isoniazid and rifampicin, requires treatment with second-line drugs that are more costly and toxic than first-line anti-tuberculosis drugs; it also requires laboratory capacity that is adequate to detect multidrug-resistant strains. In 2000, WHO and its partner agencies addressed the need to increase access to second-line drugs by setting up the Green Light Committee, which has the objectives of 1
Parer à la menace de tuberculose à bacilles ultrarésistants
Contexte Quand la tuberculose à bacilles multirésistants (tuberculose MR) est apparue dans les années 90, on s’est rapidement rendu compte qu’elle risquait de compromettre le succès de la lutte antituberculeuse dans le monde.1 On parle de tuberculose MR quand les bacilles résistent au moins à l’isoniazide et à la rifampicine. Elle oblige à recourir à des médicaments de deuxième intention plus coûteux et plus toxiques que les antituberculeux de première intention; elle nécessite également des moyens de laboratoire suffisants pour dépister les souches multirésistantes. En 2000, jugeant qu’il était nécessaire de faciliter l’accès aux médicaments de deuxième intention, l’OMS et ses partenaires ont créé le Comité Feu vert, qui a pour objectifs d’élargir l’accès aux médica1
World Health Organization, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Antituberculosis drug resistance in the world: report No. 3. Geneva, WHO, 2004.
World Health Organization, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Anti-tuberculosis drug resistance in the world: report No. 3. Genève, OMS, 2004.
386
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 41, 13 OCTOBER 2006
improving access to appropriate drugs and ensuring they are used correctly in order to prevent further increases in drug resistance. Through the implementation of these mechanisms, cases of TB that were resistant to almost all second-line drugs were identified. Such cases are termed extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB) and are defined as occurring when Mycobacterium tuberculosis is resistant to $3 of the 6 classes of second-line antituberculosis drugs. The magnitude of this phenomenon and its geographical distribution were studied in a survey of an international network of TB laboratories carried out by the United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, GA, and WHO.2 Altogether, 49 countries were surveyed. The results revealed that 20% of 17 690 isolates from the countries surveyed were multidrug resistant, and 10% of these multidrug-resistant isolates were extensively drug resistant. Extensively drug-resistant isolates were identified in 17 countries in all geographical regions, demonstrating that XDR-TB is widely distributed, poses a public health threat, is an impediment to TB control and, in addition, opens up the possibility that epidemics of virtually untreatable TB may develop. These results highlighted the urgent need for population-based surveys of second-line drug resistance as well as the need for planning appropriate clinical and public health responses. In 2004, an estimated 424 203 cases of MDR-TB (95% confidence interval [CI], 376 019–620 061) occurred worldwide, representing 4.3% of all TB cases (95% CI, 3.8%–6.1%). Of these, an estimated 48 141 cases (95% CI, 39 568–95 639) occurred in African countries with high prevalences of HIV.3 Scarce data on drug resistance available from WHO’s African Region indicate that although the population prevalence of drug-resistant TB appears to be low compared with eastern Europe and Asia, it is rising. There is growing cause for concern given the impact HIV infection has on increasing incidence of and mortality from TB and the lack of adequate infrastructure to rapidly detect and treat drugresistant forms of TB. In May 2006 a cluster of cases of probable XDR-TB in Tugela Ferry, KwaZulu-Natal, South Africa, was reported at a meeting in Atlanta, organized jointly by Partners In Health, Harvard Medical School, CDC, the Task Force for Child Survival and Development and WHO. During the consultation, data revealed that of 544 patients tested, 221 (41%) had MDR-TB. Of the 221 MDR cases, 53 (24%) were resistant to all first-line anti-tuberculosis drugs and 2 of the 4 secondline anti-tuberculosis drugs tested. Resistance against the remaining 2 of the 6 classes of second-line drugs was not tested. Although these cases were highly resistant, displaying resistance to at least 2 classes of second-line drugs, they did not meet the current case definition for XDR-TB.2 However, 52 of 53 patients with suspected XDR-TB died. All 44 patients tested for HIV were positive.
ments adaptés et de veiller à ce qu’ils soient correctement utilisés afin d’éviter de favoriser plus encore la pharmacorésistance. C’est grâce aux moyens ainsi mis en œuvre qu’ont été repérés des cas de tuberculose résistant à presque tous les médicaments de deuxième intention. On parle alors de tuberculose à bacilles ultrarésistants (tuberculose UR), définie comme la résistance de Mycobacterium tuberculosis à au moins 3 des 6 classes de médicaments antituberculeux de deuxième intention. Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des EtatsUnis et l’OMS ont enquêté auprès d’un réseau international de laboratoires spécialisés dans la tuberculose pour estimer l’ampleur de ce phénomène et sa distribution géographique.2 Au total, 49 pays ont été étudiés. Il s’est avéré que 20% des 17 690 isolements provenant des pays étudiés étaient multirésistants et que 10% d’entre eux étaient ultrarésistants. Des isolements ultrarésistants ont été trouvés dans 17 pays de toutes les régions du monde, ce qui montre que la tuberculose ultrarésistante est largement disséminée, qu’elle est une menace pour la santé publique, qu’elle fait entrave à la lutte antituberculeuse et que de plus, elle risque de déclencher des épidémies de tuberculose contre laquelle il n’existe quasiment pas de traitement. Au vu de ces résultats, il était urgent d’étudier la résistance aux médicaments de deuxième intention en population et de planifier des interventions cliniques et de santé publique pour y parer. En 2004, un nombre estimatif de 424 203 cas de tuberculose MR (intervalle de confiance [IC] 95%: 376 019-620 061) se sont produits dans le monde, soit 4,3% de l’ensemble des cas de tuberculose (IC 95%: 3,8%-6,1%). Sur ce total estimatif, 48 141 cas (IC 95%: 39 56895 639) sont survenus dans des pays africains à forte prévalence du VIH.3 D’après les rares données dont on dispose sur la pharmacorésistance dans la Région africaine de l’OMS, la prévalence de la tuberculose pharmacorésistante augmente dans la population, même si elle paraît faible par rapport aux taux enregistrés en Europe orientale et en Asie. La situation devient de plus en plus préoccupante vu l’effet de l’infection à VIH sur l’incidence de la tuberculose et sur la mortalité tuberculeuse et le manque d’infrastructures pour dépister et traiter rapidement les formes résistantes de la maladie. En mai 2006, un groupe de cas probables de tuberculose UR observés à Tugela Ferry, dans le KwaZulu-Natal (Afrique du Sud) a été signalé lors d’une réunion organisée à Atlanta par Partners in Health, l’Ecole de médecine de Harvard, les CDC, le Task Force for Child Survival and Development et l’OMS. Il est ressorti des données présentées lors de cette consultation que, sur 544 malades soumis à des tests, 221 (41%) étaient atteints de tuberculose MR. Sur ces 221 cas, 53 (24%) étaient résistants à tous les antituberculeux de première intention et à 2 des 4 médicaments de deuxième intention testés. Les 2 classes restantes des 6 classes de médicaments de deuxième intention n’ont pas été testées. Bien que très résistants puisqu’au moins 2 classes de médicaments de deuxième intention étaient sans effet sur eux, ces cas n’étaient pas conformes à l’actuelle définition de la tuberculose UR.2 Mais 52 des 53 malades chez qui l’on soupçonnait la tuberculose UR sont morts. Les 44 patients soumis à un dépistage du VIH se sont révélés VIH-positifs.
2
Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to secondline drugs – worldwide, 2000–2004. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report, 2006, 55:301–305. Zignol M et al. Global incidence of multidrug-resistant tuberculosis. Journal of Infectious Diseases, 2006, 194:479–485.
2
Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs – worldwide, 2000–2004. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report, 2006, 55:301–305. Zignol M et al. Global incidence of multidrug-resistant tuberculosis. Journal of Infectious Diseases, 2006, 194:479–485. 387
3
3
RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 41, 13 OCTOBRE 2006
Situation in southern Africa In June 2006, the WHO Strategic and Technical Advisory Group for Tuberculosis discussed recent evidence of the increasing incidence of MDR-TB and XDR-TB in Africa and the concerns raised by the current state of TB control in southern Africa. It is likely that both MDR-TB and XDR-TB are more widespread in the region but remain undetected due to a lack of laboratory capacity. The advisory group urged WHO, in collaboration with governments and other partners, to take rapid action to survey and disseminate information about the spread of drug resistance in WHO’s African Region and in particular to focus on the interaction between HIV and MDR-TB and XDR-TB. An action plan was recommended to address prevention and management of these conditions in the African Region, and WHO was requested to support all countries in developing infection control plans and incorporating these approaches as routine elements of programme monitoring and review.
La situation en Afrique australe En juin 2006, le groupe consultatif stratégique et technique de l’OMS pour la tuberculose a examiné les dernières données attestant une augmentation de l’incidence de la tuberculose MR et de la tuberculose UR en Afrique ainsi que les problèmes auxquels se heurte la lutte antituberculeuse en Afrique australe. Les formes multirésistante et ultrarésistante de la maladie sont probablement plus répandues dans la région mais ne sont pas dépistées faute de moyens de laboratoire. Le groupe consultatif a vivement encouragé l’OMS à prendre rapidement des dispositions en collaboration avec les gouvernements et d’autres partenaires pour rassembler et diffuser des informations sur l’expansion de la pharmacorésistance dans la Région africaine de l’OMS, en se concentrant plus particulièrement sur l’interaction entre le VIH et les formes multirésistante et ultrarésistante de la tuberculose. Un plan d’action a été recommandé pour prévenir et prendre en charge ces affections dans la Région africaine et il a été demandé à l’OMS de soutenir tous les pays afin qu’ils dressent des plans de lutte contre l’infection et englobent systématiquement ces approches dans le suivi et l’examen des programmes.
Emergency consultation, Johannesburg, South Africa The emergence of XDR-TB and the high case-fatality rate in patients with HIV infection was the subject of an emergency consultation held in Johannesburg on 7–8 September 2006, jointly organized by the South African Medical Research Council, CDC and WHO. The consultation addressed the need to respond urgently to drug resistance in Africa following the recognition of high mortality due to the epidemic of highly drug-resistant TB among HIV-positive patients in KwaZulu-Natal Province. In the week preceding the consultation, additional cases were identified in 28 of the 68 hospitals in the province. Of the 52 patients who died, 2 were health workers. The epidemic was reported to be continuing. The data from KwaZulu-Natal Province became available because the province has a laboratory where there is interest in genetic-strain typing of TB isolates and because the laboratory has the ability to perform drug susceptibility testing for most second-line drugs. These facilities are not widely available elsewhere in Africa. However, it is likely that XDR-TB or similar highly drug-resistant forms of TB are present elsewhere in Africa. It was recognized that emergency steps need to be taken to respond to the crisis and avoid further generation and potential transmission of these deadly strains of TB. Without adequate public health measures, these highly resistant strains could further jeopardize TB control throughout the region and cause high mortality among people living with HIV/AIDS.
Consultation d’urgence à Johannesburg (Afrique du Sud) Le South African Medical Research Council, les CDC et l’OMS ont organisé les 7 et 8 septembre 2006 à Johannesburg une consultation d’urgence sur la tuberculose ultrarésistante et le taux de létalité élevé chez les malades VIH-positifs. Il est en effet urgent de parer à la pharmocorésistance en Afrique depuis qu’on a constaté la forte mortalité due à l’épidémie de tuberculose ultrarésistante ches les VIH-positifs dans la province du KwaZulu-Natal. Durant la semaine qui a précédé la consultation, d’autres cas ont été signalés dans 28 des 68 hôpitaux de la province. Deux des 52 malades qui sont décédés étaient des agents de santé. D’après les informations, l’épidémie continuait de sévir. Des données ont pu être rassemblées au KwaZulu-Natal parce que la province dispose d’un laboratoire qui procède à l’identification des souches par génotypage des isolements de bacilles tuberculeux et qui a les moyens de faire des tests de pharmacosensibilité pour la plupart des médicaments de deuxième intention. De tels services sont plus rares ailleurs en Afrique, mais il est probable que la tuberculose UR ou d’autres formes très résistantes de la maladie y soient aussi présentes. Il a été jugé urgent de prendre des mesures pour faire face à la crise et éviter que ces souches mortelles de bacilles tuberculeux ne se multiplient et ne se transmettent. Si l’on ne prend pas des mesures de santé publique judicieuses, ces souches hautement résistantes risquent de compromettre davantage encore la lutte antituberculeuse dans l’ensemble de la région et de provoquer une forte mortalité parmi les personnes vivant avec le VIH/SIDA.
Plan of action Participants at the consultation emphasized that the overarching need was for governments to move quickly to address issues related to the function and performance of TB control programmes. These issues include strengthening treatment adherence to achieve high levels of completion ($85%) for all TB patients and ensuring that secondline drugs used to treat MDR-TB and XDR-TB are strictly controlled and properly used according to WHO guidelines.4 4
Plan d’action Les participants à la consultation ont souligné que, d’une façon générale, les gouvernements devaient rapidement intervenir pour régler les problèmes de fonctionnement et de performance des programmes de lutte antituberculeuse. Ils devraient notamment insister sur l’observance du traitement afin qu’une forte proportion des malades suivent le traitement jusqu’au bout ($85%) et veiller à ce que les médicaments de deuxième intention prescrits contre la tuberculose MR et la tuberculose UR soient strictement contrôlés et utilisés conformément aux directives de l’OMS.4 4
Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, WHO, 2006 (WHO/HTM/TB/2006.361).
Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, WHO, 2006 (WHO/HTM/TB/2006.361). WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 41, 13 OCTOBER 2006
388
The steps required to limit the impact of MDR-TB and XDR-TB were identified and incorporated into a 7-point plan of action. In the short term, countries should: 1) develop national emergency response plans for MDRTB and XDR-TB and ensure that basic TB control measures meet international standards for TB care and are fully implemented; 2) conduct rapid surveys of MDR-TB and XDR-TB using a standardized protocol to assess the geographical and temporal distribution of XDR-TB in vulnerable populations; 3) strengthen and expand national TB laboratory capacity by addressing all aspects of laboratory procedures and management; 4) implement infection control precautions in health-care facilities according to WHO guidelines, with special emphasis on those facilities providing care for people living with HIV/AIDS. In the long term, countries should: 5) establish capacity for clinical and public health managers to respond effectively to MDR-TB and XDR-TB; 6) promote universal access to antiretroviral therapy for all TB patients through close collaboration with treatment and care programmes for people living with HIV/ AIDS; 7) support and increase funding for research into the development of new anti-tuberculosis drugs and rapid diagnostic tests for MDR-TB and XDR-TB.
Les mesures jugées nécessaires pour limiter les conséquences de la tuberculose MR et de la tuberculose UR sont récapitulées dans un plan d’action en 7 points. A court terme, les pays devraient: 1) dresser des plans nationaux d’urgence contre la tuberculose MR et la tuberculose UR et s’assurer que les mesures essentielles de lutte antituberculeuse sont conformes aux normes internationales en matière de soins aux tuberculeux et sont intégralement appliquées; 2) faire des enquêtes rapides sur la tuberculose MR et la tuberculose UR suivant un protocole standard afin d’évaluer la distribution géographique et temporelle de la tuberculose UR parmi les populations vulnérables; 3) renforcer et développer les services de laboratoire nationaux en prenant en considération tous les aspects méthodologiques et gestionnaires; 4) prendre des précautions contre l’infection dans les établissements de soins en suivant les directives de l’OMS et en accordant une attention particulière aux établissements qui s’occupent de personnes vivant avec les VIH/SIDA. A long terme, les pays devraient: 5) se doter des moyens nécessaires pour que les responsables des services cliniques et de la santé publique puissent parer efficacement à la tuberculose MR et à la tuberculose UR; 6) promouvoir l’accès de tous les tuberculeux au traitement antirétroviral par une étroite collaboration avec les programmes de traitement et de soins destinés aux personnes vivant avec le VIH/SIDA; 7) soutenir et financer plus généreusement la recherche visant la mise au point de nouveaux antituberculeux et de tests rapides de diagnostique de la tuberculose MR et la tuberculose UR.
Global task force on XDR-TB WHO is commencing an emergency response to address the emergence and spread of XDR-TB; this response will build on worldwide experience with MDR-TB and XDR-TB. A global task force has been set up to develop consensus on the main technical issues. The task force will also recommend implementing an emergency action plan to contain the spread of XDR-TB. The first meeting took place on 9–10 October 2006 in Geneva. The meeting assessed the public health threat posed by the emergence of XDR-TB, the measures being instituted to combat and contain it and also recommended further steps to be taken by WHO and partners working with affected countries. The task force developed a plan to determine the geographical and temporal distribution of XDR-TB and an emergency response plan for preventing and controlling the spread of XDR-TB. It made recommendations on surveillance, the clinical case definition, the laboratory case definition, empirical treatment regimens, infection control measures and communication strategies. In facilitating and coordinating the work of the task force on XDR-TB, the responsibilities of WHO include:
Groupe spécial mondial pour la tuberculose UR L’OMS lance une opération spéciale pour parer à l’émergence et à la propagation de la tuberculose UR; cette action s’inspirera de l’expérience acquise dans le monde en matière de lutte contre les formes MR et UR de la tuberculose. Un groupe spécial mondial a été constitué pour parvenir à un consensus sur les principaux aspects techniques et recommander un plan d’action d’urgence pour endiguer la tuberculose UR. Il s’est réuni pour la première fois les 9 et 10 octobre 2006 à Genève, afin d’étudier la menace que l’apparition de la tuberculose UR fait peser sur la santé publique, de faire le point sur les mesures prises pour la combattre et l’endiguer et de recommander d’autres mesures à l’OMS et aux partenaires qui collaborent avec les pays touchés. Le groupe a dressé un plan d’évaluation de la distribution géographique et temporelle de la tuberculose UR et un plan d’urgence pour l’endiguer. Il a fait des recommandations concernant la surveillance, les définitions clinique et biologique du cas, les schémas thérapeutiques empiriques, les mesures de lutte contre l’infection et les stratégies de communication. Chargée de faciliter et de coordonner les travaux du groupe spécial pour la tuberculose UR, l’OMS s’emploiera notamment:
y developing an appropriate coordinated global response
to the disease; y mobilizing funds to ensure there are no delays in the global response; RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 41, 13 OCTOBRE 2006
y à concevoir une action d’ampleur mondiale à la fois judicieuse y à mobiliser des fonds pour agir sans retard; et bien coordonnée pour faire face à la maladie;
389
y promoting consistency in surveillance and case many y y y y
agement; investigating the geographical spread of the disease over time; providing a proactive flow of information to Member States and other stakeholders; defining optimal methods for rapidly identifying possible cases of XDR-TB and ensuring immediate and appropriate treatment; defining appropriate infection control measures in health facilities; and ensuring timely and sufficient responses are made to requests from countries for assistance.
y à favoriser une approche cohérente de la surveillance et de la y y y y y
prise en charge des cas; à étudier la propagation géographique de la maladie dans le temps; à informer de façon anticipée les Etats Membres et d’autres parties intéressées; à arrêter des méthodes optimales pour repérer rapidement les cas de tuberculose UR et leur administrer immédiatement un traitement adapté; à définir des mesures appropriées de lutte contre l’infection dans les établissements de santé; et à répondre pleinement et en temps voulu aux demandes d’assistance des pays.
The report of the global task force meeting will be accessible from mid-October at http://www.who.int/tb. Additional updated information on XDR-TB will be provided as it becomes available.
Le rapport de la réunion du groupe spécial pourra être consulté à partir de la mi-octobre sur le site http://www.who.int/tb. Les nouvelles informations obtenues sur la tuberculose UR seront communiquées au fur et à mesure.
Conclusions The cases of highly drug-resistant TB in KwaZulu-Natal were identified in the course of intensified surveillance, which used a high level of laboratory capacity and technical expertise in that province. XDR-TB is expected to become a threat to other regions and countries, especially those where there are high burdens of TB and HIV, but it may remain undetected owing to a lack of laboratory diagnostic capacity. The emergence of XDR-TB calls for a vigorous international response to fully implement proper TB control and care measures in all countries and settings to prevent the development of drug resistance, to contain drug-resistant strains of TB, to limit their public health impact and to ensure that countries at risk from the disease are prepared for it. Ⅲ
Conclusions Les cas de tuberculose ultrarésistante au KwaZulu-Natal ont été repérés grâce à une intensification de la surveillance, rendue possible par l’existence dans cette province de services de laboratoire ayant des compétences et des moyens techniques suffisants. La tuberculose UR risque de menacer d’autres régions et pays, surtout ceux particulièrement touchés par la tuberculose et le VIH, sans pourtant être détectée faute de moyens de laboratoire suffisants. Face à la nouvelle forme ultrarésistante de la tuberculose, il faut mener une action énergique sur le plan international pour que soient appliquées dans tous les pays et tous les contextes des mesures complètes et judicieuses de lutte antituberculeuse et de prise en charge des malades pour éviter la pharmacorésistance, endiguer les souches pharmacorésistantes de bacille tuberculeux, en limiter les conséquences sur la santé publique et veiller à ce que les pays menacés par la maladie y soient préparés. Ⅲ