Questions de santé publique liées aux encéphalopathies spongiformes chez l'animal et chez l'homme: Mémorandum d'une réunion de l'OMS

Memoranda! Memorandums Questions de sante publique liees aux encephalopathies spongiformes chez I'animal et chez I'homme: Memorandum d'une reunion de I'OMS* L'enc6phalopathie spongiforme bovine (ESB), d6crite pour la premiere fois en 1986 au Royaume-Uni et apparue par la suite dans plusieurs autres pays, fait partie des enc6phalopathies spongiformes trans- missibles (EST). Ce m6morandum fait le point des connaissances actuelles sur toutes les enc6phalopathies spongi- formes connues et 6value les voies de transmission et risques associ6s. Les r6percussions 6ventuelles des zoonoses et en particulier de I'ESB sur l'utilisation des tissus animaux pour la pr6paration de nour- riture pour animaux ou d'aliments destin6s a I'homme et de m6dicaments ou autres produits a usage m6dical y sont 6voquees; des recommandations a l'intention des autorit6s nationales de sant6 concer- nant les mesures appropri6es a prendre pour minimiser les consequences de I'ESB pour la sant6 publique et v6t6rinaire y sont formul6es. * Ce m6morandum a 6te r6dige d'apres le rapport d'une consul- tation de l'OMS qui s'est tenue a Geneve du 12 au 14 novembre 1991. Participants: P. Albrecht, Rockville Pike, Bethesda, MD, Etats-Unis d'Amerique; A. Astiges, Paris, France (Vice- pr6sident); J. Beckmann, Berlin, Allemagne; R. Bradley, Weybridge, Surrey, Angleterre; L. Detwiler, Trenton, NJ, Etats- Unis d'Am6rique; J. Gorham, Pullman, WA, Etats-Unis d'Am6rique (Pr6sident); B. Hornlimann, Liebefeld-Berne, Suisse; R.H. Kimberlin, Edimbourg, Ecosse (Rapporteur); M. Pocchiari, Rome, Italie; J. Purves, Londres, Angleterre; F. Reigel, Berne, Suisse; R.M. Ridley, Harrow, Middlesex, Angleterre; M. Savey, Lyon, France; W. Schwerdtfeger, Langen, Allemagne; J.-H. Trouvin, Chatenay-Malabry, France; J. W. Wilesmith, Weybridge, Surrey, Angleterre; R.G. Will, Edimbourg, Ecosse; H. Winde- mann, Berne, Suisse; A. Zurbriggen, Berne, Suisse. Observa- teurs: J.T. Hughes, Oxford, Angleterre; A.J. Lawrence, Surbiton, Surrey, Angleterre. Repr6sentants d'autres organisations: B.A. Marchant, Commission des Communaut6s europeennes, Bruxelles, Belgique; T. Chillaud, Office International des Epizoo- ties (OIE), Paris, France; U. Kihm, Institut Vaccinal Fed6ral, Bale, Suisse. Secretariat OMS: F. Aboobaker-Labauge, Pro- gramme des Neurosciences, Division de la Sante mentale; F.K. Kaferstein et F.G. Quevedo, S6curite alimentaire, Division Pro- tection et Promotion de la Sante; M. Kaplan et F.-X. Meslin (Secr6taire), Sant6 publique vet6rinaire, Division des Maladies transmissibles; P. Sizaret, Produits biologiques, Division de la Gestion et des Politiques pharmaceutiques, Organisation mon- diale de la Sant6, Geneve, Suisse. Tires a part ou rapport com- plet (document CDS/VPH/92.104): les demandes doivent etre adress6es au Chef du Service de la Sant6 publique v6t6rinaire, Division des Maladies transmissibles, Organisation mondiale de la Sant6, 1211 Geneve 27, Suisse. La version originale en anglais de cet article a 6t6 publi6e dans le Bulletin de l'Organi- sation mondiale de la Sant6, 70(2): 183-190 (1992). NO. de tir6 a part: 5317 Nature et historique Caracteristiques des encephalopathies spongiformes L'encephalopathie spongiforme bovine (ESB) fait partie du groupe des encephalopathies spongiformes transmissibles (EST), dont le prototype est la trem- blante du mouton. Toutes ces maladies sont asso- cides a un agent transmissible, dont on ignore quelle est la nature exacte. Toutefois, il montre plusieurs caracteristiques de type viral comme la variation et la mutation des souches, mais differe des virus conventionnels en ce qu'il est exceptionnellement resistant a la chaleur, aux rayonnements ultraviolets et ionisants, ainsi qu'a de nombreux desinfectants chimiques. Les agents des EST, apres de longues periodes d'incubation, sont a l'origine de maladies cliniques qui evoluent de facon caracteristique et dont l'issue est fatale. Ces maladies touchent le systeme nerveux central, dans lequel des modifications spongiformes caracteristiques sont visibles au microscope optique. Des extraits de tissu cerebral infecte traites par un detergent produisent des fibrilles associees a la trem- blante du mouton, visibles en microscopie electro- nique. Ces fibrilles sont principalement constituees d'une proteine codee par l'hote et anormalement Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sant6, 70 (5): 573-582 (1992) © Organisation mondiale de la Sante 1992 573 M6morandum modifiee appelee PrP ou proteine prion. C'est pour cette raison que les EST sont egalement appelees "maladies 'a prions". L'infection par ces agents ne provoque pas une reaction immunologique decelable chez l'hote, ce qui fait qu'a l'heure actuelle on ne dispose d'aucun moyen pratique pour deceler l'infec- tion chez des animaux en bonne sante mais peut-etre de6ja infectds. Le titrage biologique chez des especes de laboratoire comme la souris est l'unique moyen de ddceler et de mesurer le pouvoir infectieux de ces particules. Comme pour la tremblante du mouton, la transmission de l'ESB 'a la souris a ete effectuee par injection intracerebrale et intraperitoneale, et en nourrissant les souris avec des cerveaux infectes. L'ESB a egalement e transmise aux bovins par injection de tissu cerebral infecte. Historique de I'ESB et des autres EST animales L'ESB a ete identifiee pour la premiere fois au Royaume-Uni en novembre 1986. Les premieres etudes epidemiologiques indiquaient qu'il s'agissait d'une vaste epidemie provenant d'une source unique. Les etudes ulterieures, tenant compte de la ressem- blance de cette maladie avec la tremblante du mou- ton, ont permis de retrouver que le betail avait ete expose 'a un agent d'EST par des aliments contenant une proteine provenant de ruminants (sous forme de farines de viande et d'os), source probable de la maladie. Un facteur cie qui permet d'expliquer 1'emergence de cette maladie a ete l'introduction de certaines modifications dans les pratiques d'extrac- tion (c'est-a-dire le traitement des dechets d'abattoirs et des carcasses pour produire des aliments pour ani- maux) au Royaume-Uni en 1981-1982. Le nombre total de cas confirmes d'ESB au Royaume-Uni entre novembre 1986 et le 31 aouft 1991 a ete de 35 627; a la fin de cette periode l'inci- dence annuelle etait de 5 cas pour 1000 bovins adultes. Des cas d'ESB ont egalement ete rapportes dans les pays et territoires suivants (le nombre de cas cumulds au 31 aouit 1991 est donne entre paren- theses): France (4), Iles Falkland (1), Irlande (41), Oman (2) et Suisse (7). Dans les Iles Falkland et le Sultanat d'Oman, les cas avaient ete importes du Royaume-Uni, qui est le seul pays ayant une forte incidence d'ESB. Les autres grandes encephalopathies spongi- formes transmissibles chez l'animal sont decrites ci- apres. 1) La tremblante du mouton est une maladie qui touche principalement les moutons de 2 a 5 ans, mais les chevres y sont egalement sensibles. Cette maladie a 'te diagnostiquee dans de nombreux pays et est endemique depuis pres de 300 ans au Royaume-Uni. La tremblante du mouton a ete introduite en Austra- lie et en Nouvelle-Zelande par l'importation de mou- tons du Royaume-Uni, mais des mesures tres strictes ont permis d'eradiquer la maladie dans ces deux pays. De nombreux pays reconnaissent l'Australie et la Nouvelle-Zelande comme indemnes de la maladie. La tremblante du mouton est importante car elle est la seule EST animale connue existant a l'detat endemique chez son hote naturel, le mouton. Les donnees epidemiologiques montrent que la transmis- sion de l'infection se fait principalement par les bre- bis infectees. En outre, l'infection peut se transmettre entre moutons n'ayant aucun lien de parente, soit directement, soit par le biais d'une contamination de l'environnement (par exemple, par des mem- branes fretales infectees). L'infection par voie orale est impliquee dans la dissemination naturelle de la maladie. 2) L'ence'phalopathie transmissible du vison (ETV) est une maladie rare des elevages de visons associee 'a l'alimentation par des dechets animaux contamines par un agent d'EST. Elle est importante car elle constitue un precedent pour l'etude de l'EST, mais elle presente des differences importantes; par exemple, on pense que la source d'infection de l'ETV est constituee par des animaux morts et des dechets animaux crus, alors que la source d'infection de l'ESB est un aliment vendu dans le commerce contenant des proteines animales traitees par la cha- leur. Contrairement a la tremblante du mouton, rien ne permet de penser qu'il y ait une transmission transplacentaire ou perinatale de l'ETV des femelles infectees a leurs petits. On ne connait pas de cas de transmission horizontale de l'infection a des visons non apparentes, a moins qu'il n'y ait cannibalisme. 3) D'autres encephalopathies spongiformes ani- males ont ete identifiees en Amerique du Nord chez le cerf a queue noire et l'elan ("cachexie chro- nique"), au Royaume-Uni chez le chat (encephalopa- thie spongiforme feline), et dans les zoos du Royau- me-Uni chez cinq especes d'ongules exotiques appartenant tous a la famille des Bovides. Encephalopathies spongiformes chez I'homme Ces maladies neurodegeneratives comprennent le kuru, les formes sporadiques et familiales de la mala- die de Creutzfeldt-Jakob et le syndrome de Gerst- mann-Straussler. 1) Le kuru avait une forte incidence chez les Fore de Papouasie-Nouvelle-Guinee dans les annees 50. On ignore son origine mais la contamination au cours de rites funeraires particuliers a effectivement WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992574 Enc6phalopathies spongiformes chez l'animal et chez l'homme ete l'occasion d'une transmission de la ou des souches neuropathogenes d'un agent d'ES dans une population sensible. L'etude de plusieurs centaines d'orphelins n'a pas permis de mettre en evidence une transmission matemelle de l'infection, contrairement 'a la tremblante du mouton. L'abandon de ces rites funeraires 'a la fin des anndes 50 a entraine une dis- parition progressive du kuru qui est maintenant rare. L'etude des cas recents montre des periodes d'incu- bation allant jusqu'a 30 ans. 2) La maladie de Creutzfeldt-Jakob est une demence d'evolution rapide (duree jusqu'a deux ans) associant des mouvements anormaux (en particulier, une myoclonie) et un electroencephalogramme caractdristique. Cette maladie survient sporadique- ment dans le monde entier avec une incidence annuelle uniforme d'environ un cas par million d'habitants. Tres peu de cas (environ 35 en tout) sont d'origine iatrogene. Jusqu'a 10% des cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob sont familiaux (voir ci-dessous: voies de transmission, dtudes epiddmiologiques). 3) Le syndrome de Gerstmann-Strdussler diffe- re de la maladie de Creutzfeldt-Jakob typique en ce qu'il dure plus longtemps (2 a 15 ans). C'est une demence et/ou une ataxie cerebelleuse d'evolution plus lente et une maladie familiale qui ressemble a la forme familiale de la maladie de Creutzfeldt-Jakob en ce qu'elle est associee a des mutations du gene PrP humain, mais il ne s'agit pas necessairement des memes mutations. Transmission La transmissibilite experimentale est un facteur cle de la definition des encephalopathies spongiformes, notamment du syndrome de Gerstmann-Straussler et de la forme familiale de la maladie de Creutzfeldt- Jakob. Les mecanismes de la pathogenese naturelle de ces affections varient selon la maladie, mais on peut estimer les risques de transmission aux animaux et a l'homme a l'aide de certains facteurs, decrits ci- apres. Voies de transmission, dose et barriere d'espece Experimentalement, on a montre que la voie orale permettait de transmettre l'encephalopathie spongi- forme et jouait un role dans la transmission naturelle de I'ESB, de la tremblante du mouton, de l'ETV et du kuru, mais pas de la maladie de Creutzfeldt- Jakob, ni du syndrome de Gerstmann-Straussler. Toutefois, comparee a l'exposition parenterale, l'ingestion est une voie relativement peu efficace pour la transmission de toutes les encephalopathies spongiformes etudiees au laboratoire. Pour la trem- blante du mouton, la dose orale necessaire chez la souris est environ cent mille fois superieure a la dose intracerebrale. Dans certaines etudes sur l'ESB, la quantite de tissu cerebral bovin infecte necessaire pour provoquer la maladie chez la souris etait mille a un million de fois superieure pour la voie orale que pour l'injection intracerdbrale. La principale prdoccupation rdside dans l'dven- tualite d'un risque plus eleve du fait d'une inocula- tion accidentelle ou intentionnelle avec du materiel contamine. On a deja enregistre plusieurs cas de transmission iatrogene de la maladie de Creutzfeldt- Jakob mettant en jeu une exposition au sein meme du systeme nerveux central ou de sa proche peripherie (par exemple, greffes de come'e et de dure-mere, uti- lisation d'electrodes pour EEG et d'instruments de neurochirurgie contamines). La survenue d'une maladie de Creutzfeldt-Jakob chez des receveurs d'hormone de croissance humaine ayant requ des injections intramusculaires repetees pendant de nom- breuses annees, est particulierement tragique. On soulignera le fait que dans les cas ci-dessus la transmission iatrogene de la maladie de Creutz- feldt-Jakob n'a pas mis en jeu de barriere d'esp&ce, qui est en general le facteur limitant dans les trans- missions experimentales et naturelles des agents d'EST d'une espece a l'autre. La barriere d'espece comporte deux facteurs principaux: le premier, l"'effet esp&e donatrice/espece receveuse", depend de l'espece infectee et de l'espece exposee. On a aujourd'hui de bons arguments pour penser que cet effet a son origine dans le gene PrP. Le second fac- teur est lie a la souche de l'agent infectieux, qui peut etre soumise a une forte pression de selection chez une nouvelle espece, cette demiere pouvant eliminer les souches parentales et favoriser des souches mutantes. C'est l'interaction du gene de l'hote (Pi-P) avec les differentes souches infectieuses qui rend imprevisible l'importance de la barriere d'espece. Pour toutes ces raisons, il est important d'eva- luer les implications possibles de l'ESB en termes d'exposition de certaines professions (par exemple, les ouvriers des abattoirs, les bouchers, les eleveurs et les veterinaires), et d'utilisation de medicaments, y compris d'implants, tires de tissus bovins. Cette tache sera facilitee par la recherche d'un eventuel rapport epidemiologique entre la tremblante du mou- ton et la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Etudes epidemiologiques Depuis la mise en evidence de la transmissibilite de la maladie de Creutzfeldt-Jakob en 1968, de nom- breuses enquetes epidemiologiques ont ete effectuees pour identifier le reservoir naturel de cette maladie et son mode d'infection. Bien que ces etudes n'aient pas permis de mettre en evidence la cause de la WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992 575 MWmorandum maladie de Creutzfeldt-Jakob chez la plupart des malades, on peut tirer plusieurs conclusions de cer- tains resultats concordants. a) Les cas sporadiques de maladie de Creutz- feldt-Jakob sont repartis dans le monde entier et ont une incidence annuelle uniforme de 0,5 a 1 cas par million. Cette incidence a dtd confirmde lors d'enquetes systematiques et rien ne permet de penser qu'il y ait un regroupement des cas dans l'espace et dans le temps. La rdpartition gdographique des cas est tres largement parallele a la densite de popula- tion, bien que dans deux pays on ait trouvd une inci- dence legerement plus elevee dans les populations urbaines. b) Quelque 5 aI 10% des cas ont une origine familiale avec une transmission sur un mode appa- remment dominant, mais on ignore s'il s'agit d'une transmission par contact ou d'un heritage genetique dictant l'expression de la maladie. Ces deux der- nieres annees, l'application de techniques de biologie moleculaire a permis de montrer que les mutations du gene PrP, situe sur le chromosome 20, sont corre- Iees avec les sujets touches dans certaines ascen- dances prdsentant des cas de syndrome de Gerst- mann-Straussler et de maladie de Creutzfeldt-Jakob, alors que les membres de la famille non touches ne presentent pas la mutation. Tout porte donc a croire a une influence gdnetique pour la maladie de Creutz- feldt-Jakob, bien que l'on sache qu'en elle-meme la mutation du gene PrP n'est ni ndcessaire ni suffisan- te pour que la maladie se declare. c) La transmission iatrogene (voir plus haut: voies de transmission, paragraphe 2) est heureuse- ment extremement rare et ne permet pas d'expliquer la survenue de la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez la plupart des malades. d) Rien ne permet de penser qu'il y ait une transmission de cas a cas par les voies habituelles de la contagion. Le contact personnel entre les cas spo- radiques est extremement rare et la vaste majorite des cas semblent etre geographiquement isoles. La periode d'incubation prolongee (18 mois 'a 25 ans dans les cas iatrogeniques) empeche toute evaluation de la repartition geographique des cas, mais l'etude retrospective des cas a diverses epoques, en analy- sant les differents lieux de residence au cours de la vie des malades, n'a pas non plus rdussi a mettre en dvidence un regroupement des cas dans l'espace et dans le temps. e) Rien ne permet non plus de penser que la maladie puisse etre transmise de l'animal a l'homme, et en particulier aucun argument ne vient en faveur d'un lien de cause a effet entre la tremblante du mouton et la maladie de Creutzfeldt-Jakob. L'inci- dence de la maladie de Creutzfeldt-Jakob est extraor- dinairement dlevde chez les Israeliens nes en Libye et on a recemment rapportd un groupe de cas en Tchecoslovaquie. Toutefois, ces regroupements exceptionnels de cas sont lies a une forte incidence de cas familiaux, associes a des mutations du gene PrP, plut6t qu'a une exposition accrue (par exemple, alimentaire) a la tremblante du mouton. En outre, rien n'indique qu'il y ait un risque accru de maladie de Creutzfeldt-Jakob en raison d'une exposition pro- fessionnelle a I'agent de la tremblante du mouton et des etudes cas-temoins n'ont pas montre une exposi- tion accrue des malades a la viande de mouton par rapport aux tdmoins. On a meme decrit une maladie de Creutzfeldt-Jakob chez une personne vegetarienne depuis toujours. De plus, on a rapporte une incidence relativement faible de cette maladie dans un pays oiu la tremblante du mouton est endemique et oiu la pra- tique de consommer les animaux atteints est tradi- tionnelle. Et, ce qui est plus convaincant, la maladie de Creutzfeldt-Jakob survient avec l'incidence atten- due dans des pays comme la Nouvelle-Zelande et l'Australie oCu aucun cas de tremblante du mouton n'a ete rapporte au cours des 38 et 40 demiCeres annees, respectivement, ainsi qu'au Japon oCu cette maladie n'a ete signalde que trCes recemment dans du cheptel importe. Depuis plus de deux siecles l'homme a ete potentiellement expose a des quantites importantes d'agents de la tremblante du mouton par le biais de l'alimentation et du fait de ses activites profession- nelles, mais on n'a etabli aucun lien epidemiologique entre la tremblante du mouton et la maladie de Creutzfeldt-Jakob. La meme chose pourrait tres bien s'appliquer a 1'ESB, mais les incertitudes qui demeu- rent quant a la soliditd de la barriCere d'espece entre le betail et l'homme indiquent qu'il est necessaire de prendre des mesures de precaution pour reduire au maximum les risques. Agents des EST Distribution dans les differents tissus D'apres ce que l'on sait aujourd'hui, il n'existe que peu ou pas de risque d'infection a la suite d'une exposition orale a des tissus dont le pouvoir infec- tieux pour une EST n'est pas ddcelable lorsqu'il est mesure experimentalement en utilisant les voies d'inoculation les plus efficaces (par exemple la voie intracdrdbrale). I1 existe une vaste litterature sur le pouvoir infectieux des diffdrents tissus chez les ani- maux infectds expdrimentalement ou naturellement par l'un ou l'autre des agents d'EST. Bien que les caractdristiques gdndrales de cette repartition soient les memes, le pouvoir infectieux tissulaire varie d'une maladie a I'autre. Pour ce qui est d'dviter tout risque, la tremblante naturelle chez le mouton WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992576 Enc4phalopathies spongiformes chez l'animal et chez I'homme Suffolk et la chevre est le modele le plus approprid de "scenario catastrophe", et ce pour trois raisons: - Tout d'abord, on n'a rencontre qu'un tres faible effet de barriere d'espece lorsqu'on a mesurd les titres infectieux chez la souris. - Ensuite, il importe d'extrapoler a partir d'exemples d'EST qui reproduisent l'echelle de temps de l'ESB (les periodes d'incubation de la tremblante du mouton naturelle et de l'ESB sont comparables). - Enfin, le pouvoir infectieux des agents des EST en dehors du systeme nerveux central est en gdneral plus eleve avec la tremblante du mouton qu'avec les autres maladies. Les modes de distribution observes dans le cas de la tremblante du mouton naturelle et de 1'ESB, qui sont bases sur des etudes poussees, figurent ci- apres. En cas de tremblante du mouton naturelle. Aucun agent de la tremblante n'a ete decele dans aucun tissu preleve chez des agneaux jusqu'a l'age de 8 mois. A 10-14 mois, un faible titre infectieux est present dans les importantes masses de tissu lympho- rdticulaire des intestins (plaques de Peyer), dans les ganglions lymphatiques associes au tractus gastro- intestinal et autres, dans la rate et dans les amyg- dales. Les titres infectieux dans ces tissus augmen- taient par la suite et, avant que des signes cliniques n'apparaissent, on avait decele la presence de l'agent infectieux dans la moelle epiniere, le bulbe rachidien et dans certaines autres regions cerebrales. Au moment ou les animaux montraient des signes cli- niques de la maladie, le pouvoir infectieux du syste- me nerveux central, y compris la moelle epiniere, etait plus eleve que celui du systeme lymphoreticu- laire. On a essaye de deceler l'agent infectieux de la tremblante du mouton dans des tissus tres divers (voir encadre). Les tissus dans lesquels on n'a pas mis en evidence une quelconque infection sont les muscles squelettiques (c'est-a-dire la viande de bou- cherie), le cceur, les reins, le lait et le colostrum, les glandes mammaires, l'uterus, le sang, la salive et la peau. Distribution tissulaire de I'agent de la tremblante Le pouvoir infectieux relatif de tissus et de liquides organiques provenant de moutons Suffolk et de chevres naturellement infectes et presentant les sympt6mes cliniques de la tremblante du mou- ton est donne ci-dessous. * Cate'gorie I. Forte infectiosite Cerveau, moelle epiniere * Cate'gorie II. Infectiosite moyenne Rate, amygdales, ganglions lymphatiques, ileon, c6lon proximal * Cate'gorie lIIa. Infectiosite presente Nerf sciatique, hypophyse, glande surrenale, c6lon distal, muqueuse nasale * Categorie IIb. Infectiosite minimale Liquide cephalorachidien, thymus, moelle osseuse, foie, poumons, pancreas * Cate'gorie IV. Aucune infectiosite decelable Muscles squelettiques, cceur, glandes mam- maires, colostrum, lait, caillots sanguins, serum, feces, reins, thyroide, glandes sali- vaires, salive, ovaires, uterus, testicules, vesicule seminale Cette classification est fondee sur des donnees obtenues par titrage biologique du pouvoir infec- tieux chez des souris infectees par injection intra- cerebrale (1, 2). Note 1: Dans des conditions experimentales avec des souches infectieuses adaptees aux ani- maux de laboratoire, on peut obtenir des titres plus eleves ce qui donne une classification legere- ment differente. Note 2: Pour certains autres tissus qui ne figurent pas dans cette annexe, se referer au texte (section "Types de materiels bovins", page 8). Les conditions dans lesquelles certains tissus sont recueillis peuvent modifier cette classification (voir sections "Types de materiels bovins" et "Conditions dans lesquelles les materiels sont recueillis", pages 8-9). En cas d'ESB. On a entrepris des experiences de transmission chez la souris avec toutes sortes de tis- sus provenant de cas confirmds d'ESB. Jusqu'ici, le tissu cerebral a etd le seul a pouvoir transmettre l'ESB, soit par ingestion, soit par injection. Les experiences effectuees avec des souris nourries de lait et de glandes mammaires, de placenta, de gan- glions lymphatiques ou de rate, n'ont pas reussi a transmettre la maladie pendant la duree de vie des animaux, ni meme permis l'installation d'une infec- tion subclinique du systeme lymphoreticulaire. En outre, les souris exposees par voie parenterale a de la rate, du placenta, des muscles squelettiques, de la couche leucocytaire (leucocytes tires de sang centri- fuge) et a du sperme n'ont pas succombe a une mala- die spongiforme au cours de leur duree de vie nor- male. WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992 577 M6morandum Prevention et diminution du risque Prevention de I'ESB chez les bovins Les etudes epidemiologiques, notamment les simula- tions sur ordinateur de 1'epiddmie qui sevit au Royaume-Uni, laissent a penser que: - des aliments pour animaux contamines par un agent d'EST sont a l'origine de la maladie; deux hypotheses possibles quant a la source de cet agent correspondent avec les resultats epidemiolo- giques (il s'agit soit de l'agent de la tremblante du mouton lui-meme, soit d'une souche adaptee aux bovins d'un agent ressemblant a celui de la trem- blante du mouton); quelle que soit l'hypothese correcte, il semble que 1'epidemie ait e ampli- fiee par la remise en circulation de l'agent infec- tieux, par le biais des aliments du bMtail, de bovin a bovin; - meme si l'on interrompt la source d'infection, la longue periode d'incubation (4 a 5 ans) peut entrainer la survenue de nouveaux cas pendant plusieurs annees, au bout desquelles l'incidence de la maladie devrait chuter de faqon spectaculaire; - les sources d'exposition autres qu'alimentaires (par exemple, transmission matemelle) ont pro- bablement peu d'importance dans la dissemina- tion de l'ESB et ne suffisent sans doute pas a entretenir l'epidemie. Les activites des services veterinaires doivent viser avant tout a lutter contre la maladie chez les bovins, a evaluer les activites de lutte dans les pays ou la maladie est presente et, dans les pays oiu l'ESB est absente, a eviter la survenue de la maladie et a mettre en place des systemes de surveillance appro- pries pour une detection precoce. Les specialistes qui conseillent l'Office interna- tional des epizooties (OIE) ont propose des direc- tives detaillees relatives a toutes ces questions lors d'une reunion qui s'est tenue a Paris les 30 et 31 octobre 1991. Des recommandations destinees aux administrations veterinaires nationales des pays qui importent des animaux sur pied, de la viande fraiche et des produits camrs venant de regions ou il existe une incidence forte ou faible de l'ESB ont ete formu- l1es.a Les participants ont convenu que l'exigence premiere en matiere de lutte contre la maladie, la ou elle est presente, est d'eliminer toute exposition du betail aux agents d'origine alimentaire. On y est par- venu dans les pays touches par I'ESB en interdisant a Projet de chapitre 3.2.13 du Code zoosanitaire de I'OIE sur I'encephalopathie spongiforme bovine, qui sera soumis au Comi- te de l'OIE au cours de I'Assemblee generale de mai 1992. l'utilisation de protdines de ruminants (autres que le lait) pour nourrir le betail. Dans les pays exempts d'ESB mais oa les fac- teurs de risque sont presents (par exemple, emploi de proteines de ruminants pour l'alimentation des rumi- nants, existence de la tremblante du mouton, impor- tance relative du cheptel ovin par rapport au cheptel bovin, etc.), il faudrait envisager d'exclure de l'ali- mentation des ruminants certains tissus et organes pouvant contenir des titres eleves d'agent infectieux. I1 s'agit des tissus et organes decrits plus loin (sec- tion sur la prevention d'une hypothetique transmis- sion par les aliments). Minimiser les risques pour l'homme Les resultats des etudes effectu6es principalement sur la tremblante du mouton laissent 'a penser que le risque, s'il existe, d'infection de l'homme par l'agent de I'ESB ne pourrait exister qu'apres exposition 'a certains tissus des animaux infectes, ou produits pre- pares a partir de ces tissus. Un titre infectieux impor- tant n'a de chance d'etre present que dans le systeme nerveux central et dans certains organes contenant des tissus lymphoreticulaires. Les experiences, bien qu'incompletes, laissent a penser que la repartition de l'agent infectieux dans les cas d'ESB n'est pas plus etendue que pour la tremblante du mouton et qu'elle est meme probablement plus restreinte. De plus, il existe toute une serie de tissus (par exemple, muscles squelettiques, lait, etc. (voir enca- dre page 577)) dans lesquels, compte tenu de ce que l'on sait de la tremblante du mouton, on ne s'attend pas a retrouver un titre infectieux decelable, meme chez les animaux cliniquement malades. En outre, pour l'ESB, les etudes epidemiolo- giques et les etudes d'infectiosite tissulaire qui ont ete achevees a ce jour sont en faveur de l'hypothese qui veut que la transmission maternelle ne soit pas un facteur important de la transmission. Par analogie avec la tremblante du mouton, l'infection ne serait decelable chez un animal qui incube la maladie que lorsqu'il a six mois, meme s'il a ete infecte avant la naissance ou au moment de celle-ci. Prevention d'une hypothetique transmission par les aliments d'origine bovine. Comme aucune des techniques de traitement des aliments, comme le trai- tement par la chaleur (cuisson, pasteurisation, sterili- sation), la congelation, la dessiccation, le traitement chimique comprenant l'acidification, la fermentation avec conservation au vinaigre et l'irradiation, n'est totalement efficace pour inactiver l'agent infectieux, la prevention de la transmission par les aliments passe obligatoirement par l'identification des ani- maux en bonne sante et, dans les pays ou il y a une 578 WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992 Enc6phalopathies spongiformes chez I'animal et chez I'homme forte incidence de la maladie, l'exclusion des tissus pouvant etre infectieux chez un animal en pdriode d'incubation. I1 est peu probable qu'on puisse dece- ler l'infection avant l'age de six mois chez les veaux en periode d'incubation. Toute infectiosit6 decelable chez des animaux plus ages sera probablement confi- nee au systeme nerveux central et/ou au systeme lymphoreticulaire. Par consequent, dans les pays oiu il y a une forte incidence de 1'ESB, certains tissus et organes (cerveau, moelle epini&e, amygdales, thy- mus, rate et intestins - du duodenum au rectum compris) preleves sur des animaux de plus de six mois et tout materiel proteique qui en est tire ne doi- vent pas etre utilises pour l'alimentation humaine ou animale, y compris celle des animaux de compagnie et des oiseaux. "Les intestins" ne comprennent pas l'oesophage et l'estomac, car ces organes, lorsqu'ils sont pr6pares pour l'alimentation, ne contiennent pas des quantites importantes de tissus lymphoYdes; les boyaux naturels servant a la fabrication des saucisses et autres preparations sont compris car du tissu lym- phatique provenant des plaques de Peyer peut etre partiellement conserve apres traitement. La liste des tissus et organes specifies plus haut doit etre periodi- quement revue 'a la lumiere des nouvelles connais- sances scientifiques, en particulier concernant le pouvoir infectieux des tissus provenant de bovins atteints d'ESB. Lorsque l'incidence de 1'ESB est elevee, on esti- me que les interdictions qui pr&edent suffisent a proteger la sante de l'homme, y compris celle des nourrissons, des enfants, des personnes agees, des personnes immunodeprimees, etc., et celle des ani- maux. Les mesures suivantes peuvent fournir une garantie supplementaire: - elimination des fibres nerveuses et des tissus lymphatiques visibles au cours du d6coupage de la viande (muscles squelettiques) (Royaume- Uni); - abattage obligatoire des cas suspects, accompa- gne d'une destruction totale des carcasses et abats (Royaume-Uni, Suisse, France et Irlande); non-commercialisation du lait des animaux sus- pects (Royaume-Uni); - abattage volontaire des troupeaux dans lesquels des cas d'ESB se sont declares (France, Irlande). Le suif est l'un des deux produits finaux d'extraction (l'autre 6tant les farines de viande ou des farines de viande et d'os). Les meilleures quali- tes de suif sont employees dans la fabrication d'ali- ments destines 'a l'homme et aux animaux (y compris les animaux de compagnie) et dans la preparation de savonnettes et de detergents. Les qualites inferieures ont diverses applications industrielles. En raison de leur nature protdique les agents d'EST devraient avoir tendance, au cours de l'extraction, a rester avec les residus cellulaires des farines de viande et d'os plutot qu'a etre extraits avec les lipides du suif. Cela correspond aux observations epiddmiologiques qui montrent que la r6partition geographique des ESB au Royaume-Uni est liee a l'utilisation de farines de viande et d'os et non a celle du suif. Le suif est filtre dans l'usine d'extraction afin d'eliminer les proteines et autres impuretes et est ensuite soumis, avant utili- sation, a un autre traitement rigoureux. Pour toutes ces raisons, il ne semble pas presenter un risque pour la sante de l'homme ou de ['animal. Prevention d'une hypothetique transmission au sein de certains groupes professionnels. Bien qu'on ait signale des cas de maladie de Creutzfeldt- Jakob chez quelques sujets ayant pu etre profession- nellement exposes a ses agents, les etudes 6pidemio- logiques descriptives et analytiques n'ont pas permis de demontrer l'existence d'un lien entre des profes- sions precises et un risque augmente de presenter une maladie de Creutzfeldt-Jakob. En particulier, on ne remarque aucune augmentation de l'incidence de cette affection chez les sujets professionnellement exposes a l'agent de la tremblante du mouton. Toute- fois, on s'est inquiete de ce que l'agent de 1'ESB pourrait montrer des proprietes biologiques diff& rentes de celles propres a l'agent de la tremblante du mouton et entrainer un risque plus grand pour cer- tains groupes professionnels du Royaume-Uni, comme les ouvriers des abattoirs et les vet6rinaires, du fait d'inoculations accidentelles de l'agent de l'ESB au niveau de coupures ou d'ecorchures. Des directives, 6quivalentes a celles applicables pour d'autres zoonoses potentielles, ont 6te adressees a tous les groupes professionnels concem6s du Royau- me-Uni, pour qu'ils prennent conscience du risque et afin de minimiser l'eventualite d'une exposition pro- fessionnelle et de conseiller sur les procedures a appliquer en cas d'accident. Ces recommandations sont les suivantes: - prendre soin d'eviter toute blessure en particulier par des instruments ayant ete en contact avec des tissus ou organes bovins; - recouvrir les coupures et ecorchures d'un panse- ment resistant a 1'eau; - porter des vetements protecteurs convenables; - eviter au maximum le contact direct avec les tis- sus ou organes bovins incrimines. Aucun cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob n'a ete rapporte dans les laboratoires activement impli- ques dans la recherche sur les EST, en depit du nombre important d'individus potentiellement expo- WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992 579 M6morandum ses. Mais il convient de prendre des precautions appropriees lorsqu'on manipule ou qu'on traite du materiel potentiellement infecte, par exemple du tissu cerebral. I1 faut envisager la possibilite que les nouvelles techniques de laboratoire puissent entraf- ner un risque theorique plus grand que les anciennes. Prevention des risques hypothetiques presentes pour l'homme par les medicaments et les dispositifs a usage medical provenant de tissus bovins Compte tenu des connaissances scientifiques actuelles sur les agents de 1'ESB et des autres EST, la meilleure facon d'obtenir une securite maximale des ingredients ou reactifs d'origine bovine utilises dans la fabrication de medicaments consiste a choisir soigneusement les materiels d'origine. En conse- quence, la situation epidemiologique de 1'ESB dans les pays et les troupeaux, ainsi que l'age des ani- maux d'ou sont originaires les tissus (voir ci-apres), doivent etre pris en compte par les fabricants de medicaments et produits a usage medical desirant se procurer des matieres premieres d'origine bovine. En fonction de l'information disponible concemant l'origine et le type de materiel utilise, des mesures supplementaires peuvent s'averer n6cessaires pour reduire encore le risque hypothetique de contamina- tion. Parmi elles, on citera le controle exerce au moment de la collecte du materiel et les diverses etapes visant a inactiver ou a e1iminer les agents d'une eventuelle contamination (s'il y a lieu). Parmi les autres facteurs de risque theoriques, on mention- nera la quantite de materiel administre et la voie d'administration. Les autorites delivrant les autorisa- tions de mise sur le marche devront egalement tenir compte du rapport risque/avantage du produit consi- dere. Types de materiels bovins. Les etudes portant sur le pouvoir infectieux maximal des tissus provenant de moutons Suffolk et de chevres (mesure par epreuve intracerebrale chez la souris) au stade clinique de la tremblante du mouton naturelle (1, 2) peuvent servir d'indicateur des titres infectieux possibles de 1'ESB dans les tissus et organes d'origine bovine (voir enca- dre page 577). Comme on peut le constater, les tissus ovins ont ete classes en fonction de leur pouvoir infectieux relatif et par ordre decroissant, en quatre categories - de la categorie I (infectiosite elevee) a la categorie IV (aucune infectiosite decelable dans les limites du titrage biologique). Pour des raisons pratiques, d'autres considera- tions doivent &re prises en compte pour classer les tissus d'origine bovine en fonction de leur risque potentiel. Par exemple, tous les intestins de bovins, du duodenum au rectum, doivent figurer dans la categorie II, meme si les tissus correspondants chez les ovins (ileon, c6lon proximal et colon distal) ont montre un pouvoir infectieux different dans la trem- blante du mouton. De la meme fa,on, a moins de pouvoir eviter toute contamination par les tissus cerebraux adjacents au cours de la collecte, l'hypo- physe et le liquide cephalorachidien (actuellement dans les categories Illa et ITlb, respectivement) doi- vent passer dans une categorie a plus haut risque. Comme l'infectiosite de la glande surrenale s'est averee plus elevee chez la chevre que chez le mou- ton, cette glande devrait egalement etre placee dans une categorie a plus haut risque, c'est-a-dire passer de la categorie Illa a la categorie II. Plusieurs tissus ne figurent pas dans l'encadre car leur pouvoir infectieux n'a pas ete determine pour la tremblante du mouton. On peut cependant les clas- ser d'apres les caracteristiques generales du pouvoir infectieux des tissus figurant dans la liste, en y ajou- tant les donnees provenant de certaines des autres EST (experimentales ou naturelles). Par exemple, il est logique de mettre la dure-m&re et la glande pinea- le bovines soit dans la categorie II, soit dans la cat& gorie I, en fonction de l'importance de la contamina- tion par du materiel cer6bral lorsque les tissus ont ete recueillis. Le placenta des ovins etant connu pour etre une source naturelle d'agent infectieux dans la trem- blante du mouton, il est recommande de placer le pla- centa bovin dans la categorie II. I1 est 6galement recommande de faire figurer dans la cat6gorie IV plu- sieurs autres tissus bovins comme la bile, les os, les cartilages, les tissus conjonctifs, les poils, la peau et les urines. En outre, il faut considerer que tous les tis- sus bovins provenant d'animaux ayant au plus six mois appartiennent a la categorie IV. Une classification plus complete des tissus bovins basee sur la teneur des organes de moutons infectes en agents de la tremblante du mouton, figure dans la "Note explicative destinee a reduire les risques de transmission des agents des encephalopa- thies spongiformes par la voie de medicaments", adoptee par le Comite des Sp6cialit6s pharmaceu- tiques de la Communaute 6conomique europeenne le 11 decembre 1991 (document N° III 3298/91 final). Les lignees cellulaires (par exemple, cellules de neuroblastome et cellules PC12), connues pour etre capables de concentrer ou d'amplifier les agents des encephalopathies spongiformes, ne doivent pas etre employees dans la fabrication de medicaments, sauf cas exceptionnels soigneusement peses. Les renseignements dont on dispose a l'heure actuelle laissent a penser que, pour autant qu'on soit assure qu'ils sont correctement recueillis et/ou trai- tes, certains mat6riels et leurs derives ont peu de chance de presenter un risque quelconque de conta- WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992580 Encephalopathies spongiformes chez l'animal et chez I'homme mination. Parmi eux figurent le lait et ses derives (par exemple, le lactose et la caseine), la peau et ses derives, les poils et la laine et leurs derives (par exemple, les alcools de laine et la lanoline). Conditions dans lesquelles les materiels sont recueillis. Il est admis que les risques potentiels dependront des conditions dans lesquelles les tissus sont recueillis. Par exemple, la contamination de cer- tains tissus peut etre augmentee si les animaux infec- tes sont etourdis par perforation de la bolte cranienne ou si le cerveau et la moelle epiniere sont scies. Les liquides organiques doivent etre recueillis en lesant le moins possible les tissus. Le sang feetal sera recueilli sans qu'il puisse etre contamine par le placenta et le liquide amniotique. Methodes permettant de diminuer ou d'eliminer le pouvoir infectieux. Dans la mesure ou les proprietes des medicaments tires de tissus bovins ne sont pas alterees par les methodes indiquees ci-apres, les fabricants devraient envisager de les inclure dans leurs procedds de fabrication. Aucune des methodes qui suivent ne peut garantir une inactivation comple- te des agents infectieux, mais l'efficacite des trois premieres methodes est consideree comme bien superieure aux autres: i) passage a l'autoclave dans des conditions appro- priees (les parametres recommandes sont les sui- vants: 134-138 °C pendant 18 minutes en vapeur humide sous pression, et 132 °C pendant une heure en vapeur seche sous pression); ii) traitement par l'hydroxyde de sodium (de pref& rence IN, pendant 1 heure a 20 °C); iii) traitement par l'hypochlorite de sodium (de pre- ference a l'aide d'une solution contenant au moins 2% de chlore libre, pendant 1 heure 'a 20 °C); iv) passage a l'autoclave de duree plus courte et/ou a des temperatures moins elevees que celles don- nees ci-dessus; v) extraction par des solvants organiques (utiliser la phase organique); vi) elimination des proteines par pr6cipitation, ultra- centrifugation ou absorption; vii) preparation de filtrats par passage a travers un filtre a pores de 10nm; viii)passage a travers des colonnes de chromatogra- phie appropriees; avant d'etre reutilisees, les colonnes devront etre traitees pendant 4 heures a l'hydroxyde de sodium au moins 0,1N. Si les risques potentiels d'ESB dans le materiel d'origine sont tels qu'on doive &tre sLir de 1'61imina- tion du pouvoir infectieux en cours de traitement, des etudes de validation devront etre effectuees 'a 1'aide de modeles appropries. Comme le statut de bon nombre de pays vis-a-vis de l'ESB est incertain a l'heure actuelle, des etudes de validation sont recom- mandees chaque fois que la quantite de medicament administree equivaut 'a une quantite substantielle de matdriel tire d'un tissu potentiellement a haut risque (categories I et II). Les materiels extraits des carcasses et soumis a des procedds extremement rigoureux d'extraction et de purification (par exemple, les triglycerides, le gly- cerol, les esters de sorbitanne, etc. fabriques a partir de suif) peuvent etre consideres comme peu suscep- tibles d'etre contamines. De la meme fa,on, la gela- tine extraite de la peau et des os a peu de chances d'etre contaminee. Quantite de mat6riel bovin. Lorsqu'on evalue le risque potentiel d'infecter l'homme avec l'agent de l'ESB, il est logique de tenir compte de la quantite de materiel bovin de quelque type que ce soit presen- te dans-les doses administrees chez l'homme. Il faut egalement tenir compte du nombre de doses, car des expositions multiples sur de longues periodes augmenteront la quantite totale de materiel potentiellement infectieux administre. On accordera une attention particuliere aux implants et aux dispo- sitifs medicaux pour lesquels le "temps d'exposition" peut etre tres long. Voie d'administration. Le risque hypothetique de transmission de 1'ESB a l'homme par des medica- ments dependra beaucoup de la voie d'administra- tion. Les donnees obtenues a partir d'etudes experi- mentales sur la tremblante du mouton chez la souris montrent que l'injection directe dans le systeme ner- veux central est la voie la plus efficace d'infection. Parmi les autres voies, la voie intraveineuse est la plus efficace (mais elle l'est moins que la voie intra- cerebrale), suivie par la voie intraperitoneale, puis par les voies intramusculaire/sous-cutanee. La voie orale est moins efficace que les voies parent6rales. Remarques Les risques potentiels associes a un medicament administre a l'homme doivent &re consideres au cas par cas, en tenant compte de tous les facteurs men- tionnes ci-dessus et des benefices que l'on en attend pour les malades. Bien que les recommandations formulees dans le present article aient trait tout particulierement aux materiels d'origine bovine, elles sont egalement applicables aux autres materiels utilises dans la fabri- cation de medicaments et provenant de moutons, de WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992 581 M6morandum chevres, de cerfs et autres animaux infectes par des agents des EST. Les fabricants de cosmetiques pourraient envisa- ger la possibilite que l'utilisation de leurs produits comporte un risque potentiel pour la sante publique, s'ils sont fabriques a partir de matieres premieres infectees par des agents d'EST. Remerciements Les participants a la reunion ont utilis6 a) le rapport de la Consultation Ad Hoc d'experts sur l'encephalopathie spon- giforme bovine (ESB), organis6e par l'OIE a Paris les 30 et 31 octobre 1991, et b) le projet 11 de la "Note explicati- ve destinee a reduire les risques de transmission des agents des encephalopathies spongiformes par la voie de medicaments", prepare pour le Comit6 des Specialites pharmaceutiques de la Communaut6 economique euro- peenne (Bruxelles, juin 1991, document NO III 3298/91). References 1. Hadlow, W.J. et al. Journal of infectious diseases, 146: 657-664 (1982). 2. Hadlow, W.J. et al. Veterinary pathology, 17: 187-199 (1980). 582 WHO Bulletin OMS. Vol 70 1992