Le Point sur la lutte contre l’hépatite virale : mémorandum d’une réunion de l’OMS

Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 66 (5): 595-608 (1988) © Organisation mondiale de la Sante 1988 Le point sur la lutte contre 1'hepatite virale: Memorandum d'une reunion de l'OMS* Partout dans le monde 1'he'patite virale constitue un grave probleme de sante publique, 1'he'patite B (HB) e'tant la plus importante de toutes les he'patites virales. On estime qu'il existe dans le monde pre's de 300 millions de porteurs des marqueurs d'une he'patite B active. Plus de 40% des porteurs d'une infection chronique qui arrivent a l 'dge adulte mourront de seiquelles de 1 'hepatite B, dont la cirrhose et le cancerprimitifdu foie. Les vaccins dont on dispose contre 1'helpatite B sont remarquablement sairs et efficaces, et le meilleur moyen de lutter contre l 'infection a I 'echelle mondiale, notammentpour reduire la mortalite' due a ses sequelles, sera la vaccination de masse des nourrissons. Dans les regions oui la plupart des infections sont contracte'es dans 1'enfance, ce vaccin devra etre administre peu apres la naissance et ilfaudra integrer la vaccination anti-he'patite B dans le Programme elargi de Vaccination. Des progres ont egalement e'te realise's dans la mise au point de vaccins contre I 'he'patiteA, ainsi que dans l 'isolement des agents responsables de I 'hepatite non-A non-B. La troisieme reunion du Groupe consultatif tech- nique OMS sur l'hepatite virale s'est tenue a Geneve du 2 au 5 novembre 1987. Elle avait pour objectifs de passer en revue le programme OMS de lutte contre l'hepatite virale et le chemin parcouru dans la mise en ceuvre des recommandations formul6es lors de la seconde r6union du Groupe, qui s'etait tenue a Geneve en decembre 1985, et de formuler un plan d'action pour l'avenir. RAPPORTS REGIONAUX DE L'OMS Re'gion africaine L'6pidemiologie de l'h6patite A (HA) et de l'hepa- tite B (HB) en Afrique est suffisamment bien connue pour permettre la mise en place de programmes nationaux de lutte. L'infection par le virus de l'h6patite A (HAV) se produit en g6n6ral des l'en- fance et est infraclinique; bien que la majeure partie de la population soit exposee au virus avant l'age de 10 ans, la maladie symptomatique est relativement rare. Comme l'hepatite A est une maladie aigue spontan6ment resolutive, il est probable qu'en Afrique la vaccination ne sera pas prioritaire et que les programmes de lutte porteront principalement sur les mesures traditionnelles de sant6 publique- appro- visionnement en eau propre et 6limination correcte * Ce memorandum est base sur un rapport (document WHO/ MIM/HEP/87. 1) 6tabli par les participants aune reunion du Groupe consultatif technique sur l'hepatite virale. Les noms des participants figurent aux pages 606-607. Les demandes de tires a part doivent etre adress&es aux Services d'Appui en Microbiologie et Immuno- logie, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. La version originale en anglais a ete publiee dans le Bulletin de l'Organisauion mondiale de la Santg, "6 (4): 443-455 (1988). des eaux usees. L'h6patite B est hyperend6mique en Afrique, oiu l'on estime que 50 millions de personnes sont porteuses d'une infection chronique, dont de nombreuses 6tudes indiquent qu'elle est frequemment associee a I'apparition d'une hepatopathie chronique et d'un cancer primitif du foie (carcinome hepato- cellulaire). On a recemment entrepris en Afrique un certain nombre d'etudes afin de definir: - les doses optimales et les meilleures voies d'ad- ministration du vaccin anti-hepatite B; -le moyen le plus rentable de lutter contre cette infection; et -dans quelle mesure le vaccin anti-hepatite B peut etre administre en meme temps que les vaccins dipht6rie-tetanos-coqueluche (DTC), antipoliomye- litique, et antiamaril, et dans quelle mesure on peut incorporer cette vaccination dans les activites du Programme elargi de Vaccination (PEV). A l'exception d'un projet de vaccination finance en Gambie par des moyens exterieurs, les programmes de vaccination contre l'hepatite B sont pratiquement inexistants en Afrique, et c'est dans l'intention de stimuler cette activite qu'un Groupe special de l'OMS sur l'hepatite virale en Afrique a ete constitue. On dispose de relativement peu de renseignements sur l'epidemiologie de l'h6patite delta (HD) et de l'hepatite non-A non-B (HNANB) en Afrique. Dans cinq pays, sur 100 sujets positifs pour l'antigene de surface du virus de l'hepatite B (HBsAg) (dont la plupart etaient asymptomatiques), la pr6valence des marqueurs de l'hepatite delta allait de 3 a 31 %. De plus, on pense que l'hepatite non-A non-B repr6sente 8 a 38% des cas d'hepatite aigue en Afrique. En 4917 -595- MEMORANDUM revanche, on ignore quelle sont les proportions respectives des hepatites virales transmises par voie fecale-orale et parent6rale. On a signal6 dans plusieurs pays de la Region africaine des cas d'hepatite virale non-A non-B transmise par voie f6cale-orale. Region des Ameriques Bien que l'hepatite virale constitue un grave probleme de sant6 publique dans les Ameriques, le veritable impact de cette maladie reste encore a determiner dans de nombreux pays. L'h6patite A est en general une maladie d'enfance dans toute la R6gion, sauf au Canada, dans certaines iles des Caralbes, au Chili et aux Etats-Unis d'Am6- rique, oiu cette infection a tendance a etre contract6e au debut de la vie adulte et oiu elle est associ6e a une morbidit6 importante. Des pouss6es d'hepatite A ont et6 signal6es dans plusieurs pays, notamment en Argentine, au Br6sil, au Costa Rica et au Panama. La pr6valence de l'hepatite B dans cette Region est variable, passant d'une valeur faible dans les regions temp6rees d'Amerique du Nord et d'Amerique du Sud, a des valeurs moder6es dans les r6gions tropi- cales d'Amerique centrale et d'Amerique du Sud, et 'a des valeurs 6levees dans la plupart des regions du Bassin amazonien, en Haiti, 'a Saint-Christophe-et- Nevis, et dans certaines regions de Colombie, du P6rou et du Venezuela. Dans ces regions, on pense que la transmission se produit au cours de la periode p6rinatale et pendant l'enfance. Des h6patites fulminantes et chroniques causees par le virus de l'hepatite delta (HDV) sont a l'origine d'une forte mortalite dans certaines regions du Bresil (Bassin amazonien), de Colombie (region de Santa Marta), du Venezuela (indiens Yucpa) et du Perou. L'h6patite non-A non-B transmise par voie paren- terale se retrouve dans toute la Region et represente une cause importante d'hepatite aigue chez les adultes. Deux poussees d'hepatite non-A non-B trans- mise par voie f6cale-orale se sont produites en 1986 dans des villes rurales voisines au Mexique, et les 6tudes d'immunomicroscopie electronique sur les particules viriformes retrouvees dans les selles des malades mexicains ont indiqu6 qu'elles etaient semblables a celles isolees chez des malades asiatiques et africains atteints de la meme maladie. Des comites nationaux de lutte contre l'h6patite ont et6 mis en place dans plusieurs pays de la Region pour aider les autorites sanitaires 'a fixer les priorit6s et 'a surveiller les activites de lutte. Deux projets de vaccination vont bientot etre appliques dans les regions d'hyperendemie de l'hepatite B, dont l'un, pr6vu a Saint-Christophe-et-Nevis, comprendra l'evaluation de l'immunog6nicite des diverses poso- logies et voies d'administration du vaccin anti- hepatite B chez le nourrisson et l'enfant. Le second programme de vaccination de ce type concerne la region de la Sierra Nevada de Santa Marta, en Colombie. Re'gion de la Mediterrane'e orientale Dans cette Region, on a reussi 'a mieux definir l'epid6miologie de l'hepatite virale et l'etendue du probleme pose par cette maladie, mais les program- mes de lutte sont inexistants ou en sont au mieux a leurs balbutiements. L'hepatite A semble hyperendemique, mais, comme dans de nombreuses autres Regions, l'infec- tion est contractee de bonne heure dans l'enfance et est en general infraclinique. L'hepatite B est 6gale- ment hyperendemique, l'HBsAg ayant et6 d6cele chez 2 'a 10% des adultes. Les sequelles de l'hepatite B chronique (hepatopathie chronique et cancer primi- tifdu foie) sont courantes et bien connues. L'infection par le virus de l'hepatite delta est egalement tres repandue et l'on pense que dans certains pays elle joue un role important dans l'etiologie des maladies chroniques du foie. La presence de l'hepatite non-A non-B transmise par voie fecale-orale a ete attest6e ces dernieres annees; deux poussees importantes se sont produites, l'une chez les refugies ethiopiens de Somalie et l'autre chez les refugies erythreens et tigreens du Soudan oriental. De plus, entre janvier 1985 et septembre 1986, quelque 2000 cas se sont produits dans les camps de refugies de Somalie, principalement chez les adultes, cas qui ont ete 'a l'origine de 87 deces, dont pres de la moitie chez des femmes enceintes. II s'est passe 'a peu pres la meme chose au Soudan, les poussees ayant debute environ 6 mois apres le debut de la saison des pluies. Region europeenne Dans la Region europeenne, l'hepatite virale con- tinue 'a poser de graves problemes de sante publique et l'on estime 'a plus de 600 000 le nombre annuel de cas, avec une incidence allant de 10 'a 300 cas pour 100 000 habitants. En depit de ces chiffres et bien que l'on dispose maintenant de vaccins suirs et efficaces contre l'hepatite B, peu de pays prennent ce probleme au serieux et ils sont encore moins nombreux 'a avoir mis en place des strategies de lutte. On observe differents modes d'infection d'une partie 'a l'autre de la R6gion; par exemple, alors que les anticorps diriges contre le virus de l'hepatite A sont extremement courants chez les adultes en Europe meridionale et orientale, cette infection est relative- ment rare dans le nord et l'ouest de l'Europe. En Scandinavie, l'hepatite A est presque inconnue, sauf chez les voyageurs, alors que dans certaines parties meridionales de l'Europe l'incidence annuelle de cette maladie est de 100 cas pour 100 000 habitants. 596 LA LUTTE CONTRE L'HEPATITE VIRALE Les caractdristiques de l'hepatite B n'ont pas beaucoup change ces 2 dernieres anndes. En parti- culier, le fait de disposer de vaccins n'a pas entraine une diminution importante de l'incidence ni modifie la repartition des cas; cela est dut en grande partie au fait que le vaccin n'a pas e administr6 aux sujets les plus vuln6rables. II est probable que certaines des mesures rdcemment adoptees pour diminuer la trans- mission du SIDA (syndrome d'immunodeficience acquise), comme par exemple l'amelioration de la qualit6 du sang et de ses d6rives, l'utilisation d'aiguilles et de seringues stdriles et l'usage plus repandu des preservatifs, feront egalement baisser la propagation des autres infections transmises par voie sanguine, telles que l'h6patite B et l'h6patite non-A non-B transmise par voie parenterale. Alors qu'on sait qu'environ 15% de tous les cas d'hepatite admis dans les hopitaux de la Region europeenne semblent etre des hepatites non-A non-B, on ignore quelles sont les contributions respectives de la transmission par voie f6cale-orale et de la transmission par voie parenterale. Dans certains pays, on a observe une diminution de l'incidence de l'hepatite B a la suite de l'introduction de programmes de vaccination visant les groupes a risque. En outre, dans un pays au moins, les pouvoirs publics ont mis sur pied un programme comportant le depistage de l'HBsAg chez toutes les femmes en- ceintes, l'administration a tous les nourrissons n6s de meres positives d'immunoglobuline humaine anti- hepatite B et d'un vaccin, et assurant gratuitement le depistage et la vaccination pour les sujets appartenant aux groupes a risque, y compris le personnel medical et de m6decine dentaire et les etudiants de ces deux disciplines. Region de l'Asie du Sud-Est Alors que l'infection par le virus de l'hepatite A est endemique dans tous les pays de la Region, la maladie est relativement rare, sauf chez les voyageurs. En revanche, l'h6patite B constitue un grave probleme de sant6 publique dans la plupart des pays de la Region et est une cause importante de morbidite et de mor- talite. L'Indonesie et la Thallande ont commence a mettre en place des programmes nationaux de lutte et sont sur le point d'appliquer des projets pilotes de vaccination. Une reunion r6gionale, qui s'est tenue 'a New Delhi en decembre 1986, a permis de passer en revue les donn6es dont on dispose et de formuler un certain nombre de recommandations. Plusieurs poussees d'hepatite non-A non-B trans- mise par voie fecale-orale ont ete attestees en Bir- manie, en Inde et au Nepal ces 10 dernieres annees, alors que des cas sporadiques, ayant les memes carac- teristiques 6pid6miologiques et cliniques, ont ete observes entre ces 6pidemies. Ce type d'hepatite est courant en Inde et represente la majeure partie des cas dans les epidemies enregistr6es depuis 1955, plus de 50% des cas dans les poussees sporadiques observees chez l'adulte et environ 25 % des cas dans celles qui se produisent chez l'enfant. On a egalement identifie des pouss6es d'h6patite non-A non-B transmise par voie fecale-orale en Indonesie et au Nepal et une etude multicentrique sur l'6pidemiologie de ce type d'hepa- tite, financee par l'OMS, vient de commencer. Region du Pacifique occidental Cette Region possede un programme actif de lutte contre l'h6patite virale, principalement axe sur les efforts de lutte contre l'hepatite B. Des programmes de lutte, encourag6s par un groupe d'etude regional qui se reunit une fois par an depuis 1983, ont ete engag6s dans 14 pays de la Region, oju le vaccin anti-hepatite B est produit localement. De plus, le Bureau regional de l'OMS cherche par quels moyens il pourrait faciliter l'achat de grandes quantites de vaccin anti-hepatite B, de facon que les Etats Membres puissent beneficier de l'achat de produits en gros. Dans certains pays oi) il n'est pas possible d'envisager une production locale du vaccin, on a elabore un projet pilote dans lequel le plasma HBsAg-positif est recueilli puis envoy6 au Centre collaborateur OMS de ref6rence et de recherche pour l'hepatite virale a Tokyo (Japon), qui en fait des vaccins. Ce systeme permet egalement d'operer un transfert de technologie vers les pays en developpement en ce qui concerne les techniques de prelevement et de controle du sang et l'application de techniques aseptiques. En raison des similitudes entre l'epidemiologie de l'h6patite B et celle de l'infection par le virus de l'immunodeficience humaine (VIH) et par le virus de la leucemie lymphocytaire T humaine de type 1 (HTLV-1), et parce que chacune de ces maladies fait appel aux memes techniques epidemiologiques, aux memes systemes de surveillance et aux memes moyens de laboratoire, le Bureau regional s'efforce de mettre au point des strategies communes de sur- veillance et de diagnostic. Le premier programme de formation de laboratoire pour le diagnostic des infections a HBV, 'a VIH et a HTLV-1 s'est tenu aux Tonga en novembre 1987. VIRUS DE L'HEPATITE A Le virus de l'hepatite A est un picornavirus difficile a isoler en culture cellulaire; il se replique mal au cours des premiers passages in vitro et en g6n6ral il n'est pas cytopathogene. Le genome de ce virus a ete clone et sequenc6, et un seul serotype a ete identifie. Ce virus a une repartition mondiale mais non uniforme et il provoque en gen6ral une maladie moins grave que certains autres virus de l'hepatite, comme par 597 MEMORANDUM exemple 1'HBV. Bien que les infections par l'HAV ne deviennent jamais chroniques, elles sont a l'origine d'une morbiditd et d'une perte de productivite impor- tantes et representent environ 25% des cas d'hepatite clinique dans de nombreux pays developp6s, allant meme jusqu'a 80% dans certaines regions. Dans de nombreux pays industrialis6s, l'hepatite A a beaucoup perdu de son importance, grace en grande partie 'a une am6lioration de l'hygiene, mais elle pose encore des problemes dans certains groupes, notamment le personnel des creches et des garderies d'enfants, les parents de ces enfants, les residents des 6tablissements de soins, les militaires et les voyageurs qui se rendent dans les regions oiu la maladie est end6mique, les homosexuels masculins changeant frequemment de partenaire et les toxicomanes utili- sant la voie intraveineuse. En revanche, cette in- fection reste endemique dans de nombreux pays en d6veloppement et, comme les autres virus transmis par voie fWcale, elle infecte pres de 100% des enfants de 5 a 10 ans dans certains pays. II arrive souvent qu'on ne reconnaisse pas ce type d'infection parce que l'h6patite A est plus benigne chez le nourrisson et l'enfant que chez les sujets plus ages. Toutefois, comme les conditions d'hygiene s'ameliorent dans ces pays et que l'age moyen auquel leurs habitants sont exposes a l'HAV s'eleve, paradoxalement on observe une augmentation des cas cliniques d'hepatite A. C'est pour ces raisons qu'il faudra pouvoir disposer d'une prophylaxie contre l'hepatite A dans un avenir previsible. L'immunoprophylaxie passive (adminis- tration d'immunoglobuline humaine avant ou peu apres l'exposition) est efficace, mais ne protege que temporairement et l'immunisation active (vac- cination) constituerait un moyen plus rationnel de lutte contre l'infection. Des progres considerables ont ete realises en ce qui concerne la mise au point de vaccins anti-hepatite A et l'on a prepare des vaccins classiques inactives et vivants attenues a partir d'HAV repliques en culture cellulaire. L'innocuit6 et l'efficacit6 de ces deux types de vaccins a ete demontree chez les primates et les essais cliniques preliminaires chez l'homme ont commence. Les vaccins inactives seront probable- ment les premiers a etre disponibles pour l'usage gen6ral. Toutefois, il n'existe malheureusement aucun marqueur de l'att6nuation pour les souches vaccinales de virus vivant experimentales, marqueurs qui seraient fort utiles pour surveiller l'innocuite et la transmissibilite de ces souches au cours des etudes sur le terrain. On emploie actuellement des techniques de genie gen6tique pour mettre au point d'autres methodes de fabrication des vaccins anti-hepatite A. II s'agit par exemple de l'expression des antigenes viraux in vitro, de l'utilisation de virus vecteurs vivants pour ex- primer les antigenes viraux in vivo et de la production de peptides synthetiques correspondant a des produits g6niques du virus. Comme les epitopes importants pour la neutralisation du virus semblent etre tri- dimensionnels et non pas lineaires, il faudra appro- fondir les recherches avant de pouvoir disposer de vaccins anti-hepatite A bas6s sur ces nouvelles technologies. On a clone et sequenc6 le genome de 1'HAV, pr6pare des clones d'ADNc infectieux, et le fonde- ment moleculaire de la virulence et de l'attenuation de ces virus clones est actuellement a l'etude. A l'avenir, il sera peut-ere possible de modifier encore les vaccins vivants classiques par des techniques de genie genetique, afin d'obtenir des souches virales portant les caracteristiques souhaitees. VIRUS DE L'HtPATITE B L'hepatite B et ses sequelles, qui comprennent l'h6patite B chronique persistante, l'hepatite B chronique lobulaire, l'hepatite B chronique active, la cirrhose et le cancer primitif du foie, constituent encore un tres important probleme de sante publique. L'infection persistante (etat de porteur) constitue le reservoir ou le foyer infectieux, 0,1 % a 15% (ou davantage) de la population generale dtant touches dans certaines regions. On estime qu'il existe dans le monde pres de 300 millions de porteurs des marqueurs de l'hepatite B qui sont infectieux. L'im- portance de l'hepatite B est soulignee par le fait que plus de 40% des personnes porteuses d'une infection persistante et qui atteignent l'age adulte mourront d'une sequelle de l'infection. En outre, plus d'un million d'enfants nes en 1985 dans les regions d'endemie de l'hepatite B mourront probablement des sequelles d'une maladie hepatique. Le role de la region pre-S du virus de l'hepatite B dans la pathogenie des lesions hepatiques et dans la vaccination Les etudes portant sur de petits animaux de labora- toire ont montre que les sequences pre-S2 de 1'HBV peuvent etre plus immunogenes que la proteine S et que la production d'anticorps diriges contre les s6quences pre-S est induite plus rapidement que ne l'est la reponse a la proteine S. En outre, des chim- panzes vaccines avec un peptide de la region pre-S ont ete proteges contre une inoculation d'epreuve avec de 1'HBV vivant. On a retrouve des quantites a peu pres egales d'anticorps diriges contre la region pre-S2 de la proteine d'enveloppe de 1'HBV et d'anticorps anti- serumalbumine humaine (SAH) dans les serums de malades atteints d'une hepatite B aigue ou chronique. L'explication proposee est la suivante: les anticorps 598 LA LUTTE CONTRE L'HEPATITE VIRALE anti-SAH seraient produits a la suite d'une reponse immunitaire vis-a-vis des sequences pre-S2 et ils seraient impliques dans les lesions des hepatocytes associees a l'hepatite B. Cependant, la vaccination par la s6quence pr6-S2 brute ou par des peptides synthetiques non conjugues issus de cette sequence ne se traduit pas par la production d'anticorps anti-SAH. En outre, chez le lapin, lorsqu'on les lie a certaines molecules porteuses, mais non a d'autres, certains peptides synth6tiques, qu'ils soient ou non issus de la s6quence pr&S2, induisent une reponse anti-SAH. Ces anticorps anti-SAH peuvent etre separes des anticorps specifiques anti-pre-S par chromatographie d'affinite. La production d'anti-SAH est limitee a certaines associations de molecules porteuses liees a des peptides de synthese, mais non aux regions pre-S2 de la proteine d'enveloppe de 1'HBV, dont on sait qu'elles sont impliquees dans la reconnaissance de l'albumine s6rique polymeris6e par le glutaraldehyde. Les resultats de nombreuses etudes indiquent que la SAH polymerisee par le glutarald6hyde n'est pas un complexe proteique autologue, bien que la SAH et la SAH polymeris6e (SAHp) aient et considerees comme etant associ6es a des sites recepteurs de la cellule h6patique pour 1'HBV; toutefois, une telle association n'est pas applicable a la biologie de 1'HBV car elle suppose une etape de polymerisation. En effet, les etudes indiquent que le site d'ancrage du virus sur les recepteurs cellulaires de l'hote est situ6 dans les regions pre-S 1. On a pens6 que la sp6cificit6 du dosage permettant la d6tection des anticorps anti- SAH dans le s6rum etait un artefact ne de la pr6sence dans le serum de virions recouverts d'IgG qui peuvent se fixer a l'albumine de la phase solide. Par ailleurs, l'association entre les anticorps anti-pre-S2 et le portage persistant de 1'HBV n'a pas ete confirm6e s6par6ment. En conclusion, il n'existe aucune raison valable pour eliminer les proteines pr6-S2 des futurs vaccins anti-hepatite B, qui devront etre evalu6s au cours d'essais cliniques control6s. Virus de I'hepatite B et cancer primitif du foie Le cancer primitif du foie (carcinome hepato- cellulaire) est l'un des 10 cancers les plus courants au monde, et l'un des plus pr6valents dans les pays en developpement. Par exemple, dans certaines regions d'Asie et d'Afrique, l'incidence de cette affection, corrigee de l'age, est de plus de 30 cas pour 100 000 habitants par an, alors qu'elle est de moins de 5 cas pour 100 000 habitants par an dans presque toutes les r6gions d'Australie, d'Europe et d'Am;rique du Nord. Cette maladie est plus courante chez l'homme que chez la femme et son incidence augmente avec l'age. Toutefois, dans certains populations, elle apparaft 6galement dans les groupes d'age plus jeunes. Le cancer primitif du foie est fortement associ6 a l'hepatite B chronique, et on a observe dans une etude prospective effectuee sur des hommes de Taiwan que le risque relatif de ce carcinome etait 100 fois plus eleve chez les porteurs que chez les non-porteurs de l'hepatite B. L'association entre le cancer primitif du foie et l'HBsAg est particulierement forte dans les regions oti le taux de porteurs de l'HBsAg est eleve, comme l'Asie et l'Afrique, et oja l'infection se produit dans les premieres annees de la vie. Une cirrhose macronodulaire peut egalement apparaitre a la suite d'une infection chronique par l'HBV et environ 85 % des cas de cancer primitif du foie se declarent chez des sujets ayant d6ja une cirrhose. L'association s6ro- epidemiologique de l'HBV et du cancer primitif du foie a et6 confirmee par des 6tudes de laboratoire effectuees sur les lignees cellulaires issues de tumeurs de ce type, et par des recherches sur les tumeurs elles- memes a l'aide de techniques de biologie moleculaire. On a d6cele, integre dans le tissu hepatique de malades atteints de cancer primitif du foie provenant de nombreuses parties du monde, le g6nome viral de l'HBV. Dans les regions oii l'on observe une forte pr6valence de l'etat de porteur de l'HBsAg et du cancer primitif du foie, 80% au moins des tumeurs des sujets HBsAg-positifs contiennent des sequences int6grees d'ADN viral. Le tissu hepatique non tumo- ral de malades atteints d'un cancer primitif du foie peut egalement contenir de telles s6quences d'ADN viral, avec ou sans formes de replication, ce qui laisse a penser que l'integration pr6cede le processus neoplasique. On a retrouve des hepadnavirus chez au moins trois groupes d'animaux, et des modeles animaux viennent confirmer le fait que ces virus sont oncogenes. Les virus de l'hepatite de la marmotte d'Am6rique, de l'6cureuil terrestre et du canard sont tous trans- missibles de la femelle a ses petits et peuvent induire un 6tat de porteur chronique. II apparait en outre qu'une proportion 6levee de marmottes d'Amerique et d'6cureuils terrestres por- teurs sont atteints d'un cancer primitif du foie, affection qui touche 6galement les canards porteurs, mais avec une fr6quence moins 6levee. L'ADN viral est integre dans les cellules tumorales de tous ces animaux. Bien que de toute evidence les hepadnavirus pro- voquent le cancer primitif du foie, on ne sait pas quel est le m6canisme de l'oncogenese. II est particuli6re- ment troublant de constater que l'int6gration des sequences au cours du cancer primitif du foie ne se fait pas toujours selon le meme mode. II reste deux questions importantes a r6soudre: si l'integration du genome viral se produit au cours de la phase aigue de l'infection par 1'HBV, et si l'etat de porteur est une condition necessaire pour qu'il y ait 599 MEMORANDUM evolution vers un cancer primitif du foie. Quel que soit le fondement mol6culaire du lien entre HBV et carcinome hepatocellulaire, il est clair qu'une periode d'infection virale persistante, associ6e a la maladie h6patique chronique qui l'accompagne, induit le pro- cessus conduisant a la tumorigenese. Par cons6quent, la vaccination contre l'h6patite B, qui previent a la fois la primo-infection et l'infection persistante, pre- viendra probablement aussi le cancer primitif du foie. Virus de 1'hepatite B et SIDA Bien que le virus de l'immunodeficience humaine (VIH) soit l'agent etiologique du syndrome d'im- munod6ficience acquise (SIDA), d'autres facteurs peuvent favoriser soit l'infection, soit l'6volution de la maladie. On a d6cele dans les mononucl6aires du sang peri- ph6rique des porteurs de l'HBsAg des sequences extrachromosomiques d'un ADN apparente a l'HBV, en particulier chez les porteurs 6galement positifs pour l'antigene d'enveloppe du virus de l'hepatite B (HBeAg), un marqueur de la replication virale. En outre, on a decel6 dans les mononucleaires du sang periph6rique de certains porteurs de l'HBsAg et de sujets immunis6s contre l'HBV des mol6cules d'ADN extrachromosomique de masse mol6culaire relative 6lev6e apparent6es a 1'HBV. I1 est apparu que ces molecules extrachromosomiques 6taient des multi- meres du g6nome intact de 1'HBV, qui n'6taient pas en train de se repliquer activement au moment oit les cellules ont ete pr6lev6es chez le malade. Ces r6sultats et les similitudes observees dans les caracteristiques 6pidemiologiques de l'h6patite B et du SIDA ont r6cemment conduit a rechercher chez les malades atteints de SIDA ou de para-SIDA, I'ADN du virus de l'hepatite B associ6 aux mononucl6aires du sang periph6rique. Aux Etats-Unis d'Amerique, on retrouve chez les malades infectes par le VIH une forte prevalence de l'association ADN du virus de l'hepatite B-mononucl6aires du sang p6ripherique, et l'on recherche actuellement dans quelle mesure 1'HBV pourrait agir comme cofacteur dans l'appa- rition du SIDA. Bien qu'il n'y ait aucune contre-indication a la vaccination contre l'hepatite B chez les sujets infectes par le VIH, le vaccin s'est r6v6e6 moins immunogene dans ce groupe. Vaccins contre 1'he'patite B et strategies vaccinales Ces 2 a 3 dernieres ann6es, plus de 30 millions de doses de vaccin anti-hepatite B derive du plasma, produites par plus de 12 fabricants, ont e distribuees dans le monde. Ces vaccins sont remarquablement surs. En outre, il existe maintenant plusieurs vaccins fabriques par des techniques de g6nie g6netique et l'on s'attend a ce que de nouveaux fabricants se lancent sur ce marche dans les 2 ou 3 ans a venir. Les vaccins obtenus par g6nie g6netique sont equivalents aux vaccins derives du plasma en ce qui concerne l'innocuite, l'immunog6nicite et l'efficacite et, a cet 6gard, aucun de ces deux types de vaccin n'est superieur a I'autre. Par consequent, les vaccins d6rives du plasma continueront dans les annees a venir a jouer un role essentiel dans les programmes de lutte partout dans le monde. Le prix des vaccins anti-hepatite B a maintenant baisse au point que les pays situes dans les r6gions d'hyperendemie peuvent commencer a mettre en place des programmes de vaccination a grande 6chelle. Le Groupe consultatif technique encourage la mise en place de programmes et l'6tablissement de liaisons avec d'autres groupes int6ress6s a l'interieur comme a l'exterieur de l'OMS, et invite a poursuivre et a renforcer la collaboration etroite qui existe entre l'OMS et de tels organismes pour elaborer et ap- pliquer le programme mondial de lutte contre l'h6patite B. II a ete r6affirme que la vaccination de masse des nourrissons constituerait le meilleur moyen de lutter contre l'hepatite B a l'6chelle mondiale et de r6duire la mortalite due a ses sequelles. La meilleure strategie pour y parvenir ne sera pas la meme d'un pays a l'autre, et sera fonction du mode de transmission. Par exemple, dans les regions d'hyperendemie, oix la plupart des infections sont contractees dans les premieres annees de la vie, le vaccin devra etre administre peu apres la naissance et la vaccination anti-h6patite B int6gr6e dans le PEV. II faudra envisager de vacciner tous les nourrissons des groupes de population dans lesquels il y a plus de 2% de porteurs chroniques de 1'HBV; dans les popu- lations oiu le taux de porteurs est superieur a 10%, la vaccination des nourrissons devra etre un imperatif de sante publique. Certains pays ayant un taux de porteurs plus faible pourront opter pour la solution qui consiste a faire subir a toutes les femmes enceintes un d6pistage de l'HBsAg et a ne vacciner que les nouveau-n6s dont les meres sont HBsAg-positives. Si la vaccination anti-hepatite B fait partie du PEV, il faudra injecter trois doses de vaccin par voie intra- musculaire dans la cuisse, la premiere dose 6tant administree des que possible apres la naissance, en meme temps que la premiere vaccination du PEV. La deuxieme dose sera inocul6e 4 a 12 semaines plus tard, au moment le plus opportun, compte tenu du calendrier du PEV en vigueur. On recommande actuellement d'administrer une troisieme dose de vaccin anti-hepatite B pour obtenir des taux d'anti- corps elev6s et une protection prolong6e contre l'infection. En ce qui conceme le moment auquel cette troisieme dose doit etre administree, il peut aller de 2 a 12 mois apres la deuxieme dose, en fonction du calendrier du PEV appliqu6 dans le pays. 600 LA LUTTE CONTRE L'HtPATITE VIRALE L'administration simultanee d'IgG anti-hdpatite B et de la premiere dose de vaccin assure une meilleure protection contre l'infection que le vaccin seul. Toutefois, le cou't supplementaire et les difficultes pratiques presentees par cette association en inter- disent l'emploi dans la plupart des pays. On ignore quelle est la duree de la protection conferee par la primo-vaccination. Bien que l'on pense en g6neral que l'immunite persiste tant que le taux d'anti-HBsAg atteint au moins 10 UT/i, il s'agit probablement d'une sous-estimation puisqu'on a ob- serve des reponses anamnestiques immediates apres revaccination, meme lorsque l'anti-HBsAg n'etait plus decelable. On peut predire quelle sera la per- sistance de l'anti-HBsAg apres primo-vaccination a partir des titres de cet anticorps suscites par la dose initiale, comme cela se fait dans certains pays pour les membres des groupes a haut risque. II faudra entreprendre des etudes complementaires afin de determiner s'il y a lieu de faire des rappels, et a quel moment. Le Groupe consultatif technique encourage le recours aux methodes de recherche operationnelle afin de definir la meilleure faron d'integrer la vac- cination anti-hepatite B dans le PEV. A cet egard, il faudrait etablir dans certains pays des regions d'hyperendemie des projets pilotes de vaccination, dont les resultats seraient surveilles par 1'OMS, de facon a preciser l'efficacite de la vaccination anti- hepatite B dans diverses situations avec differents calendriers du PEV. Enfin, il faudra evaluer la stabilite des vaccins anti-hepatite B, de facon a determiner si l'on peut les incorporer dans la chalne du froid du PEV. On met actuellement en place des projets pilotes de vaccination en Chine, en Indonesie et en Thalfande, en collaboration avec l'International Task Force on HB Immunization, et 1'OMS participera 'a l'6valua- tion suivie de ces projets. Re'actif international de reference pour le vaccin anti-hepatite B (derive' du plasma) et norme inter- nationale pour 1'HBsAg (sous-type ad) Le reactif international de r6ference pour le vaccin anti-hepatite B d6rive du plasma a ete etabli en 1986. II s'agit d'un vaccin liquide, adsorb6 sur de l'alun, qui contient de l'HBsAg purifie a partir de plasma humain. Ce reactif de ref6rence est destin6 aux 6preuves d'immunogenicite effectuees chez les petits animaux et peut etre employ6 dans les epreuves d'activite du vaccin anti-hepatite B, a condition d'obtenir des courbes dose-reponse paralleles. Aucune activit6 exprimee en unites n'a 6te assign6e a cette preparation mais, lorsqu'on les soumet a une epreuve d'activit6 convenable, les vaccins derives du plasma ou obtenus par g6nie g6n6tique fournis par chaque fabricant doivent montrer une activite cons- tante par rapport au reactif de r6f6rence. L'6talon international d'HBsAg (sous-type ad) a ete 6tabli en 1985. Ce materiel contient du s6rum dilue provenant d'un donneur asymptomatique positif pour l'HBsAg. Ce serum a et6 dilue puis soumis a la chaleur afin de diminuer son infectiosit6 avant lyo- philisation. On a attribue 'a cet 6talon une activit6 de 100 unites par ampoule et il peut etre utilis6 pour determiner la sensibilite des necessaires d'6preuve destines a la detection de l'HBsAg (sous-type ad). En outre, la teneur en antigene de chaque s6rum peut etre exprime'e en UI. On peut egalement exprimer en UT la teneur en antigene des vaccins avant adsorption sur un adjuvant, a condition d'obtenir des courbes dose- reponse paralleles. On peut se procurer sur demande les reactifs de reference et etalons internationaux susmentionnes aupres du Centre collaborateur OMS pour la standar- disation biologique, National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC), Potters Bar, Hert- fordshire, Angleterre. Le NIBSC est egalement en mesure d'offrir des conseils sur la preparation de substances susceptibles d'etre proposees comme reactifs de reference et sur l'organisation des etudes collectives qu'il faut effectuer avant d'etablir tout etalon ou reactif de r6ference international. Une liste des anticorps monoclonaux dirig6s contre l'HBV, disponibles pour des programmes de recherche con- certes, figure a l'annexe 1. VIRUS DE L'HEPATITE DELTA Le virus de l'hepatite delta (HDV) est un virus defectif qui a besoin de la pr6sence de l'HBV pour se repliquer. Le virion de l'hepatite delta a un diametre d'environ 36 nm, possede une enveloppe d'HBsAg, un petit genome d'ARN lineaire et un antigene unique (HDAg). La masse moleculaire relative du genome est faible et de l'ordre de celle des virus des plantes a ARN satellites. Le diagnostic d'une infection par 1'HDV est fonde sur la detection de l'HDAg, des anticorps anti-HD, ou des IgM anti-HD. On peut mettre en evidence la presence de lFantigene dans le foie par des methodes immuno-histochimiques. La lib6ration de l'antigene dans le sang est un ph6nomene qui ne se produit qu'au tout d6but de la primo-infection et, en regle g6nerale, l'HDAg n'est pas decelable chez les sujets chronique- ment infectes par le virus. En pratique, le diagnostic repose principalement sur la recherche des anticorps. Deux types de titrage des anticorps ont ete mis au point, dont l'un est commercialise et mesure la teneur totale en anticorps par une technique de blocage par competition, alors que l'autre permet de determiner la concentration en IgM specifiques. Comme le titrage 601 MEMORANDUM des IgM permet de deceler des anticorps qui n'agis- sent pas par competition, on pense que le titrage par blocage determine principalement les IgG. Comme l'HDV a besoin de la presence de l'HBV, les sujets qui sont immunises contre ce dernier du fait d'une infection anterieure ou de la vaccination ne sont pas sensibles a l'HDV. On connait deux modes d'infection-co-infection et surinfection-qui con- naissent differentes evolutions cliniques et differentes issues. La co-infection se produit lorsqu'il y a in- fection simultande par l'HBV et l'HDV et elle se traduit en general par une maladie benigne qui ne diffare pas cliniquement de l'hepatite B. Toutefois, une co-infection peut parfois se solder par une hepative grave, voire fulminante. La surinfection se produit lorsqu'un porteur de l'HBsAg est infecte par l'HDV; l'issue clinique est alors souvent plus grave que dans la co-infection. Comme la plupart des cellules hepatiques des porteurs sont colonisees par l'HBsAg, la surinfection peut se traduire par une hepatite grave ou fulminante. Cette surinfection peut avoir plusieurs issues: guerison avec disparition de 1'HDV; guerison avec disparition de 1'HDV et de l'HBsAg; portage chro- nique de 1'HDV et de l'HBsAg -ces sujets presentent un risque accru de contracter une maladie chronique du foie. On ignore quelle est l'incidence relative de ces differentes issues. On pensait au debut que l'infection par 1'HDV etait un ph6nomene regional limite au sud de l'Italie, a quelques autres regions d'Europe et aux Etats-Unis d'Amerique. Toutefois, on a recemment etabli que ces infections sont presentes sur tous les continents, mais avec une frequence extremement variable. Bien que l'epidemiologie de l'infection par 1'HDV soit incomplete, ce virus semble etre endemique dans le bassin mediterraneen, au Moyen-Orient, dans cer- taines parties de l'Amerique du Sud, en URSS, en Roumanie et dans certaines iles du Pacifique. Le reservoir d'Europe meridionale de l'infection par 1'HDV s'etend de la peninsule balkanique au Moyen-Orient, en passant par les pays de la Mediter- ranee orientale, alors qu'en Afrique sa distribution semble irr6guliere, avec de fortes prevalences au Senegal, au Gabon, en Egypte et au Kenya et des prevalences faibles au Nigeria et en Afrique australe. Toutefois, il se peut que ces differences soient simple- ment le reflet d'un echantillonnage limite. En re- vanche, dans le nord de l'Europe, aux Etats-Unis d'Amerique et en Australie l'infection par 1'HDV semble limitee aux toxicomanes qui utilisent la voie parenterale, aux hemophiles et aux autres receveurs de sang et de derives sanguins, et apparait comme un ph6nomene relativement recent. En Amerique du Sud, l'infection par 1'HDV a ete associee a des hepatites graves et souvent mortelles, qui ont ete observees pour la premiere fois chez les Indiens Yucpa de l'ouest du Venezuela, une popu- lation indigene qui vit entre le lac Maracaibo et la frontiere colombienne; les hepatites graves observees chez ces Indiens semblent etre dues a la fois a une co- infection et 'a une surinfection par le virus. Dans la partie brdsilienne du bassin amazonien, 1'HDV semble etre a l'origine de la fievre de Labrea, une forme d'hdpatite fulminante qui touche les en- fants et les adultes. Plus recemment, on a egalement identifie ce virus comme etant 'a l'origine des hepa- tites fulminantes qui ont sevi dans un certain nombre de communautes de la Sierra Nevada de Santa Marta, dans le nord de la Colombie. HtPATITE NON-A NON-B TRANSMISE PAR VOIE PARENTERALE Cette infection est probablement tres commune dans les pays developpes et l'on estime qu'elle represente plus de 70% des hepatites post-trans- fusionnelles dans de nombreux pays. Neanmoins, l'agent ou les agents responsables n'ont pas encore ete identifies. L'infection aigue est en general associee 'a une maladie benigne (ou infraclinique), avec une periode d'incubation de 5 a 12 semaines, et est frequemment suivie par l'apparition d'un etat de porteur. L'etude prospective des malades ayant contracte une hepatite non-A non-B par voie parente- rale 'a la suite d'une transfusion sanguine laisse 'a penser que l'elevation chronique de 1'ALAT (alanine- aminotransferase) peut s'observer chez 40 'a 50% d'entre eux, et que 10 a 25% feront une cirrhose. ni n'existe aucune epreuve diagnostique specifique et rien ne permet d'affirmer que les IgG anti-hepatite non-A non-B aient un interet prophylactique. L'hepatite non-A non-B transmise par voie paren- terale (NANB(P)) est la forme la plus commune d'hepatite post-transfusionnelle dans la plupart des pays developpes, oiu il se peut qu'elle represente plus de 90% des cas. Les etudes prospectives effectuees aux Etats-Unis d'Amerique dans les annees 70 et en Europe dans les annees 80 indiquent que 6 'a 12% des receveurs de multiples unites de sang provenant de donneurs benevoles ont contracte une hepatite post- transfusionnelle. Aux seuls Etats-Unis d'Amerique, on estime qu'il se produit chaque ann6e quelque 150 000 a 300 000 infections, et que la prevalence du portage chronique de l'agent etiologique peut depas- ser 1 %. Dans certains pays, la plupart des hemophiles qui doivent subir des perfusions r6gulieres de facteurs de coagulation semblent egalement avoir ete infectes par le virus. Ce risque est plus eleve avec les pre- parations commerciales de concentres de facteur VIII, mais il existe aussi avec les concentres et les cryoprecipites prepares a partir de donneurs bene- voles. Chez les hemophiles, le taux d'atteinte annuel est de 2 a 6%, et l'on a observe des atteintes secon- 602 LA LUTTE CONTRE L'HEPATITE VIRALE daires qui correspondent peut-etre a des reinfections. Un bon nombre des episodes d'hepatite NANB(P) observes chez les dialyses et chez les sujets ayant subi une transplantation sont probablement lies aux trans- fusions mais, une fois que cette infection apparait dans un service hospitalier, son potentiel de propa- gation est considerable. L'incidence annuelle de ces infections aigues chez les dialyses am6ricains est de 3 a 6%, et elle est de 1% chez le personnel hospitalier. L'h6patite NANB(P) est probablement a l'origine de la plupart des 6pisodes d'hepatite aigue et chronique chez les sujets ayant subi une transplantation renale. La survenue d'episodes multiples d'hepatite aigue confirmee par biopsie chez certains malades et l'irre- gularite des periodes d'incubation que l'on a pu observer dans certaines 6tudes sur le chimpanze laissent a penser qu'il existe plusieurs agents de l'hepatite. Toutefois, les resultats des 6tudes portant sur des inoculations d'6preuve sont difficiles a interpreter en I'absence d'6preuves de laboratoire specifiques. L'un des agents presumes de l'hepatite NANB(P) est sensible au chloroforme et semble avoir un diametre compris entre 30 et 60 nm, ce qui permet de le rattacher aux togavirus, aux hepadnavirus, au virus de type delta ou a une nouvelle classe d'agents infectieux. nI a une densite apparente d'environ 1,12 a 1,14 dans le saccharose, ce qui le rapprocherait des togavirus non transmis par des arthropodes, un groupe divers de petits virus aARN contenant des lipides. Les epreuves d'hybridation des acides nucliques ont amplement demontre que le principal agent de cette infection ne pouvait etre de type hepadnavirus ni 6troitement apparente a l'HDV. On n'a pas encore r6ussi a mettre au point une epreuve de laboratoire capable de distinguer les serums infectieux des s6rums temoins dans des series codees, soit parce que la concentration d'antigene de l'hepatite NANB(P) presente est trop faible pour etre decelee (dans les etudes sur le chimpanze, la plupart des serums infect6s ont des titres d'infectiosite <102), soit parce que la plupart des personnes contractent une infection chronique en raison de l'absence de production d'anticorps. On a propose deux marqueurs indirects pour de- celer les porteurs de l'hepatite NANB(P)-1'ALAT et les anticorps diriges contre l'antigene central du virus de l'hepatite B (anti-HBcAg) -et deux 6tudes am6ricaines ont montr6 qu'il y avait une forte asso- ciation entre des taux d'ALAT 6lev6s chez le donneur et l'apparition d'une h6patite non-A non-B chez le receveur. D'apres ces deux dernieres etudes, on peut s'attendre a voir diminuer d'environ 30% le nombre de cas d'hepatite NANB(P) si l'on 6limine le sang des donneurs ayant des taux 6leves d'ALAT; mais on 6carterait 2 a 3% de donneurs. Une analyse du meme type a montre la relation qui existe entre la presence d'anticorps anti-HBcAg chez le donneur et la sur- venue d'une hepatite NANB(P) chez le receveur. I1 semble que cette recherche des anti-HBcAg puisse permettre de deceler les populations qui presentent un risque accru de contracter l'infection; toutefois, le depistage de l'anti-HBcAg exclurait encore du don de sang 2 a 6% des donneurs dans les pays d6veloppes. L'adoption eventuelle de l'une ou l'autre de ces 6preuves ou des deux jusqu'a ce qu'on dispose d'une m6thode specifique de mise en evidence du virus de l'hepatite non-A non-B transmise par voie parenterale est au centre d'un d6bat important dans de nombreux pays, debat suscit6 par la certitude toujours plus grande que l'on a de la gravite de l'h6patite NANB(P) chronique et la crainte des poursuites engagees par les malades. A cet egard, les etudes prospectives en cours sur l'incidence de l'hepatite NANB(P) de- vraient permettre de savoir si le depistage de anti- HBcAg et des anticorps anti-VIH chez les donneurs se traduirait par une baisse significative de l'incidence de ce type d'hepatite. HtPATITE NON-A NON-B TRANSMISE PAR VOIE FtCALE Cette forme d'h6patite virale qui est a l'origine de vastes flambees en Afrique, dans le sous-continent indien et dans d'autres regions d'Asie, ainsi qu'en Amerique du Nord, n'a pas de parente serologique avec l'infection par l'HAV et l'HBV, plus commune- ment d6crits. L'expression "h6patite non-A non-B transmise par voie f6cale" (NANB(E)) traduit le fait que la transmission de cette maladie se fait naturelle- ment chez l'homme par ingestion d'eau contamin6e ou par voie f6co-orale. L'HNANB(E) a ete etudi6e pour la premiere fois a New Delhi en 1955-1956, lorsqu'on a estime que 29 000 cas d'hepatite icterique s'etaient produits a la suite d'une contamination par des matieres fecales de toute l'eau potable de la ville. On a montr6 par la suite qu'il y avait des formes epid6miques ou endemiques sporadiques de cette maladie dans de nombreux pays. Cette forme d'hepa- tite se caracterise par un taux d'atteinte elev6 chez les adultes et un taux de letalite elev6 chez les femmes enceintes (en moyenne 20%). Plusieurs laboratoires ont d6cele des particules viriformes de 27 a 34 nm de diametre dans les selles des malades atteints d'hepatite non-A-non-B trans- mise par voie f6cale. On a conclu a la sp6cificit6 de ces particules pour l'hepatite NANB(E) d'apres les r6sultats des etudes d'immuno-microscopie elec- tronique effectuees sur des serums de malades et de primates infect6s exp6rimentalement (voir ci- dessous), aux stades pre-infectieux, aigu et de conva- lescence. Le principal agent de l'hepatite NANB(E) humaine semble etre une particule de type viral ayant approximativement 32 nm de diametre et qui se 603 MEMORANDUM d6pose a 183 S en gradient de saccharose. En outre, des etudes d'immuno-microscopie dlectronique effec- tuees dans plusieurs laboratoires laissent a penser que les serums de phase aigue provenant de malades atteints d'h6patite NANB(E) agglomerent facilement ces particules; toutefois, on observe une agr6gation moins uniforme lorsqu'on emploie des s6rums des stades de convalescence pr6coce ou tardive. Ces r6sultats suggerent que, tandis qu'on observe dans la plupart des cas une forte r6ponse en anticorps (IgM) en phase aigue, ces anticorps seraient moins actifs dans les s6rums de certains stades de convalescence. De plus, on a demontr6 1'existence d'une reactivite crois6e des particules virales isolees dans les selles de malades en Birmanie, en Inde, au Mexique, au Pakistan, en Somalie et en URSS, avec les serums de phase aigue pr6lev6s chez des malades lors de pous- s6es ayant eu lieu en Algerie, en Birmanie, en Gambie, en Inde, au N6pal, en Amerique du Nord, au Pakistan, en Somalie, au Soudan et en URSS. Ces donn6es laissent fortement a penser qu'un virus, ou une classe de virus, est responsable de la plupart des cas d'h6patite NANB(E) observes dans le monde. Les etudes de transmission chez les primates indi- quent qu'une douzaine d'especes environ, notamment le tamarin, le macaque cynomolgus, le cercopitheque (singe vert africain) et peut-etre le chimpanze et le singe rh6sus, sont sensibles 'a l'infection par le ou les virus qui provoquent l'h6patite NANB(E) chez l'homme. De plus, les etudes d'immuno-microscopie electronique effectuees sur des selles pr6levees en phase pr6coce ou pre-aigue chez certains primates infect6s ont revele la presence de particules viriformes de 27 a 34 nm de diametre, et le cynomolgus, le cerco- pitheque, le tamarin et le chimpanze produisent des anticorps dirig6s contre ces particules en reponse aux inoculations- resultat compatible avec l'hypothese d'une relation etiologique entre ces particules et la maladie chez l'homme. On a effectue des transmis- sions en s6rie de la maladie chez le cynomolgus et le tamarin, et l'on a d6montre une parente serologique avec les particules viriformes de 27 'a 34 nm de diametre associ6es a la maladie, par des techniques d'immuno-microscopie 6lectronique appliquees 'a des serums pr6leves avant inoculation et en phase aigue ou de convalescence. On a 6galement d6cele des anticorps chez des singes cynomolgus captures dans la nature. Les etudes pr6liminaires indiquent que le serum de convalescent peut etre utilis6 pour mettre au point un dosage direct en immunofluorescence de l'antigene associe a l'hepatite NANB(E) dans le tissu hepatique de primates infect6s. D'apres les r6sultats de ces 6tudes, une synthese ou une accumulation maximale d'antigene aurait lieu juste avant le pic d'activit6 des enzymes hepatiques. Une 6preuve bas6e sur ce resultat est actuellement utilisee pour identifier les s6rums de convalescent ayant des titres eleves, de facon a mettre au point de meilleures epreuves serologiques de depistage de l'antigene de l'hepatite NANB(E) dans les suspensions de selles, le tissu hepatique, les cultures cellulaires et les vecteurs d'expression recombines. L'AVENIR DU PROGRAMME Facteurs technologiques Hepatite A. Ces deux demieres annees, on a r6alise des progres importants dans la mise au point de vaccins anti-hepatite A, et des vaccins tues et vivants ont ete soumis a des essais cliniques pr6liminaires. II est probable que l'on disposera de vaccins pour de vastes essais de terrain dans les 2 a 5 ans 'a venir. En ce qui concerne les vaccins obtenus par genie genetique, on en est encore au stade de la recherche. La mise au point et l'evaluation de vaccins experimentaux contre l'hepatite A doit se poursuivre. Hepatite non-A non-B transmise par voie fecale. On a provisoirement identifie l'agent de l'hepatite non-A non-B transmise par voie fecale et on l'a partiellement caracterise: il semble qu'on ait affaire a un seul serotype ou groupe de virus serologiquement apparentes. On a besoin de reactifs et d'epreuves serologiques normalises pour pouvoir mieux cerner l'epidemiologie de l'hepatite non-A non-B transmise par voie fecale. On pourrait arriver a une maitrise partielle de cette maladie en faisant des efforts d'as- sainissement, en particulier en ameliorant la purete de l'eau potable. Des essais effectues dans les regions d'endemie et parraines par 1'OMS pourraient per- mettre de savoir si des immunoglobulines seriques produites localement peuvent offrir une protection contre la maladie. I1 n'est actuellement pas possible de r6aliser une immunoprophylaxie active, mais on pourrait approfondir les recherches portant sur l'agent 6tiologique de cette affection en encourageant les laboratoires int6resses par ce domaine 'a travailler en collaboration. Hepatite B. Bon nombre des obstacles technolo- giques qui s'opposaient a la lutte contre l'h6patite B ont ete surmontes. On a mis au point et commercialise des vaccins extremement efficaces, qui sont d6sor- mais utilises dans de nombreux pays. On a bien defini les strategies d'administration sur le plan regional, mais il reste a resoudre des problemes importants d'approvisionnement. Bien que le prix des vaccins ait chut6 de facon spectaculaire en raison des progres technologiques et de la competition commerciale, il importe que l'on reconnaisse leur int6ret en tant que tels et pour la mise en ceuvre de programmes de vaccination, en particulier dans le cadre du PEV. Hepatite delta. A l'heure actuelle, la lutte contre 604 LA LUTTE CONTRE L'HEPATITE VIRALE l'HDV depend de celle menee contre l'HBV puisque le premier est d6fectif et a besoin de la presence du second pour s'exprimer. Si l'on peut r6aliser la vaccination contre l'HDV en vaccinant par exemple les personnes sensibles, c'est-a-dire les porteurs de l'HBsAg, avec de l'antigene de l'hepatite delta, le role de l'OMS pourrait etre de contribuer a la pour- suite des recherches sur des vaccins utilisables en pratique et d'apporter son concours aux essais d'efficacite. Hepatite non-A non-B transmise par voie parente- rale. La lutte contre l'h6patite NANB(P) n'a pas encore atteint un degre de mise au point techno- logique suffisant pour que l'OMS y apporte une contribution interessante. Problemes operationnels au niveau de V'OMS Un programme de lutte contre l'hepatite virale novateur et soigneusement planifie ne sera efficace que s'il peut etre applique. Cette mise en euvre necessite une infrastructure fonctionnelle, un finance- ment suffisant et une prise de conscience du probleme au niveau local. Infrastructure. Les aspects suivants ont ete soulignes: -Siege: La contribution de l'OMS en ce qui con- cerne la lutte contre les maladies virales est actuelle- ment trop faible pour pouvoir fournir le personnel ou le soutien financier necessaires a un programme viable. -Bureaux r6gionaux: On observe des diff6rences marquees dans l'efficacite avec laquelle les bureaux regionaux appliquent les programmes anti-hepatite. II faut en determiner les raisons, les corriger et inciter a une coordination plus efficace avec les autres programmes prioritaires, comme par exemple le Programme mondial de Lutte contre le SIDA (GPA). -Centres collaborateurs: II faut les r66valuer compte tenu des changements de priorites et apporter des modifications a leurs mandats selon les besoins. Financement. II faut trouver d'autres mecanismes permettant d'obtenir des fonds extrabudgetaires si l'on veut que le programme contre l'hepatite atteigne ses objectifs. Pour que ce programme r6ussisse ou meme survive, il parait indispensable de definir des approches inedites en matiere de financement, comme de faire appel a des professionnels des appels de fonds. Priorites. La nature restreinte de la contribution actuelle de l'OMS en ce qui concerne la lutte contre les maladies virales (en dehors du GPA) dicte l'eta- blissement de priorites strictes pour le programme anti-h6patite, qui devra se limiter au debut a un petit nombre d'objectifs realisables, formules dans les recommandations qui suivent. Une fois qu'on aura choisi ces objectifs et qu'on leur aura donne suite, il faudra instaurer un systeme de surveillance et de responsabilit6 qui permettra de r6aliser des progres continus, en identifiant et en dliminant les obstacles des qu'ils apparaissent. CONCLUSIONS ET RECOMMANDATIONS On trouvera ci-apres un resum6 des principales conclusions et recommandations formul6es par le Groupe consultatif technique. 1. Le Groupe a r6affirme son soutien au Pro- gramme OMS de Lutte contre l'Hepatite virale et a exprime des craintes au vu de l'6puisement des fonds qui avaient ete alloues lors de sa creation. nI estime qu'il importe de mobiliser des fonds suppldmentaires et de recruter davantage de personnel pour adminis- trer ce programme. II appartiendra en particulier au directeur du programme de: -coordonner les activites des diverses Regions; -faciliter la compilation et l'echange d'informa- tions; - aider a mobiliser des fonds; -assurer la liaison avec les autres services de l'OMS et avec les groupes ayant les memes objectifs; faire en sorte que le programme soit r6gulierement evalue. 2. Le responsable du programme et les conseillers r6gionaux de l'OMS en matiere de maladies trans- missibles devront travailler en liaison etroite pour qu'il y ait interaction et collaboration aux niveaux regional et national. Dans la mesure du possible, les programmes devront concerner au moins deux Regions. 3. Le Groupe a recommande en outre d'etablir un Comite d'orientation comprenant quelques scienti- fiques specialises dans les etudes de vaccination contre l'hepatite B, ainsi que des membres du person- nel de l'OMS du Siege et des Regions. Ce Comite aidera le Secr6tariat de l'OMS a mettre en ceuvre le programme de lutte contre l'h6patite B, a reunir les fonds n6cessaires et a coordonner les activies du programme. 4. L'OMS devrajouer un role d'entrainement dans la lutte contre l'hepatite virale en encourageant ses bureaux regionaux a mettre en place des programmes et en effectuant la liaison avec les groupes appropri6s, a l'int6rieur comme a l'ext6rieur de l'Organisation. En ce qui concerne la vaccination contre l'hepatite B, le Groupe a exprime les opinions suivantes: -le programme OMS de lutte contre l'hepatite virale devrait mettre l'accent sur la pr6vention de l'infection 605 MEMORANDUM par l'HBV (et par consequent, sur la prevention du cancer primitif du foie) par la vaccination; -la vaccination anti-hepatite B devrait etre incor- poree aux activites du PEV; - les vaccins anti-hepatite B existants ont un excellent dossier d'innocuit6; - il faudrait utiliser une seringue et une aiguille steriles pour chaque injection de vaccin; et - devant les craintes parfois exprim6es que les injecteurs sans aiguilles soient capables de trans- mettre des infections v6hiculees par le sang, l'utili- sation de ces dispositifs pour la vaccination de masse devrait etre deconseillee. 5. Le Groupe pense qu'il appartient tout speciale- ment a l'OMS: -d'etudier les donn6es et de publier des declarations qui feront autorite et qui aideront les responsables de la sante publique 'a eiaborer des politiques rationnelles de lutte contre l'hepatite; - de stimuler et soutenir des recherches operation- nelles qui sans cela ne seraient pas entreprises; - de determiner les besoins en antigenes, anticorps et vaccins, d'elaborer des normes et de mettre au point des etalons; -d'aider les Etats Membres a obtenir ou a produire des r6actifs diagnostiques; -de mettre au point des mecanismes pour l'achat en gros de vaccins et de r6actifs diagnostiques; et -de collaborer au transfert de technologie. 6. Le Groupe a recommande que l'OMS: - recherche et obtienne des fonds extrabudgetaires qui puissent etre utilises pour le developpement des programmes de lutte; -encourage la cooperation interr6gionale, grace au r6seau OMS, ou grace a la collaboration avec d'autres organismes ayant des objectifs communs; - sensibilise les responsables au sein des adminis- trations sanitaires nationales a l'importance des programmes de lutte contre l'h6patite B; -recense dans chaque Region, pour travailler avec elles, les personnes qui peuvent aider a l'6laboration et a la mise en aeuvre des programmes de lutte; et -analyse r6gulierement l'impact de ces pro- grammes, determine les raisons des succes et des echecs rencontres et revise ses strategies en con- sdquence. 7. Le Groupe a recense plusieurs projets dans lesquels l'OMS pourraitjouer un role de coordination et qui pourraient consister a: -organiser des etudes pour determiner si l'immuno- globuline humaine normale produite localement peut prevenir l'h6patite non-A non-B transmise par voie f6cale et/ou reduire l'impact de cette maladie chez les femmes enceintes; -organiser et coordonner des etudes destinees a evaluer l'importance des nouveaux agents eventuels de l'hepatite non-A non-B (chaque fois que possible, ces etudes devraient etre menees par le reseau existant de centres collaborateurs et de laboratoires nationaux de r6ference); -elaborer des protocoles pour le controle et l'eva- luation des vaccins anti-hepatite; - determiner si l'institution du depistage des anti- corps anti-VIH chez les donneurs de sang et l'auto- exclusion de certains sujets du don de sang ont eu un impact sur l'incidence de l'hepatite non-A non-B post-transfusionnelle; et -encourager la conduite d'etudes destin6es a pre- ciser l'histoire naturelle de l'hepatite non-A non-B transmise par voie parenterale, en particulier les conditions entrainant l'apparition d'une maladie hepatique chronique cliniquement importante et/ou d'un cancer primitif du foie. * LISTE DES PARTICIPANTS Groupe consultatif technique E. A. Ayoola, College ofHealth Sciences, University of Sokoto, Sokoto, Nigeria (Vice-Pre'sident) M. S. Balayan, Institut des Encephalites poliomye- litiques et virales, Moscou, URSS F. Deinhardt, Institut Max von Pettenkofer d'Hy- giene et de Microbiologie medicale, Munich, R6publique f6derale d'Allemagne (President) I. Gust, Virus Laboratory, Fairfield Hospital, Mel- bourne, Victoria, Australie (Rapporteur) A. W. Kureshi, Department of Paediatrics, Rawal- pindi Medical College and General Hospital, Rawalpindi, Pakistan J. E. Maynard, International Task Force on Hepatitis B Immunization, PATH, Seattle, WA, Etats-Unis d'Amerique N. C. Nayak, Department of Pathology, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi, Inde H. G. Schatzmayr, D6partement de Virologie, Insti- tuto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Br6sil 606 LA LUTTE CONTRE L'HtPATITE VIRALE Hui Zhuang, D6partement d'Epid6miologie, Ecole de Sante publique, Universit6 medicale de Beijing, Beijing, Chine Conseillers temporaires R. P. Beasley, School of Public Health, University of Texas, Houston, TX, Etats-Unis d'Am6rique A. F. Blueger, Institut medical de Riga, Riga, URSS D. W. Bradley, Hepatitis Branch, Division of Viral Diseases, Centers for Disease Control, Atlanta, GA, Etats-Unis d'Amerique M. Ferguson, National Institute for Biological Standards and Control, Potters Bar, Angleterre J. Melnick, Department of Virology and Epi- demiology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, Etats-Unis d'Amerique R. H. Purcell, NIAID, National Institute of Health, Bethesda, MD, Etats-Unis d'Amerique A. J. Zuckerman, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Londres, Angleterre (Rapporteur) Secretariat OMS B. Bytchenko, Bureau r6gional de l'OMS pour l'Europe, Copenhague, Danemark C. J. Clements, Programme 6largi de Vaccination, OMS, Geneve, Suisse A. Deria, Bureau r6gional de l'OMS pour la Medi- terranee orientale, Alexandrie, Egypte J. Esparza, Services d'Appui en Microbiologie et Immunologie, OMS, Geneve, Suisse K. Esteves, Division des Maladies transmissibles, OMS, Geneve, Suisse Y. Ghendon, Services d'Appui en Microbiologie et Immunologie, OMS, Geneve, Suisse (Secr&taire) V. Grachev, Produits biologiques, OMS, Geneve, Suisse P.-H. Lambert, Services d'Appui en Microbiologie et Immunologie, OMS, Geneve, Suisse G. M. R. Manube, representant du Bureau r6gional de l'OMS pour l'Afrique, Brazzaville, Congo B. Parra, Division des Maladies transmissibles, OMS, Geneve, Suisse Y. Pervikov, Services d'Appui en Microbiologie et Immunologie, OMS, Geneve, Suisse F. Pinheiro, Bureau r6gional de l'OMS pour les Ameriques, Washington, Etats-Unis d'Amerique J. Stjernsward, Cancer, OMS, Geneve, Suisse G. Torrigiani, Division des Maladies transmissibles, OMS, Geneve, Suisse T. Umenai, Lutte contre la Maladie, Bureau r6gional de l'OMS pour le Pacifique occidental, Manille, Philippines exe I Liste des anticorps monoclonaux dirigis contre le virus de l'hdpatite B et disponibles pour les programmes de recherche concertos Anticorps Classe monoclonal d'anticorps Epreuve Specificite Laboratoire' HBs1C6B12 IgGl EIAb HBs (determinant a) 1 HBs2E4G8 IgGl EIA HBs (d6terminant a) HBs4A7E3 IgGl EIA HBs (determinant a) HBs2E4E2 IgGl EIA HBs (d6terminant a) HBc13YF9C7 IgG2A HBc HBc18E11B12 IgG3 EIA HBc HBc18H5G1 IgG2A EIA HBc HBeB7G5F1 IgM EIA HBe HBeA2C12F9B1 IgG2B EIA HBe (Suite 4 la page suivante) Personnes 6 contacter 1. Dr 1. Hiozanek, Institut de g6n6tique mol6culaire, Prague, Tch6coslovaquie. 2. Dr J. Pillot, Institut Pasteur, Paris, France. 3. Dr P. Swenson, Seattle-King County Department of Public Health, Laboratory Section, Seattle, WA, Etats-Unis d'Am6rique. 4. Dr E. Ren, Centre collaborateur OMS de Recherche et de Formation en Immunologie, Faculty of Medicine, National University of Singapore, Singapour. 5. Dr P. Mancal, Centre collaborateur OMS de R6ference et de Recherche pour le Diagnostic viral rapide, Institut des s6rums et vaccins, Prague, Tch6coslovaquie. b EIA - titrage immunoenzymatique. 607 MtMORANDUM Annexe 1 (suite) Anticorps Classe monoclonal d'anticorps Epreuve Specificite Laboratoirea 20/12 IgGl IF,c EIA HBs (d6terminant a) 2 57/5 IgGl IF, EIA HBs (d6terminant a) 80/9 IgGl IF, EIA HBs (determinant a) 10/13 IgGl IF, EIA HBs (determinant a) 4.21.31 IgGl IF, EIA HBs (d6terminant a) 39/10 IgGl IF, EIA HBs (d6terminant a) 5.28.6 IgGl IF, EIA HBs (determinant a) 27.A.13 IgGl IF, EIA HBs (d6terminant a) 14.C.9 IgGl IF, EIA HBs (determinant a) 51.B.10 IgGl IF, EIA HBs (d6terminant a) 38.B.10 IgGl IF, EIA HBs (d6terminant a) 616 IgGl IF, EIA HBs (d6terminant a) F124 IgGl IF, EIA pre-S2a F376 IgGl IF, EIA pr6-S2b F52 IgM IF, EIA pr6-S 2H1 IgGl EIA, RIAd HBs (reagit avec tous les sous-types d'HBsAg) 3 3B8 IgGl EIA, RIA, WB' HBs (reagit avec tous les sous-types d'HBsAg) 3E7 IgGl EIA, RIA HBs (r6agit avec tous les sous-types d'HBsAg) lElOF10 IgGl EIA, RIA HBs (reagit avec tous les sous-types d'HBsAg) 1 F6 IgGl EIA HBs (r6agit avec tous les sous-types d'HBsAg) 1C10 IgGl EIA, WB pre-S2 (ayw 2, ayw 3, ayw 4, adw 2) lHl IgG2b EIA, RIA HBs (ayw 1, ayw 2, ayw 3, ayw 4, ayr, adw 2) 2D1 1 IgGl EIA, WB HBs (d6terminant y) 1C4 IgGl EIA, WB pre-S2 (ayr, adw 4, adr) 1ElOG5 IgG2b EIA HBs (d6terminant w) 2C6 IgGl EIA HBs (ayw 4, adw 4, adr) 2D2 IgGl EIA HBs (adw 4, adr) 2D3 IgGl EIA, WB pre-S2 (ayr, adw 4, adr) 3A5 IgGl EIA HBs (ayw 3, ayw 4, adw 4) 3A6 IgGl EIA HBs (adw 4, adr) 303 IgGl EIA HBs (determinant d) 3D9 IgGl EIA, WB HBs (ayw 4, ayr, adw 4, adr) 3E2 IgG2a EIA, WB HBs (ayw 1, ayw 2, adw 2, adw 4, adr) 3F7 IgGl EIA HBs (ayw 1, ayw 2, ayw 4, adw 2, adw 4, adr) Wi CS-i 01 IgGl IF, EIA HBs (determinant a) 4 W1CS-115 IgG2b IF, EIA HBs (determinant d) W1CS-1 19 IgG EIA HBc Wl CS-120 IgG EIA HBc HBsO1 IgGl IF, EIA HBs (d6terminant a) 5 HBsO2 IgGl IF, EIA HBs (d6terminant d) HBsO3 IgGl IF, EIA HBs (d6terminant a) d IF= immunofluorescence. d RIA - titrage radioimmunologique. 608 ' WB - immuno-transfert (Western Blot).