Eficácia da cloroquina/hidroxicloroquina na gestão de casos de COVID-19 : com base na informação disponível a 20 de Maio de 2020

CONJUNTO DE DOCUMENTOS DE INFORMAÇÃO SINTÉTICOS DO ESCRITÓRIO REGIONAL DA OMS PARA A ÁFRICA SOBRE A COVID-19 VOLUME 1: GESTÃO DE CASOS DE COVID-19- OPÇÕES DE TRATAMENTO NÚMERO 001-01 : Eficácia da cloroquina/hidroxicloroquina na gestão de casos de COVID-19 Com base na informação disponível a 20 de Maio de 2020 Número 001-01 : Eficácia da cloroquina/hidroxicloroquina na gestão de casos de COVID-19 WHO/AF/ARD/DAK/01/2020 © Escritório Regional da OMS para a África, 2020 Alguns direitos reservados. Este trabalho é disponibilizado sob licença de Creative Commons Attribution-NonCommercial - ShareAlike 3.0 IGO (CC BY-NC-SA 3.0 IGO; https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo/). Nos termos desta l icença, é possível copiar, redistribuir e adaptar o trabalho para fins não comerciais, desde que dele se faça a devida menção, como abaixo se indica. Em nenhuma circunstância, deve este trabalho sugerir que a OMS aprova uma determinada organização, produtos ou serviços. 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Concepção gráfica e impressão: Escritório Regional da OMS para a África, República do Congo 1 DOCUMENTO DE INFORMAÇÃO SINTÉTICO NÚMERO: 001-01 ÁREA DE INVESTIGAÇÃO: Gestão de casos de COVID-19 - opções de tratamento TÍTULO: Eficácia da cloroquina/hidroxicloroquina na gestão de casos de COVID-19 DOCUMENTO DE INFORMAÇÃO SINTÉTICO NÚMERO: 001-01 1 DOCUMENTO DE INFORMAÇÃO SINTÉTICO NÚMERO: 001-01 2 ÁREA DE INVESTIGAÇÃO: Gestão de casos de COVID-19 - opções de tratamento 3 TÍTULO: Eficácia da cloroquina/hidroxicloroquina na gestão de casos de COVID-19 4 DATA DA PUBLICAÇÃO: 26/05/2020 5 CONTEXTO A pandemia de doença causada pelo coronavírus SARS-CoV-2 (COVID-19) levou o sistema de saúde mundial a uma crise com consequências socioeconómicas, afectando negativamente todas as áreas de actividade à volta do globo. Enquanto decorrem investigações com o intuito de confirmar um tratament o autorizado, vários protocolos de tratamento estão a ser usados e têm sido diversamente apreciados. De entre esses fármacos, a cloroquina (CQ), um medicamento antipalúdico, e o seu derivado, a hidroxicloroquina (HCQ), foram sugeridas para fins terapêuticos [1]. A presente resenha de política pretende resumir perspectivas emanando da comunidade científica no que diz respeito à utilização de CQ/HCQ no tratamento da COVID-19. 6 ESTRATÉGIA E MÉTODOS DE INVESTIGAÇÃO A metodologia de investigação consistiu em explorar três bases de dados: PUBMED, WHO COVID-19 e IRIS (o repositório institucional da OMS para partilha de informação) para delas extrair trabalhos publicados desde Janeiro deste ano até 20 de Maio de 2020. Nessa abordagem, fez-se uma pesquisa pelos termos seguintes em língua inglesa: “chloroquine (CQ)” (cloroquina), “hydroxichloroquine (HCQ)” (hidroxicloroquina), “COVID-19 treatment” (tratamento da COVD-19), “coronavirus disease-19” (doença por coronavírus 2019) , “COVID-19 prophylaxis” (profilaxia da COVID-19), “chloroquine effectiveness” (eficácia da clroroquina) e “COVID-19 case management” (gestão de casos de COVID-19). O primeiro levantamento visou examinar trabalhos sobre o assunto e abrangendo elementos factuais referentes a África. Graças a esta estratégia de pesquisa, foram encontrados 81 títulos e resumos de estudos publicados em Inglês. Examinando mais aprofundadamente os resumos e tendo em conta os critérios de inclusão foram retidas 13 publicações. Os textos completos das mesmas foram solicitados e utilizados na presente resenha. 7 SÍNTESE DA LITERATURA PUBLICADA MUNDIALMENTE SOBRE O ASSUNTO Segundo Katelyn et al. (citação em Tonnesmann et al), a cloroquina foi sintetizada pela primeira vez em 1934, tendo sido amplamente receitada para a prevenção e o tratamento do paludismo bem como no tratamento de doenças auto-imunes, tais como a artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistémico [2, 3]. A hidroxicloroquina foi posteriormente introduzida em 1955 e foi depressa privilegiada devido ao seu superior perfil em termos de segurança [2]. A cloroquina e os seus derivados, incluindo a hidroxicloroquina menos tóxica, é utilizada para tratar uma variedade de doenças, inclusive o lúpus eritematoso sistémico, a artrite reumatoide e o paludismo, entre muitas outras indicações. Um grande número de artigos publicados expõem a eficácia obtida com CQ/CQH nas últimas décadas no tratamento do paludismo. No entanto, a resistência do paludismo por Plasmodium falciparum à cloroquina foi documentada em numerosos países, incluindo da Região Africana, apesar do Plasmodium vivax continuar a ser sensível à cloroquina na Ásia do Sudeste e nalgumas outras zonas do mundo. A descoberta e o desenvolvimento de derivados da artemisinina na China e a sua avaliação na Ásia do Sudeste, bem como noutras regiões, proporcionou uma nova classe de antipalúdicos altamente eficiente. As terapias combinadas à base de 2 DOCUMENTO DE INFORMAÇÃO SINTÉTICO NÚMERO: 001-01 ÁREA DE INVESTIGAÇÃO: Gestão de casos de COVID-19 - opções de tratamento TÍTULO: Eficácia da cloroquina/hidroxicloroquina na gestão de casos de COVID-19 DOCUMENTO DE INFORMAÇÃO SINTÉTICO NÚMERO: 001-01 artemisinina (ACT) são consideradas o melhor tratamento existente para o paludismo falciparum sem complicações comparativamente ao recurso à cloroquina e, por conseguinte, baseando-se nos elementos factuais disponíveis a recomendação da OMS aos países vai no sentido de trocar a cloroquina por ACT [4]. Entre 1996 e 2004, a maioria dos países na Região Africana da OMS alteraram a sua politica de tratamento contra o paludismo por P. falciparum, passando primeiro a utilizar sulfadoxina/pirimetamina (SP) ou amodiaquina interinamente antes da ACT; todavia a coloroquina ainda está a ser utilizada na Etiópia no tratamento do P. vixax. No que diz respeito ao efeito da CQ/HCQ sobre o vírus, existe um acordo comum sobre a sua eficácia in vitro. Todas as provas mostram a sua eficácia como agente antiviral quando testado em culturas celulares (in vitro) [3]. Segundo Beattie e Timothy (citação em Al-Bari), os estudos in vitro mostraram que a cloroquina é eficaz contra diversos vírus, inclusive contra o coronavírus da síndrome respiratória aguda (SARS-CoV). Foram identificados múltiplos mecanismos de acção da cloroquina, que perturba a fase precoce de replicação do coronavirus. Além disso, a cloroquina afecta a actividade do sistema imunitário mediando uma resposta anti-inflamatória, que pode levar à redução dos danos decorrentes da reacção inflamatória exacerbada [5, 6]. O sucesso da CQ/HCQ na gestão de doentes com COVID-19 é apreciado de forma diferenciada pela comunidade científica. De Janeiro a Abril de 2020, os estudos contraditórios quanto ao efeito da CQ/HCQ sobre a replicação do vírus revestem-se de importância do ponto de vista da saúde pública. Um ensaio francês aberto não aleatório foi levado a cabo e mostrou um aumento significativo da carga viral e da duração de transporte vírico nos doentes com COVID-19 a quem foi administrada hidroxicloroquina (600 mg/diários durante dez dias), apresentando efeitos reforçados em combinação com azitromicina [Mégarbane (citação em Gautret et al.) 7, 8]. Na mesma linha, o potencial da HCQ no tratamento de 22 doentes com COVID-19 foi parcialmente confirmado e tendo em consideração que não existe à data de hoje outra opção melhor, aplicar HCQ à COVID-19 sob gestão razoável afigura-se uma prática promissora [9]. Contudo, Molina et al. não encontraram indícios de forte actividade antiviral ou de benefícios clínicos da combinação de hidroxicloroquina e azitromicina no tratamento dos seus doentes internados com COVID-19 grave [10]. Um pequeno estudo aleatório levado a cabo na China revela que em doentes com COVID-19 ligeira a moderada não se registam diferenças nas taxas de recuperação após se ter utilizado HCQ [11]. Depois de analisar estudos realizados em diversos contextos e usando variadas metodologias, não há nenhum estudo sobre CQ/HCQ enquanto tratamento para a COVID-19 que tenha demonstrado cabalmente a eficácia ou a ausência de malefícios [2]. A eficácia e segurança da CQ/HCQ para tratar a COVID-19 ainda estão por definir [12]. À data, a robustez epistemológica de diferentes estudos no que diz respeito às suas metodologias e ao tamanho da amostra respectiva não permite qualquer unanimidade científica sobre as conclusões a que chegam. A investigação sobre o recurso a CQ/HCQ para cuidar de doentes de COVID-19 na Região Africana ainda é muito ténue e desigual. A maioria dos estudos realizados até hoje sobre o assunto indicam unanimemente a necessidade de continuar a investigar estabelecendo estudos aleatórios que tenham representatividade estatística suficiente para favorecer a tomada de decisões com base em elementos factuais e que sejam aceitáveis por todos em termos científicos. 3 DOCUMENTO DE INFORMAÇÃO SINTÉTICO NÚMERO: 001-01 ÁREA DE INVESTIGAÇÃO: Gestão de casos de COVID-19 - opções de tratamento TÍTULO: Eficácia da cloroquina/hidroxicloroquina na gestão de casos de COVID-19 DOCUMENTO DE INFORMAÇÃO SINTÉTICO NÚMERO: 001-01 8 SÍNTESE DA LITERATURA ESPECÍFICA A ÁFRICA SOBRE O ASSUNTO Para além da utilização profiláctica empírica na gestão de doentes com COVID-19 nalguns países e o estudo publicado por Abena et al apelando aos países africanos a encararem seriamente pôr em prática mecanismos de monitorização da prescrição para assegurar que qualquer utilização de CQ/HCQ não indicada na bula é apropriada e benéfica durante esta pandemia [12, 13], não são conhecidos estudos de relevo específicos a África. Acresce que não foram registados efeitos adversos na bibliografia publicada ou não convencional. 9 CONCLUSÕES SOBRE A POLÍTICA A ADOPTAR Presentemente a informação sobre o assunto é contraditória. A favor da sua utilização está o longo historial de eficácia da cloroquina relativamente a outros coronavírus semelhantes e a sua utilização na Região Africana na gestão do paludismo – se bem que em dosagens diferentes daquelas propostas para uso na COVID-19. Ademais, comparativamente é pouco dispendiosa. Por outro lado, os actuais indícios científicos não são conclusivos quanto à utilidade e aos efeitos secundários da hidroxicloroquina nas doses recomendadas para ser utilizada na gestão da COVID-19. As decisões sobre a sua utilização nos países deve ser tomada tendo presente essa directriz. 10 INVESTIGAÇÃO EM CURSO NA REGIÃO AFRICANA A utilização de hidroxicloroquina estava a ser explorada no âmbito do ensaio clínico «Solidarity» da OMS que envolve doentes de diversos países – para obter mais informações: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel- coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments. 11 RECOMENDAÇÕES DO ESCRITÓRIO REGIONAL DA OMS PARA A ÁFRICA NO QUE DIZ RESPEITO AO PROSSEGUIMENTO DAS INVESTIGAÇÕES A OMS AFRO incentiva os investigadores a documentarem cientificamente a eficiência dos vários protocolos de tratamento à base de CH/HCQ na Região Africana por forma a fornecer provas científicas que guiem as políticas para a melhor gestão de doentes com COVID-19. Com esse propósito, convida todas as comissões de resposta à COVID-19 a utilizar da melhor forma as suas comissões científicas e a alargar a colaboração a académicos e a outros parceiros conexos para ser mais capaz e empreender sólidos estudos científicos sobre o assunto. 4 DOCUMENTO DE INFORMAÇÃO SINTÉTICO NÚMERO: 001-01 ÁREA DE INVESTIGAÇÃO: Gestão de casos de COVID-19 - opções de tratamento TÍTULO: Eficácia da cloroquina/hidroxicloroquina na gestão de casos de COVID-19 DOCUMENTO DE INFORMAÇÃO SINTÉTICO NÚMERO: 001-01 12 REFERÊNCIAS [1] Sharma A. Chloroquine paradox may cause more damage than help fight COVID-19, Microbes and Infection, https://doi.org/10.1016/j.micinf.2020.04.004 [2] Katelyn A. Pastick, Elizabeth C. Okafor et al., Hydroxychloroquine and Chloroquine for Treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19), Open Forum Infectious Diseases, 2020 [3] Tonnesmann E, Kandolf R, Lewalter T. Chloroquine cardiomyopathy – a review of the literature. Immunopharmacol Immunotoxicol 2013; 35:434–42 [4] WHO Malaria Treatment Guidelines 2006 [5] Beattie RH Sturrock and Timothy JT Chevassut, Chloroquine and COVID-19 – a potential game changer? Clinical Medicine 2020 Vol 20, No3: 2 78–81 [6] MAA Al-Bari. Chloroquine analogues in drug discovery: new directions of uses, mechanisms of actions and toxic manifestations from malaria to multifarious diseases. J Antimicrob Chemother 2015;70:1608–21. [7] Mégarbane Bruno (2020): Chloroquine and hydroxychloroquine to treat COVID-19: between hope and caution, Clinical Toxicology, DOI: 10.1080/15563650.2020.1748194 [8] Gautret P, Lagiera JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 [9] Zhaowei Chen, Jijia Hu, Zongwei Zhang, Shan Jiang, Shoumeng Han, Dandan Yan, Ruhong Zhuang, Ben Hu and Zhan Zha. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial, medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758. [10] Molina J.M, Delaugerre C, LeGoff J, Mela-LimaB, PonscarmeD, Goldwirt L, et al. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID - 19 infection. Med Mal Infect 2020 Mar 30. In press, pii: S0399-077X (20)30085-8.2 [11] Jinoos Yazdany and Alfred H.J. Kim. Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know. Ann Intern Med. doi:10.7326/M20-1334 [12] Abena Pascale M., Decloedt Eric H., Bottieau Emmanuel, Suleman Fatima, Adejumo Prisca, Sam-Agudu Nadia A., Muyembe TamFum Jean-Jacques, Seydi Moussa, Eholie Serge P., Mills Edward J., Kallay Oscar, Zumla Alimuddin, and Nachega Jean B. Chloroquine and Hydroxychloroquine for the Prevention or Treatment of Novel Coronavirus Disease (COVID-19) in Africa: Caution for Inappropriate Off-Label Use in Healthcare Setting, Am. J. Trop. Med. Hyg., 00(0), 2020, pp. 1–5 doi:10.4269/ajtmh.20-0290 [13] Elsevier. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19, International Journal of Antimicrobial Agents 55 (2020) 105932, www.elsevier.com/locate/ijantimicag DOCUMENTO ELABORADO POR: Kwami Dadji, Humphrey Karamagi, Regina Titi-Ofei, Jean Claude Nshimirimana, Aminata B. Seydi, Pascal Mouhouelo, James Asamani, Hillary Kipruto, Julie Nabyonga, Akpaka Kalu e Felicitas Zawaira