Rapport du groupe de travail du projet de chimiothérapie de l’onchocercose

WORLD HEALTH ORGANIZATION ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ RAPPORT DU GROUPE DE TRAVATL DU PROJET DE CHIMTOTHERAPIE DE L IONCHOCERCOSE 0cP82 .4 ORIGINAL : ANGI.,AIS ? I I TABLE DES MATIERES 1. INTRODUCîION 2. OBJECTIFS PRINCIPAUX 3. STRATEGIES FONDAMENTALES 4. LE PROCESSUS DE ],IISE AU POINT DE MEDICAMENTS Aspects généraux Synthèse/biochimie de base C ri b lage Evaluation de 1a toxicité et obtention des autorisations 4.5 Expérimentation clinique 5. LA SITUATTON ACTI]ELLE Mise au point de médicaments Visites aux laboratoires pharmaceutiques 6 ACTIVITES PROJETEES EN 1982 STRUCTURE DE GESTION PROJETEE POUR LE LONG IMPLICATTONS FINANCIERES POUR LE LONG TERME TER}M 9. MANDAT DU GROUPE DE TRAVATL POTIR LE RESTE DE LIANNEE 1982 10. REST]ME ET PRTNCIPALES CONCLI]SIONS Annexe I Page 1 I 1 1 4.L lL.2 4.3 4.4 J 4 5 7 8 5.1(, o10 t2 7l) 15 l7 18 7 8 Annexe II Annexe III Composition du Groupe de travail du Fonds pour la chimiothérapie de ltonchocercose (FCO) Processus de mise fi laric ide au point dtun médicament Description de poste, Secrétaire du Comité drorientation pour 1a chimiothérapie de 1 I onchocercose , 1INTRODUCTlON Le Groupe de travail du projet de chimioEhérapie de 1'onchocercose (CO) a été constitué en décembre 1981 par le Comité des Agences parrainantes du Programrne de Lutte contrelronchocercose dans la région clu bassin de ia volta (ocp) en càIlaboration avec le comité Permanent du Progranrme spécial OMS/PNUD/Banque mondiale de recherche et de formation concernant 1es maladies tropicales. Le Groupe a été prié de formuler des recommandations concernant le méchanisme à prévoir pour gérer un projet qui viserait à mettre au point un nouvearr médicament contre lronchocercose. Deux tâchàs pârticulières lui ont été àonfiées :formuler des reconrmandations sur les dépenses et veiller a Itutilisation jucticieuse des fondsdisponibles en 1982, et préconiser un mêcanisme permanent permettant de gérer et de fairefonctionner le projet.- Le Groupe, dont la liste des membres figure à ltÀnnexe I, stest réunià Genève à trois occasions' de janvier à mai 1982, et stest renàu dans un certain nombre delaboratoires pharmaceutiques pour évaluer f intérêt que ceux-ci portent au projet. 2 OBJECTIFS PRINCIPAUX I-robject if du projet médicament sûr et efficace CO est d'accélérer 1a découverte et la mise au point d'un contre lronchocercose qui satisfasse aux critèràs s,rivants a) Le médicament doit pouvoi adultes dtOnchocerca volvulus s administréffirg microfilaires. I1 doit être sû être administré par voie orale cher et être efficâce sous un p r détruire ou stériliser définivement les vers femelles ans susciter en même temps chez celui à qui i1 est iques graves consécutives à Ia clestruction des r dans des conditions normales dtutilisation, pouvoir ou intramusculaire en campagne de masse, ne pas coûter etit nombre de doses. b) et STRATEG]ES FONDA]'IENTALES si le médicament a une action microfilaricide, ce1le-ci doit être de Iongue durée1es réactions chez lrhôte doivent être minimales. Le Groupe nta pas pu Sarantir que la tâche consistant à découvrir et à mettre au point un te1 médicament pourrait être effectivement menée à bien. Quelle que soit 1a maladievisée, 1a découverte d'un médicament sûr et efficace est une entreprise fondamentalementdifficile et risquée et' comme on Ita vu dans 1'énoncé des objectiis, 1,onchocer"o."'po"" a."problèmes particulièrement difficles.- T1 y a une grande part de chance dans la découverte etla.mise au point dtun médicament. sril ntâ pu aonner de garanties, le Groupe nten estime pasmoins que les chances de découverte et de mile au point dtun médicament sont suffisanrmentgrandes pour mériter un.effort supplémentaire. Certes, consacrer des crédits à un problèmene garantit pas nécessairement une solution. Toutefois, le Groupe a estimé qu,en dàpensantiudicieusement des fonds qui viendraient srajouter à ceux qui vont actuellement à lachimiothérapie de lronchocercose, on accélèràrait le rythme des progrès et 1,on augmenteraitnotablement 1es chances de rétrssite. j 3'1 ll est indispensable de coopérer avec f industrie pharmaceutique, les institutsuniversitaires et les cherch.rr.s à 1a recherche dtagents chimiotherapÀrrtlq,res nouveauxariréliorés contre ltonchocercose. ce faisant, i1 faudra cependant veiller attentivementprotéger lrintérêt public. Ainsi, les responsabilités des parties coopérantes devrontclairement définies et énoncées dâns res aàcords relatifs ,,, p.o5"t.--' et à être I 23.2 Etant donné la faible rentabilité de ce domaine, dont témoigne drailleurs le peu d'intérêt que lui porte ltindustrie, 1e Groupe a jugé indispensable, si 1'on veut que des progrès soient réa1isés, de stimuler et drencourager la participation industrielle au pro-jet en accordant un soutien financier à un ou plusieurs des éléments de recherche et de développement impliqués dans ltopération. Toutefois, le Groupe n'a pas jugé souhaitable degarantir un marché Pour un médicament particulier, avant sa mise au point. En effet, prendre une te1le initiative aurait abouti à condarmner d'autres initiatives susceptibles dtêtre plus efficaces. 3.3 Les incitations financières peuvent consister à subventionner partiellement ou totalemenÈ des progranunes de synthèse, de criblage et de biochimie, des travaux de toxicologie, des essais cliniques, ou à fournir un accès à des moyens d'essais cliniques. Toutefois, ceEte aide ne saurait se substituer à ce que les sociétés industrielles financeraient elles-nêmes, si elles nren bénéficiaienÈ pas. Les dispositions contractuelles conclues avec des sociétés, des instituts universitaires et autres devront être conçues pour stadapter à ctifférentes situations. Par exemple, i1 se peut qutun laboratoire pharmaceutique veuille âssumer lui-nême tous les frais de recherche et de développement et demande uniquement que le projet CO lui procure les moyens dteffectuer des essais cliniques à 1a fin de la phase II et de la phase III. 3.4 Pour introduire une certaine concurrence et améliorer les chances de succès, il conviendrait de srattacher à susciter un vaste intérêt pour Ie projet, particulièrement dans 1es premiers stades de 1a synthèse et du criblâge. Les filières promeEteuses devraient être fermement appuyées dès leur apparition afin de faire progresser 1es recherches aussi rapidement que possible. Les composés qui semblenÈ promis à un be1 avenir doivent être expérimentés dès que possible sur lthonme, dès que lton a acquis sur ltanimal des preuves suffisantes de leur innocuité. 3.5 Le Groupe a proposé deux grands moyens de faire en sorte que le projet stinspire dtune démarche avant tout soucieuse dtobtenir des résultats. 11 esE fondamental que 1e projet soit géré par des gens qui veuillent obtenir des résultats et qui comprennent que 1e niveau minimal de réussite est 1a mise au point d'un médicament qui satisfasse aux critères nécessaires. En outre, i1 est également indispensable que lrindustrie pharmaceutique soit associée de près à la mise au poinÈ du rnédicament. Cette industrie a été 1télément moteur de la mise au point des médicaments au cours des 40 dernières années, elle possède une grande compétence dans ce domaine et paralt également vouloir obtenir des résu1tats, puisqurelle est motivée par 1e profit. Bien quten matière de chimiothérapie de 1'onchocercose 1a rentabilité soit faible, tout porte à croire que 1es sociétés participant au projet feront de leur mieux afin de recueillir les avantages de prestige que conférerait un succès. Vu 1a concurrence qui existe en matière de moyens matérie1s et financiers au sein des organismes de recherche industrielle, i1 faudrait que les aspects industriels du projet CO se conforment à des normes industrielles dtexécution rigoureuses. Sinon, 1es sociétés ne pourraient se permettre de poursuivre. Aussi, des efforts devraient être faits pour accroître les activités industrielles dans ce domaine, en fournissant des moyens supplémentaires qui stimuleront les efforts de f industrie. 3.6 Pour favoriser la participation dtentreprises industrielles au projet, i1 faudrait que la société participante puisse tirer des produits chimiques mis au point avec le concours du projet des profits économiques extérieurs au domaine de 1a santé humaine. Si, par exemple, un froduit àhiriqrre est mis au point par une entreprise industrielle avec ltappüi finanèier du projet CO, et stil stavère quroutre lrintérêt quril peut ou non présenter contre lronchocercose, i1 constitue également un nématocide agricole va1ab1e, 1es avantages financiers tirés de 1'utilisation agricole devraient revenir à Ia société qui lra mis au point. 33.7 Le projet Co doit tirer pleinement parti des prograrmnes de recherche et dedéveloppement existants, en particulier celui du Progranrme spécia1 pNUD/Banque mondiale/oMSde recherche et de formation concernant 1es maladies tropicaies (mn). ce progranrne a jetéles bases d'une action à la fois concentrée et élargie de recherche sur 1'onchàcer"o." Ët. beaucoup contribué à y intéresser les entreprises industrielles et 1es experts universitaires. Les rapports entre 1e projet Co et 1e progranrne TDR nécessiteront une mise au point minutieuse. A mesure que le projet marquera des points, 1ré1ément filariose de TDRdevra adapter ses activités en conséquence, pour faire en sorte que les deux activités se combinent harmonieusement, en évitant 1a concurrence et en gr.rrrii"r.nt 1a collaboration. 4. LE PRocESSUS DE MISE ÀU PoINT DE MEDICAMENTs 4.1 AspecÈs généraux on peut srattendre que les différentes opérations de mise au point dtun nouveau médicament contre ltonchocercose srenchainent selon le schéma de 1'Ànnexe II. 4.1-1 Le processus doit être envisagé conwre une démarche extrêmement dynamique et sropérant par aPproximations successives supposant une étroite collaboration enCre chimistes, biologistes, biochimistes et cliniciens. Les études biochimiques de base aboutiront vraisemblablement à des filières en vue de la synthèse de composés susceptibles de présenter un intérêt. Ceux-ci doivent ensuite être criblés afin de rechercher lractivité filaricide désirée dans des systèmes animaux et/ou in vitro. A cet effet, il sera nécessaire de mettre au point rrnê éprerrve qui tente de@6îi,directement ou indirectement, 1es possibilités thérapeutiques des produits chimiques ainsi passés au crible. Les résultats du criblage en vue de la recherche de ltactivitéfilaricide désirée influeront sur le programme de synthèse chimique. En effet, 1esproduits chimiques qui ne manifestent pas dractivité filaricide notable lors du passage dans des cribles in vitro et/ou animaux appropriés sont normalemenÈ abandonnés. En revanche, ceux qu@nent drune nette-àctivité filaricide sont soumis à des procédures dtévaluation préliminaire de 1a toxicité chez Itanimal. 4.1-2 I1 pourra stagir drépreuves de Èoxicité aiguë (DL5g), de déÈerminationd'une fourchette et de toxicité subaiguë (jusqura 30 jours)-àhez une ou plusieurs espèces animales. Si Iton observe des signes très sérieux de toxicité extrême, leproduit chimique pourra être abandonné. En revanche, si le produit franchit cetteétape, la mise au point pourra se poursuivre. 4.1.3 Des études seront alors entreprises pour examiner dans 1e détail Iapharmacocinétique, 1e métabolisme, 1a distribution, ltexcrétion, 1es effets sur les systèmes dtorganes et autres aspects de 1a pharmacologie du produit chimique. Uneévaluation plus intensive de 1a toxicologie animale, faisant intervenir des examens macroscopiques et histopathologiques de tissus, des examens hématologigues ainsi qutuneétude des effets sur la chimie clinique seront effectuées chez au moins deux espèces animales. Pendant-tout ce temps, les chimistes de 1téquipe mettront au point des méthodes pour fabriquer les quantités de produit nécesiaiies pour les études ultérieures, élaboreront des méthodes dranalyse pour Barantir une qualité normaliséedes lots de 1a substance fabriquée et examinàro.,t sa stabilité dans différentes conditions tenant à Itenvironnement. On définira également les formulations pharmaceutiques nécessaires lorsque 1e médicament est utilisé chez I'hormne. I 44.1.4 Les données de toxicité et de pharmacologie animales fournissent la base qui permet de choisir les produits chimiques que lton soumettra à une expérimentation clinique. Ce1le-ci sropère graduellement, en comnençant par un petit nombre de sujets, et en 1tétendant progressivement, si tout va bien, à des effectifs de plus en plus nombreux. 11 est drusage de dire que cette mise au point progressive stopère par phases. 4,L.5 Les études de la phase I font intervenir un très petit nombre de sujets humains sur lesquels on procède à une évaluation intensive pendant un court lapse de temps afin de déterminer la dose maximale tolérée et dtévaluer les effets pharmacologiques et les réactions indésirables aiguës. Si on le juge souhaitable' on passe alors aux études de 1a phase II pour coûrmencer à évaluer ltefficacité chez 1es malades dans des conditions d'essai cont16lé. Stil n'y a aucune contre-indication, on passe ensuite aux essais de 1a phase III qui font intervenir des effectifs beaucoup plus importants de malades dans des conditions de terrain. On est de plus en plus conscient de la nécessité de procéder à des études de 1a phase IV qui comportent une surveillance continue et extensive des sujets à qui 1'on a administré le médicament après son homologation - crest-à-dire dans des situations postérieures à la cortrnercialisation. 4.1.6 Tandis que se pousuivent les essais cliniques, on entreprend également des études de toxicologie animale à long terme. 11 pourrait notaTrment s'agir de recherches visant à déceler des effeEs tératogènes et sur la reproduction, et dtentreprendre des études spéciales sur 1a mutagenèse ainsi que drautres travaux selon qu'i1 conviendra. 4.2 Synthèse du rnédicament/biochimie de base 4,2.1 Le Groupe ntignorait pas que, pour chaque médicament nouveau qui pénètre sur 1e marché, quelque 10 000 composés en moyenne ont été expériementés sans satisfaire aux critères de sécurité/ou d'efficacité. Toutefois, bon nombre drentre eux sont des composés provenant de la ttpharmacothèquett ou de programnes non finalisés. Si lron poursuit de façon intelligente un programme de synthèse axé sur des filières, -. comprenant notamment des études biochimiques appropriées, ltexpérience montre qutil faudra expérimenter en moyenne plusieurs centaines de produits chimiques avant de trouver un médicament. Grosso modo, un seul chimiste pourra synthétiser de 50 à 100produits chimiques par aiT-ÏT-6'51e donc évident que seul un effort concerté permettra vraisemblablement de synthétiser un nombre suffisant de produits chimiques pour 1'expérimentation. Certains des produits destinés au criblage peuvent naturellement être extraits de larrpharmacothèquetrde composés déjà synthétisés dont disposent les entreprises industrielles, et drautres peuvent provenir de progranrnes de synthèse entrepris à dtautres fins. Mais, dans lrensemble, des efforts aléatoires de ce genre nront guère de chances de suffire et il faudra que des spécialistes scientifiques qui sty consacrent totalement entreprennent un prograrme intensif de synthèse axé sur des filières. 4.2.2 Le Groupe était au courant des acrivités de synthèse chimique actuellemenL appuyées, en partie, par TDR. Au nombre de ce11es-ci figurent 1es travaux suivants : le Professeur C.ÿ'1. Jefford, de 1'Université de Genève (Suisse) a procédé à la synthèse de 30 composés hétérocycliques nitrés, dont plusieurs ont manifesté une activité filaricide potentielle dans des cribles animaux. Le Professeur L.B. Townsend, de lrUniversité du Michigan, Ann Arbor (),lichigan, Etats-Unis dtAmérique) a synthétisé une série de benzimidazoles, dont 40 sont passés par les cribles primaires et huit en sont actuellement au criblage secondaire. Plusieurs composés ont manifesté une forte activité contre les infections à Litomosoides carinii eÈ à Brugia a mé rion. patelgi chez le , 54.2.3 Comme on lra déjà fait observer, les travaux de base sur la biochimie duparasite Peuvent inspirer des solutions utiles pour la synthèse chimique. Une interaction et une coopération étoites doivent donc exisÈer entre les chimistes, lesbiochimistes eÈ les biologistes. Faute de quoi, les chances de succès sont considérées coflIme trop faibles pour justifier un engagement financier à long terme. Toutefois, i1 serait imprudent de supposer que la constitution de groupes intàrdisciplinaires est en e1le-même une garantie de succès. Pour maximiser les possibilités de découverte, i1faut rechercher les collaborations et saisir les occasions chaque fois qutelles seprésentent. Aussi, tout en assurant un soutien à des groupes interdisciplinairestotalement intégrés, le projet devrait établir des re1àtions appropriées avec des experts universitaires et autres et procéder au criblage des molécules qui lui sont remises, que11e quten soit ltorigine. 4.2.4 Le Groupe a conclu que, pour réunir le nombre importang de scientifiques nécessaires à la constitution drun élément synthèse/biochimie/parasitologie efficace,i1 faudraiÈ constituer dès 1es premiers stades du projet, lorsque des gens compéÈents se découvrent, deux groupes inÈerdisciplinaires constitutés chacun de sixprofessionnels et de techniciens correspondants. En constituant deux groupes de cegenrer on se dote des effectifs nécessaires pour stassurer des chances raiàonnables de succès, on favorise la concurrence et on évite de rtmettre tous les oeufs dans le mêmepaniertt. Le Groupe a estimé qutil serait très difficile de trouver plus de deuxéquipes possédant 1es compétences pour concevoir et exécuter le travail. 4.3 Criblage des rnédicaments 4'3.1 En fonction des renseignements fournis par 1e personnel du progranrme spécia1ainsi que lors des visites aux différents centres, 1e Groupe a pu dress"i ltinr".rtaire suivant des possibilités de criblage de produits chimiques en vue drune recherchedractivité filaricide. Toutes 1es possibilités énumérées dans cette sectionbénéficient drun soutien au moins partiel de TDR. a) Centres de cribl e r]-ma].re 1. Dr. D.A. Denham, l'Ied ical Helminthology, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Department ofKeppel Street (Gower Street), Londres I^ICIE 7HT (Royaume-Uni). ce crible utilise Prugia pahangi chez le mérion et un criblage secondaire sreffectue avec le même parasite chez 1e chat. 11 fait appel, pour se procurer 1es composés, àdes sources du Royaume-uni, drEurope et des Etais-unis dtAméiique. La capacité estd'environ 1000 composés par an. 2. Professeur H. Tanaka, Département de Parasitologie, Institut des Sciences médicales, université de Tokyo, 4-6-L shiroganed.i, ttin.io-ku, Tokyo 10g (Japon). ce crible utilise Litomosoides carinii chez le rat du coton-intrathoracique a"ffire actuerle, 1. "".,t."certaines possibilités de criblage secondaire (Brugia mala-.ri,Dirofilaria inrmitis). Les composés qu'i1 utililEîIoviennent@. par administration cofltrnence à disposer Di talonema viteae u apon et en de rai ter 63. Dr. D.C. BR3 3BS, Kent Jenkins, The I^Iel1come Research Laboratories, Langley Court, Beckenham(Royaume-Uni). Ce crible utilise B. pahangi chez le mérion. I1 peut cribler environ 700 composés par an. On prévoit que ce crible in vivo sera remplacé au cours des six prochains mois par un crible in vitro utilisanÈ crible permettffi-Eiaiter 1400 les larves invasives de B. pahangi. Ce deuxième b) Centres de criblage secondaire Ceux-ci effectuent également un peu de cribLage primaire mais se consacrent essentiellement au profil détai11é de lractivité filaricide (et procèdent notament au dosage) chez toute une gamne de parasites des rongeurs. nouveaux composé s par an. 1. 3 0602 Dr. J. McCa11, University of Georgia, Department of Parasitology, Athens, Georgia(Etats-unis d'Amérique) . Ici, Ie criblage primaire fait appel à L. carinii et B.?e!e!gi chez le mérion, mais iI existe des possibilités de criblag. t""iîffifrac" E-E ffia e L. carinii chez le rat du coton, de D. viteae chez le mérion, de B. pahangi chez le chat et le chien, et <te D. irmnitis che-IilEîen. Les composés prov ssentiellement des Etats-Unis dtAi,é-fq"". -La capacité est dtenviron 400 composés par an. 2. Professor R. Gothe, Institut für Parasitologie, Justus Liebig-Universitât, Rudolf-BuchheimsÈrasse 4, D-6300 Giessen, République fédérale dtAllemagne (autrefois dirigé par feu le Professeur G. Lântmler). Ce centre est le plus comple possible de stadresser. I1 rats polymastes (Mastonrys) c B. malayi, et de chiens pour Europe qutil se procure Ia p composés par an. t des établissements de criblage secondaire auxquels i1 est effectue aussi un peu de criblage primaire. 11 se sert de onune hôtes de L. carinnii, D. viteae, B. pahangi et . inrmitis. C t est enhéberger lupart des composés. Sa capacité est drenviron 150 c) Criblage tertiaire 1. Dr. D.B. Copeman, Department of Tropical Veterinary Science, James Cook University of North Queensland, Townsville, Queensland 4811 (Australie). Ce crible fait appe 1 à Onchocerca gibsoni et O. gutturosa chez les bovins. 11 offre ltapproximation actuellement la plus proche de lrinfection chez lrhonrme. Crest le seul crible tertiaire dont on dispose actuellement dans le monde et un certain nombre de laboraÈoires pharmaceutiques ainsi que TDR font actuellement appel à lui. D'une manière généra1e, les résultats obtenus concordent avec les données obtenues chez des ma lades humains souffrant dtinfection à O. volvulus. Sa capacité actuelle est dtenviron 50 composés par an, avec possi5î[itE ilten traiter davantage si besoin est. 4.3.2 Un certain nombre de laboratoires pharmaceutigues entretiennent également des cribles primaires pour 1es filaricides dont i1s se servent pour leurs propres composés. Ce sont notament : 7Bayer AG Pharm. Forschungszentrum, Ressort Medizin, 56 l^luppertal-Elberfeld Aprather, République fédérale drAllemagne (Dr. H. Thomas); 750 à tooo composés par an. Ciba-Geigy India Ltd. Bombay, Inde (nr. ». Subrahmanyan)1 capacité non connue. Hoeschst AG, 6230 Frankfurt-Main 80, 600 à 800 composés par an. République fédéraIe dtAllemagne (Dr. D. Düwe1); Hoffman-La Roche & Co., 4002 Bâle, Suisse Janssen Pharmaceutica, Turnhoutsebaan 30,plus de 500 composés par an. (Or. H.R. Stohler); 600 composés par an. 8-2340 Beerse, Belgique (Or. O. Thienpont); l"lerck Institute, P.O(Dr. w.C. Campbell), non connue. Box 2000, entretient Rahway, New Jersey 07065, Etats-Unis drArnérique un crible secondaire utilisant D. imrnitis; capacité Rhône-Poulenc Santé, 22 Cots,rs Albert composés par an. ler, 75008 Paris, France (or. c. Jo1les); 500 4.3.3 Eu égard à la nécessité de concevoir 1es cribles comme des procédures dynamiques et non statiques permettant drévaluer Itactivité filaricide, le Groupe a reconrnandé que 1e Secrétaire et le Comité drOrientation du projeE CO procèdent à uneévaluation fréquente des méthodes et des résultats grâce à la èonvocation dtun atelier. Il conviendrait dradapter les procédures en foncÈion de ltexpérience acquise, en tenant compte de llintérêt prédictif des différentes méthodes. Chaque méthodedevrait être exposée de façon complète par le chercheur qui ltutilise. 11 convient dedéterminer minutieusement les critères utilisés par 1es chercheurs pour passer des cribles, primaires ou secondaires, à un crible tertiaire. Etant donné le rôle fondamental joué par le crible tertiaire bovin, i1 convient de le surveiller de très près et de 1télargir si besoin est afin de srassurer quril ne se mue pas en goulot d'étranglement susceptible de ralentir la poursuite de 1a mise au point de médicaments. 4 Le Groupe a conclu que pour atteindre à un maximum dtefficience et ficacité, une activité commune de synthèse et de criblage primaire et secondaire 'ait être au service du projet CO et du volet filariose de TDR. Les deux principaux asPects de la chimiothérapie de la filariose, à savoir lronchocercose et la filarioselymphatique, se sépareraient ensuite à partir du criblage tertiaire. Comme on 1ra déjà signalé, le crible tertiaire pour ltonchocercose se situe chez le bovin alors que, pour 1a filariose lympatique, le crible tertiaire emploie B. mala i chez les ente1les. 4.4 Evaluation de 1a toxicité et obtention des autorisations 4.4.I Le Groupe a pris note des données rétrospectives qui montrent qutil faut actuellement en moyenne 10 à 15 ans et entre 40 et 60 millions de dollars pour mettre au point un médicament jusqutau stade de la cortrnercialisation et obtenir les 4.3. dref devr 8autorisations des principaux organismes nationaux de réglementation. Ltévaluation de 1a toxicologie absorbe une bonne part du temps et des frais engagés. On peut srattendre qutune étude de toxicité bien conçue et correctement menée pendant deux ans chez le rat ou le chien, par exemple, coûte plus de 500 000 dollars, au prix de 1982. 4.4.2 Dans la majorité des pays industrialisés un médicament doit satisfaire à de très nombreuses conditions réglementaires avant de pouvoir être homologué. Toutefois, i1 apparaît clairement que drimportantes différences se manifestent dtun pays à lrautre en ce qui concerne la quantité et le type de données requises à cette fin. En revanche, de nombreux Pays en développement ne disposent pas des textes et/ou des compétences techniques nécessaires pour évaluer 1a sécurité et ltefficacité des médicaments nouveaux. 4.4.3 Le Groupe a estimé que, dans la mise au point dtun nouveau médicamenÈ contre ltonchocercose, i1 faut slaÈtacher à faire en sorte que les populations auxquelles i1 sera adminisÈré ne soient pas exposées à des risques excessifs. Autrement dit, iI fautque 1a sécurité et 1'efficacité du produit en question soient mises à 1tépreuve en employant les meilleures normes scientifiques dont on dispose. 4.4.4 Toutefois, i1 faut admeÈtre qutà moins de parvenir à un équilibre raisonnable entre Ie risque encouru et lravantage obtenu, les populations touchées par 1a maladie risqueront drêtre privées drun traitement qui leur serait bénéfique. On ne peut échapper à une certaine part de risque et rien ne peuÈ remplacer une appréciation faite en connaissance de cause, stappuyant. sur des constatations scientifiques, pour prendredes décisions rationnelles en maEière de réglementation pharmaceutique. 4.4.5 Le volume de données nécessaire pour obtenir lrautorisation de procéder à des essais cliniques et/ou de cornmercialiser un nouveau médicament conËre ltonchocercosejouera de toute évidence un rôle majeur dans la détermination du coût et du temps nécessaires à la mise au point dtun médicament. Etant donné que 1es organismes de réglementation des pays industrialisés sont Loin d'exiger la même quantité de données à cette fin, le Groupe a reconmandé que 1'OMS prenne ltinitiative de déterminer le type et la quantité de données nécessaires pour déterminer la sécurité et lrefficacité du médicament, en se fondant sur les avis scientifiques les plus autorisés. 11 conviendrait dtorganiser une réunion drexperts chargés de déterminer ces différentes conditions à remplir dès que possible dans le proceèsus de mise au point du médicament. 11 sera important drobtenir les points de vue des gouvernements des pays impliqués dans cet aspect du projet CO. 4.5 Expérimentation clinique 4.5.1 Le Groupe a estimé que le projet CO devrait viser à entreprendre dès quepossible I'expérimentation des médicaments potentiels chez des sujets humains à condition, naturellement, que les données drévaluation de lrefficacité et de Ia sécurité chez 1'animal 1e justifient. Aussi faut-i1 se préoccuper constanrment dedisposer de chercheurs cliniciens qualifiés et de mettre en place des moyens cliniques,de.te1le_.sorte que-lton puisses satisfaire aux normes élevées de grande qualité scientifique que 1'on exige des études cliniques destinées à être présentées auxorgânes de réglementation. 94.5.2 Le Groupe a pris note de lrexisLence de moyens cliniques permettant dtexécuter des essais drun médicament conÈre lronchocercose dans 1es établissements suivants; a) à Tamalé, dans le Ghana septenÈrional, sous la direction du Dr. K. Awadzi; b) à lrUniversity Co1lege, Ibadan (Nigéria), sous la direction du Dr.0.O. Kale; c) à l^lau, au Soudan, sous la direction du Dr. Hadi el Sheikh en association avec 1e Professeur Barrie Jones, de lrlnstitut dtOphthalmologie de Londresl à Lomé (au Togo) où des médecins togolais ont travaillé en association avec Schulz-Key et 1e Dr. Giese (Allemagne) ainsi que dtautres chercheurs; e) à San Cristobal de las Casas (Mexique), où des essais sont poursuivis par le Dr. Rivas-Alcala, en association avec des médecins des Etats-Unis. I1 conviendrait drenvisager le renforcement de ces établissements, selon les besoins, en leur fournissant du personnel, des possibilités de formation, du matérie1, erc. Rien ne doit être négligé pour renforcer la participation du personnel professionnel ettechnique.local à 1'activité de ces établissements. Les décisions définitives quanr àIa nécessité de renforcer les moyens cliniques ne pourront être prises que lorsquton connaître 1e nombre de médicaments susceptibles drêtre expérimentés. I1 conviendraitde réunir des experts avant la fin de 1982 pour améliorer 1a normalisation desprotocoles cliniques. De nombreux onchocerquiens sont également infestés par dtautresparasites filariens. Ceci oblige à tenir compte des effets de tout nouveau médicament contre lronchocercose sur les autres filaires. Le Groupe a également noté que, pourtout nouveau médicament, des études épidérniologiques rigoureuses doivent accompagner 1es essais cliniques de la Phase III. 5 SITUATION ACTUELLE 5.1 La mise au point de médicamenEs 5.1.1 Le Groupe a noté que TDR a puissarmnenÈ contribué à stimuler 1a recherche et 1e développement dans le domaine de Ia chimiothérapie de lronchocercose. Avant 1a miseen place de ce Progranrne, 1es milieux universitairàs et industriels stintéressaient très peu à 1a chimiothérapie de lronchocercose. Toutefois, TDR fournit actuellementprès drun million de dollars par an pour des recherches dans ce domaine et ses efforts ont beaucoup contribué à stimuler lrintérêt des milieux industriels. 5.L.2 Les recherches sur la chimiothérapie de 1'onchocercose soutenues par TDR comPrennent des essais cliniques porcant sur des filaricides connus et tendant àdéterminer comment on pourrait les rrtiliser de façon plus sûre; lrexpérimentation clinique de médicaments antihelminthiques ou antiparasitaires en vue de déterminer leur d) le Dr. activité contre Onchocerca volvulus ; un soutien apporté aux cenÈres de criblage des 10 filaricides (voir section 4.3.1); une aide à des progranrnes de synÈhèse chimique entrepris sur une petite échelle; et des travaux fondamentaux sur le rnétabolisme des filaires. Plus de 8000 produits chimiques fabriqués par lrindustrie pharmaceutique sont maintenant passés par une ou plusieurs des différentes procédures de criblage mises en place. Des précisions sur les recherches menées par TDR sur les filarioses sont données dans Ies rapports annuels du Progranrne. Le Comité consultatif scientifique et techniquô-(STAC) de TDR passe-périodiquernent en revue et évalue au nom du Conseil conjoint de Coordination les travaux effectués. Le Groupe a conclu qutil stagit drun travail de haute qualité mais que, cortrne on lta vu à la section 2., lafourniture de crédits supplémentaires accé1érerait 1e rythme des progrès et accroltrait considérablement les chances de découvrir et de metÈre au point un nouveau médicament. 5.2 Visites aux laboratoires pharmaceutiques 5.2.1 Les membres du Groupe se sont rendus dans un certain nombre de laboratoires pharmaceutiques traditionnellement attachés aux recherches sur 1a parasitologie. Deux membres au moins du Groupe se sont rendus dans les établissements suivants : Hoechst AG, Frankfurt-Main, République fédérale drAllemagne Merck, Sharpe & Dohme, Rahway, New Jersey, Etats-Unis drAmérique Pfizer Inc., Groton, Connecticut, Etats-Unis drAmérique Rhône-Poulenc Santé, Paris, France The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan, Etats-Unis d'Amérique Tous les membres du Groupe se sont rendus dans les établissements suivants Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgique The Wellcome Foundation, Beckenham, Kent, Royaume-Uni En outre, une délegation de Bayer AG (République fédérale d'Allemagne) est venue à Genève pour des échanges de vues avec ltun des membres du Groupe, et un membre du Groupe.srest rendu chez Hoffman-La Roche & Co. et Ciba-Geigy à Bâle (Suisse). Despropositions en vue dtune aide à la recherche ont été reçues de Ciba-Geigy, à Bâle(Suisse) et de 1a I,rIellcome Foundation, à Beckenham (Kent, Royaume-Uni). Ces deux laboratoires entretiennent d'ai11eurs des liens étroits avec le Prograrmne TDR depuis son lancement. 5.2.2 Les intérêt pour responsables de tous 1es laboratoires visités ont manifesté un grand le projet CO dont ils ont déc1aré ParÈager les objectifs et les 11 - finalités. Toutefois, i1 est évident que Ia faible rentabilité des médicamenÈs agissant uniquement programme de mise au sur ltonchocercose, srajouÈant. aux risques é1evés inhérents à tout participation industrpoinE de médicaments, constitue un des principaux obstacles à une ie1le concertée au projet. Ainsi, plusieurs sociéÈés, qui stintéressent actuellement aux médicaments contre lronchocercose et au mârché beaucoup plus large des médicaments conÈre la filariose lymphatique, semblent être mues par un souci des responsabilité vis-à-vis de leur groupe pour contribuer à résoudre un grave problème de santé dans 1es pays en développemenE, et/ou les recherches sur les filaricides sont une retombée d'une implication plus directe dans des secteurs commercialement viables de la parasitologie, tels que les antihelminthiques vétérinaires. Quoi quril en soit, il est apparu que, moyennant une assistance financière drimportance raisonnable, plusieurs laboratoires seraient disposés à consacrer du temps et des moyens au projet CO. Lraide nécessaire pourrait revêtir plusieurs formes : fourniture de moyens de criblage; soutien apporté aux programmes de biochimie/synthèse; évaluation des propriétés toxicologiques et/ou pharmacologiques des produiÈs chimiques; fourniture de moyens cliniques ou aide à la constitution de ceux-ci. Faute dtune te1le assistance, le Groupe â conclu que lrintérêt des milieux industriels demeurerait limité et aurait peu de chances dratteindre lrampleur et 1tétendue nécessaires pour réaliser des progrès importants dans ce domaine. 5.2.3 La proposition de recherche émanant de Ciba-Geigy, dont il est question à la section 5.2.1 concerne la mise au point préclinique de trois macrofilaricides qui ont franchi avec succès 1es cribles primaire, secondaire et tertiaire. Les différents stades où en sont ces composés sont indiqués ci-dessous. 1Pourcentage de travaiL effectué Type dtétude en cours cGP 6140 cGP 20376 CGP 21835 CGP 24914 Activité spécifique Pharmacologie générale Etudes sur 1a destinée du médicament (absorpÈion, distribution, métabolisme, excrét ion) Toxicologie Mise au point chimique 50 0 0 0 50 70 0 0 5 80 0 5 20 80 50 95 0 30 20 90 1 Pourcentage de travail effectué pour remplir les conditions permettant drentreprendre une étude de la Phase I/lIa chez lthontme. 5.2.4 Cormne on lra vu à la section 5.2.1, une proposition en vue d'une aide à la recherche a également été reçue de la I.Iellcome Foundation. En bref, cet organisme propose de mener un programre intégré de recherches parasitologiques, biochimiques et chimiques visant à la mise au point drun macrofilaricide str et efficace. 5.2.5 Le Groupe a pris note de la vaste expérience et de ltengagement confirmé de la l,lellcome Foundation en matière de recherches sur les maladies tropicales parasitaires. Querante personnes y poursuivent actuellement des travaux sur Ia chimiothérapie des parasiÈes. Le Groupe a été vivement impressionné par 1'enthousiasme et la compétence du personnel de la lüellcome Foundation et e recommendé quron appuie la proposition de recherche. Des recormnandations détai11ées figurent à la section 6.2 b). T2 5.2.6 Le Groupe a également pris note de la grande activité déployée sur le terrainpar le personnel de Janssen Pharmaceutica. Des travaux importants ont été effectués sur 1a valeur chimiothérapeutique du mébendazole et de composés apparenÈés contre O. volvu1us, W. bancrofti et B. malayi. On stest apergu que des doses quotidiennes dE- mébendazole administrées pendant une période de trois semaines, seules ou en association âvec des doses de lévarnisole jouant le rôIe dractivateur, permettent de réduire notablement les concentrations de microfilaires de O. volvulus pendant un dé1ai allant jusqu'à 12 mois après le traitement. De plus, on a;Ë"."é q"e le mébendazole est doué drune action embryostatique sur les vers adultes de O. volvulus qui sembledurer pendant plusieurs mois. on a récernrnent analysé une nouGTÎffrEn-[lation de mébendazole qui Provoque dans Ie sang des concentrations de médicament nettement plus é1evées. 5.2.7 Le Groupe a conclu qutil fallait entreprendre drurgence des essais cliniquespour expérimenter la nouvelle formulation de mébendazole, utilisée seule et en association avec du lévamisole. I1 devrait notartrnent stagir de déterminer Ies besoins optimaux en médicaments, et de se demander si Ie traitement associé exerce des effets nocifs sur les yeux des malades. Des recomrnandations détai11ées concernant lraide à apporter à cet aspect du projet figurent à la section 6.2 c). 6. ACTIVITES PROPOSEES EN 1982 6.1 Le Groupe a été saisi de projets de recomnandations relatives à la création dtune Fondsdu Programrne-pour la Chimiothérapie et dtun projet de budget y afférent en 1982, présentés auComité conjoint du Programme. Cette proposition formulait Ies recournandations suivantes : a) études toxicologiques pour amener un ou deux médicamenËs nouveaux (un médicament Ciba-Geigy et lloxyde de DEC-N)jusqu'à 1a Phase I des essais cliniques rrs $ 850 000 b) constitution d'une réserve pour une resynÈhèse de nouveaux composés prometteurs us $ 50 000 c) financement du centre de sélection des filaricides de Ia IJellcome Foundation et établissement dtun progranme de synthèse chimique en association avec cet organisme us $ 250 000 ans )(garantie minimum de trois 6.2 Etant donné la nécessité de mettre principalement ltaccent sur lrobtention drune activité équilibrée à long terme, le Groupe a approuvé la répartition suivante des fonds pour 1C82. a) Toxicol ie des composés Ciba-Geigy Le point recommandé que(ou CGP 2t835, sur la situation de ces composés a été fait à 1a section 5.2lton achève les études suivantes sur les composés CGp 6140, selon la décision de la Société) er CGp 24914; .3. CGP Le Groupe a 2037 6 13 études de Èoxicologie dtun mois chez le rat et le chien; études drabsorption, de distribution, de métabolisme et dtexcrétion concernant celui des médicaments énumérés ci-dessus qui stavèrera convenir 1e mieux en fonction de 1révaluation de toutes les données disponibles. En outre, des études de la DL56 aiguë devraient être menées sur CGP 20376 selon la décision de 1a Société) et sur CGP 249L4. Le coût estimatif tota s'élève à us $ 500 000. (ou CGP 1 de ces 2t835, études b) Synthèse/criblage Le Groupe a noté que TDR appuie actuellemenÈ la Wellcome Foundation à un niveau de tIS $ 95 000 pour des activités de criblage de filaricides en 1982. Outre cette sonrne, Ie Groupe a donné son accord pour que US $ 410 000 soient attribués à la Wellcome Foundationpour 1982, avec report à 1983 des crédits non dépensés. Ces fonds devraient servir a des synthèses orientées sur des filières et axées sur des objectifs biochimiques, ainsi qutà des études de biochimie de base, conune cela est exposé dans la demande draide à 1a recherche présentée par la Wellcome Foundation. Le Groupe a noté que la proposition en quesÈion prévoit le recrutement de quatre spécialistes de haute qualification (deux en chimie et deux en biologie) et de quatre techniciens. Ils épauleront deux parasitologistes qualifiés faisant déjà partie du personnel. De ltavis du Groupe, 1e recrutement de personnel de hauÈequalité est une éÈape indispensable dans 1a rnise en place des moyens drun programrne à long terme de mise au point de médicaments contre lronchocercose. c) Etudes cliniques I1 conviendrait dtorganiser une réunion drexperts consacrée au renforcement des protocoles cliniques. Le coût estimatif sréIève à US $ 25 000. Une aide devrait êtrefournie afin de renforcer 1es moyens drexpérimentation clinique au Togo (Dr. Schulz-Key et collaborateurs) pour permettre ltexpérimentation des formulations de mébendazole et deê schémas de traitement, ainsi que pour jeter 1es bases dtune étude à long terme (deux ans)portant sur un grand nombre de malades. Le cott estimatif est de US $:OOO. 11 faudraitégalement étudier les effets sur 1es yeux des malades à qui lron adminisÈre la nouvelle formulation de mébendazole en association avec du lévamisole (voir section 5.2.6). Le coût esrimarif s'élève à US $ 20 OO0. c ) RéglemenEation I1 conviendrait dtorganiser une réunion drexperts pour déterminer les conditions d'homologation drun médicament contre lronchocercose. I1 en cotterait Us $ 25 OO0. Par conséquent, le Groupe a donné son accord à une répartition des fonds pour 1982 sropérant schématiquement de 1a façon suivante ; -r4 - (i)(ii) Toxicologie d'un certain nombre de composés Ciba-GeigyEtudes de synthèse et de biochirnie à la I.Iellcome Foundat ion Renforcement des protocoles cliniques US$ 500 000 410 000 25 000 mébendazole 25 000 25 000(v)(vi ) Détermination des conditions drhomologation Déplacements et autres frais dtadministration du programme, y compris secréÈariat 50 000 1 035 000 7. STRUCTURE DE GESTION PROPOSEE POUR LE LONG TERME 7.L Le Groupe a estimé que la gestion du projet CO doit être telle que des décisionspuissent être prises rapidement, avec un minimum de sujétions administratives, au fur e mesure de 1tévolution des priorités et des possibilitéé. Paral1èlement, le récà"i"rà àêtre doté de moyens de contr6le suffisants pour faire en sorte que les crédits soientdépensés de façon efficiente et efficace. (iii) ( iv) 7.2 La structure de suivante: Ce chiffre est quelque peu inférieur au US $ f.fS million initialement proposé pour 1ebudget 1982, mais le Groupe a estimé qutil fallait constituer une petite réserve afin drêtre en mesure de tirer parti de besoins imprévus du progranrme (poursuiie éventuelle deltexpérimentation de lloxyde de DEC-N àt/ou prépàra[ion de quantités suffisantes de composésprometteurs pour le crible bovin). Etudes cliniques sur de nouvelles formulations de gestion que le Groupe recormnande pour le projet co pourrait être la rà oit 7.2.1 qui agira Le projet CO sera financé par le Progranure de Lutte contre lronchocercose, sur ltavis scientifique et technique du Directeur de TDR. 7.2.2 Un Comité drorientation 'rChimiothérapie de lronchocercose" sera constitué par le Directeur de TDR en consultaÈion avec le Directeur drOCP. Ce comité drorientationélaborera un plan draction et un budget programme pour le projet CO, examinera les 15 propositions, recommandera des projets pour approbation technique et soutien financier et srrivra 1a proqression des travar:x. Le Comité dtorientation dirigera tous 1es Lravaux sur Ia chimiothérapie de ltonchocercose financés par OCP et TDR dans des conditions analogues à ceiles des autres comités dtorientation de TDR. Plusieurs membres du Comité dtorientation seront également membres du Comité drorientation du Groupe de travail scientifique sur les filarioses, de manière à assurer la liaison et1a coordination. 7.2.3 Les projets de plan draction et de budget progranme seront présentés par le Comité drorientation au Comité consultatif scientifique et technique (SfeC) de TDR, parlrintermédiaire du Directeur de TDR. Le Comité consultatif, grâce à son Comité d'Examen scientifique et technique (srnC) et/ou drautres mécanismes appropriés, examinera et évaluera les progrès réalisés, ainsi que les plans et budgets progrâmmes du projet CO à chacune de ses sessions, et préparera un râpport spécia1 sur le projet. I-In ou plusieurs membres du Comité consultatif dtexperts dtOCP participeront à ceprocessus. 7.2.4 Le rapPort du STAC sur 1es projets de plan d'action et de budget programne ainsi que sur 1tétat d'avancement du projet CO sera soumis, avec lesdits projets, auComité des Agences parrainantes (CeP)'atôcp et au comiré pérmanent de TDR. Si besoin est, les deux comités tiendront une réunion corTrrnune pour examiner le document. Ils le soumettront ensuite, avec les observations éventuellement formulées, au Comité coniointdu Prosrarnnre (CCp) et au Conseil conjoint de Coordination (;Cn) ae tOR. 7.2.5 Les contrats relarifs à des projeEs de recherche et de développement financéspar OCP seront signés et administrés par OCP après approbation technique du Directeurde TDR. 7.3 Le Groupe a estimé que 1e caractère hautement spécialisé du projet C0 oblige à désigner avec un soin tout particulier celui qui sera secrétaire du Comité dtorientation "Chimiothérapie dronchocercose" dont i1 est fait état en 7.2.2 et qui aura toute latitude pour faire progresser 1e projet aussi rapidement que possible. I1 (ou e11e) devra posséder une connaissance parfaite du domaine de la recherche et du développement pharmaceutique de t':pe industriel et être très soucieux d'obtenir des résu1tats. Il (ou e11e) devra travailler en étroite association avec 1es secrétaires du Groupe de travail scientifique',filariose,'etde son Comité drorientation et servir de lien entre les structures industrielles et universitaires coopérantes et le projet, en assurant 1a coopération et en évitant les efforts faisant double emploi. Le recrutement devra commencer aussitôt que possible. Si aucun candidat convenant à cet emploi ntest immédiatement disponible, on aura recours à des consultants. Bien que 1es fonctions précises du titulaire dépendent, dans une certaine rnesure, des accords conclus avec 1es co11al-.orateurs industriels et universitaires, i1 (ou e11e) doit al1er au devant des évènements et non se contenter d'y réagir. Ctest-à-dire qutil 1ui faudra rechercher activement des possibilités de collaboration et I'intéressé devra participer dans toute la mesure du possible au processus décisionnel quotidien. Un projet dedescription de poste proposé pour le secrétaire figure à lrAnnexe III. 8 I}lPLlCATIONS FINANCIERES POUR LE LONG TERME 8.1 Lrinvestissement dans le projet CO doit être envisagé conrne un engagement à long terme. Les chances dramortissement à court terme doivent être considérées corTTme faibles le meilleur des cas. Conme on 1'a vu à 1a section 5.2.3, on nta trouvé jusqu'à présent dans que 16- quelques produits chimiques (3-4) qui manifestent une activité macrofilaricide contre lrespèce Onchocerca dans des modèles de criblage animaux. Toutefois, ltexpérience a montré gue seul un petit pourcentage de produits chimiques qui se sont révélés actifs au cours des prograflImes de criblage franchissent les épreuves de sécurité et dtefficacité et arrivent au stade de lrapplication normale. Par conséquent, i1 nty a que très peu de chances que les produits chimiques retenus jusqu'à présent se révèlent à long terme sûrs et efficaces chez Irhomme et soient mis au point jusqurau stade oû i1 peuvent être administré au grand public. 11 faut que les donateurs potentiels se préparent à un effort à long terme portant sur au moins une décennie. 8.2 Conrne on 1ra noté plus haut (section 4.2.4),le Groupe reconnnande que deux formationsinterdisciplinaires constituées chacune de six spécialistes de haute qualification et des techniciens correspondants soient constitutées pour mener à bien 1es é1éments synthèse,/biochimie/criblage du projet CO. Etant donné que 1a continuité du financement esr une condition préalable à 1a constitution drun groupe de personnel qualifié, i1 conviendrait qutau moins jusquren 1984, un de ces groupes interdisciplinaires soit celui de la Wellcome Foundation, défini à 1a section 6.2(b). Autrement dit, i1 faudrait stengager fermement à aPpuyer 1es activités de la Wellcome Foundation en matière de synthèse/Uioètrimie/criblage Pendant une période d'au moins trois ans, à partir de 1982. 11 faudrait bien préciser que cette aide est destinée à accroître les activités de 1a Foundation dans ce domaine, à accélérer son progranrme de recherche sur la filariose, lancé avec lraide de TDR, et à accroître les chances qui sroffrent de découvrir et de mettre au point un nouveaux médicament. Le projet de chimiothérapie de lronchocercose à la Wellcome Foundation requiert 1'engagement total de cet organisme dans 1a chimiothérapie des parasites. Comme cette Foundation a déjà beaucoup investi dans 1e domaine de la chimiothérapie des parasites(environ 2.5 millions de US dollars en 1982), e1le serait incitée à dépenser judicieusementdes crédits supplémentaires. 8.3 Lrautre groupe interdisciplinaire à vocation particulière reste à désigner et risque dtailleurs d'être difficile à trouver. T1 se peut fort qu'i1 vienne de ltindustrie pharmaceutique, mais i1 conviendrait de continuer à examiner la possibilité de créer ungrouPe universit.aire à partir dtune seule entité ou de plusieurs institutions oeuvrant en c oopé ra t ion. 8.4 A partir de données de coût provenant des inclustries pharmaceutiques des Etats-Llnis et du Royaume-Uni, on a estimé que le budget annuel dtun groupe interdisciplinaire de chaquepays, composé chacun dtun nombre allant jusqutà six spécialistes de haute qualificarion etd'un même nombre de techniciens, sréleverait à US $ 1.2 mil1ion. 8.5 Le Groupe a noté qu'il faudrait du pleile capacité opérationne1le. Malgrépossible, i1 faut prendre soin de ne pâs bonne exécution du processus. temps pour que 1e projet CO en arrive au stade de la la nécessité dry parvenir aussi rapidement que sacrifier pour autant la qualité du personnel ou la 8-6 I1 est indispensable que la gestion financière du projet Co soit telle que I'on puisse rapidement tirer parti d'un progrès inattendu. Il faut pouvoir opérer des modifications rapides dans les priorités et le mouvement des ressources. Para1lèlement, i1 est extrêmementdifficile de prévoir avec exactitude les besoins financiers précis au cours des cinqprochaines années- ctest dans cet esprit que le Groupe a recontrnandé de prévoir les sornrnessuivantes pour chacune des cinq prochaines années (en'do11ars des Erars-Û;i"-lÔAi)l'éËï- montants dépassenÈ ceux actuellement prévus par TDR pour des études sur Ia chimiothérapie delronchocercose. t7- En milliers de dollars US SouEien de deux groupes interdisciplinaires de chimistes/biochimistes /biologistes Biochimie de base Synthèse chimique/criblage Evaluation toxicologique des substsnces chimiques c rib 1ée s Etudes cliniques, Phases I et II Secrétariat, administration, déplacements et réunions 8.8 I1 est difficile de faire des projections financières fermes convient de noter que les essais cliniques de grande envergure de coûter plus d'un million de do1lars. 1 200 200 700 3450 Le montant nécessaire porrrra être nettement supérieur ou inférieur au chiffre indiqué, selon les succès obtenus au cours des phases antérieures du projet. 8.7 Pour assurer 1a souplesse nécessaire au financement des filières prometteuses et disposer drune réserve à cet effet, 1e Groupe a recontrnandé que le projeÈ CO soit financé à un niveau de US $ tZ,ZS millions au cours des cinq prochaines années (1982-1987). Les dépenses supérieures à US $ 3,45 millions au cours drune année donnée nécessiÈeraient 1taval du Comité des Agences parrainantes dtOCP et du Comité permanenE de TDR. Les fonds excédentaires non utilisés au cours dtun exercice devraient être conservés en réserve, afin dtêtre dégagés pour appuver des filières prometteuses. 800* 300*- 250 au-delà de 1987 mais il 1a Phase III pourraient 9. MANDAT DU GROUPE DE TRAVAIL POUR LE RESTE DE LIANNEE 1982 Le Groupe a conclu quren attendant que des décisions définitives soient prises sur la création du projet CO, un travail préparatoire très utile reste à faire. Pendant le reste de 1'année 1982, il est suggéré que le Groupe stacquitte des tâches suivantes: a) se mettre en quête d'un deuxième groupe interdisciplinaire venant srajouter à celui de 1a l^lellcome Foundation ,. b) pour 1e poste de secrétaire du Comité l t onchocercosett ; recenser des candidats possibles drorientation "Chimiothérapie de prospecter et favoriser avec Ie projet; 18 lrinstauration de liens industriels et universitairesc) d) suivre 1a réa1isaËion des projets de recherche de Ciba-Geigy. la [^lellcome Foundation et de Afin de poursuivre Genève en septembre 1982. Ia réalisation de cette mission, le Groupe prévoit de se réunir à IO. RESUME ET PRINCIPALES CONCLUSIONS Le Groupe de travail du Projet de Chimiothérapie de lronchocercose (CO) srest réuni, conformément aux instructions reçues du Comité des Agences parrainantes du programme de Lutte contre lronchocercose dans la Région du Bassin de la volta (ocp), pour prépa."i d", recommandations concernant 1e mécanisme à mettre en place en vue dà géràr un projet qui viserait à mettre au point un nouveau médicament contre ltonchocercose. Le Groupe a également approuvé ltutilisation des fonds rendus disponibles en 1982. Le Groupe : a) a noté que ltobjectif du projet CO est de découvrir et de mettre au point un médicament sûr, efficace, bon marché et connnode à utiliser contre ltonchocèrcose, quidétruira ou stérilisera définitivement les vers femelles adultes drOnchocerca volvulus sans pour autant susciter chez le malade des réactions allergiqrres graves consécà 1a destruction des microfilaires. Bien quton ne puisse donner r.ràrr.r. garantie ut q rve s uant au succès de cetÈe mission, Ie Groupe a estimé qutune utilisation judicieuse des fonds, venant srajouter à ceux qui sont actuellement consacrés à la chimiothérapie deltonchocercose, accé1érerait les progrès et augmenterait nettement les chances de succès; b) a décidé que la coopération avec f industrie pharmaceutique, les centres universitaires et 1es chercheurs est indispensable à 1a mise au point dtun médicament contre lronchocercose. Bien quiil ne soit pas jugé souhaitable àe gara.,tir un marché pour un médicament particulier avant sa mise au point, la faible rentabilité de ce genre de recherches et lrintérêt relaÈivement réduit que lui porte actuellement lrindustrie pharmaceutique oblige à stimuler LrefforÈ industriel en fournissant une aide financière à un ou plusieurs des éléments de recherche et de développemenc impliqués dans lropération. Ce soutien ne doit pas se substituer à ce que les sociétés seraienÈ disposées à faire avec leurs propres moyens, mais devrait compléter leurs efforts en fournissant un soutien partiel ou total aux programmes de synthèse, de biochimie et de criblage, aux travaux de toxicologie et aux essais cliniques. Fautedtun tel soutien, le Groupe a estimé que f intérêt des laboratoires pharmaceutiques demeurerait limité et quril aurait peu de chances dracquérir lrampleur et Ia portée nécessaires pour progresser sensiblementl c) a conclu que le projet CO doit tirer tout le parti possible des travaux de recherche et de développernent en cours, en particulier ceux du Progrannne spécial PNUD/Banque mondiale/OUS de recherche et de formation concernant les maladies tropicales (fnn). En effet, TDR a beaucoup oeuvré pour jeter les bases d'un prograrme 19 élargi et focalisé sur la chimiothérapie de 1'onchocercose. A ce titre, i1 a appuyé la mise en nlace dtinsrallations permettant de cribler les substances chimiques en vue de rechercirer leur acrivité filaricide, ainsi que pour 1'expérimentation clinique de composés intéressanLs. Ce rôle stimulateur et àoordorrn"te,-r. de TDR, qui fournit près d'un milliorr de dollars par an pour des recherches sur 1a chimiothérapie delronchocercose, a permis de faire passer jusqutà présent plus de huit mille produits chimiques provenant de f industrie pharmaceutique par 1es différentes procédures de criblage qui ont été mises en placel d) a décidé que' Pour favoriser 1a participation des entreprises industrielles auprojet, les retombées économiques extérieures au domaine de 1a santé humaine occasionnées par des substances chimiques mises au point avec 1e soutien financier duprojet devaient aller au laboratoire intéressé; e) a recommandé qutafin de réunir le nombre requis de scientifiques nécessaires à la réalisation_de progrès, tout en favorisant 1a concurrence et en évitant drengager tous1es moyens dans une seule voie, deux groupes interdisciplinaires, constitués-cùacun de six professionnels (biologistes et chimistes) et des techniciens correspondants, soient constitués dès que 1'on aura pressenti des gens cornpétents; f) .a noté qu'une proposition de recherche a été reçue de la Société Ciba-Geigy deBâ1e (Suisse) qui concerne 1a mise au point préclinique de trois macrofilaricides qui ont franchi avec succès les différents stades du criblage animal. Une autreproPosition a été reçue de la Wellcome Foundation, de Beckenham (Kent, Royaume-Uni), en vu9 d'appuyer un progranrme intégré de recherche parasitologique, biochimique et chimique, visant à mettre au point un macrofilaricide sûr àt -efficace; C) a également noté qu'un travail important a été fait par le personnel de Janssen Pharmaceutica, Beerse (Belgique) sur f intérêt chimiothérapeutique du mébendazole et de composés apparentés contre les infections filariennes. Une nouvelle formulation de mébendazole, qui provoque dans le sang des concentrations de médicament nettement plusélevées a été mise au point récemment; h) a approuvé ltutilisation suivante des fonds disponibles pour 19g2 : US Toxicologie de certains composés Ciba-Geigy 000 $ Etudes de synthèse et de biochimie à 1a Wellcome Found at i on Etudes cliniques sur des formulations de mébendazole lévamisole de Janssen Pharmaceutica Renforcement du potentiel clinique Détermination des prescriptions réglementaires relatives à lthomologation des médicaments contre l'onchocercose Frais de déplacement et autres frais d'administration du programme 500 410 25 2' 000 000 000 25 000 50 000 1 035 000 20 Les crédits non dépensés et le reliquat du US $ f.fS million être conservés pour 1a poursuite des filières prometteuses. prévu pour 1982 devraienL i) a proposé une structure de gestion pour le projet CO qui comporte les élémeniq suivants : le projet sera financé par OCP, qui agira sur avis scientifique et technigue'iu DirecEeur de TDR ; un Comité drorientation ttchimiothérapie de lronchocercose" sera mis en place conjointement par TDR et OCP pour diriger tout le travail mené dans ce domainepar les deux prografltrnes. Le Comité drorientation sera doté dtun secrétaire à plein temps parfaitement au couranE des questions de recherche pharmaceutique industrielle et extrêmement soucieux dtobtenir des résultats; les propositions relatives au plan draction et au budget-programme seront soumises à lrapprobation du Directeur de TDR pour leurs aspects scientifiques et techniques et à cel1e des Directeurs drOCP et de TDR pour leur aspect financier. un Comité drExamen scientifique et technique composé de membres du Comité consultatif scientifique et technique de TDR et du Comité consultatif d'Experts drOCP sera constitué pour considérer 1es politiques scientifiques et techniques des propositions de recherche. j) c inq a recofltrnandé que les sommes suivantes soient inscrites au budget pour chacune des prochaines années (en dollars US 1982) : En mi I liers aa-ns-T-- Soutien à deux sc ientifiques groupes interdisciplinaires dei) ii) i ii ) 1v) v) vi) Biochimie de base 12 00 200 700 8oo 300 Synthèse chimique /c riblage Evaluation toxicologique des criblées Etudes cliniques, phases I et substances chimiques II déplacements etSecrétariat, administration, réunions 250 34 50 Le succès des premières phases du projet influera notablement sur les montants nécessaires aux titres des postes iv) et v). Des montants excédant LrS $ 3.45 nillions ne devraient être dégagés au cours d'un exercice donné quraprès approbation du Comitédes Agences parrainantes d'OCP et du Comité permânent de TDR. Lei fonds en excédenrdevraient être gardés en réserve afin dtêtre dégagés pour appuyer des filières prometteuses; k) 2l a conclu que Itun des deux groupes interdisciplinaires de scientifiques devrait êÈre installé à la I^Iellcome Foundation, à 1aque1le un soutien devrait être accordé peldant une période d'au moins trois ans, à partir de 1982, pour unprogramme intégré de synrhèse/biochimie/criblage. nie., de devrait êire négIigépour trouver et mettre en place un deuxième groupe dès que possible. ANNEXE I GROUPE DE TRAVAIL DU FONDS POUR I CHTMIOTHERAPIE DE LIONCHOCERCOSE (FCO) COMPOS ITION Dr GarneÈ Davey Aragon Lodge Star Lane Morcombelake Dorset DT6 6DN Royaume-Uni (Précéderunent Directeur des recherches à la Division des pharmaceutiques, ICI) Dr B.O.L. Duke Chef du Service des Infections filariennes Progranrme des Maladies parasitaires Organisation mondiale de Ia Santé Genève s'ffi;â. produit s M. J.D.M. Marr Attaché de liaison Progranune de lutte contre Bassin de 1a Volta OrganisaÈion mondiale de Genèveffi. llOnchocercose dans la région du la Santé Dr A.B. Morrison (Président) Sous-Ministre adjoint Ministère de la Santé nationale et du Bien-Etre social OEtawa Crn*âî. Dr David I,Ieisblat 11185 Hawthorne RouEe 1 Galesburg üiIn'îe6-asos: Etats-Unis d I Arnérique (Précédenrnent Directeur des recherches pharmaceutiques, à 1a Société Upjohn) ANNEXE II rI]È & Èl U) H B Er a!&oFp Èl (J & E l! ,l û tn ftl(J >zH< ! frl Fl(,H < lrl Èê( <aJ- fÈ] a o azHÈ U)H <r) lrl U)Ê .t(! lrlr c) r, I CNHOIr] H OÿrD H'ÉÈtho4 É 0JFrFrFJrI](!-c <Z u) l. o a H < è0\q)(,FltrlE td(JêOr I 14 Fl HZOJÊ Êl /o .J 0JÈlEÉ!oHE\CJCJ/O(,frlè0=É oFo,o0)È!oô0O()(dtrçd(.)Z lr O..JFrO\OCJ,Xll!rrEoF< | r r U) rUD F-r ..i oC/ Fi ô0 q)HOiZE r o-ê Èooo!(JH (d É 0J..{..rE.i ô0! o <,ô(/]ÿ(!$O\0JHid(dEo(!'O <o-c, o\c, Ê c/] < È-d'o !.i rI]À I I I t) oErÉ ..rO! 'A =t]J oJ(do trl lr OH(dE() Ê-tr < \0.J cdÉ o.o. Pil H F zrd Ou) OHOÊiFI<ÊroEÊA :É r! 't 00 o i oÉolI] +J lrH(!to(J tn ÈO OJO > O.i oFltrlH!o/O)OFlr;og)rÀO<Z.di oH E r,.t ..c ê. qJXHÉTozzF<H I I o ! \0.)(d!È o'iÊ o oÊd ! à.r! oi-o rI] oÈ (0 GH É.rr É !E'-i Ê$ ca H(,t tt tI.]H o FJord() frl Fl <Fr<E<odÊ(Erd <t4ZÉzÈ)P*<() a q(rHrd rI]=U]êF-r<piÈÊo H(JÊtordHê Êq tI] :0)HA rll() ÔOÊ o :o.iF-]rI] ' (! El O Fl è0-od<)4.i )HH=(ürn <XHzozHts< I I Êi frlÊ =F TI] FEl li <FiriEl rI]JFO=!ËcAOFrC/()H<(JH &É Hr,. rI](,Ê]dH:tr z<t)OÊd=JÈT lrld- HOiÉtuat-'h td a rd tiz ct) tI]â H(J H F-l H Fz tq (J -â z â FzHo oi l! aH rI]ê U) =(h cI) Ooû A. Fonctions DESCRIPTION DE POSTE SECREÎAIRE DU COMITE D'ORIENTATION POUR LA CHIMIOTHERÀPIE DE LIONCHOCERCOSE ANNEXE III les membres du Comité drExamen 1 Constituer, développer et coordonner un programne internationalpluridisciplinaire de caractère complexe destiné à découvrir et à mettre au point un médicament contre ltonchocercose, comprenant noÈemment les études biochimiques, les programmes de synthèse chimique et de criblage, 1révaluation deIa toxicologie et les essais cliniques. i,e tiCulaire sera chaigé de gérer un budget annuel drenviron 3 millions de dollars, impliquant 1a passation de contrats de recherche avec des spécialistes scientifiques et des insÈitutions detout premier plan. Sous la direction technique générale du Directeur du Progranune TDR, coordonner 1es activités du projet CO avec les activités correspondantes du prograrmne TDR, notaflment ce1les du Comité drorientation de la Filariose. connnuniquer et coopérer activement avec des experts de lrindustriepharmaceutique, des académies et des instituts de recherche, ainsi que des représentants de gouvernements, selon 1es besoins. 2 3 4 Conrnuniquer régulièrement avec le président et scientifique eÈ technique du projet CO. 5. Représenter le projeE co aux réunions et congrès scientifiques. B. Compétences et caractéristiques personnelles 1 vaste expérience du processus de mise au point des médicamenÈs, acquilroccupation, pendant de nombreuses années, diun poste important dans recherche de Lrindustrie pharmaceutique. se Par le secÈeur 2 Très hauÈ niveau de jugement scientifique confirmé, et noÈamment drappréciationdu talent scientifique;. compétenge avérée en matière de gestion de projets complexes de mise au point de médicaments. Très grande intégrité personnelle; aptitude à recevoir et à garder desinformations confidenÈie1les. APtitude à la bonne collaboration avec des personnes dthorizons, de nationalités et de disciplines les plus divers. 3 4 C Etudes Ph.D ou doctorat en médecine.