Revised guidance on the choice of pertussis vaccines: July 2014 Background In accordance with its mandate to provide guidance to Member States on health policy matters, WHO issues a series of regularly updated position papers on vaccines and combinations of vaccines against diseases that have an international public health impact. The last position paper on the use of pertussis vaccines was published in 20101 and included the following statements and recommendations:
Recommandations révisées concernant le choix des vaccins anticoquelucheux: juillet 2014 Généralités Conformément à son mandat qui est de fournir aux États Membres des conseils sur les questions de politique sanitaire, l’OMS publie une série de notes de synthèse régulièrement actualisées sur les vaccins et les associations vaccinales contre des maladies ayant des répercussions sur la santé publique internationale. La dernière note de synthèse sur l’utilisation des vaccins anticoquelucheux avait été publiée en 20101 et contenait les déclarations et les recommandations suivantes:
The efficacies of acellular pertussis vaccines (aP) and whole cell pertussis vaccines (wP) vary depending upon the case definition of pertussis used. However, the best aP vaccines have higher efficacy than low-efficacy wP vaccines but they may be less efficacious than the highest-efficacy wP vaccines in preventing whooping cough. Data suggest that for aP-containing vaccines used in low-incidence settings, a 3-dose primary series and a booster in the second year of life may provide insufficient protection for children aged >6 years; thus, these should be followed by an additional booster dose administered at the time of school entry.
L’efficacité des vaccins anticoquelucheux
Protection against severe pertussis in infancy and early childhood can be obtained after a primary series of vaccination with wP or aP vaccine. Although local and systemic reactogenicity are more commonly associated with wP-containing vaccines, both aP-containing and wP-containing vaccines have excellent safety records. The aP-containing vaccines continue to be significantly more expensive
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acellulaires et des vaccins anticoquelucheux à germes entiers est variable selon la définition d’un cas de coqueluche employée. Néanmoins, les meilleurs vaccins acellulaires offrent une plus grande efficacité que les vaccins à germes entiers peu efficaces, mais ils peuvent s’avérer moins efficaces que les vaccins entiers les plus performants dans la prévention de la coqueluche. Les données laissent à penser qu’avec les vaccins contenant le vaccin anticoquelucheux acellulaire utilisés dans des endroits où l’incidence de la maladie est faible, une primovaccination en 3 doses et un rappel administré au cours de la 2e année de vie pourraient conférer une protection insuffisante aux enfants de >6 ans, et devraient donc être suivis d’une dose de rappel supplémentaire au moment de l’entrée à l’école. Il est possible d’obtenir une protection contre la coqueluche sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants après leur avoir administré une série primaire de doses du vaccin anticoquelucheux à germes entiers ou acellulaire. Bien qu’une réactivité locale ou systémique soit courante avec les vaccins contenant le vaccin anticoquelucheux à germes entiers, les vaccins renfermant l’un ou l’autre type de vaccin contre la coqueluche présentent d’excellents profils d’innocuité. Les vaccins contenant la forme acellulaire continuent 1
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See No 40, 2010, pp. 385-400.
Voir No 40, 2010, pp. 385-400. 337
than wP-containing vaccines, and for many countries there is insufficient marginal benefit to consider changing from wP-containing vaccine to aP-containing vaccine. However, in countries where the higher non serious reactogenicity of wP would be an impediment to high vaccination coverage, the use of aP vaccine may be a mechanism to help improve acceptability. In these cases, aP vaccine should replace the wP vaccine in the national childhood immunization programme, either for the booster dose only or for the entire vaccination series.
d’être notablement plus onéreux que ceux renfermant le vaccin anticoquelucheux à germes entiers, et dans de nombreux pays, le bénéfice marginal qui justifierait le passage de vaccins contenant le vaccin anticoquelucheux à germes entiers à des vaccins renfermant la forme acellulaire est insuffisant. Néanmoins, dans les pays où la réactogénicité plus forte, mais sans gravité, du vaccin à germes entiers ferait obstacle à l’obtention d’une couverture vaccinale plus étendue, l’emploi du vaccin acellulaire pourrait offrir un moyen de contribuer à une meilleure acceptabilité de la vaccination anticoquelucheuse. Dans les cas de ce type, un vaccin acellulaire remplacerait le vaccin à germes entiers dans le programme national de vaccination infantile, soit pour la dose de rappel uniquement, soit pour la totalité de la série vaccinale. En novembre 2012, le Le Groupe stratégique consultatif d’experts (SAGE) sur la vaccination2 a exprimé sa préoccupation à propos de la résurgence apparente de la coqueluche dans certains pays industrialisés, malgré le fort taux de couverture vaccinale par des vaccins acellulaires; dans certains pays, cette résurgence a été associée à une augmentation de la mortalité due à la coqueluche chez les nourrissons. Le SAGE a ensuite conseillé aux pays envisageant de passer de vaccins contenant le vaccin anticoquelucheux à germes entiers à des vaccins renfermant la forme acellulaire d’attendre d’autres recommandations de sa part ou de procéder eux-mêmes à un examen soigneux des derniers éléments d’information sur l’efficacité des vaccins anticoquelucheux acellulaires et sur le risque qu’un tel remplacement aboutisse à un résultat moins favorable en matière de lutte contre la coqueluche. Le SAGE a alors mis en place un groupe de travail sur la coqueluche, qui lui a présenté son rapport en avril 2014. Suite aux conclusions et recommandations formulées en avril 2014 par le SAGE,2 le présent document met à jour les recommandations publiées en 2010 par l’OMS concernant le choix des vaccins anticoquelucheux. Une note de synthèse totalement actualisée sur l’utilisation de ces vaccins sera publiée début 2015 après examen par le SAGE de la revue systématique en cours (couvrant l’efficacité et l’innocuité) des calendriers de primovaccination optimaux (en association avec le vaccin antidiphtérique et antitétanique). Cet examen est prévu lors de la réunion du SAGE d’octobre 2014.
In November 2012, The Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on immunization2 expressed concern about the apparent resurgence of pertussis in some industrialized countries despite high vaccine coverage with aP vaccines; in some settings this resurgence was associated with an increase in infant deaths due to pertussis. SAGE had then advised countries considering a switch from wP to aP vaccines to await further SAGE guidance, or to themselves carefully review the latest evidence on aP pertussis vaccine effectiveness and the possibility that such a switch may lead to a less favourable outcome in terms of disease control. SAGE then established a pertussis working group which presented its report to SAGE in April 2014.
Following the April 2014 SAGE conclusions and recommendations,2 the present document updates the WHO guidance provided in 2010 on the choice of pertussis vaccines. A full updated position paper on the use of pertussis vaccines will be published in early 2015 after SAGE has reviewed the ongoing systematic review (including effectiveness and safety) of the optimal primary immunization schedules (in association with diphtheria and tetanus toxoid-containing vaccine). This review is planned for the October 2014 SAGE meeting.
Current evidence A review has been carried out of epidemiological data on pertussis from 19 developing and industrialized countries in various world regions3 which have wP vaccine or aP vaccine programmes achieving high coverage rates, effective disease control, and providing surveillance data that meet quality indicators. The data indicate that pertussis vaccination is highly effective in reducing disease caused by Bordetella pertussis, with a large decline in overall global incidence and mortality compared with the pre-vaccination era in both wP vaccine and aP vaccine using countries.4 To date, there is no evidence of a widespread global resurgence of pertussis.5 However there is evidence that resurgence has occurred in 5 of the 19 countries reviewed, 4 of which were exclusively using aP vaccines. Potentially, this resurgence may lead to an increase in infant deaths. The 2 3
Éléments actuellement disponibles Il a été procédé à un examen des données épidémiologiques sur la coqueluche provenant de 19 pays industrialisés ou en développement appartenant à diverses régions du monde3 qui disposent de programmes de vaccination incluant l’administration du vaccin anticoquelucheux à germes entiers ou acellulaire et obtiennent des taux élevés de couverture, assurent une lutte efficace contre la maladie et disposent de données de surveillance répondant aux critères de qualité au vu des indicateurs. Les données indiquent que la vaccination anticoquelucheuse est hautement efficace pour réduire la morbidité causée par Bordetella pertussis, avec une baisse de grande ampleur de l’incidence et de la mortalité globales due à ce germe à l’échelle mondiale, par rapport à l’ère prévaccinale, dans les pays utilisant le vaccin à germes entiers, comme dans ceux mettant en œuvre le vaccin acellulaire.4 À ce jour, il n’existe pas de preuve d’une résurgence étendue à l’échelle mondiale de la coqueluche.5 Cependant, des 2 3
See No.21, 2014, pp. 221–236. Australia, Brazil, Canada, Chile, Cuba, Denmark, Finland, France, Germany, Israel, Japan, Mexico, Norway, Portugal, Singapore, Sweden, Thailand, UK, and USA. WHO SAGE pertussis working group. Background paper. SAGE April 2014. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/1_Pertussis_background_FINAL4_web.pdf?ua=1; accessed June 2014. Resurgence” is defined as a larger burden of disease than expected, given the periodic variability of naturally recurring pertussis disease, when compared to previous cycles in the same setting.
Voir No 21, 2014, pp. 221-236. Allemagne, Australie, Brésil, Canada, Chili, Cuba, Danemark, États-Unis d’Amérique, Finlande, France, Israël, Japon, Mexique, Norvège, Portugal, Singapour, Suède, Royaume-Uni et Thaïlande. WHO SAGE pertussis working group. Background paper. SAGE April 2014. Disponible à l’adresse: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/1_Pertussis_background_FINAL4_web.pdf?ua=1; consulté en juin 2014. Une «résurgence» est définie comme la présence d’une charge de morbidité plus importante qu’attendu, compte tenu de la variabilité périodique de la coqueluche maladie, naturellement récurrente, par comparaison avec des cycles antérieurs dans le même pays. Weekly epidemiological record, No. 30, 25 july 2014
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increased number of cases in the one wP-using country in which resurgence was observed was considered to mainly reflect factors other than the wP vaccine used (such as differences in surveillance and laboratory methods, and low vaccine coverage).
éléments indiquent qu’une résurgence s’est produite dans 5 des 19 pays dont les données ont été examinées, dont 4 utilisent exclusivement des vaccins anticoquelucheux acellulaires. Cette résurgence serait susceptible d’entraîner une augmentation de la mortalité des nourrissons. L’accroissement du nombre de cas dans le pays employant le vaccin entier et pour lequel une résurgence avait été observée a été considéré comme reflétant l’influence de facteurs autres que le vaccin à germes entiers mis en œuvre (comme des différences dans les méthodes de surveillance et de laboratoire, et une faible couverture vaccinale). Des études par modélisation récemment réalisées en Australie, en Angleterre, aux États Unis et au Pays de Galles, ainsi que des données fournies par un modèle de la coqueluche chez le babouin, qui présente des ressemblances étroites avec la maladie humaine,6 étayent l’hypothèse d’une association possible entre le passage du vaccin à germes entiers au vaccin acellulaire et la résurgence de la maladie. En particulier, le modèle de la coqueluche chez le babouin montre que les vaccins acellulaires protègent contre cette maladie, mais ne sont pas totalement efficaces dans la prévention de l’infection et de la transmission à d’autres animaux.7 Il montre aussi que les vaccins vaccins antidiphtériques- anticoquelucheux – antitétaniques à composante coquelucheuse acellulaire (DTCa) sont moins efficaces que les vaccins de type antidiphtériques- anticoquelucheux – antitétaniques à cellules entières (DTCe) dans la prévention de l’infection.6 Comme chez les primates non humains, la transmission asymptomatique de B. pertussis peut également se produire chez des personnes vaccinées avec le DTCa et entraîner des flambées de coqueluche. L’autre résultat notable fourni par l’étude sur le babouin est le rôle des cellules Th1 et Th17 dans la réponse immunitaire à l’infection naturelle et à la vaccination par le DTCe. Il apparaît que les réponses mémoires en Th1 et Th17 sont l’une et l’autre nécessaires pour produire une immunité mucosale stérilisante. Le vaccin acellulaire induit un type différent de réponse immunitaire (réponse en anticorps promoteurs Th2 plus forte, mais des réponses en TH1 et Th17 plus faibles) et présente une moindre efficacité dans l’élimination des infections mucosales. Il possède donc une capacité plus faible à prévenir l’infection et à réduire ultérieurement la transmission, par rapport au vaccin à germes entiers et à l’infection naturelle. Même si les raisons de la résurgence ont été trouvées complexes et variables d’un pays à l’autre, le SAGE a conclu que la plus faible durée de protection et l’effet probablement réduit sur l’infection et la transmission fournis par les vaccins acellulaires jouent un rôle critique. Il n’a pas été constaté de contribution à la résurgence observée à l’échelle des pays d’un impact éventuel du changement des souches de B. pertussis circulantes sur l’efficacité des vaccins.
Recent mathematical modelling studies from Australia, England and Wales, and the USA, as well as data from a baboon model of pertussis that closely resembles the human disease,6 supported the hypothesis that transition from wP to aP vaccines may be associated with disease resurgence. In particular the baboon model shows that aP vaccines protect against disease but are not fully effective in preventing infection and transmission of pertussis to other animals.7 It also shows that the diphtheria–tetanus–acellular pertussis (DTaP) vaccines are less effective than diphtheria-tetanus-whole cell pertussis (DTwP) vaccines in preventing infection.6 As in the nonhuman primates, asymptomatic transmission of B. pertussis to others may also occur in DTaPimmunized persons and may drive pertussis outbreaks. The other notable finding in the baboon study is the role of both Th1 and Th17 cells in the immune response to natural infection and to DTwP vaccine. It appears that both Th1 and Th17 memory responses are needed to produce sterilizing mucosal immunity. The aP vaccines induce a different type of immune response (higher Th2promoting antibody responses, but lower Th1 and Th17 responses), and are less effective in clearing mucosal infections. The aP vaccine therefore has a lesser ability to prevent infection and reduce subsequent transmission, relative to wP and natural infection.
Although the reasons for the resurgence were found to be complex and varied by country, SAGE concluded that the shorter duration of protection and likely reduced impact on infection and transmission conferred by aP vaccines play critical roles. The influence of changes in circulating pertussis strains on the effectiveness of aP or wP vaccines was not found to contribute to observed country level resurgence.
WHO update on the use and choice of vaccines The main aim of pertussis vaccination is to reduce the risk of severe pertussis in infants and young children, due to the high mortality caused by the disease in this age group. All children worldwide should be immunized against pertussis, and every country should seek to achieve early and timely vaccination, initiated ≥6 weeks and no later than at 8 weeks of age, and maintain high levels of coverage (≥90%) with at least 3 doses of assured quality pertussis vaccine. Individual protection against severe or fatal pertussis in infancy and early childhood is acquired after a pri6
Mise à jour de l’OMS sur l’utilisation et le choix des vaccins Le but principal de la vaccination anticoquelucheuse est de réduire le risque de coqueluche sévère chez le nourrisson et le jeune enfant en raison de la mortalité provoquée par cette maladie dans cette tranche d’âge. Tous les enfants dans le monde devraient être vaccinés contre la coqueluche et chaque pays devrait s’efforcer de pratiquer une vaccination précoce et en temps utile (débutée à 6 semaines ou plus et au plus tard à 8 semaines) et de maintenir des taux de couverture élevés (≥90%) par au moins 3 doses de vaccin anticoquelucheux de qualité garantie. La protection individuelle contre la coqueluche sévère ou mortelle pendant la petite enfance est acquise après une série 6
Warfel JM, Beren J, Kelly VK, Lee G, Merkel TJ. Nonhuman primate model of pertussis. Infect Immun 2012;80(4):1530–1536. Warfel JM, Zimmerman LI, Merkel TJ. Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc Natl Acad Sci U S A 2014;111(2):787–792.
Warfel JM, Beren J, Kelly VK, Lee G, Merkel TJ. Nonhuman primate model of pertussis. Infect Immun 2012; 80(4):1530-1536. Warfel JM, Zimmerman LI, Merkel TJ. Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111(2):787-792. 339
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releve epidemiologique hebdomadaire, No 30, 25 juillet 2014
mary series of vaccination with either wP or aP vaccine in healthy infants. Evidence suggests that ≥90% coverage with highly efficacious vaccines leads to high levels of protection in children in the <5 year age group. Any reduction in overall coverage can lead to an increase in cases of pertussis. Available evidence indicates that licensed aP vaccines have lower initial efficacy, faster waning of immunity, and possibly a reduced impact on transmission relative to currently internationally available wP vaccines. When considering a switch from wP to aP vaccines, countries need to consider the overall goal of their immunization programme. Disease-related mortality in the first year of life can be significantly reduced using a primary series of either wP or aP vaccination, whereas the protection of older children or adults requires repeated boosting with the less reactogenic aP vaccines. Countries where <5 doses of pertussis vaccine (only 3 primary doses, or 3 primary doses plus 1 booster) are used/affordable should continue to use wP vaccines for primary pertussis infant vaccination. Surveillance and modeling data suggest that the use of aP vaccines will result in a resurgence of pertussis after a number of years and this resurgence might also lead to an increased risk of death in those too young to be vaccinated. The magnitude and timing of this resurgence are difficult to predict, given the many factors that intervene such as vaccine coverage, natural immunity, vaccine type, and vaccination schedules. Thus, the switch from wP to aP vaccines for primary infant immunization should only be considered if the inclusion in the national immunization schedules of large numbers of doses (including several boosters) can be assured; this has major financial implications due to the much higher cost of aP vaccines and much larger number of doses required. Countries currently using aP vaccine may continue using this vaccine but should consider the need for additional booster doses and strategies to prevent early childhood mortality in case of resurgence of pertussis.4
primaire de vaccinations avec le vaccin à germes entiers ou acellulaire chez le nourrisson en bonne santé. Les données laissent à penser qu’une couverture ≥90% avec des vaccins hautement efficaces conduit à des niveaux de protection élevés dans la tranche d’âge des moins de 5 ans. Toute diminution de la couverture globale est susceptible d’entraîner une augmentation des cas de coqueluche. Les éléments disponibles indiquent que les vaccins acellulaires homologués fournissent une moindre efficacité initiale, une immunité disparaissant plus rapidement et potentiellement un impact plus limité sur la transmission que les vaccins à germes entiers actuellement disponibles sur le marché international. Lorsqu’ils envisagent de passer des vaccins à germes entiers aux vaccins acellulaires, les pays doivent tenir compte de l’objectif global de leur programme de vaccination. La mortalité par coqueluche au cours de la première année de vie peut être notablement réduite par une série primaire de vaccinations avec un vaccin à germes entiers ou acellulaire, tandis que la protection des enfants plus âgés ou des adultes nécessite des doses de rappel répétées de vaccin acellulaire moins réactogène. Les pays qui n’utilisent/ne peuvent se permettre que <5 doses de vaccin anticoquelucheux (3 doses primaires seulement, ou 3 doses primaires plus une dose de rappel) devraient continuer à mettre en œuvre le vaccin à germes entiers pour la primovaccination des nourrissons contre la coqueluche. Les données de surveillance et de modélisation amènent à penser que l’utilisation de vaccins acellulaires entraînera une résurgence de la coqueluche au bout d’un certain nombre d’années et que cette résurgence pourra aussi conduire à un risque accru de décès chez les enfants trop jeunes pour être vaccinés. Le moment où interviendra cette résurgence et son ampleur sont difficiles à prévoir compte tenu des nombreux facteurs qui interviennent tels que la couverture vaccinale, l’immunité naturelle, le type de vaccin et les calendriers de vaccination. Ainsi, le passage des vaccins à germes entiers aux vaccins acellulaires pour la primovaccination des nourrissons ne devra être envisagé que s’il est possible de garantir l’inclusion dans les calendriers nationaux de vaccination d’un plus grand nombre de doses (y compris plusieurs doses de rappel); cette condition a des implications financières importantes en raison du coût nettement plus élevé des vaccins acellulaires et du nombre bien plus important de doses requises. Les pays qui utilisent actuellement le vaccin acellulaire peuvent continuer à l’utiliser mais devront répondre à la nécessité de doses de rappel supplémentaires et de stratégies pour prévenir la mortalité pendant la petite enfance en cas de résurgence de la coqueluche.4