Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI): user manual for the revised WHO classification

CAUSALITY ASSESSMENT OF AN ADVERSE EVENT FOLLOWING IMMUNIZATION (AEFI) 2018 USER MANUAL FOR THE REVISED WHO CLASSIFICATION SECOND EDITION WHO | Geneva, Switzerland CAUSALITY ASSESSMENT OF AN ADVERSE EVENT FOLLOWING IMMUNIZATION (AEFI) User manual for the revised WHO classification Second edition WHO/HIS/EMP/SAV. JANUARY 2018 Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI): user manual for the revised WHO classification (Second edition) ISBN 978-92-4-151365-4 © World Health Organization 2018 Some rights reserved. This work is available under the Creative Commons Attribution- NonCommercial-ShareAlike 3.0 IGO licence (CC BY-NC-SA 3.0 IGO; https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo). Under the terms of this licence, you may copy, redistribute and adapt the work for non- commercial purposes, provided the work is appropriately cited, as indicated below. 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The responsibility for the interpretation and use of the material lies with the reader. In no event shall WHO be liable for damages arising from its use. Acknowledgements This document was commissioned by the WHO, coordinated by Madhava Ram Balakrishnan and Patrick Zuber (respectively Medical Officer and Team Lead in the Safety and Vigilance cluster of vaccines in the Department of Essential Medicines and Health Products (EMP), WHO HQ) and supported by Prof. Michael Gold from the University of Adelaide, Australia. Special acknowledgements to the team of experts from the National AEFI committees of India and Zimbabwe who with approval from their respective Ministries of Health, in 2017, conducted the “Inter-country study to assess the inter- rater reliability of the WHO AEFI causality assessment methodology” and helped to shape the present document. This study was supported by the INCLEN Trust International, New Delhi and Medicines Control Authority of Zimbabwe (MCAZ). The global advisory committee on vaccine safety (GACVS) members Nick Andrews, Marion Gruber, Robert Pless, Xavier Kurz, Gagandeep Kang, and Samin Akram provided very helpful feedback during the development phase prior to the final review by the GACVS during the meeting in December 2017. . PURPOSE: This user manual serves as a guide to a systematic, standardized global causality assessment process for individual serious adverse events following immunization (AEFI). It is intended to be used by staff at national level (such as members of national AEFI committees) and at subnational level, as well as immunization programme managers and others. It also serves as an educational tool for trainers and researchers and as a ready reference guide on AEFI causality assessment. iii The second edition and what is new Background Since the 2013 publication of the “Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI), user manual for the revised WHO classification”, there has been extensive global interest in adopting the new revised causality assessment methodology for vaccine pharmacovigilance systems. WHO provided technical support and helped build capacity in countries of all WHO Regions who wanted to use the revised methodology. An AEFI causality assessment software was developed, translated to six UN languages and made available online. Recently, the new methodology has been scientifically evaluated. In April 2017, WHO coordinated an India - Zimbabwe project entitled “Inter-country study to assess the inter- rater reliability of the WHO AEFI causality assessment methodology and the utility of the new WHO AEFI causality assessment software”. The quantitative aspect of the study determined that there was realistic agreement between assessors in their findings. The qualitative aspect of the study identified areas of the methodology that could be made even more robust by the use of more accurate and clearer language, semantics and graphics. In the meanwhile, feedback from surveillance systems and other research studies have shed new evidence on areas such as, “substandard and falsified vaccines”, “immunization anxiety” and “immunization triggered stress responses” that need to be incorporated into new guidance documents. What is new?  Greater clarity on “AEFI cases ineligible for classification” and “unclassifiable cases”  A broader consideration on a spectrum of stress responses to immunization when assessing causality for immunization anxiety related AEFI  Attention to “falsified vaccines” during AEFI causality assessment.  Use of clearer language and semantics in the checklist questions  Better graphics in the algorithm with emphasis on the mandatory path  Updated examples with current information throughout the entire document. iv v Contents The second edition and what is new ..................................................................................... iii Glossary ................................................................................................................................. vii Acronyms ............................................................................................................................... ix I. Introduction and rationale ...................................................................................................2 Adverse events following immunization – Key definitions ............................................................. 3 General definition ........................................................................................................................ 3 Cause-specific definitions ............................................................................................................ 3 II. Key considerations for causality assessment of AEFI .........................................................4 AEFI causality assessment in practice ............................................................................................. 4 III. Levels of AEFI causality assessment and their scientific basis ...........................................6 1. The population level ................................................................................................................ 6 2. The individual level .................................................................................................................. 7 3. Investigation of signals ............................................................................................................ 8 IV. Case selection for AEFI causality assessment ....................................................................9 Prerequisites for causality assessment ........................................................................................... 9 Who should do causality assessment? .......................................................................................... 10 V. Steps for causality assessment of an individual AEFI .......................................................11 Step 1: Eligibility ............................................................................................................................ 11 Step 2: Checklist ............................................................................................................................ 13 I. Is there strong evidence for other causes? ............................................................................ 14 II. Is there a known causal association with the vaccine or vaccination? ................................. 15 II (time). If “yes” to any question in II, was the event within the time window of increased risk? ........................................................................................................................................... 20 III. Is there strong evidence against a causal association? ........................................................ 20 IV. Other qualifying factors for classification ............................................................................ 21 Step 3: Algorithm ........................................................................................................................... 24 Step 4: Classification ...................................................................................................................... 25 I. Case with adequate information for causality conclusion ..................................................... 25 II. Case without adequate information for causality conclusion ............................................... 26 VI. Summarizing the logic of AEFI causality assessment ......................................................27 VII. Underlying mechanisms for the classification of AEFI ...................................................28 A. Consistent causal association to immunization ........................................................................ 28 A1 and A2. Vaccine product-related and vaccine quality defect-related reactions .................. 28 A3. Immunization error-related reaction .................................................................................. 29 vi A4. Immunization anxiety-related reaction (Immunization Triggered Stress Response - ITSR) 30 B. Indeterminate............................................................................................................................ 31 B1. Consistent temporal relationship but insufficient evidence for causality .......................... 31 B2. Conflicting trends of consistency and inconsistency with causality ................................... 31 C. Inconsistent causal association to immunization (coincidental) ............................................... 31 Underlying or emerging condition(s) in the vaccine ................................................................. 31 Conditions caused by exposure to external factors .................................................................. 31 VIII. Initiating action after AEFI causality assessment ..........................................................32 A. Consistent causal association to immunization ........................................................................ 32 A1. Vaccine product-related reaction ....................................................................................... 32 A2. Vaccine quality defect-related reaction .............................................................................. 32 A3. Immunization error-related reaction .................................................................................. 32 A4. Immunization anxiety-related reaction (Immunization Triggered Stress Response - ITSR) 32 B. Indeterminate............................................................................................................................ 32 B1. Consistent temporal relationship but insufficient evidence for causality .......................... 32 B2. Conflicting trends of consistency and inconsistency with causality ................................... 33 C. Inconsistent causal association to immunization (coincidental) ............................................... 33 D. Ineligible cases and Unclassifiable cases ................................................................................... 33 IX. Conclusion ........................................................................................................................34 Annex 1: Worksheet for AEFI causality assessment .............................................................35 Annex 2. Examples ................................................................................................................37 Example 1: Meningococcal conjugate vaccine and seizures ......................................................... 37 Example 2: OPV and acute flaccid paralysis .................................................................................. 40 Example 3: AEFI after MMR vaccine .............................................................................................. 43 vii Glossary Adverse event following immunization (AEFI) Any untoward medical occurrence which follows immunization and which does not necessarily have a causal relationship with the usage of the vaccine. The adverse event may be any unfavourable or unintended sign, abnormal laboratory finding, symptom or disease. Causal association A cause-and-effect relationship between a causative factor and a disease with no other factors intervening in the process. CISA Clinical Immunization Safety Assessment Network. Coincidental event An AEFI that is caused by something other than the vaccine product, immunization error or immunization anxiety. Cluster Two or more cases of the same event or similar events related in time, geography, and/or the vaccine administered. National programme managers may decide upon a more precise definition. Data mining A field at the intersection of computer science and statistics that attempts to discover inapparent patterns in large data sets. Data mining utilizes methods at the intersection of artificial intelligence, machine learning, statistics and database systems. The overall goal of the data mining process is to extract information from a data set and transform it into an understandable structure for further use. Falsified vaccines Vaccines that deliberately/fraudulently misrepresent their identity, composition or source Immunization anxiety- related reaction An AEFI arising from anxiety about the immunization. Immunization error- related reaction (formerly programmatic error) An AEFI that is caused by inappropriate vaccine handling, prescribing or administration and thus, by its nature, is preventable. Immunization safety The public health practices and policies dealing with the various aspects of the correct administration of vaccines, focusing on minimizing the risk of transmission of disease with the injection and maximizing the effectiveness of the vaccine. The term encompasses the spectrum of events from proper manufacture to correct administration. Immunization Triggered Stress Response (ITSR) Stress response to immunization that can be triggered and may manifest just prior to, during, or after immunization. viii Minor AEFI An event that is not “serious” and that has no potential risk to the health of the recipient of the vaccine. Signal (safety signal) Information (from one or multiple sources) which suggests a new and potentially causal association, or a new aspect of a known association, between an intervention and an event or set of related events, either adverse or beneficial, that is judged to be of sufficient likelihood to justify verificatory action. Substandard vaccines Authorized vaccines that fail to meet either their quality standards or specifications Surveillance The continuing, systematic collection of data that is analysed and disseminated to enable decision-making and action to protect the health of populations. Vaccine A biological substance that is administered to individuals to elicit immunity (protection) against a specific disease. Vaccination failure Vaccination failure is based on clinical endpoints or immunological criteria, where correlates or surrogate markers for disease protection exist. Vaccination failure can be due to vaccine failure (either “primary” when immune response is inadequate or “secondary” when the immune response wanes) or failure to vaccinate (i.e. when an indicated vaccine was not administered appropriately for any reason). Vaccine pharmacovigilance The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and communication of AEFI and other vaccine- or immunization-related issues, and to the prevention of untoward effects of the vaccine or immunization. Vaccine product All components of a given vaccine formulation, including the immunogen (part of the vaccine that stimulates an immune response) and others that may be present such as the adjuvant, preservative and other additives used during the manufacturing process to confirm product quality/stability (e.g. potassium or sodium salts, albumin, gelatin), support growth and purification of specific immunogens (e.g. egg or yeast proteins, antibiotic) or inactivate toxins (e.g. formaldehyde). Vaccine product- related reaction An AEFI that is caused or precipitated by a vaccine due to one or more of the inherent properties of the vaccine product, whether the active component or one of the other components of the vaccine (e.g. adjuvant, preservative or stabilizer). Vaccine quality defect- related reaction An AEFI that is caused or precipitated by a vaccine that is due to one or more quality defects of the vaccine product, including its administration device as provided by the manufacturer. ix Acronyms ADR Adverse drug reaction AEFI Adverse event(s) following immunization AFP Acute flaccid paralysis AIDS Acquired immune deficiency syndrome BCG Bacille Calmette–Guérin CIOMS Council for International Organizations of Medical Sciences DTP Diphtheria, tetanus and pertussis (vaccine) GACVS Global Advisory Committee on Vaccine Safety GBS Guillain-Barré syndrome HIV Human immunodeficiency virus IOM Institute of Medicine IPV Inactivated poliovirus vaccine ITP Idiopathic thrombocytopenic purpura ITSR Immunization triggered stress response LMIC Low- and middle-income countries MMR Measles, mumps and rubella vaccine NRA National regulatory authority OPV Oral polio vaccine SAE Severe adverse event VAPP Vaccine-associated paralytic polio WHO World Health Organization 1 2 I. Introduction and rationale Immunization is among the most successful and cost-effective public health interventions. It has led to the global eradication of smallpox as well as the elimination of poliomyelitis in regions of the world. Immunization currently averts an estimated 2 to 3 million deaths from diphtheria, tetanus, pertussis (whooping cough), and measles every year in all age groups. More people than ever before are being reached with immunization. During 2016, about 86% of infants worldwide (116.5 million infants) received 3 doses of diphtheria-tetanus-pertussis (DTP3) vaccine, 85% of children had received one dose of measles vaccine by their second birthday and 85% of infants around the world received three doses of polio vaccine 1 . Immunization safety has become as important as the efficacy of the national vaccine-preventable disease control programmes. Unlike drugs, the expectations from vaccinations are much higher and problems arising from the vaccine or vaccination are less acceptable to the general public. Vaccines are usually administered to healthy people, including entire birth cohorts of infants and in vast numbers. The settings in which they are administered vary from sophisticated tertiary care hospitals to primitive settings in remote, inhospitable and inaccessible terrain. In many countries, specific vaccinations are mandatory for school admission as well as international travel. The assessment, licensure, control and surveillance of biological medicinal products, including vaccines, are major challenges for national regulatory authorities confronted by a steadily increasing number of novel products, complex quality concerns, and new technical issues arising from rapid scientific advances. The benefits of immunization are often not visible, particularly if the target disease incidence is low. In contrast, adverse effects that follow immunization are promptly noticeable, especially when the vaccinee was apparently healthy at the time of immunization. Although other factors may have contributed to or even been totally responsible for the event, they may not be considered or investigated. Fear of vaccine reactions, real or perceived, deters many people from undergoing vaccination. The problems of vaccine reaction and reluctance to be vaccinated have been known for many years in industrialized countries and are often raised after most of the benefits from immunization have been obtained. As immunization programmes have expanded in low- and middle-income countries (LMICs) in recent decades, the problems have become familiar there too. Allegations that vaccines/vaccination cause adverse events must be dealt with rapidly and effectively. Failure to do so can undermine confidence in a vaccine and ultimately have dramatic consequences for immunization coverage and disease incidence long after proof is generated that the adverse event was not caused by vaccine (e.g. autism and MMR, encephalopathy and pertussis). On the other hand it must always be remembered that vaccines are not 100% safe and harm can result from errors in immunization practice. Thus vaccine-associated adverse reactions and error-related immunization events may affect healthy individuals and should be promptly identified for further response. Appropriate action(s) must be taken to respond promptly, efficiently, and with scientific rigour to vaccine safety issues. This will minimize adverse effects to the health of individuals and entire populations and in turn help to maximize the benefits of immunization programmes. Causality assessment of AEFI is thus a vital component of AEFI risk assessment, decision-making and the initiation of action. 1 Immunization coverage fact sheet updated in July 2017 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs378/en/ (accessed 2 January 2018). 3 Adverse events following immunization – Key definitions1 A number of key terms used in this document are defined here for the sake of clarity. General definition Adverse event following immunization (AEFI): This is defined as any untoward medical occurrence which follows immunization and which does not necessarily have a causal relationship with the use of the vaccine. The adverse event may be any unfavourable or unintended sign, an abnormal laboratory finding, a symptom or a disease. Cause-specific definitions Vaccine product-related reaction: An AEFI that is caused or precipitated by a vaccine due to one or more of the inherent properties of the vaccine product. Vaccine quality defect-related reaction: An AEFI that is caused or precipitated by a vaccine due to one or more quality defects of the vaccine product, including the administration device, as provided by the manufacturer. Immunization error-related reaction: An AEFI that is caused by inappropriate vaccine handling, prescribing or administration and that thus, by its nature, is preventable. Immunization anxiety-related reaction: An AEFI arising from anxiety about the immunization. Coincidental event: An AEFI that is caused by something other than the vaccine product, immunization error or immunization anxiety. 1 Definition and application of terms for vaccine pharmacovigilance. Report of CIOMS/WHO Working Group on Vaccine Pharmacovigilance. Geneva, Council for International Organizations of Medical Sciences, 2012. See: http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/CIOMS_report_WG_vaccine.pdf (accessed 2 January 2018). 4 II. Key considerations for causality assessment of AEFI Causality is the relationship between two events (the cause and the effect), where the second event is a consequence of the first. A direct cause is a factor in absence of which the effect would not occur (necessary cause). Sometimes there are multiple factors that may precipitate the effect (event) or may function as co-factors so that the effect (event) occurs. Many challenges are involved in deciding whether an adverse event is actually caused by a vaccine. Vaccines are often administered to children at ages when many underlying diseases become evident. Vaccines administered to adults can also coincide with an entirely different risk factor for an event. The fact that a vaccine was administered within a reasonable time period of the occurrence of an event does not automatically suggest that the vaccine caused or contributed to the event. The evidence of a link between a vaccine as a potential cause and a specific event is derived from epidemiological studies that follow the scientific method and try to avoid biases and confounders. An example is a patient who is a smoker but also has a family history of breast cancer: is tobacco the cause of the cancer or only a co-factor? In the same way, to perform causality assessment in individual cases after vaccination, even where evidence for a causal link exists for some vaccines and AEFI (e.g. measles vaccine and thrombocytopenia), it is important to consider all possible explanations for the event and the degree of likelihood of each before attributing the event to the vaccine product, a vaccine quality defect, an error in the immunization process, immunization anxiety or coincidence. AEFI causality assessment in practice Causality assessment is the systematic review of data about an AEFI case; it aims to determine the likelihood of a causal association between the event and the vaccine(s) received. For individual cases, one tries to apply the evidence available on the basis of the history and time frame of the event to arrive at a causal likelihood. The quality of the causality assessment depends upon:  the performance of the AEFI reporting system in terms of responsiveness, effectiveness and quality of investigation and reports;  the availability of adequate medical and laboratory services and access to background information;  the quality of the causality review process. With inadequate or incomplete data, an AEFI can be deemed either ineligible for causality assessment or unclassifiable. However, it should also be noted that AEFI causality may be indeterminate due to lack of clear evidence for a causal link, or conflicting trends, or inconsistency with causal association to immunization. It is nevertheless important not to disregard the above reports of AEFI because at some point they may be considered a signal and may lead to hypotheses regarding a link between a vaccine and the event in question, with specific studies designed to test for a causal association. Pooling of data on individual cases is very helpful in generating hypotheses. The case of rotavirus vaccine and intussusception is a good example. In 1998 a rotavirus vaccine (RotaShield®) was licensed for use in the USA. Initial clinical trials with the vaccine showed that it had been effective in preventing severe diarrhoea caused by rotavirus A, and researchers had detected no statistically significant serious adverse effects. After RotaShield® was licensed, however, some infants vaccinated developed intussusception. At first it was not Causality assessment usually will not prove or disprove an association between an event and the immunization. It is meant to assist in determining the level of certainty of such an association. A definite causal association or absence of association often cannot be established for an individual event. 5 clear if the vaccine or some other factor was causing the bowel obstructions. The results of investigations showed that healthy infants younger than 12 months who had received the RotaShield® vaccine were at higher risk for this condition. The United States Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) voted on 22 October 1999 to no longer recommend use of the RotaShield® vaccine in infants because of an association between the vaccine and intussusception. 1 1 See: http://www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/rotavirus/vac-rotashield-historical.htm (accessed 2 January 2018). 6 III. Levels of AEFI causality assessment and their scientific basis Causality assessment of AEFI should be performed at several different levels. The first is the population level, where it is necessary to test if there is a causal association between the use of a vaccine and a particular AEFI in the population. Secondly, at the level of the individual AEFI case report, one should review previous evidence and make a logical deduction to determine if an AEFI in a specific individual is causally related to the use of the vaccine. This manual will be focusing on this aspect of causality assessment. The third level of assessment is in the context of the investigation of signals. 1. The population level At the population level the aim is to answer the question “Can the given vaccine cause a particular adverse event?” (i.e. “Can it?”). Population level assessments are done through epidemiological studies. Several criteria are relevant to establishing causality but only the first criterion is absolutely essential:  Temporal relationship: The vaccine exposure must precede the occurrence of the event.  Strength of association: The association should meet statistical significance to demonstrate that it was not simply a chance occurrence.  Doseresponse relationship: Evidence that increasing exposure increases the risk of the event supports the suggestion of a causal relationship. However, one should keep in mind that, in the case of vaccines, dose and frequency tend to be fixed.  Consistency of evidence: Similar or the same results generated by studies using different methods in different settings support a causal relationship.  Specificity: The vaccine is the only cause of the event that can be shown.  Biological plausibility and coherence: The association between the vaccine and the adverse event should be plausible and should be consistent with current knowledge of the biology of the vaccine and the adverse event. One should also consider the presence of systematic bias (analytic bias) in study methods as this weakens conclusions that a causal association exists. The United States Institute of Medicine (IOM) has applied these criteria and has published literature that addresses (in detail) two critical questions in the revised WHO causality algorithm, namely: “Is there evidence in published peer reviewed literature that this vaccine may cause such an event if administered correctly?” and “In this patient, did the event occur within a plausible time window after vaccine administration?”1 It is important to consider the background rates for the occurrence of an event of interest and then after a population has received vaccine, determine if the observed rate of that event is in excess of the background rates. WHO information sheets on observed rates of vaccine reactions that summarize known reactions to existing single
antigen
vaccines
or
combination products are available online. 2 1 The detailed document can be downloaded free at: https://www.nap.edu/catalog/13164/adverse-effects-of-vaccines-evidence-and-causality (accessed 2 January 2018). 2 See: http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/Guide_Vaccine_rates_information_sheet_.pdf (accessed 2 January 2018). 7 2. The individual level At the individual level it is usually not possible to establish a definite causal relationship between a particular AEFI and a particular vaccine on the basis of a single AEFI case report. However, it is important to try assessing this relationship in order to identify a possible new vaccine product- related reaction, as well as to determine if the event is preventable or remedial – such as a product- related quality defect or immunization error. Identifying a coincidental AEFI that is falsely attributed to a vaccine product is vital as otherwise the coincidence may result in loss of public confidence in the vaccine, with the consequent return of vaccine-preventable disease. The aim of causality assessment at the individual level is to address the question “Did the vaccine given to a particular individual cause the particular event reported?” (i.e. “Did it?”). As noted, it is seldom possible to achieve a straightforward answer to this question, so in most cases the assessment involves systematic consideration of all possible causes of an AEFI in order to arrive at a conclusion that the evidence is consistent with the vaccine being a cause, or is inconsistent with this conclusion, or is indeterminate. The scientific basis for the criteria which are assessed in the process include:  Temporal relationship: The vaccine exposure must precede the occurrence of the event.  Definitive proof that the vaccine caused the event: Clinical or laboratory proof that the vaccine caused the event is most often found for live attenuated vaccines. (For instance, in a case of aseptic meningitis after immunization with Urabe mumps vaccine virus, isolation of the Urabe virus from the cerebrospinal fluid is definitive proof that it caused the meningitis. Another example is isolation of the BCG agent from a focus of osteomyelitis.)  Population-based evidence for causality – i.e. what is known about “Can it?” o A definitive “yes” at the population level is consistent with causality at the individual level. o A strong “no” at the population level is inconsistent with causality at the individual level. o If there is no clear answer to the question at the population level, this will often lead to an indeterminate conclusion at the individual level. If there are significant numbers of individual cases, however, this clearly points to the need to try to answer the question at the population level.  Biological plausibility: In situations where the “Can it?” question has no clear “yes” or “no” answer, biological plausibility may provide support for or against vaccine causality. In other words, the association should be compatible with existing theory and knowledge related to how the vaccine works.  Consideration of alternative explanations: In doing causality assessment on an individual case report, it must be remembered that in essence one is conducting a differential diagnosis. Thus it is important to consider “coincidental AEFI” – i.e. an AEFI due to something other than the vaccine product, immunization error or immunization anxiety. All reasonable alternative etiological explanations should be considered, including:  pre-existing illness;  newly acquired illness;  spontaneous occurrence of an event without known risk factors;  emergence of a genetically programmed disease;  other exposures to drugs or toxins prior to the event;  surgical or other trauma that leads to a complication;  a manifestation of, or complication of, a coincidental infection that was present before or at the time of immunization, or was incubating, but was not apparent at the time of immunization. 8  Prior evidence that the vaccine in question could cause a similar event in the vaccinee. The concept of “rechallenge”, which is more commonly used in the assessment of causality in medicines, has been helpful for certain vaccine event considerations (e.g. Guillain-Barré syndrome (GBS) after tetanus toxoid vaccination, where GBS occurred on three separate occasions in the same individual within weeks of administration of tetanus toxoid) 1 . 3. Investigation of signals The assessment of whether a particular vaccine is likely to cause a particular AEFI takes into account all evidence from individual cases of AEFI, as well as surveillance data and, where applicable, cluster investigations and nonclinical data. A review of the corresponding adverse event reports should be performed to verify that the available documentation is strong enough to suggest a new potential causal association, or a new aspect of a known association, in order to justify further evaluation of the signal. The objective of signal evaluation is to draw conclusions on the presence or absence of a suspected causal association between an adverse event and a vaccine, and to identify the need for additional data collection or for risk minimisation measures. This may also prompt the regulatory authorities to request the marketing authorisation holder (MAH) for an additional analysis of its available data on a particular event under investigation. 1 Relapsing neuropathy due to tetanus toxoid. Report of a case. J Neurol Sci. 1978 Jun;37(1-2):113-25. Pollard JD, Selby G. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/308529 (accessed 2 January 2018) 9 IV. Case selection for AEFI causality assessment The selection of cases for causality assessment should focus on:  serious AEFI1 that results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in persistent or significant disability/incapacity, or is a congenital anomaly/birth defect;  the occurrence of events above the expected rate or of unusual severity;  signals generated as a result of individual or clustered cases as these could signify a potential for large public health impact. WHO recommends that other AEFI should also be assessed if the reviewing team or review committee decides that causality needs to be determined as a special case or in order to conduct special studies. Such AEFI could include:  AEFI that may have been caused by immunization error (e.g. bacterial abscess, severe local reaction, high fever or sepsis, BCG lymphadenitis, toxic shock syndrome);  significant events of unexplained cause occurring up to 30 days after a vaccination (and that are not listed on the product label);  events causing significant parental or community concern (e.g. hypotonic hyporesponsive episode (HHE), febrile seizures). Prerequisites for causality assessment AEFI are usually reported through passive or stimulated passive surveillance, and less frequently from active surveillance systems. Timely reporting of AEFI followed by appropriate and detailed investigation are important. The information and evidence that is collected during a good quality AEFI investigation holds the key for a successful evaluation of the event, the circumstances of its occurrence and provides vital clues for the probable cause of its occurrence. The WHO standard investigation form 2 and the WHO aide memoire for AEFI investigation 3 can provide guidance for an investigation. However it is critical to remember that these guidance documents may not address all circumstances and situations that may emerge during the investigation. Good investigators provide additional evidence to the assessors by their critical thinking and problem solving abilities, rigorous attention to detail to ensure that nothing is missed, excellent oral communication skills when interviewing stakeholders and the ability to document and prepare good reports and dossiers of investigations. An AEFI should fulfill four prerequisites before causality assessment, namely:  The AEFI case investigation should have been completed. Premature assessments with inadequate information could mislead the classification of the event.  All details of the case should be available at the time of assessment. Details should include documents pertaining to the investigation as well as laboratory and autopsy findings as appropriate. 1 Definition and application of terms for vaccine pharmacovigilance. Report of CIOMS/WHO Working Group on Vaccine Pharmacovigilance. Geneva, Council for International Organizations of Medical Sciences, 2012. See: http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/CIOMS_report_WG_vaccine.pdf (accessed 2 January 2018). 2 http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/investigation/AEFI_Investigation_form_2Dec14.pdf (accessed 2 January 2018). 3 http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/investigation/New_aide-memoire_AEFI.pdf (accessed 2 January 2018). 10  There must be a “valid diagnosis” (as explained below) for the unfavourable or unintended sign, abnormal laboratory finding, symptom or disease in question.  All vaccines that were administered before the event should be identified Who should do causality assessment? To ensure that the prerequisite criteria described above are met and to ensure broader acceptance of the findings, causality assessment of AEFI should ideally be performed by a reviewing team or committee of reviewers whose areas of expertise could include paediatrics, neurology, general medicine, forensic medicine, pathology, microbiology, immunology and epidemiology. Other external medical experts should be invited for the review of specific events 1 . The committee needs to be independent and have support from, and work in close communication with both the immunization programme and the National Regulatory Authority (NRA). However, in many countries and situations this broad level of expertise may not be available and existing human resources need to be used for the causality assessment of AEFI. A drug safety committee evaluating Adverse Drug Reactions (ADR) may need to be specifically trained on AEFI causality assessment before the committee acquires sufficient expertise in assessing the causality of AEFI. Countries requiring special technical expertise (such as special training on AEFI causality assessment or advice on laboratory tests) in causality assessment should contact the respective WHO country office or WHO regional office. Assistance is also available from WHO at global level. 2 1 WHO | Global Manual on Surveillance of Adverse Events Following immunization http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aefi_surveillance/en/ (accessed 2 January 2018). 2 Contact: Department of Essential Medicines and Health Products, World Health Organization, 20 avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland. Tel: +41 22 791 4468; Fax: +41 22 791 4227; e-mail: gvsi@who.int. The web link is http://www.who.int/immunization_safety/en/ . 11 V. Steps for causality assessment of an individual AEFI The revised process envisages the causality assessment of an individual AEFI case in relation to a particular vaccine. If multiple vaccines are given simultaneously, the reviewers will have to assess causality separately for each suspected vaccine. Causality assessment has four steps, as follows:  Step 1: Eligibility. The first step aims to determine if the AEFI case satisfies the minimum criteria for causality assessment as outlined below.  Step 2: Checklist. The second step involves systematically reviewing the relevant and available information to address possible causal aspects of the AEFI.  Step 3: Algorithm. The third step obtains a trend as to the causality with the information gathered in the checklist.  Step 4: Classification. The fourth step categorizes the AEFI’s association to the vaccine or vaccination on the basis of the trend determined in the algorithm. The worksheet used for the causality assessment of an individual AEFI case is presented in Annex 1. This can be used by the reviewers to arrive at a decision on causality. WHO has developed an e- tool that will help assessors perform an AEFI causality assessment both online (on computers) and both online and offline modes on tablets and iPads. Details are available at http://www.who.int/vaccine_safety/causality-assessment-software-EN/en/ Step 1: Eligibility Before proceeding with causality assessment, it is necessary first to confirm that the vaccine was administered before the event occurred (Fig. 1). This can be ascertained by eliciting from the relevant informants a very detailed and careful history and physical findings. It is also essential to have a valid diagnosis for the reported AEFI, which could be an unfavourable or unintended sign, an abnormal laboratory finding, a symptom or a disease. The valid diagnosis refers to the extent to which the unfavourable or unintended sign, abnormal laboratory finding, symptom or disease is defined, and whether it is well founded and corresponds accurately to the event being assessed. Validity can help determine what types of tests and tools to use, and can help to make sure that the methods used are not only correct but that they also truly measure the event in question. Fig. 1. Causality assessment  Eligibility 12 For instance, a diagnosis of “altered consciousness” can be defined by a spectrum of terms by various observers. Among such terms are: clouding of consciousness, confusional state, delirium, lethargy, stupor, dementia, hypersomnia, vegetative state, coma and brain death. Many of these terms mean different things to different people. 1 For a reliable and objective means of recording a person’s conscious status, the clinician uses a standard tool such as the Glasgow Coma Scale. The valid diagnosis should meet a standard case definition (or it could also be a syndromic case definition). If available, it is best to adopt the Brighton Collaboration case definition which can be accessed online. 2 However, when a valid diagnosis exists but a case definition does not; case definitions can be adopted from standard medical literature or national guidelines, or may also be adopted locally by the reviewers. If the reported event does not have a valid diagnosis, the AEFI cannot be classified and additional information should be collected to arrive at a valid diagnosis. At this stage it is also essential for the reviewers to define the “causality question” (Fig. 2). Examples of causality questions are:  “Has the vaccine A caused hepatomegaly?” (an example of an unfavourable or unintended sign).  “Has the vaccine B caused thrombocytopenia?” (an example of a laboratory finding).  “Has the patient complained that the vaccine C caused itching?” (an example of a symptom).  “Has the vaccine D caused meningitis?” (an example of a disease). Fig 2. Causality question It is important that, if an AEFI is reported and does not meet the eligibility criteria, attempts should be made to collect additional information to ensure that the criteria are met. AEFI cases where the causality question cannot be created by an assessor is categorized as “ineligible”. All cases reported (including ineligible cases) should be stored in a repository (preferably electronic) so that they can be accessed when additional information becomes available through reports of similar cases or through periodic data mining. 1 Tindall SC. Level of consciousness. Chapter 57 in: Walker HK, Hall WD, Hurst JW. Clinical methods. The history, physical, and laboratory examinations, 3rd edition. Boston, MA, Butterworths, 1990. 2 See: https://www.brightoncollaboration.org/ (accessed 2 January 2018). Create your question on causality here Has the ___________________ vaccine / vaccination caused ___________________(The event for review in step 2 - valid diagnosis) Cases ineligible for causality assessment are those where the amount of information initially available to the assessor is so limited that the assessment cannot be initiated. For example if the name of the vaccine or the valid diagnosis are not available at the time of assessment. Unclassifiable cases occur in instances where the reviewer is able to initiate an assessment, but during the process of discovers that some key elements are unavailable to permit a logical classification. In either situation, reasons for not proceeding with the classification have to be provided 13 For a given assessment only one valid diagnosis and one vaccine administered can be assessed at one time. If multiple vaccines are administered to the patient at the same time, each vaccine should be assessed separately; when faced with multiple presumptive diagnoses, the reviewer should consider doing a separate causality assessment for each diagnosis. Likewise for a cluster of AEFI, each individual case must be assessed separately. One cannot gather a group of cases within a cluster and attempt a collective causality assessment of such a group within a cluster of cases. At this point of the assessment, the assessor has to make a decision if the information that is available at hand is sufficient to proceed (eligibility for assessment), if not the assessment should be temporarily kept in abeyance until the basic information is obtained. Step 2: Checklist The checklist (Table 1) contains elements to guide the reviewers to collate the evidence Table 1. The causality assessment checklist I. Is there strong evidence for other causes? Y N UK NA Remarks 1. In this patient, does the medical history, clinical examination and/ or investigations, confirm another cause for the event?     II. Is there a known causal association with the vaccine or vaccination? Vaccine product 1. Is there evidence in published peer reviewed literature that this vaccine may cause such an event if administered correctly?     2. Is there a biological plausibility that this vaccine could cause such an event?     3. In this patient, did a specific test demonstrate the causal role of the vaccine ?     Vaccine quality 4. Could the vaccine given to this patient have a quality defect or is substandard or falsified?     Immunization error 5. In this patient, was there an error in prescribing or non-adherence to recommendations for use of the vaccine (e.g. use beyond the expiry date, wrong recipient etc.)?     6. In this patient, was the vaccine (or diluent) administered in an unsterile manner?     7. In this patient, was the vaccine's physical condition (e.g. colour, turbidity, presence of foreign substances etc.) abnormal when administered?     8. When this patient was vaccinated, was there an error in vaccine constitution/preparation by the vaccinator (e.g. wrong product, wrong diluent, improper mixing, improper syringe filling etc.)?     9. In this patient, was there an error in vaccine handling (e.g. a break in the cold chain during transport, storage and/or immunization session etc.)?     10. In this patient, was the vaccine administered incorrectly (e.g. wrong dose, site or route of administration; wrong needle size etc.)?     Immunization anxiety (Immunization Triggered Stress Response - ITSR) 11. In this patient, could this event be a stress response triggered by immunization (e.g. acute stress response, vasovagal reaction, hyperventilation or anxiety)?     II (time). If “yes” to any question in II, was the event within the time window of increased risk? 12. In this patient, did the event occur within a plausible time window after vaccine administration?     III. Is there strong evidence against a causal association? 1. Is there a body of published evidence (systematic reviews, GACVS reviews, Cochrane reviews etc.) against a causal association between the vaccine and the event?     IV. Other qualifying factors for classification 1. In this patient, did such an event occur in the past after administration of a similar vaccine?     2. In this patient did such an event occur in the past independent of vaccination?     3. Could the current event have occurred in this patient without vaccination (background rate)?     4. Did this patient have an illness, pre-existing condition or risk factor that could have contributed to the event?     5. Was this patient taking any medication prior to the vaccination?     6. Was this patient exposed to a potential factor (other than vaccine) prior to the event (e.g. allergen, drug, herbal product etc.)?     Note: Y: Yes; N: No; UK: Unknown; NA: Not applicable. 14 The checklist is designed to assemble information on the patient-immunization-AEFI relationship in the following key areas:  evidence for other causes;  association of the event and the vaccine/vaccination with the vaccine product(s), immunization error or immunization anxiety (if there is an association, it is also important to find out if the event occurred within an plausible time window);  evidence against a causal association;  other qualifying factors for classification such as previous history of a similar event, the background rate of the event, pre-existing, present and past health conditions, potential risk factors, other medications, exposure to triggering factors etc. The checklist and the questions are described in Table 1 with some suggestive examples. It is essential that all questions in the checklist be answered with any one of the options, “Yes”, “No”, “Unknown” or “Not applicable”. When there is a positive response to any question, (“Yes” response), it is essential to provide an explanation for the positive response in the corresponding row under remarks. It will be observed that sometimes explanations for other responses (“No”, “Unknown” or “Not applicable”) are also important to determine causality; therefore it is essential that the “Remarks” column is used to provide detailed explanation on the reasons. Please note that the list of examples and illustrations provided are not exhaustive. I. Is there strong evidence for other causes? In judging whether a reported association is causal, it is necessary to determine the extent to which researchers have taken other possible explanations into account and have effectively ruled out such alternative explanations. I.1 In this patient, does the medical history, clinical examination and/ or investigations, confirm another cause for the event? A detailed history, clinical examination and investigations including laboratory tests in the patient may help to identify other conditions such as other diseases and congenital anomalies that could have caused the event. For example:  The death of a teenage girl in the United Kingdom following vaccination with the human papilloma virus (HPV) vaccine was initially attributed to the vaccine. A post-mortem found it to be due to a malignant mediastinal tumour. 1  About a quarter of patients with Guillain-Barré syndrome have had a recent Campylobacter jejuni infection. 2 A prior history of a diarrhoeal illness a week or two before vaccination may be a clue that the GBS is a coincidental event relative to immunization because it was due to the same agent that caused the diarrhoeal illness prior to vaccination.  Japanese encephalitis vaccine was blamed for a viral encephalitis outbreak in Uttar Pradesh, India in 2007. Investigations (into the seasonality as well as the epidemiological, clinical and laboratory profile of cases) later suggested that accidental consumption of the Cassia occidentalis beans by the children concerned was responsible for the disease which was not encephalitis as initially believed but a syndrome of acute hepato- myoencephalopathy. 3 1 See HPV vaccine in the clear at: http://www.nhs.uk/news/2009/09September/Pages/Cervical-cancer-vaccine- QA.aspx (accessed 2 January 2018). 2 Hughes RAC et al. Guillain-Barré syndrome. Lancet, 2005, 366(9497):1653–1666. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16271648 (accessed 2 January 2018). 3 Cassia occidentalis toxicity causes recurrent outbreaks of brain disease in children in Saharanpur. Indian Journal of Medical Research, 2008, 127:413414. See: http://icmr.nic.in/ijmr/2008/april/0421.pdf (accessed 2 January 2018). 15  In the United States, a review of the 2014 – 2015 Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) data reveals that many of the death reports following MMR vaccine involved children with serious pre-existing medical conditions or were likely unrelated to vaccination (e.g., coincidental). A thorough review of medical records, autopsy reports and death certificates by US FDA and CDC physicians indicated no concerning patterns that would suggest a causal relationship with the MMR vaccine and death 1 . II. Is there a known causal association with the vaccine or vaccination? To determine if there is a known causal association with the vaccine or vaccination, all relevant information including statements obtained from the patient, parent or guardian, treating physician and health care providers, supervisors, and community members during investigation are invaluable. In addition, hard evidence such as case records, laboratory records, immunization documents, photographs etc. collected by the investigator are very important. The vaccine package insert and the vaccine reaction rate information sheets 2 also provide supporting information. This will help the assessor to determine if the event is vaccine product related, quality defect related, immunization error or stress related or if the event was coincidental. It is important to be alert in order to detect new events with unknown causality (signals) particularly with new vaccines such as the Malaria vaccine, Dengue vaccine etc. that have been recently developed and approved for use in some countries. Vaccine product(s) II.1 Is there evidence in published peer reviewed literature that this vaccine may cause such an event even if administered correctly? The purpose of a vaccine is to induce immunity by causing the recipient’s immune system to react to the vaccine. The vaccine reactions rate information sheet of WHO and the package insert of the vaccines describe some of the common vaccine reactions that are expected to occur. Minor AEFI such as local site reactions such as redness and pain at injection site, systemic symptoms such as malaise and signs such as fever that result as part of the immune response are common. In addition, some of the vaccine’s components (e.g. adjuvant) can lead to minor reactions. Minor AEFI brought to the notice of the health care system need to be reported but detailed AEFI investigation and causality assessment for such cases are not necessary unless a cluster is suspected. It is rare for vaccines to produce serious adverse events due to the vaccine’s inherent properties when administered correctly. For example:  An extremely rare adverse event associated with OPV use is the vaccine-associated paralytic poliomyelitis (VAPP), which may occur in vaccine recipients or their contacts. The overall risk of VAPP is estimated at between 1 and 2.9 cases per million doses of trivalent OPV administered 3 .  A causal association between measlesmumps–rubella (MMR) vaccine and idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) was confirmed using immunization/hospital admission record linkage. The absolute risk within six weeks of immunization was 1 in 22,300 doses. 4 1 Elaine R. Miller et al. Deaths following vaccination: What does the evidence show? Vaccine. 2015 Jun 26 ; 33(29) : 3288–3292. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4599698/ (accessed 2 January 2018) 2 http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/vaccinfosheets/en/ (accessed 2 January 2018) 3 WHO vaccine reaction rate information sheet – Polio http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/polio_vaccine_rates_information_sheet.pdf?ua=1 4 Miller E et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura and MMR vaccine. Archives of Disease in Childhood, 2001, 84:227229 (doi:10.1136/adc.84.3.227) http://adc.bmj.com/content/84/3/227 (accessed 2 January 2018) 16 WHO has developed information sheets that provide details on expected adverse reaction rates of selected vaccines, including monovalent, multivalent and combined vaccines. They provide details of minor and severe adverse reactions (local and systemic) following immunization. Expected rates of vaccine reactions have been included if available in published literature. The information sheets are handy references for assessment. The same can be accessed at http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/vaccinfosheets/en/ II.2 Is there a biological plausibility that this vaccine could cause such an event? Biological plausibility – or biological mechanisms as an additional qualifying factor  can be invoked only when a laboratory finding or a symptom/sign are similar and consistent with the natural history and physiopathology of the infection or antigen. Evidence regarding biological plausibility, however, can never prove causality. At best, biological plausibility adds an additional piece of supportive evidence. For example:  Acute cerebellar ataxia is a proven complication of wild type varicella zoster virus (VZV) infection with an estimated incidence of five per 100 000 infections among children aged five years and under. 1 Since the wild virus causes acute cerebellar ataxia, it is biologically plausible that the attenuated vaccine virus could also result in this complication of VZV infection in certain vaccinees. However, existing evidence is still not sufficient to confirm or reject this hypothesis so it remains a theoretical possibility based on biological plausibility. 2  Some attenuated mumps vaccines, like mumps disease, are associated with aseptic meningitis. The lack of a standardized clinical case definition of aseptic meningitis and criteria for CSF evaluation complicates the interpretation of available data and may increase the probability of higher “case” ascertainment influenced by factors other than the vaccine strain. 3 II. 3 In this patient, did a specific test demonstrate the causal role of the vaccine?  As an example, aseptic meningitis has been known to be a complication of mumps vaccination. Among 630 157 recipients of trivalent MMR vaccine containing the Urabe Am9 mumps vaccine, there were at least 311 meningitis cases suspected to be vaccine- related. In 96 of these 311 cases, Urabe Am9 mumps vaccine virus was isolated from cerebrospinal fluid. 4  Mycobacterium bovis vaccine strain in BCG can be isolated in children who develop suppurative adenitis because of vaccination at non-recommended sites or with improper technique 5 . 1 Van der Maas NA et al. Acute cerebellar ataxia in the Netherlands: a study on the association with vaccinations and varicella zoster infection. Vaccine, 2009, 27(13):19701973 (Epub 2009 Jan 30). See: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19186201 (accessed 2 January 2018). 2 Institute of Medicine. Adverse effects of vaccines: evidence and causality. Washington, DC, National Academies Press, 2012. See: http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=13164 (accessed 2 January 2018). 3 Bonnet M-C et al. Mumps vaccine virus strains and aseptic meningitis. Vaccine, 2006, 24(49–50):7037–7045. See: http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2006.06.049 (accessed 2 January 2018). 4 Sugiura A. Aseptic meningitis as a complication of mumps vaccination. Pediatric Infectious Disease Journal, 1991, 10(3):209213. See: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2041668 (accessed 2 January 2018). 5 Francesco d’Aleo, Roberta Bonanno, Antonella Lo Presti Costantino, Salvatore Arena, Angelina Midiri, Giuseppe Mancuso, Carmelo Biondo, and Concetta Beninati. JMM Case Reports (2015). A case of abscess after BCG vaccine in an immunocompetent child without other clinical signs http://www.microbiologyresearch.org/docserver/fulltext/jmmcr/2/6/jmmcr000103.pdf?expires=1514904704&id=id&a ccname=guest&checksum=40770A8F97BF8B4BA10F7FA8956CDE7D (accessed 2 January 2018). 17 Vaccine quality II. 4 Could the vaccine given to this patient have a quality defect or is substandard or falsified? A vaccine quality defect-related reaction is an AEFI that is caused or precipitated by one or more quality defects of the vaccine product including its administration device as provided by the manufacturer. Investigations into an outbreak of suppurative lymphadenitis with a particular brand of BCG vaccine in Singapore showed that of the 283 cases of lymphadenitis identified, 76% were suppurative. A spike in suppurative lymphadenitis cases was seen in the 2011 vaccinated cohort, with an incidence rate of 3.16 per 1000 vaccinees, as compared to 0.71 to 0.85 per 1000 in the 2009, 2010 and 2012 cohorts. Detailed investigations identified the likely cause of the outbreak to be batch-related, arising from manufacturing issues encountered by the manufacturer, after ruling out vaccine administration-related and host-related factors 1 . Death due to a vaccine quality defect has been only infrequently found through the course of history, primarily due to incomplete inactivation of a live vaccine 2 . Almost all such cases have occurred over 60 years ago. For example, in 1929 in the city of Lubeck, Germany, 72 of 252 infants vaccinated with BCG died because of contamination of the vaccine with a live human tuberculosis strain. In 1955, in the Cutter Incident in the United States incomplete activation of the oral polio vaccine resulted in 56 cases of paralytic polio and 5 deaths. This incident triggered the tightening of regulatory measures and strict monitoring of vaccine manufacturing all over the world 3 . Sometimes vaccines are falsified and are designed specifically to deceive patients, healthcare professionals and procurers into thinking that they are genuine. Others are substandard due to poor manufacturing practices or degradation of the product during distribution and storage. It is important that all steps are taken to ensure that all administered vaccines are authentic and procured from trusted and licensed outlets. Prior to vaccination, the responsible immunization staff should  Examine the packaging for its condition, spelling mistakes or grammatical errors etc.  Check registration number, manufacturing and expiry dates as shown on the label  Ensure the product looks correct, is not discoloured, degraded etc. Substandard (authorized vaccines that fail to meet either their quality standards or specifications) or falsified vaccines (vaccines that deliberately/fraudulently misrepresent their identity, composition or source) have been detected from all over the world. WHO has received reports of falsified vaccines for yellow fever 4 , meningitis 567 pentavalent and rabies vaccines 8 . 1 Investigations into an outbreak of suppurative lymphadenitis with BCG vaccine SSI® in Singapore, Sally Bee Leng Soh et al Vaccine 32 (2014) 5809–5815 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25173482 (accessed 2 January 2018). 2 An approach to death as an adverse event following immunization, Michael S. Gold Vaccine 34 (2016) 212–217 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26608326 (accessed 2 January 2018). 3 Offit, Paul A, MD. The Cutter Incident, 50 Years Later. The New England Journal of Medicine; Boston352.14 (Apr 7, 2005): 1411-2. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp048180 (accessed 2 January 2018). 4 http://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/Alert2_2016_Fev_Falsified_AMARILyellow-fever- vaccine_searo_en.pdf?ua=1 (accessed 2 January 2018). 5 http://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/AlertWHO2.2015MENCEVAX_EN.pdf?ua=1 (accessed 2 January 2018). 6 http://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/drug_alert1-2017/en/ (accessed 2 January 2018). 7 http://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/VF_MenomuneAlertENversion.pdf?ua=1 (accessed 2 January 2018). 8 Reemerging Rabies and Lack of Systemic Surveillance in People’s Republic of China. Emerg Infect Dis. 2009 Aug; 15(8): 1159–1164. Xianfu Wu et al, https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/15/8/08-1426_article (accessed 2 January 2018). 18 Immunization error Immunization error describes an AEFI that is caused by inappropriate vaccine handling, prescribing or administration and that therefore, by its nature, is preventable. In many countries several serious AEFI are precipitated by immunization errors. In such situations, immunization error has to be ruled out first during an AEFI investigation. An immunization error-related reaction may lead to a solitary event or a cluster of events associated with immunization. II.5 In this patient, was there an error in prescribing or non-adherence to recommendations for use of the vaccine (e.g. use beyond the expiry date, wrong recipient, etc.)? It is essential that vaccines are used in accordance with the indications, contraindications, dosage, storage conditions, reconstitution procedures etc. outlined in the package insert. Each vaccine from a different manufacturer may have different specifications and failure to comply with them can result in AEFI. For example:  systemic and/or local reactions following administration of an incorrect dose;  systemic and/or local reactions following administration of the wrong product or administration to an individual in an incorrect age group;  vaccine failure, systemic and/or local reactions following administration of the product that was stored in non-recommended storage conditions;  vaccine failure if a live attenuated product is given too soon after blood products or at an age when maternally transferred antibody could interfere with the replication required to induce an immune response  failure to screen and identify absolute contraindication which may have caused an expected AEFI II.6 In this patient, was the vaccine (or diluent) administered in an unsterile manner? Poor vaccination technique e.g. touching the hypodermic needle can cause abscess. Children immunized with contaminated vaccine (usually the bacterium Staphylococcus aureus) become unwell within a few hours. Injection site inflammation (redness, swelling and pain) high fever, rigors, vomiting, diarrhoea, rash and septic shock (toxic shock syndrome) may occur. Deaths have been reported due to septic shock. Bacterial culture of the vial contents, if still available, or of local tissue can confirm the source of the infection. 1 II.7 In this patient, was the vaccine's physical condition (e.g. colour, turbidity, presence of foreign substances etc.) abnormal when administered? Abnormal colour, turbidity or presence of visible contaminants may be the first indication that the vaccine contents are abnormal or unsterile and may have caused an AEFI such as injection site abscess. II.8 When this patient was vaccinated, was there an error in vaccine constitution/preparation by the vaccinator (e.g. wrong product, wrong diluent, improper mixing, improper syringe filling etc.)? AEFI including deaths have resulted because of accidental use of the wrong product or the wrong diluent. This may occur because of improper storage and/or improper selection. 2 Vaccine failure can result if the entire content is not dissolved when freeze-dried vaccines are used or if the cold 1 Simon PA et al. Outbreak of pyogenic abscesses after diphtheria and tetanus toxoids and pertussis vaccination. Pediatric Infectious Disease Journal, 1993, 12(5):368371. See: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8327295 (accessed 2 January 2018). 2 Bundy DG et al. Pediatric vaccination errors: application of the "5 rights" framework to a national error reporting database. Vaccine, 2009, 27(29):38903896 (Epub 2009 Apr 23). See: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19442422 (accessed 2 January 2018). 19 chain is not maintained properly. Errors in drawing up vaccine into syringes may result in AEFI due to excess filling or vaccine failure due to inadequate filling. II.9 In this patient, was there an error in vaccine handling (e.g. a break in the cold chain during transport, storage and/or immunization session etc.)? Exposure to excess heat or cold as a result of inappropriate transport, storage or handling of the vaccine (and its diluent where applicable) may result in: − vaccine failure as a result of inactivation of the active vaccine components; − systemic or local reactions due to changes in the physical nature of the vaccine, such as agglutination of aluminium-based excipients in freeze-sensitive vaccines. Reconstituted vaccines used beyond the prescribed time and recommended maintenance conditions can result in vaccine failure and/or disease in the recipient (e.g. toxic shock syndrome). II.10 In this patient, was the vaccine administered incorrectly (e.g. wrong dose, site or route of administration; wrong needle size etc.)? A variety of AEFI may result from incorrect administration of a vaccine. For example:  neurological, muscular, vascular or bone injury from the use of an incorrect injection site, equipment or technique;  systemic and/or local reactions following administration of an incorrect dose;  sterile abscess following subcutaneous instead of intramuscular injection of alum adjuvanted vaccines – usually a result of using a needle that is too short to reach the muscle layer. Immunization anxiety (Immunization Triggered Stress Response - ITSR) An “immunization anxiety related reaction” is the current terminology used to describe a range of signs and symptoms that describe an AEFI arising from anxiety about the immunization. However, this term does not capture all elements of such events and also some AEFIs that may not manifest with typical symptoms of anxiety 1 . WHO has proposed to refer to such events as “Immunization Triggered Stress Response (ITSR) 2”. The terminology of ITSR are described as follows, ● The word immunization is used in this context to describe the process of administering the vaccine and to include the time period before, during and after vaccine administration. The immunization process is recognized to act as the triggering event. ● Stress (response) is used to include the array of symptoms and signs that may occur. ● Response recognizes that the manifestation of and reaction to stress. This is complex and involves a combination of biological factors occurring within an individual combined with his or her own psychological strengths and vulnerabilities within a particular social context (the biopsychosocial context). II.11 In this patient, could this event be a stress response triggered by immunization (e.g. acute stress response, vasovagal reaction, hyperventilation or anxiety)? The types of reactions caused by immunization stress responses include, but are not limited to, acute stress responses, vasovagal reactions and conversion disorders. For example:  In September 1998, more than 800 young people in Jordan believed they had suffered from side-effects such as fever, feeling faint, headaches and dizziness, chest tightness and hypotension following administration of tetanus-diphtheria toxoid vaccine administered at school; 122 of them were admitted to hospital. For the vast majority of the young people, the symptoms did not result from the vaccine but arose from mass psychogenic illness. A 1 Anxiety-related adverse events following immunization (AEFI):A systematic review of published clusters of illness. Anagha Loharikar et al, Vaccine 2017 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29198916 (accessed 2 January 2018). 2 Weekly Epidemiological Record, 19 January 2018, vol. 93, 03 (pp. 17–32) http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/259874/1/WER9303.pdf?ua=1 (accessed on 2 February 2018) 20 review of the literature showed, however, that this mass reaction was similar in many ways to previous outbreaks, even though the underlying causes varied. 1  On 7 May 2007, 720 girls aged 12–17 years received 4vHPV at a girls school in metropolitan Melbourne. Within 2 hours of vaccination, 26 girls presented to the school’s sick bay with symptoms including dizziness, syncope and neurological complaints. Four of them were hospitalized with a range of symptoms, including palpitations, dizziness, syncope or collapse, weakness and aphasia. Without evidence of an organic aetiology or similar reports of AEFI elsewhere after the initiation of population vaccination with 4vHPV using the same vaccine batch, it is highly likely that this cluster was the result of a psychogenic response to mass vaccination in a school setting 2 . Other studies on HPV vaccine administration in adolescents have similar findings 3 . Adolescents, especially if immunized in mass clinical settings, are more prone to have anxiety- related vasovagal reactions resulting in fainting, sometimes accompanied by tonicclonic seizure- like movements (not a seizure). 4 II (time). If “yes” to any question in II, was the event within the time window of increased risk? II. 12 In this patient, did the event occur within a plausible time window after vaccine administration? It is important to confirm if the event took place within a “plausible” time window of increased risk. This is applicable to all questions under II. For example:  The “plausible” time window for VAPP is between 4 and 40 days. A case classified as a recipient VAPP is a person who has onset of acute flaccid paralysis (AFP) 440 days after receiving OPV, isolating Sabin virus and with neurological sequelae compatible with polio 60 days after the onset of paralysis. 5 Thus cases with AFP onset less than 4 days or over 40 days after receiving OPV and isolating Sabin virus in the stool are not classified as recipient VAPP.  Syncope usually occurs very rapidly after immunization. In a large case series study conducted in the United States spanning over six years, of 697 cases of syncope evaluated, 63% occurred 5 minutes or less, 89% occurred 15 minutes or less, and 98% occurred 30 minutes or less after vaccination 6 III. Is there strong evidence against a causal association? III.1 Is there a body of published evidence (systematic reviews, GACVS reviews, Cochrane reviews etc.) against a causal association between the vaccine and the event? An AEFI that is initially thought to be due to a vaccine may, after investigation, be found to be explained by a similar manifestation caused by another factor. For example: 1 Kharabsheh S et al. Mass psychogenic illness following tetanus-diphtheria toxoid vaccination in Jordan. Bulletin of the World Health Organization, 2001, 79(8):764770. See: http://www.who.int/docstore/bulletin/pdf/2001/issue8/vol79.no.8.764-770.pdf (accessed 2 January 2018). 2 Jim P Buttery et al. Mass psychogenic response to human papillomavirus vaccination, The Medical Journal of Australia Volume 189 Number 5 1 September 2008 https://www.mja.com.au/journal/2008/189/5/mass-psychogenic- response-human-papillomavirus-vaccination (accessed 2 January 2018). 3 Diana M Bernard et al. The domino effect: adolescent girls’ response to human papillomavirus vaccination Med J Aust 2011; 194 (6): 297-300. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21426284 (accessed 2 January 2018). 4 Syncope after vaccination  United States, January 2005July 2007. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2008, 57(17):457460. See: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18451756 (accessed 2 January 2018). 5 Case definition: poliomyelitis. Pan American Health Organization. See: http://www.paho.org/english/ad/fch/im/PolioCaseDefinition.htm (accessed 2 January 2018). 6 Syncope after immunization. Braun MM et al Arch Pediatr Adolesc Med. 1997 Mar;151(3):255-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9080932 (accessed 2 January 2018). 21  In recent years, some researchers hypothesized that measles vaccine may be associated with autism. A series of studies were reviewed by the GACVS and also the IOM Committee to review adverse effects of vaccines. Both groups concluded that no evidence exists of a causal association between MMR vaccine and autism or autistic disorders. 1 2  A 2003 Institute of Medicine (IOM) report “Immunization Safety Review: Vaccination and Sudden Unexpected Death in Infancy.” The committee reviewed scientific evidence focusing on sudden unexpected death in infancy and looked for possible relationships between SIDS and vaccines. Based on all the research findings they reviewed, the committee concluded that vaccines did not cause SIDS 3 . IV. Other qualifying factors for classification Sections I to III outline the strong evidence for or against causality for most cases of AEFI. Below are some additional factors that support the above observations. If the AEFI is still unclassified, these qualifying factors provide reviewers with indications on causality. IV. 1 In this patient, did such an event occur in the past after administration of a similar vaccine? The occurrence of an AEFI after a previous dose of a similar vaccine should be handled cautiously. In specialized settings, vaccination schedules can continue taking appropriate precautions. For example:  Revaccinations have to be avoided in patients with a history of anaphylaxis after vaccine injection because of the potential risk of recurrent anaphylaxis. However, without diagnostic work-up, vaccine allergy remains a presumption and necessary vaccinations may be unjustifiably withheld. Diagnostic testing should be performed after suspected vaccination-induced anaphylaxis in order to rule out IgE-mediated allergy to the incriminated vaccine and its constituents and to enable future vaccinations with the tested compounds. Therefore, a history of anaphylaxis after vaccination may not be an absolute contraindication for revaccination. 4  Revaccination of children who have a past history of an AEFI appears safe (with the exception of anaphylaxis and encephalopathy). A special immunization service should be part of a comprehensive immunization programme. 5 IV. 2 In this patient did such an event occur in the past independent of vaccination? It is important to verify if a similar event occurred in the vaccinee and family in the past independent of immunization. For example: 1 MMR and autism. World Health Organization. See: http://www.who.int/vaccine_safety/topics/mmr/mmr_autism/en/ (accessed 2 January 2018). 2 Adverse effects of vaccines: evidence and causality. United States Institute of Medicine. See: https://www.nap.edu/catalog/13164/adverse-effects-of-vaccines-evidence-and-causality (accessed 2 January 2018). 3 Immunization Safety Review: Vaccinations and Sudden Unexpected Death in Infancy http://www.nationalacademies.org/hmd/Reports/2003/Immunization-Safety-Review-Vaccinations-and-Sudden- Unexpected-Death-in-Infancy.aspx (accessed 2 January 2018). 4 Seitz CS et al. Vaccination-associated anaphylaxis in adults: diagnostic testing ruling out IgE-mediated vaccine allergy. Vaccine, 2009, 27(29):3885–3889. See: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19428162 (accessed 2 January 2018). 5 Gold M et al. Re-vaccination of 421 children with a past history of an adverse vaccine reaction in a special immunization service. Archives of Disease in Childhood, 2000, 83:128131 (doi:10.1136/adc.83.2.128). See: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10906018 (accessed 2 January 2018). 22  Atopic dermatitis is a chronic inflammatory skin disease, affecting 10-20% of children. Measles vaccination has been reported to have contradictory effects on incidence of Atopic dermatitis in children. A study to determine the influence of measles vaccination on the progression of atopic dermatitis in infants showed that measles vaccination not only does not aggravate Atopic dermatitis, but may also improve some of the immunological parameters of this allergic disease. Thus for example if a 24-month-old child receives MMR immunization and two days later presents with a diagnosis of atopic dermatitis, a careful clinical history, may reveal that the child may have developed atopic dermatitis previously and had experienced frequent flares in the past. 1 IV. 3 Could the current event have occurred in this patient without vaccination (background rate)? Knowledge of the background incidence of events which may occur in temporal relationship with a vaccine is essential for assessing a cluster of events in terms of the strength of the signal it may provide. For example:  A nationwide population based cohort study determining the background rates of disease in a population in Denmark to assess vaccine safety in childhood and mass immunisation showed that the incidence of outcome diagnoses spanned from 0.32 per 100 000 patient years for autoimmune thrombocytopenia to 189.82 per 100 000 patient years for seizure. Seasonal differences were most pronounced for anaphylactic shock, seizure, and multiple sclerosis. Even for rare outcomes, numerous events were predicted in the hypothetical vaccine cohort, for example 20 cases of type 1 diabetes mellitus, 19 of juvenile or rheumatoid arthritis, eight of facial nerve palsy, and five of multiple sclerosis per 1 000 000 children would occur within 42 days after vaccination2.  In Israel, during the early phases of the annual influenza immunization campaign in October 2006, four deaths occurred among elderly vaccinees and the campaign was temporarily halted for an investigation. It was determined that the expected death rate among similarly aged vaccinees within seven days of a vaccine exposure was 0.01 to 0.02% and this rate had been constant for several years prior to the apparent signal. The background rate for death in the population was relatively high as a result of age (>75 years) and comorbid conditions (e.g. diabetes, cardiovascular disease, homebound status). 3 IV. 4. Did this patient have an illness, pre-existing condition or risk factor that could have contributed to the event ? During an AEFI investigation, by obtaining a detailed history, clinical examination and laboratory investigation in a patient may unravel other intrinsic pre-existing illness, health conditions or risk factors that may have precipitated the AEFI. For example:  Severe Myoclonic Epilepsy in infancy (SMEI, or Dravet syndrome) is a drug-resistant epilepsy that occurs in the first year of life of previously healthy children. The main clinical features are prolonged and repeated febrile and afebrile generalized or unilateral 1 Hennino A et al. Influence of measles vaccination on the progression of atopic dermatitis in infants. Pediatric Allergy and Immunology, 2007, 18:385390. See: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17617807 (accessed 2 January 2018). 2 Use of population based background rates of disease to assess vaccine safety in childhood and mass immunisation in Denmark: nationwide population based cohort study. Thomas A Rasmussen et al BMJ. 2012; 345: e5823. Published online 2012 Sep 17. doi: 10.1136/bmj.e5823 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3444137/ (accessed 2 January 2018). 3 Kokia ES et al. Deaths following influenza vaccination  background mortality or causal connection? Vaccine, 2007, 25(51):85578561. See: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18006121 (accessed 2 January 2018). 23 convulsive seizures. In the course of the epilepsy, cognitive deterioration becomes evident, and interictal myoclonus, clumsiness and ataxia appear. One third of the children with SMEI show de novo mutations of the SCN1A gene, and additional familial genes probably contribute to the phenotype 1 . Vaccination might trigger earlier onset of Dravet syndrome in children who, because of an SCN1A mutation, are destined to develop the disease. However, vaccination should not be withheld from children with SCN1A mutations because it was found that there was no evidence that vaccinations before or after disease onset affect outcome 2 .  It has been observed that the risk of disseminated BCG disease is increased several hundred fold in HIV-infected infants compared to the documented risk in HIV-uninfected infants. Recent evidence shows that children who were HIV-infected when vaccinated with BCG at birth, and who later developed AIDS, were at increased risk of developing disseminated BCG disease. Since risks outweigh benefits for BCG vaccination for infants who are known to be HIV infected with or without signs or reported symptoms of HIV infection. WHO recommends that these infants should not be immunized with BCG vaccine 3 . IV. 5 Was this patient taking any medication prior to the vaccination? Medications are known to cause adverse reactions and, when given concurrently with vaccine(s), must be considered as possible coincidental causes of an observed AEFI. For example  Stevens-Johnson syndrome that occurs nine days after vaccination in an individual on a sulfa antibiotic could be a coincidental event (due to the sulfa drug) or a vaccine product- related reaction (due to the vaccine). IV.6 Was this patient exposed to a potential risk factor (other than vaccine) prior to the event (e.g. allergen, drug, herbal product etc)? Prior exposure to extrinsic risk factors/toxins may be a clue to the possibility that an AEFI is a coincidental event. One should also consider the possibility of an interaction between a risk factor/toxin and vaccine in causing the AEFI. For example:  A patient who undergoes a surgical procedure a week prior to vaccination (with an apparently normal post-operative period), may present with fever the day after immunization. One needs to determine if the fever (which is an AEFI) is a coincidental event (to vaccination) that occurred as a late complication of surgery or if it is due to the vaccine or vaccination (product-related, quality defect-related, or immunization error- related).  An AEFI involving hair loss in a patient on chemotherapy who was given HBV vaccine may be a coincidental event due to the chemotherapy or may be a vaccine product-related reaction following immunization with HBV vaccine 4 . 1 Markus Wolff, Catherine Cass´e-Perrot and Charlotte Drave; Epilepsia, 47(Suppl. 2):45–48, 2006 Blackwell Publishing, Inc. International League Against Epilepsy Severe Myoclonic Epilepsy of Infants (Dravet Syndrome):Natural History and Neuropsychological Findings https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17105460 (accessed 2 January 2018). 2 Anne M McIntosh et al, The Lancet Volume 9, No. 6, p592–598, June 2010; Effects of vaccination on onset and outcome of Dravet syndrome: a retrospective study https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20447868 (accessed 2 January 2018). 3 Weekly Epidemiological Record, NO. 21, 25 MAY 2007 http://www.who.int/wer/2007/wer8221.pdf (accessed 2 January 2018). 4 Wise RP et al, Hair loss after routine immunizations. JAMA. 1997 Oct 8;278(14):1176-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9326478 (accessed 2 January 2018). 24  Accidental ingestion and drug interaction are known causes of carbamazepine toxicity. Less well recognized is the possibility that influenza vaccination may significantly increase carbamazepine blood levels. 1 Step 3: Algorithm After the checklist is completed, data related to the association under investigation is ready to be applied to the algorithm. The algorithm aims to be a roadmap for the decision-making of the reviewers but it does not, and should not, take away the expert and deductive logical process inherent in linking a diagnosis to its potential cause. The stepwise approach of the algorithm helps to determine if the AEFI could be consistent or inconsistent with an association to immunization, an indeterminate outcome or unclassifiable (Fig. 3). Fig. 3. Causality assessment algorithm The algorithm allows the reviewers to focus logically and document their observations to the appropriate conclusions. “Yes” responses in the checklist should have corresponding conclusions in the algorithm. The boxes on the mandatory path (red arrow) correspond to the four major sections in the checklist (I to IV). It is essential that the reviewers evaluate all four boxes using the responses in the checklist. The conclusions are colour-coded green if the conclusion is inconsistent with a causal association to immunization; red if it is consistent with a causal association to immunization; yellow if it is indeterminate; and blue if the event is unclassifiable. During the initial stages of the assessment when considering the eligibility (step 1), the reviewer may consider the available information to be sufficient for initiating the causality assessment process. However after completing the checklist (step 2), it may be discovered that the information is insufficient to arrive at a definite conclusion. At this stage of the review, the 1 Robertson WC Jr. Carbamazepine toxicity after influenza vaccination. Pediatric Neurology, 2002, 26(1):61–63. See: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887899401003320 (accessed 2 January 2018). 25 reviewer may decide to categorize the case as “Unclassifiable” (check-box marked in red in Fig 3) and specify the missing information that prevents the classification of the case. Summarizing the responses in the checklist adjacent to the corresponding conclusion or as a summary note at this point will enable the reviewers to have a transparent “dashboard view” of their conclusions and the logic for arriving at them. Responses IA, IIA and IIIA have greater strength and these conclusions have greater weight. When the conclusion is “unclassifiable”, the reviewers should determine the reasons and document why classification was not possible and all attempts should be made to obtain the necessary supporting evidence for classification. Step 4: Classification The final classification has been adapted from Definition and application of terms for vaccine pharmacovigilance. Report of the CIOMS/WHO Working Group on Vaccine Pharmacovigilance. 1 The cause-specific definitions provide clarity on “A. Consistent causal association to immunization” and “C. Inconsistent causal association to immunization” (coincidental). The association is considered “B. indeterminate” when adequate information on the AEFI is available but it is not possible to assign it to either of the above categories. The details are presented in Fig. 4. Fig 4. Causality assessment classification The final classification is based on the availability of adequate information. I. Case with adequate information for causality conclusion A case with adequate information for causality conclusion can be classified as follows: A. Consistent causal association to immunization A1. Vaccine product-related reaction; or 1 Definition and application of terms for vaccine pharmacovigilance. Report of the CIOMS/WHO Working Group on Vaccine Pharmacovigilance. Geneva, Council for International Organizations of Medical Sciences, 2012. http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/CIOMS_report_WG_vaccine.pdf (accessed 2 January 2018) 26 A2. Vaccine quality defect-related reaction; or A3. Immunization error-related reaction; or A4. Immunization anxiety-related reaction. B. Indeterminate B1. Temporal relationship is consistent but there is insufficient definitive evidence that vaccine caused the event (it may be a new vaccine-linked event). This is a potential signal and needs to be considered for further investigation. B2. Reviewing factors result in conflicting trends of consistency and inconsistency with causal association to immunization (i.e. it may be vaccine-associated as well as coincidental and it is not possible clearly to favour one or the other). C. Inconsistent causal association to immunization (coincidental): This could be due to underlying or emerging condition(s) or conditions caused by exposure to something other than vaccine. II. Case without adequate information for causality conclusion As mentioned above, such cases are categorized as “unclassifiable” and requires additional information for further review of causality. The available information on unclassifiable cases should be placed in a repository or an electronic database which should be periodically reviewed to see if additional information is available for classification and to perform analyses for identifying signals. 27 VI. Summarizing the logic of AEFI causality assessment Causality assessment is performed with the available information and resources that are at the reviewers’ disposal at a given point in time. The information and resources may be adequate or inadequate. If a case that is initially evaluated as eligible for classification when assessed is found to have inadequate information, causality assessment is not possible and the case is categorised as unclassifiable. Even with adequate information, the precision of causality is largely determined by the expertise, experience and skill of the assessors (Fig. 5). It must be remembered that at the individual level it is usually not possible to establish a definite causal relationship between a particular AEFI and a particular vaccine on the basis of a single AEFI case report. Different cases, when systematically reviewed, may reveal conflicting findings that have to be debated by a group of experts before a clearer picture of causality emerges. It is possible that there may be more than one conclusion on causality by the same reviewers. The final decision on prioritizing the choices logically needs to be made after discussion and arriving at a consensus. The categories “Consistent causal association to immunization” and “Inconsistent causal association to immunization” (coincidental) are clearly outlined in the Report of CIOMS/WHO Working Group on Vaccine Pharmacovigilance 1 and are described in the next chapter. With available evidence, several cases would still be classified as “indeterminate”. This must be discussed by the assessment team to determine if there is a signal or if additional investigation or special tests are needed. Fig. 5. Summary of classification logic Causality can change when additional information becomes available either about the same case or about similar cases. For example, a case of narcolepsy after H1N1 influenza vaccine may currently be classified as a likely vaccine product related AEFI, while the same case would have been classified as coincidental or indeterminate prior to establishing the association between narcolepsy and influenza vaccine in 2010 by scientific evidence 2 . Resource constraints such as non-availability of autopsy facilities and special laboratory tests (such as the tryptase test as an indicator of mast cell activation in anaphylaxis) can modify interpretations. 1 Definition and application of terms for vaccine pharmacovigilance. Report of the CIOMS/WHO Working Group on Vaccine Pharmacovigilance. Geneva, Council for International Organizations of Medical Sciences, 2012. http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/CIOMS_report_WG_vaccine.pdf (accessed 2 January 2018) 2 Markku Partinen et al. Increased Incidence and Clinical Picture of Childhood Narcolepsy following the 2009 H1N1 Pandemic Vaccination Campaign in Finland. Plos One Published: March 28, 2012 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0033723 (accessed 2 January 2018) Summarize the classification logic in the order of priority: With available evidence, we could conclude that the most likely classification is _______________because: 1. 2. With available evidence, we could NOT classify the case because_______________________ 28 VII. Underlying mechanisms for the classification of AEFI A. Consistent causal association to immunization A1 and A2. Vaccine product-related and vaccine quality defect-related reactions Vaccines are designed to induce a response by the immune system which involves a complex interaction between the vaccine antigens, the adjuvant (if present), antigen-presenting cells, lymphocytes and multiple immune mediators (cytokines). This interaction is important to the development of the desired immunity against the specific vaccine-preventable disease. However, the immune response in a vaccinee may manifest as relatively common and mild adverse reactions to the vaccine(s), such as redness and swelling at the injection site, or fever. Homeostatic mechanisms usually limit the inflammatory response so that such reactions are short-lived and have no lasting consequence. Uncommonly, the immune response to one or more vaccine components may result in a longer-lasting and more severe adverse reaction. Rarely, the immune response may cause a life-threatening allergic reaction. It is important to note that vaccine product-related reactions may unmask a predisposition in certain high-risk individuals to other adverse events that would not occur in the majority of vaccinees. For example, fever is a relatively common inflammatory response following vaccination. For most vaccinees the fever is of short duration and there are no associated adverse reactions. However, in children with an underlying seizure disorder, or in infants and toddlers with a tendency to have febrile seizures, the fever may trigger a seizure. Other events that cause fever, such as respiratory infection, could also trigger a seizure. In such cases, the seizures result from a combination of an inherent property of the vaccine that caused fever and underlying factors in the vaccinee that lowered the threshold for seizure associated with fever. Vaccine product-related and vaccine quality defect-related reactions are as follows:  Reactions associated with the route and/or site of administration of the vaccine product or vaccinee-specific characteristics:  Bell’s palsy following intranasal administration of an inactivated intranasal influenza vaccine 1 where the causative mechanism was attributed to the vaccine composition combined with the mode of administration;  pain at the time of injection and associated physiological responses.  Immune-mediated vaccine reaction:  local reactions, with involvement of the injection site, due to one or more vaccine components, i.e. o non-granulomatous inflammation with or without regional lymphadenitis  extensive limb swelling e.g. post-DTaP vaccination2,  mild, moderate or severe local inflammation, manifest as one or more of swelling, redness, pain, local tenderness and induration (examples of the mechanisms underlying more severe reactions include 1 Margot Mutsch et al, Use of the Inactivated Intranasal Influenza Vaccine and the Risk of Bell's Palsy in Switzerland. N Engl J Med 2004; 350:896-903February 26, 2004 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14985487 (accessed 2 January 2018) 2 Margaret B. Rennels et al, Extensive Swelling After Booster Doses of Acellular Pertussis–Tetanus–Diphtheria Vaccines Pediatrics January 2000, Volume 105 / Issue 1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10617749 (accessed 2 January 2018) 29 - subcutaneous injection of a vaccine [e.g. alum adsorbed] recommended for intramuscular administration, - localized antigen-antibody reaction [antibody excess], - aluminium adjuvant hypersensitivity, and - infection), o granulomatous inflammation at the injection site with or without regional lymphadenitis (most commonly related to BCG vaccine);  multisystem (generalized) reactions due to one or more vaccine components, i.e. o systemic inflammatory response (e.g. fever or lethargy) o mast cell degranulation  IgE mediated hypersensitivity (anaphylaxis),  non-IgE mediated hypersensitivity (reactions in this group are commonly referred to as anaphylactoid reactions), o disseminated granulomatous reaction (e.g. disseminated BCG in immunodeficient hosts) o immune complex mediated reaction (serum sickness reaction);  organ-specific reactions due to one or more vaccine components, i.e. o auto-immune or undefined mechanism  central nervous system (e.g. demyelinating conditions such as GBS post- influenza vaccination),  blood (e.g. thrombocytopenia post-MMR vaccination),  skin (e.g. rashes after vaccination, including urticarial). 28  Reactions as a consequence of replication of vaccine-associated microbial agent(s) in the vaccinee or in a close contact of the vaccinee. The microbial agent(s) could be:  an attenuated vaccine agent;  a wild-type vaccine agent due to insufficient inactivation during the manufacturing process;  a contaminant introduced into vaccine during the manufacturing process. A3. Immunization error-related reaction The emphasis for AEFI in this category is their preventable nature. Thus the classification mechanism focuses on the nature of the error rather than on the biological process(es) giving rise to the specific AEFI. Nevertheless, many of the AEFI in this category result from the same or similar processes as those that underlie vaccine product-related or vaccine quality defect-related reactions. Immunization error-related reactions are described below.  Error in vaccine handling:  exposure to excess heat or cold as a result of inappropriate transport, storage or handling of the vaccine (and its diluent where applicable), resulting in: o failure to cause adequate immune response as a result of inactivation of the active vaccine components o systemic or local reactions due to changes in the physical nature of the vaccine, such as agglutination of aluminium-based excipients in freeze-sensitive vaccines;  Use of a product after the expiry date, resulting in: o failure to cause adequate immune response as a result of loss of potency or non- viability of an attenuated product.  Error in vaccine prescribing or non-adherence to recommendations for use: 30  failure to adhere to a contraindication, resulting in: o anaphylaxis following administration of a vaccine to an individual known to have an immune-mediated hypersensitivity to one or more components o disseminated infection with an attenuated live vaccine agent following administration to an individual with a known immunodeficiency that contraindicated use of any live vaccines o vaccine-associated paralytic polio in an immunocompromised household contact of a child given oral polio vaccine;  failure to consider appropriately warnings or precautions for vaccine use;  failure to adhere to vaccine indications or prescription (dose or schedule), resulting in: o systemic and/or local reactions following administration of an incorrect dose o systemic and/or local reactions following administration of the wrong product or administration to an individual in an incorrect age group o vaccine failure if a live attenuated product is given too soon after blood products or at an age when maternally transferred antibody could interfere with the replication required to induce an immune response o neurological, muscular, vascular or bone injury due to incorrect injection site, equipment or technique.  Error in administration:  use of an incorrect diluent or injection of a product other than the intended vaccine, resulting in: o failure to vaccinate due to incorrect diluent o reaction due to the inherent properties of whatever was administered other than the intended vaccine or diluent;  incorrect sterile technique or inappropriate procedure with a multidose vial, resulting in: o infection at the site of injection due to a microbial contaminant introduced during administration of the vaccine o infection beyond the site of injection due to a microbial contaminant introduced during administration of the vaccine;  failure to ensure a safe environment during and immediately following immunization, resulting in: o head and other bodily injuries during a syncopal episode post-immunization;  inadvertent administration of vaccine to someone for whom it was not intended (e.g. via a needlestick injury or splash to the eye depending, on the vaccinee characteristics). A4. Immunization anxiety-related reaction (Immunization Triggered Stress Response - ITSR) Stress responses to immunization can be triggered and may manifest just prior to, during, or after immunization. It is called Immunization Triggered Stress Response (ITSR). ITSR can be broadly classified as  Peri-immunization stress responses where symptoms may manifest immediately before, during, or after immunization. Unlike other classifications of AEFIs that always present post-immunization, peri-immunization ITSR may even occur prior to immunization in anticipation of the procedure. Peri-immunization stress responses are usually immediate, transient and resolve spontaneously.  Post-immunization stress responses may or may not be preceded by a peri-immunization ITSR. The symptoms and signs may take many hours to days to develop. Longer-lasting 31 responses may involve increased sensitivity of the Hypothalamic Pituitary Adrenocortical axis.  Other disorders or syndromes that can occur post-immunization where the delayed and ongoing symptoms are reported post-immunization and the symptoms and signs are unexplained after appropriate medical investigations and the causal association with immunization is unclear. B. Indeterminate B1. Consistent temporal relationship but insufficient evidence for causality In this case, the temporal relationship is consistent but there is insufficient definitive evidence for vaccine causing the event (it may be a new vaccine-linked event). The details of such AEFI cases should be maintained in a national database. Over time, as more similar vaccines are administered and if similar events are reported from one or multiple sources, the recorded cases will help to identify a signal suggesting a new potential causal association, or a new aspect of a known association, between a vaccine and an event or a set of related events. B2. Conflicting trends of consistency and inconsistency with causality Reviewing factors may result in conflicting trends of consistency and inconsistency with causal association to immunization. Even with adequate information, these AEFI cases cannot be clearly categorized because the outcomes of investigation may give contradictory conclusions. There could be clear pointers indicating that the event is related to the vaccine or the vaccination and at the same time there could also be clear evidence that the vaccine cannot be responsible. C. Inconsistent causal association to immunization (coincidental) AEFI can result from underlying or emerging conditions of the vaccine as well as from external exposures that can cause harm independent of immunization. These include, but are not limited to, the following: Underlying or emerging condition(s) in the vaccine Such underlying or emerging conditions could include:  manifestation or complication of a congenital or inherited underlying disease condition or birth injury;  manifestation or complication of an underlying acquired disease condition that may or may not have been diagnosed prior to immunization;  psychogenic illness. Conditions caused by exposure to external factors Conditions caused by factors other than vaccine could include:  infection due to agents such as bacteria, viruses, fungi or parasites;  adverse reaction due to recent or concomitant medication or use of illicit substances;  allergic and other hypersensitivity reactions due to exposure to allergens other than those present in the vaccine;;  injury due to exposure to environmental toxins;  injury due to trauma, including surgery. 32 VIII. Initiating action after AEFI causality assessment Determining causality is not an end in itself. The lessons learned from the assessment should provide insights and guidance for the technical, immunization programme and administrative managers on the causes and the logical next steps – including training, research, modifying systems, refining tools and so on – to avoid and/or minimize recurrences. A. Consistent causal association to immunization National immunization programmes need to establish standard protocols for responding to AEFI. These have to be decided by a national committee and approved by the existing decision-making system in the country. A1. Vaccine product-related reaction  It will be necessary to follow protocols adopted by each country when such cases are confirmed. A2. Vaccine quality defect-related reaction  If this reaction is related to a particular lot or batch, the distribution of the lot or batch has to be ascertained and specific instructions must be provided on the utilization or non-utilization of the lot or batch.  It is important to inform the national regulatory authority and the marketing authorization holder about the AEFI.  WHO should be contacted through the Organization’s local country office or the WHO Uppsala Monitoring Centre (http://www.who-umc.org/) and the information communicated to ensure that other countries using the vaccine are alerted.  Substandard and/or falsified vaccines when detected should be reported to the local Ministry of Public Health / National Medicines Regulatory Authorities/ National Pharmacovigilance Centre and the WHO Global Surveillance and Monitoring System for Substandard and Falsified medical products at rapidalert@who.int. Further information is available at www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/. A3. Immunization error-related reaction  Training and capacity-building are critical to avoid recurrences of such reactions. A4. Immunization anxiety-related reaction (Immunization Triggered Stress Response - ITSR)  Depending on the solitary or cluster nature of the ITSR, there are separate approaches for prevention, diagnosis and management including communications, training and capacity- building to avoid recurrences of such reactions. B. Indeterminate B1. Consistent temporal relationship but insufficient evidence for causality  The details of such AEFI cases should be maintained in a national database. Later this can help to identify a signal suggesting a new potential causal association, or a new aspect of a known association, between a vaccine and an event or set of related events. 33 B2. Conflicting trends of consistency and inconsistency with causality  These cases are classified on the basis of available evidence. If additional information becomes available, the classification can move into a more definitive category. During the assessment, the reviewers should clarify what additional information would be helpful to finalize the causality assessment and should seek information and expertise from national or international resources. The GACVS can be approached for guidance through WHO, particularly when an event is likely to impact the immunization programme significantly. C. Inconsistent causal association to immunization (coincidental)  The information and confirmation should be provided to patients, their relatives, the care provider and the community. D. Ineligible cases and Unclassifiable cases Cases ineligible for causality assessment are those where the amount of information available to the assessor is limited such that a causality question cannot be created. For example, the reviewer does not have information on the type of vaccines administered to the patient or the clinical details are insufficient to formulate a causality question. Cases may also be considered ineligible prior to the assessment if the investigation is incomplete and the essential information is not available. Unclassifiable cases occur in instances where the reviewer is able to formulate a causality question, but during the process of assessment discovers that some important elements are missing to enable a logical classification. For both ineligible and unclassifiable cases, it is important to specify the missing elements and make attempts to obtain the information so that causality assessment could be attempted again. It is essential that the available details of such cases are placed in a central repository that the investigators can revert back to when additional information that would help with the causality assessment is available. 34 IX. Conclusion It is important to recognize that causality assessment of an AEFI in an individual patient is an exercise in medical differential diagnosis. A good clinician does not diagnose diabetes or coronary artery disease on the basis of conflicting or vague information. In the same way, an AEFI should not be causally linked to a vaccine without adequate information. In WHO’s revised AEFI causality assessment process, end-users are encouraged to determine if the minimum criteria for causality assessment eligibility are achieved, use a checklist to identify factors that could have caused the event, recognize a pattern through an algorithm and finally apply the human element in ascertaining causality. In assessing causality of an AEFI, the human elements of experience, proficiency, resources and teamwork clearly play an important role. Tools like the one described above empower investigators to think about the rationale of an assessment, collect relevant data and help to improve consistency in assessments. WHO has developed an electronic software that can assist with the AEFI causality assessment process using the method described in this manual. The same can be accessed online at http://gvsi-aefi-tools.org/. There are several models, algorithms and tools (including software) available for causality assessment, each with its own merits and with varying sensitivity and specificity. After a thorough review of the existing methodologies for assessing causality in adverse drug reactions and AEFI, and after pilot-testing of several approaches (including scoring scales, algorithms, questionnaires etc.), this revised scheme was developed by a GACVS working group in consultation with experts from around the world. There was consensus that it is difficult to create a perfect system that clearly pinpoints the causality of AEFI. The basic steps in the algorithm developed by the Clinical Immunization Safety Assessment (CISA) Network was used by the GACVS working group and was developed into the present scheme to make it applicable in multiple settings. 1 1 Halsey NA et al. Algorithm to assess causality after individual adverse events following immunizations. Vaccine, 2012, 30(39):57915798 (Epub 2012 Apr 14). See: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22507656 (accessed 2 January 2018) 35 Patient ID/ Name : DoB/ Age: Sex: Male/ Female Step 2 (Event Checklist)  (check) all boxes that apply I. Is there strong evidence for other causes? Y N UK NA Remarks 1. In this patient, does the medical history, clinical examination and/ or investigations, confirm another cause for the event?     II. Is there a known causal association with the vaccine or vaccination? Vaccine product 1. Is there evidence in published peer reviewed literature that this vaccine may cause such an event if administered correctly?     2. Is there a biological plausibility that this vaccine could cause such an event?     3. In this patient, did a specific test demonstrate the causal role of the vaccine ?     Vaccine quality 4. Could the vaccine given to this patient have a quality defect or is substandard or falsified?     Immunization error 5. In this patient, was there an error in prescribing or non-adherence to recommendations for use of the vaccine (e.g. use beyond the expiry date, wrong recipient etc.)?     6. In this patient, was the vaccine (or diluent) administered in an unsterile manner?     7. In this patient, was the vaccine's physical condition (e.g. colour, turbidity, presence of foreign substances etc.) abnormal when administered?     8. When this patient was vaccinated, was there an error in vaccine constitution/preparation by the vaccinator (e.g. wrong product, wrong diluent, improper mixing, improper syringe filling etc.)?     9. In this patient, was there an error in vaccine handling (e.g. a break in the cold chain during transport, storage and/or immunization session etc.)?     10. In this patient, was the vaccine administered incorrectly (e.g. wrong dose, site or route of administration; wrong needle size etc.)?     Immunization anxiety (Immunization Triggered Stress Response - ITSR) 11. In this patient, could this event be a stress response triggered by immunization (e.g. acute stress response, vasovagal reaction, hyperventilation or anxiety)?     II (time). If “yes” to any question in II, was the event within the time window of increased risk? 12. In this patient, did the event occur within a plausible time window after vaccine administration?     III. Is there strong evidence against a causal association? 1. Is there a body of published evidence (systematic reviews, GACVS reviews, Cochrane reviews etc.) against a causal association between the vaccine and the event?     IV. Other qualifying factors for classification 1. In this patient, did such an event occur in the past after administration of a similar vaccine?     2. In this patient did such an event occur in the past independent of vaccination?     3. Could the current event have occurred in this patient without vaccination (background rate)?     4. Did this patient have an illness, pre-existing condition or risk factor that could have contributed to the event?     5. Was this patient taking any medication prior to the vaccination?     6. Was this patient exposed to a potential factor (other than vaccine) prior to the event (e.g. allergen, drug, herbal product etc.)?     Annex 1: Worksheet for AEFI causality assessment Name one of the vaccines administered before this event What is the Valid Diagnosis? Does the diagnosis meet a case definition? Y: Yes N: No UK: Unknown NA: Not applicable or Not available Create your question on causality here Has the ____________ vaccine / vaccination caused ________________________________(The event for review in step 2 - valid diagnosis) Is this case eligible for causality assessment? Yes/ No; If, “Yes”, proceed to step 2 Step 1 (Eligibility) 36 Step 3 (Algorithm) review all steps and  all the appropriate boxes Step 4 (Classification)  all boxes that apply Notes for Step 3: Summarize the classification logic in the order of priority: With available evidence, we could conclude that the classification is _____________________________because: With available evidence, we could NOT classify the case because:______________________________________ 37 Annex 2. Examples Example 1: Meningococcal conjugate vaccine and seizures Presenting problem: A five-month-old male (name PQ), given a second dose of Menjugate vaccine (first dose at age three months); two days post-immunization reported onset of fever – not documented. Five days post-immunization the infant had a right focal seizure and altered level of consciousness. The documented temperature was 39° C. The patient was treated with anticonvulsants and was admitted to hospital. He had persistent seizure activity on the third and fourth days in hospital. He was transferred to a tertiary-care referral paediatric hospital and admitted to the intensive care unit with status epilepticus. Seizures were controlled within 24 hours. Past medical history: unremarkable good general health; no evidence of immune deficiency  no prior history of seizures. Investigations:  CSF: 61 RBC; 144 WBC; 57% PMN; and 26% lymphocytes;  protein 1.2; glucose 3.1;  culture of CSF, pharynx and stool all negative;  PCR positive for herpes simplex virus;  MRI showed extensive inflammation of right frontal, parietal and temporal lobes, and a small amount of bleeding into the left temporal lobe;  EEG showed paroxysmal lateral epileptiform discharges. An investigation at the immunization session site confirmed the quality, application of correct procedures and technique in vaccine administration. Treatment and course of illness: Treated with antibiotics and antiviral (acyclovir). The former was discontinued once PCR results were known; the latter was continued for 21 days. Good recovery in hospital on treatment. At discharge the infant was alert and active with normal tone. Home on anticonvulsants. Note: The case meets the Brighton Collaboration case definition for encephalitis - at a level 2 of diagnostic certainty (evidence of encephalopathy with decreased level of consciousness and associated seizures; multiple indicators of CNS inflammation [temp 39C; CSF pleocytosis; EEG findings consistent with encephalitis; neuroimaging consistent with encephalitis]). 38 Patient ID/ Name : PQ DoB/ Age: 5 Months Sex:  Male/ Female Step 2 (Event Checklist)  (check) all boxes that apply I. Is there strong evidence for other causes? Y N UK NA Remarks 1. In this patient, does the medical history, clinical examination and/ or investigations, confirm another cause for the event?     Yes  CSF PCR positive for herpes simplex virus II. Is there a known causal association with the vaccine or vaccination? Vaccine product 1. Is there evidence in published peer reviewed literature that this vaccine may cause such an event if administered correctly?     Unknown – not reported so far in literature 2. Is there a biological plausibility that this vaccine could cause such an event?     Contains inactivated extracts of Neisseria meningitidis group C bacteria 3. In this patient, did a specific test demonstrate the causal role of the vaccine ?     No  CSF PCR positive for herpes simplex virus Vaccine quality 4. Could the vaccine given to this patient have a quality defect or is substandard or falsified?     As per investigation report Immunization error 5. In this patient, was there an error in prescribing or non-adherence to recommendations for use of the vaccine (e.g. use beyond the expiry date, wrong recipient etc.)?     As per investigation report 6. In this patient, was the vaccine (or diluent) administered in an unsterile manner?     As per investigation report 7. In this patient, was the vaccine's physical condition (e.g. colour, turbidity, presence of foreign substances etc.) abnormal when administered?     As per investigation report 8. When this patient was vaccinated, was there an error in vaccine constitution/preparation by the vaccinator (e.g. wrong product, wrong diluent, improper mixing, improper syringe filling etc.)?     As per investigation report 9. In this patient, was there an error in vaccine handling (e.g. a break in the cold chain during transport, storage and/or immunization session etc.)?     As per investigation report 10. In this patient, was the vaccine administered incorrectly (e.g. wrong dose, site or route of administration; wrong needle size etc.)?     As per investigation report Immunization anxiety (Immunization Triggered Stress Response - ITSR) 11. In this patient, could this event be a stress response triggered by immunization (e.g. acute stress response, vasovagal reaction, hyperventilation or anxiety)?     Anxiety cannot cause Meningoencephalitis II (time). If “yes” to any question in II, was the event within the time window of increased risk? 12. In this patient, did the event occur within a plausible time window after vaccine administration?     Because there are no, “Yes” responses in II. III. Is there strong evidence against a causal association? 1. Is there a body of published evidence (systematic reviews, GACVS reviews, Cochrane reviews etc.) against a causal association between the vaccine and the event?     Unknown – hasn’t been studied IV. Other qualifying factors for classification 1. In this patient, did such an event occur in the past after administration of a similar vaccine?     Child fine after first dose 2. In this patient did such an event occur in the past independent of vaccination?     Was in good health previously 3. Could the current event have occurred in this patient without vaccination (background rate)?     Several causes for infant meningoencephalitis 4. Did this patient have an illness, pre-existing condition or risk factor that could have contributed to the event?     5. Was this patient taking any medication prior to the vaccination?     “No” is also ok here 6. Was this patient exposed to a potential factor (other than vaccine) prior to the event (e.g. allergen, drug, herbal product etc.)?     Name one of the vaccines administered before this event What is the Valid Diagnosis? Does the diagnosis meet a case definition? Menjugate (Meningococcal Gr C conjugate vaccine) Meningoencephalitis Yes (level 2 of Brighton Collaboration) Y: Yes N: No UK: Unknown NA: Not applicable or Not available Create your question on causality here Has the _ Menjugate __ vaccine / vaccination caused ______________ Meningoencephalitis_______(The event for review in step 2) Is this case eligible for causality assessment?  Yes/ No; If, “Yes”, proceed to step 2 Step 1 (Eligibility) 39 Step 3 (Algorithm) review all steps and  all the appropriate boxes Step 4 (Classification)  all boxes that apply Notes for Step 3: I A: Because PCR positive for herpes simplex virus. IV C: Because several causes of meningoencephalitis in infants. Could be one of several different infections. Summarize the classification logic in the order of priority: With available evidence, we could conclude that the classification is inconsistent (coincidental)because: There is a clear alternative explanation for the meningoencephalitis (Herpes simplex virus confirmed)    40 Example 2: OPV and acute flaccid paralysis MA, a male child, was born on 29 December 2006 to a farmer couple in a polio endemic country. On 1 July 2009, he suddenly developed inability to use the left upper limb. This was reported by the local health worker to the medical officer on the same day and was investigated on 2 July 2009. The medical officer obtained the details of the present illness from the parents. MA had a sudden onset of flaccid paralysis in the left arm on 1 July 2009. On the day of paralysis, there was no fever. The paralysis was static (neither ascending nor descending). There was no sensory loss. He did not travel outside his locality for 35 days preceding his illness. There was no history of trauma, no loss of consciousness and no convulsions. Within 30 days prior to the paralysis onset, he had injections in the gluteal region. MA had a BCG scar. The health worker mentioned that MA had received three doses of OPV through routine immunization and the parents mentioned that he had over 10 doses of OPV through mass immunization campaigns (SIA). The last OPV before paralysis onset (and stool sample collection) was administered on 7 June 2009 as a part of SIA. On clinical examination the medical officer observed that the tone was markedly diminished in the left upper limb. There was power of 0/5 in the muscles of the wrist, forearm and upper arm. The biceps, triceps and supinator jerks were diminished. Examination also showed that all other limbs were clinically within the normal range of expected findings. Using a measuring tape, he determined and recorded the circumference of all the limbs. To test for the presence of enterovirus, two stool specimens were collected on 2 July 2009 and 4 July 2009. Both specimens were of adequate volume and were sent to a WHO-accredited laboratory in good condition (i.e. without desiccation or leakage, with adequate documentation, and with evidence that the cold chain was maintained). The second stool sample isolated Sabin type 1 and Sabin type 2 strains of poliovirus. The medical officer re-examined MA on 9 September 2009 and observed that that the tone was diminished in the left upper limb compared to the right. There was improvement in the power in the muscles of the wrist (4/5), forearm (2/5) and upper arm (2/5). The biceps, triceps and supinator jerks were still diminished. Examination also showed that all other limbs were clinically within the normal range of expected findings. On measuring the limbs, the medical officer determined that there was wasting in the left upper arm. 41 Patient ID/ Name :MA DoB/ Age: 29.12.2006 Sex:  Male/ Female Step 2 (Event Checklist)  (check) all boxes that apply I. Is there strong evidence for other causes? Y N UK NA Remarks 1. In this patient, does the medical history, clinical examination and/ or investigations, confirm another cause for the event?     No details available on the other tests conducted on this child II. Is there a known causal association with the vaccine or vaccination? Vaccine product 1. Is there evidence in published peer reviewed literature that this vaccine may cause such an event if administered correctly?     VAPP is a recognized event 2. Is there a biological plausibility that this vaccine could cause such an event?     Sabin OPV can cause AFP 3. In this patient, did a specific test demonstrate the causal role of the vaccine ?     Sabin 1 and 2 isolated from stool Vaccine quality 4. Could the vaccine given to this patient have a quality defect or is substandard or falsified?     Very unlikely in OPV SIA Immunization error 5. In this patient, was there an error in prescribing or non-adherence to recommendations for use of the vaccine (e.g. use beyond the expiry date, wrong recipient etc.)?     Details unavailable 6. In this patient, was the vaccine (or diluent) administered in an unsterile manner?     Details unavailable 7. In this patient, was the vaccine's physical condition (e.g. colour, turbidity, presence of foreign substances etc.) abnormal when administered?     Details unavailable 8. When this patient was vaccinated, was there an error in vaccine constitution/preparation by the vaccinator (e.g. wrong product, wrong diluent, improper mixing, improper syringe filling etc.)?     OPV is not reconstituted 9. In this patient, was there an error in vaccine handling (e.g. a break in the cold chain during transport, storage and/or immunization session etc.)?     Details unavailable 10. In this patient, was the vaccine administered incorrectly (e.g. wrong dose, site or route of administration; wrong needle size etc.)?     Details unavailable Immunization anxiety (Immunization Triggered Stress Response - ITSR) 11. In this patient, could this event be a stress response triggered by immunization (e.g. acute stress response, vasovagal reaction, hyperventilation or anxiety)?     II (time). If “yes” to any question in II, was the event within the time window of increased risk? 12. In this patient, did the event occur within a plausible time window after vaccine administration?     Yes, 24 days after OPV III. Is there strong evidence against a causal association? 1. Is there a body of published evidence (systematic reviews, GACVS reviews, Cochrane reviews etc.) against a causal association between the vaccine and the event?     IV. Other qualifying factors for classification 1. In this patient, did such an event occur in the past after administration of a similar vaccine?     2. In this patient did such an event occur in the past independent of vaccination?     3. Could the current event have occurred in this patient without vaccination (background rate)?     There are many causes for AFP 4. Did this patient have an illness, pre-existing condition or risk factor that could have contributed to the event?     Unknown illness < 30 days 5. Was this patient taking any medication prior to the vaccination?     Unknown injection < 30 days previously 6. Was this patient exposed to a potential factor (other than vaccine) prior to the event (e.g. allergen, drug, herbal product etc.)?     IM injections 30 days prior: A risk factor for VAPP Name one of the vaccines administered before this event What is the Valid Diagnosis? Does the diagnosis meet a case definition? OPV AFP Yes* Create your question on causality here Has the ____OPV_____ vaccine / vaccination caused ______________________AFP________________(The event for review in step 2) Is this case eligible for causality assessment?  Yes/ No; If, “Yes”, proceed to step 2 Step 1 (Eligibility) Y: Yes N: No UK: Unknown NA: Not applicable or Not available *http://www.who.int/immunization_monitoring/diseases/poliomyelitis 42 Step 3 (Algorithm) review all steps and  all the appropriate boxes Step 4 (Classification)  all boxes that apply Notes for Step 3: II A: With available information, it seems likely that the vaccine caused the event. This is because OPV is known to cause AFP and the time window is suitable. IV C: There are other causes of flaccid paralysis and the child was treated for an illness 30 days prior to paralysis; however, this information is inadequate. Summarize the classification logic in the order of priority: With available evidence, we could conclude that the classification is consistent because: With available information, it seems likely that the vaccine caused the event. (But we need to keep in mind that VAPP is more likely to occur after the first dose than after later doses.) However, even though the trend is consistent we cannot completely rule out inconsistent, since information available on other causes is inadequate.   ?   43 Example 3: AEFI after MMR vaccine XX, a South Asian girl child was born on 1December 2010 through LSCS (gestational age 38 weeks + 2 days). She was the first child to the parents. Birth weight was 3200g and Apgar at birth was 10. On 22 May 2012 (at 18 months) between 9.30 and 10 a.m. she received 0.5ml MMR vaccine in the left arm with a 25nm 23G needle. She died 10 days after immunization. She was not on any simultaneous medication. She had no antenatal complications, she had no food allergies, and her feeding and activities were normal. She had no history of hospitalization, no underlying congenital or acquired diseases or disorders, and no evidence of abuse, harm, neglect, accidental injury or previous need for child protection. Previously she had the following immunizations: Penta (DTP Hep B and Hib) 1/OPV 1 on 9 August 2011, Penta 2/OPV 2 on 25 October 2011, and JE on 10 January 2012. Prior to immunization, her feeding and activity were normal. She had an attack of fever one week prior which resolved. She was not receiving any medication at the time of vaccination. After immunization with MMR, she developed mild fever on the same day (22 May 2012). On the third day after immunization (25 May 2012), she developed cough, high fever, vomiting and flushed face. On day 8 after immunization (30 May 2012), she was admitted to the local district hospital where tentative diagnosis of lower respiratory tract infection was made. Full blood examination showed that the initial WBC count was 3800 and platelets 152 000. The prescribed medications included Paracetamol, chlorpheneramine maleate, Cefaloxine, Salbutamol, Theophyllin, and Diclofenac sodium suppository. She was later transferred to the district general hospital on 30 May 2012. The next day she developed fever, right hypochondrial tenderness and tenderness of the liver (1cm). Although she was haemodynamically stable, her WBC was 1300 and platelets 112 000. The condition was diagnosed as probable dengue illness. She further developed watery diarrhoea and convulsions and was treated for acute gastroenteritis with IV antibiotics and IV fluids. In the evening, the platelet count dropped from 112 000 (at 5:00 a.m.) to 77 000 (at 5:00 p.m.). Clinicians considered probable entry into the critical phase of dengue haemorrhagic fever, even though evidence of haemorrhages was not detected. At 8.00 p.m., there was a further drop in platelet count to 54 000 which clinicians considered as entry into the critical phase with haemodynamic instability (HR- >200; systolic BP – 60mmHg). She was then placed on IV fluids over six hours, exceeding the fluid quota (1330 ml given – 90.5%). On day 10 following immunization, she was transferred to the intensive care unit. Her heart rate remained high and she continued to be haemodynamically unstable, with pupils wide, tachypnoea, peripheral cyanosis and fluid overload. She died at 9 a.m. on 1 June 2012. Diagnosis of dengue illness was considered but no objective confirmation of dengue haemorrhagic fever was made (ultrasound, chest X-ray or virological examination). The primary cause of death was considered to be both prolonged shock and fluid overload. Her body was sent for autopsy. No written autopsy report was available. The case (at the time of writing this report) was awaiting the pathological report. The medical officer who performed the autopsy unofficially communicated to the immunization programme manager that the appearance was compatible with a viral infection; however, there was no macroscopic evidence of bleeding or fluid leakage. Field investigation by the immunization programme Investigation on vaccine cold chain and vaccination technique at the Ministry of Health showed that the MMR vaccine, Batch number 065004 and expiry date February 2014 was given. It was manufactured by the manufacturer xyz. There was no breakdown in the cold chain after receipt of the stocks of vaccine at national level according to the daily temperature record. The VVM status was stage 1. Further investigation showed that, of the 30 other children vaccinated on the same day at the same clinic, three were vaccinated with the same vaccine and there were no similar events. 44 Patient ID/ Name : XX DoB/ Age: 01.12.2010 Sex: Male/  Female Step 2 (Event Checklist)  (check) all boxes that apply I. Is there strong evidence for other causes? Y N UK NA Remarks 1. In this patient, does the medical history, clinical examination and/ or investigations, confirm another cause for the event?     With platelet count  , Liver enlarged, TWBC  the tests may support dengue as a dx but unable to confirm it II. Is there a known causal association with the vaccine or vaccination? Vaccine product 1. Is there evidence in published peer reviewed literature that this vaccine may cause such an event if administered correctly?     Measles vaccine can cause thrombocytopenia 2. Is there a biological plausibility that this vaccine could cause such an event?     Many viral infections cause thrombocytopenia 3. In this patient, did a specific test demonstrate the causal role of the vaccine ?     Vaccine quality 4. Could the vaccine given to this patient have a quality defect or is substandard or falsified?     As per investigation report Immunization error 5. In this patient, was there an error in prescribing or non-adherence to recommendations for use of the vaccine (e.g. use beyond the expiry date, wrong recipient etc.)?     As per investigation report 6. In this patient, was the vaccine (or diluent) administered in an unsterile manner?     As per investigation report 7. In this patient, was the vaccine's physical condition (e.g. colour, turbidity, presence of foreign substances etc.) abnormal when administered?     8. When this patient was vaccinated, was there an error in vaccine constitution/preparation by the vaccinator (e.g. wrong product, wrong diluent, improper mixing, improper syringe filling etc.)?     As per investigation report 9. In this patient, was there an error in vaccine handling (e.g. a break in the cold chain during transport, storage and/or immunization session etc.)?     As per investigation report 10. In this patient, was the vaccine administered incorrectly (e.g. wrong dose, site or route of administration; wrong needle size etc.)?     As per investigation report Immunization anxiety (Immunization Triggered Stress Response - ITSR) 11. In this patient, could this event be a stress response triggered by immunization (e.g. acute stress response, vasovagal reaction, hyperventilation or anxiety)?     II (time). If “yes” to any question in II, was the event within the time window of increased risk? 12. In this patient, did the event occur within a plausible time window after vaccine administration?     < 6 weeks - see Ref1 below III. Is there strong evidence against a causal association? 1. Is there a body of published evidence (systematic reviews, GACVS reviews, Cochrane reviews etc.) against a causal association between the vaccine and the event?     IV. Other qualifying factors for classification 1. In this patient, did such an event occur in the past after administration of a similar vaccine?     2. In this patient did such an event occur in the past independent of vaccination?     She had an attack of fever one week prior 3. Could the current event have occurred in this patient without vaccination (background rate)?     Dengue endemic country 4. Did this patient have an illness, pre-existing condition or risk factor that could have contributed to the event?     Other viral infection (H/o prior febrile illness +, present illness - fever, flushing cough and vomiting, diarrhoea) 5. Was this patient taking any medication prior to the vaccination?     6. Was this patient exposed to a potential factor (other than vaccine) prior to the event (e.g. allergen, drug, herbal product etc.)?     1 Idiopathic thrombocytopenic purpura and MMR vaccine; E. Miller et al http://adc.bmj.com/content/84/3/22 Name one of the vaccines administered before this event What is the Valid Diagnosis? Does the diagnosis meet a case definition? MMR Thrombocytopenia Yes, Brighton level 2 Create your question on causality here Has the _____MMR____ vaccine / vaccination caused ____________Thrombocytopenia________________(The event for review in step 2) Is this case eligible for causality assessment?  Yes/ No; If, “Yes”, proceed to step 2 Step 1 (Eligibility) Y: Yes N: No UK: Unknown NA: Not applicable or Not available Option 1  MMR vaccine and thrombocytopenia 45 Step 3 (Algorithm) review all steps and  all the appropriate boxes Step 4 (Classification)  all boxes that apply Notes for Step 3: II A: Because measles vaccine can cause thrombocytopenia (but is not severe enough to cause death by bleeding). The time window fits. However, there is no evidence for bleeding on autopsy. IVB: Because other viral infection (H/o prior febrile illness +,present illness - fever, flushing cough, vomiting and diarrhea). IVC: Because we need to consider other viral infections (dengue cannot be ruled out). Summarize the classification logic in the order of priority: With available evidence, we could conclude that the classification could be indeterminate / inconsistent because: It is not possible to come to a conclusion as to whether the thrombocytopenia was caused by the vaccine, by dengue or by another viral disease. However, there is no evidence of bleeding on autopsy. Therefore, even if the MMR contributed to thrombocytopenia, it did not contribute to death. Death could have occurred by fluid overload.       46 Patient ID/ Name : XX DoB/ Age: 01.12.2010 Sex: Male/  Female Step 2 (Event Checklist)  (check) all boxes that apply I. Is there strong evidence for other causes? Y N UK NA Remarks 1. In this patient, does the medical history, clinical examination and/ or investigations, confirm another cause for the event?     Dengue is suspected but not confirmed. (Platelets , TWBC , liver ++). But X ray, Culture, IgM and virus isolation not done II. Is there a known causal association with the vaccine or vaccination? Vaccine product 1. Is there evidence in published peer reviewed literature that this vaccine may cause such an event if administered correctly?     2. Is there a biological plausibility that this vaccine could cause such an event?     3. In this patient, did a specific test demonstrate the causal role of the vaccine ?     Vaccine quality 4. Could the vaccine given to this patient have a quality defect or is substandard or falsified?     As per investigation report Immunization error 5. In this patient, was there an error in prescribing or non-adherence to recommendations for use of the vaccine (e.g. use beyond the expiry date, wrong recipient etc.)?     As per investigation report 6. In this patient, was the vaccine (or diluent) administered in an unsterile manner?     As per investigation report 7. In this patient, was the vaccine's physical condition (e.g. colour, turbidity, presence of foreign substances etc.) abnormal when administered?     8. When this patient was vaccinated, was there an error in vaccine constitution/preparation by the vaccinator (e.g. wrong product, wrong diluent, improper mixing, improper syringe filling etc.)?     As per investigation report 9. In this patient, was there an error in vaccine handling (e.g. a break in the cold chain during transport, storage and/or immunization session etc.)?     As per investigation report 10. In this patient, was the vaccine administered incorrectly (e.g. wrong dose, site or route of administration; wrong needle size etc.)?     As per investigation report Immunization anxiety (Immunization Triggered Stress Response - ITSR) 11. In this patient, could this event be a stress response triggered by immunization (e.g. acute stress response, vasovagal reaction, hyperventilation or anxiety)?     II (time). If “yes” to any question in II, was the event within the time window of increased risk? 12. In this patient, did the event occur within a plausible time window after vaccine administration?     Because there are no, “Yes” responses to questions in II III. Is there strong evidence against a causal association? 1. Is there a body of published evidence (systematic reviews, GACVS reviews, Cochrane reviews etc.) against a causal association between the vaccine and the event?     IV. Other qualifying factors for classification 1. In this patient, did such an event occur in the past after administration of a similar vaccine?     2. In this patient did such an event occur in the past independent of vaccination?     3. Could the current event have occurred in this patient without vaccination (background rate)?     In this situation, it is possible that sepsis could be a complication of the respiratory tract infection 4. Did this patient have an illness, pre-existing condition or risk factor that could have contributed to the event?    Fever one week prior to immunization 5. Was this patient taking any medication prior to the vaccination?     6. Was this patient exposed to a potential factor (other than vaccine) prior to the event (e.g. allergen, drug, herbal product etc.)?     Other infections, (unconfirmed) Name one of the vaccines administered before this event What is the Valid Diagnosis? Does the diagnosis meet a case definition? MMR Sepsis Yes weblink: http://www.bmj.com/content/335/7625/879 Create your question on causality here Has the ____MMR______ vaccine / vaccination caused _______________Sepsis___________________(The event for review in step 2) Is this case eligible for causality assessment? Yes/ No; If, “Yes”, proceed to step 2 Step 1 (Eligibility) Y: Yes N: No UK: Unknown NA: Not applicable or Not available Option 2  MMR vaccine and sepsis 47 Step 3 (Algorithm) review all steps and  all the appropriate boxes Step 4 (Classification)  all boxes that apply Technical assistance for AEFI causality assessment is available from the World Health Organization through the Essential Medicines and Health Products (EMP) Department. Notes for Step 3: IV C: In this situation, it is possible that sepsis that may have caused the death is a complication of the respiratory tract infection. Other infections, probably dengue (unconfirmed)need to be considered as the fever one week prior to immunization is suggestive that she was probably unwell at the time of vaccination. Summarize the classification logic in the order of priority: With available evidence, we could conclude that the classification is coincidental / inconsistent because: sepsis that caused the chain of events leading to the death of the child could have been due to a complication of respiratory tract infection or other viral disease (dengue suspected). The autopsy findings will give a better picture. MMR is not the cause of death   48 Additional information on AEFI surveillance, investigation, management and causality assessment, as well as on vaccine safety communication, can be found online at http://www.who.int/immunization_safety/en/. You can also contact us at Safety and Vigilance (SAV) Essential Medicines and Health Products (EMP) Department World Health Organization 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27 Switzerland Tel: +41 22 791 4468 Fax: +41 22 791 4227 E-mail: vaccines@who.int 49 Essential Medicines and Health Products (EMP) Department World Health Organization 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27 Switzerland Tel: +41 22 791 4468 Fax: +41 22 791 4227 E-mail: vaccines@who.int

大東文化大学 中島 一敏 2018 予防接種後副反応 (AEFI) の因果関係評価 WHO分類改訂第 2版 ユーザーマニュアル （日本語版） 予防接種後副反応 (AEFI) の因果関係評価 WHO 分類改訂第 2 版 ユーザーマニュアル （日本語版） 謝辞 本文書は WHO が作成を依頼したものであり、Madhava Ram Balakrishnan 及び Patrick Zuber (それぞれ WHO HQ、Department of Essential Medicines and Health Products (EMP)、Safety and Vigilance cluster of vaccines の Medical Officer 及び Team Lead) が調整を行い、オーストラリア のアデレード大学の Michael Gold 教授が支援した。 インド及びジンバブエの国家 AEFI 委員会の専門家チームは、2017 年にそれぞれの国の保健 省の承認を得て、「Inter-country study to assess the inter-rater reliability of the WHO AEFI causality assessment methodology」を実施し、本文書の具現化に貢献した。このことに特に謝意を表す る。本研究は、INCLEN Trust International, New Delhi 及び Medicines Control Authority of Zimbabwe (MCAZ) の支援を受けた。 予防接種の安全性に関する国際諮問委員会 (GACVS) の最終レビュー前の作成期間に、 GACVS メンバーである Nick Andrews、Marion Gruber、Robert Pless、Xavier Kurz、Gagandeep Kang、及び Samin Akram から 2017 年 12 月の会合中に非常に有用なフィードバックをいただ いた。 原文タイトル：Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI): user manual for the revised WHO classification (Second edition) © 大東文化大学 2021 本日本語訳は世界保健機関（WHO）によって行われたものではない。WHO は本日本語訳の内容や正確 性に責任を負わない。英語の原文 Causality assessment of an adverse event following immunization (AEFI): user manual for the revised WHO classification (Second edition). Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO が拘束力を持つ正統な版である。 本日本語版は、CC BY-NC-SA 3.0 の下で利用可能である。 予防接種後副反応(AEFI)の因果関係評価：WHO 分類改訂第 2 版ユーザーマニュアル（日本語版） 翻訳 大東文化大学 中島一敏 発行日 2021 年 3 月 「予防接種後の副反応の因果関係評価 (AEFI)：WHO 分類改訂第 2 版ユーザーマニュアル（日本語版）」 は、WHO の許可を得て、厚生労働科学研究：開発優先度の高いワクチンの有効性・疾病負荷及び安全 性・副反応の評価に資する医療ビッグデータ等を用いたデータベース構築に関する探索的研究（研究代表 者：大東文化大学中島一敏）にて翻訳を行った。翻訳に関し不十分な点があれば、原文を参照されたい。 翻訳等の不備については、訳者が責任を負っている。 目的： 本ユーザーマニュアルは、予防接種後 の重篤な副反応 (AEFI) について系統的 に標準化された世界の評価プロセスの 手引きとしての役割を果たす。国家 (国家 AEFI 委員会メンバーなど) 及び 地域機関の担当者、並びに予防接種プ ログラムの管理者などによる使用を意 図している。また AEFI の因果関係評 価の教育者や研究者の教育用ツール、 及び手元に置ける参照ガイドとしても 利用できる。 iii 第 2 版及び更新内容 背景 2013 年の「予防接種後副反応 (AEFI) の因果関係評価：WHO 分類改訂版ユーザーマニュアル」 の出版以降、世界的に、ワクチンの安全性監視 (ファーマコビジランス) システムに関する新 しい改訂版の因果関係評価法の適用に多大な関心が集まっている。WHO は、この改訂版の 使用を希望した全 WHO 加盟国に技術的支援を提供し、遂行能力の構築を手助けしてきた。 AEFI 因果関係評価ソフトウェアを開発して、6 つの UN言語に翻訳した上で、オンラインで 利用できるようにしている。 近年、この新しい方法が科学的に評価されている。2017 年 4 月に、WHO は「Inter-country study to assess the inter- rater reliability of the WHO AEFI causality assessment methodology and the utility of the new WHO AEFI causality assessment software (WHO AEFI 因果関係評価法の評価者間 信頼性及び新規 WHO AEFI 因果関係評価ソフトウェアの有用性を評価する国際研究) 」とい うインド-ジンバブエプロジェクトの実施を調整した。本研究の量的側面では、その知見に おける評価者間の現実的な一致が認められると判定した。本研究の質的側面では、より正確 かつ明瞭な文言、意味及び図表の使用によりはるかに堅牢となりうる方法の領域を特定した。 一方、監視システム及びその他の調査研究から提供されたフィードバックにより、新たな指 針文書に組み込む必要のある「基準を満たしていない偽造ワクチン」、「予防接種不安」、 及び「予防接種に誘発されるストレス反応」などの領域に新しいエビデンスが認められた。 更新内容 • ｢分類に不適格な AEFI症例」及び「分類不能症例」について明確性を強化 • 予防接種不安に関連する AEFI の原因を評価する際の予防接種に対する多様なストレ ス反応について、より広範に考察 • AEFI 因果関係評価時の「偽造ワクチン」への注意 • チェックリスト質問におけるより明確な文言及び意味の使用 • アルゴリズムの図を改良して、規定の経路を強調 • 文書全体における最新情報を用いた事例の更新 iv 目次 第 2版及び更新内容 .............................................................................................................. iii Glossary用語 ........................................................................................................................ vi Acronyms頭字語 ................................................................................................................. viii I. 緒言及び根拠 ................................................................................................................... 2 予防接種後副反応-主な定義 ...................................................................................................... 3 一般的定義 ........................................................................................................................... 3 原因特異的定義 .................................................................................................................... 3 II. AEFIの因果関係評価のための主な考慮事項 .................................................................... 4 因果関係評価の実際 .................................................................................................................. 4 III. AEFIの因果関係評価のレベル及びその科学的根拠 ......................................................... 6 1. 集団レベル ........................................................................................................................... 6 2. 個人レベル ........................................................................................................................... 7 3. シグナルの調査 .................................................................................................................... 8 IV. AEFIの因果関係評価のための症例選択 ........................................................................... 9 因果関係評価の必要条件 ........................................................................................................... 9 誰が因果関係評価を行うか? ................................................................................................... 10 V. 個々の AEFI症例の因果関係評価のステップ ................................................................. 11 ステップ 1：適格性 ................................................................................................................. 11 ステップ 2：チェックリスト................................................................................................... 13 I. 他の原因を支持する強いエビデンスがあるか ............................................................... 13 II. ワクチン又は予防接種との既知の因果関係があるか ................................................... 13 II (時間) . IIのいずれかの質問に「はい」であった場合、その期間内の当該事象のリスク は高かったか ..................................................................................................................... 13 III. 因果関係を反証する強いエビデンスがあるか ............................................................. 13 IV. 分類に必要な他の資格因子 ........................................................................................ 213 ステップ 3：アルゴリズム ...................................................................................................... 24 ステップ 4：分類 ..................................................................................................................... 25 I. 因果関係に関する結論に必要な情報が十分にある症例 ................................................ 25 II. 因果関係の関する結論に必要な情報が十分にない症例 ................................................ 26 VI. AEFIの因果関係評価の論理の要約 ................................................................................ 27 VII. AEFI分類の基本的機構 ................................................................................................. 28 A. 一貫性のある予防接種との因果関係 ................................................................................. 28 A1及び A2. ワクチン製剤関連反応及びワクチン品質欠陥関連反応 ................................ 28 A3. 予防接種過誤関連反応 ................................................................................................ 29 v A4. 予防接種不安関連反応 (予防接種に誘発されるストレス反応-ITSR) ......................... 30 B. 未確定 ................................................................................................................................ 31 B1. 時間的関係に一貫性はあるが因果関係のエビデンスが不十分 .................................. 31 B2. 因果関係との一貫性について相反する傾向................................................................ 31 C. 一貫性のない予防接種との因果関係 ................................................................................. 31 予防接種時の基礎疾患又は新規発症疾患 .......................................................................... 31 外的因子への曝露により引き起こされる状態 .................................................................. 31 VIII. 因果関係評価後に開始する措置 ..................................................................................... 32 A. 一貫性のある予防接種との因果関係 ................................................................................. 32 A1. ワクチン製剤関連反応 ................................................................................................ 32 A2. ワクチン品質欠陥関連反応 ......................................................................................... 32 A3. 予防接種過誤関連反応 ................................................................................................ 32 A4. 予防接種不安関連反応 (予防接種により誘発されるストレス反応) ........................... 32 B. 未確定 ................................................................................................................................ 32 B1. 時間的関係に一貫性はあるが、因果関係のエビデンスは不十分である .................... 32 B2. 予防接種との因果関係の一貫性について相反する傾向がある .................................. 33 C. 一貫性のない予防接種との因果関係 (偶発的) ................................................................... 33 D 適格な症例及び分類不能な症例 ........................................................................................ 33 IX. 結論 ............................................................................................................................... 34 別紙 1：AEFIの因果関係評価用ワークシート ..................................................................... 35 別紙 2：事例 ........................................................................................................................ 37 事例 1：髄膜炎菌結合型ワクチンと痙攣発作 ................................................................... 37 事例 2：経口ポリオワクチン (OPV) と急性弛緩性麻痺 ................................................... 40 事例 3：MMRワクチン後の AEFI ..................................................................................... 43 vi Glossary 用語 予防接種後副反応 (AEFI) 予防接種後に生じ、そのワクチンの使用とは必ずしも因果関係のな いあらゆる好ましくない医学的出来事。あらゆる好ましくない又は 意図しない徴候、異常な臨床検査所見、症状又は疾患などが含まれ る可能性がある。 因果関係 原因因子と疾患の原因-結果の関係で、そのプロセスを仲介する他の 因子がないこと CISA 臨床予防接種安全性評価ネットワーク 偶発的事象 ワクチン製剤、予防接種過誤又は予防接種不安以外の要因を原因と する AEFI。 クラスター 時間、地理、及び/又は接種したワクチンに関連する同一の事象又は 類似した事象からなる 2例以上の症例。国のプログラム管理者がよ り正確な定義を決定する可能性がある。 データマイニング コンピュータサイエンスと統計学の共通部分にある分野で、大規模 データセット中の明らかでないパターンの発見を試みる。データマ イニングでは、人工知能、機械学習、統計学及びデータベースシス テムの共通部分における手法を活用する。データマイニングプロセ スの全体的目標は、データセットから情報を抽出し、それを理解可 能な構造に変換して、更に利用できるようにすることである。 偽造ワクチン 識別情報、成分又は製造元を意図的/不正に誤表示したワクチン。 予防接種不安 関連反応 予防接種に関する不安から生じる AEFI。 予防接種過誤関連 反応 (以前はプログラム 過誤) 不適切なワクチンの取扱い、処方又は投与により生じる AEFI で、 その性質上予防可能であるもの。 予防接種の安全性 適切なワクチン接種の様々な側面に対処する公衆衛生の実践及び方 針であり、注射による疾患伝播のリスクを最小限に抑え、かつワク チンの効果を最大にすることに重点を置く。本用語には、適切な製 造から正しい接種に至るまでの多様な事象が含まれる。 予防接種が誘発する ストレス反応 (ITSR) 予防接種に誘発された可能性があり、接種直前、接種中、又は接種 後に発現すると考えられる、予防接種に対するストレス反応 vii 軽症の AEFI ｢重篤」ではなく、ワクチンの接種を受けた人の健康に対する潜在的 リスクのない事象。 シグナル (安全性シグナル) 付随的措置を正当化する見込みが十分にあると判断される、介入と 事象又は一連の関連事象 (有害か有益かを問わない) の間の新たな及 び可能性のある因果関係、又は既知の因果関係の新たな側面を示唆 する (1 つ又は複数の情報源から得られた) 情報 基準未満のワクチン 品質基準又は規格を満たしていない、認定ワクチン サーベイランス (調査) 集団の健康を守るための意思決定及び措置を可能にするために解析 及び普及されるデータの継続的、系統的な収集。 ワクチン 特定の疾患に対する免疫 (防御) を誘発するために人に投与される生 物学的物質。 予防接種の効果不良 予防接種の効果不良は、疾患防御の相関物又は代理マーカーが存在 する臨床的評価項目又は免疫学的基準に基づく。予防接種の効果不 良は、ワクチン効果不全 (免疫応答が不十分である「一次性」又は免 疫応答が減弱する「二次性」)、又は接種の不備 (指定ワクチンが何 らかの理由で適切に接種されなかった) によって発生する。 ワクチンの安全性 監視 AEFI、及びその他のワクチン又は予防接種に関連する問題、及びワ クチン又は予防接種の好ましくない効果の予防の検出、評価、理解 及び伝達に関する科学及び活動。 ワクチン製剤 免疫原 (免疫応答を誘発するワクチンの一部) 並びにアジュバント、 保存剤、及び製剤の品質/安定性を確認し (例、カリウム又はナトリ ウム塩、アルブミン、ゼラチン)、特定の免疫原の増殖及び精製を支 援し (例、卵又は酵母タンパク質、抗生物質) 又は毒素を不活化する (例、ホルムアルデヒド) ために製造工程中に用いられる添加剤とし て存在する可能性のあるその他の成分など、あるワクチン製剤の全 ての成分。 ワクチン製剤関連 反応 ワクチンにより発生する、又は発生を促進される AEFI で、ワクチ ンの有効成分又はその他の成分の 1 つ (例、アジュバント、保存剤、 又は安定剤) など、ワクチン製剤の 1 つ以上の固有特性を原因とする もの。 ワクチン品質欠陥 関連反応 ワクチンにより発生する、又は発生を促進される AEFI で、製造業 者から提供される投与装置など、ワクチン製剤の 1 つ以上の品質欠 陥を原因とするもの。 viii Acronyms頭字語 ADR Adverse drug reaction 副作用 AEFI Adverse event (s) following immunization 予防接種後副反応 AFP Acute flaccid paralysis 急性弛緩性麻痺 AIDS Acquired immune deficiency syndrome 後天性免疫不全症候群 BCG Bacille Calmette–Guérin Bacille Calmette–Guérin CIOMS Council for International Organizations of Medical Sciences 国際医学団体協議会 DTP Diphtheria, tetanus and pertussis (vaccine) ジフテリア・破傷風・百日咳混合 (ワクチン) GACVS Global Advisory Committee on Vaccine Safety WHO ワクチン安全性諮問委員会 GBS Guillain-Barré syndrome ギラン-バレー症候群 HIV Human immunodeficiency virus ヒト免疫不全ウイルス IOM Institute of Medicine 米国医学研究所 IPV Inactivated poliovirus vaccine 不活化ポリオウイルスワクチン ITP Idiopathic thrombocytopenic purpura 特発性血小板減少性紫斑病 ITSR Immunization triggered stress response 予防接種により誘発されるストレス反 応 LMIC Low- and middle-income countries 低中所得国 MMR Measles, mumps and rubella vaccine 麻疹・おたふく風邪・風疹ワクチン NRA National regulatory authority 規制当局 OPV Oral polio vaccine 経口ポリオワクチン SAE Severe adverse event 重篤な副反応 VAPP Vaccine-associated paralytic polio ワクチン関連麻痺 WHO World Health Organization 世界保健機関 1 2 I. 緒言及び根拠 予防接種は最も成功しやすい費用効果の高い公衆衛生介入である。予防接種は世界の天然痘 の根絶及び世界各地のポリオの駆逐をもたらした。現在、予防接種によって毎年全年齢群で ジフテリア、破傷風、百日咳、及び麻疹による推定 200～300 万人もの死亡が回避されてい る。これまでになく多くの人々が予防接種を受けられるようになった。2016 年に、世界の乳 児の約 86% (1億 1650万人) がジフテリア・破傷風・百日咳 3 種混合 (DTP3) ワクチン、小児 の 85%が 2歳までに麻疹ワクチン 1回、及び世界の乳児の 85%が 3回のポリオワクチンを受 けている1。 予防接種の安全性は、各国のワクチン予防可能疾患コントロールプログラムの有効性と同程 度に重要になっている。一般大衆にとって、予防接種に対する期待度は通常の薬剤よりはる かに高く、ワクチン又は予防接種により生じる問題に対する許容度は低い。ワクチンは通常、 乳児の全出生コホートなど莫大な数の健康な人々に接種される。ワクチンが接種される環境 は、洗練された三次医療病院から、住みづらく近づきがたい辺鄙な地域の原始的な環境まで 様々である。多くの国では、特定の予防接種は入学や海外旅行に必須になっている。ワクチ ンを含む生物学的製剤の評価、認可、管理及びサーベイランスは、着実に増加しつつある新 規製剤、品質に関する複雑な懸念、及び急速な科学の進歩により生じる新たな技術的問題に 直面している各国の規制当局にとって重大な課題である。 予防接種の有益性は、特に標的となる疾患の発生率が低い場合には目に見えないことが多い。 対照的に、予防接種後の副作用は、特にワクチンを接種された人が接種の時点では一見健康 であった場合には直ちに認識される。他の要因がその副作用に寄与していたり、完全に原因 であったりする可能性もあるが、そうした要因は考慮や調査されないこともある。リアルで あり、認識できるワクチン反応への恐怖から予防接種を思いとどまる人々は多く存在する。 ワクチン反応及び予防接種忌避の問題は、先進工業国における長年の問題であり、予防接種 の利益の大部分が得られた後に起こることが多い。予防接種プログラムはここ数十年で低中 所得国 (LMIC) にも拡大されているため、そうした国々でも同じ問題が発生している。 ワクチン/予防接種が副反応を引き起こすという主張には迅速かつ効果的に対処しなければ ならない。これに失敗すると、ワクチンに対する信頼が損なわれ、最終的には、副反応はワ クチンが原因ではなかったという証拠が作成されてからかなり後の予防接種率や疾患発生率 にまで多大な影響をもたらす可能性がある (例、自閉症と MMR、脳症と百日咳)。一方で、 ワクチンは 100%安全というわけではなく、予防接種の実施中の過誤から有害な影響が生じ る可能性があることも忘れてはならない。このためワクチン関連副作用及び予防接種過誤関 連事象は健康な人に影響を及ぼすと考えられ、事後の対応を検討するために直ちに特定する 必要がある。ワクチンの安全性の問題に対しては、適切な措置を執って迅速・効率的に、か つ科学的厳密さをもって対応しなければならない。これが個人及び集団全体の健康に対する 副作用を最小限に抑え、ひいては予防接種プログラムの利益を最大限にするのに役立つ。そ のため、AEFI リスクアセスメント、意思決定及び措置の開始には、AEFI の因果関係評価が 重要な役割を果たしている。 1 2017 年 7 月に更新された予防接種率概況報告書 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs378/en/ (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 3 予防接種後副反応-主な定義 1 明確性を確保するために、本稿で用いられている多数の重要用語を本項で定義する。 一般的定義 予防接種後副反応 (AEFI)：予防接種後に生じ、そのワクチンの使用とは必ずしも因果関係の ないあらゆる好ましくない医学的出来事。あらゆる好ましくない又は意図しない徴候、異常 な臨床検査所見、症状又は疾患などが含まれる可能性がある。 原因特異的定義 ワクチン製剤関連反応：ワクチンにより発生する、又は発生を促進される AEFI で、ワクチ ンの有効成分又はその他の成分の 1 つ (例、アジュバント、保存剤、又は安定剤) などワクチ ン製剤の 1 つ以上の固有特性を原因とするもの。 ワクチン品質欠陥関連反応：ワクチンにより発生する、又は発生を促進される AEFI で、製 造業者から提供される投与装置など、ワクチン製剤の 1 つ以上の品質欠陥を原因とするもの。 予防接種過誤関連反応：不適切なワクチンの取扱い、処方又は投与により生じる AEFI で、 その性質上予防可能であるもの。 予防接種不安関連反応：予防接種に関する不安から生じる AEFI。 偶発的事象：ワクチン製剤、予防接種過誤又は予防接種不安以外の要因を原因とする AEFI。 1 ワクチン安全性監視に関する用語の定義及び用途。ワクチンの安全性監視に関する CIOMS/WHO 作業部会報告 書。ジュネーブ。国際医学団体協議会、2012。 http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/CIOMS_report_WG_vaccine.pdf を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 4 II. AEFIの因果関係評価のための主な考慮事項 因果関係とは 2 つの事象 (原因と影響) 間の関係であり、2 つ目の事象は 1 つめの事象の結果 である。直接的原因とは、それがなければ影響は生じなかったと考えられる因子 (必要原因) のことである。影響 (事象) の発生を促す可能性のある、又は影響 (事象) が生じる共因子とし て機能する可能性のある複数の因子が認められることもある。副反応が実際にワクチンによ って引き起こされたかどうかを判定するにあたっては多くの問題が関係する。ワクチンは多 くの基礎疾患が明らかになる年齢の小児に投与されることが多い。成人でも、ある事象の全 く別の危険因子の発生と同時にワクチンの投与が行われることがある。ワクチンが、ある事 象の発生の合理的な期間内に投与されたという事実は、そのワクチンがその事象の原因とな った、又はその事象に寄与したことを自動的に示唆するものではない。 潜在的原因としてのワクチンと特定の事象間の関連のエビデンスは疫学的研究から得られ、 科学的手法に従い、バイアス及び交絡因子の排除に努める。1 つの事例として、喫煙者であ るが乳癌の家族歴もある患者を挙げてみよう。タバコは乳癌の原因なのか、それとも共因子 に過ぎないのか? 同様に、予防接種後の個々の症例における因果関係評価を実施するには、 一部のワクチンと AEFI 間に因果関係のエビデンスが存在する場合 (例、麻疹ワクチンと血小 板減少症) でも、その事象を当該ワクチン製剤、ワクチンの品質欠陥、予防接種プロセスに おける過誤、予防接種不安又は偶然性が原因であると判定する前に、その事象に考えられる あらゆる説明及びそれぞれの説明の確度を検討することが重要である。 因果関係評価の実際 因果関係評価は AEFI症例に関するデータの系統的レビ ューである。その事象と接種したワクチン間の因果関 係の可能性を判定することを目的とする。個々の症例 については、その事象の経過や時間枠を基に得られる エビデンスを適用し、因果関係の可能性を導き出すこ とを試みる。因果関係評価の質は以下の項目に左右さ れる： - 調査及び報告の反応性、効果及び質に関する AEFI報告システムの性能 - 十分な医療及び臨床検査サービスの利用可能 性並びに背景情報へのアクセス - 因果関係レビュープロセスの質 AEFI は、データが不十分又は不完全であると、因果関係評価に不適格であるか、分類不能 であるとみなされうる。しかし、AEFI の因果関係は、関連性を示す明らかなエビデンスが ないこと、又は相反する傾向、若しくは予防接種に対する因果関係との矛盾により、不確か なものとなる可能性があることにも留意すべきである。それでも、これらの報告を軽視しな いことが重要である。なぜなら、上記の AEFI の報告はある時点でシグナルと判断される可 能性があり、また因果関係の検証のためにデザインされた特定の研究を行えば、ワクチンと 問題の事象の間の関連性に関する仮説を導く可能性があるため、個別症例のデータのプール は仮説の作成に極めて有用である。ロタウイルスワクチンと腸重積症の事例がよい例である。 1998 年にロタウイルスワクチン (RotaShield®) が米国内での使用に認可された。本ワクチンの 初期の臨床試験では、ロタウイルス A を原因とする重度の下痢の予防に有効であることが示 され、研究者らは、統計学的に有意な重篤な副作用を認めなかった。しかし、RotaShield®が 因果関係評価では、通常、ある 事象と予防接種の間の関連を証 明又は反証しない。そうした関 連の確実性の程度の決定を補助 することを意図している。個々 の事象では決定的な因果関係又 は因果関係の欠如を立証できな いことが多い。 5 認可された後、接種を受けた一部の乳児が重積症を発現した。当初、RotaShield®ワクチン又 は何か他の因子が腸閉塞を引き起こしているのかどうかは不明確であった。調査の結果、生 後 12 ヵ月未満の健康な乳児が RotaShield®ワクチンを接種した場合に腸重積症のリスクが高 くなることが示された。米国の予防接種の実施に関する諮問委員会 (ACIP) は 1999 年 10 月 22 日に投票を行い、RotaShield®ワクチンと重積症の因果関係のため当該ワクチンの使用を今 後推奨しないことを決定した1。 1 http://www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/rotavirus/vac-rotashield-historical.htm を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 6 III. AEFI の因果関係評価のレベル及びその科学的根拠 AEFI の因果関係評価はいくつかのレベルで実施すべきである。第 1 は集団レベルでの評価 であり、集団におけるワクチンの使用と特定の AEFI の間に因果関係が認められるかどうか を検証する必要がある場合に行う。第 2 に AEFI の個別症例報告レベルでの評価であり、既 出のエビデンスを検討し、特定の個人における AEFI 症例がワクチンの使用と因果関係があ るかどうかを判定するために論理的な推定を行う必要がある。本マニュアルでは、因果関係 評価のこの側面に重点を置いている。第 3 のレベルの評価は、シグナル調査中に実施する。 1. 集団レベル 集団レベルでは、因果関係評価の目的は「あるワクチンが特定の副反応を引き起こしうるか」 (「原因となりうるか? (Can it?)」) という疑問に答えることである。集団レベルでの評価は、 疫学的研究によって行う。因果関係の立証にはいくつかの基準が重要であるが、絶対的に不 可欠であるのは最初の基準のみである。 • 時間的関係：当該事象の発生より前にワクチン接種が行われていなければならない。 • 関連の強さ：単なる偶発的発生ではないことを示すために、その関連は統計学的有意 性を満たさなければならない。 • 用量-反応関係：曝露量の増加が事象のリスクを増加させるというエビデンスは、因 果関係の示唆を支持するものである。しかし、ワクチンの場合は用量と投与頻度が固 定されている傾向にあることを念頭に置くべきである。 • エビデンスの一貫性：異なる環境で異なる手法を用いて実施された試験から得られた 結果が類似している又は同一であることは、因果関係を支持する。 • 特異性：ワクチンが当該事象の唯一の原因であることが示されている。 • 生物学的妥当性及び整合性：ワクチンと副反応の関連は妥当であり、現時点での当該 ワクチンと副反応の生物学に関する情報が一致している。 試験方法における系統的バイアス (分析バイアス) は因果関係が存在するという結論を弱める ため、その存在も考慮すべきである。 米国医学研究所 (IOM) はこれらの基準を適用し、WHO の改訂版因果関係アルゴリズムにお ける以下の 2 つの重要な疑問に (詳細に) 取り組んだ論文を発表した。その疑問とは「先行す る査読論文に、当該ワクチンを適切に投与した場合に問題の事象が生じる可能性を示すエビ デンスはあるか。」及び「本患者において、当該事象はワクチン投与後の妥当な期間内に発 生したか。」というものである1。 関心事象の自然発生率を考慮に入れ、次に集団がワクチン接種を受けた後で、当該事象の観測さ れる発生率が自然発生率を上回っているかどうかを判定することが重要である。既存の単一抗原 ワクチン又は複合ワクチン製剤に対する既知の副作用を要約する、WHO のワクチン副作用発生 率情報シートはオンラインで閲覧可能である2。 1 詳細を記載した文書は以下でダウンロード可能である：https://www.nap.edu/catalog/13164/adverse-effects-of- vaccines-evidence-and-causality (2018 年 1 月 2 日に閲覧). 2 http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/Guide_Vaccine_rates_information_sheet_.pdf (2018 年 1 月 2 日に閲 覧) 7 2. 個人レベル 個人レベルでは、単一の AEFI症例報告に基づいて特定の AEFI と特定のワクチンの決定的な 因果関係を立証することは、通常不可能である。しかし、新たなワクチン製剤関連反応の可 能性を特定すると共に、当該の事象が、製剤関連品質欠陥又は予防接種過誤など、予防可能 又は救済可能であるかを判定するために、その因果関係の評価を試みることは重要である。 誤ってワクチン製剤が原因とされた偶発的な AEFI を特定することが重要である。そうしな ければ、その偶発的 AEFI によって当該ワクチンに対する大衆の信頼性が失われ、ワクチン で予防可能な疾患がまた発生する可能性があるためである。 個人レベルでの因果関係評価の目的は、「特定の個人に投与されたワクチンが報告される特 定の事象を引き起こしたのか?」(「原因であったのか? (Did it?)」) という疑問に取り組むこと である。記載した通り、この疑問に対する直接的答えを得ることはほとんど不可能である。 そのため、大部分の症例では、評価にはAEFIのあらゆる潜在的原因を系統的に検討し、その エビデンスは当該ワクチンが原因であるという結論と矛盾しない、そのエビデンスはこの結 論と矛盾する、又はそのエビデンスは不確かであるという結論のいずれかに至る必要がある。 上記のプロセスで評価される基準の科学的基盤は以下のとおりである。 • 時間的関係：当該事象の発生より前にワクチン接種が行われていなければならない。 • ワクチンが当該事象を引き起こしたことを示す決定的証拠：ワクチンが当該事象を引 き起こしたことを示す臨床的証拠又は臨床検査による証拠は、弱毒生ワクチンで最も 多く認められる。 (例えば、おたふく風邪ウイルスワクチン株（占部株）による予防 接種後の無菌性髄膜炎の症例では、脳脊髄液からの占部株の分離が、占部株が髄膜炎 の原因であることの決定的証拠である。別の事例として、骨髄炎の病巣からの BCG 菌の分離がある) • 因果関係の集団ベースのエビデンス-「原因となりうるか? (Can it?) 」という疑問に対 して明らかになっているエビデンス ○ 集団レベルでの決定的な「はい (yes)」は個人レベルでの因果関係と一致する。 ○ 集団レベルでの強い「いいえ (no)」は個人レベルでの因果関係と一致しない。 ○ 集団レベルで上記の質問に対する明確な答えがない場合、個人レベルでは不確か な結論が導かれることが多くなる。しかし、個人症例が数多くある場合、集団レ ベルで上記の質問に答えることを試みる必要性が明確に示されている。 • 生物学的妥当性：「原因となりうるか? (Can it?)」の質問に明確な「はい (yes)」又は 「いいえ (no)」の答えがないような状況においては、生物学的妥当性がワクチンの因 果関係の証明又は反証を示す場合がある。言い換えると、その因果関係は、当該ワク チンの作用機序に関する既存の理論及び情報と矛盾しないはずである。 • 別の説明の検討：個人症例報告に因果関係評価を行うにあたっては、基本的に、鑑別 診断がなされていることを忘れてはならない。このため、「偶発的 AEFI」すなわち ワクチン製剤、予防接種過誤又は予防接種不安以外の原因による AEFI を検討するこ とが重要である。以下のような別の合理的な疫学的説明を全て検討する。 - 既存の疾患 - 新たに罹患した疾患 - 既知の危険因子なしに自然発生した事象 - 遺伝的にプログラムされた疾患の発症 - 当該事象の前の他の薬物又は毒素に対する曝露 - 合併症を誘発する手術又はその他の外傷 - 予防接種前又は接種時に存在した、又は潜伏していたが予防接種時には現れてい なかった偶発的感染症、又はその合併症の発現 8 • 問題のワクチンが被接種者に同様の事象を引き起こした可能性を示す過去のエビデン ス。医療における因果関係評価で最も多く用いられる「再投与」の概念は、ある種の ワクチン事象の検討に有用である (例、破傷風トキソイド予防接種後のギラン・バレ ー症候群 [GBS]。破傷風トキソイド投与後数週間以内に同じ人物に 3回 GBS が発生す る)1。 3. シグナルの調査 特定のワクチンが特定の AEFI を引き起こす可能性があるかどうかの評価では、AEFI個人症 例及びサーベイランスデータ、並びに該当する場合、クラスター調査及び非臨床データから 得られた全てのエビデンスを考慮に入れる。対応する副反応報告のレビューを実施し、得ら れた記録が新たな潜在的因果関係、又は既知の関連の新たな側面を示唆するのに十分な強さ があることを確認し、そのシグナルの更なる評価の根拠を示す。シグナル評価の目的は、副 反応とワクチンの間の疑わしい因果関係の有無について結論を導き出し、また追加のデータ 収集又はリスク最小化対策の必要性を特定することである。これにより、規制当局が、調査 中の特定の事象について得られているデータの追加解析を製造販売業者 (MAH) に要請する 場合もある。 1 Relapsing neuropathy due to tetanus toxoid. Report of a case. J Neurol Sci. 1978 Jun;37 (1-2): 113-25. Pollard JD, Selby G. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/308529 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 9 IV. AEFIの因果関係評価のための症例選択 因果関係評価のための症例の選択においては以下の内容に重点を置くものとする。 • 死亡に至った、生命を脅かす、入院又は既存の入院の延長を要する、持続的又は重大 な機能障害/機能制限若しくは先天異常/出生時欠損をもたらした重篤な AEFI1 • 予測される発生率を超える事象又は異常な重症度の事象の発生 • 大規模な公衆衛生上のインパクトを示す可能性のある、症例又は集団発生症例の結果 生じたシグナル。 WHO は、レビューチーム又はレビュー委員会が、特別な事例として因果関係を結論づけざ るを得ないと決定した場合、又は特別な研究を実施する目的がある場合、上記以外の AEFI を評価すべきとも推奨している。該当する AEFI は以下のとおり。 • 予防接種過誤が原因である可能性がある AEFI (例、細菌性膿瘍、重度局所反応、高熱 又は敗血症、BCG 関連リンパ節炎、中毒性ショック症候群) • 予防接種後 30 日までに発生した (かつ製品ラベルに記載されていない) 原因が説明で きない重大な事象 • 親又は地域社会に重大な懸念をもたらす事象 (例、筋緊張低下・反応性低下発作 [HHE]、熱性発作) 因果関係評価の必要条件 AEFI は、通常受動的サーベイランス又は強化受動的サーベイランスにより報告され、また 頻度は低いが能動的サーベイランスシステムからも報告される。適切な時期の AEFI 報告後 に適切かつ詳細な調査を行うことが重要である。質の高い AEFI 調査中に収集される情報及 びエビデンスは、当該事象及びその発生状況の評価の成功の鍵を握っており、その発生の可 能性の高い原因に関する重要な手がかりを提供する。 WHO の標準的調査様式2 及び WHO の AEFI 調査覚書3 により、調査の指針が提供されてい る。しかし、これらの指針文書が、調査中に発生する可能性のあるあらゆる状況及び条件に 対応していない場合もあることに留意する必要がある。優れた評価者は、批判的思考と問題 解決能力、何事も見落とさないための細部への厳密な着目、利害関係者との面談する際の優 れた口頭コミュニケーションスキル、及び優れた調査報告書や書類の記録及び作成能力によ って、評価者に追加的エビデンスを提供する。 AEFI は因果関係評価の前に以下の 4 つの必要条件を満たすものとする。 • 当該 AEFI 症例の調査が完了していること。不十分な情報に基づく早計な評価は事象 の分類を誤らせる可能性がある。 • 評価の時点で当該症例の全ての詳細が得られていること。詳細には、調査に関係する 文書並びに臨床検査所見及び剖検所見を適宜含むものとする。 1 ワクチン安全性監視の用語の定義及び適用。ワクチン安全性監視に関する CIOMS/WHO作業部会報告。ジュネー ブ、国際医科学機構評議会、2012。以下を参照： http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/CIOMS_report_WG_vaccine.pdf (2018 年 1 月 2 日に閲覧) . 2 http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/investigation/AEFI_Investigation_form_2Dec14.pdf (2018 年 1 月 2 日に閲 覧) 3 http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/investigation/New_aide-memoire_AEFI.pdf ( 2018 年 1 月 2 日に閲覧) 10 • 好ましくない又は意図しない徴候、異常な臨床検査所見、問題となる症状又は疾患に 対して「妥当な診断」 (以下で説明) を行わなければならない。 • 事象前に投与された全てのワクチンを特定する。 誰が因果関係評価を行うか? 上述の必要条件の基準が満たされていることを保証し、その結果を幅広く受け入れてもらえ るようにするために、理想的には、AEFI の因果関係評価は小児科学、神経学、内科学、法 医学、病理学、微生物学、免疫学及び疫学などの専門知識を備えたレビューチーム又はレビ ュワーからなるレビュー委員会が実施すべきである。特殊な事象のレビューには、上記以外 にも外部の医学専門家も招くべきである1。この委員会は独立しており、かつ予防接種プロ グラム及び規制当局 (NRA) の両方から支援を受け、これらと緊密に連携して作業する必要が ある。しかし、多くの国や状況によってはこうした幅広い専門知識は得られないと考えられ、 既存の人的資本を AEFI の因果関係評価に使用する必要がある。 副作用 (ADR) を評価する薬剤安全性委員会は、AEFI の因果関係評価にあたって十分な専門 知識を得る前に、AEFI 因果関係評価について特殊な訓練を受ける必要があることもある。 因果関係評価に特別な技術的専門知識 (AEFI 因果関係評価に関する特殊訓練又は臨床検査に 対する助言など) を必要とする国は、各国の WHO事務局又は WHO 地域事務局に連絡する。 WHO からの世界レベルでの支援も利用できる2。 1 WHO | Global Manual on Surveillance of Adverse Events Following Immunization http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aefi_surveillance/en/ (2018 年 1 月 2 日に閲覧) . 2 連絡先：Department of Essential Medicines and Health Products, World Health Organization, 20 avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland. Tel: +41 22 791 4468; Fax: +41 22 791 4227; e-mail： gvsi@who.int. リンク： http://www.who.int/immunization_safety/en/ . 11 V. 個々の AEFI症例の因果関係評価のステップ 改訂版のプロセスでは、特定のワクチンと関連付けられた AEFI 症例の 1 例ごとの因果関係 評価について取り扱っている。複数のワクチンが同時に投与された場合、レビュワーは、疑 わしいワクチンそれぞれについて因果関係を個別に評価しなければならない。 因果関係評価には、以下のとおり 4 つのステップがある。 • ステップ 1：適格性。第 1 のステップの目的は、当該 AEFI 症例が以下に概要を示す 因果関係評価の最低基準を満たしているかを判断することである。 • ステップ 2：チェックリスト。第 2 のステップでは、当該 AEFI の潜在的原因面に対 処するために重要かつ利用可能な情報を系統的にレビューする。 • ステップ 3：アルゴリズム。第 3 のステップでは、チェックリストで収集した情報を 元に因果関係に関する傾向を把握する。 • ステップ 4：分類。第 4のステップでは、ワクチン又は予防接種に対する当該AEFIの 関連性を、アルゴリズムで決定した傾向に基づいて分類する。 AEFI個人症例の因果関係評価に用いられるワークシートを別紙 1に示す。これを用いれば、 レビュワーは因果関係の判定に至ることができる。WHO は、評価者による AEFI の因果関係 評価の実施をオンライン (コンピュータ) 並びにタブレット及び iPad のオンライン及びオフラ インモードで支援する e-ツールを開発した。詳細は以下で確認のこと。 http://www.who.int/vaccine_safety/causality-assessment-software-EN/en/ ステップ 1：適格性 図 1. 因果関係評価-適格性 因果関係評価を開始する 前に、まず当該ワクチン が事象発生前に投与され たことを確認する必要が ある (図 1)。この情報は、 関係する情報提供者か ら、極めて詳細かつ正確 な病歴及び身体所見を聴 取することによって実現 できる。好ましくない又 は意図しない徴候、異常 な臨床検査所見、症状又 は疾患である可能性があ る、報告されたAEFIの妥 当な診断を行うことも不 可欠である。 妥当な診断とは、好ましくない又は意図しない徴候、異常な臨床検査所見、症状又は疾患が 定義される程度、かつその程度が十分に認められ、評価中の事象と正確に一致するかどうか を指す。診断の妥当性は、どのタイプの検査及びツールを用いるべきかを決定し、用いられ る手法が正確であるだけでなく問題の事象を真に測定できることを確認するためにも役立つ と考えられる。 AEFI症例 • AEFIの調査が完了し、症例の詳細全てが把握されていることを確認する • 「データマイニング」のため検索可能なデータベースに症例の詳細を保存する ワクチンの 特定 • 当該事象の前に投与されたワクチンの1つを特定し、因果関係を判定する 有効な診断 • 当該ワクチンと因果関係があると考えられる、好ましくない又は意図しない徴候、異常な臨床 検査所見、症状又は疾患を選択する 症例の定義 • 適切な定義 (Brington Collaborationの定義、標準的な文献の定義、国の定義、又はその他の承認 された定義) を用いて、診断の確実性を評価する 12 例えば「意識レベルの変化」は、様々な観測者によ って意識の混濁、錯乱状態、せん妄、嗜眠、昏迷、 痴呆、睡眠過剰、植物状態、昏睡及び脳死など幅広 い用語で定義される可能性がある。これらの用語の 多くは、人によって異なる物事を意味する1。臨床医 は、人の意識状態の記録に確実かつ客観的な意味を 持たせるため、グラスゴー昏睡尺度などの標準的指 標を用いる。 妥当な診断は、標準的な症例 (又は、症候群の症例 定義の場合もある) の定義を満たす必要がある。可 能であれば、Brighton Collaboration 症例定義を採用 するのが最善である。本定義はオンランで閲覧可能 である2。しかし、妥当な診断は存在するが症例定義 がない場合、標準的な医学論文や国のガイドライン から症例定義を採用するか、レビュワーが現地で採 り入れる場合もある。報告された事象に妥当な診断 がつかない場合、その AEFI は分類できず、妥当な診断に至るためにさらに情報を収集する 必要がある。 この段階では、評価者が「因果関係の質問」を定義することも不可欠である (図 2)。因果関 係の質問の事例は以下のとおり。 • ｢ワクチン A は肝腫大を引き起こしたか?」 (好ましくない又は意図しない徴候の事例) • ｢ワクチン B は血小板減少症を引き起こしたか?」(臨床検査所見の事例) • ｢患者はワクチン C がかゆみを引き起こしたと訴えているか?」(症状の事例) • ｢ワクチン D は髄膜炎を引き起こしたか?」(疾患の事例) 図 2. 因果関係の質問 AEFI が報告され、適格性基準を満たさない場合、追加情報を収集し基準を満たすよう試み ることが重要である。因果関係の質問が評価者により作成できない AEFI 症例は「不適格」 と分類される。報告される全ての症例 (不適格症例を含む) はリポジトリ (電子的レポジトリ が望ましい) に保管し、同様の症例の報告又は定期的データマイニングにより追加情報が得 られたときに閲覧できるようにする必要がある。 1 Tindall SC. Level of consciousness. Chapter 57 in: Walker HK, Hall WD, Hurst JW. Clinical methods. The history, physical, and laboratory examinations, 3rd edition. Boston, MA, Butterworths, 1990. 2 https://www.brightoncollaboration.org/を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧)。 以下に、因果関係に関する質問を作成してください。 ○○ワクチン/予防接種は△△を引き起こしたか? (ステップ 2-有効な診断において審査を行う事象) 因果関係評価に適格でない症例 は、評価者が初期に得た情報量が 限られており、評価を開始できな い症例である。例えば、ワクチン の名称又は妥当な診断が評価時点 で得られていない場合などであ る。 分類不能な症例は、評価者が評価 を開始することは可能だが、発見 プロセス中に論理的分類を可能に する一部の重要な要素が得られて いない場合に発生する。 いずれの状況でも、分類に進めな い理由を明記する必要がある。 13 ある評価について、1 回に評価できるのは有効な診断 1 つと投与したワクチン 1 種類のみで ある。当該患者に同時に複数のワクチンが投与された場合、各ワクチンを個別に評価する。 推測される診断が複数存在する場合、評価者は各診断について個別の因果関係評価を行うこ とを検討すべきである。同様に、AEFI の集団発生についても個々の症例を個別に評価しな ければならない。集団内の症例のグループをまとめて、そのグループの集約的因果関係評価 を試みることはできない。 評価のこの時点で、入手できている情報が次 (評価の適格性) に進むのに十分であるかどうか、 また十分でない場合、基本情報が得られるまで評価を一時的に中断すべきであるかを、評価 者が判断しなければならない。 ステップ 2：チェックリスト チェックリスト (表 1) には、評価者によるエビデンスの照合を手引きする内容が記載されて いる。 表 1. 因果関係評価のチェックリスト I. 他の原因を支持する強いエビデンスがあるか Y N UK NA 備考 1. 本患者において、病歴、診察所見及び/又は検査結果から当該事象の別の原因が確認さ れるか。 oooo II. ワクチン又は予防接種との既知の因果関係があるか ワクチン製剤 1. 先行査読論文に、当該ワクチンを適切に投与した場合に問題の事象が生じる可能性を示すエ ビデンスはあるか。 oooo 2. 当該ワクチンが問題の事象を引き起こしうることを示す生物学的妥当性はあるか。 oooo 3. 本患者において、特異的試験により当該ワクチンの因果的役割が証明されたか。 oooo ワクチン品質 4. 本患者に投与されたワクチンは品質欠陥を有していたか、基準未満であったか、又は偽造さ れていた可能性はあるか。 oooo 予防接種過誤 5. 本患者において、当該ワクチンの処方過誤又は使用の推奨事項に対する不遵守 (例、有効期 限を超過した使用、誤った対象への接種) があったか。 oooo 6. 本患者において、当該ワクチン (又は希釈液) は非無菌状態で投与されたか。 oooo 7. 本患者において、当該ワクチンの投与時に物理的状態の異常 (例、変色、混濁、異物の存在) が認められたか。 oooo 8. 本患者に接種が行われたとき、ワクチンの組成/接種者による調製に過誤 (例、誤った製剤、 誤った希釈液、不適切な混合、不適切なシリンジ充てんなど) があったか。 oooo 9. 本患者において、ワクチンの取扱いに過誤 (例、輸送、保管及び/又は接種中のコールドチェ ーンの破綻) があったか。 oooo 10. 本患者において、当該ワクチンは不適切に投与されたか (例、誤った用量、投与部位又は投 与経路、誤った針サイズ)。 oooo 予防接種不安 (予防接種により誘発されるストレス反応-ITSR) 11. 本患者において、当該事象は予防接種により誘発されたストレス反応 (例、急性ストレス反 応、血管迷走神経反応、過換気又は不安) であった可能性はあるか。 oooo II (時間) . IIのいずれかの質問に「はい」であった場合、その期間内の当該事象のリスクは高かったか 12. 本患者において、当該事象はワクチン投与後の妥当な期間内に発生したか。 oooo III. 因果関係を反証する強いエビデンスがあるか 1. 当該ワクチンと事象間の因果関係を反証する既発表のエビデンス (系統的レビュー、GACVS レビュー、コクランレビューなど) は多数あるか。 oooo IV. 分類に必要な他の資格因子 1. 本患者において、過去に同様のワクチンの投与後に類似の事象が発生したことがあるか。 oooo 2. 本患者において、予防接種とは関係なく同様の事象が発生したことがあるか。 oooo 3. 現在の事象は、予防接種しなくても本患者に発生した可能性はあるか (自然発生率)。 oooo 4. 本患者には、当該事象に寄与した可能性のある現疾患、既存疾患又は危険因子があったか。 oooo 5. 本患者は予防接種前に薬物療法を受けていたか。 oooo 6. 本患者は、当該事象の発生前に (ワクチン以外の) 潜在的危険因子 (例、アレルゲン、薬物、 ハーブ製品など) に曝露されていたか。 oooo 注：Y: はい、N: いいえ、UK: 不明、NA: 該当せず 14 本チェックリストは、以下の重要な分野における患者-予防接種-AEFI の関係に関わる情報を まとめられるようデザインされている。 - 他の原因を示すエビデンス - 事象及びワクチン/予防接種とワクチン製剤、予防接種過誤又は予防接種不安と の関連 (関連が認められる場合、当該事象が妥当な期間内に発生したかどうか を明らかにすることも重要である) - 因果関係を反証するエビデンス - 同様の事象の既往、事象の自然発生率、既存疾患、現疾患、過去の健康状態、 潜在的危険因子、他の薬物療法、誘発因子への曝露など、分類に必要な他の資 格因子 チェックリスト及び質問を表 1 に示し、いくつかの示唆に富む事例も提示している。チェッ クリストの全ての質問に「はい」、「いいえ」、「不明」、「該当せず」の選択肢のいずれ か 1 つで回答することが不可欠である。質問に対し肯定的な回答 (「はい」の回答) がある場 合、備考の下の対応する欄にその回答を説明する内容を記載する必要がある。「はい」以外 の回答 (「いいえ」、「不明」、「該当せず」) に対する説明も因果関係の判定に重要である ことがあるため、その場合は「備考」欄を用いて、理由の詳細な説明を示す必要がある。提 示されている事例の一覧及び図は網羅的ではないことに留意すること。 I. 他の原因を支持する強いエビデンスがあるか 報告された関連が因果的であるかどうかの判断にあたっては、他の可能性のある説明を考慮 し、そのような別の説明を完全に排除できる程度を判断する必要がある。 I.1 本患者において、病歴、診察所見及び/又は検査結果から当該事象の別の原因が確認され るか 患者における詳細な病歴、診察所見及び臨床検査などの検査結果は、当該事象を引き起こす 可能性がある他の疾患及び先天異常などの条件を特定するのに役立つ可能性がある。例をあ げる。 • 英国において 10 代の少女にヒトパピローマウイルス (HPV) ワクチンの接種後の死亡 は当初ワクチンが原因であるとされた。剖検によって、悪性の縦隔腫瘍が原因である ことが明らかとなった1。 • ギラン-バレー症候群 (GBS) 患者の約 4 分の 1 が最近のカンピロバクター・ジェジュ ニ感染歴を有する2。本細菌は予防接種前に下痢性疾患を引き起こしたものと同じ病 原菌であったため、予防接種前 1又は 2週間の下痢性疾患の既往は、GBS が予防接種 に対する偶発的事象であることを示す手がかりとなる可能性がある。 • インドの Uttar Pradesh における 2007 年のウイルス性脳炎の発生では、日本脳炎ワク チンが原因とされた。 (症例の季節性並びに疫学的、臨床的、及び臨床検査の特徴に ついて) 後に行われた調査から、当該小児がハブソウ (Cassia occidentalis) を偶発的に 摂取したことが本疾患の原因であり、本疾患は当初考えられたような脳炎ではなく、 急性肝性脳症症候群であったことが示唆された3。 1 HPV vaccine in the clear を以下で参照：http://www.nhs.uk/news/2009/09September/Pages/Cervical-cancer-vaccine- QA.aspx (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 2 Hughes RAC et al. Guillain-Barré syndrome. Lancet, 2005, 366 (9497) : 1653–1666. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16271648 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 3 Cassia occidentalis toxicity causes recurrent outbreaks of brain disease in children in Saharanpur. Indian Journal of Medical Research, 2008, 127:413-414. http://icmr.nic.in/ijmr/2008/april/0421.pdf を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 15 • 米国において、2014～2015 年のワクチン副作用報告システム (VAERS) データのレビ ューにより、MMR ワクチン接種後の死亡報告の多くは重篤な既存の医学的状態を有 する小児が関係しているか、又は予防接種とは因果関係がない可能性がある (例、偶 発的) ことが示された。米国 FDA 及び CDC の医師によるカルテ、剖検報告書及び死 亡証明書の詳細なレビューにより、MMR ワクチンと死亡の因果関係を示唆する、懸 念されるパターンは認められなかった1。 II. ワクチン又は予防接種との既知の因果関係があるか ワクチン又は予防接種との既知の因果関係があるかどうかを判定するにあたっては、患者、 親又は保護者、担当医師及び医療提供者、監督者、及び地域社会の人から得た意見など、調 査中に収集した全ての関係情報が計り知れないほど貴重である。また、治験責任医師が収集 したカルテ、臨床検査記録、予防接種記録、写真などの書面での証拠もきわめて重要である。 ワクチンの添付文書及びワクチン関連副作用発生率情報シート2 も補助的情報を提供する。 これらは、当該事象はワクチン製剤関連なのか、品質欠陥関連なのか、予防接種過誤又はス トレス関連なのか、あるいは当該事象は偶発的なものなのかを評価者が判定するのに役立つ。 未知の因果関係 (シグナル) を有する新たな事象、特に、一部の国で使用するために最近開発 及び認可されたマラリアワクチンやデングワクチンなどの新規ワクチンによる新たな事象を 検出するために、注意を怠らないことが重要である。 ワクチン製剤 II.1 先行査読論文に、当該ワクチンを適切に投与した場合に問題の事象が生じる可能性を示 すエビデンスはあるか ワクチンの目的は、被接種者の免疫系をワクチンに反応させることによって免疫を誘導する ことである。WHO のワクチン副作用発生率情報シート及びワクチンの添付文書に、発生が 予測される一般的なワクチン反応の一部が記載されている。注射部位の発赤及び疼痛などの 局所部位反応といった軽度 AEFI、倦怠感などの全身症状及び免疫応答の一環として生じる 発熱などの徴候がよくみられる。また、ワクチン成分の一部 (例、アジュバント) も軽度の反 応をもたらす可能性がある。医療上注目されている軽度 AEFI は報告する必要はあるが、集 団発生が疑われる場合を除いて、詳細な AEFI 調査及び因果関係評価は不要である。 ワクチンは適切に投与された場合、その固有の性質により重篤な副反応を引き起こすことは 稀である。例をあげる。 • 経口ポリオワクチン (OPV) の使用に関連する極めて稀な副反応はワクチン関連麻痺性 灰白髄炎 (VAPP) であり、本事象は、ワクチンの被接種者又はその接触者に発生する 可能性がある。VAPP の全リスクは、3 価 OPV の投与数 100万件あたり 1～2.9件と推 定されている3。 • 麻疹・おたふく風邪・風疹 (MMR) ワクチンと特発性血小板減少性紫斑病 (ITP) の因果 関係が予防接種と入院記録の関連から確認された。予防接種後 6 週間以内の絶対リス クは接種数 22,300件に 1件であった4。 1 Elaine R. Miller et al. Deaths following vaccination：What does the evidence show? Vaccine. 2015 Jun 26 ; 33 (29): 3288– 3292. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4599698/ (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 2 http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/vaccinfosheets/en/ (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 3 WHO vaccine reaction rate information sheet – Polio http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/polio_vaccine_rates_information_sheet.pdf?ua=1 4 Miller E et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura and MMR vaccine. Archives of Disease in Childhood, 2001, 84:227-229 (doi: 10.1136/adc.84.3.227) http://adc.bmj.com/content/84/3/227 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 16 WHO は、単価ワクチン、多価ワクチン、及び混合ワクチンなどの選択したワクチンの予測 される副作用発生率に関する詳細を示した情報シートを作成した。これらの情報シートには、 予防接種後の軽度及び重度副作用 (局所及び全身) の詳細を示している。先行論文で得られて いる場合には、予測されるワクチン反応率が記載された。本情報シートは評価の参考となる。 以下で同じものを閲覧できる： http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/vaccinfosheets/en/ II.2 当該ワクチンが問題の事象を引き起こしうることを示す生物学的妥当性はあるか 生物学的妥当性 (又は追加の資格因子としての生物学的機序) は、臨床検査所見又は症状/徴 候が当該感染症又は抗原の自然史及び病態生理と同様であり、一貫性がある場合にのみ適用 される。しかし、生物学的妥当性に関するエビデンスは因果関係を証明するものではなく、 よくても、補助的エビデンスを加えるに過ぎない。例をあげる。 • 急性小脳性運動失調は、野生型水痘-帯状疱疹ウイルス (VZV) 感染症の合併症である ことが示されており、推定発生率は 5 歳以下の小児の感染症 10 万件あたり 5 件であ る1。野生型ウイルスが急性小脳性運動失調を引き起こすため、弱毒ワクチンウイル スも一部の被接種者において VZV 感染症の合併症をもたらす可能性があることは生 物学的に妥当である。しかし、既存のエビデンスはこの仮説を確認又は棄却するに はまだ不十分であるため、生物学的妥当性に基づく理論的な可能性にとどまってい る2。 • おたふく風邪など一部の弱毒おたふく風邪ワクチンは、無菌性髄膜炎に関連する。無 菌性髄膜炎の標準化された臨床的症例定義及びCSF評価の基準がないため、得られた データの解釈が複雑になっており、ワクチン株以外の因子に影響される、「症例」の より高度な確認の確率が上昇すると考えられる3。 II.3 本患者において、特異的試験により当該ワクチンの因果的役割が証明されたか • 1 例として、無菌性髄膜炎はおたふく風邪予防接種の合併症であることが知られてい る。おたふく風邪ワクチン占部 Am9 株を含有する 3 価 MMR ワクチンの被接種者 630,157 名において、少なくとも 311 件の髄膜炎症例がワクチンに関連することが疑 われた。これらの 311件中 96件において、占部 Am9株おたふく風邪ワクチンウイル スが脳脊髄液から分離された4。 • 推奨されていない部位への接種又は不適切な技術による接種のため化膿性リンパ節炎 を発現した小児では、BCG 中のウシ結核菌ワクチン株が分離される可能性がある5。 1 Van der Maas NA et al. Acute cerebellar ataxia in the Netherlands: a study on the association with vaccinations and varicella zoster infection. Vaccine, 2009, 27 (13): 1970-1973 (Epub 2009 Jan 30). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19186201 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 2 Institute of Medicine. Adverse effects of vaccines: evidence and causality. Washington, DC, National Academies Press, 2012. http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=13164 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 3 Bonnet M-C et al. Mumps vaccine virus strains and aseptic meningitis. Vaccine, 2006, 24 (49–50): 7037–7045. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2006.06.049 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 4 Sugiura A. Aseptic meningitis as a complication of mumps vaccination. Pediatric Infectious Disease Journal, 1991, 10 (3): 209-213. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2041668 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 5 Francesco d’Aleo, Roberta Bonanno, Antonella Lo Presti Costantino, Salvatore Arena, Angelina Midiri, Giuseppe Mancuso, Carmelo Biondo, and Concetta Beninati. JMM Case Reports (2015). A case of abscess after BCG vaccine in an immunocompetent child without other clinical signs http://www.microbiologyresearch.org/docserver/fulltext/jmmcr/2/6/jmmcr000103.pdf?expires=1514904704&id=id&a ccname=guest&checksum=40770A8F97BF8B4BA10F7FA8956CDE7D (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 17 ワクチン品質 II. 4 本患者に投与されたワクチンは品質欠陥を有していたか、基準未満であったか、又は偽 造されていた可能性はあるか。 ワクチン品質欠陥関連反応は、製造業者から供給されたワクチン投与装置を含むワクチン製 剤の 1 つ以上の品質欠陥により発生又は発生を促進される AEFI である。 シンガポールにおける特定ブランドの BCG ワクチンによる化膿性リンパ節炎の大発生に対 する調査により、確認されたリンパ節炎症例 283件中 76%が化膿性であることが示された。 2011 年の予防接種コホートでは化膿性リンパ節炎症例の急上昇が認められ、発生率は、2009 年、2010 年及び 2012 年コホートでは被接種者 1,000名あたり 0.71～0.85件であったのに対し 2011 年は 1,000名あたり 3.16件であった。詳細な調査により、この大発生の原因はバッチに 関連する可能性が高く、ワクチン投与関連及び宿主関連因子を除外すると、製造業者で発生 した製造上の問題から生じたものであることが確認された1。 ワクチン品質欠陥による死亡は歴史を通して稀に認められるのみであり、その死亡理由は生 ワクチンの不完全な不活化が主である2。それらの症例のほとんどは 60 年以上前に発生して いる。例えば、1929 年にドイツのリューベック市において BCG を接種された乳児 252 名中 72 名が、ヒト生結核菌株によるワクチンの汚染のため死亡した。1955 年の米国のカッター 事件では、経口ポリオワクチンの不完全な不活化により、慢性灰白髄炎 56 件及び死亡 5 件 が発生した。この事件をきっかけに、世界中で規制措置の強化及びワクチン製造の厳格なモ ニタリングが行われるようになった3。 ワクチンが偽造され、患者、医療専門家及び供給者が本物だと思い込むように偽ってデザイン されている場合もある。そのほか、製造方法の不備又は輸送及び保管中の製剤の変性によって 基準未満となっているワクチンもある。投与される全てのワクチンが本物であり、信頼の置け る許可を得た業者から供給されたものであることを確認するためにあらゆる措置を執ることが 重要である。予防接種前に、責任のある予防接種担当者は以下を実施する必要がある。 - 包装の状態、スペルミス、又は文法の誤りなどがないかどうか調べる - 登録番号、製造日及び有効期限がラベルに記載通りであることを確認する - 当該製剤が間違いなく目的のワクチンであること、変色・変性していないことなどを 確認する 基準未満のワクチン (品質基準又は規格のいずれかを満たしていない認可ワクチン) 又は偽造 ワクチン (識別情報、組成又は製造元などを意図的/不正に誤表示しているワクチン) は世界 中で検出されている。WHO は黄熱病4、髄膜炎567、5 価及び狂犬病8ワクチンの偽造ワクチン の報告を受けている。 1 Investigations into an outbreak of suppurative lymphadenitis with BCG vaccine SSI® in Singapore, Sally Bee Leng Soh et al Vaccine 32 (2014) 5809–5815 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25173482 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 2 An approach to death as an adverse event following immunization, Michael S. Gold Vaccine 34 (2016) 212–217 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26608326 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 3 Offit, Paul A, MD. The Cutter Incident, 50 Years Later. The New England Journal of Medicine; Boston352.14 (Apr 7, 2005):1411-2. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp048180 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 4 http://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/Alert2_2016_Fev_Falsified_AMARILyellow-fever- vaccine_searo_en.pdf?ua=1 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 5 http://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/AlertWHO2.2015MENCEVAX_EN.pdf?ua=1 (2018 年 1 月 2 日に 閲覧) 6 http://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/drug_alert1-2017/en/ (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 7 http://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/VF_MenomuneAlertENversion.pdf?ua=1 (2018 年 1 月 2 日に閲 覧) 8 Reemerging Rabies and Lack of Systemic Surveillance in People ‘ s Republic of China. Emerg Infect Dis. 2009 Aug; 15 (8):1159–1164. Xianfu Wu et al, https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/15/8/08-1426_article (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 18 予防接種過誤 予防接種過誤は、不適切なワクチンの取扱い、処方又は投与を原因とし、そのため性質上予 防可能な AEFI である。多くの国で予防接種過誤によりいくつかの重篤な AEFI の発生が促進 される。そのような状況では、AEFI 調査時にはまず予防接種過誤を除外しなければならない。 予防接種過誤関連反応によって、予防接種に関連する孤発性の事象又は事象の集団が発生す る可能性がある。 II.5 本患者において、当該ワクチンの処方過誤又は使用の推奨事項に対する不遵守 (有効期 限を超過した使用、誤った対象への接種など) があったか ワクチンは、添付文書に概説される効能・効果、禁忌、用法・用量、貯法、再溶解手順など に従って用いることが不可欠である。様々な製造業者が製造したワクチンにはそれぞれ異な る規格があり、それらを遵守しない場合、AEFI が発生することがある。例をあげる。 - 不適切な用量の投与後の全身及び/又は局所反応 - 誤った製剤の投与又は不適切な年齢群の対象への投与後の全身及び/又は局所反応 - 非推奨保存条件で保管されていた製剤の投与後のワクチン効果不全、全身及び/又は 局所反応 - 血液製剤投与直後、又は母親からの移行抗体が免疫応答の誘導に必要とされる複製を 阻害する可能性がある年齢に弱毒生ワクチン製剤を投与した場合のワクチン効果不全 - 予測される AEFI を引き起こす可能性のある絶対的禁忌のスクリーニング及び特定の 失敗 II.6 本患者において、当該ワクチン (又は希釈液) は非無菌状態で投与されたか 例えば皮下接種針に接触するなど、予防接種技術の不良によって膿瘍が生じることがある。 汚染されたワクチン (通常は細菌の黄色ブドウ球菌) を接種された小児は数時間で体調が悪化 する。注射部位炎症 (発赤、腫脹及び疼痛)、高熱、硬直、嘔吐、下痢、発疹、及び敗血症性 ショック (中毒性ショック症候群) が発生する可能性がある。敗血症性ショックにより死亡が 報告された。使用したワクチンが残っている場合はワクチン、又は局所組織の細菌培養によ り感染源を確認できる1。 II.7 本患者において、当該ワクチンの投与時に物理的状態の異常 (例、変色、混濁、異物の 存在) が認められたか 異常な色、混濁、又は視認できる汚染物質の存在は、ワクチンの内容物が異常又は非無菌的 であることを示す最初の徴候であると考えられ、これらは注射部位膿瘍などの AEFI を引き 起こす可能性がある。 II.8 本患者に接種が行われたとき、ワクチンの組成/接種者による調製に過誤 (例、誤った製 剤、誤った希釈液、不適切な混合、不適切なシリンジ充てんなど) があったか 誤った製剤又は誤った希釈液の偶発的使用により、死亡を含む AEFI が発生している。これ は、不適切な保管及び/又は不適切な選択によって発生する可能性がある2。凍結乾燥ワクチ ンを使用したときに内容物が完全には溶解していなかった場合、又はコールドチェーンが適 切に維持されていなかった場合に、ワクチン効果不全が起こりうる。ワクチンをシリンジに 吸い上げる際の過誤は、過剰な充てんによる AEFI 又は不十分な充てんによるワクチン効果 1 Simon PA et al. Outbreak of pyogenic abscesses after diphtheria and tetanus toxoids and pertussis vaccination. Pediatric Infectious Disease Journal, 1993, 12 (5):368-371. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8327295 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 2 Bundy DG et al. Pediatric vaccination errors:application of the “5 rights” framework to a national error reporting database. Vaccine, 2009, 27 (29):3890-3896 (Epub 2009 Apr 23). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19442422 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 19 不全をもたらす可能性がある。 II.9 本患者において、ワクチンの取扱いに過誤 (例、輸送、保管及び/又は接種中のコールド チェーンの破綻) があったか ワクチンの不適切な輸送、保管又は取扱いの結果として過剰な高温又は低温に曝露したこと により、以下が発生する可能性がある。 - ワクチン有効成分の不活化によるワクチン効果不全 - 凍結感受性ワクチンにおけるアルミニウム添加剤の凝集など、ワクチンの物理 的性質の変化による全身又は局所反応 指定の時間及び推奨維持条件外で使用された再溶解ワクチンは、ワクチン効果不全及び/又 は被接種者の疾患 (例、中毒性ショック症候群) をもたらす可能性がある。 II.10 本患者において、当該ワクチンは不適切に投与されたか (例、誤った用量、投与部位又 は投与経路、誤った針サイズ) ワクチンの不適切な投与から以下のように様々な AEFI が発生する可能性がある。 - 不適切な注射部位、注射器具、又は注射技術の使用による神経、筋肉、血管、 又は骨の損傷 - 不適切な投与量の投与後の全身及び/又は局所反応 - アルミニウム塩をアジュバントとして添加したワクチンを筋肉内注射ではなく 皮下注射で投与した後の無菌性膿瘍。通常は、短すぎて筋層に到達しない針を 使用した場合に生じる。 予防接種不安 (予防接種に誘発されるストレス反応-ITSR) 「予防接種不安関連反応」は、現時点では、予防接種に対する不安から生じる AEFI を示す広 範な徴候及び症状を説明するために用いられている用語である。しかし、この用語は上記の 事象の全ての要素を網羅しているわけではなく、また不安の典型的症状と共に発現しない可 能性のある一部の AEFI も包含していない1。WHO はこれらの事象を「予防接種により誘発さ れるストレス反応 (ITSR) 2」と呼称することを提案している。ITSR の用語法を以下に記載する。 • 予防接種の語は本文脈でワクチン投与プロセスを説明するために用いられており、ワ クチン投与前、投与中、及び投与後の期間を含む。予防接種プロセスは、誘発する (triggering) 事象として作用すると認識されている。 • ストレス (反応) という語は、発生する可能性のある一連の症状及び徴候を含むために 用いられる。 • 反応という語は、ストレスの発現及びストレスに対する応答を示す。反応は複雑であ り、特定の社会的背景における対象自身の心理的強さ及び脆弱性と、対象の中で生じ る生物学的因子との組み合わせにより発生する。 II.11 本患者において、当該事象は予防接種により誘発されたストレス反応 (例、急性ストレ ス反応、血管迷走神経反応、過換気又は不安) であった可能性はあるか 予防接種ストレス反応を原因とする応答の種類には、急性ストレス反応、血管迷走神経反応、 及び転換性障害が含まれるが、これらに限定されない。例をあげる。 1 Simon PA et al. Outbreak of pyogenic abscesses after diphtheria and tetanus toxoids and pertussis vaccination. Pediatric Infectious Disease Journal, 1993, 12(5):368371. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8327295 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 2 Bundy DG et al. Pediatric vaccination errors: application of the "5 rights" framework to a national error reporting database. Vaccine, 2009, 27(29):38903896 (Epub 2009 Apr 23). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19442422 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 20 • 1998 年 9 月に、ヨルダンの若者 800名以上が、破傷風・ジフテリアトキソイドワクチ ンの接種を学校で受けた後に発熱、浮動性めまい感、頭痛及び浮動性めまい、胸部絞 扼感並びに低血圧などの副作用を訴え、このうち 122 名が入院した。これらの若者の 大部分では、症状はワクチンが原因ではなく、集団的心因性体調不良が原因であった。 しかし、論文のレビューにより、この集団反応は、基礎原因が様々であっても多くの 点で過去の大発生と類似していることが示された1。 • 2007 年 5 月 7 日に、メルボルン都市部の女子校で 12～17歳の少女 720名が 4vHPV の 投与を受けた。接種後 2時間以内に、26名が保健室を訪れ、浮動性めまい、失神及び 神経学的不調などの症状を訴えた。そのうち 4 例が、動悸、浮動性めまい、失神又は 虚脱、脱力及び失語症などの広範な症状を呈して入院した。器質性の病因のエビデン ス又は同じワクチンバッチを用いた 4vHPV の集団予防接種の開始以降に他所で同様 の AEFI 報告はなかったことから、この集団発生は、学校での集団予防接種に対する 心因性反応の結果である可能性が高い2。思春期の少年における HPV ワクチン接種に 関する他の研究でも同様の知見が得られている3。 特に集団的臨床環境で接種を受けた思春期の少年は、不安に関連する血管迷走神経反応を呈 する傾向が強く、ときに強直性間代性発作様運動 (痙攣発作ではない) を伴う失神に至る4。 II (時間) . II のいずれかの質問に「はい」であった場合、その期間内の事象のリスクは高か ったか II.12 本患者において、当該事象はワクチン投与後の妥当な期間内に発生したか 当該事象が「妥当な」期間内にリスク増加をもたらしたかどうかを確認することが重要であ る。これは II の全ての質問に該当する。例をあげる。 • VAPP の「妥当な」期間とは 4～40 日である。被接種者 VAPP として分類される症例 は、OPV の接種後 4～40 日に急性弛緩性麻痺 (AFP) が発現し、Sabinウイルスが分離 され、麻痺の発現後 60 日に灰白髄炎に適合する神経学的後遺症を有する被接種者で ある5。このため OPV 接種後 4 日未満又は 40 日以降に AFP が発現し、Sabinウイルス が便中に分離された症例は、被接種者 VAPP と分類されない。 • 失神は、予防接種後極めて速やかに発現することが多い。米国で 6 年間にわたり実施 された大規模症例シリーズ研究において評価された失神症例 697 例中 63%が接種後 5 分以内、89%が 15 分以内、及び 98%が 30 分以内に発現した6。 III. 因果関係を反証する強いエビデンスがあるか III.1 当該ワクチンと事象間の因果関係を反証する既発表のエビデンス (系統的レビュー、GACVS レビュー、コクランレビューなど) は多数あるか 当初はワクチンが原因とみなされていた AEFI が、調査後に他の因子が原因で生じる同様の症状 で説明されることが明らかになる場合がある。例をあげる。 1 Kharabsheh S et al. Mass psychogenic illness following tetanus-diphtheria toxoid vaccination in Jordan. Bulletin of the World Health Organization, 2001, 79 (8): 764-770. http://www.who.int/docstore/bulletin/pdf/2001/issue8/vol79.no.8.764- 770.pdf を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 2 Jim P Buttery et al. Mass psychogenic response to human papillomavirus vaccination, The Medical Journal of Australia Volume 189 Number 5 1 September 2008 https://www.mja.com.au/journal/2008/189/5/mass-psychogenic-response-human- papillomavirus-vaccination (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 3 Diana M Bernard et al. The domino effect:adolescent girls’response to human papillomavirus vaccination Med J Aust 2011; 194 (6):297-300. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21426284 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 4 Syncope after vaccination - United States, January 2005-July 2007. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2008, 57 (17):457-460. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18451756 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 5 Case definition:poliomyelitis. Pan American Health Organization. http://www.paho.org/english/ad/fch/im/PolioCaseDefinition.htm を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 6 Syncope after immunization. Braun MM et al Arch Pediatr Adolesc Med. 1997 Mar;151 (3):255-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9080932 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 21 • 近年、一部の研究者は麻疹ワクチンが自閉症と関連する可能性があるという仮説を立 てている。GACVS、及び米国医学研究所 (IOM) 委員会も一連の研究をレビューし、 ワクチンの副作用を検討した。いずれのグループも、MMR ワクチンと自閉症又は自 閉症性障害との間に因果関係が存在することを示すエビデンスはないと結論した1 2。 • 2003 年の IOM報告書「Immunization Safety Review: Vaccination and Sudden Unexpected Death in Infancy」。本委員会は、乳児における予期せぬ突然死に焦点を当てた科学的 エビデンスをレビューし、SIDS とワクチン間の関係を調査した。IOM 委員会は、レ ビューした研究知見全てに基づいて、ワクチンは SIDS を引き起こしていないと結論 した3。 IV. 分類に必要な他の資格因子 I～III 項では、AEFI のほとんどの症例について因果関係を証明又は反証する強いエビデンス を概説している。以下は、上記の観測結果を支持するいくつかの追加因子である。I～III の 段階で AEFI が分類できない場合、これらの資格因子が評価者に因果関係の裏付けを提供す る。 IV.1 本患者において、過去に同様のワクチンの投与後に類似の事象が発生したことがあるか 過去に同様のワクチンの接種後に AEFI が発生した場合、その症例は慎重に取り扱う必要が ある。特殊な条件では、適切な注意をもって予防接種スケジュールを継続できる場合がある。 例をあげる。 • ワクチン注射後のアナフィラキシーの既往がある患者では、アナフィラキシー再発の リスクがあるため、予防接種の再実施は避けなければならない。しかし、診断的精密 検査を行っていない場合ワクチンアレルギーは推測にすぎず、必要な予防接種が不当 に中断される可能性がある。予防接種に誘発されるアナフィラキシーが疑われる場合 診断検査を実施し、疑わしいワクチン製剤及びその成分に対する IgE 介在性アレルギ ーを除外することによって、検査した化合物による将来の予防接種が可能になること がある。したがって、予防接種後アナフィラキシーの既往は予防接種の絶対的禁忌で はない場合もある4。 • AEFI の既往 (但し、アナフィラキシー及び脳症を除く) がある小児の再接種は安全で あると考えられる。包括的予防接種プログラムの一環として、特別な予防接種サービ スを実施する5。 IV.2 本患者において、予防接種とは関係なく同様の事象が発生したことがあるか 以下のように、過去に予防接種とは関係なく被接種者及び家族に同様の事象が発生したかど うかを確認することが重要である。 1 MMR and autism. World Health Organization. http://www.who.int/vaccine_safety/topics/mmr/mmr_autism/en/ を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 2 Adverse effects of vaccines:evidence and causality. United States Institute of Medicine. https://www.nap.edu/catalog/13164/adverse-effects-of-vaccines-evidence-and-causality を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 3 Immunization Safety Review:Vaccinations and Sudden Unexpected Death in Infancy http://www.nationalacademies.org/hmd/Reports/2003/Immunization-Safety-Review-Vaccinations-and-Sudden-Unexpected- Death-in-Infancy.aspx (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 4 Seitz CS et al. Vaccination-associated anaphylaxis in adults: diagnostic testing ruling out IgE-mediated vaccine allergy. Vaccine, 2009, 27 (29): 3885–3889. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19428162 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 5 Gold M et al. Re-vaccination of 421 children with a past history of an adverse vaccine reaction in a special immunization service. Archives of Disease in Childhood, 2000, 83:128-131 (doi: 10.1136/adc.83.2.128). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10906018 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 22 • アトピー性皮膚炎は慢性炎症性皮膚疾患であり、小児の 10～20%が罹患する。小児に おいて、麻疹の予防接種がアトピー性皮膚炎の発生に相反する作用を有することが報 告された。乳児を対象に麻疹予防接種がアトピー性皮膚炎の進行に及ぼす影響を評価 した試験によって、麻疹の予防接種はアトピー性皮膚炎を悪化させないだけでなく、 本アレルギー性疾患の免疫学的パラメータの一部を改善することが示された。このた め、例えば生後 24 ヵ月の小児が MMR 予防接種を受け、その 2 日後にアトピー性皮 膚炎の診断を受けた場合でも、臨床的病歴を慎重に検討することによって、当該小児 が既にアトピー性皮膚炎を発症していた可能性、及び過去に頻回な再燃を示していた ことが明らかになる場合がある1。 IV.3 現在の事象は、予防接種しなくても本患者に発生した可能性はあるか (自然発生率) ワクチンと時間的関係がある中で発生した可能性がある事象の自然発生率に関する情報は、 以下のようにその事象が示すシグナルの強度に関して事象のクラスターを評価するために不 可欠である。 • 小児期及び集団予防接種におけるワクチンの安全性を評価するためにデンマークで実 施された、集団における疾患自然発生率を決定する全国集団ベースコホート試験では、 10万患者年あたりの疾患診断率は、10万患者年あたり自己免疫性血小板減少症の0.32 件から痙攣発作の 189.92件の範囲であった。季節による差は、アナフィラキシー性シ ョック、痙攣発作、及び多発性硬化症に最も顕著であった。稀な疾患であっても、仮 説的ワクチンコホートにおいて多数の事象が予測された。例えば、予防接種後 42 日 以内に、小児 100 万人あたり 1 型糖尿病が 20 件、若年性関節炎又は関節リウマチが 19件、顔面神経麻痺が 8件、及び多発性硬化症が 5件発現すると予測された2。 • イスラエルでは、2006 年 10 月に行われた例年のインフルエンザ予防接種運動の初期 に高齢の被接種者で 4 件の死亡が発生し、接種運動は調査のため一時的に中断された。 同様の年齢層の被接種者においてワクチン曝露後 7 日以内の予測死亡率は 0.01～ 0.02%であり、この割合は、今回のシグナル前数年間一定であった。本集団の死亡の 自然発生率は年齢 (75歳以上) 及び併存する状態 (例、糖尿病、心血管疾患、外出でき ない状態) のため比較的高かった3。 IV.4 本患者には、当該事象に寄与した可能性のある現疾患、既存疾患又は危険因子があった か AEFI の調査中に、患者の診察及び臨床検査で詳細な病歴を得ることによって、AEFI の発生 を促進した可能性がある他の内在性の既存疾患、健康状態又は危険因子が解明される可能性 がある。例をあげる。 • 乳児重症ミオクロニーてんかん (SMEI、又はドラベ症候群) は、健康な生後 1 年未満 の乳児に発生する薬剤の効かないてんかんである。主な臨床的特徴は、遷延及び反復 する発熱及び無熱性全身又は片側性痙攣発作である。てんかんの経過において、認知 機能の悪化が明らかとなり、発作間欠時のミオクローヌス、不器用、及び運動失調が 1 Hennino A et al. Influence of measles vaccination on the progression of atopic dermatitis in infants. Pediatric Allergy and Immunology, 2007, 18:385-390. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17617807 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 2 Use of population based background rates of disease to assess vaccine safety in childhood and mass immunisation in Denmark:nationwide population based cohort study. Thomas A Rasmussen et al BMJ. 2012; 345: e5823. Published online 2012 Sep 17. doi:10.1136/bmj.e5823 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3444137/ (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 3 Kokia ES et al. Deaths following influenza vaccination - background mortality or causal connection? Vaccine, 2007, 25 (51):8557-8561. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18006121 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 23 現れる。SMEI を有する小児の 3 分の 1 は SCN1A遺伝子の de novo変異を有し、また その他の家族性遺伝子も恐らくこの表現型に寄与すると考えられる1。予防接種は、 SCN1A 遺伝子変異のためドラベ症候群を発現する運命にある小児で早期発症を誘発 する可能性がある。しかし、本疾患の発症前後の予防接種が転帰に影響するというエ ビデンスは認められないことが明らかとなったため、SCN1A 遺伝子変異を有する小 児であっても予防接種を控えるべきではない2。 • HIV 感染乳児の播種性 BCG 疾患のリスクは、HIV 未感染乳児で記録されたリスクと 比べて数百倍高いことが認められている。最近のエビデンスから、出生時に BCG の 予防接種を受けたときに HIV に感染し、後に AIDS を発症した小児は、播種性 BCG 疾患の発現リスクが高かった。HIV に感染していることが分かっている乳児について は、HIV感染徴候又は報告症状の有無にかかわらず、BCG予防接種のリスクはベネフ ィットを上回るため、WHO はこれらの乳児に BCG ワクチンを接種すべきではないと 推奨している3。 IV.5 本患者は予防接種前に薬物療法を受けていたか 薬物療法は副作用を引き起こすことが知られており、ワクチンと同時に行った場合、観測さ れた AEFI の偶発的原因の候補とみなされる。例をあげる。 • サルファ系抗菌薬を服用中であった人に予防接種後 9 日に発生するスティーヴンズ‐ ジョンソン症候群は、 (サルファ剤による) 偶発的事象又は (ワクチンによる) ワクチ ン製剤関連事象である可能性がある。 IV.6 本患者は、当該事象の発生前に (ワクチン以外の) 潜在的危険因子 (例、アレルゲン、薬 物、ハーブ製品など) に曝露されていたか 外的危険因子/毒素への曝露歴は、AEFI が偶発的事象である可能性を探る手がかりとなる可 能性がある。また、AEFI の発生における危険因子/毒素とワクチンとの相互作用の可能性も 検討すべきである。例をあげる。 • 予防接種前 1 週間に外科的処置を受けた患者 (通常の術後期間を経たと考えられる) が、予防接種後に発熱することがある。その発熱 (AEFI) が手術の後期合併症として 発生した (予防接種に対する) 偶発的事象であるのか、若しくはワクチン又は予防接 種を原因とする事象 (製剤関連、品質欠陥関連、又は予防接種過誤関連) であるのか を判断する必要がある。 • HBV ワクチンを接種した化学療法中の患者における脱毛に関連する AEFI は、化学療 法による偶発的事象であるか、HBV ワクチンによる予防接種後のワクチン製剤関連 反応である可能性がある4。 1 Markus Wolff, Catherine Cass´e-Perrot and Charlotte Drave; Epilepsia, 47 (Suppl. 2):45–48, 2006 Blackwell Publishing, Inc. International League Against Epilepsy Severe Myoclonic Epilepsy of Infants (Dravet Syndrome): Natural History and Neuropsychological Findings https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17105460 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 2 Anne M McIntosh et al, The Lancet Volume 9, No. 6, p592–598, June 2010; Effects of vaccination on onset and outcome of Dravet syndrome:a retrospective study https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20447868 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 3 Weekly Epidemiological Record, NO. 21, 25 MAY 2007 http://www.who.int/wer/2007/wer8221.pdf (2018 年 1 月 2 日に 閲覧) 4 Wise RP et al, Hair loss after routine immunizations. JAMA. 1997 Oct 8; 278 (14):1176-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9326478 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 24 • 偶発的摂取及び薬物相互作用はカルバマゼピン中毒の既知の原因である。認知度は低 いが、インフルエンザの予防接種がカルバマゼピンの血中濃度を大幅に増加させる可 能性もある1。 ステップ 3：アルゴリズム 上記のチェックリストの記入が完了したら、検討中の因果関係に関連するデータをアルゴリ ズムに適用する準備が整う。本アルゴリズムは評価者の意思決定のロードマップとすること を意図しているが、それでも診断とその原因候補との関連付けに固有の専門知識と推論に基 づく論理的過程の価値を減ずるものではなく、またそうすべきでもない。本アルゴリズムの 段階的アプローチ法は、AEFI が予防接種に対する因果関係と一貫性があるかないか、ある いは未確定の転帰又は分類不能であるかどうかを決定するのに役立つ (図 3)。 図 3. 因果関係評価アルゴリズム 本アルゴリズムによって、評価者は論理的に焦点を絞り、その観測結果から適切な結論を導 くことができる。チェックリストの「はい」の回答はアルゴリズムの結論と対応する。規定 の経路 (赤い矢印) 上の各ボックスは、チェックリスト中の 4 つの主なセクション (I～IV) に 対応する。評価者はチェックリストの回答を用いて 4 つのボックス全てを評価することが不 可欠である。その結論が予防接種との因果関係に一貫性がない場合、カラーは緑となり、予 防接種との因果関係に一貫性がある場合はピンクとなる。未確定の場合は黄、分類不能の事 象は青である。 評価の初期段階で適格性を検討するとき (ステップ 1)、評価者は得られた情報が因果関係評 価プロセスの開始に十分であると考えるかもしれない。しかし、チェックリストの記入 (ス テップ 2) 後に、確固たる結論に至るには情報が不十分であることが明らかになることがある。 レビューのこの段階で、評価者は当該事象を「分類不能」(図 3 でチェックボックスが赤に色 1 Robertson WC Jr. Carbamazepine toxicity after influenza vaccination. Pediatric Neurology, 2002, 26 (1): 61–63. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887899401003320 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) はい I A. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 I. 他の原因を 支持する強い エビデンスがあるか II. ワクチン/ 予防接種との 既知の因果関係 があるか III. 因果関係を 反証する強い エビデンスがあるか IV. 他の資格因子を 検討する 当該事象は 分類可能か III A. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 II (時間). その期間内の当該事象 のリスクは高かったか IV D. 分類不能 II A. 一貫性のある 予防接種との 因果関係 II A. 一貫性のある 予防接種との 因果関係 IV B. 未確定 IV C. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 いいえ はい はい はい はい 規定の経路 25 付け) に分類すると判断し、当該症例の分類を阻む欠測情報を特定することができる。 対応する結論に隣接したチェックリストの回答を要約すること、又はこの時点での要約メモ として回答を要約することにより、評価者は、その結論及びそれに至った論理について透明 性のある「ダッシュボードビュー」を得ることが可能となる。。 回答 IA、IIA、及び IIIA は強度が高く、これらの結論の重みは大きい。結論が「分類不能」 である場合、評価者は、その理由を決定し、なぜ分類ができないのかを記録し、分類に必要 な支持的エビデンスを得るためにあらゆる試みを行う必要がある。 ステップ 4：分類 最終的な分類は、「ワクチン安全性監視に関する用語の定義及び用途。ワクチンの安全性監 視に関するCIOMS/WHO作業部会報告書」1 から作成した。原因特異的定義により、「A. 一貫 性のある予防接種との因果関係」及び「C. 一貫性のない予防接種との因果関係 (偶発的)」の 定義が明確にされている。AEFI に関する十分な情報は得られているが、上記のカテゴリのい ずれかに割り当てることができない場合は「B. 未確定」とみなされる。詳細を図 4 に示す。 図 4. 因果関係の分類 最終的な分類は十分な情報の利用可能性に基づいて行う。 I. 因果関係に関する結論に必要な情報が十分にある症例 因果関係に関する結論に必要な情報が十分にある症例は以下のとおり分類可能である。 A. 一貫性のある予防接種との因果関係 A1. ワクチン製剤関連反応 1 ワクチン安全性監視に関する用語の定義及び用途。ワクチンの安全性監視に関する CIOMS/WHO 作業部会報告 書。ジュネーブ、国際医学団体協議会, 2012. http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/CIOMS_report_WG_vaccine.pdf (2018 年 1 月 2 日に閲覧) *B1:これは潜在的シグナルであり、調査を検討してもよい **予防接種に誘発されるストレス反応 A. 一貫性のある予防接種との 因果関係 A1. ワクチン製剤関連 反応 (先行論文に従う) A2. ワクチン品質欠陥 関連反応 A3. 予防接種過誤 関連反応 A4. 予防接種不安 関連反応 (ITSR**) 分類不能 分類に必要な 追加情報の特定： C. 一貫性のない予防接種 との因果関係 C. 偶発的 予防接種時の基礎疾患 又は新規発症疾患、及 び予防接種に関係なく 害をもたらす可能性の ある外的曝露 B. 未確定 B1. *時間的関係に一貫 性はあるが、ワクチン が事象を引き起こした ことを示す確定的なエ ビデンスが不十分であ る (新たなワクチン関 連事象の可能性あり) B2. 因子のレビューに より予防接種との因果 関係の一貫性について 相反する傾向がみられ る 十分な 情報がある 十分な 情報がない 26 A2. ワクチン品質欠陥関連反応 A3. 予防接種過誤関連反応 A4. 予防接種不安関連反応 B. 未確定 B1. 時間的関係に一貫性はあるが、ワクチンが事象を引き起こしたことを示す確定的 なエビデンスが不十分である (新たなワクチン関連事象の可能性あり)。これは潜在的 シグナルであり、調査を検討してもよい。 B2. 因子のレビューにより予防接種との因果関係の一貫性について相反する傾向がみ られる (ワクチンと因果関係がある可能性も偶発的である可能性もあり、どちらか片 方の可能性が明確に高いとは言えない)。 C. 一貫性のない予防接種との因果関係 (偶発的)：基礎疾患又は新規発症疾患、若しくはワ クチン以外の何かに曝露したことにより引き起こされた状態である可能性がある。 II. 因果関係の関する結論に必要な情報が十分にはない症例 上述のとおり、これらの症例は「分類不能」と分類され、因果関係の更なる検討のための追 加情報を必要とする。分類不能症例について得られた情報はリポジトリ又は電子データベー スに保管し、定期的に見直して、分類に必要な追加情報が得られているかどうかを確認し、 シグナルの特定に必要な解析を実施する。 27 VI. AEFIの因果関係評価の論理の要約 因果関係評価は得られた情報及び評価者がいつでも自由に使用できる資源を用いて実施され る。この情報及び資源は十分であることも十分でないこともありうる。評価時に当初は分類 に適格と判定された症例の情報が不十分であることが明らかになった場合、因果関係評価は 不可能となり、その症例は分類不能と分類される。十分な情報があっても、因果関係の精度 は概して評価者の専門知識、経験及び技能により決定される (図 5)。 個人レベルでは通常、単一の AEFI症例報告に基づいて特定の AEFI と特定のワクチンの間の 確定的な因果関係を立証することはできない。様々な症例を系統的にレビューした場合、相 反した結果が明らかになる可能性があり、その場合は専門家グループが議論して初めて因果 関係の明確な全体像が明らかになってくる。同じ評価者で因果関係に関する結論が複数得ら れることもある。それらの選択肢の優先順位付けは、当然、議論を行ってコンセンサスに達 してから最終的に決定する必要がある。 ｢一貫性のある予防接種との因果関係」及び「一貫性のない予防接種との因果関係」(偶発的) の分類は、「ワクチンの安全性監視に関するCIOMS/WHO作業部会報告書」1及び次章に明確 に示されている。得られたエビデンスでは、まだ数件の症例は「未確定」と分類される可能 性がある。これについては評価チームと協議し、シグナルが認められるか、又は追加の検討 若しくは特別な検査が必要であるかを決定しなければならない。 図 5. 分類の論理の要約 因果関係は、同じ症例又は類似の症例に関する追加情報が得られた場合、変化する可能性が ある。例えば、H1N1 インフルエンザワクチン後のナルコレプシーの症例は、現時点で、ワ クチン製剤関連 AEFI の可能性ありと分類されているが、2010 年にナルコレプシーとインフ ルエンザワクチン間の因果関係が科学的エビデンスにより立証される前であれば、同じ症例 が偶発的又は未確定と分類された可能性がある2。剖検施設及び特別な臨床検査 (アナフィラ キシーにおける肥満細胞活性化の指標としてのトリプターゼ検査など) が利用不可能である など、資源の制約が解釈を変化させる可能性がある。 1 ワクチン安全性監視に関する用語の定義及び用途。ワクチンの安全性監視に関する CIOMS/WHO 作 業部会報告書。ジュネーブ、国際医学団体協議会、2012。 http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/CIOMS_report_WG_vaccine.pdf (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 2 Markku Partinen et al. Increased Incidence and Clinical Picture of Childhood Narcolepsy following the 2009 H1N1 Pandemic Vaccination Campaign in Finland. Plos One Published:March 28, 2012 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0033723 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 優先順位に従って分類の論理を要約する： 得られたエビデンスにより、最も可能性の高い分類は ___________________ と結論できる。その理由は 1. 2. 得られたエビデンスでは本症例を分類できない。その理由は ___________________________ 28 VII. AEFI分類の基本的機構 A. 一貫性のある予防接種との因果関係 A1 及び A2. ワクチン製剤関連反応及びワクチン品質欠陥関連反応 ワクチンは、ワクチン抗原、アジュバント (存在する場合)、抗原提示細胞、リンパ球及び複 数の免疫調節因子 (サイトカイン) 間の複雑な相互作用を要する、免疫系による反応を誘導す るようデザインされている。この相互作用は、ワクチンで予防可能な特異的疾患に対する望 ましい免疫の発現に重要である。しかし、被接種者における免疫応答は、注射部位の発赤及 び腫脹、又は発熱などのワクチンに対する比較的一般的かつ軽度の副作用として現れる可能 性がある。通常は恒常性維持機構が免疫応答を抑制するため、反応は短期間であり、持続的 後遺症を残さない。時には、2 種類以上のワクチン成分に対する免疫応答によって、長期間 持続し、重症度の高い副作用が生じることもある。免疫応答が生命を脅かすアレルギー反応 を引き起こすことは稀にしかない。 ワクチン製剤関連反応は、大多数の被接種者には発生しないと考えられる副反応に対してリ スクが高い特定の人の素因を明らかにする可能性があることに留意することが重要である。 例えば、発熱はワクチン接種後に比較的多くみられる免疫応答である。ほとんどの被接種者 では、発熱は短期間であり、関連する副作用は認められない。しかし、発作性障害の基礎疾 患を有する小児、並びに発熱性痙攣発作を発現する傾向のある乳幼児では、発熱は痙攣発作 を誘発する可能性がある。呼吸器感染など、発熱を引き起こす他の事象も痙攣発作の原因と なりうる。そうした症例において、痙攣発作は発熱を引き起こしたワクチン固有の性質と、 発熱に伴う痙攣発作に対する閾値を低下させた被接種者の基礎因子との組み合わせによって 生じる。 ワクチン製剤関連及びワクチン品質欠陥関連反応は以下のとおり。 • ワクチン製剤の投与経路及び/又は部位又は被接種者に特有の素因に関連する反応： - インフルエンザ不活化ワクチンの経鼻投与後のベル麻痺1。因果的機序はワク チン成分と投与方式の組み合わせであった。 - 注射時の疼痛及び関連する生理的反応 • 免疫介在性ワクチン反応 - 1 種類以上のワクチン成分による注射部位の病変を含む局所反応 ○ 局所性リンパ節炎を伴う又は伴わない非肉芽腫性炎症 § 広範な四肢の腫脹、例、DTaP 予防接種後2 § 腫脹、発赤、疼痛、局所圧痛及び硬結のうち 1 つ以上の症状として発現 する、軽度、中等度又は重度の局所炎症 (以下のより重度の反応の基礎 をなす機序の事例 1 Margot Mutsch et al, Use of the Inactivated Intranasal Influenza Vaccine and the Risk of Bell’s Palsy in Switzerland. N Engl J Med 2004; 350:896-903February 26, 2004 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14985487 (2018 年 1 月 2 日に閲 覧) 2 Margaret B. Rennels et al, Extensive Swelling After Booster Doses of Acellular Pertussis–Tetanus–Diphtheria Vaccines Pediatrics January 2000, Volume 105 / Issue 1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10617749 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 29 - 筋肉内投与が推奨されるワクチン [例、ミョウバン吸着] の皮 下投与 - 局所的抗原抗体反応 [抗体過剰] - アルミニウムアジュバント過敏症 - 感染症) ○ 局所リンパ節炎を伴う又は伴わない注射部位の肉芽腫性炎症 (BCG ワクチ ンに最も多く関連する) - 1 種類以上のワクチン成分による多器官 (全身性) 反応 ○ 全身性炎症反応 (例、発熱又は傾眠) ○ 肥満細胞脱顆粒 § IgE介在性過敏症 (アナフィラキシー) § 非 IgE 介在性過敏症 (本患者群における反応は通常アナフィラキシー様 反応と呼ばれる) ○ 播種性肉芽腫性反応 (例、免疫不全宿主における播種性 BCG) ○ 免疫複合体介在性反応 (血清病反応) - 1 種類以上のワクチン成分による臓器特異的反応 ○ 自己免疫又は未定義の機序 § 中枢神経系 (例、インフルエンザ予防接種後 GBS などの脱髄疾患) § 血液 (例、MMR 予防接種後血小板減少症) § 皮膚 (例、予防接種後の蕁麻疹などの発疹) • 被接種者又は被接種者と密な接触があった者における以下のワクチン関連微生物剤の 複製の結果としての反応。 - 弱毒ウイルスワクチン - 製造工程中の不十分な不活化により生じた野生型ウイルスワクチン - 製造工程中にワクチンに導入された汚染物質 A3. 予防接種過誤関連反応 本カテゴリにおける AEFI について強調すべきことは、これらが性質上予防可能であること である。このため、本分類機構では、特定の AEFI を引き起こした生物学的プロセスではな く、その過誤の性質に焦点を当てる。それでも、本カテゴリの AEFI の多くは、ワクチン製 剤関連反応やワクチン品質欠陥関連反応の基礎をなすプロセスと同じ又は類似するプロセス を原因としている。 • ワクチンの取扱いの過誤 - ワクチン (及び該当する場合その希釈液) の不適切な輸送、保管又は取扱いの結 果としての過剰な高温又は低温への曝露 ○ ワクチン有効成分の不活化による十分な免疫応答の誘発の不成功 ○ 凍結感受性ワクチンにおけるアルミニウム添加剤の凝集など、ワクチンの 物理的性質の変化による全身又は局所反応 - 有効期限後の製剤の使用。以下をもたらす。 ○ 弱毒ワクチンの力価の低下又は失活による十分な免疫応答の誘発の不成功 • ワクチンの処方の過誤又は使用の推奨事項の不遵守 - 禁忌の不遵守。その結果、 30 ○ ワクチン製剤の 1 種類以上の成分に対し免疫介在性過敏症を有することが 分かっている者にワクチンを投与後のアナフィラキシー ○ 生ワクチンの使用が禁忌である既知の免疫不全を有する者に弱毒生ワクチ ンを投与後の播種性感染症 ○ 経口ポリオワクチンを接種した小児の免疫不全状態にある家庭内接触者に おけるワクチン関連麻痺性ポリオ - ワクチンの使用に関する適切な警告又は注意を考慮していない - ワクチンの適応又は処方 (用量又は接種スケジュール) の不遵守。その結果、 ○ 不適切な用量を投与後の全身及び/又は局所反応 ○ 誤った製剤の投与又は不適切な年齢群への投与後の全身及び/又は局所反 応 ○ 弱毒生ワクチン製剤を血液製剤投与後時期尚早に投与した場合、又は母親 からの移行抗体が免疫応答を誘導するのに必要とされる複製を阻害する可 能性がある年齢に投与した場合のワクチン効果不全 ○ 不適切な注射部位、装置又は技術による神経、筋肉、血管又は骨の損傷 • 投与過誤 - 不適切な希釈液の使用又は意図したワクチン以外の製剤の注射。その結果、 ○ 不適切な希釈液による接種の不成功 ○ 意図したワクチン又は希釈液以外の、投与された製剤固有の特性による反 応 - マルチドーズバイアル使用時の不適切な滅菌技術又は不適切な手順 ○ ワクチン投与中に導入された微生物汚染物質による注射部位の感染 ○ ワクチン投与中に導入された微生物汚染物質による注射部位以外の感染 - 予防接種中及び接種直後に安全な環境を確保できない。その結果、 ○ 予防接種後の失神エピソード時の頭部及びその他の身体部位の損傷 - 意図していなかった者へのワクチンの偶発的投与 (例、被接種者の特性によっ て、針刺しによる損傷又は眼への飛び散り) A4. 予防接種不安関連反応 (予防接種に誘発されるストレス反応-ITSR) 予防接種直前、接種中又は接種後に、接種に対するストレス反応が誘発され、現れることが ある。これは予防接種に誘発されるストレス反応 (ITSR) と呼ばれる。ITSR は以下のように 幅広く分類される。 • 予防接種中ストレス反応。症状は予防接種直前、接種中、又は接種後に現れる可能性 がある。常に接種後に認められる他の AEFI 分類とは異なり、接種中 ITSR は処置の 予測によって接種前にも起こる可能性がある。予防接種中ストレス反応は通常即時的、 一過性であり、自然に消失する。 • 予防接種後ストレス反応は、接種中 ITSR の後に起こることもあれば、起こらないこ ともある。症状及び徴候が発現するまでに数時間から数日かかることもある。長期間 持続する反応は、視床下部・下垂体・副腎皮質系の感受性増加が関係していると考え られる。 • 予防接種後に発生しうるその他の障害又は症候群は、遅延かつ持続した症状が予防接 31 種後に報告され、かつその症状及び徴候は適切な医学的検査を行っても説明できず、 予防接種との因果関係が不明確である。 B. 未確定 B1. 時間的関係に一貫性はあるが因果関係のエビデンスが不十分 本症例において、時間的関係には一貫性があるが、ワクチンが当該事象を引き起こしたこと を示す確定的な証拠は不十分である (新しいワクチン関連事象である可能性がある)。これら の AEFI 症例の詳細は、国のデータベースに保存する必要がある。長期的に、より類似した ワクチンが投与されたり、複数の情報源から同様の事象が報告されたりする場合があるため、 記録した症例は、ワクチンと事象又は関連する一連の事象との新たな因果関係、又は既知の 因果関係の新たな側面を示唆するシグナルの特定に役立つと考えられる。 B2. 因果関係との一貫性について相反する傾向 因子をレビューすると、予防接種との因果関係の一貫性について相反する傾向がみられるこ とがある。これらの AEFI 症例は、十分な情報があっても調査結果から反対の結論が導かれ る可能性があるため、明確に分類できない。当該事象がワクチン又は接種に関係することを 示す明確なヒントが得られることがあり、同時に当該ワクチンが原因ではないことを示す明 確なエビデンスが得られることもある。 C. 一貫性のない予防接種との因果関係 AEFI は、予防接種時の基礎疾患又は新規発症疾患、及び予防接種に関係なく害をもたらす 可能性のある外的曝露により発生する可能性がある。以下が含まれるが、これらに限定され ない。 予防接種時の基礎疾患又は新規発症疾患 上記の基礎疾患又は新規発症疾患は以下のとおり。 - 先天的又は遺伝性の基礎疾患/状態若しくは出生時の損傷の発現又は合併症 - 予防接種前の診断の有無にかかわらず後天的な基礎疾患/状態の発現又は合併 症 - 心因性疾患 外的因子への曝露により引き起こされる状態 ワクチン以外の因子により引き起こされる状態は以下のとおり。 - 細菌、ウイルス、真菌、又は寄生虫などの病原体による感染症 - 最近又は同時に行った薬物療法又は非合法物質の使用による副作用 - ワクチンに存在するアレルゲン以外のアレルゲンへの曝露によるアレルギー性 及びその他の過敏反応 - 環境毒素への曝露による損傷 - 手術などの外傷による損傷 32 VIII. 因果関係評価後に開始する措置 因果関係の決定はそれ自体で終わりではない。この評価の過程で学んだ教訓から、技術、予 防接種プログラム、及び行政の管理者は、原因や、訓練、研究、システムの変更、ツールの 改良など論理的な次のステップについての洞察及び指針を得て、再発の回避や最小化を行う ことが可能になる。 A. 一貫性のある予防接種との因果関係 国の予防接種プログラムでは、AEFI に対応するための標準的なプロトコールを確立する必 要がある。プログラムは各国の委員会が決定し、その国の既存の意思決定システムによって 承認されなければならない。 A1. ワクチン製剤関連反応 • 症例を確定する際には各国が採用したプロトコールに従う必要がある。 A2. ワクチン品質欠陥関連反応 • 当該の反応が特定のロット又はバッチに関係する場合、そのロット又はバッチの 供給について確認を行い、ロット又はバッチの使用又は不使用に関する特別な指 示を与えなければならない。 • 国の規制当局及び製造販売業者が AEFI について情報を得ることが重要である。 • WHO は各国の事務局又は WHO Uppsala Monitoring Centre (http://www.who-umc.org/) を通して連絡し、ワクチンを使用した他の国が警戒できるように情報を伝達する 必要がある。 • 基準未満及び/又は偽造ワクチンを検出したときは、各国の Ministry of Public Health/National Medicines Regulatory Authorities/National Pharmacovigilance Centre 及 び WHO の Global Surveillance and Monitoring System for Substandard and Falsified Medical Products (rapidalert@who.int) に 報 告 す る 。 更 に 詳 細 な 情 報 は www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/で閲覧できる。 A3. 予防接種過誤関連反応 • 予防接種過誤関連反応の再発を回避するには、トレーニングと能力構築が重要で ある。 A4. 予防接種不安関連反応 (予防接種により誘発されるストレス反応) • 予防接種不安関連反応の再発を回避するために、ITSR の孤発又は集団発生する性 質に応じて、コミュニケーション、トレーニング及び能力構築など、予防、診断 及び管理に対して様々なアプローチ法が存在する。 B. 未確定 B1. 時間的関係に一貫性はあるが、因果関係のエビデンスは不十分である • 未確定の AEFI症例の詳細は各国のデータベースに保存する必要がある。後に、こ の情報が、ワクチンと事象又は関係する一連の事象との新たな因果関係、又は既 知の因果関係の新たな側面を示唆するシグナルの特定に役立つ可能性がある。 33 B2. 予防接種との因果関係の一貫性について相反する傾向がある • これらの症例は得られているエビデンスに基づいて分類される。追加の情報が得 られれば、この分類はより確定的なカテゴリに移る可能性がある。評価時に、評 価者は、どの追加情報が因果関係評価を完了させるのに有用であるかを明確にし、 国内又は国際的情報源から追加の情報や専門知識を求める必要がある。特にある 事象が予防接種プログラムに重大な影響を及ぼす可能性がある場合、WHO による 指針を得るために GACVS にアプローチ可能である。 C. 一貫性のない予防接種との因果関係 (偶発的) • 情報及び確認結果を患者、その家族、医療提供者、及び地域社会に提供する必要 がある。 D 不適格な症例及び分類不能な症例 因果関係評価に不適格な症例は、評価者が利用できる情報量が限られており、因果関係の質 問が作成できない症例である。例えば、評価者が患者に投与されたワクチンの種類に関する 情報を持っていないか、又は臨床的詳細が不十分で因果関係の質問を作成できない場合など である。調査が不完全で不可欠な情報が得られていない症例も、評価の前に不適格とみなさ れることがある。 分類不能な症例は、評価者が因果関係の質問を作成することはできるが、評価プロセス中に いくつかの重要な情報が欠損しており論理的分類ができないことが分かった場合に発生する。 不適格な症例及び分類不能な症例はいずれも、欠けている要素を特定し、その情報を入手す る努力を行って因果関係評価を再び試みることが重要である。そうした症例について得られ ている詳細情報は中央のリポジトリに保管して、因果関係評価に役立つ可能性のある追加情 報が得られたときに立ち返ることができるようにすることが不可欠である。 34 IX.結論 個々の患者における AEFI の因果関係評価は、医学的鑑別診断の行為であることを認識する ことが重要である。優れた臨床医は、相反する又は不明確な情報を元に糖尿病や冠動脈疾患 の診断を行うことはない。同様に、十分な情報がないのに AEFI をワクチンと因果的に関連 付けることがあってはならない。 WHO の改訂 AEFI 因果関係評価プロセスにおいて、エンドユーザーは、因果関係評価の適格 性に関する最低基準を満たすかどうかを判定し、当該事象を引き起こした可能性のある因子 を特定するためにチェックリストを使用し、アルゴリズムによってパターンを認識し、因果 関係の確定にあたっては最後に人的要素を適用するよう奨励される。 AEFI の因果関係評価では、経験、習熟、資源、及びチームワークからなる人的要素が明ら かに重要な役割を果たす。上述のようなツールは評価者が評価の根拠を検討し、関係するデ ータを収集し、評価の一貫性を向上させる能力を与える。WHO は本マニュアルに記載する 手法を用いて AEFI の因果関係評価プロセスを支援することが可能な電子的ソフトウェアを 開発した。こちらもオンライン (http://gvsi-aefi-tools.org/) でアクセス可能である： 因果関係評価に利用できるモデル、アルゴリズム、及びツール (ソフトウェアなど) はいくつ かあり、その長所は様々で、感度及び特異性もそれぞれ異なる。本改訂スキームは、 GACVS 作業部会が世界中の専門家との協議のうえ、副作用と AEFI の因果関係を評価する既 存の方法を徹底的に見直し、またいくつかのアプローチ法 (評価スケール、アルゴリズム、 質問票など) を試験的に使用してから作成した。 AEFI の因果関係を明確に示す完璧なシステムを作成することは困難であるというコンセン サスがあった。GACVS 作業部会は、Clinical Immunization Safety Assessment (CISA) Network が 開発した本アルゴリズムの基本的ステップを使用して現行のスキームを作成し、複数の条件 に適用させた1。 1 Halsey NA et al. Algorithm to assess causality after individual adverse events following immunizations. Vaccine, 2012, 30 (39): 5791-5798 (Epub 2012 Apr 14) . http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22507656 を参照 (2018 年 1 月 2 日に閲覧) 35 別紙 1：AEFI の因果関係評価用ワークシート 患者 ID/氏名： 生年月日/年齢： 性別：男性/女性 ステップ 1 (適格性) 本症例は因果関係評価に適格か。はい/いいえ。「はい」の場合、ステップ 2に進む。 ステップ 2 (事象のチェックリスト) 当てはまる全ての□にチェックüする。 I. 他の原因を支持する強いエビデンスがあるか Y N UK NA 備考 1. 本患者において、病歴、診察所見及び/又は検査結果から当該事象の別の原因が確認さ れるか。 oooo II. ワクチン又は予防接種との既知の因果関係があるか ワクチン製剤 1. 先行する査読論文に、当該ワクチンを適切に投与した場合に問題の事象が生じる可能 性を示すエビデンスはあるか。 oooo 2. 当該ワクチンが問題の事象を引き起こしうることを示す生物学的妥当性はあるか。 oooo 3. 本患者において、特異的試験により当該ワクチンの因果的役割が証明されたか。 oooo ワクチン品質 4. 本患者に投与されたワクチンは品質欠陥を有していたか、基準未満であったか、又は 偽造されていた可能性はあるか。 oooo 予防接種過誤 5. 本患者において、当該ワクチンの処方過誤又は使用の推奨事項に対する不遵守 (例、有 効期限を超過した使用、誤った対象への接種) があったか。 oooo 6. 本患者において、当該ワクチン (又は希釈液) は非無菌状態で投与されたか。 oooo 7. 本患者において、当該ワクチンの投与時に物理的状態の異常 (例、変色、混濁、異物の 存在) が認められたか。 oooo 8. 本患者に接種が行われたとき、ワクチンの組成/接種者による調製に過誤 (例、誤った製 剤、誤った希釈液、不適切な混合、不適切なシリンジ充てんなど) があったか。 oooo 9. 本患者において、ワクチンの取扱いに過誤 (例、輸送、保管及び/又は接種中のコールド チェーンの破綻) があったか。 oooo 10. 本患者において、当該ワクチンは不適切に投与されたか (例、誤った用量、投与部位 又は投与経路、誤った針サイズ)。 oooo 予防接種不安 (予防接種により誘発されるストレス反応-ITSR) 11. 本患者において、当該事象は予防接種により誘発されたストレス反応 (例、急性スト レス反応、血管迷走神経反応、過換気又は不安) であった可能性はあるか。 oooo II (時間) . IIのいずれかの質問に「はい」であった場合、その期間内の当該事象のリスクは高かったか 12. 本患者において、当該事象はワクチン投与後の妥当な期間内に発生したか。 oooo III. 因果関係を反証する強いエビデンスがあるか 1. 当該ワクチンと事象間の因果関係を反証する既発表のエビデンス (系統的レビュー、 GACVSレビュー、コクランレビューなど) は多数あるか。 oooo IV. 分類に必要な他の資格因子 1. 本患者において、過去に同様のワクチンの投与後に類似の事象が発生したことがあるか。 oooo 2. 本患者において、予防接種とは関係なく同様の事象が発生したことがあるか。 oooo 3. 現在の事象は、予防接種しなくても本患者に発生した可能性はあるか (自然発生率) oooo 4. 本患者には、当該事象に寄与した可能性のある現疾患、既存疾患又は危険因子があっ たか。 oooo 5. 本患者は予防接種前に薬物療法を受けていたか。 oooo 6. 本患者は、当該事象の発生前に (ワクチン以外の) 潜在的危険因子 (例、アレルゲン、薬 物、ハーブ製品など) に曝露されていたか。 oooo 注：Y: はい、N: いいえ、UK: 不明、NA: 該当せず 以下に、因果関係に関する質問を作成する。 ○○ワクチン/予防接種は△△を引き起こしたか? (ステップ 2-有効な診断において審査を行う事象) 本事象の発生前に投与したワクチンの 名称を 1つあげる 有効な診断は何か その診断は症例の定義に 当てはまるか 36 ステップ 3 (アルゴリズム) 全てのステップを検討し、当てはまる全ての□にチェッ クüを入れる。 ステップ 3に関するメモ： ステップ 4 (分類) 当てはまる全ての□にチェックüを入れる。 はい I A. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 I. 他の原因を 支持する強い エビデンスがあるか II. ワクチン/ 予防接種との 既知の因果関係 があるか III. 因果関係を 反証する強い エビデンスがあるか IV. 他の資格因子を 検討する 当該事象は 分類可能か III A. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 II (時間). その期間内の当該事象 のリスクは高かったか IV D. 分類不能 II A. 一貫性のある 予防接種との 因果関係 II A. 一貫性のある 予防接種との 因果関係 IV B. 未確定 IV C. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 いいえ はい はい はい はい 規定の経路 *B1:これは潜在的シグナルであり、調査を検討してもよい **予防接種に誘発されるストレス反応 A. 一貫性のある予防接種と の因果関係 A1. ワクチン製剤関連 反応 (先行論文に従う) A2. ワクチン品質欠陥 関連反応 A3. 予防接種過誤 関連反応 A4. 予防接種不安 関連反応 (ITSR**) 分類不能 分類に必要な 追加情報の特定： C. 一貫性のない予防接種 との因果関係 C. 偶発的 予防接種時の基礎疾 患又は新規発症疾 患、及び予防接種に 関係なく害をもたら す可能性のある外的 曝露 B. 未確定 B1. *時間的関係に一貫 性はあるが、ワクチン が事象を引き起こした ことを示す確定的なエ ビデンスが不十分であ る (新たなワクチン関 連事象の可能性あり) B2. 因子のレビューに より予防接種との因果 関係の一貫性について 相反する傾向がみられ る 十分な 情報がある 十分な 情報がない 優先順位に従って分類の論理を要約してください: 得られたエビデンスにより、最も可能性の高い分類は _________________________________ と結論できる。その理由は： 得られたエビデンスでは本症例を分類できません。その理由は：＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ 37 別紙 2：事例 事例 1：髄膜炎菌結合型ワクチンと痙攣発作 受診時の状態：2 回目の Menjugate ワクチンを投与された (生後 3 ヵ月に初回投与) 5 歳男児 (氏名：PQ)。予防接種の 2 日後に発熱が報告されたが、記録はない。接種後 5 日目に、患児 は右焦点発作及び意識水準変化を示した。記録された体温は 39℃であった。患児は抗痙攣薬 を投与され、入院した。入院 3 日目及び 4 日目に持続性発作活動を示した。痙攣重積状態の ため 3 次医療小児専門病院へ移送され、集中治療室に入院した。痙攣発作は 24 時間以内に コントロールされた。 既往歴：著変なく、健康状態は全般に良好。免疫不全のエビデンスは認められない。 - 痙攣発作の既往なし。 検査： - CSF：61 RBC；144 WBC；57% PMN；及び 26%リンパ球 - タンパク質 1.2；グルコース 3.1 - CSF、咽頭、便培養全て陰性 - PCR で単純ヘルペスウイルス陽性 - MRI により、右前頭葉、頭頂葉、及び側頭葉に広範な炎症、並びに左側頭葉に少 量の出血を認める。 - EEG により、発作性一側性てんかん型放電が示された。 予防接種実施施設における調査で、ワクチンの品質、ワクチン投与時の正確な処置及び技術 の適用が確認された。 治療及び疾患経過：抗菌薬及び抗ウイルス薬 (アシクロビル) を投与。前者は PCR 結果が明 らかになった時点で中止。後者は 21 日間継続した。入院中の治療で良好に回復。退院時に、 患児は覚醒及び活動的で、緊張は正常であった。帰宅後は抗痙攣薬を継続した。 注：本症例は、脳炎の Brighton Collaboration症例定義を満たしており、診断の確実性はレベル 2 であ る (意識レベル低下及び関連する痙攣発作を伴う脳症のエビデンス；CNS炎症を示す複数の指標 [体温 39℃、CSF細胞増加、脳炎と一致する EEG所見、脳炎と一致する神経画像所見] ) 38 ステップ 1 (適格性) 患者 ID/氏名：PQ DoB/年齢：5 ヵ月 性別：ü 男性/ 女性 本症例は因果関係評価に適格か。ü はい/いいえ。「はい」の場合、ステップ 2に進む。 ステップ 2 (事象のチェックリスト) 当てはまる全ての□にチェックüする。 I. 他の原因を支持する強いエビデンスがあるか Y N UK NA 備考 1. 本患者において、病歴、診察所見及び/又は検査結果から当該事象の別の原因が確認さ れるか。 þooo はい-CSF の PCR により単純ヘ ルペスウイルス陽性 II. ワクチン又は予防接種との既知の因果関係があるか ワクチン製剤 1. 先行査読論文に、当該ワクチンを適切に投与した場合に問題の事象が生じる可能性を 示すエビデンスはあるか。 oþ oo 不明-これまで文献には報告なし 2. 当該ワクチンが問題の事象を引き起こしうることを示す生物学的妥当性はあるか。 ooþ o 髄膜炎菌 C群細菌の不活化抽出 物を含む 3. 本患者において、特異的試験により当該ワクチンの因果的役割が証明されたか。 oþ oo いいえ-CSF の PCR により単純 ヘルペスウイルス陽性 ワクチン品質 4. 本患者に投与されたワクチンは品質欠陥を有していたか、基準未満であったか、又は 偽造されていた可能性はあるか。 oþ oo 調査報告書のとおり 予防接種過誤 5. 本患者において、当該ワクチンの処方過誤又は使用の推奨事項に対する不遵守 (例、有 効期限を超過した使用、誤った対象への接種) があったか。 oþ oo 調査報告書のとおり 6. 本患者において、当該ワクチン (又は希釈液) は非無菌状態で投与されたか。 oþ oo 調査報告書のとおり 7. 本患者において、当該ワクチンの投与時に物理的状態の異常 (例、変色、混濁、異物の 存在) が認められたか。 oþ oo 調査報告書のとおり 8. 本患者に接種が行われたとき、ワクチンの組成/接種者による調製に過誤 (例、誤った製 剤、誤った希釈液、不適切な混合、不適切なシリンジ充てんなど) があったか。 oþ oo 調査報告書のとおり 9. 本患者において、ワクチンの取扱いに過誤 (例、輸送、保管及び/又は接種中のコールド チェーンの破綻) があったか。 oþ oo 調査報告書のとおり 10. 本患者において、当該ワクチンは不適切に投与されたか (例、誤った用量、投与部位 又は投与経路、誤った針サイズ)。 oþ oo 調査報告書のとおり 予防接種不安 (予防接種により誘発されるストレス反応-ITSR) 11. 本患者において、当該事象は予防接種により誘発されたストレス反応 (例、急性スト レス反応、血管迷走神経反応、過換気又は不安) であった可能性はあるか。 oþ oo 不安が髄膜脳炎を引き起こす可 能性はない II (時間) . IIのいずれかの質問に「はい」であった場合、その期間内の当該事象のリスクは高かったか 12. 本患者において、当該事象はワクチン投与後の妥当な期間内に発生したか。 oooþ II に「はい」の回答はないため III. 因果関係を反証する強いエビデンスがあるか 1. 当該ワクチンと事象間の因果関係を反証する既発表のエビデンス (系統的レビュー、 GACVSレビュー、コクランレビューなど) は多数あるか。 ooþ o 不明-検討されていない IV. 分類に必要な他の資格因子 1. 本患者において、過去に同様のワクチンの投与後に類似の事象が発生したことがある か。 oþ oo 患児は初回投与後の体調は良好 であった 2. 本患者において、予防接種とは関係なく同様の事象が発生したことがあるか。 oþ oo これまで体調は良好であった 3. 現在の事象は、予防接種しなくても本患者に発生した可能性はあるか (自然発生率) þooo 乳児の髄膜脳炎にはいくつかの 原因がある 4. 本患者には、当該事象に寄与した可能性のある現疾患、既存疾患又は危険因子があっ たか。 ooþ o 5. 本患者は予防接種前に薬物療法を受けていたか。 ooþ o この質問は「いいえ」でもよい 6. 本患者は、当該事象の発生前に (ワクチン以外の) 潜在的危険因子 (例、アレルゲン、薬 物、ハーブ製品など) に曝露されていたか。 ooþ o 注：Y: はい、N: いいえ、UK: 不明、NA: 該当せず 以下に、因果関係に関する質問を作成する。 ○○ワクチン/予防接種は△△を引き起こしたか? (ステップ 2-有効な診断において審査を行う事象) 本事象の発生前に投与したワクチンの 名称を 1つあげる Menjugate (Meningococcal Gr C結合型ワクチン) 有効な診断は何か 髄膜脳炎 その診断は症例の定義に 当てはまるか はい (Brighton Collaboration のレベル 2) 39 ステップ 3 (アルゴリズム) 全てのステップを検討し、当てはまる全ての□にチェッ クüを入れる。 ステップ 3に関するメモ：I A：PCR で単純ヘルペスウイルス陽性であったため。IV C：乳児の髄 膜脳炎にはいくつかの原因があるため。いくつかの感染症のうちの 1 つである可能性がある ステップ 4 (分類) 当てはまる全ての□にチェックüを入れる。 A. 一貫性のある予防接種と の因果関係 A1. ワクチン製剤関連 反応 (先行論文に従う) A2. ワクチン品質欠陥 関連反応 A3. 予防接種過誤 関連反応 A4. 予防接種不安 関連反応 (ITSR**) 分類不能 分類に必要な 追加情報の特定： C. 一貫性のない予防接種 との因果関係 C. 偶発的 予防接種時の基礎疾 患又は新規発症疾 患、及び予防接種に 関係なく害をもたら す可能性のある外的 曝露 B. 未確定 B1. *時間的関係に一貫 性はあるが、ワクチン が事象を引き起こした ことを示す確定的なエ ビデンスが不十分であ る (新たなワクチン関 連事象の可能性あり) B2. 因子のレビューに より予防接種との因果 関係の一貫性について 相反する傾向がみられ る 十分な 情報がある 十分な 情報がない 優先順位に従って分類の論理を要約してください: 得られたエビデンスにより、分類は一貫性なし (偶発的) と結論できる。その理由は、髄膜脳炎に関 する明確な別の説明があるためである (単純ヘルペスウイルス確定)。 はい I A. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 I. 他の原因を 支持する強い エビデンスがあるか II. ワクチン/ 予防接種との 既知の因果関係 があるか III. 因果関係を 反証する強い エビデンスがあるか IV. 他の資格因子を 検討する 当該事象は 分類可能か III A. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 II (時間). その期間内の当該事象 のリスクは高かったか IV D. 分類不能 II A. 一貫性のある 予防接種との 因果関係 II A. 一貫性のある 予防接種との 因果関係 IV B. 未確定 IV C. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 いいえ はい はい はい はい 規定の経路 40 事例 2：経口ポリオワクチン (OPV) と急性弛緩性麻痺 男児 (氏名：MA) はポリオ流行国の農家夫婦の間に 2006 年 12 月 29 日に出生した。2009 年 7 月 1 日、患児は突然左上肢の使用不能に陥った。本事象は現地の医療従事者が同日保健所員 に報告し、2009 年 7 月 2 日に調査が行われた。 保健所員は、両親から原疾患の詳細を聴取した。MA は 2009 年 7 月 1 日に突然左腕の弛緩性 麻痺を発現した。麻痺の発症日に発熱は認められなかった。麻痺は静的 (上行性でも下行性 でもない) であった。感覚喪失はみられなかった。患児は体調不良前 35 日間、居住地の外へ 出ていなかった。外傷の既往、意識喪失、痙攣は認められなかった。麻痺の発症前 30 日以 内に臀部に注射を受けていた。 MA には BCG痕があった。医療従事者が、MA は通常の予防接種により OPV を 3 回受けた と話し、両親が、MA は集団予防接種運動 (SIA) により OPV を 10 回以上受けたと話した。 麻痺発症 (及び便検体採取) 前最後の OPV は SIA の一貫として 2009 年 6 月 7 日に投与され た。 保健所員は身体所見で左上腕の緊張の顕著な低下を認めた。手首、前腕及び上腕の筋肉の力 は 0/5 であった。二頭筋、三頭筋及び回外筋反射は低下していた。検査により、他の肢は臨 床的に予測される所見の正常範囲内であった。保健所員は測定用テープを用いて全ての四肢 の周囲長を測定及び記録した。 エンテロウイルスの存在について検査するため、便検体 2点を 2009 年 7 月 2 日及び 7 月 4 日 に採取した。いずれの検体も量は十分であり、WHO 認証検査室に良好な状態 (乾燥又は漏れ がなく、適切な文書付きで、コールドチェーンが維持されたというエビデンスがある) で発 送された。2 つ目の便検体で Sabin 1型及び Sabin 2型のポリオウイルス株が分類された。 保健所員は 2009 年 9 月 9 日に MA を再検査し、左右を比較して左上腕の緊張の低下を認め た。手首 (4/5)、前腕 (2/5) 及び上腕 (2/5) の筋力は改善していた。二頭筋、三頭筋、及び回外 筋反射は低下したままであった。検査から、左腕以外の四肢は全て臨床的に予測される所見 の正常範囲内であることが示された。四肢の測定において、担当者は左上腕のやせを確認し た。 41 患者 ID/氏名：MA DoB/年齢：2006/12/29 性別：ü 男性/ 女性 ステップ 1 (適格性) 本症例は因果関係評価に適格か。ü はい/いいえ。「はい」の場合、ステップ 2に進む。 ステップ 2 (事象のチェックリスト) 当てはまる全ての□にチェックüする。 I. 他の原因を支持する強いエビデンスがあるか Y N UK NA 備考 1. 本患者において、病歴、診察所見及び/又は検査結果から当該事象の別の原因が確認さ れるか。 ooþ o 本小児に実施された他の検査に ついて詳細が得られていない II. ワクチン又は予防接種との既知の因果関係があるか ワクチン製剤 1. 先行査読論文に、当該ワクチンを適切に投与した場合に問題の事象が生じる可能性を 示すエビデンスはあるか。 þooo VAPP は認識された事象である 2. 当該ワクチンが問題の事象を引き起こしうることを示す生物学的妥当性はあるか。 þooo Sabin OPV は AFP を引き起こし うる 3. 本患者において、特異的試験により当該ワクチンの因果的役割が証明されたか。 þooo Sabin 1型及び 2型ウイルスが便 から分離された ワクチン品質 4. 本患者に投与されたワクチンは品質欠陥を有していたか、基準未満であったか、又は 偽造されていた可能性はあるか。 oþ oo OPV の SIA では可能性は極めて 低い 予防接種過誤 5. 本患者において、当該ワクチンの処方過誤又は使用の推奨事項に対する不遵守 (例、有 効期限を超過した使用、誤った対象への接種) があったか。 ooþ o 詳細が得られていない 6. 本患者において、当該ワクチン (又は希釈液) は非無菌状態で投与されたか。 ooþ o 詳細が得られていない 7. 本患者において、当該ワクチンの投与時に物理的状態の異常 (例、変色、混濁、異物の 存在) が認められたか。 ooþ o 詳細が得られていない 8. 本患者に接種が行われたとき、ワクチンの組成/接種者による調製に過誤 (例、誤った製 剤、誤った希釈液、不適切な混合、不適切なシリンジ充てんなど) があったか。 oooþ OPV は再溶解されない 9. 本患者において、ワクチンの取扱いに過誤 (例、輸送、保管及び/又は接種中のコールド チェーンの破綻) があったか。 ooþ o 詳細が得られていない 10. 本患者において、当該ワクチンは不適切に投与されたか (例、誤った用量、投与部位 又は投与経路、誤った針サイズ)。 ooþ o 詳細が得られていない 予防接種不安 (予防接種により誘発されるストレス反応-ITSR) 11. 本患者において、当該事象は予防接種により誘発されたストレス反応 (例、急性スト レス反応、血管迷走神経反応、過換気又は不安) であった可能性はあるか。 oþ oo はい、OPV投与後 24 日 II (時間) . IIのいずれかの質問に「はい」であった場合、その期間内の当該事象のリスクは高かったか 12. 本患者において、当該事象はワクチン投与後の妥当な期間内に発生したか。 þooo III. 因果関係を反証する強いエビデンスがあるか 1. 当該ワクチンと事象間の因果関係を反証する既発表のエビデンス (系統的レビュー、 GACVSレビュー、コクランレビューなど) は多数あるか。 oþ oo IV. 分類に必要な他の資格因子 1. 本患者において、過去に同様のワクチンの投与後に類似の事象が発生したことがある か。 oþ oo 2. 本患者において、予防接種とは関係なく同様の事象が発生したことがあるか。 ooþ o 3. 現在の事象は、予防接種しなくても本患者に発生した可能性はあるか (自然発生率) þooo AFP の原因は多数存在する 4. 本患者には、当該事象に寄与した可能性のある現疾患、既存疾患又は危険因子があっ たか。 þooo 30 日以内の詳細不明の疾患 5. 本患者は予防接種前に薬物療法を受けていたか。 þooo 過去 30 日以内の詳細不明の注射 6. 本患者は、当該事象の発生前に (ワクチン以外の) 潜在的危険因子 (例、アレルゲン、薬 物、ハーブ製品など) に曝露されていたか。 þooo 30 日前の IM注射：VAPP の危険 因子 注：Y: はい、N: いいえ、UK: 不明、NA: 該当せず *http://www.who.int/immunization_monitoring/diseases/poliomyelitis 以下に、因果関係に関する質問を作成する。 ○○ワクチン/予防接種は△△を引き起こしたか? (ステップ 2-有効な診断において審査を行う事象) 本事象の発生前に投与したワクチンの 名称を 1つあげる OPV 有効な診断は何か AFP その診断は症例の定義に 当てはまるか はい* 42 ステップ 3 (アルゴリズム) 全てのステップを検討し、当てはまる全ての□にチェッ クüを入れる。 ステップ 3に関するメモ：II A: 得られた情報から、ワクチンが当該事象を引き起こした可能性がある。その 理由は、OPV が AFP の原因であることが知られており、時間的関係も適合するためである。IV C：弛緩性麻痺の 原因は他にもあり、当該小児は麻痺発現前 30日に疾患の治療を受けていた。しかし、この情報は不十分である。 ステップ 4 (分類) 当てはまる全ての□にチェックüを入れる。 はい I A. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 I. 他の原因を 支持する強い エビデンスがあるか II. ワクチン/ 予防接種との 既知の因果関係 があるか III. 因果関係を 反証する強い エビデンスがあるか IV. 他の資格因子を 検討する 当該事象は 分類可能か III A. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 II (時間). その期間内の当該事象 のリスクは高かったか IV D. 分類不能 II A. 一貫性のある 予防接種との 因果関係 II A. 一貫性のある 予防接種との 因果関係 IV B. 未確定 IV C. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 いいえ はい はい はい はい 規定の経路 A. 一貫性のある予防接種と の因果関係 A1. ワクチン製剤関連 反応 (先行論文に従う) A2. ワクチン品質欠陥 関連反応 A3. 予防接種過誤 関連反応 A4. 予防接種不安 関連反応 (ITSR**) 分類不能 分類に必要な 追加情報の特定： C. 一貫性のない予防接種 との因果関係 C. 偶発的 予防接種時の基礎疾 患又は新規発症疾 患、及び予防接種に 関係なく害をもたら す可能性のある外的 曝露 B. 未確定 B1. *時間的関係に一貫 性はあるが、ワクチン が事象を引き起こした ことを示す確定的なエ ビデンスが不十分であ る (新たなワクチン関 連事象の可能性あり) B2. 因子のレビューに より予防接種との因果 関係の一貫性について 相反する傾向がみられ る 十分な 情報がある 十分な 情報がない 優先順位に従って分類の論理を要約してください: 得られたエビデンスにより、本分類は一貫性があると結論できる。その理由は、得られた情報から、ワクチンが 当該事象を引き起こした可能性が高いと考えられるためである (しかし、VAPP は初回投与後の方がそれ以降の 投与後よりも発生する可能性が高いことを念頭に置いておく必要がある)。 しかし、傾向が一貫しているとしても、他の原因について得られている情報が不十分であるため、「一貫性がな い」を完全に除外できない。 43 事例 3：MMR ワクチン後の AEFI 南アジア人女児の XX は、2010 年 12 月 1 日に下腹部帝王切開 (LSCS) により出生した (妊娠 38週+2 日)。両 親にとって第 1子であった。出生時体重は 3,200 g で出生時のアプガースコアは 10点であった。 2012 年 5 月 22 日 (生後 18ヵ月) の午前 9：30～10：00 に、XX は左腕に 25 nm の 23G ニードルで MMR ワ クチン 0.5 mL を投与された。予防接種後 10 日目に XX は死亡した。 同時に投与した薬剤はなかった。出生前合併症はなく、食物アレルギーはなく、食事及び活動は正常であ った。入院歴、先天性又は後天性の基礎疾患又は障害はなく、虐待、危害、ネグレクト、偶発的受傷のエ ビデンス又は小児保護の必要性はなかった。 過去に以下の予防接種を受けていた：2011 年 8 月 9 日に 5 価 (DTP Hep B 及び Hib) ワクチン 1回目/OPV 1 回目、2011 年 10 月 25 日に 5 価ワクチン 2回目/OPV 2回目、及び 2012 年 1 月 10 日に JE 接種。 予防接種前の食事及び活動は正常であった。1週間前に急に発熱したが、回復していた。予防接種時点で薬 物療法は受けていなかった。 XX は MMR の接種後同日 (2012 年 5 月 22 日) に発熱した。接種後 3 日目 (2012 年 5 月 25 日) に、咳嗽、高 熱、嘔吐、及び顔面紅潮を発現した。接種後 8 日目 (2012 年 5 月 30 日) に、地方病院に入院し、暫定的に下 気道感染の診断が下された。全血検査により、初期 WBC 数は 3,800、血小板数は 152,000 であった。処方 された薬物療法は、パラセタモル、マレイン酸クロルフェニラミン、セファレキシン、サルブタモル、テ オフィリン、及びジクロフェナクナトリウム坐剤であった。 その後、2012 年 5 月 30 日に地域総合病院に移送された。翌日、XX は発熱、右季肋部圧痛及び肝臓の圧痛 (1 cm) を発現した。女児の血行動態は安定していたが、WBC数 1,300、血小板数 112,000 であった。デング 熱の可能性と診断された。更に水様下痢及び痙攣を発現し、急性胃腸炎に対し抗菌薬 IV 投与及び IV 輸液 により治療した。その夜、血小板数が 112,000 (午前 5：00) から 77,000 (午後 5：00) に低下した。臨床医は、 出血のエビデンスは認められなかったものの、出血性デング熱の重大な局面に入ったと判断した。午後 8： 00 に血小板数は更に低下して 54,000 となり、臨床医は血行動態不安定の重大な局面に入ったと判断した (HR>200、収縮期 BP 60mmHg)。患児はその後 IV輸液を 6時間実施し、適正輸液量を超過した (1330 mL投 与、90.5%)。 予防接種後 10 日目に、女児は集中治療室に移送された。心拍数は高いままであり、血行動態不安定は改善 されず、瞳孔散大、頻呼吸、末梢チアノーゼ、及び体液過剰を呈した。2012 年 6 月 1 日午前 9：00 に死亡 した。 デング疾患の診断が考えられたが、出血性デング熱の客観的確認 (超音波検査、胸部 X 線又はウイルス検 査) は行われなかった。主な死因は遷延性ショック及び体液過剰と考えられた。遺体は剖検に送られた。 書面による剖検報告書は得られなかった。本症例は (本報告書の執筆時点で) 病理報告書を待っている状態で あった。剖検を実施した担当医師は予防接種プログラムの管理者に、症状の発現状況はウイルス感染に適合 することを非公式に伝達したが、出血や体液漏出の肉眼的エビデンスは認められなかった。 予防接種後プログラムによる現地調査 保健省によるワクチンのコールドチェーン及び予防接種技術の調査により、バッチ番号 065004 及び有効期 限 2014 年 2 月の MMR ワクチンが投与されたことが示された。このワクチンは製造業者 xyz により製造さ れた。毎日の気温の記録に従って、国でワクチンのストック液を受領した後にコールドチェーンの破綻は 認められなかった。VVM の状態はステージ 1 であった。 更なる調査により、同じ病院で同じ日に予防接種を受けた他の小児 30 名のうち、3 名が同じワクチンの接 種を受け、同様の事象は認められなかったことが示された。 44 ステップ 1 (適格性) オプション 1-MMRワクチンと血小板減少症 患者 ID/氏名：XX DoB/年齢：2010/1/12 性別：男性/ü女性 本症例は因果関係評価に適格か。ü はい/いいえ。「はい」の場合、ステップ 2に進む。 ステップ 2 (事象のチェックリスト) 当てはまる全ての□にチェックüする。 I. 他の原因を支持する強いエビデンスがあるか Y N UK NA 備考 1. 本患者において、病歴、診察所見及び/又は検査結果から当該事象の別 の原因が確認されるか。 ooþ o 検査結果から、血小板数減少、肝腫大、TWBC 減少に よりデングの診断が支持されると考えられるが、確認 できていない。 II. ワクチン又は予防接種との既知の因果関係があるか ワクチン製剤 1. 先行査読論文に、当該ワクチンを適切に投与した場合に問題の事象が生じる可能性を 示すエビデンスはあるか。 þooo 麻疹ワクチンは血小板減少症を 引き起こす可能性がある 2. 当該ワクチンが問題の事象を引き起こしうることを示す生物学的妥当性はあるか。 þooo 多くのウイルス性感染は血小板減少症を引き起こす 3. 本患者において、特異的試験により当該ワクチンの因果的役割が証明されたか。 oþ oo ワクチン品質 4. 本患者に投与されたワクチンは品質欠陥を有していたか、基準未満であったか、又は 偽造されていた可能性はあるか。 oþ oo 調査報告書に記載のとおり 予防接種過誤 5. 本患者において、当該ワクチンの処方過誤又は使用の推奨事項に対する不遵守 (例、有 効期限を超過した使用、誤った対象への接種) があったか。 oþ oo 調査報告書に記載のとおり 6. 本患者において、当該ワクチン (又は希釈液) は非無菌状態で投与されたか。 oþ oo 調査報告書に記載のとおり 7. 本患者において、当該ワクチンの投与時に物理的状態の異常 (例、変色、混濁、異物の 存在) が認められたか。 ooþ o 8. 本患者に接種が行われたとき、ワクチンの組成/接種者による調製に過誤 (例、誤った製 剤、誤った希釈液、不適切な混合、不適切なシリンジ充てんなど) があったか。 oþ oo 調査報告書に記載のとおり 9. 本患者において、ワクチンの取扱いに過誤 (例、輸送、保管及び/又は接種中のコールド チェーンの破綻) があったか。 oþ oo 調査報告書に記載のとおり 10. 本患者において、当該ワクチンは不適切に投与されたか (例、誤った用量、投与部位 又は投与経路、誤った針サイズ)。 oþ oo 調査報告書に記載のとおり 予防接種不安 (予防接種により誘発されるストレス反応-ITSR) 11. 本患者において、当該事象は予防接種により誘発されたストレス反応 (例、急性スト レス反応、血管迷走神経反応、過換気又は不安) であった可能性はあるか。 oþ oo II (時間) . IIのいずれかの質問に「はい」であった場合、その期間内の当該事象のリスクは高かったか 12. 本患者において、当該事象はワクチン投与後の妥当な期間内に発生したか。 þooo 6週間未満-下のリンク1を参照 III. 因果関係を反証する強いエビデンスがあるか 1. 当該ワクチンと事象間の因果関係を反証する既発表のエビデンス (系統的レビュー、 GACVSレビュー、コクランレビューなど) は多数あるか。 oþ oo IV. 分類に必要な他の資格因子 1. 本患者において、過去に同様のワクチンの投与後に類似の事象が発生したことがあるか。 oooþ 2. 本患者において、予防接種とは関係なく同様の事象が発生したことがあるか。 oþ oo 患児は 1 週間前に急な発熱があった 3. 現在の事象は、予防接種しなくても本患者に発生した可能性はあるか (自然発生率) þooo デング流行国 4. 本患者には、当該事象に寄与した可能性のある現疾患、既存疾患又は危険因子があっ たか。 þooo 他のウイルス性感染 (発熱性疾患 前の既往+、現疾患-、発熱、潮 紅、咳嗽及び嘔吐、下痢) 5. 本患者は予防接種前に薬物療法を受けていたか。 oþ oo 6. 本患者は、当該事象の発生前に (ワクチン以外の) 潜在的危険因子 (例、アレルゲン、薬 物、ハーブ製品など) に曝露されていたか。 ooþ o 注：Y: はい、N: いいえ、UK: 不明、NA: 該当せず 1 Idiopathic thrombocytopenic purpura and MMR vaccine; E. Miller et al http://adc.bmj.com/content/84/3/22 以下に、因果関係に関する質問を作成する。 ○○ワクチン/予防接種は△△を引き起こしたか? (ステップ 2-有効な診断において審査を行う事象) 本事象の発生前に投与したワクチンの 名称を 1つあげる MMR 有効な診断は何か 血小板減少症 その診断は症例の定義に 当てはまるか はい、Brighton レベル 2 45 ステップ 3 (アルゴリズム) 全てのステップを検討し、当てはまる全ての□にチェッ クüを入れる。 ステップ 3 に関するメモ：II A:麻疹ワクチンは血小板減少症を引き起こす可能性がある（が、出血による 死亡をもたらすほど重度ではない）ため。時間的関係は適合する。しかし、剖検では出血のエビデンスは認め られていない。IV B：他のウイルス性感染（発熱性疾患の既往＋、現疾患－、発熱、潮紅、咳嗽及び嘔吐、下 痢）のため。IV C：他のウイルス性感染を検討する必要があるため（デングを除外できない）。 ステップ 4 (分類) 当てはまる全ての□にチェックüを入れる。 別紙 2：事例 はい I A. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 I. 他の原因を 支持する強い エビデンスがあるか II. ワクチン/ 予防接種との 既知の因果関係 があるか III. 因果関係を 反証する強い エビデンスがあるか IV. 他の資格因子を 検討する 当該事象は 分類可能か III A. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 II (時間). その期間内の当該事象 のリスクは高かったか IV D. 分類不能 II A. 一貫性のある 予防接種との 因果関係 II A. 一貫性のある 予防接種との 因果関係 IV B. 未確定 IV C. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 いいえ はい はい はい はい 規定の経路 A. 一貫性のある予防接種と の因果関係 A1. ワクチン製剤関連 反応 (先行論文に従う) A2. ワクチン品質欠陥 関連反応 A3. 予防接種過誤 関連反応 A4. 予防接種不安 関連反応 (ITSR**) 分類不能 分類に必要な 追加情報の特定： C. 一貫性のない予防接種 との因果関係 C. 偶発的 予防接種時の基礎疾 患又は新規発症疾 患、及び予防接種に 関係なく害をもたら す可能性のある外的 曝露 B. 未確定 B1. *時間的関係に一貫 性はあるが、ワクチン が事象を引き起こした ことを示す確定的なエ ビデンスが不十分であ る (新たなワクチン関 連事象の可能性あり) B2. 因子のレビューに より予防接種との因果 関係の一貫性について 相反する傾向がみられ る 十分な 情報がある 十分な 情報がない 優先順位に従って分類の論理を要約してください: 得られたエビデンスにより、本文類は未確定／一貫性がないと結論できる。その理由：血小板減少症がワクチ ン、デング、又は他のウイルス性疾患により引き起こされたかどうかについて結論に至ることができない。しか し、剖検では出血のエビデンスは認められていない。したがって、MMR が血小板減少症に寄与したとしても、 死亡には寄与しなかった。死亡に至った原因は体液過剰である可能性がある。 46 オプション 2-MMRワクチンと敗血症 ステップ 1 (適格性) 患者 ID/氏名：XX DoB/年齢：2010/1/12 性別：男性/ü女性 本症例は因果関係評価に適格か。ü はい/いいえ。「はい」の場合、ステップ 2に進む。 ステップ 2 (事象のチェックリスト) 当てはまる全ての□にチェックüする。 I. 他の原因を支持する強いエビデンスがあるか Y N UK NA 備考 1. 本患者において、病歴、診察所見及び/又は検査結果から当該事象の別 の原因が確認されるか。 ooþ o デングが疑われるが未確認 (血小板減少、TWBC 減 少、肝臓++)。しかし X 線写真撮影、培養、IgM 検査 及びウイルス分離は行っていない。 II. ワクチン又は予防接種との既知の因果関係があるか ワクチン製剤 1. 先行査読論文に、当該ワクチンを適切に投与した場合に問題の事象が生じる可能性を 示すエビデンスはあるか。 oþ oo 2. 当該ワクチンが問題の事象を引き起こしうることを示す生物学的妥当性はあるか。 oþ oo 3. 本患者において、特異的試験により当該ワクチンの因果的役割が証明されたか。 oþ oo ワクチン品質 4. 本患者に投与されたワクチンは品質欠陥を有していたか、基準未満であったか、又は 偽造されていた可能性はあるか。 oþ oo 調査報告書に記載のとおり 予防接種過誤 5. 本患者において、当該ワクチンの処方過誤又は使用の推奨事項に対する不遵守 (例、有 効期限を超過した使用、誤った対象への接種) があったか。 oþ oo 調査報告書に記載のとおり 6. 本患者において、当該ワクチン (又は希釈液) は非無菌状態で投与されたか。 oþ oo 調査報告書に記載のとおり 7. 本患者において、当該ワクチンの投与時に物理的状態の異常 (例、変色、混濁、異物の 存在) が認められたか。 ooþ o 8. 本患者に接種が行われたとき、ワクチンの組成/接種者による調製に過誤 (例、誤った製 剤、誤った希釈液、不適切な混合、不適切なシリンジ充てんなど) があったか。 oþ oo 調査報告書に記載のとおり 9. 本患者において、ワクチンの取扱いに過誤 (例、輸送、保管及び/又は接種中のコールド チェーンの破綻) があったか。 oþ oo 調査報告書に記載のとおり 10. 本患者において、当該ワクチンは不適切に投与されたか (例、誤った用量、投与部位 又は投与経路、誤った針サイズ)。 oþ oo 調査報告書に記載のとおり 予防接種不安 (予防接種により誘発されるストレス反応-ITSR) 11. 本患者において、当該事象は予防接種により誘発されたストレス反応 (例、急性スト レス反応、血管迷走神経反応、過換気又は不安) であった可能性はあるか。 oþ oo II (時間) . IIのいずれかの質問に「はい」であった場合、その期間内の当該事象のリスクは高かったか 12. 本患者において、当該事象はワクチン投与後の妥当な期間内に発生したか。 oooþ II において「はい」の回答がなかったため III. 因果関係を反証する強いエビデンスがあるか 1. 当該ワクチンと事象間の因果関係を反証する既発表のエビデンス (系統的レビュー、 GACVSレビュー、コクランレビューなど) は多数あるか。 oþ oo IV. 分類に必要な他の資格因子 1. 本患者において、過去に同様のワクチンの投与後に類似の事象が発生したことがあるか。 oooþ 2. 本患者において、予防接種とは関係なく同様の事象が発生したことがあるか。 ooþ o 3. 現在の事象は、予防接種しなくても本患者に発生した可能性はあるか (自然発生率) þooo 今回の状況において、敗血症は 呼吸器感染の合併症であった可 能性がある 4. 本患者には、当該事象に寄与した可能性のある現疾患、既存疾患又は危険因子があっ たか。 þooo 予防接種の 1週間前の発熱 5. 本患者は予防接種前に薬物療法を受けていたか。 oþ oo 6. 本患者は、当該事象の発生前に (ワクチン以外の) 潜在的危険因子 (例、アレルゲン、薬 物、ハーブ製品など) に曝露されていたか。 þooo その他の感染症 (未確認) 注：Y: はい、N: いいえ、UK: 不明、NA: 該当せず 以下に、因果関係に関する質問を作成する。 ○○ワクチン/予防接種は△△を引き起こしたか? (ステップ 2-有効な診断において審査を行う事象) 本事象の発生前に投与したワクチンの 名称を 1つあげる MMR 有効な診断は何か 敗血症 その診断は症例の定義に 当てはまるか はい:リンク： http://www.bmj.com/content/335/7625/879 47 ステップ 3 (アルゴリズム) 全てのステップを検討し、当てはまる全ての□にチェッ クüを入れる。 ステップ 3に関するメモ：IV C：今回の状況において、死亡をもたらした可能性のある敗血症は呼吸器感 染の合併症であった可能性がある。予防接種の 1週間前の発熱から、患児が接種時点でおそらく体調不良であ ったことが示唆されるため、他の感染症、おそらくデング（未確認）を検討する必要がある。 ステップ 4 (分類) 当てはまる全ての□にチェックüを入れる。 A. 一貫性のある予防接種と の因果関係 A1. ワクチン製剤関連 反応 (先行論文に従う) A2. ワクチン品質欠陥 関連反応 A3. 予防接種過誤 関連反応 A4. 予防接種不安 関連反応 (ITSR**) 分類不能 分類に必要な 追加情報の特定： C. 一貫性のない予防接種 との因果関係 C. 偶発的 予防接種時の基礎疾 患又は新規発症疾 患、及び予防接種に 関係なく害をもたら す可能性のある外的 曝露 B. 未確定 B1. *時間的関係に一貫 性はあるが、ワクチン が事象を引き起こした ことを示す確定的なエ ビデンスが不十分であ る (新たなワクチン関 連事象の可能性あり) B2. 因子のレビューに より予防接種との因果 関係の一貫性について 相反する傾向がみられ る 十分な 情報がある 十分な 情報がない 優先順位に従って分類の論理を要約してください: 得られたエビデンスにより、分類は偶発的／一貫性がないと分類される。その理由は、本小児の死亡に至った一 連の事象は呼吸器感染又は他のウイルス性疾患（デングが疑われる）の合併症である可能性があるためである。 剖検所見からより明確な全体像が明らかになると考えられる。MMR は死因ではない。 はい I A. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 I. 他の原因を 支持する強い エビデンスがあるか II. ワクチン/ 予防接種との 既知の因果関係 があるか III. 因果関係を 反証する強い エビデンスがあるか IV. 他の資格因子を 検討する 当該事象は 分類可能か III A. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 II (時間). その期間内の当該事象 のリスクは高かったか IV D. 分類不能 II A. 一貫性のある 予防接種との 因果関係 II A. 一貫性のある 予防接種との 因果関係 IV B. 未確定 IV C. 一貫性のない 予防接種との 因果関係 いいえ はい はい はい はい 規定の経路 48 AEFI の因果関係評価の技術的支援を世界保健機関の Essential Medicines and Health Products (EMP) Department からいただいた。 AEFI のサーベイランス、調査、管理及び因果関係評価に関する追加情報、並びにワクチンの安 全性に関する伝達事項はオンライン (http://www.who.int/immunization_safety/en/) で閲覧可能。