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Efficacite  clinique actuelle de la chloroquine dans le traitement du paludisme a Á Plasmodium falciparum dans la zone urbaine de Dar-es-Salaam (Re  publique-Unie de Tanzanie) Z. Premji,1 C. Makwaya2 et J. N. Minjas3 Cet article porte sur l'utilisation d'un protocole OMS de 14 jours, prenant en compte la re  ponse clinique, parasitologique et he  matologique aux antipalude  ens, afin de de  terminer l'efficacite  de la chloroquine dans le traitement du paludisme non complique  chez les enfants en bas a à ge (n = 200) dans la zone urbaine de Dar-es-Salaam. Un e  chec de la chloroquine a e  te  constate  chez 43 % des enfants, parmi lesquels 12,5 % ont e  te  conside  re  s comme des e  checs the  rapeutiques pre  coces et ont rec Ë u une dose unique de sulfadoxine-pyrime  thamine. La fie Á vre est tombe  e chez tous les enfants traite  s par cette association et aucun e  chec parasitologique n'a e  te  observe  . En outre, les enfants traite  s par la sulfadoxine-pyrime  thamine en raison d'un e  chec the  rapeutique pre  coce ont pre  sente  une meilleure re  cupe  ration he  matologique que le groupe sensible a Á la chloroquine. Il en a e  te  conclu que la chloroquine ne peut Á plus e à tre conside  re  e comme un traitement efficace du paludisme a Á Plasmodium falciparum chez les jeunes enfants a Dar-es-Salaam. Article publie  en anglais dans Bulletin of the World Health Organization, 1999, 77 (9) : 740-744.
Introduction Depuis l'apparition d'un paludisme a Á falciparum re  sistant a Á la chloroquine en Re  publique-Unie de Tanzanie (1), une augmentation de la fre  quence et du degre  de re  sistance a e  te  observe  e (2). Ne  anmoins, la chloroquine reste officiellement l'antipalude  en de premie Á re intention en Re  publique-Unie de Tanzanie, alors que les pays voisins, le Malawi et le Kenya, l'ont de  ja Á remplace  e par la sulfadoxine-pyrime  thamine pour les jeunes enfants atteints d'un acce Á s palustre simple (3). Jusqu'a Á pre  sent, pour e  valuer la re  sistance aux antipalude  ens, la principale me  thode consistait a Á de  terminer la ne  gativation parasitaire chez les enfants asymptomatiques (4). Mais le taux de re  sistance base  sur cette seule mesure est insuffisant pour de  cider de l'efficacite  des me  dicaments ; il faut e  galement que l'absence de re  ponse clinique soit de  montre  e. C'est la raison pour laquelle l'OMS a re  cemment propose  un protocole de 14 jours, prenant en compte aussi bien la à mes que celle des parasites. disparition des sympto
Dans cette e  tude les auteurs rendent compte de leur expe  rience et font le point sur la sensibilite  a Á la chloroquine de Plasmodium falciparum a Á Dar-esSalaam.
Mate  riel et me  thodes Site de l'e  tude à pital districal de Temeke, L'e  tude a e  te  mene Âe a Á l'ho en 1997, durant la saison de transmission maximale à pital dessert une du paludisme (mai-aou à t). Cet ho population d'environ 800 000 personnes vivant dans le district de Temeke, l'un des trois districts administratifs de la ville de Dar-es-Salaam.
Plan d'e  tude Nous avons suivi le protocole de l'OMS pour e  tudier l'efficacite  the  rapeutique des antipalude  ens contre le paludisme a Á falciparum non complique  dans les zones de transmission intense (5). Nous avons recrute  pour à ge cela des enfants a  s de 6 a Á 60 mois qui se rendaient à pital. Les au service de consultations externes de l'ho crite Á res d'inclusion e  taient ceux spe  cifie  s dans le protocole, avec toutefois une exception : l'inclusion e  galement d'enfants ayant des ante  ce  dents de fie Á vre dans les dernie Á res 12 heures, mais ne pre  sentant pas d'augmentation de la tempe  rature axillaire au moment de la consultation. Nous avons examine  les enfants sur le plan clinique afin d'e  liminer d'autres causes de fie Á vre, note  leur tempe  rature axillaire et leur poids, pratique  des frottis sanguins afin d'e  valuer la parasite  mie et Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante  Recueil d'articles No 2, 2000
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MaõÃtre de confe  rences, Department of Parasitology/Medical Entomology, Muhimbili University College of Health Sciences, Box 65 011, Dar-es-Salaam (Re  publique-Unie de Tanzanie). Charge  de cours, Department of Epidemiology/Biostatistics, Muhimbili University College of Health Sciences, Dar-es-Salaam (Re  publique-Unie de Tanzanie). Professeur, Department of Parasitology/Medical Entomology, Muhimbili University College of Health Sciences, Dar-es-Salaam (Re  publique-Unie de Tanzanie). Re  f. : 0037
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Organisation mondiale de la Sante  , 2000
Efficacite  de la chloroquine dans le paludisme a Á P. falciparum a Á Dar-es-Salaam de  termine  l'he  matocrite. Les enfants satisfaisant aux crite Á res de densite  parasitaire (2000 parasites asexue Âs par ml) ont e  te  recrute  s et ont rec Ë u un traitement oral par chloroquine sous surveillance. à pital tous les enfants recrute Nous avons revu a Á l'ho Âs au bout de 1 et 2 jours afin de proce  der a Á un nouvel examen clinique et a Á une nouvelle administration de chloroquine. Nous les avons revus les jours 3 et 7 afin de pratiquer un frottis sanguin, et avons donne Âa Á ceux qui pre  sentaient un e  chec the  rapeutique une dose unique de sulfadoxine-pyrime  thamine. Nous les avons vus une dernie Á re fois le jour 14 afin d'effectuer, outre un examen clinique et un frottis, un he  matoà le. crite de contro .
Suivi
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Traitement me  dicamenteux
Nous avons traite  tous les enfants par des comprime Âs de chloroquine (150 mg de chloroquine phosphate, Helm Pharmaceuticals GmbH, Hambourg, Allemagne) a Á raison de 25 mg/kg de poids corporel. Cette dose totale e  tait re  partie en trois prises, 10 mg/kg de poids corporel les jours 0 et 1, et 5 mg/kg de poids corporel le jour 2. Dans tous les cas d'e  chec du traitement par la chloroquine, nous avons donne  de la sulfadoxine-pyrime  thamine (Fansidar, Hoffmann-La à le, Suisse) (1,25 mg de pyrime Roche, Ba  thamine/ kg de poids corporel). En outre, pour des raisons e  thiques, nous avons e  galement donne  des comprime  s de parace  tamol pendant les deux premiers jours et durant le suivi si l'enfant e  tait fe  brile. Les gouttes e  paisses et les frottis ont e  te  re  alise  s sur à me lame, puis colore une me  s au Giemsa a Á 5% a Á un pH de 7,2 pendant 20 minutes. La densite  parasitaire ae  te  mesure  e par comptage des parasites asexue Âs pour 200 leucocytes dans la goutte e  paisse. Ce nombre de parasites a e  te  converti en un nombre par ml sur la base d'une nume  ration leucocytaire standard a Á 8000 par ml. L'espe Á ce a e  te  confirme  e par examen du frottis. L'he  matocrite a e  te  e  value  par centrifugation du sang au moyen d'une centrifugeuse a Á he  matocrite standard (UL Adams Autocrit Centrifuge, Etats-Unis d'Ame  rique), suivie de la de  termination du culot globulaire.
Echec the  rapeutique tardif. Si le patient pre  sentait certains des signes suivants durant la pe  riode de suivi allant du jour 4 au jour 14 : ± signes de gravite  ou paludisme grave en pre  sence de parasite  mie n'importe quel jour entre les jours 4 et 14, si aucun crite Á re d'e  chec the  rapeutique pre  coce n'avait e  te  satisfait jusque-la Á;  sence de ± tempe  rature axillaire 5 37,5 oC en pre parasite  mie entre les jours 4 et 14, si aucun crite Á re d'e  chec the  rapeutique pre  coce n'avait e  te  satisfait jusque-la Á; Re  ponse clinique ade  quate. Si le patient pre  sentait l'un des signes suivants durant la pe  riode de suivi, c'est-a Á -dire jusqu'au jour 14 : ± absence de parasite  mie le jour 14 quelle que soit la tempe  rature axillaire, si aucun crite Á re d'e  chec the  rapeutique pre  coce ou tardif n'avait e  te  satisfait jusque-la Á; à me en ± tempe  rature axillaire < 37,5 oC, me pre  sence de parasite  mie, si aucun crite Á re d'e  chec the  rapeutique pre  coce ou tardif n'avait e  te  satisfait jusque-la Á.
Re  sultats Dans le service de consultations externes, nous avons vu 608 enfants, dont 486 (80 %) pre  sentaient une parasite  mie. Toutefois, 259 enfants (53 %) seulement satisfaisaient aux crite Á res de recrutement. Un enfant à mes d'un paludisme grave ayant pre  sente  les sympto apre Á s la premie Á re dose de chloroquine a e  te  exclu de l'e  tude. Durant le suivi, 58 enfants sont sortis de l'e  tude. Nous avons ainsi obtenu une se  rie comple Á te de donne  es pour 200 enfants. Le Tableau 1 pre  sente les caracte  ristiques de re  fe  rence pour l'examen clinique et les examens de laboratoire. Au total, 114 enfants (57 %) ont pre  sente  le jour 14 une re  ponse clinique approprie  e et une disparition des parasites ; ces enfants ont donc e  te  traite  s avec succe Á s par la chloroquine. Les 86 enfants restants (43 %) ont pre  sente  un e  chec au traitement par la chloroquine. Nous avons enregistre  un e  chec Tableau 1. Caracte  ristiques de re  fe  rence pour les patients de l'e  tude (n = 200) Age moyen + e  cart type (mois) Poids + e  cart type (kg) Nombre de traitements antipalude  ens rapporte Âs durant la semaine pre  ce  dente Nombre pre  sentant un ante  ce  dent de fie Á vre durant les dernie Á res 12 heures Nombre ayant une tempe  rature axillaire 5 37,5 oC Moyenne ge  ome  trique de la densite  parasitaire (par ml) He  matocrite moyen + e  cart type a b
Examens de laboratoire
Re  ponse clinique a Á la chloroquine
Classification des re  ponses the  rapeutiques
Nous avons de  fini trois cate  gories de re  ponses. . Echec the  rapeutique pre  coce. Si le patient pre  sentait certains des signes suivants durant les trois premiers jours du suivi : ± signes de gravite  ou paludisme grave les jours 1, 2 ou 3 en pre  sence de parasite  mie ; ± tempe  rature axillaire 5 37,5 oC le jour 2 avec parasite  mie supe  rieure a Á celle du jour 0 ; ± tempe  rature axillaire 5 37,5 oC le jour 3 en pre  sence de parasite  mie ; ± parasite  mie le jour 3 5 25 % du chiffre du jour 0. Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante  Recueil d'articles No 2, 2000
28,2 + 16,5 11,0 + 3,2 ; (6-20)a 30 ; 15 b 199 ; 99,5 154 ; 77 6404 (2000 ± 152 000) 27,5 % + 5,1
Les chiffres entre parenthe Á ses repre  sentent les intervalles de variation. Les chiffres en italique repre  sentent des pourcentages. 109
Recherche the  rapeutique pre  coce chez 25 enfants (12,5 % ; intervalle de confiance (IC) a Á 95 % = 7,9-17,1) et un e  chec the  rapeutique tardif chez 61 enfants (30,5 % (IC 95 % = 24,1-36,9)). Sur les 61 enfants ayant pre  sente  un e  chec tardif, cet e  chec avait e  te  note  le jour 7 pour les 28 premiers (45,9 %) et le jour 14 pour les 33 restants (54,1 %). Le Tableau 2 montre les profils de tempe  rature et de parasite  mie des enfants ayant pre  sente  un e  chec the  rapeutique. Tableau 2. Profils de tempe  rature et de parasite  mie des enfants apre Ás e  chec du traitement par la chloroquine (n = 86) Jour 3 (n = 25) Nombre avec tempe  rature 5 37,5 oC Moyenne ge  ome  trique de la densite  parasitaire (par ml) He  matocrite moyen a b c d
Jour 7 (n = 28) 20 ; 71 5829 (1680-40 000) 28,6 %c ; 28,1 %d
Jour 14 (n = 33) 23 ; 70 5807 (1200-51 600) 28,6 %c ; 27,3 %d
(succe Á s) e  tait au moment du recrutement a Á 27,1 % et le jour 14 a Á 27,2 %. Nous avons compare  la modification moyenne du groupe ETP a Á celle du groupe RCA et la diffe  rence s'est ave  re  e statistiquement significative (test t de Student 9,8 ; p < 0,001). Le groupe ETP a pre  sente  une ame  lioration significative de l'ane  mie avec la sulfadoxine-pyrime Âthamine (Tableau 2). L'ane  mie des enfants ayant pre  sente  un e  chec the  rapeutique tardif (jours 7 et 14) ne s'est pas ame  liore  e malgre  le traitement par la sulfadoxineà tre du pyrime  thamine, ce qui peut e à au fait que nous n'avons pas pu suivre ces cas suffisamment longtemps apre Á s le traitement pour analyser leur re  ponse he  matologique.
17 ; 68 a 7 (50-84 000)b 27,1 %c ; 29,5 %d
Discussion Selon de nombreux rapports occasionnels ou publie  s, l'efficacite  de la chloroquine serait diminue  e dans certaines re  gions de la Re  publique-Unie de Tanzanie. Les e  tudes portant sur la sensibilite Âa Á la chloroquine dans l'ensemble du pays, mene  es par le National Institute of Medical Research, ont montre  qu'il existe dans les re  gions e  tudie  es diffe  rents degre  s de re  sistance in vivo et in vitro. Le taux de re  sistance à ge scolaire moyen in vivo chez les enfants d'a asymptomatiques e  tait de 20 % (6). Cependant, le niveau exact de l'efficacite  de la chloroquine, notamment dans les zones urbaines ou Á la pression à tre plus e me  dicamenteuse peut e  leve  e, reste inconnu. Cette e  tude montre un taux d'e  checs the  rapeutiques supe  rieur a Á 40 %. Les rapports provenant d'autres re  gions de la Re  ublique-Unie de Tanzanie indiquent un taux compris entre 40 et 50 % (7). A ce jour, il n'existe pas de directives ge  ne  ralement accepte  es par les responsables de l'e  laboration des politiques qui envisagent de modifier le traitement de premie Á re intention du paludisme. Cependant, Schapira et al. (8) affirment que, dans la mesure ou Á conserver un traitement Á l'on cherche a efficace a Á faible cou à t, on ne devrait pas utiliser un me  dicament ayant un taux d'e  chec supe  rieur a Á 2535 % comme traitement de premie Á re intention pour les jeunes enfants quand il existe une autre solution plus approprie  e. Sudre et al. (9) font valoir que lorsque la pre  valence de la re  sistance RIII chez les jeunes enfants est supe  rieure a Á 14-31 %, selon l'observance, la sulfadoxine-pyrime  thamine est le traitement pre  sentant le meilleur rapport cou à t/ efficacite  malgre  un prix plus e  leve  de 45 %. D'apre Ás Bloland et al. (3), quand 5 a Á 10 % des cas pre  sentent une re  sistance RIII, il faudrait prendre en conside  ration la dure  e de l'ame  lioration clinique et de la re  cupe  ration he  matologique. Nos re  sultats semblent indiquer que la re  cupe  ration he  matologique est meilleure chez les enfants traite  s par la sulfadoxinepyrime  thamine, ce qui est une observation importante puisque l'ane  mie associe  e au paludisme est une cause majeure de morbidite  et de mortalite  dans les zones d'ende  mie palustre (10). Le taux e  leve  d'e  checs Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante  Recueil d'articles No 2, 2000
Les chiffres en italique repre  sentent des pourcentages. Les chiffres entre parenthe Á ses repre  sentent les intervalles de variation. He  matocrite au moment du recrutement
He  matocrite de contro à le le jour 14 (tous les e  checs du traitement par la chloroquine ont rec Ëu de la sulfadoxine-pyrime  thamine)
Parasite  mie initiale et re  ponse the  rapeutique
Nous avons compare  les re  sultats des patients ayant, au moment du recrutement, une parasite  mie basse (< 5000 plasmodies asexue  es par ml) aux re  sultats des patients ayant une parasite  mie 5 5000 plasmodies asexue  es par ml. Le taux d'e  chec e  tait de 37,2 % chez les enfants ayant une concentration parasitaire basse, contre 50,6 % pour ceux dont la concentration parasitaire e  tait e  leve  e. La diffe  rence du taux d'e  checs entre ceux qui, au moment du recrutement, avaient une parasite  mie basse et ceux qui avaient une parasite  mie e  leve  e n'e  tait pas significative. Le rapport des taux e  tait de 1,27 (IC 95 % = 0,98-1,64).
Re  ponse clinique a Á la sulfadoxinepyrime  thamine
La parasite  mie a disparu chez tous les enfants traite Âs par la sulfadoxine-pyrime  thamine apre Ás e  chec du traitement par la chloroquine. Nous n'avons observe  ni pousse  e fe  brile le lendemain du traitement, ni e  le  vation de la tempe  rature axillaire les jours suivants.
Au moment du recrutement, l'he  matocrite moyen des enfants ayant pre  sente  un e  chec the  rapeutique pre  coce (ETP) e  tait a Á 27,1 %. Nous avons traite  ces enfants par la sulfadoxine-pyrime  thamine et, le jour à le e 14, l'he  matocrite de contro  tait a Á 29,5 % (augmentation de 2,4 %). L'he  matocrite moyen des enfants ayant pre  sente  une re  ponse clinique ade  quate (RCA) 110
Re  ponse he  matologique
Efficacite  de la chloroquine dans le paludisme a Á P. falciparum a Á Dar-es-Salaam the  rapeutiques constate  avec la chloroquine et sa faible influence sur l'ane  mie des enfants plaident en faveur d'une modification de la politique officielle en matie Á re de traitement. En clair, la chloroquine n'est plus efficace pour diminuer la morbidite  due au paludisme chez les moins de 5 ans dans la zone de l'e  tude. La sulfadoxine-pyrime  thamine remplacera probablement la chloroquine en Re  publique-Unie de Tanzanie. Cependant, il existe de  ja Á des rapports alarmants sur la re  sistance a Á la sulfadoxine-pyrime Âthamine dans les zones ou  e en Á elle est employe routine (11). Il sera donc de plus en plus ne  cessaire de surveiller syste  matiquement l'efficacite  de cet antipalude  en. Selon nous, un suivi de 3 jours visant a Á à tre de  tecter les e  checs the  rapeutiques pre  coces peut e inte  gre  , au niveau du district, au syste Á me de sante  existant en Re  publique-Unie de Tanzanie. Du fait de sa brie Á vete  , cette pe  riode de surveillance ne peut pas fournir de donne  es sur la re  ponse he  matologique ; c'est pourquoi un taux d'e  checs the  rapeutiques pre  coces compris entre 5 et 10 % justifie un suivi de 14 jours par des e  quipes de chercheurs, pour confirmer l'ampleur du proble Á me et faire les recommandations approprie  es. Notre expe  rience du protocole est positive : il est bien adapte  aux zones d'ende  mie palustre. Le diagnostic d'un acce Á s palustre reste un proble Á me controverse  à tes en communaute dans les enque  , surtout lorsqu'il s'agit de savoir s'il faut inclure les enfants pre  sentant des ante  ce  dents de fie Á vre en l'absence d'e  le  vation de la tempe  rature axillaire. Dans notre e  tude, les pousse  es fe  briles signale  es par la me Á re durant les 12 heures pre  ce  dentes ont montre  une bonne corre  lation avec un acce Á s palustre, si bien que nous sugge  rons de les ajouter aux crite Á res d'inclusion. Certaines conside  rations statistiques donnent a Á penser que le re  sultat du traitement de  pend du niveau de la parasite  mie de re  fe  rence. Pour notre part, nous sugge  rons de prendre comme crite Á re d'inclusion pour la densite  parasitaire, au lieu du chiffre de 2000 par ml actuellement admis, celui de 5000/ml. L'association, dans les crite Á res d'inclusion, d'un e  pisode fe  brile durant les 12 heures pre  ce  dentes et d'une augmentation de la densite  parasitaire e  viterait la diminution de spe  cificite  due aux enfants qui pre  sentent uniquement des ante  ce  dents de fie Á vre. Dans les zones d'ende  mie, durant la saison de transmission maximale, on pourra recruter davantage d'enfants en associant les crite Á res d'ante  ce  dent fe  brile et de parasite  mie e  leve  e, ce qui n'aura pas d'influence sur le re  sultat de l'e  tude et permettra de re  aliser des à tes plus rapidement et a enque Á des cou  duits. à ts re
Conclusions Nous pouvons conclure de ces re  sultats que le taux d'e  checs du traitement par la chloroquine est relativement e  leve  a Á Dar-es-Salaam. Mais comme nous ne connaissons pas bien l'ampleur du proble Á me sur l'ensemble du territoire, il serait ne  cessaire de à te rapide selon lancer a Á l'e  chelle nationale une enque l'approche de  crite dans cet article. Si l'efficacite  de la chloroquine s'ave Á re aussi faible dans l'ensemble de la Re  publique-Unie de Tanzanie qu'a Á Dar-es-Salaam, il faudra se  rieusement se poser la question de savoir s'il est raisonnable et moralement justifie  de conserver la chloroquine comme me  dicament de premie Á re intention pour le traitement du paludisme. Nos observations donnent a Á penser que la sulfadoxine-pyrime  thamine pourrait remplacer la chloroquine pour le traitement du paludisme non complique  a Á Dar-es-Salaam, mais il est urgent d'obtenir des donne  es a Á l'e  chelle nationale sur son efficacite  actuelle en Re  publique-Unie de Tanzanie. En outre, il serait souhaitable de mettre en place un syste Á me de surveillance pratique qui permettrait, a Á l'avenir, d'intervenir le plus vite possible en cas d'e  chec the  rapeutique. Une initiative re  cente, de Ânomme  e East African Network for Monitoring Antimalarial Treatment, constitue de ce point de vue une premier pas dans la bonne direction. Le protocole de l'OMS visant a Á e  valuer l'efficacite  the  rapeutique s'est ave  re  pratique entre à me si les crite nos mains, me Á res d'inclusion ne  cesà tre certaines modifications. n sitent peut-e
Applicabilite  du protocole de l'OMS
Remerciements
Nous remercions les me Á res et les enfants du district de Temeke qui ont participe Âa Á cette e  tude, ainsi que les membres de l'e  quipe de chercheurs : Rebecca Maganga, Stanley Lwiza, Anna Gunga et Kimori Israel. Nous devons des remerciements particuliers au Dr Van den Broek et au Dr Alex Mwita, du National Malaria Control Programme, pour l'aide qu'ils nous ont apporte  e lorsque nous en avions besoin. Nous remercions e  galement le Dr Hamza Mugula, me  decin du district, et le Dr Peter Kilima, directeur des services de pre  vention, de nous avoir accorde  l'autorisation de mener notre e  tude a Á Temeke. Cette e  tude a rec Ë u le soutien financier du bureau de l'OMS en Re  publique-Unie de Tanzanie et du National Malaria Control Programme.
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