Le projet de chimiothérapie macrofil, 1996-1999

ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTE WORLD HEALTH ORGANIZATION ONCHOCERCIASIS CONTROL PROGRAMME IN WEST AFRICA PROGRAMME DE LUTTE CONTRE L'ONCHOCERCOSE EN AFRIQUE DE L'OUEST COMITE CONSULTATIF D'EPXERTS Seizième session Ouaeadougou. 5-9 juin 1995 OCP/EACI6.6 ORIGINAL : ANGLAIS LE PROJET DE CHIMIOTHERAPIE MACROFIL, 1996-1999 1. GENERALITES La Commission indépendante, faisant rapport en 1981 sur les perspectives à long terme du Programme de lutte contre I'onchocercose en Afrique de l'Ouest (OCP), a recommandé la création d'un projet de chimiothérapie de I'onchocercose (OCT) afin de mettre au point un macrofilaricide sûr et efficace, qui aiderait I'OCP à mener à bien son prograrnme dans le laps de temps prévu, c'est-à- dire en l'espace d'une vingtaine d'années, et à garder le contrôle de la siruation par la suite. Les opérations de I'OCT ont commencé en 1982 avec un programme multidisciplinaire de recherche et de développement des médicaments, entrepris au départ avec la collaboration de deux sociétés pharmaceutiques multinationales (Wellcome et Upjohn). Dans ces premières années de I'OCT, Merck and Co a procédé à des essais cliniques de l'ivermectine (Mectizan@) sur l'homme, comme médicament microfilaricide contre I'onchocercose et, en collaboration avec I'OCT, a réussi à obtenir I'homologation du Mectizan pour le traitement de I'onchocercose en 1987. Ayant ainsi à sa disposition un médicament tres sûr pour lutter contre la morbidité, notamment pour prévenir la cécité et empêcher les manifestations cutanées de la maladie, I'OCT a décidé de consacrer la totalité de ses resources à la mise au point d'un macrofilaricide capable de tuer les vers adultes qui ont une longue durée de vie (la durée moyenne de vie d'un ver femelle est de l0 à 12 ans). L'existence d'un macrofilaricide totalement efficace et sûr rendra inutiles les 14 années de lutte antivectorielle indispensables pour ramener le taux des infections à un niveau tel que la recrudescence soit peu probable, ou remplacerait la distribution continue d'ivermectine si ce médicament était utilisé, seul, pour lutter contre l'onchocercose (certains indices donnent à penser qu'une association optimale de la lutte antivectorielle et du traitement à l'ivermectine pourrait permettre de maîtriser la maladie en I'espace d'une douzaine d'années). L'OCT, qui a toujours été basé à Genève, fonctionne de la même façon que les Comités d'orientation de TDR, et les travaux scientifrques ont été placés sous le contrôle quotidien du Directeur de TDR, bien que le projet soit financé sur le budget de I'OCP. L'OCT présente ses rapports sur les activités entreprises dans le cadre du projet, au Comité consultatif d'experts (CCE) et du Comité conjoint du programme (CCP) de I'OCP qui procèdent à leur examen. Le projet a toujours collaboré étroitement avec le Comité d'orientation de TDR pour la filariose, qui s'occupe également de la mise au point de médicaments contre l'onchocercose et la filariose lymphatique. Une équipe commune pour la mise au point préclinique de médicaments a permis de coordonner les travaux des deux programmes, avec suffisamment de succès pour qu'il soit suggéré de poursuivre I'ensemble des travaux concernant la mise au point d'un médicament contre l'onchocercose dans le cadre d'un seul programme. C'est ainsi qu'en 1991, I'OCT a pris le nom de Projet de chimiothérapie macrofil (MACROFIL), tandis que les projets de TDR-FIL concernant la mise au point de médicaments, étaient transférés au nouveau projet, en même temps que suff,rsamment de fonds de TDR (environ US $400 000 par an) pour continuer à bénéficier d'un appui. MACROFIL se poursuit depuis lors sous la forme d'un projet comrnun, avec son propre comité d'orientation, au sein de la composante Développement des Produits de TDR. Depuis 1991, MACROFIL fait I'objet d'un I -2- examen annuel effecrué par le Comité consultatif scientifique et technique (STAC) de TDR, en sus de I'examen auquel procede le Comité consultatif d'experts (CCE) de I'OCP. Il était prévu que I'OCP prendrait fin en 1997 et, dans cette perspective, une évaluation prospective à miparcours (phase IV) a été effectuée par le CCE en juin 1994, et ses recommandations ont été examinées par le CCP de I'OCP en décembre 1994. MACROFIL, en tant que composante de I'OCP, a été inclus dans ces extunens, et les résultats ont été les suivants (extraits du rapport du CCP, à sa quinzième session, 29 novembre-l décembre 1994). "5.42 Le Professeur Molyneux, Président du CCE, a noté qu'il est peu probable qu'un macrofilaricide utilisable à grande échelle sur le terrain soit disponible au cours des toutes prochaines années. En attendant, Macrofil devra se concentrer sur les érudes des deux composés qui offrent le plus de chances de produire un médicament ayant un effet macrofilaricide prouvé, qui, même s'il doit être administré sous supervision médicale, pourra jouer un rôle dans des situations comme la lutte limitée contre la recrudescence. Macrofil devra également poursuivre son étude sur I'effet macrofilaricide potentiel de traitements par I'ivermectine avec des doses élevées car c'est ce que offre actuellement le meilleur espoir de disposer d'un médicament qui tue Ie ver adulte et qui ne nécessite pas des coûts élevés de développement. 5.43 A ce propos, le Président du CCE a souligné qu'il est peu probable qu'un macrofilaricide utilisable sur le terrain soit opérationnel avant I'arrêt des opérations de l'OCP et à temps pour réduire la durée de la lutte antivectorielle. Son comité a donc recommandé que I'OCP cesse le financement de Macrofil d'ici la fin de 1997. A cet égard, plusieurs délégations ont insisté sur I'importance de poursuivre la recherche d'un macrofilaricide utilisable sur le terrain au-delà de 1997 . 5.44 Le Dr Hans Remme, parlant au nom du Directeur de TDR et se référant à la recommandation du CCE pour que I'OCP cesse le financement de Macrofil d'ici la fin de 1997, a informé le Comité que le Directeur de TDR a I'intentionde soutenir la poursuite de la recherche d'un macrofilaricide pour la lutte contre I'onchocercose et la filariose lymphatique. Des propositions seront faites à ce sujet au conseil d'administration de TDR dans Ie cadre d'un plan couvrant quatre ans (1996-1999).' "9.16 La recommandation selon laquelle I'OCP doit cesser le financement de Macrof,rl d'ici la fin de 1997 a également provoqué des inquiétudes étant donné qu'un macrofilaricide utilisable sur le terrain sera d'une importance capitale pour la luttre contre I'onchocercose hors de I'aire de I'OCP, ainsi que pour la lutte contre la recrudescence. Il a été expliqué que si aucun des deux composés candidats ni les doses élevées d'ivermectine ne répondent à I'attente d'ici la fin de 1997, tout nouveau médicament trouvé après cette date sera disponible trop tard pour avoir un quelconque impact sur la réalisation par l'OCP de son objectif. 9.17 Toutefois, la recherche d'un macrofilaricide pour la luttre contre I'onchocercose et la filariose lymphatique sera poursuivie, comme expliqué précédemment, avec le financement par TDR." 2. REPONSE AUX RECOMMANDATIONS DU CCE ET DU CCP Conformément à la requête de la quinzième session du CCP, le Directeur de TDR a demandé à MACROFIL d'élaborer un plan quadriennal (exercices 1996-1997 et 1998-1999) qui couvrirait la période de transition, lorsque le financement de I'OCP prendrait fin en 1997 et que TDR devrait, à lui seul, financer le projet. 3- A sa dernière réunion (22-24 février 1995), le Comité d'orientation MACROFIL a examiné les plans établis sur le plan scientifique et les besoins de financement du projet jusqu'en 1999 lesquels sont résumés dans le présent document. Le Comité consultatif scientifique et technique de TDR (STAC) a examiné le plan quadriennal à sa dix-septième session, tenue du 6 au 8 mars 1995, et a déclaré ce qui suit (citations tirées du projet de rapport daté du 27 mars) : "Le STAC estime que la mise au point d'un macrofilaricide bon marché et effrcace permettrait de disposer d'un instrutment de lutte utile pour : i) utilisation dans l'aire de I'OCP après la fin du Programme, en cas d'apparition d'une recrudescence, ou dans les zones à problèmes actuelles telles que la Sierra Leone, la région de Bui au Ghana et l'est du Bénin, ii) utilisation dans le nouveau Programme africain de lutte contre I'onchocercose, qui reposera sur la chimiothérapie appuyée par un minimum de lutte antivectorielle, et iii) le traitement définitif de la filariose lymphatique. Le STAC recommande de poursuivre la mise au point par TDR d'un macrofilaricide candidat, après l'arrêt du financement par l'OCP. TDR devra trouver de nouvelles sources de fonds pour appuyer cette activité." Lorsqu'il a examiné les activités de 1994 par type de maladie, le STAC-l7 a fait les remarques suivantes : "(Jn document de planifîcation pour une période quadriennale, intitulé "Projet de chimiothérapie MACROFIL 1996-1999" , aété distribué aux membres du STAC à la demande des Directeurs de TDR et de I'OCP et a étê étudié par le sous-groupe du STAC pour la composante recherche et développement des produits". "Le STAC estime que la découverte;*p1090*übment macrofilaricide efficace et d'un prix abordable serait d'une grande importance pour la poursuite de la lutte dans I'aire de I'OCP après I'arrêt de la lutte antivectorielle et pour le Programme africain de lutte contre l'onchocercose qui reposera sur le traitement à I'ivermectine, avec un minimum de lutte antivectorielle. Le STAC estime également que la disponibilité d'un macrofilaricide, en sus de I'ivermectine, pourrait constituer un instrument décisif dans les efforts futurs pour réduire la morbidité due à la filariose lymphatique. " 3. PLANS DE TRAVAIL ET PRIORITES DE MACROFIL Pendant la période 1995-1997, MACROFIL poursuivra les objectifs définis par le CCE de I'OCP, à savoir arriver à utiliser, le plus rapidement possible, sur le terrain les trois médicaments ayant une activité macrofilaricide potentielle et étudier la possibilité d'une résistance à I'ivermectine dans le traitement de I'onchocercose. 3.1 Traitements à l'ivermectine à forte dose ou à doses multiples (Plan de développement 1) Quand une dose habituelle d'ivermectine (150 pglk9) a été administrée à des patients atteints d'onchocercose tous les ans pendant cinq ansr, tous les trimestres pendant deux ans et demi ou plus2, tous les mois pendant un an au plus3, six fois toutes les deux semainesa ou six fois par mois pendant deux anss, l'examen direct des vers adultes2 ou l'analyse informatique des données parasitologiquesr, ont montré soit une sur mortalité, chez les vers femelles adultes, de I'ordre d'environ 30 %2 ou une réduction apparente dans la fécondité des vers, d'un même ordre de grandeurr. Comme on a pu en même temps observer une réduction du nombre de vers mâles trouvés dans le noduld, cette réduction de 30 % de la fécondité pourrait également être due au manque de fécondation des femelles en raison de l'absence de vers mâles ou de leur incapacité à féconder les femelles. (Pour plus de détails, voir Plaisier, A P. et al.'). 4- D'après des érudes effectuées sur Onchocerca gibsoni, espèce parasite du bétail, on sait qu'une très forte dose d'ivermectine (5000 pglkg) ne tue que 40 % environdes vers femelles adultes de cette espèce et que l'on ne peut, par conséquent, pas escompter une activité macrofilaricide complète d'un traitement à I'ivermectine acceptable. Toutefois, les effet, quels qu'ils soient, sur les vers adultes, qui ont une longue durée de vie réduisent le temps nécessaire pour ramener les taux de forte infestation à des niveaux tels que l'onchocercose ne pose plus de problème de santé publique. Merck and Co a donc approuvé une érude sur la sécurité du traitement chez des patients à qui I'on a administré, une dose unique d'ivermectine pouvant aller jusqu'à 800 pglkg. L'apparition, l'évolution et la disparition de la réaction deMazzotti et la séquence des réactions aiguës n'ont pas été altérées par le dosage élevé. Les réactions oculaires ont été minimales et aucun effet secondaire grave n'avait été antérieurement signalé. Sachant que des doses uniques élevées d'ivermectine n'étaient pas dangereuses, on a administré à un autre groupe de patients deux doses de 800 pglkg à un intervalle de 13 jours. Là encore, il n'y a eu aucune réaction au traitement. Les effets macrofilaricides de ces doses élevées d'ivermectine seront mesurés à la fois a) par I'examen in vitro de la motilité et de I'activité biochimique des vers, obtenus par nodulectomie après six mois de traitement; b) par l'examen histopathologique de matériel prélevé dans un nodule, fixé et coloré Les examens in vitro ont été complétés par des études sur la dose élevée unique, mais il faut attendre les résultats définitifs d'études histopathologiques standards et l'interprétation finale des résultats des examens in vitro. Etant donné que l'activité macrofilaricide de I'ivermectine a déjà été constatée dans des protocoles de traitement comportant des doses multiples, il est maintenant proposé de traiter une population plus importante de malades atteints d'onchocercose dans la communauté, en comparant un traitement "échelonné" pratique (quatre traitements par an à intervalle de trois mois) avec un protocole de traitement plus concentré, mais avec une posologie identique (quatre traitements toutes les deux semaines pendant six semaines). Des nodules seront prélevés six mois après le dernier traitement afin d'érudier la viabilité des vers adultes. 3.2 Amocarzine contre I'onchocercose et la filariose lymphatioue Ciba-Geigy a maintenant arrêté tous ses travaux sur I'Amocarzine (CGT 6140) et a légalement transféré à I'OMS, aux termes d'un accord officiel, toute la documentation concernant ce médicament et tous les stocks disponibles de ce médicament en vrac et sous forme de comprimés. Tous les travaux futurs de mise au point de I'Amocarzine devront, par conséquent, être effectués dans le cadre du projet MACROFIL. Toutes les données précliniques et cliniques existantes ont été récemment passées en revue lors d'une réunion patronnée par MACROFIL et il a été conclu que les essais cliniques devaient se poursuivre pour l'onchocercose comme pour la filariose lymphatique. Des données précliniques émanant de Ciba ont donné à penser que I'Amocarzine pouvait être administrée sans danger aux patients à la dose de 10 mg/kg/jour. Le traitement ne doit pas être appliqué aux femmes enceintes. Selon des données cliniques concernant plus de 2000 patients traites à l'Amocarzine en Afrique et en Amérique latine, il semblerait toutefois qu'au-delà d'une dose totale de 20 mglkg, on atteint la posologie limite, en raison des effets réversibles sur le système nerveux central ; le dosage optimal, mis au point en Equateur, a été de 3 mg/kg deux fois par jour pendant trois jours, c'est-à-dire 18 mg/kg au total. La réunion a élaboré des protocoles pour des essais cliniques fururs concernant I'onchocercose (voir Plan de développement 2) et la filariose lymphatique (voir Plan de développement 3). -5- Le Centre de Recherche sur la Chimiothérapie de l'Onchocercose, à Hohoe (Ghana), effecruera une étude de Phase I[ sur des patients atteints d'onchocercose afin d'examiner la sécurité et I'efficacité de la posologie optimale sur une souche forestière d'O. volvulus. Afin de faire la distinction entre les manifestations de la réaction de Mazzotti et la toxicité intrinsèque éventuelle du médicament, un sous- groupe de malades sera traité avec la dose habituelle d'ivermectine (150 pglkg) une semaine avant l'administration de I'Amocarzine. Six mois après le traitement, des nodules seront prélevés sur les patients traités à l'Amocarzine et sur un groupe de contrôle traité uniquement avec la dose habituelle d'ivermectine, et I'on déterminera l'activité macrofilaricide chez ces deux groupes de patients à l'aide de paramètres biochimiques in vitro et d'examens histopathologiques classiques. Si un degré raisonnable d'efficacité (70 % de vers adultes rués) est constaté au cours de cet essai (qui sera examiné en septembre 1995 à la réunion de MACROFIL), les travaux de mise au point se poursuivront par les essais de Phase III dans plusieurs centres en 1996-1997. Les principaux problèmes que pose I'Amocarzine concernent son efficacité contre les souches africaines d'Onchocerca et l'étroitesse des indications thérapeutiques. Si tous les problèmes de sécurité et d'efficacité sont résolus dans les essais cliniques de Phase [[I, un dossier sera établi en 1997-1998 en vue d'être présenté à I'homologation et on espère qu'il pourra être approuvé en 1998. S'agissant de la filariose lymphatique, pour laquelle les posologies optimales sont inconnues, la recommandation (voir Plan de développement 3) a consisté à entreprendre en Inde une étude de Phase I sur la sécurité et les propriétés pharmacocinétiques du médicament avant de passer à des études de Phase II contre la filariose à Wuchereria bancrofti et à Brueia malayi dans ce pays. L'étude de Phase I commencera dès réception de I'approbation gouvernementale et on espère pouvoir disposer d'un rapport vers la fin de 1995. Les études de Phase II chez des malades infectés pourraient alors démarrer vers la fin de 1995 ou au début de 1996 (sous réserve de l'approbation du Gouvernement indien). Des essais dans plusieurs centres auraient ensuite lieu en 1997 et au cours du premier semestre de 1998. Si I'on dispose, pour la fin de 1998, de résultats cliniques satisfaisants, on pourra commencer à élaborer le dossier en vue de I'homologation et présenter la demande en 1999. L'emploi de I'amocarzine contre la filariose lymphatique ne pourrait donc être approuvé, au mieux, qu'à la fin de 1999. 3.3 Mise au point préclinique - UMF 078 (Plan de développement 4) Ce médicament, qui provient d'un programme de recherche appuyé par TDR, est un dérivé du flubendazole, mais en diffère dans la mesure où il est largement biodisponible par voie orale et n'est pas irritant lorsqu'il est administré par voie parentérale. Des essais récents ont montré que, contrairement aux autres carbamates de benzimidazole, le test d'Ames montre qu'il n'a pas de propriétés mutagènes. Il existe néanmoins un centre chiral dans Ia molécule et I'UMF 078 existe sous forme de 2 énantiomères, qui peuvent avoir des profils d'efficacité et de toxicité différents. Tous les travaux à ce jour ont été effectués avec un mélange racémique. II est préférable, pour l'instant, de mettre au point un médicament nouveau sous forme d'un seul énantiomère et les 2 énantiomères sont, par conséquent actuellement produits par la technique de la colonne chirale en vue d'étudier leurs propriétés biologiques. En 1995, les travaux se concentreront sur des études toxicologiques, precliniques, concernant, par exemple, la forte toxicité chez le rat, afin de compléter les données déjà obtenues sur la souris, et l'étude sur le degré d'irritation musculaire, qui devrait déboucher sur une décision frnale concernant les meilleures voies d'administration du produit. L'efficacité et la posologie de I'UMF 078 contre Brugia chez le chien ont déjà été étudiées; en 1995, on étudiera donc I'efficacité de ce produit contre Onchocerca ochengi sur le modèle bovin. -6- Si toutes les études donnent de bons résultats, des études sur Ia toxicité chronique chez le rat et chez le chien seront entreprises en 1996 et des plans seront établis en vue d'une étude de Phase I chez I'homme. Les essais cliniques ne pourraient pas commencer avant la fin de 1996 et devraient se poursuivre en 1997 . Des études de Phase II sur des malades atteints d'onchocercose et de filariose lymphatique pourraient alors être entreprises en 1997, et la Phase III serait pour 1998. En 1998 et 1999, il sera procédé à l'analyse des données cliniques et à la mise au point du dossier en vue de I'homologation; il ne sera donc pas possible d'espérer obtenir l'approbation avant l'an 2000. 3.4 Possibilité de résistance à I'ivermectine dans le traitement de I'onchocercose L'ivermectine étant le seul médicament actuellement utilisé contre I'onchocercose, l'apparition d'une résistance poserait un gros problème à la fois à I'OCP et au Progralnme panafricain de Lutte contre l'Onchocercose, qui vient d'être créé et qui s'appuie sur l'ivermectine. Plusieurs nématodes parasites gastro-intestinaux des animaux se sont déjà montrés résistants à l'ivermectine, largement utilisée à usage vétérinaire depuis 1981. Le CCE d'OCP a donc demandé à MACROFIL d'étudier le mécanisme par lequel les nématodes deviennent résistants à l'ivermectine et, si possible, d'élaborer une méthode de diagnostic qui permettrait d'identifier les gènes de la résistance chez Onchocerca, avant que cette résistance ne contmence à poser un problème sur le terrain. Les premiers travaux ont porté sur des mutants résistants du nématode libre Caenorhabditis elegans, et sur le parasite du mouton Haemonchus contortus. Plusieurs gènes de résistance ont maintenant été clônés et séquencés à partir de ces parasites et les mécanismes de la mutation ont été étudiés. En outre, un appui a été donné au groupe de Rotterdam qui a mis au point ONCHOSIM, modèle prédictif robuste de I'onchocercose chez I'homme. Des simulations ont été effectuées sur ordinateur pour établir un modèle, de la propagation, sur 50 ans, des gènes de résistance dominants ou récessifs dans la population de vers, dans Ie cadre de divers programmes de distribution d'ivermectine. Une réunion parrainée par MACROFIL concernant la résistance à I'ivermectine se tiendra en 1995, afin de déterminer la façon la plus productive de poursuivre ces investigations. 4. DECOUVERTE DE MEDICAMENTS MACROFIL, qui fait partie de l'unité de Développement des Produits de TDR, collabore avec les deux grands Programmes de chimiothérapie (CHEMAL et I- CHEM), par I'intermédiaire du groupe interne CHEMCORE. La stratégie suivie est la même; on identifie des cibles moléculaires potentiellement létales, puis les gènes sont clonés et exprimés, en vue de disposer d'une épreuve de criblage rapide des molécules fournies par des collaborateurs. Un laboratoire centralisé de stockage et d'expédition de composés vient d'être créé à RCC, Bâle, et une base centrale de données chimiques et biologiques informatisées est maintenant disponible. Cela permettra à TDR d'étudier les technologies actuelles de criblage pharmaceutique robotisé et, par conséquent, de tester des chimiothèques combinées. Les travaux dans ce domaine de recherche stratégique doivent maintenant être financés par TDR, en tant qu'investissement à long terme pour la mise au point éventuelle de macrofilaricides. En outre, les composés provenant de sociétés pharmaceutiques et d'ailleurs sont testés sur les divers modèles in vitro et in vivo dont dispose MACROFIL : O. volvulus in vitro, B. pahangi et A. viteae chezla gerbille, B. pahangi chez le chien, et O. ochensi chez le bovin. -7 - Les composés qui ont donné de bons résultats font alors I'objet d'une mise au point préclinique (fabrication à I'echelle industrielle, métabolisme, toxicologie, essai, formulation etc., selon le cas) et il faut trouver des laboratoires capables d'effectuer ce travail dans des conditions conformes aux nornes internationales. Quatre composés ont ainsi été identifiés et leur mise au point est en cours. 5. APPUI FINANCIER A MACROFIL 1996-1999 Avant 1991, I'OCT/MACROFIL était entièrement financé par I'OCP et des crédits étaient prévus pour couvrir la totalité des coûts du projet; les traitements du personnel, le coût des réunions, les voyages en mission, etc. devaient être payés sur les fonds alloués, en sus des coûts de fonctionnement afférant à la recherche et à la mise au point de macrofilaricides. En 1986, juste avant I'homologation de l'ivermectine pour l'onchocercose, les coûts de I'OCT ont culminé, atteignant un peu plus de US $3 millions. Vers la fin des années 80, avec les changements structurels opérés dans le projet, les coûts annuels sont retombés aux environs de US $1,5 million. Dans les années 90, le CCP a demandé que soit accélérée la mise au point d'un médicament, et les budgets annuels ont augmenté, atteignant US $2,5 à 3 millions. Dans la quatrième Phase financière de I'OCP, il était préw que les budgets atteindraient leur niveau maximal en 1993- 1994 pour diminuer régulièrement, par la suite, jusqu'à la fin de I'OCT/OCP en 1997. Depuis 1991, TDR a contribué au budget des opérations pour une somme d'environ US $400 000 par an. A sa dix-septième session, le STAC a recommandé de porter cette somme à US $500000 par an pour I'exercice 1996-1997. Ainsi (voir Tableau 1, PROJET MACROFIL - FINANCEMENT 1995-1999),le budget total de MACROFIL pour 1995 qui est tout juste inférieur à US $3 millions, retombera à environ US $2,3 millions en 1997. Si TDR souhaite que le projet de chimiothérapie Macrofil se poursuive au-delà de 1997 même à ce niveau minimal, il devra faire face à des coûts totaux annuels de l'ordre de US §2,2 à 2,3 millions. Cela laisse approximativement US $0,5 million par an pour les frais d'administration et donne un budget opérationnel de US $1,7 à 1,8 million ventilés corrme le montre le tableau budgétaire. Il convient de noter que le financement de TDR pour MACROFIL pendant I'exercice 1996-1997 est fixé à US $500 000 par an. A ce jour, TDR n'a pas eu besoin de fournir des fonds pour des essais cliniques de nouveaux médicaments contre la filariose lymphatique, mais I'amocarzine devrait être soumise à de tels essais cette année en Inde. On espère que les premiers essais cliniques, en 1995, pourront être financés par le groupe de travail d'AFR de TDR pour les essais de médicaments contre la filariose sur le terrain, mais des fonds devront être spécifiquement affectés à ce type d'activité dans le prochain exercice. On peut donc constater que le projet de chimiothérapie Macrofil a un progralnme de travail concernant des candidats cliniques et précliniques identifiés, qu'il poursuivra jusqu'en 1999 et au-delà. Aussi espère-t-on que, comme I'ont recommandé les pays participants et donateurs à la quinzième session du CCP, TDR pourra continuer à appuyer un prograrnme de mise au point de macrofilaricides contre I'onchocercose et contre la filariose lymphatique, dans le cadre de son programme général de chimiothérapie. Références Plaisier, A. P. et al, (sous presse). J. Infea. Dis. Duke, B. O. L. et al. Am. J. Trop. Med. Hyg., 46: 189-194 (1992) Duke, B. O. L. etal. Am. J. Trop. Med. Hyg.,43z 657-664 (1990) Duke, B. O. L. et al. Bull. WHO,69: 163-168 (1991) Chavasse, D. C. et al. Trop. Med. Parasitol.,4Sz 256-262 (1992) 1 2 3 4 5 -8- Plan de développement lA ANALYSE DE CHEMIN CRITIQUE EN WE DE L'ADMINISTRATION D'TVERMECTINE A FORTE DOSE CONTRE L'ONCHOCERCOSE ET POINTS DE DECISION CLEFS AU 24 FEVRIER 1995 Chemin critique Débutl" jour de Fin dernier jour de Remarques Phase 2 pour des essais de sécurité, de tolérance et d'efficacité NOVEMBRE 1994 ruIN 1995 Prélèvement de nodules pour évaluation, avril 1995. Rapport disponible juillet 1995 Proposition d'études ultérieures FEVzuER 1995 FEVRIER 1995 Evaluation des résultats et communication au CCE, à la CTD, à l'OCP, à Merck, au comité des donateurs AOUT 1995 AOUT 1995 A donner à I'OCP, mars 1995 -9- Plan de développement 18 ë E ôl Ë! æoo\ rE È ô.= -ÉN.= 'È! r o\ o\ ç c.l E \o o\ o\ tE E E ! c{ o\ o\ rE I I ?1 -É o .s e'= -qo az ? I6 o r{ r ô r æd o E r ô æ o E r e € o s r { æ N o I E r 6 d I È c lÀ e o od e o c{Ôt e oçts ooôl e, o oç o ô ôt o dEè G ËooÀ6d É oÀê F E G ={é, êl o dEÊ. 0 Eo 0o oz o è0 o o ÉÈ o t oz o o oE OJ L - I ,E IIÈ6be ..t .!l oËod t)t) oIÉHU o Uz o rI)th oâ Ë ts É, tdz trIIl 2 I1: à z -10- Plan de développemenl2A ANALYSE DE CHEMIN CRITIQUE POUR L'UTILISATION DE L'AMOCARZINE CONTRE L'ONCHOCERCOSE ET POINTS DE DECISION CLEFS AU 24 FEVRIER 1995 Chemin critique Commencement - 1"' jour Fin - dernier jour Remarques Evaluation des données précliniques et cliniques. Mise au point finale du protocole de la phase 2. FEVRIER 95 FEVRIER 95 Réunion à Genève 20-21 février 1995. Décision de poursuivre. Mise au point finale du protocole * Phase 2 pour l'étude de la sécurité, de la tolérance et de l'efficacité à 3 mg/kg 2 fois par jour x 3 jours (Awadzi) AVzuL 95 SEPTEMBRE 95 Données concernant la sécurité et la tolérance fin juin 95. Rapport sur la totalité de l'étude disponible en décembre 1995. Analyse de la phase 2 d'Awadzi sur la sécurité et la tolérance. Rédaction préliminaire de l'étude de phase 3. SEPTEMBRE 95 SEPTEMBRE 95 A la réunion du Comité d'orientation en septembre. En cas de nécessité, à la réunion de septembre. * Analyse des données de la phase 2 sur I'efficacité. Mise au point définitive du protocole de la phase 3. FEVRIER 96 FEVRIER 96 A la réunion du Comité d'orientation en février. En cas de nécessité, à la réunion de février. * Etude multicentrique ouverte de phase 3 sur des patients avec un comparateur (ivermectine) en vue d'enrôler 500 à 1000 personnes dans l'étude AVRIL 96 SEPTEMBRE 97 Vu les 6 mois nécessaires pour vérifier l'efficacité, la liste des patients devra être terminée pour mars 96. Rapport sur l'ensemble de l'étude en décembre 97. Analyse des données de la phase 3 JANVIER 98 FEVRIER 98 Fin à la réunion du Comité d'orientation en fér,rier ,. Constitution et mise en forme du dossier MARS 97 AVzuL 98 Présentation AVRIL 98 Date d'approbation (an plus tôt) OCTOBRE 98 Eventuellement jusqu'à 6 mois plus tard * * Point de décision critique - 11 - Plan de développement 28 o.o\ o\ E Ll v) oUÉ h)U o Uz :) l.lÉ 2 L) lI) z NÉ U 2 ? ÉIG o g O .- +a QZ o èo o Ë Ecl oË E æ o,I Ë àt a 1l' "iô.=à Ë EN tE r o\ Éàs Ë E trcl ùts \D o\ o\ É .II É E d Ë à E E 1 a Ia E .F N.= Is I o o o o oo\ o o d Ôl d o\ o ôl$ o ô o o Uzo o EAC)Q .. rt .9oÈê Eoz 0 o 5g aaÈ a EE E E9 OE rEE ôl o G è a = e o ooo oÈ .é É .9 FDoÀÈ d a 3 è s oê. orc =tr) s âoa s ôl e Ë À É oE EoÈ G x9) Q oGo EI (\ o dEÀ É qE EoÉ Éxt! o 3 À G oè o Io eê. 0 dEÈ a oê. E .9 Gè 0 1C Ea Eo EoI d o E oE oE BI o dEÀ G o .o I a ttro .E oE oE 91 a o! ! tr o G o 2 o 6 co{ .O È G t .9 FD PÀêsE o Éo z êt t't \o F æ o\ o N -12- Plan de développement 3A ANALYSE DE CTIEMIN CRITIQUE CONCERNANT L'AMOCARZINE CONTRE LA FILARIOSE LYMPHATIQUE ET POINTS DE DECISION CLEFS AU 24 FEVzuER 1995 * Chemin critique Débutl" jour Fin dernier jour Remarques Evaluation des données précliniques et cliniques et mise au point finale du protocole pour la phase I FEVRIER 95 FEVRIER 95 Réunion à Genève 20-21 février 95. Décision de poursuivre. Mise au point finale du protocole pour la phase l. * Phase I pour l'étude de la sécurité et de la tolérance (Kshirsagar) JIIILLET 95 SEPTEMBR E95 Evaluation de la phase 1. Conception de la phase 2 concemant la sécurité, la tolérance et I'efficacité. NOVEMBRE 95 NOVEMBRE 95 * Phase 2 JANVIER 96 MARS 96 Efficacité septembre 96 Analyse des données de la phase 2 sur la sécurité et la tolérance. Avant-projet pour l'étude de phase 3. MAI 96 MAI 96 Sijustifié * Analyse des données de la phase 2 sur l'efficacité phase 3 OCTOBRE 96 OCTOBRE 96 Sijustifie Mise au point finale de la phase 3 étude multicentrique ouverte visant 500 à 1000 patients avec un comparateur JANVIER 97 ruIN 98 Vu les 6 mois nécessaires pour l'étude de I'efficacité, le recrutement des patients devrait être terminé pour décembre 96. Rapport sur l'étude de l'OMS disporrible septembre 98. Analyse des données de la phase 3 OCTOBRE 98 NOVEMBRE 98 rk Constitution et mise au point du dossier DECEMBRE 98 JANVIER 99 Présentation JAI{VIER 99 Date d'approbation (au plus tôt) ruILLET 99 Eventuellement 6 mois plus tard * * Point de décision critique a a- 13 - Plan de dévelopPement 38 Ë ,E !r Ë 'Ë Ë E a E ç æra .9s LçÉ.E d ËE î Ih c a I Ë b Ë E È E æo o\ : Ë E Ë E Ë d Ë! F o\ o\ È d Ë \côI rE II III lIIIIII -,= d.= ô :E .E iz ? a c d d ç N Nd c N Çc C = c c C rC e d Ç =c C c E E E c oU c! ! E C oÈ .c È o æ q e ! d 0 d À s § Ê I E o é3À s ! 3 o o oÀ Eè E o! È C E tr.: d EÀ i I! ! ÿ ! t Ê d EÀ É ! o o o N Bd è s ! EËt! a xo a e =o Éd IE I! Itr p ooo oÀ tr 0 é N E{ o Ç E o æd ! o! a ê E a o oÀ E IE 0! oÉ{ c ËÀ .9 o I o .9 o o ,C c '6ôc tsdEÀ I ç 0t .2 xÉ E Ê 0!)gl .-t 3 J9) ! g.) E sE F E u E ! ! É o NIE a o o( o!) IJ o E E o G ts I E .9 tr dtr ! .= 6 E E oz r >e 9.uÀaod N d tl 2 I.:ta \ ta li z l.: Fz - ær '* a € F o\o d € è æ o\dz -14- Plan de développement 4A ANALYSE DE CHEMIN CRITIQUE CONCERNANT LA MISE AU POTNT DE L'UMFO78 ET POINTS DE DECISION CLEFS AU 24 FEVRIER 1995 Chemin critique Début - l" jour Fin - dernier jour Rcmarqucs Test d'AMES au RTC DECEMBRE 94 JANTVIER 95 Rapport février 95 Analysc dcs résultats du æst d'AMES Discussion de la mutagénicié chcz les mammifèrcs, ctc. FEVRIER 95 FEVRIER 95 FEVRIER 95 FEVRIER 95 Apparemment négatif. Agrément non néccssaire Etudc sur la toxicité chez Ie rat avec deux doses par jour AVRIL 95 MAI 95 Formulation de médicament nécessaire Inilation au point d'injection (au RTC) MA] 95 JUIN 95 Formulation de médicaments nécessaire. Permet de prendre unc décision préliminaire conc€mant I'adminisration par voie orale ou parentérale. Efficacité des énantiomères, décision concemant lc choix de l'énantiomèrc MARS 95 JUILLET 95 A discuter en septembre au Comité d'orientation Analyse phamacocinétique et décision concemant la voie orale ou la voie parcntérale MARS 95 AVRIL 95 Rapport Fleckensæin Conccption, atuibution du conûact d'une etude par marquage radioactif. MAI 95 AOUT 95 Rapport octobre 95 Mise au point finale et exécution de l'étude sur les bovins MAI 95 OCTOBRE 95 Rapport prévu décembre 95 Conccption du protocole pour 28 jours d'étude conforme aux bonnes pratiques de laboratoires sur la toxicité chronique chez le rat et chez le chien NOVEMBRE 95 DECEMBRE 95 Etude de 28 jours sur la toxicité chronique chez le rat et chez lc chien Analyse des résultats de l'étude JANVIER 96 MAI 96 Conception de la phase l. Préparation du dossier en vue du certilicat d'essais cliniques (CTX) FEVRIER 96 MAI 96 Présentation du dossier CTX MAI 96 CTX attribué JUIN 96 Etude de phase I sur des volontaires concemant la sécurité, la tolérance et Ia pharmacocinétique SEPTEMBRE 96 FEVRIER 97 Analysc des résultats de Ia phase 1. Conception du protocole de la phase 2. MARS 97 MARS 97 Phase 2 pour l'étude de la sécurité. de la tolérance de l'efficacité et dc la frharmacocinétrque chez Ies patients MAI 97 SEPTEI\,tBRE 97 Analyse de la phase 2. Conception de la phase 3. OCTOBRE 97 OCTOBRE 97 Phasc 3 JA}N/IER 98 DECEMBRE 98 Rapport mars 99 Analyse de la phæe 3 AVRIL 99 AVRIL 99 Etablissement et misc au point du dossier JUILLET 98 JUILLET 99 Présentation du dossier AOUT 99 Date d'approbation (au plus tôt) FEVRIER OO Eventuellement jusqu'à 6 mois * Point de décision critique t - 15 - Plan de développement 48 a 6ô. o\ È .E o ^ l.Ip o F È 2 J Idt) É J lr J tdÉ z I §lz N U è ts Ë t,ôl .E æ6ô. É I 1 a.l Èt r o\ o\ Ëç .E! A6>iJàô..§oç§ OIJ ? I P a I tr E O= -Ça oz Èd it \o o. o\ E!Ç or o I È d.= oÈ -E o.3 È ,]I?I E N.= rE ! o =a o\ € N o N \o o dôl Ç o. § a d a o Eoz o q =a 0 9 c .E IIÈ oIctro IE oEÉ ul o d è G oê o oIo o À. a H ê é oE IE g.l I Ë À 6 o o o cI E -x ll.] ôl I d ê É oê 0 ooo o a. al o ÉÉê G IE o! = tJ.l G = N o G cè G oE o9trtr o! IE Ea9.= dr< .xë ôl o ËtÈ é oE o9EEo .o €p EO ol9 EExo o É È É oE I ooô o I É è É o .E e! r! o ÉEÀ É oE aE I oE ÉI E6xr! .9 o! .tr Êe Eo .9 DG t! co( Eo I iO è G I =o ÉD eÈêG =,a Eê 2 ..i üeOQ ..s .!l oËôz al o \o ts æ o\ o ôr !' t ? a ;! æ ô.l oo o c-l cl o \ô cl ô,1 o ot'- c..l o o côôl o oN ô.1 oo æ ô.1 ô{ o\ ô.1cl o\ o\ ô.1 oo r-ô{ o\ ô.1tl <f r- I o\rr ôl r'- æ c.l 11 r-o o\ t o æ êê æ ô.1 F- a! o cî O q) É oû C)À d (.) É o 0) oq) à0 ct o E o .c) & o (\, É (É L oÊ. (! oF o() a! q) 'a HÊ. o L oÈ c, oF -16- z o F Ét-(n z lr2Ê o\,o,= o\ Ff -F oo ooo o oo c1 cô ooo c.l o o æ O\H -F o o o N ooo o co oo N o r- r.- o\ o\ d !t- o r o o ô.1 oo o o r-\o o r- o.Q o r-\o 00 0ê o r-. r-\o ô.1 \o o. o, IJF ô.1 oo o c! oo r- ô.1 o.§ c.t N U o N o\§r) o\ o o o rat c.l o\ t t- o. o\ dâF o cê ô] æ F-tô o æ ô.1 ôr U(J \c t-- o C) o q) rrl () o .(.) È q o 'o E] q) èo§ -o O (,) EE ^6)(JF oo(.)> O ,t§!o(Éo oc r.: (6 ET a (.) ts(ËÊ. x (§ oF (! .0) o q() o o. rÉ t- o\ o\ o\ I o\ o\ FzI! IJ.)(J z z E. 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