2021 antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis

2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: an overview and analysis 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: an overview and analysis 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: an overview and analysis 2021 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis ISBN 978-92-4-004765-5 (electronic version) ISBN 978-92-4-004766-2 (print version) © World Health Organization 2022 Some rights reserved. This work is available under the Creative Commons Attribution-Non Commercial-Share Alike 3.0 IGO licence (CC BY-NC-SA 3.0 IGO; https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo). Under the terms of this licence, you may copy, redistribute and adapt the work for non-commercial purposes, provided the work is appropriately cited, as indicated below. In any use of this work, there should be no suggestion that WHO endorses any specific organization, products or services. The use of the WHO logo is not permitted. If you adapt the work, then you must license your work under the same or equivalent Creative Commons licence. If you create a translation of this work, you should add the following disclaimer along with the suggested citation: “This translation was not created by the World Health Organization (WHO). WHO is not responsible for the content or accuracy of this translation. The original English edition shall be the binding and authentic edition”. Any mediation relating to disputes arising under the licence shall be conducted in accordance with the mediation rules of the World Intellectual Property Organization. Suggested citation. 2021 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis. Geneva: World Health Organization; 2022. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Cataloguing-in-Publication (CIP) data. CIP data are available at http://apps.who.int/iris. Sales, rights and licensing. To purchase WHO publications, see http://apps.who.int/bookorders. To submit requests for commercial use and queries on rights and licensing, see http://www.who.int/about/licensing. Third-party materials. If you wish to reuse material from this work that is attributed to a third party, such as tables, figures or images, it is your responsibility to determine whether permission is needed for that reuse and to obtain permission from the copyright holder. The risk of claims resulting from infringement of any third-party-owned component in the work rests solely with the user. General disclaimers. The designations employed and the presentation of the material in this publication do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of WHO concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted and dashed lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. The mention of specific companies or of certain manufacturers’ products does not imply that they are endorsed or recommended by WHO in preference to others of a similar nature that are not mentioned. Errors and omissions excepted, the names of proprietary products are distinguished by initial capital letters. All reasonable precautions have been taken by WHO to verify the information contained in this publication. However, the published material is being distributed without warranty of any kind, either expressed or implied. The responsibility for the interpretation and use of the material lies with the reader. In no event shall WHO be liable for damages arising from its use. Design and layout by 400 Communications Ltd. i i i2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Contents Acknowledgements vi Abbreviations and acronyms vii Executive summary ix 1. INTRODUCTION 1 2. AGENTS THAT OBTAINED MARKET AUTHORIZATION SINCE 1 JULY 2017 4 3. AGENTS IN CLINICAL DEVELOPMENT 9 3.1. Antibacterial agents being developed against WHO priority pathogens 9 3.1.1. Penicillin binding protein inhibitors - β-lactams 12 3.1.2. Protein synthesis inhibitors – tetracyclines 16 3.1.3. Protein synthesis Inhibitors – aminoglycosides 17 3.1.4. Protein synthesis inhibitors – oxazolidinones 17 3.1.5. Protein synthesis inhibitors – macrolides and ketolides 17 3.1.6. Topoisomerase inhibitors – various classes 18 3.1.7. FabI inhibitor – pyrido-enamide 19 3.1.8. FtsZ inhibitor 19 3.1.9. Antibiotic hybrids 20 3.1.10. Cell membrane – polymyxins 20 3.1.11. Undisclosed compounds 20 3.1.12. Noteworthy compounds in development that do not meet inclusion criteria 21 3.2. Agents in development for treating TB 21 3.3. Agents in development for treating CDIs 24 3.4. Non-traditional antibacterials 25 3.4.1. Antibodies 28 3.4.2. Bacteriophages and phage-derived enzymes 29 3.4.3. Microbiome-modulating agents 30 3.4.4. Immunomodulating agents 32 3.4.5. Miscellaneous 32 3.5. Agents not under active development or for which there is no recent information 33 iv 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 4. AGENTS IN PRECLINICAL DEVELOPMENT 36 4.1. Geographical distribution 36 4.2. Categorization of preclinical agents 38 4.3. Antibacterial spectrum of agents in preclinical pipeline 40 4.4. Discussion of preclinical data 41 5. DISCUSSION 43 5.1. New agents mainly derivatives of existing classes with a limited focus on CRAB and CRPA 43 5.2. The clinical “traditional” pipeline is still insufficient against priority pathogens 43 5.3. Innovation remains a challenge for Gram-negative bacterial species 44 5.4. Diversity in non-traditional approaches 45 5.5. A dynamic but volatile preclinical pipeline 45 5.6. Outlook 45 5.7. Gaps and constraints in the current clinical R&D landscape 46 6. METHODS 48 6.1. Clinical pipeline analysis 48 6.1.1. Scope and inclusion/exclusion criteria 48 6.1.2. Search strategy 49 6.1.3. Assessment of activity against priority pathogens and innovation 50 6.2. Preclinical pipeline review 51 6.2.1 Scope and inclusion/exclusion criteria 51 6.2.2. Data collection 51 6.3. Methodological considerations 52 6.3.1. Variable data quality 52 6.3.2. Limitations 52 REFERENCES 54 ANNEX 1. DECLARATION OF INTERESTS OF ADVISORY GROUP MEMBERS 63 ANNEX 2. BACKGROUND INFORMATION ON PHASE 3 ANTIBACTERIAL PRODUCTS 65 v2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Table 1. Antibacterial agents that gained market authorization between 1 July 2017 and 1 November 2021 6 Table 2. Antibacterial agents being developed against WHO priority pathogens 9 Table 3. Expected activity of β-lactams and β-lactam/BLI combinations against common β-lactamases 13 Table 4. Antibacterial agents for the treatment of TB and non-tuberculous mycobacteria in clinical development β-lactamases 22 Table 5. Traditional antibacterials in clinical development for the treatment of CDIs 24 Table 6. Non-traditional antibacterial agents in clinical development 26 Table 7. Agents not under active development 34 Table 8. Distribution of preclinical programmes by antibacterial agent category 38 Table 9. Distribution of programmes by MoA and preclinical development stage 39 Table 10. Distribution of declared microbiological activity of species-specific programmes by WHO priority pathogen 40 Table 11. Distribution of species-specific programmes by product type and WHO priority pathogen 41 Table 12. Structure and development goals of traditional and non-traditional antibacterials 48 Fig. 1. Traditional and non-traditional antibacterials by clinical development phase (Phases 1–3 and NDAs) xi Fig. 2. Traditional and non-traditional antibacterials in clinical development (Phases 1–3 and NDAs) by intended target xi Fig. 3. The geographical distribution of the 121 institutions with preclinical pipeline projects across the 2019–2021 analysis 36 Fig. 4. Categorization of groups with preclinical pipeline projects by type 37 Fig. 5. Categorization of companies with preclinical pipeline projects by ownership and size 37 Fig. 6. Categorization of programmes by stage of preclinical development across three consecutive years 39 Fig. 7. Summary of antibiotics in the clinical pipeline targeting WHO priority pathogens 43 Fig. 8. Summary of non-traditional antibacterials in the clinical pipeline 45 Fig. 9. Traditional drug development phases showing the preclinical phases included in this report in red 51 vi 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS This publication was prepared by Valeria Gigante (Team Lead, WHO Antimicrobial Resistance Division) with support from Mark Butler, Richard Alm, Pilar Garcia-Vello (WHO Consultants) and Hatim Sati (WHO Technical Officer, Antimicrobial Resistance Division) under the supervision of Peter Beyer (Unit Head, WHO Antimicrobial Resistance Division) and Haileyesus Getahun (Director, WHO Antimicrobial Resistance Division). We would like to thank the members of the advisory group on research and development (R&D) of antibacterial treatments, which met virtually on 29 and 30 November 2021 to discuss and assess the antibacterial agents included in this report. The advisory group consisted of: • Cesar Arias, Professor, University of Texas Health Science Center, Houston, United States of America, and Founder and Scientific Advisor, Molecular Genetics and Antimicrobial Resistance Unit/ International Center for Microbial Genomics, Universidad El Bosque, Colombia. • Lloyd Czaplewski, Director, Chemical Biology Ventures, United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland. • Prabhavathi Fernandes, Chair of the Scientific Advisory Committee, Global Antibiotic Research and Development Partnership (GARDP), Switzerland, and independent consultant, USA. • François Franceschi, Project Leader, Asset Evaluation and Development, GARDP, Switzerland (observer). • Stephan Harbarth, Full Professor, Division of Infectious Diseases and Infection Control Programme, Geneva University Hospitals, WHO Collaborating Centre, Switzerland. • Lesley Ogilvie, Senior Scientific Programme Officer, Global AMR R&D Hub, Germany (observer). • Roman Kozlov, Rector, Smolensk State Medical University, Russian Federation. • Christian Lienhardt, Research Director, Institute for Research on Sustainable Development and University of Montpellier, France. • Norio Ohmagari, Director, Disease Control and Prevention Center, National Center for Global Health and Medicine, Japan. • Mical Paul, Director, Infectious Diseases Institute, Rambam Health Care Campus, Israel. • John H. Rex, Editor-in-Chief, AMR Solutions and Adjunct Professor of Medicine, McGovern Medical School, Houston, Texas, USA. • Mike Sharland, Chair of the WHO Antibiotic Working Group of the EML/EMLc (WHO essential medicines list/WHO essential medicines list for children), and St George’s University London, United Kingdom (observer). • Lynn Silver, Owner, LL Silver Consulting, USA. • Melvin Spigelman, President and Chief Executive Officer, Global Alliance for TB Drug Development (TB Alliance), USA (observer). • Guy Thwaites, Director, Oxford University Clinical Research Unit (OUCRU), Viet Nam. We also thank Roman Kozlov and Norio Ohmagari for providing preclinical data from the Russian Federation and Japan, respectively, and the individual companies and the BEAM Alliance, CARB-X and the Novo Holdings REPAIR Impact Fund for participating in the WHO preclinical data call. Feedback and additional information for future editions of this pipeline analysis are welcomed. Please send any comments to: antibacterialpipeline@who.int. Financial support Funding for this report was kindly provided by the Government of Austria and the Government of Germany and GARDP. Acknowledgements vi i2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS ABC Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex ABSSSI acute bacterial skin and skin structure infection Abx MCP antibiotic macrocyclic peptide AMR antimicrobial resistance AP acute pyelonephritis AWaRe Access, Watch, and Reserve (WHO classification) BARDA Biomedical Advanced Research and Development Authority bid bis in die or twice a day BLI β-lactamase inhibitor BPaL bedaquiline, pretomanid and linezolid BSI bloodstream infections CABP community-acquired bacterial pneumonia CAP community-acquired pneumonia CDAD Clostridioides difficile-associated diarrhoea CDI Clostridioides difficile infections CDSCO Central Drugs Standard Control Organization of the Government of India CF cystic fibrosis CHAI Clinton Health Access Initiative cIAI complicated intra-abdominal infection COVID-19 coronavirus disease CRAB carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii CRABC carbapenem-resistance Acinetobacter baumannii complex CRE carbapenem-resistant Enterobacterales CRISPR clustered regularly interspaced short palindromic repeats CRPA carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa cSSTI complicated skin and soft tissue infection CTA Clinical Trial Application cUTI complicated urinary tract infection CYP cytochrome P450 DBO diazabicyclooctane DOI declaration of interest DprE1 decaprenylphosphoryl-β-D-ribose 2-epimerase EIND Emergency Investigational New Drug EMA European Medicines Agency EML WHO essential medicines list EMLc WHO essential medicines list for children EOT end of treatment ESBL extended-spectrum β-lactamase FabI enoyl-acyl carrier protein reductase FimH type 1 fimbrin D-mannose specific adhesin FtsZ filamenting temperature-sensitive Z GARDP Global Antibiotic Research and Development Partnership GIT gastrointestinal tract G-ve Gram-negative G+ve Gram-positive G7 Group of Seven intergovernmental organization GyrA DNA gyrase subunit A GyrB DNA gyrase subunit B HABP hospital-acquired bacterial pneumonia HAP hospital-acquired pneumonia IAI intra-abdominal infection ICTRP International Clinical Trials Registry Platform IgG immunoglobulin G IgM immunoglobulin M IM intramuscular IMI imipenem-hydrolysing β-lactamase IMP active-on-imipenem type β-lactamases IND Investigational New Drug iv intravenous Abbreviations and acronyms vi i i 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemase LeuRS leucyl-tRNA synthetase m-MITT microbiologic-modified intent-to-treat m-MITTR microbiologic-modified intent-to-treat resistant m-MITTS microbiologic-modified intent-to-treat susceptible MAA marketing authorisation application MBL metallo-β-lactamase MDR multidrug-resistant MDR/RR-TB multidrug- or rifampicin-resistant TB MIC minimum inhibitory concentration MoA mode of action MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus NAAT nucleic acid amplification test NDA New Drug Application NDM New Delhi metallo-β-lactamase NIAID National Institute of Allergy and Infectious Diseases OmpA outer membrane porin A OPP other priority pathogens on the WHO priority pathogens list (“high” and “medium” priority) ORR overall response rate OUCRU Oxford University Clinical Research Unit OXA oxacillinase PBP penicillin-binding protein PDMA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (Japan) PK/PD pharmacokinetics/ pharmacodynamics PO per os or oral administration qid quater in die or four times a day R&D research and development RCT randomized controlled trial Rhu-pGSN rhu-plasma gelsolin rRNA ribosomal RNA SBL serine-β-lactamase spp species pluralis or multiple species T3SS type III secretion system TB tuberculosis TBP tebipenem TBP-PI tebipenem pivoxil TEAE treatment-emergent adverse effect tet tetracycline resistance encoding gene TOC test of cure tRNA transfer RNA US FDA US Food and Drug Administration UTI urinary tract infection uUTI uncomplicated urinary tract infection VABP ventilator-associated bacterial pneumonia VAP ventilator-associated pneumonia VIM Verona integron-encoded metallo- β-lactamase VRE vancomycin-resistant enterococci WHO World Health Organization XDR extensively drug resistant Executive summary This report presents an analysis of antibacterial agents in preclinical (third annual review) and clinical (fifth annual review) development. The analysis covers traditional (direct-acting small molecules) and non-traditional antibacterial agents in development worldwide. It evaluates to what extent the present pipeline addresses infections caused by WHO bacterial priority pathogens (1), Mycobacterium tuberculosis and Clostridioides difficile. The report also provides an assessment of traditional agents with respect to whether they meet a set of predefined criteria for innovation, namely absence of known cross-resistance, new target, mode of action (MoA) and/or class. KEY FACTS ABOUT THE CLINICAL PIPELINE: • The current clinical antibacterial pipeline contains 77 antibiotics and/or combinations that include at least one new therapeutic entity. Of these, 45 are traditional antibacterial agents and 32 are non-traditional. In addition, there are three more antibiotics in NDA/MAA stages. • Of the 45 traditional antibiotics, 27 (60%) are reported to be active against the WHO bacterial priority pathogens, 13 (28%) against M. tuberculosis and five (11%) exclusively against C. difficile. • Analysis of the 27 antibiotics under development against WHO bacterial priority pathogens found that: ― six fulfil at least one of the WHO innovation criteria; ― of these six “innovative compounds”, only two are active against at least one multidrug- resistant (MDR) Gram-negative bacterium from the “critical” category (i.e. CRAB, CRPA, CRE); and over 40% (13/27) are β-lactam and β-lactamase inhibitor (BLI) combinations, with a major gap in activity against metallo-β-lactamase (MBL) producers. • Of the 45 traditional antibacterials, seven new products entered the clinical pipeline since the last report, and six were either discontinued or there was no recent available information about them (see section 3.5). • Analysis of the 32 non-traditional antibacterials shows that: ― six of these antibacterials are antibodies, nine are bacteriophages or phage-derived enzymes, 10 are microbiome-modulating agents, one is a immunomodulating agent and six are grouped as miscellaneous agents. • Analysis of the newly approved antibacterials shows that: ― Twelve new antibiotics have been approved by either the US Food and Drug Administration (US FDA) or the European Medicines Agency (EMA) or both since 1 July 2017. ― With some exceptions, all newly approved agents have limited clinical benefit over existing treatment. ― Over 80% (10/12) of the newly approved antibiotics belong to existing antibiotic classes where resistance mechanisms are established. ― Since the last report, one new antibacterial, cefiderocol, was approved that is effective against all three critical Gram-negative bacteria, including isolates carrying a variety of β-lactamases, among them ESBL and AmpC. • Overall, the clinical pipeline and the recently approved antibacterial agents are insufficient to tackle the challenge of increasing emergence and spread of antimicrobial resistance (AMR) (2). ix2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS x 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Recent marketing approvals Since 2017 and until 1 November 2021 (the cut-off date of this publication), 12 new antibacterial drugs have been approved (Table 1). Innovation Antibacterial agents are evaluated against the four WHO innovation criteria: new chemical class, new target, new MoA and absence of known cross-resistance. Recently approved antibacterial agents show a limited degree of innovation. Most newly approved agents are derivatives of existing classes, and only two compounds (lefamulin and vaborbactam in combination with meropenem) meet one innovation criteria representing a new chemical class. When evaluating the absence of cross-resistance, inconclusive data are associated with three compounds: the vaborbactam and meropenem combination, lefamulin, and cefiderocol. Evaluation against WHO priority pathogens list Evaluation of how well the newly approved products address global public health priorities revealed that only one agent targets carbapenem-resistant A. baumannii (CRAB), P. aeruginosa (CRPA) and some carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE); five agents target CRE; and seven target other priority pathogens (OPP) that are “high” or “medium” priority on the WHO priority pathogens list. For treatment of resistant M. tuberculosis, one agent, pretomanid, was approved, in combination with two other antibacterial agents (bedaquiline and linezolid), for the treatment of extensively drug resistant tuberculosis (XDR-TB) and drug-intolerant or non-responsive multidrug-resistant tuberculosis (MDR- TB). Having only one agent targeting the critical pathogens (CRAB, CRPA, CRE) highlights the urgency for new products to treat infections caused by these pathogens. This urgency is striking when considering that resistance might arise with use and that there is a need to preserve effective new agents to ensure their longevity. KEY FACTS ABOUT THE PRECLINICAL PIPELINE • There are 121 commercial and non-commercial entities developing 217 antibacterial agents/programs that are in the preclinical stage. • The annual analysis of the preclinical pipeline shows that from one year to the other, one third of the development programmes are discontinued. • In the preclinical pipeline against WHO critical pathogens, many of the agents show activity against more than one pathogen. A total of 69 agents (31.8%) have activity against Pseudomonas aeruginosa and 50 agents (23%) have activity against Acinetobacter baumannii. In addition, approximately 28% of the agents target key Enterobacterales. • A total of 95 agents (43.8%) have been classified by the product developers as species specific. Of these, 44 agents target WHO critical Gram-negative bacteria: 21 target P. aeruginosa, eight target A. baumannii and 15 target Enterobacterales. In addition, 19 species-specific agents are directed against Staphylococcus aureus and 20 against M. tuberculosis. • The preclinical pipeline contains 90 (41.5%) direct-acting small molecules, 33 antimicrobial peptides (15.2%) and 92 (42.4%) non-traditional products, including bacteriophages (n = 28; 12.9%), antibody (n = 8; 3.7%) and immunomodulatory compounds (n = 7; 3.2%) (Table 8). • A total of 152 agents (70%) were being developed as single agents, whereas 39 compounds (18%) were in development in combination with a second agent. In 26 programmes (12%) this information was not provided. • In terms of MoA of the agents in preclinical development, 56 (25.8%) act directly on the cell membrane, 37 (17.1%) target cell wall synthesis, 24 (11.1%) target virulence factors, 18 (8.3%) target protein synthesis and 10 (4.6%) act through immunomodulation. • The majority (50.4%) of preclinical developmental research projects are being conducted in the European Region, followed by 37.2% in the Region of the Americas (mostly the USA and Canada), 9.3% in the Western Pacific Region and 4.1% in the South-East Asia Region. • The preclinical pipeline continues to be dominated by companies (n = 103; 85.1%). Most (n = 84; 81.6%) of these commercial entities are privately owned companies, and a significant proportion of all companies have < 50 employees. xi2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Traditional antibacterial pipeline in clinical development As of 1 November 2021, 45 antibiotics with new therapeutic entities targeting WHO priority pathogens, M. tuberculosis and C. difficile were in different phases of clinical development (Phases 1–3) (Fig. 1). A new therapeutic entity is defined as any antibiotic that has a new substance, a new chemical entity, a new biological entity and/or a new molecular entity (3). Of the 45 antibiotics in clinical development, 27 target WHO bacterial priority pathogens (Fig. 2). More than 50% of these (n = 17) are active against at least one of the critical Gram-negative pathogens: seven target CRAB, five target CRPA and 11 target CRE. Thirteen of the 45 antibiotics identified are in development for TB and five for the treatment of C. difficile infections (CDIs). Fig. 1. Traditional and non-traditional antibacterials by clinical development phase (Phases 1–3 and NDAs) Fig. 2. Traditional and non-traditional antibacterials in clinical development (Phases 1–3 and NDAs) by intended target 0 5 10 15 20 25 Phase 1 (34) Phase 1/2 & 2 (29) Phase 2/3 & 3 (14) NDA (3) Traditional (46) Non-traditional (34) NDA: New Drug Application Critical (29) High & Medium (18) TB (14) C. dicile (17) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 NDA: New Drug Application Total counts may not equal 80 since some antibacterials have activity for several pathogens and other have not confirmed activity against the WHO BPPL for which are tested. xi i 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Innovation Of the 27 traditional antibiotics under development against WHO priority pathogens, six meet at least one of the four WHO innovation criteria. Only two (taniborbactam and VNRX-7145 in combination with ceftibuten) target at least one of the critical Gram-negative bacteria. The current antibiotic pipeline continues to be dominated by β-lactam/BLI combinations (n = 13, 50% of antibiotics targeting WHO priority pathogens) that poorly respond to the innovation criteria. Of the 13 agents being developed against M. tuberculosis, six meet the innovation criteria “absence of known cross-resistance” and seven represent a new chemical class. Regarding CDIs, there are overall five products in the pipeline and four innovative agents with two agents that address all four innovation criteria. Meeting one or more of the innovation criteria is indicative of a product’s potential to overcome existing mechanisms of antibacterial resistance and is a crucial part of the WHO evaluation of new antibacterial compounds. Potential for clinical utility of Phase 3 antibacterials The potential for clinical utility for each of the Phase 3 traditional antibacterials is in Annex 2. The information draws from published information. The scope is to highlight certain drug attributes that are relevant for their potential clinical use and, when relevant, clinical trial study design and results. Since the last report in 2020, nafithromycin (previously WCK 4873) clinical utility table has been added. Non-traditional antibacterials in the clinical pipeline The analysis of the clinical pipeline included 32 non-traditional antibacterials (in addition to two antibacterials in NDA/MAA stages) (Fig.1). • Twelve target critical Gram-negative bacteria (five P. aeruginosa, three Escherichia coli, and one Campylobacter jejuni/E. coli, and three have broad-spectrum activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria). • Eight target high and medium priority Gram-negative bacteria (seven target S. aureus and one Helicobacter pylori). • One agent targets TB, and 12 are intended against C. difficile. These non-traditional approaches are diverse: they include six antibodies, nine bacteriophages and phage-derived enzymes, 11 microbiome-modulating agents, two immunomodulating agents and six miscellaneous agents that include anti-virulence agents. Most of these products are not intended for treatment as single agents but as a complement to traditional agents. Preclinical antibacterial pipeline The preclinical pipeline database captures 217 antibacterial agents targeting WHO priority pathogens, M. tuberculosis and C. difficile. The data were collected through a WHO data call and were complemented through a desk review that covered product information available in the public domain. The interactive database includes preclinical drug candidates from lead optimization to Clinical Trial Application (CTA)/ Investigational New Drug (IND)-enabling studies covering traditional antibiotics, as well as biological agents and non-traditional approaches such as bacteriophages that are being developed by commercial and non-commercial entities worldwide. The preclinical pipeline is dynamic and innovative, with agents being developed in many parts of the world to prevent and treat drug-resistant bacterial infections. Gaps and constraints in the current clinical R&D landscape The 2021 review and analysis of antibacterial pipelines concluded that recently approved antibacterial agents, and those in the different stages of clinical development, are still insufficient to address antimicrobial-resistant infection emergence and spread. In addition, the review found that: • Among the recently authorized antibacterial agents, only one compound, cefiderocol, is intended for use against the WHO critical pathogens CRAB and CRAP (in addition to CRE). • Most of the 27 products in Phases 1–3 are combinations of β-lactams with BLIs. Most of the BLIs inhibit Class A, C and some D enzymes, but only three agents inhibit Class B enzymes (MBLs), leaving MDR A. baumannii and P. aeruginosa infections extremely poorly addressed. xi i i2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS • Since 2017 only twelve products have been authorized, reflecting the considerable time associated with traditional R&D models and also reflecting the small size of the overall clinical pipeline. • There are 27 traditional products in different stages of the clinical pipeline against bacteria listed by WHO as priority pathogens. However, this number should be interpreted considering the estimated failure rate (4) or voluntary product discontinuation; several obstacles make it challenging to reach and maintain marketing authorization, including investment and reimbursement schemes. • Most of the products in Phase 3 are developed as intravenous (iv) formulations; only two are developed as oral formulations. Oral antibiotics are needed and could provide options for step- down from iv therapy or for outpatient treatment of infections. In addition to limiting side effects associated with prolonged iv therapy, new oral antibiotic options against priority pathogens could reduce hospitalizations and their associated cost, lower hospital-acquired infection risk and help in optimizing antibiotic treatments. • In general, there is a delay both in the global availability of newly authorized agents and in development of paediatric indications among authorized products. Editorial note: in this report the terms antibacterial agents and antibiotics are used somewhat interchangeably. In this context, the antibiotics under analysis are those that kill or prevent bacterial growth. Also in this report the order Enterobacterales instead of the family Enterobacteriaceae was used; the same applies to Clostridioides difficile, which replaces the former nomenclature Clostridium difficile. All data contained in this report can be downloaded from the WHO Global Observatory on Health R&D. Clinical pipeline: https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research-and- development/monitoring/antibacterial-products-in-clinical-development-for-priority-pathogens Preclinical pipeline: https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research-and- development/monitoring/who-antibacterial-preclinical-pipeline-review xiv 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 1 Introduction 12021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 1. Introduction The emergence of antibacterial resistance is a normal evolutionary process for bacteria. However, this process is amplified through selective pressure exerted by the widespread use and misuse of antibacterial agents in human and animal health. The WHO Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System (GLASS) (2) report confirms that antibacterial resistance is on the rise, specifically in low- and middle-income countries, causing significant mortality and morbidity (5). Vulnerable populations such as children and neonates are disproportionately affected by antibiotic-resistant infections in these countries, with pneumonia and bloodstream infections (BSIs) among the major causes of childhood mortality under the age of 5. Approximately 30% of newborns with sepsis die due to bacterial infections resistant to first-line antibiotics (6). New antibacterial treatments are thus urgently needed. This analysis of the preclinical and clinical antibacterial development pipeline allows policymakers, clinicians and researchers to assess which antibacterial agents will potentially reach the bedside over the next 8–10 years. While the pipeline features some innovative products, only a fraction of these are likely ever to come to market due to the high failure rate characteristic of the drug development process (4). As in the previous edition of 2020, the current report includes a comprehensive overview of non- traditional products such as monoclonal antibodies, bacteriophages, antimicrobial peptides, antibacterial enhancers and other products in the clinical development pipeline. In conjunction with the WHO preclinical antibacterial agents database, this clinical review allows monitoring of alternative innovative approaches being pursued. More work needs to be done to assess the potential public health impact of these new approaches. The clinical pipeline is presented in Chapter 3 and the preclinical pipeline in Chapter 4. In addition, the databases can be downloaded from the WHO Global Observatory on Health R&D. This report confirms that the preclinical and clinical pipeline continues to be driven by small- and medium-sized companies, which in general are struggling to find investors to finance late-stage clinical development up to regulatory approval. In this respect, the AMR Action Fund launched in 2020 will be crucial to ensuring that some of the most innovative and promising products receive the required funding. Although the fund can help to bridge the finance gap until registration, many companies will not be able to survive after registration unless they have adequate income to sustain their product supply chain, finance necessary post-registration studies and repay their investors. In addition, nearly all the new antibacterial treatments are likely to be categorized as “reserve” antibiotics in the WHO AWaRe (Access, Watch, Reserve) classification, which limits their sales volume and makes it challenging for companies to generate the necessary income (7). While implementation of the AWaRe classification is important to ensure responsible use of antibacterials and to help preserve their effectiveness, more work needs to be done to make sure that new and needed reserve antibiotics remain on the market once registered, so they are truly held in reserve to be available when resistance levels rise. This urgently requires new strategies to procure and reimburse antibacterial agents as was highlighted throughout the United Kingdom’s G7 (Group of Seven) presidency, including in the G7 finance ministers’ statement on actions to support antibiotic development. The statement also provided an overview of examples of actions taken so far by G7 countries to improve the economic conditions for antibacterial drug development (8). More countries need to act, ideally in a coordinated manner, to develop a favourable market dynamic and create the financial incentives that are needed to drive antibiotic R&D and innovation. This will ensure that the global community has a robust pipeline of innovative new products that demonstrate clinical benefit. Notably, since 2020 WHO i is developing SECURE (9). SECURE is an initiative being developed by WHO, GARDP, the United Nations Children’s Fund (UNICEF) and the Clinton Health Access Initiative (CHAI) to build a global consortium of organizations and interested countries that together will improve regulated access to essential antibiotics. SECURE’s goal is to give participating countries access to essential new antibiotics designed to address drug-resistant infections, alongside essential older antibiotics not widely available or subject to frequent supply chain disruptions. 2 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 13 TUBERCULOSIS: A GLOBAL PRIORITY FOR RESEARCH AND DEVELOPMENT OTHER PRIORITY PATHOGENS FIVE REASONS WHY 1 MDR-TB – multidrug-resistant tuberculosis, that does not respond to at least isoniazid and rifampicin, the two most powerful first-line anti-TB medicines. 2 XDR-TB – extensively drug-resistant tuberculosis, defined as MDR-TB plus resistance to fluoroquinolones and injectable second-line anti-TB medicines. Only two new antibiotics for treatment of MDR-TB have reached the market in over 70 years. R&D investment in TB – seriously underfunded - is at its lowest level since 2008. Patients with M/XDR-TB face agonising, prolonged permanent disability while on treatment, compounded by devastating economic hardship, stigma and discrimination. In about 50% of MDR- TB patients worldwide, treatment regimens are already compromised by second-line drug resistance. Treatment of extensively drug- resistant disease (XDR-TB2) is successful in only one in three patients at best. Patients with multidrug- resistant TB (MDR-TB1) need complex and prolonged multidrug treatment with costly, highly toxic, and much line medicines. There is a limited number of second-line medicines to treat MDR-TB and only 52% of patients are successfully treated globally. Tuberculosis (TB) is the number one global infectious disease killer today, causing 1.8 million deaths per year. Drug-resistant TB is the most common and lethal airborne AMR disease worldwide today, responsible for 250 000 deaths each year. Haemophilus influenzae ampicillin-resistant Streptococcus pneumoniae penicillin-non-susceptible Shigella species fluoroquinolone-resistant MEDIUM PRIORITY HIGH PRIORITY Neisseria gonorrhoeae 3rd gen. cephalosporin-resistant, fluoroquinolone-resistant Helicobacter pylori clarithromycin-resistant Campylobacter species fluoroquinolone-resistant Staphylococcus aureus vancomycin-resistant methicillin-resistant Salmonella species fluoroquinolone-resistant Enterococcus faecium vancomycin-resistant B O X 1 .W H O L IS T O F P R IO R IT Y P A T H O G E N S CRITICAL PRIORITY Acinetobacter baumannii carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa carbapenem-resistant Enterobacteriaceae carbapenem-resistant, 3rd gen. cephalosporin-resistant 32021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 13 TUBERCULOSIS: A GLOBAL PRIORITY FOR RESEARCH AND DEVELOPMENT OTHER PRIORITY PATHOGENS FIVE REASONS WHY 1 MDR-TB – multidrug-resistant tuberculosis, that does not respond to at least isoniazid and rifampicin, the two most powerful first-line anti-TB medicines. 2 XDR-TB – extensively drug-resistant tuberculosis, defined as MDR-TB plus resistance to fluoroquinolones and injectable second-line anti-TB medicines. Only two new antibiotics for treatment of MDR-TB have reached the market in over 70 years. R&D investment in TB – seriously underfunded - is at its lowest level since 2008. Patients with M/XDR-TB face agonising, prolonged permanent disability while on treatment, compounded by devastating economic hardship, stigma and discrimination. In about 50% of MDR- TB patients worldwide, treatment regimens are already compromised by second-line drug resistance. Treatment of extensively drug- resistant disease (XDR-TB2) is successful in only one in three patients at best. Patients with multidrug- resistant TB (MDR-TB1) need complex and prolonged multidrug treatment with costly, highly toxic, and much line medicines. There is a limited number of second-line medicines to treat MDR-TB and only 52% of patients are successfully treated globally. Tuberculosis (TB) is the number one global infectious disease killer today, causing 1.8 million deaths per year. Drug-resistant TB is the most common and lethal airborne AMR disease worldwide today, responsible for 250 000 deaths each year. Haemophilus influenzae ampicillin-resistant Streptococcus pneumoniae penicillin-non-susceptible Shigella species fluoroquinolone-resistant MEDIUM PRIORITY HIGH PRIORITY Neisseria gonorrhoeae 3rd gen. cephalosporin-resistant, fluoroquinolone-resistant Helicobacter pylori clarithromycin-resistant Campylobacter species fluoroquinolone-resistant Staphylococcus aureus vancomycin-resistant methicillin-resistant Salmonella species fluoroquinolone-resistant Enterococcus faecium vancomycin-resistant B O X 1 .W H O L IS T O F P R IO R IT Y P A T H O G E N S CRITICAL PRIORITY Acinetobacter baumannii carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa carbapenem-resistant Enterobacteriaceae carbapenem-resistant, 3rd gen. cephalosporin-resistant 2 Agents that obtained market authorization since 1 July 2017 4 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 2. Agents that obtained market authorization since 1 July 2017 Since WHO’s first analysis of the clinical antibacterial pipeline in 2017, 12 new antibiotics, including one for the treatment of XDR-TB, have been approved to market by either the US FDA, the EMA or both. Innovation assessment The innovation criteria are poorly addressed by authorized agents. Only two of the approved agents, vaborbactam (approved in combination with meropenem) and lefamulin, represent new chemical classes. Most recently approved agents are derivatives of known classes, including the cephalosporin cefiderocol; the fluoroquinolone derivatives delafloxacin, lascufloxacin and levonadifloxacin (developed as the prodrug alalevonadifloxacin); and the tetracycline derivatives eravacycline and omadacycline. Evaluation against WHO priority pathogens list In terms of activity, most of these agents have been approved for classic syndrome-based indications, for example treatment of complicated urinary tract infection (cUTI), complicated intra-abdominal infection (cIAI), community-acquired pneumonia (CAP) and/or acute bacterial skin and skin structure infection (ABSSSI). Only one agent, cefiderocol, is active against both critical CRPA and CRAB, in addition to CRE. Five of the newly approved agents target CRE, and seven target other priority pathogens on the WHO priority pathogens list among high and medium priorities. Product descriptions Vaborbactam is a novel BLI that contains a cyclic boronate moiety and, in combination with meropenem, is active against Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)-producing CRE. Vaborbactam is optimized for inhibition of serine β-lactamases (particularly KPC). Vaborbactam does not inhibit class B MBLs and it does not enhance activity against P. aeruginosa or Acinetobacter spp. due to efflux/porin mutations. The combination with meropenem was developed and approved as an iv infusion. Lefamulin is the first pleuromutilin for systemic use in humans. The drug was approved by the US FDA for treatment of CAP caused by susceptible organisms including Streptococcus pneumoniae, methicillin- susceptible S. aureus, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae and Chlamydophila pneumoniae. Pleuromutilins belong to an established class of antibacterials for systemic use in veterinary medicine and have been used as topical formulations in humans. Beyond US FDA approved use, in vitro activity of lefamulin has been demonstrated against methicillin-resistant S. aureus (MRSA), vancomycin-resistant Enterococcus faecium (VRE), multidrug-resistant Neisseria gonorrhoeae and Mycoplasma genitalium. Whether or not these in vitro activities will translate into clinical utility has yet to be demonstrated. Lefamulin can be administered as an iv injection or oral tablet. Pretomanid, a nitroimidazo-oxazine, is approved for use in XDR-TB and for the treatment of intolerant or non-responsive MDR-TB in adult patients. It is administered per os (PO) in combination with bedaquiline and linezolid, as part of the bedaquiline, pretomanid and linezolid (BPaL) regimen. Pretomanid has been studied in 19 clinical trials in 14 countries in more than 1100 patients. Pretomanid is active against both replicating and non-replicating (hypoxic) Mycobacterium tuberculosis. The mechanism of action involves the inhibition of mycolic acid biosynthesis (similar to isoniazid) to disrupt cell wall formation, in addition to being combined with respiratory poisoning through nitric oxide release (similar to cyanide) (11) on non-replicating microorganisms. Pretomanid was approved by the US FDA in 2019, followed in 2020 by approval in India as conditional access under the National Tuberculosis Elimination Program and by the European Commission in the same year. 52021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Cefiderocol is a broad-spectrum siderophore cephalosporin with the ability to be transported across the outer membrane of Gram-negative bacteria and accumulate in the periplasmic space. Cefiderocol received US FDA fast track approval for treatment of adults with cUTI and hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia (HAP/VAP) and European Commission approval for treatment of aerobic Gram-negative organisms in adults with limited treatment options. Cefiderocol has activity against various molecular types of carbapenemase-producing pathogens. It has a broader activity than recently approved β-lactam/BL inhibitor combination drugs, which are only active against some molecular types (e.g. KPC, OXA-48), see Table 3. It is expected to be used in the treatment of MDR Acinetobacter, and Enterobacterales (New Delhi metallo-β-lactamase (NDM), Verona integron-encoded metallo-β-lactamase (VIM) and, IMP-carbapenemase – producing Enterobacterales) as well as infections caused by Stenotrophomonas maltophila. Cefiderocol has no activity against Gram-positive organisms. It is administered intravenously (iv infusion). Another new product that has been authorized since the last review is contezolid, an oxazolidinone developed by MicuRx. It was approved in China by the National Medical Products Administration for complicated skin and soft tissue infections (cSSTIs) caused by Gram-positive bacteria, including MRSA and VRE infections. In addition, two fluoroquinolone derivatives – lascufloxacin and levonadifloxacin/alalevonadifloxacin –were registered in Japan and India, respectively. Lascufloxacin is a fluoroquinolone with activity against Gram-positive pathogens and respiratory tract infections. Lascufloxacin was approved for CAP, otorhinolaryngological and other respiratory tract infections. Levonadifloxacin/alalevonadifloxacin (iv and oral prodrug), which has a similar spectrum to lascufloxacin, was approved for skin and soft tissue infections. 6 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Ta bl e 1. A nt ib ac te ria l a ge nt s th at g ai ne d m ar ke t a ut ho riz at io n be tw ee n 1 Ju ly 2 01 7 an d 1 N ov em be r 2 02 1 N am e (tr ad e na m e US A/ EU ) M ar ke t au th or iz at io n ho ld er (s ) Ap pr ov ed b y (d at e) An tib ac te ria l c la ss Ro ut e of ad m in is tr at io n In di ca tio n/ s W H O E M L & AW aR e cl as si fic at io n Ex pe ct ed a ct iv ity a ga in st pr io rit y pa th og en s In no va tio n C RP A C RE O PP N C R C C T M oA D el afl ox ac in (B ax de la / Q uo fe ni x) M el in ta Th er ap eu tic s (U SA ) ( M en ar in i, EU ) US F DA (6 /2 01 7 AB SS SI , 1 0/ 20 19 C AP ) EM A (1 2/ 20 19 AB SS SI , 0 2/ 20 21 C AP ) Fl uo ro qu in ol on e iv & o ra l AB SS SI , C AP   W H O E M L: n o AW aR e: W at ch ○ ○ ○ ● - - - - Va bo rb ac ta m + m er op en em (V ab om er e / Va bo re m ) M el in ta Th er ap eu tic s (U SA ) ( M en ar in i, EU ) US F DA (8 /2 01 7) EM A (1 1/ 20 18 ) Bo ro na te B LI + β- la ct am (c ar ba pe ne m ) iv cU TI , (c UT I, cI AI , H AP /V AP in E U) W H O E M L: y es AW aR e: R es er ve ○ ○ ● 1 / ?2 ✓ - - Pl az om ic in (Z em dr i) Ac ha og en (C ip la U SA / Q iL u An tib io tic s, C hi na ) US F DA (8 /2 01 8) Am in og ly co sid e iv cU TI W H O E M L: y es AW aR e: R es er ve ○ ○ ● / - - - - Er av ac yc lin e (X er av a) Te tr ap ha se Ph ar m ac eu tic al s (L a Jo lla Ph ar m ac eu tic al C om pa ny , Ev er es t M ed ic in es ) US F DA (8 /2 01 8) EM A (9 /2 01 8) Te tr ac yc lin e iv cI AI W H O E M L: n o AW aR e: R es er ve ? ○ ● / - - - - O m ad ac yc lin e (N uz yr a) Pa ra te k US F DA (1 0/ 20 18 ) Te tr ac yc lin e iv & o ra l C AP (i v) , A BS SS I ( iv, or al ) W H O E M L: n o AW aR e: R es er ve ○ ○ ○ ● - - - - Re le ba ct am + im ip en em / ci la st at in (R ec ar br io ) M er ck S ha rp & D oh m e US F DA (7 /2 01 9 cU TI /c IA I, 7/ 20 20 H AP /V AP ) EM A (2 /2 02 0 G -v e) O -B LI + β -la ct am (c ar ba pe ne m ) / de gr ad at io n in hi bi to r iv cU TI , c IA I, H AP /V AP W H O E M L: n o AW aR e: R es er ve ○ ? ● 1 / - - - - Le fa m ul in (X en le ta ) N ab riv a (S un ov io n Ph ar m ac eu tic al s C an ad a) US F DA (8 /2 01 9) EM A (7 /2 02 0) Pl eu ro m ut ili n iv & o ra l C AP W H O E M L: n ot ye t e va lu at ed AW aR e: R es er ve / / / ● ? ✓ 3 - - 72021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Pr et om an id (D ov pr el a) TB A lli an ce (V ia tr is) US F DA (8 /2 01 9) EM A (8 /2 02 0) C D SC O (7 /2 02 0) N itr oi m id az ol e or al XD R- TB W H O E M L: n ot ye t e va lu at ed AW aR e: N /A to TB d ru gs / / / ● 4 - - - - La sc ufl ox ac in (L as vi c) Ky or in Ph ar m ac eu tic al PD M A (8 /2 01 9) Fl uo ro qu in ol on e iv & o ra l C AP , ot or hi no la ry ng ol og ic al W H O E M L: n ot ye t e va lu at ed ○ ○ ○ ● - - - - C efi de ro co l ( Fe tr oj a) Sh io no gi US F DA (1 1/ 20 19 cU TI , 9 /2 1 H AP / VA P) EM A (4 /2 02 0) Si de ro ph or e β- la ct am (c ep ha lo sp or in ) iv cU TI , H AP /V AP , ae ro bi c G -v e5 W H O E M L: y es AW aR e: R es er ve ● ● ● / ? - - - Le vo na di flo xa ci n (E m ro k) ; al al ev on ad ifl ox ac in (E m ro k- O ) W oc kh ar dt C D SC O (1 /2 02 0) Fl uo ro qu in ol on e iv & o ra l AB SS SI W H O E M L: n ot ye t e va lu at ed AW aR e: W at ch ○ ○ ○ ● - - - - C on te zo lid (Y ou xi ta i); co nt ez ol id a ce fo sa m il M ic uR x N M PA (6 /2 02 1) O xa zo lid in on e iv & o ra l cS ST I W H O E M L: n ot ye t e va lu at ed AW aR e: n ot y et ev al ua te d / / / ● - - - - Pa th og en a ct iv ity : ● a ct iv e; ? p os si bl y ac tiv e; ○ n ot o r i ns uffi ci en tly a ct iv e; / a ct iv ity n ot a ss es se d, a s th e an tib io tic is fo cu se d an d de ve lo pe d fo r o nl y ei th er G ra m -p os iti ve c oc ci o r G ra m -n eg at iv e ro ds . A ge nt s no t ac tiv e ag ai ns t c rit ic al p rio rit y pa th og en s w er e as se ss ed fo r a ct iv ity a ga in st O PP , w hi ch in cl ud es th e W H O h ig h an d m ed iu m p rio rit y pa th og en s. In no va tio n as se ss m en t: ✓ c rit er io n fu lfi lle d; ? in co nc lu si ve d at a; - c rit er io n no t f ul fil le d. AB SS SI : a cu te b ac te ria l s ki n an d sk in s tr uc tu re in fe ct io n; A W aR e: A cc es s W at ch R es er ve ; C AP : c om m un ity -a cq ui re d pn eu m on ia ; C C : n ew c he m ic al c la ss ; c IA I: co m pl ic at ed in tr a- ab do m in al in fe ct io n; C RA B: ca rb ap en em -r es is ta nt A . b au m an ni i; C RE : c ar ba pe ne m -r es is ta nt E nt er ob ac te ra le s; C RP A: c ar ba pe ne m -r es is ta nt P . a er ug in os a; c SS TI : c om pl ic at ed s ki n an d so ft ti ss ue in fe ct io n; c U TI : c om pl ic at ed u rin ar y tr ac t in fe ct io n; C D SC O : C en tr al D ru gs S ta nd ar d C on tr ol O rg an iz at io n of th e G ov er nm en t o f I nd ia ; E M A: E ur op ea n M ed ic in es A ge nc y; E M L: W H O E ss en tia l M ed ic in es L is t; G -: G ra m -n eg at iv e; H AP : h os pi ta l-a cq ui re d pn eu m on ia ; i v: in tr av en ou s; K PC : K . p ne um on ia e ca rb ap en em as e; M BL : m et al lo -β -l ac ta m as e; M D R: m ul tid ru g- re si st an t; M oA : n ew m od e of a ct io n; N /A : n ot a pp lic ab le ; N C R: n o cr os s- re si st an ce to o th er a nt ib io tic cl as se s; N M PA : C hi na N at io na l M ed ic al P ro du ct s Ad m in is tr at io n; O PP : o th er p rio rit y pa th og en s; P D M A: P ha rm ac eu tic al s an d M ed ic al D ev ic es A ge nc y (J ap an ); T: n ew ta rg et ; T B: tu be rc ul os is; U S FD A: U S Fo od a nd D ru g Ad m in is tr at io n; V AP : v en til at or -a ss oc ia te d pn eu m on ia ; X D R- TB : e xt en si ve ly d ru g- re si st an t T B. 1 Ac tiv e ag ai ns t K PC , b ut n ot M BL -p ro du ci ng E nt er ob ac te ra le s. 2 N ew re po rt s su gg es t t ha t c ro ss -r es is ta nc e ca n be o bt ai ne d w he n th e po rin O m pK 36 le ve l i s va rie d. 3 Fi rs t s ys te m ic fo rm ul at io n of th is c la ss , w hi ch w as p re vi ou sl y us ed in a ni m al s an d to pi ca lly in h um an s. 4 Ap pr ov ed fo r t he tr ea tm en t o f X D R- TB o r t re at m en t- in to le ra nt /n on -r es po ns iv e M D R- TB , i n co m bi na tio n w ith b ed aq ui lin e an d lin ez ol id . 5 Th e EM A ap pr ov ed c efi de ro co l f or th e tr ea tm en t o f i nf ec tio ns d ue to a er ob ic G ra m -n eg at iv e ba ct er ia in a du lts w ith li m ite d tr ea tm en t o pt io ns , w hi ch is b ro ad er th an th e U S FD A ap pr ov al . 8 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 3 Agents in clinical development 92021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 3. Agents in clinical development The following sections describe the current clinical antibacterial development pipeline with activity against WHO priority pathogens, M. tuberculosis and C. difficile. It is organized as follows: • Sections 3.1–3.3 provide an overview and analysis of the traditional, direct-acting small molecule clinical antibacterial pipeline: ― 3.1 antibacterial agents targeting WHO priority pathogens; ― 3.2 antibacterial agents targeting M. tuberculosis; and ― 3.3 antibacterial agents targeting C. difficile. • Section 3.4 provides an overview of non- traditional antibacterial agents in development. • Section 3.5 includes agents that are not under active development or for which there is no recent information. • Annex 2 contains full summaries of the potential clinical utility for Phase 3 traditional antibacterials based on planned, ongoing or completed programmes and their microbiological features. 3.1. Antibacterial agents being developed against WHO priority pathogens Currently 27 antibacterial agents targeting WHO priority pathogens are in Phase 1–3 clinical development, of which half (n = 13) have confirmed activity against at least one of the critical Gram- negative bacteria (Table 2). Since the last update: nafithromycin has entered Phase 3, sulopenem-etzadroxil/probenecid started a new Phase 3 trial for uncomplicated UTI (uUTI), and additional evidence for the activity of taniborbactam (VNRX-5133) + cefepime against CRPA was included. In addition, positive topline results were made public for durlobactam (ETX- 2514) + sulbactam in a Phase 3 trial for CRAB infections. In addition, seven new products entered Phase 1. One of these, XNW4107, is being studied in combination with imipenem and cilastatin. The combination is developed as a BLI/β-lactam (carbapenem) paired with a degradation inhibitor and is expected to have activity against CRAB, CRPA and CRE. QPX7728 + QPX2015, a boronate BLI in combination likely with a β-lactam, entered Phase 1 and is being developed against CRE. Also entering Phase 1 are two new polymyxins, namely MRX-8 and QPX9003, which are being developed against Gram-negative infections. One undisclosed compound – RG6006 (Abx MCP, macrocyclic peptide) (12) – is also in Phase 1 against A. baumannii. A new topoisomerase inhibitor, BWC0977, also entered Phase 1 against both Gram-positive and Gram-negative bacteria. ARX-1796 is an oral avibactam prodrug developed against CRE. These new entries bring the total number of traditional agents currently in Phase 1 to 16. Table 2. Antibacterial agents being developed against WHO priority pathogens INN (company code) Phase Antibacterial class Route of administration Developer Expected activity against priority pathogens Innovation CRAB CRPA CRE OPP1 NCR CC T MoA Solithromycin (T-4288) NDA 2 Macrolide iv & oral Fujfilm Toyama Chemical / / / ● - - - - Sulopenem; sulopenem etzadroxil / probenecid 33 β-Lactam (penem) iv & oral Iterum Therapeutics ○ ○ ○4 / - - - - Durlobactam (ETX- 2514) + sulbactam 3 DBO-BLI/PBP2 binder + β-lactam-BLI/ PBP1,3 binder iv Entasis Therapeutics ● ○ ○ / - - - - 10 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Table 2. Cont. INN (company code) Phase Antibacterial class Route of administration Developer Expected activity against priority pathogens Innovation CRAB CRPA CRE OPP1 NCR CC T MoA Taniborbactam (VNRX-5133) + cefepime 3 Boronate BLI + β-lactam (cephalosporin) iv VenatoRx Pharmaceuticals / GARDP ○ ● ● / ? ✓ - - Enmetazobactam (AAI-101) + cefepime 3 BLI + β-lactam (cephalosporin) iv Allecra Therapeutics ○ ○ ○ 5 / - - - - Zoliflodacin 3 Spiropyrimidenetrione (topoisomerase inhibitor) oral Entasis Therapeutics / GARDP / / / ● ✓ ✓ - ✓ Gepotidacin 36 Triazaacenaphthylene (topoisomerase inhibitor) iv & oral GSK / / / ● ?6 ✓ - ✓ Nafithromycin (WCK-4873) 3 Macrolide oral Wockhardt / / / ● - - - - Benapenem 2/3 β-Lactam (carbapenem) iv Xuanzhu Biopharm 7 ○ ○ ○ / - - - - Afabicin (Debio-1450) 2 Pyrido-enamide (FabI inhibitor) iv & oral Debiopharm / / / ● ✓ ✓ ✓ ✓ TNP-2092 2 Rifamycin-quinolizinone hybrid iv & oral TenNor Therapeutics / / / ● - - - - TNP-2198 1b/2a Rifamycin- nitroimidazole conjugate oral TenNor Therapeutics / / / ● - - - - Zidebactam + cefepime 1 8 DBO-BLI/ PBP2 binder9 + cephalosporin iv Wockhardt ● ● ● / - - - - OP0595 (nacubactam) + meropenem 1 DBO-BLI/PBP2 binder9 + β-lactam (carbapenem) iv Meiji Seika ○ ○10 ● / - - - - ETX0282 + cefpodoxime proxetil 1 DBO-BLI/PBP2 binder9 + β-lactam (cephalosporin) oral Entasis Therapeutics ○ ○ ● / - - - - ARX-1796 (oral avibactam prodrug) 1 DBO-BLI + β-lactam (undisclosed) oral Arixa Pharmaceuticals / Pfizer11 ○ ○ ●12 / - - - - XNW4107 + imipenem + cilastatin 1 BLI + β-lactam (carbapenem) / degradation inhibitor iv Sinovent ? ? ? ? ? ? ? ? VNRX-7145 + ceftibuten 1 Boronate-BLI + β-lactam (cephalosporin) oral VenatoRx Pharmaceuticals ○ ○ ● / ? ✓ - - QPX7728 + QPX2014 1 Boronate-BLI + undisclosed iv Qpex Biopharma ● ● ● / ? - - - QPX7728 + QPX2015 1 Boronate-BLI + undisclosed oral β-lactam oral and iv Qpex Biopharma ○ ○ ● / ? - - - 112021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS INN (company code) Phase Antibacterial class Route of administration Developer Expected activity against priority pathogens Innovation CRAB CRPA CRE OPP1 NCR CC T MoA SPR-206 1 Polymyxin iv Spero Therapeutics ● ● ● / - - - - MRX-8 1 Polymyxin iv MicuRx ● ● ● / - - - - QPX9003 1 Polymyxin iv Qpex Biopharma ? ? ? ? ? ? ? ? KBP-7072 1 Tetracycline oral KBP BioSciences ● ○ ○ ● - - - - EBL-1003 (apramycin) 1 13 Aminoglycoside iv Juvabis ● ? ● / - - - - TXA709 1 Difluorobenzamide (FtsZ inhibitor) oral & iv TAXIS Pharmaceuticals ○ ○ ○ ● ✓ ✓ ✓ ✓ RG6006 (Abx MCP) 1 Macrocyclic peptide iv Roche ?14 ? ? ? ? ? ? ? BWC0977 1 Topoisomerase iv Bugworks Research ? ? ? ? ? ? ? ? Pathogen activity: ● active; ? possibly active; ○ not or insufficiently active; / activity not assessed, as the antibiotic is focused and developed for only either Gram-positive cocci or Gram-negative rods. Agents not active against critical priority pathogens were assessed for activity against OPP, which includes the WHO high and medium priority pathogens. Innovation assessment: ✓ criterion fulfilled; ? inconclusive data; - criterion not fulfilled. BLI: β-lactamase inhibitor; CC: chemical class; CRAB: carbapenem-resistant A. baumannii; CRE: carbapenem-resistant Enterobacterales; CRPA: carbapenem- resistant P. aeruginosa; ESBL: extended-spectrum β-lactamase; FabI: enoyl-acyl carrier protein reductase; DBO: diazabicyclooctane; FtsZ: filamenting temperature-sensitive Z; GARDP: Global Antibiotic Research and Development Partnership; iv: intravenous; KPC: K. pneumoniae carbapenemase; MOA: new mode of action; NCR: no cross-resistance; NDA: New Drug Application; OPP: other priority pathogens; PBP2: penicillin-binding protein 2; T: new target; uUTI: uncomplicated urinary tract infection. 1 OPP target pathogens – solithromycin: S. pneumoniae; nafithromycin: S. aureus and S. pneumoniae; zoliflodacin: N. gonorrhoeae; gepotidacin: N. gonorrhoeae and E. coli; TNP-2198: H. pylori; afabicin, TNP-2092, KBP-7072 and TXA-109: S. aureus. 2 Solithromycin NDA for otorhinolaryngological infections was submitted in Japan in April 2019. 3 Iterum will undertake an additional Phase 3 uUTI study of sulopenem etzadroxil before any NDA resubmission. 4 Active against ESBL-producing cephalosporin-resistant Enterobacterales but not carbapenem-resistant Enterobacterales. 5 Active against ESBL-producing cephalosporin-resistant Enterobacterales and some KPC-producing CRE. 6 See Annex 2. 7 Xuanzhu Biopharm is a subsidiary of Sichuan Pharmaceutical Holdings but possesses fully independent intellectual property rights. 8 A Phase 3 trial for zidebactam + cefepime was registered in July 2021 for cUTI or acute pyelonephritis (NCT04979806). 9 The DBO-BLIs zidebactam, OP0595 (nacubactam) and ETX0282 also have some antibacterial activity and have been classified as β-lactam enhancers. 10 Activity against AmpC-β-lactamase producing and KPC-producing CRPA. 11 The original developer, Arixa Pharmaceuticals, was acquired by Pfizer in October 2020. 12 Active against KPC but not MBL-producing Enterobacterales. 13 Previously used as an antibacterial treatment in animals. 14 RG6006 is being developed to treat A. baumannii infections. 12 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 3.1.1. Penicillin binding protein inhibitors - β-lactams β-Lactams are a well-established group of antibiotics that inhibit bacterial cell wall formation through covalent linking to penicillin-binding proteins (PBPs) and subsequent disruption of peptidoglycan biosynthesis. This class includes penicillins, cephalosporins, carbapenems and monobactams (13). The emergence of bacteria that produce enzymes (β-lactamases) that hydrolyse β-lactam antibiotics has rendered many of these agents ineffective. In addition, the spread of extended spectrum β-lactamases (ESBLs) that confer resistance to broad-spectrum cephalosporins, and of carbapenemases that confer resistance to carbapenems, is concerning (13). There are four β-lactamase structural classes, known as A, B, C and D (14). Class B enzymes are MBLs that contain a zinc ion in their active site. This zinc ion activates a water molecule which serves as the nucleophile that hydrolyses the β-lactam moiety. The remaining three classes (A, C and D) are serine-β-lactamases that use a serine nucleophile to hydrolyse β-lactams. ESBLs mostly belong to Class A. Enzymes with carbapenemase activity are found among Class A (KPC, IMI and SME), Class B MBLs (IMP, NDM, VIM) and Class D (OXA) (15). The main strategy for circumventing hydrolysis of β-lactams is to combine a β-lactam antibiotic with a BLI to make the bacterium sensitive to the antibiotic again. Traditional BLIs (such as clavulanic acid, tazobactam and sulbactam) inhibit ESBLs but do not inhibit carbapenemases of the same Class A. Over the past years, some new BLI combinations with carbapenems or cephalosporins have entered the market (e.g. ceftolozane + tazobactam and ceftazidime + avibactam, vaborbactam + meropenem) (16) in addition to a cephalosporin, cefiderocol which is effective against isolates carrying all β-lactamase classes. Most of the BLIs in the clinical pipeline (e.g. VNRX- 7145) inhibit Class A, C and some D enzymes, but very few inhibit Class B enzymes. Table 3 shows the activity of different β-lactams and β-lactam/BLI combinations approved since 2017 and currently in development against the most clinically relevant β-lactamases, including carbapenemases. With the exception of four agents (cefiderocol, taniborbactam + cefepime, QPX7728 + QPX2014 and QPX7728 + QPX2015), a notable development gap exists generally for agents that inhibit β-lactamase producers, specifically Class B (MBLs). QPX7728 + QPX2015 is being developed as a combination. Phase 1 studies reported that QPX7728 restored the potency of multiple β-lactam antibiotics against β-lactamase strains producing Gram-negative bacilli, including against carbapenem-resistant A. baumannii, KPC- producing K. pneumoniae and a “representative panel of P. aeruginosa isolates that reflects the current beta-lactam MIC [minimum inhibitory concentration] distributions”. QPX2015 is an oral β-lactam which structure remains undisclosed. The sulbactam-durlobactam (SUL-DUR) combination was evaluated in a successful Phase 3 trial for treatment of A. baumannii infections (ATTACK, see Annex 2 for more details) in hospital- acquired and ventilator-associated bacterial pneumonia (HABP/VABP) because of the choice of the specific pathogen selected, rather than the more typical approach of starting with a study in cUTI or cIAI against a broader range of bacterial species. The developer states than an NDA submission is planned for mid-2022. However, even if the SUL-DUR combination is approved, additional anti-CRAB agents are urgently needed to address the global public health threat posed by MDR infections by A. baumannii. Finally, while some BLIs in the pipeline – such as ETX-2514, ETX-0282, nacubactam and zidebactam – have intrinsic antibacterial activity, based on binding to PBP2, and may result in synergistic antibacterial activity in some Enterobacterales (17), other mechanisms may still confer resistance to β-lactam/BLI combinations, despite their inhibition of β-lactamases (18– 20). P.  aeruginosa and, to a certain extent, A. baumannii have developed resistance mechanisms beyond the production of β-lactamases, including decreased permeability of the outer membrane and upregulation of efflux pumps and modified PBPs. This further confirms the need for more innovative compounds/strategies to address critical antibacterial resistant Gram-negative pathogens. 132021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS   CRE CRAB CRPA   A A D B ESBL (CTX-M) KPC (KPC-2,-3) OXA (OXA-48) MBL (NDM) Vaborbactam + meropenem ● ● ● ○ ○ ○ Relebactam + imipenem + cilastatin ● ● ● ○ ○ ? Cefiderocol ● ● ● ● ● ● Durlobactam (ETX-2514) + sulbactam ○ ○ ○ ○ ● ○ Enmetazobactam (AAI-101) + cefepime ● ? ○ ○ ○ ○ Sulopenem ● ○ ○ ○ ○ ○ Taniborbactam (VNRX-5133) + cefepime ● ● ● ● - ● Benapenem ○ ○ ○ ○ ○ ○ Zidebactam + cefepime ● ● ● ? ○ ? ARX-1796 (oral avibactam prodrug) ● ● ● ○ ○ ○ ETX-0282 + cefpodoxime proxetil ● ● ● ○ ○ ○ OP0595 (nacubactam) + meropenem ● ● ● ? ○ ○ QPX7728 + QPX2014 ● ● ● ● ● ● QPX7728 + QPX2015 ● ● ● ● ○ ○ XNW4107 + imipenem + cilastatin ? ? ? ? ? ? VNRX-7145 + ceftibuten ● ● ● ○ ○ ○ Pathogen activity: ● active; ? possibly active, ○ not or insufficiently active or activity not assessed. Grey shading: Agents with recent market approvals (since 1 July 2017). CRAB: carbapenem-resistant A. baumannii; CRPA: carbapenem-resistant P. aeruginosa; CTX-M: CTX-M-type β-lactamase; ESBL: extended-spectrum β-lactamase; KPC: K. pneumoniae carbapenemase; MBL: metallo-β-lactamase; NDM: New Delhi metallo-β- lactamase; OXA: oxacillinase. Table 3. Expected activity of β-lactams and β-lactam/BLI combinations against common β-lactamases 14 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Legend: expected activity against priority pathogens: CRAB CRPA CRE OPP ○ ? ● / Pathogen activity: ● active; ? possibly active; ○ not or insufficiently active; / activity not assessed. Durlobactam + sulbactam, iv Phase 3 ● ○ ○ / • Durlobactam (ETX-2514) is a modified diazabicyclooctane (DBO)-type BLI; it is an “unsaturated DBO” and can be considered as a DBO sub-series with broader activity against Class A, C and D β-lactamases. It has been proposed that durlobactam also binds to PBP2, providing intrinsic activity against some Enterobacterales. • Restores the activity of sulbactam, a penicillanic acid sulfone β-lactam, in A. baumannii (22). • An in vitro study of the combination against a globally diverse set of A. baumannii isolates reported that drug resistance to the combination was low (23). • The combination is being studied for a pathogen-specific treatment (narrow spectrum) for HAP/VAP infections due to drug-resistant A. baumannii infections (mainly MDR and carbapenem-resistant A. baumannii calcoaceticus complex [ABC] isolates). • Two Phase 3 trials in cUTI (NCT03445195) and one in HAP/VAP (NCT03894046) are completed. The most recent Phase 3 trial studied the efficacy and safety of the combination in treatment of hospitalized patients with ABC infections, including HAP/ VAP, compared with colistin (superiority design), on background treatment of imipenem/cilastatin. • A Phase 3 HAP/VAP (NCT03894046) study concluded that mortality analyses favoured SUL-DUR vs colistin in CRAB microbiologic- modified intent-to-treat (m-MITT) and all study populations. • A statistically significant difference in clinical response favouring SUL-DUR over colistin at test of cure (TOC) was reported. The results also reported that the combination met the primary safety objective of the study (24). • The target date for NDA submission is mid-2022. Enmetazobactam + cefepime, iv Phase 3 ○ ○ ○ / • Enmetazobactam (AAI-101) is a tazobactam derivative (β-lactam scaffold) with enhanced bacterial cell penetration being studied in combination with cefepime. • It shows inhibitory activity against ESBL- producing cephalosporin-resistant Enterobacterales. • It is being studied as an empiric carbapenem- sparing treatment of cUTI and could be an empiric option for treatment of Gram- negative pathogens in endemic settings with a high incidence of ESBL-producing Enterobacterales. • A Phase 3 trial (EudraCT 2017-004868-35, NCT03687255) to evaluate the efficacy and safety of enmetazobactam + cefepime versus piperacillin + tazobactam in the treatment of 1034 cUTI patients, including AP, in 115 sites in 19 countries is completed. • No reported cross-resistance. • More details are provided in Annex 2. Sulopenem, iv/oral Phase 3 ○ ○ ○ / • Synthetic penem; sulopenem etzadroxil oral prodrug. It is active against Enterobacterales, including ESBL-producers, but not CRE. The Gram-positive activity is similar to carbapenems. • Intended to provide the possibility of an oral switch early during treatment in stable patients, opening the option of earlier discharge from the hospital or of avoiding hospitalization. Sulopenem could provide an outpatient treatment option for infections caused by ESBL-producing bacteria, common in UTIs. • Phase 3 trials (NCT03354598, NCT03357614, NCT03358576) to evaluate iv and oral formulations for the treatment of uUTI (oral), cUTI and cIAI (iv/oral prodrug) due to Enterobacterales are completed. • Cross-resistance with existing carbapenems has been reported (21). 152021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Taniborbactam + cefepime, iv Phase 3 ○ ? ● / • Taniborbactam (VNRX-5133) is a boronate- based BLI with inhibitory activity against Class A (ESBL CTX-M, KPC-2, -3), B (MBLs, especially NDM and VIM) and D (OXA-48) β-lactamases in CRE and Class C β-lactamases. It does not cover IMPs (25). • It is being studied as a broad-spectrum treatment for cUTI and acute pyelonephritis (AP) due to clinically important carbapenem- resistant Gram-negative bacilli, including CRE and CRPA (26–29). • A Phase 3 non-inferiority trial for cUTI infection (NCT03840148) is recruiting to evaluate the efficacy, safety and tolerability of cefepime + taniborbactam in 582 adults (43 sites in nine countries) with cUTI, including AP, compared with meropenem. • More details are provided in Annex 2. Benapenem, iv Phase 2/3 ○ ○ ○ / • Carbapenem which has completed a Phase 2 trial (NCT03578588). • Clinical development only in China. • Complete cross-resistance to molecular mechanisms that provide resistance to other carbapenems. ARX-1796, oral Phase 1 ○ ○ ● / • Oral prodrug of avibactam. • Combination partner not known; active against KPC, Class C enzymes and OXA-48 but not MBL producers. • A Phase 1 trial has been registered (NCT03931876) but is not yet recruiting. ETX0282 + cefpodoxime proxetil, oral Phase 1 ○ ○ ● / • ETX0282 is an oral BLI of the DBO type; it is an “unsaturated DBO” and it can be considered as a DBO sub-series with some intrinsic antibacterial activity against Enterobacterales due to PBP2 inhibition. • Active against ESBL, OXA-48 and KPC, but not MBL-producing Enterobacterales. • A Phase 1 trial (NCT03491748) is complete. OP0595 (nacubactam) + meropenem, iv Phase 1 ○ ○ ● / • Nacubactam is a BLI of the DBO type with some intrinsic antibacterial activity due to PBP2 inhibition. • Inhibits Class A and C β-lactamases (35, 36) and some of the Class D (OXA) enzymes (37). • Combination partner is meropenem; synergistic activity with various partners in Enterobacterales, including some MBL producers (elevated MICs) (38); BLI activity only in P. aeruginosa and not carbapenem- resistant P. aeruginosa; no added benefit in treating carbapenem-resistant A. baumannii (39). • A Phase 1 pharmacokinetics trial with meropenem (NCT03174795) is complete. QPX7728 + QPX2014, oral/iv Phase 1 ● ● ● / • QPX7728 is a boronate-type BLI which inhibits serine- and MBLs of Classes A, B, C and D in A. baumannii, P. aeruginosa and Enterobacterales (40–42). • A Phase 1 trial in combination with an undisclosed β-lactam (QPX2014) has been registered (NCT04380207) and is currently recruiting. Note: estimates for trial timings might change due to the ongoing COVID-19 (coronavirus disease) pandemic. 16 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS QPX7728 + QPX2015, oral iv Phase 1 ○ ○ ● / • QPX7728 (see description above, first bullet) (40–43). • A Phase 1 trial in combination with an undisclosed β-lactam (QPX2015) has been registered (NCT04380207) and is currently recruiting. XNW4107 + imipenem + cilastatin, iv Phase 1 / / / ? • XNW4107 is a BLI being developed in combination with imipenem and cilastatin. Cilastatin is a renal dehydropeptidase inhibitor with activity against that is used to prevent degradation of imipenem. The XNW4107 combination will be developed against both cUTI and HABP/VABP (44). • A Phase 1 trial started in March 2021 is ongoing (NCT04802863). VNRX-7145 + ceftibuten, oral Phase 1 ○ ○ ● / • Oral boronate-based BLI with activity against Class A, C and D (OXA-48) β-lactamases; restores the susceptibility of ceftibuten in almost 90% of non-susceptible Enterobacterales. • Not active against MBL producers. • A Phase 1 trial is recruiting (NCT04243863). Zidebactam + cefepime, iv Phase 1 ● ● ● / • Zidebactam is a DBO-type BLI with activity against P. aeruginosa, A. baumannii and some Enterobacterales due to PBP2 inhibition and inhibition of β-lactamases (30–32). • Synergistic activity of this combination against Enterobacterales (including ESBL-producers) and KPC, but elevated MICs in MBL producers (33, 34). • Phase 1 trials are completed (NCT02532140, NCT02942810, NCT02707107). Note: estimates for trial timings might change due to the ongoing COVID-19 pandemic. 3.1.2. Protein synthesis inhibitors – tetracyclines Tetracyclines are broad-spectrum bacteriostatic antibiotics that were discovered in 1948 to have activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Tetracyclines bind to the A site of the 30S ribosomal subunit and inhibit the binding of aminoacyl-transfer RNA (tRNA), preventing synthesis of polypeptides (45). Following the discovery of tetracycline, chemical modifications enabled the development of numerous semi- synthetic and, later, fully synthetic tetracyclines with improved activity against emerging MDR bacteria (46). Since their introduction, more than 1000 tetracycline resistance genes have been reported. They are often associated with mobile genetic elements, including efflux pumps, ribosomal protection proteins, tetracycline resistance encoding genes (tet), mosaic genes and mutations in ribosomal proteins. The semi-synthetic parenteral glycycline, tigecycline, was approved in 2005. This agent overcomes certain class-specific resistance mechanisms. In 2018 the US FDA approved both iv and oral formulations of eravacycline (synthetic fluorocycline) and omadacycline (a semi-synthetic aminomethylcycline analogue of minocycline). Currently, there is only one semi-synthetic tetracycline in Phase 1 trial. KBP-7072, oral Phase 1 ● ○ ○ ● • An aminomethylcycline optimized for Gram- positive (47) respiratory pathogens and in vitro activity against A. baumannii (48), E. coli and K. pneumoniae. • In a recent study, KBP-7072 was found to be minimally affected by the presence of acquired tetracycline genes (49). • KBP-7072 showed similar MIC values for tetracycline-susceptible and -resistant S. aureus strains compared with tigecycline and omadacycline. • Three Phase 1 clinical trials have been reported, one completed in 2015 (NCT02454361), one in 2016 (NCT02654626) and one in October 2020 (NCT04532957). 172021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 3.1.3. Protein synthesis Inhibitors – aminoglycosides Aminoglycosides are bactericidal and active against Gram-negative bacteria such as Pseudomonas, Acinetobacter and Enterobacter spp. They inhibit protein synthesis and are administered via iv or intramuscular (IM) route. Commonly used aminoglycosides such as gentamicin, netilmicin, tobramycin and amikacin show different resistance rates globally. The most common resistance mechanism is the production of aminoglycoside-modifying enzymes and, more recently, bacterial ribosome-modifying enzymes (16S rRNA methylases), which often occur in NDM-producing Enterobacterales (50). The most recently approved aminoglycoside, plazomicin, was optimized to address most aminoglycoside- modifying enzymes. EBL-1003, iv Phase 1 ? – ? / • EBL-1003 (apramycin) was licensed in 1980 for oral therapy in animals. • Resistance first noted in 1986 (51), resistance described by AAC(3)-IV, with resistance due to acetylation of the 1-amino group by AAC(3)-IV (52). • A Phase 1 trial is complete (NCT04105205). 3.1.4. Protein synthesis inhibitors – oxazolidinones Oxazolidinones inhibit protein synthesis through binding at the peptidyltransferase centre of the 50S ribosomal subunit and interfering with incoming tRNA (53). They have been in clinical use since 2000. Linezolid was the first drug of this class to be approved, followed by tedizolid in 2014. Modifications of the scaffold may address class-specific resistance mechanisms. Some oxazolidinones have also been developed for C. difficile and M. tuberculosis infections. Contezolid , iv/oral Contezolid acefosamil New Drug Application (NDA) / / / ● • Activity against MRSA, vancomycin-resistant E. faecium and penicillin-resistant S. pneumoniae. • Little information published, and potential differences with linezolid are unclear (54). • An NDA submitted in China in December 2020 and a Phase 2 trial of contezolid acefosamil in patients with ABSSSI was completed (NCT02269319) in the USA in September 2015. 3.1.5. Protein synthesis inhibitors – macrolides and ketolides Macrolides disrupt protein synthesis (55) through binding to the 50S ribosomal subunit peptidyltransferase centre (at the nascent peptide exit tunnel) (56). They are bacteriostatic with activity against many Gram-positive bacteria and limited activity against Gram-negatives. Second-generation semi-synthetic derivatives of the first natural product include clarithromycin and azithromycin (57). Ketolides, a subclass of the macrolides, are erythromycin derivatives that feature an additional cyclic carbamate and replacement of the cladinose sugar by a ketone. Ketolides have higher affinity than macrolides to domains II and V of the 23S rRNA and retain activity against the main resistance mechanisms of erythromycin (target-site modification by inducible methylation and efflux-pump-mediated resistance) (58). 18 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Solithromycin, iv/oral NDA / / / ● • Activity in vitro is similar to that of telithromycin; however, solithromycin has three binding sites as opposed to two for telithromycin (57, 59, 60). • Fujifilm Toyama Chemical has acquired the rights to develop solithromycin in Japan and submitted an NDA in Japan in April 2019 for the treatment of ear, nose and throat infections. • An NDA was filed but rejected by the US FDA because potential for liver toxicity had not been adequately characterized. The NDA was based on two Phase 3 trials for CAP (NCT01756339, NCT01968733) and one Phase 3 trial for the treatment of gonorrhoea (NCT02210325). • Cross-resistance with telithromycin not commonly found; no cross-resistance with macrolides in pneumococci or group A streptococci, but cross-resistance reported in staphylococci. Nafithromycin, oral Phase 3 / / / ● • Oral lactone-ketolide (macrolide derivative) that is being developed/optimized as a treatment for community-acquired bacterial pneumonia (CABP) in adults due to typical and atypical respiratory pathogens. • In vitro activity similar to telithromycin, the first ketolide approved in 2001 (61). • Active against some macrolide- and ketolide- resistant pneumococci. • Safety and potential liver toxicity unknown. • A Phase 2 trial is complete (NCT02903836). • Nafithromycin is currently being evaluated through a Phase 3 trial in India. The study has been registered with the clinical trial registry of India (registration no. CTRI/2019/11/021964). • More details are provided in Annex 2. 3.1.6. Topoisomerase inhibitors – various classes Topoisomerase inhibitors include quinolones, which are synthetic bactericidal antibiotics discovered in the 1960s. The drugs in use today are fluoroquinolones. They target two essential type IIA topoisomerases: DNA gyrase and topoisomerase IV. Fluoroquinolones bind preferentially to the gyrase subunit GyrA and to the topoisomerase IV subunit ParC (62). Two new bacterial topoisomerase II inhibitors (zoliflodacin and gepotidacin), which are in development, have new chemical structures with distinct (but potentially overlapping) binding sites with fluoroquinolones (63, 64). These new agents target Gram-positive pathogens, pathogens causing respiratory tract infections and N. gonorrhoeae. Zoliflodacin, oral Phase 3 / / / ● • Novel bacterial topoisomerase II inhibitor (spiropyrimidenetrione scaffold) with activity against N. gonorrhoeae and Gram- positive cocci; in clinical development for uncomplicated gonorrhoea in an oral, single- dose formulation. • Utilizes a distinct DNA gyrase binding site in GyrB compared with fluoroquinolones (GyrA) (65). • Being studied for the treatment of uncomplicated N. gonorrhoeae with potential to be effective in treating infections caused by fluoroquinolone-resistant strains (66). • A Phase 3 trial for treatment of uncomplicated gonorrhoea is currently recruiting (NCT03959527): a multicentre, open-label, randomized non-inferiority trial comparing a single oral dose of zoliflodacin with a single dose combination of ceftriaxone + azithromycin in the treatment of 1092 adults with uncomplicated gonorrhoea in four countries (Netherlands, South Africa, Thailand and USA). • Early findings indicate no cross-resistance with fluoroquinolones (or other topoisomerase inhibitors) (67, 68). • More details are provided in Annex 2. 192021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Gepotidacin, iv/oral Phase 3 / / / ● • Novel bacterial topoisomerase II inhibitor (triazaacenaphthylene scaffold) that selectively inhibits bacterial DNA replication by interacting at a unique site on the GyrA subunit of bacterial DNA gyrase and the ParC subunit of bacterial topoisomerase IV. • Being developed for the treatment of uncomplicated urogenital gonorrhoea and uUTI (69). • It is also being explored in ABSSSI (70). • High oral dose due to poor absorption (53% of the oral dose is eliminated through the faecal route due to poor GIT absorption. Adverse side effects, mainly diarrhoea, were reported in 95% (n = 21/22) of the participants of a Phase 2a trial. • Phase 3 trials are currently recruiting for treatment of uUTI (NCT04020341) and uncomplicated gonorrhoea infections (NCT04010539). • Some cross-resistance with fluoroquinolones has been reported (71). • More details are provided in Annex 2. BWC0977, iv/oral Phase 1 ? ? ? ? • Topoisomerase inhibitor (undisclosed structure) that is being developed as an iv and oral step-down for the treatment for MDR infections, including Gram-negative bacteria. • A Phase 1 trial recently started to evaluate iv administration (NCT05088421). 3.1.7. FabI inhibitor – pyrido-enamide FabI (a NADH-dependent enoyl-acyl carrier protein reductase, encoded by fabI) is a critical enzyme for the final step in elongation of fatty acid biosynthesis in many bacteria. As such, it is an attractive target for drug development. FabI inhibitors have been known since the 1950s and are represented by isoniazid (in addition to inhibiting FabI, isoniazid also inhibits the InhA enzyme, an enoyl-acyl carrier protein reductase) for TB treatment and the non-specific biocide and slow-binding FabI inhibitor triclosan. These agents have different binding characteristics (72). It is not known whether they exert selection pressure on staphylococci, which could lead to cross-resistance (73, 74). One FabI inhibitor is currently in clinical development (Phase 2). Afabicin, iv/oral Phase 2 / / / ● • Afabicin (Debio-1450) is a new Staphylococcus-specific antibiotic class developed for S. aureus infections in iv and oral form (prodrug) (75). • Inhibits FabI, which is a key enzyme in bacterial fatty acid biosynthesis (76). • Activity in vitro is comparable to that of rifampicin; active against extra- and intracellular S. aureus, independent of resistance patterns. Slow reduction of bacterial load (77). Risk for emergence of high-level resistance may be offset by high affinity for the target (74, 78, 79). • A Phase 2 trial in staphylococcal ABSSSIs (NCT02426918) is complete and a Phase 2 trial for bone or joint infections has been registered (NCT03723551). 3.1.8. FtsZ inhibitor Filamenting temperature-sensitive Z (FtsZ) is a vital cell division protein that is conserved in most bacteria. It undergoes assembly at the mid- cell, forming a dynamic membrane-attached ring structure which then recruits other division proteins to the Z-ring to form the divisome. Inhibiting FtsZ blocks cell division, and thus it is an attractive antibacterial target (80, 81). One FtsZ inhibitor is currently in clinical development (Phase 1). TXA709, iv/oral Phase 1 ○ ○ ○ ● • The orally bioavailable methylbenzamide antibiotic TXA709 and its active metabolite TXA-707 target FtsZ and have been tested against S. aureus (82). • Phase 1 trial not registered. 20 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 3.1.9. Antibiotic hybrids Antibiotic hybrids have been researched in the last few decades, with a focus on antibiotics conjugated to a range of functional moieties to create dual-acting agents. Three conjugates are in clinical development, mostly against Gram- positive bacteria. TNP-2092, iv/oral Phase 2 / / / ? • Rifamycin-quinolizinone hybrid, designed to reduce resistance to rifamycin and analogues (83, 84). • Activity comparable to rifamycin; clinical development of oral form against gastrointestinal pathogens, including H. pylori iv form, and against prosthetic joint infections, including S. aureus (83). • Phase 2 trial for treatment of ABSSSI completed (NCT03964493). TNP-2198, oral Phase 1b/2a / / / ● • Rifamycin-nitroimidazole hybrid with activity against anaerobes, C. difficile, H. pylori and bacterial vaginosis. • A Phase 1 trial has been registered in China (CTR20190734). 3.1.10. Cell membrane – polymyxins Polymyxins are cationic polypeptides that act to disrupt the phospholipid structure of the cell membrane and increase cell permeability. They were resurrected as a last-resort antibiotic against XDR Gram-negative bacteria, despite their well-documented side effects (nephro- and neurotoxicity) compared with newer Gram- negative antibiotics (85). Colistin and polymyxin B are increasingly used, but resistance has also emerged in response to increased use. A new polymyxin derivative, SPR-206, is in early clinical development, but the antibiotic potentiator SPR- 741 has been discontinued. SPR-206, iv Phase 1 ● ● ● / • Polymyxin analogue (86). • It is still unclear whether lower MIC values will translate into useful activity in colistin- resistant strains and what role nephrotoxicity will play in the clinical management of patients. • A Phase 1 trial is complete (NCT03792308). MRX-8, iv Phase 1 ● ● ● / • Polymyxin derivative (undisclosed structure) being developed for the treatment of Gram- negative infections, including A. baumannii, P. aeruginosa and E. coli (87). • The in vivo activity against P. aeruginosa, K. pneumoniae and A. baumannii in neutropenic mouse thigh and lung infection models has been reported. • A Phase 1 trial is ongoing (NCT04649541). QPX9003, iv Phase 1 ? ? ? ? • Synthetic polymyxin derivative (undisclosed structure) licensed from Monash University, Australia, being developed in partnership with the Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA). • Being developed to treat drug-resistant infections caused by the WHO priority pathogens P. aeruginosa and A. baumannii. • A Phase 1 trial started in June 2021 (NCT04808414). 3.1.11. Undisclosed compounds RG6006, undisclosed Phase 1 ? ? ? ? • RG6006 (Abx MCP or antibiotic macrocyclic peptide) is being developed as a treatment for A. baumannii infections and is currently in Phase 1 trials (Roche pipeline), but no further information has been disclosed. 212021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 3.1.12. Noteworthy compounds in development that do not meet inclusion criteria This analysis mostly focuses on new antibacterial treatments. It does not include already authorized compounds that are being repurposed, pharmaceutically optimized (e.g. new formulation, route of administration) or studied for new indications. However, improvement of existing agents, including combination of existing agents, as well as new paediatric or oral formulations can have significant clinical utility. Thus, this new section describes some of these development projects that do not meet the inclusion criteria but that the analysis identified as noteworthy: • Aztreonam+avibactam. The aztreonam (monobactam-type β-lactam) and avibactam (DBO-type BLI inhibitor) combination (ATM- AVI) is being evaluated in two Phase 3 trials (NCT03580044, NCT03329092) to treat serious infection due to MBL-producing Gram- negative bacteria in BSI, cUTI, cIAI, HAP and VAP (88–90). Aztreonam and avibactam were first approved by the US FDA in 1986 and 2015, respectively. • BV100. BV100 is an iv formulation of rifabutin that is being developed to treat CRAB infections, and in three Phase 1 trials (NCT04636983, NCT05086107, NCT05087069) (91, 92). Rifabutin is a semisynthetic rifamycin that was first approved in 1992 by the US FDA as an oral formulation for the prevention of disseminated Mycobacterium avium complex disease in patients with advanced HIV infection. • Tebipenem pivoxil hydrobromide (TBP-PI-HBr). Tebipenem pivoxil (TBP-PI) has been approved in Japan since 2009 where it has been used for the treatment of ear, nose and throat infections, otitis media, and bacterial pneumonia. The active ingredient is tebipenem (TBP) and it has been modified (esterified) as an oral prodrug to provide oral bioavailability of 60%. A Phase 3 trial (NCT03788967), which was completed in May 2020, showed TBP-PI was non-inferior to iv ertapenem in treatment of hospitalized adult patients with cUTI or AP. TBP- PI has activity against Enterobacterales, including ESBL-producing. and quinolone-resistant Gram- negative pathogens, as well as some Gram-positive activity similar to other carbapenems. It is active against ESBL-producing cephalosporin-resistant but not carbapenem-resistant Enterobacterales. It has no activity against A. baumannii and P. aeruginosa. Cross-resistance with existing carbapenems is expected. TBP-PI-HBr’s oral formulation provides the possibility of an early switch from iv treatment during treatment in stable patients, opening the option of early discharge from the hospital, or outpatient therapy. 3.2. Agents in development for treating TB Most human TB is caused by M. tuberculosis. An estimated 10.0 million (range, 8.9–11.0 million) people fell ill with TB worldwide in 2019. Among them, an estimated 465 000 people fell ill with multidrug- or rifampicin-resistant TB (MDR/RR- TB). Of these, a total of 206 030 people with MDR/ RR-TB were detected and notified in 2019, a 10% increase from 186 883 in 2018 (93). Innovative new treatments, particularly for drug-resistant TB, are urgently needed. Between 1 September 2020 and 1 November 2021, two new traditional agents for the treatment of M. tuberculosis entered Phase 1. TBAJ-587 is an oral diarylquinoline from the TB Alliance. TBAJ-587 is a compound from the same class as bedaquiline that is expected to be more potent and have reduced cardiovascular side effects. It is intended for use against TB, but no assessment was possible against the WHO innovation criteria due to the lack of data available. GSK2556286 (GSK286) is a compound whose antibacterial class has not been defined, although its mechanism of action involves cholesterol catabolism. It is in Phase 1 trial, sponsored by GSK, with assistance from the TB Drug Accelerator and the Bill & Melinda Gates Foundation. Furthermore, TBI-166 (pyrifazimine) moved from Phase 1 to Phase 2 (NCT04670120) and BTZ-043 has started a new Phase 1/2 trial (NCT04044001). Overall, 13 agents are being developed against M. tuberculosis. Of the 13 agents, six meet the innovation criterion of absence of known cross-resistance. Seven of the 13 traditional antibacterial agents belong to new classes, and nine have new antibacterial pharmacophores. Several new targets are being pursued, including decaprenylphosphoryl-β-D-ribose 2ʹ-epimerase (DprE1) and leucyl-tRNA synthetase (LeuRS), which are essential enzymes for cell wall biosynthesis and mycobacterium protein synthesis, respectively. Among agents in development for treating TB, three target DprE1 and one targets LeuRS. In addition, three oxazolidinones, a riminophenazine (clofazimine analogue), a diarylquinoline and an imidazopyridine amide are in clinical development (Table 4). 22 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Name (synonym) Phase Antibiotic class Indication Route of administration Developer Innovation NCR CC T MoA BTZ-043 2 Benzothiazinone (DprE1 inhibitor) TB oral University of Munich / Hans Knöll Institute, Jena / German Center for Infection Research ✓ ✓ ✓ ✓ Delpazolid (LCB01-0371) 2b Oxazolidinone TB oral LegoChem Biosciences / Haihe Biopharma - - - - GSK3036656 (GSK070) 2 Oxaborole (Leu-Rs inhibitor) TB oral GSK ✓ ✓ ✓ ✓ Sutezolid 2 Oxazolidinone TB oral TB Alliance / Sequella - - - - TBA-7371 2 Azaindole (DprE1 inhibitor) TB oral TB Alliance / Bill & Melinda Gates Foundation / Foundation for Neglected Disease Research ✓ ✓ ✓ ✓ Telacebec (Q203) 2 Imidazopyridine amide TB oral Qurient / Infectex ✓ ✓ ✓ ✓ OPC-167832 1/2 3,4-Dihydrocarbostyril (DprE1 inhibitor) TB oral Otsuka ✓ ✓ ✓ ✓ GSK2556286 (GSK286) 1 Class not defined TB oral GSK / TB Drug Accelerator / Bill & Melinda Gates Foundation ? ✓ ✓ ? Macozinone (PBTZ-169) 1 Benzothiazinone (DprE1 inhibitor) TB oral Innovative Medicines for Tuberculosis / Nearmedic Plus ✓ ✓ ✓ ✓ TBAJ-587 1 Diarylquinoline TB oral TB Alliance - - - - TBAJ-876 1 Diarylquinoline TB oral TB Alliance - - - - TBI-166 (pyrifazimine)1 2 Riminophenazine (clofazimine analogue) TB oral Institute of Materia Medica / TB Alliance / Chinese Academy of Medical Sciences / Peking Union Medical College - - - - TBI-223 1 Oxazolidinone TB oral TB Alliance / Institute of Materia Medica - - - - Innovation assessment: ✓ criterion fulfilled; ? Inconclusive data; - criterion not fulfilled. CC: chemical class; DprE1: decaprenylphosphoryl-β-D-ribose 2ʹ-epimerase; LeuRS: leucyl-tRNA synthetase; MOA: new mode of action; NCR: no cross-resistance; T: new target; TB: tuberculosis. 1 The lead drug clofazimine is approved to treat leprosy and has been used off-label for TB. Table 4. Antibacterial agents for the treatment of TB and non-tuberculous mycobacteria in clinical development β-lactamases 232021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS BTZ-043, oral Phase 2 • DprE1 inhibitor, benzothiazinone. • A Phase 1 trial is complete (NCT03590600). • A Phase 2 multiple ascending dose study has been registered to evaluate early bactericidal activity (NCT04044001) and is currently recruiting patients with drug-susceptible pulmonary TB. Delpazolid, oral Phase 2b • Delpazolid (LCB01-0371) is an oxazolidinone. • Phase 2 early bactericidal activity trial completed (NCT02836483). A Phase 2b trial for pulmonary TB is recruiting (NCT04550832). • A Phase 1 trial as an injectable for MRSA and VRE is also complete. GSK3036656, oral Phase 2 • GSK3036656 (GSK070) belongs to a novel class (oxoborole) with a new MoA that inhibits LeuRS. • A Phase 2 early bactericidal activity trial is currently recruiting patients with proven rifampin-susceptible M. tuberculosis infection (NCT03557281). Sutezolid, oral Phase 2 • Member of the oxazolidinone class. • A Phase 2 trial is currently recruiting (NCT03959566) to evaluate different doses of sutezolid in combination with bedaquiline, delamanid and moxifloxacin. TBA-7371, oral Phase 2 • DprE1 inhibitor, azaindole. • A Phase 2 trial to evaluate early bactericidal activity in pulmonary TB is currently recruiting patients with rifampicin-susceptible TB (NCT04176250). • Development is also being supported by the Foundation for Neglected Diseases Research and the Bill & Melinda Gates Medical Research Institute. Telacebec, oral Phase 2 • Telacebec (Q203) is an imidazopyridine amide that inhibits cytochrome bc1 in the respiratory chain. • A Phase 2 trial to evaluate early bactericidal activity (NCT03563599) was completed in September 2019. • A Phase 2 trial is currently ongoing to evaluate effects on patients with mild COVID-19 (NCT04847583). OPC-167832, oral Phase 1/2 • DprE1 inhibitor, 3,4-dihydrocarbostyl derivative. • A Phase 1/2 trial for uncomplicated pulmonary TB is recruiting (NCT03678688). GSK2556286 (GSK286), oral Phase 1 • GSK2556286 belongs to a new antibacterial class with a new MoA, which is thought to involve cholesterol catabolism (94). • A Phase 1 safety and tolerability trial (NCT04472897) is recruiting. Macozinone, oral Phase 1 • Macozinone (PBTZ-169) is a DprE1 inhibitor, benzothiazinone. • A Phase 2a trial in the Russian Federation was terminated due to slow enrolment (NCT03334734). • Phase 1 trials are complete (NCT03036163 and NCT0377500). TBAJ-587, oral Phase 1 • TBAJ-587 is a diarylquinoline bedaquiline analogue. • A Phase 1 safety and tolerability trial (NCT04890535) is recruiting. TBAJ-876, oral Phase 1 • TBAJ-876 is a diarylquinoline bedaquiline analogue. • A Phase 1 trial is active (NCT04493671). 24 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS TBI-166 (pyrifazimine), oral Phase 1 • Clofazimine analogue, riminophenazine class. • Clofazimine has been used in the treatment of leprosy since 1962 and is sometimes used in the treatment of drug-resistant TB. • An early bactericidal activity Phase 2 trial is ongoing in China (NCT04670120). TBI-223, oral Phase 1 • Member of the oxazolidinone class. • A Phase 1 single ascending dose trial is complete (NCT03758612), and a new Phase 1 trial is recruiting (NCT04865536). 3.3. Agents in development for treating CDIs Infections with C. difficile can cause severe enterocolitis and are a serious public health threat. CDIs are primarily managed by prevention, control and antimicrobial stewardship activities. Several treatment options are currently available, which is why C. difficile was not included in the WHO priority pathogens list. However, data on agents in development are included in this report for completeness, as the larger use of antimicrobials relates to CDIs and the increase in resistance (95) is worrisome. Five traditional antibacterials for the treatment of CDI are currently in clinical development, one in Phase 1 and four in Phase 2. Since the 2020 update, only one significant change is noted: CRS3123, an oral diaryldiamine from Crestone/ NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), advanced from Phase 1 to Phase 2. This product, as well as ridinilazole, positively addresses all four WHO innovation criteria, showing a new chemical class, a new MoA, no cross-resistance to existing agents and a new therapeutic target in the binding site. Name (synonym) Phase Antibiotic class Route of administration Developer Innovation NCR CC T MoA Ridinilazole 3 Bis-benzimidazole oral, not absorbed Summit Therapeutics ✓ ✓ ✓ ✓ CRS3123 2 Diaryldiamine oral Crestone/NIAID ✓ ✓ ✓ ✓ DNV3837 (MCB-3837) 2 Oxazolidinone- quinolone hybrid iv Deinove ? - - - Ibezapolstat (ACX-362E) 2 DNA polymerase IIIC inhibitor oral, not absorbed Acurx Pharmaceuticals ? ✓ ✓ ✓ MGB-BP-3 2 Distamycin (DNA minor groove binder) oral, not absorbed MGB Biopharma ? ✓ ✓ ✓ Innovation assessment: ✓ criterion fulfilled; ? Inconclusive data; - criterion not fulfilled. CC: chemical class; CDIs: C. difficile infections; iv: intravenous; MoA: new mode of action; NCR: no cross-resistance; NIAID: National Institute of Allergy and Infectious Diseases; T: new target. Table 5. Traditional antibacterials in clinical development for the treatment of CDIs 252021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Ridinilazole, oral Phase 3 • Nonabsorbable bis-benzimidazole, with a new class, structure and MoA; currently proposed to bind to the DNA minor groove, resulting in selective interference with cell division (96–99). • Early evidence indicates bactericidal activities and a decrease in toxin A and B concentrations of C. difficile strains exposed to ridinilazole (100). • Being developed as an option for treatment of patients with non-fulminant CDI. • Seems to better preserve the gut microbiome than current standard of care (fidaxomicin, vancomycin) and hypothesized to lower the risk for CDI recurrence, supported by results from two completed Phase 2 trials (NCT02784002, NCT02092935) (97). • Two Phase 3 trials have been completed (NCT03595553, NCT03595566), and one Phase 3 trial is ongoing (NCT04802837). Note: topline results for the completed Phase 3 which evaluated ridinilazole for treatment of and sustained clinical response (SCR) for CDI showed ridinilazole to have a higher SCR rate than vancomycin but did not meet the primary end-point for superiority. SCR was defined as achieving clinical response of the CDI episode and without recurrence of the infection 30 days after the end of treatment (101). CRS3123, oral Phase 2 • New chemical class with a new target and a new MoA: a diaryldiamine derivative that inhibits methionyl-tRNA synthetase (106). • Active against Gram-positive bacteria, including C. difficile; inhibits toxin production in vitro. • Systemic absorption only at higher doses. • A Phase 2 trial (NCT04781387) is currently recruiting. DNV-3837, iv Phase 2 • DNV-3837 (MCB-3837) is a prodrug, oxazolidinone-quinolone hybrid for iv treatment (102). • No cross-resistance reported in tested strains, but limited data available (103). • A Phase 2 trial is recruiting patients with non-severe or severe CDI, compared with standard of care (NCT03988855). Ibezapolstat (ACX-362E), oral Phase 2 • New chemical class with a new target and a new MoA: DNA polymerase IIIC inhibition. • A Phase 2 trial is recruiting patients with non-severe CDI (NCT04247542). MGB-BP-3, oral Phase 2 • Nonabsorbable antibiotic with a novel chemical structure (distamycin derivative), a new target and antibacterial MoA (DNA minor groove binder). It acts on multiple binding sites and interferes with transcription (104, 105). • Active against Gram-positive bacteria; resistance in Gram-negative bacteria through efflux pumps. • A Phase 2 trial comparing different MGB-BP-3 dosing regimens in patients with non-severe CDI is complete (NCT03824795). 3.4. Non-traditional antibacterials There has been increased interest in the development of alternative strategies to direct-acting small molecule antibacterials and β-lactam/BLI combinations (107). These alternatives are collectively known as non- traditional antibacterials. They aim to prevent or treat bacterial infections by directly or indirectly inhibiting bacterial growth, inhibiting virulence, ameliorating antibacterial resistance, boosting the human immune system and positively altering and/or restoring a healthy microbiome (108). In this report, non-traditional antibacterials are classified into five categories: • antibodies: inactivation or neutralization of a pathogen, a virulence factor or a toxin or binders; 26 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS • bacteriophages and phage-derived enzymes: direct lysis of a target bacteria by phages or recombinant enzymes and/or phages that have been engineered as nano-delivery vehicles; • microbiome-modulating agents: modification of the microbiome to eliminate or prevent carriage of resistant or pathogenic bacteria, manipulating the metabolism of microbiota; • immunomodulating agents: augmenting/ stimulating or suppressing host immune responses that modify the course of infection; and • miscellaneous agents: inhibit the production or activity of virulence factors – toxin production and virulence factor secretion, impeding bacterial adhesion to host cells and biofilm formation, interrupting or inhibiting bacterial communication and downregulating virulence. Overall, 32 non-traditional antibacterials are under active clinical development: six antibodies, nine bacteriophages and phage-derived enzymes, 10 microbiome-modulating agents, one immunomodulating agent and six agents in the miscellaneous category (Table 6). Two are under NDA/MAA (marketing authorization application) consideration, thus not counted as under active development; five are in Phase 3; 10 are in Phase 2; five are in Phase 1/2; 12 are in Phase 1; and one is not assigned. The Phase 3 non-traditional agents include: an anti-S. aureus immunoglobulin M (IgM) monoclonal antibody, a phage endolysin, a peptide and two live biotherapeutic products both to prevent the recurrence of CDI. SER-109, the live biotherapeutic product, is a spore-based treatment. SER-109 has met its primary end-points in a Phase 3 trial (ECOSPOR III) and received breakthrough therapy and orphan drug designations from the US FDA (109). Seres Therapeutics has completed enrolment in the SERES-013 ECOSPOR IV open- label study expected to define the SER-109 safety profile and support an NDA with the US FDA. RBX2660 met primary end-points in a Phase 3 (PUNCHCD3) clinical trial in reducing recurrence of CDI. RBX2660 has been granted fast track, orphan and breakthrough therapy designations from the US FDA. Most non-traditional products are being tested and are intended for use in combination with standard antibiotics. Name (synonym) Phase Antibacterial class Route of administration Developer Expected activity against priority pathogens BB128 MAA1 Live biotherapeutic product colonoscopy BiomeBank C. difficile Reltecimod (AB103) NDA2 Synthetic peptide antagonist of both superantigen exotoxins and the CD28 T-cell receptor iv Atox Bio S. aureus Tosatoxumab (AR-301) 3 Anti-S. aureus IgG1 antibody iv Aridis Pharmaceuticals S. aureus Exebacase (CF-301) 3 Phage endolysin iv ContraFect S. aureus Bacteriophage 33 Phage inhalation Tashkent Pediatric Medical Institute Gram-positive and Gram-negative SER-109 3 Live biotherapeutic product oral Seres Therapeutics C. difficile RBX2660 3 Live biotherapeutic product enema Ferring Pharmaceuticals C. difficile LMN-101 2 mAb-like recombinant protein oral Lumen Bioscience E. coli, C. jejuni AR-302 (MEDI- 4893, suvratoxumab) 2 Anti-S. aureus IgG mAb iv Aridis Pharmaceuticals, licensed from AstraZeneca S. aureus IM-01 2 Chicken egg-derived anti-C. difficile polyclonal antibody oral ImmuniMed C. difficile LSVT-1701 (N-Rephasin SAL200, tonabacase) 2a/1 Phage endolysin iv Roivant Sciences, licensed from iNtRON S. aureus Phage 1/2 Phage iv Adaptive Phage Therapeutics E. coli AP-PA02 1/2 Phage inhalation Armata Pharmaceuticals P. aeruginosa Table 6. Non-traditional antibacterial agents in clinical development 272021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Name (synonym) Phase Antibacterial class Route of administration Developer Expected activity against priority pathogens YPT-01 1/2 Phage inhalation Felix Biotechnology/Yale University P. aeruginosa BX004-A 1/2 Phage inhalation BiomX P. aeruginosa SYN-004 (ribaxamase) 2b Antibiotic inactivator oral Synthetic Biologics C. difficile VE303 2 Live biotherapeutic product oral Vedanta Biosciences C. difficile CP101 2 Live biotherapeutic product oral Finch Therapeutics C. difficile DAV132 2 Antibiotic inactivator and protective colon-targeted adsorbent oral Da Volterra C. difficile Rhu-pGSN (rhu-plasma gelsolin) 1b/2a Recombinant human plasma gelsolin protein iv BioAegis Therapeutics Non-specific Gram-positive and Gram-negative OligoG (CF-5/20) 2b Alginate oligosaccharide (G-block) fragment inhalation AlgiPharma P. aeruginosa Ftortiazinon (fluorothyazinone) + cefepime 2 Thyazinone (type III secretion system inhibitor) + cephalosporin oral Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology P. aeruginosa TRL1068 1 mAb iv Trellis Bioscience Gram-positive and Gram-negative biofilms 9MW1411 1 mAb (α-toxin) iv Mabwell Bioscience S. aureus LBP-EC01 1b CRISPR-Cas3 enhanced phage iv Locus Biosciences E. coli LMN-201 1b Phage endolysin and three toxin-binding proteins (5D, E3 and 7F) oral Lumen Bioscience C. difficile MET-2 1 Live biotherapeutic product oral NuBiyota / Takeda C. difficile RBX7455 1 Live biotherapeutic product oral Ferring Pharmaceuticals (Rebiotix) C. difficile ART24 1 Live biotherapeutic product oral Artugen Therapeutics USA C. difficile SVT-1C469 1 Live biotherapeutic product oral Servatus H. pylori CAL02 1 Broad-spectrum anti-toxin liposomal agent and nanoparticle iv Eagle Pharmaceuticals, licensed from Combioxin S. pneumoniae4 BVL-GSK098 1 Amido piperidine (inactivation of TetR-like repressor EthR2) oral BioVersys / GSK TB GSK3882347 1 Undisclosed (FimH antagonist) oral GSK E. coli ALS-4 1 Anti-virulence (staphyloxanthin biosynthesis inhibition) oral Aptorum Group S. aureus Legend : antibodies; : bacteriophages and phage-derived enzymes; : microbiome-modulating agents; : immunomodulating agents; : miscellaneous (e.g. virulence, adhesion, biofilm and quorum sensing). CDIs: C. difficile infections; FimH: type-1 fimbrin D-mannose-specific adhesin; IgG1: immunoglobulin G1; MAA: marketing authorization application; mAb: monoclonal antibody; NDA: New Drug Application; TB: tuberculosis. 1 Submitted to the Australian Therapeutic Goods Association as a potential treatment for recurrent CDIs in June 2021. 2 Submitted to the US FDA as a potential treatment for necrotizing soft tissue infections in December 2020. 3 Tashkent Pediatric Medical Institute is evaluating a bacteriophage cocktail as a potential nebulized treatment for children with tonsillitis in an open-label, 128-patient clinical trial (NCT04682964). 4 While the Phase 1 trial evaluated CAL02 on patients with severe pneumonia caused by S. pneumoniae, CAL02 has broad-spectrum effects against other bacteria, such as P. aeruginosa, A. baumannii, Enterobacterales and S. aureus. 28 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 3.4.1. Antibodies When potentially harmful or foreign substances (antigens) such as pathogens or toxic chemicals are detected by the immune system, antibodies are produced that bind to the antigen (at the epitope) and facilitate their removal. Monoclonal antibodies are excreted as homogeneous groups of antibodies by a single clone of plasma B cells and interact with one specific epitope on the antigen. In contrast, polyclonal antibodies are a heterogeneous group produced by different clones of plasma B cells that interact with multiple epitopes of the antigen. Due to multiple factors, including their homogeneity, selectivity and lower potential for cross-reactivity, in recent years monoclonal antibodies have emerged as an important treatment modality for several therapeutic areas. These areas include oncology, inflammation, multiple sclerosis, lupus, respiratory syncytial virus and, most recently, COVID-19. In addition, monoclonal antibodies are receiving increasing attention for the treatment of bacterial infections. Historically antibodies have been used as antitoxins (toxin-neutralizing antibodies), as they are able to bind directly to a toxin, either causing its removal or blocking its active site. The diphtheria antitoxins discovered in 1891 provide an example. Only recently have antibodies been studied against bacteria themselves. Antibody therapies can target numerous bacterial epitopes and virulence factors, including surface proteins, bacterial toxins and polysaccharides. However, development challenges remain, including identifying optimal bacterial targets and clinical trial design (110). Currently six antibodies are in clinical development, with five targeting selected bacteria, albeit with different mechanism and antibody compositions. Three of these are being developed against S. aureus [AR-301, AR-302 (MEDI-4893), 9MW1411], one against C. difficile (IM-01), one against C. jejuni and E. coli (LMN-101), and one (TRL1068) against the biofilms caused by various Gram-positive and Gram-negative bacteria. AR-301 (tosatoxumab), iv Phase 3 • Anti-S. aureus immunoglobulin G1 (IgG1) monoclonal antibody targets virulence factor α-toxin (111). • Phase 3 trial as an adjunctive treatment of S. aureus VAP ongoing (NCT03816956). AR-302 (MEDI-4893, suvratoxumab), iv Phase 2 • Anti-S. aureus IgG monoclonal antibody targets the virulence factor α-toxin and surface-localized clumping factor A (112). • A Phase 2 trial was completed in 2018 as a non-adjunctive treatment for mechanically ventilated adults colonized and at high risk of S. aureus pneumonia (NCT02296320). • Long half-life estimated to be 80–112 days (113). IM-01, iv Phase 2 • Egg-derived anti-C. difficile polyclonal antibody from hens exposed to C. difficile bacteria, spores, and toxins A and B (114). • A Phase 2 trial was started in 2019 as a potential non-adjunctive treatment for mild to moderate CDI (NCT04121169). LMN-101, iv Phase 2 • Variable heavy chain-derived protein designed to bind and inhibit C. jejuni FlaA, a flagellin filament protein. LMN-101 is delivered via whole spray-dried spirulina biomass. • A Phase 1 trial was completed in 2020 (NCT04098263). • A Phase 2 human challenge trial comparing LMN-101 alone with placebo is ongoing (NCT04182490). 292021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS TRL1068 Phase 1 • TRL1068 binds to DNABII homologues produced by Gram-positive and Gram- negative bacterial pathogens, disrupting biofilm formation. • It is intended in combination with standard- of-care against a broad spectrum of Gram- positive and Gram-negative bacteria in periprosthetic joint infection. • TRL1068 is expected to disrupt the pathogen biofilm in the prosthetic joint and surrounding tissue. • Potential utility as a broad-spectrum agent for adjunctive therapy in difficult-to-treat bacterial infections. • A Phase I study is currently recruiting (NCT04763759). 9MW1411 Phase 1 • 9MW1411 is a monoclonal antibody that binds to the pore-forming α-toxin (α-hemolysin) protein monomer, which inhibits its binding to the ADAM10 receptor on the cell membrane (115). This reduces the toxicity of α-toxin and its detrimental effect in S. aureus infections (116). • A Phase 1 trial (NCT04784312) evaluating the safety, tolerability and pharmacokinetics of 9W1411 started in April 2021. 3.4.2. Bacteriophages and phage-derived enzymes Bacteriophages (also known as phages) are viruses that infect and replicate in bacteria. Since their discovery in 1915, phages have been used to treat infections in the former Soviet Union, France and central Europe (117). In recent years, evaluating phages as new antibacterial agents has attracted renewed interest, including in the food animal industry. One option is to use the enzymes produced by phages called lysins, which degrade bacterial cell walls. Another option is to use combinations of different phages derived from phage banks that are prepared to treat individual patients with drug- resistant bacterial infection. A third option is to employ phage cocktails to overcome the specificity of single phages and to broaden the host range to allow empirical use. Some developers are also exploring synthetic biology techniques to engineer phages with more potent and broader activity spectra as vehicles to deliver lysins and bactericidal payloads. In this review, only bacteriophage and phage- based therapeutics in clinical trial have been considered. Phage cocktails used under an Emergency Investigational New Drug (EIND) application, expanded access/compassionate use, national magistral frameworks or equivalent are not included in the present analysis. Exebacase (CF-301), iv Phase 3 • Recombinantly produced phage endolysin protein, identified as an anti-staphylococcal lysin encoded within a prophage of the Streptococcus suis genome (118, 119). • A Phase 3 trial started in 2020 comparing CF-301 with standard-of-care antibiotics against standard of care alone for treatment of S. aureus BSI, including right-sided infective endocarditis (NCT04160468). Bacteriophage, inhalation Phase 3 • A liquid bacteriophage complex against acute tonsillitis in children and adolescents is in a Phase 3 trial (NCT04682964) in Uzbekistan. LSVT-1701 (N-Rephasin SAL200, tonabacase), iv Phase 2a/1 • Recombinantly produced phage-encoded anti-staphylococcal lysin whose mechanism of action is via cell wall enzymatic hydrolysis (120). • A Phase 2 trial, terminated by the sponsor for strategic reasons, was supposed to test single iv dose of LSVT-1701 in addition to the standard treatment for persistent S. aureus bacteraemia (NCT03089697). 30 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Phage, iv Phase 1/2 • Phages (personalized to each patient) are being studied in a Phase 1/2 trial for UTI (NCT04287478). • This study was called “PhageBank (process)” in the previous 2020 pipeline report. AP-PA02, inhalation Phase 1/2 • A phage therapy trial in cystic fibrosis (CF) patients with chronic pulmonary P. aeruginosa infection (NCT04596319). YPT-01, inhalation Phase 1/2 • Phage therapy to reduce sputum bacterial load in CF subjects with P. aeruginosa infections (NCT04684641). BX004-A, inhalation Phase 1/2 • Phage therapy evaluated in patients with P. aeruginosa pulmonary infection (NCT05010577). LBP-EC01, iv Phase 1 • Phage cocktail engineered with clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) technology targeting the E. coli genome. The cocktail combines phage lytic activity with the DNA-targeting activity of Cas3. • A Phase 1 trial to evaluate the safety, tolerability and pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK/PD) of LBP-EC01 in patients with lower-tract E. coli colonization was completed in November 2020 (NCT04191148). LMN-201, oral Phase 1 • LMN-201 is a combination of a C. difficile targeting phage-derived endolysin and three toxin-binding proteins (5D, E3 and 7F) (121). These three proteins all bind to the C. difficile virulence mediator TcdB2 but have different mechanisms. • A Phase 1 trial (NCT04893239) was started in August 2021. 3.4.3. Microbiome-modulating agents Recently, there has been considerable interest in investigating the composition and role that the human gut microbiome plays in human health and the impact of antibacterial treatments on this microbiome (122, 123). For example, the gut microbiome is involved in food digestion and production of some vitamins and helps to modulate immune responses and the gut– brain axis. Some antibacterial agents alter the microbiome’s balance, which can lead to illness or allow some pathogens, such as C. difficile, to become dominant and cause harmful effects. Ten microbiome-modulating agents are currently in clinical trials, and one agent is at the NDA stage. Eight of these agents are live biotherapeutic products under investigation to treat CDI – BB128, SER-109 (spores), RBX2660, CP101, MET-2, RBX7455 (live bacteria) and ART24 – and one product, SVT-1C469, targets H. pylori. In addition, two antibiotic inactivators in clinical trials aim at helping maintain gut microbes using two different mechanisms: SYN-004 is an oral ribaxamase enzyme that degrades iv penicillin and cephalosporins absorbed in the gut, while DAV132 uses activated charcoal to adsorb excess antibiotics and their degradative metabolites to better preserve the intestinal microbiota. BB128, colonoscopy MAA • BB128 is a lyophilized faecal microbiota biotherapeutic product. • An MAA was submitted to the Australian Therapeutic Goods Administration in July 2021 for the treatment of C. difficile and mild to moderate ulcerative colitis. 312021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS SER-109, oral Phase 3 • A live biotherapeutic product that contains a consortium of pathogen-free, purified bacterial spores of multiple firmicutes, derived from healthy human donor stools (124). • Results released in August 2020 from a Phase 3 trial (ECOSPOR III, NCT03183128) showed a statistically significant benefit of SER-109 vs placebo administered following cure of recurrent CDI to prevent reoccurrence. • An open-label Phase 3 trial (NCT03183141) in recurrent CDI is ongoing. RBX2660, enema Phase 3 • RBX260 is a microbiota-based live biotherapeutic product in Phase 3 PUNCHCD3 (NCT03244644) for recurrent CDI (125). • According to preliminary Phase 3 data, 90% of participants met the primary end-point of no CDI recurrence through 8 weeks after treatment, and participants’ microbiome composition became more similar to RBX7455 after treatment (126). SYN-004 (ribaxamase), oral Phase 2b • Recombinant BLI enzyme orally administered with iv-administered β-lactams (penicillins and cephalosporins) that degrades the excess of iv antibacterial agents in the proximal GIT, helping to preserve the gut microbiome (127). • A Phase 2 trial was successfully completed in 2016. It investigated the prevention of CDI in hospitalized patients with a diagnosis of a lower respiratory tract infection who were receiving iv ceftriaxone (NCT02563106) (128). • Phase 1/2 trial is testing on adult allogeneic haematopoietic cell transplantation recipients who develop fever after conditioning therapy following treatment with iv-administered β-lactam antibiotics (NCT04692181). VE303, oral Phase 2 • A live biotherapeutic product that consists of eight types of clonal human commensal bacteria. • A Phase 2 trial for the prevention of recurrent CDI (NCT03788434) was completed in June 2021. • High-dose VE303 in Phase 2 achieved the primary end-point of preventing CDI recurrence at 8 weeks (129). CP101, oral Phase 2 • A live biotherapeutic product derived from the stool of normal healthy donors from a clinically structured donation programme. • CP101 met its primary efficacy end-point of reducing CDI recurrence in a Phase 2 trial (NCT03110133) completed in February 2020. • An open-label extension Phase 2 trial (NCT03497806) also investigating CDI recurrence is ongoing. DAV132, oral Phase 2 • Activated charcoal that irreversibly adsorbs antibiotic residues in the colon (130). • A Phase 2 trial completed in August 2019 investigated hospitalized patients at high risk for CDI and who received fluoroquinolones or for prophylaxis of febrile neutropenia (NCT03710694). MET-2, oral Phase 1 • A live biotherapeutic product that contains 40 strains of purified and lyophilized bacteria derived from the stool of a healthy 25-year- old donor (131). • A Phase 1 trial evaluating the dose- dependent engraftment of MET-2 commensal bacteria for treatment of mild-to-moderate recurrent CDI was completed in March 2020 (NCT02865616). • A Phase 2 trial is evaluating its use for depression (NCT04602715). 32 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS RBX7455, oral Phase 1 • A live biotherapeutic product manufactured from a microbiota-based suspension prepared from human stool. • A Phase 1 trial on the treatment of recurrent CDI was completed in July 2020 (NCT02981316) (132). • The product is also under study in other therapeutic areas. ART24, oral Phase 1 • Live biotherapeutic product that is being studied in patients with recent CDI who have completed a standard-of-care course of CDI antibiotics (NCT04891965). SVT-1C469, oral Phase 1 • Live biotherapeutic product trialled as potential treatment for H. pylori infection (ACTRN12620000923965) (133). 3.4.4. Immunomodulating agents The human immune system efficiently identifies and eliminates pathogens from the body. Sometimes, however, it is overwhelmed or blocked, which can lead to serious and even life-threatening infections caused by bacteria, fungi, virus or parasites. Currently, two immunomodulating non-traditional agents are being studied in clinical trials: reltecimod (AB103) inhibits bacterial activation of T-cells, and Rhu-pGSN is a recombinantly produced endogenous protein, gelsolin, which helps regulate inflammatory homeostasis. Reltecimod (AB103), iv NDA • Synthetic octapeptide antagonist that inhibits Gram-positive (including S. aureus and Streptococcus pyogenes) superantigen activation of the T-lymphocyte receptor CD28 and impairs endotoxin-mediated activation of T-cells (134). • Immunomodulatory activity is bacterial strain agnostic. • A Phase 3 trial as an adjunct to standard of care in patients with necrotizing soft tissue infections was completed in 2019 (NCT02469857) (134), and an NDA was filed with the US FDA in December 2020. However, there has been no further update. • A Phase 3 trial in peritonitis and acute kidney injury (as an adjunct to standard of care) was terminated in 2020 due to slow enrolment (NCT03403751). Rhu-pGSN (gelsolin), iv Phase 1b/2a • Recombinantly produced human plasma protein gelsolin is an actin-binding protein that helps regulate inflammatory homeostasis (135). • Immunomodulatory activity is bacterial strain agnostic. • A Phase 1b/2a trial was completed in April 2019 as an adjunct to standard of care for CAP (NCT03466073). • The potential role of Rhu-pGSN in sepsis treatment is currently being studied with BARDA (136). • A Phase 2 trial is ongoing for severe COVID-19 pneumonia (NCT04358406). 3.4.5. Miscellaneous Six antibacterial non-traditional agents in the pipeline fall under the miscellaneous category: OligoG, an alginate oligosaccharide fragment trialled in the treatment of CF patients; CAL02, a liposome that binds bacterial toxins; BVL- GSK098, a small molecule that helps reduce enzyme-mediated resistance; and three small molecules, including two anti-virulence agents – Ftortiazinon, a bacterial type III secretion system (T3SS) inhibitor; GSK3882347, an adhesion protein inhibitor; and ALS-4 (target undisclosed). 332021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS OligoG (CF-5/20), iv Phase 2b • Alginate oligosaccharide (G-block) fragment extracted and purified from the marine algae Laminaria hyperborea, which has anti- biofilm activity. Inhibition of bacterial growth normalizes CF mucus by chelating calcium (137). • Phase 2 trials started in May 2019 to evaluate the product as a potential treatment for CF through an increase in breath volume and a decrease in pulmonary exacerbations (NCT03822455). CAL02, iv Phase 1 • Antitoxin agent which is a mixture of liposomes that create artificially large and stable liquid-ordered lipid microdomains. These microdomains function as docking sites for a large range of bacterial toxins (138). • A Phase 1 trial for patients with severe pneumonia caused by S. pneumoniae (as an addition to the standard-of-care antibiotic treatment) was completed in February 2018 (NCT02583373) (139). • CAL02 was recently licensed by Eagle Pharmaceuticals, who plan to undertake future Phase 2/3 development. Ftortiazinon (fluorothyazinon) + cefepime, iv Phase 2 • Bacterial T3SS small molecule inhibitor (T3SS is highly conserved in many Gram-negative bacteria, including P. aeruginosa). • A Phase 2 trial in combination with cefepime for the treatment of patients with cUTI caused by P. aeruginosa started in 2018 (NCT03638830). GSK3882347, oral Phase 1 • Small molecule with undisclosed structure that is an inhibitor of an E. coli adhesive protein, FimH, which prevents E. coli from binding and infecting the bladder wall. • A Phase 1 trial to prevent and/or treat UTI caused by E. coli among healthy participants was completed in May 2021 (NCT04488770). BVL-GSK098, oral Phase 1 • Inactivates the TetR-like repressor (140), EthR2, which will help to overcome M. tuberculosis resistance to ethionamide (141). • Intended to be used clinically in combination with the TB drugs ethionamide or prothionamide. • A Phase 1 trial started in December 2020 (NCT04654143). ALS-4, oral Phase 1 • Small molecule anti-virulence agent that inhibits a key enzyme in the biosynthesis of the carotenoid pigment staphyloxanthin that is being evaluated as a treatment for S. aureus infections (142). 3.5. Agents not under active development or for which there is no recent information In the antibacterial field it is not uncommon for companies to suspend product development for several years, in the hope that they may find the necessary financing to continue development at a later stage or that the product may be bought by another company. In addition, some developmental programmes have been substantially halted by the COVID-19 outbreak. Some of these compounds are still listed in the (online) clinical development pipelines of the sponsoring developers, but typically do not move through the clinical development pathway. If such products do not show any activity for at least 3 years, they are listed in Table 7 as agents that are not under active development or for which there is no recent information. Agents that were discontinued/terminated on or after 2017 are also listed in Table 7. Six antibacterial agents have been added to this table since the last review: 514G3 (omodenbamab) completed a Phase 1/2 clinical trial (NCT02357966) in February 2017, while AR- 105 was licensed to Serum Institute of India but there has been no recent information; AR-105 may re-enter clinical development. DSTA4637S is no longer in the Genentech development pipeline, while Kaleido Biosciences is focusing on developing KB109 against COVID-19. Tetraphase Pharmaceuticals was acquired in July 2020 by La Jolla Pharmaceutical Company, which is looking to license TP-271 and TP-6076. 34 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Name (synonym) Phase Antibiotic class Pathogen activity Developer Year activity last reported GSK-3342830 1 Siderophore-cephalosporin Gram-negative GSK 2017 AIC-499 + unknown BLI 1 β-Lactam + BLI Gram-negative AiCuris 2017 DS-2969 1 New class (GyrB inhibitor) C. difficile Daiichi Sankyo 2017 514G3 (omodenbamab)1 1/2 Anti-S. aureus IgG mAb S. aureus Xbiotech 2017 SQ-109 2/3 Ethambutol derivative (different MoA) TB Sequella 2017 SPR-741+ β-lactam 1 Polymyxin (potentiator) + β-lactam Gram-negative Spero Therapeutics / Everest Medicines 2018 Cefilavancin (TD-1792, RD-1792) 3 Glycopeptide- cephalosporin hybrid S. aureus R-Pharm / Theravance Biopharma 2018 Ramoplanin 2 Lipodepsipeptide C. difficile Nanotherapeutics 2018 Ancremonam (BOS-228, LYS-228) 2 Monobactam CRE Boston Pharmaceuticals 2018 Cadazolid 3 Oxazolidinone-quinolone hybrid C. difficile Actelion Pharmaceuticals 2019 RC-01 (T 1228) 1 New class (LpxC inhibitor) Gram-negative Recida Therapeutics / Fujifilm Toyama Chemical 2019 GT-1 1 Siderophore-cephalosporin Gram-negative Geom Therapeutics 2019 MK-3866 1 BLI Gram-negative Merck Sharp & Dohme 2019 Murepavadin (POL7080)2 3 Peptide P. aeruginosa Polyphor 2019 AR-105 (Aerucin)1 2 Anti-P. aeruginosa fully human IgG1 mAb P. aeruginosa Aridis Pharmaceuticals (Serum Institute of India) 2019 BCM-0184 1 Undisclosed (likely peptide) S. aureus Biocidium Pharmaceuticals 2019 Iclaprim 3 Trimethoprim S. aureus Motif Bio 2020 MEDI-3902 (gremubamab) 2 Anti-P. aeruginosa IgG mAb S. aureus AstraZeneca (MedImmune) 2020 OPS-2071 2 Quinolone C. difficile Otsuka 2020 DSTA4637S 1 Anti-S. aureus IgG mAb/rifamycin conjugate S. aureus Genentech (Roche) 2021 KB1091 N/A Synthetic glycan Gram-positive and Gram- negative Kaleido Biosciences 2021 TP-2711 1 Tetracycline S. aureus and S. pneumoniae La Jolla Pharmaceutical Company (Tetraphase Pharmaceuticals) 2021 TP-60761 1 Tetracycline A. baumannii La Jolla Pharmaceutical Company (Tetraphase Pharmaceuticals) 2021 Underlined: New chemical class. BLI: β-lactamase inhibitor; CRE: carbapenem-resistant A. baumannii; GyrB: DNA gyrase subunit B; IgG: immunoglobulin G; mAb: monoclonal antibody; MoA: mode of action. 1 These antibacterials were previously listed as “in development” in the 2020 WHO pipeline report. 2 The development of iv-administered murepavadin was discontinued in 2019. But after merging with Polyphor in September 2021, EnBiotix plans to develop murepavadin as an inhalation treatment for P. aeruginosa infections in patients with CF. Table 7. Agents not under active development 352021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 4 Agents in preclinical development 36 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 4. Agents in preclinical development In addition to the analysis of the clinical antibacterial pipeline, since 2019 WHO has also undertaken an annual review of the preclinical pipeline. The aim is to assess the size of this pipeline, to identify developers active in the antibacterial research and development space and to provide an overview of the different approaches pursued worldwide. Ultimately, greater transparency in the preclinical pipeline coupled with the clinical pipeline should lead to stronger collaboration around potentially innovative but challenging projects, support a community of scientists and drug developers, and generate more interest and funding in drug development for novel antibacterial agents. 4.1. Geographical distribution The review captures 217 preclinical projects that are affiliated with 121 institutions geographically distributed across four out of the six WHO regions (Fig. 3). Most data in the 2021 survey were collected from programmes within the European Region (n = 61, 50.4%) and the Region of the Americas (n = 45, 37.2%). The majority of data came from the USA (n = 44), followed by the United Kingdom (n = 12), France (n = 11) and Germany (n = 8). The global distribution across the 2019, 2020 and 2021 analyses has been very similar (Fig. 3); the 2020 numbers notably included vaccine developers. Fig. 3. The geographical distribution of the 121 institutions with preclinical pipeline projects across the 2019–2021 analysis N um be r o f u ni qu e de ve lo pe rs 0 10 20 40 30 50 60 70 African Region European Region So ut h Af ric a C hi le C ol om bi a US A In di a Au st ra lia C hi na Ja pa n Si ng ap or e Re pu bl ic o f K or ea C an ad a Au st ria Be lg iu m D en m ar k Fi nl an d Fr an ce G er m an y Ic el an d Ita ly Ir el an d N et he rl an ds N or w ay Po rt ug al Ru ss ia Sp ai n Sw ed en Sw itz er la nd Un ite d K in gd om Is ra el 2019 Number 2020 Number 2021 Number - no vaccines South East Asia Region Region of the Americas Western Pacific Region 372021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS The 121 developers developing preclinical agents were classified as either academic universities, companies or foundations. Most institutions covered in the 2021 analysis were companies (n = 103, 85.1%), followed by academic institutions (n = 16; 13.2%) and foundations (n = 2, 1.7%). The dominance of companies performing antimicrobial product development has remained stable over the three consecutive years of analysis (Fig. 4). The 103 companies were also further stratified by size as well as whether they were publicly traded or privately owned companies. Most of these companies were privately owned (n = 84, 81.6%), and a significant proportion had < 50 employees. Almost half of the 103 companies were small companies with < 10 employees (Fig. 5). The fact that most of the preclinical pipeline developers are small companies may indicate that large pharmaceuticals continue to exit the antibacterial discovery area. A certain bias can also be expected, since most large pharmaceutical companies remaining active in the area did not disclose their preclinical pipeline. Forty-six of the developers who responded in the 2020 survey (from a total of 136 developers) did not submit information to the 2021 analysis. Therefore, the progress and status of the associated programme(s) from 2020 could not be verified for the 2021 analysis including through a review of publicly available information. It is, therefore, assumed that these products are likely discontinued. This high level of turnover in antimicrobial developers working in the highlights the fragility of the overall landscape. Fig. 4. Categorization of groups with preclinical pipeline projects by type N um be r o f u ni qu e de ve lo pe rs 20 60 40 80 100 120 160 140 27 17 16 114 142 103 4 3 2 0 Commercial Foundation / Non-profit 2019 Number 2020 Number 2021 Number - no vaccines Academic Fig. 5. Categorization of companies with preclinical pipeline projects by ownership and size N um be r o f u ni qu e de ve lo pe rs 0 10 20 40 30 50 Large >501 employees 8 Medium 51-500 employees Small 11-50 employees Micro ≤10 employees Public company Private company 3 10 6 25 2 49 38 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 4.2. Categorization of preclinical agents The review reveals a large scope of different agents in preclinical development. Most of the programmes involved direct-acting small molecules (n = 90, 41.5%) (Table 8). There were also many direct-acting peptide programmes (n = 33, 15.2%) (Table 1). There were 92 non-traditional agents, representing 42.4% of the preclinical pipeline. Of these, the largest contributing groups were bacteriophage programmes (n = 28, 12.9%) and indirect-acting small molecules (n = 23, 10.6%) (Table 8, non-traditional modalities marked with *). A total of 152 (70%) programmes were being developed as single agents, and 39 (18%) were being developed in combination with another agent. Twenty-six programmes disclosed no information on their development strategy. Several analyses were performed to understand the progression of the preclinical pipeline in 2021. Programmes were grouped by self-declared preclinical development stage and compared with data collected in 2019 and 2020 (Fig. 6). The relative proportion of programmes in each stage of development has remained relatively constant over the 3-year period, suggesting that as projects either fail or progress into clinical development, they are replaced by new programmes. The 2020 analysis listed 34 programmes in the IND-enabling phase of preclinical development, eight of which have progressed into clinical studies. Eleven programmes from the 2020 analysis were not included in 2021, as their status could not be verified, including two programmes that had been acquired. The 2021 analysis also listed 34 products in the IND-enabling phase: 11 that carried over the classification from 2020; 19 that had progressed from an earlier development phase in 2020; and four new programmes that had not been captured during the 2020 analysis. Table 9 shows the 217 products categorized by their antibacterial MoA against their self-declared preclinical development stage. Overall, the large number of direct-acting peptide and bacteriophage programmes resulted in a significant number (n = 56, 25.8%) of products that had a direct membrane effect. For 21 (9.6%) products, no information on MoA was available (either unknown or undisclosed) (Table 9). Table 8. Distribution of preclinical programmes by antibacterial agent category Product type 2021 Number - no vaccines 2021 % Small molecule - direct acting 90 41.5 *Small molecule - indirect acting 23 10.6 Peptide - direct acting 33 15.2 *Peptide - indirect acting 2 0.9 *Large molecule - direct acting 15 6.9 *Large molecule - indirect acting 4 1.8 *Bacteriophage/Bacteriophage products 28 12.9 *Biologic (Antibody or other biotherapeutic) 8 3.7 *Nucleic acid based product 4 1.8 *Immunomodulators 7 3.2 *Microbiome modifying agents 1 0.5 Decolonization agents 2 0.9 Total 217 100 392021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Table 9. Distribution of programmes by MoA and preclinical development stage Fig. 6. Categorization of programmes by stage of preclinical development across three consecutive years % o f p ro gr am s 0 10 20 40 30 50 2019 programs - no vaccines 2020 programs - no vaccines 2021 programs - no vaccines Lead optimization 42.9 41.2 45.6 Preclinical candidate 42.9 38.7 46.5 IND enabling studies 14.3 15.712.3 IND: Investigational New Drug MOA – Categorical 2021 Number 2021 % Development stage LO PCC IND Anti-virulence 24 11.1 19 3 2 Cell wall synthesis - BL and/or BLI 8 3.7 0 2 6 Cell wall synthesis - Other 29 13.4 14 14 1 Central metabolism 7 3.2 2 4 1 Direct membrane effect 56 25.8 17 25 14 DNA replication/synthesis 12 5.5 6 5 1 Protein synthesis 18 8.3 7 7 4 RNA synthesis 3 1.4 2 1 0 Immunomodulation 10 4.6 3 7 0 Other cellular function 16 7.4 9 5 2 Potentiator or Enabling agent 10 4.6 5 4 1 Not disclosed 9 4.1 5 4 0 Unknown 12 5.5 10 2 0 De-colonisation 3 1.4 0 1 2 Total 217 100 99 84 34 BL: β-lactam; BLI: β-lactamase inhibitor; LO: lead optimization; PCC preclinical candidate; IND: Investigational New Drug/Clinical Trial Application-enabling studies; MoA: mode of action. 40 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 4.3. Antibacterial spectrum of agents in preclinical pipeline The WHO priority pathogens list for 2017 identified pathogens that cause antibiotic-resistant infections for which there is an urgent global need for new antibiotics. Analysis of the disclosed microbiological spectrum of the preclinical pipeline against the WHO critical pathogens shows that 69 of the 217 products (31.8%) have activity against P. aeruginosa and 50 products (28%) have activity against A. baumannii (Table 10). The number of products with activity against key Enterobacterales was 23.5% (Enterobacter spp.); 26.7% of products had activity against K. pneumoniae and 28.6% against E. coli (Table 10). Further examination of the preclinical pipeline projects indicated that a significant number of products (n = 95, 43.8%) were focused on a single pathogen, which may represent a shift towards more targeted therapies rather than broader spectrum agents. A total of 44 species-specific products targeted species in the WHO critical pathogen category, including 21 programmes directed against P. aeruginosa, eight directed against A. baumannii and 15 against key Enterobacterales. Twenty species-specific products were directed against S. aureus (WHO high priority) and 19 against M. tuberculosis, respectively (Table 10). Table 10. Distribution of declared microbiological activity of species-specific programmes by WHO priority pathogen Organism Total products* Species-specific products WHO PPL P. aeruginosa 69 21 Critical A. baumannii 50 8 E. coli 62 10 K. pneumoniae 58 4 Enterobacter spp. 51 1 Enterobacterales spp. 22 0 Salmonella spp. 20 0 High N. gonorrhoeae 22 4 H. pylori 6 1 Campylobacter spp. 6 0 S. aureus 74 19 E. faecium 38 1 Shigella spp. 18 0 MediumH. influenzae 14 0 S. pneumoniae 37 1 M. tuberculosis 28 20 C. difficile 20 5 Not disclosed 9 Broad G+/G-** 13 Gram-negative** 3 Total 95 *Note that products with activity against multiple species will be counted against each species. **Activity against individual bacterial species was not provided. G+/G-: Gram-positive and Gram-negative bacteria; PPL: priority pathogens list; spp.: species; WHO: World Health Organization. 412021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Examination of the 95 species-specific programmes by product type (Table 11) indicates that the species- specific products against P. aeruginosa and S. aureus were distributed across most of the different product types. 4.4. Discussion of preclinical data This study represents WHO’s third consecutive global analysis of publicly available preclinical antibacterial pipeline projects, and it suggests several trends: overall preclinical pipeline projects are broadly distributed geographically, and there is a large variety of product types. The focus has remained on Gram-negative pathogens combined with a continual shift towards narrow-spectrum agents focusing on a single pathogen. The preclinical pipeline is innovative and includes a large number of non-traditional approaches. With respect to institutions, the preclinical antibacterial pipeline continues to rely on micro (< 10 employees) and small (< 50 employees) companies and academic institutions to progress the basic science and development of innovative products for treating drug-resistant infections. Analysis of groups with programmes in the preclinical antibacterial pipeline clearly indicates significant volatility and turnover in the R&D ecosystem. Over the 2019–2021 period, 258 unique groups were included in the data analysis, yet only approximately 30% of these were listed in all 3 years (excluding vaccine developers, which were not assessed over the full time period). Turnover thus amounts to approximately 25–30% year over year. A year-over-year analysis of the later stages of preclinical development indicated that while programmes progressed to some degree, a significant number failed to progress successfully or their status could not be verified. Consequently, these programmes were not included in the 2021 analysis. Lack of progress could be due to failure of an individual programme, or of a company. Moreover, it should be noted that the COVID-19 pandemic may have had an impact on either, or both, of these scenarios. WHO will continue to monitor the preclinical pipeline on a regular basis and make these data available on the WHO Global Observatory on Health R&D. Table 11. Distribution of species-specific programmes by product type and WHO priority pathogen Bacterial Pathogen Critical High Medium Product type Total (%) P. a er ug in os a A. b au m an ni i E. c ol i K . p ne um on ia e En te ro ba ct er s pp . Sa lm on el la s pp . N . g on or rh oe ae H . p yl or i Ca m py lo ba ct er s pp . S. a ur eu s E. fa ec iu m Sh ig el la s pp . H . i nfl ue nz ae S. p ne um on ia e M . t ub er cu lo sis C. d iffi ci le Small molecule - direct acting 34 (35.8) 2 4 1 3 6 1 15 2 Small molecule - indirect acting 11 (11.6) 5 1 4 1 Peptide - direct acting 7 (7.4) 1 1 1 4 Large molecule - direct acting 9 (9.5) 1 1 2 1 1 1 1 1 Large molecule - indirect acting 2 (2.1) 1 1 Bacteriophage/Bacteriophage products 22 (23.2) 8 1 6 2 5 Biologic (Antibody or other biotherapeutic) 4 (4.2) 1 1 2 Nucleic acid based product 3 (3.2) 1 1 1 Immunomodulators 3 (3.2) 2 1 Total 95 (100) 21 8 10 4 1 4 1 19 1 1 20 5 WHO: World Health Organization. 42 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 5 Discussion 432021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 5. Discussion 5.1. New agents mainly derivatives of existing classes with a limited focus on CRAB and CRPA Of the 12 newly approved antibacterial agents only two represent a new class, while over 80% (10/12) are derivatives of known classes where multiple resistance mechanisms already exist increasing the risk of fast development of resistance. Only one broad-spectrum agent – cefidorocol - targets CRAB and CRPA in addition to CRE; five antibacterial agents target one or more types of CRE and seven other priory pathogens from the WHO bacterial priority pathogens list. The majority (seven out of 12) of the newly approved antibiotics are classified as “reserve” according to the WHO 2021 AWaRe classification (143), while three are in the “watch” group. Contezolid has not been evaluated yet but, as other oxazolidinones, is likely to follow within the reserve group in the next revision of the AWaRe classification. This confirms that most new agents presently in development, when approved, will likely be in the reserve group. Thus, they will be considered last-resort antibiotics to be used only where previous treatment lines have failed. Further evidence is needed to evaluate the true effectiveness and added clinical value of these newly approved agents. Post-approval usage data will need to be made available to evaluate real-life pathogen- specific indications and the relevance of their use in different countries and populations. In addition, the lack of distinct benefit over existing treatment, not being included in clinical guidelines and their higher prices in comparison to existing generic standard therapies make it difficult to predict their clinical utility. Based on anecdotal evidence and current sales figures, clinicians do not use these new antibiotics to treat infectious syndromes that were the initial target of authorized therapies (e.g. cUTI and cIAI). 5.2. The clinical “traditional” pipeline is still insufficient against priority pathogens Most antibiotics that target WHO priority pathogens are β-lactam/BLI combinations (n = 12, 12.4%), followed by polymyxins (n = 3, 3.11%) (Fig. 7). Fig. 7. Summary of antibiotics in the clinical pipeline targeting WHO priority pathogens BLI: β-lactamase inhibitor; FabI: enoyl-acyl carrier protein reductase; FtsZ: filamenting temperature-sensitive Z; WHO: World Health Organization. 12 1 1 2 2 1 3 2 1 1 1 0 2 4 6 8 10 12 14 β-lactam + BLI Tetracycline Aminoglycoside Topoismerase inhabitor Macrolide/ketolide Polymyxin Oxazolidinone Antibiotic hybrid Fabl inhabitor FtsZ inhabitor Undisclosed 44 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Antibacterial agents in clinical development do not sufficiently address the problem of extensively or pan-drug-resistant Gram-negative bacteria. Novel antibiotics targeting critical WHO priority pathogens are still lacking; in particular, carbapenem-resistant A. baumannii and P. aeruginosa continue to be insufficiently addressed. The pipeline also has a gap in terms of oral antibiotic treatment options for ESBL-producing bacteria and CRE that could allow treatment outside of a health-care facility or shorten the duration of treatment in the facility. Only one carbapenem (benapenem) and one penem (sulopenem) are currently being evaluated in late-stage clinical development against ESBL-producing infections. In addition, three β-lactam/BLI combinations (durlobactam + sulbactam, taniborbactam + cefepime and enmetazobactam + cefepime) are in Phase 3 development to treat ESBL-producing Enterobacterales infections that could spare the use of carbapenems. Increasing numbers of patients with complicated UTIs due to ESBL-bacteria have been reported from clinical practice even in patients that acquired it outside hospitals, as well as pregnant women with bacteriuria and simple UTIs. Bacteraemia caused by ESBL-producing Enterobacterales in the hospital is usually resistant to current oral medicines but can be cured with iv antibacterial treatment. Having new oral and iv/oral switch options would allow patients to be discharged without the need for home iv therapy. Gepotidacin, one of a new class of topoisomerase II inhibitors that can be administered both intravenously and orally, has activity against ESBL Enterobacterales infections. Some orally administered β-lactam/BLI combinations in Phase 1 may also have activity against ESBL-producing bacteria, namely ETX0282 + cefpodoxime proxetil, ARX-1796 + undisclosed, VNRX-7145 + ceftibuten and QPX7728 + QPX2015. Finally, new antibacterial drugs to treat ESBL-producing Enterobacterales infections should not increase carbapenem resistance. 5.3. Innovation remains a challenge for Gram-negative bacterial species Most of the antimicrobial agents in the clinical pipeline are derivatives of existing classes. Of the 27 antibiotics, only six fulfil at least one of the four WHO innovation criteria. Of these six, two topoisomerase inhibitors (zoliflodacin and gepotidacin) are in Phase 3; one novel pyrido-enamide (afabicin, a FabI inhibitor) is in Phase 2; two β-lactam/boronate BLI (taniborbactam and VNRX-7145 + ceftibuten) are in Phase 3 and 1, respectively; and one FtsZ inhibitor (TXA709) is in Phase 1. Only two of the six innovative antibiotics (taniborbactam and VNRX-7145 in combination with ceftibuten) target at least one of the critical Gram-negative bacteria. These two compounds are both a combination of a boronate BLI with a β-lactam, and the functional class of BLIs is predicted to show some cross-resistance to other BLI classes when used clinically, despite belonging to a new chemical class. Of the six innovative compounds, four target OPP. Among these, two novel bacterial topoisomerase II inhibitors (zoliflodacin and gepotidacin) are chemically distinct but target the same enzyme. There is little information on potential cross-resistance with other topoisomerase II inhibitors, although some cross-resistance has been reported for gepotidacin (see Chapter 3 above). In conclusion, there is a major gap is in the development of antibacterial agents that meet at least one of the WHO innovation criteria and at the same time target critical Gram-negative bacteria. The anti-TB clinical antibacterial pipeline is more innovative, with seven (53%) antibacterials meeting at least one innovation criterion for belonging to a new chemical class. Four of the seven agents inhibit DprE1, which is important for cell wall synthesis. Regarding CDIs, there are five products in the pipeline and four innovative agents, two of which address all four innovation criteria. Overall, the clinical direct-acting small molecule (“traditional”) pipeline remains dominated by improvements of existing classes. To overcome existing cross-resistance, more new classes of antibacterials are needed, including antibacterials that address new targets and employ new MoAs (144) or that otherwise ensurelow propensity for resistance development, at least by mutation, along with characteristics that promote cell permeation and/or efflux avoidance. Finding novel chemical structures with new binding sites and new MoAs is, however, scientifically difficult. The challenges include finding compounds that have more than one binding site to avoid single-step resistance and that penetrate the outer layers of Gram-negative cell walls without being pumped out immediately by efflux pumps. Another general hurdle is potential toxicity due to the high concentrations required to kill bacteria or inhibit their growth. 452021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 5.4. Diversity in non-traditional approaches Non-traditional antibacterials may have the potential through their diverse and novel MoAs to reduce the selective pressure that drives resistance to traditional antibacterial agents (Fig. 8). Two of the 34 non-traditional agents are in NDA/MAA stage. However, the majority are in early clinical stages, and it is likely that many of these will face development hurdles as/if they progress through the pipeline. In addition, over 90% (n = 30) of the non-traditional agents are pathogen-specific strategies, a majority of which target S. aureus (n = 7) and C. difficile (n = 12). This selectivity confirms a trend also observed in the preclinical space and requires significant diagnostic availability for optimal use, which is often not available outside of specialized health-care facilities and poses a challenge in low-resource settings (107, 145). Innovative approaches that could be used as an alternative to, or complementary and synergistic with, traditional antibacterial agents that are being pursued hold potential to curb AMR. In the present scenario, where traditional products have a limited lifespan before resistance emerges and their value is preserved by stewardship measures, unconventional approaches seem to offer opportunities to tackle AMR from different angles. 5.5. A dynamic but volatile preclinical pipeline Overall, preclinical pipeline projects are well distributed geographically and feature products whose MoAs are very varied. The focus remains on critical Gram-negative pathogens and is combined with a shift towards narrow-spectrum agents targeting a single pathogen. Further development of these agents will require increased use of rapid diagnostics and evolution of clinical development strategies. The preclinical pipeline is dynamic and innovative, including a wide range of drug development projects that use different approaches to target the WHO bacterial priority pathogens list. However, high turnover of programmes makes their progression unpredictable. 5.6. Outlook Given the average progression rates and the development duration associated with traditional R&D models, the current pipeline will generate few new innovative antibiotics in the coming years (4). Fig. 8. Summary of non-traditional antibacterials in the clinical pipeline 18% Antibodies, 6 18% Miscellaneous, 6 6% Immuno- modulating agents, 2 32% Microbiome- modulating agents, 11 26% Bacteriophage and phage-derived enzymes, 9 46 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 5.7. Gaps and constraints in the current clinical R&D landscape Traditional antibacterial agents under development are still insufficient to adequately address the enormous threat posed by AMR, and there is a major gap in development of products addressing pathogens that possess a broad spectrum of resistance to current antibacterial agents. Only one among the authorized products and few among the antibacterial agents under development address critical pathogens (CRAB, CRAP, CRE). Moreover, most of these agents are combinations of β-lactams with BLIs. Very few agents target MBLs, which continue to grow in prevalence. Thus, in terms of therapeutic targets, the pipeline remains largely inadequate for MDR A. baumannii and P. aeruginosa lacking innovative candidates to address these two critical pathogens. Appropriate oral formulations for outpatient treatment along with optimized paediatric formulations are generally lacking across the entire clinical pipeline. 472021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 6 Methods 48 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 6. Methods Evaluation of the antibacterial clinical development pipeline was conducted through the WHO Secretariat with the support of the WHO Advisory Group on the Research and Development of Antibacterial Treatments comprising clinicians, microbiologists and experts in antibiotic R&D, PK/PD and AMR (see Acknowledgements). The experts reviewed the criteria for inclusion/ exclusion and innovation and assessed each agent against those criteria during a 2-day virtual advisory group meeting (29–30 November 2021). Members of the advisory group who had a conflict of interest (Annex 1) with a specific agent were excluded from this discussion. The draft evaluation of all antibacterial agents provided jointly with this report was circulated to all members of the advisory group for feedback before publication. 6.1. Clinical pipeline analysis 6.1.1. Scope and inclusion/exclusion criteria This review covers traditional and non-traditional antibacterials in Phases 1–3 that do not have market authorization for human use anywhere in the world as well as antibacterial agents that were approved after 1 July 2017. It is restricted to agents that could potentially be used to treat bacterial infections caused by the WHO priority pathogens (Box 1), M. tuberculosis or C. difficile and that have a specific antibacterial effect. The following definitions are used for this report (1): • Traditional antibacterials are small molecules that directly inhibit the growth of (bacteriostatic) or kill bacteria (bactericidal) by targeting components necessary for bacterial growth. • Non-traditional antibacterials are anything other than direct-acting small molecules and encompass a range of approaches for the treatment and prevention of bacterial infections, preventing the development or spread of drug resistance. Repurposed antibacterial agents are included in this review if the primary indication is in a therapeutic area different from infectious disease. Traditional and non-traditional agents are further classified by structure and development goal (Table 12). Table 12. Structure and development goals of traditional and non-traditional antibacterials Traditional Non-traditional Structure Small molecules Anything that is different from a small molecule. This includes antibodies, bacteriophages, lysins, live biotherapeutics, oligonucleotides, etc.* (see 3.4. Non-traditional antibacterials) Development goal Treatment or prevention through directly acting to inhibit growth (bacteriostatic) or kill (bactericidal) bacteria Treatment or prevention of bacterial infections through other approaches that can inhibit growth or kill bacteria: prevention of the development or spread of resistance, improving/restoring microbiome status and slowing the spread of resistance *Antimicrobial peptides are included among non-traditional agents in the clinical review of this report. Source: adapted from Rex et al. (145). 492021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS The analysis does not include: • vaccines; • topical decolonizing agents; • non-specific inorganic substances; • biodefence agents; • agents not developed for systemic use (injectable or oral formulations) or inhalation but only for topical application (e.g. creams or eye drops); • new formulations of existing treatments; or • antibacterials that have had their development terminated, are no longer listed in a company’s pipeline and/or have not updated development for 3 years (1 November 2018). Fixed-dose combinations of potentiators (molecules that enhance the effectiveness of antibiotics but are not antibacterial themselves) and antibacterial agents are included only if they contain a new chemical entity. Extension of indication of already approved antibacterial agents are not included in this revision. The analysis includes only agents that are in active development or have been approved since 1 July 2017. Agents for which no progress or activity in clinical development has been recorded for 3 years or more are listed in a separate table. Agents that no longer appear in a company’s development pipeline or were terminated before 2017 are excluded. One of the main sources of data is clinical trial registries; but not all trials are registered, and results of completed trials not always published. Thus, all companies and institutions are encouraged to register clinical trials in line with the WHO International standards for clinical trial registries and through the International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (146). They are also encouraged to share their randomized controlled trial (RCT) methodologies and results and to keep their product pipeline on the company website updated with references to published literature. 6.1.2. Search strategy This 2021 clinical pipeline update is based on the 2017 publication of Antibacterial agents in clinical development and the subsequent updates in 2018, 2019 and 2020 (147–149). These publications have evolved over time; from 2019 they also include antibacterial agents in preclinical development and from 2020 non-traditional agents in clinical and preclinical development and an innovation assessment for traditional agents. Information on agents in development was sought from a variety of sources. The cut-off point was 1 November 2021, and no agents were added or removed after that date. All agents that met the inclusion criteria were included. Publications were cross-checked by compound name and synonyms (research numbers and brand names) to remove duplicates. Some data sources reported different phases of development in different countries or use for different indications. For these agents, the most advanced development phase was listed in this clinical pipeline update with a footnote. The data for analysis were collected through desktop research as well as from relevant stakeholders, including different associations of pharmaceutical companies active in the area, global and regional public and private funders, and foundations (see Acknowledgements). Sources were consulted as follows: • Journal articles (review articles published since 1 September 2020 through 1 November 2021; search terms: “antibacterial pipeline” OR “antibiotic pipeline”) on the clinical antibacterial pipeline were retrieved from PubMed and conference abstracts and posters. For Phase 1 agents where limited data were available, information from company websites was used and evaluated by the advisory group for credibility of inclusion. • The Access to Medicine Foundation’s Antimicrobial resistance benchmark was consulted. • The ICTRP and ClinicalTrials.gov were searched. • In collaboration with the WHO Observatory, the commercial database AdisInsight was searched. • A targeted desktop search of products was carried out with national experts from Japan and the Russian Federation. In addition, individual companies, the BEAM Alliance, CARB-X and the Novo Holdings REPAIR Impact Fund participating in the WHO preclinical data call were outreached (see Acknowledgements). 50 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS • Agents developed for use against TB were identified from published reviews of the TB pipeline, notably from the Stop TB Partnership Working Group on New TB Drugs and from TB Alliance. The search strategy is described in more detail in the 2017, 2019 and 2020 WHO reports (147, 149, 150). 6.1.3. Assessment of activity against priority pathogens and innovation Evidence for activity against WHO priority pathogens and innovation was retrieved from peer-reviewed publications. For agents in the early stages of development, information from presentations and posters at scientific conferences and information published by the developers was also used. Information was considered only if it is publicly available and scientifically sound, as reviewed by the advisory group. The evidence supporting the expected activity increases with the development stage. The first level of evidence is usually gained by in vitro experiments. Subsequently, preclinical results are produced using animal disease models in the sought indication or in a broader one. Moving to the clinical phases, safety and tolerability data in healthy volunteers are usually generated followed by dose–response and efficacy data. Advanced in silico simulations are also used to support clinical and preclinical development. 6.1.3.1. Expected activity against priority pathogens Both in vitro and in vivo (when available) data were reviewed for activity against WHO priority pathogens. In assessing activity, the advisory group made judgements about whether the agent was potentially clinically active against the selected bacteria based on published MICs and the pharmacokinetics. When available, data on PK/PD, as well as information on nonclinical or clinical efficacy, were considered in the assessment. Drugs that have shown activity in vitro but are not currently being developed for relevant indications were not assessed against the respective pathogens. The advisory group classified agents for which data were inconclusive as “possibly active”, represented by a question mark. Agents for which little or no data were available on activity against specific pathogens were classified as “possibly active” if drugs of the same class are known to be active against the respective pathogen (151). 6.1.3.2. Innovation An agent was considered innovative if it had no known cross-resistance to existing antibiotics. In this context, cross-resistance is defined as within-class cross-resistance that can be measured by systematic susceptibility testing in vitro of a diverse panel of genetically defined pathogens, combined with genetic characterization of mutants and molecular structural analysis. An increase in the MIC of a new derivative in strains that are resistant to a representative of the same antibacterial class compared with the wild- type constitutes cross-resistance even if the MIC increase stays below the clinical breakpoint. Surrogate predictors for the absence of cross-resistance which were also assessed include the following (152): • new class (new scaffold); • new target (new binding site); and • new MoA. Each agent in clinical development or recently approved was evaluated against the four innovation criteria. If products do not meet the innovation criteria, it does not necessarily mean that they do not have clinical utility for specific patients. For example, a safety profile that improves on the standard of care, a less invasive route of administration (e.g. oral versus iv), better clinical outcomes or increased activity against priority pathogens could provide improvements but need to be proven in clinical trials. However, the pharmaceutical optimization of existing products is not reviewed in this report. 512021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 6.2. Preclinical pipeline review 6.2.1 Scope and inclusion/exclusion criteria The review focuses on antibacterial agents that target WHO priority pathogens (Box 1), M. tuberculosis and C. difficile that are in lead-optimization (post-hit expansion) preclinical candidates or at the formal IND or CTA stage (for regulatory authorities that do not use IND/CTA, this is indicative of the commencement of human testing) (Fig. 9.). The review includes both traditional and non-traditional approaches including direct- and indirect-acting antibacterials, small and large molecules, anti-virulence agents and biofilm disruptors, potentiators, microbiome-modifying agents, immunomodulators, repurposed non-antibiotics and antibiotics from animal to human use, decolonization agents and combination therapies. The review does not include vaccines, diagnostics, antifungals, antivirals or anti-parasitics. Wound- care agents, non-specific supportive treatments, medical devices, industrial or animal use agents were also not included. Vaccines against antibiotic-resistant pathogens of high concern at the clinical and preclinical stage are presented in a dedicated WHO report (153). 6.2.2. Data collection A WHO online call was held from 30 September to 30 October 2021 (154) and generated the primary data. A targeted search of products in preclinical development was undertaken in Japan and Russia. These data were supplemented with information from the Beam Alliance, CARB-X and the Novo Holdings REPAIR Impact Fund among others. In addition, programmes from the 2020 analysis were checked through a desk review and, where required, updates were solicited by email. Data presented are self-declared from the institutions. Where possible, WHO confirmed the data through publications, conference abstracts or posters, institutional websites and other information in the public domain. Fig. 9. Traditional drug development phases showing the preclinical phases included in this report in red Lead optimization: iterative in vitro and in vivo screens of lead compounds to generate suitable pharmacological, safety and pharmacokinetic profiles of one or more candidates to progress into preclinical development; preclinical candidate: a lead compound that passes initial toxicology tests and demonstrates a sufficient safety profile which, when combined with a suitable understanding of pharmacological efficacy, warrants advancement; CTA/IND-enabling studies: studies including ADME (absorption, distribution, metabolism and excretion) and GLP (good laboratory practice) toxicology, as well as formulation and manufacturing development necessary to obtain the permission of regulatory authorities to begin human clinical testing. CTA/IND: Clinical Trial Application/ Investigational New Drug; NDA: New Drug Application. Basic Research Discovery Clinical Ph as e 1 Ph as e 2 Ph as e 3 N D A fil in g H it to le ad Le ad op tim iz at io n Pr ec lin ic al ca nd id at e C TA /I N D - en ab lin g st ud ie s Approval Preclinical review 52 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 6.3. Methodological considerations 6.3.1. Variable data quality The aim of this report is to provide a complete, accurate picture of 2021 clinical and preclinical development activities based on publicly available data. While every effort was made to ensure that the analysis was as complete as possible, and assessments were based on peer-reviewed publications, the availability, quality and amount of data continue to vary, especially for products in the early stages of development. A range of sources was used to find information about products in development. None of the public databases searched (peer-reviewed literature, patents, clinical trials) covered all the products that were finally listed in this report. Knowledge of drug development projects, especially for early-stage products, relies to a certain extent on informal information from experts in the field, including from presentations and posters given at scientific conferences and business meetings. Such products were considered only when the information about them was publicly available. Despite WHO’s position on clinical trial transparency, some of the products in the pipeline are not listed in any clinical trial registry, and the results of most trials were not disclosed within the recommended 12 months after completion. The absence of critical data from earlier development stages and from RCTs complicated the assessment of some agents in advanced development phases. It is essential that any public – and private – investment in antibacterial drug development include an obligation to adhere to clinical trial transparency standards by publishing both positive and negative results. Data inequality impeded assessment of expected activity against priority pathogens. While peer- reviewed assessments of activity were available for some agents, for others publicly available company information was used or comparisons with other agents with a similar structure if no data were published. Assessments of innovations were also subject to certain limitations. Lack of known cross-resistance is the most relevant criterion of innovation in the context of antibiotic resistance. A new chemical scaffold, a new target/binding site and a new MoA are “surrogate markers” and good predictors of lack of cross- resistance. For these reasons, the four aspects were assessed separately for each compound. For some compounds, lack of information (e.g. structure not published) made any detailed assessment impossible. Developers should make a special effort to define and characterize the cross-resistance of their agents with existing classes. When this information was available, it allowed accurate categorization of compounds. 6.3.2. Limitations The analysis of the clinical antibacterial pipeline was undertaken with certain limitations, including reliance on data available in the public domain and input from the WHO Technical Advisory Group on R&D, which may raise the potential for selection bias. These limitations were addressed through the final WHO impartial judgement, an additional effort to capture drug candidates being developed in Japan and the Russian Federation and surrounding countries to ensure a more comprehensive global analysis. Further targeted efforts will continue to be taken into consideration for future updates, including the expansion of the geographical representation of the advisory group and gender balance. The membership of the advisory group, in line with WHO rules of procedures, is reviewed and adjusted on a regular basis. The analysis and assessment of the preclinical pipeline rely largely on data submitted by the respective developers through the open WHO data call. A thorough data cleaning was undertaken. Where available other sources were used for additional information, or the developer was contacted to clarify or fill gaps in the submission. In the absence of clinical data as well as detailed data on the different molecules in development, no independent assessment was undertaken with respect to the bacterial targets or innovativeness of the individual projects. This review should be considered a snapshot and not a complete analysis. All individuals and/or companies are encouraged to register clinical trials in line with the WHO International standards for clinical trial registries, using ICTRP. The WHO Secretariat would welcome any additional information and/or feedback on the data presented in this document, which should be sent to antibacterialpipeline@who.int for incorporation in subsequent publications. 532021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 7 References 54 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS References 1. Prioritization of pathogens to guide discovery, research and development of new antibiotics for drug-resistant bacterial infections, including tuberculosis. Geneva: World Health Organization; 2017. 2. Murray C, Ikuta K, Sharara F, Swetschinski L, Robles Aguilar G, Gray A et al. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022;399(10325):629–55. 3. Branch S, Agranat I. “New drug” designations for new therapeutic entities: new active substance, new chemical entity, new biological entity, new molecular entity. J Med Chem. 2014;7(21):8729–65. 4. A financial model for an impact investment fund for the development of antibacterial treatments and diagnostics: a user guide. Geneva: World Health Organization; 2020. 5. Global antimicrobial resistance surveillance system (GLASS) report: early implementation 2020. Geneva: World Health Organization; 2020. 6. Laxminarayan R, Matsoso P, Pant S, Brower C, Røttingen J, Klugman K et al. Access to effective antimicrobials: a worldwide challenge. Lancet. 2016;387(10014):168–75. 7. The 2019 WHO AWaRe classification of antibiotics for evaluation and monitoring of use. Geneva: World Health Organization; 2019. 8. G7 finance ministers’ statement on actions to support antibiotic development. In: G7 UK [website]. London: UK Government; 2021 (https://www.g7uk.org/g7-finance-ministers-statement-on-actions-to-support-antibiotic- development/, accessed 14 March 2022). 9. SECURE: expanding sustainable access to antibiotics. In: GARDP [website]. Geneva: Global Antibiotic Research and Development Partnership; 2021 (https://gardp.org/what-we-do/secure/, accessed 14 March 2022). 10. The pathway to potential new TB treatments. In: TB Alliance [website]. New York: TB Alliance; 2021 (https://www. tballiance.org/pathway-potential-new-tb-treatments, accessed 14 March 2022). 11. Manjunatha U, Boshoff HI, Barry CE. The mechanism of action of PA-824: novel insights from transcriptional profiling. Commun Integr Biol. 2009;2(3):215–18. 12. Product development portfolio. In: Roche/Solutions. Basel: Roche; 2022 (https://www.roche.com/solutions/ pipeline/, accessed 14 March 2022). 13. Bush K, Bradford P. β-Lactams and β-lactamase inhibitors: an overview. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(8). 14. Ambler R. The structure of beta-lactamases. Philos Trans R Soc L B Biol Sci. 1980;289(1036):321–31. 15. Potron A, Poirel L, Nordmann P. Emerging broad-spectrum resistance in Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii: mechanisms and epidemiology. Int J Antimicrob Agents. 2015;45(6):568–85. 16. Papp-Wallace K, Bonomo R. New β-lactamase inhibitors in the clinic. Infect Dis Clin North Am. 2016;30(2):441– 64. 17. Bush K. Game changers: new β-lactamase inhibitor combinations targeting antibiotic resistance in Gram-negative bacteria. ACS Infect Dis. 2018;4(2):84–87. 18. Nowak P, Paluchowska P. Acinetobacter baumannii: biology and drug resistance – role of carbapenemases. Folia Histochem Cytobiol. 2016;54(2):61–74. 19. Pulzova L, Navratilova L, Comor L. Alterations in outer membrane permeability favor drug-resistant phenotype of Klebsiella pneumoniae. Microb Drug Resist. 2017;23(4):413–20. 20. Moradali M, Ghods S, Rehm B. Lifestyle: a paradigm for adaptation, survival, and persistence. Front Cell Infect Microbiol. 2017;7:39. 21. Hamilton-Miller J. Chemical and microbiologic aspects of penems, a distinct class of beta-lactams: focus on faropenem. Pharmacotherapy. 2003;23(11):1497–1507. 22. Barnes M, Kumar V, Bethel C, Moussa S, O’Donnell J, Rutter J et al. Targeting multidrug-resistant Acinetobacter spp.: sulbactam and the diazabicyclooctenone β-lactamase inhibitor ETX2514 as a novel therapeutic agent. MBio. 2019;10(2):e00159-19. 23. McLeod S, Moussa S, Hackel M, Miller A. In vitro activity of sulbactam-durlobactam against Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex isolates collected globally in 2016 and 2017. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(4):e02534-19. 552021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 24. Entasis Therapeutics announces positive topline results for sulbactam-durlobactam (SUL-DUR) from Phase 3 ATTACK trial. In: Entasis Therapeutics/Investors and media [website]. Waltham (MA): Entasis Therapeutics; 2021 (https://investors.entasistx.com/node/8076/pdf, accessed 14 March 2022). 25. Liu B, Trout R, Chu G, McGarry D, Jackson R, Hamrick J et al. Discovery of taniborbactam (VNRX-5133): a broad- spectrum serine- and metallo-β-lactamase inhibitor for carbapenem-resistant bacterial infections. J Med Chem. 2020;63(6):2789–2801. 26. Hamrick J, Docquier J, Uehara T, Myers C, Six D, Chatwin C et al. VNRX-5133 (taniborbactam), a broad-spectrum inhibitor of serine- and metallo-β-lactamases, restores activity of cefepime in Enterobacterales and Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(3):e01963-19. 27. Lasko MJ, Nicolau DP, Asempa TE. Clinical exposure–response relationship of cefepime/taniborbactam against Gram-negative organisms in the murine complicated urinary tract infection model. J Antimicrob Chemother. 2022;77(2):443–47. 28. Hernández-García M, García-Castillo M, Ruiz-Garbajosa P, Bou G, Siller-Ruiz M, Pitart C et al. In vitro activity of cefepime-taniborbactam against carbapenemase producing Enterobacterales and Pseudomonas aeruginosa isolates recovered in Spain. Antimicrob Agents Chemother. 2022;aac0216121. 29. Meletiadis J, Paranos P, Georgiou P, Vourli S, Antonopoulou S, Michelaki A et al. In vitro comparative activity of the new beta-lactamase inhibitor taniborbactam with cefepime or meropenem against Klebsiella pneumoniae and cefepime against Pseudomonas aeruginosa metallo-beta-lactamase-producing clinical isolates. Int J Antimicrob Agents. 2021;58(5):106440. 30. Moya B, Barcelo I, Bhagwat S, Patel M, Bou G, Papp-Wallace K et al. WCK 5107 (zidebactam) and WCK 5153 are novel inhibitors of PBP2 showing potent “β-lactam enhancer” activity against Pseudomonas aeruginosa, including multidrug-resistant metallo-β-lactamase-producing high-risk clones. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(6):e02529-16. 31. Karlowsky J, Hackel M, Bouchillon S, Sahm D. In vitro activity of WCK 5222 (cefepime-zidebactam) against worldwide collected Gram-negative bacilli not susceptible to carbapenems. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(12):e01432-20. 32. Bhagwat S, Hariharan P, Joshi P, Palwe S, Shrivastava R, Patel M et al. Activity of cefepime/zidebactam against MDR Escherichia coli isolates harbouring a novel mechanism of resistance based on four-amino-acid inserts in PBP3. J Antimicrob Chemother. 2020;75(12):3563–67. 33. Livermore D, Mushtaq S, Warner M, Vickers A, Woodford N. In vitro activity of cefepime/zidebactam (WCK 5222) against Gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother. 2017;72(5):1373–85. 34. Sader H, Rhomberg P, Flamm R, Jones R, Castanheira M. WCK 5222 (cefepime/zidebactam) antimicrobial activity tested against Gram-negative organisms producing clinically relevant β-lactamases. J Antimicrob Chemother. 2017;72(6):1696–1703. 35. Morinaka A, Tsutsumi Y, Yamada M, Suzuki K, Watanabe T, Abe T et al. OP0595, a new diazabicyclooctane: mode of action as a serine β-lactamase inhibitor, antibiotic and β-lactam “enhancer.” J Antimicrob Chemother. 2015;70(10):2779–86. 36. Doumith M, Mushtaq S, Livermore D, Woodford N. New insights into the regulatory pathways associated with the activation of the stringent response in bacterial resistance to the PBP2-targeted antibiotics, mecillinam and OP0595/ RG6080. J Antimicrob Chemother. 2016;71(10):2810–14. 37. In vitro activity of nacubactam, a novel dual action diazabicyclooctane, alone and with meropenem, against beta- lactamase-positive Enterobacteriaceae. In: IHMA/Publications/Posters [website]. Monthey: International Health Management Associates; 2018. 38. Mushtaq S, Vickers A, Woodford N, Haldimann A, Livermore D. Activity of nacubactam (RG6080/OP0595) combinations against MBL-producing Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother. 2019;74(4):953–60. 39. Okujava R, Garcia-Alcalde F, Haldimann A, Zampaloni C, Morrissey I, Magnet S et al. 1359. Activity of meropenem/ nacubactam combination against Gram-negative clinical isolates: ROSCO Global Surveillance 2017. Open Forum Infect Dis. 2018;5(Suppl 1):S416. 40. Hecker S, Reddy K, Lomovskaya O, Griffith D, Rubio-Aparicio D, Nelson K et al. Discovery of cyclic boronic acid QPX7728, an ultrabroad-spectrum inhibitor of serine and metallo-β-lactamases. J Med Chem. 2020;63(14):7491– 7507. 41. Nelson K, Rubio-Aparicio D, Sun D, Dudley M, Lomovskaya O. In vitro activity of the ultrabroad-spectrum-beta- lactamase inhibitor QPX7728 against carbapenem-resistant Enterobacterales with varying intrinsic and acquired resistance mechanisms. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(8):e00757-20. 56 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 42. Lomovskaya O, Rubio-Aparicio D, Nelson K, Sun D, Tsivkovski R, Castanheira M et al. In vitro activity of the ultrabroad-spectrum beta-lactamase inhibitor QPX7728 in combination with multiple beta-lactam antibiotics against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2021;65(6):e00210-21. 43. Lomovskaya O, Tsivkovski R, Sun D, Reddy R, Totrov M, Hecker S et al. QPX7728, an ultra-broad-spectrum B-lactamase inhibitor for intravenous and oral therapy: overview of biochemical and microbiological characteristics. Front Microbiol. 2021;12:697180. 44. Butler MS, Gigante V, Sati H, Paulin S, Al-Sulaiman L, Rex JH, Fernandes P, Arias CA, Paul M, Thwaites GE, Czaplewski L, Alm RA, Lienhardt C, Spigelman M, Silver LL, Ohmagari N, Kozlov R, Harbarth S, Beyer P. Analysis of the Clinical Pipeline of Treatments for Drug-Resistant Bacterial Infections: Despite Progress, More Action Is Needed. Antimicrob Agents Chemother. 2022;66(3):e0199121. 45. Grossman T. Tetracycline antibiotics and resistance. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(4):a025387. 46. Lye SC. From molds to molecules: the development of tetracycline antibiotics and the transformation of the pharmaceutical industry, 1943–1963 [thesis]. Cambridge (MA): Harvard University; 1998. 47. Huband MD, Thompson JD, Gurung ND, Liu Q, Li L, Zhang J et al. Activity of the novel aminomethylcycline KBP- 7072 and comparators against 1,057 geographically diverse recent clinical isolates from the SENTRY surveillance program, 2019. Antimicrob Agents Chemother. 2022;66(1):e0139721. 48. Huband M, Mendes R, Pfaller M, Lindley J, Strand G, Benn V et al. In vitro activity of KBP-7072, a novel third- generation tetracycline, against 531 recent geographically diverse and molecularly characterized Acinetobacter baumannii species complex isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(5):e02375-19. 49. Pfaller MA, Li L, Liu Q, Zhang J, Huband MD, Lindley JM et al. In vitro activity of a novel aminomethylcycline antibacterial (KBP-7072), a third-generation tetracycline, against clinical isolates with molecularly characterized tetracycline resistance mechanisms. JAC Antimicrob Resist. 2021;14(3):dlab177. 50. Wangkheimayum J, Paul D, Dhar D, Nepram R, Chetri S, Bhowmik D et al. Occurrence of acquired 16S rRNA methyltransferase-mediated aminoglycoside resistance in clinical isolates of Enterobacteriaceae within a tertiary referral hospital of northeast India. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(6):e01037-16. 51. Wray C, Hedges R, Shannon K, Bradley D. Apramycin and gentamicin resistance in Escherichia coli and salmonellas isolated from farm animals. J Hyg. 1986;97(3):445–56. 52. Juhas M, Widlake E, Teo J, Huseby D, Tyrrell J, Polikanov Y et al. In vitro activity of apramycin against multidrug-, carbapenem- and aminoglycoside-resistant Enterobacteriaceae and Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother. 2019;74(4):944–52. 53. Wilson D, Schluenzen F, Harms J, Starosta A, Connell S, Fucini P. The oxazolidinone antibiotics perturb the ribosomal peptidyl-transferase center and effect tRNA positioning. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(36):13339–44. 54. Wu J, Wu H, Wang Y, Chen Y, Guo B, Cao G et al. Tolerability and pharmacokinetics of contezolid at therapeutic and supratherapeutic doses in healthy Chinese subjects, and assessment of contezolid dosing regimens based on pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. Clin Ther. 2019;41(6):1164-74.e4. 55. Gupta P, Kannan K, Mankin AS, Vázquez-Laslop N. Regulation of gene expression by macrolide-induced ribosomal frameshifting. Mol Cell. 2013;52(5):629–42. 56. Kannan K, Kanabar P, Schryer D, Florin T, Oh E, Bahroos N et al. The general mode of translation inhibition by macrolide antibiotics. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(45):15958–63. 57. Dinos G. The macrolide antibiotic renaissance. Br J Pharmacol. 2017;174(18):2967–83. 58. Zhanel G, Walters M, Noreddin A, Vercaigne L, Wierzbowski A, Embil J et al. The ketolides: a critical review. Drugs. 2002;62(12):1771–1804. 59. Fernandes P, Martens E, Bertrand D, Pereira D. The solithromycin journey – it is all in the chemistry. Bioorg Med Chem. 2016;24(24):6420–28. 60. McGhee P, Clark C, Kosowska-Shick K, Nagai K, Dewasse B, Beachel L et al. In vitro activity of CEM-101 against Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes with defined macrolide resistance mechanisms. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(1):230–38. 61. Flamm R, Rhomberg P, Sader H. Activity of the novel lactone ketolide nafithromycin (WCK 4873) against contemporary clinical bacteria from a global surveillance program. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(12):e01230-17. 62. Fàbrega A, Madurga S, Giralt E, Vila J. Mechanism of action of and resistance to quinolones. Microb Biotechnol. 2009;2(1):40–61. 63. Bax B, Chan P, Eggleston D, Fosberry A, Gentry D, Gorrec F et al. Type IIA topoisomerase inhibition by a new class of antibacterial agents. Nature. 2010;466(7309):935–40. 572021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 64. Lahiri S, Kutschke A, McCormack K, Alm R. Insights into the mechanism of inhibition of novel bacterial topoisomerase inhibitors from characterization of resistant mutants of Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(9):5278–87. 65. Bradford P, Miller A, O’Donnell J, Mueller J. Zoliflodacin: an oral spiropyrimidinetrione antibiotic for the treatment of Neisseria gonorrheae, Including multi-drug-resistant isolates. ACS Infect Dis. 2020;6(6):1332–45. 66. Taylor SN, Marrazzo J, Batteiger BE, Hook EW, Seña AC, Long J et al. Single-dose zoliflodacin (ETX0914) for treatment of urogenital gonorrhea. N Engl J Med. 2018;379(19):1835–45. 67. Unemo M, Ringlander J, Wiggins C, Fredlund H, Jacobsson S, Cole M. High in vitro susceptibility to the novel spiropyrimidinetrione ETX0914 (AZD0914) among 873 contemporary clinical Neisseria gonorrhoeae isolates from 21 European countries from 2012 to 2014. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(9):5220–25. 68. Alm R, Lahiri S, Kutschke A, Otterson L, McLaughlin R, Whiteaker J et al. Characterization of the novel DNA gyrase inhibitor AZD0914: low resistance potential and lack of cross-resistance in Neisseria gonorrhoeae. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(3):1478–86. 69. Overcash JS, Tiffany CA, Scangarella-Oman NE, Perry CR, Tao Y, Hossain M et al. Phase 2a pharmacokinetic, safety, and exploratory efficacy evaluation of oral gepotidacin (GSK2140944) in female participants with uncomplicated urinary tract infection (acute uncomplicated cystitis). Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(7):e00199-20. 70. O’Riordan W, Tiffany C, Scangarella-Oman N, Perry C, Hossain M, Ashton T et al. Efficacy, safety, and tolerability of gepotidacin (GSK2140944) in the treatment of patients with suspected or confirmed Gram-positive acute bacterial skin and skin structure infections. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(6):e02095-16. 71. Taylor S, Morris D, Avery A, Workowski K, Batteiger B, Tiffany C et al. Gepotidacin for the treatment of uncomplicated urogenital gonorrhea: a phase 2, randomized, dose-ranging, single-oral dose evaluation. Clin Infect Dis. 2018;67(4):504–12. 72. Payne D, Miller W, Berry V, Brosky J, Burgess W, Chen E et al. Discovery of a novel and potent class of FabI- directed antibacterial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(10):3118–24. 73. Yao J, Maxwell J, Rock C. Resistance to AFN-1252 arises from missense mutations in Staphylococcus aureus enoyl-acyl carrier protein reductase (FabI). J Biol Chem. 2013;288(51):36261–71. 74. Yao J, Rock C. Resistance mechanisms and the future of bacterial enoyl-acyl carrier protein reductase (FabI) antibiotics. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(3):a027045. 75. Parsons J, Frank M, Subramanian C, Saenkham P, Rock C. Metabolic basis for the differential susceptibility of Gram-positive pathogens to fatty acid synthesis inhibitors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(37):15378–83. 76. Wittke F, Vincent C, Chen J, Heller B, Kabler H, Overcash J et al. Afabicin, a first-in-class antistaphylococcal antibiotic, in the treatment of acute bacterial skin and skin structure Infections: clinical noninferiority to vancomycin/ linezolid. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(10):e00250-20. 77. Kaplan N, Albert M, Awrey D, Bardouniotis E, Berman J, Clarke T et al. Mode of action, in vitro activity, and in vivo efficacy of AFN-1252, a selective antistaphylococcal FabI inhibitor. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(11):5865– 74. 78. Lamm R, Rhomberg P, Kaplan N, Jones R, Farrell D. Activity of Debio1452, a FabI inhibitor with potent activity against Staphylococcus aureus and coagulase-negative Staphylococcus spp., including multidrug-resistant strains. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(5):2583–87. 79. Tsuji B, Harigaya Y, Lesse A, Forrest A, Ngo D. Activity of AFN-1252, a novel FabI inhibitor, against Staphylococcus aureus in an in vitro pharmacodynamic model simulating human pharmacokinetics. J Chemother. 2013;25(1):32–35. 80. Araújo-Bazán L, Ruiz-Avila LB, Andreu D, Huecas S, Andreu JM. Cytological profile of antibacterial FtsZ inhibitors and synthetic peptide MciZ. Front Microbiol. 2016;7:1558. 81. Kusuma KD, Payne M, Ung AT, Bottomley AL, Harry EJ. FtsZ as an antibacterial target: status and guidelines for progressing this avenue. ACS Infect Dis. 2019;5(8):1279–94. 82. Lepak AJ, Parhi A, Madison M, Marchillo K, VanHecker J, Andes DR. In vivo pharmacodynamic evaluation of an FtsZ inhibitor, TXA-709, and its active metabolite, TXA-707, in a murine neutropenic thigh infection model. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(10):6568–74 (https://journals.asm.org/doi/10.1128/AAC.01464-15, accessed 16 March 2022). 83. Ma Z, Lynch A. Development of a dual-acting antibacterial agent (TNP-2092) for the treatment of persistent bacterial infections. J Med Chem. 2016;59(14):6645–57. 84. Robertson G, Bonventre E, Doyle T, Du Q, Duncan L, Morris T et al. In vitro evaluation of CBR-2092, a novel rifamycin-quinolone hybrid antibiotic: studies of the mode of action in Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(7):2313–23. 58 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 85. Falagas ME, Kasiakou SK. Toxicity of polymyxins: a systematic review of the evidence from old and recent studies. Crit Care. 2006;10(1):R27. 86. Brown P, Abbott E, Abdulle O, Boakes S, Coleman S, Divall N et al. Design of next generation polymyxins with lower toxicity: the discovery of SPR206. ACS Infect Dis. 2019;5(10):1645–56. 87. Lepak AJ, Wang W, Andes DR. Pharmacodynamic evaluation of MRX-8, a novel polymyxin, in the neutropenic mouse thigh and lung infection models against Gram-negative pathogens. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(11):e01517-20. 88. Livermore DDM, Mushtaq S, Warner M, Zhang J, Maharjan S, Doumith M et al. Activities of NXL104 combinations with ceftazidime and aztreonam against carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(1):390–94 (https://journals.asm.org/doi/10.1128/AAC.00756-10, accessed 16 March 2022). 89. Alm R, Johnstone M, Lahiri S. Characterization of Escherichia coli NDM isolates with decreased susceptibility to aztreonam/avibactam: role of a novel insertion in PBP3. J Antimicrob Chemother. 2018;70(5):420–28. 90. Shields R, Doi Y. Aztreonam combination therapy: an answer to metallo-β-lactamase–producing Gram-negative bacteria? Clin Infect Dis. 2020;71:1099–1101. 91. Trebosc V, Kemmer C, Lociuro S, Gitzinger M, Dale G. Rifabutin for infusion (BV100) for the treatment of severe carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii infections. Drug Discov Today. 2021;26(9):2099–2104. 92. Phillips M, Wald-Dickler N, Loomis K, Luna B, Spellberg B. Pharmacology, dosing, and side effects of rifabutin as a possible therapy for antibiotic-resistant Acinetobacter infections. Open Forum Infect Dis. 2020;7(11):ofaa460. 93. Global tuberculosis report 2020. Geneva: World Health Organization; 2020. 94. Working Group on New TB Drugs. GSK-286. In: New TB drugs/Pipeline. New York: Stop TB Partnership; 2021 (https://www.newtbdrugs.org/pipeline/compound/gsk-286, accessed 16 March 2022). 95. Sholeh M, Krutova M, Forouzesh M, Mironov S, Sadeghifard N, Molaeipour L et al. Antimicrobial resistance in Clostridioides (Clostridium) difficile derived from humans: a systematic review and meta-analysis. Antimicrob Resist Infect Control. 2020;9(1):158 (https://aricjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13756-020-00815-5, accessed 16 March 2022). 96. Mann J, Taylor PW, Dorgan CR, Johnson PD, Wilson FX, Vickers R et al. The discovery of a novel antibiotic for the treatment of Clostridium difficile infections: a story of an effective academic–industrial partnership. Medchemcomm. 2015;6(8):1420–26 (http://xlink.rsc.org/?DOI=C5MD00238A, accessed 16 March 2022). 97. Cho J, Crotty M, Pardo J. Ridinilazole: a novel antimicrobial for Clostridium difficile infection. Ann Gastroenterol. 2019;32(2):134–40. 98. Vickers R, Tillotson G, Nathan R, Hazan S, Pullman J, Lucasti C et al. Efficacy and safety of ridinilazole compared with vancomycin for the treatment of Clostridium difficile infection: a phase 2, randomised, double-blind, active- controlled, non-inferiority study. Lancet Infect Dis. 2017;10(7):735–44. 99. Carlson T, Endres B, Bassères E, Gonzales-Luna A, Garey K. Ridinilazole for the treatment of Clostridioides difficile infection. Expert Opin Investig Drugs. 2019;28(4):303–10. 100. Bassères E, Endres B, Khaleduzzaman M, Miraftabi F, Alam M, Vickers R et al. Impact on toxin production and cell morphology in Clostridium difficile by ridinilazole (SMT19969), a novel treatment for C. difficile infection. J Antimicrob Chemother. 2016;71(5):1245–51. 101. Summit Therapeutics announces topline results for phase III Ri-CoDIFy study for C. difficile infection. In: Summit Therapeutics/Investors and media. Abingdon: Summit Therapeutics; 2021 (https://www.summittxinc.com/app/ uploads/2021/12/2021_PR_1220_TLR-Announcement-_-FINAL.pdf, accessed 16 March 2022). 102. Dalhoff A, Rashid M, Kapsner T, Panagiotidis G, Weintraub A, Nord C. Analysis of effects of MCB3681, the antibacterially active substance of prodrug MCB3837, on human resident microflora as proof of principle. Clin Microbiol Infect. 2015;21(8):767.e1-4. 103. Freeman J, Pilling S, Vernon J, Wilcox M. Activities of MCB3681 and eight comparators against Clostridium difficile isolates with known ribotypes and diverse geographical spread. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(3). 104. Khalaf AI, Waigh RD, Drummond AJ, Pringle B, McGroarty I, Skellern GG et al. Distamycin analogues with enhanced lipophilicity: synthesis and antimicrobial activity. J Med Chem. 2004;47(8):2133–56. 105. Nieminen L, Lemonidis K, Browning D, Hunter I, Suckling C, Tucker N. Transcriptomic analysis indicates the mode of action of the novel antibiotic MGB-BP-3 against Staphylococcus aureus. Access Microbiol. 2019;1(1A) (https://doi.org/10.1099/acmi.ac2019.po0424, accessed 16 March 2022). 592021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 106. Green L, Bullard J, Ribble W, Dean F, Ayers D, Ochsner U et al. Inhibition of methionyl-tRNA synthetase by REP8839 and effects of resistance mutations on enzyme activity. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(1):86–94. 107. Czaplewski L, Bax R, Clokie M, Dawson M, Fairhead H, Fischetti V et al. Alternatives to antibiotics – a pipeline portfolio review. Lancet Infect Dis. 2016;16(2):239–51. 108. Theuretzbacher U, Piddock L. Non-traditional antibacterial therapeutic options and challenges. Cell Host Microbe. 2019;26(1):61–72. 109. Garber K. First microbiome-based drug clears phase III, in clinical trial turnaround. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(10):655–56. 110. Motley M, Banerjee K, Fries B. Monoclonal antibody-based therapies for bacterial infections. Curr Opin Infect Dis. 2019;32(3):210–16. 111. François B, Mercier E, Gonzalez C, Asehnoune K, Nseir S, Fiancette M et al. Safety and tolerability of a single administration of AR-301, a human monoclonal antibody, in ICU patients with severe pneumonia caused by Staphylococcus aureus: first-in-human trial. Intensive Care Med. 2018;44(11):1787–96. 112. Tkaczyk C, Semenova E, Shi Y, Rosenthal K, Oganesyan V, Warrener P et al. Alanine scanning mutagenesis of the MEDI4893 (suvratoxumab) epitope reduces alpha toxin lytic activity. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(11):e.01033-18. 113. Yu X-Q, Robbie GJ, Wu Y, Esser MT, Jensen K, Schwartz HI et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of MEDI4893, an investigational, extended-half-life, anti-staphylococcus aureus alpha-toxin human monoclonal antibody, in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61:e01020-16. 114. Maiti PK. Polyclonal antibodies against Clostridium difficile and uses thereof [patent]. US0150368320A1. 2015. 115. Our current pipeline. In: Mabwell Therapeutics/Pipeline. La Jolla (CA): Mabwell Therapeutics; 2022 (https:// www.mabwell-therapeutics.com/science/, accessed 16 March 2022). 116. von Hoven G, Rivas A, Neukirch C, Klein S, Hamm C, Qin Q et al. Dissecting the role of ADAM10 as a mediator of Staphylococcus aureus alpha-toxin action. Biochem J. 2016;473(13):1929–40. 117. Summers W. The strange history of phage therapy. Bacteriophage. 2012;2(2):130–33. 118. Gilmer D, Schmitz J, Euler C, Fischetti V. Novel bacteriophage lysin with broad lytic activity protects against mixed infection by Streptococcus pyogenes and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(6):2743–50. 119. Schuch R, Khan B, Raz A, Rotolo J, Wittekind M. Bacteriophage lysin CF-301, a potent antistaphylococcal biofilm agent. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(7):e02666-16. 120. Huang DB, Sader HS, Rhomberg PR, Gaukel E, Borroto-Esoda K. Anti-staphylococcal lysin, LSVT-1701, activity: In vitro susceptibility of Staphylococcus aureus and coagulase-negative staphylococci (CoNS) clinical isolates from around the world collected from 2002 to 2019. Diagn Microbiol Infect Dis. 2021;101(3):115471. 121. Zhao H, Tasch M, Dodds M, Gewe M, Martinez A, Hutton M et al. Using antibody synergy to engineer a high potency biologic cocktail against C. difficile. BioRxiv. 2021 (https://doi.org/10.1101/2021.12.21.473715, accessed 16 March 2022). 122. Cryan J, Dinan T. Talking about a microbiome revolution. Nat Microbiol. 2019;4(4):552–53. 123. Smith L, Wissel E. Microbes and the mind: how bacteria shape affect, neurological processes, cognition, social relationships, development, and pathology. Perspect Psychol Sci. 2019;14(3):397–418. 124. McGovern B, Ford C, Henn M, Pardi D, Khanna S, Hohmann E et al. SER-109, an investigational microbiome drug to reduce recurrence after Clostridioides difficile infection: lessons learned from a phase 2 trial. Clin Infect Dis. 2020;72(12):2132–40. 125. Bancke L, Su X. 167. Efficacy of investigational microbiota-based live biotherapeutic RBX2660 in individuals with recurrent Clostridioides difficile infection: data from five prospective clinical studies. Open Forum Infect Dis. 2021;8(Suppl 1):S100–101. 126. Hau H, Walsh D, Gonzalez C, Shannon B, Blount K. Antimicrobial resistance genes were reduced following administration of investigational microbiota-based live biotherapeutic RBX2660 to individuals with recurrent Clostridioides difficile infection. Open Forum Infect Dis. 2021;8(Suppl 1):S79. 127. Kaleko M, Bristol J, Hubert S, Parsley T, Widmer G, Tzipori S et al. Development of SYN-004, an oral beta- lactamase treatment to protect the gut microbiome from antibiotic-mediated damage and prevent Clostridium difficile infection. Anaerobe. 2016;41:58–67. 60 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 128. Kokai-Kun J, Roberts T, Coughlin O, Le C, Whalen H, Stevenson R et al. Use of ribaxamase (SYN-004), a β-lactamase, to prevent Clostridium difficile infection in β-lactam-treated patients: a double-blind, phase 2b, randomised placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2019;19(5):487–96. 129. Vedanta announces positive topline phase 2 data for VE303 in high-risk C. difficile infection and exercise of $23.8 million option by BARDA. In: Vedanta Biosciences/News and media [website]. Cambridge (MA): Vedanta Biosciences; 2021 (https://www.vedantabio.com/news-media/press-releases/detail/2805/vedanta-announces-positive-topline- phase-2-data-for-ve303, accessed 16 March 2022). 130. Guk J, Guedj J, Burdet C, Andremont A, de Gunzburg J, Ducher A et al. Modeling the effect of DAV132, a novel colon-targeted adsorbent, on fecal concentrations of moxifloxacin and gut microbiota diversity in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2020;109(4):1045–54. 131. Chinna Meyyappan A. The safety, efficacy, and tolerability of microbial ecosystem therapeutic-2 in people with major depression and/or generalized anxiety disorder: protocol for a phase 1, open-label study. JMIR Res Protoc. 2020;9(6):e17223. 132. Khanna S, Pardi D, Jones C, Shannon W, Gonzalez C, Blount K. RBX7455, a non-frozen, orally administered investigational live biotherapeutic, is safe, effective, and shifts patients’ microbiomes in a phase 1 study for recurrent Clostridioides difficile infections. Clin Infect Dis. 2020;73(7):e1613–20. 133. Trial search. In: ANZCTR/Trial search [website]. Camperdown: Australian New Zealand Clinical Trials Registry; 2022 (https://www.anzctr.org.au/TrialSearch.aspx, accessed 16 March 2022). 134. Bulger E, May A, Robinson B, Evans D, Henry S, Green J et al. A novel immune modulator for patients with necrotizing soft tissue infections (NSTI): results of a multicenter, phase 3 randomized controlled trial of reltecimod (AB 103). Ann Surg. 2020;272(3):469–78. 135. DiNubile M, Levinson S, Stossel T, Lawrenz M, Warawa J. Recombinant human plasma gelsolin improves survival and attenuates lung injury in a murine model of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Open Forum Infect Dis. 2020;7(8):ofaa236. 136. June 2021: BioAegis awarded BARDA contract to advance development of gelsolin, a novel host-directed human protein, for patients with sepsis and severe infection. In: BioAegis Therapeutics/News/Events [website]. North Brunswick (NJ): BioAegis Therapeutics; 2021 (https://www.bioaegistherapeutics.com/news/june-2021-bioaegis- awarded-barda-contract-to-advance-development-of-gelsolin-a-novel-host-directed-human-protein-for-patients- with-sepsis-and-severe-infection/, accessed 16 March 2022). 137. Ermund A, Recktenwald C, Skjåk-Braek G, Meiss L, Onsøyen E, Rye P et al. OligoG CF-5/20 normalizes cystic fibrosis mucus by chelating calcium. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(6):639–47. 138. Azeredo da Silveira S, Shorr A. Critical parameters for the development of novel therapies for severe and resistant infections-a case study on CAL02, a non-traditional broad-spectrum anti-virulence drug. Antibiot. 2020;9(2):94. 139. Laterre P, Colin G, Dequin P, Dugernier T, Boulain T, Azeredo da Silveira S. CAL02, a novel antitoxin liposomal agent, in severe pneumococcal pneumonia: a first-in-human, double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet Infect Dis. 2019;19(6):620–30. 140. Blondiaux N, Moune M, Desroses M, Frita R, Flipo M, Mathys V et al. Reversion of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis by spiroisoxazoline SMARt-420. Sci Adv. 2017;355:1206–1211. 141. The 2021 tuberculosis treatment pipeline report. New York: Treatment Action Group; 2021. 142. Aptorum group announces submission of clinical trial application for ALS-4, an orally administered small molecule drug for the treatment of infections caused by Staphylococcus aureus including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). In: Aptorum/Press release. London: Aptorum; 2020 (https://ir.aptorumgroup.com/news-releases/ news-release-details/aptorum-group-announces-submission-clinical-trial-application, accessed 16 March 2022). 143. 2021 AWaRe classification. Geneva: World Health Organization; 2021. 144. Payne D, Gwynn M, Holmes D, Pompliano D. Drugs for bad bugs: confronting the challenges of antibacterial discovery. Nat Rev Drug Discov. 2007;6(1):29–40. 145. Rex J, Fernandez Lynch H, Cohen I, Darrow J, Outterson K. Designing development programs for non-traditional antibacterial agents. Nat Commun. 2019;10(1):3416. 146. International standards for clinical trial registries – version 3.0. Geneva: World Health Organization; 2018. 147. 2020 antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis. Geneva: World Health Organization; 2021. 148. Antibacterial agents in clinical development. Geneva: World Health Organization; 2018. 612021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 149. 2019 Antibacterial agents in clinical development: an analysis of the antibacterial clinical development pipeline. Geneva: World Health Organization; 2019. 150. Antibacterial agents in clinical development. Geneva: World Health Organization; 2017. 151. Pulcini C, Bush K, Craig W, Frimodt-Møller N, Grayson M, Mouton J et al. Forgotten antibiotics: an inventory in Europe, the United States, Canada, and Australia. Clin Infect Dis. 2012;54(2):268–74. 152. Theuretzbacher U, Gottwalt S, Beyer P, Butler M, Czaplewski L, Lienhardt C et al. Analysis of the clinical antibacterial and antituberculosis pipeline. Lancet Infect Dis. 2019;19(2):e40–50. 153. Report on antibacterial vaccines. Geneva: World Health Organization; 154. WHO 2021 data call is now open for both antibacterials and antifungals in the preclinical development pipeline. In: WHO/Newsroom [website]. Geneva: World Health Organization; 2021 (https://www.who.int/news-room/articles- detail/who-2021-data-call-entry-for-antibacterials-in-the-preclinical-development-pipeline, accessed 16 March 2022). 62 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Annexes 632021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Annex 1. Declaration of interests of advisory group members Management of conflicts of interest was a priority throughout the analysis and decision-making for the antibacterial clinical and preclinical pipeline. The declarations of interest (DOIs) were collected and thoroughly reviewed by the WHO Antimicrobial Resistance Division following WHO standard operating procedures. Prior to the advisory group meeting, all the experts submitted written disclosures of competing interests that have arisen during a period of 4 years preceding the WHO advisory work and that were relevant for consideration before their confirmation as participants in the meeting, including employment by a commercial entity, consultancy, board or advisory board membership, lecture fees, expert witness income, industry-sponsored grants (including contracted research, patents received or pending, royalties, stock ownership or options), other personal financial interests, as well as whether the institution or employer had a financial relationship with a commercial entity that had an interest in antibacterial products evaluated by the advisory group. Experts were also asked to disclose academic or scientific activities that included leadership of research or grant applications, in either primary clinical studies or reviews, directly bearing on a decision about an antibacterial product. In addition, at the start of the meeting, all members were asked to update their declaration if any new conflicts had arisen in the meantime. The experts who declared no potential conflicts of interest were Stephan Harbarth and Christian Lienhardt. These experts were allowed full participation in the meeting. The experts who disclosed potentially significant conflicts of interest were Cesar Arias, Lloyd Czaplewski, Prabha Fernandes, Roman Kozlov, Norio Ohmagari, Mical Paul, John Rex, Lynn Silver and Guy Thwaites. Cesar Arias is a professor at the University of Texas Health Science Center, Houston, USA, and founder and scientific advisor at the Molecular Genetics and Antimicrobial Resistance Unit, International Center for Microbial Genomics, Universidad El Bosque, Colombia. In his DOI he disclosed that he had been awarded financial support in the past 4 years from Merck Sharp & Dohme and Entasis Therapeutics. Lloyd Czaplewski is director at Chemical Biology Ventures in UK. In his DOI he disclosed that he had been awarded financial support in the past 4 years from Chemical Biology Ventures, Curza and Novo Holdings. Roman Kozlov is rector of Smolensk State Medical University and chief specialist of the Russian Federation’s Ministry of Health for Clinical Microbiology and Antimicrobial Resistance. In his DOI he disclosed that he had been awarded financial support in the past 4 years from Merck Sharp & Dohme, Pfizer and Astellas Pharma. Norio Ohmagari is director of the Disease Control and Prevention Center at the National Center for Global Health and Medicine Hospital in Japan. In his DOI he disclosed that he or his unit had received support for research in the past 4 years from Sanofi and Shionogi. Mical Paul is director of the Infectious Diseases Institute at Rambam Health Care Campus in Israel. In her DOI she disclosed that she had been awarded financial support in the past 4 years from Pfizer. John H. Rex is chief medical officer and director of F2G, chief strategy officer of CARB-X, non-executive director and consultant of Adenium Biotech, operating partner and consultant of Advent Life Sciences and expert-in-residence at the Wellcome Trust. He disclosed in his DOI having been employed, provided consulting services, received research grants/support, held shares or commercial interest in the past 4 years from Bugworks Research Inc., Basilea Pharmaceutica, Forge Therapeutics, Novo Holdings, Roche, Sumitovant, Innocoll, Progenity, Nosopharm, Roivant Sciences, Shionogi, GSK, Pfizer, F2G and AstraZeneca. 64 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Lynn Silver is president of LL Silver Consulting LLC. In her DOI, she reported having been awarded financial support or owning stocks in the past 4 years from Aileron Therapeutics, Appili Therapeutics, Curza, Debiopharm, DesignMedix, Forge Therapeutics, Taxis Pharmaceuticals, CDD-SPARK, AMED – Japan, the Novo Holdings REPAIR Impact Fund, Techulon and Prokaryotics. Guy Thwaites is the director of the Oxford University Clinical Research Unit in Viet Nam. In his DOI he disclosed that he has provided consulting services in the past 4 years to the Wellcome Trust. Having assessed the DOIs, the WHO technical unit granted full participation to Guy Thwaites, while Cesar Arias, Lloyd Czaplewski, Roman Kozlov, Norio Ohmagari, Mical Paul, John Rex and Lynn Silver were excluded from discussions involving products from commercial entities or other organizations listed above. François Franceschi, Lesley Ogilvie, Melvin Spigelman and Mike Sharland participated in the meeting as observers. Richard Alm and Mark Butler were hired by WHO as consultants in relation to this activity. All reported interests were disclosed to the meeting participants by the technical unit in a slide show presentation; the interests are also disclosed in this meeting report and in relevant publications. 652021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Annex 2. Background information on Phase 3 antibacterial products 1. Sulopenem Sulopenem is a synthetic penem that is being evaluated in iv and oral formulations for the treatment of uUTI (oral), cUTI and cIAI (iv/oral prodrug) due to Enterobacterales, including ESBL-producers. The drug is intended to reduce or shorten the hospitalizations of patients treated for some MDR Gram- negative bacteria by providing a step-down oral therapy option. • Route of administration and formulation: Intravenous/oral prodrug. • Class, MoA and target: β-Lactam (cell wall inhibition). • Bacterial spectrum/coverage: Activity against ESBL-producing cephalosporin-resistant Enterobacterales (but not CRE). • Cross-resistance: Cross-resistance with existing carbapenems reported. • Half-life: 0.76 and 1.10 h. • Dose and adverse effects: Proposed dose in Phase 3 RCTs for treatment of: ― uUTI in females: Sulopenem-etzadroxil/probenecid 500mg PO twice daily for 5 days. Adverse effects reported (SURE 1). The adverse effects from most to least common were diarrhea, nausea, headache, vomiting and dizziness (2-12% patients). ― cUTI and cIAI: Sulopenem 1000 mg iv once daily for at least 5 days, followed by sulopenem- etzadroxil/probenecid 500 mg PO twice daily for 7–10 days. Adverse effects reported (SURE 2): Headache was the most reported adverse effect, affecting 3% of patients (n = 21/695) receiving the drug, followed by diarrhoea (2.7%) and nausea (1.3%). • Phase 3 study: Sulopenem has been evaluated as a treatment for uUTI, cUTI and cIAI, in a series of Phase 3 RCTs labelled sulopenem for resistant Enterobacterales (SURE) 1 through 3 (NCT03354598, NCT03357614, NCT03358576). • Sulopenem SURE 1 Phase 3 study (NCT03354598). ― Time period: 1 August 2018 to 20 January 2020 (final data collection date). ― Study design: A prospective, multicentre, double-blind, randomized study that compared the efficacy and safety of oral sulopenem-etzadroxil/probenecid with oral ciprofloxacin for treatment of uUTI in adult females. ― Study population: 1671 adult female patients were randomized and parallelly assigned to receive either sulopenem-etzadroxil 500 mg/probenecid 500 mg bid (twice a day) for 5 days in addition to placebo (ciprofloxacin) for 3 days (n = 835), or ciprofloxacin 250 mg bid for 3 days and placebo (sulopenem) for 5 days (n = 836). ― The study took place in the USA. ― Included in the study were all adult women (≥ 18 years of age) presenting with 24 h to ≤ 96 h of at least two of the following uUTI symptoms/signs: urinary frequency, urinary urgency, pain or burning on micturition, suprapubic pain, plus a midstream urine specimen positive for (a machine- read dipstick) and/or evidence of pyuria. Participants had to be able to provide informed consent. ― Excluded were all participants with signs and symptoms suggestive of AP, and those who had received an antibacterial drug therapy potentially effective as treatment for uUTI within the prior 7 days, or those concurrently using non-study treatments that would have a potential effect on outcome evaluations in patients with uUTI. (Note: more details on the inclusion and exclusion criteria can be found via ClinicalTrials.gov identifier NCT03358576). ― The primary outcome: Overall success (combined clinical and microbiological success) in each arm of the microbiologic-modified intent-to-treat susceptible (m-MITTS) population and in each arm of the microbiologic-modified intent-to-treat resistant (m-MITTR) population at the TOC visit on day 12. 66 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS ― The primary efficacy end-point used was the composite successful outcome of clinical success (symptom resolution and no new symptoms) and microbiological success (defined eradication of the baseline pathogen) at the TOC visit. ― The primary efficacy evaluation was performed in the m-MITT population. Superiority was tested in the quinolone-non-susceptible m-MITT population. Non-inferiority was tested in the quinolone- susceptible m-MITT population. ― Adverse effects reported from the Phase 3 study to treat uUTI in females (sulopenem-etzadroxil/ probenecid 500 mg PO twice daily for 5 days): Diarrhoea was the most reported adverse effect, affecting to almost 12% of patients (n = 103/883 in the sulopenem arm) receiving the drug, of whom 6.8% (n = 60/883) had clinically significant diarrhoea. The overall number of diarrhoeal episodes reported was 781, with a median duration of 3 days. Other side effects reported included nausea, headache, vomitingand dizziness. ― SURE 1 trial conclusions: Sulopenem demonstrated superiority to ciprofloxacin in female patients with quinolone-resistant pathogens at baseline with an overall response rate (ORR) at TOC visit of 62.6% (n = 92/147 patients) in the sulopenem arm compared with 36% (n = 50/139 patients) in the ciprofloxacin arm, for a percentage difference of 26.6% (95% CI: 15.1–37.4; P < 0.001). ― However, sulopenem was found not to be non-inferior to ciprofloxacin in patients with organisms susceptible to quinolones, with an ORR at TOC visit of 66.8% (n = 247/370 patients) in the sulopenem arm compared with 78.6% (n = 326/415 patients) in the ciprofloxacin arm, for a percentage difference of 11.8% (95% CI: –18.0 to –5.6; P < 0.001). ― The developer attributed this difference in outcome to the lower rates of asymptomatic bacteriuria in patients receiving ciprofloxacin (3.9%) compared with those receiving sulopenem (12.7%) and called for further research on the influence of asymptomatic bacteriuria on the assessment of outcome of treatment of uUTI. • Sulopenem SURE 2 Phase 3 study (NCT03357614). ― Time period: 18 September 2018 to 14 December 2019 (final data collection date). ― Study design: A prospective, multicentre, double-blind, double-dummy, randomized, non- inferiority study that compared the efficacy and safety of sulopenem followed by sulopenem- etzadroxil/probenecid vs ertapenem followed by ciprofloxacin for the treatment of cUTI in adults. ― Study population: 1395 adult cUTI patients were randomized and parallelly assigned to receive either sulopenem iv once daily for 5 days followed by a bilayer tablet of sulopenem-etzadroxil and probenecid bid or ertapenem iv once daily for 5 days followed by either oral ciprofloxacin or amoxicillin-clavulanate bid, depending on the susceptibility of the baseline uropathogen. ― The study took place in Estonia, Georgia, Hungary, Latvia and the USA. ― Included in the study were all adults (≥ 18 years of age) presenting with pyuria, bacteriuria and over 24 h of clinical signs and symptoms of cUTI. Participants had to be able to provide informed consent. ― Excluded were all participants who received an antibacterial drug therapy potentially effective as treatment for cUTI > 24 h during the previous 72 h and those with an organism isolated from the urine within the last year known to be resistant to ertapenem. ― The primary outcome: Overall success (combined clinical and microbiological success) in each arm in the m-MITT population at the TOC visit on day 21. ― The primary efficacy end-point used was the composite successful outcome of clinical success and microbiological success at the TOC visit on day 21. ― The primary efficacy evaluation was performed in the m-MITT population. Non-inferiority was tested in the quinolone-susceptible m-MITT population. ― Adverse effects reported from the Phase 3 study to treat cUTI in adults (sulopenem 1000 mg iv once daily for at least 5 days, followed by sulopenem-etzadroxil/probenecid 500 mg PO twice daily for 7–10 days): Headache was the most reported adverse effect, affecting 3% of patients (n = 21/695) receiving the drug, followed by diarrhoea (2.7%, n = 19/695) and nausea (1.3%, n = 9/695). ― Sure 2 trial conclusions: Sulopenem followed by oral sulopenem-etzadroxil/probenecid was not non-inferior to ertapenem followed by oral step-down therapy for treatment of cUTI, with a difference in outcome of –6.1% (95% CI: –12.0 to –0.1) using a non-inferiority margin of 10%. Sulopenem, both iv and oral, was well tolerated; its oral formulation allowed patients with baseline pathogens resistant to both quinolones and β-lactams an opportunity to successfully step down from iv therapy. 672021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS • Sulopenem SURE 3 Phase 3 study (NCT03358576). ― Time period: 18 September 2018 to 2 October 2019. ― Study design: A prospective, multicentre, double-blind, randomized, non-inferiority study that compared the efficacy and safety of sulopenem followed by sulopenem-etzadroxil/probenecid vs ertapenem followed by ciprofloxacin-metronidazole for the treatment of cIAI in adults. ― Study population: 674 cIAI adult patients were randomized and parallelly assigned to receive either sulopenem 1000 mg iv once daily for 5 days followed by a bilayer 500 mg tablet of sulopenem- etzadroxil/probenecid bid to complete 7–10 days of treatment, or ertapenem 1000 mg iv once daily for 5 days followed by oral ciprofloxacin 500 mg bid (or amoxicillin-clavulanate 875 mg bid, depending on the susceptibility of the baseline uro-pathogen), along with metronidazole 500 mg four times a day (qid). ― The study took place in Bulgaria, Estonia, Georgia, Hungary, Latvia, Poland and the USA. ― Included in the study were all adults (≥ 18 years of age) with cIAI. Participants had to be able to provide informed consent. ― Excluded from the study were patients diagnosed with intra-abdominal gastrointestinal organ perforation, undergoing surgery within 12–24 h. Also excluded were patients with simple or complicated biliary infections without rupture, or simple appendicitis, or infected necrotizing pancreatitis or pancreatic abscess. Also excluded were patients known to have a cIAI caused by pathogens resistant to the study antimicrobial agents. (Note: more details on other inclusion and exclusion criteria can be found at ClinicalTrials.gov identifier NCT03358576). ― The primary outcome: Overall success (combined clinical and microbiological success) at TOC visit on day 28. Clinical outcome at day 28 was defined as cure for patients who were alive and showed resolution of signs and symptoms of the index infection, and for whom no new antibiotics or interventions for treatment failure were required. ― The primary efficacy end-point: Clinical response at day 28 in patients with a positive intra- abdominal culture at baseline. ― Adverse effects reported from the Phase 3 study to treat cIAI in adults (sulopenem 1000 mg iv once daily for at least 5 days, followed by sulopenem-etzadroxil/probenecid 500 mg PO twice daily for 7–10 days): Treatment-related adverse events were reported in 6.0% and 5.1% of the 668 patients on sulopenem and ertapenem, respectively. Diarrhoea was the most reported adverse effect, affecting 2.4% of patients receiving the drug. Serious adverse events unrelated to study treatment were seen in 7.5% of patients on sulopenem and 3.6% of patients on ertapenem. ― Sure 3 trial conclusions: Sulopenem was not non-inferior to the comparator (ertapenem), with a difference in outcome of 4.7% (95% CI: –10.3 to 1.0) using a non-inferiority margin of 10%. References Dunne M, Dunzo E, Puttagunta S. A phase 1 study to assess the pharmacokinetics of sulopenem etzadroxil (PF- 03709270). Open Forum Infect Dis. 2017;4(Suppl_1): S525–6. Dunne MW, Das AF, Zelasky M, Akinapelli K, Boucher MD, Aronin SI. Efficacy and safety of oral sulopenem etzadroxil/probenecid versus oral ciprofloxacin in the treatment of uncomplicated urinary tract infections (uUTI) in adult women: results from the SURE-1 trial. In: Iterum Therapeutics/Posters and presentations [website]. Dublin: Iterum Therapeutics; 2020 (https://www.iterumtx.com/our-science/publications/posters-presentations, accessed 26 January 2021) Hamilton-Miller JM. Chemical and microbiologic aspects of penems, a distinct class of beta-lactams: focus on faropenem. Pharmacotherapy. 2003;23(11):1497–507. doi:10.1592/phco.23.14.1497.31937. Efficacy and safety of intravenous sulopenem followed by oral sulopenem etzadroxil/probenecid versus intravenous ertapenem followed by oral ciprofloxacin or amoxicillin-clavulanate in the treatment of complicated urinary tract infections (cUTI): results from the SURE-2 trial. In: Iterum Therapeutics/Posters and presentations [website]. Dublin: Iterum Therapeutics; 2020 (https://www.iterumtx.com/our-science/publications/posters-presentations, accessed 26 January 2021) Fleming M. Sulopenem narrowly misses primary end point in Phase 3 cIAI study. In: Contagion Live/ [website]. Philadelphia: MJH Life Sciences (https://www.contagionlive.com/view/sulopenem-narrowly- misses-primary-end-point-in-phase-3-ciai-study, accessed 29 January 2021). 68 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Karlowsky JA, Adam HJ, Baxter MR, Denisuik AJ, Lagacé-Wiens PR, Walkty AJ et al. In vitro activity of sulopenem, an oral penem, against urinary isolates of Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(1):e01832-18. Iterum Therapeutics announces top line results from its Phase 3 clinical trial of oral sulopenem for the treatment of uncomplicated urinary tract infections [website]. Dublin: Iterum Therapeutics; 2020 (https://bit.ly/2BL6e3n, accessed 29 January 2021). 692021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 2. Durlobactam (ETX-2514) + sulbactam The combination is studied as a pathogen-specific treatment (narrow spectrum) for infections due to drug-resistant A. baumannii in hospitalized adults (mainly MDR and carbapenem-resistant ABC isolates). It aims to provide an empiric treatment option (first 48 h) for patients with HABP or VABP due to commonly MDR ABC, including carbapenem-resistant infections. • Route of administration and formulation: 3 h iv infusion q6h (every 6 h) for 7 days up to 14 days. • Class, MoA and target: β-Lactam/DBO BLI combination. Sulbactam is a penicillanic acid sulfone β-lactam that is widely used as a BLI in combination. It has intrinsic activity against A. baumannii, including Class A β-lactamase producers (binds to PBP1 and PBP3). Durlobactam is a modified DBO BLI (diazabicyclooctane class of BLIs) with broad activity against Class A, C and D β-lactamases. It also binds to PBP2 (intrinsic antibacterial activity due to inhibition of PBP2. However, this is not how its action is mediated). Note: durlobactam enters A. baumannii cells through outer membrane porins (Omp A). The virulence of A. baumannii is corelated to the presence of Omp A; deletion of Omp A is an unlikely mechanism of developing resistance to durlobactam. • Bacterial spectrum/coverage: Inhibitory activity against CRAB ABC. The combination is meant to restore the activity of sulbactam, which has been limited as a monotherapy against A. baumannii due to AMR. • Cross-resistance: An in vitro study of the combination against a globally diverse set of A. baumannii isolates reported that AMR to the combination was relatively low. • Half-life: Sulbactam, 1 h; durlobactam, 2.2 h. • Dose: Studied for treatment of HAP, VAP due to ABC (Phase 3 proposed dose): 1 g q6h with a 3 h iv infusion (1:1 ratio, 1 g + 1 g) for 7 days and up to 14 days. Adverse effects reported (from Phase 2 study) in 37.7% (n = 20/53) of patients receiving the drug. All adverse effects reported were mild to moderate, with headache being the most common (9.4%) followed by phlebitis (5.7%). Other side effects reported include vascular pain, diarrhoea and vomiting (3.8%, n = 2 for each). • Phase 3 study: The combination has been evaluated through an interventional, open-label, randomized, controlled clinical trial. The aim is to study the efficacy and safety of the combination (iv) of durlobactam (ETX-2514) + sulbactam in the treatment of hospitalized patients with ABC infections, including HABP and VABP, compared with colistin (superiority design). The study is referred to by the developer as ATTACK, which stands for Acinetobacter Treatment Trial Against Colistin (NCT03894046, EudraCT 2017-004868-35). ― Time period: 3 April 2019 to 22 July 2021. ― Study design: Interventional, open-label, randomized, controlled clinical trial to evaluate the efficacy and safety of the iv combination in treatment of patients with ABC infections compared with colistin (superiority design). ― Study population: 207 adult (≥ 18 years of age) patients with ABC HAP, VAP or bacteraemia were randomized (part A, the randomized, controlled portion of the study) and parallelly assigned to receive either a durlobactam (1 mg) + sulbactam (1 g) combination (q6h iv infusion) or colistin (2.5 mg/kg) (q12h iv infusion), for 7 days, with patients in both arms receiving background therapy with imipenem + cilastatin (500 mg, q6h iv infusion). Part B of the study looked at the efficacy of the combination as a single intervention for treatment of the subgroup of the study population with ABC infections that are resistant to or have failed colistin treatment (with the patients in this subgroup also receiving the background therapy). ― The trial took place in 95 clinical sites in 16 countries. ― Included in the study were adult men and non-pregnant women ≥ 18 years) with confirmed diagnosis of serious infections due to ABC requiring iv antibiotic treatment for HABP, VABP (or one of the following indications: bacteraemia, cUTI or AP, or surgical or post-traumatic wound infections), and who have not received > 48 h of empiric therapy prior to enrolment; OR who have a recent history of treatment failure. Part B of the study included all patients with ABC infections resistant to colistin (according to predefined satisfactory evidence of colistin treatment failure or intolerance). 70 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS ― The primary outcome is defined as the proportion of patients in the m-MITT population who achieve overall treatment success after receiving 7–14 days of treatment, as determined at the TOC visit, 28 days post-randomization. ― The primary efficacy end-point: 28-day all-cause mortality in the m-MITT population (in part A). ― The primary efficacy evaluation: Performed in m-MITT patients infected with ABC who received any amount of the study drug. Phase 3 study results and conclusions: Phase 3 registrational trial evaluating the safety and efficacy of SUL-DUR vs colistin in patients with infections caused by A. baumannii. Part A results: ― In Part A of the study, SUL-DUR met the primary end-point of 28-day all-cause mortality in patients with carbapenem-resistant Acinetobacter infections (CRABC m-MITT* population = 125), demonstrating statistical non-inferiority vs colistin. ― Mortality analyses reported: Favoured SUL-DUR vs colistin in CRABC m-MITT and all study populations included in the topline results. Mortality was 19% (12/63) in the SUL-DUR arm compared with 32% (20/62) in the colistin arm (treatment difference of –13.2%; 95% CI: –30.0 to 3.5). Similar SUL-DUR favouring trends were reported for the 28-day and 14-day all-cause mortality across all study populations evaluated. ― Clinical response reported: At TOC the reported clinical response was 62% SUL-DUR compared with 40% in the colistin arm (95% CI: 2.9–40.3). The difference was statistically significant. Part B results: ― In Part B, the reported 28-day all-cause mortality was 17.9% (5/28), consistent with that reported in Part A. Safety results reported: ― Safety analyses were conducted in a total of 205 patients with at least one dose in Part A and Part B. ― Adverse events in the safety population were comparable between treatment groups, with 87.9% (80/91) in the SUL-DUR arm vs 94.2% (81/86) in the colistin arm in Part A, and 89.3% (25/28) in Part B. ― Drug-related adverse events were 12.1% (11/91) with SUL-DUR compared with 30.2% (26/86) with colistin in Part A, and 10.7% (3/28) in Part B. ― SUL-DUR met the primary safety objective of the study, and a statistically significant reduction in nephrotoxicity (as measured by the RIFLE** classification) was reported with SUL-DUR. Nephrotoxicity was 13.2% (12/91) versus 37.6% (32/85) of the colistin arm (P = 0. 0002). References Barnes MD, Kumar V, Bethel CR, Moussa SH, O’Donnell J, Rutter JD et al. Targeting multidrug-resistant acinetobacter spp.: sulbactam and the diazabicyclooctenone β-lactamase inhibitor ETX2514 as a novel therapeutic agent. mBio. 2019;10(2):e00159-19. doi:10.1128/mBio.00159-19. Durand-Réville TF, Guler S, Comita-Prevoir J, Chen B, Bifulco N, Huynh H et al. ETX2514 is a broad-spectrum β-lactamase inhibitor for the treatment of drug-resistant Gram-negative bacteria including Acinetobacter baumannii. Nat Microbiol. 2017;2:17104. doi:10.1038/nmicrobiol.2017.104. Foulds G, Stankewich JP, Marshall DC, O’Brien MM, Hayes SL, Weidler DJ et al. Pharmacokinetics of sulbactam in humans. Antimicrob Agents Chemother. 1983;23(5):692–9. doi:10.1128/aac.23.5.692. Penwell WF, Shapiro AB, Giacobbe RA, Gu RF, Gao N, Thresher J et al. Molecular mechanisms of sulbactam antibacterial activity and resistance determinants in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(3):1680–9. Seifert H, Müller C, Stefanik D, Higgins PG, Miller A, Kresken M. In vitro activity of sulbactam/durlobactam against global isolates of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother. 2020;75(9):2616–21. Shapiro AB, Gao N, Jahić H, Carter NM, Chen A, Miller AA. Reversibility of covalent, broad-spectrum serine β-lactamase inhibition by the diazabicyclooctenone ETX2514. ACS Infect Dis. 2017;3(11):833–44. doi:10.1021/ acsinfecdis.7b00113. 712021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS McLeod SM, Moussa SH, Hackel MA, Miller AA. In vitro activity of sulbactam-durlobactam against Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex isolates collected globally in 2016 and 2017. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(4):e02534-19. Miller A, McLeod S, Mathur T, Morrissey I. 694. In vitro antibacterial activity of sulbactam–durlobactam (ETX2514SUL) against 121 recent Acinetobacter baumannii isolated from patients in India. Open Forum Infect Dis. 2019;6(Suppl_2):S314. doi:10.1093/ofid/ofz360.762. O’Donnell J, Preston RA, Mamikonyan G, Stone E, Isaacs R. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of intravenous durlobactam and sulbactam in subjects with renal impairment and healthy matched control subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(9):e00794-19. doi:10.1128/AAC.00794-19. Papp-Wallace KM. The latest advances in β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations for the treatment of Gram- negative bacterial infections. Expert Opin Pharmacother. 2019;20(17):2169–84.Sagan O, Yakubsevitch R, Yanev K, Fomkin R, Stone E, Hines D et al. Pharmacokinetics and tolerability of intravenous sulbactam-durlobactam with imipenem-cilastatin in hospitalized adults with complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(3):e01506-19. doi:10.1128/AAC.01506-19. 72 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 3. Taniborbactam (VNRX-5133) + cefepime β-Lactam/BLI combination studied as a broad-spectrum treatment for cUTI and AP due to some clinically important β-lactamase-producing carbapenem-resistant Gram-negative bacilli, including CRE and possibly CRPA. • Route of administration and formulation: q8h iv (2 h infusion). Three rounds of infusion over 19–23 days (prolonged iv treatment). • Class, MoA and target: Taniborbactam (VNRX-5133) is a boronate-based BLI with activity against Class A, C and D β-lactamases. Also exerts action on MBL through competitive inhibition. Action on serine-β-lactamase (SBL): reversible covalent inhibition (and slow dissociation). Cefepime is a fourth- generation cephalosporin. • Bacterial spectrum/coverage: Inhibitory activity against some CRE: Class A (ESBL CTX-M, KPC-2, -3), Class B (MBLs, especially NDM [not universal] and VIM) and Class D (OXA-48). Possible activity against CRPA. Does not cover IMP. • Cross-resistance: Expected. • Indication, infection site: Phase 3 clinical trial studied the combination’s efficacy in cUTI patients, including those with AP. • Half-life: 30–105 min. • Dose: Studied for treatment of cUTI and AP: q8h iv (2 h infusion) for 19–23 days. • Phase 3 study (active): The combination has been evaluated through an interventional, double-blind, randomized, active-controlled, non-inferiority study evaluating the efficacy, safety and tolerability of cefepime-taniborbactam in 582 adults with cUTI, including AP, compared with that of meropenem (NCT03840148). ― Time period: 7 August 2019 to 14 December 2021. ― Study design: Interventional, explanatory, double-blind, randomized, active-controlled, non- inferiority clinical trial. The study compares the efficacy and safety of cefepime-taniborbactam iv combination to iv meropenem in the treatment of adult cUTI, including AP. ― Study population: 582 (estimated) randomized patients will be parallelly assigned to receive either treatment every 8 h as a 2 h continuous iv infusion. ― The study is being conducted at 43 sites in nine countries ― Included in the study were all adult men and non-pregnant women (≥ 18 years of age) with documented diagnosis of cUTI or AP as determined by principal investigators through clinical and laboratory assessment, due to a Gram-negative pathogen determined to be non-resistant to the intervention drugs. ― Excluded were all participants who are receiving effective antibacterial drug therapy for cUTI (> 24 h over the 72 h before randomization), or those who require the use of non-study systemic antibacterial therapy, as well as participants with pathogens resistant to meropenem or with UTI due to non-Gram-negative or non-bacterial pathogens and those in whom more than two microorganisms were identified. Also excluded were participants with urinary tract symptoms due to sexually transmitted infections, prostatitis or with perinephric/renal abscess or renal transplantation or receiving haemodialysis or peritoneal dialysis. ― The primary outcome: Defined as the proportion of patients in the m-MITT population who achieve overall treatment success after receiving three rounds of iv therapy, as determined at TOC visit (days 19–23). ― The primary efficacy end-point: The composite successful outcome of clinical cure (symptom resolution or return to premorbid baseline of all UTI core symptoms and patient is alive, and patient has not received additional antibacterial therapy for cUTI) and microbiological eradication (defined as any Gram-negative target pathogens found at study entry ≥ 105 CFU/mL eradicated to < 103 CFU/mL) at TOC. ― The primary efficacy evaluation was performed in the m-MITT population for patients infected with a Gram-negative pathogen determined to be non-resistant to study drugs. 732021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS References Abdelraouf K, Almarzoky Abuhussain S, Nicolau DP. In vivo pharmacodynamics of new-generation β-lactamase inhibitor taniborbactam (formerly VNRX-5133) in combination with cefepime against serine-β-lactamase-producing Gram-negative bacteria. J Antimicrob Chemother. 2020;75(12):3601–10. Daigle D, Hamrick J, Chatwin C, Kurepina N, Kreiswirth BN, Shields RK et al. 1370. Cefepime/VNRX-5133 broad- spectrum activity is maintained against emerging KPC- and PDC-variants in multidrug-resistant K. pneumoniae and P. aeruginosa. Open Forum Infect Dis. 2018;5(Suppl_1):S419–20). Hamrick JC, Docquier JD, Uehara T, Myers CL, Six DA, Chatwin CL et al. VNRX-5133 (taniborbactam), a broad- spectrum inhibitor of serine- and metallo-β-lactamases, restores activity of cefepime in Enterobacterales and Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(3):e01963-19. Liu B, Trout RE, Chu GH, McGarry D, Jackson RW, Hamrick JC et al. Discovery of taniborbactam (VNRX-5133): a broad-spectrum serine- and metallo-β-lactamase inhibitor for carbapenem-resistant bacterial infections. J Med Chem. 2020;63(6):2789–801. Piccirilli A, Segatore B, Brisdelli F, Amicosante G, Perilli M. Potent inhibitory activity of Taniborbactam towards NDM-1 and NDM-1Q119X mutants, and “in vitro” activity of cefepime/taniborbactam against MBLs producing Enterobacterales. Int J Antimicrob Agents. 2020;57(1):106228. Wang X, Zhao C, Wang Q, Wang Z, Liang X, Zhang F et al. In vitro activity of the novel β-lactamase inhibitor taniborbactam (VNRX-5133), in combination with cefepime or meropenem, against MDR Gram-negative bacterial isolates from China. J Antimicrob Chemother. 2020;75(7):1850–8. doi:10.1093/jac/dkaa053. Erratum in: J Antimicrob Chemother. 2020;75(7):2019. List of all posters and conference abstracts/presentations on cefepime-taniborbactam (formerly cefepime/VNRX- 5133) can be viewed at: https://www.venatorx.com/posters/cefepime-taniborbactam-formerly-cefepimevnrx-5133/ (accessed 26 January 2021). 74 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 4. Enmetazobactam (AAI-101) + cefepime The combination is being studied as an empiric (carbapenem-sparing) option for treatment of cUTI due to Gram-negative pathogens in some settings with a high incidence of ESBL-producing Enterobacterales (endemic settings). • Route of administration and formulation: Intravenous (q8h 2 h infusion for 7–14 days). • Class, MoA and target: β-lactam/BLI combination. Enmetazobactam is a penicillanic acid sulfone ESBL inhibitor with enhanced bacterial cell penetration. Cefepime is a fourth-generation cephalosporin. • Bacterial spectrum/coverage: Inhibitory activity against ESBL-producing cephalosporin-resistant Enterobacterales and some CRE (Class A). • Cross-resistance: No reported cross-resistance. • Half-life: 2–3 h. • Dose (Phase 3 study): Enmetazobactam 500 mg cefepime 2 g, q8h iv (2 h infusion) for 7–14 days. • Infection site, variation: A Phase 3 clinical trial tested the combination’s efficacy in 1034 cUTI patients, including upper UTI (AP). No variation was reported by the developer. • Phase 3 study: Randomized, double-blind study to evaluate the efficacy and safety of cefepime- aai101 compared with piperacillin + tazobactam in the treatment of 1034 cUTI patients, including AP (NCT03687255, EudraCT 2017-004868-35). ― Time period: 24 September 2018 to 15 February 2020. ― Study design: Interventional, explanatory, double-blind, randomized, non-inferiority clinical trial compared the efficacy and safety of enmetazobactam (0.5 g) + cefepime (2 g) with tazobactam (0.5 g) + piperacillin (4 g) (the active control). ― Study population: 1034 randomized patients who were parallelly assigned to receive either treatment every 8 h as 2 h continuous iv infusion. The participants were otherwise healthy adult patients (≥ 18 years of age) with cUTI or AP due to a Gram-negative pathogen determined to be non-resistant to intervention drugs. ― The study took place in 19 countries. ― Included in the study were all men and non-pregnant women ≥ 18 years of age presenting with clinical signs and symptoms; expectation that lab results consistent with cUTI or AP would require hospitalization and initial treatment with at least 7 days of iv antibiotics. Pyuria is defined as (i) white blood cell count > 10 cells/mm3 in unspun urine or ≥ 10 cells/high power field in spun urine sediment; or (ii) urinalysis/dipstick analysis positive for leukocyte esterase. Participants had to have a baseline urine culture specimen obtained within 48 h prior to randomization. ― Excluded were participants with urine culture showing Gram-positive primary pathogen at ≥ 105 CFU/mL (not contaminant) or suspected Gram-positive pathogen by Gram staining (Gram staining was optional); history of significant hypersensitivity or allergic reaction to cefepime, piperacillin + tazobactam, any of the excipients used in the respective formulations, any β-lactam antibiotics or any BLIs; pregnant or breastfeeding women; known co-infections requiring the addition of antibiotic treatment; known chronic renal, hepatic, haematologic impairment or other condition interfering with the absorption, distribution or elimination of the drug, based on medical history and physical examination and other known conditions. ― The primary outcome was the proportion of patients in the m-MITT population who achieve overall treatment success at TOC: 7 days after end of treatment (EOT) (± 2 days) (7 days of treatment); 19 days post-randomization (± 2 days) (> 7 days of treatment). ― The primary efficacy end-point was the composite successful outcome of clinical cure (symptom resolution) and microbiological eradication (< 103 CFU/mL in urine culture) at TOC. ― The primary efficacy evaluation was performed in the m-MITT population for patients infected with a Gram-negative pathogen determined to be non-resistant to enmetazobactam + cefepime (MIC ≤ 8 mg/L) and piperacillin + tazobactam (MIC ≤ 64 mg/L). A 10% non-inferiority margin was prespecified with superiority to be tested in the event of confirmed non-inferiority. 752021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS References Belley A, Huband MD, Fedler KA, Watters AA, Flamm RK, Shapiro S et al. Development of broth microdilution MIC and disk diffusion antimicrobial susceptibility test quality control ranges for the combination of cefepime and the novel β-lactamase inhibitor enmetazobactam. J Clin Microbiol. 2019;57(8):e00607-19. Bernhard F, Odedra R, Sordello S, Cardin R, Franzoni S, Charrier C et al. Pharmacokinetics-pharmacodynamics of enmetazobactam combined with cefepime in a neutropenic murine thigh infection model. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(6):e00078-20. Crandon JL, Nicolau DP. In vitro activity of cefepime/AAI101 and comparators against cefepime non-susceptible Enterobacteriaceae. Pathogens. 2015;4(3):620–5. Crandon JL, Nicolau DP. In vivo activities of simulated human doses of cefepime and cefepime-AAI101 against multidrug-resistant Gram-negative Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(5):2688–94. Morrissey I, Magnet S, Hawser S, Shapiro S, Knechtle P. In vitro activity of cefepime-enmetazobactam against Gram- negative isolates collected from US and European hospitals during 2014–2015. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(7):e00514-19. Papp-Wallace KM, Bethel CR, Caillon J, Barnes MD, Potel G, Bajaksouzian S et al. Beyond piperacillin-tazobactam: cefepime and AAI101 as a potent β-lactam−β-lactamase inhibitor combination. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(5):e00105-19. Tselepis L, Langley GW, Aboklaish AF, Widlake E, Jackson DE, Schofield TW et al. In vitro efficacy of imipenem- relebactam and cefepime-AAI101 against a global collection of ESBL-positive and carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Int J Antimicrob Agents. 2020;56(1):105925. List of all posters and conference abstracts/presentations on cefepime-enmetazobactam (formerly known as AAI101) can be viewed at: http://www.allecra.com/scientific-information (accessed 27 January 2021). 76 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 5. Nafithromycin (previously WCK 4873) Nafithromycin is an oral lactone-ketolide (macrolide derivative) that is being developed/optimized as a treatment for community-acquired bacterial pneumonia (CABP) in adults due to typical and atypical respiratory pathogens, including penicillin- and macrolide-resistant pneumococcal strains. Since the drug is a lactone-ketolide (macrolide derivative), it has the potential to provide all the clinical advantages of an oral macrolide in treatment of CABP while overcoming the macrolide resistance problem. • Route of administration and formulation: Oral (tablets). ― Class, MoA and target: Lactone ketolide class. Ketolides are a new class of macrolides. Nafithromycin is derived from the macrolide erythromycin A and is modified to overcome the problem of macrolide resistance. Like erythromycin A, nafithromycin and other ketolides, inhibit protein synthesis by acting on the bacterial 50S ribosomal subunit’s peptidyl transferase site. Because they utilize multiple binding sites, ketolides bind to ribosomes with higher affinity than macrolides do. Note: from available clinical data: pharmacodynamically, ketolides display an element of concentration- dependent killing as opposed to macrolides, which are time-dependent killers. ― Bacterial spectrum/coverage: In vitro activity against Gram-positive aerobes and some Gram- negative aerobes. Nafithromycin has activity against drug-resistant S. pneumoniae, including efflux and some ribosomal protein mutation-mediated resistance. ― AMR: No cross-resistance reported. Note: macrolide resistance is mediated through two main mechanisms: drug-efflux pumps and modification of the drug target site in the ribosome brought about by the action of Erm methyltransferases. Nafithromycin interacts at multiple positions on the ribosome and thus might allow for activity against some macrolide-resistant strains. • Half-life: 9.16 and 14.4 h ― Dose: In the Phase 3 RCT trial in India, the proposed dose for treatment of CABP in adults is 800 mg (two 400 mg tablets) orally q24h for 3 days. ― Adverse effects (from Phase 1 trials): In the multiple ascending dose study, single ascending oral doses of nafithromycin (100– 1200 mg) were administered in 30 adult healthy subjects in the treatment arm. In these subjects, all treatment-emergent adverse effects (TEAEs) were reported to be mild and self-limiting without sequelae at follow-up (11–18 days post-dose). The most common TEAEs reported were dysgeusia (27%), headache (19%), nausea (15%), flatulence (12%) and dizziness (12%). One moderate vomiting event was reported. (Phase 1 trials available at ClinicalTrials.gov under identifiers NCT03926962 and NCT03979859). ― Drug–drug interaction: The potential inhibitory activity of nafithromycin against cytochrome P450 (CYP) was assessed in vitro. According to the results, nafithromycin did not inhibit key CYP enzymes and was found to be a weak inhibitor of CYP3A4/5. • Phase 3 trial: Nafithromycin is currently being evaluated in a Phase 3 trial in India. The study has been registered with the clinical trial registry of India (registration no. CTRI/2019/11/021964). ― Time period: Start of first enrolment (India) 31 December 2019. The estimated duration of the trial is 3 years. ― Study design: Phase 3, randomized, multicentre, double-blind, comparative study to determine the efficacy and safety of oral nafithromycin vs oral moxifloxacin in the treatment of CABP in adults. ― Location: India. ― Study population: 488 adult patients were randomized and parallelly assigned to receive either nafithromycin 800 mg (two 400 mg tablets) administered orally every 24 h for 3 days, or moxifloxacin 400 mg orally every 24 h for 7 days. ― Inclusion criteria: Male and female subjects ≥ 18–90 years of age with a diagnosis of CABP as defined by the study protocol (more details available via this link using trial registration no. CTRI/2019/11/021964 as keyword). 772021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS ― Participants must be able to provide informed consent, and all female participants must have a negative urine or serum pregnancy test (beta human chorionic gonadotropin) at screening and must agree to the use one from a list of acceptable methods of contraception through TOC. All male participants must agree to use an acceptable barrier method of birth control. ― Exclusion criteria: Excluded from the study are patients with any of the following confirmed or suspected types of pneumonia: ― aspiration pneumonia; ― HABP (defined as pneumonia with onset of clinical signs and symptoms after at least 48 h hospitalization in an acute inpatient health-care facility); ― health-care-associated bacterial pneumonia (defined as pneumonia acquired in a long-term care or subacute health-care facility, such as a nursing home; or pneumonia with onset after recent hospital discharge (within 90 days of current admission and previously hospitalized for ≥ 48 h); ― VABP, defined as pneumonia with onset of clinical signs and symptoms after at least 48 h of endotracheal intubation; ― pneumonia that may be caused by pathogen(s) resistant to any study drug (nafithromycin, moxifloxacin), including viral, mycobacterial or fungal pneumonia; ― post-obstructive pneumonia; ― pneumonia associated with CF, bronchiectasis or any other chronic pulmonary disease; ― suspected or confirmed pleural empyema (a parapneumonic pleural effusion is not an exclusion criterion) or lung abscess; and ― suspected or confirmed non-infectious causes of pulmonary infiltrates (e.g. pulmonary embolism, hypersensitivity pneumonia, congestive heart failure). Also excluded are: ― any patient who receives one or more dose(s) of a potentially effective systemic antibacterial intervention for treatment of the current CABP within 72 h before randomization, except for prior therapy with a single dose of a short-acting antibacterial agent; ― patients requiring concomitant adjunctive or additional potentially effective systemic antibacterial treatment for management of CABP; and ― subjects with evidence of significant immunologic disease. (Note: source and more details on the inclusion and exclusion criteria can be found via this link using trial registration no. CTRI/2019/11/021964 as keyword.) ― Primary outcome: To demonstrate that oral nafithromycin is non-inferior to oral moxifloxacin in the clinical response at TOC (= day 4) in the MITT analysis set and to assess the overall safety of oral nafithromycin in the safety analysis set. ― The primary efficacy end-point is defined as the successful outcome of clinical success (symptom resolution and no new symptoms) at the TOC visit. References Flamm RK, Rhomberg PR, Sader HS. In vitro activity of the novel lactone ketolide nafithromycin (WCK 4873) against contemporary clinical bacteria from a global surveillance program. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(12):e01230-17. Bailey M, Chettiath T, Mankin AS. Induction of erm (C) expression by noninducing antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(3):866–74. Chavan R, Zope V, Chavan N, Patil K, Yeole R, Bhagwat S et al. Assessment of the in vitro cytochrome P450 (CYP) inhibition potential of nafithromycin, a next generation lactone ketolide antibiotic. Xenobiotica. 2021;51(3):251–61. Iwanowski P, Bhatia A, Gupta M, Patel A, Chavan R, Yeole R et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of oral nafithromycin (WCK 4873) after single or multiple doses and effects of food on single-dose bioavailability in healthy adult subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(12):e01253-19. 78 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Rosato A, Vicarini H, Bonnefoy A, Chantot JF, Leclercq R. A new ketolide, HMR 3004, active against streptococci inducibly resistant to erythromycin. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(6):1392–6. Veeraraghavan B, Varghese R, Saigal K, Balasubramanian S, Bai PS, Lal YB et al. Activity of novel lactone ketolide nafithromycin against multicentric invasive and non-invasive pneumococcal isolates collected in India. JAC Antimicrobial Resist. 2021;3(2):dlab066. Zhanel GG, Walters M, Noreddin A, Vercaigne LM, Wierzbowski A, Embil JM et al. The ketolides: a critical review. Drugs. 2002;62(12):1771–804. doi:10.2165/00003495-200262120-00006. PMID: 12149046. Zhong P, Cao Z, Hammond R, Chen Y, Beyer J, Shortridge VD et al. Induction of ribosome methylation in MLS- resistant Streptococcus pneumoniae by macrolides and ketolides. Microb Drug Resist. 1999;5(3):183–8. Phase III, randomised, multicenter, double-blind, comparative study to determine the efficacy and safety of oral nafithromycin versus oral moxifloxacin in the treatment of community-acquired bacterial pneumonia (CABP) in adults. India. Trial registration no. CTRI/2019/11/021964 available via http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/advancesearchmain. php). 792021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 6. Zoliflodacin Being developed for the treatment of uncomplicated gonorrhoea. • Route of administration and formulation: Oral. Powder formulated for oral suspension (no information on the requirements, procedures or quality and infection control requirements expected to prepare the suspension safely and accurately). Single dose. • Class, MoA, target: First in class (spiropyrimidinetrione). Topoisomerase type II enzyme (target) inhibition but with different binding sites in bacterial gyrase, distinct from those utilized by fluoroquinolones. • Bacterial spectrum/coverage: Zoliflodacin is being studied for the treatment of N. gonorrhoeae. The new target (binding site) could be effective in treating infections caused by fluoroquinolone-resistant strains. Preclinical in vitro studies reported superior action against clinical isolates of N. gonorrhoeae (including high-level ciprofloxacin-resistant and MDR strains). • Cross-resistance: Early findings indicate no cross-resistance with fluoroquinolones (or other topoisomerase inhibitors). • Half-life: 5–6 h. • Dose proposed for Phase 3: Single dose, 3 g PO. • Adverse effects: Phase 2 RCT study in approximately 180 adult male and female subjects, ages 18– 55, reported a total of 84 adverse events in 59 participants, 21 of which were attributed to zoliflodacin and were generally mild, self-limiting GIT-related events. • Infection site, variation: The majority of uncomplicated urogenital and rectal gonococcal infections were successfully treated with oral zoliflodacin, but this agent was less efficacious in the treatment of pharyngeal infections. • Phase 3 study (active): A multicentre, explanatory, open-label, randomized, non-inferiority clinical trial comparing a single 3 g oral dose of zoliflodacin with a combination of ceftriaxone (500 mg, IM) and azithromycin (1 g, oral) in the treatment of 1092 adult patients with uncomplicated gonorrhoea (NCT03959527, EudraCT 2019-000990-22). ― Time period: 27 September 2019 to 31 July 2023. ― Study design: An explanatory, open-label, randomized, non-inferiority clinical trial comparing a single (3 g) oral dose of zoliflodacin with a combination of ceftriaxone (500 mg, IM) and azithromycin (1 g, oral), using a 2:1 randomization design. Like the Phase 2 study, the Phase 3 trial specifies urogenital infections caused by N. gonorrhoeae as the main criterion for enrolment. The presence of uncomplicated extra-urogenital infections will also be studied as a secondary outcome in this Phase 3 study to explore the utility of zoliflodacin in these infections. ― Study population: Estimated at 1092 participants with uncomplicated gonorrhoea. ― The study is being conducted in four countries (the Netherlands, South Africa, Thailand, USA). ― Included in the study are all men and non-pregnant women ≥ 12 years of age and with ≥ 35 kg body weight who present with signs and symptoms consistent with urogenital gonorrhoea, or untreated uncomplicated urogenital gonorrhoea, as determined by diagnostic testing – either a positive culture or nucleic acid amplification test (NAAT) or Gram stain or methylene blue test/ gentian violet stain – in the past 14 days prior to the screening OR unprotected sexual contact with a person who had gonorrhoea in the 14 days before screening using the aforementioned diagnostic tests. ― Excluded are patients with complicated or disseminated gonorrhoea (as indicated by pelvic inflammatory disease, epididymitis or other conditions), pregnant or breastfeeding women, or known co-infection requiring the addition of antibiotic treatment (e.g. chlamydia infection at the time of enrolment). ― The primary outcome is defined as the proportion of patients in the m-MITT population who achieve overall treatment success at the primary end-point, the TOC, on day 6 post-treatment. ― The primary efficacy end-point is the TOC, defined as microbiological cure as determined by culture at urethral or cervical sites at the TOC visit. 80 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS ― The primary efficacy evaluation will be performed in the m-MITT patients with uncomplicated urogenital infection due to N. gonorrhoeae strain that is non-resistant to the intervention. ― Early results from a small Phase 2 RCT (141 patients in the m-MITT population) indicated potential for comparable action in various infection sites with some variations. Specifically, the study reported a cure rate of 96% in participants with urogenital infections (n = 113) and 100% cure for rectal infections (12 participants), while pharyngeal infections were cured in four of eight participants (50%) receiving 2 g of zoliflodacin and in nine of 11 participants (82%), who received 3 g of zoliflodacin. References Alm RA, Lahiri SD, Kutschke A, Otterson LG, McLaughlin RE, Whiteaker JD et al. Characterization of the novel DNA gyrase inhibitor AZD0914: low resistance potential and lack of cross-resistance in Neisseria gonorrhoeae. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(3):1478–86. Basarab GS, Kern GH, McNulty J, Mueller JP, Lawrence K, Vishwanathan K et al. Responding to the challenge of untreatable gonorrhea: ETX0914, a first-in-class agent with a distinct mechanism-of-action against bacterial Type II topoisomerases. Sci Rep. 2015;5(1):1–4. Biedenbach DJ, Huband MD, Hackel M, de Jonge BLM, Sahm DF, Bradford PA. In vitro activity of AZD0914, a novel bacterial DNA gyrase/topoisomerase IV inhibitor, against clinically relevant Gram-positive and fastidious Gram- negative pathogens. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(10):6053−63. Bradford PA, Miller AA, O’Donnell J, Mueller JP. Zoliflodacin: an oral spiropyrimidinetrione antibiotic for the treatment of Neisseria gonorrheae, including multi-drug-resistant isolates. ACS Infect Dis. 2020;6(6):1332–45. Damiaõ Gouveia AC, Unemo M, Jensen JS. In vitro activity of zoliflodacin (ETX0914) against macrolide-resistant, fluoroquinolone-resistant and antimicrobial-susceptible Mycoplasma genitalium strains. J Antimicrob Chemother. 2018;73(5):1291–4. Huband MD, Giacobbe RA, Lane DJ, Minyard M, Panchal RG, Mueller JP et al., editors. In vitro antibacterial activity of AZD0914: a new spiropyrimidinetrione bacterial DNA gyrase inhibitor against potential agents of bioterrorism. In: 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Poster F-462, 5–9 September 2014, Washington (DC). Jacobsson S, Golparian D, Alm RA, Huband M, Mueller J, Jensen JS et al. High in vitro activity of the novel spiropyrimidinetrione AZD0914, a DNA gyrase inhibitor, against multidrug-resistant Neisseria gonorrhoeae isolates suggests a new effective option for oral treatment of gonorrhea. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(9):5585–8. Kohlhoff SA, Huband MD, Hammerschlag MR. In vitro activity of AZD0914, a novel DNA gyrase inhibitor, against Chlamydia trachomatis and Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(12):7595–6. Su XH, Wang BX, Le WJ, Liu YR, Wan C, Li S et al. Multidrug-resistant Neisseria gonorrhoeae isolates from Nanjing, China, are sensitive to killing by a novel DNA gyrase inhibitor, ETX0914 (AZD0914). Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(1):621–3. Taylor SN, Marrazzo J, Batteiger BE, Hook III EW, Seña AC, Long J et al. Single-dose zoliflodacin (ETX0914) for treatment of urogenital gonorrhea. New Engl J Med. 2018;379(19):1835–45. Unemo M, Ringlander J, Wiggins C, Fredlund H, Jacobsson S, Cole M. High in vitro susceptibility to the novel spiropyrimidinetrione ETX0914 (AZD0914) among 873 contemporary clinical Neisseria gonorrhoeae isolates from 21 European countries from 2012 to 2014. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(9):5220–5. Waites KB, Crabb DM, Duffy LB, Huband MD. In vitro antibacterial activity of AZD0914 against human mycoplasmas and ureaplasmas. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(6):3627–9. 812021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 7. Gepotidacin A novel topoisomerase inhibitor being developed for the treatment of uncomplicated urogenital gonorrhoea and uUTI (Gram-positive and Gram-negative cocci). • Route of administration and formulation: Intravenous/oral. • Class, MoA and target: Novel bacterial topoisomerase II inhibitor (triazaacenaphthylene). Selectively inhibits bacterial DNA replication by interacting at a unique site on the GyrA subunit of bacterial DNA gyrase and the ParC subunit of bacterial topoisomerase IV. • Bacterial spectrum/coverage: Inhibitory activity against N. gonorrhoeae. • Cross-resistance: Some cross-resistance with fluoroquinolones reported (potentially overlapping/ close binding sites). • Infection site, variation: Phase 3 clinical trial studied the combination’s efficacy in uUTI (adult females) and uncomplicated urogenital gonorrhoea (adults). • Half-life: 12.1–12.6 h. Oral bioavailability: approx. 50%. • Dose: uUTI (tested in adult females only): oral, 1500 mg (two 750 mg tablets) of gepotidacin bid; every q12h for 5 days. Uncomplicated urogenital gonorrhoea: 3000 mg oral dose (four 750 mg tablets) at the study site, followed by 3000 mg oral dose (four 750 mg tablets) as an outpatient. ― Oral dose is high due to the poor absorption. Fifty-three percent of the oral dose is eliminated through the faecal route due to poor GIT absorption (59% of the iv dose is eliminated through urine). Adverse effects (from Phase 2a study of 22 females with uUTI): 95% (n = 21/22) of the participants experienced adverse effects. Most reported were GIT-related adverse effects (> 10% of participants), including diarrhoea, nausea and vomiting. Another Phase 2 study for treatment of uncomplicated gonorrhoea in 105 patients reported the most frequent adverse effects to be diarrhoea (27%), flatulence (23%), abdominal pain (15%) and nausea (13%). The most reported adverse effect with the oral dose was diarrhoea (4/6, 67%). • Phase 3 study: Being evaluated as a treatment for uUTI and uncomplicated gonorrhoea infection in adults, through two Phase 3 open-label RCTs (EAGLE-1 and EAGLE-2). • EAGLE-1 (NCT04010539 – efficacy and safety of gepotidacin compared with ceftriaxone + azithromycin in the treatment of uncomplicated urogenital gonorrhoea). ― Time period: 22 October 2019 to 4 August 2023. ― Study design: Interventional, randomized, multicentre, open-label study in adolescent and adult participants comparing the efficacy and safety of gepotidacin with ceftriaxone + azithromycin in the treatment of uncomplicated urogenital gonorrhoea caused by N. gonorrhoeae. ― Study population: 600 participants presenting with uncomplicated urogenital gonorrhoeal infections are randomized/parallelly assigned to receive either gepotidacin PO (single dose at baseline, i.e. day 1 site visit, followed by a self-administered second PO dose as an outpatient 6–12 h after the first dose) OR a single IM dose of ceftriaxone plus a single PO dose of azithromycin at the baseline, day 1 visit. ― The study is being conducted at 47 locations in five countries (Australia, Germany, Spain, United Kingdom, USA). ― Included in the study are adolescents and adults (≥ 12 years of age), with > 45 kg weight, presenting with clinical suspicion of a urogenital gonococcal infection with or without pharyngeal and/or rectal gonococcal infection and one of the following: prior N. gonorrhoeae-positive culture or presumptive for Gram-negative intracellular diplococci from up to 5 days before screening (without treatment) or a positive Gram stain (urogenital specimens only), or a positive NAAT assay for N. gonorrhoeae from up to 7 days before screening (without treatment). ― Excluded are patients with complicated or disseminated gonorrhoea (as indicated by pelvic inflammatory disease, epididymitis or other conditions), pregnant or breastfeeding women, known co-infection requiring the addition of antibiotic treatment (e.g. chlamydia infection at the time of enrolment), known allergies, drug use or chronic conditions that may not allow participation in the study per the protocol outlined. ― Primary outcome is defined as the proportion of patients with culture-confirmed bacterial eradication of N. gonorrhoeae from the urogenital site at TOC, up to day 8 post-treatment. 82 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS ― Primary efficacy end-point: Successful microbiological outcome at TOC visit. TOC is defined (for urogenital site) as culture-confirmed bacterial eradication of N. gonorrhoeae observed 3–7 days post-treatment. • EAGLE-2 (NCT04020341 – efficacy and safety of gepotidacin compared with nitrofurantoin for treatment of uUTI). ― Time period: 22 October 2019 to 22 December 2022. ― Study design: Interventional, randomized, multicentre, parallel-group, double-blind study in adolescent and adult females, comparing the efficacy and safety of oral gepotidacin with nitrofurantoin (the active comparator) in the treatment of uUTI (acute cystitis). ― Study population: 2055 (estimated) female participants presenting with uUTI are randomized/ parallelly assigned to receive either 1500 mg of gepotidacin PO treatment plus nitrofurantoin matching placebo or 100 mg of nitrofurantoin PO plus gepotidacin matching placebo (q12h, 5 days). ― The study is being conducted in nine countries (Bulgaria, Germany, Greece, Hungary, India, Mexico, Spain, United Kingdom, USA). ― Included in the study are all adolescent and adult non-pregnant women (≥ 12 years of age), with > 45 kg body weight who present with uUTI as determined by principal investigators through clinical assessment, utilizing predefined clinical criteria and/or laboratory diagnostic criteria. ― Excluded are patients residing in nursing homes or dependent-care-type facilities, having < 45 kg body weight or complicated infections, a history of sensitivity/allergies to the study treatments, patients who are immunocompromised or who have a history of chronic or acute renal or liver diseases and/or compromised function, pregnant or breastfeeding women, patients with known co-infection requiring the addition of antibiotic treatment, known allergies, drug/medication use or chronic conditions that may not allow participation in the study. ― Primary outcome: Proportion of patients achieving overall treatment response at TOC, up to day 13. ― The primary efficacy end-point is the composite successful outcome of clinical and microbiological “success” at the TOC visit. All other combinations (other than clinical success + microbiological success) will be deemed failures for treatment response. References Bax BD, Chan PF, Eggleston DS, Fosberry A, Gentry DR, Gorrec F et al. Type IIA topoisomerase inhibition by a new class of antibacterial agents. Nature. 2010;466(7309):935–40. doi:10.1038/nature09197. Biedenbach DJ, Bouchillon SK, Hackel M, Miller LA, Scangarella-Oman NE, Jakielaszek C et al. In vitro activity of gepotidacin, a novel triazaacenaphthylene bacterial topoisomerase inhibitor, against a broad spectrum of bacterial pathogens. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(3):1918–23. doi:10.1128/AAC.02820-15. Flamm RK, Farrell DJ, Rhomberg PR, Scangarella-Oman NE, Sader HS. Gepotidacin (GSK2140944) in vitro activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(7):e00468-17. Farrell DJ, Sader HS, Rhomberg PR, Scangarella-Oman NE, Flamm RK. In vitro activity of gepotidacin (GSK2140944) against Neisseria gonorrhoeae. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(3):e02047. Jacobsson S, Golparian D, Scangarella-Oman N, Unemo M. In vitro activity of the novel triazaacenaphthylene gepotidacin (GSK2140944) against MDR Neisseria gonorrhoeae. J Antimicrob Chemother. 2018;73(8):2072–7. Negash K, Andonian C, Felgate C, Chen C, Goljer I, Squillaci B et al. The metabolism and disposition of GSK2140944 in healthy human subjects. Xenobiotica. 2016;46(8):683–702. Overcash JS, Tiffany CA, Scangarella-Oman NE, Perry CR, Tao Y, Hossain M et al. Phase 2a pharmacokinetic, safety, and exploratory efficacy evaluation of oral gepotidacin (GSK2140944) in female participants with uncomplicated urinary tract infection (acute uncomplicated cystitis). Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(7):e00199-20. Scangarella-Oman NE, Hossain M, Dixon PB, Ingraham K, Min S, Tiffany CA et al. Microbiological analysis from a phase 2 randomized study in adults evaluating single oral doses of gepotidacin in the treatment of uncomplicated urogenital gonorrhea caused by Neisseria gonorrhoeae. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(12):e01221-18. Taylor SN, Morris DH, Avery AK, Workowski KA, Batteiger BE, Tiffany CA et al. Gepotidacin for the treatment of uncomplicated urogenital gonorrhea: a phase 2, randomized, dose-ranging, single-oral dose evaluation. Clin Infect Dis. 2018;67(4):504–12. 832021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS 8. Ridinilazole A novel bis-benzimidazole antibacterial currently under development for the treatment of CDI. • Route of administration and formulation: Oral. • Class, MoA and target: Proposed MoA is selective interference with cell division (or cellular growth) potentially through binding to the DNA minor groove (new structure and class). • Bacterial spectrum/coverage: Activity against C. difficile. Evidence from Phase 1 and 2 studies indicates bactericidal activities with minimal impact on gut microbiome compared with conventional therapy and an anti-inflammatory effect indicated by the reduction of bioactivity, IL-8 (interleukin-8) concentrations and toxin concentrations (A and B) in C. difficile strains exposed to ridinilazole. Collectively may potentially reduce the risk for CDI recurrence. • Cross-resistance: No cross-resistance reported (new class and structure). • Dose: Oral 200 mg, bid, every q12h for 10 days. • Adverse effects: According to a Phase 2 study that assessed the safety and efficacy of ridinilazole vs vancomycin for treatment of CDI in 100 patients, 82% of those treated with ridinilazole had adverse effects (n = 41/50), mostly mild (40% GIT related). One serious adverse effect (hypokalaemia) was reported. • Phase 2 studies have been conducted to evaluate the safety and efficacy of ridinilazole compared with two conventional antibiotics, fidaxomicin and vancomycin. • The first of two Phase 2 studies compared ridinilazole with vancomycin for the treatment of C. difficile-associated diarrhoea (CDAD) (NCT02092935). ― Time period: 26 June 2014 to October 2015. ― Study design: Randomized, double-blind, active-controlled, non-inferiority clinical study to investigate the efficacy and safety of ridinilazole 200 mg PO bid for 10 days (with alternating 200 mg placebo bid), compared with vancomycin 25 mg capsule qid for 10 days for the treatment of CDAD. ― Study population: 100 participants with clinical diagnosis of CDI plus laboratory diagnostic test. ― The study is being conducted in 33 centres in the USA and Canada. ― Included in the study were adults (≥ 18 years of age) with clinical diagnosis of CDI confirmed by laboratory diagnostic testing who have not received > 24 h antimicrobial treatment for their current CDAD. ― Excluded were patients with life-threatening or fulminant colitis and those on antibiotics or any other treatment for CDAD at the time of the study. ― The primary end-point was sustained clinical response, defined as clinical cure at the end of treatment and no recurrence within 30 days, which was used to establish non-inferiority (15% margin). ― Study results and conclusions: The study reported that of 69 CDI patients included in the primary efficacy (ridinilazole group, n = 36; vancomycin group, n = 33) trial, ridinilazole demonstrated superiority over vancomycin with an ORR at TOC visit of 66.7% (n = 24/36) in the ridinilazole arm compared with 42.4% (14/33) of those in the vancomycin arm, for a percentage difference of 21.1% (90% CI: 3.1–39.1, P = 0.0004). Ridinilazole was also found to be well tolerated, with an adverse event profile like that of vancomycin. • The second of two Phase 2 studies compared ridinilazole with fidaxomicin for the treatment of CDI (NCT02784002). ― Time period: December 2014 to August 2016. ― Study design: Randomized, open-label, active-controlled clinical study to investigate the safety and efficacy of ridinilazole (200 mg bid) for 10 days compared with fidaxomicin (200 mg bid) for 10 days for the treatment of CDI. ― Study population: 27 participants with clinical diagnosis of CDI plus laboratory diagnostic test. 84 2021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS ― The study was conducted in three countries (Czech Republic, United Kingdom, USA). ― Included in the study were adults (≥ 18 years of age) with clinical diagnosis of CDI confirmed by laboratory diagnostic test who had not received > 30 h antimicrobial treatment for their current CDI. ― Excluded were patients with life-threatening or fulminant CDI and those ≥ 2 episodes of CDI in the previous year and pregnant or breastfeeding women. ― Study results and conclusions: The study reported comparable sustained clinical response rates on day 30 post-EOT: 50% for ridinilazole compared with 46.2% for fidaxomicin; treatment difference, 2.9% (95% CI: −30.8 to 36.7). The study also reported that ridinilazole preserved gut microbiome diversity to a greater extent than fidaxomicin during CDI treatment. The study concluded that this finding is consistent with low CDI recurrence rates. • Phase 3 studies: Two Phase 3 studies, Ri-CoDIFy 1 and Ri-CoDIFy 2, are currently active. The studies will compare the sustained clinical response rate of ridinilazole (200 mg bid/10 days) with that of vancomycin (125 mg qid/10 days). • Phase 3 studies: Two identical studies (NCT03595553 and NCT03595566). ― Time period: January 2019 to November 2021 . ― Interventional, quadruple-blind, parallel assignment, randomized, active-controlled non-inferiority study to compare the efficacy and safety of ridinilazole with vancomycin for treatment of CDI. ― Study population: 680 (estimated in each study) adult patients to be randomly parallelly assigned to receive either oral ridinilazole (200 mg every 12 h) or oral vancomycin (125 mg every 6 h) for 10 days. ― The studies will take place in over 180 sites in 28 countries (Argentina, Australia, Belarus, Belgium, Brazil, Bulgaria, Canada, Chile, Czech Republic, Estonia, France, Georgia, Germany, Greece, Hungary, Israel, Korea, Latvia, Lithuania, Mexico, New Zealand, Peru, Poland, Portugal, Romania, Russia, Spain, USA). ― Included in the study are adults (≥ 18 years of age) presenting signs and symptoms of CDI, including diarrhoea, such that in the investigator’s opinion CDI antimicrobial therapy is required, and with presence of either toxin A and/or B of C. difficile in a stool sample determined by a positive free toxin test produced within 72 h prior to randomization. ― Excluded are all participants receiving effective antibacterial drug therapy (> 24 h prior to randomization), or participants with moderate or severe liver disease, severe neutropenia, a baseline QTc (corrected QT interval) of > 500 ms, known history of congenital long QT syndrome, uncompensated heart failure, uncorrected abnormal K+ or Mg++ blood levels or severe left ventricular hypertrophy. ― The primary outcome is clinical response determined by the investigator at the TOC visit. ― The primary efficacy end-point is achievement of a sustained clinical response, defined as clinical cure at the TOC visit and no recurrence within 30 days post-EOT. ― The primary efficacy evaluation is done on the m-MITT population (all individuals with CDI confirmed by the presence of free toxin in stool who were randomly assigned to receive one or more doses of the study drug). ― Non-inferiority margin: 15%. References Bassères E, Endres BT, Khaleduzzaman M, Miraftabi F, Alam MJ, Vickers RJ et al. Impact on toxin production and cell morphology in Clostridium difficile by ridinilazole (SMT19969), a novel treatment for C. difficile infection. J Antimicrob Chemother. 2016;71(5):1245–51. doi:10.1093/jac/dkv498. Bassères E, Endres BT, Vickers R, Alam MJ, Begum K, Garey K. Transcriptome functional analysis of Clostridium difficile exposed to ridinilazole: insight into potential mechanism of action. In: Abstracts of the Twenty-seventh European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Vienna, Austria: Abstract EP0404. Hoboken (NJ): Blackwell; 2017. 852021 ANTIBACTERIAL AGENTS IN CLINICAL AND PRECLINICAL DEVELOPMENT: AN OVERVIEW AND ANALYSIS Carlson TJ, Gonzales-Luna AJ, Garey KW. Recent developments in antimicrobial therapy for gastrointestinal infections. Curr Opin Gastroenterol. 2021;37(1):30–6. doi:10.1097/MOG.0000000000000696. Cho JC, Crotty MP, Pardo J. Ridinilazole: a novel antimicrobial for Clostridium difficile infection. Ann Gastroenterol. 2019;32(2):134–40. doi:10.20524/aog.2018.0336. Goldstein EJ, Citron DM, Tyrrell KL, Merriam CV. Comparative in vitro activities of SMT19969, a new antimicrobial agent, against Clostridium difficile and 350 gram-positive and gram-negative aerobic and anaerobic intestinal flora isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(10):4872–6. doi:10.1128/AAC.01136-13. Mitra M, Chilton C, Freeman J, Wood H, Quirke P, Taylor M et al. Preservation of gut microbiome following ridinilazole vs. fidaxomicin treatment of Clostridium difficile infection. Open Forum Infect Dis. 2017;4(Suppl_1):S526–7. doi:10.1093/ofid/ofx163.1372. Qian X, Yanagi K, Kane AV, Alden N, Lei M, Snydman DR et al. Ridinilazole, a narrow spectrum antibiotic for treatment of Clostridioides difficile infection, enhances preservation of microbiota-dependent bile acids. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2020;319(2):G227–37. Vickers R, Robinson N, Best E, Echols R, Tillotson G, Wilcox M. A randomised phase 1 study to investigate safety, pharmacokinetics and impact on gut microbiota following single and multiple oral doses in healthy male subjects of SMT19969, a novel agent for Clostridium difficile infections. BMC Infect Dis. 2015;15:91. doi:10.1186/s12879-015- 0759-5. Vickers RJ, Tillotson GS, Nathan R, Hazan S, Pullman J, Lucasti C et al. Efficacy and safety of ridinilazole compared with vancomycin for the treatment of Clostridium difficile infection: a phase 2, randomised, double-blind, active- controlled, non-inferiority study. Lancet Infect Dis. 2017;17(7):735–44. doi:10.1016/S1473-3099(17)30235-9.

World Health Organization Antimicrobial Resistance Division 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27 Switzerland https://www.who.int/antimicrobial-resistance/en/

臨床および前臨床開発中の抗菌薬 （2021年）： 概要および解析 臨床および前臨床開発中の抗菌薬 （2021年）： 概要および解析 ©National Center for Global Health and Medline 2023 この翻訳版は世界保健機関（WHO）が作成したものではない。WHO はこの翻訳の内容や正確性について責任 を負わない。オリジナルの英語版「2021 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis」。ジュネーブ：世界保健機関；2022年。ライセンス：CC BY-NC-SA 3.0 IGOを法的 拘束力のある原本とする。 この翻訳版は、CC BY-NC-SA 3.0の下で利用可能である。 この報告書は、2022 年に世界保健機構（World Health Organization：WHO）が発行した「2021 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis」を日本語に翻訳したものです。 翻訳と発行は、国立国際医療研究センター（National Center for Global Health and Medicine: NCGM）がWHO の許可を得て行いました。日本語版の品質と忠実な翻訳に対する責任は NCGMにあります。 翻訳は NCGMに設置された AMR臨床リファレンスセンター（AMR Clinical Reference Center: AMRCRC）が 担当し、有識者による十分な監訳を行ったうえで、原文の内容が損なわれていないことを確認しています。 問い合わせ先：amr-crc@hosp.ncgm.go.jp ホームページ：https://amrcrc.ncgm.go.jp 原本の英語版と日本語版の間に矛盾が生じている場合は、英語版を正しいものとしてください。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021 年）：概要および解析© National Center for Global Health and Medline 2023

iv 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 目次 謝辞 vii 略語および頭字語 viii 要約 x 1. はじめに 1 2. 2017年 7月 1日以降に販売承認を取得した薬剤 4 3. 臨床開発中の薬剤 9 3.1. WHO優先度が高い病原体に対して開発中の抗菌薬 9 3.1.1. ペニシリン結合タンパク質阻害剤-β-ラクタム 12 3.1.2. タンパク質合成阻害剤 – テトラサイクリン系薬 16 3.1.3. タンパク質合成阻害剤 – アミノグリコシド系薬 17 3.1.4. タンパク質合成阻害剤 – オキサゾリジノン 17 3.1.5. タンパク質合成阻害剤 – マクロライド系薬およびケトライド系薬 17 3.1.6. トポイソメラーゼ阻害剤 – さまざまなクラス 18 3.1.7. FabI阻害剤 – ピリド・エナミド 19 3.1.8. FtsZ阻害剤 19 3.1.9. 抗微生物薬のハイブリッド 20 3.1.10. 細胞膜 – ポリミキシン 20 3.1.11. 未発表の化合物 20 3.1.12. 選択基準を満たしていない、開発中の注目すべき化合物 21 3.2. TBの治療薬として開発中の薬剤 21 3.3. CDIの治療薬として開発中の薬剤 24 3.4.1. 抗体 28 3.4.2. バクテリオファージおよびファージ由来の酵素 29 3.4.3. マイクロバイオーム調節剤 30 3.4.4. 免疫調節剤 32 3.4.5. その他 32 3.5. 活発に開発していない薬剤または最近の情報がない薬剤 33 4. 前臨床開発中の薬剤 36 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 v 4.1. 地理的分布 36 4.2. 前臨床開発中の薬剤の分類 38 4.3. 前臨床パイプラインに含まれる薬剤の抗菌スペクトル 40 4.4. 前臨床データの考察 41 5. 考察 43 5.1. 新薬は主として既存クラスの誘導体であり、CRABおよび CRPAを標的とするものは少ない。 43 5.2. 優先病原体に対する「従来型」臨床パイプラインは、依然として不十分である。 43 5.3. グラム陰性細菌種についてのイノベーションは依然として困難 44 5.4. 非従来型アプローチの多様性 45 5.5. 活気があるものの変動性が大きい前臨床パイプライン 45 5.6. 見通し 45 5.7. 現在の臨床研究開発状況に存在するギャップと制約 46 6. 方法 48 6.1. 臨床パイプライン分析 48 6.1.1. 適用範囲および組み入れ／除外基準 48 6.1.2. 検索戦略 49 6.1.3. 優先病原体とイノベーション基準に基づく活動評価 50 6.2. 前臨床パイプラインのレビュー 51 6.2.1 適用範囲および組み入れ／除外基準 51 6.2.2. データ収集 51 6.3. 方法上の考慮事項 52 6.3.1. データ品質の変動性 52 6.3.2. 限界 52 参考文献 54 付録 1. 諮問グループメンバーの利益関係の宣言 63 付録 2. 第 3相抗菌薬の背景情報 65 vi 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 表 1. 2017年 7月 1日～2021年 11月 1日に販売承認を取得した抗菌薬 6 表 2. WHO優先度が高い病原体に対して開発中の抗菌薬 9 表 3. 一般的な β-ラクタマーゼに対する β-ラクタムおよび β-ラクタム／BLI配合剤の期待される活性 13 表 4. 臨床開発中の β-ラクタマーゼにおける TB性および非結核性マイコバクテリアの治療を目的とした 抗菌薬 22 表 5. CDI治療薬として臨床開発中の従来型の抗菌薬 24 表 6. 臨床開発中の非従来型の抗菌薬 26 表 7. 現在開発中でない薬剤 34 表 8. 抗菌薬カテゴリー別の前臨床プログラムの分布 38 表 9. MoA別および前臨床開発段階別のプログラム分布 39 表 10. WHOによる病原体の優先度別に示す種特異的プログラムで申告された微生物学的活性の分布 40 表 11. 製品の種類別およびWHO優先病原体別に示す種特異的プログラムの分布 41 表 12. 従来型および非従来型抗菌薬の構造と開発目標 48 図 1. 臨床開発段階別の従来型と非従来型の抗菌薬（第 1～3相および NDA） xii 図 2. 意図した標的別の臨床開発中の従来型と非従来型の抗菌薬（第 1～3相および NDA） xii 図 3. 2019 年～2021 年の分析で把握された前臨床パイプラインプロジェクトを担う 121 の機関の地理的分 布 36 図 4. 前臨床パイプラインプロジェクトを担うグループの種類別分類 37 図 5. 前臨床パイプラインプロジェクトを担う企業の株式公開状況別および規模別の分類 37 図 6. 3年間での前臨床開発段階別のプログラム分類 39 図 7. WHO優先病原体を標的とした臨床パイプラインに含まれる抗生物質の概要 43 図 8. 臨床パイプラインに含まれる非従来型抗菌薬の概要 45 図 9. 従来型医薬品の開発段階。本報告書に含めた前臨床相は赤字で示す 51 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 vii 謝辞 この著作物は、Peter Beyer（WHO抗微生物薬耐性部門長）および Haileye sus Getahun（WHO抗微生 物薬耐性部長）の監督下、Valeria Gigante（チームリーダー、WHO 抗微生物薬耐性部門）が Mark Butler、Richard Alm、Pilar Garcia-Vello（WHOコンサルタント）および Hatim Sati（WHO技術責任者、 抗微生物薬耐性部門）の支援を受けて作成した。 2021年 11月 29日と 30日にオンライン会合で、本報告書に記載の抗菌薬について議論と評価を行って いただいた抗菌薬治療の研究開発（R&D）に関する諮問グループの方に感謝の意を表する。諮問グルー プは以下で構成された： • Cesar Arias は、米国ヒューストンにあるテキサス大学健康科学センターの教授であり、コロンビア のエルボスケ大学、微生物ゲノミクス国際センター分子遺伝学・抗微生物薬耐性ユニットの創設者お よび科学顧問である。 • Lloyd Czaplewskiは、英国（グレートブリテンおよび北アイルランド連合王国）の Chemical Biology Venturesの取締役である。 •Prabhavathi Fernandesは、スイスにあるグローバル抗微生物薬研究開発パートナーシップ（GARDP） の科学諮問委員会委員長であり、米国で独立コンサルタントもしている。 • FrançoisFranceschi は、スイスにある GARDP の財産評価および開発のプロジェクトリーダーである （オブザーバー）。 • Stephan Harbarth は、スイスにあるジュネーブ大学病院、WHO 協力センターの感染症・感染対策プ ログラム部門の正教授である。 • Lesley Ogilvieは、ドイツにある Global AMR R&D Hubの上席科学プログラムオフィサーである（オ ブザーバー）。 • Roman Kozlovは、ロシア連邦にあるスモレンスク州立医科大学の学長である。 • Christian Lienhardt は、フランスにある持続可能な開発に関する研究所とモンペリエ大学の研究所長 である。 • Norio Ohmagariは、日本の国立国際医療研究センター、国際感染症センターのセンター長である。 • Mical Paulは、イスラエルにある Rambam Health Care Campusの感染症研究所の所長である。 • John H. Rexは、米国テキサス州ヒューストンにある AMR Solutionsの編集長であり、マクガバン医 科大学の医学部非常勤教授である。 • Mike Sharland は、WHO 抗微生物薬ワーキンググループの EML/EMLc（WHO 必須医薬品リスト／ WHO 小児用必須医薬品リスト）の座長であり英国ロンドンにあるセントジョージズ大学の教授であ る（オブザーバー）。 • Lynn Silverは、米国にある LL Silver Consultingのオーナーである。 • Melvin Spigelmanは、米国にある Global Alliance for TB Drug Development（TBアライアンス）の社 長兼最高経営責任者である（オブザーバー）。 • Guy Thwautesは、ベトナムにあるオックスフォード大学臨床研究ユニットの長である。 また、ロシア連邦と日本からそれぞれ前臨床データを提供してくださった Roman Kozlov および Norio Ohmagari、ならびに WHO の前臨床データコールに参加していただいた個々の企業と BEAM Alliance （CARB-X）および Novo Holdings REPAIR Impact Fundにも感謝の意を表する。 本パイプライン解析の今後の版に関するフィードバックと追加情報を歓迎する。コメントがあれば、 antibacterialpipeline@who.intまでメールしてください。 資金援助 本報告書の資金提供は、オーストリア政府、ドイツ政府および GARDPのご好意により行われた。 viii 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 略語および頭字語 ABC Acinetobacter baumannii-calcoaceticus 複 合体 ABSSSI 急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症 Abx MCP 抗微生物大環状ペプチド AMR 抗微生物薬耐性 AP 急性腎盂腎炎 AWaRe Access、Watch、Reserve（WHO分類） BARDA バイオメディカル先端研究開発局 bid bis in dieまたは 1日 2回 BLI β-ラクタマーゼ阻害剤 BPaL ベダキリン、プレトマニド、リネゾリド BSI 血流感染 CABP 市中感染細菌性肺炎 CAP 市中感染性肺炎 CDAD クロストリディオイデス・ディフィシル に関連する下痢 CDI クロストリディオイデス・ディフィシル 感染 CDSCO インド政府の中央医薬品標準管理組織 CF 嚢胞性線維症 CHAI クリントン・ヘルス・アクセス・イニシ アチブ cIAI 複雑性腹腔内感染症 COVID-19 新型コロナウイルス感染症 CRAB カ ル バ ペ ネ ム 耐 性 Acinetobacter baumannii（アシネトバクター） CRABC カ ル バ ペ ネ ム 耐 性 Acinetobacter baumannii複合体 CRE カルバペネム耐性 Enterobacterales（腸内 細菌目細菌） CRISPR クラスターを形成し規則的に間隔が空い ている短い回文配列の繰り返し CRPA カ ル バ ペ ネ ム 耐 性 Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌） cSSTI 複雑性皮膚・軟部組織感染症 CTA 治験申請 cUTI 複雑性尿路感染症 CYP シトクロム P450 DBO ジアザビシクロオクタン DOI 利益の申告 DprE1 デカプレニルホスホリル-β-D-リボー ス 2-エピメラーゼ EIND 緊急用治験薬 EMA 欧州医薬品庁 EML WHO必須医薬品リスト EMLc WHO小児用必須医薬品リスト EOT 投与終了 ESBL 基質拡張型 β-ラクタマーゼ FabI エノイル・アシル担体タンパク質還元 酵素 FimH 1 型フィンブリン D-マンノース特異的 アドヘシン FtsZ フィラメント温度感受性 Z GARDP グローバル抗微生物薬研究開発パート ナーシップ GIT 消化管 G-ve グラム陰性 G+ve グラム陽性 G7 先進 7ヵ国財務相・中央銀行総裁会議 GyrA DNAジャイレースサブユニット A GyrB DNAジャイレースサブユニット B HABP 院内感染細菌性肺炎 HAP 院内感染性肺炎 IAI 腹腔内感染 ICTRP 国際臨床試験登録プラットフォーム IgG 免疫グロブリン G IgM 免疫グロブリン M IM 筋肉内 IMI イミペネム加水分解性 β-ラクタマーゼ IMP イミペネムに対する活性型 β-ラクタマ ーゼ IND 治験薬 iv 静脈内 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 ix KPC Klebsiella pneumoniae（クレ ブシエラ菌性肺炎）カルバペ ネマーゼ LeuRS ロイシル tRNAシンテターゼ m-MITT 微生物学的修正 intent-to- treat m-MITTR 微生物学的修正 intent-to- treat耐性 m-MITTS 微生物学的修正 intent-to-treat感受性 MAA 販売承認申請 MBL メタロ-β-ラクタマーゼ MDR 多剤耐性 MDR/RR-TB TB 多剤耐性またはリファンピシン耐性 MIC 最小発育阻止濃度 MoA 作用機序 MRSA メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 NAAT 核酸増幅検査 NDA 新薬承認申請 NDM ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ NIAID 米国国立アレルギー・感染症研究所 OmpA 外膜ポリン A OPP WHO 優先病原体リストに記載されてい る他の優先病原体（優先度が「高い」お よび「中程度」） ORR 全奏効率 OUCRU オックスフォード大学臨床ユニット OXA オキサシリナーゼ PBP ペニシリン結合タンパク質 PDMA 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 （日本） PK/PD 薬物動態／薬力学 PO per osまたは経口投与 qid quater in dieまたは 1日 4回 R&D 研究開発 RCT ランダム化対照試験 Rhu-pGSN rhu-血漿ゲルソリン rRNA リボソーム RNA SBL セリン-β-ラクタマーゼ spp species pluralisまたは複数種 T3SS III型分泌系 TB 結核 TBP テビペネム TBP-PI テビペネムピボキシル TEAE 治療下で発現した有害作用 tet テトラサイクリン耐性コー ド遺伝子 TOC 治療の評価 tRNA トランスファーRNA（転移 RNA） US FDA 米国食品医薬品局 UTI 尿路感染 uUTI 単純性尿路感染 VABP 人工呼吸器関連細菌性肺炎 VAP 人工呼吸器関連肺炎 VIM ヴェローナインテグロンでコードされ たメタロ-β-ラクタマーゼ VRE バンコマイシン耐性腸球菌 WHO 世界保健機関 XDR 広範囲の薬剤耐性 x 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 要約 本報告書では、前臨床（3 年目の年次レビュー）および臨床（5 年目の年次レビュ ー）開発における抗菌薬の解析を示す。今回の解析は、世界中で開発されている 従来型（直接作用型小分子）および非従来型の抗菌薬を対象としている。現在の パイプラインではWHOの優先細菌病原体（1）、Mycobacterium tuberculosis（結 核菌）および Clostridioides difficile（クロストリディオイデス・ディフィシル）が 引き起こす感染症にどの程度対応しているかを評価する。また、本報告書では、 従来型の薬剤が事前に規定された一連のイノベーション基準、すなわち既知の交 差耐性、新規標的、作用機序（MoA）および／またはクラスの欠如を満たすかど うかについても評価する。 臨床パイプラインに関する重要な事実： • 現在の臨床抗菌薬パイプラインには、1 種類以上の新規治療薬を含む 77 種類の抗微生物薬およ び／または配合剤が含まれている。これらのうち、45 剤は従来型の抗菌薬であり、32 剤は従来 型ではない。さらに、NDA（新薬承認申請）/MAA（販売承認申請）段階にはさらに 3 種類の抗 微生物薬がある。 • 従来型の 45 種類の抗微生物薬のうち、27 剤（60%）は WHO の優先病原体に対して活性を示 し、13剤（28%）は M. tuberculosisに対して、5剤（11%）は C. difficileに対してのみ活性を示 すことが報告されている。 • 開発中の 27種類の抗微生物薬を、WHO優先病原体を用いて解析したところ、以下の結果が得ら れた。 — 6剤がWHOイノベーション基準の 1項目以上を満たしている。 — これらの 6種類の「革新的化合物」うち、「重要」カテゴリー（すなわち、CRAB、CRPA、 CRE）の多剤耐性（MDR）グラム陰性菌の 1 種以上に対して活性を示すのは 2 剤のみであ る。また、40%超（13/27）が β-ラクタム阻害剤と β-ラクタマーゼ阻害剤（BLI）の配合剤で あり、メタロ-β-ラクタマーゼ（MBL）産生細菌に対する活性に大きな隔たりがある。 • 従来型の 45 種類の抗菌薬うち、7 種類の新規製剤が前回の報告以降に臨床パイプラインに入っ ている。また、6 剤は中止になったか、またはこれらに関する情報が最近得られていない（3.5 項を参照）。 • 非従来型の 32種類の抗菌薬の解析では、以下のことが示されている。 — これらの抗菌薬のうち6剤は抗体、9剤はバクテリオファージまたはファージ由来の酵素、10 剤はマイクロバイオーム調節剤、1剤は免疫調節剤、および 6剤はそのその他の薬剤に分類さ れる。 • 新たに承認された抗菌薬の解析では、以下のことが示されている。 — 2017年 7月 1日以降、12種類の新規抗微生物薬が米国食品医薬品局（US FDA）もしくは欧 州医薬品庁（EMA）またはその両方により承認されている。 — 一部の例外を除き、新たに承認されたすべての薬剤は、既存の治療を上回る臨床的有益性が 限定的である。 — 新たに承認された抗微生物薬の80%超（10/12）は、耐性機序の解明された既存の抗微生物薬 クラスに属する。 — 前回の報告以降、ESBL や AmpC などさまざまな β-ラクタマーゼを有する分離株など重要な グラム陰性菌 3株すべてに対して有効な 1種の新規抗菌薬セフィデロコルが承認された。 • 全体として、臨床パイプラインおよび最近承認された抗菌薬は、抗微生物薬耐性（AMR）の出 現および拡散の増加という課題に取り組むには不十分である（2）。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 xi 前臨床パイプラインに関する重要な事実 • 前臨床段階にある 217種類の抗菌薬／プログラムを開発している営利団体と非営利団体が 121あ る。 • 前臨床パイプラインの年次解析では、1 年後からもう 1 年後までに開発プログラムの 1/3 が中止 されていることが示されている。 • WHO の重要な病原体に対する前臨床パイプラインでは、多くの薬剤が複数の病原体に対して活 性を示す。全体で Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）に対しては 69 剤（31.8%）が活性を示 し、Acinetobacter baumannii（アシネトバクター）に対しては 50 剤（23%）が活性を示す。さ らに、薬剤の約 28%が主要な Enterobacterales（腸内細菌目細菌）を標的とする。 • 製剤開発者は合計 95 剤（43.8%）を種特異的として分類している。このうち、44 剤が WHO の 重要なグラム陰性菌を標的とする。21剤は P. aeruginosaを標的とし、8剤は A. baumanniiを標 的とし、および 15 剤は Enterobacterales を標的とする。さらに、種特異的な 19 剤が Staphylococcus aureus（黄色ブドウ球菌）、20剤がM. tuberculosisを標的とする。 • 前臨床パイプラインには、直接作用型小分子が 90 剤（41.5%）、抗微生物ペプチドが 33 剤 （15.2%）、ならびにバクテリオファージが 28 剤（12.9%）、抗体が 8 剤（3.7%）および免疫 調節化合物が 7剤（3.2%）などの非従来型の製剤が 92剤（42.4%）含まれている（表 8）。 • 単剤として合計 152 種類の薬剤（70%）が開発中であったが、他の薬剤との併用では 39 種類の 化合物（18%）が開発中であった。26 のプログラム（12%）では、この情報は提供されなかっ た。 • 前臨床開発における薬剤の MoA によると、56 剤（25.8%）は細胞膜に直接作用し、37 剤 （17.1%）は細胞壁合成を標的とし、24 剤（11.1%）は病原性因子を標的とし、18 剤（8.3%） はタンパク質合成を標的とし、10剤（4.6%）は免疫調節を介して作用する。 • 前臨床開発研究プロジェクトの大部分（50.4%）は欧州地域で行われ、次いでアメリカ地域（主 に米国とカナダ）が 37.2%、西太平洋地域が 9.3%、東南アジア地域が 4.1%である。 • 前臨床パイプラインは引き続き企業が優位に立っている（n = 103；85.1%）。これらの営利団 体のうち最も多い（n = 84; 81.6%）のは個人所有の企業であり、全企業のうちかなりの割合が従 業員 50人未満である。 最近の販売承認 2017年から 2021年 11月 1日（この著作物のカットオフ日）までに、12種類の新規抗菌薬が承認され た（表 1）。 イノベーション 抗菌薬の評価は、4 つの WHO イノベーション基準、すなわち新規化学物質クラス、新規標的、新規 MoA、および既知の交差耐性がないことに照らして行う。最近承認された抗菌薬のイノベーションは限 定的である。新たに承認された薬剤のほとんどは、既存のクラスの誘導体であり、2 種類の化合物（レ ファムリン、およびメロペネムとの併用でのバボルバクタム）のみが、新規化学物質クラスを表す 1 つ のイノベーション基準を満たしている。交差耐性がないことを評価する場合、3 種類の化合物（バボル バクタムとメロペネムの配合剤、レファムリン、およびセフィデロコル）に関連する確定的データは得 られていない。 WHO優先病原体リストに対する評価 新たに承認された製剤が世界の公衆衛生上の優先課題にどの程度対応しているかを評価したところ、カ ルバペネム耐性 A. baumanni（CRAB）、P. aeruginosa （CRPA）、およびいくらかのカルバペネム耐 性 Enterobacterales（CRE）を標的とする薬剤は 1種類のみであり、CREを標的とする薬剤は 5種類、 WHO 優先病原体リストで優先度が「高い」または「中程度」の他の優先病原体（OPP）を標的とする 薬剤は 7種類であることが明らかになった。耐性 M. tuberculosisの治療については、広範囲の薬剤耐性 結核（XDR-TB）および薬剤不耐性または薬剤不応性の多剤耐性結核（MDR-TB）の治療に対し、他の 2 種類の抗菌薬（ベダキリンおよびリネゾリド）との併用で 1 剤のプレトマニドが承認された。重要な 病原体（CRAB、CRPA、CRE）を標的とする薬剤が 1 剤しかないので、これらの病原体に起因する感 染症を治療する新規製剤が必要となる緊急性が高まる。この緊急性は、使用に伴って耐性が生じる可能 性があること、また有効な新規薬剤を保存してその耐用寿命を確保する必要があることを考えると顕著 である。 xii 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 臨床開発中の従来型の抗菌薬パイプライン 2021年 11 月 1日の時点で、WHO優先病原体である M. tuberculosisおよび C. difficileを標的とする新 規治療物質を有する 45 種類の抗微生物薬が、臨床開発の異なる相にあった（第 1～3相）（図 1）。新 規治療物質は、新規物質、新規化学物質、新規生物学的物質および／または新規分子物質を有するあら ゆる抗微生物薬と定義される（3）。 臨床開発中の 45 種類の抗微生物薬のうち、27 剤は WHO 細菌優先病原体を標的とする（図 2）。これ らのうち 50%超（n = 17）は、重要なグラム陰性病原菌に対して活性を示しており、7剤は CRABを、 5剤は CRPAを、11剤は CREを標的とする。 特定された 45種類の抗微生物薬のうち 13剤は TBの治療薬として、5剤は C. difficile感染症（CDI）の 治療薬として開発中である。 図 1. 臨床開発段階別の従来型と非従来型の抗菌薬（第 1～3相および NDA） 図 2. 意図した標的別の臨床開発中の従来型と非従来型の抗菌薬（第 1～3相および NDA） 従来型（46） 非従来型（34） 第 1相 (34) 第 1/2相および第 2相 （29） 第 2/3相および 第 3相（14） NDA (3) NDA：新薬承認申請 重要 (29) 高いおよび中程度 （18） C.difficile (17) TB (14) NDA：新薬承認申請 BPPL：Bacterial Priority Pathogen List優先細菌病原体リスト 一部の抗菌薬は一部の病原体に対して活性を示し、他の抗菌薬は試験対象の WHO BPPL に対 する活性を確認していないため、総数は 80剤ではない可能性がある。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 xiii イノベーション WHO 優先病原体に対して開発中の従来型の 27 種類の抗微生物薬のうち、6 剤が WHO イノベーション 基準 4 項目のうち 1 項目以上を満たしている。重要なグラム陰性菌の 1 種以上を標的とするのは、2剤 のみ（タニボルバクタムおよび VNRX-7145 とセフチブテンの併用）である。現在の抗微生物薬パイプ ラインは、イノベーション基準への反応が不十分なβ-ラクタム／BLI配合剤が主流であり続けている（n = 13、WHO優先病原体を標的とする抗微生物薬の 50%）。M. tuberculosisを対象に開発されている 13 種類の薬剤のうち、6 剤はイノベーション基準「既知の交差耐性がない」を満たしており、7 剤は新規 化学物質クラスである。CDI については、パイプラインに含まれる 5種類の製剤のほかに 4 剤の革新的 な薬剤があり、そのうち 2剤は 4つのイノベーション基準すべてに対応している。 1 つ以上のイノベーション基準を満たすことは、製剤が既存の抗菌薬耐性機序を克服できる可能性を示 すものであり、新規抗菌化合物に対するWHOの評価において極めて重要な要素である。 第 3相抗菌薬の臨床的有用性の可能性 第 3相試験の従来型の各抗菌薬の臨床的有用性の可能性を付録 2 に示す。この情報は公表された情報か ら得られる。その目的は、臨床で使用する可能性に関連した特定の薬の種類の特性、および該当する場 合は臨床試験の設計と結果に焦点を当てることである。2020 年の最終報告以降、ナフィスロマイシン （旧WCK 4873）について臨床有用性の表を追加している。 臨床パイプラインに含まれる非従来型の抗菌薬 臨床パイプラインの解析には、非従来型の抗菌薬が 32剤含まれた（NDA/MAA段階にある 2種類の抗菌 薬に加えて）（図 1）。 • 12剤が重要なグラム陰性菌を標的とする（5剤が緑膿菌、3剤が Escherichia coli（大腸菌）、および 1剤が Campylobacter jejuni/E. coli、3剤がグラム陽性菌とグラム陰性菌に対して広域スペクトル活性 を有する）。 • 8剤は優先度が高いおよび中程度のグラム陰性菌を標的とする（7剤がS. aureus［黄色ブドウ球菌］、 1剤が Helicobacter pylori［ピロリ菌］）。 • 1種類の薬剤は TBを標的とし、12種類は C. difficileを標的とする。 これらの非従来型のアプローチは多様であり、抗体が 6 剤、バクテリオファージおよびファージ由来の 酵素が 9 剤、マイクロバイオーム調節剤が 11 剤、免疫調節剤が 2 剤、ならびに抗病原菌剤を含むその 他の薬剤 6 剤などがある。これらの製剤のほとんどは、単剤での治療を意図したものではなく、従来型 の薬剤の補完を意図したものである。 前臨床抗菌薬パイプライン 前臨床パイプラインデータベースには、WHO 優先病原体である M. tuberculosis および C. difficile を標 的とする 217 種類の抗菌薬が登録されている。これらのデータは、WHO のデータコールを介して収集 され、パブリックドメインで入手できる製剤情報を対象としたデスクレビューにより補完された。この インタラクティブデータベースには、リード最適化から治験申請（CTA）／治験薬（IND）を可能にす る試験までの前臨床医薬品候補などがあり、従来型の抗微生物薬、ならびにバイオ医薬品、バクテリオ ファージなどの非従来型のアプローチに至るまで、世界中の営利団体や非営利団体が開発中の前臨床医 薬品候補が含まれている。前臨床パイプラインは動的かつ革新的であり、薬剤耐性菌感染症の予防およ び治療を目的として世界の多くの地域で開発中の薬剤を扱っている。 現在の臨床研究開発状況に存在するギャップと制約 2021 年の抗菌薬パイプラインのレビューおよび解析の結果、最近承認された抗菌薬、ならびに臨床開 発のさまざまな段階にある抗菌薬は、抗微生物薬耐性感染症の出現および拡大に対処するには依然とし て不十分であると結論付けられた。さらに、このレビューでは以下のことが明らかになった。 • 最近承認された抗菌薬の中で、（CREに加えて）WHOの重要な病原菌であるCRABおよびCRAPに 対して使用することを意図しているのは、1種類の化合物セフィデロコルのみである。 • 第 1～3相の 27製剤のほとんどは、β-ラクタムと BLI配合剤である。大部分の BLIはクラス A、Cお よびいくらかの D 酵素を阻害するが、クラス B 酵素（MBL）を阻害するのは 3 剤のみであり、MDR A. baumanniiおよび緑膿菌による感染症にはほとんど対応していない。 xiv 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 • 2017 年以降に承認された製剤はわずか 12 剤であり、従来型の研究開発モデルでは相当な時間が必要 であること、また全体的に臨床パイプラインの規模が小さいことも反映している。 • WHO が優先病原体として挙げた細菌に対する臨床パイプラインのさまざまな段階にある従来型の製 剤は 27 剤ある。しかし、この数値は推定される不具合発生率（4）または自主的な製剤開発中止を考 慮して解釈する必要がある。また、投資や償還計画など販売承認の達成と維持を困難にする障害もい くつかある。 • 第 3 相試験で使用する製剤の大部分は静脈内（iv）投与製剤として開発されている。経口製剤として 開発されているのは 2 剤のみである。経口抗微生物薬は必要とされており、静脈内投与からのステッ プダウンや外来での感染治療の選択肢をもたらす可能性がある。長期の静脈内投与に伴う副作用を制 限することに加え、優先病原体に対する新規経口抗微生物薬を選択できれば、入院とそれに伴う費用 が減り、院内感染リスクが低減し、抗微生物薬治療の最適化が容易になる可能性もある。 • 総じて、新たに承認された薬剤の世界的な利用可能性および承認された製剤の中での小児適応の開発 の両方に遅れがある。 編集上の注意：本報告書では、抗菌薬および抗微生物薬という用語を多少互換的に使用する。これに関 連して、解析対象の抗微生物薬は細菌を死滅させたり、細菌の増殖を阻止したりする抗微生物薬である。 また、本報告では、Enterobacteriaceae（腸内細菌科）の代わりに Enterobacterales が使用された。同 じことが Clostridioides difficile（旧名称 Clostridium difficile）にも当てはまる。 本報告書に含まれるすべてのデータは、WHO Global Observatory on Health R&Dからダウンロード できる。 臨 床 パ イ プ ラ イ ン : https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research-and- development/monitoring/antibacterial-products-in-clinical-development-for-priority-pathogens 前臨床パイプライン： https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research-and- development/monitoring/who-antibacterial-preclinical-pipeline-review

2 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 はじめに 1 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 1 1. はじめに 抗菌薬耐性の出現は、細菌の通常の進化プロセスである。しかし、このプロセス は、ヒトや動物の健康において抗菌薬の広範な使用および誤用に起因して生じる 選択的圧力によって増幅される。WHOのGlobal Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System（GLASS）（2）の報告では、特に低所得国および中所得国 で抗菌薬耐性が増加傾向にあり、死亡率と罹病率が大幅に上昇していることが確 認されている（5）。小児や新生児などの脆弱な集団は、これらの国における抗微 生物薬耐性感染症に偏って影響され、肺炎や血流感染症（BSI）は 5歳未満での小 児期死亡の主な原因の 1 つである。敗血症を有する新生児の約 30%は、第 1 選択 の抗微生物薬に耐性を示す細菌感染症により死亡する（6）。 このため、新規抗菌薬治療が緊急に必要とされている。この非臨床および臨床抗菌薬開発パイプライン の解析により、政策立案者、臨床医および研究者は、今後 8～10 年間にどの抗菌薬が臨床現場で使用さ れる可能性があるかを評価することができる。パイプラインにはいくつかの革新的な製剤が含まれてい るが、医薬品開発プロセスに特徴的な高い不具合率のために市場に出てくる可能性が高いのはそのうち のほんの一部である（4）。 2020 年の前版と同様に、本報告書には臨床開発パイプラインにあるモノクローナル抗体、バクテリオ ファージ、抗微生物ペプチド、抗菌エンハンサーやその他の製剤など、非従来的な製剤の包括的な概要 が記載されている。WHO の前臨床抗菌薬データベースと併せて、本臨床レビューにより、探求されて いる代替的な革新的アプローチのモニタリングが可能になる。これらの新規アプローチが公衆衛生に及 ぼす可能性のある影響を評価するため、さらなる研究を行う必要がある。 臨床パイプラインを第3章に、前臨床パイプラインを第4章に示す。また、データベースはWHO Global Observatory on Health R&Dからダウンロードできる。 本報告書により、前臨床および臨床パイプラインが中小企業によって推進され続けていることが確認で きるが、それらの中小企業は、概して規制当局の承認を得るまでの後期臨床開発の資金を得るために投 資家を見つけることに苦労している。この点において、最も革新的かつ有望ないくつかの製剤プロジェ クトが必要な資金を受け取るためには、2020 年に開始された AMR Action Fund が極めて重要となる。 ファンドは登録までの財務ギャップの橋渡しに役立つ場合があるものの、多くの企業は、製剤サプライ チェーンを維持し、必要な登録後試験の資金を調達し、投資家に返済するための十分な収入がない限り、 登録後まで生き残ることができない。さらに、ほぼすべての新規抗菌治療薬が WHO AWaRe（Access、 Watch、Reserve）分類の「Reserve」抗微生物薬に分類される可能性が高く、これにより販売数量が 制限され、企業が必要な収入を生むことが難しくなっている（7）。抗菌薬の責任ある使用を確実にし、 その有効性を維持するために AWaRe 分類の実施は重要であるが、新規および必要な Reserve抗微生物 薬は、登録されたら確実に市場に残るようにさらなる研究を行う必要があり、またそれにより、耐性レ ベルが上昇したときに利用できるよう真に確保しておく必要がある。これには、英国がG7（7ヵ国）議 長国として、抗微生物薬開発を支援するための行動に関する G7 財務大臣の声明などで強調したように、 抗菌薬の調達と償還に関する新しい戦略が緊急に必要である。また、同声明では、抗菌薬開発の経済状 況を改善するために G7諸国がこれまでに講じた措置の例の概要も示された（8）。 より多くの国が、理想的には協調的な形で行動し、好ましい市場力学を開発し、抗微生物薬の研究開発 とイノベーションの推進に必要な金銭的インセンティブを創出する必要がある。これにより、グローバ ルコミュニティが、臨床上の有益性を示す革新的な新規製剤の堅牢なパイプラインを持つことが保証さ れる。特に、2020年のWHO iは SECUREを開発している（9）。SECUREは、WHO、GARDP、国連 児童基金（UNICEF）およびクリントン・ヘルス・アクセス・イニシアチブ（CHAI）が開発しているイ ニシアチブであり、団体および関心国のグローバルコンソーシアムを構築することで、規制対象となる 必須抗微生物薬へのアクセスが協調的に改善されることになる。SECURE の目標は、薬剤耐性感染症 に対処するために設計された必須の新規抗微生物薬、および既に広く利用されてはいない、もしくはサ プライチェーンの中断が頻繁に発生する以前からある必須抗微生物薬を参加国が利用できるよう提供す ることである。 2 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 結核：研究開発のグローバル優先事項 5つの理由 結核（TB）は、今日の世界 における感染症の死因の第 1 位であり、年間 180 万人 が死亡している。 薬剤耐性 TB は、今日、世 界中で最も多くかつ致死的 な風媒性 AMR 疾患であ り、毎年25万人が死亡して いる。 1 MDR-TB – 多剤耐性結核であり、少なくともイソニアジドとリファンピシンという最も強力な第 1選択抗 TB薬の 2剤には反応しない。 2 XDR-TB – 広範囲の薬剤耐性結核であり、MDR-TBに加えてフルオロキノロン系薬および第 2選択抗 TB注射薬に対する耐性があるものと定義される。 多剤耐性 TB（ MDR- TB1）患者は、費用のか かる、毒性が高い、多く の種類の薬剤による複雑 で長期にわたる多剤投与 を必要とする。MDR-TB を治療する第 2選択薬の 数は限られており、世界 で治療に成功しているの は 52%の患者のみであ る。 世界中の MDR-TB 患者 の約 50%では、既に第 2 選択薬剤耐性により治療 レジメンが損なわれてい る。広範囲の薬剤耐性疾 患（XDR-TB2）の治療 は、患者 3人に 1人しか 成功しない。 M/XDR-TB 患者は治 療中に苦痛を受け、 永続的な障害が長期 化し、経済的困窮、 偏見、差別によって 悪化する。 70年以上で市場に参入 したのは、MDR-TB 治 療用の新規抗微生物薬 2種のみである。TBは 深刻な資金不足の状態 にあり、研究開発投資 は、2008 年以降最低 レベルとなっている。 その他の優先病原体 重要な 優先度 Acinetobacter baumannii カルバペネム耐性 Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌） カルバペネム耐性 Enterobacteriaceae（腸内細菌科） カルバペネム耐性、第 3 世代セファロス ポリン耐性 高い優 先度 Enterococcus faecium（腸球菌） バンコマイシン耐性 Staphylococcus aureus （黄色ブドウ球菌） バンコマイシン耐性メチ シリン耐性 Helicobacter pylori（ピ ロリ菌） クラリスロマイシン耐性 Campylobacter属 フルオロキノロン耐性 Salmonella 属（サルモ ネラ菌） フルオロキノロン耐性 Neisseria gonorrhoeae（淋菌） 第 3 世代セファロスポリン耐性、 フルオロキノロン耐性 中優先度 Streptococcus pneumoniae （肺炎連鎖球菌） ペニシリン非感受性 Haemophilus influenzae （インフルエンザ菌） アンピシリン耐性 Shigella属（赤痢菌） フルオロキノロン耐性 ボ ッ ク ス1 .W H O 優 先 病 原 体 の リ ス ト 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 3 2017 年 7 月 1 日以降に 販売承認を取得した薬剤 2 4 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 2. 2017年 7月 1日以降に販売承 認を取得した薬剤 2017 年の WHO による臨床抗菌薬パイプラインの初回解析以降、XDR-TB 治療用 1 剤を含む 12種類の新規抗微生物薬が米国 FDA、EMAのいずれか、またはその両方により販売承認され ている。 イノベーション評価 イノベーションの基準は、認可された薬剤によって十分に対処されていない。承認された薬剤のうち、 新規化学物質クラスを代表するものは、バボルバクタム（メロペネムとの併用で承認）とレファムリン の 2 剤のみである。最近承認された薬剤は、以下のような既知のクラスの誘導体である。セファロスポ リン系セフィデロコル；フルオロキノロン誘導体のデラフロキサシン、ラスクフロキサシンおよびレボ ナジフロキサシン（プロドラッグであるアラレボナジフロキサシンとして開発された）；テトラサイク リン誘導体のエラバサイクリンおよびオマダサイクリン。 WHO優先病原体リストに対する評価 活性に関しては、これらの薬剤のほとんどが、古典的症候群を適応として承認されている。例えば、複 雑性尿路感染症（cUTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、市中感染性肺炎（CAP）および／または急性 細菌性皮膚・皮膚組織感染症（ABSSSI）の治療などである。セフィデロコルは、CRE に加えて、重要 な CRPAおよび CRABの両方に対しても活性を示す唯一の薬剤である。新たに承認された薬剤のうち 5 剤は CREを標的とし、7剤は優先度が中程度から高いWHO優先病原体リストに掲載されている他の優 先病原体を標的とする。 製剤の説明 バボルバクタムは、環状ボロン酸塩部分を含む新規 BLI であり、メロペネムと併用すると、Klebsiella pneumoniae（クレブシエラ菌肺炎）カルバペネマーゼ（KPC）を産生する CRE に対して活性を示す。 バボルバクタムは、セリン-β-ラクタマーゼ（特に KPC）を阻害するのに最適である。バボルバクタム はクラス Bの MBLを阻害せず、排出／ポリン変異により P. aeruginosa 属または Acinetobacter属に対 して活性を増強しない。メロペネムとの配合剤は静脈内投与製剤として開発され、承認された。 レファムリンは、ヒトにおける全身用としての最初のプレウロムチリンである。本剤は、 Streptococcus pneumoniae（肺炎連鎖球菌）、メチシリン感受性 S. aureus（黄色ブドウ球菌）、 Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）、 Legionella pneumophila（レジオネラ菌）、 Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）および Chlamydophila pneumoniae（肺炎クラミジア） などの感受性菌に起因する CAP の治療薬として米国 FDA により承認された。プレウロムチリンは、動 物用医薬品における全身用抗菌薬の確立されたクラスに属し、ヒトの外用製剤として使用されている。 米国 FDA が承認した使用法以外では、メチシリン耐性 S. aureus（MRSA）、バンコマイシン耐性 Enterococcus faecium（VRE）、多剤耐性 Neisseria gonorrhoeae（淋菌）および Mycoplasma genitalium（性器マイコプラズマ）に対するレファムリンの in vitro活性が認められている。これらの in vitro 活性が臨床的有用性につながるかどうかは、まだ明らかにされていない。レファムリンは静脈内注 射または経口錠剤として投与できる。 ニトロイミダゾオキサジン系のプレトマニドは、XDR-TB を適応として、また、成人患者における不耐 性または不応性MDR-TBの治療薬として承認されている。本剤は、ベダキリン、プレトマニド、および リネゾリド（BPaL）レジメンの一部として、ベダキリンおよびリネゾリドと併用して経口投与される。 プレトマニドは、14 ヵ国で 1,100 名を超える患者を対象とした 19 件の臨床試験で検討されている。プ レトマニドは、複製性および非複製性（低酸素性）Mycobacterium tuberculosis（結核菌）の両方に対 して活性がある。作用機序は、複製能のない微生物に対する一酸化窒素（シアン化物と類似）の放出 （11）を介した呼吸中毒に加え、ミコール酸生合成（イソニアジドと類似）を阻害して細胞壁形成を破 壊するというものである。プレトマニドは 2019 年に米国 FDA により承認され、その後 2020 年にはイ ンドで National Tuberculosis Elimination Program（全国結核撲滅プログラム）の条件付きアクセスとし て承認され、同年欧州委員会により承認された。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 5 セフィデロコルは、広域スペクトルのシデロフォアセファロスポリン系薬剤であり、グラム陰性菌の外 膜を通過し、細胞膜周辺（ペリプラズム）間隙に蓄積することができる。セフィデロコルは、米国 FDA により cUTI および院内感染性肺炎および人工呼吸器関連肺炎（HAP/VAP）の成人患者の治療薬として 迅速承認され、欧州委員会により治療選択肢が限られた好気性グラム陰性菌の成人患者の治療薬として 承認された。セフィデロコルは、さまざまな分子型のカルバペネマーゼ産生病原菌に対して活性を示す。 セフィデロコルは、一部の分子型（例：KPC、OXA-48）に対してのみ活性を示す最近承認された β-ラ クタム／BL阻害剤の配合剤よりも広範な活性を有する。表 3を参照のこと。また、MDR Acinetobacter （アシネトバクター）およびEnterobacterales（ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ）［NDM］、ヴェ ローナインテグロンエンコードメタロ-β-ラクタマーゼ［VIM］、および IMP-カルバペネマーゼ産生 Enterobacterales、ならびに Stenotrophomonas maltophilaによる感染症の治療に使用されることが期待 される。セフィデロコルは、グラム陽性菌には活性を示さない。静脈内投与（静脈内点滴）する。 前回の総説以降に承認されたもう 1 つの新規製剤は、MicuRx 社が開発したオキサゾリジノン系コンテ ゾリドである。中国では、コンテゾリドは MRSA や VRE 感染症などのグラム陽性菌が原因の複雑性皮 膚・軟部組織感染症（cSSTI）に対して、国家薬品監督管理局が承認している。 さらに、2 種類のフルオロキノロン誘導体のラスクフロキサシンおよびレボナジフロキサシン／アラレ ボナジフロキサシンが、それぞれ日本とインドで登録された。ラスクフロキサシンはフルオロキノロン 系薬であり、グラム陽性病原菌および気道感染症に対して活性を有する。ラスクフロキサシンは CAP、 耳鼻咽喉やその他の気道感染症を適応として承認された。レボナジフロキサシン／アラレボナジフロキ サシン（静注および経口プロドラッグ）は、ラスクフロキサシンと類似したスペクトルを有し、皮膚・ 軟部組織感染症を適応として承認された。 6 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 表 1. 20 17 年 7 月 1 日 ～ 20 21 年 11 月 1 日 に 販 売 承 認 を 取 得 し た 抗 菌 薬 名 称 （ 米 国 ／ 欧 州 で の 商 品 名 ） 製 造 販 売 業 者 承 認 者 （ 日 付 ） 抗 菌 薬 ク ラ ス 投 与 経 路 適 応 （ 効 能 ・ 効 果 ） W H O E M L & A W a R e 分 類 優 先 病 原 体 に 期 待 さ れ る 活 性 イ ノ ベ ー シ ョ ン C R P A C R E O P P N C R C C T M o A デ ラ フ ロ キ サ シ ン （ B ax de la /Q uo fe ni x） M el in ta Th er ap eu tic s 社 （ 米 国 ） （ 欧 州 、 M en ar in i 社 ） U S FD A （ 6/ 20 17 A B S S S I 、 10 /2 01 9 C A P ） E M A （ 12 /2 01 9 A B S S S I 、 02 /2 02 1 C A P ） フ ル オ ロ キ ノ ロ ン 静 注 お よ び 経 口 A B S S S I、 C A P W H O E M L： な し A W aR e： W at ch    ● - - - - バ ボ ル バ ク タ ム + メ ロ ペ ネ ム （ V ab om er e/ V ab or em ） M el in ta Th er ap eu tic s 社 （ 米 国 ） （ 欧 州 、 M en ar in i 社 ） U S FD A （ 8/ 20 17 ） E M A （ 11 /2 01 8） ボ ロ ン 酸 塩 系 B LI + β- ラ ク タ ム （ カ ル バ ペ ネ ム ） 静 注 cU TI 、 （ E U で は cU TI 、 cI A I、 H A P /V A P ） W H O E M L： あ り A W aR e ： R es er ve   ● 1 / ?2 ✓ - - プ ラ ゾ マ イ シ ン （ Ze m dr i） A ch ao ge n 社 （ C ip la U S A 社 ／ Q iL u A nt ib io tic s 社 、 中 国 ） U S F D A （ 8/ 20 18 ） ア ミ ノ グ リ コ シ ド 静 注 cU TI W H O E M L： あ り A W aR e ： R es er ve   ● / - - - - エ ラ バ サ イ ク リ ン （ X er av a） Te tr ap ha se P ha rm ac eu tic al s 社 （ La Jo lla P ha rm ac eu tic al C om pa ny 、 E ve re st M ed ic in es 社 ） U S FD A （ 8/ 20 18 ） E M A （ 9/ 20 18 ） テ ト ラ サ イ ク リ ン 静 注 cI A I W H O E M L： な し A W aR e ： R es er ve ?  ● / - - - - オ マ ダ サ イ ク リ ン （ N uz yr a） P ar at ek 社 U S F D A （ 10 /2 01 8） テ ト ラ サ イ ク リ ン 静 注 お よ び 経 口 C A P （ 静 注 ） 、 A B S S S I （ 静 注 、 経 口 ） W H O E M L： な し A W aR e ： R es er ve    ● - - - - レ レ バ ク タ ム + イ ミ ペ ネ ム ／ シ ラ ス タ チ ン （ R ec ar br io ） M er ck S ha rp & D oh m e 社 U S FD A （ 7/ 20 19 cU TI /c IA I 、 7/ 20 20 H A P /V A P ） E M A （ 2/ 20 20 G -v e） O -B LI + β -ラ ク タ ム （ カ ル バ ペ ネ ム ） ／ 分 解 阻 害 剤 静 注 cU TI 、 cI A I、 H A P /V A P W H O E M L： な し A W aR e ： R es er ve  ? ● 1 / - - - - レ フ ァ ム リ ン （ X en le da ） N ab riv a 社 （ S un ov io n P ha rm ac eu tic al s C an ad a 社 ） U S FD A （ 8/ 20 19 ） E M A （ 7/ 20 20 ） プ レ ウ ロ ム チ リ ン 静 注 お よ び 経 口 C A P W H O E M L： 未 評 価 A W aR e ： R es er ve / / / ● ? ✓ 3 - - 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 7 プ レ ト マ ニ ド （ D ov pr el a） TB ア ラ イ ア ン ス （ V ia tr is 社 ） U S FD A (8 /2 01 9) E M A (8 /2 02 0) C D S C O (7 /2 02 0) ニ ト ロ イ ミ ダ ゾ ー ル 経 口 X D R -T B W H O E M L： 未 評 価 A W aR e ： TB 薬 剤 に 対 し て 該 当 な し / / / ● 4 - - - - ラ ス ク フ ロ キ サ シ ン （ La sv ic ） 杏 林 製 薬 P D M A (8 /2 01 9) フ ル オ ロ キ ノ ロ ン 静 注 お よ び 経 口 C A P 、 耳 鼻 咽 喉 W H O E M L： 未 評 価    ● - - - - セ フ ィ デ ロ コ ル （ Fe tr oj a） 塩 野 義 製 薬 U S FD A （ 11 /2 01 9 cU TI 、 9/ 21 H A P / V A P ） E M A （ 4/ 20 20 ） シ デ ロ フ ォ ア β- ラ ク タ ム （ セ フ ァ ロ ス ポ リ ン ） 静 注 cU TI 、 H A P /V A P 、 好 気 性 G -v e5 W H O E M L： あ り A W aR e ： R es er ve ● ● ● / ? - - - レ ボ ナ ジ フ ロ キ サ シ ン （ E m ro k） ； ア ラ レ ボ ナ ジ フ ロ キ サ シ ン （ E m ro k- O ） W oc kh ar dt 社 C D S C O (1 /2 02 0) フ ル オ ロ キ ノ ロ ン 静 注 お よ び 経 口 A B S S S I W H O E M L： 未 評 価 A W aR e ： W at ch    ● - - - - コ ン テ ゾ リ ド （ Y ou xi ta i） ； コ ン テ ゾ リ ド ア セ フ ォ サ ミ ル M ic uR x N M P A （ 6/ 20 21 ） オ キ サ ゾ リ ジ ノ ン 静 注 お よ び 経 口 cS S TI W H O E M L： 未 評 価 A W aR e： 未 評 価 / / / ● - - - - 病 原 体 活 性 ： ● ： 活 性 あ り 、 ?： 活 性 の 可 能 性 が あ る 、  ： 活 性 が な い ま た は 不 十 分 、 /： 抗 微 生 物 薬 は グ ラ ム 陽 性 球 菌 ま た は グ ラ ム 陰 性 桿 菌 の い ず れ か に 対 し て の み 集 中 開 発 さ れ る た め 、 活 性 は 評 価 し な い 。 優 先 度 が 極 め て 高 い 病 原 体 に 対 し て 活 性 を 示 さ な い 薬 剤 に つ い て は 、 W H O 優 先 度 が 高 い お よ び 中 程 度 の 病 原 体 を 含 む O P P に 対 す る 活 性 を 評 価 し た 。 イ ノ ベ ー シ ョ ン 評 価 ： ✓ ： 基 準 を 満 た し て い る 、 ?： 確 定 的 で な い デ ー タ 、 -： 基 準 を 満 た し て い な い 。 A B S S S I： 急 性 細 菌 性 皮 膚 ・ 皮 膚 組 織 感 染 症 、 A W aR e： A cc es s、 W at ch 、 R es er ve 分 類 、 C A P ： 市 中 感 染 性 肺 炎 、 C C ： 新 規 化 学 物 質 ク ラ ス 、 cI A I： 複 雑 性 腹 腔 内 感 染 症 、 C R A ： カ ル バ ペ ネ ム 耐 性 A . ba um an ni i、 C R E ： カ ル バ ペ ネ ム 耐 性 E nt er ob ac te ra le s、 C R P A ： カ ル バ ペ ネ ム 耐 性 P . a er ug in os a、 cS S TI ： 複 雑 性 皮 膚 ・ 軟 部 組 織 感 染 症 、 cU TI ： 複 雑 性 尿 路 感 染 症 、 C D S C O ： イ ン ド 政 府 の 中 央 医 薬 品 標 準 管 理 組 織 、 E M A ： 欧 州 医 薬 品 庁 、 E M L： W H O 必 須 医 薬 品 リ ス ト 、 G -： グ ラ ム 陰 性 、 H A P ： 院 内 感 染 性 肺 炎 、 iv ： 静 脈 内 、 K P C ： K . pn eu m on ia e カ ル バ ペ ネ マ ー ゼ 、 M B L： メ タ ロ -β -ラ ク タ マ ー ゼ 、 M D R ： 多 剤 耐 性 、 M oA ： 新 規 作 用 機 序 、 N /A ： 該 当 な し 、 N C R ： 他 の ク ラ ス の 抗 微 生 物 薬 に 対 す る 交 差 耐 性 な し 、 N M P A ： 中 国 国 家 薬 品 監 督 管 理 局 、 O P P ： そ の 他 の 優 先 病 原 体 、 P D M A ： 独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 （ 日 本 ） 、 T： 新 規 標 的 、 TB ： 結 核 、 U S F D A ： 米 国 食 品 医 薬 品 局 、 V A P ： 人 工 呼 吸 器 関 連 肺 炎 、 X D R -T B ： 広 範 囲 の 薬 剤 耐 性 TB 。 1 K P C に 対 し て 活 性 を 示 す が 、 M B L 産 生 E nt er ob ac te ra le s に 対 し て は 活 性 を 示 さ な い 。 2 新 た な 報 告 で は 、 ポ リ ン O m pK 36 レ ベ ル を 変 動 さ せ る と 交 差 耐 性 が 得 ら れ る こ と が 示 唆 さ れ て い る 。 3 過 去 に 動 物 で 使 用 さ れ 、 ヒ ト に 外 用 的 に 使 用 さ れ た こ の ク ラ ス で は 最 初 の 全 身 用 製 剤 。 4 ベ ダ キ リ ン お よ び リ ネ ゾ リ ド と の 併 用 で X D R -T B ま た は 治 療 不 耐 性 ／ 不 応 性 M D R -T B の 治 療 薬 と し て 承 認 さ れ た 。 5 E M A は 、 セ フ ィ デ ロ コ ル を 、 治 療 選 択 肢 が 限 ら れ た 好 気 性 グ ラ ム 陰 性 菌 感 染 症 の 成 人 を 対 象 と す る 治 療 薬 と し て 承 認 し た が 、 こ れ は 米 国 FD A の 承 認 よ り も 広 い 範 囲 で あ る 。 8 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 臨床開発中の薬剤 3 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 9 3. 臨床開発中の薬剤 以下の項では、WHO 優先病原体の M. tuberculosisおよび C. difficileに対して活性 を有する現在の臨床抗菌薬開発パイプライ ンについて説明する。以下のように構成さ れている。 • 3.1～3.3 項では、従来の直接作用型小分子臨床 抗菌薬パイプラインの概要および解析を示す。 — 3.1 WHO優先病原体を標的とする抗菌薬 — 3.2 M.tuberculosisを標的とする抗菌薬 — 3.3 C. difficileを標的とする抗菌薬 • 3.4 項に、開発中の非従来型の抗菌薬の概要を 記載する。 • 3.5 項には、現在開発中ではない薬剤、または 最近の情報がない薬剤などを記載する。 • 付録 2 には、計画された、継続中の、または完 了したプログラムおよびその微生物学的特徴に 基づき、第 3 相従来型の抗菌薬の考えられる臨 床的有用性に関する完全な要約を記載する。 3.1. WHO 優先度が高い病原体に対して開 発中の抗菌薬 現在、WHO 優先病原体を標的とする 27 種類の抗 菌薬が第 1～3相臨床開発段階にあり、このうち半 数（n = 13）において極めて重要なグラム陰性菌の 1種以上に対する活性が確認されている（表 2）。 前回の更新以降、ナフィスロマイシンは第 3 相に 入り、スロペネム・エトザドロキシル／プロベネ シドについては単純性尿路感染症（uUTI）に対し て新たな第 3 相試験を開始し、CRPA に対するタ ニボルバクタム（VNRX-5133）+ セフェピムの活 性に関する追加のエビデンスを記載した。さらに、 CRAB 感染第 3 相試験では、デュルロバクタム （ETX-2514）+ スルバクタムに対する陽性のトッ プライン結果が公表された。さらに、7 種類の新 規製剤が第 1 相に入った。これらのうちの 1 剤で ある XNW4107 は、イミペネムおよびシラスタチ ンとの併用で試験が進行中である。本配合剤は、 分解阻害剤を配合した BLI/β-ラクタム（カルバペ ネム）として開発されており、CRAB、CRPA お よびCREに対して活性を示すことが期待されてい る。β-ラクタムと併用する可能性が高いボロン酸 塩系 BLIである QPX7728 + QPX2015は第 1相試 験に入り、CREに対する阻害剤として開発中であ る。また、2 種類の新規ポリミキシン、すなわち MRX-8と QPX9003 が第 1相に入り、グラム陰性 菌感染症の治療薬として開発中である。公開され ていない 1種類の化合物 RG6006（Abx MCP、大 環状ペプチド）（12）も、A. baumannii に対する 第 1 相試験段階にある。新たなトポイソメラーゼ 阻害剤である BWC0977 も、グラム陽性菌とグラ ム陰性菌の両方に対して第 1 相に入った。ARX- 1796 は、CRE に対して開発された経口アビバク タムプロドラッグである。これらの新しいエント リーにより、現在第 1 相にある従来型の薬剤の総 数は 16剤になる。 表 2. WHO優先度が高い病原体に対して開発中の抗菌薬 INN（企業コード） 相 抗菌薬クラス 投与経路 開発者 優先病原体に期待される活性 イノベーション CRAB CRPA CRE OPP1 NCR CC T MoA ソリスロマイシン （T-4288） NDA2 マクロライド 静注および経口 富士フイルム富 山化学 / / / ● - - - - スロペネム；スロ ペネム・エトザド ロキシル／プロベ ネシド 33 β-ラクタム（ペネム） 静注および経口 Iterum Therapeutics社    4 / - - - - デュルロバクタム （ETX-2514） + ス ルバクタム 3 DBO-BLI/PBP2結合剤 + β- ラ ク タ ム - BLI/PBP1,3結合剤 静注 Entasis Therapeutics 社 ●   / - - - - 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 9 10 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 表 2. 続き INN（企業コード） 相 抗菌薬クラス 投与経路 開発者 優先病原体に期待される活性 イノベーション CRAB CRPA CRE OPP1 NCR CC T MoA タニボルバクタム （VNRX-5133）+ セ フェピム 3 ボロン酸塩系 BLI + β-ラクタム（セファ ロスポリン） 静注 VenatoRx Pharmaceuticals 社／ GARDP  ● ● / ? ✓ - - エンメタゾバクタム （AAI-101）+ セフェ ピム 3 BLI + β-ラクタム（セ ファロスポリン） 静注 Allecra Therapeutics 社    5 / - - - - ゾリフロダシン 3 スピロピリミジントリ オン（トポイソメラー ゼ阻害剤） 経口 Entasis Therapeutics 社 / GARDP / / / ● ✓ ✓ - ✓ ゲポチダシン 36 トリアザアセナフチレ ン（トポイソメラーゼ 阻害剤） 静注および経口 GSK / / / ● ?6 ✓ - ✓ ナフィスロマイシン (WCK-4873) 3 マクロライド 経口 Wockhardt社 / / / ● - - - - ベナペネム 2/3 β-ラクタム（カルバペ ネム） 静注 Xuanzhu Biopharm 社 7    / - - - - アファビシン （Debio-1450） 2 ピ リ ド ・ エ ナ ミ ド （FabI阻害剤） 静注および経口 Debiopharm社 / / / ● ✓ ✓ ✓ ✓ TNP-2092 2 リファマイシン-キノリ ジノンのハイブリッド 静注および経口 TenNor Therapeutics 社 / / / ● - - - - TNP-2198 1b/2a リファマイシン-ニトロ イミダゾール抱合体 経口 TenNor Therapeutics 社 / / / ● - - - - ジデバクタム + セフ ェピム 18 DBO-BLI/ PBP2結合剤 9 + セファ ロスポリン 静注 Wockhardt社 ● ● ● / - - - - OP0595 （ナキュバクタム） + メロペネム 1 DBO-BLI/PBP2結合剤 9 + β-ラクタム（カル バペネム） 静注 Meiji Seika  10 ● / - - - - ETX0282 + セフポド キシムプロキセチル 1 DBO-BLI/PBP2結合剤 9 + β-ラクタム（セフ ァロスポリン） 経口 Entasis Therapeutics 社   ● / - - - - ARX-1796（経口ア ビバクタムプロドラ ッグ） 1 DBO-BLI + β-ラクタム 系（未公表） 経口 Arixa Pharmaceuticals 社／ Pfizer社 11   ●12 / - - - - XNW4107 + イミ ペネム + シラスタ チン 1 BLI + β-ラクタム（カ ルバペネム）／分解阻 害剤 静注 Sinovent社 ? ? ? ? ? ? ? ? VNRX-7145 + セフチ ブテン 1 ボロン酸塩系 BLI + β-ラクタム（セファ ロスポリン） 経口 VenatoRx Pharmaceuticals社   ● / ? ✓ - - QPX7728 + QPX2014 1 ボロン酸塩系 BLI + 未 公表 静注 Qpex Biopharma社 ● ● ● / ? - - - QPX7728 + QPX2015 1 ボロン酸塩系 BLI + 未 公表の経口 β-ラクタム 経口および静注 Qpex Biopharma社   ● / ? - - - 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 11 INN（企業コード） 相 抗菌薬クラス 投与経路 開発者 優先病原体に期待される活性 イノベーション CRAB CRPA CRE OPP1 NCR CC T MoA SPR-206 1 ポリミキシン 静注 Spero Therapeutics社 ● ● ● / - - - - MRX-8 1 ポリミキシン 静注 MicuRx ● ● ● / - - - - QPX9003 1 ポリミキシン 静注 Qpex Biopharma社 ? ? ? ? ? ? ? ? KBP-7072 1 テトラサイクリン 経口 KBP BioSciences社 ●   ● - - - - EBL-1003 （アプラマイシン） 1 13 アミノグリコシド 静注 Juvabis社 ● ? ● / - - - - TXA709 1 ジフルオロベンズアミ ド（FtsZ阻害剤） 経口および静注 TAXIS Pharmaceuticals社    ● ✓ ✓ ✓ ✓ RG6006 (Abx MCP) 1 大環状ペプチド 静注 Roche社 ?14 ? ? ? ? ? ? ? BWC0977 1 トポイソメラーゼ 静注 Bugworks Research 社 ? ? ? ? ? ? ? ? 病原体活性：●：活性あり、?：活性の可能性がある、○：活性がないまたは不十分、/：抗微生物薬はグラム陽性球菌またはグラム陰性桿菌のい ずれかに対してのみ集中開発されるため、活性は評価しない。優先度が極めて高い病原体に対して活性を示さない薬剤については、WHO優先度 が高いおよび中程度の病原体を含む OPPに対する活性を評価した。 イノベーション評価：✓：基準を満たしている、?：確定的でないデータ、-：基準を満たしていない。 BLI：β-ラクタマーゼ阻害剤、CC：化学物質クラス、CRAB：カルバペネム耐性 A. baumannii、CRE：カルバペネム耐性 Enterobacterales、 CRPA：カルバペネム耐性 P. aeruginosa、ESBL：基質拡張型 β-ラクタマーゼ、FabI：エノイル・アシル担体タンパク質還元酵素、DBO：ジア ザビシクロオクタン、FtsZ：フィラメント温度感受性 Z、GARDP：グローバル抗微生物薬研究開発パートナーシップ、iv：静脈内、KPC：K. pneumoniae カルバペネマーゼ、MOA：新規作用機序、NCR：交差耐性なし、NDA：新薬承認申請、OPP：その他の優先病原体、PBP2：ペニ シリン結合タンパク質 2、T：新規標的、uUTI：単純性尿路感染症。 1 OPP 標的病原体–ソリスロマイシン：S. pneumoniae、ナフィスロマイシン：S. aureus および S. pneumoniae、ゾリフロダシン：N. gonorrhoeae、ゲポチダシン：N. gonorrhoeaeおよび E. coli、TNP-2198：H. pylori、アファビシン／TNP-2092／KBP-7072および TXA-109： S. aureus。 2 日本では 2019年 4月に耳鼻咽喉感染症を適応とするソリスロマイシンの NDAが提出された。 3 Iterum社は、NDAの再提出前に、スロペネム・エトザドロキシルの追加第 3相 uUTI試験を実施する予定である。 4 カルバペネム耐性 Enterobacteralesではなく ESBL産生セファロスポリン耐性 Enterobacteralesに対して活性を有する。 5 ESBL産生セファロスポリン耐性 Enterobacteralesおよび一部の KPC産生 CREに対して活性を有する。 6 付録 2を参照のこと。 7 Xuanzhu Biopharm社は、Sichuan Pharmaceutical Holdings社の子会社であるが、完全に独立した知的財産権を有する。 8 2021年 7月、cUTIまたは急性腎盂腎炎を適応とするジデバクタム + セフェピムの第 3相試験（NCT04979806）が登録された。 9 DBO-BLIジデバクタム、OP0595（ナキュバクタム）および ETX0282はまた、いくつかの抗菌活性を有し、β-ラクタムエンハンサーとして分 類されている。 10 AmpC-β-ラクタマーゼ産生および KPC産生 CRPAに対する活性を有する。 11 元の開発者である Arixa Pharmaceuticals社は、2020年 10月に Pfizer社に買収された。 12 KPCに対して活性を示すが、MBL産生 Enterobacteralesに対しては活性を示さない。 13 過去に動物で抗菌薬治療として使用されたことがある。 14 RG6006は A. baumannii感染症の治療薬として開発中である。 12 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 3.1.1. ペニシリン結合タンパク質阻害剤-β-ラク タム β-ラクタムは、ペニシリン結合タンパク質（PBP） と共有結合し、その後ペプチドグリカン生合成を 破壊することにより、細菌の細胞壁形成を阻害す る確立された抗微生物薬群である。このクラスに は、ペニシリン系薬、セファロスポリン系薬、カ ルバペネム系薬およびモノバクタム系薬などがあ る（13）。 β-ラクタム系抗微生物薬を加水分解する酵素（β- ラクタマーゼ）を産生する細菌が出現したことか ら、このような薬剤の多くは無効となっている。 さらに、広域スペクトルセファロスポリン系薬に 耐性をもたらす基質拡張型 β-ラクタマーゼ （ESBL）、およびカルバペネム系薬に耐性をも たらすカルバペネマーゼの蔓延が懸念されている （13）。 β-ラクタマーゼには、A、B、Cおよび Dとして知 られる 4クラスがある（14）。クラス B酵素は、 活性部位に亜鉛イオンを含有するMBLである。こ の亜鉛イオンは、β-ラクタム部分を加水分解する 求核剤として機能する水分子を活性化する。残り の 3クラス（A、CおよびD）は、セリン求核剤を 使用して β-ラクタムを加水分解するセリン-β-ラク タマーゼである。ESBL は、ほとんどがクラス A に属する。カルバペネマーゼ活性を有する酵素が、 クラス A（KPC、IMIおよび SME）、クラス Bの MBL（ IMP、NDM、VIM）、およびクラス D （OXA）に認められる（15）。 β-ラクタムの加水分解を回避する主な戦略は、β- ラクタム系抗微生物薬と BLI を組み合わせて、再 び β-ラクタム系抗微生物薬に対して細菌が感受性 を示すようにすることである。従来型の BLI（ク ラブラン酸、タゾバクタムおよびスルバクタム等） は ESBLを阻害するが、同じクラス Aのカルバペ ネマーゼ系薬は阻害しない。 過去数年間に、すべての β-ラクタマーゼクラスを 保有する分離株に対して有効なセファロスポリン 系薬剤のセフィデロコルに加えて、カルバペネム 系薬またはセファロスポリン系薬との新規 BLI 配 合剤がいくつか市販されている（例：セフトロザ ン + タゾバクタムおよびセフタジジム + アビバク タム、バボルバクタム + メロペネム）（16）。 臨床パイプラインにある BLI の大部分（例： VNRX-7145）は、クラス A、C およびいくつかの D 酵素を阻害するが、クラス B 酵素を阻害するも のはほとんどない。表 3に、2017年以降に承認さ れ、現在開発中であるカルバペネマーゼなどの最 も臨床的に重要な β-ラクタマーゼに対するさまざ まな β-ラクタムと β-ラクタム／BLI 配合剤の活性 を示す。 4 剤（セフィデロコル、タニボルバクタム + セフ ェピム、QPX7728 + QPX2014および QPX7728 + QPX2015）を除き、β-ラクタマーゼ産生を阻害す る薬剤、特にクラス B（MBL）については、一般 に著明な開発ギャップが存在する。 QPX7728 + QPX2015 は配合剤として開発中であ る。第 1相試験によると、QPX7728は、カルバペ ネム耐性 A. baumannii、KPC産生 K. pneumoniae、 および「最新の β-ラクタム系 MIC（最小発育阻止 濃度）分布を反映する代表的なP. aeruginosa分離 株のパネル」など、β-ラクタマーゼ産生グラム陰 性桿菌株に対する複数の β-ラクタム系抗微生物薬 の効力を回復したと報告された。QPX2015 は構 造が未公表の経口 β-ラクタムである。 スルバクタム-デュルロバクタム（SUL-DUR）配 合剤については、cUTIまたは cIAI患者を対象に幅 広い細菌種を対象とした試験から開始するより一 般的な方法ではなく、選択された特定の原因菌を 選択したため、院内感染細菌性肺炎および人工呼 吸器関連細菌性肺炎（HABP/VABP）における A. baumannii 感染症の治療を対象とする良好な第 3 相試験（ATTACK、詳細は付録 2 を参照）で評価 した。開発者は、2022 年半ばに NDA の提出を予 定していると述べている。しかし、SUL-DUR 配 合剤が承認されたとしても A. baumannii による MDR感染によって引き起こされる世界的な公衆衛 生上の脅威に対処するには、追加の抗 CRAB 薬が 緊急に必要とされる。 最後に、パイプラインにある、ETX-2514、ETX- 0282、ナキュバクタムおよびジデバクタムなどの 一部の BLI は、PBP2 への結合に基づく内因性抗 菌 活 性 を 有 し て い る た め 、 一 部 の Enterobacterales に相乗的な抗菌活性を示すこと があるが（17）、他の機序により、β-ラクタマー ゼを阻害するにもかかわらず、β-ラクタム／BLI 配合剤に対する耐性が獲得されることもある （18–20）。P. aeruginosa および、ある程度、A. baumannii は外膜の透過性低下、ならびに排出ポ ンプおよび修飾された PBPの上方制御など、β-ラ クタマーゼ産生以外の耐性機序を発達させてきた。 このことから、重要な抗菌薬耐性グラム陰性病原 菌に対処するための、より革新的な化合物／戦略 が必要であることがさらに裏付けられる。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 13 表 3. 一般的な β-ラクタマーゼに対する β-ラクタムおよび β-ラクタム／BLI配合剤の期待される活性 CRE A A D B ESBL (CTX-M) KPC (KPC-2,-3) OXA (OXA-48) MBL (NDM) CRAB CRPA （バボルバクタム）+ メロペネム ● ● ●    レレバクタム + イミペネム + シラスタ チン ● ● ●   ? セフィデロコル ● ● ● ● ● ● デュルロバクタム（ETX-2514）+ スル バクタム     ●  エンメタゾバクタム（AAI-101）+ セフ ェピム ● ?     スロペネム ●      タニボルバクタム（VNRX-5133）+ セ フェピム ● ● ● ● - ● ベナペネム       ジデバクタム + セフェピム ● ● ● ?  ? ARX-1796（経口アビバクタムプロドラ ッグ） ● ● ●    ETX0282 + セフポドキシムプロキセチ ル ● ● ●    OP0595（ナキュバクタム）+ メロペネ ム ● ● ● ?   QPX7728 + QPX2014 ● ● ● ● ● ● QPX7728 + QPX2015 ● ● ● ●   XNW4107 + イミペネム + シラスタチン ? ? ? ? ? ? VNRX-7145 + セフチブテン ● ● ●    病原体活性：●：活性あり、?：活性の可能性がある、：活性がないまたは不十分または活性が評価されていない。 灰色の影：最近承認された薬剤（2017年 7月 1日以降）。 CRAB：カルバペネム耐性 A. baumannii、CRPA：カルバペネム耐性 P. aeruginosa、CTX-M：CTX-M型 β-ラクタマーゼ、ESBL： 基質拡張型 β-ラクタマーゼ、KPC：K. pneumoniaeカルバペネマーゼ、MBL：メタロ-β-ラクタマーゼ、NDM：ニューデリーメタロ -β-ラクタマーゼ、OXA：オキサリナーゼ。 14 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 凡例：優先病原体に対して期待される活性： CRAB CRPA CRE OPP  ? ● / 病原体活性：●：活性あり、?：活性の可能性がある、：活性 がないまたは不十分、/：活性が評価されていない。 デュルロバクタム + スルバクタ ム、静注 第 3相 ●   / • デュルロバクタム（ETX-2514）はジアザビ シクロオクタン（DBO）型 BLI を修飾したも のである。本剤は「不飽和 DBO」であり、ク ラス A、C および D の β-ラクタマーゼに対す るより幅広い活性を有するDBOサブシリーズ とみなすことができる。デュルロバクタムも PBP2 に結合し、一部の Enterobacterales に 対して内因性の活性をもたらすと提唱されて いる。 • ペニシラン酸スルホン β-ラクタム系のスルバ クタムの活性を A.baumannii で回復させる （22）。 • 世界的に多様な一連の A. baumannii分離株に 対する配合剤の in vitro試験では、配合剤に対 する薬剤耐性が低いことが報告された （23）。 • こ の 配 合 剤 に つ い て は 、 薬 剤 耐 性 A.baumannii感染によるHAP/VAP感染症の特 定の病原体特異的治療（狭域スペクトル）を 目的として検討が進められている（主にMDR およびカルバペネム耐性 A. baumannii calcoaceticus complex［ABC］分離株）。 • cUTI を対象とする 2 件の第 3 相試験 （NCT03445195）および HAP/VAP を対象と する 1件の第 3相試験（NCT03894046）が完 了した。最新の第 3 相試験では、イミペネム ／シラスタチンを背景治療として、HAP/VAP などの ABC感染入院患者の治療としての配合 剤の有効性および安全性を、コリスチン（優 越設計）と比較して検討した。 • 第 3 相 HAP/VAP 試験（NCT03894046）で は、CRAB微生物学的修正 intent-to-treat（m- MITT）集団および全試験集団における死亡率 解析により、SUL-DUR はコリスチンよりも 優れていると結論付けられた。 • 治療の評価（TOC）では、コリスチンを上回 る SUL-DUR の臨床効果の統計的有意差が報 告された。また、これらの結果は、配合剤が 試験の主要な安全性上の目的を満たしている ことも報告した（24）。 • NDA提出の目標日は 2022年半ばである。 エンメタゾバクタム + セフェピ ム、静注 第 3相    / • エンメタゾバクタム（AAI-101）はタゾバク タム誘導体（β-ラクタム骨格）であり、セフ ェピムとの併用で細菌細胞透過性が高まる。 • 本剤は、ESBL 産生セファロスポリン耐性 Enterobacteralesに対する阻害活性を示す。 • 本剤は、cUTI の経験的なカルバペネム節約型 治療として研究されており、ESBL 産生 Enterobacterales の発生率が高い風土病環境 でのグラム陰性病原菌の治療の経験的選択肢 となる可能性がある。 • 19 ヵ国 115 治験実施医療機関で、1034 例の cUTI（AP を含む）患者の治療を対象とした エンメタゾバクタム + セフェピムの有効性お よび安全性をピペラシリン + タゾバクタムと 比較検討する第 3 相試験（EudraCT 2017- 004868-35、NCT03687255）が完了してい る。 • 交差耐性の報告なし。 • 詳細は付録 2に記載する。 スロペネム、静注／経口 第 3相    / • 合成ペネム；スロペネム・エトザドロキシル 経口プロドラッグ。ESBL 産生菌などの Enterobacterales に対して活性を示すが、 CREに対しては活性を示さない。 グラム陽性菌の活性はカルバペネム系薬に類 似している。 • 安定した患者を対象に、投与期間中の早期に 経口へ切り替えることにより、早期退院や入 院回避の選択肢を提供することを目的とす る。スロペネムには、尿路感染症に多い ESBL 産生菌による感染症の外来治療の選択 肢を提供できる可能性がある。 • Enterobacterales に起因する uUTI（経口）、 cUTI および cIAI（静脈内／経口プロドラッ グ）の治療薬として静脈内投与製剤と経口製 剤を評価する第 3 相試験（NCT03354598、 NCT03357614、NCT03358576）が完了して いる。 • 既存のカルバペネム系薬との交差耐性が報告 されている（21）。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 15 タニボルバクタム + セフェピ ム、静注 第 3相  ? ● / • タニボルバクタム（VNRX-5133）は、CREお よびクラス C の β-ラクタマーゼにおいて、ク ラス A（ESBL CTX-M、KPC-2、 -3）、B （MBL、特にNDMおよびVIM）、ならびにD （OXA-48）β-ラクタマーゼに対する阻害活性 を有するボロン酸塩系の BLI である。IMP に 対する活性はない（25）。 • 本剤は、CREや CRPAなどの臨床的に重要な カルバペネム耐性グラム陰性桿菌に起因する cUTIおよび急性腎盂腎炎（AP）の広域スペク トル治療薬として試験されている（ 26– 29）。 • cUTI を対象とした第 3 相非劣性試験 （NCT03840148）では、AP を含む成人 cUTI 患者 582例（9ヵ国 43治験実施医療機関）を 対象として、セフェピム + タニボルバクタム の有効性、安全性、および忍容性をメロペネ ムと比較するために募集を行っている。 • 詳細は付録 2に記載する。 ベナペネム、静注 第 2/3相    / • 第 2相試験（NCT03578588）を完了したカル バペネム系薬。 • 臨床開発は中国のみで実施。 • 他のカルバペネム系薬に耐性を示す分子機構 に対する完全な交差耐性。 ARX-1796、経口 第 1相   ● / • アビバクタムの経口プロドラッグ • 併用薬不明；KPC、クラス C 酵素および OXA-48 に対して活性を示すが、MBL 産生菌 に対しては活性を示さない。 • 第 1相試験（NCT03931876）が登録されてい るが、募集はまだ行っていない。 ETX0282 + セフポドキシムプ ロキセチル、経口 第 1相   ● / • ETX0282 は DBO 型の経口 BLI である。本剤 は「不飽和 DBO」であり、PBP2 阻害により Enterobacterales に対していくらかの内因性 抗菌活性を有するDBOのサブシリーズとみな すことができる。 • ESBL、OXA-48およびKPCに対して活性を示 すが、MBL 産生 Enterobacterales に対しては 活性を示さない。 • 第 1相試験（NCT03491748）が完了した。 OP0595（ナキュバクタム）+ メロペネム、静注 第 1相   ● / • ナキュバクタムは DBO 型 BLI であり、PBP2 阻害による内因性抗菌活性を有する。 • クラス A および C の β-ラクタマーゼ（35, 36）ならびにクラス D（OXA）酵素の一部を 阻害する（37）。 • 併用薬はメロペネムである；一部のMBL産生 菌（MIC 上昇）など、Enterobacterales のさ まざまなパートナーとの相乗的活性がある （38）；カルバペネム耐性 P. aeruginosa で はなく、P. aeruginosa のみに BLI 活性があ る；カルバペネム耐性 A. baumanniiの取扱い において追加的な有益性は認められなかった （39）。 • メ ロ ペ ネ ム の 第 1 相 薬 物 動 態 試 験 （NCT03174795）は完了している。 QPX7728 + QPX2014、経口 ／静注 第 1相 ● ● ● / • QPX7728 はボロン酸塩系 BLI であり、A. baumannii 、 P .aeruginosa お よ び Enterobacterales のクラス A、B、C および D のセリン-およびMBLを阻害する（40–42）。 • 未公表の β-ラクタム（QPX2014）を併用する 第 1相試験（NCT04380207）が登録され、現 在募集を行っている。 注：治験実施の予想時期は、COVID-19（新型 コロナウイルス感染症）のパンデミックが進行 中であるため、変更される可能性がある。 16 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 QPX7728 + QPX2015、経口／静注 第 1相 ● ● ● / • QPX7728（上記の説明、最初の項目を参照） （40–43）。 • 未公表の β-ラクタム（QPX2015）を併用する 第 1相試験（NCT04380207）が登録され、現 在募集を行っている。 XNW4107 + イミペネム + シラス タチン、静注 第 1相 / / / ? • XNW4107 は、イミペネムおよびシラスタチ ンとの併用で開発中の BLI である。シラスタ チンは腎臓のデヒドロペプチダーゼ阻害剤で あり、イミペネムの分解防止に使用する。 XNW4107配合剤は cUTIと HABP/VABPの両 方を適応として開発する予定である（44）。 • 2021 年 3 月に開始した第 1 相試験 （NCT04802863）が継続中である。 VNRX-7145 + セフチブテン、経口 第 1相   ● / • クラス A、C および D（OXA-48）β-ラクタマ ーゼに対する活性を有する経口ボロン酸塩系 BLI である；非感受 Enterobacterales の約 90%ではセフチブテンの感受性を回復させ る。 • MBL生産菌に対しては活性がない。 • 第 1相試験（NCT04243863）で募集を行って いる。 ジデバクタム + セフェピム、静注 第 1相 ● ● ● / • ジデバクタムは、PBP2 阻害と β-ラクタマー ゼ 阻 害 に よ り 、 P. aeruginosa 、 A. baumannii、および一部のEnterobacteralesに 対して活性を有する DBO 型 BLIである（30– 32）。 • この配合剤はEnterobacterales（ESBL産生菌 など）および KPCに対して相乗的活性を示す が、MBL 産生菌では MIC を上昇させた（33, 34）。 • 第 1 相 試 験 （ NCT02532140 、 NCT02942810、NCT02707107）が完了して いる。 注：治験実施の予想時期は、COVID-19 パンデ ミックが進行中であるため、変更される可能性 がある。 3.1.2. タンパク質合成阻害剤 – テトラサイクリン 系薬 テトラサイクリン系薬は、1948年に発見された広 域スペクトルの静菌性抗微生物薬であり、グラム 陽性菌とグラム陰性菌に対して活性を有する。テ トラサイクリン系薬は、30S リボソームサブユニ ットの A 部位に結合し、アミノアシルートランス ファーRNA（tRNA）の結合を阻害して、ポリペ プチドの合成を防止する（45）。テトラサイクリ ンの発見後、化学修飾により多数の半合成テトラ サイクリン、その後完全合成テトラサイクリン系 薬の開発が可能となり、出現する MDR 細菌に対 する活性が改善されている（46）。導入後、 1,000 以上のテトラサイクリン耐性遺伝子が報告 されている。本剤は、排出ポンプ、リボソーム保 護タンパク質、テトラサイクリン耐性コード遺伝 子（tet）、モザイク遺伝子、およびリボソームタ ンパク質の突然変異などの可動遺伝要素を伴うこ とが多い。 2005年、半合成非経口のグリシルサイクリン系チ ゲサイクリンが承認された。本剤は特定のクラス 特異的耐性機序を克服する。2018 年、米国 FDA はエラバサイクリン（合成フルオロサイクリン） およびオマダサイクリン（ミノサイクリンの半合 成アミノメチルサイクリン類似体）の静注および 経口製剤の両方を承認した。 現在、第 1 相試験中の半合成テトラサイクリンは 1種類のみである。 KBP-7072、経口 第 1相 ●   ● • グラム陽性（47）呼吸器病原体に最適化され たアミノメチルサイクリン、ならびに A. baumannii （ 48 ） 、 E. coli お よ び K. pneumoniaeに対する in vitro活性。 • 最近の研究によると、KBP-7072 は後天性テ トラサイクリン遺伝子の存在による影響をほ とんど受けないことが明らかになった （49）。 • KBP-7072 は、テトラサイクリン感受性およ び耐性について類似した MIC値を示した。 S. aureus株をチゲサイクリンおよびオマダサ イクリンと比較した。 • 第 1相臨床試験は 3 件報告されており、2015 年に完了した試験（NCT02454361）が 1件、 2016 年に完了した試験（NCT02654626）が 1 件、および 2020 年 10 月に完了した試験 （NCT04532957）が 1件である。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 17 3.1.3. タンパク質合成阻害剤 – アミノグリコシド 系薬 アミノグリコシド系薬は殺菌性であり、 Pseudomonas 、 Acinetobacter 、 お よ び Enterobacter 属などのグラム陰性菌に対して活性 がある。本剤はタンパク質合成を阻害し、静脈内 または筋肉内（IM）経路で投与する。ゲンタマイ シン、ネチルマイシン、トブラマイシンおよびア ミカシンなどの一般的に使用されるアミノグリコ シド系薬は、世界的に異なる耐性率を示す。最も 一般的な耐性機序は、アミノグリコシド修飾酵素 の産生であり、より最近では、NDM を産生する Enterobacterales でよく見られる細菌リボソーム 修飾酵素（16S rRNA メチラーゼ）の産生である （50）。最近承認されたアミノグリコシド系のプ ラゾマイシンは、ほとんどのアミノグリコシド修 飾酵素に対処するよう最適化された。 EBL-1003、静注 第 1相 ? – ? / • 1980 年、EBL-1003（アプラマイシン）は動 物の経口治療薬として認可された。 • 1986 年に初めて確認された耐性（51）、 AAC（3）-IV により説明される耐性、AAC （3）-IV による 1-アミノ基のアセチル化によ る耐性（52）がある。 • 第 1 相試験（NCT04105205）は完了してい る。 3.1.4. タンパク質合成阻害剤 – オキサゾリジノン オキサゾリジノン系薬は、50S リボソームサブユ ニットのペプチジルトランスフェラーゼ中心に結 合し、流入 tRNA を妨げることによりタンパク質 合成を阻害する（53）。2000 年から臨床で使用 されている。リネゾリドはこのクラスで最初に承 認された薬剤であり、その後 2014 年にテジゾリ ドが承認された。骨格を修飾することにより、ク ラス特異的な耐性機序に対処する場合がある。ま た、一部のオキサゾリジノン系薬は、C. difficileお よび M. tuberculosis感染症を適応として開発され ている。 コンテゾリド、静注／ 経口コンテゾリドアセ フォサミル 新薬承認申請 （NDA） / / / ● • MRSA、バンコマイシン耐性 E. faecium、お よびペニシリン耐性 S. pneumoniae に対する 活性がある。 • 公表された情報はほとんどなく、リネゾリド で期待される差異については不明である （54）。 • 2020年12月に中国でNDAが提出され、2015 年 9 月には米国で ABSSSI 患者を対象とした コンテゾリドアセフォサミルの第 2 相試験 （NCT02269319）が完了した。 3.1.5. タンパク質合成阻害剤 – マクロライド系薬 およびケトライド系薬 マクロライド系薬は、50S リボソームサブユニッ トのペプチジルトランスフェラーゼ中心（新生ペ プチド出口トンネル）と結合することにより、タ ンパク質合成（55）を阻害する（56）。本剤は静 菌性であり、多くのグラム陽性菌に対して活性を 示し、グラム陰性菌に対しては限定的な活性を示 す。最初の天然産物の第 2 世代半合成誘導体には、 クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンなど がある（57）。ケトライド系薬はマクロライド系 薬のサブクラスであり、環状カルバメートが追加 され、クラジノース糖がケトンに置換されている 特徴を有するエリスロマイシン誘導体である。ケ トライド系薬は、マクロライド系薬よりも 23S rRNAのドメイン IIおよびVに高い親和性を持ち、 エリスロマイシンの主要な耐性機序（誘導性のメ チル化および排出ポンプ媒介性の耐性による標的 部位の修飾）に対して活性を保持している（58）。 18 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 ソリスロマイシン、静注／経口 NDA / / / ● • In vitro での活性はテリスロマイシンと類似し ているが、ソリスロマイシンの結合部位は 3 つであるのに対し、テリスロマイシンの結合 部位は 2つである（57, 59, 60）。 • 富士フイルム富山化学は、日本でソリスロマ イシンの開発権を取得し、2019年 4月に耳鼻 咽喉感染症の治療薬として日本でNDAを提出 した。 • NDA が提出されたが、肝毒性発現の可能性が 十分に明らかにされていなかったため、米国 FDA により却下された。この NDA は、CAP に関する 2件の第 3相試験（NCT01756339、 NCT01968733）および淋疾の治療に関する 1 件の第 3相試験（NCT02210325）に基づいて いる。 • テリスロマイシンとの交差耐性はあまり認め られない；肺炎球菌または A 群連鎖球菌では マクロライド系薬との交差耐性は認められな かったが、ブドウ球菌では交差耐性が報告さ れている。 ナフィスロマイシン、経口 第 3相 / / / ● • 定型および非定型典型呼吸器病原体に起因す る成人の市中感染細菌性肺炎（CABP）の治 療薬として開発／最適化されている経口ラク トン・ケトライド系薬（マクロライド誘導 体）である。 • 2001年に初めて承認されたケトライド系テリ スロマイシンに類似している in vitro活性があ る（61）。 • マクロライドおよびケトライド耐性の一部の 肺炎球菌に対して活性を示す。 • 安全性および肝毒性発現の有無は不明であ る。 • 第 2 相試験（NCT02903836）は完了してい る。 • 現在、ナフィスロマイシンはインドでの第 3 相試験で評価が行われている。この試験は、 インドの臨床試験レジストリに登録されてい る（登録番号：CTRI/2019/11/021964）。 • 詳細は付録 2に記載する。 3.1.6. トポイソメラーゼ阻害剤 – さまざまなクラ ス トポイソメラーゼ阻害薬にはキノロン系薬があり、 これは 1960 年代に発見された合成殺菌性抗微生 物薬である。現在使用されている薬剤はフルオロ キノロン系薬である。本剤は 2 つの必須の IIA 型 トポイソメラーゼを標的とする：DNAジャイレー スおよびトポイソメラーゼ静注。フルオロキノロ ンは、ジャイレースサブユニット GyrA およびト ポイソメラーゼ静注のサブユニット ParC に優先 的に結合する（62）。現在開発中の 2 種類の新規 の細菌トポイソメラーゼ II 阻害剤（ゾリフロダシ ンおよびゲポチダシン）は、フルオロキノロン系 薬とは異なる（ただし重複している可能性がある） 結合部位を有する新規の化学構造を有する（63, 64）。これらの新規薬剤はグラム陽性病原菌、気 道感染症の原因菌および N. gonorrhoeae（淋菌） を標的とする。 ゾリフロダシン、経口 第 3相 / / / ● • N. gonorrhoeae およびグラム陽性球菌に対し て活性を有する新規の細菌トポイソメラーゼ II 阻害剤（スピロピリミジントリオン骨格） であり、単回経口投与製剤の単純性淋疾を対 象として臨床開発中。 • GyrB では、フルオロキノロン（GyrA）とは 異なるDNAジャイレース結合部位を利用する （65）。 • フルオロキノロン耐性株に起因する感染症の 治療に有効な可能性がある単純性淋疾（N. gonorrhoeae）の治療についての研究が行わ れている（66）。 • 現在、単純性淋疾の治療を目的とした第 3 相 試験（NCT03959527）で募集を行ってい る：4 ヵ国（オランダ、南アフリカ、タイ、 米国）における単純性淋疾の成人患者1092例 の治療を対象とした、ゾリフロダシンの単回 経口投与をセフトリアキソン + アジスロマイ シンの単回併用投与と比較する多施設共同、 非盲検、非ランダム化非劣性試験。 • 初期の所見では、フルオロキノロン系薬（ま たはその他のトポイソメラーゼ阻害剤）との 交差耐性は示されていない（67, 68）。 • 詳細は付録 2に記載する。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 19 ゲポチダシン、静注／経口 第 3相 / / / ● • 新規の細菌トポイソメラーゼ II 阻害薬（トリ アザアセナフチレン骨格）は、細菌DNAジャ イレースの GyrA サブユニットおよび細菌ト ポイソメラーゼ静注の ParC サブユニット上 の固有の部位で相互作用することにより、細 菌の DNA複製を選択的に阻害する。 • 単純性泌尿生殖器淋疾および uUTIの治療を目 的として開発中である（69）。 • また、 ABSSSI において調査中である （70）。 • 吸収性が低いため高用量の経口投与（GIT 吸 収性が低いため、経口投与量の 53%が糞便中 に排泄される）。第 2a 相試験の参加者の 95%（n = 21/22）で、主に下痢の有害な副作 用が報告された。 • 現在、uUTI（NCT04020341）および単純性 淋疾感染症（NCT04010539）の治療を目的 として、第 3相試験で募集を行っている。 • フルオロキノロン系薬とのいくらかの交差耐 性が報告されている（71）。 • 詳細は付録 2に記載する。 BWC0977、静注／経口 第 1相 ? ? ? ? • トポイソメラーゼ阻害剤（未公表の構造） は、グラム陰性菌などの MDR 感染症の治療 を目的として、静注および経口ステップダウ ン療法として開発中である。 • 静脈内投与を評価するため、第 1 相試験 （NCT05088421）が最近開始された。 3.1.7. FabI阻害剤 – ピリド・エナミド FabI（NADH 依存性エノイル・アシル担体タンパ ク質還元酵素、fabI によりコードされる）は、多 くの細菌における脂肪酸生合成の延長の最終段階 に不可欠な酵素である。したがって、これは医薬 品開発にとって魅力的な標的である。FabI 阻害剤 は 1950 年代以降知られており、TB 治療に使われ るイソニアジド（FabI を阻害することに加え、イ ソニアジドはエノイル・アシル担体タンパク質還 元酵素である InhA酵素も阻害する）、および非特 異的な殺生物剤と低結合の FabI阻害剤トリクロサ ンが代表的なものである。これらの薬剤は結合特 性が異なる（72）。ブドウ球菌に選択圧をかける ことで交差耐性が生じるかどうかは不明である （73, 74）。現在、1 種類の FabI 阻害剤が臨床開 発中である（第 2相）。 アファビシン、静注／経口 第 2相 / / / ● • アファビシン（Debio-1450）は、静注および 経口製剤（プロドラッグ）としてS. aureus感 染症を対象に開発された新規のブドウ球菌特 異的クラスの抗微生物薬である（75）。 • 細菌の脂肪酸生合成における重要な酵素であ る FabIを阻害する（76）。 • In vitro での活性はリファンピシンと同等であ り、耐性パターンとは無関係に、細胞外およ び細胞内の S. aureus に対して活性を示す。 細菌負荷の緩やかな低減（77）。高レベルの 耐性が現れるリスクは、標的に対する高い親 和性によって相殺されることがある（74, 78, 79）。 • 黄色ブドウ球菌 ABSSSI の第 2 相試験 （NCT02426918）は完了しており、骨また は関節感染症を対象とした第 2 相試験 （NCT03723551）が登録されている。 3.1.8. FtsZ阻害剤 フィラメント温度感受性 Z（FtsZ）は、ほとんど の細菌に保存されている重要な細胞分裂タンパク 質である。FtsZ は中間細胞で集合し、動的な膜結 合環構造体を形成する。次にこの構造体が他の分 裂タンパク質を Zリングに動員して divisomeが形 成される。FtsZ を阻害すると、細胞分裂が遮断さ れるため、FtsZ は魅力的な抗菌標的である（80, 81）。現在、1種類の FtsZ阻害剤が臨床開発中で ある（第 1相）。 TXA709、静注／経口 第 1相    ● • 経口で生物学的に利用可能なメチルベンズア ミド系抗微生物薬 TXA709 とその活性代謝物 TXA-707標的 FtsZの S. aureusに対する試験 が行われている（82）。 • 第 1相試験は登録されていない。 20 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 3.1.9. 抗微生物薬のハイブリッド この数十年間で抗微生物薬のハイブリッドが研究 されており、2 作用薬剤を生成するためにさまざ まな機能性部分に抱合された抗微生物薬に重点が 置かれている。主にグラム陽性菌に対する 3 種類 の抱合体が臨床開発中である。 TNP-2092、静注／経口 第 2相 / / / ? • リファマイシンとその類似体に対する耐性を 低下させるように設計されたリファマイシン- キノリジノンのハイブリッド（83, 84）。 • リファマイシンに匹敵する活性；H. pylori iv 型などの消化管病原体、および S. aureus な どの人工関節感染症に対する経口製剤の臨床 開発（83）。 • ABSSSI 治療を目的とする第 2 相試験 （NCT03964493）が完了した。 TNP-2198、経口 第 1b/2a相 / / / ● • 嫌気性菌、C. difficile、H. pyloriおよび細菌性 腟症に対して活性を有するリファマイシン-ニ トロイミダゾールのハイブリッド。 • 中国では第 1相試験（CTR20190734）が登録 されている。 3.1.10. 細胞膜 – ポリミキシン ポリミキシンは、細胞膜のリン脂質構造を破壊し て細胞透過性を高めるよう作用するカチオン性ポ リペプチドである。本剤は、より新規のグラム陰 性菌抗微生物薬に比べて副作用（腎毒性および神 経毒性）が十分に立証されているにもかかわらず、 XDR グラム陰性菌に対する最終手段となる抗微生 物薬として復活したものである（85）。コリスチ ンおよびポリミキシン B の使用が増加しているが、 使用の増加に伴って耐性も出現している。新規ポ リミキシン誘導体であるSPR-206は初期の臨床開 発段階にあるが、抗微生物薬質増強剤SPR-741は 中止されている。 SPR-206、静注 第 1相 ● ● ● / • ポリミキシン類似体（86）。 • 低 MIC 値がコリスチン耐性株における有用な 活性につながるかどうか、および患者の臨床 管理において腎毒性がどのような役割を果た すかについては、依然として不明である。 • 第 1相試験(NCT03792308)が完了している。 MRX-8、静注 第 1相 ● ● ● / • A. baumannii、P. aeruginosaおよび E. coliな どのグラム陰性菌感染症の治療薬として開発 中のポリミキシン誘導体（未公表の構造） （87）。 • 好中球減少症マウスの大腿および肺の感染モ デ ル に お い て 、 P. aeruginosa 、 K. pneumoniae および A. baumannii に対する in vivo活性が報告されている。 • 第 1 相試験（NCT04649541）は継続中であ る。 QPX9003、静注 第 1相 ? ? ? ? • オーストラリアのモナシュ大学からライセン スを供与された合成ポリミキシン誘導体（未 公表の構造）の開発が、バイオメディカル先 端研究開発局（BARDA）と共同で進められて いる。 • WHO 優先病原体 P. aeruginosa および A. baumannii による薬剤耐性感染症の治療を目 的として開発中である。 • 2021 年 6 月に第 1 相試験（NCT04808414） が開始された。 3.1.11. 未発表の化合物 RG6006、未公表 第 1相 ? ? ? ? • RG6006（Abx MCP または抗微生物大環状ペ プチド）は A.baumannii 感染症の治療薬とし て開発中であり、現在第 1 相試験（Roche 社 パイプライン）が進行中であるが、それ以上 の情報は公表されていない。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 21 3.1.12. 選択基準を満たしていない、開発中の注目 すべき化合物 この解析は主に新規抗菌薬治療に重点が置かれて いる。本解析には、目的を改めて変更する、薬剤 学的に最適化する（例：新規の製剤、投与経路）、 または新規適応症について検討する既承認化合物 は含まれていない。 しかし、既存薬剤の併用など既存薬剤の改善、な らびに新規の小児用製剤または経口製剤は、臨床 的有用性が高い場合がある。そのため、この新た な項では、選択基準を満たさないが、解析により 注目に値すると特定された開発プロジェクトの一 部を説明する。 • アズトレオナム + アビバクタム。アズトレオナ ム（モノバクタム型-β-ラクタム）とアビバクタ ム（DBO型 BLI阻害剤）配合剤（ATM-AVI）が、 BSI、cUTI、cIAI、HAPおよび VAP を対象とし て、MBL 産生グラム陰性菌による重篤な感染症 を治療することを目的に、2 件の第 3 相試験 （NCT03580044、NCT03329092）で評価中で ある（88–90）。アズトレオナムとアビバクタ ムは、それぞれ 1986 年と 2015 年に米国 FDA により初めて承認された。 • BV100.BV100 はリファブチンの静脈内投与製 剤であり、3件の第 1相試験（NCT04636983、 NCT05086107、NCT05087069）で CRAB感染 症の治療を目的として開発中である（91, 92）。 リファブチンは半合成リファマイシンであり、 進行 HIV 感染症患者の播種性 Mycobacterium avium complex 症の予防を目的とした経口製剤 として 1992年に米国 FDAにより初めて承認さ れた。 • テビペネムピボキシルヒドロブロミド（臭化水 素酸塩）（TBP-PI-HBr）テビペネムピボキシ ル（TBP-PI）は 2009 年に日本で承認され、耳 鼻咽喉感染症、中耳炎および細菌性肺炎の治療 に使用されている。有効成分は、テビペネム （TBP）であり、経口バイオアベイラビリティ を 60%とするために経口プロドラッグとして修 飾（エステル化）されている。 2020 年 5 月 に 完 了 し た 第 3 相 試 験 （NCT03788967）では、cUTIまたはAPの成人入 院患者の治療において、TBP-PIは静脈内投与のエ ルタペネムと比較して非劣性であることが示され た。TBP-PI は、Enterobacterales に対して ESBL 産生等の活性、ならびにキノロン耐性グラム陰性 病原菌および一部のグラム陽性菌に対して他のカ ルバペネム系薬に類似した活性も有する。本剤は、 ESBL産生セファロスポリン耐性Enterobacterales に対して活性を示すが、カルバペネム耐性 Enterobacterales に対しては活性を示さない。本 剤は A. baumannii および P. aeruginosa に対して は活性を示さない。既存のカルバペネム系薬との 交差耐性が期待される。 TBP-PI-HBrの経口製剤は、安定した患者を対象に、 投与期間中の早期に静脈内投与から経口へ切り替 えることにより、早期退院または外来治療の選択 肢を提供できる可能性がある。 3.2. TBの治療薬として開発中の薬剤 ほとんどのヒト TB は、M. tuberculosis により引 き起こされる。2019 年には世界中で 1,000 万人 （8.9～1,100 万人）が TB に罹患したと推定され ている。このうち、推定 46万 5,000人が多剤耐性 またはリファンピシン耐性 TB（MDR/RR-TB）に 罹患した。このうち、2019 年に計 20 万 6,030 人 の MDR/RR-TB患者が認められて通知され、2018 年の 18 万 6,883 人から 10%増加した（93）。特 に薬剤耐性 TB に対する革新的な新規治療薬が早 急に必要とされている。 2020 年 9月 1 日から 2021年 11月 1日までに、 M. tuberculosis 治療を目的とする従来型の 2 剤が 第 1 相に入った。TBAJ-587 は、TB アライアンス の経口ジアリルキノリンである。TBAJ-587 は、 より強力で心血管系の副作用が少ないと予想され るベダキリンと同じクラスの化合物である。TBに 対する使用を意図しているが、利用可能なデータ がないため、WHO イノベーション基準に照らし た評価はできなかった。GSK2556286（GSK286） は、その作用機序にコレステロール異化が関与し ているにもかかわらず、抗菌薬クラスが定義され ていない化合物である。本剤は、 TB Drug Accelerator（TB 治療薬アクセラレーター）およ び Bill & Melinda Gates財団の支援を受けて、GSK が主催する第 1相試験に入っている。 さらに、TBI-166（ピリファジミン）は第1相から 第2相（NCT04670120）に移行し、BTZ-043は新 たに第 1/2相試験（NCT04044001）が開始された。 全体で、M. tuberculosis に対して 13 種類の薬剤 が開発中である。13 種類の薬剤のうち、6 剤が 既知の交差耐性がないというイノベーション基 準を満たしている。従来型の 13 種類の抗菌薬の うち 7剤は新規クラスに属し、9剤は新規抗菌フ ァーマコフォアを有する。細胞壁生合成および マイコバクテリウムタンパク質合成のそれぞれ に不可欠な酵素であるデカプレニルホスホリル- β-D-リボース 2'-エピメラーゼ（DprE1）および ロイシル-tRNA シンテターゼ（LeuRS）などの いくつかの新規標的が探求されている。 TB 治療薬として開発中の薬剤のうち、3 剤は DprE1を標的とし、1剤は LeuRSを標的とする。 さらに、3 種類のオキサゾリジノン系薬であるリ ミノフェナジン（クロファジミン類似体）、ジア リルキノリン、およびイミダゾピリジンアミドが 臨床開発中である（表 4）。 22 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 表 4. 臨床開発中の β-ラクタマーゼにおける TB 性および非結核性マイコバクテリアの治療を目的とし た抗菌薬 名 称 （ 同 義 語） 相 抗微生物薬クラス 適 応 （ 効 能・効果） 投与経路 開発者 イノベーション NCR CC T MoA BTZ-043 2 ベ ン ゾ チ ア ジ ノ ン （DprE1阻害剤） TB 経口 ミュンヘン大学／ Hans Knöll 研究所、 イェーナ／ドイツ感 染症研究センター （German Center for Infection Research） ✓ ✓ ✓ ✓ デルパゾリド （ LCB01- 0371） 2b オキサゾリジノン TB 経口 LegoChem Biosciences 社 ／ Haihe Biopharma社 - - - - GSK3036656 (GSK070) 2 オキサボロール（Leu- R阻害剤） TB 経口 GSK ✓ ✓ ✓ ✓ ステゾリド 2 オキサゾリジノン TB 経口 TB アライアンス／ Sequella社 - - - - TBA-7371 2 ア ザ イ ン ド ー ル （DprE1阻害剤） TB 経口 TB アライアンス／ Bill & Melinda Gates 財団／顧みられない 疾 患 の 研 究 財 団 （ Foundation for Neglected Disease Research） ✓ ✓ ✓ ✓ テラセベック （Q203） 2 イミダゾピリジンアミ ド TB 経口 Qurient 社／Infectex 社 ✓ ✓ ✓ ✓ OPC-167832 1/2 3,4-ジヒドロカルボス チリル（DprE1 阻害 剤） TB 経口 大塚製薬 ✓ ✓ ✓ ✓ GSK2556286 (GSK286) 1 クラス未定義 TB 経口 GSK/TB 治療薬アク セラレーター／Bill & Melinda Gates財団 ? ✓ ✓ ? マ コ ジ ノ ン （PBTZ-169） 1 ベ ン ゾ チ ア ジ ノ ン （DprE1阻害剤） TB 経口 Innovative Medicines for Tuberculosis / Nearmedic Plus社 ✓ ✓ ✓ ✓ TBAJ-587 1 ジアリルキノリン TB 経口 TBアライアンス - - - - TBAJ-876 1 ジアリルキノリン TB 経口 TBアライアンス - - - - TBI-166 （ピリファジミ ン）1 2 リミノフェナジン（ク ロファジミン類似体） TB 経口 薬 物 研 究 所 （Institute of Materia Medica）／TB アラ イアンス／中国医学 科学院／北京協和医 学院 - - - - TBI-223 1 オキサゾリジノン TB 経口 TBアライアンス／薬 物研究所（ Institute of Materia Medica） - - - - イノベーション評価：✓：基準を満たしている、?：不確定なデータ、-：基準を満たしていない。 CC：化学物質クラス、DprE1：デカプレニルホスホリル-β-D-リボース 2'-エピメラーゼ、LeuRS：ロイシル-tRNA シンテターゼ、 MOA：新規作用機序、NCR：交差耐性なし、T：新規標的、TB：結核。 1 リード薬剤のクロファジミンは、ハンセン病の治療薬として承認されており、TBに対しては適応外使用されている。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 23 BTZ-043、経口 第 2相 • DprE1阻害剤、ベンゾチアジノン • 第 1 相試験（NCT03590600）が完了してい る。 • 早期殺菌活性を評価する第 2 相反復漸増投与 試験（NCT04044001）が登録され、現在、 薬剤感受性肺結核患者の募集を行っている。 デルパゾリド、経口 第 2b相 • デルパゾリド（LCB01-0371）はオキサゾリ ジノン系薬である。 • 第 2相早期殺菌活性試験（NCT02836483）が 完了した。肺結核を対象とした第 2b 相試験 （NCT04550832）で募集を行っている。 • MRSAおよび VREの注射剤としても第 1相試 験が完了している。 GSK3036656、経口 第 2相 • GSK3036656（GSK070）は、LeuRS を阻害 する新規MoAを有する新規クラス（オキサボ ロール）に属する。 • 現在、第 2 相早期殺菌活性試験で、リファン ピシン感受性 M. tuberculosis 感染症が証明さ れ た 患 者 の 募 集 を 行 っ て い る （NCT03557281）。 ステゾリド、経口 第 2相 • オキサゾリジノン系 • 現在、ベダキリン、デラマニドおよびモキシ フロキサシンと併用した異なる用量のステゾ リドを評価する第 2相試験（NCT03959566） で募集を行っている。 TBA-7371、経口 第 2相 • DprE1阻害剤、アザインドール • 現在、肺結核に対する早期殺菌活性を評価す る第2相試験で、リファンピシン感受性TB患 者の募集を行っている（NCT04176250）。 • ま た、 開発は Foundation for Neglected Diseases Research および Bill & Melinda Gates Medical Research Institute の支援を受 けている。 テラセベック、経口 第 2相 • テラセベック（Q203）は、呼吸鎖のシトクロ ム bc1 を阻害するイミダゾピリジンアミドで ある。 • 早期殺菌活性を評価する第 2 相試験 （NCT03563599）が 2019 年 9 月に完了し た。 • 現在、軽度 COVID-19 患者に対する効果を評 価する第 2相試験（NCT04847583）が進行中 である。 OPC-167832、経口 第 1/2相 • DprE1 阻害剤、3,4-ジヒドロカルボスチル誘 導体。 • 単純性肺結核患者を対象とした第 1/2 相試験 （NCT03678688）で募集を行っている。 GSK2556286（GSK286）、経口 第 1相 • GSK2556286 は、コレステロール異化に関与 すると考えられている新規MoAを有する新規 抗菌薬クラスに属する（94）。 • 第 1 相 安 全 性 お よ び 忍 容 性 試 験 （NCT04472897）で募集を行っている。 マコジノン、経口 第 1相 • マコジノン（PBTZ-169）は、DprE1 阻害剤 のベンゾチアジノンである。 • ロ シ ア 連 邦 で の 第 2a 相 試 験 （NCT03334734）が登録遅延により中止さ れた。 • 第 1 相 試 験 （ NCT03036163 お よ び NCT0377500）が完了している。 TBAJ-587、経口 第 1相 • TBAJ-587 はジアリルキノリンベダキリン類 似体である。 • 第 1 相 安 全 性 お よ び 忍 容 性 試 験 （NCT04890535）で募集を行っている。 TBAJ-876、経口 第 1相 • TBAJ-876 はジアリルキノリンベダキリン類 似体である。 • 第 1 相試験（NCT04493671）が進行中であ る。 24 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 TBI-166（ピリファジミン）、経口 第 1相 • クロファジミン類似体、リミノフェナジンク ラス。 • クロファジミンは1962年以降ハンセン病の治 療に使用されており、薬剤抵抗性 TB の治療 にも使用されることがある。 • 中 国 で は 早 期 殺 菌 活 性 第 2 相 試 験 （NCT04670120）が進行中である。 TBI-223、経口 第 1相 • オキサゾリジノン系 • 第 1 相 単 回 投 与 用 量 漸 増 試 験 （NCT03758612）が完了し、新たに第 1相試 験（NCT04865536）で募集を行っている。 3.3. CDIの治療薬として開発中の薬剤 C. difficile感染症は重度の腸炎を引き起こす可能性 があり、公衆衛生上の重大な脅威である。CDI は 主に予防、制御および抗微生物薬スチュワードシ ップ活動によって管理される。現在、いくつかの 治療選択肢が利用できるため、C. difficileはWHO 優先病原体リストに含まれていない。しかし、よ り多くの抗微生物薬使用は CDI に関連し、耐性の 増加（95）が懸念されるため、完全を期すために、 開発中の薬剤に関するデータを本報告書に記載す る。 現在、CDI の治療を目的とした 5 種類の従来型の 抗菌薬が臨床開発中であり、1剤は第 1相、4剤は 第 2相にある。2020年の更新以降、大きな変更は 1件のみである。CRS3123はCrestone社／NIAID （米国立アレルギー・感染病研究所）由来の経口 ジアリルジアミンであり、第 1 相から第 2 相に進 んだ。本製剤は、リジニラゾールと同様に、4 つ の WHO イノベーション基準すべてに明らかに対 応しており、新規化学物質クラス、新規 MoA、既 存薬剤との交差耐性がないこと、および結合部位 における新しい治療標的を示している。 表 5. CDI治療薬として臨床開発中の従来型の抗菌薬 名称 （同義語） 相 抗微生物薬クラス 投与経路 開発者 イノベーション NCR CC T MoA リジニラゾール 3 ビス-ベンズイミダゾー ル 経口、吸収されな い Summit Therapeutics社 ✓ ✓ ✓ ✓ CRS3123 2 ジアリルジアミン 経口 Crestone社／NIAID ✓ ✓ ✓ ✓ DNV3837 (MCB-3837) 2 オキサゾリジノン-キノ ロンハイブリッド 静注 Deinove社 ? - - - イベザポルスタ ッ ト （ ACX- 362E） 2 DNA ポリメラーゼ IIIC 阻害 経口、吸収されな い Acurx Pharmaceuticals社 ? ✓ ✓ ✓ MGB-BP-3 2 ジスタマイシン（DNA 副溝結合剤） 経口、吸収されな い MGB Biopharma社 ? ✓ ✓ ✓ イノベーション評価：✓：基準を満たしている、?：不確定なデータ、-：基準を満たしていない。 CC：化学物質クラス、CDI：C. difficile 感染症、iv：静脈内、MoA：新規作用機序、NCR：交差耐性なし、NIAID：米国国立アレル ギー・感染症研究所、T：新規標的。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 25 リジニラゾール、経口 第 3相 • 新規クラス、構造およびMoAを有する非吸収 性ビス-ベンズイミダゾール；現在、DNA 副 溝に結合し、細胞分裂を選択的に妨げること が提唱されている（96–99）。 • 初期のエビデンスは、リジニラゾールに曝露 された C. difficile 株の殺菌活性ならびにトキ シン A および B の濃度低下を示している （100）。 • 非劇症型 CDI 患者の治療選択肢として開発中 である。 • 腸内微生物叢の維持は現在の標準治療（フィ ダキソマイシン、バンコマイシン）よりも優 れていると考えられ、CDI 再発のリスクを低 下させると仮定されており、これは 2 件の完 了 し た 第 2 相 試 験 （ NCT02784002 、 NCT02092935）の結果によって裏付けられ ている（97）。 • 2 件 の 第 3 相 試 験 （ NCT03595553 、 NCT03595566）が完了し、1 件の第 3相試験 （NCT04802837）が進行中である。 注：CDI の治療および持続臨床奏効（SCR）の ためのリジニラゾールを評価する完了した第 3 相試験における主要評価項目の結果では、リジ ニラゾールの SCR率はバンコマイシンより高い ことが示されたが、優越性に関する主要評価項 目は満たされなかった。SCR は、CDI エピソー ドの臨床効果が認められること、および投与終 了の 30日後に感染の再発がないことと定義され た（101）。 CRS3123、経口 第 2相 • 新規標的および新規MoAを有する新規化学物 質クラス：メチオニル-tRNA シンテターゼを 阻害するジアリルジアミン誘導体（106）。 • C. difficileなどのグラム陽性菌に対して活性； in vitroで毒素産生を阻害する。 • より高い用量でのみ全身吸収。 • 現在、第 2相試験（NCT04781387）で募集を 行っている。 DNV-3837、静注 第 2相 • DNV-3837（MCB-3837）は、静脈内投与のた めのプロドラッグであるオキサゾリジノン-キ ノロンハイブリッドである（102）。 • 試験した菌株では交差耐性は報告されなかっ たが、利用可能なデータは限られていた （103）。 • 第 2 相試験では、標準治療と比較して、非重 度または重度 CDI の患者の募集を行っている （NCT03988855）。 イベザポルスタット（ ACX- 362E）、経口 第 2相 • 新規標的と新規MoAを有する新規化学物質ク ラス：DNAポリメラーゼ IIIC阻害。 • 第 2 相試験では、非重度 CDI の患者の募集を 行っている（NCT04247542）。 MGB-BP-3、経口 第 2相 • 新規化学構造（ジスタマイシン誘導体）、新 規標的および抗菌のMoAを有する非吸収性抗 微生物薬（DNA 副溝結合剤）。本剤は複数の 結合部位に作用し、転写を妨げる（104, 105）。 • グラム陽性菌に対して活性；排出ポンプを介 したグラム陰性菌の耐性。 • 非重度 CDI の患者を対象として、異なる MGB-BP-3 投与レジメンを比較する第 2 相試 験が完了している（NCT03824795）。 3.4. 非従来型の抗菌薬 直接作用型小分子抗菌薬および β-ラクタム系／ BLI 配合剤に対する代替戦略の開発に対する関心 が高まっている（107）。これらの代替法は、総 称して非従来型の抗菌薬として知られている。こ れらの細菌は、細菌の増殖を直接的または間接的 に阻害し、病原性を阻害し、抗菌薬耐性を緩和し、 ヒト免疫系を高め、健康な微生物叢を積極的に変 化させるおよび／または回復させることにより、 細菌感染症を予防または治療することを目的とし ている（108）。 本報告書では、非従来型の抗菌薬を以下の 5 つの カテゴリーに分類する。 • 抗体：病原体、病原性因子、毒素または結合剤 を不活化または中和する 26 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 • バクテリオファージおよびファージ由来の酵 素：ナノ送達媒体として設計されたファージま たは組換え酵素および／またはファージにより 標的細菌を直接溶解する • マイクロバイオーム調節剤：耐性または病原性 細菌の保持を排除または予防するためのマイク ロバイオームの改変、マイクロバイオームの代 謝を操作する • 免疫調節剤：感染経過を修飾する宿主の免疫応 答を増強／刺激または抑制する • その他の薬剤：毒性因子の産生または活性（毒 素産生および毒性因子分泌）を阻害し、細菌の 宿主細胞への接着およびバイオフィルム形成を 阻害し、細菌コミュニケーションを中断または 阻害し、毒性を下方制御する 全体で、32 種類の非従来型の抗菌薬が積極的に臨 床開発されている：6種類の抗体、9種類のバクテ リオファージとファージ由来の酵素、10 種類のマ イクロバイオーム調節剤、1 種類の免疫調節剤、 およびその他のカテゴリーの 6 種類の薬剤（表 6）。2 件は NDA/MAA（販売承認申請）検討中で あるため、現在開発中とはみなされない。5 例が 第 3 相試験に参加中；10 例が第 2 相試験に参加 中；5例が第 1/2 相に参加中；12 例が第 1相試験 に参加中；1例が割り付けられていない。 第 3 相非従来型の薬剤には、抗 S. aureus 免疫グ ロブリン M（IgM）モノクローナル抗体、ファー ジエンドリシン、ペプチドおよび CDI の再発予防 を目的とした 2 種類のライブ生物学的製剤などあ る。ライブ生物学的製剤であるSER-109は胞子ベ ースの治療薬である。SER-109 は第 3 相試験 （ECHOSPOR III）において主要評価項目を達成 しており、米国 FDAから画期的治療薬および希少 疾病用薬の指定を受けている（109）。Seres Therapeutics 社は、SERES-109 の安全性プロフ ァイルを明らかにし、米国 FDA への NDA 提出を 支援することが期待される SER-013 ECOSPOR IV非盲検試験への登録を完了している。RBX2660 は、 CDI の再発減少を目的とする第 3 相 （PUNCHCD3）臨床試験において主要評価項目 を達成した。RBX2660 は、米国 FDA からファス トトラック、希少疾病用薬、および画期的治療薬 の指定を受けている。 ほとんどの非従来型の製剤は試験中であり、標準 的な抗微生物薬との併用を意図している。 表 6. 臨床開発中の非従来型の抗菌薬 名称（同義語） 相 抗菌薬クラス 投与経路 開発者 優先病原体に期待 される活性 ■ BB128 MAA1 ライブ生物学的製剤 結腸内視鏡検査 BiomeBank社 C. difficile ■ レ ル テ シ モ ド （AB103） NDA2 スーパー抗原外毒素と CD28 T 細胞受容体の両方 の合成ペプチド拮抗剤 静注 Atox Bio社 S. aureus ■ トサトクスマブ （AR-301） 3 抗 S. aureus IgG1抗体 静注 Aridis Pharmaceuticals社 S. aureus ■ エクセバカーゼ（CF- 301） 3 ファージエンドリシン 静注 ContraFect社 S. aureus ■ バクテリオファージ 33 ファージ 吸入 タシュケント小児科医学研 究所（ Tashkent Pediatric Medical Institute） グラム陽性およびグ ラム陰性 ■ SER-109 3 ライブ生物学的製剤 経口 Seres Therapeutics社 C. difficile ■ RBX2660 3 ライブ生物学的製剤 浣腸 Ferring Pharmaceuticals社 C. difficile ■ LMN-101 2 mAb-様遺伝子組換えタンパ ク質 経口 Lumen Bioscience社 E. coli、C. jejuni ■ AR-302 （ MEDI- 4893、スブラトクス マブ） 2 抗 S. aureus IgG mAb 静注 Aridis Pharmaceuticals 社 （AstraZeneca 社からライ センス供与） S. aureus ■ IM-01 2 鶏卵由来抗 C. difficile ポリ クローナル抗体 経口 ImmuniMed社 C. difficile ■ LSVT-1701 （N-Rephasin SAL200、トナバケー ス） 2a/1 ファージエンドリシン 静注 Roivant Sciencess 社 （ iNtRON 社からライセン ス供与） S. aureus ■ ファージ 1/2 ファージ 静注 Adaptive Phage Therapeutics社 大腸菌（E. coli） ■ AP-PA02 1/2 ファージ 吸入 Armata Pharmaceuticals社 P. aeruginosa 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 27 名称（同義語） 相 抗菌薬クラス 投与経路 開発者 優先病原体に期待 される活性 ■ YPT-01 1/2 ファージ 吸入 Felix Biotechnology 社／イ ェール大学 P. aeruginosa ■ BX004-A 1/2 ファージ 吸入 BiomX社 P. aeruginosa ■ SYN-004 （リバキサマーゼ） 2b 抗微生物薬不活化剤 経口 Synthetic Biologics C. difficile ■ VE303 2 ライブ生物学的製剤 経口 Vedanta Biosciences社 C. difficile ■ CP101 2 ライブ生物学的製剤 経口 Finch Therapeutics社 C. difficile ■ DAV132 2 抗微生物薬不活化剤および 保護的な結腸標的吸着剤 経口 Da Volterra C. difficile ■ Rhu-pGSN （rhu-血漿ゲルソリ ン） 1b/2a 遺伝子組換えヒト血漿ゲル ソリンタンパク質 静注 BioAegis Therapeutics社 非特異的 グラム陽性およびグ ラム陰性 ■ OligoG (CF-5/20) 2b アルギン酸オリゴ糖（G- block）断片 吸入 AlgiPharma P. aeruginosa ■ Ftortiazinon（フロオ ロチアジノン）+ セフ ェピム 2 チアジノン（III 型分泌系阻 害剤） + セファロスポリン 経口 Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology P. aeruginosa ■ TRL1068 1 mAb 静注 Trellis Bioscience社 グラム陽性およびグ ラム陰性のバイオフ ィルム ■ 9MW1411 1 mAb（α毒素） 静注 Mabwell Bioscience社 S. aureus ■ LBP-EC01 1b CRISPR-Cas3 増強ファー ジ 静注 Locus Biosciences社 E. coli ■ LMN-201 1b ファージエンドリシンおよ び 3 種類の毒素結合タンパ ク質（5D、E3および 7F） 経口 Lumen Bioscience社 C. difficile ■ MET-2 1 ライブ生物学的製剤 経口 NuBiyota / Takeda C. difficile ■ RBX7455 1 ライブ生物学的製剤 経口 Ferring Pharmaceuticals 社 （Rebiotix社） C. difficile ■ ART24 1 ライブ生物学的製剤 経口 Artugen Therapeutics USA 社 C. difficile ■ SVT-1C469 1 ライブ生物学的製剤 経口 Servatus社 H. pylori ■ CAL02 1 広域スペクトル抗毒素リポ ソーム剤およびナノ粒子 静注 Eagle Pharmaceuticals 社 （Combioxin 社からライセ ンス供与） S. pneumoniae4 ■ BVL-GSK098 1 アミドピペリジン（TetR 様 抑制因子 EthR2の不活化） 経口 BioVersys / GSK TB ■ GSK3882347 1 未公表（FimH拮抗剤） 経口 GSK E. coli ■ ALS-4 1 抗毒性（スタフィロキサン チン生合成阻害） 経口 Aptorum Group S. aureus 凡例 ■：抗体、■：バクテリオファージおよびファージ由来の酵素、■：マイクロバイオーム調節剤、 ■：免疫調節剤、■：その他（例：病原性、接着性、バイオフィルムおよびクオラムセンシング）。 CDI：C. difficile infections 感染症、FimH：1 型フィンブリン D-マンノース特異的アドヘシン、IgG1：免疫グロブリン G1、MAA： 販売承認申請、mAb：モノクローナル抗体、NDA：新薬承認申請、TB：結核。 1 2021年 6月、再発性 CDIの治療薬としてオーストラリア保険省薬品・医薬品行政局に提出された。 2 2020年 12月、壊死性軟部組織感染症の期待される治療薬として米国 FDAに提出された。 3 Tashkent Pediatric Medical Institute は、128 例を対象とした非盲検臨床試験で、扁桃炎の小児への期待されるネブライザー投与 として、バクテリオファージカクテルを評価している（NCT04682964）。 4 第 1 相試験では、S. pneumoniae により引き起こされた重度の肺炎患者を対象として CAL02 の効果を評価したが、CAL02 は P.aeruginosa、A.baumannii、Enterobacteralesおよび S. aureusなどの他の細菌に対して幅広い効果を有する。 28 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 3.4.1. 抗体 免疫系が病原体や有害化学物質などの有害性や異 物（抗原）を検出すると、その抗原と結合（エピ トープで）して除去を促進する抗体が産生される。 モノクローナル抗体は、形質 B 細胞の単一クロー ンにより均一な抗体群として排泄され、抗原上の 1 つの特異的エピトープと相互作用する。対照的 に、ポリクローナル抗体は、抗原の複数のエピト ープと相互作用する異なるクローンの形質 B 細胞 によって産生される不均一なグループである。 近年、モノクローナル抗体は、その均一性、選択 性および交差反応性の低さなどの複数の要因によ り、いくつかの治療領域における重要な治療法と して浮上している。こうした領域には、腫瘍、炎 症、多発性硬化症、狼瘡（ループス）、呼吸器合 胞体ウイルス（RS ウイルス）、そして最近では COVID-19 も含まれる。また、モノクローナル抗 体は細菌感染の治療において注目を集めている。 従来、抗体は毒素と直接結合し、毒素の除去また は活性部位の遮断をもたらすことができるため、 抗毒素（毒素中和抗体）として使用されている。 一例として、1891年に発見されたジフテリア抗毒 素が挙げられる。最近では、細菌自体に対する抗 体の研究が行われている。抗体療法は、表面タン パク質、細菌毒素や多糖類など、多数の細菌エピ トープおよび病原性因子を標的とすることができ る。しかし、最適な細菌標的の特定および臨床試 験の設計など、依然として開発上の課題が存在す る（110）。 現在、6種類の抗体が臨床開発段階にあり、5種の 標的細菌が選択されているが、機序や抗体組成は 異なる。これらのうち 3 種は、S. aureus［AR- 301、AR-302（MEDI-4893）、9MW1411］、1種 は C. difficile（IM-01）、1種は C. jejuniおよび E. coli（LMN-101）、および 1 種（TRL1068）はさ まざまなグラム陽性およびグラム陰性菌によって 引き起こされるバイオフィルムに対して開発中で ある。 AR-301（トサトクスマブ）、静注 第 3相 • 抗 S. aureus免疫グロブリン G1（IgG1）モノ クローナル抗体は、病原性因子 α 毒素 （111）を標的とする。 • S. aureusにVAPの補助療法として第 3相試 験（NCT03816956）が進行中である。 AR-302（MEDI-4893、スブ ラトクスマブ）、静注 第 2相 • 抗 S. aureus IgGモノクローナル抗体は、病原 性因子 α 毒素および表面局在性クランピング 因子 Aを標的とする（112）。 • 機械的換気を受けている成人でコロニーが形 成され、S. aureus肺炎のリスクが高い場合の 非補助的治療として、2018 年に第 2 相試験 （NCT02296320）が実施された。 • 半減期は長く、80～112 日間と推定される （113）。 IM-01、静注 第 2相 • 鶏卵由来の抗 C. difficile ポリクローナル抗体 を C. difficile 菌、芽胞、ならびにトキシン A および Bに曝露させた（114）。 • 2019年、軽度～中等度のCDIに対する非補助 的治療として第 2相試験（NCT04121169）が 開始された。 LMN-101、静注 第 2相 • 重鎖由来の可変タンパク質は、フラゲリンフ ィラメントタンパク質である C. jejuni FlaAに 結合して阻害するように設計されている。 LMN-101 は噴霧乾燥したスピルリナの全バイ オマスを介して送達される。 • 第 1 相試験（NCT04098263）は 2020 年に完 了した。 • LMN-101 単剤とプラセボを比較する第 2相ヒ トチャレンジ試験（NCT04182490）が進行 中である。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 29 TRL1068 第 1相 • TRL1068 はグラム陽性およびグラム陰性病原 菌が産生する DNABII ホモログに結合し、バ イオフィルムの形成を阻害する。 • 本剤は、人工関節周囲感染を対象として、広 域スペクトルのグラム陽性およびグラム陰性 菌に対する標準治療と併用することを意図し ている。 • TRL1068 は、人工関節および周囲組織の病原 体バイオフィルムを破壊することが期待され る。 • 治療困難な細菌感染を対象とした補助療法の ための広域スペクトル薬剤として有用になり 得る。 • 現在、第 1相試験（NCT04763759）で募集を 行っている。 9MW1411 第 1相 • 9MW1411は孔を形成する α毒素（α溶血素） タンパク質モノマーに結合するモノクローナ ル抗体であり、細胞膜上の ADAM10受容体へ の結合を阻害する（115）。本剤は、S. aureus感染症における α 毒素の毒性およびそ の有害作用を低下させる（116）。 • 2021年 4月、9W1411の安全性、忍容性およ び 薬 物 動 態 を 評 価 す る 第 1 相 試 験 （NCT04784312）が開始された。 3.4.2. バクテリオファージおよびファージ由来の 酵素 バクテリオファージ（ファージとしても知られて いる）は細菌に感染し、複製するウイルスである。 1915年に発見されて以来、旧ソ連、フランスおよ び中央ヨーロッパでは感染症の治療にファージが 使用されてきた（117）。近年、食品動物業界な どで、新たな抗菌薬としてファージを評価するこ とに新たな関心が集まっている。 1 つの選択肢としては、細菌細胞壁を分解するリ シンと呼ばれるファージが産生する酵素を使用す ることである。2 つ目の選択肢は、薬剤耐性細菌 感染症の個々の患者を治療するために調製された ファージバンク由来の異なるファージの組合せを 使用することである。3つ目の選択肢は、1つのフ ァージの特異性を克服するためにファージカクテ ルを使用し、経験的な使用を可能にするために宿 主域を広げることである。一部の開発者は、より 強力で幅広い活性スペクトルを有するファージを リシンや殺菌ペイロードを送達する担体として開 発するために、合成生物学的手法を探求している。 このレビューでは、臨床試験においてバクテリオ ファージおよびファージベースの治療薬のみを検 討した。緊急用治験薬（EIND）申請、拡大アクセ ス／コンパッショネートユース、国内特別枠また はそれ相当の状況の下で使用されるファージカク テルは、本解析に含まれない。 エ ク セ バ カ ー ゼ （ CF- 301）、静脈内 第 3相 • 遺伝子組換えによって産生されたファージエ ンドリシンタンパク質は、Streptococcus suis （ブタ連鎖球菌）ゲノムのプロファージの中 にコードされている抗黄色ブドウ球菌リシン であることが確認された（118, 119）。 • 2020 年、右心系感染性心内膜炎などの S. aureus BSIの治療に関して、CF-301と標準治 療抗微生物薬の併用を標準治療単独と比較す る第 3 相試験（NCT04160468）が開始され た。 バクテリオファージ、吸入 第 3相 • 小児および青少年の急性扁桃炎を予防する液 体バクテリオファージ複合体は、ウズベキス タンでの第 3相試験（NCT04682964）に含ま れている。 LSVT-1701 （ N-Rephasin SAL200、トナバケース）、 静脈内 第 2a/1相 • 細胞壁の酵素的加水分解を作用機序とする、 ファージコード化抗黄色ブドウ球菌リシンを 遺伝子組換えで生産した（120）。 • 治験依頼者が戦略的理由で中止した第 2 相試 験（NCT03089697）では、持続性 S. aureus 菌血症に対する標準治療に加えて、LSVT- 1701の単回静脈内投与を検討することが前提 とされた。 30 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 ファージ、静注 第 1/2相 • ファージ（各患者に個別化）は、尿路感染症 に関する第 1/2相試験（NCT04287478）で試 験されている。 • この試験は、以前の2020年のパイプライン報 告では「PhageBank（プロセス）」と呼ばれ ていた。 AP-PA02、吸入 第 1/2相 • 慢性 P. aeruginosa 肺感染症の嚢胞性線維症 （CF）患者を対象としたファージ療法試験 （NCT04596319）。 YPT-01、吸入 第 1/2相 • P. aeruginosa 感染症の CF 患者の喀痰中細菌 量 を 減 少 さ せ る フ ァ ー ジ 療 法 （NCT04684641）。 BX004-A、吸入 第 1/2相 • P. aeruginosa肺感染症患者を対象にファージ 療法を評価した（NCT05010577）。 LBP-EC01、静注 第 1相 • 大腸菌ゲノムを標的とするクラスターを形成 し規則的に間隔が空いている短い回文配列の 繰り返し（CRISPR）技術で操作されたファ ージカクテル。カクテルは、ファージ溶解活 性と Cas3の DNA標的活性が組み合わされて いる。 • 2020 年 11 月、下部管大腸菌定着患者を対象 として LBP-EC01 の安全性、忍容性、薬物動 態および薬力学（PK/PD）を評価する第 1 相 試験（NCT04191148）が完了した。 LMN-201、経口 第 1相 • LMN-201 は、ファージ由来のエンドリシンと 3種類の毒素結合タンパク質（5D、E3および 7F）を標的とする C. difficile の配合剤である （121）。これら3種類のタンパク質はいずれ も C. difficile 病原性メディエーターTcdB2 に 結合するが、機序は異なる。 • 2021 年 8 月、第 1 相試験（NCT04893239） が開始された。 3.4.3. マイクロバイオーム調節剤 最近では、ヒトの腸内微生物叢がヒトの健康に果 たす組成および役割ならびにこの微生物叢に対す る抗菌薬治療の影響の検討に大きな関心が寄せら れている（122, 123）。例えば、腸内微生物叢は 食品の消化や一部のビタミンの産生に関与してお り、免疫反応や腸-脳軸の調節を助ける。一部の抗 菌薬は微生物叢のバランスを変化させ、それが病 気につながったり、C. difficileなどの一部の病原体 が優勢になり、有害な影響を引き起こす可能性が ある。現在、10種類のマイクロバイオーム調節剤 が臨床試験中であり、1剤は NDA段階にある。こ れらの薬剤のうち 8 剤は、CDI 治療を目的として 検討中のライブ生物学的製剤（BB128、SER-109 ［ 芽 胞 ］ 、 RBX2660 、 CP101 、 MET-2 、 RBX7455［生菌］および ART24）で、ならびに 1 剤の SVT-1C469は H. pyloriを標的とする。 さらに、臨床試験における 2 種類の抗微生物薬不 活化剤は、2 つの異なる機序を用いて腸内微生物 の維持を助けることを目的としている。SYN-004 は腸管で吸収された静注ペニシリンおよびセファ ロスポリンを分解する経口リバキサマーゼ酵素で あるのに対し、DAV132 は余分な抗微生物薬およ びその分解代謝物を吸着するために活性炭を使用 しており、腸内微生物叢の保護に優れている。 BB128、結腸内視鏡検査 MAA • BB128 は糞便微生物叢の凍結乾燥生物学的製 剤である。 • 2021 年 7 月、C. difficile および軽度から中等 度の潰瘍性大腸炎の治療を目的として、販売 承認申請書がオーストラリア保険省薬品・医 薬品行政局に提出された。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 31 SER-109、経口 第 3相 • 健康なヒトのドナーの糞便に由来する複数の ファーミキューテスから得られた病原体を含 まない精製細菌胞子のコンソーシアムを含む ライブ生物学的製剤（124）。 • 2020 年 8 月に第 3 相試験（ECOSPOR III、 NCT03183128）から発表された結果は、再 発性CDIの治癒後に投与したSER-109の再発 予防効果が、プラセボに比べて統計的に有意 であることを示した。 • 再発性 CDI を対象とした非盲検第 3 相試験 （NCT03183141）が進行中である。 RBX2660、浣腸 第 3相 • RBX260 は、再発性 CDI を対象とする第 3 相 試験 PUNCHCD3（NCT03244644）で使用さ れた、微生物叢に基づくライブ生物学的製剤 である（125）。 • 第 3 相試験の予備試験データによれば、被験 者の 90%が投与後 8週間を通じて CDI再発な しという主要評価項目を満たし、投与後の被 験者の微生物叢組成は RBX7455 とより類似 していた（126）。 SYN-004 （ リ バ キ サ マ ー ゼ）、経口 第 2b相 • 本剤は静脈内投与 β-ラクタム系薬剤（ペニシ リンおよびセファロスポリン）とともに経口 投与される組換え型 BLI 酵素であり、近位 GIT において静脈内投与される過剰な抗菌薬 を分解し、腸内微生物叢の維持に寄与する （127）。 • 2016年、第 2相試験が問題なく完了した。本 試験（NCT02563106）では、下気道感染症 と診断され、セフトリアキソンの静脈内投与 を受けている入院患者における CDI の予防が 検討された（128）。 • 第 1/2 相試験（NCT04692181）では、成人の 同種造血細胞移植患者のうち、静注用 β-ラク タム系抗微生物薬の投与後の前処置療法後に 発熱した患者を対象に検証を行っている。 VE303、経口 第 2相 • 8 種類のクローンのヒト片利共生細菌で構成 されるライブ生物学的製剤。 • 2021 年 6 月、CDI 再発予防を目的とする第 2 相試験（NCT03788434）が完了した。 • 第 2相試験では、高用量 VE303がWeek 8に CDI 再発予防の主要評価項目を達成した （129）。 CP101、経口 第 2相 • 臨床的に構造化された提供プログラムからの 正常で健康なドナーの糞便に由来するライブ 生物学的製剤。 • 2020 年 2 月に完了した第 2 相試験 （NCT03110133）で、CP101 は CDI 再発減 少に関する有効性の主要評価項目を満たし た。 • CDI の再発を検討する非盲検継続投与第 2 相 試験（NCT03497806）も進行中である。 DAV132、経口 第 2相 • 結腸内の抗微生物薬残基を不可逆的に吸着す る活性炭（130）。 • 2019 年 8 月に完了した第 2 相試験 （NCT03710694）では、CDI のリスクが高 く、フルオロキノロン系薬または発熱性好中 球減少症の予防のため投与された入院患者が 調査された。 MET-2、経口 第 1相 • 健康な 25 歳のドナーの糞便に由来する 40 株 の精製凍結乾燥した細菌を含有するライブ生 物学的製剤（131）。 • 2020年 3月、軽度～中等度の再発性CDIの治 療を目的として、MET-2 片利共生細菌の用量 依存性の生着を評価する第 1 相試験 （NCT02865616）が完了した。 • 第 2相試験（NCT04602715）でうつ病に対す る使用が評価されている。 32 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 RBX7455、経口 第 1相 • ヒトの糞便から調製した微生物叢ベースの懸 濁液から製造するライブ生物学的製剤。 • 2020年 7月、再発性 CDIの治療に関する第 1 相 試 験 （ NCT02981316 ） が 完 了 し た （132）。 • 本製剤は他の治療領域でも試験が進行中であ る。 ART24、経口 第 1相 • CDI 抗微生物薬の標準治療コースを完了した 最近の CDI 患者を対象としたライブ生物学的 製剤の試験（NCT04891965）が進行中であ る。 SVT-1C469、経口 第 1相 • H. pylori 感染症の可能性のある治療薬として 試 験 さ れ た ラ イ ブ 生 物 学 的 製 剤 （ACTRN12620000923965）（133）。 3.4.4. 免疫調節剤 ヒトの免疫系は、体内から病原体を効率的に特定 し、排除する。しかし、圧倒または遮断されて、 細菌、真菌、ウイルス、または寄生虫に起因する 重篤かつ生命を脅かす感染症に至ることさえある。 現在、非従来型の 2 種類の免疫調節剤が臨床試験 で研究されている。レルテシモド（AB103）は細 菌による T 細胞の活性化を阻害する。また、Rhu- pGSN は遺伝子組換えによって産生される内因性 タンパク質ゲルソリンであり、炎症の恒常性制御 に役立つ。 レルテシモド（AB103）、静注 NDA • T リンパ球受容体 CD28 のグラム陽性（S. aureusおよび Streptococcus pyogenes［化膿 性連鎖球菌］など）スーパー抗原の活性化を 阻害し、エンドトキシン媒介性の T 細胞活性 化を傷害する合成オクタペプチド拮抗剤 （134）。 • 免疫調節活性は細菌株には依存しない。 • 2019年、壊死性軟部組織感染症患者を対象に 標準治療の補助剤として使用する第 3 相試験 （NCT02469857）が完了し（134）、2020 年 12月に米国 FDAにNDAが提出された。し かし、それ以上の更新は行われていない。 • 2020年、腹膜炎および急性腎障害を対象とし た第 3 相試験（標準治療の補助剤として使 用）（NCT03403751）は、組入れに時間が かかるため中止された。 Rhu-pGSN （ ゲ ル ソ リ ン）、静注 第 1b/2a相 • 遺伝子組換えにより産生されたヒト血漿タン パク質であるゲルソリンは、炎症の恒常性の 調節を助けるアクチン結合タンパク質である （135）。 • 免疫調節活性は細菌株には依存しない。 • 2019年4月、CAPの標準治療の補助剤として 使用する第 1b/2a相試験（NCT03466073）が 完了した。 • 現在、敗血症治療における Rhu-pGSN の役割 の可能性について BARDA と共同研究中であ る（136）。 • 重度の COVID-19 肺炎を対象とした第 2 相試 験（NCT04358406）が進行中である。 3.4.5. その他 パイプラインに含まれる 6 種類の非従来型抗菌薬 は、その他のカテゴリーに分類される：嚢胞性線 維症（CF）患者を対象として試験されたアルギン 酸オリゴ糖断片であるオリゴ G；細菌毒素に結合 するリポソームである CAL02；酵素媒介耐性の低 下に役立つ小分子薬である BVL-GSK098；および 2種類の抗毒性薬を含む 3種類の小分子 – 細菌 III 型分泌系（T3SS）阻害剤である Ftortiazinon；接 着タンパク質阻害剤である GSK3882347；および ALS-4（未公表）。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 33 オリゴ G（CF-5/20）、静注 第 2b相 • 海藻 Laminaria hyperborea（褐藻類）から抽 出精製した抗バイオフィルム活性を有するア ルギン酸オリゴ糖（G-block）断片。細菌増殖 を阻害すると、カルシウムがキレート化され ることにより、 CF 粘液が正常化する （137）。 • 2019年 5月、呼吸量の増加および肺増悪の減 少による CF の治療薬としての可能性を評価 するために、第 2相試験（NCT03822455）が 開始された。 CAL02、静注 第 1相 • 人工的に大型の安定した液体状脂質微小ドメ インを形成するリポソームの混合物である抗 毒素剤。これらの微小ドメインは、さまざま な細菌毒素のドッキング部位として機能する （138）。 • 2018年 2月、S. pneumoniaeに起因する重度 の肺炎患者を対象とした第 1 相試験（抗微生 物薬による標準治療の追加として） （NCT02583373）が完了した（139）。 • CAL02 は Eagle Pharmaceuticals 社から最近 ラ イ セ ン ス を 供 与 さ れ 、 Eagle Pharmaceuticals社は今後第 2/3相開発を実施 する予定である。 Ftortiazinon（フロオロチアジノ ン）+ セフェピム、静注 第 2相 • 細菌性 T3SS 小分子阻害剤（T3SS は P. aeruginosa などの多くのグラム陰性菌で高度 に保存されている）。 • 2018年、P. aeruginosaに起因する cUTI患者 の治療を目的としてセフェピムと併用する第 2相試験（NCT03638830）が開始された。 GSK3882347、経口 第 1相 • 構造未公表の小分子であり、大腸菌が膀胱壁 に結合して感染するのを防止する、大腸菌接 着性タンパク質 FimHの阻害剤。 • 2021年 5月、健康な被験者を対象に大腸菌に 起因する尿路感染症の予防および／または治 療を目的とした第 1相試験（NCT04488770） が完了した。 BVL-GSK098、経口 第 1相 • TetR 様抑制因子（140）である EthR2 を不活 性 化 し 、 エ チ オ ナ ミ ド に 対 す る M. tuberculosis耐性の克服に役立つ（141）。 • TB治療薬のエチオナミドまたはプロチオナミ ドとの併用を臨床的に意図している。 • 2020年 12月、第 1相試験（NCT04654143） が開始された。 ALS-4、経口 第 1相 • S. aureus感染症の治療薬として評価されてい るカロテノイド色素スタフィロキサンチンの 生合成における重要な酵素を阻害する小分子 抗毒性薬（142）。 3.5. 活発に開発していない薬剤または最近 の情報がない薬剤 抗菌薬分野では、製剤開発を数年間中断すること も珍しくなく、後期開発を継続するために必要な 資金を得ることや他社が製剤を購入することも期 待される。さらに、一部の開発プログラムは COVID-19 の大流行により大幅に中止されている。 これらの化合物の一部は、依然として出資開発者 の（オンライン）臨床開発パイプラインに示され ているが、通常、臨床開発経路をたどることはな い。このような製剤は、3 年以上活性を示さない 場合、現在開発中ではない、または最近の情報が ない薬剤として表 7に示す。2017年以降に中止／ 終了した薬剤も表 7に示す。 前回の総説以降、6 種類の抗菌薬がこの表に追加 されている。514G3（omodenbamab）は 2017年 2 月に第 1/2 相臨床試験（NCT02357966）を完了 し、AR-105はインド血清研究所（Serum Institute of India）にライセンスが供与されたが、最近の情 報はない。AR-105 は再び臨床開発に入るかもし れない。DSTA4637S はもはや Genentech 社の開 発パイプラインには入っていないが、Kaleido Biosciences 社は COVID-19 に対する KB109 の開 発に注力している。2020 年 7 月、TP-271 および TP-6076 のライセンス供与を目的として、 Tetrahase Pharmaceuticals 社 が La Jolla Pharmaceutical社に買収された。 34 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 表 7. 現在開発中でない薬剤 名称（同義語） 相 抗微生物薬クラス 病原体活性 開発者 最後に報告され た年の活動 GSK-3342830 1 シデロフォア-セファロ スポリン グラム陰性 GSK 2017 AIC-499 + 不明の BLI 1 β-ラクタム + BLI グラム陰性 AiCuris社 2017 DS-2969 1 新規クラス（GyrB 阻害 剤） C. difficile 第一三共 2017 514G3 （omodenbamab）1 1/2 抗 S. aureus IgG mAb S. aureus Xbiotech社 2017 SQ-109 2/3 エタンブトール誘導体 （異なるMoA） TB Sequella社 2017 SPR-741 + β-ラクタム 1 ポリミキシン（増強 剤）+ β-ラクタム グラム陰性 Spero Therapeutics 社／ Everest Medicines社 2018 セフィラバンシン （ TD-1792 、 RD- 1792） 3 グリコペプチド-セファ ロスポリンハイブリッ ド S. aureus R-Pharm 社 ／ Theravance Biopharma 社 2018 ラモプラニン 2 リポデプシペプチド C. difficile Nanotherapeutics社 2018 アンクレモナム （ BOS-228 、 LYS- 228） 2 モノバクタム CRE Boston Pharmaceuticals 社 2018 カダゾリド 3 オキサゾリジノン-キノ ロンハイブリッド C. difficile Actelion Pharmaceuticals 社 2019 RC-01 (T 1228) 1 新規クラス（LpxC阻害 剤） グラム陰性 Recida Therapeutics社／ 富士フイルム富山化学 2019 GT-1 1 シデロフォア-セファロ スポリン グラム陰性 Geom Therapeutics社 2019 MK-3866 1 BLI グラム陰性 Merck Sharp & Dohme社 2019 ム レ パ バ ジ ン （POL7080）2 3 ペプチド P. aeruginosa Polyphor社 2019 AR-105（アエルシン）1 2 抗 P. aeruginosa完全ヒ ト IgG1 mAb P. aeruginosa Aridis Pharmaceuticals社 （ Serum Institute of India） 2019 BCM-0184 1 未公表（ペプチドの可 能性が高い） S. aureus Biocidium Pharmaceuticals社 2019 イクラプリム 3 トリメトプリム S. aureus Motif Bio社 2020 MEDI-3902（グレムバ マブ） 2 抗 P.aeruginosa IgG mAb S. aureus AstraZeneca 社 （MedImmune社） 2020 OPS-2071 2 キノロン C. difficile 大塚製薬 2020 DSTA4637S 1 抗 S. aureus IgG mAb／ リファマイシン抱合体 S. aureus Genentech（Roche） 2021 KB1091 N/A 合成グリカン グラム陽性およ びグラム陰性 Kaleido Biosciences 2021 TP-2711 1 テトラサイクリン S. aureusおよび S. pneumoniae La Jolla Pharmaceutical Company （ Tetraphase Pharmaceuticals） 2021 TP-60761 1 テトラサイクリン A. baumannii La Jolla Pharmaceutical Company （ Tetraphase Pharmaceuticals） 2021 下線：新規化学物質クラス。 BLI：β-ラクタマーゼ阻害薬、CRE：カルバペネム耐性腸内細菌目細菌、GyrB：DNAジャイレースサブユニット B、IgG：免疫グロ ブリンG、mAb：モノクローナル抗体、MoA：作用機序。 1 これらの抗菌薬は 2020年のWHOパイプライン報告書には「開発中」と記載されていた。 2 静注薬としてのムレパバジンの開発は 2019 年に中断された。しかし EnBiotix は、2021年 9 月に Polyphorと合併した後、ムレ パバジンを P. aeruginosa感染症に罹患した CF患者に対する吸入治療薬として開発することを計画している。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 35 4 前臨床開発中の薬剤 36 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 4. 前臨床開発中の薬剤 2019 年以降、WHO は臨床抗菌薬パイプラインの分析に加えて、前臨床パイプラインの年次レビューも 実施している。その目的は、前臨床パイプラインの規模を評価し、抗菌薬研究開発領域で活動している 開発者を特定し、世界各国で進められているさまざまなアプローチの概要を示すことである。前臨床パ イプラインの透明性を高めて臨床パイプラインと合わせることで、最終的には、潜在的に革新性を有す るが難しいプロジェクトへの協力体制の強化、科学者と薬剤開発者のコミュニティへの支援、新規抗菌 薬の開発への関心の高まりと資金提供の増加につながるはずである。 4.1. 地理的分布 このレビューでは、WHOの 6つの地域区分のうち 4 地域に地理的に分布する 121 の機関と提携してい る 217の前臨床プロジェクトを取り上げる（図 3）。2021年の調査で得られたデータの多くは、ヨーロ ッパ地域（n = 61、50.4%）およびアメリカ地域（n = 45、37.2%）のプログラムから収集されたもので ある。データの大半は米国から得られ（n = 44）、次いでイギリス（n = 12）、フランス（n = 11）およ びドイツ（n = 8）から得られた。 2019 年、2020 年および 2021 年の分析のいずれにおいても、開発者の世界分布はほぼ同等である（図 3）。なお、2020年の数値にはワクチン開発者が含まれていた。 図 3. 2019 年～2021 年の分析で把握された前臨床パイプラインプロジェクトを担う 121の機関の地理 的分布 アフリ カ地域 2019年の数 2020年の数 2021年の数－ワクチンを含めず ヨーロッパ 地域 アメリカ 地域 東南アジ ア地域 西太平洋 地域 重 複 を 除 い た 開 発 者 の 数 南 ア フ リ カ オ ー ス ト リ ア ベ ル ギ ー デ ン マ ー ク フ ィ ン ラ ン ド フ ラ ン ス ド イ ツ ア イ ス ラ ン ド イ タ リ ア ア イ ル ラ ン ド オ ラ ン ダ ノ ル ウ ェ ー ポ ル ト ガ ル ロ シ ア ス ペ イ ン ス ウ ェ ー デ ン ス イ ス イ ギ リ ス イ ス ラ エ ル カ ナ ダ チ リ コ ロ ン ビ ア 米 国 イ ン ド オ ー ス ト ラ リ ア 中 国 日 本 シ ン ガ ポ ー ル 大 韓 民 国 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 37 図 4. 前臨床パイプラインプロジェクトを担うグループの種類別分類 抗菌薬の前臨床開発を実施している 121 の開発者を、学術大学、企業、財団に分類した。2021 年の分 析対象となった機関の大半は企業であり（n = 103、85.1%）、次いで学術機関（n = 16、13.2%）、財 団（n = 2、1.7%）の順であった。抗微生物薬製品開発の大半を企業が実施しているという状況は、3年 連続の分析期間にわたって変わらなかった（図 4）。 103 の企業について、規模および株式公開状況でさらに層別化した。これらの企業の大半は株式非公開 （n = 84、81.6%）であり、相当数が従業員数 50人未満であった。103 社のほぼ半数が従業員数 10 人 未満の小規模企業であった（図 5）。前臨床パイプライン開発者の大部分が小規模企業であるという事 実は、大規模な製薬会社が抗菌薬創薬分野から退出し続けていることを示すものと思われる。ただし、 抗菌薬分野で活動を続けている大規模製薬会社のほとんどが前臨床パイプラインを開示しなかったこと から、一定のバイアスが存在することも予想される。 2020 年の調査で回答した開発者（計 136 機関）のうち 46 機関は、2021 年の分析には情報を提供しな かった。そのため、2021 年の分析は、公開情報のレビューも含めて実施したが、2020 年に分析に含め た上記 46 機関のプログラムについては進捗や状況を確認できなかった。したがって、これらの製品の 開発は中断されている可能性が高いと思われる。抗微生物薬分野では開発者の入れ替わり率がこのよう に高く、これは全体的な状況が脆弱であることを示している。 図 5. 前臨床パイプラインプロジェクトを担う企業の株式公開状況別および規模別の分類 学術機関 2019年の数 2020年の数 2021年の数－ワクチンを含めず 営利 財団／非営利団体 重 複 を 除 い た 開 発 者 の 数 大規模 株式公開企業 株式非公開企業 従業員 501名～ 重 複 を 除 い た 開 発 者 の 数 中規模 従業員 51～500名 小規模 従業員 11～50名 マイクロ 従業員 10名以下 38 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 4.2. 前臨床開発中の薬剤の分類 本レビューでは、前臨床開発中の広範囲の薬剤について報告する。プログラムの多くは直接作用型小分 子（n = 90、41.5%）に関するものであった（表 8）。また、直接作用型ペプチドのプログラムも多くみ られた（n = 33、15.2%）（表 1）。非従来型薬剤の数は 92であり、前臨床パイプラインの 42.4%を占 めていた。そのうち最大のグループはバクテリオファージプログラム（n = 28、12.9%）と間接作用型 小分子（n = 23、10.6%）であった（表 8、非従来型薬剤はアスタリスク［*］で示す）。 計 152 のプログラム（70%）は単剤開発、39 のプログラム（18%）は他剤との併用の開発であった。 26のプログラムは、開発戦略に関する情報を開示しなかった。 表 8. 抗菌薬カテゴリー別の前臨床プログラムの分布 製品の種類 2021年の数－ワクチンを含めず 2021年の割合（%） 小分子－直接作用型 90 41.5 *小分子－間接作用型 23 10.6 ペプチド－直接作用型 33 15.2 *ペプチド－間接作用型 2 0.9 *大分子－直接作用型 15 6.9 *大分子－間接作用型 4 1.8 *バクテリオファージ／バクテリオファージ製品 28 12.9 *生物製剤（抗体またはその他生物学的製剤） 8 3.7 *核酸ベースの製品 4 1.8 *免疫調節薬 7 3.2 *マイクロバイオーム調節剤 1 0.5 除菌薬 2 0.9 合計 217 100 2021 年の前臨床パイプライン進捗状況を理解するため、いくつかの分析を実施した。自己申告に基づ く前臨床開発段階別にプログラムを分類し、2019 年および 2020 年に収集したデータと比較した（図 6）。各開発段階にあるプログラムの相対的な割合は、3年間を通じて比較的一定していたことから、プ ログラムが失敗するか、あるいは臨床開発に進むと、新しいプログラムに置き換えられることが示唆さ れる。 2020年の分析には前臨床開発の IND-enebling段階にある 34のプログラムが含められ、そのうち 8つの プログラムが臨床試験に進んだ。2020年の分析に含まれていたプログラムのうち買収された 2つのプロ グラムを含む 11 のプログラムは、状況を確認できなかったため 2021 年の分析には含めなかった。ま た、2021年の分析には、IND-enebling段階にある 34の製品も含めた。そのうち 11製品は 2020年から この段階を引き継ぎ、19製品は 2020年の開発段階から進展し、4製品は 2020年の分析期間には把握さ れていなかった新規プログラムであった。 表 9 に、抗菌 MoA 別に分類した 217 製品を、自己申告に基づく前臨床開発段階ごとに示す。全体とし て、数が多かった直接作用型ペプチドおよびバクテリオファージのプログラムから、細菌の細胞膜に直 接作用する製品が相当数開発された（n = 56、25.8%）。21 製品（9.6%）については MoA に関する情 報は入手できなかった（不明、もしくは非開示）（表 9）。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 39 表 9. MoA別および前臨床開発段階別のプログラム分布 MoAのカテゴリー 2021年の数 2021 年の割 合（%） 開発段階 LO PCC IND 抗病原性 24 11.1 19 3 2 細胞壁合成－BLおよび／または BLI 8 3.7 0 2 6 細胞壁合成－その他 29 13.4 14 14 1 中枢代謝 7 3.2 2 4 1 細胞膜への直接作用 56 25.8 17 25 14 DNA複製／合成 12 5.5 6 5 1 タンパク質合成 18 8.3 7 7 4 RNA合成 3 1.4 2 1 0 免疫調節 10 4.6 3 7 0 その他の細胞機能 16 7.4 9 5 2 増強薬または効果付与薬 10 4.6 5 4 1 非開示 9 4.1 5 4 0 不明 12 5.5 10 2 0 除菌 3 1.4 0 1 2 合計 217 100 99 84 34 BL：β-ラクタム、BLI：β-ラクタマーゼ阻害薬、LO：リード化合物の最適化、PCC：前臨床開発候補化合物、IND：治験薬／臨 床試験申請に必要な研究、MoA：作用機序 図 6. 3年間での前臨床開発段階別のプログラム分類 2019年のプログラム－ワクチンを含めず 2020年のプログラム－ワクチンを含めず リード化合 物の最適化 プ ロ グ ラ ム の 割 合 （ % ） 2021年のプログラム－ワクチンを含めず 前臨床開発 候補化合物 IND-enabling研究 IND：治験薬 40 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 4.3. 前臨床パイプラインに含まれる薬剤の抗菌スペクトル WHOの 2017年優先病原体リストには、世界的に抗微生物薬が緊急に必要とされる抗微生物薬耐性感染 症の原因菌が含められている。WHO が定める重要な病原体に対する前臨床パイプラインの微生物学的 スペクトルに関する開示情報を分析したところ、217 の製品のうち 69 製品（31.8%）が P. aeruginosa に対し、50製品（28%）が A. baumanniiに対し活性を有することが明らかになった（表 10）。主要な 腸内細菌目細菌（Enterobacter spp.）に対して活性を有する製品は 23.5%であり、製品の 26.7%が K. pneumoniaeに対し、28.6%が E. coliに対し活性を有していた（表 10）。 前臨床パイプラインに含まれるプロジェクトをさらに検討した結果、相当数の製品（n = 95、43.8%） が単一の病原体に焦点を当てていることが明らかになった。これは、広域スペクトル薬ではなく、標的 を絞った治療へ移行する傾向を示していると思われる。WHO の重要な病原体カテゴリーに含まれる細 菌種を標的とした種特異的な製品は計 44製品であり、P. aeruginosaを対象とした 21のプログラム、A. baumanniiを対象とした 8つのプログラム、主要な Enterobacteralesを対象とした 15のプログラムが含 まれる。これらの種特異的製品のうち 20 製品は S. aureus（WHO での最優先）に対するものであり、 19製品はM. tuberculosisに対するものであった（表 10）。 表 10. WHOによる病原体の優先度別に示す種特異的プログラムで申告された微生物学的活性の分布 微生物 全製品* 種特異的製品 WHO PPL P. aeruginosa 69 21 重要 A. baumannii 50 8 E. coli 62 10 K. pneumoniae 58 4 Enterobacter spp. 51 1 Enterobacterales spp. 22 0 Salmonella spp. 20 0 高 N. gonorrhoeae 22 4 H. pylori 6 1 Campylobacter spp. 6 0 S. aureus 74 19 E. faecium 38 1 Shigella spp. 18 0 中 H. influenzae 14 0 S. pneumoniae 37 1 M. tuberculosis 28 20 C. difficile 20 5 非開示 9 広域 G+/G-** 13 グラム陰性** 3 合計 95 *注：複数の種に対して活性を有する製品は、個々の種について計数する。 **個々の細菌種に対する活性のデータは提供されなかった。 G+/G-：グラム陽性およびグラム陰性細菌、PPL：優先病原体リスト、spp.：複数の種、 WHO：世界保健機関。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 41 95 の種特異的プログラムを製品の種類別に検討したところ（表 11）、P. aeruginosa および S. aureus に対する種特異的製品はほとんどの種類の製品にわたって分布していた。 表 11. 製品の種類別およびWHO優先病原体別に示す種特異的プログラムの分布 細菌性病原体 重要 高 中 製品の種類 合計（%） P . a e ru g in o s a A . b a u m a n n ii E . c o li K . p n e u m o n ia e E n te ro b a c te r s p p . S a lm o n e ll a s p p . N . g o n o rr h o e a e H . p y lo ri C a m p y lo b a c te r s p p . S . a u re u s E . fa e c iu m S h ig e ll a s p p . H . in fl u e n z a e S . p n e u m o n ia e M . tu b e rc u lo s is C . d if fi c il e 小分子－直接作用型 34 (35.8) 2 4 1 3 6 1 15 2 小分子－間接作用型 11 (11.6) 5 1 4 1 ペプチド－直接作用型 7 (7.4) 1 1 1 4 大分子－直接作用型 9 (9.5) 1 1 2 1 1 1 1 1 大分子－間接作用型 2 (2.1) 1 1 バクテリオファージ／バクテリオファージ 製品 22 (23.2) 8 1 6 2 5 生物製剤（抗体またはその他生物学的製 剤） 4 (4.2) 1 1 2 核酸ベースの製品 3 (3.2) 1 1 1 免疫調節薬 3 (3.2) 2 1 合計 95 (100) 21 8 10 4 1 4 1 19 1 1 20 5 WHO：世界保健機関。 4.4. 前臨床データの考察 この調査は前臨床抗菌薬パイプラインに含まれる公表プロジェクトに関する WHO の第 3 次連続グロー バル分析であり、いくつかの傾向を示唆している。前臨床パイプラインプロジェクト全体をみると地理 的に広範囲に分布しており、製品の種類は多様である。焦点は引き続きグラム陰性病原菌であり、単一 の病原菌に焦点を絞った狭域薬剤への移行が続いている。前臨床パイプラインは革新的であり、多数の 非従来型アプローチが含まれている。 機関に関しては、前臨床抗菌薬パイプラインを担うのは主としてマイクロ企業（従業員 10 名未満）、 小規模企業（従業員 50 名未満）および学術機関であり、薬剤耐性感染症の治療を目的とした革新的な 製品に関する基礎科学研究および開発がこれらの機関で進められている。前臨床抗菌薬パイプラインの プログラムを担うグループの分析から、研究開発エコシステムにおける変動性の大きさと入れ替わり率 の高さが明らかになった。2019～2021 年の期間、重複を除く 258 のグループがデータ分析に含められ たが、3 年のリストすべてに含められたグループは少なく、約 30%であった（ワクチン開発者を除く。 ワクチン開発者は期間全体を通じての評価対象ではなかった）。したがって、入れ替わり率は前年比で 約 25～30%となった。 前臨床開発の後期段階に関する前年比分析では、プログラムの進展はある程度みられたものの、相当数 については進展がなかったか状況を確認できなかった。そのため、これらのプログラムは 2021 年の分 析には含めなかった。進展しなかった原因としては、個々のプログラムの失敗や企業の失敗が挙げられ る。さらに、COVID-19 のパンデミックがこれらの原因のいずれか、または両者に影響を及ぼした可能 性があることに留意する必要がある。 WHO は引き続き前臨床パイプラインのモニタリングを定期的に実施し、そのデータを WHO 健康研究 開発グローバル・オブザーバトリーで入手できるようにする。 42 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 5 考察 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 43 5. 考察 5.1. 新薬は主として既存クラスの誘導体であり、CRAB および CRPA を標的とするもの は少ない。 新たに承認された 12の抗菌薬のうち、新規クラスとなるのは 2つのみであり、80%超（10/12）が既知 クラスの誘導体である。これらのクラスでは複数の耐性機序が既に存在しており、急速な耐性発現のリ スクが高い。 CRE に加えて CRAB および CRPA を標的とする広域スペクトル抗菌薬は 1 つのみである（セフィデロ コル）。5つの抗菌薬は、WHOの優先病原体リストに含まれる CREおよび他の 7種の優先病原体のう ち 1種類以上を標的とする。 新たに承認された抗微生物薬の大多数（7/12）は WHO の 2021 年 AWaRe 分類（143）に基づいて 「Reserve」に分類されており、3つは「Watch」グループに分類されている。他のオキサゾリジノン系 薬と同様に、コンテゾリドの評価はまだ行われていないが、次回の AWaRe 分類改訂では「Reserve」 に分類される可能性が高い。このことから明らかなように、現在開発中の新規薬剤の大半は、承認後、 「Reserve」グループに分類される可能性が高い。したがって、これらの薬剤は、それまでの治療ライ ンが無効であった場合にのみ最後の手段として使用する抗微生物薬とみなされることになる。 これらの新たに承認された薬剤の真の有効性および臨床的付加価値を評価するには、さらに多くのエビ デンスが必要である。実臨床での病原体別適応や国別・集団別の使用の妥当性を評価するには、承認後 の使用データを入手することが必要となる。さらに、既存の治療薬を上回る明確な利益がないこと、臨 床ガイドラインに収載されていないこと、および既存のジェネリック標準療法と比較して価格が高いこ とから、これらの治療法の臨床的有用性を予測することは困難である。事例証拠と現在の販売高に基づ くと、承認された治療薬の初期標的であった感染症候群（cUTI、cIAI など）の治療に対して臨床医はこ れらの新規抗微生物薬を使用していない。 5.2. 優先病原体に対する「従来型」臨床パイプラインは、依然として不十分である。 WHOの優先病原体を標的とする抗微生物薬の多くは β-ラクタム／BLIの併用（n = 12、12.4%）であり、 次いでポリミキシン系抗微生物薬（n = 3、3.11%）である（図 7）。 図 7. WHO優先病原体を標的とした臨床パイプラインに含まれる抗微生物薬の概要 BLI：β-ラクタマーゼ阻害薬、FabI：エノイル・アシル担体タンパク質還元酵素、FtsZ：フィラメント状温度感受性変異株 Z、 WHO：世界保健機関。 FtsZ吸入薬 非開示 Fabl吸入薬 抗微生物薬ハイブリッド ポリミキシン オキサゾリジノン マクロライド／ケトライド トポイソメラーゼ阻害薬 アミノグリコシド テトラサイクリン β-ラクタム + BLI 44 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 臨床開発中の抗菌薬では、広範薬剤耐性または汎薬剤耐性グラム陰性菌の問題に十分に対処できない。 WHO の重要な優先病原体を標的とする新規抗微生物薬は依然として欠如している。特に、カルバペネ ム耐性の A. baumanniiおよび P. aeruginosaに対する対処は引き続き不十分である。 このパイプラインには、ESBL産生菌およびCREに対する経口抗微生物薬治療の選択肢について空白領 域があり、医療施設外での治療を可能にするか、医療施設内での治療期間を短縮できるものが欠けてい る。ESBL 産生感染症に対する薬剤として臨床開発後期の評価が現在行われているものは、カルバペネ ネム系薬（ベナペネム）1 剤とペネム系薬（スロペネム）1 剤のみである。さらに、ESBL 産生 Enterobacterales 感染症に対する治療を目的とした 3 通りの β-ラクタム／BLI 併用（デュロバクタム + スルバクタム、タニボルバクタム + セフェピム、およびエンメタゾバクタム + セフェピム）が第 3相開 発段階にあり、これらの併用によりカルバペネム系薬の使用を回避できると思われる。院外で感染した 患者でも ESBL産生菌による複雑性 UTIが増加していることが臨床現場から報告されており、細菌尿や 単純性 UTI が認められる妊娠女性も増加している。ESBL 産生 Enterobacterales により院内で生じる菌 血症は通常現行の経口薬に対しては抵抗性であるが、抗菌薬静注治療により治癒可能である。新規経口 薬、ならびに静注薬から経口薬への切り替えという選択肢があれば、静注療法を在宅で行う必要なく患 者を退院させることができる。ゲポチダシンは、静脈内投与と経口投与の両者が可能な新規クラスのト ポイソメラーゼ II 阻害薬の 1 つであり、ESBL 産生 Enterobacterales 感染症に対する活性を有する。第 1 相試験で併用経口投与された β-ラクタム／BLI の一部（ETX0282 + セフポドキシムプロキセチル、 ARX-1796 + 非公開の薬剤、VNRX-7145 + セフチブテン、および QPX7728 + QPX2015）も ESBL産生 菌に対する活性を有すると思われる。最後に、ESBL 産生 Enterobacterales 感染症の新規治療薬がカル バペネム耐性の増大を引き起こさないことが必要とされる。 5.3. グラム陰性細菌種についてのイノベーションは依然として困難 臨床パイプラインに含まれる抗微生物薬の多くは、既存クラスの誘導体である。 27の抗微生物薬のうち、WHOの4つのイノベーション基準の1つ以上を満たすものは6剤のみである。 この 6剤のうち、トポイソメラーゼ阻害薬 2剤（ゾリフロダシンおよびゲポチダシン）が第 3相、新規 ピリド・エナミド 1剤（アファビシン、FabI阻害薬）が第 2相、2通りの β-ラクタム／ボロン酸 BLI併 用（タニボルバクタムおよび VNRX-7145 + セフチブテン）がそれぞれ第 3相、第 1 相、FtsZ阻害薬 1 剤（TXA709）が第 1 相試験段階にある。これらの 6 剤の革新的抗微生物薬（タニボルバクタムおよび VNRX-7145 とセフチブテンの併用）のうち、重要なグラム陰性菌の 1 種以上を標的とするものは 2 剤 のみである。この 2剤はいずれもボロン酸 BLIと β-ラクタムの併用であり、この BLIは新規化学物質ク ラスに属するものの、機能面からみて、臨床使用されると他の BLI クラスとの交差耐性がある程度生じ ると予測される。この 6つの革新的化合物のうち、4つはOPPを標的とする。そのうち、新規細菌トポ イソメラーゼ II阻害薬 2剤（ゾリフロダシンおよびゲポチダシン）は、化学的に明確に異なるが同じ酵 素を標的とする。他のトポイソメラーゼ II 阻害薬との交差耐性の可能性に関する情報はほとんどないが、 ゲポチダシンについては交差耐性が若干報告されている（上記第 3章参照）。 結論として、WHO のイノベーション基準の 1 つ以上を満たすと同時に重要なグラム陰性菌を標的とす る抗菌薬の開発には重大な空白領域がある。 抗 TB 薬臨床抗菌薬パイプラインは革新性が比較的高く、抗菌薬 7 剤（53%）がイノベーション基準を 1つ以上満たし、新規化学物質クラスに属する。そのうち 4剤は、細胞壁合成にとって重要な DprE1を 阻害する。CDI に対しては、5 製品がパイプラインに含まれており、そのうち 4 剤は革新的であり、う ち 2剤は 4つのイノベーション基準すべてを満たす。 全体として、直接作用型小分子の（「従来型」）臨床パイプラインは、依然として既存クラスの改善が 中心となっている。既存の交差耐性を克服するには、さらに多くの新規クラスの抗菌薬が必要である。 これには、新規標的に対応し新規 MoAを有する抗菌薬（144）、または（少なくとも変異による）耐性 発現が低レベルであることを他の仕組みによって保証するとともに細胞の浸透性または薬剤排出回避を 促進する特性を有する抗菌薬が含まれる。 しかし、新たな結合部位と新たな MoA を有する新規化学構造を発見することは、科学的に困難である。 課題としては、一段階耐性を回避できるように複数の結合部位を持ち、薬剤排出ポンプによって直ちに 排出されることなくグラム陰性細菌の細胞壁外層を通過する化合物を発見することが挙げられる。もう 1 つの一般的な問題は、細菌を死滅させるか増殖を阻害するために必要となる高い濃度が毒性をもたら す可能性である。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 45 5.4. 非従来型アプローチの多様性 非従来型抗菌薬は、その多様で新しい MoA を通じて、従来型抗菌薬に対する耐性を誘発する選択圧を 低下させる可能性がある（図 8）。 図 8. 臨床パイプラインに含まれる非従来型抗菌薬の概要 34の非従来型薬剤のうち 2剤がNDA/MAA段階にある。しかし、大多数は早期の臨床段階にあり、その 多くはパイプラインに沿って進むにつれて、あるいはもし進むとすれば、開発上の問題に直面する可能 性が高い。さらに、非従来型薬剤の 90%超（n = 30）が病原体特異的戦略を取っており、その大部分が S. aureus（n = 7）および C. difficile（n = 12）を標的とする。この選択傾向は前臨床空間でも認められ ており、このように標的が限定されている薬剤を最適に使用するには診断の可用性が十分であることが 必要である。しかし、専門医療施設外では診断の可用性が欠如していることが多く、低リソース環境で はこの点が課題となる（107, 145）。 現在も引き続き使用されている従来型抗菌薬に代わって使用できるか、このような抗菌薬と相補的およ び相乗的に使用できる革新的アプローチには、AMR を抑制できる可能性がある。従来型製品は耐性が 出現するまでの寿命が限られており、適正使用対策によってその価値を保つという現行のシナリオに非 従来型アプローチを導入することで、これまでとは異なる角度から AMR に取り組む機会が得られると 思われる。 5.5. 活気があるものの変動性が大きい前臨床パイプライン 全体として、前臨床パイプラインのプロジェクトは地理的に広く分布しており、MoAが大きく異なる製 品がその特徴である。焦点は引き続き重要なグラム陰性病原菌に当てられており、単一の病原体を標的 とする狭域スペクトルの薬剤へと移行している。これらの薬剤をさらに開発するには、迅速診断の普及 および臨床開発戦略の進展が必要となる。 前臨床パイプラインには活気と革新性があり、さまざまなアプローチで WHO の優先病原体リストにあ る細菌を標的とする広範囲の医薬品開発プロジェクトが含まれる。しかし、プログラムは入れ替わりが 早いため、その進展は予測不能である。 5.6. 見通し 従来の研究開発モデルに基づく平均的な進展率および開発期間を考慮すると、現行のパイプラインで今 後数年間に生み出される新規の革新的抗微生物薬は少数であると思われる（4）。 18% その他、6 6% 免疫調節剤、2 32% マイクロバイオーム 調節剤、11 18% 抗体、6 26% バクテリオファージおよ びファージ由来酵素 46 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 5.7. 現在の臨床研究開発状況に存在するギャップと制約 開発中の従来型抗菌薬は、AMR がもたらす極めて大きな脅威に適切に対処するには不十分であり、現 行の抗菌薬に対して広い耐性スペクトルを有する病原体に対応できる製品の開発には大きな空白領域が 存在する。 重要な病原体（CRAB、CRAP、CRE）に対応する製品は、承認済みの製品では 1 剤のみであり、開発 中の抗菌薬でも少数である。さらに、これらの薬剤の多くは β-ラクタムと BLI を併用している。蔓延し 続ける MBL を標的とする薬剤はほとんどない。したがって、治療の標的という面では、このパイプラ インはMDRである A. baumanniiおよび P. aeruginosaに対して依然として極めて不十分であり、この 2 つの重要な病原体に対処する革新的な候補化合物は存在しない。 外来治療に適切な経口製剤で最適化された小児用製剤が存在するものは、臨床パイプライン全体で全般 的に欠如している。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 47 6 方法 48 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 6. 方法 抗菌薬臨床開発パイプラインの評価は、臨床医、微生物学者ならびに抗微生物薬の研究開発、PK/PDお よび AMRの専門家で構成されるWHO抗菌薬治療研究開発諮問グループの支援を受け、WHO事務局を 通して実施した（謝辞を参照）。2日間のバーチャル諮問グループ会議（2021年 11月 29～30日）にお いて、専門家は組み入れ／除外基準およびイノベーション基準のレビューを行い、各薬剤をこれらの基 準に照らして評価した。特定の機関と利益相反（付録 1）を有する諮問グループのメンバーは、この議 論から除外した。本報告書とともに提供された全抗菌薬の評価草案を、発表前に諮問グループの全メン バーに回覧しフィードバックを求めた。 6.1. 臨床パイプライン分析 6.1.1. 適用範囲および組み入れ／除外基準 今回のレビューでは、第 1～3 相にあり、いずれの国でもヒトへの使用が承認されていない従来型抗菌 薬と非従来型抗菌薬、ならびに 2017 年 7 月 1 日以降に承認された抗菌薬を取り上げる。このレビュー の対象は、WHO優先病原体（囲み 1）、M. tuberculosisまたは C. difficileに起因する細菌感染症の治療 に使用できる可能性があり、特異的な抗菌作用を有する抗菌薬に限定する。本報告書では以下の定義を 使用する（1）。 • 従来型抗菌薬とは、細菌の増殖に必要な成分を標的として細菌の増殖を直接阻害するか（静菌）、細 菌を死滅させる（殺菌）小分子である。 • 非従来型抗菌薬とは、直接作用型小分子以外のものであり、細菌感染症を治療および予防し薬剤耐性 の発現や拡大を予防するさまざまなアプローチを含む。 目的が変更された抗菌薬は、主適応が感染症とは異なる治療領域にある場合、本レビューに含める。 従来型および非従来型薬剤は、構造および開発目標によってさらに細分される（表 12）。 表 12. 従来型および非従来型抗菌薬の構造と開発目標 従来型 非従来型 構造 小分子 小分子とは異なるすべてのもの。抗体、バクテリオファージ、リ シン、ライブ生物学的製剤、オリゴヌクレオチドなどが含まれる *（3.4、「非従来型抗菌薬」を参照）。 開発目標 増殖の阻害（静菌）または細菌の死滅 （殺菌）を目的として直接作用させる ことで治療または予防する。 増殖を阻害できるか細菌を死滅できる他のアプローチによる細菌 感染症の治療または予防：耐性の発現または拡大の防止、マイク ロバイオームの状態改善／回復、耐性拡大の遅延。 *抗微生物ペプチドは、本報告書の臨床パイプラインのレビューでは非従来型薬剤に含める。 出典：Rex et al.(145). 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 49 この分析には以下は含めない。 • ワクチン • 局所除菌薬 • 非特異的無機物質 • 生物兵器防衛剤 • 全身用（注射剤または経口剤）または吸入用ではなく、局所用（クリームまたは点眼剤など）として のみ開発された薬剤 • 既存の治療薬の新規剤形 • 開発が終了したか、企業のパイプラインに含められなくなったか、3 年間（2018 年 11 月 1日より） 開発が更新されていない抗菌薬。 増強薬（抗微生物薬の効果を増強するが、それ自体は抗菌薬ではない分子）と抗菌薬との固定用量配合 剤は、新規化学成分を含有する場合にのみ含める。 既承認抗菌薬の適応拡大は今回の改訂には含めない。 この分析には、現在開発中の薬剤または 2017 年 7 月 1 日以降に承認された薬剤のみを含める。臨床開 発の進捗や活動が 3 年以上記録されていないものは別表に記載する。企業の開発パイプラインに含めら れなくなった、または 2017 年以前に開発が終了した薬剤は除外する。データの主な情報源の 1 つは臨 床試験レジストリであるが、すべての試験が登録されているわけではなく、完了した試験の結果は必ず しも公表されない。したがって、すべての企業および機関に対し、WHO の臨床試験レジストリ国際基 準に従い、国際臨床試験レジストリプラットフォーム（ICTRP）を通じて臨床試験を登録することを奨 励する（146）。また、ランダム化対照試験（RCT）の方法および結果を共有し、各自の製品パイプラ インを企業ウェブサイトに掲載し、参照文献とともに更新することを奨励する。 6.1.2. 検索戦略 この 2021 年臨床パイプライン更新情報は、2017 年に発行された Antibacterial agents in clinical developmentおよび 2018年、2019年、2020年の更新版に基づく（147–149）。この一連の文書は次第 に発展を遂げ、2019 年以降は前臨床開発中の抗菌薬を含め、2020 年以降は臨床および前臨床開発中の 非従来型薬剤を含めるとともに従来型薬剤のイノベーション評価を含めるようになった。 開発中の薬剤に関する情報はさまざまな情報源から収集した。カットオフポイントは 2021年 11月 1日 であり、それ以降は薬剤の追加または削除は行わなかった。組み入れ基準を満たしたすべての薬剤を含 めた。化合物名および同義語（研究番号および商品名）により出版物の照合確認を行い、重複している ものは除外した。一部のデータ源からは、国の違いまたは適応の違いにより異なる開発段階が報告され た。このような薬剤については、最も進んだ開発段階を今回の臨床パイプライン更新版に記載し、脚注 を付けた。 分析対象のデータはデスクトップ調査を通じて収集したほか、この分野で活動している製薬企業のさま ざまな団体、グローバル、または地域の公的／私的資金提供者、ならびに財団を含む関連のステークホ ルダーからも収集した（謝辞を参照）。 情報源の調査は以下の方法で行った。 • 臨床抗菌薬パイプラインに関する学術論文（2020年 9月 1日から 2021年 11月 1 日までに発表され たレビュー論文。検索語：“antibacterial pipeline” OR “antibiotic pipeline”）を PubMedならびに学会の 抄録およびポスターから検出した。入手可能なデータが限られていた第 1 相の薬剤については、企業 ウェブサイトの情報を使用し、諮問グループが組み入れの信頼性を評価した。 • 医薬品アクセス財団の Antimicrobial resistance benchmarkを参照した。 • ICTRPおよび ClinicalTrials.govを検索した。 • WHOのオブザーバトリーと共同で、商用データベース AdisInsightを検索した。 • 日本およびロシア連邦の国内専門家とともに、的を絞ったデスクトップ検索を実施した。さらに、 WHO の前臨床データコールに応答した企業（BEAM Alliance、CARB-X、および Novo Holdings REPAIR Impact Fund）に接触した（謝辞を参照）。 50 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 • TB に対する使用を目的として開発された薬剤は、TB パイプラインに関する既報のレビュー、特に Stop TB Partnership Working Group on New TB Drugsおよび TBアライアンスによるレビューから特 定した。 この検索戦略は、2017年、2019年および 2020年のWHO報告書に詳述されている（147, 149, 150）。 6.1.3. 優先病原体とイノベーション基準に基づく活動評価 WHO の優先病原体およびイノベーション基準に基づく活動のエビデンスは、査読付き出版物から検出 した。開発初期の薬剤については、学会での口頭発表やポスター発表から得た情報および開発者が公表 している情報も使用した。公開されており、科学的に妥当であると諮問グループが判断した情報のみを 考慮に入れた。 期待される活動を裏付けるエビデンスは、開発段階が進むにつれて増えていく。最初のエビデンスは通 常、in vitro実験から得られる。その後、申請する適応やより広範な適応に対応する動物疾患モデルを用 いた前臨床試験の結果が得られる。臨床相に進むと、通常、健康なヒトにおける安全性および忍容性の データ、次いで用量反応および有効性のデータが得られる。高度な in silico シミュレーションも、臨床 開発および前臨床開発を支援するために用いられる。 6.1.3.1. 優先病原体に期待される活性 WHO優先病原体に対する活性について、in vitroデータおよび in vivoデータ（入手可能な場合）を検討 した。活性の評価において、諮問グループは、公表されているMICおよび薬物動態に基づいて、特定の 細菌に対して薬剤が臨床的に活性である可能性があるかを判断した。PK/PDデータが入手できる場合に は、前臨床的または臨床的有効性に関する情報に加えて評価時に考慮した。In vitroで活性を示したが、 関連の適応で開発が行われていない薬剤については、各病原体に対する活性の評価は行わなかった。 データが決定的でなかった薬剤については、諮問グループは「活性の可能性がある」に分類し、疑問符 付きとした。特定の病原体に対する活性についてデータがほとんど、または全くない薬剤は、同じクラ スの薬剤が活性を有することが知られている病原体に対して「活性の可能性がある」とした（151）。 6.1.3.2. イノベーション 既存の抗微生物薬との交差耐性が知られていない薬剤は、革新的とみなした。この文脈に沿って、交差 耐性はクラス内の交差耐性と定義する。この耐性は、遺伝的に定義された病原体の多様なパネルに対す る系統的な in vitro感受性試験と、変異の遺伝的特徴解析および分子の構造解析を組み合わせて測定でき る。ある抗菌薬クラスの代表的薬剤に対して耐性を有する細菌株において、同じクラスの新規誘導体の MICが野生株と比較して高い場合、このMICの上昇が臨床的ブレイクポイントを下回っていても交差耐 性とされる。 交差耐性の不在を示す代理予測因子についても評価を行った。これを以下に示す（152）。 • 新規クラス（新規骨格） • 新規標的（新規結合部位） • 新規MoA 臨床開発中であるか最近承認された薬剤を、それぞれ 4つのイノベーション基準に照らして評価した。 製品がイノベーション基準を満たさない場合でも、個別の患者に対しては、必ずしも臨床的有用性を示 さないわけではない。例えば、標準治療を改善する安全性プロファイル、侵襲性が低い投与経路（静注 投与と経口投与など）、臨床的転帰の改善、または優先病原体に対する活性の増大などが改善につなが る可能性があるが、これは臨床試験で証明する必要がある。ただし、既存品の製剤最適化については本 報告書では検討しない。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 51 6.2. 前臨床パイプラインのレビュー 6.2.1 適用範囲および組み入れ／除外基準 このレビューでは、WHO優先病原体（ボックス 1）、M. tuberculosis aおよび C. difficileを標的とする 抗菌薬のうち、リード化合物最適化（ヒット後展開）段階にある前臨床候補化合物、または正式な IND/CTA 段階にある抗菌薬（管轄の規制当局が IND/CTA を使用しない場合、ヒトを対象とした試験が 開始された抗菌薬）に焦点を当てる（図 9）。 本レビューには従来型および非従来型アプローチの両者を含める。これには、直接作用型抗菌薬、間接 作用型抗菌薬、小分子、大分子、抗毒性薬、バイオフィルム阻害薬、増強薬、マイクロバイオーム調節 剤、免疫調節薬、動物用からヒト用に目的が変更された非抗微生物薬および抗微生物薬、除菌薬、併用 療法が含まれる。 本レビューには、ワクチン、診断薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬は含めない。創傷ケア剤、 非特異的支持療法、医療機器、工業用または動物用の薬剤も含めなかった。臨床相および前臨床相で強 く懸念されている抗微生物薬耐性病原菌に対するワクチンは、これに特化した WHO 報告書に示す （153）。 図 9. 従来型医薬品の開発段階。本報告書に含めた前臨床相は赤字で示す リード化合物の最適化：リード化合物の in vitroおよび in vivo反復スクリーニングを実施し適切な薬理学的、安全性および薬物動態 プロファイルを有する候補化合物を 1 つ以上特定し、前臨床開発に進める。前臨床候補化合物：リード化合物のうち、初期毒性試 験に合格し、十分な安全性プロファイルが証明され、薬理学的有効性に関する適切な理解と組み合わせることで前進が保証される もの。CTA/IND-enabling 研究：ADME（吸収、分布、代謝、排泄）試験および GLP（医薬品の安全性に関する前臨床試験の実施 基準）に従う毒性試験を含む試験、ならびにヒト臨床試験の開始許可を規制当局から得るために必要な製剤および製造法の開発。 CTA/IND：治験申請／治験薬、NDA：新薬承認申請。 6.2.2. データ収集 WHO のオンラインコールが 2021 年 9 月 30 日～10 月 30 日に実施され（154）、一次データが得られ た。前臨床開発中の製品について、的を絞った検索を日本およびロシアで実施した。これらのデータを、 Beam Alliance、CARB-X、Novo Holdings REPAIR Impact Fundなどから得た情報で補足した。さらに、 2020 年の分析で明らかになったプログラムをデスクレビューでチェックし、必要な場合には更新情報 を電子メールで要請した。提示するデータは、機関の自己申告によるものである。可能な場合には、 WHO は出版物、学会の抄録またはポスター、機関のウェブサイト、およびパブリックドメインにある その他の情報を通じてデータを確認した。 基礎研究 前臨床レビュー 創薬 臨床 承認 ヒ ッ ト か ら リ ー ド リ ー ド 化 合 物 の 最 適 化 前 臨 床 開 発 候 補 化 合 物 C T A /I N D -e n a b li n g 研 究 第 1 相 第 2 相 第 3 相 N D A 提 出 52 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 6.3. 方法上の考慮事項 6.3.1. データ品質の変動性 本報告書の目的は、公表されているデータに基づいて、2021 年の臨床および前臨床開発活動の完全で 正確な全体像を示すことである。可能な限り完全な分析を行うべく尽力し、査読付きの出版物に基づい て評価を行ったが、データの入手可能性、品質および量は常に変動しており、特に開発の初期段階にあ る製品については変動が大きい。 一連の情報源を用いて開発中の製品に関する情報を得た。検索した公開データベース（査読付き文献、 特許、臨床試験）のいずれも、本報告書に最終的に含めた全製品を網羅するものではなかった。医薬品 開発プロジェクト、特に初期段階の製品に関する知識を得るには、この分野の専門家から得られた非公 式な情報（学会およびビジネス会議での口頭発表およびポスター発表を含む）にある程度頼らざるを得 ない。このような製品については、製品情報が公表された場合にのみ考慮に入れた。 臨床試験の透明性に関する WHO の見解に反して、パイプラインに含まれる製品の一部はいずれの臨床 試験レジストリにも登録されておらず、試験完了後 12 ヵ月以内に結果を開示することが奨励されてい るものの、多くの試験の発表がこの期間内に行われていなかった。開発が進んでいた薬剤の一部につい ては、開発初期段階および RCT の重要なデータが得られず、評価が困難であった。抗菌薬開発への公 的（および私的）投資には、肯定的な結果と否定的な結果の両方を発表することで臨床試験の透明性基 準を遵守する義務を含めることが不可欠である。 データの不均衡は、優先病原体に対して期待される活性を評価する妨げとなった。一部の薬剤について はピアレビュー付きの活性評価が行われたが、他の薬剤については公表されている企業情報を使用する か、公表データがない場合には類似の構造を有する他の薬剤との比較を行った。 イノベーションの評価にも一定の限界があった。抗微生物薬耐性の観点から、既知の交差耐性の不在は イノベーションの最も適切な基準である。新規の化学的骨格、新規の標的／結合部位、新規の MoA は 「代理マーカー」であり、交差耐性の不在を示す優れた予測因子である。これらの理由から、この 4 つ の側面を各化合物について別個に評価した。一部の化合物では、情報が不足しており（構造未公表な ど）、詳細な評価を行えなかった。開発者は、既存のクラスとの交差耐性を明確にし、特徴付けを行う ように特に努力する必要がある。この情報を入手できた場合には、化合物の正確な分類が可能であった。 6.3.2. 限界 臨床抗菌薬パイプラインの分析には一定の限界があり、その理由としてパブリックドメインで入手でき るデータや WHO の研究開発技術的諮問グループからのインプットの使用（選択バイアスが生じる可能 性がある）などが挙げられる。この限界への対処として、WHO の公平な最終判断に従い、日本、ロシ ア連邦および周辺諸国で開発中の候補薬剤を把握する追加努力により、より包括的なグローバル分析を 確保した。他にも、諮問グループの地理的代表の拡大やジェンダーバランスなど、的を絞った取り組み を今後の更新でも引き続き考慮に入れる。WHO の手順規則に従って諮問グループのメンバーを定期的 に審査し調整する。 前臨床パイプラインの分析および評価は、WHO の公式データコールを通じて個々の開発者が提出する データに大きく依存する。徹底したデータクリーニングを実施した。他の情報源を利用できる場合には 追加情報を得るために使用し、あるいは開発者に連絡して提出データに欠如している情報を明確化する か補填するように求めた。開発中の分子の一部については臨床データおよび詳細データが得られず、こ のような場合には個々のプロジェクトの細菌標的や革新性について独立した評価は実施しなかった。こ のレビューは、完全な分析ではなく、スナップショットとみなす必要がある。 すべての個人または企業に対し、臨床試験登録に関するWHOの国際基準に従って ICTRPを用いて臨床 試験を登録することを奨励する。WHO 事務局は、本報告書に記載されたデータへの追加情報やフィー ド バ ッ ク を 歓 迎 す る 。 今 後 の 出 版 物 に 組 み 入 れ ら れ る よ う に 、 こ れ ら の 情 報 を antibacterialpipeline@who.intに送付されたい。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 53 7 参考文献 54 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 参考文献 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 55 56 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 57 58 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 59 60 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 61 62 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 付録 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 63 付録 1. 諮問グループメンバーの利益関係の 宣言 利益相反の管理は、臨床および前臨床抗菌薬パイプラインの分析および意思決定の全体を通じての優先 事項であった。利益関係の宣言（DOI）は、WHO標準作業手順書に従ってWHO抗微生物薬耐性部門が 収集し、十分な審査を行った。 諮問グループ会議に先立ち、すべての専門家は、WHO 諮問業務の前 4 年間に発生した利益関係で、各 人の会議参加を確定する前に考慮する必要があるものを書面で開示した。これには、営利団体による雇 用、コンサルタント業務、理事会または諮問委員会のメンバーであること、講演料、専門家証人料、業 界出資の助成金（受託研究、取得済みまたは出願中の特許、ロイヤルティ、持ち株制度または自社株購 入権を含む）、その他の個人的な金銭的利益、ならびに当該機関／雇用者が諮問グループの評価対象で ある抗菌薬製品と利益関係がある営利団体と金銭的関係を有していたか否かが含まれる。 また、専門家に対し、一次臨床試験またはレビューのいずれかにおいて抗菌薬に関する決定に直接関係 する学術的または科学的活動を行った場合には（研究または助成申請の指導者であったことも含める）、 その開示も求めた。また、会議開始時に、その時点までに新たな利益相反が生じた場合には、宣言を更 新するように全員に求めた。 潜在的な利益相反がないことを宣言した専門家は、Stephan Harbarthおよび Christian Lienhardtであっ た。この 2名は、会議への完全参加が認められた。 重大とみなされうる利益相反を開示した専門家は、Cesar Arias、Lloyd Czaplewski、Prabha Fernandes、 Roman Kozlov、Norio Ohmagari、Mical Paul、John Rex、Lynn Silver、Guy Thwaitesであった。 Cesar Arias は米国ヒューストンのテキサス大学健康科学センターの教授であり、コロンビアのエルボ スケ大学、微生物ゲノミクス国際センター分子遺伝学・抗微生物薬耐性ユニットの創設者および科学顧 問である。過去 4年間にMerck Sharp & Dohmeおよび Entasis Therapeutics社から資金援助を受けたこ とを DOIで開示した。 Lloyd Czaplewskiは英国の Chemical Biology Venturesの取締役である。過去 4年間に Chemical Biology Ventures、Curzaおよび Novo Holdingsから資金援助を受けたことを DOIで開示した。 Roman Kozlov はスモレンスク州立医科大学の学長であり、ロシア連邦保健省臨床微生物学・抗微生物 薬耐性担当主任専門員である。過去 4年間に Merck Sharp & Dohme、Pfizerおよび Astellas Pharmaか ら資金援助を受けたことを DOIで開示した。 Norio Ohmagari は日本の国立国際医療研究センター、国際感染症センターのセンター長である。過去 4 年間に自身または自身の部門が Sanofiおよび Shionogiから研究支援を受けたことを DOIで開示した。 Mical Paulはイスラエルの Rambam Health Care Campusの感染症研究所の所長である。過去 4年間に Pfizerから資金援助を受けたことを DOIで開示した。 John H. Rex は、F2G の最高医療責任者兼取締役、CARB-X の最高戦略責任者、Adenium Biotech の社 外取締役兼コンサルタント、Advent Life Sciencesの運営パートナー兼コンサルタント、Wellcome Trust の招聘専門家である。過去 4 年間に Bugworks Research Inc.、Basilea Pharmaceutica、Forge Therapeutics、Novo Holdings、Roche、Sumitovant、 Innocoll、Progenity、Nosopharm、Roivant Sciences、Shionogi、GSK、Pfizer、F2G および AstraZeneca との間に雇用、コンサルティングサービ ス提供、研究助成金／援助、株保有、または商業的利益に関する関係があったことを DOIで開示した。 64 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 Lynn Silver は LL Silver Consulting LLC の社長である。過去 4 年間に Aileron Therapeutics、Apili Therapeutics、Curza、Debiopharm、DesignMedix、Forge Therapeutics、Taxis Pharmaceuticals、 CDD-SPARK、AMED（日本）、Novo Holdings REPAIR Impact Fund、Techulonおよび Prokaryoticsと の間に資金援助または株式所有の関係があったことを DOIで報告した。 Guy Thwautes はベトナムのオックスフォード大学臨床研究ユニットの長である。過去 4 年間に Wellcome Trustにコンサルティングサービスを提供したことを DOIで開示した。 DOI を評価した結果、WHO 技術ユニットは Guy Thwaytes には全面的参加を許可し、Cesar Arias、 Lloyd Czapleski、Roman Kozlov、Norio Ohmagari、Mical Paul、John Rex、および Silverを上記の営利 団体等の製品に関する議論から除外した。 FrançoisFranceschi、Lesley Ogilvie、Melvin Spigelman、Mike Sharlandがオブザーバーとして会議に参 加した。 この活動に関連して、Richard AlmとMark ButlerがコンサルタントとしてWHOに雇用された。 技術ユニットは、報告されたすべての利益関係をスライドショーにより会議参加者に開示した。これら の利益関係は、本会議報告書および関連する公表文献でも開示される。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 65 付録 2. 第 3相抗菌薬の背景情報 1. スロペネム スロペネムは合成ペネム系薬であり、静注製剤および経口製剤が ESBL 産生菌を含む Enterobacterales による uUTI（経口薬）、cUTI および cIAI（静注／経口プロドラッグ）の治療薬として評価されている。 スロペネムは、ステップダウン経口療法という選択肢を提供することで、一定の MDR グラム陰性菌感 染症に対する治療を受ける患者の入院を減少させるか期間を短縮することを意図している。 • 投与経路および剤形：静脈内／経口プロドラッグ • クラス、MoAおよび標的：β-ラクタム（細胞壁阻害）。 •細菌スペクトル／適用範囲：ESBL産生セファロスポリン耐性 Enterobacterales（ただし CREを除く） に対する活性を示す。 • 交差耐性：既存のカルバペネム系薬との交差耐性が報告されている。 • 半減期：0.76時間および 1.10時間。 • 用量および有害作用：以下の治療に関する第 3相 RCTにおける予定用量： — 女性の uUTI：スロペネム・エトザドロキシル／プロベネシド 500 mgを 1日 2回 5日間経口投与。 報告された有害作用（SURE 1試験）。有害作用は、頻度が高い順に、下痢、悪心、頭痛、嘔吐、 浮動性めまいであった（患者の 2～12%）。 — cUTIおよび cIAI：スロペネム 1000 mgを 1日 1回 5日間以上静注投与した後、スロペネム・エト ザドロキシル／プロベネシド500 mgを1日2回7～10日間経口投与。報告された有害作用（SURE 2 試験）：最も多く報告された有害作用は頭痛であり、治験薬投与患者の 3%（n = 21/695）に発 現し、次いで下痢（2.7%）および悪心（1.3%）であった。 • 第 3 相試験：抗菌薬耐性 Enterobacterales 感染症に適応を有するスロペネムに関する一連の第 3 相 RCT（SURE 1～3）（NCT03354598、NCT03357614、NCT03358576）において、スロペネムは cUTI、cUTIおよび cIAIの治療薬として評価されている。 • スロペネム SURE 1第 3相試験（NCT03354598）。 — 期間：2018年 8月 1日～2020年 1月 20日（最終データ収集日）。 — 試験デザイン：成人女性の uUTI の治療を目的として経口スロペネム・エトザドロキシル／プロベ ネシドの有効性および安全性を経口シプロフロキサシンと比較する、プロスペクティブ、多施設 共同、二重盲検、ランダム化試験。 — 試験対象集団：成人女性患者 1671 例をランダム化し、3 日間のプラセボ（シプロフロキサシン） 投与に加えてスロペネム・エトザドロキシル 500 mg／プロベネシド 500 mgを 1日 2日 5日間投 与する群（n = 835）、またはシプロフロキサシン 250 mg を 1日 2回 3日間投与しプラセボ（ス ロペネム）を 5日間投与する群（n = 836）に並行して割り付けた。 — この試験は米国で実施された。 — この試験の組み入れ対象は、uUTI の症状／徴候が 24 時間～96 時間にわたり認められ（頻尿、尿 意切迫、排尿時の疼痛または灼熱感、恥骨上痛のうち 2つ以上）、さらに中間尿検体（機械読み取 り式ディップスティック）陽性であるか膿尿のエビデンスがある成人女性（18 歳以上）であった。 同意文書を提出できることを参加条件とした。 — 除外対象は、AP を示唆する徴候および症状を有する全患者、および過去 7 日以内に uUTI の治療 に対し潜在的に有効な抗菌薬による治療を受けた全患者、または uUTI 患者の転帰評価に影響を及 ぼす可能性のある治験薬以外の治療を併用した全患者であった。（注：組み入れ基準および除外 基準の詳細は ClinicalTrials.govの識別番号 NCT03358576を使用して得られる）。 — 主要転帰：微生物学的に修正された治療意図感受性（m-MITTS）集団の各群および微生物学的に 修正された治療意図抵抗性（m-MITTR）集団の各群における TOC 来院時（12 日目）の全成功率 （臨床的成功と微生物学的成功との複合転帰）。 66 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 — 主要有効性評価項目は、TOC 来院時における臨床的成功（症状が消失し新たな症状なし）と微生 物学的成功（ベースライン時に認められた病原体について定義に従う除菌が得られた）から成る 複合成功転帰とした。 — 主要有効性評価は、m-MITT 集団を対象として実施した。優越性は、キノロン非感受性 m-MITT 集 団を対象として検証した。非劣性は、キノロン感受性 m-MITT集団を対象として検証した。 — 女性の uUTIの治療を行う第 3相試験で報告された有害作用（スロペネム・エトザドロキシル／プ ロベネシド 500 mgを 1日 2回 5日間経口投与）：下痢は最も多く報告された有害作用であり、治 験薬投与患者の 12%近く（スロペネム群では 103/883）に発現し、そのうち 6.8%（60/883）で臨 床的に重要な下痢が認められた。報告された下痢の全件数は 781件であり、持続期間の中央値は 3 日間であった。報告されたその他の有害作用には、悪心、頭痛、嘔吐、浮動性めまいが含まれて いた。 — SURE 1試験の結論：ベースライン時にキノロン耐性病原体が認められた女性患者においてシプロ フロキサシンに対するスロペネムの優越性が立証され、TOC 来院時における全奏効率（ORR）は シプロフロキサシン群の 36%（n = 50/139）に対してスロペネム群では 62.6%（n = 92/147）であ り、パーセント値の差は 26.6%（95% CI：15.1～37.4、P < 0.001)であった。 — しかし、キノロン系薬に感受性の微生物が認められた患者において、スロペネムはシプロフロキ サシンに対して非劣性を示さず、TOC 来院時における ORR はスロペネム群では 66.8%（n = 247/370）、シプロフロキサシン群では 78.6%（n = 326/415）、パーセント値の差は 11.8%（95% CI：–18.0～–5.6、P < 0.001）であった。 — 開発者はこの転帰の差の原因として、無症候性細菌尿の割合がスロペネム投与患者（12.7%）と比 較してシプロフロキサシン投与患者（3.9%）で低いことを挙げ、無症候性細菌尿が uUTI治療の転 帰の評価に及ぼす影響についてさらに研究が必要であるとした。 • スロペネム SURE 2第 3相試験（NCT03357614）。 — 期間：2018年 9月 18日～2019年 12月 14日（最終データ収集日）。 — 試験デザイン：成人 cUTI 患者の治療を目的としてスロペネム投与後にスロペネム・エトザドロキ シル／プロベネシドを投与する療法の有効性をエルタペネム投与後にシプロフロキサシンを投与 する療法と比較する、プロスペクティブ、多施設共同、二重盲検、ダブルダミー、ランダム化、 非劣性試験。 — 試験対象集団：成人 cUTI 患者 1395例をランダム化し、スロペネムを 1 日 1回 5日間静注投与し た後にスロペネム・エトザドロキシル／プロベネシドの二層錠を 1日 2回投与する群か、エルタペ ネムを 1日 1回 5日間静注投与した後にベースライン時の尿路病原菌の感受性に応じてシプロフロ キサシンまたはアモキシシリン・クラブラン酸を 1日 2回投与する群に並行して割り付けた。 — この試験は、エストニア、ジョージア、ハンガリー、ラトビアおよび米国で実施された。 — この試験の組み入れ対象は、膿尿、細菌尿が認められ、cUTI の臨床徴候および臨床症状が 24 時間 にわたり認められた成人患者であった（18 歳以上）。同意文書を提出できることを参加条件とした。 — 除外対象は、過去 72時間に uUTIの治療として潜在的に有効な抗菌薬療法を 24時間を超えて受け た全患者、およびエルタペネム耐性が知られている微生物が過去 1年以内に尿から単離された全患 者であった。 — 主要転帰：m-MITT集団の各群における 21日目の TOC来院時の全成功率（臨床的成功と微生物学 的成功との複合転帰）。 — 主要有効性評価項目は、21日目の TOC来院時における臨床的成功と微生物学的成功との複合成功 転帰とした。 — 主要有効性評価は、m-MITT 集団を対象として実施した。非劣性は、キノロン感受性 m-MITT集団 を対象として検証した。 — 成人の cUTIの治療を行った第 3相試験で報告された有害作用（スロペネム 1000 mgを 1日 1回 5 日間以上静注投与した後、スロペネム・エトザドロキシル／プロベネシド 500 mgを 1日 2回 7～ 10 日間経口投与）：最も多く報告された有害作用は頭痛であり、治験薬投与患者の 3%（n = 21/695）に発現し、次いで下痢（2.7%、n = 19/695）および悪心（1.3%、n = 9/695）であった。 — SURE 2 試験の結論：非劣性マージンを 10%としたとき、cUTI の治療を目的としてスロペネム投 与後に経口スロペネム・エトザドロキシル／プロベネシドを投与する療法は、エルタペネム投与 とその後の経口ステップダウン療法に対して非劣性を示さず、転帰の差は–6.1%（95% CI：–12.0 ～–0.1）であった。スロペネムは静注薬と経口薬の両剤型において良好な忍容性を示した。経口 製剤により、ベースライン時にキノロン系薬および β-ラクタム系薬に耐性を示す病原菌が認めら れた患者に対して静注療法からのステップダウンを行えた。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 67 • スロペネム SURE 3第 3相試験（NCT03358576）。 — 期間：2018年 9月 18日～2019年 10月 2日。 — 試験デザイン：成人 cIAI 患者の治療を目的としてスロペネム投与後にスロペネム・エトザドロキ シル／プロベネシドを投与する療法の有効性をエルタペネム投与後にシプロフロキサシン・メト ロニダゾールを投与する療法と比較する、プロスペクティブ、多施設共同、二重盲検、ランダム 化、非劣性試験。 — 試験対象集団：成人 cIAI患者 674例をランダム化し、スロペネム 1000 mgを 1日 1回 5日間静注 投与した後にスロペネム・エトラドロキシル／プロベネシド 500 mgの二層錠を 1日 2回 7～10日 間投与する群か、エルタペネム 1000 mg を 1日 1回 5日間静注投与した後に経口シプロフロキサ シン 500 mg（または、ベースライン時に認められた尿路病原菌の感受性によってはアモキシシリ ン・クラブラン酸 875 mg）を 1日 2回投与しメトロニダゾール 500 mgを 1日 4回投与と併用す る群に並行して割り付けた。 — この試験は、ブルガリア、エストニア、ジョージア、ハンガリー、ラトビア、ポーランドおよび 米国で実施された。 — この試験の組み入れ対象は、cIAI 成人患者（18 歳以上）であった。同意文書を提出できることを 参加条件とした。 —除外対象は、腹腔内消化管穿孔と診断され、12～24 時間以内に手術を受ける患者であった。また、 破裂を伴わない単純性または複雑性胆道感染症、単純性虫垂炎、感染性壊死性膵炎または感染性 膵膿瘍が認められた患者も除外した。さらに、治験抗微生物薬に耐性を示す病原菌に起因する cIAI であることが判明している患者も除外した。（注：他の組み入れ基準および除外基準の詳細につ いては、ClinicalTrials.govの識別番号 NCT03358576で入手できる）。 — 主要転帰：28日目の TOC来院時における全成功率（臨床的成功率と微生物学的成功率との複合転 帰）。28 日目の臨床転帰は、患者が生存しており指標感染症の徴候および症状が消失し、新たな 抗微生物薬も治療無効に対する介入も必要ない場合、治癒とした。 — 主要有効性評価項目：ベースライン時の腹腔内培養検査が陽性であった患者における 28 日目の臨 床的奏効率。 — 成人の cIAIの治療を行った第 3相試験で報告された有害作用（スロペネム 1000 mgを 1日 1回 5 日間以上静注投与した後、スロペネム・エトザドロキシル／プロベネシド 500 mgを 1日 2回 7～ 10 日間経口投与）：治療関連有害事象がスロペネム群では 668 例（6.0%）、エルタペネム群では 668 例（5.1%）で報告された。最も多く報告された有害作用は下痢であり、治験薬投与患者の 2.4%に発現した。治験治療と関連しない重篤な有害事象は、スロペネム群の 7.5%、エルタペネム 群の 3.6%に認められた。 — SURE 3 試験の結論：非劣性マージンを 10%とした場合、スロペネムは対照薬（エルタペネム） に対して非劣性を示さず、転帰の差は 4.7%（95% CI：–10.3～1.0）であった。 参考文献 68 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 69 2. デュルロバクタム（ETX-2514）+ スルバクタム この併用は、成人の入院患者（主としてMDRおよびカルバペネム耐性 ABCが分離された患者）の薬剤 耐性 A. baumannii感染症に対する病原体特異的治療（狭域スペクトル）として試験する。この療法は、 一般にMDR ABCに起因する HABPまたは VABP（カルバペネム耐性感染症を含む）を有する患者に対 し、経験的治療の選択肢（最初の 48時間）を提供することを目的としている。 • 投与経路および剤形：3時間の点滴静注投与を 6時間ごとに 7日間、最長 14日間実施。 • クラス、MoA および標的：β-ラクタム／DBO BLI 併用スルバクタムはペニシラン酸スルホン β-ラク タム系薬であり、BLI と併用する形で広く使用されている。スルバクタムはクラス Aの β-ラクタマー ゼ産生菌（PBP1および PBP3に結合）を含む A. baumanniiに対して固有活性を示す。 デュロバクタムは、クラス A、C、D の β-ラクタマーゼに対し広域活性を有する修飾 DBO BLI（ジア ザビシクロオクタンクラスの BLI）である。デュロバクタムは PBP2 にも結合する（PBP2 を阻害し て固有抗菌活性を示す。しかし、これは抗菌作用がどのように媒介されるかを示すものではない）。 注：デュロバクタムは A. baumanniiの外膜ポリン（Omp A）を通ってこの細菌の細胞に進入する。A. baumannii の病原性は、Omp A の存在と相関する。Omp A の欠失がデュロバクタムに対する耐性発 現の機序である可能性は低い。 • 細菌スペクトル／適用範囲：CRAB ABC に対する阻害活性この併用は、AMR のため A. baumann に 対する単剤療法としては限界があったスルバクタムの活性を復活させることを目的としている。 • 交差耐性：世界的に多様な一連の A. baumannii 分離株に対する配合剤の in vitro 試験では、この併用 に対する AMRは比較的低いことが報告された。 • 半減期：スルバクタム、1時間。デュロバクタム、2.2時間。 • 用量：ABCに起因する HAPおよび VAPの治療に関する試験（第 3相予定用量）：1 gを 6時間ごと に 3時間かけて点滴静注（1：1の比、1 g + 1 g）を 7日間、最長 14日間。第 2相試験では、治験薬 投与患者の 37.7%（n = 20/53）で有害作用が報告された。報告された有害作用はすべて軽度から中等 度であり、頭痛が最も多く（9.4%）、次いで静脈炎（5.7%）が多かった。報告された他の副作用に は、血管痛、下痢および嘔吐（各 3.8%、n = 2）が含まれる。 •第 3 相試験：介入的、非盲検、ランダム化、対照臨床試験でこの併用の評価が行われている。目的は、 HABP および VABP を含む ABC 感染症を有する入院患者の治療におけるデュロバクタム（ETX- 2514）・スルバクタム併用（静注）の有効性および安全性をコリスチンと比較検討することである （優越性デザイン）。開発者はこの試験を ATTACK と呼んでおり、これは Acinetobacter Treatment Trial Against Colistin試験（NCT03894046、EudraCT 2017-004868-35）の名称に由来する。 — 期間：2019年 4月 3日～2021年 7月 22日。 — 試験デザイン：ABC 感染症患者の治療における静注併用療法の有効性および安全性をコリスチン と比較して評価する、介入的、非盲検、ランダム化、対照臨床試験（優越性デザイン）。 — 試験対象集団：ABCに起因する HAP、VAP、または菌血症を有する成人患者（18歳以上）207例 をランダム化し（パート A、試験のランダム化対照部分）、デュロバクタム（1 mg） + スルバク タム（1 g）の併用投与（6 時間ごと点滴静注）を 7 日間受ける群か、コリスチン（2.5 mg/kg） （12 時間ごと点滴静注）を 7 日間受ける群に並行して割り付け、さらに両群の患者に対してイミ ペネム + シラスタチン（500 mg、6 時間ごと点滴静注）による基礎療法を実施した。試験のパー ト B では、試験対象集団のうち、コリスチン療法に抵抗性またはコリスチン療法が無効であった ABC 感染症を有するサブグループ（このサブグループの患者は基礎療法も受けていた）を治療す る単一の介入療法として、この併用の有効性を評価した。 — この試験は 16ヵ国の 95施設で実施された。 — この試験の組み入れ対象は、ABC に起因する重篤な感染症の確定診断を受け、HABP、VABP（ま たは以下の適応のいずれか：菌血症、cUTIまたは AP、または外科的／外傷後創傷感染症）に対し 抗微生物薬の静注投与を必要とし、かつ登録前に 48 時間を超える経験的治療を受けていないか、 最近の治療無効歴がある成人（18 歳以上）の男性および非妊娠女性であった。試験のパート B に は、コリスチン抵抗性の（コリスチン治療無効またはコリスチン治療不耐容を示す、事前の規定 に従う十分なエビデンスがある）ABC感染症を有する全患者を含めた。 70 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 — 主要転帰は、m-MITT 集団の患者のうち、7～14 日間の治療を受けた後に全体的な治療成功に到達 したとランダム化後 28日目の TOC来院時に判断された患者の割合とする。 — 主要有効性評価項目：m-MITT集団における 28日間総死亡率（パート A）。 — 主要有効性評価：ABCに感染したm-MITT患者のうち、1回以上の治験薬の投与を受けた患者を対 象に実施した。 第 3相試験の結果および結論： A. baumannii 感染症患者におけるスルバクタム・デュロバクタム（SUL-DUR）併用の安全性および有 効性をコリスチンと比較して評価する第 3相登録試験。 パート Aの結果： — パート Aでは、SUL-DURはカルバペネム耐性 Acinetobacter感染症の患者（CRABC m-MITT*集団 = 125 例）の 28 日間総死亡率という主要評価項目を満たし、コリスチンに対する統計学的非劣性 が示された。 — 報告された死亡率分析：CRABC m-MITT 集団および主要結果に含めた全試験対象集団において、 SUL-DUR の結果はコリスチンよりも優れていた。死亡率は SUL-DUR 群で 19%（12/63）、コリ スチン群で 32%（20/62）であった（群間差–13.2%、95% CI：–30.0～3.5）。評価したすべての 試験対象集団で、28日間および 14日間総死亡率について SUL-DURの優越性を示す同様の傾向が 報告された。 — 報告された臨床的奏効率：TOC 時に報告された臨床的奏効率は、コリスチン群の 40%に対して SUL-DUR群では 62%であった（95% CI：2.9～40.3）。この差は統計学的に有意であった。 パート Bの結果： — パート Bで報告された 28日間総死亡率は 17.9%（5/28）であり、パート Aで報告されたものと一 致していた。 報告された安全性の結果： — パート Aおよびパート B で少なくとも 1 回の投与を受けた計 205 例の被験者を対象に安全性解析 を実施した。 — 安全性解析対象集団における有害事象発現率は群間で同等であり、パート A では SUL-DUR 群 87.9%（80/91）、コリスチン群 94.2%（81/86）、パート Bでは 89.3%（25/28）であった。 — 治験薬と関連のある有害事象の発現率は、パート A では SUL-DUR 群で 12.1%（11/91）、コリス チン群で 30.2%（26/86例、パート Bでは 10.7%（3/28）であった。 — SUL-DUR は安全性に関する試験の主要目的を達成し、SUL-DUR 群において腎毒性の統計学的に 有意な低減（RIFLE 分類**により評価）が報告された。腎毒性の発現率はコリスチン群の 37.6% （32/85）に対して 13.2%（12/91）であった（P = 0.0002）。 参考文献 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 71 72 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 3. タニボルバクタム（VNRX-5133）+ セフェピム 臨床的に重要な数種の βラクタマーゼ産生カルバペネム耐性グラム陰性桿菌（CREを含み、CRPAを含 む可能性がある）に起因する cUTI および AP に対する広域スペクトル療法として試験されている β-ラ クタム／BLI併用。 • 投与経路および剤形：8 時間ごと静注投与（2 時間点滴静注）19～23 日間で 3 クール（長期静注治 療）。 • クラス、MoA および標的：タニボルバクタム（VNRX-5133）は、クラス A、C、D の β-ラクタマー ゼに対して活性を示すボロン酸ベースの BLI である。また、競合的阻害により MBL にも作用する。 セリン-β-ラクタマーゼ（SBL）に対する作用：可逆的共有結合阻害（および緩徐な解離）。セフェピ ムは第 4世代セファロスポリンである。 • 細菌スペクトル／適用範囲：CREの一部に対する阻害活性：クラス A（ESBL CTX-M、KPC-2、-3）、 クラス B（MBL、特に NDM［非遍在］および VIM）、クラス D（OXA-48）。CRPAに対し活性を有す る可能性がある。IMPに対する活性はない。 • 交差耐性：期待される。 • 適応、感染部位：第 3相臨床試験では、APを含む cUTIの患者におけるこの併用の有効性が評価され た。 • 半減期：30～105分。 • 用量：cUTIおよび APの治療に関する試験：8時間ごと 2時間の点滴静注を 19～23日間。 • 第 3 相試験（実施中）：この併用は、582例の成人 cUTI（APを含む）患者を対象にセフェピム・タ ニボルバクタムの有効性、安全性、および忍容性をメロペネムと比較評価する介入的、二重盲検、ラ ンダム化、実薬対照、非劣性試験を通じて評価された（NCT03840148）。 — 期間：2019年 8月 7日～2021年 12月 14日 — 試験デザイン：介入的、探索的、二重盲検、ランダム化、実薬対照、非劣性臨床試験。この試験 では、成人 cUTI（APを含む）の治療におけるセフェピム・タニボルバクタム併用静注投与の有効 性および安全性をメロペネム静注投与と比較する。 — 試験対象集団：ランダム化した（推定）582例の患者をいずれかの薬剤の 8時間ごと 2時間持続点 滴静注を受ける群に並行して割り付ける。 — この試験は 9ヵ国の 43施設で実施中である。 — この試験の組み入れ対象は、治験薬に対し非耐性であることが判明したグラム陰性病原菌に起因 する cUTI または AP であるとの診断が臨床評価および検査室評価により確認されていると治験責 任医師が判断した成人（18歳以上）の男性および非妊娠女性であった。 — 除外対象は、cUTI に対して有効な抗菌薬治療を受けている（ランダム化前 72 時間の期間に 24 時 間超）全患者、または治験薬以外の抗菌薬の全身投与を必要とする全患者、ならびにメロペネム に耐性の病原菌が認められた全患者、非グラム陰性病原菌または非細菌性病原体に起因するUTIが 認められた全患者、および 3種類以上の微生物が同定された全患者であった。また、性行為感染症 または前立腺炎による尿路症状、腎周囲／腎膿瘍が認められるか、腎移植、血液透析または腹膜 透析を受けている患者も除外した。 — 主要転帰：主要転帰は、m-MITT集団の患者のうち、静注療法を 3クール受けた後に全体的な治療 成功に到達したと TOC来院時（19～23日目）に判断された患者の割合とする。 — 主要有効性評価項目：複合成功転帰である TOC における臨床的治癒（UTI のすべての中核症状が 消失するか罹患前のベースラインの状態に回復し、患者が生存しており、cUTI に対し追加の抗菌 薬治療を受けていなかった）、および TOC における除菌（試験開始時に 105 CFU/mL 以上であっ た標的のグラム陰性病原菌が 103 CFU/mL未満に減少）。 — 主要有効性評価は、治験薬に非耐性であると判断されたグラム陰性病原菌に感染したm-MITT集団 の患者を対象として実施された。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 73 参考文献 74 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 4. エンメタゾバクタム（AAI-101）+ セフェピム この併用は、ESBL 産生 Enterobacterales の感染率が高い一定の状況（流行状況）において使用する、 グラム陰性病原菌に起因する cUTI に対する（カルバペネムを使用しない）経験的治療薬として試験さ れている。 • 投与経路および剤形：静脈内（8時間ごと 2時間の点滴を 7～14日間） • クラス、MoA および標的：β-ラクタム／BLI 併用エンメタゾバクタムは、細菌細胞への透過を強化し たペニシラン酸スルホン ESBL阻害薬である。セフェピムは第 4世代セファロスポリンである。 • 細菌スペクトル／適用範囲：ESBL 産生セファロスポリン耐性 Enterobacterales および一部の CRE （クラス A）に対し阻害活性を有する。 • 交差耐性：交差耐性の報告なし。 • 半減期：2～3時間。 • 用量（第 3相試験）：エンメタゾバクタム 500 mg、セフェピム 2 g、8時間ごと 2時間点滴静注を 7 ～14日間。 • 感染部位、変動：第 3 相臨床試験で上部 UTI（AP）を含む cUTI の患者 1034 例を対象としてこの併 用の有効性が試験された。開発者から変動の報告はなかった。 • 第 3相試験：APを含む cUTI患者 1034例を対象として、セフェピム・aai101の有効性および安全性 をピペラシリン + タゾバクタムと比較評価するランダム化、二重盲検試験（NCT03687255、 EudraCT 2017-004868-35）。 — 期間：2018年 9月 24日～2020年 2月 15日。 — 試験デザイン：介入的、探索的、二重盲検、ランダム化、非劣性臨床試験で、エンメタゾバクタ ム（0.5 g）+ セフェピム（2 g）の有効性および安全性をタゾバクタム（0.5 g）+ ピペラシリン（4 g）（実薬対照）と比較した。 — 試験対象集団：ランダム化された 1034例の患者をいずれかの薬剤の 8時間ごと 2時間持続点滴静 注を受ける群に並行して割り付けた。被験者は、治験薬に非耐性と判断されたグラム陰性病原菌 に起因する cUTIまたは APを有するが、他の面では健康な成人患者（18歳以上）であった。 — この試験は 19ヵ国で実施された。 — この試験の組み入れ対象は、臨床的徴候および症状を呈する成人（18 歳以上）の男性および非妊 娠女性であった。臨床検査結果が cUTI または AP と一致すると予測される場合には、入院と静注 抗微生物薬による 7 日以上の初回治療が必要となる。膿尿は、（i）非遠心尿中の白血球数 >10 個 /mm3または遠心尿沈渣中の白血球数 ≥10個／高倍率視野、または（ii）尿検査／ディップスティッ ク検査で白血球エステラーゼ陽性の場合と定義する。被験者は、ランダム化前 48 時間以内にベー スラインの尿培養検体の採取を受ける必要があった。 — 除外対象は、尿培養検査でグラム陽性一次病原菌数が 105 CFU/mL以上（汚染菌を除く）であった か、グラム染色でグラム陽性病原菌が疑われた患者（グラム染色は任意）、セフェピム、ピペラ シリン + タゾバクタム、各製剤に使用されている賦形剤のいずれか、β-ラクタム系抗微生物薬の いずれか、またはBLIのいずれかに対する重大な過敏症またはアレルギー反応の既往がある患者、 妊娠中または授乳中の女性、抗微生物薬治療の追加を必要とする同時感染を有する患者、慢性の 腎障害、肝障害、血液学的障害、または薬剤の吸収、分布または排出を妨げる他の疾患を有する ことが病歴聴取および身体診察ならびに他の既知の疾患から明らかになっている患者。 — 主要転帰は、m-MITT 集団の患者のうち、以下の TOC 時に全体的な治療成功に到達した患者の割 合であった。治療終了（EOT）7 日後（±2 日）（7日間の治療の場合）。ランダム化 19日後（±2 日）（7日を超える治療の場合）。 — 主要有効性評価項目は、TOCにおける臨床的成功（症状の消失）と除菌（尿培養中の細菌数が103 CFU/mL未満）との複合評価項目とした。 — 主要有効性評価は、エンメタゾバクタム + セフェピムに非耐性（MIC ≤ 8 mg/L）かつピペラシン + タゾバクタムに非耐性（MIC ≤ 64 mg/L）であると判定されたグラム陰性菌に感染したm-MITT集 団の患者を対象として実施された。事前に非劣性マージンを 10%に規定し、非劣性が確認された 場合には優越性を検定する。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 75 参考文献 76 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 5. ナフィスロマイシン（旧 WCK 4873） ナフィスロマイシンは、ペニシリン耐性およびマクロライド耐性肺炎球菌株を含む定型および非定型呼 吸器病原体に起因する成人市中感染細菌性肺炎（CABP）の治療薬として開発／最適化が進められてい る経口ラクトン・ケトライド系薬（マクロライド誘導体）である。 ナフィスロマイシンはラクトン・ケトライド系薬（マクロライド誘導体）であることから、CABP の治 療において経口マクロライドの臨床的利点すべてが得られると同時に、マクロライド耐性の問題を克服 できる可能性がある。 • 投与経路および剤形：経口（錠剤）。 — クラス、MoA および標的：ラクトン・ケトライドクラス。ケトライドはマクロライドの新規クラ スである。ナフィスロマイシンはマクロライド系のエリスロマイシン A に由来し、マクロライド 耐性の問題を克服するために改良されている。エリスロマイシン A と同様に、ナフィスロマイシ ンおよび他のケトライドは細菌の 50S リボソームサブユニットのペプチジルトランスフェラーゼ 部位に作用することでタンパク質合成を阻害する。ケトライド系薬は複数の結合部位を利用する ため、マクロライド系薬よりも高い親和性でリボソームに結合する。 注：入手可能な臨床データから：時間依存的殺菌作用を示すマクロライド系薬とは異なり、ケトライド 系薬は濃度依存性殺菌の薬力学的要素を有する。 — 細菌スペクトル／適用範囲：グラム陽性好気性菌および一部のグラム陰性好気性菌に対する in vitro 活性を有する。ナフィスロマイシンは、薬物排出や一部のリボソームタンパク質変異などが 媒介する耐性を有する薬剤耐性 S. pneumoniaeに対して活性を示す。 — AMR：交差耐性の報告なし。 注：マクロライド耐性は、次の 2つの主要な機序に媒介される。薬剤排出ポンプ、および Ermメチルト ランスフェラーゼの作用によって引き起こされるリボソーム内薬物標的部位の修飾。ナフィスロマイシ ンはリボソーム上の複数の位置で相互作用するため、マクロライド耐性株の一部に対して活性を示す可 能性がある。 • 半減期：9.16時間および 14.4時間。 — 用量：インドで実施された第 3相RCTで成人の CABPの治療に用いる予定の用量は 800 mg（400 mg錠 2錠）で、24時間ごとに 3日間経口投与する。 — 有害作用（第 1相試験から）：反復投与用量漸増試験では、健康成人 30 例に対しナフィスロマイ シンの単回漸増用量経口投与（100 mg～1200 mg）を実施した。これらの被験者では、治療下で 発現した有害作用（TEAE）はすべて軽度であり、フォローアップ時（投与 11～18 日後）に後遺 症なく自然消退したと報告された。最も多く報告されたTEAEは味覚不全（27%）、頭痛（19%）、 悪心（15%）、鼓腸（12%）および浮動性めまい（12%）であった。中等度の嘔吐が1件報告され た。（第 1 相試験の情報は ClinicalTrials.gov において識別番号 NCT03926962 および NCT03979859で入手できる）。 — 薬物相互作用：シトクロム P450（CYP）に対するナフィスロマイシンの阻害活性の評価が in vitro で行われた。その結果、ナフィスロマイシンは主要な CYP 酵素を阻害せず、CYP3A4/5 の弱い阻 害薬であることが確認された。 • 第 3相試験：現在、ナフィスロマイシンはインドでの第 3相試験で評価が行われている。この試験は、 インドの臨床試験レジストリに登録されている（登録番号：CTRI/2019/11/021964）。 — 期間：最初の登録開始（インド）は 2019年 12月 31日。この試験の予定期間は 3年である。 — 試験デザイン：成人患者の CABP の治療における経口ナフィロマイシンと経口モキシフロキサシ ンの有効性および安全性を比較する第 3相、ランダム化、多施設共同、二重盲検、比較試験。 — 場所：インド。 — 試験対象集団：成人患者 488例をランダム化し、ナフィスロマイシン 800 mg（400 mg 錠 2錠） の 24時間ごと経口投与を 3日間受ける群か、モキシフロキサシン 400 mgの 24時間ごと経口投与 を 7日間受ける群に割り付けた。 — 組み入れ基準：治験実施計画書の定義に従いCABPと診断された 18歳～90歳の男女（詳細はこの リンクで治験登録番号 CTRI/2019/11/021964をキーワードとして入手可能）。 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 77 — 試験参加者は同意文書を提出できなければならず、すべての女性参加者はスクリーニング時の尿 または血清妊娠検査（β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン）が陰性でなければならず、また許容避妊法 リストにある避妊法を TOC まで使用することに同意しなければならない。すべての男性被験者は、 許容されるバリア避妊法を使用することに同意しなければならない。 — 除外基準：以下のいずれかの肺炎が確認されたか疑われる患者はこの試験から除外される。 — 誤嚥性肺炎。 — HABP（急性期入院医療施設への 48 時間以上の入院後に臨床徴候および臨床症状が発現した肺 炎と定義）。 — 医療関連細菌性肺炎（介護施設などの長期ケア施設または亜急性医療施設で感染した肺炎と定 義）。または、最近の入院（今回の入院前 90 日以内の 48 時間以上の入院）から退院した後に 発症した肺炎。 — VABP。48時間以上の気管内挿管後に臨床徴候および臨床症状が発現した肺炎と定義。 — ウイルス性、マイコバクテリア性、真菌性肺炎など、治験薬（ナフィスロマイシン、モキシフ ロキサシン）に耐性を示す病原体によって引き起こされる可能性のある肺炎。 — 閉塞後肺炎。 — CF、気管支拡張症またはその他の慢性肺疾患に関連する肺炎。 — 膿胸（肺炎随伴性胸水は除外基準ではない）または肺膿瘍の疑いまたは確定。 —非感染性の原因が疑われるか確定した肺浸潤（肺塞栓症、過敏性肺炎、うっ血性心不全など）。 以下の場合も除外する。 — ランダム化前 72時間以内に、現在のCABPに対し潜在的に有効な全身性抗菌薬介入治療として 1 回以上の投与を受けた患者。ただし、短時間作用性抗菌薬の単回投与による以前の治療を除 く。 — CABP 管理のために潜在的に有効な全身抗菌薬治療を補助的または追加的に併用する必要があ る患者。 — 重大な免疫疾患のエビデンスを有する被験者。 （注：情報源および組み入れ基準と除外基準の詳細は、このリンクで治験登録番号 CTRI/2019/11/021964をキーワードとして入手できる。） — 主要転帰：MITT 解析対照集団において経口ナフィスロマイシンが経口モキシフロキサシンに対し て TOC（4 日目）に臨床的奏効率の面で非劣性であることを立証すること。また、安全性解析対 照集団において経口ナフィスロマイシンの全体的な安全性を評価すること。 — 主要有効性評価項目は、TOC 来院時における臨床的成功（症状が消失し新たな症状の発現なし） とする。 参考文献 78 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 79 6. ゾリフロダシン 単純性淋疾の治療を目的として開発中である。 • 投与経路および剤形：経口。経口懸濁液用に調合された粉末（懸濁液の安全かつ正確な調製に求めら れる要件、手順、または品質・感染管理要件に関する情報なし）。単回投与。 • クラス、MoA、標的：ファースト・イン・クラス（スピロピリミジントリオン）。トポイソメラーゼ II 型酵素（標的）を阻害するが、細菌ジャイレース内の結合はフルオロキノロン系薬が結合する部位 とは異なる。 • 細菌スペクトル／適用範囲：ゾリフロダシンは、N. gonorrhoeaeの治療薬として試験されている。こ の新規標的（結合部位）は、フルオロキノロン耐性株に起因する感染症の治療に有効性を示す可能性 がある。前臨床 in vitro 試験では、N. gonorrhoeae の臨床分離株（高度シプロフロキサシン耐性株お よびMDR株を含む）に対する優れた作用が報告された。 • 交差耐性：初期の所見では、フルオロキノロン系薬（またはその他のトポイソメラーゼ阻害薬）との 交差耐性は示されていない。 • 半減期：5～6時間。 • 第 3相の予定用量：単回投与、3 g経口投与。 • 有害作用：18～55歳の成人男女被験者約 180例を対象とした第 2相 RCTでは、59例で計 84件の有 害事象が報告された。そのうち 21 件はゾリフロダシンに起因する有害事象であり、一般に軽度で自 己限定的な GIT関連事象であった。 • 感染部位、変動：単純性泌尿生殖器淋菌感染症および直腸淋菌感染症の大多数において経口ゾリフロ ダシンによる治療が成功したが、咽頭感染の治療における有効性はこれに比べ低かった。 • 第 3 相試験（実施中）：単純性淋疾の成人患者 1092 例を対象として、ゾリフロダシン 3 g 単回経口 投与とセフトリアキソン（500 mg、IM）との併用とアジスロマイシン（1 g、経口）とを比較する、 多施設共同、探索的、非盲検、ランダム化、非劣性臨床試験（NCT03959527、EudraCT 2019- 000990-22）。 — 期間：2019年 9月 27日～2023年 7月 31日。 — 試験デザイン：2：1 ランダム化デザインを使用して、ゾリフロダシン 3 g 単回経口投与とセフト リアキソン（500 mg、IM）との併用とアジスロマイシン（1 g、経口）とを比較する探索的、非盲 検、ランダム化、非劣性臨床試験。第 2相試験と同様に、第 3 相試験でも N. gonorrhoeae に起因 する泌尿生殖器感染症を主な登録基準として規定する。泌尿生殖器以外の単純性感染症における ゾリフロダシンの有用性を探索するために、これらの感染症の有無をこの第 3相試験の副次的転帰 として試験する。 — 試験対象集団：推定で単純性淋疾患者 1092例。 — この試験は 4ヵ国（オランダ、南アフリカ、タイ、米国）で実施中である。 — この試験の組み入れ対象は、スクリーニング前 14 日間に泌尿生殖器淋疾の臨床徴候および臨床症 状を呈していたか、未治療の単純性泌尿生殖器淋疾を有すると診断検査（培養検査または核酸増 幅検査［NAAT］陽性、またはグラム染色ないしメチレンブルー検査／ゲンチアナバイオレット染 色陽性）で判定されたか、またはこれらの診断検査を用いたスクリーニングの前 14 日間に淋疾を 有する人物と無防備な性的接触を持った、12 歳以上で体重 35 kg 以上の男性および非妊娠女性で ある。 — 除外対象は、複雑性または播種性淋疾患者（骨盤内炎症性疾患、精巣上体炎、または他の疾患で 示される）、妊娠中または授乳中の女性、または抗微生物薬治療の追加が必要な同時感染を有す る患者（登録時のクラミジア感染症など）である。 — 主要転帰は、m-MITT集団の患者のうち、全体的な治療成功に到達したと主要評価項目であるTOC の時点（治療後 6日目）に判断された患者の割合とする。 — 主要有効性評価項目は、TOC 来院時に尿道または子宮頸部の培養検査で判定した微生物学的治癒 とする。 80 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 — 主要有効性評価は、介入治療に対して非耐性の N. gonorrhoeae 株に起因する単純性泌尿生殖器感 染症を有するm-MITT集団の被験者を対象として実施する。 — 小規模な第 2相RCT（m-MITT集団の患者 141例）の初期の結果から、若干の変動はあるものの、 各感染部位で同等の作用が得られる可能性が示された。具体的には、泌尿生殖器感染症の治癒率 は 96%（n = 113）、直腸感染症の治癒率は 100%（n = 12）であった。一方、咽頭感染症の治癒 率は、ゾリフロダシン 2 gの投与を受けた被験者で 8例中 4例（50%）、ゾリフロダシン 3 gの投 与を受けた被験者で 11例中 9例（82%）であった。 参考文献 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 81 7. ゲポチダシン 単純性泌尿生殖器淋疾および uUTI（グラム陽性およびグラム陰性球菌に起因する）の治療を目的とし て開発中の新規トポイソメラーゼ阻害薬。 • 投与経路および剤形：静脈内／経口。 • クラス、MoA および標的：新規の細菌トポイソメラーゼ II 阻害薬（トリアザアセナフチレン系）。 細菌 DNAジャイレースの GyrAサブユニットおよび細菌トポイソメラーゼ静注 ParCサブユニット上 の固有部位で相互作用することにより、細菌 DNA複製を選択的に阻害する。 • 細菌スペクトル／適用範囲：N. gonorrhoeaeに対する阻害活性を有する。 • 交差耐性：フルオロキノロン系薬とのある程度の交差耐性が報告されている（結合部位が重複／近接 している可能性がある）。 • 感染部位、変動：第 3相臨床試験では、uUTI（成人女性）および単純性泌尿生殖器淋疾（成人）にお けるこの併用の有効性が評価された。 • 半減期：12.1～12.6時間。経口バイオアベイラビリティ：約 50%。 • 用量：uUTI（成人女性のみを対象）：ゲポチダシン 1500 mg（750 mg錠 2錠）を 12時間ごと 1日 2 回 5日間経口投与。単純性泌尿生殖器淋疾：治験実施施設で 3000 mg（750 mg錠 4錠）を経口投与 した後、外来で 3000 mg（750 mg錠 4錠）を経口投与した。 — 吸収性が低いため、経口用量が高い。GIT での吸収性が低く、経口用量の 53%が糞便中に排泄さ れる（静脈内投与量の 59%は尿中に排泄される）。有害作用（uUTI を有する女性患者 22 例を対 象とした第 2a 相試験から）：有害作用は 95%（n = 21/22）で発現した。最も多く報告されたの は、下痢、悪心、嘔吐を含む GIT 関連の有害作用であった（被験者の 10%超）。単純性淋疾患者 105 例の治療に関する別の第 2 相試験で最も高頻度であった有害作用は、下痢（27%）、鼓腸 （23%）、腹痛（15%）および悪心（13%）であった。経口投与で最も多く報告された有害作用 は下痢であった（4/6、67%）。 • 第 3 相試験：成人における uUTI および単純性淋疾の治療薬として、2 つの第 3 相非盲検 RCT （EAGLE-1試験および EAGLE-2試験）において評価中である。 • EAGLE-1 試験（NCT04010539－単純性泌尿生殖器淋疾の治療におけるゲポチダシンの有効性および 安全性をセフトリアキソン + アジスロマイシンと比較）。 — 期間：2019年 10月 22日～2023年 8月 4日 — 試験デザイン：N. gonorrhoeae に起因する単純性泌尿生殖器淋疾の治療におけるゲポチダシンの 有効性および安全性をセフトリアキソン + アジスロマイシンと比較する、思春期および成人患者 を対象とした介入的、ランダム化、多施設共同、非盲検試験。 — 試験対象集団：単純性泌尿生殖器淋疾を呈する被験者 600 例をランダム化し、ゲポチダシン経口 投与（ベースライン時に単回投与。すなわち 1 日目の来院時に初回投与を受け、その 6～12 時間 後に施設外で 2回目の経口投与を自己投与として実施）を受ける群か、ベースライン時（1日目の 来院時）にセフトリアキソン単回 IM投与 + アジスロマイシン単回経口投与を受ける群に割り付け る。 — この試験は、5 ヵ国（オーストラリア、ドイツ、スペイン、イギリス、米国）の 47 ヵ所で実施さ れている。 — この試験の組み入れ対象は、泌尿生殖器淋菌感染症（咽頭または直腸の淋菌感染症を伴う、また は伴わない）が臨床的に疑われ、以下のいずれかに該当する体重 45 kg 超で 12 歳以上の思春期お よび成人患者である：培養検査で N. gonorrhoeae 陽性となった既往があるか、スクリーニング前 5 日以内にグラム陰性細胞内双球菌の感染が推定されたか（未治療）、グラム染色陽性であるか （泌尿生殖器検体のみ）、またはスクリーニング前 7 日以内に NAAT アッセイで N. gonorrhoeae 陽性となった（未治療）。 — 除外対象は、複雑性または播種性淋疾患者（骨盤内炎症性疾患、精巣上体炎、または他の疾患で 示される）、妊娠中または授乳中の女性、抗微生物薬治療の追加が必要な同時感染を有する患者 （登録時のクラミジア感染症など）、既知のアレルギーを有する患者、薬物使用者、または概説 した試験実施計画書に従う試験参加を不可能にし得る慢性疾患を有する患者である。 — 主要転帰は、TOC時（治療後 8日目まで）に泌尿生殖器部位からの N. gonorrhoeaeの除菌が培養 検査で確認された患者の割合とする。 82 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 — 主要有効性評価項目：TOC来院時における微生物学的成功。泌尿生殖器部位に関する TOCは、治 療後 3～7日目に N. gonorrhoeaeの除菌が培養検査で確認されることと定義する。 • EAGLE-2 試験（NCT04020341－uUTI の治療におけるゲポチダシンの有効性および安全性をニトロ フラントインと比較）。 — 期間：2019年 10月 22日～2022年 12月 22日 — 試験デザイン：思春期および成人女性を対象とし、uUTI（急性膀胱炎）の治療における経口ゲポ チダシンの有効性および安全性をニトロフラントイン（実薬対照）と比較する介入的、ランダム 化、多施設共同、並行群、二重盲検試験。 — 試験対象集団：uUTI を呈する女性被験者 2055 例（推定）をランダム化し、経口ゲポチダシン 1500 mg + ニトロフラントイン対応プラセボを投与する群か、経口ニトロフラントイン 100 mg + ゲポチダシン対応プラセボを投与する群（両群とも 12 時間ごと 5 日間投与）に並行して割り付け た。 — この試験は 9ヵ国（ブルガリア、ドイツ、ギリシャ、ハンガリー、インド、メキシコ、スペイン、 イギリス、米国）で実施されている。 — この試験の組み入れ対象は、予め規定した臨床基準または検査室診断基準を用いた臨床的評価に より uUTIを発症していると治験責任医師が判断した、体重 45 kg超の 12歳以上の思春期および成 人非妊娠女性）である。 — 除外対象は、養護施設または介護施設に入所している患者、体重 45 kg未満であるか複雑性感染症 を有する患者、治験薬に対する過敏症／アレルギーの既往を有する患者、免疫低下状態にある患 者、慢性／急性の腎／肝疾患または腎／肝機能障害の既往がある患者、妊娠中または授乳中の女 性、抗微生物薬治療の追加が必要な既知の同時感染を有する患者、既知のアレルギーを有する患 者、薬物使用者、または試験参加を不可能にし得る慢性疾患を有する患者である。 — 主要転帰：TOC時（13日目まで）において全体的な治療奏効に到達した患者の割合。 — 主要有効性評価項目は、TOC 来院時における臨床的成功と微生物学的成功との複合成功転帰とす る。他の組み合わせ（臨床的成功 + 微生物学的成功以外の組み合わせ）はすべて、治療奏効の点 から失敗とみなす。 参考文献 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 83 8. リジニラゾール CDIの治療薬として現在開発中の新規ビス-ベンズイミダゾール抗菌薬。 • 投与経路および剤形：経口。 • クラス、MoA および標的：MoAとしては、DNA 副溝（新規の構造およびクラス）への結合を介する と可能性がある細胞分裂（または細胞増殖）への選択的阻害が提案されている。 • 細菌スペクトル／適用範囲：C. difficile に対する活性を有する。第 1 相および第 2 相試験のエビデン スから、リジニラゾールの殺菌活性が腸内マイクロバイオームに及ぼす影響は従来の治療法と比較し て極めて小さいこと、またリジニラゾールに曝露した複数の C. difficile 株で生理活性、IL-8（インタ ーロイキン-8）濃度および毒素 A・B の濃度が低下したことから抗炎症作用を有することが示されて いる。これらのデータから、CDIの再発リスクを低減させる可能性があると思われる。 • 交差耐性：交差耐性は報告されていない（新規のクラスおよび構造）。 • 用量：200 mgを 12時間ごと 1日 2回 10日間経口投与。 • 有害作用：患者 100例を対象としてリジニラゾールによるCDI治療の安全性と有効性をバンコマイシ ンと比較評価した第 2 相試験によると、リジニラゾールで治療した患者の 82%（n = 41/50）が発現 し、その大半は軽度であった（40%が GIT関連）。重篤な有害作用（低カリウム血症）が 1件報告さ れた。 • 第 2相試験において、リジニラゾールの安全性と有効性が 2つの従来型抗微生物薬（フィダキソマイ シンおよびバンコマイシン）と比較評価された。 • 2 つのうちの最初の第 2 相試験では、C. difficile 関連下痢症（CDAD）の治療薬として、リジニラゾ ールとバンコマイシンとの比較が行われた（NCT02092935）。 — 期間：2014年 6月 26日～2015年 10月 — 試験デザイン：CDAD治療におけるリジニラゾール 200 mg 1 日 2回 10日間経口投与（交互にプ ラセボ 200 mgを 1日 2回投与）の有効性および安全性をバンコマイシン 25 mgカプセル 1日 4回 10日間経口投与と比較して検討するランダム化、二重盲検、実薬対照、非劣性臨床試験。 — 試験対象集団：CDIの臨床的に診断され、検査室診断検査を受けた被験者 100例。 — この試験は米国およびカナダの 33の実施医療機関で実施中である。 — この試験の組み入れ対象は、CDI の臨床診断が検査室診断検査により確認され、現在の CDAD に 対して 24時間を超える抗微生物薬治療を受けていない成人（18歳以上）であった。 — 除外対象は、生命を脅かす大腸炎または劇症大腸炎を有する患者、およびこの試験の時点で CDADに対して抗微生物薬またはその他の方法による治療を受けている患者であった。 — 主要評価項目は臨床的奏効の持続とし（治療終了時に臨床的治癒が認められ、30 日以内に再発が ないことと定義）、これを非劣性の立証に使用した（非劣性マージン 15%）。 — 試験の結果および結論：この試験では、主要有効性試験に含めた CDI患者 69例（リジニラゾール 群 36 例、バンコマイシン群 33 例）においてバンコマイシンに対するリジニラゾールの優越性が 立証され、TOC 来院時における ORR はリジニラゾール群で 66.7%（n = 24/36）、バンコマイシ ン群で 42.4%（14/33）、パーセント値の差は 21.1%（90% CI：3.1～39.1、P = 0.0004）であっ たと報告された。また、リジニラゾールの忍容性は良好であり、有害事象プロファイルはバンコ マイシンと同等であった。 • 2 つ目の第 2 相試験では、CDI の治療に使用したリジニラゾールとフィダキソマイシンの比較が行わ れた（NCT02784002）。 — 期間：2014年 12月～2016年 8月 — 試験デザイン：CDIの治療を目的としたリジニラゾール（200 mg 1日 2回）10日間投与の安全性 および有効性をフィダキソマイシン（200 mg 1日 2回）10日間投与と比較検討する、ランダム化、 非盲検、実薬対照臨床試験。 — 試験対象集団：CDIの臨床診断と検査室診断検査を受けた被験者 27例。 84 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 — この試験は 3ヵ国（チェコ共和国、イギリス、米国）で実施された。 — この試験の組み入れ対象は、CDI の臨床診断が検査室診断検査により確認され、現在の CDI に対 して 30時間を超える抗微生物薬治療を受けていなかった成人（18歳以上）であった。 — 除外対象は、生命を脅かす CDI または劇症 CDI の患者、1 年以内に CDIエピソードが 2回以上発 現した患者、および妊娠中または授乳中の女性であった。 — 試験の結果および結論：この試験では、EOTから 30日後の臨床的奏効の持続は両群で同程度であ ったと報告された。すなわち、リジニラゾール群では 50%、フィダキソマイシン群では 46.2%、 投与群間差は 2.9%（95% CI：−30.8～36.7）であった。この試験では、CDI 治療中、腸内マイク ロバイオームの多様性保持度がフィダキソマイシンよりもリジニラゾールで高かったことも報告 された。この所見は CDIの再発率が低いことと一致していると結論付けられた。 • 第 3相試験：2つの第 3相試験（Ri-CoDIFY 1試験および Ri-CoDIFY 2試験）が現在進行中である。 これらの試験では、リジニラゾール（200 mg 1 日 2 回／10日間）による臨床的奏効の持続をバンコ マイシン（125 mg 1日 2回／10日間）と比較する。 • 第 3相試験：上記の 2試験（NCT03595553および NCT03595566）。 — 期間：2019年 1月～2021年 11月 —CDIの治療におけるリジニラゾールの有効性と安全性をバンコマイシンと比較する介入、四重盲検、 並行群間比較、ランダム化、実薬対照、非劣性試験。 — 試験対象集団：成人患者 680 例（各試験の推定数）をランダム化し、経口リジニラゾール（12 時 間ごと 200 mg）の投与を 10日間受ける群か、バンコマイシン（6時間ごと 125 mg）の投与を 10 日間受ける群に並行して割り付ける。 — これらの試験は 28 ヵ国（アルゼンチン、オーストラリア、ベラルーシ、ベルギー、ブラジル、ブ ルガリア、カナダ、チリ、チェコ共和国、エストニア、フランス、ジョージア、ドイツ、ギリシ ャ、ハンガリー、イスラエル、韓国、ラトビア、リトアニア、メキシコ、ニュージーランド、ペ ルー、ポーランド、ポルトガル、ルーマニア、ロシア、スペイン、米国）の 180 以上の施設で実 施される予定である。 — この試験の組み入れ対象は、下痢を含む CDI の徴候および症状を呈し、CDI 抗微生物薬療法が必 要であると治験責任医師が考え、ランダム化前 72 時間以内に採取した糞便検体が遊離毒素検査で C. difficile毒素 Aまたは毒素 B陽性となった成人（18歳以上）である。 — 除外対象は、有効な抗菌薬療法を受けている全患者（ランダム化の 24 時間以上前から）、または 中等度から重度の肝疾患、重度の好中球減少症、ベースライン時の QTc（補正 QT 間隔）が 500 ms 超、先天性 QT 延長症候群、非代償性心不全、K+または Mg++の血中濃度未補正値異常、また は重度の左室肥大の既往を有する患者である。 — 主要転帰は、TOC来院時に治験責任医師が判定する臨床的奏効である。 —主要有効性評価項目は、臨床的奏効の達成である。これは、TOC 来院時に臨床的治癒が認められ、 EOT後 30日以内に再発が認められないことと定義する。 — 主要有効性評価は、m-MITT集団（糞便中の遊離毒素の存在により CDIが確認され、治験薬の投与 を 1回以上受ける群にランダムに割り付けられた全被験者）で実施する。 — 非劣性マージン：15%. 参考文献 臨床および前臨床開発中の抗菌薬（2021年）：概要および解析 85 World Health Organization Antimicrobial Resistance Division 20 Avenue Appia 1211 Geneva 27 Switzerland https://www.who.int/antimicrobial-resistance/en/ 翻訳・発行 国立国際医療研究センター病院 AMR臨床リファレンスセンター 住所：〒162-8655 東京都新宿区戸山 1-21-1 メールアドレス：amr-crc@hosp.ncgm.go.jp ホームページ：https://amrcrc.ncgm.go.jp