Weekly Epidemiological Record, 2013, vol. 88, 05 [full issue]

Weekly epidemiological record Relevé épidémiologique hebdomadaire 1st FEBRUARY 2013, 88th YEAR / 1er FéVRIER 2013, 88e AnnéE No. 5, 2013, 88, 49–64 http://www.who.int/wer 2013, 88, 49–64 No. 5 Contents 49 Rotavirus vaccines WHO position paper – January 2013 Sommaire 49 Vaccins antirotavirus Note de synthèse de l’OMS 49 World HealtH orgaNizatioN geneva orgaNiSatioN moNdiale de la SaNté genève Annual subscription / Abonnement annuel sw. fr. / Fr. s. 346.– 02.2013 Issn 0049-8114 Printed in switzerland rotavirus vaccines WHo position paper – January 2013 In accordance with its mandate to provide guidance to Member States on health pol- icy matters, WHO issues a series of regu- larly updated position papers on vaccines and combinations of vaccines against diseases that have an international public health impact. These papers are concerned primarily with the use of vaccines in large-scale immunization programmes; they summarize essential background information on diseases and vaccines, and conclude with the current WHO position on the use of vaccines worldwide. The papers have been reviewed by exter- nal experts and WHO staff, and are reviewed and endorsed by the WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE).1 The position papers are intended for use mainly by na- tional public health officials and managers of immunization programmes. They may also be of interest to international funding agencies, vaccine manufacturers, the med- ical community, the scientific media, and the public. A description of the processes followed for the development of vaccine position papers is available at http://www. who.int/immunization/position_papers/ position_paper_process.pdf This position paper replaces the corre- sponding WHO position paper of 2007 and its update of 2009; it summarizes recent developments in the field, in particular the potential of rotavirus vaccines to further reduce mortality by employing more flex- ible immunization schedules. All WHO recommendations appear at the end of this paper and reflect those offered by SAGE. Rotavirus vaccines were last dis- cussed by SAGE at its meeting in April 2012; evidence presented at the meeting Vaccins antirotavirus Note de synthèse de l’omS Conformément à son mandat qui consiste à orienter les États Membres sur les questions de santé publique, l’OMS diffuse une série de notes de synthèse régulièrement mises à jour sur les vaccins et associations de vaccins qui intéressent la santé publique internationale. Ces notes, qui concernent avant tout l’utilisa- tion des vaccins dans les programmes de vaccination à grande échelle, résument les informations de base essentielles sur les mala- dies et les vaccins dont il est question et indiquent la position actuelle de l’OMS sur l’utilisation des vaccins dans le contexte mondial. Elles ont été soumises à l’examen d’un certain nombre d’experts externes et de membres du personnel de l’OMS et font l’objet d’un examen et d’une approbation par le groupe consultatif stratégique d’experts de l’OMS (SAGE) sur la vaccination.1 Les notes de synthèse sont prin- cipalement destinées aux responsables natio- naux de la santé publique et des programmes de vaccination. Elles peuvent toutefois aussi intéresser les organismes internationaux de financement, les fabricants de vaccins, le corps médical dans son ensemble, les médias scien- tifiques et le grand public. Le processus suivi pour l’élaboration des notes de synthèse sur les vaccins est décrit sur: http://www.who.int/ immunization/position_papers/position_ paper_process.pdf La présente note actualisée, qui remplace le document correspondant publié en 2007 et la mise à jour de 2009, récapitule l’évolution récente sur le terrain, en particulier le poten- tiel qu’on les vaccins antirotavirus pour réduire davantage la mortalité en permettant des calendriers de vaccination plus flexibles. Toutes les recommandations de l’OMS sont données à la fin du document et reprennent celles proposées par le SAGE. Le sujet des vaccins antirotavirus a été discuté pour la dernière fois par le SAGE lors de sa réunion 1 See http://www.who.int/immunization/sage/en 1 Voir http://www.who.int/immunization/sage/fr 50 WEEklY EPIdEmIologIcAl REcoRd, no. 5, 1st FEBRUARY 2013 can be accessed at http://www.who.int/immunization/ sage/previous/en/index.html. Background Epidemiology Rotaviruses infect nearly every child by the age of 3–5 years and are globally the leading cause of severe, dehydrating diarrhoea in children aged <5 years. In low income countries the median age at the primary rota- virus infection ranges from 6 to 9 months (80% occur among infants <1 year old) whereas in high income countries, the first episode may occasionally be delayed until the age of 2–5 years, though the majority still occur in infancy (65% occur among infants <1 year old).2 In most low income countries in Asia and Africa, rota- virus epidemiology is characterized by one or more periods of relatively intense rotavirus circulation against a background of year-round transmission, whereas in high income countries with temperate cli- mates a distinct winter seasonality is typically observed. This difference, as well as differences in health care availability and childhood co-morbidity, drive the marked inequality in rotavirus disease burden between low and high income countries.3 WHO estimates that in 2008, approximately 453 000 (420 000–494 000) rotavirus gastroenteritis (RVGE)-associ- ated child deaths occurred worldwide (updated WHO estimates on global mortality due to RVGE are soon to be published). These fatalities accounted for about 5% of all child deaths and a cause-specific mortality rate of 86 deaths per 100 000 population aged <5 years. About 90% of all rotavirus-associated fatalities occur in low in- come countries in Africa and Asia and are related to poor health care. National cause-specific mortality rates ranged from 474/100 000 (Afghanistan) to < 1/100 000 (63 coun- tries); in 4 countries (Afghanistan, Burundi, Chad and Somalia) mortality rates of >300/100 000 were recorded.4 Each year during the pre-vaccination era 1986–2000, >2 million children worldwide were hospitalized for rotavirus infections.5 In a recent report of sentinel hos- pital-based rotavirus surveillance from 35 nations representing each of the 6 WHO Regions and different economic levels, an average of 40% (range 34%–45%) of hospitalizations for diarrhoea among children aged <5 years were attributable to rotavirus infection.6 en avril 2012. Le site http://www.who.int/immunization/sage/ previous/en/index.html permet d’accéder aux données factuelles présentées lors de cette réunion. informations générales Épidémiologie À l’âge de 3 à 5 ans, pratiquement tous les enfants ont été infectés par les rotavirus qui, partout dans le monde, sont la première cause de diarrhée sévère avec déshydratation chez les enfants de <5 ans. Dans les pays à faible revenu, l’âge médian de l’infection primaire à rotavirus s’établit entre 6 et 9 mois (80% des cas surviennent chez les nourrissons de moins d’un an) alors que, dans les pays à revenu élevé, le premier épisode n’arrive parfois pas avant l’âge de 2 à 5 ans, bien qu’en majorité, les nourrissons restent les plus atteints (65% des cas se produisent chez les nourrissons de <1 an).2 Dans la plupart des pays à faible revenu d’Asie et d’Afrique, l’épidémiologie du rotavirus se caractérise par une ou plusieurs périodes de circulation relativement intense, par rapport à une transmission de fond toute l’année alors que, dans les pays à revenu élevé des régions à climat tempéré, on observe classi- quement une saisonnalité hivernale marquée. Cette différence et celles existant au niveau de la disponibilité des soins et des morbidités concomitantes dans l’enfance, induisent une forte inégalité de la charge de morbidité imputable aux rotavirus entre les pays à revenu faible et élevé.3 L’OMS estime qu’en 2008, il y a eu environ 453 000 (420 000- 494 000) décès d’enfants liés à des gastroentérites à rotavirus (GERV) dans le monde (des estimations actualisées de l’OMS sur la mortalité mondiale due aux GERV vont être publiées prochainement). Ces morts ont représenté environ 5% des décès d’enfants, avec un taux de mortalité spécifique de 86 décès pour 100 000 enfants de <5 ans. Près de 90% des décès dus aux rota- virus surviennent dans les pays à faible revenu en Afrique et en Asie et ils sont liés à la mauvaise qualité des soins de santé. Les taux de mortalité spécifiques nationaux sont allés de 474/100 000 (Afghanistan) à <1/100 000 (63 pays); dans 4 pays (Afghanistan, Burundi, Somalie et Tchad) on a enregistré des taux de mortalité >300/100 000.4 Chaque année, de 1986 à 2000, avant l’existence de la vaccina- tion, >2 millions d’enfants dans le monde ont été hospitalisés pour des rotaviroses.5 Dans un rapport récent de la surveillance des rotavirus par des hôpitaux sentinelles de 35 pays représen- tant chacune des 6 régions de l’OMS et des niveaux écono- miques différents, en moyenne 40% (entre 34% et 45%) des hospitalisations pour diarrhée chez des enfants de <5 ans étaient dues à des rotaviroses.6 2 Sanderson C et al. Global review of rotavirus morbidity and mortality data by age and WHO region. Report to WHO/IVB, 2011 (www.who.int/entity/immunization/ sage/meetings/2012/april/presentations_background_docs/en/ - 45k). 3 Detailed review paper on rotavirus vaccines (presented to the WHO Strategic Advi- sory Group of Experts (SAGE) on Immunization in April 2009). Geneva, World Health Organization, 2009. Available from (http://www.who.int/immunization/sage/3_De- tailed_Review_Paper_on_Rota_Vaccines_17_3_2009.pdf). 4 WHO estimate for January 2012: http://www.who.int/immunization_monitoring/ burden/rotavirus_estimates/en/index.html 5 Parashar DU et al. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerging Infectious Diseases, 2003, 9:565–572. 6 See No. 47, 2008, pp. 421–425. 2 Sanderson C et al. Global review of rotavirus morbidity and mortality data by age and WHO region. Report to WHO/IVB, 2011 (www.who.int/entity/immunization/sage/meetings/2012/ april/presentations_background_docs/en/ - 45k). 3 Detailed review paper on rotavirus vaccines (présenté à la Réunion OMS du Groupe stratégique consultatif d’experts sur la vaccination en avril 2012). Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2009. Disponible sur (http://www.who.int/immunization/sage/3_Detailed_Review_Pa- per_on_Rota_Vaccines_17_3_2009.pdf). [Document disponible en anglais uniquement.] 4 WHO estimate for January 2012: http://www.who.int/immunization_monitoring/burden/rotavi- rus_estimates/en/index.html 5 Parashar DU et al. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerging Infectious Diseases, 2003, 9:565–572. 6 Voir No 47, 2008, pp. 421-425. RElEVE EPIdEmIologIqUE hEBdomAdAIRE, no 5, 1er FéVRIER 2013 51 The universal occurrence of rotavirus infections even in settings with high standards of hygiene testifies to the high transmissibility of this virus. Pathogen, disease and laboratory diagnosis The pathogen Rotaviruses are classified as a genus in the family of Reoviridae. The triple-layered viral particle encom- passes a viral genome consisting of 11 segments of double-stranded RNA that encode 6 structural viral proteins (VPs) and 5 or 6 non-structural proteins (NSPs). Reassortment of the 11 gene segments may take place in coinfected host cells during the viral replication cycle. Formation of reassortants is in part responsible for the wide variety of rotavirus strains found in nature; even reassortants of animal-human strains have been identified. The outermost viral layer contains the viral proteins VP7 and VP4, which elicit the production of neutralizing antibodies in the host and hence are con- sidered important for protective immunity. In human rotaviruses, at least 12 different VP7 antigens (G-types) and 15 different VP4 antigen (P-types) have been iden- tified. As the combination of G- and P-types can vary independently, a binomial typing system is used to identify strains. Currently, 5 G-P combinations (G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8]) and G9P[8]) account for ap- proximately 90% of all human rotavirus infections in many parts of the world; type G1P[8] is the most prev- alent combination. However, data from countries in Asia and Africa show greater strain diversity with several rotavirus types circulating simultaneously. The preva- lent types may vary from one season to the next, even within the same geographical area. The type of rotavi- rus does not usually correlate with the severity of the disease. There are currently no known laboratory mark- ers for rotavirus virulence.7, 8 During the first episode of rotavirus infection, rotavi- ruses are shed for several days in very high concentra- tions (>10¹² particles/gram) in the stools and vomitus of infected individuals. Transmission occurs primarily by the faecal-oral route directly from person to person, or indirectly via contaminated fomites. Disease Rotavirus infections affect primarily the mature entero- cytes on the tips of the small intestinal villi. Destruction of these cells reduces the absorptive capacity of the villi, resulting in diarrhoea. The clinical spectrum of rotavirus disease is wide, rang- ing from transient loose stools to severe diarrhoea and vomiting causing dehydration, electrolyte disturbances, shock and death. In typical cases, following an incuba- tion period of 1–3 days, the onset of disease is abrupt, with fever and vomiting followed by explosive watery Le fait que les infections à rotavirus sévissent dans le monde entier, même dans les milieux aux normes d’hygiène élevées, atteste de la forte transmissibilité de ce virus. Agent pathogène, maladie et diagnostic en laboratoire Agent pathogène Les rotavirus sont classés en tant que genre dans la famille des réoviridés. La particule virale est dotée d’une capside protéique à triple couche et a un génome qui est constitué d’un ARN double-brin composé de 11 segments et qui code pour 6 protéines structurales (VP) et 5 ou 6 protéines non structu- rales (NSP). Un réassortiment des 11 segments génétiques peut s’opérer dans des cellules hôtes subissant une co-infection pendant le cycle de réplication du virus. L’apparition de virus réassortis est en partie responsable de la grande variété des souches rencontrées dans la nature et on en a même observées qui résultaient du réassortiment entre des souches humaines et animales. La couche virale la plus externe contient les protéines virales VP7 et VP4, qui déclenchent la production d’anticorps neutralisants chez l’hôte et qui sont donc considérés comme jouant un rôle important dans l’ immunité protectrice. Chez les rotavirus de l’homme, on a identifié au moins 12 antigènes VP7 (sérotypes G) et 15 antigènes VP4 (sérotypes P) différents. Les sérotypes G et P pouvant se combiner indépendamment, on a eu recours à un système de typage binomial pour identifier les souches. Actuellement, dans de vastes régions du monde, 5 combinaisons (G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] et G9P[8]) sont à l’origine d’environ 90% de la totalité des rotaviroses humaines, le type G1P[8] ayant la plus forte prévalence. En revanche, des données provenant d’Asie et d’Afrique révèlent une plus grande diversité des types de rotavirus en circulation simultanée. Les sérotypes prévalents peuvent varier d’une saison à l’autre, y compris au sein d’une même zone géographique. Il n’y a pas habituellement de corrélation entre le sérotype et la gravité de la maladie. Il n’y a pas actuellement de marqueurs connus permettant de déterminer en laboratoire la virulence d’un rota- virus.7, 8 Au cours du premier épisode de rotavirose, les virus sont excré- tés pendant plusieurs jours à de très fortes concentrations (>10¹² particules/gramme) dans les selles et les vomissures des sujets infectés. La transmission se fait principalement par voie féco-orale directe entre 2 personnes, ou indirectement par des matières contaminées. Maladie Les rotaviroses touchent principalement les entérocytes matures au sommet des villosités intestinales. La destruction de ces cellules réduit la capacité d’absorption des villosités, ce qui provoque la diarrhée. Le spectre clinique des rotaviroses est très large, allant d’un ramollissement transitoire des selles à une diarrhée sévère et des vomissements, entraînant une déshydratation, des troubles électrolytiques, un état de choc et la mort. Dans les cas typiques, après une incubation de 1 à 3 jours, la maladie se manifeste brutalement, avec de la fièvre, des vomissements, suivis d’une 7 Hu L et al. Rotavirus non-structural proteins: structure and function. Current Opi- nion in Virology, 2012, 2:380–388. 8 Manual of rotavirus detection and characterization methods (WHO/IVB/08.17). Geneva, World Health Organization, 2009. Available from http://www.who.int/nuvi/ rotavirus/WHO_IVB_08.17_eng.pdf, accessed January 2013. 7 Hu L et al. Rotavirus non-structural proteins: structure and function. Current Opinion in Virology, 2012, 2:380–388. 8 Manual of rotavirus detection and characterization methods (WHO/IVB/08.17). Genève, Organisa- tion mondiale de la Santé, 2009. Disponible sur http://www.who.int/vaccines-documents/Docs- PDF02/www635.pdf, consulté en juin 2011. [Document disponible en anglais uniquement.] 52 WEEklY EPIdEmIologIcAl REcoRd, no. 5, 1st FEBRUARY 2013 diarrhoea. Without adequate fluid replacement, dehy- dration may ensue. Detailed clinical scoring systems have been developed to facilitate comparison of disease severity, particularly in vaccine trials. Gastrointestinal symptoms normally disappear within 3–7 days, but may last for up to 2–3 weeks. Although in most cases, recov- ery is complete, fatalities due to RVGE may occur, mainly in children ≤1 year of age.2, 9, 10 No specific therapy is currently available against rota- viruses. As with other childhood diarrhoeas, the corner- stones of treatment are fluid replacement to prevent dehydration, and zinc treatment which decreases the severity and duration of diarrhoea. Solutions of low- osmolarity oral rehydration salts (ORS) are more effec- tive in replacing fluids than previous ORS formulations. Additional treatment measures during the diarrhoeal episode include continued feeding, including breast- feeding, and if ORS are not available, use of appropriate fluids available in the home.11 Laboratory diagnosis An etiological diagnosis of rotavirus gastroenteritis requires laboratory confirmation. A range of diagnostic tests are commercially available: enzyme immunoassays for detection of rotavirus antigen directly in stool spec- imens are widely used, as are also the less sensitive, but rapid and simple-to-use test strips and latex agglutina- tion assays. Reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR), which is highly sensitive in detecting small concentrations of rotavirus in stool specimens, is also used for strain identification and further differen- tiation.8 Protective immunity Protection against rotavirus infection is mediated by both humoral and cellular components of the immune system. Following the first infection, the serological response is directed mainly against the specific viral serotype (i.e. a homotypic response), whereas a broader, heterotypic antibody response is elicited following ≥1 subsequent rotavirus infections.12 A study that monitored 200 Mexican infants from birth to 2 years of age by weekly home visits and stool col- lections, detected on the basis of the fecal excretion of virus or a serologic response a total of 316 rotavirus infections, of which 52% were first and 48% repeated infections. Children with 1, 2, or 3 previous infections had progressively lower risk of subsequent rotavirus infection (adjusted relative risk, 0.62, 0.40, and 0.34, respectively) or of diarrhoea (adjusted relative risk, 0.23, diarrhée explosive et aqueuse. Si l’on ne remplace pas suffisam- ment les liquides perdus, il peut s’ensuivre une déshydratation. Des systèmes d’évaluation clinique précis ont été mis au point pour permettre une comparaison plus facile de la gravité, notamment dans le cadre des essais de vaccins. Les symptômes gastro-intestinaux disparaissent normalement au bout de 3 à 7 jours, mais peuvent perdurer pendant 2 à 3 semaines. Bien que, dans la plupart des cas, la récupération soit totale, les GERV peuvent entraîner la mort, principalement pour les nourrissons jusqu’à l’âge d’un an.2, 9, 10 Il n’existe actuellement aucun traitement spécifique. Comme pour d’autres diarrhées de l’enfance, la thérapie se fonde sur le remplacement des liquides pour éviter la déshydratation et l’administration de zinc, qui diminue la gravité et la durée de la diarrhée. Les solutions de sels de réhydratation orale (SRO) à osmolarité réduite sont plus efficaces pour remplacer les liquides perdus que les anciennes présentations. Les mesures thérapeutiques complémentaires au cours de l’épisode diar- rhéique comprennent la poursuite de l’alimentation, y compris l’allaitement au sein et, s’il n’y a pas de SRO, l’utilisation des liquides adaptés disponibles à domicile.11 Examens diagnostiques au laboratoire Le diagnostic étiologique d’une gastroentérite à rotavirus nécessite la confirmation d’un laboratoire. Il existe sur le marché toute une gamme d’essais: les tests immunoenzyma- tiques pour la détection directe des antigènes de rotavirus dans les échantillons de selles sont largement utilisés, de même que des bandelettes réactives et des test d’agglutination sur latex, rapides mais moins sensibles. On a aussi recours à la RT-PCR (transcription inverse couplée à l’amplification génique), très sensible pour détecter de faibles concentrations de rotavirus dans les échantillons de selles, identifier et différentier les souches.8 Immunité protectrice La protection contre les rotaviroses fait appel à la fois à la médiation humorale et cellulaire du système immunitaire. La primo-infection entraîne une réponse sérologique dirigée prin- cipalement contre le sérotype viral présent (c’est-à-dire une réponse homotypique), tandis qu’une ou plusieurs infections à rotavirus ultérieures induisent une réponse en anticorps plus large et hétérotypique.12 Une étude surveillant 200 nourrissons mexicains de la nais- sance à l’âge de 2 ans au moyen de visites hebdomadaires au domicile et de prélèvements de selles a détecté, sur la base de l’excrétion fécale du virus ou d’une réponse sérologique, un total de 316 rotaviroses, dont 52% étaient des primo-infections et 48% des réinfections. Les enfants ayant déjà eu 1, 2 ou 3 infec- tions avaient progressivement un risque plus faible de contrac- ter de nouveau une rotavirose (risque relatif ajusté, 0,62, 0,40 et 0,34 respectivement) ou une diarrhée (risque relatif ajusté, 9 Gladstone BP et al. Protective effect of natural rotavirus infection in an Indian birth cohort. New England Journal of Medicine, 2011, 365:337–346. 10 Velazquez FR, Matson DO, Calva JJ et al. Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infections. New England Journal of Medicine, 1996, 335:1022– 1028. 11 Oral rehydration salts. Production of the new ORS (WHO/FCH/CAH/06.1). Geneva, WHO/UNICEF, 2006. Available from http://whqlibdoc.who.int/hq/2006/WHO_FCH_ CAH_06.1.pdf, accessed January 2013. 12 Angel J et al. Rotavirus immune responses and correlates of protection. Current Opinion in Virology, 2012, 419-425. 9 Gladstone BP et al. Protective effect of natural rotavirus infection in an Indian birth cohort. New England Journal of Medicine, 2011, 365:337–346. 10 Velazquez FR, Matson DO, Calva JJ et al. Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infections. New England Journal of Medicine, 1996, 335:1022–1028. 11 Oral rehydration salts. Production of the new ORS (WHO/FCH/CAH/06.1). Genève, OMS/UNICEF, 2006. Disponible sur http://whqlibdoc.who.int/hq/2006/WHO_FCH_CAH_06.1.pdf, consulté en janvier 2013. 12 Angel J et al. Rotavirus immune responses and correlates of protection. Current Opinion in Viro- logy, 2012, 419-425. RElEVE EPIdEmIologIqUE hEBdomAdAIRE, no 5, 1er FéVRIER 2013 53 0.17, and 0.08) than children who had no previous infec- tions. Subsequent infections were significantly less se- vere than first infections (p=0.02) and second infections were more likely to be caused by another G type (p=0.05).10 However, one study from India reported that the risk of severe disease continued after several re- infections.9 In immunocompromised patients, natural rotavirus in- fection is not regularly associated with severe diarrhoea or systemic disease, although shedding of the virus may be prolonged. However, individuals with congenital im- munodeficiency, bone marrow transplantation or solid organ transplantation sometimes experience severe, prolonged and even fatal RVGE.13 In South Africa, the estimated incidence of acute RVGE was 2.3 fold (95% confidence interval: 1.8–2.9) higher in HIV-infected than in non-infected individuals.14 A study in Malawi found no differences in rotavirus disease severity for hospitalized children with and without HIV infection, but of 29 HIV-infected and 45 HIV-uninfected children who completed at least 3 weeks of follow-up, 6 (21%) HIV-infected children shed rotavirus, compared with 2 (4%) HIV-uninfected children (relative risk 4.7 [95% CI: 1.0–21.5], p=0.05). Shedding was not associated with diarrhoea.15 The immune correlates of protection against rotavirus infection are incompletely defined, but the immune responses to the VP4 and VP7 proteins are generally believed to be important. Serum anti-rotavirus IgA antibody responses have been used as a measure of immunogenicity of all the live attenuated rotavirus vaccines evaluated.16 rotavirus vaccines Currently available vaccines are live, oral, attenuated rotavirus strains of human and/or animal origin that replicate in the human intestine. Two oral rotavirus vac- cines are marketed internationally: the monovalent (RV1) Rotarix® (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium) and the pentavalent (RV5) RotaTeq® (Merck & Co. Inc., West Point, PA, USA). In this document the 2 vaccines are referred to as RV1 and RV5, respectively. Lanzhou lamb rotavirus vaccine,manufactured by the Lanzhou Institute of Biomedical Products in China, and Rotavin-M1, manufactured by Polyvac in Viet Nam, are not available internationally and hence not further discussed here. WHO guidelines to assure the quality, safety and effi- cacy of live attenuated rotavirus vaccines are available.15 0,23, 0,17 et 0,08) par rapport aux enfants sans antécédents d’infection. Les rotaviroses ultérieures ont été nettement moins graves que les primo-infections (p=0,02) et les deuxièmes infec- tions ont eu une plus grande probabilité d’être causée par un autre sérotype G (p=0,05).10 Néanmoins, une étude en Inde a signalé que le risque de maladie grave persistait après plusieurs réinfections.9 Chez les sujets immunodéprimés, les rotaviroses naturelles ne s’associent pas systématiquement à des diarrhées sévères ou à une maladie systémique, bien que l’excrétion du virus puisse se prolonger. En revanche, chez les sujets atteints d’immunodé- ficience congénitale ou ayant eu une transplantation de moelle osseuse ou d’un organe solide, il arrive d’observer des gastroen- térites à rotavirus sévères, prolongées et parfois mortelles.13 En Afrique du Sud, l’estimation de l’incidence de la gastroentérite aiguë à rotavirus a été 2,3 fois supérieure (intervalle de confiance (IC) à 95%: 1,8-2,9) chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux personnes séronégatives.14 Une étude au Malawi n’a pas révélé de différence dans la gravité de la rotavirose chez les enfants hospitalisés avec ou sans VIH mais, sur les 29 enfants séropositifs et les 45 séronégatifs ayant achevé au moins 3 semaines de suivi, 6 enfants infectés par le VIH (21%) excré- taient des rotavirus, contre 2 (4%) enfants séronégatifs (risque relatif 4,7 [IC à 95%: 1,0-21,5], p=0,05). L’excrétion n’a pas été associée à une diarrhée.15 Les indicateurs de la protection immunitaire contre les rotavi- roses ne sont pas complètement définis, mais on pense en géné- ral que les réponses immunitaires aux protéines VP4 et VP7 jouent un rôle important. Les réponses des anticorps sériques IgA spécifiques ont été utilisées pour mesurer l’immunogénicité de tous les vaccins antirotavirus vivants atténués qui ont été évalués.16 Vaccins antirotavirus Les vaccins actuellement disponibles contiennent des souches vivantes, atténuées, d’origine humaine et/ou animale, adminis- trées par voie orale et se répliquant dans l’intestin grêle. Deux vaccins oraux sont commercialisés au niveau international: le Rotarix®, monovalent (RV1) (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixen- sart, Belgique) et le RotaTeq®, pentavalent (RV5) (Merck & Co. Inc., West Point, PA, États-Unis d’Amérique). Dans le présent article, nous nous réfèrerons à ces 2 vaccins en les appelant respectivement RV1 et RV5. Le vaccin de Lanzhou, préparé à partir d’une souche de rotavirus d’agneau par le Lanzhou Insti- tute of Biomedical Products en Chine et le Rotavin-M1, fabriqué par Polyvac au Viet Nam, ne sont pas disponibles sur le marché international et ne seront donc pas discutés davantage ici. Il existe des lignes directrices de l’OMS pour garantir la qualité, l’innocuité et l’efficacité des vaccins antirotavirus vivants atté- nués.15 13 Clark HF et al. Rotavirus vaccines. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, eds. Vaccines, 6th ed. Elsevier Saunders, 2013:669-687. 14 Groome MJ et al. Five-year cohort study on the burden of hospitalisation for acute diarrhoeal disease in African HIV-infected and HIV-uninfected children: potential benefits of rotavirus vaccine. Vaccine, 2012, 30 Suppl 1:A173-178. 15 Cunliffe NA et al. Effect of concomitant HIV infection on presentation and outcome of rotavirus gastroenteritis in Malawian children. Lancet, 2001, 358(9281):550–555. 16 Guidelines to assure the quality, safety and efficacy of live attenuated rotavirus vaccine Annex 3). Geneva, World Health Organization, 2007, WHO Technical report series 941. Available from http://www.who.int/entity/biologicals/publications/trs/ areas/vaccines/rotavirus/Annex%203%20rotavirus%20vaccines.pdf, accessed January 2013. 13 Clark HF et al. Rotavirus vaccines. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, eds. Vaccines, 6th ed. Else- vier Saunders, 2013:669-687. 14 Groome MJ et al. Five-year cohort study on the burden of hospitalisation for acute diarrhoeal disease in African HIV-infected and HIV-uninfected children: potential benefits of rotavirus vac- cine. Vaccine, 2012, 30 Suppl 1:A173-178. 15 Cunliffe NA et al. Effect of concomitant HIV infection on presentation and outcome of rotavirus gastroenteritis in Malawian children. Lancet, 2001, 358(9281):550-555. 16 Guidelines to assure the quality, safety and efficacy of live attenuated rotavirus vaccine An- nex 3). Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2007. Série de rapports techniques de l’OMS No 941. Disponible sur http://www.who.int/entity/biologicals/publications/trs/areas/vac- cines/rotavirus/Annex%203%20rotavirus%20vaccines.pdf, consulté en janvier 2013. [Docu- ment disponible en anglais uniquement.] 54 WEEklY EPIdEmIologIcAl REcoRd, no. 5, 1st FEBRUARY 2013 The monovalent human rotavirus vaccine (lyophilized and liquid) RV1 is a live, oral vaccine originating from a G1P[8] strain that was isolated from a case of infantile gastro- enteritis. This strain has undergone multiple passages in tissue culture and the resulting attenuated vaccine strain, RIX4414, is propagated in Vero cells. First pre- pared as a lyophilized vaccine, a ready-to-use liquid formulation containing the same RIX4414 strain has subsequently been developed for 2 presentations: oral applicator and squeezable tube. The vaccine should be kept at 2–8 °C, protected from light, and should not be frozen. The vaccine shelf-life is 3 years. Each dose contains a suspension of at least 106.0 – the median cell culture infective dose (CCID50) – of live, attenuated hu- man G1P[8] rotavirus particles . The volume is 1ml for the lyophilized formulation and 1.5ml for the liquid formulation. The vaccine should be used immediately after reconstitution (for the lyophilized formulation) or after opening (for the liquid presentation). If not used immediately, reconstituted RV1 can be stored either re- frigerated (2–8 °C) or at ambient temperature <25 °C but should be given within 24 hours. All presentations have a vaccine vial monitor (VVM 14). The 2 vaccine doses are administered at an interval of at least 4 weeks. According to the manufacturer, the first dose should be administered to infants ≥6 weeks of age and the second dose prior to 24 weeks of age.17, 18 For WHO recommended schedules see WHO recommenda- tions below. The pentavalent human-bovine reassortant rotavirus vaccine RV5 is an oral vaccine that contains 5 reassortant rota- viruses developed from human and bovine (WC3) parent rotavirus strains. Four WC3-based reassortants express one of the VP7 proteins G1, G2, G3 or G4 from the human strains and the VP4 protein P7[5] from the bovine strain, whereas the fifth reassortant virus ex- presses the VP4 protein P1A[8] from a human strain and the G6 protein from the bovine parent strain. The reassortants are subsequently propagated in Vero cells using standard cell-culture techniques. Each dose (2 ml) of the vaccine contains a minimum titre of approximately 2.0 – 2.8 x 106 infectious units per reas- sortant, and not greater than 116 x 106 infectious units per aggregate dose. The 5 reassortant strains are suspended in a solution of buffer and stabilizer that should be stored at 2–8 °C. RV5 should not be frozen. Following removal from refrigeration, the vaccine should be used as soon as pos- sible. The vaccine tubes do not have VVMs. The manufacturer’s recommended schedule prescribes 3 oral doses at ages 2, 4 and 6 months. The first dose should be administered between ages 6–12 weeks and subsequent doses at intervals of 4–10 weeks. The man- Le vaccin antirotavirus humain monovalent (lyophilisé et liquide) Le RV1 est un vaccin oral vivant préparé avec une souche G1P[8] isolée à partir d’un cas de gastro-entérite infantile. Cette souche a subi de nombreux passages en culture tissulaire et la souche vaccinale atténuée qui en a résulté, RIX4414, est propa- gée sur cellules Vero. Tout d’abord préparé sous forme lyophi- lisée, une présentation liquide, prête à l’emploi, de la même souche RIX4414 a été ensuite élaborée sous 2 conditionnements: applicateur pour administration orale et tube souple. Il doit être conservé à 2-8 °C, protégé de la lumière et ne pas être congelé. Il a une durée de conservation de 3 ans. Chaque dose contient une dose médiane d’au moins 106.0 unités infectieuses en culture cellulaire (DI50 en CC) de rotavirus vivant, atténué, humain G1P[8]. Le volume est de 1 ml sous forme lyophilisée et de 1,5 ml sous forme liquide. Le vaccin doit être utilisé immédia- tement après reconstitution (pour la forme lyophilisée) ou après ouverture (pour la forme liquide). En cas d’utilisation différée, le RV1 reconstitué peut être conservé réfrigéré (2-8°C) ou à température ambiante jusqu’à 25°C mais pas >24 heures. Toutes les ampoules ont une pastille de contrôle (PVC 14). Les 2 doses vaccinales sont administrées à un intervalle d’au moins 4 semaines. Selon le fabricant, la première doit être admi- nistrée à des nourrissons âgés d’au moins 6 semaines et la seconde avant l’âge de 24 semaines.17, 18 Pour connaître le calen- drier préconisé par l’OMS, voir ci-après les «Recommandations de l’OMS». Le vaccin antirotavirus pentavalent réassorti bovin-humain Le RV5 est un vaccin oral contenant 5 souches de rotavirus (WC3) réassorties obtenues à partir de souches mères d’origine humaine et bovine. Quatre souches réassorties expriment une des protéines VP7 G1, G2, G3 ou G4 provenant des souches humaines et la protéine VP4 P7[5] issue de la souche bovine, tandis que le cinquième virus réassorti exprime la protéine VP4 P1A[8] venant d’une souche humaine et la protéine G6 de la souche mère bovine. Les souches réassorties sont ensuite propagées sur cellules Vero par des techniques de cultures cellu- laires classiques. Chaque dose vaccinale (2 ml) contient un titre minimal d’envi- ron 2,0 - 2,8 x 106 unités infectieuses par souches réassorties et pas plus de 116 x 106 unités infectieuses par dose combinée. Les 5 souches réassorties sont mises en suspension dans une solution tampon stabilisée qui doit être conservée à 2-8°C. Le RV5 ne doit pas être congelé. Après avoir été retiré du froid, le vaccin doit être utilisé aussi vite que possible. Les tubes n’ont pas de PCV. Le calendrier recommandé par le fabricant consiste à adminis- trer 3 doses orales aux âges de 2, 4 et 6 mois. La première dose sera administrée entre 6 et 12 semaines et les suivantes à des intervalles de 4 à 10 semaines. Le fabricant recommande d’ache- 17 See http://www.who.int/entity/immunization_standards/vaccine_quality/Rotarix_ liquid_tube_product_insert_text_2009.pdf 18 See http://www.who.int/entity/immunization_standards/vaccine_quality/Rotarix_ liquid_oral_applicator_product_insert_text_2009.pdf 17 Voir http://www.who.int/entity/immunization_standards/vaccine_quality/Rotarix_liquid_tube_ product_insert_text_2009.pdf 18 Voir http://www.who.int/entity/immunization_standards/vaccine_quality/Rotarix_liquid_oral_ applicator_product_insert_text_2009.pdf RElEVE EPIdEmIologIqUE hEBdomAdAIRE, no 5, 1er FéVRIER 2013 55 ufacturer recommends that all 3 doses should be ad- ministered by age 32 weeks.19 For WHO recommended schedules see WHO recommendations below. Efficacy and effectiveness of the rotavirus vaccine A recent Cochrane review20 shows that RV1 and RV5 are most efficacious against severe RVGE in subregions with very low or low child and adult mortality (WHO mortal- ity strata A and B as defined below),21 although the vac- cines are also efficacious in subregions with high child mortality and high or very high adult mortality (WHO strata D and E).20 Based on 11 RCTs of RV1 and 6 RCTs of RV5, this Cochrane review showed protection against severe RVGE after 1 and/or 2 years of follow up, ranging from approximately 80%–90% with modest waning over the period of observation in stratum A as compared to approximately 40%–60% efficacy over 2 years of follow up in stratum E. However, since the incidence of severe rotavirus disease is significantly higher in high child mortality settings, the numbers of severe disease cases and deaths averted by vaccines in these settings are likely to be higher than in low mortality settings, despite the lower vaccine efficacy.3, 22 A descriptive review of observational studies mostly from high income and middle income countries, and a systematic review of observational and impact studies from industrialized countries have reported a substan- tial reduction in disease burden within a few years of vaccine implementation and also some evidence of herd protection in unvaccinated older children and adults. Data also suggest that rotavirus vaccination has delayed the onset and decreased the magnitude of the yearly seasons in several high income countries.23, 24 Observational studies in Mexico and Brazil after the introduction of RV1 reported a reduction in diarrhoea- related deaths in infants and young children.25, 26 In ver la série de prises vaccinales au plus tard à l’âge de 32 semaines.19 Pour connaître le calendrier préconisé par l’OMS, voir ci-après «Recommandations de l’OMS». Efficacité et performance du vaccin antirotavirus Selon une étude récente de Cochrane,20 le RV1 et le RV5 sont les plus efficaces contre les gastroentérites sévères à rotavirus dans les sous-régions ayant une mortalité faible ou très faible des enfants et des adultes (voir ci-dessous la définition par l’OMS des strates de mortalité A et B),21 bien que les vaccins soient efficaces également dans les sous régions ayant une forte morta- lité des enfants et une mortalité forte ou très forte des adultes (strates D et E de l’OMS).20 Sur la base de 11 essais contrôlés rando- misés (ECR) pour le RV1 et 6 pour le RV5, cette étude a mis à jour une protection contre les gastroentérites sévères à rotavirus après 1 et/ou 2 ans de suivi, allant d’environ 80%-90%, avec une faible diminution sur la période d’observation dans la strate A, à une efficacité d’environ 40%-60% sur 2 ans de suivi dans la strate E. Toutefois, comme l’incidence des rotaviroses sévères est nette- ment plus élevée dans les milieux où il y a une forte mortalité des enfants, le nombre des cas graves et des décès évités par la vaccination dans ce cadre est probablement plus élevé qu’en situation de faible mortalité, malgré une efficacité plus faible du vaccin.3, 22 Un examen descriptif des études d’observation, provenant pour la plupart de pays à revenu élevé ou intermédiaire, et un examen systématique des études d’observation et d’impact dans les pays industrialisés ont indiqué une baisse substantielle de la charge de morbidité dans les quelques années suivant la mise en œuvre du vaccin et aussi quelques signes d’une immunité de groupe bénéficiant aux enfants plus âgés et aux adultes non vaccinés. Les données laissent à penser par ailleurs que la vaccination antirotavirus a retardé le démarrage et réduit l’ampleur des épidémies saisonnières dans plusieurs pays à haut revenu.23, 24 Des études d’observation au Mexique et au Brésil après l’intro- duction du RV1 ont indiqué une baisse du nombre des décès dus aux diarrhées chez les nourrissons et les jeunes enfants.25, 26 Au 19 See http://www.who.int/entity/immunization_standards/vaccine_quality/RotaTeq_ Product_Insert.pdf and http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/r/rotateq/ rotateq_pi.pdf 20 Soares-Weiser K et al. Vaccines for preventing rotavirus diarrhoea: vaccines in use. Cochrane Database Systematic Review, 2012, 11:CD008521. 21 To aid in cause of death and burden of disease analyses, WHO subregions are stra- tified (A through E) based on levels of child and adult mortality: Stratum A, very low child and very low adult mortality; Stratum B, low child and low adult mortality; Stratum C, low child and high adult mortality; Stratum D, high child and high adult mortality; Stratum E, high child and very high adult mortality. The 9 low- and middle-income subregions included in the model are: African Region: D and E; Re- gion of the Americas: B and D; South-East Asia Region: B and D, Eastern Mediterra- nean Region: B and D, and Western Pacific Region: B. Please consult the List of Member States by WHO region and mortality stratum available at www.who.int/ entity/whr/2003/en/member_states_182-184_en.pdf, accessed January 2013. 22 Grading of scientific evidence – Tables 1–4: Does RV1and RV5 induce protection against rotavirus morbidity and mortality in young children both in low and high mortality settings? Available from http://www.who.int/immunization/position_pa- pers/rotavirus_grad_rv1_rv5_protection 23 Patel MM et al. Removing the Age Restrictions for Rotavirus Vaccination: A Benefit- Risk Modeling Analysis. PLoS Medicine, 2012, 9: e1001330. 24 Giaquinto C et al. Summary of effectiveness and impact of rotavirus vaccination with the oral pentavalent rotavirus vaccine: a systematic review of the experience in industrialized countries. Human Vaccines, 2011, 7:734–748. 25 Richardson V et al. Effect of rotavirus vaccination on death from childhood diar- rhoea in Mexico. New England Journal of Medicine, 2010, 362:299–305. 26 do Carmo GM et al. Decline in diarrhoea mortality and admissions after routine childhood rotavirus immunization in Brazil: a time-series analysis. PLoS Medicine, 2011,8:e1001024 19 Voir http://www.who.int/entity/immunization_standards/vaccine_quality/RotaTeq_Product_In- sert.pdf et http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/r/rotateq/rotateq_pi.pdf 20 Soares-Weiser K et al. Vaccines for preventing rotavirus diarrhoea: vaccines in use. Cochrane Database Systemic Review, 2012, 11:CD008521. 21 Pour aider à analyser les causes de mortalité et la charge de morbidité, les sous-régions de l’OMS ont été réparties en strates (A à E) selon les niveaux de mortalité des enfants et des adultes: strate A, très faible mortalité des enfants et des adultes; strate B, faible mortalité des enfants et des adultes; strate C, faible mortalité des enfants et forte mortalité des adultes; strate D, forte mortalité des enfants et des adultes; strate E, très forte mortalité des enfants et des adultes. Les 9 sous-régions à revenu faible ou intermédiaire intégrées dans le modèle sont les suivantes: Région africaine: D et E; Région des Amériques: B et D; Région de l’Asie du Sud-Est: B et D, Région de la Méditerranée orientale: B et D, et Région du Pacifique occidental: B. Veuil- lez-vous référer à la Liste des États Membres par Région OMS et strate de mortalité sur: www. who.int/entity/whr/2003/en/member_states_182-184_en.pdf, consulté en janvier 2013. 22 Cotation des preuves scientifiques – Tableaux 1-4: Le RV1 et le RV5 induisent-ils une protection contre la morbidité et la mortalité imputables aux rotavirus chez le jeune enfant dans les situa- tions de faible et de forte mortalité? Disponible sur http://www.who.int/immunization/posi- tion_papers/rotavirus_grad_rv1_rv5_protection 23 Patel MM et al. Removing the Age Restrictions for Rotavirus Vaccination: A Benefit-Risk Mode- ling Analysis. PLoS Medicine, 2012, 9: e1001330. 24 Giaquinto C et al. Summary of effectiveness and impact of rotavirus vaccination with the oral pentavalent rotavirus vaccine: a systematic review of the experience in industrialized countries. Human Vaccines, 2011, 7:734–748. 25 Richardson V et al. Effect of rotavirus vaccination on death from childhood diarrhoea in Mexico. New England Journal of Medicine, 2010, 362:299–305. 26 do Carmo GM et al. Decline in diarrhoea mortality and admissions after routine childhood rota- virus immunization in Brazil: a time-series analysis. PLoS Medicine, 2011,8:e1001024 56 WEEklY EPIdEmIologIcAl REcoRd, no. 5, 1st FEBRUARY 2013 Mexico, the estimated decline in the rate of diarrhoea- related deaths was greatest among infants <11 months of age (a relative reduction of 41% (95% CI: 36%–47%). There was also a relative reduction among children aged 12 23 months (29%, 95% CI: 17%–39%) but no sig- nificant reduction was observed in children 24– 59 months of age (7%, 95% CI: 14%–26%).25 In Brazil, a study reported that compared to expected rates based on pre-vaccine era trends, rates for diarrhoea-related mortality were 22% (95% CI: 6%–44%) lower than ex- pected. The largest reductions in deaths (22%–28%) were among children younger than 2 years, who had the highest rates of vaccination. In contrast, lower reduc- tions in deaths (4%, 95% CI: 30%–29%) were noted among children 2–4 years of age, who were not age- eligible for vaccination during the study period.26 No randomized control trials (RCTs) have been conducted to specifically assess differences in all-cause mortality between different vaccine schedules or among studies in different WHO mortality strata.20 Data from case-control studies show that RV1 and RV5 are more efficacious when the full course is given, but some protection may also be achieved following an incom- plete vaccination series. For example, RV5 exhibits substantial effectiveness against RVGE before comple- tion of the full 3 dose regimen.20, 27 The interchangeability of RV1 and RV5 has not been studied. RV1 and RV5 have similar efficacy against severe RVGE in countries where a high diversity of strains co-circu- late, suggesting an important role for heterotypic pro- tective immunity. However, indirect evidence suggests that homotypic immunity also plays a role in protection against subsequent RV infection. Characterization of RV strains present in the environment post-vaccination is needed to exclude population-based selection of ‘escape’ strains due to long-term pressure exerted by homotypic immunity.11 Duration of protection Published RCTs are not adequately powered to conclude definitively whether or not efficacy wanes for either RV1 or RV5. With RV5, one RCT that enrolled subjects from 11 countries, reported an efficacy against severe disease estimated at 98% (95% CI: 88%–100%) during the first rotavirus season and 88% (95% CI: 49%–99%) during the second season.28 An extension of this trial demon- strated a sustained reduction in the number of hospi- talizations for rotavirus disease also 3 years after vac- cination.29 Reports from RCTs were consistent with little Mexique, la diminution estimative du taux de mortalité impu- table aux diarrhées a été la plus grande chez les nourrissons âgés de <11 mois (baisse relative de 41% (IC à 95%: 36%-47%). Il y a eu aussi une baisse relative chez les enfants âgés de 12 à 23 mois (29%, IC à 95%: 17%-39%), mais aucune diminution significative n’a été observée chez les enfants de 24 à 59 mois (7%, IC à 95%: 14%-26%).25 Au Brésil, une étude a indiqué qu’en comparaison avec les taux escomptés sur la base des tendances avant l’ère de la vaccination, les taux de mortalité imputable à la diarrhée étaient inférieurs de 22% (IC à 95%: 6%-44%) à ce qu’on aurait pu attendre. Les plus fortes diminutions de la mortalité (22%- 28%) ont été observées chez les enfants de <2 ans, qui avaient aussi les taux de vaccination les plus élevés. À l’inverse, des baisses plus faibles de la mortalité (4%, IC à 95%: 30%-29%) ont été enregistrées chez les enfants de 2 à 4 ans, qui avaient dépassé l’âge de la vaccination au cours de la période de l’étude.26 Aucun ECR n’a été fait pour évaluer spécifiquement la mortalité toutes causes confondues entre les différents calendriers de vaccination ou entre les études faites dans les diverses strates de mortalité de l’OMS.20 Les données des études cas-témoins établissent que le RV1 et le RV5 sont plus efficaces quand le calendrier complet est administré, mais qu’on peut arriver à obtenir un certain degré de protection après des séries incom- plètes de vaccination. Par exemple, le RV5 montre une nette efficacité contre la gastroentérite à rotavirus avant d’avoir terminé la série complète de 3 doses.20, 27 L’interchangeabilité du RV1 et du RV5 n’a pas été étudiée. Le RV1 et le RV5 ont une efficacité similaire contre la GERV sévère dans les pays où il y a une circulation concomitante d’une grande diversité de souches, ce qui évoque un rôle impor- tant pour l’immunité protectrice hétérotypique. En revanche, des preuves indirectes tendent à indiquer que l’immunité homotypique pourrait également jouer un rôle dans la protec- tion contre des rotaviroses ultérieures. La caractérisation des souches présentes dans l’environnement après la vaccination est nécessaire pour exclure la sélection de souches «d’échappe- ment» dans les populations à cause d’une pression durable de l’immunité homotypique.11 Durée de la protection Les ECR publiés n’ont pas une puissance suffisante pour conclure définitivement à une diminution dans le temps de l’efficacité du RV1 ou du RV5. Pour le RV5, un ECR ayant recruté des sujets dans 11 pays ont indiqué une efficacité contre la rotavirose sévère estimée à 98% (IC à 95%: 88%-100%) pendant la première saison et 88% (IC à 95%: 49%-99%) pendant la seconde.28 Une extension de cet essai a mis en évidence une diminution durable du nombre des hospitalisations pour rota- virose également 3 ans après la vaccination.29 Les rapports des ECR ont concordé avec une légère diminution de l’efficacité du 27 Wang FT et al. Effectiveness of an Incomplete RotaTeq® (RV5) Vaccination Regimen in Preventing Rotavirus Gastroenteritis in the United States. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2012, [Epub ahead of print]. 28 Vesikari T et al. Safety and efficacy of pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine in preventing rotavirus gastroenteritis and reducing associated health care resource utilization. The New England Journal of Medicine, 2006, 354:23–33. 29 Vesikari T et al. Efficacy of the pentavalent rotavirus vaccine, RotaTeq®, in Finnish infants up to 3 years of age: the Finnish Extension Study. European Journal of Pedia- trics, 2010, 169: 1379–1386. 27 Wang FT et al. Effectiveness of an Incomplete RotaTeq® (RV5) Vaccination Regimen in Preven- ting Rotavirus Gastroenteritis in the United States. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2012, [Epub ahead of print]. 28 Vesikari T et al. Safety and efficacy of pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine in preventing rotavirus gastroenteritis and reducing associated health care resource utilization. The New England Journal of Medicine, 2006, 354:23–33. 29 Vesikari T et al. Efficacy of the pentavalent rotavirus vaccine, RotaTeq®, in Finnish infants up to 3 years of age: the Finnish Extension Study. European Journal of Pediatrics, 2010, 169: 1379– 1386. RElEVE EPIdEmIologIqUE hEBdomAdAIRE, no 5, 1er FéVRIER 2013 57 decrease in the efficacy of RV1 against severe rotavirus disease during the second season of follow-up, from 83% (95% CI: 67%–92%) to 79% (95% CI: 66%–87%) in Latin America30 and from 96% (95% CI: 90%–99%) to 86% (95% CI: 76%–92%) in Europe.31 A RCT of RV1 conducted in 3 high income settings in Asia reported sustained efficacy against severe RVGE of 100% (95% CI: 67.5%–100%) during the third year of life.32 In contrast, a study of RV5 conducted in 3 countries in sub-Saharan Africa reported an estimated efficacy of 39.3% (95% CI: 19.1%–54.7%) against severe RVGE over the full follow-up period with an estimated 64.2% (95% CI: 40.2%–79.4%) during the first year after vaccination and 19.6% (95% CI: 15.7%–44.4%) in the second year after vaccination.33 For RV1 in South Africa, results from the extended follow-up of a RCT are inconclusive given the lack of power in the extension study.34 There is currently insufficient evidence to make a gen- eral recommendation on the need for a third dose of RV1 in the primary series. A RCT directly assessing vac- cine efficacy against severe RVGE in South Africa and Malawi did not show statistically significant differences between 2 doses and 3 doses of RV1; 58.7%, (95% CI: 35.7%–74%) and 63.7%, (95% CI: 42.4%–77.8%), respec- tively.35 However, in South African children, the efficacy of 2 or 3 doses of RV1 against severe RVGE over 2 consecutive rotavirus seasons was 32% (p = 0.487) and 85% (p = 0.006), respectively, as compared to the pla- cebo group.34 Similarly, although significant reduction of RVGE of any severity was observed in the 2-dose group (49%; p = 0.007), the reduction was lower than that in the 3-dose group (68%; p < 0.001). Further ad- equately powered studies would be helpful to explore whether additional doses have a favourable risk/ben- efit ratio in high mortality settings and whether par- tial vaccination is also efficacious against severe rota- virus diarrhoea.36 Vaccine safety and precautions In a recent review of efficacy and safety of the current rotavirus vaccines that included 41 trials with 186 263 participants, no differences were observed RV1 contre la rotavirose sévère lors de la deuxième saison de suivi: de 83% (IC à 95%: 67%-92%) à 79% (IC à 95%: 66%-87%) en Amérique latine30 et de 96% (IC à 95%: 90%-99%) à 86% (IC à 95%: 76%-92%) en Europe.31 Un ECR du RV1, mené dans 3 milieux à haut revenu en Asie, a indiqué une efficacité durable contre la GERV sévère de 100% (IC à 95%: 67,5%-100%) pendant la troisième année de vie.32 Inversement, une étude menée sur le RV5 dans 3 pays africains a indiqué une efficacité estimative de 39,3% (IC à 95%: 19,1%- 54,7%) contre la GERV sévère pendant toute la période de suivi, avec une estimation à 64,2% (IC à 95%: 40,2%-79,4%) pendant la première année après la vaccination et 19,6% (IC à 95%: 15,7%-44,4%) pendant la seconde année.33 Pour le RV1 en Afrique du Sud, les résultats du suivi étendu d’un ECR ne sont pas concluants en raison du manque de puissance de l’étude d’extension.34 On n’a pas pour l’instant de données suffisantes pour faire une recommandation générale sur la nécessité d’ajouter une troi- sième dose à la série du RV1. Un ECR évaluant directement l’efficacité de la vaccination contre la GERV sévère en Afrique du Sud et au Malawi n’a pas révélé de différences statistiques significatives entre 2 et 3 doses de RV1; 58,7%, (IC à 95%: 35,7%- 74%) et 63,7%, (IC à 95%: 42,4%-77,8%), respectivement.35 En revanche, chez des enfants d’Afrique du Sud, l’efficacité de 2 ou 3 doses de RV1 contre la GERV sévère sur 2 saisons consécutives a été de 32% (p = 0,487) et 85% (p = 0,006), respectivement, par rapport au groupe placebo.34 De même, bien qu’on ait observé une baisse significative des GERV, toutes gravités confondues, dans le groupe à 2 doses (49%; p = 0.007), la diminution a été plus faible dans le groupe à 3 doses (68%; p <0.001). D’autres études ayant la puissance requise seraient utiles pour examiner si des doses supplémentaires ont un rapport risque–avantage favorable dans les situations de forte mortalité et si la vaccina- tion partielle est également efficace contre les diarrhées sévères à rotavirus.36 innocuité du vaccin et précautions Lors d’un examen récent de l’efficacité et de l’innocuité des vaccins antirotavirus couvrant 41 essais avec 186 263 partici- pants, aucune différence n’a été observée entre les groupes 30 Linhares AC et al. Efficacy and safety of an oral live attenuated human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in Latin Ame- rican infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III study. Lan- cet, 2008, 371:1181–1189. 31 Vesikari T et al. Efficacy of human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in European infants: randomised, double-blind controlled study. Lancet. 2007, 24, 370:1757–1763. 32 Phua KB et al. Rotavirus vaccine RIX4414 efficacy sustained during the third year of life: a randomized clinical trial in an Asian population. Vaccine, 2012, 30:4552– 4557. 33 Armah GE et al. Efficacy of pentavalent rotavirus vaccine against severe rotavirus gastroenteritis in infants in developing countries in sub-Saharan Africa: a rando- mised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2010, 376:606–614. 34 Madhi SA et al. Efficacy and immunogenicity of 2 or 3 dose rotavirus-vaccine regi- men in South African children over two consecutive rotavirus-seasons: a rando- mized, double-blind, placebo-controlled trial. Vaccine, 2012, 30 Suppl 1:A44-51. 35 Madhi SA et al. Effect of human rotavirus vaccine on severe diarrhoea in African infants. New England Journal of Medicine, 2010, 362:289-298. 36 Grading of scientific evidence – Tables 5–6: Is giving a third dose of RV1 superior to the currently recommended 2-dose schedule? (Table 5); Is partial vaccination also efficacious against severe rotavirus diarrhoea? (Table 6). Available from http:// www.who.int/immunization/position_papers/rotavirus_grad_rv1_3rd_dose 30 Linhares AC et al. Efficacy and safety of an oral live attenuated human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in Latin American infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III study. Lancet, 2008, 371:1181–1189. 31 Vesikari T et al. Efficacy of human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in European infants: randomised, double-blind controlled study. Lancet. 2007, 24, 370:1757–1763. 32 Phua KB et al. Rotavirus vaccine RIX4414 efficacy sustained during the third year of life: a randomized clinical trial in an Asian population. Vaccine, 2012, 30:4552–4557. 33 Armah GE et al. Efficacy of pentavalent rotavirus vaccine against severe rotavirus gastroenteri- tis in infants in developing countries in sub-Saharan Africa: a randomised, double-blind, place- bo-controlled trial. Lancet, 2010, 376:606–614. 34 Madhi SA et al. Efficacy and immunogenicity of 2 or 3 dose rotavirus-vaccine regimen in South African children over two consecutive rotavirus-seasons: a randomized, double-blind, placebo- controlled trial. Vaccine, 2012, 30 Suppl 1:A44-51. 35 Madhi SA et al. Effect of human rotavirus vaccine on severe diarrhoea in African infants. New England Journal of Medicine, 2010, 362:289-298. 36 Cotation des preuves scientifiques – Tableaux 5-6: L’administration d’une troisième dose de RV1 est-elle supérieure au calendrier de 2 doses actuellement recommandé? (Tableau 5); La vaccina- tion partielle est-elle également efficace contre la diarrhée sévère à rotavirus? (Tableau 6). Dispo- nible sur http://www.who.int/immunization/position_papers/rotavirus_grad_rv1_3rd_dose 58 WEEklY EPIdEmIologIcAl REcoRd, no. 5, 1st FEBRUARY 2013 between the vaccine groups and the placebo groups in terms of events that required discontinuation of the vaccination schedule.19 A RCT that enrolled a total of 100 HIV-positive infants aged 6–10 weeks in South Africa found that 3 doses of RV1 were tolerated well and elicited a satisfactory im- mune response without aggravating the immunologic or HIV condition.37 Similarly, a RCT in Kenya showed no significant differences in serious or non-serious ad- verse events between the 88 HIV-exposed RV5 recipients versus the 89 HIV-exposed placebo recipients who were vaccinated at approximately 6, 10, and 14 weeks of age.38 Simultaneous administration of RV1 or RV5 with other vaccines of the infant immunization programme, in- cluding combined diphtheria, tetanus toxoid and acel- lular pertussis vaccine (DTaP), inactivated poliovirus vaccine (IPV), H. influenzae type b conjugate (Hib), hepatitis B vaccine, and pneumococcal conjugate vac- cine have been shown not to interfere significantly with the protective immune responses or safety profile of the respective vaccines.39, 40 Although OPV may have an inhibitory effect on the immune response to the first dose of both rotavirus vaccines, this interference does not persist after administration of subsequent doses of rotavirus vaccines.41 Breastfeeding and prematurity (<37 weeks’ gestation) do not seem to significantly impair the response to the rotavirus vaccines.20, 42 Contraindications for using rotavirus vaccines are se- vere hypersensitivity to any of their components and severe immunodeficiency including severe combined immunodeficiency (SCID). Vaccination should be post- poned in case of ongoing acute gastroenteritis or fever with moderate to severe illness. These vaccines are not routinely recommended for infants with a history of intussusception or intestinal malformations possibly predisposing for intussusception. In 2010, contamination of RV1 with full length DNA from porcine circovirus was reported and subsequently, low levels of DNA fragments of this virus were also detected in bulk lots of RV5.43 Porcine circovirus is not known to infect or cause disease in humans. GACVS has concluded that given the extensive clinical data support- ing the safety of both RV1and RV5 and the benefits of vaccinés et les groupes placebo pour ce qui est des événements nécessitant d’interrompre le calendrier de vaccination.19 Un ECR ayant recruté au total 100 nourrissons séropositifs pour le VIH et âgés de 6 à 10 semaines en Afrique du Sud a révélé que 3 doses de RV1 étaient bien tolérées et induisaient une réponse immunitaire satisfaisante sans aggraver l’état immuno- logique ou pathologique lié au VIH.37 De même, un ECR au Kenya n’a pas mis en évidence de différences significatives au niveau des effets indésirables graves ou bénins entre 88 sujets ayant reçu le RV5 et exposés au VIH et 89 sujets d’un groupe placebo, également exposés au VIH, vaccinés aux âges d’environ 6, 10 et 14 semaines.38 Lors de l’administration simultanée du RV1 ou du RV5 et d’autres vaccins du programme de vaccination infantile, parmi lesquels celui associant l’anatoxine diphtérique, l’anatoxine tétanique et le vaccin anticoquelucheux acellulaire (DTCa), le vaccin antipoliomyélitique inactivé (VPI), le vaccin conjugué contre H. influenzae type b (Hib), le vaccin anti-hépatite B et le vaccin antipneumococcique conjugué, on n’a pas observé d’interférence significative avec les réponses immunitaires de protection ou les profils d’innocuité des autres vaccins.39, 40 Bien que le VPO puisse avoir un effet inhibiteur sur la réponse immunitaire à la première dose des 2 vaccins antirotavirus, cette interférence ne persiste pas après l’administration des doses suivantes des vaccins antirotavirus.41 L’allaitement au sein et la prématurité (<37 semaines de gesta- tion) ne semblent pas nuire sensiblement à la réponse aux vaccins antirotavirus.20, 42 Les contre-indications à l’utilisation des vaccins antirotavirus sont une forte hypersensibilité à l’un de leurs constituants ou une immunodéficience sévère, dont le déficit immunitaire combiné sévère (SCID). La vaccination doit être différée en cas de gastroentérite aiguë en cours ou de fièvre accompagnant une affection modérée à grave. D’ordinaire, ces vaccins ne sont pas recommandés aux nourrissons avec des antécédents d’invagi- nation ou de malformations intestinales les prédisposant à ce type de problème. En 2010, on a signalé la contamination d’un RV1 avec la séquence complète d’ADN d’un circovirus porcin et, ensuite, de faibles teneurs en fragments d’ADN de ce virus ont aussi été décelés dans des lots de RV5 en vrac.43 Le circovirus porcin n’est pas connu pour infecter l’homme ou être pathogène pour lui. Le Comité consultatif mondial de la Sécurité vaccinale a conclu que, compte tenu de la multitude des données cliniques 37 Steele AD et al. Safety, reactogenicity, and immunogenicity of human rotavirus vac- cine RIX4414 in human immunodeficiency virus-positive infants in South Africa. Pediatric Infectious Disease Journal, 2011, 30:125–130. 38 Laserson KF et al. Safety of the pentavalent rotavirus vaccine (PRV), RotaTeq(®), in Kenya, including among HIV-infected and HIV-exposed infants. Vaccine, 2012, 30 Suppl 1:A61–70. 39 See http://us.gsk.com/products/assets/us_rotarix.pdf 40 See http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/r/rotateq/rotateq_pi.pdf 41 Soares-Weiser K et al. Rotavirus vaccine schedules: a systematic review of safety and efficacy from RCTs and observational studies of childhood schedules using RV1 and RV5 vaccines. Report to WHO/Initiative for Vaccine Research, 2012. Available from http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2012/april/Soares_K_et_ al_SAGE_April_rotavirus.pdf, accessed January 2013. 42 Goveia MG et al. Efficacy of pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine based on breastfeeding frequency. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2008, 27:656–658. 43 McClenahan SD et al. Molecular and infectivity studies of porcine circovirus in vac- cines. Vaccine, 2011,29:4745–4753. 37 Steele AD et al. Safety, reactogenicity, and immunogenicity of human rotavirus vaccine RIX4414 in human immunodeficiency virus-positive infants in South Africa. Pediatric Infectious Disease Journal, 2011, 30:125–130. 38 Laserson KF et al. Safety of the pentavalent rotavirus vaccine (PRV), RotaTeq(®), in Kenya, in- cluding among HIV-infected and HIV-exposed infants. Vaccine, 2012, 30 Suppl 1:A61–70. 39 Voir http://us.gsk.com/products/assets/us_rotarix.pdf 40 Voir http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/r/rotateq/rotateq_pi.pdf 41 Soares-Weiser K et al. Rotavirus vaccine schedules: a systematic review of safety and efficacy from RCTs and observational studies of childhood schedules using RV1 and RV5 vaccines. Rap- port fait à l’OMS/ Initiative pour la recherche sur les vaccins, 2012. Disponible sur http://www. who.int/immunization/sage/meetings/2012/april/Soares_K_et_al_SAGE_April_rotavirus.pdf, consulté en janvier 2013. [Document disponible en anglais uniquement.] 42 Goveia MG et al. Efficacy of pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine based on breastfeeding frequency. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2008, 27:656–658. 43 McClenahan SD et al. Molecular and infectivity studies of porcine circovirus in vaccines. Vac- cine, 2011,29:4745–4753. RElEVE EPIdEmIologIqUE hEBdomAdAIRE, no 5, 1er FéVRIER 2013 59 rotavirus vaccination for children, the benefits of vac- cination far outweigh any currently known risk associ- ated with use of either rotavirus vaccine.44 the risk of intussusception Post-licensure surveillance showed that the previously marketed rotavirus vaccine, RotaShield® (Wyeth- Lederle), carried an attributable risk of intussusception estimated at 1:10 000 recipients.45 Intussusception, an intestinal invagination resulting in obstruction, is char- acterized clinically by intermittent severe abdominal pain, blood in the stools, a palpable lump in the abdo- men, and vomiting. This serious and potentially fatal condition was associated primarily with the first of the 3 oral vaccine doses and the highest attributable risk was found in infants >3 months of age. The pathogenic mechanisms involved in intussusception following rotavirus vaccination remain poorly defined. RCTs conducted so far have lacked power to rule out very small relative risks of association between RV1or RV5 and intussusception in narrow risk windows, for example the 1–7 day period after dose 1.20, 46 However, no increased risk of intussusception was detected with either RV1or RV5 in 2 RCTs, each of which including approximately 60 000–70 000 infants (30 000–35 000 re- ceived rotavirus vaccine) and designed to detect a risk similar to that seen with Rotashield®.28, 47 Using self-controlled case-series and case-control meth- ods the potential association between RV1 and intus- susception was investigated after routine immunization of infants in Mexico and Brazil.48 The study included 615 case patients (285 in Mexico and 330 in Brazil) and 2050 controls. An increased risk of intussusception 1–7 days after the first dose of RV1 was identified among infants in Mexico using both the self-controlled case-series method (incidence ratio, 5.3; 95% CI: 3.0– 9.3) and the case-control method (odds ratio, 5.8; 95% CI: 2.6–13.0). Among infants in Brazil no significant risk was found after the first dose, but an increased risk by a factor of 1.9 to 2.6 was seen 1–7 days after the second dose. A combined annual excess of 96 cases of intus- susception in Mexico (approximately 1 per 51 000 in- fants) and in Brazil (approximately 1 per 68 000 infants) and of 5 deaths due to intussusception was attributable to RV1. A prospective, active surveillance study for intussuscep- tion in infants following RV1 vaccination was per- étayant l’innocuité du RV1 comme du RV5, ainsi que des béné- fices de la vaccination antirotavirus pour les enfants, les avan- tages de celle-ci dépassent de loin les risques actuellement connus en relation avec l’utilisation de l’un ou l’autre de ces 2 vaccins.44 le risque d’invagination intestinale La pharmacovigilance a mis en évidence que le RotaShield® (Wyeth-Lederle), un vaccin antirotavirus commercialisé aupa- ravant, s’accompagnait d’un risque attribuable d’invagination intestinale estimé à 1/10 000 sujets vaccinés.45 L’invagination intestinale, ou intussusception, provoquant une obstruction, se caractérise sur le plan clinique par des douleurs abdominales intermittentes sévères, du sang dans les selles, une masse palpable dans l’abdomen et des vomissements. On a associé avant tout cette affection grave et potentiellement mortelle à la première des 3 doses orales de vaccin et l’on a trouvé le risque attribuable le plus élevé chez les nourrissons âgés de >3 mois. Les mécanismes pathogènes impliqués dans l’invagination intestinale postvaccinale restent mal définis. Les ECR menés jusqu’à présent n’ont pas eu la puissance néces- saire pour exclure de très faibles risques relatifs d’association entre le RV1 ou le RV5 et l’invagination intestinale dans des fenêtres étroites, par exemple sur une période de 1 à 7 jours suivant la première dose.20, 46 Toutefois, 2 ECR n’ont pas détecté d’augmentation du risque d’invagination intestinale pour le RV1 ou le RV5; chacun d’entre eux a porté sur environ 60 à 70 000 nourrissons (30 000-35 000 ont été vaccinés) et a été conçu pour déceler un risque similaire à celui observé avec le Rotashield®.28, 47 À l’aide de la méthode des séries de cas auto-contrôlées et de la méthode cas-témoin, une enquête sur le lien potentiel entre le RV1 et l’invagination intestinale a été faite après la vaccina- tion systématique des nourrissons au Mexique et au Brésil.48 L’étude a couvert 615 cas (285 au Mexique et 330 au Brésil) et 2050 témoins. Un risque accru d’invagination intestinale de 1 à 7 jours après la première dose de RV1 a été repéré chez les nourrissons au Mexique en appliquant à la fois la méthode des séries de cas auto-contrôlées (ratio d’incidence, 5,3; IC à 95%: 3,0-9,3) et la méthode cas-témoins (rapport des côtes o, 5,8; IC à 95%: 2,6-13,0). Chez les nourrissons au Brésil, aucun risque significatif n’a été mis en évidence après la première dose, mais un risque accru d’un facteur de 1,9 à 2,6 a été observé de 1 à 7 jours après la deuxième dose. Un excédent annuel combiné de 96 cas d’invaginations intestinales au Mexique (environ 1 pour 51 000 nourrissons) et au Brésil (environ 1 pour 68 000 nourrissons) et de 5 décès dus à l’invagination intestinale a été attribué au RV1. Une étude prospective de surveillance active de l’invagination intestinale chez les nourrissons après la vaccination par le RV1 44 See No 30, 2010, pp. 285–292. 45 Acute intussusception in infants and young children (WHO/V&B/.02.19). Geneva, World Health Organization, 2002. Available at http://www.who.int/vaccinesdocu- ments/DocsPDF06/www640.pdf, accessed January 2013. 46 Buttery JP et al. Intussusception following rotavirus vaccine administration: post- marketing surveillance in the National Immunization Program in Australia. Vaccine, 2011, 29:3061–3066. 47 Ruiz-Palacios GM et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. New England Journal of Medicine, 2006, 354:11–22. 48 Patel MM et al. Intussusception risk and health benefits of rotavirus vaccination in Mexico and Brazil. New England Journal of Medicine, 2011, 364:2283–2292 44 Voir No 30, 2010, pp. 285-292. 45 Acute intussusception in infants and young children (WHO/V&B/.02.19). Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2002. Disponible sur http://www.who.int/vaccinesdocuments/Docs- PDF06/www640.pdf consulté en janvier 2013. [Document disponible en anglais uniquement.] 46 Buttery JP et al. Intussusception following rotavirus vaccine administration: post-marketing surveillance in the National Immunization Program in Australia. Vaccine, 2011, 29:3061–3066. 47 Ruiz-Palacios GM et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. New England Journal of Medicine, 2006, 354:11–22. 48 Patel MM et al. Intussusception risk and health benefits of rotavirus vaccination in Mexico and Brazil. New England Journal of Medicine, 2011, 364:2283–2292 60 WEEklY EPIdEmIologIcAl REcoRd, no. 5, 1st FEBRUARY 2013 formed in Mexico during the period 2008–2010.49 The relative incidence of intussusception within 31 days of vaccination was 1.8 (95% CI: 1.2–2.5; p=0.001) post- dose 1 and 1.1 (95% CI: 0.8–1.5; p=0.8) post-dose 2. The relative incidence of intussusception within 7 days of vaccination was 6.5 post-dose 1 (95% CI: 4. 2–10.1; p<0.001) and 1.3 post-dose 2 (95% CI: 0.8–2.1; p=0.3). The attributable risk of intussusception within 7 days of vaccine dose 1 was estimated at 3 to 4 additional cases of intussusception per 100 000 vaccinated infants. In Australia, an excess of observed compared to ex- pected cases of intussusception was reported for both RV1 and RV5 among children 1–3 months of age. With RV1, the relative risk was 3.5 (95% CI: 0.7–10.1) 1–7 days after the first dose and 1.5 (95% CI: 0.4–3.9) 1–21 days after the first dose. The corresponding fig- ures for RV5 were 5.3 (95% CI: 1.1–15.4) and 3.5 (95% (CI: 1.3–7.6).46 Two large cohort studies with active follow-up assessed the risk of intussusception following receipt of RV5 in the USA. In one US study, covering the period 2006– 2010, a total of 786 725 RV5 doses, including 309 844 first doses, were administered to infants 4–34 weeks of age. Comparing the incidence of intussusception between rotavirus vaccine recipients and similarly aged recipi- ents of other infant vaccines, no statistically significant increased risk of intussusception with RV5 was ob- served for either comparison group following any dose in either the 1–7 day or 1–30 day risk window.50 The other US study, which compared the risk of intussuscep- tion between 85 397 RV5 recipients and 62 820 DTaP recipients found 6 and 5 confirmed cases of intussus- ception, respectively, within 30 days following either dose. The relative risk of intussusception was 0.8 (95% CI: 0.2–3.5).51 Thus, in some but not all settings, post-marketing sur- veillance of both currently available rotavirus vaccines has detected a small increased risk of intussusception (about 1–2/100 000 infants vaccinated) shortly after the first dose. Where present, this risk is 5–10 times lower than that observed with the previously licensed RotaShield®, and the benefits of rotavirus vaccination against severe diarrhoea and death from rotavirus infection far exceeds the risk of intussusception.52 Administration of the first and last dose of RV1 and RV5 at different ages inside the recommended age win- dow has not shown any impact on the incidence of serious adverse events including intussusception.53 No a été faite au Mexique sur la période 2008-2010.49 L’incidence relative de l’invagination intestinale dans les 31 jours suivant la vaccination a été de 1,8 (IC à 95%: 1,2-2,5; p=0,001) après la dose 1 et de 1,1 (IC à 95%: 0,8-1,5; p=0,8) après la dose 2. L’in- cidence relative dans les 7 jours suivant la vaccination a été de 6,5 (IC à 95%: 4,2-10,1; p<0,001) après la dose 1 et de 1,3 après la dose 2 (IC à 95%: 0,8-2,1; p=0,3). Le risque attribuable d’inva- gination intestinale dans les 7 jours suivant la dose 1 a été estimé à 3 à 4 cas supplémentaires pour 100 000 enfants vacci- nés. En Australie, on a signalé pour le RV1 comme pour le RV5 un excédent des cas d’invagination intestinale observés par rapport au nombre attendu chez les enfants âgés de 1 à 3 mois. Avec le RV1, le risque relatif a été de 3,5 (IC à 95%: 0,7-10,1) de 1 à 7 jours après la première dose et de 1,5 (IC à 95%: 0,4-3,9) de 1 à 21 jours après la première dose. Pour le RV5, les chiffres correspondants ont été de 5,3 (IC à 95%: 1,1-15,4) et de 3,5 (IC à 95%: 1,3-7,6).46 Deux grandes études de cohorte avec suivi actif ont évalué le risque d’invagination intestinale après administration du RV5 aux États-Unis d’Amérique. Dans l’une d’entre elles, couvrant la période 2006-2010, au total 786 725 doses de RV5, dont 309 844 premières doses, ont été administrées à des nourrissons âgés de 4 à 34 semaines. En comparant l’incidence de l’invagi- nation intestinale entre les sujets vaccinés contre le rotavirus et ceux du même âge vaccinés contre d’autres maladies infan- tiles, aucune augmentation statistiquement significative du risque n’a été observée pour le RV5 dans les 2 groupes de la comparaison, que ce soit sur la période du risque de 1 à 7 jours ou de 1 à 30 jours après la vaccination.50 L’autre étude améri- caine, qui a comparé le risque d’invagination intestinale entre 85 397 sujets vaccinés par le RV5 et 62 820 vaccinés par le DTCa, a mis en évidence 6 et 5 cas confirmés respectivement, dans les 30 jours suivant l’administration, quelle que soit la dose. Le risque relatif d’invagination intestinale a été de 0,8 (IC à 95%: 0,2-3,5).51 Dans certaines situations donc, mais pas toutes, la surveillance post-commercialisation des 2 vaccins antirotavirus actuelle- ment disponibles a décelé une légère augmentation du risque d’invagination intestinale (environ 1-2/100 000 nourrissons vaccinés) peu après la première dose. Lorsqu’il existe, ce risque est inférieur de 5 à 10 fois à celui observé avec le RotaShield®, vaccin précédemment homologué, et les bénéfices de la vacci- nation antirotavirus contre les diarrhées sévères et la mort par rotavirose dépassent de loin le risque d’invagination intesti- nale.52 L’administration de la première et de la dernière doses de RV1 et de RV5 à différents âges à l’intérieur de la période recom- mandée n’a pas eu d’impact avéré sur l’incidence des événe- ments indésirables graves, dont l’invagination intestinale.53 On 49 Velázquez FR et al. Postmarketing Surveillance of Intussusception Following Mass Introduction of the monovalent human Rotavirus Vaccine in Mexico_(UGG)_(EPI PLAN). The Pediatric Infectious Disease Journal, 2012, 31:736–744. 50 Shui IM et al. Risk of intussusception following administration of a pentavalent rotavirus vaccine in US infants. JAMA: the Journal of the American Medical Associa- tion, 2012, 307:598–604. 51 Loughlin J et al. Postmarketing evaluation of the short-term safety of the pentava- lent rotavirus vaccine. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2012,31:292–296. 52 See No 6, 2012, pp. 53–60. 53 Grade table 7: Is it safe to administer the first dose of vaccine at different ages? Available from http://www.who.int/immunization/position_papers/rotavirus_grad_ safe_first_dose_ages 49 Velázquez FR et al. Postmarketing Surveillance of Intussusception Following Mass Introduction of the monovalent human Rotavirus Vaccine in Mexico_(UGG)_(EPI PLAN). The Pediatric Infec- tious Disease Journal, 2012, 31:736–744. 50 Shui IM et al. Risk of intussusception following administration of a pentavalent rotavirus vac- cine in US infants. JAMA: the Journal of the American Medical Association, 2012, 307:598–604. 51 Loughlin J et al. Postmarketing evaluation of the short-term safety of the pentavalent rotavirus vaccine. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2012,31:292–296. 52 Voir No 6, 2012, pp. 53-60. 53 Tableau 7 de cotation: L’administration de la première dose de vaccin à différents âges est-elle sûre? Disponible sur http://www.who.int/immunization/position_papers/rotavirus_grad_safe_ first_dose_ages RElEVE EPIdEmIologIqUE hEBdomAdAIRE, no 5, 1er FéVRIER 2013 61 data are available on the possible risk of such events outside the recommended age window. There is limited information on the background rates of intussusception in settings of high mortality due to RVGE and no data on the risk of intussusception following rotavirus vac- cination in such settings. optimizing immunization schedules Ideally, vaccination schedules should be designed to provide benefits to those at highest risk of severe dis- ease and death. Based on pooled data from studies of 38 populations, at least 3 of which are from each WHO Region, 1%, 3%, 6%, 8%, 10%, 22% and 32% of all RVGE events had occurred by age 6, 9, 13, 15 and 17, 26 and 32 weeks, respectively, although with substantial hetero- geneity between populations. Mortality was limited to RVGE events before 32 weeks of age.2 Although in many parts of the world there are relatively few admissions for RVGE before the scheduled first dose of the rotavi- rus vaccine (at the age 6–12 weeks), RVGE in very young children is more common in low income settings. Chil- dren in the poorest, typically rural, households with the highest risk of mortality seem to have the earliest ex- posure to rotavirus and the lowest level of vaccine pro- tection.2 To maximize its impact, the rotavirus vaccine has to be given before RVGE occurs and before a sizeable propor- tion of the target population acquires natural infection. The impact of rotavirus vaccination depends on effectiveness, timeliness and coverage. In developing countries where natural infection occurs early, comple- tion of the immunization schedule early in infancy is desirable, though programmatically challenging.54 Previously, WHO recommended that rotavirus immuni- zation be initiated by 15 weeks of age when background intussusception rates are reportedly low. However, this policy could exclude a substantial number of children from vaccination, especially in low income countries where delays in vaccination are common. A model was used to predict the number of deaths pre- vented by rotavirus vaccination and the number of in- tussusception deaths caused by rotavirus vaccination when administered on the previously recommended, restricted schedule (initiate by 15 weeks and complete by 32 weeks) versus a schedule allowing vaccination up to 3 years of age. Countries were grouped by WHO child mortality strata and the inputs were stratum-specific estimates of rotavirus mortality, intussusception mor- tality, and predicted vaccination rates by week of age, and vaccine efficacy and vaccine-associated intussus- ception risk.23 The model estimated that a restricted schedule would prevent 155 800 rotavirus deaths (5th–95th centiles, ne dispose pas de données sur le risque éventuel de ces mani- festations en dehors de la tranche d’âge recommandée. Les informations sont limitées sur la fréquence spontanée de l’inva- gination intestinale dans les situation de forte mortalité par GERV et l’on n’a pas de donnée sur le risque de cette affection après la vaccination antirotavirus dans ces milieux. optimisation des calendriers de vaccination Dans l’idéal, les calendriers de vaccination doivent être conçus pour bénéficier à ceux qui sont le plus exposés au risque de maladie grave et de mort. Sur la base des données regroupées d’études dans 38 populations, dont au moins 3 dans chaque région de l’OMS, 1%, 3%, 6%, 8%, 10%, 22% et 32% de tous les cas de GERV avaient eu lieu aux âges de 6, 9, 13, 15 et 17, 26 et 32 semaines respectivement, malgré une hétérogénéité substan- tielle des populations. La mortalité s’est limitée aux cas de GERV avant l’âge de 32 semaines.2 Bien que, dans de nombreuses régions du monde, il y ait relativement peu d’hospitalisations pour GERV avant la première dose de vaccin antirotavirus au calendrier (à l’âge de 6 à 12 semaines), cette maladie est plus commune chez les très jeunes enfants dans les milieux à faible revenu. Les enfants dans les ménages les plus pauvres, ruraux en général, avec le risque de mortalité le plus élevé, semblent avoir l’exposition la plus précoce au rotavirus et le plus faible niveau de protection vaccinale.2 Pour avoir le maximum d’effet, le vaccin antirotavirus doit être administré avant la survenue d’une gastroentérite à rotavirus et avant qu’une proportion assez grande de la population n’ait contracté l’infection naturelle. L’impact de la vaccination dépend de son efficacité, du respect du calendrier et de la couverture. Dans les pays en développement où l’infection naturelle survient à un âge précoce, il est souhaitable d’achever rapidement le calendrier de vaccination en bas âge, bien que cela puisse présenter des difficultés pour les programmes.54 Auparavant, l’OMS recommandait de commencer la vaccination antirotavirus avant l’âge de 15 semaines au plus tard, lorsque la fréquence spontanée des invaginations intestinales est faible, selon les informations disponibles. Cette politique pourrait cependant exclure un grand nombre d’enfants, notamment dans les pays à faible revenu où les retards de vaccination sont courants. Un modèle a été utilisé pour prédire le nombre de décès évités par la vaccination antirotavirus et le nombre de décès par inva- gination intestinales dus à cette vaccination lorsqu’elle est administrée en suivant le calendrier restreint recommandé précédemment (début jusqu’à l’âge de 15 semaines et fin à 32 semaines) par rapport à un calendrier autorisant la vacci- nation jusqu’à l’âge de 3 ans. Les pays ont été regroupés selon les strates de mortalité de l’OMS pour les enfants et l’on a entré des estimations spécifiques des strates portant sur la mortalité due au rotavirus, la mortalité par invagination intestinale, les taux prévisibles de vaccination selon l’âge en semaines, l’effica- cité du vaccin et le risque d’invagination intestinale associé à la vaccination.23 Selon les estimations du modèle, un calendrier restreint évite- rait 155 800 décès dus au rotavirus (5e-95e centile, 83 300-217 700) 54 Cherian T et al. Rotavirus vaccines in developing countries: the potential impact, implementation challenges, and remaining questions. Vaccine, 2012: 30 Sup- pl 1:A3–6. 54 Cherian T et al. Rotavirus vaccines in developing countries: the potential impact, implementa- tion challenges, and remaining questions. Vaccine, 2012: 30 Suppl 1:A3–6. 62 WEEklY EPIdEmIologIcAl REcoRd, no. 5, 1st FEBRUARY 2013 83 300–217 700) while causing 253 intussusception deaths (76–689). Vaccination without age restrictions would prevent 203 000 rotavirus deaths (102 000–281 500) while causing 547 intussusception deaths (237–1160). Thus, the model predicted that removing the age restrictions would avert an additional 47 200 rotavirus deaths (18 700–63 000) and cause an additional 294 (161–471) intussusception deaths for an incremental benefit-risk ratio of 154 deaths averted for every death caused by the vaccine. These additional deaths prevented under an unrestricted versus restricted schedule reflect ad- ditional 21%–28% children who would potentially be eligible for rotavirus vaccination. Thus, in low and mid- dle income countries, the additional lives saved by re- moving age restrictions for rotavirus vaccination would by far outnumber the excess vaccine-associated intus- susception deaths.22 Cost effectiveness of vaccination against rotavirus infection Estimates of the annual cost per disability-adjusted life year (DALY) averted and of the proportion (%) of ro- tavirus deaths averted through introduction of rotavi- rus vaccines vary between US$ 8 and US$ 87, and 32% and 44%, for Afghanistan and Bangladesh, respectively. For India, the country with the highest number of re- corded deaths due to RVGE, the corresponding figures were US$ 57 and 34%, whereas for the Democratic Republic of Congo, Ethiopia, and Nigeria these figures varied between US$ 19–27 and 28–31%. The estimates are based on the expected introduction of rotavirus vaccination into the respective national immunization programmes within the next few years (2012–2018) and on forecasts of the vaccination coverage that can then be expected for a first dose administered before the age of 15 weeks and a second dose by age 32 weeks. Recent cost-effectiveness modeling in Kenya predicted that cumulated over the first 5 years of life, the esti- mated prevented costs totaled US$ 1 782 761 (direct and indirect costs) with an associated 48 585 DALYs saved. Irrespective of the vaccine used, vaccination against rotavirus disease was found to be cost effective.55 A generic approach to the development of cost-effec- tiveness models for rotavirus vaccines in national im- munization programmes has been proposed.56 WHo recommendations Rotavirus vaccines should be included in all national immunization programmes and considered a priority, particularly in countries with high RVGE-associated fa- tality rates, such as in south and south-eastern Asia and sub-Saharan Africa. The use of rotavirus vaccines should be part of a com- prehensive strategy to control diarrhoeal diseases with tout en causant 253 décès par invagination intestinale (76-689). La vaccination sans restriction d’âge permettrait d’éviter 203 000 décès dus au rotavirus (102 000-281 500) mais entraîne- rait 547 décès par invagination intestinale (237-1160). Le modèle prédit donc que la levée des restrictions d’âge permettrait d’évi- ter 47 200 décès supplémentaires dus au rotavirus (18 700-63 000) et provoquerait 294 décès supplémentaires par invagination intestinale (161-471) pour un ratio bénéfice-risque supplémen- taire de 154 décès évité pour chaque mort due au vaccin. On retrouve dans ces décès supplémentaires évités avec un calen- drier sans restriction par rapport à un calendrier restreint, les 21% à 28% d’enfants supplémentaires qui, potentiellement, rempliraient les conditions pour être vaccinés contre le rotavi- rus. Donc, dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, les vies supplémentaires sauvées en levant les restrictions d’âge pour la vaccination antirotavirus dépasseraient de loin l’excé- dent de mortalité par invagination intestinale due au vaccin.22 Coût-efficacité de la vaccination contre les rotaviroses Les estimations du coût annuel par année de vie ajustée sur l’incapacité (DALY) évitée et de la proportion (%) de décès par rotavirose évité par l’introduction des vaccins antirotavirus varient entre US$ 8 et US$ 87, et entre 32% et 44%, pour l’Afgha- nistan et le Bangladesh respectivement. Pour l’Inde, le pays enregistrant le plus grand nombre de décès par gastroentérite à rotavirus, les chiffres correspondants étaient de US$57 et 34%, alors qu’en Éthiopie, au Nigéria et en République démocratique du Congo, ils s’établissent dans des fourchettes de US$19-27 et 28-31%. Les estimations se fondent sur l’introduction escomp- tée de la vaccination antirotavirus dans les programmes natio- naux de vaccination concernés au cours des prochaines années (2012-2018) et sur les prévisions de la couverture vaccinale à laquelle on peut s’attendre pour une première dose administrée avant l’âge de 15 semaines et une seconde dose jusqu’à l’âge de 32 semaines. Une modélisation récente du rapport coût-efficacité au Kenya a prédit en chiffres cumulés sur les 5 premières années de la vie des coûts évités d’un total de US$ 1 782 761 (coûts directs et indirects) et 48 585 DALY associées. Quel que soit le vaccin utilisé, la vaccination antirotavirus s’est avérée d’un bon rapport coût-efficacité.55 Une approche générale pour l’élaboration de modèles de coût- efficacité pour les vaccins antirotavirus dans les programmes de vaccination a été proposée.56 recommandations de l’omS Les vaccins antirotavirus devraient être intégrés dans tous les programmes nationaux de vaccination et considérés comme prioritaires, en particulier dans les pays ayant des taux de mortalité par GERV élevés, comme en Asie du Sud et du Sud- Est, ainsi qu’en Afrique subsaharienne. L’utilisation des vaccins antirotavirus devrait faire partie d’une stratégie globale de lutte contre les affections diarrhéiques, avec 55 van Hoek AJ et al. (2012) A cost effectiveness and capacity analysis for the introduc- tion of universal rotavirus vaccination in Kenya: Comparison between Rotarix and RotaTeq Vaccines. PLoS ONE, 2012, 7: e47511. 56 Postma MJ et al. Comparative review of 3 cost-effectiveness models for rotavirus vaccines in national immunization programs; a generic approach applied to various regions in the world. BMC Medicine, 2011, 9:84. 55 van Hoek AJ et al. (2012) A cost effectiveness and capacity analysis for the introduction of universal rotavirus vaccination in Kenya: Comparison between Rotarix and RotaTeq Vaccines. PLoS ONE, 2012, 7: e47511. 56 Postma MJ et al. Comparative review of 3 cost-effectiveness models for rotavirus vaccines in national immunization programs; a generic approach applied to various regions in the world. BMC Medicine, 2011, 9:84. RElEVE EPIdEmIologIqUE hEBdomAdAIRE, no 5, 1er FéVRIER 2013 63 the scaling up of both prevention (promotion of early and exclusive breastfeeding, handwashing, improved water supply and sanitation) and treatment packages. WHO/UNICEF recommend that all children receive so- lutions of low-osmolarity ORS to prevent and treat de- hydration due to diarrhoea. Breast milk is also an excel- lent rehydration fluid and should be given to children still breastfeeding along with ORS. In addition to fluid replacement, children with diarrhoea should continue to be fed during the episode. Food intake supports fluid absorption from the gut into the bloodstream to pre- vent dehydration and helps maintain nutritional status and ability to fight infection. Children should also si- multaneously receive zinc treatment which reduces the duration and severity of diarrhoea episodes, stool vol- ume and the need for advanced medical care.57, 58 Plans for introduction of rotavirus vaccines should consider the epidemiology of the disease by age, the coverage and actual age at vaccination and an evaluation of the estimated public health impact and potential risks. In addition, cost-effectiveness assessment, issues of afford- ability of the vaccine, financial and operational impact on the immunization delivery system, and careful ex- amination of current immunization practices should be taken into account. Introduction of rotavirus vaccine should be accompa- nied by measures to ensure high vaccination coverage and timely administration of each dose. Following a review of new evidence on age- specific burden of rotavirus disease and deaths, timeliness of vaccination, and the safety and effectiveness of different immunization schedules, WHO continues to recom- mend that the first dose of rotavirus vaccine be admin- istered as soon as possible after 6 weeks of age, along with diphtheria-tetanus-pertussis (DTP) vaccination, to ensure induction of protection prior to natural rotavi- rus infection. Although early immunization is still favoured, the man- ufacturers’ conventional age restrictions on the first and last dose of rotavirus vaccines may have prevented vac- cination of many vulnerable children in settings where the DTP doses are given late (i.e. after 15 weeks for DTP1 or after 32 weeks for DTP 2 or DTP3). By allowing infants to receive rotavirus vaccine together with DTP regardless of the time of vaccination, immunization programmes will be able to reach children who were previously excluded from the benefits of rotavirus vac- cines. Because of the typical age distribution of RVGE, rotavirus vaccination of children >24 months of age is not recommended. RV1 should be administered orally in a 2-dose schedule at the time of DTP1 and DTP2 with an interval of at le renforcement des mesures de prévention (promotion de l’al- laitement précoce et exclusif au sein, lavage des mains, amélio- ration de l’approvisionnement en eau et de l’assainissement) et de traitement. L’OMS et l’UNICEF recommandent d’administrer à tous les enfants des solutions de SRO à osmolarité réduite pour prévenir et traiter la déshydratation due à la diarrhée. Le lait maternel est aussi un excellent liquide de réhydratation et doit être donné avec les SRO aux enfants qui sont encore allai- tés. Outre le remplacement des liquides, les enfants doivent continuer à s’alimenter pendant l’épisode diarrhéique. L’inges- tion d’aliments contribue à l’absorption des liquides dans l’in- testin et à leur passage dans la circulation sanguine pour éviter la déshydratation; elle aide au maintien de l’état nutritionnel et à la capacité de combattre les infections. Il faut également donner en même temps à ces enfants un traitement de zinc qui réduit la durée et la gravité des épisodes diarrhéiques, le volume des selles et le besoin de recourir à des soins médicaux de pointe.57, 58 Les plans pour l’introduction des vaccins antirotavi- rus doivent envisager l’épidémiologie de la maladie en fonction de l’âge, la couverture et l’âge véritable de la vaccination et évaluer les estimations de l’impact et des risques potentiels pour la santé publique. De plus, il faudrait aussi prendre en compte une évaluation du rapport coût-efficacité, les questions d’accessibilité économique du vaccin, les répercussions finan- cières et opérationnelles sur le système d’administration de la vaccination et un examen soigneux des pratiques en usage. L’introduction des vaccins antirotavirus devrait s’accompagner de mesures garantissant une forte couverture de la vaccination et l’administration de chaque dose en temps voulu. Après un examen des nouvelles données factuelles sur la charge des rotaviroses et la mortalité selon l’âge, la ponctualité de la vaccination, ainsi que l’innocuité et l’efficacité des différents calendriers de vaccination, l’OMS continue de recommander l’administration de la première dose du vaccin antirotavirus dès que possible après l’âge de 6 semaines, en même temps que la vaccination contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche (DTC), pour induire la protection avant la survenue d’une rota- virose naturelle. Bien que la vaccination précoce reste préférée, les limites indi- quées typiquement par les fabricants pour l’âge à l’administra- tion de la première et de la dernière dose des vaccins antiro- tavirus pourraient avoir empêché la vaccination de nombreux enfants vulnérables dans les milieux où les doses de DTC sont administrées tardivement (c’est-à-dire après 15 semaines pour le DTC1 ou après 32 semaines pour le DTC2 ou le DTC3). En permettant une administration concomitante avec le DTC quel que soit l’âge, les programmes de vaccination pourront couvrir des enfants auparavant privés des bénéfices apportés par les vaccins antirotavirus. Compte tenu de la répartition typique de la GERV selon l’âge, la vaccination antirotavirus des enfants âgés de >24 mois n’est pas recommandée. Le RV1 doit être administré par voie orale en 2 doses au même moment que le DTC1 et le DTC2, avec un intervalle d’au moins 57 Diarrhoea: why children are still dying and what can be done. Genève, OMS/UNICEF, 2009. Disponible sur http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/9789241598415/ en/index.html, consulté en janvier 2013. [Document disponible en anglais uniquement.] 58 Pneumonia and diarrhoea: tackling the deadliest diseases for the world’s poorest children. New York, UNICEF, 2012. Disponible sur http://www.unicef.org/media/files/UNICEF_P_D_com- plete_0604.pdf, consulté en janvier 2013. [Document disponible en anglais uniquement.] 57 Diarrhoea: why children are still dying and what can be done. Geneva, WHO/ UNICEF, 2009. Available from http://www.who.int/maternal_child_adolescent/do- cuments/9789241598415/en/index.html, accessed January 2013. 58 Pneumonia and diarrhoea: tackling the deadliest diseases for the world’s poorest children. New York, UNICEF, 2012. Available from http://www.unicef.org/media/ files/UNICEF_P_D_complete_0604.pdf, accessed January 2013. 64 WEEklY EPIdEmIologIcAl REcoRd, no. 5, 1st FEBRUARY 2013 WWW access • http://www.who.int/wer E-mail • send message subscribe wer-reh to listserv@who.int Fax: (+4122) 791 48 21/791 42 85 contact: wantzc@who.int or wer@who.int Accès WWW • http://www.who.int/wer Courrier électronique • envoyer message subscribe wer-reh à listserv@who.int Fax: +41-(0)22 791 48 21/791 42 85 contact: wantzc@who.int ou wer@who.int least 4 weeks between doses. RV5 should be adminis- tered orally in a 3-dose schedule at the time of the DTP1, DTP2, and DTP3 contacts, with an interval of at least 4 weeks between doses. With both vaccines, prematurely born infants should follow the vaccination schedules recommended for their chronological age. Rotavirus vaccinations can be administered simultane- ously with other vaccines in the infant immunization programme. Apart from a low risk of intussusception (about 1–2 per 100 000 infants vaccinated) the current rotavirus vac- cines are considered safe and well tolerated. Proper planning and training of staff to conduct phar- macovigilance should take place before the vaccine is introduced. Countries should develop a strategy to in- form relevant health staff that although the benefits outweigh the risks, a small potential risk of intussuscep- tion after rotavirus vaccination remains. Countries should also ensure that caregivers are adequately counseled to recognize danger signs of dehydration or intussusception that should prompt immediate medical consultation. Given the background rate of natural intussusception and the large number of children included in national immunization programmes, intussusception cases are expected to occur by chance alone following rotavirus vaccination. It is important to establish the baseline incidence of intussusception at sentinel sites and to use epidemiological studies, such as the self-controlled case series method, to assess the safety of rotavirus vaccines.59 Severe allergic reaction (e.g. anaphylaxis) after a previ- ous dose, and severe immunodeficiency including severe combined immunodeficiency, are contraindica- tions for rotavirus vaccination. Precautions are neces- sary if there is a history of intussusception or intestinal malformations, chronic gastrointestinal disease, and severe acute illness. Vaccination should be postponed in case of ongoing acute gastroenteritis or fever with moderate to severe illness. The epidemiological impact of rotavirus vaccination should be monitored. High-quality surveillance should be conducted in selected countries and defined popula- tions, including high child mortality settings. However, lack of population-based surveillance should not be an impediment to the introduction of rotavirus vaccine.  4 semaines entre les doses. Pour le RV5, le calendrier prévoit 3 doses administrées au même moment que le DTC1, le DTC2 et le DTC3, avec un intervalle d’au moins 4 semaines entre les doses. Pour les 2 vaccins, les calendriers de vaccination appli- cables aux enfants prématurés sont ceux recommandés en fonc- tion de leur âge chronologique. Les vaccins antirotavirus peuvent être administrés en même temps que les autres vaccins du programme de vaccination infantile. Mis à part le faible risque d’invagination intestinale (environ 1-2 pour 100 000 nourrissons vaccinés), on considère que les vaccins antirotavirus sont sûrs et bien tolérés. Avant d’introduire le vaccin, il convient de mettre en place une planification et une formation suffisantes du personnel pour assurer la pharmacovigilance. Les pays devraient élaborer une stratégie pour informer les personnels de santé concernés qu’il subsiste un faible risque d’invagination intestinale après la vaccination antirotavirus, bien que les avantages dépassent ce risque. Ils devraient aussi s’assurer que les personnes s’occu- pant des enfants reçoivent les conseils nécessaires pour recon- naître les signes de danger de déshydratation ou d’invagination intestinale nécessitant de consulter immédiatement un médecin. Compte tenu de la fréquence naturelle spontanée des invagina- tions intestinales et du grand nombre d’enfants couverts par les programmes de vaccination nationaux, il faut s’attendre à ce que des cas d’invagination surviennent fortuitement après la vaccination antirotavirus. Il est important d’établir l’inci- dence de départ de cette affection dans des sites sentinelles et d’utiliser des études épidémiologiques, comme les séries de cas auto-contrôlées, pour évaluer l’innocuité des vaccins antirota- virus.59 Des réactions allergiques sévères (anaphylaxie par exemple) après une dose administrée précédemment et l’immunodéfi- cience sévère, y compris le déficit immunitaire combiné sévère, sont des contre-indications aux vaccins antirotavirus, tandis que les précautions d’emploi comportent les antécédents d’in- vagination ou de malformations intestinales, une affection gastro-intestinale chronique et une maladie aiguë sévère. La vaccination doit être différée en cas de gastroentérite aiguë en cours ou de fièvre accompagnant une affection modérée à grave. Il faut surveiller l’impact épidémiologique de la vaccination antirotavirus. Une surveillance de grande qualité sera menée dans certains pays et populations, y compris dans des situations de forte mortalité infantile. Toutefois, l’absence de surveillance basée dans la population ne devrait pas être considérée comme un obstacle à l’introduction de cette vaccination.  59 See No 8, 2011, pp. 61–72. 59 Voir No 8, 2011, pp. 61-72.

الثاني/ ن مسـائل المضــادة اســتخدام واللقاحـات مي. لاستشـاري يـة ومـدراء ت صـناعة ت المتبعـة ww//:ptth مــل الورقــة شـكل أكبـر ـي تعكـس ش مســألة نـات التـي ww//:ptth كانون – ليج َ ٣١٠٢ الأعضـاء بشـأ اللقاحــات ــات ة الأولــى علــى ول الأمـراض ي السياق العال ريـق الخبـراء ا صـحة العموم وليـة، وشـركا صـف للعمليـا /tni.ohw.w ج؛ وت ُ٩٠٠٢ بت الوفيـات هـذه الورقـة وهـ الفريــق قــد نــاق طـلاع علـى البي /tni.ohw.w للفيروس الع َة عالمية يناير ثاني/ لإرشـاد للـدول وتوليفـاحــات، لأوراق بالدرجــ الأساسـية حـ ة ف م اللقاحات جعة وموافقة ف ال ى مسـؤولي ت التمويـل الد طلاع علـى و oitazinummi المحدَّثــة لعــام خفض معدلا يـة فـي نهايـة ع. وكــان هــذا ؛ ويمكـن الا oitazinummi حات المضاد ة الصحة ال كانون ال – ة فـي تـوفير ا تظــام عــن اللق وتركــز هــذه ا العامـ علومـات استخدا بشأن ا تخضع لمرا إلـلمقـام الأول أيضـًا لوكـالا ام. ويمكن الا _noitisop/n ونســختها ٠٢ العجلي على لصـحة العالم معنــي بــالتمني ٢١٠٢أبريـل erp/egas/n 1 اللقامية بشأن عن منظم لي ج َس الع َ إليهـا والمتمثلـ ثــة بانف المحدَّ .صــعيد الــدولي الم تـوجزهـي صحة العالمية ، كم وخارجها في ا موجهةق ن تكـون مفيـدة والجمهور الع التالي: sop/srepap ٧٠ ظرة لعــام حات الفيروس ـيات منظمـة ا ي اللاســتراتيج ـد فـي نيسـان/ ni/ne/suoiv ptth لثمانون الصحة العال قف صادرة ادة للفيرو المسـندة ولايـة أوراق الموقــ علــى الميــة و ؛عة النطـاق منظمة الل هن اخل المنظمة وهذه الأورا ١ لا أنهـا يمكـن أ علام العلمية، ت في الرابط repap_noiti ل الوثيقــة المنــا لاسيما قدرة لقا وتـرد كـل توصـ الاستشــاري ا جتماعه المنعق تالي: .lmth.xed ohw.www//: وا الثامنلعام ٤٦ - ٩٤ ptth رة عن منظمة ورقة مو حات المض وفقـًا للالميـة، سلســلة مــن ر الصــحة العمو الواسـ التمنيـع الرا موقفال ح من دق خبراء (EGASيع ) إ يد القطـري، ة، ووسائل الإ لمعنية باللقاحا p.ssecorp_ دثــة هــذه محــ في الميدان، و رنـة للتمنيـع. فريــق الخبــراء آخر مرة في ا ال في الرابطع zinummi/tni. ئي الأسبوعي ، ا٣١٠٢ راير ،٨٨، ٣١٠٢ hw.www//: ة موقف صاد ٢ بشأن اللقا ـة الصـحة الع إصــداصــحية، فــيتــي تــؤثر بـرامجإطـار ي خلص إلى طر هذه الأورا عة المعني بالتمن علـى الصـع ع لأوساط الطبي ائق الموقف ا fd الموقــف المح ورات الأخيرة داول زمنيـة م لتــي تقــدم بهــا روس العجلي ذلك الاجتما e/egas/noita السجل الوبا فب /شباط ١ ، ٥العدد: rew/tni.o المحتويات ورق ٩٤ ٣١٠يناير تتـولى منظمـ لالسياســة ا للأمــراض ال اللقاحات فـ وت، المعنية ولى مراجويت الاستراتيجي برامج التمني اللقاحات، وا في إعداد وث وتحــل ورقــة ية التطالحال باسـتخدام جـ التوصــيات ا لقاحات الفي ُعرضت في nانظر: ١ 2 معلومات عامة الوبائية الخصائص فـي حـالات الإسـهال الرئيسـيعتبـر السـبب ريبًا بين سن الثالثـة والخامسـة ويكل طفل تق بعدواهلي ج َالفيروس الع َصيب ي الــوخيم لــدى الأطفــال دون الخامســة مــن العمــر. وفــي البلــدان المنخفضــة الــدخل يتــراوح العمــر الوســطي عنــد الجفــافي فــي صــفوف الرضــع دون ٪٠٨ســعة أشــهر )تحــدث نســبة بــين ســتة أشــهر وت الفيــروس االإصــابة بالعــدوى الأولــى لهــذ فـي بعـض الأحيـان إلـى مـا السنة الأولى من العمـر( فـي حـين أن الحالـة الأولـى فـي البلـدان المرتفعـة الـدخل قـد تتـأخر مـن ٪٥٦ة الرضـاعة )تقـع نسـبة خـلال مرحلـ مـع ذلـك بين الثانية والخامسة من العمر، ولو أن معظـم الحـالات تحـدث ٢الأولى من العمر(.بين الأطفال دون السنة هذه الحالات الفيــروس العجلــي تتسـم بفتــرة واحــدة أو أكثــر مــن البلــدان المنخفضــة الــدخل فــي آســيا وأفريقيــا فــإن وبائيــات أغلــبوفـي فـي ظـل انتقـال لـه علـى مـدار العـام، أمـا فـي البلـدان المرتفعـة الـدخل ذات المنـاخ الَجولان المكثف نسـبيًا لهـذا الفيـروس التباينـات فـي مـدى موسمية شتائية للفيروس في العادة. ويؤدي هـذا الفـرق، إلـى جانـب هناكأن من الملحوظ فالمعتدل فـارق ملحـوظ فـي عـبء مـرض الفيـروس العجلـي توافر الرعاية الصحية والمراضة المصـاحبة فـي مرحلـة الطفولـة، إلـى ٣بين البلدان المنخفضة الدخل من جهة والمرتفعة الدخل من جهة أخرى. -٠٢٤ ٠٠٠) ٣٥٤ ٠٠٠مــــا يقــــرب مــــن ٨٠٠٢فــــإن العــــالم شــــهد عــــام وطبقــــًا لتقــــديرات منظمــــة الصــــحة العالميــــة النــــاجم عــــن الفي ــــروس العجل ــــي بالالتهــــاب المعــــوي المعــــديحال ــــة وفــــاة فــــي صــــفوف الأطفــــال مرتبطــــة (٤٩٤ ٠٠٠ )سُتصـــدر منظمـــة الصـــحة العالميـــة قريب ـــًا تقـــديرات محدثـــة عـــن الوفيـــات العالميـــة الناجمـــة عـــن هـــذا (EGVR)مـــرض لكـل محـددة الأسـبابحالـة وفـاة ٦٨الأطفـال، كمـا تشـكل مـن مجمـوع وفيـات ٪٥تمثـل هـذه الوفيـات نحـو و المـرض(. بـالفيروس المتعلقـةمـن الوفيـات ٪٠٩وتحـدث نسـبة تقـرب مـن تقل أعمارهم عن خمسة أعوام. ممننسمة ٠٠١ ٠٠٠ تـرتبط بـرداءة الرعايـة الصـحية. وتراوحـت معـدلات الوفيـات العجلي في البلدان المنخفضة الدخل في أفريقيا وآسيا وهي وشـهدت أربعـة بلـدًا(؛ ٣٦) ٠٠١ ٠٠٠ /١)أفغانستان( إلى أقل من ٠٠١ ٠٠٠ /٤٧٤الوطنية المحددة الأسباب بين ٤.٠٠١ ٠٠٠ /٠٠٣وندي وتشاد والصومال( تسجيل معدلات وفيات تزيد على بلدان )أفغانستان وبور كان أكثر من مليوني طفل ُيدخلون إلى المستشفيات كل عـام ٠٠٠٢و ٦٨٩١ما قبل التطعيم بين عامي حقبة وخلال عـن ترصـد الفيـروس العجلـي المسـتند تقريـر حـديث ل وطبقـا ً ٥الفيـروس العجلـي. عدوىبسبب في مختلف أصقاع العالم بلـدًا تمثـل كـل إقلـيم مـن الأقـاليم السـتة لمنظمـة الصـحة العالميـة ومختلـف المسـتويات ٥٣الخفيـرة فـي إلى المستشـفيات ega yb atad ytilatrom dna ytidibrom surivator fo weiver labolG .la te C nosrednaS ٢ /noitazinummi/ytitne/tni.ohw.www( 1102 ,BVI/OHW ot tropeR .noiger OHW dna .)k54 - /ne/scod_dnuorgkcab_snoitatneserp/lirpa/2102/sgniteem/egas yrosivdA cigetartS OHW eht ot detneserp( seniccav surivator no repap weiver deliateD ٣ htlaeH dlroW ,aveneG .)9002 lirpA ni noitazinummI no )EGAS( strepxE fo puorG _deliateD_3/egas/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptth( morf elbaliavA .9002 ,noitazinagrO .)fdp.9002_3_71_seniccaV_atoR_no_repaP_weiveR /gnirotinom_noitazinummi/tni.ohw.www//:ptth: ٢١٠٢يناير تقديرات منظمة الصحة العالمية لشهر كانون الثاني/ ٤ lmth.xedni/ne/setamitse_surivator/nedrub .nerdlihc ni esaesid surivator yb desuac shtaed dna ssenlli labolG .la te UD rahsaraP ٥ .275–565:9 ,3002 ,sesaesiD suoitcefnI gnigremE 3 ( مــن عمليــات الإدخــال إلــى المستشــفيات ٪٥٤إلــى ٪٤٣)المــدى بــين ٪٠٤درها ، فــإن نســبة متوســطة قــالاقتصــادية ٦الأطفال دون سن الخامسة كانت ترجع إلى عدوى الفيروس العجلي.بسبب الإسهال في صفوف التصـححالفيروس العجلي على المستوى العالمي حتى في ظل الأوضاع المتسمة بارتفـاع مسـتويات عدوىويدل وقوع هذا الفيروس. سرايةإلى شدة العامل الممِرض، والمرض، والعلاج، والتشخيص المخبري العامل الممِرض ويضـم الجسـيم الفيروسـي ذو الطبقـات الـثلاث .eadirivoeRجـنس مـن فصـيلة ُتصـنف الفيروسـات العجليـة علـى أنهـا بروتينات ٦أو ٥و )sPV(بروتينات فيروسية بنيوية ٦قطعة رنا مزدوجة الجديلة تشفِّر ١١جينومًا فيروسيًا مؤلفًا من المصاب بالعدوى المصاحبة أثناء الإحدى عشرة في خلايا العائلقطع المورثات لحدث تفارز ي. وقد )sPSN(لابنيوية ويرجع التنوع الواسع لـذريات الفيـروس العجلـي الموجـود فـي الطبيعـة فـي جانـب منـه إلـى تشـكل دورة التنّسخ الفيروسي. وي الطبقـــة البشــرية. وتحتـــ - الفيروســات المتفــارزة؛ بــل إنـــه تـــم تحديـــد فيروســـات متفــارزة حتــى فــي الــذريات الحيوانيـــة ، والتـي تـؤدي إلـى إنتـاج أضـداد مسـتعِدلة لـدى العائـل ومـن ثـم 4PVو 7PVالفيروسـية الخارجيـة العليـا علـى بروتينـات مستضـدًا مختلفـًا مـن ٢١. وفـي الفيروسـات العجليـة البشـرية ُحـدد علـى الأقـل المحصِّ ـنةفإنها تعتبـر مهمـة فـي المناعـة (. وبالنظر إلى أن توليفة الأنماط P)أنماط 4PVتلفًا من مستضدات مستضدًا مخ ٥١( وG)أنماط 7PVمستضادات ٥يمكن أن تتباين بشكل مستقل، ُيستخدم نظام تنمـيط ثنـائي الاسـم لتحديـد الـذريات. وفـي الوقـت الـراهن تشـكل Gو P مــن مجمــوع عــداوى ٪٠٩( قرابــة ]8[P9G و]8[P4G و]8[P3G و]4[P2G و ]8[P1G) Gو Pتوليفــات للأنمــاط البيانـات . بيـد أن]8[P1Gالفيروس العجلي البشري في الكثير من أرجاء العالم؛ وأكثر هذه التوليفات شيوعًا هو النمط الــواردة مــن بلــدان فــي آســيا وأفريقي ــا تشــير إلــى وجــود تنــوع أوســع فــي الــذريات مــع َجــولان عــدة أنمــاط مــن الفيروســات ئدة من موسم إلـى آخـر، حتـى ضـمن المنطقـة الجغرافيـة الواحـدة. ولـيس العجلية بشكل متزامن. وقد تتباين الأنماط السا هنــاك مــن صــلة فــي العــادة بــين نمــط الفيــروس العجلــي ووخامــة المــرض. كمــا أنــه ليســت هنــاك مــن واســمات مخبريــة ٨، ٧.معروفة لفوعة الفيروسات العجلية مع تركيـزات عاليـة جـدًا )أكثـر مدى عدة أيامواقعة الأولى من عدوى الفيروس العجلي ُتطرح الفيروسات على وخلال ال الفموي مباشرة من - في براز وقيء المصابين. ويحدث الانتقال أساسًا عبر المسار الغائطي غرام( جسيم/ ٠١٢١ من شخص إلى آخر، أو بشكل غير مباشر من خلال الأشياء الملوثة. المرض الفيروس العجلي أساسًا الخلايا المعويـة الناضـجة علـى ذرى الزغابـات المعويـة الصـغيرة. ويسـفر تـدمير ُتصيب عداوى هذه الخلايا عن خفض القدرة الامتصاصية لهذه الزغابات مما يؤدي إلى الإسهال. .٥٢٤ – ١٢٤، ص ٨٠٠٢، ٧٤عدد: انظر ال ٦ noinipO tnerruC .noitcnuf dna erutcurts :snietorp larutcurts-non surivatoR .la te L uH ٧ .883–083:2 ,2102 ,ygoloriV ni .)71.80/BVI/OHW( sdohtem noitaziretcarahc dna noitceted surivator fo launaM ٨ /ivun/tni.ohw.www//:ptth morf elbaliavA .9002 ,noitazinagrO htlaeH dlroW ,aveneG .3102 yraunaJ dessecca ,fdp.gne_71.80_BVI_OHW/surivator 4 الـوخيمين والإقياء الرخو العابر والإسهالويتسم الطيف السريري لمرض الفيروس العجلي بالاتساع، ويتراوح بين البراز مما يتسبب في الجفاف، والاضـطرابات الكهرليـة، والصـدمة، والوفـاة. وفـي الحـالات الاعتياديـة، وبعـد فتـرة حضـانة مـن وفـي حـال عـدم قيـاء يعقبهمـا إسـهال مـائي متفجـر.مـع حمـى وا ٕ تكـون بدايـة المـرض فجائيـة يـوم واحـد إلـى ثلاثـة أيـام، لمفقودة فإن الجفاف يمكن أن ينشأ. وقد اسُتحدثت أنظمة تصنيف مخبرية لتيسير التعويض بصورة كافية عن السوائل ا فــي غضــون ثلاثــة إلــى المعديــة المعويــة مقارنــة وخامــة المـرض، ولاســيما فــي اختبــارات اللقاحــات. وتتلاشــى الأعـراض ن الشـفاء يكـون تامـًا فـي سبعة أيام، إلا أنهـا قـد تسـتمر إلـى فتـرة تصـل إلـى مـا بـين أسـبوعين إلـى ثلاثـة أسـابيع. ومـع أ تبلغ أعمارهم وذلك أساسًا في صفوف الأطفال ممن ،EGVRمرضمعظم الحالات فإن حالات الوفاة قد تحدث نتيجة ٠١، ٩، ٢سنة واحدة فما دون. . وعلى غرار أمراض الإسهال الأخرى التي تصيب الأطفال فإن ولا تتوافر حاليًا أية معالجة محددة للفيروسات العجلية الركائز الأساسية للعلاج تتمثل في التعويض عـن السـوائل للوقايـة مـن الجفـاف، والعـلاج بالزنـك الـذي يخفِّـض الوخامـة ويض عـن بفعاليـة فـي التعـ )SRO(الأسـمولية محاليـل الأمـلاح الإمهـاء الفمـوي المنخفضـة وتتسـمويقلـل مـدة الإسـهال. من المركبـات السـابقة لهـذه الأمـلاح. وتشـمل إجـراءات العـلاج الإضـافية خـلال الواقعـة الإسـهالية الإطعـام أشد السوائل المتواصل، بما في ذلك الرضاعة الطبيعية، وكذلك استخدام السـوائل المناسـبة المتاحـة فـي المنـزل فـي حـال عـدم تـوافر ١١.SROأملاح التشخيص المخبري إذ يشـيع . وتتـوافر طائفـة مـن الاختبـارات التشخيصـية تجاريـًا: تأكيـدًا مخبريـا ً EGVRمـرضالتشـخيص السـببي ليتطلـب اسـتخدام المقايسـات المناعيـة للأنزيمـات لاكتشـاف أضـداد الفيـروس العجلـي مباشـرة فـي عينـات البـراز، وكـذلك الشـرائط تقنيــة أن كمــا التــي تتســم بســرعة الاســتخدام وســهولته وٕان كانــت أقــل حساســية. الاختباريــة ومقايســات تــراص اللاتكــس ذات الحساسية العالية في اكتشاف التركيزات الصغيرة للفيـروس )RCP-TR(تفاعل النسخ المعكوس لسلسلة البوليميراز ٨في تحديد الذريات واستخلاص المزيد من التمايز.ُتستخدم العجلي في عينات البراز عة المحصِّ نةالمنا وخلويــة علــى حــد ســواء مــن النظــام المنــاعي. وفــي لِطيــةخ ِتســتند الحمايــة مــن عــدوى الفيــروس العجلــي إلــى مكونــات (، المثليـة الـنمطالنمط السيرولوجي )أي الاسـتجابة أعقاب العدوى الأولى فإن الاستجابة السيرولوجية توجَّ ه مباشرة إلى ٢١للفيروس العجلي. التاليةبعد العدوى أو العداوى متعددة الأنماطفي حين ُتستحث استجابة أضداد htrib naidnI na ni noitcefni surivator larutan fo tceffe evitcetorP .la te PB enotsdalG ٩ .643–733:563 ,1102 ,enicideM fo lanruoJ dnalgnE weN .trohoc noitcetorp sa stnafni ni noitcefni surivatoR .la te JJ avlaC ,OD nostaM ,RF zeuqzaleV ٠١ .8201–2201:533 ,6991 ,enicideM fo lanruoJ dnalgnE weN .snoitcefni tneuqesbus tsniaga ,aveneG .)1.60/HAC/HCF/OHW( SRO wen eht fo noitcudorP .stlas noitardyher larO ١١ aliavA .6002 ,FECINU/OHW morf elbHCF_OHW/6002/qh/tni.ohw.codbilqhw//:ptth_ .3102 yraunaJ dessecca ,fdp.1.60_HAC tnerruC .noitcetorp fo setalerroc dna sesnopser enummi surivatoR .la te J legnA ٢١ .524-914 ,2102 ,ygoloriV ni noinipO 5 رضــيع مكســيكي منــذ الــولادة وحتــى ســن الثانيــة عبــر الزيــارات المنزليــة الأســبوعية وجمــع ٠٠٢وقامــت دراســة برصــد عــدوى للفيــروس ٦١٣عــن عينــات البــراز، وكشــفت علــى أســاس الإفــراز الغــائطي للفيــروس أو الاســتجابة الســيرولوجية وواجه الأطفال الذين أصيبوا من العداوى المتكررة. ٪٨٤لتي تحدث لأول مرة، ومن العداوى ا ٢٥العجلي، منها نسبة ورة مطـردة مـن التعـرض لعـدوى لاحقـة مخـاطر أقـل بصـ مـرة واحـدة أو اثنتـين أو ثـلاثللفيـروس العجلـي بعداوى سـابقة النســبي الاختطــارمعــدل علــى التــوالي( أو للإســهال ) ٤٣,٠و ٠٤,٠و ٢٦,٠ هــو المصــححالنســبي معــدل الاختطــار) على التوالي( من الأطفال الذين لم يصـابوا بعـداوى سـابقة. وكانـت العـداوى اللاحقـة ٨٠,٠و ٧١,٠و ٣٢,٠، المصحح الثانيـة كانـت ناجمـة علـى الأرجـح علمـًا بـأن العـداوى (٢٠,٠عـداوى الأولـى )قيمـة الاحتمـال = أقل وخامة بكثيـر مـن ال على أن دراسة واحدة في الهند أشارت إلى أن خطر الإصابة بـالمرض ٠١.(٥٠,٠آخر)قيمة الاحتمال = Gمن نمط ٩التعرض لعدة عداوى.الوخيم استمر بعد الطبيعية لا ترتبط بانتظام بالإسهال الوخيم أو بالمرض عدوى الفيروسات العجليةالمناعة فإن منقوصيوفي المرضى المعانين من نقص المناعة الخلقي، أو الـذين ولو أن عملية طرح الفيروس قد تكون مطوَّ لة. بيد أن الأفراد ، المجموعي مطوَّ ل، وحتى الوخيم، و ال EGVRبمرض صابون أحيانًا الأعضاء الصلبة، ي نقل خضعوا لعمليات نقل نقي العظام، أو )فتــرة ثقــة مــرة ٣,٢د فــي جنــوب أفريقيــا أعلــى بمقــدار الحــا EGVRمــرضوكــان المعــدل التقــديري لانتشــار ٣١ك.هِلــم ُال وتبـين لدراسـة ٤١منها بين الأفراد غير المصـابين بـه. الأيدزفي صفوف المصابين بفيروس ( ٩,٢-٨,١: ٪٥٩بنسبة ُأجريـــت فـــي مـــلاوي أنـــه لـــيس هنـــاك مـــن فـــوارق فـــي وخامـــة مـــرض الفيـــروس العجلـــي بـــين الأطفـــال المصـــابين وغيـــر طفـًلا غيـر ٥٤و الأيـدزطفـًلا مصـابًا بفيـروس ٩٢، ولكـن مـن أصـل مـن نـزلاء المستشـفيات الأيـدزالمصابين بفيروس ( طرحـوا الفيـروس ٪١٢ن الأطفـال المصـابين )مـ ٦عـة، فـإن مصاب به ممن أكملوا ثلاثة أسابيع علـى الأقـل مـن المتاب -٠,١: ٪٥٩]فتـرة ثقـة بنسـبة ٧,٤ل غيـر المصـابين )معـدل الاختطـار ( من الأطفـا٪٤ارنة مع طفلين )العجلي، بالمق ٥١بين الطرح والإسهال. أي ربطكن هناك ي. ولم (٥٠,٠[، قيمة الاحتمال=٥,١٢ أن مــن المعتقــد ، إلا عــدوى الفيــروس العجلــي مــنلحمايــة المرتبطــة باعوامــل المناعيــة لولــيس هنــاك مــن تحديــد كــاف ل اسـتجابات الأضـداد المصـليةتتسـم بالأهميـة. واسـُتخدمت 7PVو 4PVإزاء بروتينـات الاسـتجابات المناعيـة أن عموما ً هن ــــة الحي ــــة الخاضــــعة كمقيــــاس لاســــتمناع كــــل لقاحــــات الفي ــــروس العجل ــــي المو " AgI"لغلوبولين المن ــــاعي الخاصــــة ب ــــا ٦١للتقييم. ,seniccaV .sde ,P tiffO ,W nietsnerO ,S niktolP :nI .seniccav surivatoR .la te FH kralC ٣١ .786-966:3102 ,srednuaS reiveslE .de ht6 etuca rof noitasilatipsoh fo nedrub eht no yduts trohoc raey-eviF .la te JM emoorG ٤١ laitnetop :nerdlihc detcefninu-VIH dna detcefni-VIH nacirfA ni esaesid laeohrraid .871-371A:1 lppuS 03 ,2102 ,eniccaV .eniccav surivator fo stifeneb fo emoctuo dna noitatneserp no noitcefni VIH tnatimocnoc fo tceffE .la te AN effilnuC ٥١ .555–055:)1829(853 ,1002 ,tecnaL .nerdlihc naiwalaM ni sitiretneortsag surivator surivator detaunetta evil fo ycaciffe dna ytefas ,ytilauq eht erussa ot senilediuG ٦١ troper lacinhceT OHW ,7002 ,noitazinagrO htlaeH dlroW ,aveneG .)3 xennA eniccav /srt/snoitacilbup/slacigoloib/ytitne/tni.ohw.www//:ptth morf elbaliavA .149 seires .3102 yraunaJ dessecca ,fdp.seniccav02%surivator02%302%xennA/surivator/seniccav/saera 6 الفيروس العجليلقاحات أو الحيواني إن اللقاحات المتوافرة حاليًا هي ذريات حية، وفموية، وموهنة من الفيروس العجلي ذات المنشأ البشري و/ اللقـاح الأحـادي ن مضـادان للفيـروس العجلـي فـي الأسـواق الدوليـة همـا: افمويـ نتتنسَّـخ فـي الأمعـاء. وهنـاك لقاحـاالتـي فــي ريكسنســارت ببلجيكــا( slacigoloiB enilKhtimSoxalG)مــن إنتــاج شــركة ®xiratoRالمســمى (1VR) التكــافؤ فــي وســت بوينــت .cnI .oC &kcreM)مــن إنتــاج شــركة ®qeTatoR( المســمى 5VRواللقــاح الخماســي التكــافؤ ) لقـاح علـى التـوالي. ولا يتـوافر 5VR و 1VRهـذين اللقـاحين علـى أنهمـا بالولايات المتحدة(. وُيشار في هذه الوثيقـة إلـى للمنتجـات الطبيـة البيولوجيـة فـي uohznaL، والذي ينتجه معهد للفيروس العجلي المستخلص من الحملان uohznaL قــة لــن إن الوثيت نــام، فــي الأســواق الدوليــة ولــذا فــيــفــي في cavyloP، مــن إنتــاج شــركة k1M-nivatoRالصـين، ولقــاح يلي من فقرات. تتناولهما بالبحث فيما وثمـة مبـادئ توجيهيـة صـادرة عـن منظمـة الصـحة العالميـة لضـمان جـودة، ومأمونيـة، وكفـاءة اللقاحـات الموهنـة الحيـة ٥١للفيروس العجلي. )المجفد والسائل( لفيروس العجليل المضاد الأحادي التكافؤ يالبشر لقاحال التـــي تــم عزلهـــا مــن حالـــة للالتهــاب المعـــوي المعـــدي ]8[P1Gهـــو لقــاح فمـــوي حــي ناشــئ عــن ذريــة 1VRإن لقــاح ذريـــة اللقـــاح المـــوهن الن ـــاتج، توليـــدويـــتم متعـــددة فـــي زراعـــة الخلاي ـــا لإمـــرارات . وقـــد خضـــعت هـــذه الذريـــةالرضـــيعي مركــب ســائل جــاهز إعــداد، ثــم تــم بعــد ذلــك وفــي بــادئ الأمــر ُأعــدَّ اللقــاح كلقــاح مجفــد، فــي خلايــا فيــرو. 4144XIR وينبغـي للاسـتخدام الفمـوي، وأنبـوب َضـغوط. اثنـين: جهـازشـكلين فـي ذاتهـا 4144XIRللاستخدام ويحتوي علـى ذريـة حفظ اللقاح في محيط تتراوح حرارته بين درجتين إلى ثماني درجات مئوية، مع حمايته من التعـرض للضـوء. ومـن ي ُأن من جسيمات الفيروس العجلـي البشـرية الموهنـة مـن – )05DICC(عدية للزراعة الخلوية الجرعة الوسطية الم ُ –٠١٠,٦ وتحتوي كل جرعة على مسَتعلق لا يقل عـن وتبلغ فترة صلاحية استخدام اللقاح ثلاث سنوات. تجميده.الواجب تجنب مـل للمركـب السـائل. ومـن الواجـب اسـتخدام اللقـاح فـورًا ٥,١مـل للمركـب المجفـد و ١بلـغ الحجـم . وي]8[P1Gالتوليفـة 1VRبعد الاستنشاء )بالنسبة للمركـب المجفـد( أو بعـد الفـتح )بالنسـبة للمركـب السـائل(. وفـي حـال عـدم اسـتخدام لقـاح ة جـدر ٥٢درجات مئوية( أو في ظل حرارة محيطية تقل عن ٨-٢المستنشأ على الفور فإن بالمستطاع تخزينه مبرَّ دًا ) أجهـزة الاسـتخدام الفمـوي غيـر مجهـزة اللقاحـات أو وقـواريرسـاعة. ٤٢مئوية، إلا أن من الواجب إعطاؤه فـي غضـون .41 MVV( في حين أن للأنبوب الضغوط لصاقة من طراز MVV) حرارتهارصد للصاقات ب اللقاح بفاصل زمني لا يقل عن أربعة أسابيع. ووفقًا لجهة التصنيع فإن الجرعة الأولى يجـب أن ُتعطـى وُتعطى جرعتا أســابيع فــأكثر بينمــا ُتعطــى الجرعــة الثانيــة للأطفــال قبــل بلــوغ الأســبوع الرابــع ٦إلــى الرضــع الــذين يبلغــون مــن العمــر توصي بها منظمـة الصـحة العالميـة انظـر توصـيات وللاطلاع على الجداول الزمنية التي ٨١، ٧١والعشرين من العمر المنظمة أدناه. _xiratoR/ytilauq_eniccav/sdradnats_noitazinummi/ytitne/tni.ohw.www//:ptth انظر: ٧١ fdp.9002_txet_tresni_tcudorp_ebut_diuqil xiratoR/ytilauq_eniccav/sdradnats_noitazinummi/ytitne/tni.ohw.www//:ptth_ انظر: ٨١ fdp.9002_txet_tresni_tcudorp_rotacilppa_laro_diuqil 7 البقري المتفارز الخماسي التكافؤ المضاد للفيروس العجلي - اللقاح البشري من الفيروسات العجليـة المتفـارزة مستخلصـة مـن ذريـات والديـة بشـرية وبقريـة ٥هو لقاح فموي يحتوي 5VRإن اللقاح 1Gوهـي 7PVبروتينات أنماط واحدًا من 3CWوتنتج أربعة من المتفارزات المستندة إلى .)3CW(للفيروس العجلي من الذرية البقرية، فـي حـين أن الفيـروس المتفـارز 4PVلبروتين ]5[7P ونمط من الذريات البشرية 4G و3G و 2G و يــتم توليــد ة الوالديــة البقريــة. و مــن الذري ــ 6Gبــروتين والمــن الذريــة البشــرية 4PVلبــروتين ]8[A1P نمــط الخــامس ينــتج المتفارزات بعد ذلك في خلايا فيرو باستخدام التقنيات المعتادة لزراعة الخلايا. مــن الوحــدات الُمعديـة لكــل ٠١٦ x ٨,٢ - ٠,٢مــل( مــن اللقــاح علــى عيـار أدنــى يبلــغ تقريبــًا ٢وتحتــوي كــل جرعــة ) الخمـس فـي محلـول دارئ ومثبِّـت ينبغـي تخزينـه فـي محـيط تتـراوح حرارتـه بـين جرعة إجمالية. وُتعلَّق الذريات المتفـارزة . وبعـد اسـتخراج اللقـاح مـن التبريـد يتعـين اسـتخدامه 5VRدرجتـين إلـى ثمـاني درجـات مئويـة. ولا يجـوز تجميـد اللقـاح .MVVأنابيب اللقاح غير مجهزة بلصاقات أن بأسرع ما يمكن. ويشار إلى جرعــات فمويــة فــي الشــهر الثــاني، والرابــع، ٣الــذي توصــي بــه جهــة التصــنيع علــى إعطــاء ويــنص الجــدول الزمنــي والسادس من العمر. وينبغي إعطاء الجرعة الأولى بين سن ستة أسابيع واثني عشر أسبوعًا علـى أن ُتعطـى الجرعـات ات الـثلاث بحلـول الأسـبوع بإعطاء كـل الجرعـ اللاحقة بفواصل زمنية بين أربعة وعشرة أسابيع. وتوصي جهة التصنيع وللاطـــلاع علـــى الجـــداول الزمنيـــة التـــي توصـــي بهـــا منظمـــة الصـــحة العالميـــة انظـــر ٩١الثـــاني والثلاثـــين مـــن العمـــر. توصيات المنظمة أدناه. الفيروس العجليفعالية لقاحات نجاعة و تبلــــغ أقصــــى درجاتهــــا إزاء 5VRو 1VRلقــــاحي نجاعــــة أن ٠٢يوضــــح اســــتعراض حــــديث أجرتــــه مؤسســــة كــــوكرين فـي الأقـاليم الفرعيـة ذات المعـدلات المنخفضـة جـدًا أو المنخفضـة مـن وفيـات الأطفـال والبـالغين الـوخيم EGVRمـرض علمـًا بــأن ١٢مـن طبقـات الوفيـات المعتمـدة فـي منظمـة الصـحة العالميـة علـى النحـو المحـدد أدنـاه(، Bو A)الطبقتـان ن أيضـًا فـي الأقـاليم الفرعيـة ذات المعـدلات العاليـة لوفيـات الأطفـال والمعـدلات العاليـة أو العاليـة اهذين اللقاحين ناجعـ علـى لقـاح عشـوائيا ً اختبـارًا مضـبطا ً ١١واسـتنادًا إلـى ٠٢مـن طبقـات المنظمـة(. Eو Dجدًا لوفيات البالغين )الطبقتان _qeTatoR/ytilauq_eniccav/sdradnats_noitazinummi/ytitne/tni.ohw.www//:ptth انظر: ٩١ fdp.ip_qetator/qetator/r/sralucric_ip/asu/tcudorp/moc.kcrem.www//:ptth dna fdp.tresnI_tcudorP .esu ni seniccav :aeohrraid surivator gnitneverp rof seniccaV .la te K resieW-seraoSانظر: ٠٢ .125800DC:11 ,2102 ,weiveR citametsyS esabataD enarhcoC إلـى Aة وعبء المرض فقد ُقسِّمت الأقاليم الفرعية لمنظمة الصحة العالمية إلى طبقات )من وراء تيسير تحليلات أسباب الوفا سعيا ً ١٢ حيــث هنــاك معــدلات منخفضــة للغايــة مــن وفيــات A( اســتنادًا إلــى مســتويات وفيــات الأطفــال والبــالغين وذلــك علــى النحــو التــالي: الطبقــة E ذات المعــدلات المنخفضــة لوفيــات الأطفــال Cوفيهــا معــدلات وفيــات منخفضــة للأطفــال والبــالغين؛ والطبقــة Bالأطفــال والبــالغين؛ والطبقــة التي ترتفع فيها معدلات وفيـات الأطفـال وترتفـع للغايـة Eحيث ترتفع وفيات الأطفال والبالغين؛ والطبقة Dوالعالية لوفيات البالغين؛ والطبقة ؛ وٕاقلـــيم Eو Dم الفرعيـــة المنخفضـــة والمتوســـطة الـــدخل المدرجـــة فـــي النمـــوذج هـــي: الإقلـــيم الأفريقـــي: معـــدلات وفيـــات البـــالغين. والأقـــالي . يرجـى الرجـوع إلـى B؛ وٕاقلـيم غـرب المحـيط الهـادئ: Dو B؛ وٕاقلـيم شـرق المتوسـط: Dو B؛ وٕاقلـيم جنـوب شـرق آسـيا: Dو Bالأمـريكتين: يـــــــــة وتقســـــــــيم طبق ـــــــــات الوفي ـــــــــات المتـــــــــوافرة فـــــــــي ال ـــــــــرابط الت ـــــــــالي:قائمـــــــــة ال ـــــــــدول الأعضـــــــــاء بحســـــــــب أق ـــــــــاليم منظمـــــــــة الصـــــــــحة العالم ta elbaliava mutarts ytilatrom dna noiger OHW yb setatS rebmeM fo tsiL/tni.ohw.www .٣١٠٢يناير ، المؤرخ في كانون الثاني/ fdp.ne_481-281_setats_rebmem/ne/3002/rhw/ytitne 8 فـــإن الاســـتعراض المـــذكور لمؤسســـة كـــويكرن أظهـــر أن 5VRوســـتة اختبـــارات مضـــبطة عشـــوائية علـــى اللقـــاح 1VR مـع ٪٠٩إلـى ٪٠٨ن مـن المتابعـة تتـراوح بـين مـا يقـرب مـن أو سـنتي الـوخيم بعـد سـنة و/ EGVRمـرضالحمايـة مـن تقريبـًا علـى ٪٠٦إلـى ٪٠٤ بالمقارنـة مـع نجاعـة بنسـبة Aعف معتـدل للمناعـة علـى مـدى فتـرة المراقبـة فـي الطبقـة ض َ .Eمدى سنتين من المتابعة في الطبقة ولكن بما أن انتشار مرض الفيروس العجلي الوخيم أعلى بكثير في المناطق التي ترتفـع فيهـا معـدلات وفيـات الأطفـال فـإن أعـداد حـالات ووفيـات المـرض الـوخيم التـي يمكـن تفاديهـا بفضـل اللقاحـات فـي المنـاطق المـذكورة هـي أعلـى علـى ٢٢، ٣مناطق معدلات الوفيات المنخفضة رغم انخفاض نجاعة اللقاحات.جح مما هو قائم في الأر أجــري معظمهــا فــي البلــدان المرتفعــة الــدخل والمتوســطة الــدخل، واســتعراض مراقبــةوأشــار اســتعراض وصــفي لدراســات في البلدان الصناعية إلـى حـدوث انخفـاض بـالغ فـي عـبء المـرض فـي غضـون بضـعة والأثر الضبطمنتظم لدراسات طفـال الأكبـر سـنًا والبـالغين سنوات من إعطـاء اللقاحـات وٕالـى بعـض البينـات عـن نشـوء حمايـة قطيعيـة فـي صـفوف الأ نطــلاق المواســم كمــا تــدل البيانــات علــى أن التطعــيم المضــاد للفيــروس العجلــي قــد أدى إلــى تــأخير ا غيــر المطعَّمــين. ٤٢، ٣٢السنوية والحد من ضخامتها في عدد من البلدان المرتفعة الدخل. بانخفــاض الوفيــات المرتبطــة 1VRفــي المكســيك والبرازيــل التــي ُأجريــت بعــد اســتخدام لقــاح المراقبــةوأفــادت دراســات الوفيات تالمكسيك وصل الانخفاض التقديري في معدلا وفي ٦٢، ٥٢بالإسهال في صفوف الرضع وصغار الأطفال. فتـرة ثقــة ، ٪١٤شـهرًا )انخفـاض نسـبي بمقـدار ١١المرتبطـة بالإسـهال إلـى أشـده بـين الرضـع ممـن تقـل أعمـارهم عـن . كما كان هناك انخفاض نسبي لدى الأطفال بـين الشـهر الثـاني عشـر والثالـث والعشـرين (٪٧٤ - ٪٦٣: ٪٥٩بنسبة (، غير أنه لم ُيلحظ أي انخفاض ملموس في صفوف الأطفـال ٪٩٣ - ٪٧١: ٪٥٩، فترة ثقة بنسبة ٪٩٢من العمر ) البرازيـل أشـارت دراسـة وفـي ٥٢(.٪٦٢ - ٪٤١: ٪٥٩، فترة ثقة بنسـبة ٪٧شهرًا ) ٩٥و ٤٢اوح أعمارهم بين ممن تتر قارنـــت بـــين المعـــدلات المتوقعـــة المســـتندة إلـــى اتجاهـــات حقبـــة مـــا قبـــل اللقاحـــات إلـــى أن معـــدلات الوفيـــات المرتبطـــة (. وحـدثت أضـخم الانخفاضـات فـي ٪٤٤ - ٪٦: ٪٥٩)فتـرة ثقـة بنسـبة ٪٢٢بنسبة من المنتظر كانت أقل بالإسهال والـذين حصـلوا علـى أعلـى معـدلات التطعـيم. الأطفـال دون سـن الثانيـة( فـي صـفوف ٪٨٢ - ٪٢٢معدلات الوفيات ) ( لـدى ٪٩٢ - ٪٠٣: ٪٥٩، فترة ثقـة بنسـبة ٪٤ت معدلات أقل لانخفاض الوفيات )ك فقد لوحظوعلى النقيض من ذل التطعـيم أثنـاء فتـرة ، والذين لـم يكونـوا يتمتعـون بالأهليـة العمريـة لتلقـي الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين الثانية والرابعة ٦٢الدراسة. noitcetorp ecudni 5VR dna1VR seoD :4–1 selbaT – ecnedive cifitneics fo gnidarG ٢٢ ?sgnittes ytilatrom hgih dna wol ni htob nerdlihc gnuoy ni ytilatrom dna ytidibrom surivator tsniaga noitcetorp_5vr_1vr_darg_surivator /srepap_noitisop/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptth morf elbaliavA -tifeneB A :noitaniccaV surivatoR rof snoitcirtseR egA eht gnivomeR .la te MM letaP ٣٢ .0331001e :9 ,2102 ,enicideM SoLP .sisylanA gniledoM ksiR laro eht htiw noitaniccav surivator fo tcapmi dna ssenevitceffe fo yrammuS .la te C otniuqaiG ٤٢ namuH .seirtnuoc dezilairtsudni ni ecneirepxe eht fo weiver citametsys a :eniccav surivator tnelavatnep .847–437:7 ,1102 ,seniccaV aehrraid doohdlihc morf htaed no noitaniccav surivator fo tceffE .la te V nosdrahciR ٥٢ .503–992:263 ,0102 ,enicideM fo lanruoJ dnalgnE weN .ocixeM ni enituor retfa snoissimda dna ytilatrom aeohrraid ni enilceD .la te MG omraC od ٦٢ 4201001e:8,1102 ,enicideM SoLP .sisylana seires-emit a :lizarB ni noitazinummi surivator doohdlihc 9 لتقوم تحديدًا بتقدير الفوارق في الوفيات الناجمة عن كل الأسـباب بـين جـداول ولم ُتجر أية اختبارات مضبطة عشوائية وتـدل ٠٢اللقاحات الزمنية المختلفة أو بين الدراسات في مختلف طبقات الوفيات المعتمدة في منظمة الصحة العالمية. يتمتعــان بقــدر أكبــر مــن النجاعــة عنــد إعطــاء 5VRو 1VRأن لقــاحي تالحــالا ضــبطالمســتقاة مــن دراســات البيانــات مـن الحمايـة أيضـًا بعـد سلسـلة غيـر كاملـة مـن التطعـيم. وعلـى سـبيل المثـال فـإن ا ًإلا أنه قـد يحقـق قـدر العلاج الكامل، ٧٢، ٠٢الكامل المؤلف من ثلاث جرعات.النظام قبل استكمال EGVRمرضيبدى فعالية بالغة ضد 5VRلقاح للدراسة. 5VRو 1VRولم تخضع قابلية التبادل بين لقاحي مشــتركًا ا ًالتــي تشــهد َجولان ــ فــي البلــدان EGVRمــرضبقســط متماثــل مــن النجاعــة إزاء 5VRو 1VRويتمتــع اللقاحــان علـى أن البينـات غيـر .الغيريـة الـنمط ، ممـا يـدل علـى دور هـام للمناعـة المحصِّ ـنةلـذرياتلمجموعة متنوعة بشـدة مـن ا ضـًا فـي الحمايـة مـن العـدوى اللاحقـة للفيـروس العجلـي. ضـطلع بـدور أيتالـنمط المثليـةأن المناعـة إلـىالمباشـرة تشـير الانتقـاء سـمات ذريـات الفيـروس المـذكور الموجـودة فـي البيئـة بعـد مرحلـة التطعـيم لاسـتبعادوتـدعو الحاجـة إلـى تحديـد ١١النمط. ثليةالم" نتيجة الضغط الطويل الأجل الذي تمارسه المناعة تةالُمفل ِريات "السكاني للذ مدة الحماية لا تتمتع الاختبارات المضبطة العشوائية المنشورة بقوة كافية تتـيح لهـا أن تسـتخلص بشـكل قـاطع مـا إذا كانـت النجاعـة أشـارت الاختبـارات المضـبطة العشــوائية 5VRللقـاح وفيمـا يتعلــق با .5VRأو لقـاح 1VRتضـعف أم لا بالنسـبة للقـاح : ٪٥٩)فتـرة ثقـة بنسـبة ٪٨٩ديريـة إزاء المـرض الـوخيم بلغـت بلـدًا إلـى أن النجاعـة التق ١١التـي شـملت أشخاصـًا مـن ( فـــي الموســـم ٪٩٩ - ٪٩٤: ٪٥٩)فت ـــرة ثقـــة بنســـبة ٪٨٨الموســـم الأول للفيـــروس العجلـــي و( أثنـــاء ٪٠٠١ - ٪٨٨ تمديــد لهــذا الاختبــار انخفاضــًا متواصــًلا فــي عــدد حــالات الإدخــال إلــى المستشــفيات بســبب مــرض وأظهــر ٨٢الثــاني. وكانـت التقـارير الـواردة مـن الاختبـارات المضـبطة العشـوائية ٩٢الفيروس العجلي بعد ثلاث سـنوات أيضـًا مـن التطعـيم. أثنـاء الموسـم الثـاني مـن المتابعـة إزاء مرض الفيروس العجلي الـوخيم 1VRمتسقة مع انخفاض بسيط في نجاعة لقاح ( فـي أمريكـا ٪٧٨ - ٪٦٦: ٪٥٩)فتـرة ثقـة بنسـبة ٪ ٩٧( إلـى ٪٢٩ - ٪٧٦: ٪٥٩)فترة ثقة بنسـبة ٪٣٨وذلك من : ٪٥٩)فتـــــــــــرة ثقـــــــــــة بنســـــــــــبة ٪٦٨( إلـــــــــــى ٪٩٩ - ٪٠٩: ٪٥٩)فتـــــــــــرة ثقـــــــــــة بنســـــــــــبة ٪٦٩ومـــــــــــن ٠٣اللاتينيـــــــــــة ُأجـري فـي ثـلاث منـاطق مرتفعـة الـدخل فـي 1VRوأشار اختبار مضبط عشـوائي للقـاح ١٣( في أوروبا.٪٢٩ - ٪٦٧ surivatoR gnitneverP ni nemigeR noitaniccaV )5VR( ®qeTatoR etelpmocnI na fo ssenevitceffE .la te TF gnaW ٧٢ .]tnirp fo daeha bupE[ ,2102 ,lanruoJ esaesiD suoitcefnI cirtaideP ehT .setatS detinU eht ni sitiretneortsaG tnatrossaer )3CW( enivob-namuh tnelavatnep fo ycaciffe dna ytefaS .la te T irakiseV ٨٢ detaicossa gnicuder dna sitiretneortsag surivator gnitneverp ni eniccav surivator .33–32:453 ,6002 ,enicideM fo lanruoJ dnalgnE weN ehT .noitazilitu ecruoser erac htlaeh hsinniF ni ,®qeTatoR ,eniccav surivator tnelavatnep eht fo ycaciffE .la te T irakiseV ٩٢ .6831–9731 :961 ,0102 ,scirtaideP fo lanruoJ naeporuE .ydutS noisnetxE hsinniF eht :ega fo sraey 3 ot pu stnafni surivator namuh detaunetta evil laro na fo ytefas dna ycaciffE .la te CA serahniL ٠٣ , desimodnar a :stnafni naciremA nitaL ni efil fo sraey 2 tsrif eht gnirud sitiretneortsag surivator tsniaga eniccav .9811–1811:173 ,8002 ,tecnaL .yduts III esahp dellortnoc-obecalp ,dnilb-elbuod sitiretneortsag surivator tsniaga eniccav surivator namuh fo ycaciffE .la te T irakiseV ١٣ dnilb-elbuod ,desimodnar :stnafni naeporuE ni efil fo sraey 2 tsrif eht gnirud .3671–7571:073 ,42 ,7002 .tecnaL .yduts dellortnoc 01 ( خــلال ٪٠٠١ - ٪٥,٧٦: ٪٥٩)فتــرة ثقــة بنســبة ٠٠١الــوخيم بنســبة EGVRمــرضآســيا إلــى نجاعــة متواصــلة إزاء ٢٣السنة الثالثة من العمر. لكبــرى إلــى فــي ثلاثــة بلــدان فــي أفريقيــا جنــوب الصــحراء ا 5VRوعلــى النقــيض مــن ذلــك فقــد أشــارت دراســة عــن لقــاح الــوخيم علــى مــدى فتــرة EGVRمــرض( إزاء ٪٧,٤٥ - ٪١,٩١: ٪٥٩)فتــرة ثقــة بنســبة ٪٣,٩٣نجاعــة تقديريــة تبلــغ ( أثنــاء الســنة الأولــى بعــد ٪٤,٩٧ - ٪٢,٠٤: ٪٥٩)فتــرة ثقــة بنســبة ٪٢,٤٦المتابعــة الكاملــة مــع نســبة تقديريــة تبلــغ وفيمــا يتعلــق بلقــاح ٣٣( فــي الســنة الثانيــة بعــد التطعــيم.٪٤,٤٤ - ٪٧,٥١: ٪٥٩)فتــرة ثقــة بنســبة ٪٦,٩١والتطعــيم في جنوب أفريقيا فإن النتـائج المستخلصـة مـن المتابعـة الممـددة لاختبـار مضـبط عشـوائي ليسـت حاسـمة بـالنظر 1VR ٤٣إلى افتقار دراسة التمديد إلى القوة. فـي 1VRتتوافر في الوقت الراهن معلومات كافيـة لإصـدار توصـية عامـة بشـأن الحاجـة إلـى جرعـة ثالثـة مـن لقـاح ولا الوخيم في EGVRمرضر اختبار مضبط عشوائي لتقدير نجاعة اللقاح المذكور مباشرة إزاء السلسلة الأولية. ولم ُيظه ِ ٪٨٥ن وثـلاث جرعـات مـن اللقـاح حيـث بلغـت النجاعـة جنـوب أفريقيـا ومـلاوي أيـة فـوارق مهمـة إحصـائيًا بـين جـرعتي ٥٣( علـــى التـــوالي.٪٨,٧٧ - ٪٤,٢٤: ٪٥٩)فتـــرة ثقـــة بنســـبة ٪٧,٣٦( و٪٤٧ - ٪٧,٥٣: ٪٥٩)فتـــرة ثقـــة بنســـبة الـوخيم وعلـى مـدى موسـمين متعـاقبين لهـذا EGVRمـرضإزاء 1VRولكن نجاعة جرعتين أو ثلاث جرعات مـن لقـاح )قيمـــــــة ٪٥٨( و٧٨٤,٠)قيمـــــــة الاحتمـــــــال= ٪٢٣جنـــــــوب أفريقيـــــــا نســـــــبة الفيـــــــروس بلغـــــــت فـــــــي صـــــــفوف أطفـــــــال وبالمثـل، ورغـم ملاحظـة حـدوث انخفـاض ملمـوس فـي ٤٣( علـى التـوالي، بالمقارنـة مـع فئـة الغفـال.٦٠٠,٠الاحتمـال= أدنى ممـا شـهدته فئـة ( فإن هذا الانخفاض كان٧٠٠,٠؛ قيمة الاحتمال=٪٩٤وخامة في فئة الجرعتين )قدر من ال أي (. ويمكن أن يسهم القيام بدراسات أخرى ذات قوة كافية فـي ١٠٠,٠: قيمة الاحتمال= أقل من ٪٨٦الجرعات الثلاث ) اســتطلاع مــا إذا كانــت الجرعــات الإضــافية تحقــق تناســبًا مواتيــًا بــين المخــاطر والتكــاليف فــي المنــاطق ذات المعــدلات ٦٣بدوره إزاء الإسهال الوخيم الناجم عن الفيروس العجلي. ا ًتطعيم الجزئي ناجعالعالية للوفيات وما إذا كان ال fo raey driht eht gnirud deniatsus ycaciffe 4144XIR eniccav surivatoR .la te BK auhP ٢٣ .7554–2554:03 ,2102 ,eniccaV .noitalupop naisA na ni lairt lacinilc dezimodnar a :efil surivator ereves tsniaga eniccav surivator tnelavatnep fo ycaciffE .la te EG hamrA ٣٣ ,desimodnar a :acirfA narahaS-bus ni seirtnuoc gnipoleved ni stnafni ni sitiretneortsag .416–606:673 ,0102 ,tecnaL .lairt dellortnoc-obecalp ,dnilb-elbuod nemiger eniccav-surivator esod 3 ro 2 fo yticinegonummi dna ycaciffE .la te AS ihdaM ٤٣ ,dezimodnar a :snosaes-surivator evitucesnoc owt revo nerdlihc nacirfA htuoS ni .15-44A:1 lppuS 03 ,2102 ,eniccaV .lairt dellortnoc-obecalp ,dnilb-elbuod nacirfA ni aeohrraid ereves no eniccav surivator namuh fo tceffE .la te AS ihdaM ٥٣ .892-982:263 ,0102 ,enicideM fo lanruoJ dnalgnE weN .stnafni ot roirepus 1VR fo esod driht a gnivig sI :6–5 selbaT – ecnedive cifitneics fo gnidarG ٦٣ osla noitaniccav laitrap sI ;)5 elbaT( ?eludehcs esod-2 dednemmocer yltnerruc eht //:ptth morf elbaliavA .)6 elbaT( ?aeohrraid surivator ereves tsniaga suoicaciffe esod_dr3_1vr_darg_surivator/srepap_noitisop/noitazinummi/tni.ohw.www 11 اللقاحات واحتياطاتهامأمونية اختبـــارًا ١٤لـــم َيلحـــظ اســـتعراض حـــديث لنجاعـــة ومأمونيـــة اللقاحـــات الحاليـــة للفيـــروس العجلـــي والـــذي اشـــتمل علـــى بـت وقـف الجـدول مشتركًا وجود أي فوارق بين فئات اللقاحات وفئات الغفال من حيث الأحـداث التـي تطلَّ ٦٨١ ٣٦٢و ٩١الزمني للتطعيم. بــين الأســبوع الســادس والأســبوع الأيــدزمــن الرضــع المصــابين بفيــروس ٠٠١وكشــف اختبــار مضــبط عشــوائي ضــم وأن هــذه الجرعــات قــد أحــدثت 1VRالعاشــر مــن العمــر فــي جنــوب أفريقيــا عــن تحمــل جيــد لــثلاث جرعــات مــن لقــاح وبالمثــل لــم يظهــر اختبــار ٧٣.الأيــدزالإضــرار بالحالــة المناعيــة أو مفاقمــة حالــة فيــروس اســتجابة مناعيــة طيبــة دون مــن متلقــي لقــاح ٨٨موســة فــي الحــوادث الخطيـرة وغيــر الخطيــرة فــي صــفوف مضـبط عشــوائي فــي كينيــا أي فــوارق مل الــذين تــم تطعــيمهم عنــد الأيــدزمــن متلقــي الغفــال المعرضــين لفيــروس ٩٨مقابــل الأيــدزالمعرضــين لفيــروس 5VR ٨٣الأسبوع السادس، والعاشر، والرابع عشر من العمر تقريبا. مــع اللقاحــات الأخــرى لبرنــامج تطعــيم الأطفــال، بمــا فــي ذلــك 5VRو 1VRوقــد اتضــح إن الإعطــاء المتــزامن للقــاحي ، )VPI(، ولقــاح شــلل الأطفــال المعطــل )PaTD(اللقــاح المشــترك المضــاد للخنــاق، وذيفــان الكــزاز، والشــهاق اللاخلــوي قترنـة، لا يخـل ولقاح المكورات الم، B، ولقاح الالتهاب الكبدي من النمط Bولقاح المستدمية النزلية المقترنة من النمط ومع أن لقاح شلل الأطفال الفموي قد يكون ٠٤، ٩٣.كثيرًا بالاستجابة المناعية المحصِّ نة أو بمأمونية اللقاحات المعنية له أثـر مثـبط علـى الاسـتجابة المناعيـة إزاء الجرعـة الأولـى لكـلا لقـاحي الفيـروس العجلـي، فـإن هـذا الإخـلال لا يسـتمر ١٤للقاحات ذلك الفيروس. التاليةبعد إعطاء الجرعات أسبوعًا من الحمل( لا تقللان كثيـرًا مـن الاسـتجابة ٧٣وعلى ما يبدو فإن الرضاعة الطبيعية والولادة المبتسرة )أقل من ٢٤، ٠٢للقاح الفيروس العجلي. eniccav surivator namuh fo yticinegonummi dna ,yticinegotcaer ,ytefaS .la te DA eleetS ٧٣ .acirfA htuoS ni stnafni evitisop-suriv ycneicifedonummi namuh ni 4144XIR .031–521:03 ,1102 ,lanruoJ esaesiD suoitcefnI cirtaideP ni ,)®(qeTatoR ,)VRP( eniccav surivator tnelavatnep eht fo ytefaS .la te FK nosresaL ٨٣ .07–16A:1 lppuS 03 ,2102 ,eniccaV .stnafni desopxe-VIH dna detcefni-VIH gnoma gnidulcni ,ayneK fdp.xirator_su/stessa/stcudorp/moc.ksg.su//:ptth انظر: ٩٣ fdp.ip_qetator/qetator/r/sralucric_ip/asu/tcudorp/moc.kcrem.www//:ptth انظر: ٠٤ ytefas fo weiver citametsys a :seludehcs eniccav surivatoR .la te K resieW-seraoS ١٤ 1VR gnisu seludehcs doohdlihc fo seiduts lanoitavresbo dna sTCR morf ycaciffe dna elbaliavA .2102 ,hcraeseR eniccaV rof evitaitinI/OHW ot tropeR .seniccav 5VR dna morf.ohw.www//:ptthte_K_seraoS/lirpa/2102/sgniteem/egas/noitazinummi/tni_ .3102 yraunaJ dessecca ,fdp.surivator_lirpA_EGAS_la surivator tnatrossaer )3CW( enivob-namuh tnelavatnep fo ycaciffE .la te GM aievoG ٢٤ ,lanruoJ esaesiD suoitcefnI cirtaideP ehT .ycneuqerf gnideeftsaerb no desab eniccav .856–656:72 ,8002 21 وتتمثــل موانــع اســتخدام لقاحــات الفيــروس العجلــي فــي فــرط الحساســية إزاء أي مكــون مــن مكوناتهــا والعجــز المنــاعي . ومـن الواجـب تـأخير التطعـيم فـي حـال الإصـابة بالتهـاب )DICS(الوخيم بما في ذلك العوز المناعي المشـترك الـوخيم يوصـى بإعطـاء هـذه اللقاحـات روتينيـًا للرضـع ممـن معوي معدي وخيم جار أو بحمى مع اعتلال معتدل أو وخـيم. ولا المعانين من تشوهات معوية تجعلهم عرضة للإصابة بالانغلاف.سبقت إصابتهم بالانغلاف أو بدنا تامة الطول للفيـروس الحلقـي الخنزيـري، كمـا اكُتشـفت بعـد ذلـك 1VRتم الإبلاغ عن تلوث لقاح ٠١٠٢وفي عام ولا ُيعـرف عـن الفيـروس الحلقـي ٣٤.5VRدفعات سائبة من لقاح دنا هذا الفيروس في مستويات منخفضة من شدفات اللجنـة الاستشـارية العالميـة المعنيـة بمأمونيـة اللقاحـاتالخنزيـري أنـه يصـيب البشـر بالعـدوى أو المـرض. وقـد خلصـت علـى حـد سـواء وفوائـد تطعـيم 5VRو 1VRإلـى أنـه فـي ضـوء البيانـات السـريرية المستفيضـة الداعمـة لمأمونيـة لقـاحي الأطفــال إزاء الفيــروس العجلــي، فــإن الفوائــد المــذكورة تفــوق أي خطــر معــروف حالي ــًا ويــرتبط باســتخدام أي مــن هــذين ٤٤اللقاحين. خطر الانغلاف ®dleihSatoRأظهـــر الترصـــد فـــي مرحلـــة مـــا بعـــد التـــرخيص أن لقـــاح الفيـــروس العجلـــي المســـوَّق ســـابقًا والمســـمى الانغلاف، و ٥٤من المتلقين. ٠١ ٠٠٠: ١يقدر بنحو خطر انغلاف معزوا ًيحمل في طياته (lredeL-hteyW)شركة كتلة جسوسة في البطن، بطني وخيم متقطع، ودم في البراز، و سريريًا بألم يتسم الانسداد، وهو انغماد معوي يؤدي إلى وظهـرت الأولـى مـن الجرعـات الـثلاث للقـاح الفمـوي هـذه الحالـة الخطيـرة وربمـا القاتلـة أساسـًا بالجرعـة وُربطـت وٕاقيـاء. ومـا تـزال الآليـات الممِرضـة المتعلقـة بين الأطفال الذين تزيد أعمارهم على ثلاثة أشـهر. المعزوأعلى معدلات الخطر التحديد.فيروس العجلي رديئة نغلاف بعد التطعيم المضاد لللابا بــين الكافيــة لاســتبعاد المخــاطر النســبية الضــئيلة التــي تــربط وافتقــرت الاختبــارات المضــبطة العشــوائية حتــى الآن للقــوة نوافذ الخطر الضيقة مثل الفترة الفاصلة بين اليوم الأول واليوم السابع بعد الجرعـة والانغلاف في 5VRو 1VRلقاحي فـــي اختبـــارين 5VRأو 1VRبفعـــل لقـــاح علـــى أن ـــه ل ـــم ي ـــتم اكتشـــاف أي زيـــادة فـــي خطـــر الانغـــلاف٦٤، ٠٢الأولـــى. لقــاح مــنهم ٥٣ ٠٠٠ - ٠٣ ٠٠٠رضــيع )تلقــى ٠٧ ٠٠٠ - ٠٦ ٠٠٠مضــبطين عشــوائيين شــمل كــل منهمــا نحــو ٧٤، ٨٢.®dleihsatoRالفيروي العجلي( وتم تصميمهما لاكتشاف خطر يماثل ما ظهر عند استخدام لقاح .seniccav ni surivocric enicrop fo seiduts ytivitcefni dna raluceloM .la te DS nahanelCcM ٣٤ .3574–5474:92,1102 ,eniccaV .292–582 .pp ,0102 ,03انظر العدد ٤٤ ,aveneG .)91.20./B&V/OHW( nerdlihc gnuoy dna stnafni ni noitpecsussutni etucA ٥٤ /stnemucodseniccav/tni.ohw.www//:ptth ta elbaliavA .2002 ,noitazinagrO htlaeH dlroW .3102 yraunaJ dessecca ,fdp.046www/60FDPscoD gnitekramtsop :noitartsinimda eniccav surivator gniwollof noitpecsussutnI .la te PJ yrettuB ٦٤ .6603–1603:92 ,1102 ,eniccaV .ailartsuA ni margorP noitazinummI lanoitaN eht ni ecnallievrus ereves tsniaga eniccav detaunetta na fo ycaciffe dna ytefaS .la te MG soicalaP-ziuR ٧٤ .22–11:453 ,6002 ,enicideM fo lanruoJ dnalgnE weN .sitiretneortsag surivator 31 الحــالات تــم التحقيــق فــي التــرابط المحتمــل بــين لقــاح وضــبطوبالاعتمــاد علــى طــرق سلاســل الحــالات المضــبطة ذاتيــًا ٥٨٢مـريض حالـة ) ٥١٦وشـملت الدراسـة ٨٤والانغـلاف بعـد التمنيـع الروتينـي للرضـع فـي المكسـيك والبرازيـل. 1VR وُحـددت زيـادة فـي خطـر الانغـلاف بعـد يـوم واحـد إلـى سـبعة عملية ضـبط. ٠٥٠٢في البرازيل( و ٠٣٣في المكسيك و باستخدام كلتا طريقتي سلسلة الحـالات المضـبطة في صفوف الرضع في المكسيك 1VRأيام من الجرعة الأولى للقاح ، فتـرة ٨,٥معـدل الاحتمـال ) الحالات ضبطوطريقة (٣,٩ – ٠,٣: ٪٥٩؛ فترة الثقة بنسبة ٣,٥)معدل الحدوث، ذاتيًا . ولم ُيعثر على أي خطر ملموس لدى الرضع في البرازيـل بعـد الجرعـة الأولـى، إلا (٠,٣١ - ٦,٢ :٪٥٩الثقة بنسبة إلـى بعـد يـوم واحـد إلـى سـبعة أيـام مـن الجرعـة الثانيـة. وُنسـبت ٦,٢و ٩,١ظـت زيـادة الخطـر بعامـل قـدره بـين أنـه لوح رضـيع( ١٥ ٠٠٠كـل لالانغلاف في المكسـيك )نحـو حالـة واحـدة حالة من ٦٩زيادة سنوية مشتركة قدرها 1VRلقاح .المرض المذكورخمس وفيات ناجمة عن إلى جانبرضيع( ٨٦ ٠٠٠وفي البرازيل )نحو حالة واحدة لكل ٨٠٠٢المكسـيك خـلال الفتـرة في 1VRالتطعيم بلقاح للانغلاف في الرضع بعد واستباقيوُأجريت دراسة ترصد نشيط : ٪٥٩)فتـرة الثقـة بنسـبة ٨,١يومـًا مـن التطعـيم ١٣ف في غضـون وبلغ معدل الحدوث النسبي للانغلا ٩٤.٠٢٠٢ - ؛ قيمـــة ٥,١ – ٨,٠: ٪٥٩)فت ـــرة الثقـــة بنســـبة ١,١بعـــد الجرعـــة الأولـــى و (.١٠٠,٠؛ قيمـــة الاحتمـــال = ٥,١ – ٢,١ ٥,٦في غضون سبعة أيام مـن التطعـيم وكان معدل الحدوث النسبي للانغلاف ( بعد الجرعة الثانية.٨,٠الاحتمال = بعــد الجرعــة ٣,١( و١٠٠,٠؛ قيمــة الاحتمــال أقــل مــن ١,٠١ – ٤,٤: ٪ ٥٩بعــد الجرعــة الأولــى )فتــرة الثقــة بنســبة في غضون سبعة خطر الانغلاف المعزو(. وُقدِّر ٣,٠؛ قيمة الاحتمال = ١,٢ – ٨,٠: ٪٥٩الثانية )فترة الثقة بنسبة رضيع مطعَّم. ٠٠١ ٠٠٠بثلاث إلى أربع حالات إضافية من الانغلاف لكل لى للقاح أيام من الجرعة الأو وفـي أسـتراليا ُأبلـغ عـن زيـادة فـي الحـالات الملحوظـة للانغـلاف بالمقارنـة مـع الحـالات المتوقعـة بالنسـبة لكـلا اللقـاحين بلـغ الخطـر 1VRبين الأطفال ممن تتـراوح أعمـارهم بـين شـهر واحـد وثلاثـة أشـهر. وفيمـا يتعلـق باللقـاح 5VRو 1VR )فترة الثقة ٥,١ى سبعة أيام من الجرعة الأولى و( بعد يوم واحد إل١,٠١ – ٧,٠: ٪٥٩)فترة الثقة بنسبة ٥,٣النسبي الجرعـة الأولـى. وكانـت الأرقـام المنـاظرة فيمـا عقب واحد وعشرين يوما ً( بعد يوم واحد إلى ٩,٣ - ٤,٠: ٪ ٥٩بنسبة - ٣,١: ٪٥٩)فتــــرة الثقــــة بنســــبة ٥,٣( و٤,٥١ – ١,١: ٪٥٩)فتــــرة الثقــــة بنســــبة ٣,٥هــــي 5VRيتصــــل باللقــــاح ٦٤(.٦,٧ فـي الولايـات 5VRوعملـت دراسـتان أترابيتـان واسـعتان مـع متابعـة نشـيطة علـى تقـدير خطـر الانغـلاف بعـد تلقـي لقـاح ، 5VRجرعـة مـن لقـاح ٦٨٧ ٥٢٧وُأعطيـت خلالهـا ٠١٠٢ - ٦٠٠٢وغطت إحدى هاتين الدراستين الفتـرة المتحدة. جرعـــة أولـــى، إلـــى أطفـــال تتـــراوح أعمـــارهم بـــين الأســـبوع الرابـــع والأســـبوع الرابـــع والثلاثـــين. ٩٠٣ ٤٤٨بمـــا فـــي ذلـــك بـين متلقـي لقـاح الفيـروس العجلـي ومتلقـي اللقاحـات الطفليـة الأخـرى مـن وبالمقارنـة بـين معـدلات الإصـابة بـالانغلاف فـي فئتـي المقارنـة 5VRالفئـة العمريـة ذاتهـا لـم ُتلحـظ أي زيـادة مهمـة إحصـائيًا فـي خطـر الانغـلاف بعـد إعطـاء لقـاح وعثـرت ٠٥التطعـيم.أثنـاء نافـذة الخطـر الممتـدة مـن يـوم واحـد إلـى سـبعة أيـام أو مـن يـوم واحـد إلـى ثلاثـين يومـا عقـب ni noitaniccav surivator fo stifeneb htlaeh dna ksir noitpecsussutnI .la te MM letaP ٨٤ 2922–3822:463 ,1102 ,enicideM fo lanruoJ dnalgnE weN .lizarB dna ocixeM ssaM gniwolloF noitpecsussutnI fo ecnallievruS gnitekramtsoP .la te RF zeuqzáleV ٩٤ IPE(_)GGU(_ocixeM ni eniccaV surivatoR namuh tnelavonom eht fo noitcudortnI .447–637:13 ,2102 ,lanruoJ esaesiD suoitcefnI cirtaideP ehT .)NALP tnelavatnep a fo noitartsinimda gniwollof noitpecsussutni fo ksiR .la te MI iuhS ٠٥ ,noitaicossA lacideM naciremA eht fo lanruoJ eht :AMAJ .stnafni SU ni eniccav surivator .406–895:703 ,2102 41 PaTDمن متلقي لقاح ٢٦ ٠٢٨و 5VRمن متلقي لقاح ٥٨ ٧٩٣الدراسة الأخرى، التي قارنت خطر الانغلاف بين حــالات مؤكــدة مــن الانغــلاف علــى التــوالي فــي غضــون ثلاثــين يومــًا بعــد إعطــاء أي مــن اللقــاحين. وبلــغ ٥و ٦علــى ١٥(.٥,٣ – ٢,٠في المائة: ٥٩بة )فترة ثقة بنس ٨,٠معدل الاختطار النسبي للانغلاف وهكذا فإن الترصد بعد مرحلة التسويق لكلا لقاحي الفيروس العجلي المتاحين تجاريًا قد كشف، في بعض السـياقات لا رضــيع مطعَّـم( بعــد فتــرة وجيــزة مــن الجرعــة ٠٠١ ٠٠٠/٢ - ١كلهـا، عــن زيــادة صــغيرة فــي خطـر الانغـلاف )نحــو ®dleihSatoRمــرات عمــا كــان ملحوظــًا بالنســبة للقــاح ٠١ - ٥الخطــر فإنــه يقــل بمعــدل الأولــى. وعنــد وجـود هــذا المرخص به سابقًا، وتعتبر الفوائد المستخلصة من لقاحات الفيروس العجلـي للوقايـة مـن عـداوى هـذا المـرض المفضـية ٢٥إلى الإسهال الوخيم والوفاة أكبر بكثير من خطر الانغلاف. فـي مختلـف الأعمـار وضـمن الشـريحة العمريـة الموصـى بهـا 1VRالأولـى والأخيـرة مـن لقـاح ولم يترك إعطاء الجرعة ولا تتـوافر أيـة بيانـات عـن الخطـر المحتمـل لمثـل ٣٥أي أثـر علـى وقـوع أحـداث ضـارة خطيـرة بمـا فـي ذلـك الانغـلاف. عفويــة للانغــلاف فــي هــذه الأحــداث خــارج الشــريحة العمريــة الموصــى بهــا. وثمــة معلومــات محــدودة عــن المعــدلات ال ، كمـا أنـه ليسـت هنـاك أيـة بيانـات علـى الإطـلاق عـن خطـر EGVRمـرضالمناطق ذات الوفيـات العاليـة الناجمـة عـن الانغلاف بعد إعطاء التطعيم المضاد للفيروس العجلي في مثل تلك المناطق. تحسين الجداول الزمنية للتمنيع أن تصــمم الجــداول الزمنيــة للتطعــيم مــن الناحيــة المثاليــة لتــوفير الفوائــد لأولئــك الــذين يواجهــون أعلــى درجــات ينبغــي المخاطر من الأمـراض الوخيمـة والوفـاة. وبنـاء علـى البيانـات المجمعـة مـن الدراسـات المتعلقـة بــثمان وثلاثـين مجموعـة ٢٢و ٠١و ٨و ٦و ٣و ١منظمـة الصـحة العالميـة، فـإن نسـب سكانية، ثلاث منها على الأقل من كل إقليم مـن أقـاليم قـد وقعـت فـي الأسـبوع السـادس، والتاسـع، والثالـث عشـر، والخـامس EGVRمـرضفي المائة من مجموع أحـداث ٢٣و عشر، والسابع عشر، والسادس والعشرين، والثاني والثلاثين من العمر على التـوالي، ولـو أن هنـاك تغايريـة واسـعة بـين ومـع ٢قبـل الأسـبوع الثـاني والثلاثـين مـن العمـر. EGVRمـرضات السكانية. واقتصرت الوفيات علـى حـالات المجموع بلــدان العــالم للإدخــال إلــى المستشــفيات بســبب المــرض المــذكور قبــل أن هنــاك حــالات ضــئيلة نســبيًا فــي الكثيــر مــن الأسـبوع الثـاني عشـر مـن العمـر(، فـإن هـذا الجرعة الأولى المقررة للقاح الفيـروس العجلـي )عنـد الأسـبوع السـادس إلـى المــرض بــين صــغار الأطفــال أكثــر شــيوعًا فــي المنــاطق المنخفضــة الــدخل. وعلــى مــا يبــدو فــإن الأطفــال فــي الأســر المعيشية المعدمة، والريفية عادة، المعرضين لأشد مخاطر الوفاة هم الذين يواجهون عـدوى الفيـروس العجلـي فـي أبكـر ٢أدنى مستويات الحماية اللقاحية.موعد ويعانون من وقبــل أن ُتصــاب نســبة EGVRبمــرضوتعظيمــًا لأثــر لقــاح الفيــروس العجلــي فــإن مــن الواجــب إعطــاؤه قبــل الإصــابة ضخمة من المجموعة السكانية المستهدفة بعدوى طبيعية. ويعتمد أثر التطعيم المضاد للفيروس العجلي علـى الفعاليـة، tnelavatnep eht fo ytefas mret-trohs eht fo noitaulave gnitekramtsoP .la te J nilhguoL ١٥ .692–292:13,2102 ,lanruoJ esaesiD suoitcefnI cirtaideP ehT .eniccav surivator .06–35 .pp ,2102 ,6العدد انظر ٢٥ ?sega tnereffid ta eniccav fo esod tsrif eht retsinimda ot efas ti sI :7 elbat edarG ٣٥ morf elbaliavAdarg_surivator/srepap_noitisop/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptth_sega_esod_tsrif_efas 51 وفـــي البلـــدان الناميـــة التـــي تقــع فيهــا العــدوى الطبيعيـــة بشـــكل مبكــر فـــإن مـــن المستحســـن وحســن التوقيـــت، والتغطيـــة. ٤٥استكمال الجدول الزمني للتمنيع في مرحلة مبكرة من الطفولة ولو أن هذا أمر مستصعب برنامجيا. بحلـول الأسـبوع وكانت منظمة الصحة العالمية قد أوصت سـابقًا بالشـروع فـي عمليـة التمنيـع المضـاد للفيـروس العجلـي تكون المعدلات العفوية للإصـابة بـالانغلاف منخفضـة كمـا تقـول التقـارير. بيـد أن هـذه الخامس عشر من العمر حينما سـتبعد عـددًا ضـخمًا مـن الأطفـال مـن عمليـة التطعـيم، ولاسـيما فـي البلـدان المنخفضـة الـدخل حيـث السياسـة يمكـن أن ت َ تشيع حالات التأخير في تنفيذ التطعيم. وقــد اســُتخدم نمــوذج للــتكهن بعــدد الوفيــات التــي أمكــن تفاديهــا بفضــل التطعــيم المضــاد للفيــروس العجلــي وعــدد وفيــات د الموصــى بــه ســابقًا )الشــروع فــي الانغــلاف الناجمــة عــن لقاحــات الفيــروس العجلــي عنــد إعطائهــا وفقــًا للجــدول المقيَّ ــ والثلاثـين( بالمقارنـة مـع جـدول زمنـي يتـيح التطعـيم حتـى السـنة الأسبوع الخامس عشر والاسـتكمال فـي الأسـبوع الثـاني الثالثـــة مـــن العمـــر. وتـــم توزيـــع البلـــدان وفقـــًا لطبقـــات وفيـــات الأطفـــال المعتمـــدة فـــي منظمـــة الصـــحة العالميـــة وكانـــت قعـة لات التطعـيم المتو دالمدخلات هي تقديرات خاصة بكل طبقة عن وفيات الفيروس العجلي، ووفيات الانغلاف، ومع ٣٢بحسب أسبوع العمر، ونجاعة اللقاحات، وخطر الانغلاف المرتبط باللقاحات. حالــة وفــاة ناجمــة عــن الفيــروس العجلــي ٥٥١ ٠٠٨ووفقــًا لتقــديرات هــذا النمــوذج فــإن الجــدول المقيــد ســيكفل تفــادي حـالات الوفـاة مـن ٣٥٢( بينمـا يتسـبب فـي ٧١٢ ٠٠٧ - ٣٨ ٠٠٣المئـين الخـامس والتسـعين، - )المئـين الخـامس مـن وفيـات الفيـروس العجلـي ٣٠٢ ٠٠٠أمـا التطعـيم بـدون قيـود عمريـة فسيضـمن تفـادي (. ٩٨٦ - ٦٧بـالانغلاف ) (. وهكذا فـإن النمـوذج ٠٦١١ - ٧٣٢حالة وفاة بسبب الانغلاف ) ٧٤٥( بينما يتسبب في ١٨٢ ٠٠٥ - ٢٠١ ٠٠٠) - ٨١ ٠٠٧وفاة إضافية ناجمة عـن الفيـروس العجلـي ) حالة ٧٤ ٠٠٢توقع أن تسفر إزالة القيود العمرية عن تجنب ( بمـا يشـكل نسـبة تجميعيـة للفوائـد إلـى ١٧٤ - ١٦١حالة وفاة إضافية بالانغلاف ) ٤٩٢( وعن التسبب في ٣٦ ٠٠٠ حالــة وفـاة مقابــل كــل وفـاة ناجمــة عــن اللقـاح. وتشــكل حــالات الوفـاة الإضــافية التـي ٤٥١المخـاطر تتمثــل فـي تفــادي فـي ٨٢ - ١٢يهـا فـي ظـل الجـدول الزمنـي الطليـق بالمقارنـة مـع الجـدول الزمنـي المقيـد نسـبة إضـافية قـدرها يمكـن تلاف للفيـــروس العجلـــي. وهكـــذا فـــإن عـــدد الأرواح المائـــة مـــن الأطفـــال الـــذين ُيحتمـــل أن يكونـــوا مـــؤهلين للتطعـــيم المضـــاد للفيـروس العجلـي فـي البلـدان المنخفضـة والمتوسـطة الإضافية المنَقذة بفضل إزالـة القيـود العمريـة عـن التطعـيم المضـاد ٢٢المرتبط باللقاحات.الدخل يفوق كثيرًا عدد الوفيات الزائدة الناجمة عن الانغلاف مردودية التطعيم المضاد لعدوى الفيروس العجلي التــي أمكــن تفاديهــا والنســبة المئويـــة )YLAD( لســنوات العمــر الضــائعة بفعــل العجــز تتــراوح تقــديرات التكلفــة الســنوية دولارًا ٧٨ريكيـة ودولارات أم ٨لوفيات الفيروس العجلي المتفاداة بفضل استخدام اللقاحات المضادة لهذه الفيروس بـين فـي كـل مـن أفغانسـتان وبـنغلاديش علـى التـوالي. وبالنسـبة للهنـد، وهـي البلـد الـذي يضـم العـدد ٪٤٤و ٪٢٣أمريكيـًا، و ، بينمـا ٪٤٣دولارًا أمريكيـًا و ٧٥ هـي ، كانـت الأرقـام المنـاظرةEGVRمـرضالوفيات المسجلة الناجمة عـن الأعلى من دولارًا أمريكيـًا ٧٢ - ٩١تراوحت هذه الأرقام بالنسبة لكل من جمهوريـة الكونغـو الديمقراطيـة، وأثيوبيـا، ونيجيريـا فبلغـت للتطعـيم المضـاد للفيـروس العجلـي فـي بـرامج التمنيـع الوطنيـة . وتسـتند التقـديرات إلـى الإدراج المنتظـر ٪١٣ - ٪٨٢و ( وعلـى توقعـات تغطيـة التطعـيم التـي يمكـن توقعهـا لجرعـة أولـى ٨١٠٢ - ٢١٠٢في غضون السنوات القليلة القادمة ) ُتعطى قبل الأسبوع الخامس عشر من العمر ولجرعة ثانية بحلول الأسبوع الثاني والثلاثين من العمر. ,tcapmi laitnetop eht :seirtnuoc gnipoleved ni seniccav surivatoR .la te T nairehC ٤٥ .6–3A:1 lppuS 03 :2102 ,eniccaV .snoitseuq gniniamer dna ,segnellahc noitatnemelpmi 61 ذجــة حديثـــة للمردوديــة فــي كينيـــا بــأن مجمــوع التكـــاليف المتفــاداة التقديريــة المتراكمـــة علــى مــدى الســـنوات وتوقعــت نم دولارًا أمريكيًا )التكاليف المباشرة وغير المباشرة( بينما يصل عدد سنوات ١ ٢٨٧ ١٦٧الخمس الأولى من العمر يبلغ وبغـــض النظـــر عـــن اللقــاح المســـتخدم فقـــد تبـــين أن ســـنة. ٨٤ ٥٨٥العمـــر الضــائعة المتفـــاداة والمصـــاحبة لـــذلك إلـــى ٥٥التطعيم المضاد للفيروس العجلي يتسم بالمردودية. ٦٥وجرى اقتراح نهج عمومي لاستحداث نماذج لمردودية لقاحات الفيروس العجلي في برامج التمنيع الوطني. توصيات منظمة الصحة العالمية ينبغــي إدراج لقاحــات الفيــروس العجلــي فـي كــل بــرامج التمنيــع الوطنيــة واعتبــار ذلــك أولويــة، ولاســيما فــي البلــدان التــي ، مثل ما هو الحال في جنوب وجنوب شرق آسيا وأفريقيـا جنـوب EGVRترتفع فيها معدلات الوفيات المرتبطة بمرض الصحراء الكبرى. مــع أمـراض الإسـهالمــن اسـتراتيجية شـاملة لمكافحــة جـزءًا الفيــروس العجلـي ومـن الواجـب أن يكـون اسـتخدام لقاحـات توســيع نطــاق ُحــزم الوقايــة )تــرويج الرضــاعة الطبيعيــة المبكــرة والحصــرية، وغســل الأيــدي، وتحســين إمــدادات الميــاه لأطفـال محاليـل منظمة الأمم المتحـدة للطفولـة بـأن يتلقـى كـل ا والإصحاح( والعلاج. وتوصي منظمة الصحة العالمية/ للوقايــة مــن الجفــاف النـاجم عــن الإســهال وعلاجــه. كمــا أن لــبن )SRO(أمـلاح الإمهــاء الفمــوي المنخفضــة الأســمولية يزالـون فـي مرحلـة الرضـاعة جنبـًا إلـى جنـب الثدي يعتبر سائًلا ممتازًا للإمهاء ومن الواجب إعطـاؤه للأطفـال الـذين مـا جانـب التعـويض عـن السـوائل فـإن الواجـب مواصـلة إطعـام الأطفـال المصـابين بالإسـهال أثنـاء . وٕالـىSROمع أملاح للوقايـة مـن الجفـاف والمسـاهمة الواقعة. ويدعم المدخول الغذائي عملية امتصاص السوائل من الأمعاء إلى مجرى الدم الأطفـال فـي الوقـت ذاتـه علاجـًا زنكيـًا في الحفاظ على الوضع التغذوي والقدرة على مجابهة العدوى. وينبغي أن يتلقـى وعلـى الخطـط ٨٥، ٧٥كميـة البـراز، والحاجـة إلـى رعايـة طبيـة متقدمـة.مـن يقلل من مدة واقعـات الإسـهال ووخامتهـا، و الراميــة إلــى اســتخدام لقاحــات الفيــروس العجلــي أن تنظــر فــي الخصــائص الوبائيــة للمــرض بحســب العمــر، والتغطيــة عيم، وفي إعداد تقييم للأثر التقديري علـى الصـحة العموميـة وللمخـاطر المحتملـة. وفضـًلا عـن الفعلي عند التط والعمر ذلــك فمــن الواجــب مراعــاة تقــدير المردوديــة، ومسـائل الأســعار المعقولــة للقاحــات، والأثــر المــالي والتشــغيلي علــى نظــام تنفيذ التطعيم، والدراسة المتأنية لممارسات التمنيع الراهنة. noitcudortni eht rof sisylana yticapac dna ssenevitceffe tsoc A )2102( .la te JA keoH nav ٥٥ dna xiratoR neewteb nosirapmoC :ayneK ni noitaniccav surivator lasrevinu fo .11574e :7 ,2102 ,ENO SoLP .seniccaV qeTatoR surivator rof sledom ssenevitceffe-tsoc 3 fo weiver evitarapmoC .la te JM amtsoP ٦٥ suoirav ot deilppa hcaorppa cireneg a ;smargorp noitazinummi lanoitan ni seniccav .48:9 ,1102 ,enicideM CMB .dlrow eht ni snoiger /OHW ,aveneG .enod eb nac tahw dna gniyd llits era nerdlihc yhw :aeohrraiD ٧٥ /stnemucod/tnecseloda_dlihc_lanretam/tni.ohw.www//:ptth morf elbaliavA .9002 ,FECINU .3102 yraunaJ dessecca ,lmth.xedni/ne/5148951429879 tseroop s’dlrow eht rof sesaesid tseildaed eht gnilkcat :aeohrraid dna ainomuenP ٨٥ /aidem/gro.fecinu.www//:ptth morf elbaliavA .2102 ,FECINU ,kroY weN .nerdlihc .3102 yraunaJ dessecca ,fdp.4060_etelpmoc_D_P_FECINU/selif 71 أن يترافق استخدام لقـاح الفيـروس العجلـي مـع اتخـاذ تـدابير لضـمان تغطيـة التطعـيم العاليـة وٕاعطـاء كـل جرعـة وينبغي في الوقت المناسب. وفي أعقاب استعراض للبينات الجديدة المتعلقة بعبء مرض الفيروس العجلي والوفيات بحسب الفئـة العمريـة، وبحسـن توقيــت التطعــيم، ومأمونيــة ونجاعــة الجــداول الزمنيــة المختلفــة للتمنيــع، فــإن منظمــة الصــحة العالميــة تواصــل التوصــية ع وقت ممكن بعد ستة أسابيع من العمر جنبـًا إلـى جنـب مـع بإعطاء الجرعة الأولى من لقاح الفيروس العجلي في أسر لضـمان اسـتحثاث الحمايـة قبـل الإصـابة بالعـدوى الطبيعيـة للفيـروس )PTD( اللقـاح المضـاد للخنـاق والكـزاز والشـاهوق العجلي. الأولــى والأخيــرة فــإن القيــود العمريــة التقليديــة للجهــات المصــنعة علــى الجرعــة التمنيــع المبكــر مــا يــزال محبــذا ً ومــع أن للقاحـات الفيـروس العجلـي ربمـا تكـون قـد منعـت تطعـيم العديـد مـن الأطفـال المعرضـين فـي المنـاطق التـي ُتعطـى فيهـا أسـبوعًا ٢٣أسـبوعًا بالنسـبة للجرعـة الأولـى مـن هـذا اللقـاح أو بعـد ٥١فـي وقـت متـأخر )أي بعـد PTDجرعـات لقـاح بغـض PTDبر السماح بإعطاء الرضع لقاح الفيروس العجلـي بـالترافق مـع لقـاح بالنسبة للجرعة الثانية أو الثالثة(. وع النظر عن وقت التطعـيم، فـإن بـرامج التمنيـع سـتتمكن مـن الوصـول إلـى الأطفـال الـذين كـانوا ُيسـتبعدون قـبًلا مـن فوائـد بـالتطعيم المضـاد فإنـه لا يوصـى EGVRلقاحات الفيروس العجلـي. وبسـبب التوزيـع العمـري المعتـاد للإصـابة بمـرض للفيروس العجلي للأطفال الذين تجاوزوا الشهر الرابع والعشرين من العمر. وقـت إعطـاء الجرعـة الأولـى والجرعـة الثانيـة فمويًا في ظل جدول زمني مؤلف مـن جـرعتين 1VRويتعين إعطاء لقاح كلا اللقـاحين فـإن الأطفـال ذوي الـولادة وبالنسبة لبفاصل زمني لا يقل عن أربعة أسابيع بين الجرعات. PTDمن لقاح المبتسرة يجب أن يتبعوا الجداول الزمنية للتطعيم الموصى بها لعمرهم الزمني. ويمكن إعطاء لقاحات الفيروس العجلي بالتزامن مع اللقاحات الأخرى في برامج تمنيع الأطفال. رضــيع مطعَّــم( فــإن اللقاحــات الحاليــة للفيــروس ٠٠١ ٠٠٠لكــل ٢ - ١وباســتثناء الخطــر المتــدني للانغــلاف )نحــو تتسم بالمأمونية وبقابلية تحمل جيدة. العجلي ومن الواجب تنفيذ أنشطة تخطيط وتدريب مناسبة لصالح الموظفين لضمان التيقظ الدوائي قبل اسـتخدام اللقـاح. وعلـى لـرغم مـن أن الفوائـد تفـوق المخـاطر فمـا يـزال البلدان وضع استراتيجية لإبلاغ الموظفين الصحيين المعنيـين بأنـه علـى ا هناك خطر صغير من الإصابة بالانغلاف بعد التطعيم المضاد للفيروس العجلي. كما أن على البلدان أن تكفل تزويد مقدمي الرعاية بالمشورة اللازمة ليتمكنوا من التعرف علـى علائـم خطـر الجفـاف أو الانغـلاف التـي يجـب أن تـدفع إلـى ستشارة الطبية الفورية. توفير الا وفي ضوء المعدل العفوي للإصابة بـالانغلاف الطبيعـي وضـخامة عـدد الأطفـال المـدرجين فـي بـرامج التمنيـع الوطنيـة، نغــلاف بالصــدفة وحــدها عقــب التطعــيم المضــاد للفيــروس العجلــي. ومــن المهــم للافــإن مــن المتوقــع أن تحــدث حــالات نغلاف في مواقع مخفرية واستخدام الدراسات الوبائية، مثل طريقة سلسلة الحالات تحديد معدلات الأساس للإصابة بالا ٩٥المضبطة ذاتيًا، لتقدير مأمونية لقاحات الفيروس العجلي. .27–16 .pp ,1102 ,8.انظر العدد ٩٥ 81 ة، والعـوز المنـاعي الـوخيم بمـا فـي ذلـك العـوز المنـاعي قويندرج التفاعـل التحسسـي الـوخيم )مثـل التـأق( بعـد جرعـة سـاب المشـترك الـوخيم، فـي عـداد موانـع إعطـاء لقاحـات الفيـروس العجلـي. وتتطلـب الحاجـة اتخـاذ تـدابير احتياطيـة إذا كـان والأمــراض المعويــة المعديــة المزمنــة، والاعــتلال الحــاد هنــاك مــن ســوابق للإصــابة بــالانغلاف أو التشــوهات المعويــة، الوخيم. كما ينبغي تأجيـل التطعـيم فـي حـال الإصـابة الجاريـة بالالتهـاب المعـوي المعـدي الحـاد أو الحمـى المترافقـة مـع اعتلال معتدل إلى وخيم. ويتعــين رصــد الأثــر الوبــائي للتطعــيم المضــاد للفيــروس العجلــي. كمــا ينبغــي تنفيــذ عمليــات ترصــد رفيعــة الجــودة فــي وجماعات سكانية محددة، بما في ذلك المناطق التـي ترتفـع فيهـا معـدلات وفيـات الأطفـال. مجموعة مختارة من البلدان على أن الافتقار إلى الترصد السكاني يجب ألا يكون عائقًا أمام استخدام لقاح الفيروس العجلي.

轮状病毒疫苗 WHO立场文件1 依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（WHO） 就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新 的立场文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用，归纳了各相关疾 病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗表明了 WHO 目前的立场。 这些文件在发布前经过 WHO内部和外部众多专家的审阅，并且自 2006年 4月以来， 得到了 WHO 免疫战略咨询专家组（SAGE）的审核和批准。这些文件主要供各国的 公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。不过，对这些立场文件感兴趣的还可能包 括一些国际资助机构、疫苗生产企业、医学界、科学媒体和公众。 概要和结论 轮状病毒是全球婴幼儿严重腹泻病最常见的病因。2004年，估计轮状病毒感染 在全球导致约52.7万婴幼儿死亡（47.5万–58.0万），这些死亡主要发生在发展中国 家。尽管轮状病毒毒株在各地有很大差异，但人类的轮状病毒疾病主要是由5种血清 型引起的。轮状病毒主要经粪口途径传播，全球绝大多数儿童在3岁以前都已感染过 轮状病毒，而多数发展中国家儿童则在1岁以前大多已经感染。1999年，一种高效的 轮状病毒疫苗RotaShield™在美国上市，但不到一年就由于与肠套叠的发生有关联而 退出市场。两种新的口服减毒活疫苗于2006年获准上市：单价人轮状病毒疫苗 （Rotarix™）和五价人-牛重配疫苗（RotaTeq™）。西方工业化国家和拉丁美洲开 展的大规模临床试验证明两种疫苗都是安全、有效的，认真监测也未发现肠套叠的 发生风险增高。目前，一些工业化国家和发展中国家已经将新的轮状病毒疫苗纳入 常规接种。 这两种轮状病毒疫苗被认为具有同样的安全性和有效性，但抗原组分和免疫程 序有所不同。轮状病毒疫苗效力因研究人群、免疫程序不同而有所差异，总的来说 疫苗针对严重轮状病毒腹泻病的保护作用为90–100%，针对所有轮状病毒腹泻病的 保护作用为74–85%。两种疫苗对严重轮状病毒感染的保护力均可持续到第二年。 迄今为止，轮状病毒疫苗的效力主要是在美国、欧洲和拉丁美洲得到证实。对 于疫苗效力资料表明使用该疫苗有显著公共卫生效果、具备适宜的基础设施条件和 筹资机制的国家，WHO强烈建议将轮状病毒疫苗纳入其国家免疫规划。但在所有 区域（特别是非洲和亚洲）都确认目前使用的轮状病毒疫苗的效果之前，WHO不 准备在全球范围内推荐将轮状病毒疫苗纳入国家免疫规划2。 1 Replaces the WHO position paper on rotavirus vaccines published by the Weekly Epidemiological Record in 1999 (see No. 5, 1999, 33–38) and the update on rotavirus vaccines published in 2003 (see No. 1, 2003, pp. 2–3). 2 Strategic Advisory Group of Experts (SAGE). WER 2006, January 13 ( No.1, 2006, pp. 2–11). 1 轮状病毒疾病监测对于评估是否需要开展疫苗接种和接种疫苗对降低疾病负 担的效果是必不可少的，且这种监测最好是通过建立监测哨点来实现。需要对新上 市的轮状病毒疫苗开展广泛的上市后安全性监测，监测有关人群中发生可能与接种 疫苗有关的肠套叠的情况。 发展中国家在进行有关引进轮状病毒疫苗的决策时，不仅要考虑成本效益，也 要考虑经济可负担性、对免疫服务系统在经济方面和实施方面的影响，以及目前免 疫接种工作的实际，特别是疫苗接种的年龄。 无论是否实施轮状病毒疫苗接种，协调一致的儿童腹泻病预防和治疗战略应包 括WHO所推荐的改善个人和环境卫生水平、提高对口服补液治疗的认识与可获得 性、补充锌、以及实施其他有效治疗措施。 Rotarix™疫苗应在婴儿大约2月龄和4月龄时口服接种2次，第一次接种可以在6 周龄时进行，但不应晚于12周龄，两次接种间隔至少4周。接种程序要在16周龄前 完成，最晚不超过24周龄。 RotaTeq™疫苗的推荐免疫程序为口服接种3次，分别在2、4、6月龄接种。首 次接种应在6-12周龄，其后每次接种要间隔4-10周。对大于12周龄的婴儿，不应再 开始接种。所有3次接种要在32周龄前完成。 12周龄后进行首剂接种有可能会增加发生肠套叠的风险，因此目前的轮状病毒 疫苗不应用于初始强化免疫活动，因为在开展初始强化免疫时很难确定儿童的实际 年龄。 背景 流行病学 轮状病毒是全球5岁以下儿童严重的脱水性腹泻的主要致病原因，估计每年因轮 状病毒感染导致的门诊病例有2500多万人，住院病例200多万人。发展中国家四分之 三的儿童在12周龄前就会发生首次轮状病毒感染，发达国家儿童则多迟至2-5岁时才 发生首次感染。严重的轮状病毒胃肠炎多限于6-24月龄儿童。2004年估计轮状病毒 致死人数达52.7万（47.5万–58.0万），主要发生在低收入国家。轮状病毒再次感染 十分常见，尽管通常初次感染的临床表现最为显著。在温带地区，轮状病毒胃肠炎 发病呈典型的冬季高峰，而在热带地区全年均有发病，且由于基线发病率高，季节 性分布的特点可能被掩盖。 感染后粪便、呕吐物中轮状病毒浓度很高（>10¹²个病毒颗粒/克），排毒时间可 长达数天。传播途径主要为粪-口途径，可以通过人-人直接传播也可经污染的物品 间接传播。由于轮状病毒感染发生范围广，清洁的水供应和良好的卫生条件都不大 可能显著影响轮状病毒的传播。 2 病原体 轮状病毒系呼肠病毒科的一个属，病毒颗粒分为三层，内含11个双股RNA片断 组成的病毒基因组，编码6个结构蛋白（VPs）和6个非结构蛋白（NSPs）。病毒在 共同感染宿主细胞时，在病毒的增殖过程中，11个基因片段可能会发生重配。病毒 重配是导致自然界中有大量不同病毒株的部分原因，甚至在动物和人的毒株之间也 有重配发生。 病毒外层含有结构蛋白VP7和VP4，可诱导产生中和抗体，对机体免疫力有重 要作用。人类病毒至少有11种不同的VP7抗原（G血清型）和11种VP4抗原（P血清 型）。由于G血清型与P血清型的组合两者可以是独立的，因此G和P双命名系统可 用于确定毒株类型。 目前5种G－P组合血清型在全球大多数地区占人类轮状病毒感染的90%左右， 它们是G1P[8]、G2P[4]、G3P[8]、G4P[8]和G9P[8]，其中以G1P[8]最常见。不同的 毒株可以同时在自然界中循环，特别是在发展中国家。而且即便在同一地理区域， 相邻的两个流行季节，优势毒株也可能有很大不同。毒株血清型通常与严重程度无 关。 实验室诊断 轮状病毒胃肠炎的确诊需要实验室检测支持。虽然有不同的诊断检测手段可以 使用，但直接检测粪便标本中轮状病毒抗原的酶免疫试验(EIAs)是最敏感的方法。 可以使用更先进的实验室方法进行毒株的进一步分型。自然感染或接种疫苗后产生 的抗体，都可通过血清学方法进行检测。 疾病及发病机理 轮状病毒感染主要影响小肠绒毛顶端的成熟肠道细胞，细胞被破坏后，会影响 营养物质的消化吸收，引起分泌性腹泻，使体液和电解质进入肠道而丢失。 轮状病毒感染后临床表现多样，可以是一过性的轻微腹泻，也可以是严重的胃 肠炎，可引起脱水、电解质失衡、休克甚至死亡。3月龄以上的婴儿首次感染后一般 会表现为胃肠炎，但再次感染后多为无症状感染，或仅有轻微的临床症状。典型病 例的潜伏期为1-3天，突然发病，发热，呕吐，然后出现大量水样腹泻。已经开发了 详细的打分系统，用于帮助比较疾病的临床严重程度，特别是在疫苗临床试验中使 用较多。胃肠症状通常会在3-7天后消失，但也可以持续2-3周，一般会完全痊愈。 没有特异性抗病毒治疗手段。[请注意：本句在2007年8月22日修改]。 保护性免疫 尚不完全清楚病毒感染与免疫保护之间的关系，但一般认为针对VP4和VP7蛋 白的免疫反应对免疫力有重要作用。到目前为止，轮状病毒血清IgA抗体应答被作 为所有口服减毒活疫苗免疫原性的评价指标，也应当用于新研发疫苗免疫原性的评 价。细胞介导的免疫反应很可能与保护力和疾病恢复有关。首次感染后，血清反应 3 主要针对感染的血清型（即同型反应），随后的一种或多种轮状病毒感染则可诱导 更广的异型血清型抗体反应。 对于免疫功能低下的人群，病毒感染一般不会引起疾病严重程度的增加或引发 全身疾病，但排毒时间可能较长。但是，由于先天性免疫缺陷、骨髓移植、或实体 器官移植而引起的免疫功能低下，有时会引起严重、持续甚至致命的胃肠炎。 轮状病毒疫苗 疫苗研发的重点一直是使用人或动物来源的病毒毒株，制成可在肠道进行复制 的减毒活疫苗。免疫反应与所给剂量及各种机体因素有关，包括母传抗体、细菌或 病毒的干扰，可能还有营养不良。 早期对轮状病毒疫苗的研究发现，使用含不同的人源或非人源的G和P型抗原的 单价毒株疫苗效力差异很大，因此现在研发出了利用多种人轮状病毒VP7和VP4抗 原的重配株疫苗。 其中有一种疫苗是人 -恒河猴轮状病毒四价重配疫苗（RotaShield®， Wyeth-Lederle公司），1998年在美国上市，随后推荐用于婴儿常规接种。上市前进 行的大量评估表明疫苗安全有效，但是不到一年，厂家就将疫苗撤出了市场，原因 是有报道与基线发病率相比，疫苗接种后2周内出现超额数量的肠套叠（即肠道互相 套入，导致梗阻3）病例。这种意外的不良事件主要与三剂口服疫苗中的第一剂有关， 主要见于3月龄以上婴儿。虽然很难明确这种不良事件的实际发生率，但国际专家组 一致认为，接种婴儿的归因危险度为1/万。疫苗接种后发生肠套叠的致病机理还不 是很清楚。 目前上市的轮状病毒疫苗 单价人轮状病毒疫苗（Rotarix™） Rotarix™为减毒口服活疫苗，毒株源于从一个婴儿胃肠炎病例分离到的G1P[8] 株。经过组织培养多次传代，成为减毒株RIX4414，在Vero细胞中增殖，随后在拉 丁美洲和欧洲进行了大量的安全性和效力临床试验，试验采用随机设计，并有安慰 剂对照。Rotarix™疫苗目前已在全球许多国家获得注册。 获得注册前，在11个拉丁美洲国家和芬兰进行了大规模的随机、双盲的III期临 床试验，评估RIX4414（Rotarix™）的安全性和效力，试验涉及63 225名婴儿。试验 对象在约2月龄和4月龄时口服接种2次疫苗或安慰剂，结果发现疫苗是安全的，特别 是未见发生肠套叠的风险增加。在9-10个月的观察期内，预防严重轮状病毒腹泻和 住院的效力分别为85%（95%可信区间即95%CI：72–92）和85%（95%CI：70–94）。 预防极严重的轮状病毒胃肠炎的效力达到100%（根据预先设定的严重性评级标准）。 3 Acute intussusception in infants and young children. Geneva, World Health Organization, 2002 (WHO/V&B/.02.19; available at http://www.who.int/vaccinesdocuments/ DocsPDF06/www640.pdf). 4 因各种原因所致腹泻的住院率下降了42%（95%CI：29–53）。疫苗预防严重轮状病 毒腹泻的效力高（87%；95%CI：63–97），不仅是针对疫苗所用G1P[8]株引起的， 而且对预防G3P[8]、G4P[8]和G9P[8]株所致的也是这样。预防G2P[4]株的效力为45% （95%CI：81–86），表明Rotarix™对不同VP4或VP7抗原的毒株有一定的交叉保护 作用。随后对II期和III期临床试验进行的meta分析表明，疫苗预防G2P[4]株的总效 力为81%（95%CI：32–96）。 一项在欧洲6个国家进行的III期临床试验共涉及3874名儿童，对Rotarix™与国家 免疫规划疫苗同时接种时的效力和免疫原性进行了评估。结果发现疫苗预防所有轮 状病毒胃肠炎的效力为87%（95%CI：80–92），预防严重轮状病毒胃肠炎的效力为 96%（95%CI：90–99）。预防G1、G3、G4和G9引起的严重胃肠炎的效力为96–100%， 而对于G2引起的预防效力为75%（95%CI：39–100）。另外，疫苗预防因轮状病毒 而致住院的效力为100%（95%CI：82–100），预防所有原因所致胃肠炎而住院的效 力为75%（95%CI：46–89）。该项试验显示，在6个月的随访期内，与对照组相比， 同时给予轮状病毒疫苗没有减弱其他免疫规划疫苗的免疫应答。 接种首剂Rotarix™后，在大约50%的受接种者中，用EIA法可检测到粪便中有疫 苗株（RIX4414），排毒高峰时间约为接种后第七天。第二次接种后相应的检出率 大约为4%。EIA阳性标本中，大约只有17%可检测到活的RIX4414病毒。 冻干疫苗应避光并在2–8°C储存。Rotarix™不能冷冻，疫苗有效期为3年。每剂 （~1.2ml）疫苗的病毒含量不少于1000万CCID50（50%培养细胞感染剂量）。疫苗 不含有硫柳汞。 稀释用碳酸钙缓冲液为单人份包装，预充于口服给药器，Rotarix™稀释后应即 时服用。疫苗程序为口服2次，第一剂于6-12周龄服用（不能晚于12周龄），第二剂 与前次间隔至少4周。接种程序应在16周龄前完成，最迟不得晚于24周龄。 五价人-牛重配疫苗（RotaTeq™） RotaTeq™包含五个来自人和牛（WC3）的轮状病毒重配株，4个WC3为基础的 重配株表达人毒株VP7蛋白的G1、G2、G3或G4之一，以及牛毒株VP4蛋白的P7[5]， 第5个重配毒株表达人毒株的VP4蛋白P1A[8]和牛毒株的G6蛋白。利用标准细胞培养 技术，在Vero细胞中增殖重配毒株病毒。 RotaTeq™的安全性和效力已经在工业化国家和拉丁美洲的部分发展中国家得 到证实，该疫苗现已在全球许多国家批准上市。 在涉及7万多健康婴儿的一项III期临床试验中，给予三剂疫苗，其中在6-12周龄 时给予首剂疫苗或安慰剂，预防所有轮状病毒胃肠炎的效力为74%（95%CI：67–79）， 预防严重轮状病毒胃肠炎的效力为98%（95%CI：90–100）。效力研究针对G1–G4 和G9型，但该试验报告的非G1型病例相对较少。 5 对参与RotaTeq™III期临床试验研究的婴儿进行了仔细的随访，未发现疫苗相关 的严重不良事件，包括肠套叠。首次服苗后有8.9%的人排毒，第二次和第三次服苗 后排毒比例分别为0%和0.3%。 美国、拉丁美洲和欧洲一些国家进行的大规模研究表明，接种RotaTeq™，使2 岁以内幼儿的腹泻就诊率减少86%（95%CI：74–93）、腹泻急诊率减少94%（95%CI： 89–97）、因轮状病毒胃肠炎住院率减少96%（95%CI：91–98）。疫苗可降低所有 原因所致胃肠炎住院率59%（95%CI：56–65），接种后第二个流行季节Rotateq™预 防所有轮状病毒胃肠炎的效力为63%（95%CI：44–75），预防严重轮状病毒胃肠炎 的效力为88%（95%CI：49–99）。 RotaTeq™以可挤压的塑料管包装，使用时直接给婴儿口服。每剂2ml，每剂最 低病毒含量为1.2x10¹²的感染单位。5个重配毒株悬浮于缓冲液和稳定剂中，储存温 度2–8°C，有效期可达24个月，不含防腐剂和硫柳汞。疫苗从冷藏处取出后，应立 即使用。 美国和其他一些国家推荐的接种程序为3剂次，分别在2、4、6月龄接种。首剂 在6–12周龄接种，其后剂次各间隔4-10周。大于12周龄尚未接种的婴儿，不应再开 始接种。全部免疫程序的3次接种要在32周龄前完成。有关接种该疫苗次数不足3次 的疫苗效力的资料有限，据美国的资料估计，对2岁以内的儿童，接种1次和2次疫苗 预防住院和急诊就诊的效力分别为83%和81%，而接种满3次的效力为95%。 Rotarix™与RotaTeq™的安全性问题、禁忌症和免疫干扰 2005年，全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）给出的结论意见是，现有疫苗申 请上市前的安全性文件是可靠的。2007年6月GACVS声明，迄今为止，上市后的仔 细监测显示，并未发生与使用这些疫苗相关的肠套叠或其它严重不良反应的风险增 加。罕见情况下，胃肠道或呼吸道出现轻微的、一过性症状可能与轮状病毒疫苗接 种有关。 对于包括HIV感染者在内的免疫功能低下的婴儿，以及已经患有慢性胃肠道疾 病的婴儿，在获得更多有关他们使用这些疫苗的安全性和有效性的资料之前，医生 应对使用轮状病毒疫苗免疫的潜在风险和利益进行个体化的评估。 疫苗使用禁忌症为对疫苗的任何成分过敏和有肠套叠病史，或患有肠道畸形有 可能引发肠套叠者。患急性胃肠炎或严重发热性疾病者应推迟接种。 由于在12周龄以后的婴儿中才开始接种轮状病毒疫苗的安全性尚未得到确定， 因此Rotarix™和RotaTeq™的首剂接种都应在6-12周龄进行。关于完成免疫接种程序 的年龄问题，目前规定的条文是根据疫苗生产厂家的不同，遵循欧洲或美国药品监 督管理机构的推荐意见。 6 同时接种轮状病毒疫苗和其它儿童免疫规划疫苗，包括口服脊髓灰质炎疫苗， 在完成各自的疫苗免疫程序后，未发现互相对保护性免疫应答有显著的干扰。母乳 喂养和早产（妊娠不足37周）对接种轮状病毒疫苗后的免疫应答也无显著影响。 虽然接种疫苗后获得保护的持久性尚不清楚，但两种疫苗都证明保护严重轮状 病毒感染的效力都可持续到第二年。不推荐在各自基础免疫结束以后再给予加强免 疫。 目前还没有关于这两种轮状病毒疫苗剂次交替使用的安全性和有效性的研究， 因此不清楚这两种疫苗是否能互换使用。 WHO 对疫苗的总体立场 作为用于大规模公共卫生干预的疫苗应符合现行的WHO质量要求4；应该是安 全的，在所有目标人群中使用后能显著影响疾病的发生；如拟在婴儿或低龄儿童中 使用，应能方便地适应国家儿童免疫规划所规定的免疫程序和时间；如与其他疫苗 同时使用，应不会显著干扰这些疫苗的免疫应答；生产的疫苗应能适合普通的技术 限制要求，如冷藏和贮存能力；应针对不同的市场制订合理的价格。 WHO 对轮状病毒疫苗的立场 接种轮状病毒疫苗的目的主要是预防轮状病毒所致的死亡和严重疾病。大规模 的临床试验证明，目前上市的两种轮状病毒疫苗是安全有效的。工业化国家对婴儿 常规接种轮状病毒疫苗可能会大幅度降低轮状病毒相关的急诊和住院，从而显著降 低婴幼儿急性轮状病毒疾病的直接和间接花费。 另外，在发展中国家引进这些轮状病毒疫苗，可以降低严重轮状病毒腹泻的疾 病负担，预防轮状病毒疾病所致的大量死亡（估计每年该病所致婴幼儿死亡人数达 52.7万），从而为全球降低5岁以下儿童死亡率（千年发展目标的第4个目标）做出 贡献。 对于疫苗效力资料表明使用疫苗有显著公共卫生效果、具备持续使用疫苗的适 宜的基础设施条件和筹资机制的区域和国家，WHO强烈建议将轮状病毒疫苗纳入国 家免疫规划。 迄今为止，轮状病毒疫苗的临床效力主要是在美国、欧洲和拉丁美洲得到了证 明。其它几种口服疫苗的经验表明，就疫苗的安全性和效力而言，可能存在显著的 区域性差异。在全球所有区域都完全确认目前使用的轮状病毒疫苗的效果之前， WHO不准备推荐在全球范围内将轮状病毒疫苗纳入国家免疫规划。目前非洲和亚洲 正在进行临床试验，这些地区轮状病毒疾病负担极高，也特别迫切地需要获得更多 的有关轮状病毒疫苗效力的资料。 4 GPV policy statement on vaccine quality. Geneva, World Health Organization, 1997 (WHO/VSQ/ GEN/96.02 Rev.1; available at: http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF/www9637.pdf). 7 尽管轮状病毒疫苗可对严重轮状病毒疾病产生近乎完全的保护，但不能预防其 他病原体引起的腹泻病。因此，为防止人们误解为轮状病毒疫苗可预防所有的儿童 腹泻，WHO建议引进轮状病毒疫苗的国家，要实施明确清晰的信息沟通战略。 无论是否实施轮状病毒疫苗接种，协调一致的儿童腹泻病防治战略应包括WHO 推荐的改善个人和环境卫生水平、提高对口服补液治疗的认识与可获得性、补充锌、 以及实施其他有效治疗措施。 轮状病毒疾病监测对于评估疾病负担和是否需要开展疫苗接种是必不可少的。 WHO建议在大规模引进轮状病毒疫苗之前，设立足够、适当的国家或区域监测哨点， 以提供有代表性的严重轮状病毒腹泻发病的资料。目前在世界各地的40多个低收入 国家正在开展这样的疾病监测项目。 考虑到肠套叠有一定的基线发病水平，而且国家免疫规划所涉及的儿童数量巨 大，因此在接种轮状病毒疫苗后，单因偶合就可能出现肠套叠病例。但自然的肠套 叠一般很少发生在12周龄以内婴儿，所以建议在12周龄以内接种首剂轮状病毒疫 苗。目前轮状病毒疫苗接种后未见发生肠套叠的风险增高，这可能只限于推荐接种 的年龄组5。目前的轮状病毒疫苗不应用于初始强化免疫活动，因为开展初始强化免 疫时很难确定儿童的实际年龄，因而有给12周龄以上的儿童误种首剂轮状病毒疫苗 的危险。 WHO建议引进轮状病毒疫苗的同时，对其开展上市后监测。在经过仔细选择的 地点对新轮状病毒疫苗开展精心计划的上市后安全性研究至关重要，可以评估有关 年龄组中轮状病毒疫苗与肠套叠之间是否存在潜在的关联性。此外，应开展上市后 监测以测量这些国家中轮状病毒疫苗接种的效果。区域参比实验室应组织开展毒株 监测工作，监测正在循环的轮状病毒的毒株差异以及在引进常规轮状病毒疫苗接种 后可能发生的毒株替代现象。 最近美国的经验提示，工业化国家将轮状病毒疫苗纳入常规免疫接种在目前不 大可能节省成本，但仍然可以视为是一项具有成本效益的干预措施。低收入发展中 国家接种轮状病毒疫苗也可以是一项具有成本效益的干预措施，但是发展中国家在 进行有关引进轮状病毒疫苗的决策时，不仅要考虑成本效益，还要考虑疫苗的经济 可负担性、对免疫服务系统在经济方面和实施方面的影响，以及仔细检查目前免疫 接种工作的实际，特别是疫苗接种的年龄。 轮状病毒疫苗的特性是首剂不能在12周龄以后接种，完成全部免疫程序不得超 过24周龄（Rotarix™）或32周龄（RotaTeq™）。重要的是免疫规划管理者要熟知轮 状病毒疫苗的这些限制，并且疫苗接种工作人员应接受培训以遵守首剂和末剂的年 龄上限要求。对于因年龄因素未完成2剂免疫程序的儿童应将此情况记录于他们的免 5 Global Advisory Committee on Vaccine Safety Report. WER 2006, January 13 (No.2, 2006, pp. 15–19.) 8 疫接种卡内。 2007年4月，免疫战略咨询专家组（SAGE）检查了发展中国家疫苗接种的及时 性，结果发现在许多国家有相当大比例的婴儿首剂接种是在12周龄以后。如果轮状 病毒疫苗能与DTP/OPV疫苗同时接种，在那些大部分婴儿在12周龄之前接受免疫接 种的国家，将能达到更高的免疫覆盖率。目前的轮状病毒疫苗免疫程序为提高常规 免疫的及时性提供了契机。 （Weekly Epidemiological Record. No.40, 2007, pp. 285-295） 9

Еженедельный эпидемиологический бюллетень 1 февраля 2013 г., 88-й год № 5, 2013, 88, 49-64 http://www.who.int/wer Ротавирусные вакцины Документ по позиции ВОЗ - январь 2013 года В соответствии с возложенными на организацию обязанностями предоставлять государствам-членам информацию по политике в области здравоохранения ВОЗ публикует серию регулярно обновляемых документов с изложением своей позиции по вакцинам и их комбинациям, которые используются против болезней, представляющих международное значение для общественного здравоохранения. Эти документы, в первую очередь, касаются использования вакцин в рамках широкомасштабных программ иммунизации, они обобщают основную информацию о соответствующих болезнях и вакцинах и излагают текущую позицию ВОЗ относительно использования вакцин в глобальном контексте. Документы рассматриваются внешними экспертами и сотрудниками ВОЗ, затем рассматриваются и утверждаются Стратегической консультативной группой экспертов ВОЗ (СКГЭ) по иммунизации1. Эти документы предназначены для использования, в основном, сотрудниками национальных служб здравоохранения и руководителями программ иммунизации. Они могут также представлять интерес для международных финансирующих агентств, производителей вакцин, медицинской общественности, научных изданий и населения. Описание процесса разработки документов по позиции в отношении вакцин можно найти по адресу http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf Этот документ заменяет соответствующий документ по позиции ВОЗ 2007 года и его обновленный вариант 2009 года, он обобщает последние данные в этой области, особенно относительно потенциала ротавирусных вакцин по дальнейшему снижению смертности благодаря использованию более гибких календарей прививок. В конце документа представлены все рекомендации ВОЗ, которые отражают и точку зрения СКГЭ. Последний раз ротавирусные вакцины обсуждались на совещании СКГЭ в апреле 2012 года. Данные, представленные на этом совещании, можно найти по адресу http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index.html Общие сведения Эпидемиология Ротавирусы инфицируют почти каждого ребенка до достижения им возраста 3-5 лет и являются в мире основной причиной возникновения тяжелой диареи с дегидратацией организма детей в возрасте до 5-ти лет. В странах с низкими доходами населения средний возраст первичного заболевания ротавирусной инфекцией колеблется от 6 до 9 месяцев (80% случаев наблюдается среди детей младенческого возраста младше 1 года), тогда как в странах с высокими доходами населения первый эпизод инфекции может иногда проявляться в возрасте 2-5 лет, хотя большинство случаев все-таки 1 См. http://www.who.int/immunization/sage/en наблюдается среди детей младенческого возраста (65% случаев наблюдается в возрасте до 1 года)2. В большинстве стран Азии и Африки с низкими доходами населения эпидемиология ротавирусной инфекции характеризуется одним или более эпизодами относительно интенсивной циркуляции вируса на фоне обычной передачи вируса в течение года, тогда как в странах с высокими доходами населения умеренного климата типичной является выраженная зимняя сезонность. Это отличие, а также различия в доступности медицинской помощи и сочетанной детской заболеваемости, приводят к разным уровням бремени ротавирусной инфекции в странах с низкими и высокими доходами населения3. По расчетам ВОЗ, в 2008 году в мире было приблизительно 453 000 (420 000 – 494 000) смертельных исходов среди детей, ассоциированных с заболеванием ротавирусным гастроэнтеритом (РВГЭ) (обновленные расчеты ВОЗ смертности на глобальном уровне скоро будут опубликованы). Эти случаи смерти представляют собой 5% от всех случаев смерти среди детей, а уровень смертности по причине ротавирусной инфекции составляет 86 на 100 000 среди детей в возрасте младше 5 лет. Около 90% всех случаев смерти, связанных с ротавирусной инфекцией, наблюдается в странах Африки и Азии с низким уровнем доходов населения, что связано с недостатками медицинского обслуживания в них. Национальные уровни смертности по этой причине колеблются от 474/100 000 (Афганистан) до менее 1/100 000 (63 страны); в 4-х странах (Афганистан, Бурунди, Сомали и Чад) показатель смертности превышает 300/100 0004. Каждый год в период до внедрения вакцины (1986-2000 гг.) более 2-х миллионов детей в мире госпитализировалось по поводу ротавирусной инфекции5. По последним данным дозорного эпиднадзора на основе случаев госпитализации по поводу ротавирусной инфекции, полученным из 35 стран, представляющих шесть регионов ВОЗ и разные уровни экономического развития, в среднем 40% (колебания от 34% до 45%) госпитализаций по поводу диареи у детей в возрасте младше 5 лет было связано с ротавирусной инфекцией6. Всеобщее распространение ротавирусной инфекции даже в условиях высоких гигиенических стандартов говорит о высоком уровне передачи этого вируса. Возбудитель, заболевание и лабораторная диагностика Возбудитель Ротавирусы относятся к семейству Reoviridae. Трехслойная вирусная частица содержит в себе геном, состоящий из 11 сегментов двунитевой ДНК, которые кодируют 6 структуральных вирусных протеинов (VP) и 5 или 6 неструктуральных протеинов (NVP). Рекомбинация 11 сегментов может иметь место в коинфицированных клетках хозяина в процессе цикла репликации. Формирование рекомбинантов частично ответственно за широкое разнообразие штаммов ротавируса, выделенных в природе; были выявлены даже рекомбинанты штаммов человеческого/животного происхождения. Внешняя оболочка вируса содержит вирусные протеины VP7 и VP4, которые вызывают выработку нейтрализующих антител и, следовательно, рассматриваются важным элементом в формировании защитного иммунитета. Ротавирусы человеческого происхождения имеют, по крайней мере, 12 разных VP7 антигенов (типа G) и 15 разных VP4 антигенов (типа Р). Учитывая, что комбинации типов G и Р могут варьировать независимо, биномиальная система типирования используется для идентификации штаммов вируса. В настоящее время приблизительно 90% всех случаев ротавирусной инфекции у человека во многих территориях земного шара вызвано 5-ю комбинациями G-P (G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8]) и G9P[8]), при этом превалирует комбинация типа G1P[8]. Однако данные, полученные из стран Азии и Африки, демонстрируют многообразие 2 Sanderson C et al. Global review of rotavirus morbidity and mortality data by age and WHO region. Report to WHO/IVB, 2011 (www.who.int/entity/immunization/sage/meetings/2012/april/presentations_background_docs/en/ - 45k). 3 Detailed review paper on rotavirus vaccines (presented to the WHO Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunization in April 2009). Geneva, World Health Organization, 2009. Available from (http://www.who.int/immunization/sage/3_Detailed_Review_Paper_on_Rota_Vaccines_17_3_2009.pdf). 4 WHO estimate for January 2012: http://www.who.int/immunization_monitoring/burden/rotavirus_estimates/en/index.html 5 Parashar DU et al. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerging Infectious Diseases, 2003, 9:565– 572. 6 См. No. 47, 2008, pp. 421–425. одновременной циркуляции нескольких типов ротавирусов. Превалирующие типы могут изменяться от одного к другому сезонам даже в одной и той же географической территории. Тип ротавируса обычно не связан с тяжестью заболевания. В настоящее время неизвестны лабораторные маркеры ротавирусной вирулентности7,8. В течение первого эпизода ротавирусной инфекции вирусы выделяются заболевшими в очень большой концентрации (>1012 вирусных частиц/грамм) на протяжении нескольких дней со стулом и рвотными массами. Передача вируса происходит преимущественно фекально-оральным путем непосредственно от человека человеку или через загрязненные предметы. Заболевание Ротавирусы поражают, в основном, зрелые энтероциты на верхушках ворсинок тонкого кишечника. Разрушение этих клеток снижает абсорбционные свойства ворсинок, что приводит к развитию диареи. Спектр клинических проявлений ротавирусной инфекции широк – от преходящего жидкого стула до тяжелой диареи и рвоты, вызывающих дегидратацию, нарушение электролитного баланса, шок и смерть. В типичных случаях после инкубационного периода в 1-3 дня заболевание начинается внезапно с подъема температуры и появления рвоты, за которыми следует профузная водянистая диарея. Без адекватного восстановления потери жидкости может развиться дегидратация. Детальные системы оценки клинических признаков были разработаны для сравнительной оценки тяжести заболевания, особенно при испытаниях вакцины. Желудочно-кишечные симптомы обычно исчезают через 3-7 дней, но могут продолжаться и до 2-3 недель. Хотя в большинстве случаев наступает выздоровление, смертельные исходы по причине РВГЭ могут наблюдаться, в основном, среди детей в возрасте одного года и младше2,9,10. В настоящее время не существует специфической терапии ротавирусной инфекции. Как и при других детских диареях, основным лечением является восстановление потери жидкости с целью предотвращения дегидратации и применение препаратов, содержащих цинк, которые снижают тяжесть течения заболевания и продолжительность диареи. Солевые растворы низкой осмолярности для регидратации (ORS) являются наиболее эффективным средством для восстановления потери жидкости по сравнению с имевшими место ранее составами растворов. Кроме того, лечебные мероприятия в период диареи включают продолжение питания, включая грудное вскармливание и, в случае отсутствия ORS, использование соответствующих растворов, имеющихся дома11. Лабораторная диагностика Диагностика ротавирусного гастроэнтерита нуждается в лабораторном подтверждении. Среди диагностических тестов, имеющихся на рынке, широко используются иммуноферментный анализ, определяющий ротавирусный антиген непосредственно в испражнениях, а также менее чувствительные, но простые в употреблении и быстро дающие результат, тест-полоски и реакция латекс-агглютинации. Обратно-транскриптазная полимеразная цепная реакция (ОТ-ПЦР), являющаяся высоко чувствительной в плане определения малых концентраций ротавируса в пробах стула, также используется для идентификации штаммов и дальнейшей дифференциации8. Защитный иммунитет 7 Hu L et al. Rotavirus non-structural proteins: structure and function. Current Opinion in Virology, 2012, 2:380–388. 8 Manual of rotavirus detection and characterization methods (WHO/IVB/08.17). Geneva, World Health Organization, 2009. Available from http://www.who.int/nuvi/rotavirus/WHO_IVB_08.17_eng.pdf, accessed January 2013. 9 Gladstone BP et al. Protective effect of natural rotavirus infection in an Indian birth cohort. New England Journal of Medicine, 2011, 365:337–346. 10 Velazquez FR, Matson DO, Calva JJ et al. Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infections. New England Journal of Medicine, 1996, 335:1022–1028. 11 Oral rehydration salts. Production of the new ORS (WHO/FCH/CAH/06.1). Geneva, WHO/UNICEF, 2006. Available from http://whqlibdoc.who.int/hq/2006/WHO_FCH_CAH_06.1.pdf, accessed January 2013. Защита от ротавирусной инфекции обусловлена и гуморальным, и клеточным компонентами иммунной системы. В ответ на первичное инфицирование серологический ответ направлен, в основном, против специфического вирусного серотипа (т.е. гомотипический ответ), тогда как более широкий гетеротипический ответ антителами вызывается последующей или последующими эпизодами ротавирусаной инфекции12. Мониторинг 200 мексиканских детей в период от их рождения до достижения ими двухлетнего возраста путем проведения еженедельных посещений на дому со сбором проб стула, выявил на основе выделения вируса в испражнениях или серологической реакции 316 эпизодов ротавирусной инфекции, при этом 52% случаев были первичными, а 48% - повторными случаями инфекции. Дети, перенесшие 1, 2 или 3 случая инфекции, имеют прогрессивно меньший риск последующего заболевания ротавирусной инфекцией (установленный относительный риск 0,62, 0,40 и 0,34 соответственно) или диареей (установленный относительный риск 0,23, 0,17 и 0,08), чем дети, которые ранее не были заражены. Последующие эпизоды ротавирусной инфекции были значительно менее тяжелыми, чем первые эпизоды (р=0,02), и вторые эпизоды были наиболее вероятно вызваны другим типом G (р=0,05)10. Однако при одном исследовании, проведенном в Индии, было показано, что риск возникновения тяжелого заболевания остается после нескольких эпизодов реинфекции9. У лиц с ослабленным иммунитетом естественная ротавирусная инфекция не обязательно ассоциируется с тяжелой диареей или системным расстройством, хотя выделение вируса может быть продолжительным. Однако у лиц с врожденным иммунодефицитом, пересадкой костного мозга или трансплантацией органов иногда может наблюдаться тяжелый, продолжительный и даже со смертельным исходом РВГЭ13. В Южной Африке заболеваемость острым РВГЭ, по расчетам, в 2,3 раза (доверительный интервал 95%: 1,8-2,9) больше у ВИЧ-инфицированных, чем у не инфицированных, лиц14. При исследовании, проведенном в Малави, не было выявлено различия тяжести заболевания ротавирусной инфекцией у госпитализированных детей с ВИЧ-инфекцией и без нее, но из 29 ВИЧ-инфицированных и 45 не инфицированных детей, за которыми было проведено наблюдение, по крайней мере, в течение 3-х недель, 6 ВИЧ-инфицированных (21%) детей выделяли ротавирус, по сравнению с 2-мя выделяющими вирус ВИЧ-неинфицированными (4%) (относительный риск 4,7 [ДИ 95%: 1,0-21,5], р=0,05). Выделение вируса не ассоциировалось с диареей15. Переменная изменчивость защиты от ротавирусной инфекции полностью не определена, но иммунный ответ на протеины VP4 и VP7 рассматривается, как важный признак. Определение в сыворотке антиротавирусных IgA-антител используется для оценки иммуногенности всех живых аттенуированных ротавирусных вакцин16. Ротавирусные вакцины Существующие в настоящее время вакцины основаны на полученных живых аттенуированных штаммах ротавируса человеческого и/или животного происхождения, которые размножаются в тонком кишечнике человека. На международном рынке имеются две оральные ротавирусные вакцины: моновалентная вакцина (RV1) Rotarix® (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium) и пентавалентная вакцина (RV5) RotaTeq® (Merck & Co. Inc., West Point, PA, USA). В этом документе будут использоваться наименования RV1 и RV5 соответственно. Вакцина, основанная на бараньем ротавирусе Ланжоу, производимая Институтом биомедицинских препаратов Ланжоу в Китае, и 12 Angel J et al. Rotavirus immune responses and correlates of protection. Current Opinion in Virology, 2012, 419-425. 13 Clark HF et al. Rotavirus vaccines. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, eds. Vaccines, 6th ed. Elsevier Saunders, 2013:669-687. 14 Groome MJ et al. Five-year cohort study on the burden of hospitalisation for acute diarrhoeal disease in African HIV-infected and HIV-uninfected children: potential benefits of rotavirus vaccine. Vaccine, 2012, 30 Suppl 1:A173-178. 15 Cunliffe NA et al. Effect of concomitant HIV infection on presentation and outcome of rotavirus gastroenteritis in Malawian children. Lancet, 2001, 358(9281):550–555. 16 Guidelines to assure the quality, safety and efficacy of live attenuated rotavirus vaccine Annex 3). Geneva, World Health Organization, 2007, WHO Technical report series 941. Available from http://www.who.int/entity/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/rotavirus/Annex%203%20rotavirus%20vaccines.pdf, accessed January 2013. вакцина Rotavin-M1, производимая предприятием Polyvac во Вьетнаме, не доступны на международном рынке и поэтому в документе не обсуждаются. Имеется Руководство ВОЗ по обеспечению качества, безопасности и эффективности живых аттенуированных ротавирусных вакцин15. Моновалентная ротавирусная вакцина (лиофилизированная и жидкая), полученная на основе человеческого штамма вируса Вакцина RV1 живая, оральная, полученная на основе штамма G1P[8], который был выделен у ребенка младенческого возраста с гастроэнтеритом. Этот штамм прошел множественное пассирование в культуре тканей и, таким образом, был получен аттенуированный вакцинный штамм RIX4414 с последующей репродукцией в культуре клеток Vero. Первоначально была подготовлена лиофилизированная вакцина, готовая к использованию жидкая форма вакцины, содержащая тот же штамм RIX4414, которая была в дальнейшем разработана в 2-х видах: в виде орального аппликатора и в податливых тюбиках. Вакцина должна храниться при температуре 2-8оС в защищенном от света месте и не должна подвергаться замораживанию. Срок годности вакцины 3 года. Каждая доза вакцины содержит не менее 106.0 средних инфицирующих доз (CCID50) живых аттенуированных человеческих G1P[8] ротавирусных частиц. Доза лиофилизированной формы вакцины 1 мл, а жидкой – 1,5 мл. Вакцина должна использоваться сразу же после разведения (в случае лиофилизированной формы) или после открытия контейнера с жидкой вакциной. Если она не используется немедленно, разведенная вакцина RV1 может храниться либо в холодильнике при температуре 2-8оС, либо при температуре окружающей среды ниже 25оС, но в этом случае она должна использоваться в пределах 24-х часов. Вакцина во флаконах и в виде орального аппликатора не имеет флакольного термоиндикатора (ФТИ), а вакцина в податливом тюбике имеет ФТИ 14. Две дозы вакцины вводятся с интервалом, по крайней мере, в 4 недели. Согласно рекомендации производителя, 1-я доза должна вводиться ребенку в возрасте 6 недель и старше, а 2-я доза до достижения им 24-недельного возраста17,18. Рекомендованный ВОЗ календарь прививок рассматривается ниже в разделе «Рекомендации ВОЗ». Пентовалентная рекомбинантная ротавирусная вакцина, полученная на основе человеческого и бычьего штаммов вируса Вакцина RV5 оральная и содержит 5 рекомбинантов ротавирусов, полученных из человеческого и бычьего (WC3) родительских штаммов вируса. Четыре рекомбинанта штамма вируса WC3 экспрессируют один из протеинов VP7 - G1, G2, G3 или G4 человеческих штаммов и протеин VP4 - P7[5] бычьего штамма, тогда как пятый рекомбинант вируса экспрессирует протеин VP4 - P1А[8] бычьего штамма и протеин G6 родительского бычьего штамма. Рекомбинанты в дальнейшем репродуцируются в культуре клеток Vero по стандартным методикам. Каждая доза вакцины (2 мл) содержит минимальный титр, приблизительно равный 2,0-2,8х106 инфицирующих единиц на рекомбинант, но не более, чем 116х106 инфицирующих единиц на дозу в целом. 5 рекомбинантных штаммов представлены в буферном растворе со стабилизатором, что требует хранения вакцины при температуре 2-8оС. Вакцина RV5 не должна подвергаться замораживанию. После извлечения из холодильника вакцина должна использоваться как можно скорее. Вакцина в тюбиках не имеет ФТИ. Рекомендуемый производителем календарь прививок предусматривает введение 3-х доз вакцины в возрасте 2, 4 и 6 месяцев. Первая доза должна быть введена в возрасте между 6-12 недель, а последующие дозы с интервалом 4-10 недель. Производитель рекомендует, чтобы все три дозы 17 См. http://www.who.int/entity/immunization_standards/vaccine_quality/Rotarix_liquid_tube_product_insert_text_2009.pdf 18 См. http://www.who.int/entity/immunization_standards/vaccine_quality/Rotarix_liquid_oral_applicator_product_insert_text_2009.pdf вакцины были введены к возрасту 32-х недель19. Рекомендуемый ВОЗ календарь прививок приводится ниже в разделе «Рекомендации ВОЗ». Действенность и эффективность ротавирусных вакцин В последнем Кокрейновском обзоре20 показано, что вакцины RV1 и RV5 наиболее действенны против тяжелого РВГЭ в территориях с очень низкой или низкой смертностью среди детей и взрослых (как определено ниже, группы ВОЗ А и В по уровню смертности)21, хотя вакцины также действенны в территориях с высокой детской смертностью и высокой или очень высокой смертностью среди взрослых (группы ВОЗ D и E)20. Основываясь на данных 11-ти РКИ вакцины RV1 и 6-ти РКИ вакцины RV5, этот Кокрейновский обзор продемонстрировал наличие защиты от тяжелого РВГЭ после 1 года и/или 2 лет наблюдения, колеблясь от приблизительно 80-90% с умеренным снижением в течение времени наблюдения в группе А, по сравнению с приблизительно 40-60% в течение двухлетнего наблюдения в группе Е. Однако, поскольку заболеваемость тяжелой ротавирусной инфекцией значительно выше в местах с высокой детской смертностью, число случаев тяжелого заболевания и смертельных исходов, снижаемых за счет применения вакцин в таких местах, будет, по всей вероятности, выше, чем в местах с низкой смертностью, несмотря на более низкую действенность вакцины3,22. Обзоры, сделанные на основании обсервационных исследований, проведенных, в основном, в странах со средними и высокими доходами населения, и системного анализа обсервационных исследований и изучения эффективности, проведенных в индустриально развитых странах, продемонстрировали значительное снижение бремени болезни за несколько лет применения вакцины, а также некоторые признаки коллективного иммунитета среди невакцинированных детей более старшего возраста и взрослых. Данные также дают право полагать, что вакцинация против ротавирусной инфекции задерживает начало и снижает масштаб ежегодных сезонов возникновения заболеваний в нескольких странах с высокими доходами населения23,24. В Мексике, по расчетам, снижение уровня смертности, связанной с диареей, был наиболее значительным среди детей в возрасте младше 11 месяцев (относительное снижение в 40%, ДИ 95%: 36%-47%). Также отмечалось относительное снижение и среди детей в возрасте 12-23 месяцев (ДИ 29%: 17%-39%), но не наблюдалось значительного снижения в группе детей в возрасте 24-59 месяцев (7%, ДИ 95%: 14%- 26%) 25 . В Бразилии в рамках проведенного исследования сообщалось, что при сравнении ожидаемых уровней на основе тенденций, существующих до внедрения вакцины, уровни смертности, связанной с диареей, был на 22% (ДИ 95%: 6%-44%) ниже, чем ожидалось. Наибольшее снижение числа смертельных исходов (22-28%) было среди группы детей младше 2 лет, среди которых наблюдался наиболее высокий охват иммунизацией. И, наоборот, наиболее незначительное снижение числа 19 См. http://www.who.int/entity/immunization_standards/vaccine_quality/RotaTeq_Product_Insert.pdf and http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/r/rotateq/rotateq_pi.pdf 20 Soares-Weiser K et al. Vaccines for preventing rotavirus diarrhoea: vaccines in use. Cochrane Database Systematic Review, 2012, 11:CD008521. 21 С целью анализа причин смертности и бремени болезни ВОЗ стратифицировала территории (от А до Е) на основе уровней детской и взрослой смертности: Страта (группа) А, очень низкая детская и очень низкая взрослая смертность; Страта В, низкая детская и низкая взрослая смертность; Страта С, низкая детская и высокая взрослая смертность; Страта D, высокая детская и высокая взрослая смертность; Страта Е, высокая детская и очень высокая взрослая смертность. В модель включены 9 территорий с низкими и средними доходами населения: Африканский регион – D и Е, Американский регион – В и D, Регион для стран Восточного Средиземноморья – В и D, Регион для стран Западной части Тихого океана – В. Please consult the List of Member States by WHO region and mortality stratum available at www.who.int/entity/whr/2003/en/member_states_182-184_en.pdf, accessed January 2013. 22 Grading of scientific evidence – Tables 1–4: Does RV1and RV5 induce protection against rotavirus morbidity and mortality in young children both in low and high mortality settings? Available from http://www.who.int/immunization/position_papers/rotavirus_grad_rv1_rv5_protection 23 Patel MM et al. Removing the Age Restrictions for Rotavirus Vaccination: A Benefit-Risk Modeling Analysis. PLoS Medicine, 2012, 9: e1001330. 24 Giaquinto C et al. Summary of effectiveness and impact of rotavirus vaccination with the oral pentavalent rotavirus vaccine: a systematic review of the experience in industrialized countries. Human Vaccines, 2011, 7:734–748. 25 Richardson V et al. Effect of rotavirus vaccination on death from childhood diarrhoea in Mexico. New England Journal of Medicine, 2010, 362:299–305. смертельных исходов (4%, ДИ 95%: 30%-29%) наблюдалось среди детей в возрасте 2-4 лет, которые по возрасту не подвергались вакцинации в течение периода проведения исследования26. Рандомизированных контрольных испытаний (РКИ) для специальной оценки различий смертности от всех причин в зависимости от использования разных календарей прививок или результатов исследований, проведенных в разных группах ВОЗ по смертности20, не проводилось. Данные исследований случай-контроль демонстрируют, что вакцины RV1 и RV5 наиболее эффективны, когда вакцинация проводится в объеме полного курса, но определенная защита может быть также достигнута и в случае проведения неполного курса прививок. Например, вакцина RV5 вызывает значительную защиту от РВГЭ до завершения полного 3-дозового курса прививок20,27. Взаимозаменяемость вакцин RV1 и RV5 не изучалась. Вакцины RV1 и RV5 имеют одинаковую действенность против тяжелого РВГЭ в странах с многообразием штаммов, одновременно циркулирующих, что предполагает важную роль гетеротипического защитного иммунитета. Однако опосредованные данные говорят о том, что гомотипический иммунитет также играет роль в защите против последующей ротавирусной инфекции. Необходима характеристика ротавирусных штаммов, которые присутствуют в период после вакцинации, для того чтобы исключить на уровне популяции селекцию «ускользнувших» штаммов из-за длительного «давления», оказываемого гомотипированным иммунитетом11. Продолжительность защиты Опубликованные данные различных РКИ не дают возможности обоснованно сделать однозначное заключение о том, что действенность вакцин RV1 или RV5 снижается. Относительно RV1 использовались данные РКИ из 11 стран, согласно которым действенность в отношении тяжелого заболевания оценивалась в 98% (ДИ 95%: 88%-100%) в течение первого сезона ротавирусной инфекции и в 88% (ДИ 95%: 49%-99%) в период второго сезона28. Расширенное такое испытание продемонстрировало устойчивое снижение числа госпитализаций по поводу ротавирусной инфекции также через 3 года после вакцинации29. Отчеты РКИ были едины относительно небольшого снижения действенности вакцины RV1 в отношении тяжелой ротавирусной инфекции в период второго сезона наблюдения - с 83% (ДИ 95%: 67%-92%) до 79% (ДИ 95%: 66%-87%) в Латинской Америке30 и с 96% (ДИ 95%: 90%-99%) до 86% (ДИ 95%: 76%-92%) в Европе31. РКИ в отношении вакцины RV1, проведенные в 3-х территориях Азии с высокими уровнями доходов населения, показали устойчивую действенность вакцины против тяжелого РВГЭ в 100% (ДИ 95%: 67,5%-100%) в течение 3-его года жизни32. В отличие от вышеизложенного, исследования, касающиеся вакцины RV5, проведенные в 3-х странах Африки к югу от Сахары, продемонстрировали действенность в 39,3% (ДИ 95%: 19,1%- 54,7%) в отношении тяжелого РВГЭ в целом за весь период наблюдения, при 64,2% (ДИ 95%: 40,2%- 79,4%) действенности в течение первого года наблюдения после вакцинации и при 19,6% (ДИ 95%: 26 do Carmo GM et al. Decline in diarrhoea mortality and admissions after routine childhood rotavirus immunization in Brazil: a time-series analysis. PLoS Medicine, 2011,8:e1001024. 27 Wang FT et al. Effectiveness of an Incomplete RotaTeq® (RV5) Vaccination Regimen in Preventing Rotavirus Gastroenteritis in the United States. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2012, [Epub ahead of print]. 28 Vesikari T et al. Safety and efficacy of pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine in preventing rotavirus gastroenteritis and reducing associated health care resource utilization. The New England Journal of Medicine, 2006, 354:23–33. 29 Vesikari T et al. Efficacy of the pentavalent rotavirus vaccine, RotaTeq®, in Finnish infants up to 3 years of age: the Finnish Extension Study. European Journal of Pediatrics, 2010, 169: 1379–1386. 30 Linhares AC et al. Efficacy and safety of an oral live attenuated human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in Latin American infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III study. Lancet, 2008, 371:1181–1189. 31 Vesikari T et al. Efficacy of human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in European infants: randomised, double-blind controlled study. Lancet. 2007, 24, 370:1757–1763. 32 Phua KB et al. Rotavirus vaccine RIX4414 efficacy sustained during the third year of life: a randomized clinical trial in an Asian population. Vaccine, 2012, 30:4552–4557. 15,7%-44,4%) в течение второго года после вакцинации33. Результаты расширенного наблюдения в рамках РКИ в Южной Африке после введения вакцины RV1 не позволили сделать выводы и, таким образом, не поддержали идею проведения расширенного изучения34. В настоящее время нет достаточных данных для общих рекомендаций, касающихся необходимости 3-ей дозы вакцины RV1 для первичного курса прививок. Данные РКИ, проведенных в Южной Африке и Малави, относительно непосредственной оценки действенности вакцины против тяжелого РВГЭ не показали статистически значимого различия между 2-мя и 3-м дозами вакцины RV1: 58,7% (ДИ 95%: 35,7%-74%) и 63,7% (ДИ 95%: 42,4%-77,8%) соответственно35. Однако у детей в Южной Африке действенность 2-х или 3-х доз вакцины RV1 в отношении тяжелого РВГЭ в течение двух последовательных сезонов ротавирусной инфекции была 32% (р=0,487) и 85% (р=0,006) соответственно, по сравнению с группой плацебо34. Аналогично, хотя значительное снижение числа РВГЭ различной тяжести наблюдалось в группе, получившей 2 дозы (49%; р=0,007), снижение было меньше, чем в группе, получившей 3 дозы (68%; р<0,001). Дальнейшие достаточно основательные исследования были бы полезны для выяснения, приведут ли дополнительные дозы вакцины к благоприятному соотношению риск/польза в условиях высокой смертности, и является ли частичная вакцинация также эффективной в отношении тяжелой ротавирусной диареи36. Безопасность вакцин и предосторожности В последнем обзоре по эффективности и безопасности существующих ротавирусных вакцин, включающем данные 41 испытания с 186 263 участниками, не наблюдалось различия между группами вакцинированных лиц и лиц, принимающих плацебо, в отношении проявлений, которые требовали бы прекращения вакцинации19. В процессе проведения РКИ в Южной Африке, которое включало 100 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте 6-10 недель, было выявлено, что 3 дозы вакцины RV1 хорошо переносились и индуцировали удовлетворительный иммунный ответ без ухудшения состояния в отношении ВИЧ- инфекции или иммунологического статуса37. Похоже, и в Кении данные РКИ не продемонстрировали значимого различия проявлений в группе из 88 ВИЧ-инфицированных и получивших вакцину RV5 в возрасте приблизительно 6, 10 и 14 недель и в группе из 89 ВИЧ- инфицированных и получивших плацебо38. Одновременное введение вакцин RV1 или RV5 с другими вакцинами, предусмотренными программой иммунизации детей, включая комбинированную вакцину АбКДС (дифтерийный, столбнячный, бесклеточный коклюшный компоненты), инактивированную полиомиелитную вакцину (ИПВ), конъюгированную вакцину против Hib-инфекции, вакцину против гепатита В, а также конъюгированную пневмококковую вакцину, не вызывает значимой интерференции в отношении защитного иммунного ответа или безопасности соответствующих вакцин39,40. Хотя ОПВ может вызывать замедленный иммунный ответ на первую дозу обеих ротавирусных вакцин, эта интерференция не наблюдается после введения последующих доз ротавирусных вакцин41. 33 Armah GE et al. Efficacy of pentavalent rotavirus vaccine against severe rotavirus gastroenteritis in infants in developing countries in sub-Saharan Africa: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2010, 376:606–614. 34 Madhi SA et al. Efficacy and immunogenicity of 2 or 3 dose rotavirus-vaccine regimen in South African children over two consecutive rotavirus-seasons: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Vaccine, 2012, 30 Suppl 1:A44-51. 35 Madhi SA et al. Effect of human rotavirus vaccine on severe diarrhoea in African infants. New England Journal of Medicine, 2010, 362:289-298. 36 Grading of scientific evidence – Tables 5–6: Is giving a third dose of RV1 superior to the currently recommended 2-dose schedule? (Table 5); Is partial vaccination also efficacious against severe rotavirus diarrhoea? (Table 6). Available from http:// www.who.int/immunization/position_papers/rotavirus_grad_rv1_3rd_dose 37 Steele AD et al. Safety, reactogenicity, and immunogenicity of human rotavirus vaccine RIX4414 in human immunodeficiency virus-positive infants in South Africa. Pediatric Infectious Disease Journal, 2011, 30:125–130. 38 Laserson KF et al. Safety of the pentavalent rotavirus vaccine (PRV), RotaTeq(®), in Kenya, including among HIV-infected and HIV-exposed infants. Vaccine, 2012, 30 Suppl 1:A61–70. 39 См. http://us.gsk.com/products/assets/us_rotarix.pdf 40 См. http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/r/rotateq/rotateq_pi.pdf 41 Soares-Weiser K et al. Rotavirus vaccine schedules: a systematic review of safety and efficacy from RCTs and observational studies of childhood schedules using RV1 and RV5 vaccines. Report to WHO/Initiative for Vaccine Research, 2012. Available Грудное вскармливание и недоношенность (ранее 37 недель беременности), похоже, заметно не уменьшают иммунный ответ на ротавирусные вакцины20,42. Противопоказаниями для применения ротавирусных вакцин являются тяжелая гиперчувствительность к какому-либо их компоненту и выраженный иммунодефицит, включая тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID). Вакцинация должна быть отложена в случае наличия протекающего в это время острого гастроэнтерита или повышенной температуры тела при наличии тяжелого или средней тяжести заболевания. Эти вакцины не рекомендуются обычно для детей младенческого возраста, в анамнезе которых отмечались инвагинация кишечника или пороки развития тонкого кишечника, которые, возможно, предрасполагали к развитию инвагинации. В 2010 году сообщалось о контаминации вакцины RV1 полной ДНК свиного цирковируса, и впоследствии низкий уровень фрагментов ДНК этого вируса был также обнаружен в партиях нерасфасованной вакцины RV543. Неизвестно, инфицирует ли свиной цирковирус человека и вызывает ли он заболевание человека. ГККБВ пришел к заключению, что, учитывая большое количество данных, подтверждающих безопасность как RV1, так и RV5 вакцин и пользу от вакцинации детей против ротавирусной инфекции, польза проведения вакцинации намного превышает какой-либо известный в настоящее время риск, ассоциируемый с ротавирусной вакциной44. Риск возникновения инвагинации кишечника Постлицензионный эпиднадзор показал, что ротавирусная вакцина RotaShield® (Wyeth-Lederle), ранее доступная на рынке, несла характерный риск инвагинации, оцениваемый соотношением 1 на 10 000 реципиентов45. Инвагинация кишечника, приводящая к его непроходимости, характеризуется с клинической точки зрения перемежающейся острой болью в животе, наличием крови в стуле, пальпируемым опухолевидным образованием в животе и рвотой. Это тяжелое и потенциально фатальное состояние изначально ассоциировалось с первой из 3-х доз вакцины, и наибольшему риску подвергались дети в возрасте старше 3-х месяцев. Патогенетические механизмы возникновения инвагинации после вакцинации против ротавирусной инфекции остаются слабо объяснимыми. Проведенные РКИ не дали возможности исключить весьма небольшой риск связи вакцин RV1 или RV5 с инвагинацией в узких пределах, например, в 1-7 дней после введения 1-й дозы вакцины20,46. Однако при проведении 2-х РКИ не было выявлено повышенного риска возникновения инвагинации как при применении RV1, так и при применении вакцины RV5; при этом каждое испытание проводилось при привлечении приблизительно 60 000 – 70 000 детей младенческого возраста (30 000 – 35 000 получали ротавирусную вакцину) и проводилось по аналогичному плану, как это было сделано и в отношении вакцины RotaShield®28,47. Используя самоконтролируемые методы случай-контроль и случай-группа, была исследована потенциальная ассоциация между вакциной RV1 и инвагинацией у детей младенческого возраста в from http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2012/april/Soares_K_et_al_SAGE_April_rotavirus.pdf, accessed January 2013. 42 Goveia MG et al. Efficacy of pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine based on breastfeeding frequency. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2008, 27:656–658. 43 McClenahan SD et al. Molecular and infectivity studies of porcine circovirus in vaccines. Vaccine, 2011,29:4745–4753. 44 См. No 30, 2010, pp. 285–292. 45 Acute intussusception in infants and young children (WHO/V&B/.02.19). Geneva, World Health Organization, 2002. Available at http://www.who.int/vaccinesdocuments/DocsPDF06/www640.pdf, accessed January 2013. 46 Buttery JP et al. Intussusception following rotavirus vaccine administration: postmarketing surveillance in the National Immunization Program in Australia. Vaccine, 2011, 29:3061–3066. 47 Ruiz-Palacios GM et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. New England Journal of Medicine, 2006, 354:11–22. Мексике и Бразилии48. Исследование включало 615 вакцинированных (285 в Мексике и 330 в Бразилии) и 2050 случаев контроля. Повышенный риск возникновения инвагинации через 1-7 дней после введения 1-й дозы вакцины RV1 был выявлен у детей младенческого возраста в Мексике, где использовались оба самоконтролируемых метода: случай-группа (отношение шансов – 5,3; ДИ 95%: 3,0-9,3) и случай-контроль (отношение шансов – 5,8; ДИ 95%: 2,6-13,0). Не было выявлено заметного риска среди детей в Бразилии после введения первой дозы вакцины, но отмечался фактор риска от 1,9 до 2,6 через 1-7 дней после введения второй дозы. Комбинированное годовое избыточное число в 96 случаев инвагинации в Мексике (приблизительно 1 случай на 51 000 детей младенческого возраста) и в Бразилии (приблизительно 1 случай на 68 000 детей) и 5 случаев смерти от инвагинации связывали с вакциной RV1. Пострегистрационный активный эпиднадзор за инвагинацией среди детей младенческого возраста после вакцинации RV1 был проведен в Мексике в течение 2008-2010 гг.49 Относительная заболеваемость инвагинацией в течение 31 дня с момента вакцинации была 1,8 (ДИ 95%: 1,2-2,5; р=0,001) после 1-й дозы и 1,1 (ДИ 95%: 0,8-1,5; р=0,8) после 2-й дозы. Относительная заболеваемость инвагинацией в пределах 7 дней после вакцинации была 6,5 после 1-й дозы (ДИ 95%: 4,2-10,1; р<0,001) и 1,3 после 2-й дозы (ДИ 95%: 0,8-2,1; р=0,3). Характерный риск инвагинации в пределах 7 дней после 1-й дозы вакцины был оценен, как от 3 до 4-х дополнительных случаев инвагинации на 100 000 вакцинированных детей младенческого возраста. В Австралии был зарегистрирован избыток случаев в сравнении с ожидаемым числом инвагинаций после получения детьми в возрасте 1-3 месяцев вакцин RV1 и RV5. В случае применения RV1 относительный риск был 3,5 (ДИ 95%: 0,7-10,1) в течение 1-7 дней после введения 1-й дозы вакцины и 1,5 (ДИ 95%: 0,4-3,9) в течение 1-21 дня после введения 1-й дозы препарата. Соответствующие цифры в отношении вакцины RV5: 5,3 (ДИ 95%: 1,1-15,4) и 3,5 (ДИ 95%: 1,3-7,6)46. Два крупных когортных исследования с проведением активного наблюдения с целью оценки риска инвагинации после получения вакцины RV5 были проведены в США. В одном из них, проведенном в 2006-2010 гг., всего 786 725 доз вакцины RV5, в том числе 309 844 первых доз, было введено детям в возрасте 4-34 недель. При сравнении заболеваемости инвагинацией среди детей одного и того же возраста, получивших ротавирусную вакцину и получивших другие детские вакцины, статистически достоверной разницы выявлено не было в отношении риска возникновения инвагинации после введения вакцины RV5, в том числе при сравнении групп получивших любую дозу вакцины, а также и при сравнении временных пределов для выявления риска в 1-7 или 1-30 дней после введения вакцины50. Другое исследование в США, при котором сравнивался риск инвагинации среди 85 397 реципиентов вакцины RV5 и 62 820 реципиентов АбКДС, выявило 6 и 5 подтвержденных случаев инвагинации соответственно в пределах 30 дней после получения любой из доз. Относительный риск инвагинации был 0,8 (ДИ 95%: 0,2-3,5)51. Таким образом, в некоторых, но не во всех местах, пострегистрационный эпиднадзор за обеими существующими ротавирусными вакцинами выявил небольшой риск возникновения инвагинации (около 1-2/100 000 вакцинированных детей) вскоре после введения 1-й дозы вакцины. Этот риск в 5- 10 раз ниже, чем таковой при применении ранее лицензированной вакцины RotaShield®, и польза вакцинации против ротавирусной инфекции с целью предотвращения тяжелой диареи и смертельных исходов намного превышает риск возникновения инвагинации52. 48 Patel MM et al. Intussusception risk and health benefits of rotavirus vaccination in Mexico and Brazil. New England Journal of Medicine, 2011, 364:2283–2292. 49 Velázquez FR et al. Postmarketing Surveillance of Intussusception Following Mass Introduction of the monovalent human Rotavirus Vaccine in Mexico_(UGG)_(EPI PLAN). The Pediatric Infectious Disease Journal, 2012, 31:736–744. 50 Shui IM et al. Risk of intussusception following administration of a pentavalent rotavirus vaccine in US infants. JAMA: the Journal of the American Medical Association, 2012, 307:598–604. 51 Loughlin J et al. Postmarketing evaluation of the short-term safety of the pentavalent rotavirus vaccine. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2012,31:292–296. 52 См. No 6, 2012, pp. 53–60. Введение первой и последней доз вакцины RV1 и RV5 в различном возрасте в рамках рекомендованного возрастного предела для вакцинации не влияет на частоту серьезных побочных проявлений, включая инвагинацию53. Нет данных о возможности такого риска вне рекомендованного временного предела для вакцинации. Имеется ограниченная информация о фоновом уровне инвагинации в местах с высокой смертностью от РВГЭ и о риске инвагинации после вакцинации против ротавирусной инфекции в таких территориях. Оптимизация календарей прививок В идеале календари прививок должны быть составлены таким образом, чтобы принести пользу тем, кто входит в группы наибольшего риска в отношении возникновения тяжелого заболевания и смерти. На основании обобщенных данных 38 популяционных исследований, по крайней мере, 3 из которых были проведены в каждом регионе ВОЗ, 1%, 3%, 6%, 8%, 10%, 22% и 32% всех случаев РВГЭ наблюдались в возрасте 6, 9, 13, 15, 17, 26 и 32 недель соответственно, хотя с существенной гетерогенностью групп населения. Смертность от РВГЭ была ограниченной возрастом до 32 недель2. Хотя во многих территориях мира прием больных РВГЭ ограничивается приблизительно несколькими случаями в возрасте, предшествующем первой дозе ротавирусной вакцины в соответствии с календарем прививок (в возрасте 6-12 недель), РВГЭ – обычное явление среди детей раннего возраста в странах с низкими доходами населения. Дети из наиболее бедных, типично сельских семей с наибольшим риском в отношении смертности, похоже, имеют наиболее раннее воздействие ротавируса и наиболее низкий уровень защиты в результате вакцинации2. С целью максимизации влияния вакцинации против ротавирусной инфекции вакцина должна вводиться до того, как РВГЭ наблюдается, и до того, когда внушительная часть целевого населения приобретет естественную инфекцию. Результат вакцинации зависит от эффективности, своевременности и охвата прививками. В развивающихся странах, где естественная инфекция наблюдается рано, завершение иммунизации в соответствии с календарем желательно в раннем младенческом возрасте, хотя это и проблематично с точки зрения реализации программы54. Ранее ВОЗ рекомендовала, чтобы иммунизация против ротавирусной инфекции начиналась до 15- недельного возраста, когда уровень фоновой инвагинации низкий. Однако соблюдение этой политики может исключить получение вакцинации значительным числом детей, особенно в странах с низкими доходами населения, где задержки прививок обычное явление. Использовалась модель с целью предсказать число смертельных исходов, предотвращенных вакцинацией против ротавирусной инфекции, и число смертей по причине инвагинации, вызванной вакцинацией, в случае введения вакцины в соответствии с предыдущей рекомендацией ограниченного календаря прививок (начало до достижения 15-недельного возраста и завершение к 32-недельному возрасту) в отличие от календаря, допускающего вакцинацию до 3-летнего возраста. Страны были разбиты по группам ВОЗ в соответствии с уровнем детской смертности, и исходными данными были специфические для страны оценки смертности от ротавирусной инфекции, смертности от инвагинации, ожидаемые уровни охвата иммунизацией по возрастам в неделях, действенность вакцины и риск возникновения инвагинации в результате применения вакцины23. По оценкам модели, использование ограниченного календаря предотвратило бы 155 800 смертельных исходов от ротавирусной инфекции (5-й – 95-й сентиль, 83 300 – 217 700), в то же время вызывая 253 смертных случаев, связанных с инвагинацией (76-689). Вакцинация без возрастных ограничений предотвратила бы 203 000 смертельных исходов от ротавирусной инфекции (102 000 – 281 000), но вызвала бы 547 смертельных исходов, связанных с инвагинацией (237-1160). Таким образом, ликвидация возрастных ограничений дополнительно снизила бы число смертельных исходов на 47 200 (18 700 – 63 000) и вызвала бы дополнительные 294 (161-471) случая смерти от 53 Grade table 7: Is it safe to administer the first dose of vaccine at different ages? Available from http://www.who.int/immunization/position_papers/rotavirus_grad_safe_first_dose_ages 54 Cherian T et al. Rotavirus vaccines in developing countries: the potential impact, implementation challenges, and remaining questions. Vaccine, 2012: 30 Suppl 1:A3–6. инвагинации, что приводит к возрастающему соотношению польза-риск: снижение 154 случаев смерти на каждый случай смерти, вызванный вакциной. Это дополнительное число предотвращенных случаев смерти при использовании не ограниченного возрастными рамками календаря в отличие от ограниченного возрастом календаря обращает внимание на 21-28% детей, которые дополнительно получили бы потенциальное право на вакцинацию против ротавирусной инфекции. Таким образом, в странах с низкими и средними доходами населения число дополнительно сохраненных жизней при условии устранения возрастных ограничений для вакцинации против ротавирусной инфекции намного превосходило бы избыточное число смертельных исходов от инвагинации, связанной с вакциной22. Экономическая эффективность вакцинации против ротавирусной инфекции Расчеты ежегодных расходов на снижение индекса DALY (год жизни, скорректированный на нетрудоспособность) и пропорции (%) числа смертельных исходов от ротавирусной инфекции в результате внедрения ротавирусных вакцин колеблются между 8 долл.США и 87 долл.США и 32% и 44% для Афганистана и Бангладеш соответственно. Для Индии, страны с наибольшим числом смертельных исходов от РВГЭ, соответствующие цифры были 57 долл.США и 34%, тогда как для Демократической Республики Конго, Эфиопии и Нигерии эти цифры колеблются между 19-27 долл.США и 28-31%. Расчеты основаны на ожидаемом внедрении вакцинации против ротавирусной инфекции в национальные программы иммунизации в течение следующих нескольких лет (2012- 2018 гг.) и прогнозах охвата прививками, который может ожидаться в отношении 1-й дозы вакцины, введенной до достижения 15-недельного возраста, и 2-й дозы - в возрасте до 32 недель. Недавно проведенное моделирование экономической эффективности в Кении предполагало, что аккумулированные за первые 5 лет жизни предотвращенные расходы составляют 1 782 761 долл.США (непосредственных и опосредованных расходов) в связи с сохраненными 48 585 DALY. Независимо от того, какая вакцина использовалась, вакцинация против ротавирусной инфекции считается экономически эффективной55. Был предложен общий подход для разработки моделей по экономической эффективности ротавирусных вакцин, включенных в национальные программы иммунизации56. Рекомендации ВОЗ Ротавирусные вакцины должны быть включены во все национальные программы иммунизации и рассматриваться как приоритетные, особенно в таких странах с высоким уровнем летальности, связанной с РВГЭ, как страны Южной и Юго-Восточной Азии и страны Африки, расположенные к югу от Сахары. Использование ротавирусных вакцин должно быть компонентом комплексной стратегии борьбы с диарейными болезнями, в большой мере включающей профилактику (поддержку раннего и преимущественно грудного вскармливания, мытье рук, улучшенное водоснабжение и улучшение санитарных условий) и лечение. ВОЗ и ЮНИСЕФ рекомендуют, чтобы все дети с диареей получали растворы низкой осмолярности (ОRS) с целью предотвращения дегидратации. Грудное молоко также является прекрасной регидратационной жидкостью, и грудное вскармливание должно продолжаться наряду с применением ОRS. Кроме того, для замены потери жидкости дети с диареей должны продолжать получать пищу в течение заболевания. Прием пищи поддерживает абсорбцию жидкости из кишечника в кровеносную систему, что предотвращает дегидратацию, и помогает поддерживать 55 van Hoek AJ et al. (2012) A cost effectiveness and capacity analysis for the introduction of universal rotavirus vaccination in Kenya: Comparison between Rotarix and RotaTeq Vaccines. PLoS ONE, 2012, 7: e47511. 56 Postma MJ et al. Comparative review of 3 cost-effectiveness models for rotavirus vaccines in national immunization programs; a generic approach applied to various regions in the world. BMC Medicine, 2011, 9:84. состояние питания и способность бороться с инфекцией. Дети одновременно должны также получать препараты цинка, которые снижают продолжительность и тяжесть диареи, объем стула и необходимость в современных методах лечения57,58. При планировании внедрения ротавирусных вакцин необходимо принимать во внимание эпидемиологию болезни по возрастам, возраст для вакцинации и охват прививками, а также оценку влияния вакцинации на охрану здоровья и потенциальные риски. Кроме того, необходимо также учитывать оценку экономической эффективности, вопросы экономической приемлемости вакцины, финансовые и операционные аспекты системы проведения иммунизации и тщательное изучение существующих методик проведения иммунизации. Внедрение ротавирусной вакцины должно сопровождаться мероприятиями, направленными на обеспечение высокого охвата прививками и своевременное введение каждой дозы. В соответствии с обзором новых данных о повозрастном бремени болезни и смертности, своевременности вакцинации, безопасности и эффективности различных календарей прививок, ВОЗ продолжает рекомендовать введение первой дозы ротавирусной вакцины как можно раньше по достижении ребенком 6-недельного возраста вместе с вакциной против дифтерии, коклюша и столбняка (АКДС) с тем, чтобы индуцировать защиту до естественного инфицирования ротавирусом. Хотя ранняя иммунизация предпочтительна, традиционные возрастные ограничения производителей в отношении первой и последней доз ротавирусных вакцин могут препятствовать вакцинации многих уязвимых групп детей в условиях, когда прививки АКДС проводятся позднее (т.е. АКДС1 после достижения 15-недельного возраста или после 32-недельного возраста – АКДС2 или АКДС3). Давая возможность детям младенческого возраста получить ротавирусную вакцину вместе с АКДС независимо от времени вакцинации, программы иммунизации смогут охватить каждого ребенка, который ранее не получал пользы от вакцинации против ротавирусной инфекции. В связи с типичным повозрастным распространением РВГЭ вакцинация ротавирусной вакциной детей в возрасте старше 24 месяцев не рекомендуется. Вакцина RV1 вводится перорально дважды вместе с АКДС1 и АКДС2 с интервалом не менее 4-х недель между дозами. Вакцина RV5 должна вводиться перорально трижды вместе с АКДС1, АКДС2 и АКДС3 с интервалом не менее 4-х недель между дозами. Преждевременно рожденные дети должны прививаться в соответствии с рекомендованным календарем, следуя возрастной хронологии. Это касается обеих вакцин. Ротавирусные вакцины могут вводиться одновременно с другими вакцинами, включенными в программы иммунизации детей. Кроме небольшого риска инвагинации (около 1-2 на 100 000 вакцинированных детей), существующие ротавирусные вакцины считаются безопасными и хорошо переносимыми. Хорошее планирование и обучение персонала по проведению фармаконадзора должны быть проведены до внедрения вакцины. Страны должны разработать стратегию по информированию соответствующего медицинского персонала о том, что, хотя польза превышает риски, остается небольшой потенциальный риск развития инвагинации после вакцинации против ротавирусной инфекции. Страны также должны обеспечить адекватное консультирование лиц, осуществляющих уход за ребенком, по распознаванию тревожных признаков дегидратации или инвагинации, которые требуют немедленного проведения медицинского обследования. Учитывая фоновый уровень естественной инвагинации и большое число детей, включенных в национальные программы иммунизации, ожидается, что случаи инвагинации будут наблюдаться от 57 Diarrhoea: why children are still dying and what can be done. Geneva, WHO/UNICEF, 2009. Available from http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/9789241598415/en/index.html, accessed January 2013. 58 Pneumonia and diarrhoea: tackling the deadliest diseases for the world’s poorest children. New York, UNICEF, 2012. Available from http://www.unicef.org/media/files/UNICEF_P_D_complete_0604.pdf, accessed January 2013. случая к случаю в процессе вакцинации против ротавирусной инфекции. Важно установить базисную заболеваемость инвагинацией в «дозорных» местах и использовать такие эпидемиологические подходы, как самоконтролируемый метод случай-серия, с целью оценки безопасности ротавирусных вакцин59. Тяжелая аллергическая реакция (например, анафилаксия) после получения предыдущей дозы и тяжелый иммунодефицит, включая тяжелый комбинированный иммунодефицит, являются противопоказаниями для вакцинации против ротавирусной инфекции. Необходима предосторожность в случае наличия в анамнезе инвагинации и порока развития кишечника, хронического гастроэнтерита и тяжелого острого заболевания. Вакцинацию необходимо отложить в случае, если у ребенка наблюдается гастроэнтерит или повышение температуры на фоне тяжелого или средней тяжести заболевания. Необходим мониторинг эпидемиологического влияния вакцинации против ротавирусной инфекции. Необходимо проведение эпиднадзора высокого качества в выбранных странах и среди определенных групп населения, включая территории, где наблюдается высокая детская смертность. Однако отсутствие эпиднадзора на уровне популяции не должно быть препятствием для внедрения ротавирусной вакцины. 59 См. No 8, 2011, pp. 61–72.

(Publicado en el Parte epidemiológico semanal de la OMS) del 10 de Agosto de 2007) Vacunas antirrotavíricas Documento de posición de la OMS1 De conformidad con su mandato de orientar a los Estados Miembros en cuestiones de salud pública, la OMS publica regularmente una serie de documentos actualizados sobre la posición de la OMS ante determinadas vacunas y combinaciones de vacunas contra enfermedades relevantes desde el punto de vista de la salud pública. En estas notas, que tratan principalmente sobre el uso de las vacunas en los programas de inmunización a gran escala, se resumen los datos básicos esenciales sobre las enfermedades y las vacunas respectivas y se expone la postura actual de la OMS respecto de la utilización de éstas en el contexto mundial. Estos documentos de posición son revisados por un determinado número de expertos, tanto dentro como fuera de la OMS y, desde abril de 2006, son revisados y aprobados por el Grupo de Expertos de Asesoramiento Estratégico de la OMS (SAGE) sobre vacunas e inmunización. Los documentos de posición están destinados principalmente a los responsables nacionales de la salud pública y de los programas de inmunización. No obstante, también pueden revestir interés para las instituciones de financiación internacionales, los fabricantes de vacunas, la comunidad médica, los medios de comunicación científica y el público en general. Resumen y conclusiones Los rotavirus son la causa más frecuente de enfermedad diarreica grave en lactantes y niños pequeños de todo el mundo; se calcula que en 2004 las infecciones por rotavirus causaron unas 527 000 (475 000-580 000) defunciones, sobre todo en los países en desarrollo. Aunque existe una gran diversidad de cepas víricas, son 5 los serotipos responsables de la mayoría de esas infecciones . Los rotavirus, transmitidos principalmente por vía fecal-oral, afectan a la gran mayoría de niños en el mundo antes de cumplir 3 años de edad, y en la mayoría de los países en desarrollo antes de cumplir un año. En 1999, RotaShieldTM, una vacuna antirrotavírica de gran eficacia aprobada en los Estados Unidos, fue retirada del mercado menos de un año después de su lanzamiento por su asociación con invaginación intestinal. En 2006 se autorizaron dos nuevas vacunas vivas atenuadas orales contra rotavirus: la vacuna antirrotavírica humana monovalente (RotarixTM) y la vacuna antirrotavírica reagrupada 1 Sustituye a la Nota expositiva de la posición de la OMS sobre vacunas antirrotavíricas publicada por el Weekly Epidemiological Record en 1999 (ver nº. 5, 1999, 33-38) y la actualización sobre vacunas antirrotavíricas publicada en 2003 (ver nº. 1, 2003, págs. 2-3) bovino-humana pentavalente (RotaTeqTM). Ambas vacunas han presentado muy buenos perfiles de seguridad y eficacia en estudios clínicos a gran escala llevados a cabo en países occidentales industrializados y América Latina. Tras un seguimiento riguroso no se ha observado un aumento del riesgo de invaginación intestinal en los grupos tratados con una u otra vacuna. Actualmente, se está introduciendo el uso sistemático de estas nuevas vacunas antirrotavíricas en numerosos países en desarrollo e industrializados. Las vacunas antirrotavíricas actuales se consideran equivalentes en cuanto a seguridad y eficacia, pero difieren respecto de la composición antigénica y el calendario de vacunación. Por lo general, proporcionan una protección del 90%-100% frente a la enfermedad grave por rotavirus y del 74%-85% frente a la diarrea por rotavirus de cualquier grado, según la pauta de administración y la población evaluada. Se ha comprobado que la protección contra enfermedad grave por rotavirus persiste con ambas vacunas durante el segundo año de seguimiento. Hasta la fecha, la eficacia clínica de las vacunas antirrotavíricas se ha comprobado principalmente en los Estados Unidos, Europa y América Latina. La OMS recomienda encarecidamente que se incluya la vacunación contra rotavirus en los programas nacionales de inmunización en las regiones en que los datos de eficacia de la vacuna hagan prever un impacto significativo sobre la salud pública y donde se disponga de la infraestructura y los mecanismos de financiación adecuados. No obstante, hasta que no se confirme el verdadero potencial de las actuales vacunas antirrotavíricas en todas las regiones del mundo, especialmente en Asia y África, la OMS no puede recomendar a escala mundial la inclusión de estas vacunas en los programas nacionales de inmunización2. La vigilancia y el seguimiento de los casos de infección por rotavirus, preferiblemente mediante centros de vigilancia “centinela”, son esenciales para evaluar las necesidades de vacunación y su efecto en la reducción de la carga de morbilidad. Es preciso llevar a cabo una amplia vigilancia poscomercialización de las nuevas vacunas antirrotavíricas para detectar una posible invaginación intestinal asociada a la vacuna en el grupo de edad afectado. La decisión sobre la introducción de las vacunas antirrotavíricas en países en desarrollo, más allá de la costoeficacia, debe tener en cuenta aspectos como la asequibilidad, el impacto financiero y operativo sobre el sistema de administración de vacunas y las prácticas de inmunización actuales, en especial respecto de la edad de vacunación. Independientemente del plan de aplicación de la vacunación contra rotavirus, una estrategia coordinada de prevención y tratamiento de las enfermedades diarreicas infantiles obligará a mejorar las condiciones de higiene y saneamiento, así como a sensibilizar sobre las terapias de rehidratación oral, la administración de suplementos de zinc y otros tratamientos eficaces recomendados por la OMS y posibilitar el acceso a los mismos. 2 Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico (GEAE). WER 2006, 13 de enero (Nº.1, 2006, págs. 2-11) La vacuna RotarixTM se administra en 2 dosis orales a lactantes de 2 a 4 meses aproximadamente. La primera dosis puede administrarse ya a las 6 semanas de edad y no debe posponerse más allá de las 12 semanas. El intervalo entre ambas dosis debe ser de al menos 4 semanas. La administración de las dos dosis ha de realizarse antes de las 16 semanas de edad y nunca después de las 24 semanas. En cuanto a RotaTeqTM, la pauta recomendada es de 3 dosis orales a los 2, 4 y 6 meses de edad. La primera dosis ha de administrarse entre las 6-12 semanas de edad y las siguientes a intervalos de 4-10 semanas. No debe iniciarse la vacunación en lactantes mayores de 12 semanas. Las 3 dosis deberán administrarse antes de las 32 semanas de edad. El riesgo de invaginación intestinal es potencialmente mayor cuando la primera dosis de estas vacunas se administra a lactantes mayores de 12 semanas; por ello, las actuales vacunas antirrotavíricas no deben utilizarse en las campañas de vacunación de puesta al día, en las que puede ser difícil determinar la edad exacta de los niños por vacunar. Información general Epidemiología Los rotavirus son la principal causa de diarrea grave con deshidratación en niños menores de cinco años de todo el mundo, y se estima que las infecciones por rotavirus son responsables de más de 25 millones de visitas ambulatorias y más de 2 millones de hospitalizaciones al año. En los países en desarrollo, tres cuartas partes de los niños experimentan su primer episodio de diarrea por rotavirus antes de alcanzar los 12 meses de edad, mientras que en los países desarrollados es frecuente que el primer episodio no aparezca hasta los 2-5 años. La gastroenteritis grave por rotavirus afecta fundamentalmente a niños de entre 6 y 24 meses. Los desenlaces mortales, que en 2004 se estimaron en 527 000 (475 000-580 000) al año, se producen principalmente en países de bajos ingresos. La reinfección por rotavirus es frecuente, aunque la infección primaria suele ser la más significativa desde el punto de vista clínico. En climas templados, la incidencia de gastroenteritis por rotavirus alcanza generalmente su máximo durante el invierno, mientras que en los ambientes tropicales las infecciones por rotavirus se presentan durante todo el año y las altas tasas de base pueden ocultar una marcada estacionalidad. Los rotavirus se excretan en concentraciones muy altas (>1012 partículas/gramo) y durante varios días en las heces y los vómitos de los individuos infectados. La transmisión se produce principalmente por vía fecal-oral, directamente de persona a persona o indirectamente a través de fómites contaminados. La presencia de infecciones por rotavirus en todo el mundo hace descartar la idea de que el abastecimiento de agua potable y unas buenas condiciones de higiene puedan tener un efecto sustancial sobre la transmisión del virus. El agente patógeno Los rotavirus se clasifican como un género de virus dentro de la familia Reoviridae. La partícula viral, de tres capas, contiene el genoma vírico. Éste se compone de 11 segmentos de ARN bicatenario que codifican 6 proteínas estructurales (VP) y 6 proteínas no estructurales (NSP). Durante el ciclo de replicación del virus en células huésped coinfectadas puede producirse un reagrupamiento de los 11 segmentos génicos. La formación de virus reagrupados explica en parte la amplia variedad de cepas rotavíricas presentes en la naturaleza; se han encontrado incluso virus reagrupados de cepas humanas y animales. La capa vírica más externa contiene las proteínas estructurales VP7 y VP4, que inducen la producción de anticuerpos neutralizantes en la célula huésped y se consideran importantes para la protección inmunitaria. En el ser humano se han identificado al menos 11 antígenos VP7 (serotipos G) y 11 antígenos VP4 (serotipos P) diferentes. Dado que los serotipos G y P pueden combinarse de manera independiente, se recurre a un sistema de tipado binomial para la identificación de las cepas. En la actualidad, 5 combinaciones de serotipos G-P (G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] y G9P[8]) causan aproximadamente el 90% de las infecciones por rotavirus en el ser humano en grandes áreas del mundo; el G1P[8] es el más frecuente. Existen numerosos tipos de rotavirus diferentes simultáneamente en circulación, sobre todo en los países en desarrollo. Además, los tipos predominantes pueden diferir considerablemente de una temporada a otra, incluso dentro de una misma zona geográfica. El tipo de rotavirus no suele guardar relación con la gravedad de la enfermedad. Diagnóstico de laboratorio Para diagnosticar fiablemente la gastroenteritis por rotavirus se debe confirmar en el laboratorio. Existe toda una gama de pruebas diagnósticas en el mercado, pero las más sensibles son los enzimoinmunoanálisis (EIA) para la detección de antígenos de rotavirus directamente en muestras fecales. Para una mayor diferenciación de las cepas se utilizan métodos de laboratorio más avanzados. Tanto la infección por rotavirus de origen natural como las vacunas antirrotavíricas inducen la producción de anticuerpos fácilmente detectables por métodos serológicos. Patogenia y evolución de la enfermedad La infección por rotavirus afecta principalmente a los enterocitos maduros en la superficie de las vellosidades intestinales. La destrucción de las células afectadas reduce la digestión y absorción de nutrientes, lo que provoca diarrea secretoria con pérdida de líquidos y electrolitos por vía intestinal. El espectro clínico de la enfermedad por rotavirus es amplio, pues abarca desde una diarrea leve transitoria hasta una gastroenteritis grave que desemboca en deshidratación, desequilibrio electrolítico, un estado de choque e incluso la muerte. En niños mayores de 3 meses, la primera exposición al rotavirus suele traducirse en gastroenteritis, mientras que las reinfecciones son en su mayoría asintomáticas o causan sólo trastornos leves. En los casos típicos, tras un periodo de incubación de 1-3 días, la enfermedad se manifiesta de forma abrupta, con fiebre y vómitos seguidos de diarrea explosiva y acuosa. Se han desarrollado sistemas detallados de evaluación clínica para facilitar la comparación de la intensidad de la enfermedad, especialmente en los ensayos de las vacunas. Los síntomas gastrointestinales desaparecen normalmente en 3-7 días, pero pueden llegar a durar hasta 2-3 semanas. Por lo general, la recuperación es total. No existe un tratamiento antivírico específico. [Nota: esta frase fue revisada el 22 de agosto de 2007]. Protección inmunitaria Los indicadores de la inmunidad a la infección por rotavirus no están completamente definidos, pero se admite en general que las respuestas inmunitarias a las proteínas VP4 y VP7 revisten importancia. Se ha utilizado la respuesta sérica de anticuerpos IgA al rotavirus como medida de la inmunogenicidad de todas las vacunas antirrotavíricas atenuadas experimentales evaluadas hasta la fecha, y esa respuesta debería registrarse también con las futuras vacunas candidatas. Es probable que intervenga una inmunidad por mediación celular tanto en la protección contra la infección por rotavirus como en la recuperación. Tras la primera infección, la respuesta serológica se dirige principalmente contra el serotipo vírico concreto (es decir, una respuesta homotípica), mientras que tras una o más infecciones por rotavirus la respuesta de anticuerpos inducida es más amplia y heterotípica. En pacientes inmunodeprimidos, la infección por rotavirus de origen natural no se asocia normalmente a un aumento de diarreas graves o enfermedades generalizadas, aunque la excreción del virus puede ser más prolongada. Sin embargo, los individuos inmunodeprimidos por inmunodeficiencia congénita, transplante de médula ósea o transplante de órgano sólido a veces experimentan gastroenteritis por rotavirus grave, prolongada o incluso mortal. Vacunas antirrotavíricas En el ámbito de las vacunas, los esfuerzos se han centrado en el desarrollo de cepas de rotavirus vivas atenuadas de origen humano y/o animal que se replicarán en el intestino. La respuesta inmunitaria depende en gran medida de la dosis de vacuna administrada y de una variedad de factores del huésped, como los anticuerpos maternos, las bacterias y virus concomitantes, o la posible malnutrición. Los primeros estudios sobre vacunas antirrotavíricas pusieron de manifiesto una eficacia variable de las vacunas monovalentes preparadas con diferentes serotipos G y P humanos o no humanos. Por ello, se han desarrollado vacunas experimentales reagrupadas con múltiples antígenos humanos VP7 y VP4. Una de esas construcciones víricas, una vacuna antirrotavirus reagrupada simio-humano tetravalente (RotaShield®, Wyeth-Lederle) fue aprobada en 1998 en los Estados Unidos y poco después se recomendó su administración sistemática a los lactantes de dicho país. Exhaustivas evaluaciones realizadas antes de la autorización indicaban que la vacuna era segura y eficaz; sin embargo, menos de un año después el fabricante retiró la vacuna del mercado tras la notificación de un número excesivo - en comparación con la incidencia natural- de casos de invaginación intestinal (que conlleva obstrucción3) en las 2 semanas posteriores a la vacunación. Este evento adverso inesperado se asoció principalmente a la primera de las 3 dosis orales de la vacuna y afectó sobre todo a lactantes menores de 3 meses. Aunque fue difícil determinar la incidencia real de este evento adverso, un grupo de expertos internacionales acordó atribuir un riesgo del 1 por 10 000 niños vacunados. Los mecanismos patógenos implicados en la invaginación intestinal tras la vacunación contra rotavirus siguen estando insuficientemente definidos. Vacunas antirrotavíricas actuales La vacuna antirrotavírica humana monovalente (RotarixTM) RotarixTM es una vacuna viva oral preparada con una cepa G1P[8] aislada de un caso de gastroenteritis infantil. Esta cepa se sometió a múltiples pases en cultivo tisular y la cepa vírica atenuada resultante (RIX4414) se propagó a células Vero y posteriormente fue sometida a amplios estudios de seguridad y eficacia aleatorizados y controlados con placebo en América Latina y Europa. Hoy en día, RotarixTM está autorizada en numerosos países de todo el mundo. Antes de su aprobación, se evaluó la eficacia y seguridad de RIX4414 (RotarixTM) en un vasto estudio de fase III aleatorizado y en doble ciego en el que participaron 63 225 niños lactantes de 11 países de América Latina y de Finlandia. Los participantes recibieron 2 dosis orales de la vacuna o de placebo alrededor de los 2-4 meses de edad. Se demostró que la vacuna era segura y, sobre todo, que no se asociaba con un mayor riesgo de invaginación intestinal. Durante los 9-10 meses que duró el periodo de observación, la eficacia de la vacuna frente a diarrea grave por rotavirus y frente a hospitalización fue del 85% (intervalo de confianza [IC] 95%: 72-92) y del 85% (IC 95%: 70-94) respectivamente, y llegó a alcanzar el 100% frente a gastroenteritis por rotavirus más graves, según la escala clínica preestablecida. La hospitalización debida a diarrea por cualquier causa se redujo en un 42% (IC 95%: 29-53). La eficacia de la vacuna fue alta (87%; IC 95%: 63-97) frente a diarrea grave por rotavirus causada no sólo por cepas originales G1P[8], sino también por cepas G3P[8], G4P[8] y G9P[8]. La eficacia frente a las cepas G2P[4] fue del 45% (IC 95%: -81-86), lo que indica que RotarixTM ejerce un efecto protector incluso en cepas que no presentan las mismas proteínas VP4 ni VP7. En un 3 Acute intussuception in infants and young children. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2002 (WHO/V&B/.02.19; disponible en: http://www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF06/www640.pdf). metaanálisis posterior en el que se incluyeron los resultados de los estudios de fase II y III, la eficacia global de la vacuna frente a G2P[4] fue del 81% (IC 95%: 32-96). En un estudio de fase III llevado a cabo en 6 países europeos con 3874 niños se evaluó la eficacia e inmunogenicidad de RotarixTM en combinación con vacunas habituales de los programas nacionales de inmunización. En este estudio, la vacuna confirió una protección del 87% (IC 95%: 80-92) frente a cualquier gastroenteritis por rotavirus y del 96% (IC 95%: 90-99) frente a gastroenteritis grave por rotavirus. Se constató una protección del orden del 96%-100% frente a gastroenteritis grave provocada por los serotipos G1, G3, G4 y G9, mientras que la protección frente al serotipo G2 fue del 75% (IC 95%: 39-100). Además, la protección fue del 100% (IC 95%: 82-100) frente a la hospitalización por rotavirus y del 75% (IC 95%: 46-89) frente a la hospitalización por gastroenteritis por cualquier causa. En este estudio no se observó una menor respuesta inmunitaria a las vacunas infantiles coadministradas en comparación con la administración de placebo durante los 6 meses del periodo de seguimiento. Tras la administración de la primera dosis de RotarixTM, se determina por EIA la presencia de la cepa vacunal (RIX4414) en las heces de aproximadamente el 50% de los vacunados, con un valor máximo de excreción alrededor del séptimo día tras la vacunación. Después de la segunda dosis, la cifra correspondiente ronda el 4%. Tan sólo un 17% aproximadamente de las muestras positivas de EIA revela la presencia de virus RIX4414 vivos. La vacuna liofilizada debe guardarse en su embalaje original y protegida de la luz a una temperatura de 2 a 8ºC. RotarixTM no debe congelarse. El periodo de validez del producto es de 3 años. Cada dosis (~1,2 ml) contiene no menos de 10 millones de dosis infecciosas de cultivo celular (CCID50) del virus vacunal. La vacuna no contiene timerosal. Tras su reconstitución en un tampón de carbonato de calcio, contenido en un aplicador oral monodosis precargado, la vacuna RotarixTM debe administrarse cuanto antes. La pauta de administración es de dos dosis por vía oral. La primera dosis debe administrarse a lactantes de 6-12 semanas de edad (nunca después de las 12 semanas de edad) y la segunda, después de un intervalo de al menos 4 semanas. La administración de la vacuna debería haberse completado a las 16 semanas de edad y nunca después de las 24 semanas. La vacuna antirrotavírica reagrupada bovino-humana pentavalente (RotaTeqTM) RotaTeqTM contiene 5 cepas reagrupadas de rotavirus obtenidas a partir de cepas madre de rotavirus humanas y bovinas (WC3). Cuatro cepas reagrupadas WC3 expresan una de las proteínas VP7 (G1, G2, G3 y G4) de las cepas madre humanas y la proteína VP4 P7[5] de la cepa madre bovina, mientras que el quinto rotavirus reagrupado expresa la proteína VP4 P1A[8] de una cepa humana y la proteína G6 de la cepa madre bovina. Los virus reagrupados se propagan a continuación a células Vero mediante técnicas estándar de cultivo celular. La eficacia y seguridad de RotaTeqTM se han demostrado en estudios a gran escala realizados tanto en países industrializados como en varios países en desarrollo de América Latina. La vacuna está aprobada en gran número de países de todo el mundo. En un estudio de fase III en el que más de 70 000 lactantes sanos recibieron la primera de las 3 dosis de la vacuna o un placebo a las 6-12 semanas de edad, la eficacia de RotaTeqTM frente a gastroenteritis por rotavirus de cualquier grado fue del 74% (IC 95%: 67-79) y del 98% frente a gastroenteritis por rotavirus grave (IC 95%: 90-100). En este estudio, se observó la eficacia de la vacuna frente a todos los serotipos G1-G4 y G9, pero se registraron pocos casos de infección por rotavirus no G1. El atento seguimiento de los lactantes vacunados que participaron en estudios de fase III de RotaTeqTM no reveló ningún evento adverso grave asociado a la vacuna, incluida la invaginación intestinal. Tras la administración de la primera dosis se registró una excreción fecal de la vacuna del 8,9%, y del 0% y 0,3% tras la segunda y tercera dosis vacunales, respectivamente. En un amplio estudio llevado a cabo en los Estados Unidos y varios países de América Latina y Europa se puso de manifiesto que, durante los 2 primeros años de vida, RotaTeqTM reduce el número de visitas a consultorios médicos relacionadas con diarrea en un 86% (IC 95%: 74-93), de visitas a los servicios hospitalarios de urgencias en un 94% (IC 95%: 89-97), y de hospitalizaciones debidas a gastroenteritis por rotavirus en un 96% (IC 95%: 91-98). La vacuna redujo el número de hospitalizaciones por gastroenteritis, con independencia de la etiología, en un 59% (IC 95%: 56-65). La eficacia de RotaTeqTM en la segunda temporada de rotavirus tras la vacunación fue del 63% (IC 95%: 44-75) frente a gastroenteritis por rotavirus de cualquier grado y del 88% (IC 95%: 49-99) frente a gastroenteritis grave. RotaTeqTM se comercializa en tubos dosificadores de plástico flexible que permiten administrar directamente la vacuna en la boca del lactante. Cada dosis (2 ml) de la vacuna contiene un mínimo de aproximadamente 1,2 x 1012 unidades infecciosas/dosis. Las 5 cepas reagrupadas se presentan suspendidas en una solución estabilizadora tamponada que debe almacenarse refrigerada a una temperatura de 2-8ºC durante un máximo de hasta 24 meses. La vacuna no contiene conservantes ni timerosal. Una vez fuera de la refrigerador, la vacuna ha de ser utilizada lo antes posible. La pauta de administración recomendada en los Estados Unidos y otros países es de 3 dosis orales a los 2, 4 y 6 meses de edad. La primera dosis debe administrarse entre las 6-12 semanas de edad y las dosis siguientes a intervalos de 4-10 semanas. No debe iniciarse la vacunación contra rotavirus en lactantes de menos de 12 semanas, y las 3 dosis vacunales han de administrarse antes de las 32 semanas de edad. Los datos sobre la eficacia de esta vacuna con menos de 3 dosis son limitados, aunque las estimaciones de los Estados Unidos sugieren una reducción de las hospitalizaciones y las visitas a los servicios hospitalarios de urgencias durante los primeros dos años de edad tras la administración de la primera y la segunda dosis en un 83% y un 81%, respectivamente, frente a una reducción del 95% tras la administración del ciclo completo de 3 dosis. RotarixTM y RotaTeqTM: consideraciones sobre seguridad, contraindicaciones e interferencias inmunológicas En 2005, el Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas (GACVS) consideró que los datos sobre seguridad de las vacunas antirrotavíricas actuales eran alentadores. En junio de 2007, el GACVS declaró que, hasta la fecha, la estrecha vigilancia poscomercialización no indicaba ningún aumento del riesgo de invaginación intestinal o de otro evento adverso grave asociado al uso de estas vacunas. En raras ocasiones, se puede asociar la vacunación antirrotavírica con síntomas leves y transitorios del aparato respiratorio y el sistema gastrointestinal. Hasta que no se disponga de más información sobre la seguridad y la eficacia de la administración de estas vacunas a lactantes potencialmente inmunodeprimidos, especialmente los infectados por el VIH, y a lactantes con afecciones gastrointestinales crónicas preexistentes, los médicos deberán valorar los posibles riesgos y beneficios de la vacuna antirrotavírica en cada caso concreto. Las contraindicaciones de estas vacunas son hipersensibilidad a cualquiera de los componentes y antecedentes de invaginación intestinal o malformaciones del intestino que pudieran predisponer a una invaginación. La vacunación debe posponerse en caso de gastroenteritis aguda o enfermedad febril grave. La primera dosis de RotarixTM y de RotaTeqTM ha de administrarse a lactantes de 6-12 semanas, puesto que no se ha descrito la seguridad de la vacuna contra rotavirus después de las 12 semanas. Respecto de la edad a la que debe haberse completado el ciclo de vacunación, el presente texto sigue las recomendaciones de la agencia del medicamento de Europa o los Estados Unidos, según el lugar de fabricación de la vacuna concreta. La administración simultánea de vacunas antirrotavíricas y otras vacunas del programa de vacunación infantil, como la vacuna oral antipoliomielítica, no puso de manifiesto interferencias significativas entre las respuestas inmunitarias protectoras tras la administración completa de las vacunas respectivas. Asimismo, el amamantamiento y la prematuridad (< 37 semanas de gestación) no influyen significativamente en la respuesta inmunitaria a las vacunas antirrotavíricas. A pesar de que se desconoce la duración de la protección tras la vacunación contra rotavirus, se ha demostrado la eficacia protectora de ambas vacunas contra la infección por rotavirus grave durante el segundo año de seguimiento. No se recomienda la utilización de dosis de recuerdo después de la administración de la primera serie de vacunas. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de la administración alternativa de las dos vacunas antirrotavíricas actuales, y se desconoce por tanto la intercambiabilidad de estas vacunas. Posición general de la OMS sobre las vacunas Las vacunas utilizadas a gran escala en el ámbito de la salud pública deben cumplir los actuales requisitos de la OMS4: ser seguras y tener un impacto significativo contra la enfermedad en cuestión en todas las poblaciones diana; si están destinadas a lactantes y niños pequeños, ser fácilmente adaptables a los calendarios y la cronología de los programas nacionales de inmunización infantil; no interferir de forma significativa con la respuesta inmune a otras vacunas administradas simultáneamente; estar formuladas de forma que se tengan en cuenta las limitaciones técnicas habituales, por ejemplo, respecto de la refrigeración y la capacidad de almacenamiento, y tener precios adaptados a los diferentes mercados. Posición de la OMS respecto de las vacunas antirrotavíricas La principal finalidad de los programas de vacunación contra rotavirus es la prevención de la mortalidad y las afecciones graves provocadas por estos virus. En estudios clínicos a gran escala se ha demostrado la seguridad y la eficacia de las 2 vacunas actualmente disponibles en el mercado. En los países industrializados, la inmunización sistemática de lactantes contra rotavirus podría reducir significativamente el gran número de hospitalizaciones y consultas a través del servicio de urgencias, así como los considerables gastos directos e indirectos asociados a la infección por rotavirus aguda en los más pequeños. En los países en desarrollo, la introducción de estas vacunas podría, además, reducir la pesada carga que supone la diarrea grave por rotavirus y evitar una gran parte de las 527 000 muertes anuales que, según las estimaciones, causa esta dolencia en los niños pequeños, contribuyendo de esta forma a reducir la mortalidad de los menores de cinco años en todo el mundo (cuarto objetivo de los Objetivos de Desarrollo del Milenio). La OMS recomienda encarecidamente que se incluya la vacunación contra rotavirus en los programas nacionales de inmunización en las regiones en que los datos de eficacia de la vacuna hagan prever un impacto significativo sobre la salud pública y donde se disponga de la infraestructura y los mecanismos de financiación adecuados. Hasta la fecha, la eficacia clínica de las vacunas antirrotavíricas se ha demostrado principalmente en los Estados Unidos, Europa y América Latina. La experiencia con otras varias vacunas orales ha puesto de manifiesto que pueden existir considerables diferencias entre las regiones respecto de su seguridad y eficacia. Hasta que no se confirme el verdadero potencial de las actuales vacunas antirrotavíricas en todas las regiones del mundo, la OMS no puede recomendar a escala mundial la inclusión de estas vacunas en los programas nacionales de inmunización. En la actualidad se están 4 GPV policy statement on vaccine quality. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1997 (WHO/VSQ/GEN/96.02 Rev. 1; disponible en: http://www.who.int/vaccines- documents/DocsPDF/www9637.pdf) llevando a cabo estudios clínicos en África y Asia, donde la carga de infección por rotavirus es muy alta y la necesidad de recoger datos sobre la eficacia vacunal es particularmente urgente. Aunque estas vacunas proporcionan una protección casi total frente a la infección grave por rotavirus, no protegen frente a la enfermedad diarreica causada por otros patógenos. Por ello, para evitar malentendidos respecto de la eficacia de las vacunas antirrotavíricas como profilaxis de las diarreas infantiles en general, la OMS recomienda llevar a cabo estrategias de comunicación bien claras en los países en los que se introduzcan estas vacunas. Independientemente del plan de aplicación de la vacunación contra rotavirus, una estrategia coordinada de prevención y tratamiento de las enfermedades diarreicas infantiles requerirá mejorar las condiciones de higiene y saneamiento, además de sensibilizar sobre las terapias de rehidratación oral, la administración de suplementos de zinc y otros tratamientos eficaces recomendados por la OMS y posibilitar el acceso a los mismos. La vigilancia de la infección por rotavirus es fundamental para evaluar tanto la carga de morbilidad como las necesidades de vacunación. La OMS recomienda que, antes de introducir la vacunación a gran escala, se organicen suficientes centros de vigilancia centinela de ámbito regional y nacional, según corresponda, con el fin de obtener datos representativos de la incidencia de la infección grave por rotavirus. Actualmente existen programas de vigilancia de este tipo en más de 40 países de bajos ingresos de diferentes partes del mundo. Dada la tasa basal de invaginación intestinal espontánea y el gran número de niños incluidos en los programas nacionales de vacunación, cabe prever que se presenten casos espontáneos de invaginación intestinal tras la vacunación contra rotavirus. No obstante, y puesto que la invaginación intestinal espontánea no afecta a los niños menores de 12 semanas, se recomienda que la primera dosis de las actuales vacunas antirrotavíricas se administre antes de esa edad. La aparente ausencia de un mayor riesgo de invaginación intestinal asociado a las vacunas antirrotavíricas actuales podría estar relacionado con la edad a la que se administran5. Las actuales vacunas antirrotavíricas no deben utilizarse en campañas de vacunación de puesta al día, donde puede ser difícil de determinar la edad exacta de los niños por vacunar y se corre el riesgo de administrar por error una primera dosis a niños de más de 12 semanas. La OMS recomienda que las vacunas antirrotavíricas se introduzcan en asociación con una vigilancia poscomercialización nacional rigurosa. La realización de estudios bien diseñados de seguridad poscomercialización de las nuevas vacunas antirrotavíricas en lugares cuidadosamente seleccionados será esencial para evaluar cualquier posible asociación de estas vacunas con problemas de invaginación intestinal en el grupo de edad afectado . Además, la vigilancia poscomercialización debería llevarse a cabo para determinar el impacto de la vacunación antirrotavírica en los países. En 5 Informe del Comité Consultivo Mundial sobre la Seguridad de las Vacunas. WER 2006, 13 de enero (Nº.2, 2006, págs. 15-19). laboratorios regionales de referencia debe organizarse una vigilancia de las cepas con el fin de controlar la diversidad de las cepas circulantes de rotavirus y su posible sustitución tras la introducción de una vacunación antirrotavírica sistemática. La reciente experiencia adquirida en los Estados Unidos hace pensar que es poco probable que la introducción de la vacuna antirrotavírica en los programas nacionales de inmunización sistemática de los países industrializados permita ahorrar costos; sin embargo, podría considerarse como una intervención costoeficaz. En los países en desarrollo de bajos ingresos, las vacunas antirrotavíricas también pueden ser costoeficaces. Sin embargo, la decisión sobre la introducción de las vacunas antirrotavíricas en países en desarrollo, más allá de la costoeficacia, debe tener en cuenta aspectos como la asequibilidad, el impacto financiero y operativo sobre el sistema de administración de vacunas y las prácticas de inmunización actuales, en especial respecto de la edad de vacunación. Las vacunas antirrotavíricas se caracterizan porque la administración de la primera dosis no está indicada después de las 12 semanas de edad, y la última dosis no lo está más allá de las 24 (Rotarix ™) o 32 (RotaTeq ™) semanas. Es importante que los responsables de los programas de inmunización tengan conciencia de esta limitación y que quienes administren estas vacunas estén formados para respetar estos límites de edad máximos para la primera y la última dosis. En caso de que a un niño, por su edad, no se le administren las dos dosis previstas, se indicará tal cosa en su cartilla de vacunación. En abril de 2007, el Grupo de Expertos de Asesoramiento Estratégico revisó el calendario de vacunación en los países en desarrollo y constató que en muchos de ellos una proporción considerable de lactantes recibe su primera dosis vacunal después de las 12 semanas de edad. Si se prevé la coadministración de la vacuna DTP (difteria-tétanos-tos ferina) o VPO (antipoliomielítica oral) y la vacuna antirrotavírica, la cobertura de está última aumentará en los países que vacunen una gran parte de los lactantes antes de las 12 semanas de edad. El calendario actual de inmunización contra rotavirus constituye una oportunidad para mejorar la observancia de los límites de edad en la vacunación sistemática.