ON Br N OH F F O O N O O N N N O O F JOURNAL OF THE WHO REGIONAL OFFICE FOR EUROPE PUBLIC HEALTH PANORAMA Volume 5, Issue 4, December 2019 ЖУРНАЛ ЕВРОПЕЙСКОГО РЕГИОНАЛЬНОГО БЮРО ВОЗ ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Том 5, выпуск 4, декабрь 2019 г. Eliminating tuberculosis research gaps Diagnosis of tuberculosis among patients with unexplained pleural effusion Underreporting of diagnosed tuberculosis cases to the national surveillance system Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug-resistant tuberculosis patients Retrospective analysis of routine surveillance data Устранение пробелов в научных исследованиях в области туберкулеза Диагностика туберкулеза у больных с экссудативным плевритом неясной этиологии Неполнота регистрации случаев диагностированного туберкулеза в национальной системе эпидемиологического надзора Факторы риска, связанные с потерей для последующего наблюдения пациентов с МЛУ-ТБ Ретроспективный анализ данных регулярного эпидемиологического надзора World Health Organization Regional Office for Europe UN City, Marmorvej 51, DK-2100 Copenhagen O, Denmark Tel.: +45 45 33 70 00; Fax: +45 45 33 70 01 Email: eupanorama@who.int Website: www.euro.who.int/en/panorama The designations employed and the presentation of the material in this publication do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. The mention of specific companies or of certain manufacturers’ products does not imply that they are endorsed or recommended by the World Health Organization in preference to others of a similar nature that are not mentioned. All reasonable precautions have been taken by the World Health Organization to verify the information contained in this publication. However, the published material is being distributed without warranty of any kind, either expressed or implied. The responsibility for the interpretation and use of the material lies with the reader. In no event shall the World Health Organization be liable for the damages arising from its use. The named authors alone are responsible for the views expressed in this publication. ISSN 2412-544X © World Health Organization 2019 Some rights reserved. All articles published in this issue are licensed under a Creative Commons Attribution 3.0 IGO License. Европейское региональное бюро ВОЗ UN City, Marmorvej 51, DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark Тел.: +45 45 33 70 00; факс: +45 45 33 70 01 Эл. почта: eupanorama@who.int Веб-сайт: www.euro.who.int/ru/panorama Обозначения, используемые в настоящей публикации, и приводимые в ней материалы не отражают какого-либо мнения Всемирной организации здравоохранения относительно юридического статуса какой-либо страны, территории, города или района или их органов власти либо относительно делимитации их границ. Пунктирные линии на географических картах обозначают приблизительные границы, в отношении которых пока еще может быть не достигнуто полное согласие. Упоминание конкретных компаний или продукции некоторых изготовителей не означает, что Всемирная организация здравоохранения поддерживает или рекомендует их, отдавая им предпочтение по сравнению с другими компаниями или продуктами аналогичного характера, не упомянутыми в тексте. Всемирная организация здравоохранения приняла все разумные меры предосторожности для проверки информации, содержащейся в настоящей публикации. Тем не менее опубликованные материалы распространяются без какой-либо четко выраженной или подразумеваемой гарантии. Ответственность за интерпретацию и использование материалов ложится на пользователей. Всемирная организация здравоохранения ни в коем случае не несет ответственности за ущерб, возникший в результате использования этих материалов. Упомянутые авторы несут личную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации. ISSN 2412-544X © Всемирная организация здравоохранения, 2019 Отдельные авторские права защищены. Все статьи данного выпуска опубликованы на условиях лицензии Creative Commons Attribution 3.0 IGO License. ABOUT US JOURNAL SECRETARIAT DISCLAIMER О НАС СЕКРЕТАРИАТ ЖУРНАЛА ОГРАНИЧЕНИЕ ОТВЕТСТВЕННОСТИ Art direction: Ref-Point.net Cover photo: WHO/EURO Public Health Panorama is a peer-reviewed, bilingual (English–Russian), open- access journal published by the WHO Regional Office for Europe. It aims to disseminate good practices and new insights in public health from the 53 Member States in the Region. The mission of Public Health Panorama is to contribute to improving health in the Region by publishing timely and reliable research, and providing evidence, information and data for public health decision-making. One of the key innovations is its publication in both the English and Russian languages, allowing different parts of the Region to come together and share their knowledge. «Панорама общественного здравоохранения» – это рецензируемый научный, двуязычный (выходит на английском и русском языках) и общедоступный журнал, выпускаемый Европейским региональным бюро ВОЗ. Его целью является распространение информации о примерах лучшей практики и новых идеях в сфере общественного здравоохранения из 53 государств-членов Региона. Миссия журнала – способствовать укреплению здоровья в Регионе, публикуя своевременные и надежные результаты исследований, представляя факты, информацию и данные для принятия решений в сфере общественного здравоохранения. Одной из ключевых инноваций стала публикация статей одновременно на английском и русском языках, что объединяет разные части Региона и дает им возможность обмениваться знаниями. EDITORIAL TEAM РЕДАКЦИОННАЯ ГРУППА Editorial advisers: Roza Ádány (Hungary); Manfred Green (Israel); Anna Korotkova (Russian Federation); Maksut Kulzhanov (Kazakhstan); Catherine Law (UK); Ruta Nadisauskiene (Lithuania); Tomris Türmen (Turkey). Editorial board: Nils Fietje; Bahtygul Karriyeva; Anna Korotkova; Monika Danuta Kosinska; Gunta Lazdāne; Ledia Lazeri; Anna Cichowska Myrup; Dorit Nitzan; Ihor Perehinets; Jihane F. Tawilah; Pavel Ursu; Elena Varavikova. Editorial secretariat: Stephanie Blake; Katie Chapman; Niels Eriksen; Maria Greenblat; Justyna Horne; Ielizaveta Ivanchenko; Nataliya Jørgensen; Ludmila Kotchoubeeva; Kristina Mauer-Stender; Ashley Morgan; Piroska Östlin (a.i. Editor-in-chief); Tatiana Polunina; Andrei Reshetov; Leo Vita-Finzi; Dmytro Vozniuk; Lyudmila Yurastova. This issue of Public Health Panorama was produced with the financial assistance of United States Agency for International Development in the framework of WHO’s Regional Platform Project to End TB in Eastern Europe. Советники редактора: Roza Adany (Венгрия); Manfred Green (Израиль); Анна Короткова (Российская Федерация); Максут Кульжанов (Казахстан); Catherine Law (Соединенное Королевство); Ruta Nadisauskiene (Литва); Tomris Turmen (Турция). Редакционный совет: Nils Fietje; Bahtygul Karriyeva; Анна Короткова; Monika Danuta Kosinska; Gunta Lazdāne; Ledia Lazeri; Anna Cichowska Myrup; Dorit Nitzan; Ihor Perehinets; Jihane F. Tawilah; Pavel Ursu; Елена Варавикова Секретариат редакции: Stephanie Blake; Katie Chapman; Niels Eriksen; Maria Greenblat; Justyna Horne; Ielizaveta Ivanchenko; Nataliya Jørgensen; Людмила Кочубеева; Kristina Mauer-Stender; Ashley Morgan; Piroska Östlin (врио главный редактор); Татьяна Полунина; Andrei Reshetov; Leo Vita-Finzi; Dmytro Vozniuk; Людмила Юрастова. Этот выпуск «Панорамы общественного здравоохранения» издан при финансовой поддержке Агентства США по международному развитию (USAID) в рамках проекта Региональной платформы ВОЗ по ликвидации туберкулеза в Восточной Европе. Общий дизайн – Ref-Point.net Фото на обложке: ЕРБ ВОЗ 369 Delays and associated risk factors, in the detection and treatment of rifampicin-resistant tuberculosis 578 Задержки и сопутствующие факторы риска при выявлении и лечении пациентов с устойчивым к рифампицину туберкулезом 589 Retrospective analysis of routine surveillance data 536 Ретроспективный анализ данных регулярного эпидемиологического надзора 548 A nationwide cohort study of effectiveness and safety of bedaquiline- containing regimens 412 Общенациональное когортное исследование эффективности и безопасности режимов химиотерапии, содержащих бедаквилин 421 Diagnosis of tuberculosis among patients with unexplained pleural effusion 562 Диагностика туберкулеза у больных с экссудативным плевритом неясной этиологии 569 A study on poor follow-up of paediatric tuberculosis contacts and about compliance of treatment regimens with drug susceptibility testing results 447 and 515 Недостаточные меры последующего наблюдения за детьми, контактировавшими с больными туберкулезом и соответствие режимов лечения лекарственно устойчивой формы туберкулеза результатам тестов на чувствительность к лекарственным препаратам 452 и 525 Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug- resistant tuberculosis patients 493 Факторы риска, связанные с потерей для последующего наблюдения пациентов с МЛУ-ТБ 503 Does low Mycobacterium tuberculosis concentration in the sample influence GeneXpert rifampicin susceptibility results in the Republic of Moldova? 601 Влияние низкой концентрации Mycobacterium tuberculosis в пробах на результаты тестирования на чувствительность к рифампицину методом GeneXpert, полученные в Республике Молдова 607 ARMENIA АРМЕНИЯ UKRAINE УКРАИНА BELARUS БЕЛАРУСЬ GEORGIA ГРУЗИЯ REPUBLIC OF MOLDOVA РЕСПУБЛИКА МОЛДОВА IN THIS ISSUE В ЭТОМ ВЫПУСКЕ A study of MDR-TB patients lost to follow-up in and a cross- sectional study of the turnaround time 432 and 459 Потерянные для наблюдения пациенты с МЛУ-ТБ и поперечное исследование времени выполнения лабораторных анализов 439 и 467 Underreporting of diagnosed tuberculosis cases to the national surveillance system 476 Неполнота регистрации случаев диагностированного туберкулеза в национальной системе эпидемиологического надзора 484 370 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA СОДЕРЖАНИЕ ОТ РЕДАКЦИИ Исследования и инновации как ключевые факторы ликвидации туберкулеза в Европейском регионе ВОЗ к 2030 г. .................... 375 Piroska Ostlin Расширение масштабов исследований туберкулеза в Европейском регионе ВОЗ ............ 383 Masoud Dara, Andrei Dadu, Oleksandr Korotych, Askar Yedilbayev ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Интервью с Еленой Скрягиной, заместителем руководителя национальной программы по борьбе с туберкулезом, Беларусь .......................... 391 Интервью с Д-ром Vivian Cox ................................... 397 Интервью с г-ном Сафарали Наимовым, исполнительным директором партнерства «Остановить туберкулез (ТБ)», Таджикистан ......403 Интервью с Севимом Ахмедовым, руководителем группы по профилактике и мониторингу и оценке, отдел ТБ Агентство США по международному развитию (USAID) .....................409 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Эффективность и безопасность режимов химиотерапии, содержащих бедаквилин, у взрослых больных туберкулезом легких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью возбудителя в Беларуси: общенациональное когортное исследование ............................................................ 421 Дмитрий Журкин, Rishi K Gupta, Jamshid Gadoev, Andrei Dadu, Karapet Davtyan, Геннадий Гуревич, Александр Скрягин, Дмитрий Котович, Светлана Сеткина, Ogtay Gozalov, Masoud Dara, Елена Скрягина Потерянные для наблюдения пациенты с МЛУ-ТБ в Армении, 2013–2018 гг. .........................439 Anush Khachatryan, Karapet Davtyan, Ruzanna Grigoryan, Lusine Kocharyan, Andrei Dadu CONTENTS EDITORIAL Research and innovations as key drivers to end tuberculosis in the WHO European Region by 2030 .. 373 Piroska Östlin Scaling up tuberculosis research in the WHO European Region ............................................................................ 378 Masoud Dara, Andrei Dadu, Oleksandr Korotych, Askar Yedilbayev PANORAMA PEOPLE Interview with Alena Skrahina, Deputy National TB Program Manager, Belarus ..................................... 389 Interview with Vivian Cox ............................................. 394 Interview with Safrali Naimov, Executive Director of Stop TB Partnership, Tajikistan ................400 Interview with Sevim Ahmedov, Prevention and M&E Team Lead at the United States Agency for International Development (USAID) ......................406 ORIGINAL RESEARCH Effectiveness and safety of bedaquiline- containing regimens among adults with multidrug- or extensively drug-resistant pulmonary TB in Belarus: a nationwide cohort study ............................. 412 Dmitry Zhurkin, Rishi K Gupta, Jamshid Gadoev, Andrei Dadu, Karapet Davtyan, Hennadi Hurevich, Aliaksandr Skrahin, Dmitry Katovich, Svetlana Setkina, Ogtay Gozalov, Masoud Dara, Alena Skrahina Lost to follow-up in MDR-TB patients in Armenia in 2013–2018 .................................................................432 Anush Khachatryan, Karapet Davtyan, Ruzanna Grigoryan, Lusine Kocharyan, Andrei Dadu Poor follow-up of paediatric tuberculosis contacts in Tbilisi, Georgia .......................................... 447 Nino Gogichadze, Giorgi Kuchukhidze, Tsira Merabishvili, Maya Tsereteli, Alexandre Tavadze, Ketevan Chanturishvili, Martin van den Boom, Alexandra Kruse 371 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ A cross-sectional study of the turnaround time of Armenia’s national tuberculosis programme laboratory services in 2017–2018 ............................... 459 Eduard Kabasakalyan, Karapet Davtyan, Alvard Mirzoyan, Viktorya Cholakyans, Ruzanna Grigoryan Ramona Groenheit, Katrina Hann, Soudeh Ehsani, Lusine Kocharyan Underreporting of diagnosed tuberculosis cases to the national surveillance system in Armenia in 2017 ........................................................ 476 Eduard Kabasakalyan, Anush Khachatryan, Inna Motrich, Ana Ciobanu, Yana Aleksanyan, Gayane Ghukasyan, Giorgi Kuchiukidze, Lusine Kocharyan, Andrei Dadu Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug-resistant tuberculosis patients in the Republic of Moldova in 2014–2016 ....................... 493 Tatiana Gulpe, Ana Ciobanu, Constantin Iavorschi, Ogtay Gozalov, Andrei Dadu Compliance of drug-resistant tuberculosis treatment regimens with drug susceptibility testing results and its association with treatment outcomes in Georgia .................................................... 515 Nelly Solomonia, Andrei Dadu, Soudeh Ehsani, Yuliia Sereda, Safieh Shah, Natavan Alikhanova, Diliyara Nabirova, Samvel Gasparyan, Mamuka Chincharauli, Nino Lomtadze, Nestan Tukvadze, Kakha Vacharadze, Zaza Avaliani Risk factors associated with RR/MDR-TB among new pulmonary tuberculosis patients in urban and rural areas of Ukraine in 2017: retrospective analysis of routine surveillance data .......................... 536 Oleksandr Korotych, Arax Hovhannisyan, Olha Zaitseva, Olha Denisuk, Andrei Dadu, Masoud Dara Diagnosis of tuberculosis among patients with unexplained pleural effusion in Belarus: role of surgical biopsy and Xpert MTB/RIF ........................ 562 Dzmitry Katovich, Rishi K. Gupta, Jamshid Gadoev, Andrei Dadu, Karapet Davtyan, Hennadz Hurevich, Alexander Skrahin, Dzmitry Zhurkin, Masoud Dara, Alena Skrahina Delays and associated risk factors, in the detection and treatment of rifampicin-resistant tuberculosis patients in Ukraine ........................................................ 578 Olha Zaitseva, Olga Denisiuk, Andrey Dadu, Iana Terleieva, Victor Liashko, Oleksandr Korotych, Arax Hovhannesyan Недостаточные меры последующего наблюдения за детьми, контактировавшими с больными туберкулезом, в тбилиси, грузия ............................ 452 Nino Gogichadze, Giorgi Kuchukhidze, Tsira Merabishvili, Maya Tsereteli, Alexandre Tavadze, Ketevan Chanturishvili, Martin van den Boom, Alexandra Kruse Поперечное исследование времени выполнения лабораторных анализов в рамках национальной программы Армении по борьбе с туберкулезом в 2017–2018 гг. ............................... 467 Eduard Kabasakalyan, Karapet Davtyan, Alvard Mirzoyan, Viktorya Cholakyans, Ruzanna Grigoryan Ramona Groenheit, Katrina Hann, Soudeh Ehsani, Lusine Kocharyan Неполнота регистрации случаев диагностированного туберкулеза в национальной системе эпидемиологического надзора Армении в 2017 г. .......................................484 Eduard Kabasakalyan, Anush Khachatryan, Inna Motrich, Ana Ciobanu, Yana Aleksanyan, Gayane Ghukasyan, Giorgi Kuchiukidze, Lusine Kocharyan, Andrei Dadu Факторы риска, связанные с потерей для последующего наблюдения пациентов с МЛУ-ТБ в Республике Молдова в 2014–2016 гг. ............................................................. 503 Татьяна Гульпе, Ana Ciobanu, Константин Яворский, Ogtay Gozalov, Andrei Dadu Соответствие режимов лечения лекарственно устойчивой формы туберкулеза результатам тестов на чувствительность к лекарственным препаратам и корреляция такого соответствия с исходами лечения туберкулеза в Грузии ................................ 525 Nelly Solomonia, Andrei Dadu, Soudeh Ehsani, Yuliia Sereda, Safieh Shah, Natavan Alikhanova, Diliyara Nabirova, Samvel Gasparyan, Mamuka Chincharauli, Nino Lomtadze, Nestan Tukvadze, Kakha Vacharadze, Zaza Avaliani 372 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Does low Mycobacterium tuberculosis concentration in the sample influence GeneXpert rifampicin susceptibility results in the Republic of Moldova? ......................................... 601 Alexandru Codreanu, Ana Ciobanu, Katrina Hann, Valeriu Crudu, Soudeh Ehsani, Ramona Groenheit Факторы риска, ассоциированные с РУ/МЛУ-ТБ среди впервые выявленных больных туберкулезом легких в городах и сельской местности Украины в 2017 г.: ретроспективный анализ данных регулярного эпидемиологического надзора ..............................548 Александр Коротич, Arax Hovhannisyan, Ольга Зайцева, Ольга Денисюк, Andrei Dadu, Masoud Dara Диагностика туберкулеза у больных с экссудативным плевритом неясной этиологии в Беларуси: роль хирургической биопсии и метода Xpert MTB/RIF ............................ 569 Дмитрий Катович, Rishi K. Gupta, Джамшид Гадоев, Andrei Dadu, Karapet Davtyan, Геннадий Гуревич, Александр Скрягин, Дмитрий Журкин, Masoud Dara, Елена Скрягина Задержки и сопутствующие факторы риска при выявлении и лечении пациентов с устойчивым к рифампицину туберкулезом в Украине .......................................... 589 Ольга Зайцева, Ольга Денисюк, Andrei Dadu, Яна Терлеева, Виктор Ляшко, Александр Коротич, Arax Hovhannesyan Влияние низкой концентрации Mycobacterium tuberculosis в пробах на результаты тестирования на чувствительность к рифампицину методом GeneXpert, полученные в Республике Молдова ...................... 607 Alexandru Codreanu, Ana Ciobanu, Katrina Hann, Valeriu Crudu, Soudeh Ehsani, Ramona Groenheit 373 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ EDITORIAL Tuberculosis remains the number one infectious killer in the world, causing around 1.5 million deaths annually (1). Despite having the fastest annual decline in tuberculosis (TB) incidence and mortality among WHO regions, of about 5% and 9% respectively since 2008, and being the only Region on track to meet the milestones in these areas for 2020 as set out in the End TB Strategy, the WHO European Region is the most severely affected by drug-resistant TB and is facing increasing numbers of people newly infected with HIV and coinfected with TB/HIV (2). Since 2011, under the WHO Regional Director’s Special Representative’s initiative, the Region has intensified its efforts to prevent and control drug-resistant TB. Those efforts have been pursued in line with the global End TB Strategy and through implementation of the Tuberculosis Action Plan for the WHO European Region 2016–2020, adopted by the WHO Regional Committee for Europe at its 65th session (3, 4). To respond to the lack of novel tools and innovative approaches in TB prevention and care, the Region has further prioritized research, which is one of the three main pillars of the End TB Strategy, in order to reach the targets of a decrease in TB incidence and mortality of 80% and 90%, respectively, in comparison with 2015 and a maximum of 20 incident TB cases per 100 000 population by 2030 for all countries of the Region (4–6). Health research and the evidence-informed innovations that it fosters are essential to achieving a greater impact at population level, and to the attainment of WHO’s constitutional objective of “the attainment by all peoples of the highest possible level of health” (7) and the Sustainable Development Goals (8). WHO has a long history of shaping the research agenda and stimulating the generation, translation and dissemination of evidence-based interventions and knowledge as part of its core functions. Article 2 of the Organization’s Constitution commits WHO “to promote and conduct research in the field of health” (7), a commitment which was further emphasized when the WHO strategy on research for health (9) was approved by the World Health Assembly at its Sixty-third session in 2010. The strategy called for health policies and practices worldwide to be based on the best available scientific evidence and for partners to harness science, technology and broader knowledge to produce research-based evidence and tools for improving global health. More recently, WHO’s Thirteenth General Programme of Work, 2019–2023, has specified that countries should be enabled to strengthen their research capacity and systems, conduct and use research on public health priorities and scale effective innovations sustainably (10). Health research is crucial to the efforts being made to achieve target 3.8 (on achieving universal health coverage) of the Sustainable Development Goals (8), and to ensure equitable access to health services and financial risk protection for people in all settings across the life course. Rigorously conducted health research can lead to new knowledge, technologies and strategies, allowing health care interventions and systems to be scaled up with the aim of achieving universal health coverage – in other words, research for health towards health for all (11). Research and innovations as key drivers to end tuberculosis in the WHO European Region by 2030 Piroska Östlin WHO Regional Director for Europe ad interim 374 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA EDITORIAL In line with the above objectives and commitments, the WHO Regional Office for Europe has established the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB). The initiative, launched in 2017 as one of the platforms for implementation of the Tuberculosis Action Plan for the WHO European Region 2016–2020, applies an innovative approach to achieving all five strategic goals of the WHO strategy on research for health: organization, priorities, capacity, standards, and translation (9). This dedicated platform reflects the Regional Office’s vision of working in partnership and facilitates collaboration and cooperation with scientists, public health authorities, health care providers and communities across health system building blocks, to achieve effective, efficient and universal TB prevention and care coverage. The work of ERI-TB is closely coordinated with that of the European Health Information Initiative (12), which emphasizes the need for evidence- informed public health strategies to ensure Health for All (13). Through the active participation of the ERI-TB network, which comprises around 150 members – including national counterparts in ministries of health or other relevant ministries, and representatives of academia, civil society, development partners and ex-patient organizations from among the 53 Member States of the Region – ERI-TB defines regional priority topics for TB research and implements capacity-building initiatives, promoting uptake of scientifically sound standards for the implementation of high-quality research at the national and regional levels. ERI- TB supports Member States in the Region to translate research findings into policy and practice by facilitating dialogue and collaboration between TB researchers and TB programme managers. In this issue of Public Health Panorama, we will take a closer look at the progress made by ERI-TB and high TB priority countries of the Region in strengthening TB research systems and filling regional TB research gaps. The evidence provided in this special issue as well as in other publications will also help to guide countries in improving their response to TB and ultimately eliminating the disease in our lifetime. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report 2019. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/329368/9789241565714-eng.pdf?ua=1). 1 All references were accessed 2 December 2019. 2. WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc.europa. eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance-and- monitoring-europe-2019). 3. Resolution EUR/RC65/R6. Tuberculosis action plan for the WHO European Region 2016–2020. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (http://www.euro.who.int/__ data/assets/pdf_file/0004/288391/65rs06e_TBAP_150748. pdf?ua=1). 4. Tuberculosis action plan for the WHO European Region 2016–2020. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (EUR/RC65/17 Rev. 1; (http://www.euro.who. int/__data/assets/pdf_file/0007/283804/65wd17e_Rev1_ TBActionPlan_150588_withCover.pdf?ua=1). 5. The End TB Strategy. Geneva: World Health Organization; 2015 (https://www.who.int/tb/End_TB_brochure.pdf?ua=1). 6. Implementing the End TB Strategy: the essentials. Geneva: World Health Organization; 2015 (https://www.who.int/tb/ publications/2015/end_tb_essential.pdf). 7. Constitution of the World Health Organization – basic documents, 45th edition, supplement. Geneva: World Health Organization; 2006 (https://www.who.int/governance/eb/ who_constitution_en.pdf). 8. SDG 3: Ensure healthy lives and promote wellbeing for all at all ages [website]. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/sdg/targets/en/). 9. The WHO strategy on research for health. Geneva: World Health Organization; 2012. 10. Thirteenth General Programme of Work 2019–2023 [website]. Geneva: World Health Organization; 2019 (https:// www.who.int/about/what-we-do/thir teenth-general- programme-of-work-2019-2023). 11. The world health report 2013: research for universal health coverage. Geneva: World Health Organization; 2013 (http:// apps.who.int/medicinedocs/documents/s20294en/ s20294en.pdf). 12. European Health Information Initiative [undated brochure]. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe (http://www. euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0004/287275/EHII_ Booklet_EN_rev1.pdf?ua=1). 13. Health 2020: the European policy for health and well- being [website]. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (http://www.euro.who.int/en/health-topics/ health-policy/health-2020-the-european-policy-for- health-and-well-being). n 375 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОТ РЕДАКЦИИ Туберкулез по-прежнему остается самой смертоносной инфекционной болезнью в мире: каждый год от него умирают 1,5 миллиона человек (1). Несмотря на то, что в Европейском регионе ВОЗ отмечаются самые быстрые темпы снижения показателей заболеваемости туберку- лезом (ТБ) и обусловленной им смертности (начиная с 2008 г. приблизительно 5% и 9% в год соответственно), и что это единственный регион ВОЗ, который планомер- но движется к достижению установленных на 2020 г. це- левых ориентиров в отношении этих показателей, сфор- мулированных в Стратегии по ликвидации ТБ, в Европе проблема лекарственно-устойчивого туберкулеза стоит наиболее серьезно, и здесь отмечается рост новых случа- ев ВИЧ-инфекции и сочетанной инфекции ТБ/ВИЧ (2). Начиная с 2011 г., в рамках инициативы Специального представителя Регионального директора ВОЗ, Регион активизировал работу в сфере профилактики и борьбы с лекарственно-устойчивым ТБ. Эта работа проводит- ся в соответствии с положениями Глобальной стратегии по ликвидации ТБ и в рамках реализации Плана дей- ствий по борьбе с туберкулезом в Европейском регионе ВОЗ на 2016–2020 гг., который был утвержден на шесть- десят пятой сессии Европейского регионального коми- тета ВОЗ (3, 4). В ответ на нехватку новых инструментов и инновационных подходов к профилактике ТБ и ока- занию противотуберкулезной помощи, Регион стал уде- лять еще более пристальное внимание исследовательской деятельности, которая является одним из трех базовых элементов Стратегии ликвидации ТБ, чтобы сократить, соответственно, на 80% и 90% показатели заболеваемо- сти и смертности по сравнению с показателями 2015 г., и к 2030 г. достичь целевого ориентира, установленного на уровне не более 20 случаев ТБ на 100 000 населения, во всех странах Региона (4–6). Исследования в области здравоохранения и появляющи- еся благодаря им проверенные опытом инновации имеют принципиальное значение для успешного оказания воз- действия на ситуацию на популяционном уровне и для выполнения уставной задачи ВОЗ («достижение всеми народами наивысшего возможного уровня здоровья») (7), а также для достижения Целей в области устойчивого развития (8). ВОЗ давно участвует в формировании повестки дня в об- ласти проведения научных исследований и содействует выработке, применению и распространению научно-обо- снованных вмешательств и знаний в рамках своих основ- ных функций. Статья 2 Устава Организации обязывает ВОЗ «поддерживать и проводить научные исследования в области здравоохранения» (7). Еще больший акцент на работе в этом направлении был сделан в Стратегии науч- ных исследований в целях здравоохранения (9), которая была принята на Шестьдесят третьей сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в 2010 г. Стратегия призыва- ет к тому, чтобы нормативно-правовые и практические меры здравоохранения во всем мире опирались на луч- шие из имеющихся научных данных и чтобы партнерские Исследования и инновации как ключевые факторы ликвидации туберкулеза в Европейском регионе ВОЗ к 2030 г. Piroska Ostlin И.о. директора Европейского регионального бюро ВОЗ 376 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ОТ РЕДАКЦИИ организации использовали научные и технологические наработки и знания из различных сфер с целью созда- ния массива исследовательских данных и инструментов для улучшения состояния здоровья мирового населения. В принятой в прошлом году Тринадцатой общей програм- ме работы ВОЗ на 2019–2023 гг. говорится о том, что стра- ны должны иметь возможность укреплять потенциал для проведения научных исследований и соответствующие системы, проводить исследования по приоритетным во- просам общественного здравоохранения и пользоваться результатами этих исследований, а также расширять мас- штаб внедрения эффективных инноваций на устойчивой основе (10). Исследовательская деятельность в области здравоохране- ния играет ключевую роль в достижении задачи 3.8 (обе- спечение всеобщего охвата услугами здравоохранения) в рамках Целей в области устойчивого развития (8) и, таким образом, обеспечения равноправного доступа к ус- лугам здравоохранения и защиты от финансовых рисков в любых контекстах и на всех этапах жизни. Исследования в области здравоохранения, проводимые в соответствии со строгими стандартами, могут привести к появлению новых знаний, технологий и стратегий, что позволит рас- ширить масштабы медицинских мероприятий и систем, направленных на обеспечение всеобщего охвата услугами здравоохранения – иными словами, они должны способ- ствовать реализации принципа «Здоровье для всех» (11). В соответствии с указанными выше задачами и обяза- тельствами Европейское региональное бюро ВОЗ учре- дило Европейскую исследовательскую инициативу по туберкулезу (ERI-TB). Инициатива начала работу в 2017 г. в качестве одной из платформ для реализации Плана дей- ствий по борьбе с туберкулезом в Европейском регионе ВОЗ на 2016–2020 гг. и предполагает применение инно- вационного подхода к выполнению пяти стратегических задач Стратегии научных исследований в целях здраво- охранения – организация, приоритеты, потенциал, стан- дарты и применение (9). Эта тематическая платформа отражает то приоритетное значение, которое Региональ- ное бюро придает работе в партнерствах, и способствует сотрудничеству и взаимодействию с исследователями, органами общественного здравоохранения, медицин- скими учреждениями и работниками и сообществами экспертов во всех отраслях системы здравоохранения, в целях осуществления эффективной, рациональной и всеобщей профилактики и противотуберкулезной по- мощи. Деятельность ЕИИ-ТБ тесно координируется с ра- ботой Европейской инициативы в области информации здравоохранения (12), которая, в свою очередь, подчерки- вает, что стратегии здравоохранения, созданные с учетом фактических данных, играют важную роль в обеспечении принципа «Здоровье для всех» (13). Сеть ERI-TB насчитывает около 150 участников, включая национальных координаторов в министерствах здраво- охранения или в других уполномоченных ведомствах и представителей научных кругов, гражданского обще- ства, партнеров в области развития и объединений быв- ших пациентов в 53 государствах-членах в Регионе. Бла- годаря активной работе этой сети инициатива ERI-TB устанавливает приоритетные для Региона темы для науч- ных исследований в области ТБ и проводит мероприятия по укреплению организационно-кадрового потенциала, тем самым способствуя широкому внедрению научно обоснованных стандартов для проведения научных ис- следований и использования высококачественных науч- ных данных на уровне стран и Региона. ERI-TB помогает государствам-членам в Регионе использовать результаты научных исследований при выработке нормативно-пра- вовых и практических мер, путем содействия диалогу и сотрудничеству между исследователями и руководите- лями программ в сфере борьбы с ТБ. В этом выпуске «Панорамы общественного здравоохране- ния» мы расскажем о достижениях ERI-TB и стран высо- кого приоритета по ТБ в Регионе в том, что касается укре- пления систем для проведения научных исследований в отношении ТБ и устранения пробелов в знаниях в этой области. Наконец, научные сведения, представленные в настоящем тематическом выпуске и в других изданиях, помогут странам эффективнее бороться с ТБ и, в конеч- ном итоге, окончательно ликвидировать эту болезнь еще при нашей жизни. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report 2019. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/329368/9789241565714-eng.pdf?ua=1). 2. WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc.europa. eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance-and- monitoring-europe-2019). 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 8 декабря 2019 г. 377 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОТ РЕДАКЦИИ 3. Резолюция EUR/RC55/R9. Предупреждение травматизма в Европейском регионе ВОЗ. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2015 (http://www. euro.who.int/ru/about-us/governance/regional-committee- for-europe/past-sessions/fifty-fifth-session/resolutions/ eurrc55r9). 4. План действий по борьбе с туберкулезом для Европейского региона ВОЗ на 2016–2020 гг. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2015 (EUR/RC65/17 Rev.1; http://www.euro.who.int/ru/ about-us/governance/regional-committee-for-europe/ past-sessions/65th-session/documentation/working- documents/eurrc6517-rev.1-tuberculosis-action-plan-for- the-who-european-region-20162020). 5. Стратегия ВОЗ по ликвидации туберкулеза. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2015 (https:// www.who.int/tb/strategy/ru/). 6. Реализация стратегии ликвидации туберкулеза: основные положения. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2015 (https://www.who.int/tb/ publications/2015/The_Essentials_to_End_TB/ru/). 7. Устав (Конституция) Всемирной организации здравоохранения – основной документ. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2006 (http:// apps.who.int/gb/bd/PDF/bd48/basic-documents-48th- edition-ru.pdf#page=9). 8. SDG 3: Ensure healthy lives and promote wellbeing for all at all ages [website]. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/sdg/targets/en/). 9. The WHO strategy on research for health. Geneva: World Health Organization; 2012. (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/77935). 10. Thirteenth General Programme of Work 2019–2023 [website]. Geneva: World Health Organization; 2019 (https:// www.who.int/about/what-we-do/thir teenth-general- programme-of-work-2019-2023). 11. Доклад о состоянии здравоохранения в мире. Научные исследования в целях достижения всеобщего охвата населения медицинскими услугами. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2013 (https://www.who. int/whr/2013/report/ru/). 12. Eвропейская инициатива в области информации здравоохранения. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2014. (http://www.euro.who. int/ru/data-and-evidence/european-health-information- initiative-ehii/european-health-information-initiative). 13. Здоровье-2020 – основы европейской политики и стратегия для XXI века. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2019 [веб-сайт] ( http://www. euro.who.int/ru/health-topics/health-policy/health-2020- the-european-policy-for-health-and-well-being). n 378 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TECHNICAL EDITORIAL CHALLENGES IN THE RESPONSE TO TUBERCULOSIS Tuberculosis (TB) is an airborne infectious disease primarily caused by Mycobacterium tuberculosis. It poses a significant threat to public health, with a quarter of the world’s population being infected. Each year, about 10 million people develop active TB and more than 600 000 are diagnosed with drug- resistant TB. Altogether, TB is responsible for the deaths of some 1.6 million people each year, of whom 230 000 are children (1), and the disease is currently the ninth leading cause of death worldwide (2). Through the intensive efforts of Member States and partners, the WHO European Region is on track to achieve two of the TB-related targets in the Sustainable Development Goals (an 80% decrease in incidence and a 90% decrease in mortality by 2030 compared with 2015), with a Region-wide incidence rate of 29.9 per 100 000 population and a mortality rate of 2.6 per 100 000 in 2017 (3). However, multidrug-resistant TB (MDR-TB) notification is increasing: the proportions of rifampicin-resistant TB (RR-TB) and MDR-TB strains in the European Region among new and previously treated cases are at 17% and 53%, respectively (3). Recent analysis of data from eastern Europe and central Asia, which are the areas of the world most affected by drug-resistant strains of TB, found that MDR-TB is decreasing in only two countries, is increasing in eight countries, and has stabilized in seven countries (4). The European Region is also facing one of the fastest-growing HIV epidemics in the world, with a sharp increase in TB/HIV coinfection being observed. Estimated HIV prevalence in incident TB cases in the Region grew from 3% to 12% over the 10 years between 2007 and 2017 (3). Strengthened health systems in the European Region now offer universal access to TB diagnosis and treatment. Decentralization and roll-out of rapid TB diagnosis at primary health care level and early enrolment into ambulatory treatment ensure people-centred TB prevention and care service delivery in many countries of the Region. However, high prevalence of RR/MDR-TB, and more severe forms of resistance to fluoroquinolones, high levels of substance addiction, the fatal mix with (and alarming spread of) HIV, and the unknown prevalence of viral hepatitis B and C are significant threats that could dramatically affect progress towards the global targets of the End TB Strategy (5–10). At-risk groups, such as migrants and prisoners, are “neglected priorities”, and little is known Scaling up tuberculosis research in the WHO European Region Masoud Dara Coordinator Division of Health Emergencies and Communicable Diseases, WHO Regional Office for Europe Andrei Dadu Medical Officer, Joint TB, HIV and viral Hepatitis programme Oleksandr Korotych WHO temporary adviser, Joint TB, HIV and viral Hepatitis programme Askar Yedilbayev TB team lead, Joint TB, HIV and viral Hepatitis programme 379 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ about the best response strategies for these populations (11). However, enhanced political and operational commitment to integrating HIV, TB and viral hepatitis services (including rapid testing and multi-disease molecular diagnostic platforms) are needed to improve the health outcomes of TB/ HIV coinfected patients (12). THE NEEDS IN TB RESEARCH In 2014, the Sixty-seventh World Health Assembly adopted the global End TB Strategy, with its ambitious targets for eliminating catastrophic expenses due to TB and achieving a 95% reduction in TB deaths and a 90% reduction in TB incidence by 2035 compared with 2015 (9). With the currently observed rate of decline in the number of cases, the goal of ending the TB epidemic as outlined in the End TB Strategy and target 3.3 of the Sustainable Development Goals will not be met by the WHO European Region unless the above- mentioned threats are addressed. The TB Action Plan for the WHO European Region 2016–2020 (13) operationalizes the End TB Strategy at regional level and, in turn, sets three interim, ambitious targets: to reduce TB deaths by 35%, to reduce TB incidence rates by 25%, and to achieve a 75% treatment success rate for MDR-TB (all by 2020 in comparison with the 2015 baseline). The third pillar – on research and innovation – of both the End TB Strategy and the TB Action Plan for the WHO European Region 2016–2020 calls for operational research for the design, implementation and scaling up of innovations, and for an urgent increase in research investments, so that new tools are developed and made rapidly available and widely accessible in the next decade (9, 14). Further research is desperately needed to put a stop to the suffering inflicted by TB, yet the field does not appear to attract much interest, despite TB ranking as the leading fatal infectious disease globally. Building on declarations made at the highest political levels to enhance TB research globally, the Seventy-first World Health Assembly in 2018 requested the Director-General to develop a global strategy for TB research and innovation, recognizing that enhanced and sustained support for complex research endeavours requires strong international cooperation (15). The draft global strategy for TB research and innovation being prepared by WHO aims to provide, for all Member States, a framework of interventions for removing barriers to TB research and innovation in order to help achieve the goal and targets of the End TB Strategy. Development of the draft global strategy for TB research and innovation has drawn on consultations with scientists, national TB programme (NTP) managers and other officials from within and outside ministries of health, including ministries of science and technology, and representatives of civil society and affected communities, research funding institutions and other TB research and innovation stakeholders (16). The plan is for the strategy to be endorsed by the Seventy-third World Health Assembly in May 2020, following which its implementation can begin. THE EUROPEAN PLATFORM TO CATALYSE TB RESEARCH AND INNOVATION The WHO Regional Office for Europe prioritizes TB research, given that it is one of the three main pillars to end TB in the Region, and has been working with people affected by the disease and key partners to intensify the research and innovation required. To this end, the Regional Office launched the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB) (17). The objectives of ERI-TB are: to define priority research areas and questions for countries in the Region; to strengthen country capacities; and to facilitate and promote collaboration between research institutions and relevant stakeholders (17). The ERI-TB platform consists of three main bodies: the core group, the Secretariat, and an extended network of ERI members across the Region. The Secretariat is made up of WHO staff in the Regional Office and is responsible for day- to-day network support and facilitation, while the core group is a multidisciplinary convention of key stakeholders advising on ERI-TB activities and advocating for research implementation. The network consists of researchers, public health practitioners, NTP managers, experts from the health-related and social sciences, representatives of academic institutions, technical and funding agencies, communities and civil society organizations with substantial expertise and experience in areas related to TB prevention and care, and ex-patients. In 2017–2018, achieving its first key objective, ERI-TB carried out a consultative process to define priority research areas and questions in the Region. At the first stage of consultations, a long list was drafted by the ERI-TB core group members, the Secretariat and NTP representatives, while at the second stage, prioritization was carried out by representatives of the 53 Member States and other stakeholders in the European Region. The study identified the urgent TB research questions TECHNICAL EDITORIAL 380 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA for both high- and low-burden countries in fundamental, epidemiological and operational research (18). Among others, priority research questions for collaboration between TB and HIV programmes were agreed upon, supporting the United Nations common position on ending HIV, TB and viral hepatitis through intersectoral collaboration (19), which identified research as a shared principle for addressing all three diseases. The study report and methodology are now available to all Member States of the European Region for implementation while they set research priorities at country level. In working to tackle barriers to TB research uptake in the Region and build capacity, ERI-TB launched the Structured Operational Research Training on TB (SORT-TB) in 2018. The SORT-TB course is based on the Structured Operational Research and Training Initiative (SORT IT) framework and on the previous experience of the Regional Office’s collaboration with the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases in implementing SORT IT (17, 20). SORT- TB is a goal-oriented course that provides NTP staff with the skills necessary to plan and implement TB-related operational research projects, analyse and publish their findings in peer-reviewed journals, in order to support the scaling up of evidence-based policy-making. The course is bilingual (English and Russian) and is designed to meet the research agenda needs and priorities defined by ERI-TB for the European Region (18) and priorities at country level endorsed by national counterparts. The first cohort of SORT-TB targeted young researchers came from six countries with a high burden of MDR-TB in the Region (Armenia, Azerbaijan, Belarus, Georgia, Republic of Moldova and Ukraine). Twelve research projects support the implementation of the regional agenda by responding to the priority research questions in the following areas: new diagnostics and treatment regiments; case detection and screening algorithms; intersection collaboration for ending TB, HIV and viral hepatitis; and programme management and accountability. In this issue of Public Health Panorama, 11 peer-reviewed research papers are being published and will serve as regional evidence for the implementation of people- centred TB care at country level. The manuscripts presented in the current issue are important for the Region as whole and for individual Member States, as they outline scientifically sound evidence for the optimization of regional and national TB policies and guidelines. The study, Effectiveness and safety of bedaquiline-containing regimens among adults with multidrug- or extensively drug-resistant pulmonary TB in Belarus: a nationwide cohort study, assesses treatment outcomes of the biggest cohort in the European Region of MDR-TB and XDR-TB patients treated with bedaquiline- containing regimens; the study, Compliance of drug-resistant tuberculosis treatment regimens with drug susceptibility testing results and its association with treatment outcomes in Georgia, reveals significant rates of mismanagement in the treatment of patients with known resistance profiles in Georgia; the studies, Risk factors associated with RR/MDR-TB among new pulmonary tuberculosis patients in urban and rural areas of Ukraine in 2017: retrospective analysis of routine surveillance data and Delays and associated risk factors, in the detection and treatment of rifampicin-resistant tuberculosis patients in Ukraine, are the first ones in Ukraine to use data from a case-based, real-time electronic surveillance system (launched in 2014) for routine drug resistance surveillance and the assessment of delays in TB detection and screening at every step of RR/MDR-TB diagnosis and treatment; finally, Underreporting of diagnosed tuberculosis cases to the national surveillance system in Armenia in 2017 is the first inventory study assessing flaws in a national TB surveillance system in the Region. Treatment success rates for TB and RR/MDR-TB patients in the Region remain below regional targets for 2020 (85% and 75%, respectively), though a slow but substantial increase is being observed (3). Aiming to contribute to attainment of the targets, two studies (Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug-resistant tuberculosis patients in the Republic of Moldova in 2014–2016) assessed the reasons for patients discontinuing treatment, which is one of the crucial knowledge gaps defined in the regional TB research agenda (18) in efforts to reduce loss to follow-up rates. Focusing on improvement of early diagnosis of all forms of TB, the studies from Belarus (Diagnosis of tuberculosis among patients with unexplained pleural effusion in Belarus: role of surgical biopsy and Xpert MTB/RIF) and the Republic of Moldova (Does low Mycobacterium tuberculosis concentration in the sample influence GeneXpert rifampicin susceptibility results in the Republic of Moldova?) review the accuracy of molecular diagnostic tools for pleural fluid and pleural biopsy specimens, as well as, for samples with insufficient Mycobacterium tuberculosis concentration. In addition, a study from Armenia (A cross-sectional study of the turnaround time of Armenia’s National Tuberculosis Programme Laboratory Services in 2017–2018) assesses delays in turnaround time of samples of suspected TB cases across the country. Finally, supporting regional priority to improve systematic screening of contacts and high-risk groups (13), a study on Poor follow-up of paediatric tuberculosis contacts in Tbilisi, TECHNICAL EDITORIAL 381 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Georgia, investigates rates of childhood contact tracing and uptake of treatment for drug-susceptible latent TB in Georgia in 2015–2016. In the spirit of translating research into practice, this evidence was discussed with policy-makers during the regional meeting of TB programme managers at The Hague, Netherlands, on 16 May 2019. As all the studies were conducted using routine programmatic data, they can be repeated at different time points using the same methodology in order to monitor and evaluate progress. Following completion of the SORT-TB course, the first cohort of trained young researchers have returned to their respective NTPs to promote uptake of research and support evidence-based decision-making at country level, while ERI- TB continues to build regional research potential: the second SORT-TB cohort was launched in August 2019 with wider geographical coverage of WHO Member States in the Region. The ERI-TB Secretariat and core group are currently in the process of retailoring the mission and objectives of ERI-TB to support operationalization of the global strategy for TB research and innovation at the regional level and to respond to increasing calls by Member States for intercountry collaboration. ERI-TB also plans to support Member States in the introduction of an all-oral shorter treatment regimen for MDR-TB under operational research conditions. Further plans include carrying out studies on: operational implementation of the programmatic management of latent TB and MDR-TB infection; optimal TB diagnosis algorithms and TB treatment regimens among people with HIV and viral hepatitis coinfection, and people with diabetes and other comorbidity; childhood TB treatment regimens; and cost-effective TB case- finding screening algorithms among vulnerable and high-risk populations (with a specific focus on labour migrants and refugees). Partnership with the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases and the involvement of civil society to implement research that addresses the social determinants of TB will ensure complementary collaboration and exclude duplication of efforts. ERI-TB has equipped the Regional Office with the platform and instruments needed for the implementation of the global strategy for TB research and innovation at the global, regional and country levels. Globally, ERI-TB can serve as a model that can be used by partners to establish regional TB research networks in order to facilitate the scaling up of research. At the regional level, the network enables the rapid implementation of strategic initiatives, and advocate for enhanced TB research funding and support intercountry research uptake by engaging and bringing together NTP managers, researches and civil society representatives. Finally, at country level prominent SORT-TB alumni are ready to be utilized by NTPs for setting national TB research priorities, putting them to life and launching in-country capacity building and knowledge sharing initiatives. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/329368/9789241565714-eng.pdf?ua=1). 2. The top 10 causes of death [website]. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/news-room/fact- sheets/detail/the-top-10-causes-of-death). 3. WHO Regional Office for Europe, European Centre for Disease Prevention and Control. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019 – 2017 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc. europa.eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance- and-monitoring-europe-2019). 4. Dadu A, Hovhannesyan A, Ahmedov S, der Werf M, Dara M. Drug-resistant tuberculosis in eastern Europe and central Asia: a time-series analysis of routine surveillance data. Lancet Infect Dis. 2019, November 26. doi:https://doi. org/10.1016/S1473-3099(19)30568-7. 5. Status report on alcohol and health in 35 European Countries. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2013:171 (http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0017/190430/Status-Report-on-Alcohol-and-Health-in- 35-European-Countries.pdf). 6. Podlekareva DN, Efsen AMW, Schultze A, Post FA, Skrahina AM, Panteleev A et al. Tuberculosis-related mortality in people living with HIV in Europe and Latin America: an international cohort study. Lancet HIV. 2016;3(3):e120–31. doi:10.1016/S2352-3018(15)00252-0. 7. HIV-associated tuberculosis increases in Europe [website]. Geneva: World Health Organization; 2017 (https://www. who.int/hiv/mediacentre/news/hiv-associated-tb-increase- europe/en/). 8. D’Ambrosio L, Centisa R, Dara M, Solovic I, Sulise G, Zumla A et al. European policies in the management of tuberculosis among migrants. Int J Infect Dis. 2017;56:85–9. doi:https:// doi.org/10.1016/j.ijid.2016.11.002. 9. The End TB Strategy. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://www.who.int/tb/post2015_TBstrategy.pdf?ua=1). 10. Dara M, Acosta CD, Vinkeles Melchers NVS, Al-Darraji HAA, Chorgoliani D, Reyes H et al. Tuberculosis control 1 All references were accessed on 22 November 2019. TECHNICAL EDITORIAL 382 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA in prisons: current situation and research gaps. Int J Infect Dis. 2015;32:111–7. doi:https://doi.org/10.1016/j. ijid.2014.12.029. 11. Dheda K, Gumbo T, Maartens G, Dooley KE, McNerney R, Murray M et al. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug- resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis. Lancet Respir Med. 2017;5(4):291–360. doi:10.1016/S2213-2600(17)30079-6. 12. Dara M, Ehsani S, Mozalevskis A, Vovc E, Simões D, Calvo A et al. Tuberculosis, HIV, and viral hepatitis diagnostics in eastern Europe and central Asia: high time for integrated and people- centred services. Lancet Infect Dis. 2019, November 15. doi: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(19)30524-9. 13. Tuberculosis action plan for the WHO European Region 2016–2020. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (EUR/RC65/17 Rev.1; http://www.euro.who.int/en/ about-us/governance/regional-committee-for-europe/ past-sessions/65th-session/documentation/working- documents/eurrc6517-rev.1-tuberculosis-action-plan-for- the-who-european-region-20162020). 14. Implementing the End TB Strategy: the essentials. Geneva: World Health Organization; 2015 (https://www.who.int/tb/ publications/2015/The_Essentials_to_End_TB/en/). 15. Seventy-first World Health Assembly commits to accelerate action to End TB [website]. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/features_ archive/71-world-health-assembly-commits-end-TB/en/). 16. Call for contribution to the public consultation on the development of a Global Strategy for TB Research and Innovation [website]. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/features_archive/Global- strategy-for-TB-research-innovation/en/). 17. Structured operational research training of the European Tuberculosis Research Initiative: workshops 1 and 2 of 4 [website]. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018 (http://www.euro.who.int/en/media-centre/events/ events/2018/10/structured-operational-research-training- of-the-european-tuberculosis-rsearch-initiative-workshops- 1-and-2-of-4). 18. Defining the tuberculosis research agenda for the WHO European Region: a study report of the European TB Research Initiative. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019. 19. United Nations common position on ending HIV, TB and viral hepatitis through intersectoral collaboration. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018 (http://www.euro. who.int/__data/assets/pdf_file/0005/382559/ibc-health- common-position-paper-eng.pdf?ua=1). 20. Tuberculosis and drug-resistant tuberculosis in eastern Europe: operational research from the SORT IT Programme, 2012–2014. Public Health Action. 2014;4(Suppl 2). n TECHNICAL EDITORIAL 383 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОТ РЕДАКЦИИ ПРОБЛЕМНЫЕ ВОПРОСЫ ОТВЕТНЫХ МЕР В ОТНОШЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА Туберкулез (ТБ) является передаваемым воздушно-ка- пельным путем инфекционным заболеванием, которое в основном вызывается Mycobacterium tuberculosis. Ту- беркулез представляет собой серьезную угрозу для об- щественного здравоохранения: носителями инфекции является четверть населения земного шара. Ежегодно активной формой ТБ заболевают примерно 10 млн чело- век, причем более чем у 600 тыс. из них диагностируется лекарственно-устойчивая форма ТБ. В целом ежегодно от ТБ умирает около 1,6 млн человек, в том числе 230 тыс. де- тей (1); в настоящее время это заболевание является девя- той по распространенности причиной смерти в мире (2). Благодаря интенсивным усилиям государств-членов и партнеров Европейский регион ВОЗ успешно движется к выполнению двух связанных с ТБ задач в составе Це- лей в области устойчивого развития (снижение заболе- ваемости на 80% и снижение смертности на 90% к 2030 г. по сравнению с 2015 г.); при этом по состоянию на 2017 г. общерегиональный уровень заболеваемости составлял 29,9 случая на 100 тыс. человек населения, а коэффици- ент смертности – 2,6 случая на 100 тыс. человек (3). Рас- тет и количество зарегистрированных случаев ТБ с мно- жественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ): доля штаммов ТБ с устойчивостью к рифампицину (РУ- ТБ) и МЛУ-ТБ среди новых и повторных случаев в Реги- оне составляет 17% и 53% соответственно (3). Недавний анализ данных по Восточной Европе и Центральной Азии – регионам с наиболее широкой распространенно- стью лекарственно-устойчивых штаммов туберкулеза – показал, что заболеваемость МЛУ-ТБ снижается лишь в двух странах, увеличивается в восьми странах и оста- ется стабильной в семи странах (4). В Европейском реги- оне также наблюдается одна из наиболее стремительных эпидемий ВИЧ в мире, при этом резко растет количество наблюдаемых случаев коинфекции ТБ/ВИЧ. По оценкам, Расширение масштабов исследований туберкулеза в Европейском регионе ВОЗ Masoud Dara Координатор Andrei Dadu Специалист здравоохранения, совместная программа по ТБ, ВИЧ и вирусному гепатиту Департамент инфекционных заболеваний, Отдел чрезвычайных ситуаций в области здравоохранения и инфекционных заболеваний, Европейское региональное бюро ВОЗ Oleksandr Korotych Временный консультант ВОЗ, совместная программа по ТБ, ВИЧ и вирусному гепатиту Askar Yedilbayev Руководитель группы по ТБ, совместная программа по ТБ, ВИЧ и вирусному гепатиту 384 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA распространенность ВИЧ среди пациентов с ТБ в Регионе за 10 лет (с 2007 по 2017 г.) выросла с 3 до 12% (3). Сегодня, благодаря укреплению систем здравоохране- ния, в Европейском регионе обеспечивается всеобщий доступ к диагностике и лечению ТБ. Децентрализация, внедрение экспресс-диагностики ТБ на уровне учреж- дений первичной медико-санитарной помощи и раннее начало амбулаторного лечения обеспечивают оказание пациентоориентированных услуг по профилактике и ле- чению ТБ во многих странах Региона. Тем не менее ши- рокая распространенность РУ/МЛУ-ТБ и более тяжелых форм устойчивости к фторхинолонам, высокий уровень наркозависимости, смертельное сочетание ТБ и ВИЧ (включая тревожащие темпы распространения ВИЧ) и неизвестный уровень распространенности вирусных гепатитов В и С представляют собой серьезные угрозы, способные резко замедлить прогресс в достижении гло- бальных целей Стратегии по ликвидации ТБ (5–10). Такие группы риска, как мигранты и заключенные, являются «оставленными без внимания приоритетами», а инфор- мация о наиболее эффективных стратегиях реагирования для этих групп населения практически отсутствует (11). Однако для улучшения результатов лечения пациентов с коинфекцией ТБ/ВИЧ необходима более твердая поли- тическая и оперативная нацеленность на объединение услуг по лечению ВИЧ, ТБ и вирусного гепатита (включая экспресс-тестирование и платформы молекулярной диа- гностики нескольких заболеваний) (12). ПОТРЕБНОСТИ В ОБЛАСТИ ИССЛЕДОВАНИЙ ТБ В 2014 г. на Шестьдесят седьмой сессии Всемирной ас- самблеи здравоохранения была принята Стратегия по ликвидации ТБ со смелыми целями ликвидировать ка- тастрофические расходы в связи с ТБ и добиться сни- жения смертности от ТБ на 95% и заболеваемости ТБ на 90% в 2035 г. по сравнению с 2015 г. (9). На фоне текущих темпов снижения количества случаев ТБ Европейский регион ВОЗ не сможет добиться цели по ликвидации эпи- демии ТБ, закрепленной в Стратегии по ликвидации ТБ и задаче 3.3. Целей в области устойчивого развития, если не справится с перечисленными выше угрозами. План действий по борьбе с туберкулезом для Европей- ского региона ВОЗ на 2016–2020 гг. (13) проводит в жизнь Стратегию по ликвидации ТБ на региональном уровне и в свою очередь ставит три промежуточные амбициозные цели: к 2020 г. снизить смертность от ТБ на 35%, сни- зить заболеваемость ТБ на 25% и добиться 75%-ной доли успешного излечения МЛУ-ТБ по сравнению с базовым уровнем 2015 г. Третий базовый компонент Стратегии по ликвидации ТБ и Плана действий по борьбе с туберкулезом для Европей- ского региона ВОЗ на 2016–2020 гг., посвященный иссле- дованиям и инновациям, содержит призыв к проведению операционных исследований для разработки, внедрения и масштабирования инноваций, а также к немедленному увеличению инвестиций в исследования в целях разра- ботки новых методов, которые должны появиться в бли- жайшее время и стать широко доступными в следующем десятилетии (9, 14). Существует острая необходимость в продолжении исследований для прекращения причи- няемых ТБ страданий, однако несмотря на то, что ТБ яв- ляется одним из наиболее смертоносных инфекционных заболеваний во всем мире, эта область, очевидно, не при- влекает к себе большого интереса. Опираясь на заявления о расширении исследований ТБ во всем мире, сделанные на самом высоком политическом уровне, в 2018 г. на Семьдесят первой сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения Генеральному директору было поручено разработать глобальную стратегию иссле- дований и инноваций в области ТБ с учетом того факта, что расширенная и постоянная поддержка комплексных исследовательских инициатив требует тесного междуна- родного сотрудничества (15). Разрабатываемый в настоящее время ВОЗ проект глобаль- ной стратегии исследований и инноваций в области ТБ ставит своей целью предоставить всем государствам-чле- нам систему мер по устранению препятствий для иссле- дований и инноваций в области ТБ, что поможет в выпол- нении целей и задач Стратегии по ликвидации ТБ. При разработке проекта глобальной стратегии исследований и инноваций в области ТБ проводились консультации с учеными, руководителями национальных программ борьбы с ТБ (НПТ) и прочими официальными предста- вителями министерств здравоохранения и других ве- домств, включая министерства науки и техники, а также представителями гражданского общества и затронутых сообществ, учреждений, финансирующих исследования, и остальных сторон, заинтересованных в проведении ис- следований и инноваций в области ТБ (16). Планируется, что стратегия будет принята на Семьдесят третьей сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в мае 2020 г., по- сле чего сможет начаться ее осуществление. ОТ РЕДАКЦИИ 385 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЕВРОПЕЙСКАЯ ПЛАТФОРМА ДЛЯ СТИМУЛИРОВАНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИННОВАЦИЙ В ОБЛАСТИ ТБ Принимая во внимание, что исследования ТБ являются одним из трех базовых компонентов, необходимых для ликвидации ТБ в Регионе, Европейское региональное бюро ВОЗ уделяет им приоритетное внимание и сотруд- ничает с лицами, затронутыми этим заболеванием, и клю- чевыми партнерами в целях интенсификации требуемых исследований и инноваций. Для этой цели Региональное бюро приступило к осуществлению Европейской иссле- довательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) (17). Задачи ERI-TB заключаются в том, чтобы определять при- оритетные направления и темы исследований для стран Региона, укреплять потенциал стран, а также поощрять и поддерживать сотрудничество между исследователь- скими учреждениями и соответствующими заинтересо- ванными сторонами (17). Платформа ERI-TB включает три основных органа: основ- ную группу, Секретариат и расширенную сеть членов ERI во всех странах Региона. Секретариат состоит из сотруд- ников Регионального бюро ВОЗ и отвечает за текущую поддержку и содействие, в то время как основная группа представляет собой междисциплинарное объединение ключевых заинтересованных сторон, которое проводит консультации по мероприятиям ERI-TB и способствует внедрению результатов исследований. Сеть состоит из исследователей, специалистов в области общественного здравоохранения, руководителей НПТ, экспертов в обла- сти здравоохранения и социальных наук, представителей научных, технических и финансовых учреждений, мест- ных сообществ и организаций гражданского общества, обладающих значительным опытом и знаниями в обла- стях, связанных с профилактикой и лечением ТБ, а также бывших пациентов. В 2017–2018 гг. ERI-TB выполнила первую из своих основ- ных задач и провела консультативный процесс для опре- деления приоритетных направлений и тем исследований в Регионе. На первом этапе консультаций члены основной группы ERI-TB, Секретариат и представители НПТ соста- вили предварительный расширенный список, а на втором этапе представители 53 государств-членов и других заин- тересованных сторон Европейского региона определили приоритетные пункты этого списка. В ходе оценки были выявлены актуальные темы фундаментальных, эпидемио- логических и операционных исследований в области ТБ для стран с высоким и низким уровнем бремени заболевания (18). В частности, были согласованы приоритетные темы исследований для сотрудничества между программами по борьбе с туберкулезом и ВИЧ в соответствии с Общей по- зицией Организации Объединенных Наций в отношении ликвидации ВИЧ-инфекции, туберкулеза и вирусных гепа- титов посредством межсекторального сотрудничества (19), которая рассматривает научные исследования в качестве общего принципа для борьбы со всеми тремя заболевани- ями. В настоящее время аналитический доклад и методика доступны государствам-членам Европейского региона для использования при определении приоритетных направле- ний исследований на страновом уровне. В рамках своей деятельности по преодолению препят- ствий для проведения исследований ТБ в Регионе и на- ращиванию потенциала инициатива ERI-TB в 2018 г. приступила к проведению учебного курса в области структурированных операционных исследований (SORT- TB). Курс SORT-TB был создан на основе механизма Ини- циативы в области структурированных операционных исследований и подготовки специалистов (SORT IT) и опыта предыдущего сотрудничества Регионального бюро со Специальной программой по научным исследо- ваниям и подготовке специалистов в области тропиче- ских болезней в проведении SORT IT (17, 20). SORT-TB представляет собой ориентированный на достижение результата курс, который дает сотрудникам НПТ навы- ки, необходимые для планирования и осуществления операционных исследовательских проектов в области ТБ, а также анализа и публикации их результатов в рецензи- руемых журналах, с тем чтобы содействовать расшире- нию масштабов разработки политики на основе фактиче- ских данных. Курс составлен на двух языках (английском и русском) и предназначен для удовлетворения потребно- стей и решения приоритетных задач исследовательской повестки дня, составленной ERI-TB для Европейского ре- гиона (18), а также решения утвержденных национальны- ми партнерами приоритетных задач на страновом уровне, Первая группа молодых исследователей, охваченных про- граммой SORT-TB, состояла из представителей шести стран Региона с тяжелым бременем МЛУ-ТБ (Азербайд- жан, Армения, Беларусь, Грузия, Республика Молдова и Украина). Осуществление региональной повестки дня поддерживают 12 исследовательских проектов, отве- чающих на приоритетные исследовательские вопросы ОТ РЕДАКЦИИ 386 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA в следующих областях: новые режимы диагностики и ле- чения, алгоритмы выявления новых случаев и скрининга ТБ, перекрестное сотрудничество в целях ликвидации ТБ, ВИЧ и вирусного гепатита, а также программное ру- ководство и подотчетность. В этом номере «Панорамы общественного здравоохранения» опубликованы 11 ре- цензированых научных работ, которые являются регио- нальными примерами внедрения пациентоориентиро- ванных подходов к лечению ТБ на страновом уровне. Представленные в текущем выпуске материалы имеют большое значение как для Региона в целом, так и для от- дельных государств-членов, поскольку в них излагаются научно обоснованные доказательства в пользу оптими- зации региональной и национальной политики и руко- водящих принципов борьбы с ТБ. В исследовании «Эф- фективность и безопасность режимов химиотерапии, содержащих бедаквилин, у взрослых больных туберкуле- зом легких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью возбудителя в Беларуси: общенациональ- ное когортное исследование» проводится оценка результа- тов лечения наибольшей в Европейском регионе когорты пациентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ, находившихся на ре- жиме с бедаквилином; авторы исследования «Соответ- ствие режимов лечения лекарственно устойчивой формы туберкулеза результатам тестов на чувствительность к лекарственным препаратам и корреляция такого со- ответствия с исходами лечения туберкулеза в Грузии» обнаружили значительный процент ошибок при лече- нии пациентов с известными профилями лекарственной устойчивости в Грузии; исследования «Факторы риска, ассоциированные с РУ/МЛУ-ТБ среди впервые выявленных больных туберкулезом легких в городах и сельской местно- сти Украины в 2017 г.: ретроспективный анализ данных регулярного эпидемиологического надзора» и «Задержки и сопутствующие факторы риска при выявлении и лече- нии пациентов с устойчивым к рифампицину туберку- лезом в Украине» впервые в Украине используют данные обновляемой в режиме реального времени электронной системы эпиднадзора по отдельным случаям (начала ра- боту в 2014 г.) для планового эпиднадзора за случаями лекарственной устойчивости и оценки задержек при вы- явлении и скрининге ТБ на каждом этапе диагностики и лечения РУ/МЛУ-ТБ; и наконец, исследование «Непол- нота регистрации случаев диагностированного туберку- леза в национальной системе эпидемиологического надзора Армении в 2017 г.» является первым аналитическим иссле- дованием по оценке недостатков национальной системы эпиднадзора в области ТБ в Регионе. Показатели успешности лечения пациентов с ТБ и РУ/ МЛУ-ТБ в Регионе остаются ниже региональных целевых показателей на 2020 г. (85% и 75% соответственно), одна- ко при этом наблюдается медленный, но значимый рост (3). В двух исследованиях, задачей которых является со- действие соблюдению целей лечения («Потерянные для наблюдения пациенты с МЛУ-ТБ в Армении, 2013–2018 гг.» и «Факторы риска, связанные с потерей для последующе- го наблюдения пациентов с МЛУ-ТБ в Республике Молдо- ва в 2014–2016 гг.»), оценивались причины прекращения лечения пациентами, что является одним из наиболее важных пробелов в данных, определенных региональной программой исследований ТБ (18) для снижения показа- телей потери для последующего наблюдения. Исследования в области улучшения ранней диагностики всех форм ТБ, проведенные в Беларуси («Диагностика ту- беркулеза у больных с экссудативным плевритом неясной этиологии в Беларуси: роль хирургической биопсии и мето- да Xpert MTB/RIF») и Республике Молдова («Влияние низкой концентрации Mycobacterium tuberculosis в пробах на ре- зультаты тестирования на чувствительность к рифам- пицину методом GeneXpert, полученные в Республике Мол- дова»), анализируют точность инструментов молекулярной диагностики проб плевральной жидкости и биоптата плев- ры, а также проб с недостаточно высокой концентрацией Mycobacterium tuberculosis. Помимо этого, в армянском ис- следовании («Поперечное исследование времени выполнения лабораторных анализов в рамках национальной программы Армении по борьбе с туберкулезом в 2017–2018 гг.») оценива- ются задержки времени выполнения лабораторных анали- зов на ТБ в различных регионах страны. И наконец, в качестве меры поддержки регионального приоритета по улучшению систематического скрининга контактов и групп высокого риска (13) исследование «Не- достаточные меры последующего наблюдения за детьми, контактировавшими с больными туберкулезом, в Тбили- си, Грузия» изучает показатели отслеживания контактов детей и начала лечения лекарственно-чувствительного латентного ТБ в Грузии в 2015–2016 гг. В соответствии с принципом практического примене- ния исследований обсуждение этих фактических данных с разработчиками политики состоялось 16 мая 2019 г. в ходе регионального совещания руководителей программ по ТБ в Гааге (Нидерланды). Поскольку все исследования проводились с использованием стандартных программ- ных данных, они могут быть повторены в разное время ОТ РЕДАКЦИИ 387 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ с использованием одинаковых методик в целях монито- ринга и оценки прогресса. По завершении первого курса SORT-TB первая группа прошедших обучение молодых исследователей вернулась к работе в своих НПТ для популяризации исследований и поддержки принятия решений на основе фактических данных на страновом уровне. В то же время инициати- ва ERI-TB продолжает наращивать исследовательский потенциал Региона: в 2019 г. был проведен второй курс SORT-TB для группы, охватившей более широкий геогра- фический спектр государств-членов ВОЗ в Регионе. В настоящее время Секретариат и основная группа ERI-TB находятся в процессе адаптации миссии и целей ERI-TB для поддержки осуществления глобальной стратегии исследо- ваний и инноваций в области ТБ на региональном уровне, а также реагирования на усиливающийся запрос на меж- страновое сотрудничество со стороны государств-членов. ERI-TB также планирует содействовать государствам-чле- нам в деле внедрения короткого режима лечения МЛУ-ТБ пероральными препаратами в условиях операционных ис- следований. Дальнейшие планы включают в себя проведе- ние исследований по следующим направлениям: операци- онное внедрение программного ведения скрытой формы ТБ и МЛУ-ТБ; оптимальные алгоритмы диагностики ТБ и схемы лечения ТБ у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ви- русным гепатитом, диабетом и другими сопутствующи- ми заболеваниями; режимы лечения ТБ у детей; а также экономически эффективные алгоритмы скрининга по вы- явлению случаев заболевания ТБ среди уязвимых групп населения и групп высокого риска (с особым акцентом на трудовых мигрантах и беженцах). Партнерство со Специ- альной программой по научным исследованиям и подго- товке кадров в области тропических болезней и привле- чение гражданского общества к практической реализации исследований, направленных на социальные детерминан- ты ТБ, обеспечат взаимодополняющее сотрудничество и исключат дублирование усилий. ERI-TB предоставила Региональному бюро платформу и инструменты, необходимые для осуществления гло- бальной стратегии исследований и инноваций в области ТБ на глобальном, региональном и страновом уровне. В глобальном масштабе ERI-TB может служить для пар- тнеров моделью формирования региональных исследо- вательских сетей в области ТБ, что будет способствовать расширению масштабов исследований. На региональ- ном уровне сеть позволяет оперативно осуществлять стратегические инициативы и выступает за расширение финансирования исследований в области ТБ и поддержку межстрановых исследований путем вовлечения и объеди- нения руководителей НПТ, исследователей и представи- телей гражданского общества. И наконец, на страновом уровне успешные выпускники программы SORT-TB мо- гут использоваться НПТ для определения национальных исследовательских приоритетов в области ТБ, претворе- ния их в жизнь и запуска национальных инициатив по наращиванию потенциала и обмену знаниями. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/329368/9789241565714-eng.pdf?ua=1). 2. 10 ведущих причин смерти в мире [веб-сайт]. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018 (https:// www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10- causes-of-death). 3. WHO Regional Office for Europe, European Centre for Disease Prevention and Control. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019 – 2017 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc. europa.eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance- and-monitoring-europe-2019). 4. Dadu A, Hovhannesyan A, Ahmedov S, der Werf M, Dara M. Drug-resistant tuberculosis in eastern Europe and central Asia: a time-series analysis of routine surveillance data. Lancet Infect Dis. 2019, November 26. doi:https://doi. org/10.1016/S1473-3099(19)30568-7. 5. Status report on alcohol and health in 35 European Countries. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2013:171 (http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0017/190430/Status-Report-on-Alcohol-and-Health-in- 35-European-Countries.pdf). 6. Podlekareva DN, Efsen AMW, Schultze A, Post FA, Skrahina AM, Panteleev A et al. Tuberculosis-related mortality in people living with HIV in Europe and Latin America: an international cohort study. Lancet HIV. 2016;3(3):e120–31. doi:10.1016/S2352-3018(15)00252-0. 7. HIV-associated tuberculosis increases in Europe [веб-сайт]. Geneva: World Health Organization; 2017 (https://www. who.int/hiv/mediacentre/news/hiv-associated-tb-increase- europe/en/). 8. D’Ambrosio L, Centisa R, Dara M, Solovic I, Sulise G, Zumla A et al. European policies in the management of tuberculosis among migrants. Int J Infect Dis. 2017;56:85–9. doi:https:// doi.org/10.1016/j.ijid.2016.11.002. 1 Все ссылки приведены по состоянию на 16 декабря 2019 г. ОТ РЕДАКЦИИ 388 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 9. Стратегия по ликвидации туберкулеза. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018 (https:// www.who.int/tb/strategy/end-tb/ru/). 10. Dara M, Acosta CD, Vinkeles Melchers NVS, Al-Darraji HAA, Chorgoliani D, Reyes H et al. Tuberculosis control in prisons: current situation and research gaps. Int J Infect Dis. 2015;32:111–7. doi:https://doi.org/10.1016/j. ijid.2014.12.029. 11. Dheda K, Gumbo T, Maartens G, Dooley KE, McNerney R, Murray M et al. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug- resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis. Lancet Respir Med. 2017;5(4):291–360. doi:10.1016/S2213-2600(17)30079-6. 12. Dara M, Ehsani S, Mozalevskis A, Vovc E, Simões D, Calvo A et al. Tuberculosis, HIV, and viral hepatitis diagnostics in eastern Europe and central Asia: high time for integrated and people-centred services. Lancet Infect Dis. 2019, November 15. doi: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(19)30524-9. 13. План действий по борьбе с туберкулезом для Европейского региона ВОЗ на 2016–2020 гг. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2015 (EUR/ RC65/17 Rev.1; http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0009/283968/65wd17r_Rev.1_TBActionPlan_150588_ withCover.pdf?ua=1). 14. Реализация стратегии ликвидации туберкулеза: основные положения. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018 (https://www.who.int/tb/ publications/2015/The_Essentials_to_End_TB/ru/). 15. Seventy-first World Health Assembly commits to accelerate action to End TB [веб-сайт]. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/features_ archive/71-world-health-assembly-commits-end-TB/en/). 16. Call for contribution to the public consultation on the development of a Global Strategy for TB Research and Innovation [веб-сайт]. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/features_archive/Global- strategy-for-TB-research-innovation/en/). 17. Structured operational research training of the European Tuberculosis Research Initiative: workshops 1 and 2 of 4 [веб-сайт]. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018 (http://www.euro.who.int/en/media-centre/events/ events/2018/10/structured-operational-research-training- of-the-european-tuberculosis-rsearch-initiative-workshops- 1-and-2-of-4). 18. Defining the tuberculosis research agenda for the WHO European Region: a study report of the European TB Research Initiative. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019. 19. Общая позиция Организации Объединенных Наций в отношении ликвидации ВИЧ-инфекции, туберкулеза и вирусных гепатитов посредством межсекторального сотрудничества. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2018 (http://www.euro.who.int/__data/assets/ pdf_file/0010/382960/IBC-Health-Common-Position-Paper- Ru.pdf?ua=1). 20. Tuberculosis and drug-resistant tuberculosis in eastern Europe: operational research from the SORT IT Programme, 2012–2014. Public Health Action. 2014;4(Suppl 2). n ОТ РЕДАКЦИИ 389 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ PANORAMA PEOPLE Dr Alena Skrahina has been working in the field of respiratory medicine and tuberculosis (TB) in the Republican Scientific and Practical Centre for Pulmonology and TB (RRPCPTB), combining her clinical practice, research activity and administrative since 1986. As Deputy Director of RRPCPTB and Deputy National TB Program Manager since 2005, Dr Skrahina has been responsible for organizing and conducting clinical management of TB, M/XDR-TB, and HIV/TB patients, chairing the National M/XDR-TB Expert’s Board (Consilium), and managing the National TB Programme. The End TB strategy identifies research as one of the key elements of the global tuberculosis (TB) response. The Global Strategy for TB Research and Innovation will soon be submitted for consideration and approval of the Member States at the 73rd session of the World Health Assembly. Would you please describe the importance of research for the National TB Programme (NTP)? There is no forward movement without research and innovation in any area, not only in the fight against TB. Any new and more effective method of preventing, diagnosing and treating TB is ultimately the realization of research activities. Not only does participation in research projects bring the development of new and more effective methods (of preventing, diagnosing and treating TB), but it also creates conditions for their practical application, facilitating the development of new sets of skill among specialists. How does TB research help shape the national policies and guidelines for fighting TB in Belarus? Does Belarus take the results of international research into account? In fighting TB, Belarus aligns its policy mostly with the guidelines of the World Health Organization (WHO). WHO guidelines are based on published international research results (clinical studies, observational studies, operational studies, etc.), hence all evidence used in the decision-making processes of establishing those guidelines is provided by the system of global research. I am pleased to note that some of the results of studies conducted in Belarus, carried out separately or as part of international projects, constituted a part of the evidence base for formulating WHO recommendations and, consecutively, national recommendations. Thus, a complete cycle of international cooperation around the development, use and implementation of innovations has formed. And the effectiveness of those innovations has already been proven by existing evidence. How flexible is Belarus’ NTP in terms of introducing innovations in TB prevention and treatment before these innovations are incorporated into the official WHO guidelines? What are the conditions for introducing such innovations? Interview with Alena Skrahina, Deputy National TB Program Manager, Belarus 390 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA PANORAMA PEOPLE Belarus can use new methods of diagnostics and treatment even before they are incorporated into the official WHO guidelines and the national guidelines, respectively, but only as part of research within national and international projects, thereby contributing to the implementation of innovations on the global level. Thanks to such projects, it is possible to witness the formation of the evidence base with respect to the effectiveness of such innovations at programme level. Only when these methods have been proven to be safe and effective and WHO has recommended them, can we begin to implement those methods in our programmes. At the same time, in practice, the preliminary use of these methods in research significantly accelerates their introduction into country programme activities, because the staff has had the opportunity to familiarize themselves with the features of the methods in question. What approach does Belarus use to determine TB research priorities? What research projects are granted priority support? When identifying which research projects to support, the NTP considers existing national and Regional priorities. In particular, in 2018 priority research areas for the Region were identified within the framework of the European Tuberculosis Research Initiative, with the participation of most countries of the WHO European Region. After an audit of the NTP and the epidemiological surveillance system, a list of priority research questions was identified. In order to obtain financial support from the state, any research project can be submitted for consideration to expert commissions under the Ministry of Health of Belarus. The commission considers such projects at several stages, and the support usually goes, according to experts, to the most promising, projects that take into account country and regional priorities. These could be studies on molecular and genetic research, immunology research, epidemiological research or clinical studies. Would you please describe your country’s TB research potential: who are the principal “suppliers” of evidence received through research and used in decision-making? What other interested parties are engaged in TB research? Belarus has tremendous research potential. We have the capability to carry out a broad range of research, from molecular to large-scale epidemiological studies. Since there are global and country level demands for evidence to be used in the process of decision-making, NTP organizes and directly participates in the research. Among such projects the following can be noted: operational research on the introduction of optimized (non-injection) treatment regimens for drug-resistant TB; the role of surgical interventions in the treatment of TB; existing barriers to the provision of integrated services for HIV/TB. Belarus also participates in intercountry research projects, the results of which have repeatedly constituted the evidence base for the development of WHO recommendations and, accordingly, national recommendations. We can say that in this process of research results implementation we have the participation of the whole hierarchy, from ordinary doctors to specialists of a national level, as well as employees of research institutes, representatives of non-governmental organizations and patient associations. What work is being carried out in Belarus to further strengthen its TB research potential? Belarus has maintained and strengthened its scientific and intellectual potential. The country has a developed system of training experts with the highest academic qualification. The state innovation development program is a strategic planning tool and a systematic mechanism for the implementation of the state innovation policy, which includes a set of measures for the development of the national innovation system. In addition, the country receives technical assistance from WHO in developing research capacity. In 2018–2019, WHO supported four applications from Belarus for the participation of its national specialists in structured training courses on conducting operational research, which significantly strengthened the NTP component for the analysis and use of data, including those collected in a planned manner by the TB surveillance system for management decisions. Disclaimer: The interviewee alone is responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. n 391 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Елена Скрягина с 1986 г. работает в Республиканском научно-практическом центре пульмонологии и фтизиатрии (ГУ “РНПЦ ПФ”), занимаясь научной работой в сфере респираторной медицины и фтизиатрии и совмещая клиническую практику и исследовательскую деятельность с административными обязанностями. В качестве заместителя директора ГУ “РНПЦ ПФ” и заместителя руководителя национальной программы по борьбе с туберкулезом с 2005 г. д-р Скрягина отвечает за организацию клинического ведения и непосредственное ведение случаев ТБ, М/ШЛУ-ТБ и сочетанной инфекции ВИЧ/ ТБ, является председателем Консилиума по М/ШЛУ-ТБ и руководит работой национальной программы по борьбе с туберкулезом. В стратегии по ликвидации туберкулеза (ТБ) исследовательская работа определена как один из основных элементов глобальных ответных действий в отношении ТБ. Вскоре, на Семьдесят третьей сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения, на рассмотрение и одобрение государств-членов будет представлена Глобальная стратегия по исследованиям и инновациям в области борьбы с туберкулезом. Расскажите, пожалуйста, в чем важность исследований для национальной программы по туберкулезу (НПТ)? Не только в области борьбы с ТБ, но и в любой другой сфере без исследований и инноваций нет движения впе- ред. Новые, более эффективные методы профилактики, диагностики и лечения ТБ – это в конечном счете вопло- щенные в жизнь результаты научно-исследовательской деятельности. Участие в научных исследованиях не толь- ко способствует созданию новых эффективных методов профилактики, диагностики и лечения, но и формирует условия для их дальнейшего внедрения посредством раз- вития навыков у специалистов. Как исследования в области ТБ помогают формированию национальной политики и руководств по противодействию ТБ в Беларуси? Принимаются ли в Беларуси во внимание результаты исследований, проведенных на международном уровне? Беларусь выстраивает свою политику по борьбе с ТБ путем адаптации к страновому контексту рекоменда- ций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Очевидно, что при разработке рекомендаций эксперты ВОЗ изучают опубликованные в рецензированных изда- ниях фактические данные, полученные в результате раз- личных международных исследований (клинических ис- пытаний, обсервационных, операционных исследований и т.д.), следовательно поставщиком фактических данных, используемых для принятия решений, становится вся Интервью с Еленой Скрягиной, заместителем руководителя национальной программы по борьбе с туберкулезом, Беларусь 392 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» мировая система научных исследований. Я рада отме- тить, что некоторые результаты проведенных в Беларуси исследований, выполненных отдельно или в рамках меж- дународных проектов, явились доказательной базой для формулирования рекомендаций ВОЗ и, соответственно, национальных рекомендаций. Таким образом, форми- руется полный цикл международного взаимодействия по вопросам разработки, использования и внедрения в практику инноваций, эффективность которых доказана полученными фактическими данными. Какой степенью гибкости обладает НПТ Беларуси при внедрении инноваций в области профилактики и лечения ТБ до того, как эти инновации войдут в состав официальных рекомендаций ВОЗ? При каких условиях осуществляется внедрение таких инноваций? Беларусь может пользоваться новыми методами, которые еще не включены в официальные рекомендации ВОЗ (и, соответственно, в национальные рекомендации), только в рамках национальных и международных научных проек- тов, способствуя тем самым внедрению инноваций на гло- бальном уровне. Ведь именно благодаря таким проектам формируется доказательная база в отношении эффектив- ности инноваций в программных условиях. Когда доказа- тельная база в отношении эффективности и безопасности этих методов становится достаточной для того, чтобы они были рекомендованы ВОЗ, начинается их полноценное внедрение в повседневную практику на страновом уров- не. При этом на практике предварительное использование этих методов в научных исследованиях значительно уско- ряет их внедрение в программную деятельность в стране, ведь персонал имеет возможность предварительно озна- комиться с особенностями их применения. Какой подход используется в Беларуси при определении приоритетов для исследований в области ТБ? Какие исследовательские проекты получают поддержку в первую очередь? Поддержку НПТ, в том числе и финансовую, получают проекты, которые являются приоритетными для страны и Региона. В частности, в 2018 г. в рамках Европейской исследовательской инициативы по туберкулезу, при уча- стии представителей большинства стран Европейского региона ВОЗ, включая Беларусь, были определены прио- ритетные направления исследований для Региона. У НПТ есть список приоритетных исследовательских вопросов, сформированный по результатам аудита этой националь- ной программы и системы эпидемиологического надзора. Для получения государственной финансовой поддержки любой исследовательский проект может быть подан на рассмотрение в экспертные комиссии при министерстве здравоохранения, которые рассматривают такие проекты в несколько этапов. Поддержку получают наиболее пер- спективные, по мнению экспертов, проекты, в которых принимаются во внимание страновые и региональные при- оритеты. Это могут быть исследования, касающиеся моле- кулярно-генетических аспектов и основ иммунологии, или эпидемиологические и клинические исследования. Расскажите о потенциале Вашей страны в области проведения исследований по ТБ: кто является основными «поставщиками» фактических данных, полученных в результате исследований и используемых для принятия решений? Какие еще заинтересованные стороны участвуют в проведении исследований по ТБ? Потенциал науки в Беларуси огромен: существует воз- можность выполнения широкого спектра исследований – от исследований на молекулярном уровне до широкомас- штабных эпидемиологических исследований. Поскольку существует глобальный и страновой запрос на факти- ческие данные для принятия управленческих решений, НПТ непосредственно участвует в исследованиях и орга- низует их проведение. Среди таких проектов можно отметить операционные исследования, посвященные внедрению оптимизирован- ных (безынъекционных) режимов лечения лекарствен- но-устойчивого туберкулеза; роли хирургических вмеша- тельств в лечении туберкулеза; существующим барьерам в предоставлении интегрированных услуг при ВИЧ-ин- фекции/ТБ. Также Беларусь участвует в межстрановых исследовательских проектах, результаты которых неод- нократно становились доказательной базой для разработ- ки рекомендаций ВОЗ и, соответственно, национальных рекомендаций. Можно сказать, что участником процесса внедрения ре- зультатов исследований в стране является вся вертикаль НПТ – от рядовых врачей до специалистов национально- го уровня, а также сотрудников научно-исследователь- ских институтов и представителей неправительственных организаций и объединений пациентов. 393 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Какая работа проводится в Беларуси для дальнейшего укрепления потенциала в области проведения исследований по ТБ? Беларусь сохранила и укрепила свой научный и интеллек- туальный потенциал. Страна обладает развитой системой подготовки работников высшей научной квалифика- ции. Государственная программа инновационного раз- вития представляет собой инструмент стратегического планирования и системный механизм реализации госу- дарственной инновационной политики Беларуси, вклю- чающий комплекс мероприятий по развитию нацио- нальной инновационной системы. Кроме того, страна получает техническую помощь от Всемирной органи- зации здравоохранения в развитии исследовательского потенциала. В 2018–2019 гг. Организация поддержала четыре заявки от Беларуси на участие национальных специалистов в структурированных обучающих курсах по проведению операционных исследований, что позво- лило значительно укрепить компонент НПТ по анализу и использованию данных, в том числе и тех, которые со- бираются системой эпиднадзора по ТБ в плановом поряд- ке для принятия управленческих решений. Ограничение ответственности: гость рубрики несет самостоятельную ответственность за мнения, выражен- ные в данной публикации, которые необязательно пред- ставляют решения или политику Всемирной организа- ции здравоохранения. n 394 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA PANORAMA PEOPLE Dr Vivian Cox is an infectious diseases specialist with a focus on drug-resistant tuberculosis (DR-TB). Currently, Dr Cox is the sub-Principal Investigator for the endTB clinical trial in South Africa; an Honorary Research Associate at the University of Cape Town, South Africa; Chair of the DR-TB Scale Up Treatment Action Team (DR-TB STAT); and an MDR-TB Clinical Consultant for USAID/Stop TB Partnership. She is a co-author of over 31 HIV and DR-TB publications and has 9 years of experience with new and re-purposed drugs for DR-TB treatment. From 2011 to 2016, Dr Cox was the medical manager of Médecins Sans Frontières HIV/DR-TB project in Cape Town, South Africa. As the Chair of the Drug Resistant Tuberculosis Scale Up Treatment Action Team (DR-TB STAT) within the Stop TB Partnership, tell us about the challenges of drug-resistant TB treatment that the world is currently facing? The challenges with the management of drug-resistant tuberculosis (DR-TB) are rapidly evolving. Up until recently, we relied on insensitive and slow tests to accurately diagnose DR-TB, and we had to use several fairly toxic medications to construct an effective treatment regimen. We also had to treat people diagnosed with DR-TB for very long periods of time – up to 20–24 months of daily medication. Treatment outcomes monitored by the World Health Organization (WHO) weren’t changing despite supportive strategies to improve the chances of successful treatment, which remained around 50 percent for years. It was difficult and frustrating for people suffering from DR-TB, the doctors that treat them, and national TB programmes. Thanks to research and policy changes, we now have increasing access to more rapid testing for TB and drug resistance, as well as new and re-purposed drugs for DR-TB treatment. These drugs are proving themselves – both through observational cohort studies and clinical trials – to be much safer and much more effective than conventional drugs, such as the aminoglycoside antibiotics, that we used in the past. In addition to causing deafness, kidney injury, and electrolyte disturbances, this class of medicine had to be delivered through painful intramuscular injection. In contrast, newer drugs such as bedaquiline, delamanid, and most recently, pretomanid, are all oral tablets with an improved safety profile. Each of these drugs have been approved by regulatory agencies, either the U.S. Food and Drug Administration or the European Medicines Agency. Bedaquiline and delamanid are also recommended by WHO, with bedaquiline carrying a strong recommendation for use in all patients diagnosed with DR-TB when possible. One of the top priority challenges we face now is ensuring that all people who need DR-TB treatment have access to the best diagnostic and treatment strategies that we can provide for them. Despite WHO recommendations for rapid TB diagnostics such as the GeneXpert test and oral medications such as bedaquiline and delamanid, there are large percentages of people that are not diagnosed with DR-TB due to outdated Interview with Dr Vivian Cox 395 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ PANORAMA PEOPLE diagnostic tools such as smear microscopy, and that are not treated with the most effective drugs we have, such as bedaquiline and the re-purposed antibiotic linezolid. National TB programmes, as well as implementation partners, should strive to ensure WHO policy recommendations are rapidly adopted at country level for more people with DR-TB so that they benefit from these innovations in diagnosis and treatment. It is an exciting time in the field DR-TB, since treatment outcomes are steadily improving in settings where newer drugs are being used; for instance, data from the endTB prospective observational study presented at the European Respiratory Society Congress in October showed 77% favorable treatment outcomes, and data published from South Africa’s treatment programme showed a threefold reduction in mortality for people with extensively drug-resistant TB when bedaquiline- based regimens were used.1 What instruments are potentially able to speed up progress in introducing new TB drugs within national tuberculosis programmes? The first responsibility for ensuring access to priority drugs for DR-TB treatment – including bedaquiline, linezolid, and likely in the near future, pretomanid – comes from strong leadership in various health ministries to support national TB treatment programmes with the resources they need, including domestic funding for commodities, supply chain management, or drug importation. Additionally, international partners that support DR-TB treatment implementation should work with countries to reduce barriers to newer drug use, including rapid revision of national guidelines, trainings for DR-TB clinicians, conducting operational research, and monitoring the safety of treatment regimens. Price reductions for DR-TB diagnostics and several of the priority DR-TB drugs would improve the ability of national programmes to procure the volumes needed for coverage. How can operational research contribute to the implementation of new TB drug regimens? What TB research projects are needed to support it? Operational research (OR) can be very valuable in its contribution to the evidence base for DR-TB management, especially when it includes high quality data collection and analysis. OR gives us important insight on how innovation, such as newer drugs, 1 Reuter, A and Furin, J. Bedaquiline use in South Africa reveals a lifesaving policy in action. The Lancet Respiratory Medicine. 2018;653-55. doi:10.1016/S2213-2600(18)30280-7. regimens, and diagnostics, perform when they are used in routine programmatic settings. This “real world evidence” often provides a more realistic picture than clinical trials, where drugs are studied in a more controlled environment. Additionally, OR also has the potential – if it is done in a safe and ethical way – to give us information on patient populations that are often not included in clinical trials. OR can include patient populations that we know less about, such as HIV co- infected individuals or pregnant women; we often have less data to inform our treatment decisions in these groups. OR can provide information both for national TB programmes to evaluate their own treatment outcomes, as well as contribute to the body of evidence evaluated routinely by the WHO when updating their guideline recommendations. Lastly, OR provides the opportunity to strengthen data collection processes at country level. You are a sub-principal investigator for the endTB Clinical Trial Site of Médecins Sans Frontières: what research projects for DR-TB are in the pipeline? Why are they important? Clinical trials, because of the way they are conducted, often provide us with the highest quality evidence on diagnostics and drugs for optimal DR-TB management. There are several ongoing trials that will provide important information in the next several years not only on individual drugs, but on treatment regimens. One such trial is the endTB trial, which is a randomized control trial evaluating different combinations of drugs in completely oral treatment regimens (meaning that there’s no injection involved). They use the newer and re-purposed DR-TB drugs that have been approved by the WHO, including delamanid, bedaquiline, and linezolid and the regimens in each of the investigational arms last for nine months. Thus, not only will the trial demonstrate how we can best combine our highest priority drugs into effective regimens, but also if we can safely reduce the length of treatment. There are other clinical trials, such as TB-PRACTECAL, ZeNiX, BEAT-TB, and SimpliciTB, that will also provide answers on the efficacy and safety of different drug combinations and drug dosing strategies. To what extent should civil society be engaged in TB research? What is the state of the art currently, and what should be done in future? It is essential that civil society be engaged in TB research as early as possible in the drug development pipeline. It is 396 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA PANORAMA PEOPLE the voice of the TB community, and as such, civil society can provide important inputs on patient perspectives. They are keenly aware of the human rights aspect of DR-TB – including the right to benefit from scientific progress – and hold us all responsible for research and development that best addresses the highest priority gaps in our knowledge of DR-TB treatment. Lastly, civil society plays a pivotal role in monitoring and advocating for increased, not stagnant, donor funding for ongoing research. At the national level, what mechanisms should civil society apply to drive or support research uptake by national TB programmes and other relevant stakeholders? A model that I’ve seen, and which works well, is used by the Global TB Caucus, and its dozens of civil society organizations from around the world. This model, when replicated at the national level, serves to bring together a diversity of stakeholders to identify and solve the particular challenges that are present in their own countries. Civil society promotes engagement with communities and higher risk groups (such as people living with HIV), assists with reducing the stigma associated with DR-TB, and supports community-based, patient-centered treatment strategies. Disclaimer: The interviewee alone is responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. n 397 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Vivian Cox – специалист по инфекционным заболеваниям, в частности по борьбе с лекарственно-устойчивым туберкулезом (ЛУ-ТБ). В данный момент занимает должность заместителя главного исследователя в рамках клинических испытаний по проекту endTB в ЮАР; является председателем Инициативной группы по повышению эффективности лечения ЛУ-ТБ, а также врачом-консультантом по МЛУ-ТБ в АМР США/Партнерстве «Остановить туберкулез». Соавтор более чем 31 публикации, посвященной ВИЧ и ЛУ- ТБ; на протяжении девяти лет занимается исследованием новых и перепрофилированных препаратов для лечения ЛУ-ТБ. С 2011 по 2016 г. занимала должность управляющего в сфере медицинского обслуживания в рамках проекта организации «Врачи без границ» по борьбе с ВИЧ/ЛУ-ТБ в Кейптауне (ЮАР). Вы являетесь председателем Инициативной группы по повышению эффективности лечения ЛУ-ТБ в рамках Партнерства «Остановить туберкулез». По Вашему мнению, с какими проблемами, связанными с лечением ЛУ-ТБ, сталкивается мир на данный момент? Спектр проблем, связанных с лечением лекарствен- но-устойчивого туберкулеза (ЛУ-ТБ), меняется очень бы- стро. До недавнего времени для точной диагностики ЛУ-ТБ мы использовали тесты с низкой чувствительностью, а так- же тесты, требующие определенного времени на выявление результатов. Нам также приходилось прибегать к приме- нению некоторых довольно токсичных препаратов для обеспечения эффективной схемы лечения. Мы были вы- нуждены проводить довольно длительное лечение ЛУ-ТБ, которое занимало от 20 до 24 месяцев и требовало при этом ежедневного приема лекарств. Результаты курсов лечения, отслеживаемые Всемирной организацией здравоохране- ния (ВОЗ), не менялись в положительную сторону, несмо- тря на стратегии, предпринятые для повышения процента случаев успешного лечения, который в течение многих лет составлял 50 процентов. Это был довольно тяжелый и обес- кураживающий путь для людей, страдающих ЛУ-ТБ, а так- же для их врачей и для национальных программ по ТБ. Благодаря результатам исследований, а также изменени- ям в политике, у нас расширяется доступ к более быстрым методам диагностики ТБ и выявления лекарственной устойчивости, а также доступ к новым и перепрофилиро- ванным препаратам для лечения ЛУ-ТБ. Эффективность данных препаратов была доказана как в ходе обсерва- ционных когортных исследований, так и в рамках кли- нических испытаний. Было выявлено, что они намного безопаснее и эффективнее, чем обычные препараты (на- пример, аминогликозидные антибиотики), которые мы использовали раньше. Помимо того что предыдущие классы препаратов могли привести к глухоте, повреж- дению почек и нарушению водно-электролитного балан- са, они также вводились в организм посредством болез- ненных внутримышечных инъекций. В отличие от них, Интервью с Д-ром Vivian Cox 398 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» более новые препараты, такие как бедаквилин, делама- нид, а также новейший препарат претоманид, являются таблетками для перорального применения с улучшенным профилем безопасности. Каждый из этих препаратов был одобрен регулирующими органами: например, Управ- лением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США либо Европейским агентством по лекарственным средствам; бедаквилин и деламанид также входят в рекомендации ВОЗ, причем прием бедаквилина настоятельно рекомендуется для всех пациентов с диагнозом ЛУ-ТБ (по возможности). К числу приоритетных задач, стоящих перед нами на данный момент, относится обеспечение доступа ко всем возможным наилучшим методам диагностики и лечения ЛУ-ТБ для тех, у кого было продиагностировано данное заболевание. Несмотря на существующие рекомендации ВОЗ по экспресс-диагностике туберкулеза (например, тест-система GeneXpert) и имеющиеся пероральные пре- параты (бедаквилин и деламанид), процент тех людей, у которых из-за устаревших инструментов диагностики (например, микроскопия мазка) было неверно продиа- гностировано отсутствие ЛУ-ТБ, или тех, кто проходит лечение на основе не самых эффективных имеющихся препаратов (таких как бедаквилин и перепрофилирован- ный антибиотик линезолид), остается высоким. Нацио- нальные программы по борьбе с туберкулезом, а также партнеры по реализации должны прикладывать усилия к тому, чтобы рекомендации ВОЗ в отношении мер по- литики были незамедлительно приняты на страновом уровне, что позволит большему количеству людей, стра- дающих ЛУ-ТБ, воспользоваться данными инновациями в диагностике и лечении. Это знаменательный период в области борьбы с ЛУ-ТБ: в результате применения новых препаратов процент случаев успешного лечения стал неуклонно возрастать. Например, согласно данным проспективного обсерва- ционного исследования, полученным в рамках проекта endTB и представленным на конгрессе Европейского ре- спираторного общества в октябре, 77% случаев лечения туберкулеза оказались успешными. Кроме того, данные, опубликованные по результатам реализации программы лечения в ЮАР, показали, что смертность среди людей с туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью снизилась в три раза в результате применения схемы ле- чения на основе бедаквилина1. 1 Reuter, A and Furin, J. Bedaquiline use in South Africa reveals a lifesaving policy in action. The Lancet Respiratory Medicine. 2018;653- 55. doi:10.1016/S2213-2600(18)30280-7. Какие методы позволят ускорить прогресс в деле внедрения новых препаратов для лечения ТБ в рамках национальных программ по борьбе с туберкулезом? В первую очередь, обеспечение доступа к приоритетным препаратам для лечения ЛУ-ТБ (включая доступ к бедак- вилину, линезолиду и, вероятно, в ближайшем будущем – к претоманиду) зависит от твердой политики руководства различных министерств здравоохранения, направленной на поддержку национальных программ по борьбе с тубер- кулезом посредством выделения необходимых ресурсов, в том числе внутреннего финансирования сырьевых това- ров, а также управления цепочками поставок или импорта лекарственных препаратов. Кроме того, международные партнеры, поддерживающие внедрение программ по борь- бе с ЛУ-ТБ, должны вести со странами совместную работу в целях решения задач, связанных с применением новых препаратов, таких как быстрый пересмотр националь- ных руководящих принципов, проведение обучающих программ для врачей, занимающихся лечением ЛУ-ТБ, а также ведение операционных исследований и контроль безопасности схем лечения. Снижение цен на диагностику ЛУ-ТБ и некоторые из приоритетных препаратов для лече- ния ЛУ-ТБ позволило бы лицам, задействованным в про- ведении национальных программ, закупать необходимые объемы для обеспечения полного охвата. Каким образом операционные исследования могут помочь в реализации схем лечения, основанных на новых препаратах для лечения туберкулеза? Какие исследовательские проекты, посвященные борьбе с туберкулезом, для этого необходимы? Операционные исследования могут внести большой вклад в формирование фактологической базы, необхо- димой для лечения ЛУ-ТБ, особенно если они включают в себя сбор и анализ высококачественных данных. Опе- рационные исследования дают нам важную информацию о том, каким образом инновации (например, новые лекар- ства, схемы лечения и методы диагностики) действуют в рутинных программных условиях. Эти «практические факты» зачастую позволяют получить более реалистич- ную оценку, чем результаты клинических испытаний, в ходе которых проверка препаратов происходит в более контролируемой среде. Кроме того, операционные исследования также могут (при условии, что они проводятся безопасным и этичным способом) предоставлять нам информацию о группах па- циентов, которые часто не включаются в клинические 399 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» испытания. Операционные исследования могут охваты- вать группы пациентов, о которых у нас нет достаточной информации: например, ВИЧ-инфицированных пациен- тов с туберкулезом или беременных женщин; зачастую мы имеем недостаточно данных для принятия решений о про- ведении лечения в этих группах. Операционные исследо- вания, во-первых, могут стать источником информации для национальных программ по борьбе с туберкулезом, что позволит им оценить результаты лечения; а во-вто- рых, – расширить объем фактических данных, регулярно оцениваемых ВОЗ при обновлении рекомендаций. Нако- нец, операционные исследования позволяют повысить эф- фективность процесса сбора данных на страновом уровне. Вы являетесь заместителем главного исследователя на площадке клинических испытаний endTB в орга- низации «Врачи без границ». Какие исследователь- ские проекты в области ЛУ-ТБ сейчас находятся в процессе реализации и в чем их важность? Благодаря способам, применяемым в ходе клинических испытаний, мы зачастую получаем высококачественные фактические данные о наилучших методах диагностики и оптимальных препаратах для лечения ЛУ-ТБ. В настоя- щий момент проводится ряд испытаний, таких как иссле- дование endTB, результаты которых в течение следующих нескольких лет позволят получать важную информацию как об отдельных препаратах, так и о схемах лечения. Од- ним из таких испытаний является исследование endTB, представляющее собой рандомизированное контролиру- емое испытание. Оно анализирует различные комбина- ции препаратов в полностью пероральных схемах лечения (то есть без применения инъекций). Анализ проводится на основе одобренных ВОЗ новых и перепрофилирован- ных препаратов для лечения ЛУ-ТБ, включая деламанид, бедаквилин и линезолид, а схемы лечения в каждой из исследуемых групп рассчитаны на девять месяцев. Таким образом, исследование не только показывает, как можно скомбинировать наши высокоприоритетные препараты и на их основе составить схемы лечения, но и позволяет рассчитать возможность безопасного сокращения про- должительности лечения. Существуют и другие клини- ческие испытания, например TB-PRACTECAL, ZeNiX, BEAT-TB и SimpliciTB, которые также дают возможность сделать выводы об эффективности и безопасности раз- личных комбинаций препаратов, а также схем дозировки лекарственных средств. Какова должна быть степень участия гражданского общества в исследованиях, посвященных борьбе с туберкулезом? Какова нынешняя ситуация и какие меры должны быть приняты в будущем? Крайне важно, чтобы гражданское общество было вовле- чено в исследования, посвященные борьбе с ТБ, на самом раннем этапе разработки лекарственных средств. Граж- данское общество представляет интересы сообщества, борющегося с туберкулезом, и поэтому может внести важный вклад в рассмотрение проблемы с точки зрения пациентов. Представители гражданского общества хоро- шо осведомлены о вопросах прав человека применитель- но к ЛУ-ТБ, включая право на использование результатов научного прогресса. Кроме того, мы несем перед ними от- ветственность за проведение исследований и разработок, которые позволяют наилучшим образом устранить про- белы в имеющихся знаниях о лечении ЛУ-ТБ. Наконец, гражданское общество играет ключевую роль в монито- ринге и стимулировании повышения донорского финан- сирования проводимых на данный момент исследований, которое иначе стагнировало бы. Какие механизмы должно задействовать гражданское сообщество на национальном уровне с той целью, чтобы стимулировать или поддержать проведение исследований национальными программами по борьбе с туберкулезом или другими соответствующими заинтересованными сторонами? К примеру, отлично работает модель Глобальной сети парламентариев в сфере ТБ [Global TB Caucus] и входя- щих в нее десятков организаций гражданского общества по всему миру. Если реализовать данную модель на наци- ональном уровне, то она сможет объединить различные заинтересованные стороны с целью выявления и решения конкретных проблем, которые существуют в их странах. Гражданское общество способствует взаимодействию с общинами и группами повышенного риска (такими как люди, живущие с ВИЧ), снижению стигматизации, свя- занной с ЛУ-ТБ, а также поддерживает общинные паци- ентоориентированные стратегии лечения. Ограничение ответственности: гость рубрики несет самостоятельную ответственность за мнения, выражен- ные в данной публикации, которые необязательно пред- ставляют решения или политику Всемирной организа- ции здравоохранения. n 400 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA PANORAMA PEOPLE Safarali Naimov is the Executive Director of Stop TB Partnership, Tajikistan, and a member of the board of TB Europe Coalition, TBPeople, the global Network of People Affected by TB, and the Global Coalition of TB Activists (GCTA). Safarali is a MDR-TB survivor and has first-hand knowledge of the challenges involved with finding and adhering to treatment. Safarali co-founded the national multi-stakeholder coalition called “Stop TB Partnership, Tajikistan”, which unites and advocates for people affected by TB, and includes civil society organizations, private sector companies, celebrities, journalists and opinion leaders, to combat TB and ensure proper care and support to families and communities affected by TB. The partnership works as a civil society partner organization to the Global TB Caucus in collaboration with National TB Caucus to fighting TB in Tajikistan. You are a member of the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB) Core Group, representing civil society. The Core Group is responsible for advising the ERI-TB Secretariat on the European TB research agenda, building capacity at country level and promoting intercountry research. What was your motivation to join the network and the Core Group in particular? For 10 years I watched as my family struggled to cope with the destructiveness of tuberculosis. I lost two of my brothers to multi-drug-resistant tuberculosis, or MDR-TB. One of my brothers died suddenly and the other passed very slowly from the disease. I also became infected with MDR-TB, and it took me four years to recover. During that time, I wondered why so little attention was being paid to TB by the medical community, by society and by policy-makers. My family and I felt forgotten and alone, and it seemed as if nothing was able to stop TB from taking its terrible toll on us. It seemed as if there was a wall that separated the people, like us, who were struggling with TB, from the formal health-care system. So little attention was being paid to the high economic and psychological toll on the people and families who are suffering with this disease. In order to fix that, I joined the ERI-TB Core Group to understand the research area and to learn how various initiatives will help to remove the burden of the disease from the people who I represent in the Core Group. I have also worked to represent the interest of affected communities, and to be a reminder to the experts that any decision they make will have a lasting effect on the people who are suffering with this terrible disease. Being a former patient and now a member of the Stop TB Partnership, why do you find TB research important? Tuberculosis research is critically important to all of our current efforts to find tolerable medicines and better diagnostic tools. Interview with Safarali Naimov, Executive Director of Stop TB Partnership, Tajikistan 401 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ PANORAMA PEOPLE Research is also a very important way for us to understand the psychological and social effects of the disease on communities and individuals. Just like anyone else in my family’s position, I sometimes wonder what we could have done differently to have saved my brothers’ life. Perhaps if we had lived in a community that understood the seriousness of tuberculosis, maybe we would have had more support from government and health authorities. I still believe that my brothers might have survived if authorities had worked harder to coordinate the actions of our health and social systems. It has always been case that TB, at least in the former Soviet Union, is handled by the medical community and focuses more on medical institutions and hospitals and less on patients and their families. Within communities where TB is present, the most frequent complaint is the negative side effects of TB medication. Imagine if someone at home, perhaps a sibling, has TB and you have become the primary care-giver for that person. You watch as your sibling takes the prescribed medicine and then, very soon after, vomits and rejects the medicine. Now imagine that some months later, you also have become ill with TB. Now it’s your turn to take the difficult medicine, and you also vomit, very soon after taking the prescribed dosage. This happened to me, I was actually both of those people and the side effects were horrible. I think all of us, but especially the medical authorities, need to be more aware of the physical and the emotional ups and downs experienced by most people when they are trying to cope with this illness. We need to understand that people refuse to take medicine not because they are lazy or because they are dumb, but rather because it’s painful for them. Their body is rejecting the medicine and forcing them to vomit. This frustrates and emotionally depresses them. They know they need to take the medicine, but they can’t hold it down. So, when treating TB, health providers need to understand that people might require extra support and counselling. The physical and mental side effects of TB treatment can be excruciating. My brothers and I could not escape the severe headaches, the vomiting, and the sensitivity to light, the body aches, the depression, or the feelings of hopelessness. In addition, the drug cycloserine, which was prescribed to cure my brother’s disease, also caused terrible psychological side effects for him. It turned him into a different person. This added an additional layer of stress on me. He ended up having to stop taking cycloserine before the psychiatrist prescribed two more drugs. Then his condition slowly improved. He felt terrible for being the cause of my stress, but I reminded him that he was my brother, and that I knew he would do the same for me. But today it’s good to see new developments in the treatment of TB. It’s good to see that authorities are finally acknowledging the need for a rights-based approaches to treatment, which emphasize accountability and which strive to empower vulnerable and socially marginalized people. It’s also good to see the integration of the psycho-social and economic support of people with TB. We see this as a small victory! The strain of TB bacteria you were infected with was resistant to the first-line TB treatment regimen. You decided to participate in operational research by being treated with a new regimen, which was successful. Tell us more about how this proposal to participate came to you, and were you aware of the benefits and risks it could potentially have for your health? Finding treatment for MDR-TB took a very long time for my family and me. After several years of treatment with very few good results, we learned about the MDR-TB treatment, but saw that it was not offered in Tajikistan, and I understood that my brother would need to travel to India for treatment. I accompanied him to India, and that was how I also contracted TB. By the time we returned to Tajikistan, thankfully MDR-TB treatment was available, though only for people living in the capital, Dushanbe, and in surrounding areas. Luckily, I lived in Dushanbe and was offered treatment. How did you find the operational research? What kind of engagement from your side was needed and how did it influence your everyday life? It felt as if my body and mind had become a battlefield for pills and germs. I knew, of course, that this was a battle that I was going to have to endure in order to be cured. But the symptoms, which included vomiting, severe headaches, and worst of all, feelings of depression and confusion – were terrible and difficult to endure. When I was undergoing treatment, I also desperately wanted to meet people who had experienced TB to learn more about the disease and more about how they felt after finishing treatment. I needed someone with experience to tell me that eventually I will be cured. I needed to know that everything will, after a time, be fine. This kind of awareness is worth more than gold for a person with TB. 402 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Living with TB is frightening and one can sometimes feel as if death is inevitable. I felt that my illness was too much for my body and mind to deal with. In our culture we feel like that men must earn money for the family, while women are quite busy taking care of the home and the children. So, when a man is not able to work he feels like he is a terrible burden on his family. When my brother was ill he could not afford to leave his job and recuperate. He was working and taking medication simultaneously. In the end, I had to resign from my job to be with my brother during his treatment in India. Later when I became ill with the disease I simply didn’t have the strength to hold down a job. My wife had to quit school and she became the one who held the family together, by taking up small tailoring assignments from home. One of my biggest worries had to do with how badly my parents would take the news of my illness. My brothers were ill with TB, and I did not want them to worry about me too. So, I hid my illness from my parents. During the first two years of my treatment, I was completely lost to my parents. I did not meet them at all. I would make up excuses like I am travelling or would pretend that I was busy. Because I had always given my parents a bit of money when I was working, my sister covered me when I was ill. She gave my parents money but made it seem as if it was me who was giving it to them. Several years have passed since your TB was treated and your participation in the operational research. What would you like to suggest that other patients consider before agreeing to offers to participate in similar research projects? I was one of the first people to enroll in the MDR-TB treatment for TB in my country, so I took it as my responsibility to tell people about my successful experience with the treatment programme. I tell the people I meet that trust and a positive attitude will help them to endure the treatment and its challenges. Disclaimer: The interviewee alone is responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization n PANORAMA PEOPLE 403 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Сафарали Наимов – исполнительный директор общественной организации по противодействию туберкулезу партнерство «Остановить ТБ», Таджикистан, входит в правление Европейской коалиции по борьбе с ТБ [TB Europe Coalition], глобальная сеть людей, перенесших туберкулез [TBPeople] и Глобальная коалиция активистов в сфере туберкулеза [Global Coalition of TB Activists (GCTA)]. Переболел туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) и не понаслышке знаком со сложностями, которые приходится преодолевать в поисках и осуществлении лечения. Соучредитель национального многостороннего партнерства под названием «Остановить ТБ», которое объединяет и поддерживает людей, болеющих туберкулезом и перенесших туберкулез, и включает в себя организации гражданского общества, компании частного сектора, знаменитостей, журналистов и влиятельных людей, исполненных решимости бороться с ТБ и способствовать оказанию должной медицинской помощи и поддержки семьям и сообществам, столкнувшимся с туберкулезом. Партнерство «Остановить ТБ» работает как организация гражданского общества – партнер Global TB Caucus, в сотрудничестве с National TB Caucus занимаясь борьбой с туберкулезом в Таджикистане. Вы член Основной группы Европейской исследователь- ской инициативы по туберкулезу (ERI-TB), представля- ющей гражданское общество. Функции Основной группы заключаются в консультативной поддержке Секретариата ERI-TB в таких вопросах, как исследова- ния в области туберкулеза в Европе, содействие форми- рованию и повышению потенциала страны в этой сфе- ре и развитие межнациональных исследовательских проектов. Чем Вы руководствовались, присоединяясь к этой сети и, в частности, принимая решение об уча- стии в работе Основной группы? В течение десяти лет я видел, как моя семья, выбиваясь из сил, пытается противостоять разрушительному действию туберкулеза. Я потерял двоих братьев, умерших от туберкулеза с множественной лекарственной устойчиво- стью – МЛУ-ТБ. Один скончался скоропостижно, другого болезнь убивала очень медленно. Сам я тоже был инфици- рован МЛУ-ТБ – и выздоровел, но на борьбу с болезнью ушло четыре года. Все это время я пытался найти ответ на вопрос: почему ни медицинское сообщество, ни общество в целом, ни политики не уделяют должного внимания про- блеме туберкулеза. Моя семья и я сам чувствовали себя за- бытыми и оставленными на произвол судьбы; казалось, что нет такой силы, которая может остановить туберкулез, неу- молимо и безжалостно собирающий свою страшную дань. У меня было чувство, что таких людей, как мы, – людей, борющихся с туберкулезом, и официальную систему здравоохранения разделяет непроницаемая стена. Интервью с г-ном Сафарали Наимовым, исполнительным директором партнерства «Остановить туберкулез», Таджикистан 404 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Настолько мало внимания уделялось тому огромному экономическому и психологическому бремени, которое несли люди и семьи, столкнувшиеся с этой болезнью. Же- лая внести вклад в изменение этой ситуации, я вступил в Основную группу Европейской исследовательской ини- циативы по туберкулезу (ERI-TB), чтобы принять участие в определении области исследований и анализе механиз- мов и перспектив различных инициатив в сфере спасения от туберкулеза людей, которых я представляю в Основ- ной группе. Кроме того, я стараюсь делать все от меня за- висящее в роли представителя интересов различных со- обществ, имеющих дело с этой проблемой, а также не устаю напоминать экспертам, что все принимаемые ими решения будут иметь продолжительное влияние на лю- дей, страдающих от этой ужасной болезни. В прошлом Вы пациент, в настоящем – член партнер- ства «Остановить ТБ». Исходя из Вашего опыта, что Вы можете сказать о значении исследований в сфере туберкулеза? Исследования в области туберкулеза жизненно необходи- мы для успеха всех наших усилий по поиску хорошо пере- носимых больными лекарственных препаратов и более точного диагностического инструментария. Кроме того, исследования являются для нас одним из основных источ- ников понимания психологического и социального влия- ния этого заболевания на сообщества и отдельных людей. Как и другие люди, чьи семьи попали в ту же беду, я время от времени задаю себе вопросы: что мы делали не так? Как нужно было действовать, чтобы спасти жизнь моих брать- ев? Возможно, ситуация развивалась бы по-другому, если бы мы жили в сообществе, понимающем серьезность тако- го заболевания, как туберкулез. Если бы получали более существенную поддержку от государства и органов здра- воохранения. Я по-прежнему считаю, что братья могли выжить, если бы власти принимали более действенные меры по координации работы систем здравоохранения и социальной защиты. Ведь борьба с туберкулезом всег- да – во всяком случае в бывшем Советском Союзе – велась силами медицинского сообщества, концентрирующего ос- новные усилия скорее на медицинских учреждениях и больницах, нежели на пациентах и их семьях. Для тех сообществ, которым приходится иметь дело с ту- беркулезом, наиболее распространенной проблемой яв- ляются побочные действия противотуберкулезных ле- карственных препаратов. Представьте себе, что кто-то в вашем доме – может быть, брат или сестра – заболел туберкулезом и на вас легло основное бремя ухода за этим человеком. Вы видите, как ваш брат или ваша сестра при- нимает назначенное лекарство – и очень скоро организм это лекарство отвергает. Теперь представьте себе, что че- рез несколько месяцев вы тоже заболеваете туберкулезом. Теперь ваша очередь пить это злосчастное лекарство – и у вас начинается рвота почти сразу после приема предпи- санной дозы. Так было со мной; я испытал на себе обе роли: и ухаживающего, и больного – и побочные эффекты были просто ужасны. Я считаю, что все мы – и в первую очередь, конечно, сотрудники служб здравоохранения – должны больше знать о перепадах физического и эмоцио- нального состояния, свойственных большинству людей, борющихся с этой болезнью. Нужно понимать, что люди отказываются принимать ле- карства не от лени и не по глупости, а потому что эти ле- карства приносят им тяжелые страдания. Их организм отвергает лекарственные средства, активизируя рвотный рефлекс. Люди впадают в отчаяние и депрессию. Они зна- ют, что принимать лекарства необходимо, но не в силах сделать так, чтобы лекарство осталось в организме. Поэ- тому при лечении туберкулеза медицинские работники должны осознавать, что людям может потребоваться до- полнительная поддержка и консультации. Побочные эффекты лечения туберкулеза, влияющие на физическое и умственное состояние пациентов, могут быть поистине мучительными. Сильные головные боли, рвота, повышенная светочувствительность, боли в теле, депрессия и чувство безысходности – все это испытали и мои братья, и я сам. Кроме того, циклосерин, выписан- ный моему брату, ужасно влиял на его психическое состо- яние. Он становился просто другим человеком. Для меня это было дополнительным источником стресса. В резуль- тате ему пришлось прекратить прием циклосерина, после чего психиатр выписал ему еще два лекарства. Состояние начало мало-помалу улучшаться. Он ужасно расстраи- вался, что мне так тяжело с ним, но я напомнил ему, что он мой брат – и я не сомневаюсь, что он делал бы для меня то же, что я делаю для него. Меня очень радует, что сегодня в лечении туберкулеза на- блюдается заметный прогресс. Отрадно видеть, что вла- сти начинают наконец признавать необходимость разра- ботки подходов к лечению, основанных на правах человека: это позволяет рассчитывать на повышение по- дотчетности и расширение возможностей уязвимых и со- циально маргинализированных групп населения. Внуша- ет надежды и тенденция к интеграции психосоциальной 405 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» и экономической поддержки больных туберкулезом лю- дей. Мы воспринимаем это как нашу маленькую победу! Бактериальный штамм ТБ, которым Вы были инфици- рованы, отличался устойчивостью к противотуберку- лезным препаратам первой линии. Вы решили принять участие в практическом исследовании, дав согласие на лечение по новой схеме, – и это лечение оказалось успешным. Расскажите, пожалуйста, подробнее, как Вы получили предложение об участии в программе и были ли Вы осведомлены о возможных благоприят- ных последствиях и рисках для здоровья. Мы искали новое лечение МЛУ-ТБ всей семьей, и это за- няло очень много времени. По прошествии нескольких лет почти безрезультатного лечения мы узнали о разрабо- танной схеме терапии МЛУ-ТБ, однако эта схема была не- доступна в Таджикистане – и я понял, что надо везти бра- та лечиться в Индию. Я сопровождал его в Индию – именно в этой поездке я и заразился туберкулезом. Ко времени нашего возвращения в Таджикистан лечение МЛУ-ТБ стало доступно уже и в нашей стране, однако только для жителей Душанбе и столичных пригородов. К счастью, я жил в Душанбе – и мне предложили лечение. Как Вы вышли на это практическое исследование? Какое именно участие требовалось с Вашей стороны и как это влияло на Вашу повседневную жизнь? У меня было ощущение, что мое тело и разум стали аре- ной борьбы между медикаментами и микробами. Разуме- ется, я знал, что мне нужно выдержать эту борьбу и дру- гого пути к выздоровлению нет. Однако симптомы, сопровождавшие процесс лечения: рвота, сильнейшие головные боли и – самое неприятное – депрессия и спу- танность сознания – были просто ужасными, и я терпел их с большим трудом. Проходя лечение, я очень хотел познакомиться с людьми, перенесшими туберкулез: мне нужно было как можно больше узнать о самой болезни и о том, как чувствуют себя люди после окончания лечения. Мне нужен был че- ловек, который исходя из собственного опыта скажет мне наконец, что я поправлюсь. Мне необходимо было знать, что через какое-то время все будет хорошо. Для больного туберкулезом такая уверенность дороже золота. Жить с туберкулезом страшно, порой начинаешь думать, что смерть неизбежна. У меня было ощущение, что мой организм и разум не смогут справиться с болезнью, что она сильнее их. У нас принято считать, что мужчина дол- жен зарабатывать деньги, а женщина – вести дом и уха- живать за детьми. Поэтому, когда мужчина не может ра- ботать, он чувствует себя ужасным бременем для собственной семьи. Когда болел мой брат, он не мог позволить себе уйти с ра- боты и заняться лечением. Он работал и принимал лекар- ства. Я в конечном счете был вынужден оставить работу, чтобы сопроводить брата на лечение в Индию. Потом я заболел сам – и у меня просто не было сил работать. Моей жене пришлось бросить школу, на ней всё это время держалась вся семья: чтобы заработать, она брала заказы на шитье и шила дома. Одним из самых мучительных переживаний была мысль о том, как воспримут весть о моей болезни родители. Мои братья болели туберкулезом, и я не хотел, чтобы родители беспокоились еще и обо мне. Поэтому я скрыл от родите- лей свою болезнь. Первые два года лечения родители во- обще меня не видели. Я совсем не встречался с ними. Все время придумывал какие-то отговорки: то мне нужно уе- хать, то я очень занят. Пока работал, я регулярно давал родителям немного денег, а когда заболел, меня «прикры- ла» сестра. Она давала родителям деньги, притворяясь что их передал я. После Вашего лечения и участия в практическом исследовании прошло уже несколько лет. О чем бы Вы посоветовали подумать другим пациентам, прежде чем принять предложение об участии в аналогичных исследовательских проектах? В моей стране я был одним из первых, кто принял участие в программе лечения МЛУ-ТБ, поэтому считаю своим долгом рассказать людям о моем личном успешном опыте такого лечения. Я говорю людям, с которыми мне дово- дится общаться, что для того, чтобы выдержать лечение и выйти победителями из всех испытаний, необходимы в первую очередь доверие и позитивный настрой. Ограничение ответственности: гость рубрики несет самостоятельную ответственность за мнения, выражен- ные в данной публикации, которые необязательно пред- ставляют решения или политику Всемирной организа- ции здравоохранения. n 406 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA PANORAMA PEOPLE Sevim Ahmedov is a Prevention and M&E Team Lead at the United States Agency for International Development (USAID) and Chair of the European Tuberculosis (TB) Research Initiative Core Group. He serves as Sr TB Technical Adviser with USAID providing programmatic backstopping support to USAID Missions in a number of African and Central Asian countries, as well as working on technical areas such as Infection Prevention and Control, TB/HIV, MDR-TB, and TB prevention. He is the lead for TB/HIV within the Bureau for Global Health at USAID. Historically inter-country coordination on tuberculosis (TB) response was strong. But more recently, coordinated TB research has been limited. What is your perception of needs and areas in TB prevention and care that intercountry collaboration on TB research can have the strongest impact on? All areas of TB prevention and care would benefit from international collaboration on TB research. Such a collaboration would require a shared research agenda that has been agreed upon by the appropriate partners. This collaboration would be a kind of group exercise of experts representing national TB programmes, academic institutions, civil society and ex-patient organizations, as well as technical and funding agencies. These collaborators would have practical experience in areas such as TB diagnostics, clinical management of TB, health systems, intersectoral collaboration and social determinants for TB. A recent report published in the European TB Research Initiative called, Defining the tuberculosis research agenda for the WHO European Region: a study report of the European TB Research Initiative (2019), provides an example of how this could work at the regional level. With the application of scientifically sound methodology, important questions in epidemiological research, and innovation were identified for both low and high burden TB countries. The study report is important, and all TB researchers and institution should refer to it in order to keep their research projects regionally relevant. Please describe an appropriate course of action for inter- country collaboration platforms that want to support TB research and prevention? We must start by creating a solid platform foundation, and most successful platforms are those that bring together all key actors. In the case of TB response, we must at least include researchers and policy makers. The European TB Research Initiative has involved civil society and ex-patients, which is important because inclusion of those groups helps to ensure that research gaps related to social determinants of TB and protection of vulnerable populations are considered. Once a platform for collaboration has been created, an advisory group of interested members must be established, as this will help to empower implementors. This group should also be responsible for making sure that activities are prioritized and Interview with Sevim Ahmedov, Prevention and M&E Team Lead at the United States Agency for International Development (USAID) 407 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ that the actions undertaken are relevant to the specific needs of a country. The advisory group and the platform secretariat must jointly guarantee that capacity building initiatives are in place to prepare national counterparts for TB research uptake, and that the TB research agenda is promoted and serves as the rationale for the allocation of technical and financial resources. Research results must also be properly documented and made publicly available. This will, of course, help avoid the duplication of activities. What strategy should be used to help boost TB research uptake at country level? Who are the stakeholders that need to be engaged? Areas that should be addressed to ensure successful research uptake at the country level include: creating an interest in the research that is being conducted by national TB programme managers; improving the capacity of research implementors; and identifying additional funding sources. National counterparts should also have a well-developed plan on how they will use the research findings for creating evidence-based policies. Once the interest at country level is secured, a review of country capacity should also be conducted to identify professionals with the potential to boost research implementation at country level. But if the number of professionals is insufficient, or if they have knowledge gaps, then capacity building initiatives must be introduced. One such initiative is the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB)’s structured operational research training, which builds the capacity of TB professionals and teaches them how to implement operational research (OR) using data that has already been collected in the country. Finally, a prioritized research agenda should serve as a basis for the formulation of countries’ TB research priorities. It should also serve as a tool for advocacy for financial resource allocation by relevant stakeholders needed to carry out basic research, epidemiological and operational research projects, which are the basis for prospective data collection. Many parties have been calling for international action to improve research implementation, particularly on all-oral shorter regimens for drug-resistant tuberculosis. Why is this important and how should this be coordinated? Multi-country research is a method and a way for us to help fill regional research evidence gaps and also allows countries to collaborate and share experiences about the various ways they treat TB. Multi-country research is also a platform that will make it easier for them to establish relevant connections between national tuberculosis programmes (NTPs) for experience-sharing and, potentially, the improvement of cross-border TB control. Significant improvements in treatment outcomes and quality of life for patients with drug-resistant tuberculosis are expected, following key updates to treatment approaches, as announced by WHO in a Rapid Communication which recommends the phasing out of shorter injectable-containing regimens and the introduction of a shorter all-oral bedaquiline-containing regimen for multidrug-resistant and rifampicin-resistant (MDR/RR)-TB patients. The region with the highest burden of MDR/RR-TB in the world is the WHO European Region, while the treatment success rate of these patients (57%) is far below the target (75%). This success rate could be increased by improving access to new regimens that are more effective, less toxic and easier to implement for eligible patients. Also, WHO guidelines for DR-TB management suggest that the introduction of shorter all oral treatment regimens under operational research conditions will produce more evidence and improve the overall clinical management of DR-TB. To ensure the comparability of research produced by each country, unified inclusion/exclusion criteria for participants should be agreed on. Also, treatment regimens used in the studies should be narrowed down to just a few. What will motivate countries to increase their participation in multi-country research projects? How can they benefit? Patients, doctors and NTPs will all benefit from OR projects. Patients will receive treatment that is potentially more tolerable, less complicated, and which could eliminate painful injections, while dramatically reducing the treatment time. Doctors, in turn, will receive guidance on how to provide proper clinical care for patients with drug-resistant TB. NTPs will benefit from increased capacity and shortened treatment periods. Shortened treatment will ensure more efficient use of financial and human resources, which will provide for optimized DR-TB treatment regimens for a wider cohort of patients. Participating in multi-county research programmes will be a capacity building exercise, that will improve treatment outcomes and will increase quality of TB care in the Region. PANORAMA PEOPLE 408 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA As a representative of a development agency, how do you perceive the role of development organizations in TB research? Development agencies can act as mediators by evaluating country request for help and linking them with relevant agencies that provide technical assistance. That kind of initiative will ensure benefits for a broader group of patients. Sustainability is the most important criteria, especially when evaluating project proposals, and when considering whether relevant parties will be able to use increased capacity to improve processes in TB management at the national level. Research activities are also an important component under USAID’s Global Accelerator to end TB. Ultimately, results from research activities should be linked to improving programmatic performance and result in practical benefits to all individuals who suffer from TB. Disclaimer: The interviewee alone is responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. n PANORAMA PEOPLE 409 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Севим Ахмедов – руководитель группы по профилактике и мониторингу и оценке, отдел ТБ в Агентстве США по международному развитию (USAID) и председатель Основной группы Европейской исследовательской инициативы по туберкулезу. В качестве старшего технического советника по ТБ в USAID г-н Ахмедов предоставляет программную поддержку для миссий USAID в ряде стран Африки и Центральной Азии, а также занимается вопросами профилактики и борьбы с инфекциями, ТБ/ВИЧ, МЛУ-ТБ и профилактики ТБ. Помимо этого, он отвечает за деятельность в сфере ТБ/ВИЧ в Бюро USAID по глобальному здравоохранению. Исторически сложилось так, что страны достаточно тес- но сотрудничают между собой в сфере борьбы с туберку- лезом (ТБ). Тем не менее, в последние годы наблюдается недостаток координации в сфере научных исследований, посвященных проблеме ТБ. На какие аспекты профилак- тики ТБ и оказания противотуберкулезной помощи мо- жет, по Вашему мнению, в наибольшей степени повлиять укрепление международного сотрудничества в сфере на- учных исследований, посвященных проблеме ТБ? Международное сотрудничество в сфере научных ис- следований, посвященных проблеме ТБ, положительно скажется на всех без исключения аспектах профилакти- ки ТБ и оказания противотуберкулезной помощи. Та- кое сотрудничество требует единой повестки научных исследований, согласованной всеми соответствующими партнерами. Оно должно стать своего рода коллективной работой экспертов из национальных противотуберкулез- ных программ, научных учреждений, гражданского об- щества и объединений бывших пациентов, а также техни- ческих и донорских агентств. Участники сотрудничества должны обладать практическим опытом в таких сферах, как диагностика ТБ, его клиническое ведение, системы здравоохранения, межсекторальное взаимодействие и со- циальные детерминанты ТБ. В недавно опубликованном отчете Европейской исследова- тельской инициативы по ТБ под названием «Определение повестки для научных исследований в сфере туберкулеза в Европейском регионе ВОЗ: отчет Европейской исследова- тельской инициативы по туберкулезу (2019 г.)» приводится пример практической реализации такого сотрудничества на региональном уровне. С помощью научно обоснован- ной методики были сформулированы важные вопросы, касающиеся исследований в области эпидемиологии и ин- новаций для стран как с низким, так и с высоким бременем ТБ. Этот отчет должен служить своеобразным региональ- ным ориентиром для всех без исключения исследователей и учреждений, которые занимаются вопросами ТБ. Какие шаги должны предпринять междуна- родные платформы для сотрудничества в сфере Интервью с Севимом Ахмедовым, руководителем группы по профилактике и мониторингу и оценке, отдел ТБ Агентство США по международному развитию (USAID) 410 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA научных исследований, посвященных проблеме ТБ, и его профилактики? В первую очередь необходимо создать крепкую основу для платформы: наиболее эффективными оказываются такие платформы, где будут представлены все ключевые партнеры. В контексте борьбы с ТБ такими основопола- гающими партнерами являются научные исследователи и разработчики политики. В Европейской исследова- тельской инициативе по ТБ задействованы гражданское общество и бывшие пациенты, что позволяет находить и восполнять пробелы в исследованиях, связанные с со- циальными детерминантами ТБ и защитой уязвимых групп населения. Следующим шагом после создания платформы для со- вместных действий должно стать учреждение консуль- тативной группы, состоящей из активных участников платформы; это обеспечит необходимые полномочия и возможности для тех, кто будет заниматься практиче- ской реализацией инициатив. Помимо этого, консульта- тивная группа должна также определять приоритетность для тех или иных действий и следить за тем, чтобы они оставались актуальными с точки зрения конкретных по- требностей той или иной страны. Консультативная группа и секретариат платформы должны совместными усилиями обеспечить необходимые меры по наращиванию органи- зационно-кадрового потенциала, чтобы подготовить пар- тнеров в странах к практическому применению резуль- татов исследований в сфере ТБ. Помимо этого, подобные меры будут способствовать признанию важности научных исследований и послужат обоснованием для выделения технических и финансовых ресурсов. Результаты научных исследований должны быть надлежащим образом запро- токолированы и представлены общественности, что позво- лит, помимо прочего, избежать дублирования усилий. Какие стратегии будут эффективнее всего способство- вать применению результатов научных исследований в сфере ТБ на уровне стран? Какие заинтересованные стороны должны быть вовлечены в этот процесс? Для того чтобы результаты исследования могли успешно применяться на уровне стран, необходимо соблюсти три условия: вызвать у руководителей национальных про- грамм по борьбе с ТБ интерес к соответствующим науч- ным исследованиям; обеспечить надлежащий потенциал для партнеров, ответственных за практическую реали- зацию; найти дополнительные источники финансиро- вания. Также партнеры в странах должны располагать детальными планами выработки обоснованной факти- ческими данными политики с учетом результатов выше- указанных исследований. После того, как в стране будет обеспечен должный инте- рес к исследованиям, необходимо будет также провести на национальном уровне оценку потенциала для дальней- ших действий и найти экспертов, которые смогут обеспе- чить в стране применение научных исследований. Если же число таких экспертов или уровень их знаний окажутся недостаточными, то необходимо будет принять меры для укрепления соответствующего потенциала. Структури- рованный учебный курс по оперативным исследованиям, разработанный в рамках Европейской исследовательской инициативы по ТБ – один из таких инструментов. Курс направлен на укрепление потенциала экспертов по ТБ пу- тем обучения их проведению оперативных исследований с использованием данных, которые уже были получены на уровне страны. Наконец, первоочередные задачи для исследований, посвященных ТБ, в странах должны опре- деляться на основании повестки научных исследований с четко расставленными приоритетами. Такая повестка также будет способствовать аргументации в пользу вы- деления заинтересованными сторонами финансовых ресурсов, необходимых для проведения базовых иссле- дований и реализации проектов по эпидемиологическим и оперативным исследованиям, предполагающих сбор прогнозных данных. Сейчас часто звучат призывы к международным уси- лиям для практического внедрения результатов на- учных исследований, в частности в том, что касается короткого режима лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, состоящего исключительно из перораль- ных препаратов. Почему это так важно, и как следует координировать эту деятельность? Многострановые исследования позволяют нам воспол- нять существующие на региональном уровне пробелы в научных данных, а также служат механизмом для со- трудничества между странами и обмена опытом в отно- шении различных подходов к лечению ТБ. Также много- страновые исследования представляют собой платформу, которая позволяет эффективно налаживать связи и об- мен опытом между программами по борьбе с ТБ, а так- же, по возможности, усиливать трансграничные меры по противодействию ТБ. В недавно опубликованном срочном сообщении ВОЗ было объявлено о важных дополнениях к рекомендуемым ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» 411 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ подходам к лечению пациентов с лекарственно-устой- чивым туберкулезом, которые, как ожидается, приведут к существенному улучшению результатов лечения и ка- чества жизни для таких пациентов. В частности, для па- циентов с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулезом с устойчивостью к рифам- пицину (МЛУ/УР-ТБ) рекомендуется постепенная замена коротких режимов лечения, включающих инъекционные препараты, на режим лечения, состоящий исключитель- но из пероральных препаратов и включающий бедакви- лин. Европейский регион ВОЗ занимает первое вместо в мире по масштабу проблемы МЛУ-ТБ, причем показа- тель успешности его лечения составляет всего лишь 57%, что намного меньше установленного целевого ориентира в 75%. Этот показатель можно увеличить, расширив для отвечающих установленным критериям пациентов до- ступ к новым режимам лечения – более эффективным, менее токсичным и более легким в осуществлении. Помимо этого, согласно руководящим принципам ВОЗ по ведению лекарственно-устойчивого ТБ, внедрение корот- ких режимов лечения, состоящих исключительно из пе- роральных препаратов, в условиях оперативных исследо- ваний позволит получить дополнительные фактические данные и, в конечном итоге, усовершенствовать подходы к клиническому ведению лекарственно-устойчивого ТБ. Необходимо согласовать единые критерии для вклю- чения/исключения участников таких исследований, чтобы обеспечить сопоставимость результатов, полу- ченных каждой из стран. Также нужно максимально со- кратить число режимов лечения, которые будут охвачены исследованиями. Что может привлечь интерес стран к более активному участию в многострановых научных исследованиях? В чем заключается польза от таких проектов? Оперативные исследования пойдут на пользу всем за- интересованным сторонам: пациентам, врачам и нацио- нальным программам по борьбе с ТБ. Пациенты смогут получать лечение, которое будет лучше ими переносить- ся, по менее сложным схемам и без болезненных инъ- екций, и при этом будет существенно снижена продол- жительность такого лечения. Врачи получат указания о надлежащем клиническом ведении пациентов с лекар- ственно-устойчивым туберкулезом. Для национальных программ по борьбе с ТБ положитель- ный эффект будет заключаться в увеличении потенциа- ла и в снижении продолжительности лечения. Снижение продолжительности лечения позволяет более рациональ- но использовать финансовые и кадровые ресурсы, что, в свою очередь, позволит оптимизировать режимы ле- чения лекарственно-устойчивого ТБ для более широкой когорты пациентов. Участие в многострановых программах научных исследо- ваний станет, по сути, инициативой по наращиванию ор- ганизационно-кадрового потенциала, которая приведет к улучшению результатов лечения и к повышению каче- ства противотуберкулезной помощи в Регионе. Будучи представителем агентства в области развития, как Вы представляете себе роль организаций в области развития в проведении исследований, посвященных проблеме ТБ? Агентства в области развития могут выступать в качестве посредников, принимая к рассмотрению обращения стран за помощью и перенаправляя их соответствующим орга- низациям, которые занимаются предоставлением техни- ческой поддержки. В первую очередь поддержку должны получать те инициативы, которые смогут оказать положи- тельное воздействие на широкие категории пациентов. Важнейшим критерием здесь является устойчивость: при оценке предлагаемых проектов необходимо определить, смогут ли задействованные стороны использовать полу- ченный потенциал для оптимизации противотуберкулёз- ной помощи на национальном уровне. Также научные ис- следования являются важной составляющей глобальной программы USAID по активизации мер по ликвидации ТБ. В конечном итоге, результаты научных исследований должны повышать эффективность программ и прино- сить реальную пользу для людей, больных ТБ. Ограничение ответственности: гость рубрики несет самостоятельную ответственность за мнения, выражен- ные в данной публикации, которые необязательно пред- ставляют решения или политику Всемирной организа- ции здравоохранения. n ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» 412 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ORIGINAL RESEARCH Effectiveness and safety of bedaquiline-containing regimens among adults with multidrug- or extensively drug-resistant pulmonary TB in Belarus: a nationwide cohort study Dmitry Zhurkin1, Rishi K Gupta2, Jamshid Gadoev3, Andrei Dadu4, Karapet Davtyan7, Hennadi Hurevich5, Aliaksandr Skrahin5, Dmitry Katovich5, Svetlana Setkina6, Ogtay Gozalov4, Masoud Dara4, Alena Skrahina5 1Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus 2UCL Institute for Global Health, London, United Kingdom 3National Professional Officer, Joint Tuberculosis, HIV and Viral Hepatitis Programme, WHO country office in Uzbekistan, Tashkent, Republic of Uzbekistan 4Regional Office for Europe, WHO, Copenhagen, Denmark 5Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis, Minsk, Belarus 6Center for Examinations and Tests in Health Service, Ministry of Health, Minsk, Belarus 7Tuberculosis Research and Prevention Center NGO, Yerevan, Armenia Corresponding author: Dmitry Zhurkin (email: dmitry_zhurkin@yahoo.com) ABSTRACT Background: There is limited evidence describing the safety and effectiveness of bedaquiline when used programmatically in eastern European regions for multidrug – (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) tuberculosis (TB). Methods: In this nationwide, retrospective cohort study of adults with MDR- or XDR-TB in Belarus, we examined treatment outcomes and time to culture conversion among patients treated with bedaquiline-containing regimens (2015–2016), compared to those that followed previous standard treatment regimens (2013–2014), using logistic and competing risks regression. We also describe adverse events among the bedaquiline cohort. Results: A total of 179 and 746 patients were included in the bedaquiline and standard treatment cohorts, of whom 76.5% and 22.4% had XDR-TB, respectively. Favourable outcomes were achieved in 92.2% of patients treated with bedaquiline and 57.4% of patients under standard regimens (p<0.001). Of those who were initially culture-positive, 87.4% and 60.7% in the bedaquiline and standard treatment cohorts, respectively, had achieved culture conversion by month six of treatment. Multivariate competing risks regression revealed that bedaquiline-containing regimens were strongly associated with a shorter time to culture conversion (subdistribution hazard ratio 2.10; 95% CI 1.61– 2.74). Overall, 84.4% of patients treated with bedaquiline-containing regimens experienced at least one adverse event, of which 15.2% were serious. However, of these serious adverse events only one and six cases were probably and possibly caused by bedaquiline, respectively. Conclusion: Bedaquiline-containing regimens are highly effective and have an acceptable safety profile for patients with MDR- and XDR-TB under routine programmatic conditions in Belarus, with excellent treatment outcomes and faster time to culture conversion compared to previous regimens. Keywords: BEDAQUILINE, TREATMENT REGIMEN, EFFECTIVENESS, SAFETY, TREATMENT OUTCOMES, MDR-TB, XDR-TB, DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS INTRODUCTION Tuberculosis (TB) remains one of the top 10 causes of death worldwide. In 2017 there were estimated to be around 10 million incident cases. Drug-resistant TB is a continuing threat to global TB control efforts, with an estimated 558 000 incident cases resistant to rifampicin, the most effective first- line drug, of which 82% had multidrug-resistant TB (MDR- TB) (1). Although the World Health Organization (WHO) European Region accounts for only 3% of the global burden of TB, it has one of the highest burdens of MDR-TB. Moreover, treatment success among MDR-TB patients – at 55% – remains 413 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY well below the target of 75% set in the Tuberculosis action plan for the WHO European Region 2016–2020. Belarus is among 30 countries with a high burden of MDR-TB and has the highest prevalence of multidrug resistance among both new (38%) and retreatment (68%) TB cases worldwide (1). Among MDR-TB patients diagnosed in 2012, less than half (49%) were successfully treated (2). The standard MDR-TB regimens used during 2013–2016 ran for at least 20 months, exposing patients to prolonged drug toxicities and making it difficult for patients to adhere to treatment. The introduction of new TB drugs that would help ensure more effective and shorter treatment regimens were therefore urgently needed (3). Bedaquiline is a bactericidal diarylquinoline drug that inhibits the proton pump of mycobacterial ATP (adenosine 5’-triphosphate) synthase, an enzyme that is essential for the generation of energy in Mycobacterium tuberculosis, and ultimately leads to bacterial death. Clinical trials and observational studies have demonstrated its efficacy in achieving faster culture conversion and improved treatment outcomes in MDR-TB (4–6), leading to WHO recently recommending its use as a prioritized medicine (7). The Belarus National TB Programme (NTP) developed a plan for the introduction of bedaquiline, in collaboration with WHO in 2015. However, concerns have persisted regarding safety, since a higher mortality was observed in the bedaquiline group of a phase 2b trial with 160 newly diagnosed, smear-positive, MDR-TB patients compared to placebo, using a preferred background regimen (4). Subsequent observational studies, however, have demonstrated good treatment outcomes and an acceptable safety profile (8–12), predominantly from South African cohorts. One study even demonstrated a reduction in all-cause mortality associated with bedaquiline use (11). Nonetheless the evaluation of treatment effectiveness and safety during routine programmatic use is paramount. There have been limited evaluations of the safety and efficacy of bedaquiline in routine programmatic conditions in eastern Europe and no such studies, to our knowledge, have been performed in Belarus. This nationwide study therefore aims to assess the effectiveness of new bedaquiline-containing regimens compared to previous standard treatment regimens among patients with MDR-TB or extensively drug-resistant TB (XDR-TB) in Belarus. We also sought to examine the safety of bedaquiline-containing regimens under routine programmatic conditions. METHODS DESIGN This was a nationwide, retrospective cohort study of all adult (≥18 years) MDR-TB and XDR-TB patients in Belarus who were enrolled in a treatment programme between 2013 and 2016. SETTING Belarus is an eastern European country with a population of 9.5 million and a GDP per capita of US$5737 in 2017. All bacteriologically confirmed TB patients undergo culture and drug susceptibility testing (DST) for first- and second-line drugs. M/XDR-TB patients were either admitted to the Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis (RSPCPT) or to TB regional hospitals during the intensive phase of treatment until their bacteriological sputum culture converted. All treatment for the bedaquiline cohort was performed at the RSPCPT. STUDY POPULATION Patients were defined as having either MDR-TB (resistance to at least both isoniazid and rifampicin) or XDR-TB (resistance to any fluoroquinolone and to at least one of three second-line injectable drugs (capreomycin, kanamycin and amikacin)) based on a positive culture result and DST. TB cases in Belarus are bacteriologically confirmed by smear microscopy and culture, and/or a rapid molecular test. The smear refers to the microscopic examination of a fluorochrome stain of a clinical specimen. The culture is the inoculation of culture media with a clinical specimen with growth or no growth determined during a six-week incubation period. The rapid molecular tests used included Xpert/Rif (a cartridge- based nucleic acid amplification test (NAAT)), which can simultaneously diagnose TB and resistance to rifampicin, and line probe assays (LPA) to first- and second-line drugs (LPA f&sl). Therefore, culture-negative patients were diagnosed with M/XDR-TB on the basis of a positive result from these latter diagnostic methods. All patients, culture-positive and culture-negative, were included in the analysis of final treatment outcomes, but only those with positive cultures were included in the analysis of time to culture conversion. All M/XDR-TB patients treated anywhere in Belarus with standard treatment regimens in 2013–2014 were included in the standard treatment cohort. The standard treatment in this period included at least four effective drugs during the intensive phase (≥6 months in duration) and at least three effective drugs during the continuation phase (12–18 months in duration). Drugs included amikacin, capreomycin, 414 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY kanamycin, cycloserine, ethionamide/ protionamide, levofloxacin, moxifloxacin, ofloxacin, linezolid, para- aminosalicylic acid (PAS) and pyrazinamide. The bedaquiline cohort included all M/XDR-TB patients treated with bedaquiline in Belarus during 2015–2016 following the introduction of the drug. Bedaquiline was given for six months as part of the intensive treatment phase. Intensive phase treatment included at least five effective drugs for MDR-TB and at least six effective drugs for XDR- TB, while the continuation phase (12–18 months in duration) included at least four effective drugs. Drugs available during the 2015–2016 period included: amikacin, capreomycin, kanamycin, cycloserine/terizidone, ethionamide/ protionamide, levofloxacin, moxifloxacin, ofloxacin, linezolid, PAS, pyrazinamide, clofazimine, bedaquiline, and imipenem/ cilastatin, amoxicilline/clavulanic acid. Eligibility for treatment with bedaquiline-containing regimens was assessed on the basis of inclusion/exclusion criteria based on WHO policy guidance on the use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis (10, 11). The main inclusion criteria for treatment with bedaquiline were: age ≥18 years; normal QT interval; liver aminotransferase activity no more than three times higher and bilirubin no more than 1.5 times higher, than the upper limit of the norm; no hypersensitivity to bedaquiline; low risk of cardiac arrhythmias; absence of pregnancy and lactation. DATA VARIABLES Data variables collected from the national Belarus TB register for both cohorts included patient demographics, treatment regimen, place of residence (urban/rural), HIV status, baseline DST, baseline sputum smear status, treatment outcome, treatment start date, monthly smear and culture results during the first six months of therapy (with corresponding dates), and end of treatment smear and culture results. Type, severity and seriousness of adverse events were also collected for patients treated with bedaquiline from a specific registry for pharmacovigilance of new TB drugs in Belarus. Adverse events were graded as per international guidance (13). Serious adverse events (SAEs) were defined as those that either led to death or a life-threatening experience; to hospitalization or prolongation of hospitalization; to persistent or significant disability; or to a congenital anomaly. SAEs that did not result in one of these outcomes but required an intervention to prevent it from happening were also included. Causality for adverse events was assessed using the WHO-Uppsala Monitoring Centre (UMC) causality assessment system (14). Case definitions, outcome categories, recording and reporting followed WHO guidelines. STATISTICAL ANALYSIS Data were analysed using R version 3.5.2, the EasyStat online statistical platform and Stata version 15.0 (College Station, Texas, USA). Favourable treatment outcome was defined as either cure or treatment completion. Data were summarized using descriptive statistics. Treatment outcomes among patients treated with bedaquiline were compared to those treated with standard regimens using multivariate logistic regression, adjusting for potential confounders identified a priori (age, gender, drug susceptibility profile, HIV status, sputum smear status). Time to culture conversion during the first six months of treatment was analysed using a competing risks regression model, with loss to follow-up or death as competing risks. This model was used to examine the association between treatment regimen and time to culture conversion and to generate cumulative incidence plots. For the survival analysis of time to culture conversion, patients whose two initial cultures were negative, those with missing treatment start dates and those with no available culture results during treatment were excluded. Levels of significance were set at 5%. ETHICS Permission to carry out the study and local ethical approval were obtained from the Local Ethical Committee of the RSPCPT, Ministry of Healthcare of Belarus. Ethics exemption was also received from the WHO Research Ethics Review Committee. RESULTS BASELINE CHARACTERISTICS A total of 925 adult patients were included in the study. The baseline characteristics of the bedaquiline (n=179) and standard treatment (n=746) cohorts are shown in Table 1. The majority of participants were male (723/925; 78.2%) and sputum smear-positive (660/925; 71.4%). Most participants in the bedaquiline cohort were XDR-TB cases (137/179; 76.5%), while the majority in the standard treatment cohort were MDR-TB (566/746; 75.9%). A total of 48/925 (5.2%) of all participants were HIV-positive. All patients in the bedaquiline cohort received six months of bedaquiline therapy. TREATMENT OUTCOMES Detailed treatment outcomes for the bedaquiline and standard treatment cohorts are shown in Table 2. A total of 165/179 (92.2%) patients treated with bedaquiline and 428/746 (57.4%) patients treated with standard regimens had favourable outcomes. Based on multivariate analysis (Table 3), bedaquiline was strongly associated with favourable treatment outcome 415 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY (adjusted odds ratio (OR) 12.81; 95% CI 6.60–24.88; p<0.001). Female gender (OR 2.01; 95% CI 1.35–2.99; p<0.001), negative HIV status (OR 2.01; 95% CI 1.04–3.86; p=0.0371), negative sputum smear status (OR 1.55; 95% CI 1.08–2.22; p=0.0165) and MDR profile (compared to XDR) (OR 1.78; 95% CI 1.24–2.57; p=0.0019) were also independently associated with increased odds of favourable treatment outcome. A total of 4/179 (2.2%) patients in the bedaquiline cohort died, compared to 93/746 (12.5%) patients in the standard treatment cohort. TIME TO CULTURE CONVERSION Culture conversion was defined as obtaining two consecutive negative samples, taken at least 30 days apart. The assigned date of conversion was the date of the first of these samples. Of 159 patients in the bedaquiline cohort who were culture- positive at the time of treatment commencement, 72 (45.3%), 124 (78.0%) and 139 (87.4%) had culture converted by months two, four and six of treatment, respectively. Of the 642 initially culture-positive patients in the standard treatment cohort, 226 (35.2%), 342 (53.3%) and 390 (60.7%) had culture converted by months two, four and six of treatment, respectively. Of the total 925 participants, 120 had negative baseline sputum cultures, 69 had no culture results available for their first six months of therapy, and two had missing treatment start dates. A total of 734 patients were therefore included in the survival analysis of time to culture conversion. Fig. 1 shows the cumulative incidence of sputum culture conversion among the bedaquiline and standard treatment cohorts during the first six months of therapy, based on a competing risks regression model. By multivariate analysis (Table 4), bedaquiline treatment (subdistribution hazard ratio (sHR) 2.10; 95% CI 1.61–2.74; p<0.001), female gender (sHR 1.43; 95% CI 1.14–1.79; p=0.002), negative sputum smear status (sHR 1.98; 95% 1.60–2.44; p<0.001) and being MDR (compared to XDR) (sHR 1.31; 95% CI 1.05–1.64; p=0.015) were associated with shorter time to culture conversion. ADVERSE EVENTS IN BEDAQUILINE COHORT A total of 151/179 (84.4%) patients treated with bedaquiline experienced at least one adverse event (Table 5). The most common adverse events were hepatobiliary (132/179; 73.7%), cardiac (89/179; 49.7%) and gastrointestinal (28/179; 15.6%). SAEs were experienced by 23 patients (Table 6). In five cases of QT interval prolongation, bedaquiline was identified as a suspected drug with a possible relationship in four cases and a probable relationship in one case. In one case of acute cardiac- respiratory insufficiency with a fatal outcome, the causal relationship with bedaquiline therapy was assessed as possible, however, the patient had additional risk factors for a severe cardiac disorder. Of four serious hepatobiliary disorders only in one case was a causal relationship with bedaquiline established as possible. All cases of other serious adverse drug reactions were not related to bedaquiline therapy and were thought to be as a result of other anti-tuberculosis medicines. DISCUSSION This is, to our knowledge, the largest programmatic evaluation of bedaquiline-containing regimens from the eastern European region, where the burden of TB with extended drug resistance is high. We found that bedaquiline-containing regimens were highly effective, in comparison to previous regimens, with better treatment outcomes and faster culture conversion. Moreover, among 179 patients, there was only one SAE that was probably associated with bedaquiline, and six that were possibility associated, and all the patients in the cohort completed six months of therapy. Our data support recent evidence from other world regions, showing excellent treatment outcomes with bedaquiline-containing regimens, and even a reduction in all-cause mortality (8–12). Our comparison of bedaquiline-containing regimens to pre- bedaquiline regimens allowed us to examine the effect of bedaquiline on treatment outcome and time to culture conversion in an adjusted analysis. A similar method was carried out in a previous South African TB study (12). The limitation of this type of study comparing outcomes between the two time periods is that other effective drugs (such as fluoroquinolones and linezolid) (6), in addition to bedaquiline, may have been used with differing frequency in the treatment regimens of the 2013–2014 and 2015–2016 cohorts. Furthermore, the roll-out of the programmatic use of bedaquiline may also have led to the bedaquiline cohort receiving more intensive treatment and follow-up than the standard treatment cohort, due to a requirement for enhanced pharmacovigilance. The more intensive care of patients from the bedaquiline group could also be a result of their treatment being exclusively at the specialized centre (RSPCPT), in contrast to patients from the standard treatment group, who were often treated in regional hospitals. Each of these factors may have led to residual confounding by leading to improvements in outcomes in the bedaquiline cohort that were not caused by bedaquiline itself. In addition, we were unable to compare safety outcomes between the bedaquiline and standard treatment regimens, since comprehensive adverse event data were only available for the bedaquiline 416 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA cohort. Nonetheless, our data still demonstrate that excellent treatment outcomes are achievable in highly resistant TB cases under routine programmatic conditions using bedaquiline- containing regimens and this, thereby, highlights an urgent need to expand the use of bedaquiline to all countries with high MDR- and XDR-TB burdens. It is worth mentioning, however, that the bedaquiline-containing regimens implemented in the current study included at least five drugs in total, over a minimum of 18 months. Therefore, in parallel to the scale-up of these regimens, a focus on identifying more effective regimens that are shorter, injection-free and contain fewer drugs, must be a priority in order to improve adherence, reduce the risk of toxicity, and to further improve outcome (3). CONCLUSION In summary, our study results demonstrate that bedaquiline- containing regimens are highly effective and have an acceptable safety profile for patients with highly resistant TB in Belarus, with excellent treatment outcomes and a faster time to culture conversion compared to previous regimens. These findings reflect routine programmatic conditions and are therefore likely to be generalizable to other eastern European countries with a high burden of drug-resistant TB. Acknowledgements: The authors thank the national TB counterparts of the RSPCPT of Belarus for defining research questions and providing data for this study and the secretariat of the European TB Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the United States Agency for International Development (USAID)-WHO regional partnership project to End TB in eastern Europe (RP). The SORT-TB curriculum was an adaptation of the SORT IT course of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases made for the eastern European context. Sources of funding: This study was funded by USAID. The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/ global_report/en/). 2. Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь “О применении клинического руководства в противотуберкулезной работе” от 30.05.2017 №601 [Edict no. 601 by the Ministry of Health of Belarus as of 30.05.2017 on the Use of clinical guidelines on diagnostics and treatment of tuberculosis and its drug resistant forms] (https://www.gotkb.by/documents/norm_akt_ftiz_2017/ prikaz601.pdf). 3. Dheda K, Gumbo T, Maartens G, Dooley KE, McNerney R, Murray M, et al. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug- resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis. Lancet Respir Med. 2017 Mar 15;5(4):291–360. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30079-6. PMID:28344011. 4. Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, de los Rios JM, Gotuzzo E, Vasilyeva I, et al.; TMC207-C208 Study Group. Multidrug- resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med. 2014 Aug 21;371(8):723–32. doi: 10.1056/NEJMoa1313865. PMID:25140958. 5. Pym AS, Diacon AH, Tang S-J, Conradie F, Danilovits M, Chuchottaworn C, et al.; TMC207-C209 Study Group. Bedaquiline in the treatment of multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis. Eur Respir J. 2016 Feb;47(2):564–74. doi: 10.1183/13993003.00724-2015. PMID:26647431. 6. Ahmad N, Ahuja SD, Akkerman OW, Alffenaar JC, Anderson LF, Baghaei P, et al.; Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB treatment–2017. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis. Lancet. 2018 09 8;392(10150):821–34. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31644-1. PMID:30215381. 7. Rapid Communication. Key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/ RR-TB). Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/publ ications/2018/WHO_ RapidCommunicationMDRTB.pdf). 8. Hewison C, Bastard M, Khachatryan N, Kotrikadze T, Hayrapetyan A, Avaliani Z, et al. Is 6 months of bedaquiline enough? Results from the compassionate use of bedaquiline in Armenia and Georgia. Int J Tuberc Lung Dis. 2018 07 1;22(7):766–72. doi: 10.5588/ijtld.17.0840. PMID:29914602. 1 All references were accessed 20 September 2019. EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY 417 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 9. Guglielmetti L, Le Dû D, Jachym M, Henry B, Martin D, Caumes E, et al.; MDR-TB Management Group of the French National Reference Center for Mycobacteria and the Physicians of the French MDR-TB Cohort. Compassionate use of bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: interim analysis of a French cohort. Clin Infect Dis. 2015 Jan 15;60(2):188– 94. doi: 10.1093/cid/ciu786. PMID:25320286. 10. Borisov SE, Dheda K, Enwerem M, Romero Leyet R, D’Ambrosio L, Centis R, et al. Effectiveness and safety of bedaquiline-containing regimens in the treatment of MDR- and XDR-TB: a multicentre study. Eur Respir J. 2017 05 21;49(5):1700387. doi: 10.1183/13993003.00387-2017. PMID:28529205. 11. Schnippel K, Ndjeka N, Maartens G, Meintjes G, Master I, Ismail N, et al. Effect of bedaquiline on mortality in South African patients with drug-resistant tuberculosis: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med. 2018 09;6(9):699–706. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30235-2. PMID:30001994. 12. Zhao Y, Fox T, Manning K, Stewart A, Tiffin N, Khomo N, et al. Improved treatment outcomes with bedaquiline when substituted for second-line injectable agents in multidrug- resistant tuberculosis: A retrospective cohort Study. Clin Infect Dis. 2019 Apr 24;68(9):1522–9. doi: 10.1093/cid/ ciy727. PMID:30165431. 13. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE). CTEP, National Cancer Institute, U.S. Department of Health and Human Services; 2017. (https://ctep.cancer. gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf). 14. Uppsala Monitoring Centre. The use of the WHO-UMC system for standardized case causality assessment: Why causality assessment? [website]. (https://www. who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/ WHOcausality_assessment.pdf). n TABLE 1. BASELINE CHARACTERISTICS OF THE STUDY COHORT OF MDR- AND XDR-TB PATIENTS IN BELARUS (2013– 2016), STRATIFIED BY TREATMENT REGIMEN Bedaquiline (n=179) Standard treatment (n=746) Total (n=925) Age mean (+/– SD) 39.83 (+/– 11.65) 44.21 (+/– 12.84) 43.36 (+/– 12.73) Gender n (%) Female 51 (28.5%) 151 (20.2%) 202 (21.8%) Male 128 (71.5%) 595 (79.8%) 723 (78.2%) Residence n (%) Rural 68 (38.0%) 66 (8.8%) 134 (14.5%) Urban 107 (59.8%) 641 (85.9%) 748 (80.9%) Missing 4 (2.2%) 39 (5.2%) 43 (4.6%) HIV status n (%) Negative 175 (97.8%) 648 (86.9%) 823 (89.0%) Positive 4 (2.2%) 44 (5.9%) 48 (5.2%) Missing 0 (0.0%) 54 (7.2%) 54 (5.8%) Sputum smear status n (%) Negative 53 (29.6%) 210 (28.2%) 263 (28.4%) Positive 126 (70.4%) 534 (71.6%) 660 (71.4%) Missing 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) DST n (%) MDR 42 (23.5%) 566 (75.9%) 608 (65.7%) XDR 137 (76.5%) 167 (22.4%) 304 (32.9%) Missing 0 (0.0%) 13 (1.7%) 13 (1.4%) Abbreviations: DST=drug susceptibility testing, MDR=Multidrug-resistant, XDR=Extensively drug-resistant. EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY 418 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 2. FINAL TREATMENT OUTCOMES FOR MDR- AND XDR-TB PATIENTS IN BELARUS (2013–2016), STRATIFIED BY TREATMENT REGIMEN Bedaquiline (n=179) Standard treatment (n=746) Total (n=925) Favourable – Cured 145 (81.0%) 339 (45.4%) 484 (52.3%) – Treatment completed 20 (11.2%) 89 (11.9%) 109 (11.8%) Unfavourable – Died 4 (2.2%) 93 (12.5%) 97 (10.5%) – Failure 3 (1.7%) 116 (15.5%) 119 (12.9%) - Lost to follow-up 7 (3.9%) 105 (14.1%) 112 (12.1%) - Not recorded 0 (0%) 4 (0.5%) 4 (0.4%) TABLE 3. UNIVARIATEa AND MULTIVARIATEb ANALYSIS OF FACTORS ASSOCIATED WITH FAVOURABLE TREATMENT OUTCOME AMONG MDR- AND XDR-TB PATIENTS IN BELARUS (2013–2016) Favourable N=593 Unfavourable N=328 Univariate Odds Ratio/ Mean Difference P Multivariate Odds ratio P Age mean (+/– SD) 42.67 (+/– 13.03) 44.63 (+/– 12.12) -1.97 (+/– 6.54) 0.0219 1.00 [0.99, 1.02] 0.5644 Gender n (%) Female 156 (26.3%) 46 (14.0%) 2.19 [1.52, 3.14] <0.001 2.01 [1.35, 2.99] <0.001 Male 437 (73.7%) 282 (86.0%) 1 1 Residence n (%) Rural 105 (17.7%) 29 (8.8%) 2.15 [1.39, 3.33] <0.001 1.33 [0.79, 2.24] 0.2885 Urban 467 (78.8%) 277 (84.5%) 1 1 Missing 21 (3.5%) 22 (6.7%) - HIV status n (%) Negative 533 (89.9%) 287 (87.5%) 2.60 [1.44, 4.70] 0.00108 2.01 [1.04, 3.86] 0.0371 Positive 20 (3.4%) 28 (8.5%) 1 1 Missing 40 (6.7%) 13 (4.0%) - Sputum smear status n (%) Negative 190 (32.0%) 73 (22.3%) 1.65 [1.21, 2.25] 0.00164 1.55 [1.08, 2.22] 0.0165 Positive 403 (68.0%) 255 (77.7%) 1 1 Missing 0 (0.0%) 0 (0.0%) - DST n (%) MDR 382 (64.4%) 224 (68.3%) 0.85 [0.63, 1.13] 0.267 1.78 [1.24, 2.57] 0.0019 XDR 203 (34.2%) 101 (30.8%) 1 1 Missing 8 (1.3%) 3 (0.9%) - Treatment regimen n (%) Bedaquiline 165 (27.8%) 14 (4.3%) 8.65 [4.92, 15.21] <0.001 12.81 [6.60, 24.88] <0.001 Standard 428 (72.2%) 314 (95.7%) 1 1 Abbreviations: DST=drug susceptibility testing, MDR=Multidrug-resistant, XDR=Extensively drug-resistant. a In univariate analysis, Pearson’s Chi-Square test was performed for categorical variables and a t-test was used for numerical variables. b In multivariate analysis, logistic regression was used. EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY 419 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ FIG. 1. CUMULATIVE INCIDENCE OF CULTURE CONVERSION AMONG MDR- AND XDR-TB PATIENTS IN BELARUS (2013– 2016), USING COMPETING RISKS REGRESSION MODEL Months 0 to 1 1 to 2 2 to 3 3 to 4 4 to 5 5 to 6 Bedaquiline N 155 111 83 49 27 14 Conversions 44 28 34 18 11 4 Lost / died 0 0 0 4 2 6 Standard N 577 504 320 216 164 120 Conversions 70 156 74 42 31 17 Lost / died 3 28 30 10 13 53 Cu m ul at ive In ci de nc e of c ul tu re c on ve rs io n Months 0 0 2 4 6 .2 .4 .6 .8 1 Bedaquiline Standard TABLE 4. MULTIVARIATE COMPETING RISKS REGRESSION MODEL FOR TIME TO CULTURE CONVERSION AMONG MDR- AND XDR-TB PATIENTS IN BELARUS (2013–2016) SHR P Age £45 1 (ref) >45 1.09 (0.91–1.32) 0.344 Gender Male 1 (ref) Female 1.43 (1.14–1.79) 0.002 Sputum smear status Positive 1 (ref) Negative 1.98 (1.60–2.44) <0.001 DST XDR 1 (ref) MDR 1.31 (1.05–1.64) 0.015 HIV status Positive 1 (ref) Negative 0.91 (0.59–1.41) 0.684 Residence Urban 1 (ref) Rural 0.93 (0.70–1.24) 0.641 Regimen Standard treatment 1 (ref) Bedaquiline 2.10 (1.61–2.74) <0.001 Abbreviations: DST=drug susceptibility testing; MDR=Multidrug-resistant, SHR=subdistribution hazard ratio, XDR=Extensively drug-resistant. EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY 420 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 5. CATEGORY, SEVERITY AND SERIOUSNESS OF ADVERSE EVENTS AMONG MDR- AND XDR-TB PATIENTS TREATED WITH BEDAQUILINE IN BELARUS (2015–2016) All n (%) Severity Seriousness Mild Moderate Severe Not serious Serious Any adverse event 151 (84.4) 188 36 37 255 23 Nervous system n (%) 14 (7.8) 6 (42.9) 4 (28.6) 3 (21.4) 11 (78.6) 3 (21.4) Cardiac n (%) 89 (49.7) 56 (62.9) 5 (5.6) 18 (20.2) 79 (88.8) 10 (11.2) Gastrointestinal n (%) 28 (15.6) 21 (75.0) 3 (10.7) 0 (0.0) 28 (100.0) 0 (0.0) Hepatobiliary n (%) 132 (73.7) 98 (74.2) 23 (17.4) 10 (7.6) 128 (97.0) 4 (3.0) Musculoskeletal n (%) 9 (5.0) 7 (77.8) 1 (11.1) 0 (0.0) 9 (100.0) 0 (0.0) Other n (%) 6 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (100.0) 0 (0.0) 6 (100.0) TABLE 6. SUMMARY OF SAES AMONG PATIENTS TREATED WITH BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMEN, ALONG WITH THE CAUSALITY ASSESSMENT, STRATIFIED BY ORGAN SYSTEM. Serious adverse event Causality assessment for bedaquiline Cardiac disorders Myocardial infarction ECG abnormal QT prolonged Probable QT prolonged Bradycardia Unlikely QT prolonged Unlikely Myocardial infarction ECG abnormal Unlikely ECG abnormal QT prolonged Possible Hypokalaemia Hypomagniemia Unlikely ECG abnormal Thrombosis Unlikely Cardiac failure Respiratory failure Possible QT prolonged Possible QT prolonged Hypokalaemia Possible QT prolonged Possible Hepatobiliary disorders Hepatitis toxic Unlikely TABLE 6. (CONTINUED) Serious adverse event Causality assessment for bedaquiline Hyperbilirubinemia Unlikely Hepatitis toxic Hyperbilirubinemia Unlikely Hepatitis toxic Hyperbilirubinemia ALT increased AST increased Possible (Pyrazinamide also possible) Renal and urinary disorders Nephropathy toxic Unlikely Nephropathy toxic Renal failure chronic Unlikely Nervous system disorders Cerebral infarction Unlikely Unconsciousness Seizures Unlikely Status epilepticus Unlikely Psychiatric disorders Psychomotor agitation Unlikely Metabolism and nutrition disorders Hypokaliemia Unlikely Hypocalcaemia Unlikely Skin and subcutaneous system disorders Angioedema Unlikely Table rows represent individual patients. EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY 421 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Эффективность и безопасность режимов химиотерапии, содержащих бедаквилин, у взрослых больных туберкулезом легких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью возбудителя в Беларуси: общенациональное когортное исследование Дмитрий Журкин1, Rishi K Gupta2, Jamshid Gadoev3, Andrei Dadu4, Karapet Davtyan7, Геннадий Гуревич5, Александр Скрягин5, Дмитрий Котович5, Светлана Сеткина6, Ogtay Gozalov4, Masoud Dara4, Елена Скрягина5 1 Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь 2 Институт глобального здравоохранения, Университетский колледж Лондона, Соединенное Королевство 3 Страновой офис ВОЗ в Узбекистане, национальный специалист, Объединенная программа по борьбе с туберкулезом, ВИЧ и вирусными гепатитами, Ташкент, Республика Узбекистан 4 Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохранения, Копенгаген, Дания 5 Республиканский научно-практический центр пульмонологии и фтизиатрии, Минск, Беларусь 6 Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, Министерство здравоохранения, Минск, Беларусь 7 НПО «Центр исследований и профилактики туберкулеза», Ереван, Армения. Автор, отвечающий за переписку: Дмитрий Журкин (адрес электронной почты: dmitry_zhurkin@yahoo.com) АННОТАЦИЯ Предпосылки: в настоящее время имеются ограниченные фактические дан- ные о безопасности и эффективности бедаквилина при лечении туберкулеза с множественной (МЛУ-ТБ) и широкой лекарственной устойчивостью возбу- дителя (ШЛУ-ТБ) в программных условиях в странах Восточной Европы. Методы: в данном общенациональном ретроспективном когортном ис- следовании с участием взрослых пациентов с М/ШЛУ-ТБ в Беларуси мы изучали результаты химиотерапии и время до негативации культуры среди пациентов, получавших лечение по режимам химиотерапии с применением бедаквилина (2015–2016 гг.), в сравнении с пациентами на лечении по стан- дартным лекарственным схемам (2013–2014 гг.), используя для этого логи- стическую регрессию и регрессию конкурирующих рисков. Кроме того, мы также описали неблагоприятные явления, зарегистрированные в когорте пациентов, получавших бедаквилин. Результаты: в общей сложности в группу, получавшую лечение по режимам с бедаквилином, были включены 179 пациентов, а в группу, получавшую стан- дартную химиотерапию, – 746 пациентов, при этом в первой группе диагноз ШЛУ-ТБ был поставлен 76,5% пациентов, а во второй – 22,4%.Благоприятные результаты лечения были достигнуты у 92,2% пациентов, получавших бедак- вилин, и у 57,4% пациентов, получавших лечение по стандартным режимам химиотерапии (р<0,001). Среди пациентов с изначально положительным результатом культуральных исследований к шестому месяцу химиотерапии негативация культуры была достигнута у 87,4% в группе, получавшей бедак- вилин, и у 60,7% в группе, получавшей стандартную терапию. Многофакторный регрессионный анализ конкурирующих рисков показал, что режимы химиотерапии с включением бедаквилина прочно ассоцииро- вались с более коротким сроком негативации культуры (распределенное отношение рисков 2,10; 95%-ный ДИ 1,61-2,74). В целом, у 84,4% пациентов, получавших бедаквилин, был зарегистрирован как минимум один неблаго- приятный эффект, при этом 15,2% зарегистрированных у них эффектов были серьезными. Однако бедаквилин можно считать вероятной причиной воз- никновения лишь одного и возможной причиной возникновения лишь шести из этих серьезных неблагоприятных явлений. Заключение: режимы химиотерапии с использованием бедаквилина яв- ляются высокоэффективными и имеют приемлемые характеристики безо- пасности для лечения пациентов с М/ШЛУ-ТБ в обычных программных ус- ловиях в Беларуси.Эти режимы химиотерапии характеризуются отличными результатами лечения и ускоренной негативацией культуры по сравнению с использовавшимися ранее режимами. Ключевые слова: БЕДАКВИЛИН, РЕЖИМ ЛЕЧЕНИЯ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ, БЕЗОПАСНОСТЬ, РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ, МЛУ- ТБ, ШЛУ-ТБ, ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ 422 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВВЕДЕНИЕ Туберкулез (ТБ) остается одной из 10 основных причин смертности во всем мире. В 2017 г. расчетное число новых случаев и рецидивов заболевания составило 10 миллио- нов. Туберкулез с лекарственной устойчивостью возбуди- теля является постоянной угрозой для глобальных уси- лий по борьбе с туберкулезом: согласно оценкам, 558 000 случаев заболевания имеют устойчивость к рифампици- ну – наиболее эффективному препарату первого ряда, из них 82% имеют множественную лекарственную устой- чивость возбудителя (МЛУ-ТБ) (1). Несмотря на то, что на долю Европейского региона Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) приходится лишь 3% глобального бремени туберкулеза (ТБ), бремя МЛУ-ТБ здесь одно из самых высоких. Кроме того, показатель успешного лече- ния больных МЛУ-ТБ, достигающий 55%, значительно ниже целевого ориентира, который был установлен в Пла- не действий по борьбе с туберкулезом для Европейского региона ВОЗ на 2016-2020 гг. и составляет 75%. Беларусь входит в число 30 стран с высоким бременем МЛУ-ТБ и имеет самую высокую распространенность мно- жественной лекарственной устойчивости как среди новых случаев (38%), так и среди случаев повторного лечения ту- беркулеза (68%) во всем мире (1). Среди пациентов с МЛУ- ТБ, диагностированных в 2012 г., менее половины (49%) были пролечены успешно (2). Стандартные режимы хими- отерапии МЛУ-ТБ в 2013–2016 гг. применялись на протя- жении как минимум 20 месяцев лечения, что приводило к долгосрочному воздействию лекарственной токсичности и осложняло соблюдение пациентами режима лечения. В связи с этим срочно требовалось внедрение новых про- тивотуберкулезных препаратов, которые могли бы обеспе- чить более эффективное и краткосрочное лечение (3). Бедаквилин – это обладающий бактерицидным действи- ем диарилхинолон, который ингибирует протонный насос микобактериальной АТФ-синтазы (аденозин 5’-трифос- фат), фермента, необходимого для выработки энергии в микобактерии туберкулеза, и в конечном итоге приводит к гибели бактерии. Клинические испытания и обсерваци- онные исследования продемонстрировали его эффектив- ность в достижении ускоренной негативации культуры и улучшения результатов лечения МЛУ-ТБ (4–6). На осно- вании этих данных ВОЗ недавно рекомендовала бедакви- лин для использования в качестве приоритетного лекар- ственного средства (7). В сотрудничестве с ВОЗ в 2015 г. Белорусская национальная программа по борьбе с тубер- кулезом (НТП) разработала план внедрения бедаквилина. Вместе с тем сохранялась озабоченность по поводу без- опасности этого препарата ввиду регистрации высоких уровней смертности в группе 160 впервые выявленных пациентов с МЛУ-ТБ и бактериовыделением, которые принимали бедаквилин в рамках исследования в фазе 2b, по сравнению с группой плацебо, в которой применялся предпочтительный основной режим химиотерапии (4). Однако последующие обсервационные исследования про- демонстрировали хорошие результаты лечения и прием- лемые характеристики безопасности бедаквилина (8–12), преимущественно в когортах пациентов из ЮАР. Одно исследование даже продемонстрировало снижение смерт- ности от всех причин, ассоциированное с использовани- ем бедаквилина (11). Тем не менее, оценка эффективности и безопасности лечения в обычных программных усло- виях имеет первостепенное значение. В Восточной Евро- пе были проведены ограниченные оценки безопасности и эффективности бедаквилина в стандартных условиях программ лечения, в то время как в Беларуси, насколько нам известно, таких исследований не проводилось. Таким образом, целью настоящего общенационального исследования является оценка эффективности новых ре- жимов химиотерапии, содержащих бедаквилин, по срав- нению с предыдущими стандартными режимами лечения больных МЛУ-ТБ или туберкулезом с широкой лекар- ственной устойчивостью возбудителя (ШЛУ-ТБ) в Бела- руси. Кроме этого, нашей целью было изучение безопас- ности режимов с применением бедаквилина в обычных программных условиях. МЕТОДЫ ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Данное исследование представляло собой общенацио- нальное ретроспективное когортное исследование, про- водившееся среди всех взрослых (≥18 лет) больных ту- беркулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью (М/ШЛУ-ТБ) в Беларуси, которые были включены в программу лечения в период с 2013 по 2016 г. УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Беларусь – это страна Восточной Европы с населением 9,5 млн. человек; в 2017 г. ВВП на душу населения состав- лял 5737 долларов США. Всем больным туберкулезом с бактериологическим подтверждением диагноза в Бе- ларуси проводят культуральные исследования и тесты на лекарственную чувствительность возбудителя (ТЛЧ) 423 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ к препаратам первого и второго ряда. Пациенты с М/ШЛУ- ТБ поступают либо в Республиканский научно-практиче- ский центр пульмонологии и фтизиатрии (РНПЦПиФ), либо в противотуберкулезные областные больницы для прохождения интенсивной фазы лечения до достижения негативации бактериологической культуры мокроты. Все лечение в когорте пациентов, получавших бедаквилин, было проведено на базе РНПЦПиФ. ПОПУЛЯЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Пациенты были классифицированы как больные МЛУ-ТБ (резистентность как минимум к изониазиду и рифампи- цину) или больные ШЛУ-ТБ (резистентность к любому фторхинолону и как минимум к одному из трех инъек- ционных препаратов второго ряда (капреомицин, ка- намицин и амикацин) на основании положительного результата культурального исследования и теста на ле- карственную чувствительность (ТЛЧ). Случаи туберкулеза в Беларуси имеют бактериологическое подтверждение по результатам исследований микроско- пии мазков и посевов мокроты и/или быстрых молеку- лярно-генетических тестов. Под исследованием мазков понимается микроскопическое исследование клинических образцов, окрашенных флюорохромом. Культура – это пи- тательная среда с внесенным в нее клиническим образцом с ростом или без роста, определяемым в течение шестине- дельного инкубационного периода. Применяемые быстрые молекулярные тесты включают Xpert/Rif (тест амплифика- ции нуклеиновых кислот (NAAT) на картриджной основе), способный одновременно диагностировать туберкулез и выявлять устойчивость к рифампицину, а также анализы молекулярной гибридизации с типоспецифичными зонда- ми (LPA) к препаратам первого и второго ряда. Таким об- разом, диагноз М/ШЛУ-ТБ у пациентов с отрицательным результатом культурального исследования был установлен на основе получения положительного результата исследо- ваний, основанных на этих диагностических методах. Все пациенты, как с положительным, так и с отрицательным результатом культуральных исследований, были включе- ны в анализ окончательных результатов химиотерапии. Однако в анализ времени до негативации культуры были включены только пациенты с положительным результатом культурального исследования. Все больные М/ШЛУ-ТБ в Беларуси, получавшие лечение по стандартным режимам химиотерапии в 2013–2014 гг., были включены в когорту стандартного лечения. В этот период в стандартную лекарственную схему входило не менее 4 эффективных препаратов для интенсивной фазы лечения (≥6 месяцев) и как минимум 3 эффективных препарата для поддерживающей фазы (продолжительно- стью 12–18 месяцев). Лекарственные средства включали амикацин, капреомицин, канамицин, циклосерин, этио- намид/протионамид, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин, линезолид, парааминосалициловую кислоту (ПАСК) и пиразинамид. В Беларуси все пациенты с М/ШЛУ-ТБ, получавшие бедак- вилин в течение 2015–2016 гг. после внедрения этого пре- парата в клиническую практику, были объединены в одну когорту. Пациенты получали бедаквилин в течение 6 ме- сяцев во время интенсивной фазы химиотерапии с при- менением как минимум пяти эффективных препаратов при МЛУ-ТБ и не менее шести эффективных препаратов при ШЛУ-ТБ, в то время как лекарственная схема в фазе продолжения (12–18 месяцев) включала не менее четырех эффективных препаратов. В 2015–2016 гг. в распоряжении фтизиатров были такие препараты, как амикацин, капре- омицин, канамицин, циклосерин/теризидон, этионамид/ протионамид, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлок- сацин, линезолид, ПАСК, пиразинамид, клофазимин, бе- даквилин, и имипенем/циластатин, амоксициллин/кла- вулановая кислота. Отбор пациентов для лечения по режимам с примене- нием бедаквилина проводился на основании критериев включения/исключения в соответствии с Руководством ВОЗ по использованию бедаквилина при лечении тубер- кулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (10, 11). Основными критериями включения в программу лечения бедаквилином были: возраст ≥18 лет; нормальные значения интервала QT; уровень ак- тивности аминотрансфераз печени не более чем в 3 раза выше, а билирубина не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы; отсутствие гиперчувствительности к бе- даквилину; низкий риск развития нарушений сердечного ритма; отсутствие беременности и лактации. ПЕРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ Переменные данные, полученные из Национального реги- стра туберкулеза Беларуси для обеих когорт, включали де- мографические характеристики пациентов, данные о ре- жиме химиотерапии, данные о месте жительства (город/ село), ВИЧ-статус, результаты исходного ТЛЧ, исходный статус мазка мокроты, результаты химиотерапии, даты начала лечения, ежемесячные результаты мазка и посева в течение первых шести месяцев терапии (с соответству- ющими датами) и результаты мазка и посева в конце ле- чения. В отношении пациентов, получавших бедаквилин, 424 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA из специального регистра фармаконадзора за новыми противотуберкулезными препаратами в Беларуси так- же были собраны сведения о типах, степени тяжести и серьезности неблагоприятных явлений. Неблагопри- ятные явления были классифицированы в соответствии с международным руководством (13). Серьезные небла- гоприятные явления (СНЯ) были определены как явле- ния, которые привели к смерти или угрожающему жизни состоянию, к госпитализации или продлению госпита- лизации, к стойкой или значительной потере трудоспо- собности или к развитию врожденной аномалии. Также принимались во внимание СНЯ, которые не привели ни к одному из перечисленных выше последствий, но требо- вали принятия соответствующих мер для их предотвра- щения. Причинно-следственная связь для неблагопри- ятных явлений определялась с использованием системы оценки причинно-следственной связи, разработанной ВОЗ и Центром мониторинга в Уппсале (UMC) (14). Опре- деления случаев, категории результатов химиотерапии, регистрация и отчетность осуществлялись в соответ- ствии с руководствами ВОЗ. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Данные были проанализированы с использованием R версии 3.5.2 онлайн-платформы для обработки дан- ных и статистического анализа EasyStat и Stata версии 15.0 (College Station, Техас, США). Благоприятный исход лечения определялся как излечение или завершение ле- чения. Данные были обобщены с использованием опи- сательной статистики. Результаты лечения пациентов, получавших бедаквилин, сравнивали с результатами применения стандартной химиотерапии с использовани- ем многомерной логистической регрессии с поправкой на заранее определенные потенциальные вмешивающиеся факторы (возраст, пол, профиль лекарственной чувстви- тельности, ВИЧ-статус, статус мазка мокроты). Время до негативации культуры в течение первых шести меся- цев лечения анализировалось с использованием модели регрессии конкурирующих рисков, причем в качестве конкурирующих рисков рассматривались потеря для по- следующего врачебного наблюдения или смерть. Эта мо- дель использовалась для изучения связи между режимом химиотерапии и временем до достижения негативации культуры, а также для формирования графиков кумуля- тивной заболеваемости. В целях анализа выживаемости для определения времени до негативации культуры были исключены пациенты с двумя исходными отрицательны- ми результатами культурального исследования, а также пациенты, у которых отсутствовали даты начала лечения и результаты посева во время лечения. Уровни значимо- сти были установлены на 5%. СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА Разрешение на проведение исследования и его одобрение были получены от Комитета по этике Республиканского научно-практического центра пульмонологии и фтизи- атрии Министерства здравоохранения Республики Бе- ларусь. От Комитета ВОЗ по обзору этических аспектов научных исследований было получено освобождение от прохождения этической экспертизы. РЕЗУЛЬТАТЫ ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ Всего в исследование было включено 925 взрослых паци- ентов. Исходные характеристики когорт пациентов, по- лучавших бедаквилин (n=179), и пациентов, лечившихся по стандартным режимам химиотерапии (n=746), при- ведены в таблице 1. Большую часть участников исследо- вания составляли мужчины (723/925; 78,2%) и пациенты с положительным результатом мазка мокроты (660/925; 71,4%). Большинство пациентов из когорты, получавшей бедаквилин, имели ШЛУ-ТБ (137/179; 76,5%), в то время как большая часть пациентов в когорте, получавшей ле- чение по стандартным режимам химиотерапии, была представлена случаями МЛУ-ТБ (566/746; 75,9%). В целом, среди всех участников положительный ВИЧ-статус име- ли 48/925 (5,2%) пациентов. Все пациенты, включенные в когорту для лечения бедаквилином, получали шести- месячный курс химиотерапии с использованием этого препарата. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ Подробные результаты лечения пациентов в когортах, получавших бедаквилин и стандартную химиотерапию, приведены в таблице 2. В общей сложности 165/179 (92,2%) пациентов, получавших бедаквилин, и 428/746 (57,4%) па- циентов, получавших стандартные режимы химиотера- пии, имели благоприятные исходы. Согласно результатам многомерного анализа (таблица 3), бедаквилин прочно ассоциировался с благоприятным исходом лечения (скор- ректированное отношение шансов (OШ) 12,81, 95%-ный ДИ 6,60–24,88, p <0,001). Принадлежность к женскому полу (ОШ 2,01, 95%-ный ДИ 1,35–2,99, р<0,001), отрицательный ВИЧ-статус ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 425 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 1. ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ИССЛЕДУЕМОЙ КОГОРТЫ БОЛЬНЫХ МЛУ-ТБ И ШЛУ-ТБ В БЕЛАРУСИ (2013–2016 ГГ.), СТРАТИФИЦИРОВАННОЙ ПО РЕЖИМАМ ХИМИОТЕРАПИИ Бедаквилин (n=179) Стандартное лечение (n=746) Всего (n=925) Возраст (среднее значение +/– СО) 39,83 (+/– 11,65) 44,21 (+/– 12,84) 43,36 (+/– 12,73) Пол n (%) Женский 51 (28, 5%) 151 (20, 2%) 202 (21, 8%) Мужской 128 (71, 5%) 595 (79, 8%) 723 (78, 2%) Место жительства n (%) Сельская местность 68 (38%) 66 (8, 8%) 134 (14,5%) Город 107 (59, 8%) 641 (85, 9%) 748 (80, 9%) Данные отсутствуют 4 (2, 2%) 39 (5, 2%) 43 (4, 6%) ВИЧ-статус n (%) Отрицательный 175 (97, 8%) 648 (86, 9%) 823 (89%) Положительный 4 (2, 2%) 44 (5, 9%) 48 (5,2%) Данные отсутствуют 0 (0%) 54 (7,2%) 54 (5,8%) Мазок мокроты n (%) Отрицательный 53 (29, 6%) 210 (28,2%) 263 (28,4%) Положительный 126 (70,4%) 534 (71,6%) 660 (71,4%) Данные отсутствуют 0 (0%) 2 (0,3%) 2 (0,2%) ТЛЧ n (%) МЛУ 42 (23,5%) 566 (75,9%) 608 (65,7%) ШЛУ 137 (76,5%) 167 (22,4%) 304 (32,9%) Данные отсутствуют 0 (0%) 13 (1,7%) 13 (1,4%) ТЛЧ: тестирование лекарственной чувствительности; МЛУ: множественная лекарственная устойчивость возбудителя; ШЛУ: широкая лекарственная устойчивость возбудителя. (ОШ 2,01, 95%-ный ДИ 1,04–3,86, р=0,0371), отрицатель- ный статус мазка мокроты (ОШ 1,55, 95%-ный ДИ 1,08– 2,22, р=0,0165) и МЛУ (по сравнению с ШЛУ) (ОШ 1,78, 95%-ный ДИ 1,24-2,57, р=0,0019) также независимо ассо- циировались с повышением шансов благоприятного ис- хода лечения. В общей сложности 4/179 (2,2%) пациента в когорте на лечении бедаквилином умерли по сравнению с 93/746 (12,5%) пациентами из когорты на лечении по стандартному режиму химиотерапии. ВРЕМЯ ДО НЕГАТИВАЦИИ КУЛЬТУРЫ Негативация культуры определялась как получение двух последовательных отрицательных проб, взятых с интер- валом не менее 30 дней. Установленная дата негативации была датой первого из этих образцов. Из 159 пациентов в когорте на лечении бедакви- лином, которые имели положительный результат культурального исследования на момент начала лечения, 72 (45,3%), 124 (78,0%) и 139 (87,4%) достигли негатива- ции культуры соответственно ко 2-му, 4-му и 6-му меся- цу химиотерапии. Из 642 пациентов, которые получали лечение по стандартному режиму химиотерапии и изна- чально имели положительный результат культурального исследования, 226 (35,2%), 342 (53,3%) и 390 (60,7%) достиг- ли негативации культуры соответственно ко 2-му, 4-му и 6-му месяцу химиотерапии. Всего из 925 участников 120 имели отрицательные исход- ные культуры мокроты, 69 не имели результатов культу- рального исследования за первые шесть месяцев химио- терапии, а у 2 отсутствовали даты начала лечения. Таким образом, в анализ выживаемости по времени достижения негативации культуры были включены в общей сложно- сти 732 пациента. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 426 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 2. ОКОНЧАТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЛУ-ТБ И ШЛУ-ТБ В БЕЛАРУСИ (2013–2016 ГГ.), СТРАТИФИЦИРОВАННЫЕ ПО РЕЖИМАМ ХИМИОТЕРАПИИ Бедаквилин (n=179) Стандартное лечение (n=746) Всего (n=925) Благоприятный результат - Излечение 145 (81,0%) 339 (45,4%) 484 (52,3%) - Лечение завершено 20 (11,2%) 89 (11,9%) 109 (11,8%) Неблагоприятный результат - Смерть 4 (2,2%) 93 (12,5%) 97 (10,5%) - Безуспешное лечение 3 (1,7%) 116 (15,5%) 119 (12,9%) - Потеря для последующего врачебного наблюдения 7 (3,9%) 105 (14,1%) 112 (12,1%) - Результат не зарегистрирован 0 (0%) 4 (0,5%) 4 (0,4%) ТАБЛИЦА 3. ОДНОМЕРНЫЙ И МНОГОМЕРНЫЙ АНАЛИЗ ФАКТОРОВ, СВЯЗАННЫХ С БЛАГОПРИЯТНЫМ ИСХОДОМ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЛУ-ТБ И ШЛУ-ТБ В БЕЛАРУСИ (2013–2016 ГГ.) Благоприятный N=593 Неблагоприят- ный N=328 Одномерный, отношение шансов/ средняя разница P Многомерный, отношение шансов P Возраст (среднее значение +/– СО) 42,67 (+/– 13,03) 44,63 (+/– 12,12) -1,97 (+/– 6,54) 0,0219 1 [0,99, 1,02] 0,5644 Пол n (%) Женский 156 (26,3%) 46 (14,0%) 2,19 [1,52, 3,14] <0,001 2,01 [1,35, 2.,99] <0,001 Мужской 437 (73,7%) 282 (86,0%) 1 1 Место проживания n (%) Сельская местность 105 (17,7%) 29 (8,8%) 2,15 [1,39, 3,33] <0,001 1,33 [0,79, 2,24] 0,2885 Город 467 (78,8%) 277 (84,5%) 1 1 Данные отсутствуют 21 (3,5%) 22 (6,7%) - ВИЧ-статус n (%) Отрицательный 533 (89,9%) 287 (87,5%) 2,6 [1,44, 4,70] 0,00108 2,01 [1,04, 3,86] 0,0371 Положительный 20 (3,4%) 28 (8,5%) 1 1 Данные отсутствуют 40 (6,7%) 13 (4,0%) - Мазок мокроты Отрицательный 190 (32,0%) 73 (22,3%) 1,65 [1,21, 2,25] 0,00164 1,55 [1,08, 2,22] 0,0165 Статус n (%) Положительный 403 (68,0%) 255 (77,7%) 1 1 Данные отсутствуют 0 (0%) 0 (0%) - ТЛЧ n (%) МЛУ 382 (64,4%) 224 (68,3%) 0,85 [0,63, 1,13] 0,267 1,78 [1,24, 2,57] 0,0019 ШЛУ 203 (34,2%) 101 (30,8%) 1 1 Данные отсутствуют 8 (1,3%) 3 (0,9%) - Режим химиотерапии n (%) С использованием бедаквилина 165 (27,8%) 14 (4,3%) 8,65 [4,92, 15,21] <0,001 12,81 [6,60, 24,88] <0,001 Стандартный 428 (72,2%) 314 (95,7%) 1 1 ТЛЧ: тестирование лекарственной чувствительности; МЛУ: множественная лекарственная устойчивость возбудителя; ШЛУ: широкая лекарственная устойчивость возбудителя. В одномерном анализе критерий Хи-квадрат Пирсона был выполнен для категориальных переменных, а t-критерий использовался для числовых переменных. В многомерном анализе использовалась логистическая регрессия. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 427 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ На рисунке 1 показана кумулятивная частота негатива- ции культуры мокроты в когортах пациентов, получав- ших бедаквилин, и пациентов, получавших стандартные режимы химиотерапии, в течение первых шести месяцев лечения; этот показатель был рассчитан на основе моде- ли регрессии конкурирующих рисков. По данным много- факторного анализа (таблица 4), лечение бедаквилином (распределенное отношение рисков (sHR) 2,10, 95%-ный ДИ 1,61–2,74, p<0,001), принадлежность к женскому полу (sHR 1,43, 95%-ный ДИ 1,14–1,79; p=0,002), отрицательный статус мазка мокроты (sHR 1,98, 95%-ный ДИ 1,60–2,44, p<0,001) и наличие МЛУ (по сравнению с ШЛУ) (sHR 1,31, 95%-ный ДИ 1,05–1,64, p=0,015) ассоциировались с более коротким периодом времени до негативации культуры. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ В КОГОРТЕ ПАЦИЕНТОВ НА ЛЕЧЕНИИ БЕДАКВИЛИНОМ По крайней мере один побочный эффект был зарегистри- рован в общей сложности у 151/179 (84,4%) пациента из когорты на лечении бедаквилином (таблица 5). Наиболее частыми были гепатобилиарные (132/179; 73,7%), сердеч- ные (89/179; 49,7%) и желудочно-кишечные (28/179; 15,6%) неблагоприятные явления. Серьезные неблагоприятные явления наблюдались у 23 пациентов (таблица 6). В пяти случаях удлинения интервала QT в появлении этого со- стояния подозревали бедаквилин, при этом в четырех случаях эта связь оценивалась как возможная, а в одном случае – как вероятная. ТАБЛИЦА 4. МНОГОФАКТОРНАЯ МОДЕЛЬ РЕГРЕССИИ КОНКУРИРУЮЩИХ РИСКОВ ДЛЯ ВРЕМЕНИ ДО НЕГАТИВАЦИИ КУЛЬТУРЫ СРЕДИ БОЛЬНЫХ МЛУ-ТБ И ШЛУ-ТБ В БЕЛАРУСИ (2013–2016 ГГ.) SHR P Возраст ≤45 1 (реф.) >45 1,09 (0,91–1,32) 0,344 Пол Мужской 1 (реф.) Женский 1,43 (1,14–1,79) 0,002 Статус мазка мокроты Положительный 1 (реф.) Отрицательный 1,98 (1,60–2,44) <0,001 ТЛЧ ШЛУ 1 (реф.) МЛУ 1,31 (1,05–1,64) 0,015 ВИЧ-статус Положительный 1 (реф.) Отрицательный 0,91 (0,59–1,41) 0,684 Место проживания Город 1 (реф.) Сельская местность 0,93 (0,70–1,24) 0,641 Режим химиотерапии Стандартный 1 (реф.) С использованием бедаквилина 2,10 (1,61–2.74) <0,001 ТЛЧ: тестирование лекарственной чувствительности, МЛУ: множественная лекарственная устойчивость возбудителя, SHR = распределенное отношение рисков; ШЛУ: широкая лекарственная устойчивость возбудителя. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 428 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA В одном случае острой кардиореспираторной недостаточ- ности с летальным исходом причинно-следственная связь с лечением бедаквилином оценивалась как возможная, однако у пациента имелись дополнительные факторы ри- ска развития тяжелого нарушения сердечной деятельно- сти. Из четырех серьезных гепатобилиарных нарушений только в одном случае причинно-следственная связь с бе- даквилином была определена как возможная. Все случаи других серьезных побочных реакций не были связаны с лечением бедаквилином и считались результатом при- менения других противотуберкулезных препаратов. ОБСУЖДЕНИЕ Насколько нам известно, это самая масштабная про- граммная оценка режимов химиотерапии с применением бедаквилина, проводившаяся в регионе Восточной Ев- ропы, где отмечается высокое бремя туберкулеза с рас- ширенным спектром лекарственной устойчивости. Мы обнаружили, что, по сравнению с предыдущими режима- ми химиотерапии, лекарственные схемы, содержащие бе- даквилин, были высокоэффективными, демонстрировали более успешные результаты лечения и отличались уско- ренной негативацией культуры. Кроме того, среди 179 па- циентов было зарегистрировано лишь одно серьезное неблагоприятное явление, которое, вероятно, было связа- но с приемом бедаквилина, и шесть, которые, возможно, были связаны с бедаквилином; все пациенты в когорте завершили шесть месяцев терапии. Наши данные под- тверждают недавние сведения из других регионов мира, указывающие на отличные результаты лечения с приме- нением бедаквилина, в том числе на снижение показателя смертности от всех причин (8–12). Наше сравнение режимов химиотерапии с использовани- ем бедаквилина и ранее применяемых режимов химио- терапии позволило нам при помощи скорректированного анализа изучить влияние бедаквилина на исход лечения и на время до негативации культуры. Аналогичный метод был применен ранее в исследовании туберкулеза в Юж- ной Африке (12). Ограничением этого типа исследования, сравнивающего результаты двух временных отрезков, яв- ляется то, что, помимо бедаквилина, в режимах химиоте- рапии когорт 2013–2014 гг. и 2015–2016 гг. могли с различ- ной регулярностью применяться и другие эффективные препараты (такие как фторхинолоны и линезолид) (6). Кроме того, расширение масштабов применения бедак- вилина в программных условиях могло также привести к тому, что когорта пациентов на лечении бедаквилином получала более интенсивную терапию и более тщатель- ное последующее наблюдение, чем когорта пациентов, получавших стандартное лечение, из-за необходимости обеспечения усиленного фармаконадзора. Более интен- сивная медицинская помощь пациентам из группы, по- лучавшей бедаквилин, также может быть следствием их лечения исключительно в условиях специализированно- го медицинского центра (РНПЦПиФ), в отличие от па- циентов из группы на лечении по стандартным режимам химиотерапии, которые, как правило, лечились в област- ных больницах. Каждый из этих факторов мог привести к остаточному смещению с последующим улучшением РИСУНОК 1. СВОДНАЯ ЧАСТОТА НЕГАТИВАЦИИ КУЛЬТУРЫ СРЕДИ БОЛЬНЫХ МЛУ-ТБ И ШЛУ-ТБ В БЕЛАРУСИ (2013–2016 ГГ.) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОДЕЛИ РЕГРЕССИИ КОНКУРИРУЮЩИХ РИСКОВ Месяцы 0 - 1 1 - 2 2 – 3 3 - 4 4 - 5 5 - 6 Бедаквилин N 155 111 83 49 27 14 Негативация 44 28 34 18 11 4 Потеряны для наблюдения/ умерли 0 0 0 4 2 6 Стандартный режим N 577 504 320 216 164 120 Негативация 70 156 74 42 31 17 Потеряны для наблюдения/ умерли 3 28 30 10 13 53 Св од на я ча ст от а не га ти ва ци и ку ль ту ры Месяцы 0 0 2 4 6 .2 .4 .6 .8 1 Бедаквилин Стандартное лечение ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 429 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 5. КАТЕГОРИЯ, СТЕПЕНЬ ТЯЖЕСТИ И СЕРЬЕЗНОСТЬ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ЯВЛЕНИЙ У БОЛЬНЫХ МЛУ- ТБ И ШЛУ-ТБ, ПОЛУЧАВШИХ БЕДАКВИЛИН В БЕЛАРУСИ (2015–2016 ГГ.) Все (%) Степень тяжести Серьезность Легкая Умеренная Тяжелая Несерьезное явление Серьезное явление Любое неблагоприятное явление 151 (84,4) 188 36 37 255 23 Нервная система n (%) 14 (7,8) 6 (42,3) 4 (28,6) 3 (21,4) 11 (78,6) 3 (21,4) Сердечно-сосудистая система n (%) 89 (49,7) 56 (62,9) 5 (5,6) 18 (20,2) 79 (88,8) 10 (11,2) Желудочно-кишечный тракт n (%) 28 (15,6) 21 (75,0) 3 (10,7) 0 (0,0) 28 (100,0) 0 (0,0) Гепатобилиарная система n (%) 132 (73,7) 98 (74,2) 23 (17,4) 10 (7,6) 128 (97,0) 4 (3,0) Скелетно-мышечная система n (%) 9 (5,0) 7 (77,8) 1 (11,1) 0 (0,0) 9 (100,0) 0 (0,0) Другие 6 (3,4) 0 (0,0) 0 (0,0) 6 (100,0) 0 (0,0) 6 (100,0) ТАБЛИЦА 6. СВОДНАЯ ТАБЛИЦА СЕРЬЕЗНЫХ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ЯВЛЕНИЙ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАВШИХ БЕДАКВИЛИН, НАРЯДУ С ОЦЕНКОЙ ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННОЙ СВЯЗИ, СТРАТИФИЦИРОВАННОЙ ПО СИСТЕМЕ ОРГАНОВ Неблагоприятное явление Оценка причинно- следственной связи с бедаквилином Сердечные расстройства Инфаркт миокарда Изменения на ЭКГ Удлинение интервала QТ Вероятная Удлинение интервала Брадикардия Маловероятная Удлинение интервала QТ Маловероятная Инфаркт миокарда Изменения на ЭКГ Маловероятная Изменения на ЭКГ Удлинение интервала QТ Возможная Гипокалиемия Гипомагниемия Маловероятная Изменения на ЭКГ Тромбоз Маловероятная Сердечная недостаточность Дыхательная недостаточность Возможная Удлинение интервала QТ Возможная Удлинение интервала QТ Гипокалиемия Возможная Удлинение интервала QТ Возможная Гепатобилиарные нарушения Токсический гепатит Маловероятная Гипербилирубинемия Маловероятная Токсический гепатит Гипербилирубинемия Маловероятная ТАБЛИЦА 6. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Неблагоприятное явление Оценка причинно- следственной связи с бедаквилином Токсический гепатит Гипербилирубинемия Повышенный уровень АЛТ Повышенный уровень АСТ Возможная (также возможна связь с пиразинамидом) Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Токсическая нефропатия Маловероятная Токсическая нефропатия Хроническая почечная недостаточность Маловероятная Расстройства нервной системы Инфаркт мозга Маловероятная Потеря состояния Судороги Маловероятная Эпилептический статус Маловероятная Психиатрические расстройства Психомоторное возбуждение Маловероятная Нарушения обмена веществ и питания Гипокалиемия Маловероятная Гипокальциемия Маловероятная Кожные и подкожные системные нарушения Ангионевротический отек Маловероятная Строки таблицы соответствуют неблагоприятным явлениям отдельно взятых пациентов. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 430 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA результатов в когорте пациентов на лечении бедаквили- ном, которое не было вызвано самим бедаквилином. Кро- ме того, мы не смогли сравнить результаты безопасности режимов с бедаквилином и стандартными лекарствен- ными препаратами, поскольку исчерпывающие данные о неблагоприятных явлениях были доступны только для когорты пациентов, получавших бедаквилин. Тем не ме- нее, наши данные все же указывают на то, что в обычных программных условиях у пациентов с высокой резистент- ностью возбудителя туберкулеза могут быть достигну- ты превосходные результаты лечения с использованием режимов химиотерапии, содержащих бедаквилин; та- ким образом, полученные нами данные подчеркивают настоятельную необходимость расширения масштабов использования бедаквилина во всех странах с высоким бременем МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. Тем не менее, следует от- метить, что режимы химиотерапии с использованием бедаквилина, рассмотренные в настоящем исследовании, включали в общей сложности не менее пяти препаратов, которые применялись на протяжении как минимум 18 месяцев. Поэтому, для того чтобы улучшить привержен- ность лечению среди пациентов, снизить риск токсично- сти и достичь еще более высоких результатов химиотера- пии, параллельно с расширением масштабов применения этих режимов химиотерапии необходимо также уделять приоритетное внимание выявлению более эффективных укороченных режимов, которые не требуют использова- ния инъекционных препаратов и включают меньшее ко- личество лекарственных средств (3). ВЫВОД Таким образом, результаты нашего исследования пока- зывают, что режимы химиотерапии с использованием бе- даквилина являются высокоэффективными и имеют при- емлемые характеристики безопасности для пациентов с расширенным спектром лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в Беларуси, с отличными резуль- татами лечения и укороченным временем до негативации культуры по сравнению с предыдущими режимами хи- миотерапии. Эти результаты были получены в обычных программных условиях и поэтому, вероятно, могут быть обобщены для других восточноевропейских стран с вы- соким бременем лекарственно-устойчивого туберкулеза. Выражение признательности: авторы выражают благо- дарность национальным партнерам в сфере борьбы с ту- беркулезом из Республиканского научно-практического центра пульмонологии и фтизиатрии Беларуси за опреде- ление вопросов исследования и предоставление данных для его проведения, а также Секретариату Европейской исследовательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) Европейского регионального бюро ВОЗ за организацию структурированного обучающего курса по операци- онным исследованиям (SORT-TB) для шести стран Вос- точной Европы при поддержке проекта регионального партнерства по борьбе с туберкулезом в Восточной Ев- ропе (РП) Агентства США по международному развитию (USAID) и ЕРБ ВОЗ. Учебная программа курса SORT-TB представляет собой адаптацию курса SORT IT Специаль- ной программы по научным исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней, разрабо- танного для восточноевропейского контекста. Источники финансирования: данное исследование было профинансировано Агентством США по между- народному развитию (USAID). Финансирующая орга- низация не принимала участия в разработке проекта исследования, сборе и анализе данных, в принятии ре- шения о публикации или подготовке научной статьи. Конфликт интересов: не заявлен Ограничение ответственности: авторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/ global_report/en/). 2. Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 30.05.2017 № 601. Клиническое руководство по диагностике и лечению туберкулеза и его лекарственно-устойчивых форм. (https://www. gotkb.by/documents/norm_akt_ftiz_2017/prikaz601.pdf). 3. Dheda K, Gumbo T, Maartens G, Dooley KE, McNerney R, Murray M, et al. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug- resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis. Lancet Respir Med. 2017 Mar 15;5(4):291–360. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30079-6. PMID:28344011. 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 18 декабря 2019 г. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 431 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 4. Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, de los Rios JM, Gotuzzo E, Vasilyeva I, et al.; TMC207-C208 Study Group. Multidrug- resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med. 2014 Aug 21;371(8):723–32. doi: 10.1056/NEJMoa1313865. PMID:25140958. 5. Pym AS, Diacon AH, Tang S-J, Conradie F, Danilovits M, Chuchottaworn C, et al.; TMC207-C209 Study Group. Bedaquiline in the treatment of multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis. Eur Respir J. 2016 Feb;47(2):564–74. doi: 10.1183/13993003.00724-2015. PMID:26647431. 6. Ahmad N, Ahuja SD, Akkerman OW, Alffenaar JC, Anderson LF, Baghaei P, et al.; Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB treatment–2017. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis. Lancet. 2018 09 8;392(10150):821–34. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31644-1. PMID:30215381. 7. Rapid Communication. Key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/ RR-TB). Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/publ ications/2018/WHO_ RapidCommunicationMDRTB.pdf). 8. Hewison C, Bastard M, Khachatryan N, Kotrikadze T, Hayrapetyan A, Avaliani Z, et al. Is 6 months of bedaquiline enough? Results from the compassionate use of bedaquiline in Armenia and Georgia. Int J Tuberc Lung Dis. 2018 07 1;22(7):766–72. doi: 10.5588/ijtld.17.0840. PMID:29914602. 9. Guglielmetti L, Le Dû D, Jachym M, Henry B, Martin D, Caumes E, et al.; MDR-TB Management Group of the French National Reference Center for Mycobacteria and the Physicians of the French MDR-TB Cohort. Compassionate use of bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: interim analysis of a French cohort. Clin Infect Dis. 2015 Jan 15;60(2):188–94. doi: 10.1093/cid/ciu786. PMID:25320286. 10. Borisov SE, Dheda K, Enwerem M, Romero Leyet R, D’Ambrosio L, Centis R, et al. Effectiveness and safety of bedaquiline-containing regimens in the treatment of MDR- and XDR-TB: a multicentre study. Eur Respir J. 2017 05 21;49(5):1700387. doi: 10.1183/13993003.00387-2017. PMID:28529205. 11. Schnippel K, Ndjeka N, Maartens G, Meintjes G, Master I, Ismail N, et al. Effect of bedaquiline on mortality in South African patients with drug-resistant tuberculosis: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med. 2018 09;6(9):699–706. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30235-2. PMID:30001994. 12. Zhao Y, Fox T, Manning K, Stewart A, Tiffin N, Khomo N, et al. Improved treatment outcomes with bedaquiline when substituted for second-line injectable agents in multidrug- resistant tuberculosis: A retrospective cohort Study. Clin Infect Dis. 2019 Apr 24;68(9):1522–9. doi: 10.1093/cid/ ciy727. PMID:30165431. 13. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE). CTEP, National Cancer Institute, U.S. Department of Health and Human Services; 2017. (https://ctep.cancer. gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf). 14. Uppsala Monitoring Centre. The use of the WHO-UMC system for standardized case causality assessment: Why causality assessment? [website]. (https://www. who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/ WHOcausality_assessment.pdf). n ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 432 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ORIGINAL RESEARCH Lost to follow-up in MDR-TB patients in Armenia in 2013–2018 Anush Khachatryan1, Karapet Davtyan2, Ruzanna Grigoryan3, Lusine Kocharyan1, Andrei Dadu2 1 National Tuberculosis Control Center of the Ministry of Health, Yerevan, Armenia 2 WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 3 TB Research and Prevention Center NGO, Yerevan Armenia Corresponding author: Anush Khachatryan (email: arm_anush@mail.ru) ABSTRACT Introduction: Tuberculosis (TB) and particularly multidrug resistance (MDR)- TB is one of the major threats to public health in Armenia. Only 42% of MDR- TB patients were successfully treated in 2015 – well below the WHO target of 75% – with one third of patients lost to follow-up (LTFU). In order to reduce the number of LTFU MDR-TB patients and ultimately improve efforts to control MDR-TB in the country, the factors leading to treatment interruptions require further investigation. Methods: This retrospective cohort study included all MDR-TB patients registered in Armenia in 2013–2018. The rate of, and factors contributing to, a LTFU outcome were determined, with the impact of each factor evaluated via survival analysis. Results: The study included 652 MDR-TB cases, of which, 234 (35.9%) were successfully treated, 161 (24.7%) were LTFU, 112 (17.0%) were still on treatment, in 82 (12.7%) treatment failed and 62 (9.5%) died. The mean duration of treatment among LTFU patients was 7.7 (SD ±6.4) months, which was about 14 months less than the mean duration of treatment among successfully treated patients at 21.9 (SD ±5.1) months. The risk factors for LTFU included migrant work (OR=1.7, CI=1.1–2.5, P <0.01) as well as having a history of previous treatment (OR=3.6, CI=1.6–8.0, P <0.01). Conclusion: The study identified a small number of risk factors associated with LTFU among MDR-TB patients in Armenia, which could be targeted by interventions to improve the treatment success of these patients and the TB situation in the country overall. Keywords: TUBERCULOSIS, MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS, LOST TO FOLLOW-UP, SUCCESSFUL TREATMENT, NATIONAL TB PROGRAMME, ARMENIA BACKGROUND Tuberculosis (TB) is one of the most important public health problems globally. According to the World Health Organization (WHO) it was one of the top 10 causes of death in the world and the leading cause of death from a single infectious agent in 2017 (1, 2). More than 80% of active TB cases in the world are concentrated in low and middle-income countries (1, 3). Armenia faced a re-emergence of TB after it had declared its independence from the Soviet Union in 1991 and experienced a drastic socioeconomic crisis (4, 5). The burden of the disease had been persistently high in the country for decades. Even in 2014 the TB incidence rate (including HIV/TB cases) was 45 per 100 000 people in Armenia with the estimated TB mortality rate equal to 5.1 per 100 000 (6, 7). However, the TB epidemiological situation has been improving in the country over the past few years, with the TB incidence rate at 31 per 100 000 population and the TB mortality rate at 1.3 per 100 000 population in 2018 (8, 9), but despite this, TB remains the major threat to public health in Armenia. The successful treatment of drug-sensitive TB cases in Armenia in 2013–2017 was relatively high at 79–81%, compared to the WHO target of 90%. However, the situation for those with multidrug-resistant (MDR)-TB has been more alarming, with only 42–49% successfully treated between 2013–2016, well below the WHO target of 75% (1, 2, 9, 10). A significant barrier in reaching this target in Armenia is the incident of lost to follow-up (LTFU) patients, who are defined as those whose treatment is interrupted for two consecutive months or more. Recent data indicate that about a third of MDR-TB patients in Armenia are LTFU, an increase from previous years (20% in 2014 and 28% in 2016). One particular factor thought to be behind this high number of LTFU cases is that 433 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ LOST TO FOLLOW-UP IN MDR-TB PATIENTS IN ARMENIA IN 2013–2018 many Armenians migrate, primarily on a temporary basis, to other countries to work. According to the latest study from the Ministry of Territorial Development and administration of Armenia, the Russian Federation is the most popular destination for Armenian migrants, with more than 95% of seasonal and 75% of long-term migrants working in the country. Annually, more than 200 000 Armenians go to Russia for seasonal employment (11). This study aims to identify and analyse the risk factors contributing to a LTFU outcome in MDR-TB patients registered in Armenia in 2013–2018. The specific objectives were to identify: • the proportion of patients LTFU, • the proportion of migrant workers among the LTFU patients, • additional factors associated with a LTFU outcome, • the dropout rate over the course of MDR-TB treatment. The study findings may help to develop more factor and time- specific interventions to prevent treatment interruptions and to improve the MDR-TB treatment success rate. METHODS DESIGN This is a retrospective cohort study carried out using the electronic national TB database obtained from the Armenian National TB Programme (NTP) as the source of information. GENERAL SETTINGS Armenia has a total population of around 3 million people. The country is divided into 11 administrative regions with diverse geographical features and both urban and rural residential areas (12, 13). According to the World Bank’s classification is currently an upper middle-income country having been upgraded from lower middle in 2018. About 30% of the population live below the poverty line, despite a literacy rate of 99% (12, 14) and it is this poverty that often drives Armenians to work abroad. The implementation of the NTP (the management, financing, monitoring and evaluation of TB control services) is the responsibility of the National TB Control Centre (NTCC) under the supervision of the Ministry of Health (MOH). Following WHO recommendations, the Armenian NTP assures free TB health-care services, which includes the diagnosis and treatment of drug-sensitive and drug-resistant TB cases, in order to achieve the global TB targets in the WHO European Region under the National Strategic Plan 2016–2020 (5, 12). SETTINGS TB care in Armenia is provided through six inpatient TB departments at general hospitals and 59 specialized TB outpatient centres located in Primary Healthcare (PHC) facilities, along with 24 microscopy laboratories. STUDY POPULATION All MDR-TB patients registered by the NTP in Armenia in 2013–2018 made up the study cohort. The registration of TB cases is mandatory in Armenia and we therefore assume that all MDR-TB cases diagnosed the country within the study period are included in our study. In order to identify risk factors associated with LTFU patients, the LTFU group was compared to successfully treated patients. Those patients who were still undergoing treatment as well as those in which treatment failed or who died were excluded from this part of the analysis. DATA VARIABLES Variables included in the analysis comprised demographic and clinical characteristics including treatment outcome, treatment duration any, history of previous treatment, results of smear analysis at the beginning of the treatment, use of new drug regimen (bedaquiline and/or delamanid), comorbidities (diabetes, hepatitis C and HIV), TB type, reasons for LTFU as reported by the patient’s doctor (for example being a migrant worker or refusing to continue the treatment), gender, age and region. DATA MANAGEMENT AND ANALYSIS Statistical analysis was conducted using STATA 14 statistics software and the EasySTAT online statistical application (15, 16). The proportion and mean differences between different groups were tested by chi-squared tests and t-tests respectively, with the significance level set at 5%. The Kaplan-Meier curve and Cox (proportional hazards) regression were used for survival analysis. Sensitivity analysis was performed using an adjusted Fine-Gray model to confirm the significance levels observed using the Cox proportional hazards model. ETHICAL CONSIDERATIONS Local ethical approval was obtained from the Institutional Ethics Review Board of the Centre of Medical Genetics and Primary Health Care. Ethical exemption was also received from the WHO Research Ethics Review Committee. 434 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA LOST TO FOLLOW-UP IN MDR-TB PATIENTS IN ARMENIA IN 2013–2018 RESULTS The study cohort comprised 651 MDR-TB cases registered during the study period, of which 234 (35.9%) were successfully treated, 161 (24.7%) were LTFU, 112 (17.0%) were still on treatment, in 82 (12.7%) treatment failed and 62 (9.5%) died. The treatment outcomes of MDR-TB patients by year are presented in Table 1. There were considerable differences in the distribution of treatment outcomes depending on the region (Table 2, Fig.1). Historically, TB prevalence in general has been low in the Vayots Dzor region and likewise this study revealed only two cases of MDR-TB with a LTFU status in the region, so it was excluded from statistical comparison based on these low numbers. Among the other regions, the highest percentage of LTFU patients was observed in the Gegharquniq region (35.5%), which was the only region where the level of LTFU was significantly higher (P<0.01) than that of the capital city Yerevan. Across Armenia, the most common reason for LTFU, as reported by doctors, was leaving the country for the purpose of migrant work, with 104 cases (64.6%). This was followed by the refusal to continue treatment in 52 cases (32.3%). In addition, alcohol abuse was reported by doctors as being the primary ground for LTFU in three patients, one case of LTFU was reported to be the result of pregnancy and one case the result of drug use (Table 3). To further examine the risk factors behind a LTFU outcome we excluded all outcomes except successfully treated and LTFU. This new cohort comprised 395 patients, of which 318 (80.5%) were male and 77 (19.5%) were female. The mean age of this group was 42.2 (SD ± 13.7), 272 (68.9%) had worked abroad as a migrant worker and 147 (37.2%) were from rural areas of Armenia. The characteristics of this group can be found in Table 4. A LTFU outcome was significantly associated with the migrant work status compared to a successful treatment outcome, with the odds of a LTFU outcome around 1.7 times higher for migrant workers (OR=1.7, CI=1.1-2.5, p<0.01) than those who did not travel to work abroad. In addition, a history of previous treatment for TB was also associated with the LTFU outcome, TABLE 1. TREATMENT OUTCOME BY YEAR (2013–2018) Outcome Total N=651 (%) 2013 N=115 (%) 2014 N=117 (%) 2015 N=103 (%) 2016 N=125 (%) 2017 N=105 (%) 2018 N=86 (%) Successful treatment 234 (35.9%) 56 (48.7%) 67 (57.3%) 46 (44.7%) 56 (44.8%) 9 (8.6%) 0 (0%) Death 62 (9.5%) 11 (9.6%) 8 (6.8%) 8 (7.8%) 16 (12.8%) 10 (9.5%) 9 (10.5%) Failure 82 (12.6%) 17 (14.8%) 19 (16.2%) 16 (15.5%) 14 (11.2%) 12 (11.4%) 4 (4.7%) Lost to follow-up 161 (24.7%) 31 (27%) 23 (19.7%) 33 (32%) 36 (28.8%) 27 (25.7%) 11 (12.8%) Still on treatment 112 (17.2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (2.4%) 47 (44.8%) 62 (72.1%) TABLE 2. TREATMENT OUTCOMES OF MDR-TB PATIENTS BY REGION OF ARMENIA (2013–2018) Outcome Total N=651 (%) Vayots Dzor N=4 (%) Gegharquniq N=31 (%) Armavir N=90 (%) Ararat N=54 (%) Tavush N=28 (%) Shirak N=57 (%) Kotayq N=80 (%) Syuniq N=22 (%) Yerevan N=198 (%) Lori N=65 (%) Aragatsotn N=22 (%) Successful 234 (35.9) 0 (0) 7 (22.6) 29 (32.2) 20 (37) 9 (32.1) 21 (36.8) 27 (33.8) 10 (45.5) 82 (41.4) 23 (35.4) 6 (27.3) Death 62 (9.5) 2 (50.0) 1 (3.2) 5 (5.6) 1 (1.9) 3 (10.7) 8 (14.0) 11 (13.8) 1 (4.5) 18 (9.1) 10 (15.4) 2 (9.1) Failure 82 (12.6) 0 (0) 5 (16.1) 12 (13.3) 6 (11.1) 4 (14.3) 9 (15.8) 10 (12.5) 3 (13.6) 24 (12.1) 8 (12.3) 1 (4.5) Lost to follow- up 161 (24.7) 2 (50) 11 (35.5) 27 (30.0) 14 (25.9) 7 (25.0) 14 (24.6) 19 (23.8) 5 (22.7) 45 (22.7) 14 (21.5) 3 (13.6) On treatment 112 (17.2) 0 (0) 7 (22.6) 17 (18.9) 13 (24.1) 5 (17.9) 5 (8.8) 13 (16.2) 3 (13.6) 29 (14.6) 10 (15.4) 10 (45.5) 435 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ LOST TO FOLLOW-UP IN MDR-TB PATIENTS IN ARMENIA IN 2013–2018 FIG. 1. TREATMENT OUTCOMES OF MDR-TB PATIENTS BY REGION OF ARMENIA (2013–2018). 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Aragatsotn Ararat Armavir Gegharquniq Kotayq Lori Shirak Syuniq Tavush Vayots Dzor Yerevan Successful treatment Lost to follow up Failure Death On treatment TABLE 4. FACTORS ASSOCIATED WITH AN INCREASED ODDS OF BEING LTFU AMONG MDR-TB PATIENTS (2013–2018) Variable Level Total N=395 (mean, %) LTFU N=161 (mean, %) Successful treatment N=234 Odds ratio/ mean difference 95% CI P value Results of smear microscopy Smear negative 152 (38.5%) 59 (36.6%) 93 (39.7%) 1.1 [0.8–1.7] 0.534 Smear positive 243 (61.5%) 102 (63.4%) 141 (60.3%) 1.0 HIV status HIV-negative 348 (88.1%) 142 (88.2%) 206 (88%) 1.0 - - HIV-positive 22 (5.6%) 7 (4.3%) 15 (6.4%) 1.4 [0.6–3.3] 0.41 Missing 25 (6.3%) 12 (7.5%) 13 (5.6%) 1.3 [0.6–3.0] 0.48 New drug in regiment No 284 (71.9%) 117 (72.7%) 167 (71.4%) 1.1 [0.7-1.7] 0.78 Yes 111 (28.1%) 44 (27.3%) 67 (28.6%) 1.0 Diabetes No 375 (94.9%) 151 (93.8%) 224 (95.7%) 1.4 [0.6–3.3] 0.39 Yes 20 (5.1%) 10 (6.2%) 10 (4.3%) 1.0 Hepatitis C No 349 (88.4%) 140 (87.0%) 209 (89.3%) 1.25 [0.7–2.5] 0.47 Yes 46 (11.6%) 21 (13.0%) 25 (10.7%) 1.0 Migrant worker No 272 (68.9%) 99 (61.5%) 173 (73.9%) 1.0 Yes 123 (31.1%) 62 (38.5%) 61 (26.1%) 1.7 [1.1–2.5] <0.01 Gender Female 77 (19.5%) 24 (14.9%) 53 (22.6%) 1.7 [1.0–2.5] 0.06 Male 318 (80.5%) 137 (85.1%) 181 (77.4%) 1.0 Geographical area Rural 147 (37.2%) 70 (43.5%) 77 (32.9%) 1.6 [1.0–2.4] 0.03 Urban 248 (62.8%) 91 (56.5%) 157 (67.1%) 1.0 TB type Extrapulmonary 12 (3%) 4 (2.5%) 8 (3.4%) 0.7 [0.2–2.7] 0.77 Pulmonary 383 (97%) 157 (97.5%) 226 (96.6%) 1.0 Patient type New 217 (54.9%) 82 (50.9%) 135 (57.7%) 1.0 - - Previous failure 75 (19%) 25 (15.5%) 50 (21.4%) 0.8 [0.5–1.4] 0.49 Previous interruption 35 (8.9%) 19 (11.8%) 16 (6.8%) 2.0 [1.0–4.0] 0.06 Other previously treated 32 (8.1%) 22 (13.7%) 10 (4.3%) 3.6 [1.6–8.0] <0.01 Relapse 36 (9.1%) 13 (8.1%) 23 (9.8%) 0.9 [0.4–1.9] 0.85 Age in years (mean ± SD) 42.2 (± 13.7) 41.5 (± 13.9) 42.7 (± 13.5) –1.2 (± 1.41) [–4.0– 1.6] 0.39 Treatment duration in months (mean ± SD) 16.1 (± 9.0) 7.7 (± 6.4) 21.9 (± 5.1) –14.2 (± 0.6) [–15.4– 13.0] <0.01 LTFU – Lost to follow-up, MDR-TB – Multidrug Resistance Tuberculosis. For categorical variables Pearson’s Chi-Square test was performed if all if number of patients in comparison subgroups were >5. Otherwise Fisher’s exact test was performed. For numerical variables t-tests were used. TABLE 3. REASONS REPORTED BY DOCTORS FOR MDR- TB PATIENTS BEING LTFU (2013–2018). Reasons N 161 (100%) Leaving the country for migrant work 104 (64.6%) Refusal to continue treatment 52 (32.3%) Alcohol use 3 (1.9%) Pregnancy 1 (0.6%) Drug use 1 (0.6%) 436 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA LOST TO FOLLOW-UP IN MDR-TB PATIENTS IN ARMENIA IN 2013–2018 with the odds around 3.6 times higher than those without a history of previous treatment (CI=1.6-8.0, p<0.01). Being from a rural area was also associated with the LTFU outcome, with the odds around 1.6 times higher (CI=1.0–2.5, p=0.03). The mean duration of treatment among LTFU patients prior to the interruption, was 7.7 (SD ± 6.4) months, which was about 14 months less than the mean duration of treatment among successfully treated patients (21.9 months, SD ± 5.1). Survival analyses in LTFU and successfully treated patient groups, confirmed that migrant work status (adjusted hazard ratio (HR)=1.6, CI=1.07–2.15, P=0.02) and a history of successful, but not failed or relapse, TB treatment (adjusted HR=2.3, CI=1.18–3.23, P<0.01) were associated with a LTFU outcome but also revealed that the rate of drop out from the treatment regimen (LTFU) was 40% lower in patients on newer drug treatment regimens (adjusted HR=0.6, CI=0.4–0.8, P<0.01)(Table 5). A Kaplan-Meier survival curve (Fig. 2) indicated that over roughly a 24 month period, which is the point by which most treatment programmes are complete, there was a reasonably consistent rate of patients LTFU at about 2% a month. Sensitivity analysis using an adjusted Fine-Gray model and death as the competing factor, showed that death had no a significant effect on time to LTFU. DISCUSSION This was the first countrywide cohort study in Armenia to evaluate risk factors associated with LTFU among MDR-TB patients from all TB departments and centres in 2013–2018. According to the study findings nearly one in four MDR-TB patients were LTFU with the mean duration of an incomplete treatment at 7.7 months, which is about three times less than the complete treatment duration. These numbers are quite disturbing and point out the urgency of specific interventions to improve the number of patients completing treatment. One of the factors leading to the LTFU outcome among MDR-TB patients is being a migrant worker. The highest rate of the LTFU was observed in the Gegharquniq region of Armenia, which is consistent with its high rate of migrant workers as a result of poor socioeconomic conditions in the region (17, 18) This highlights the importance of effective collaboration between TABLE 5. HAZARD RATIOS (HR) FOR A LTFU OUTCOME FOR THE PERIOD OF 2013–2018 Variable Crude HR 95% CI P value Adjusted HR Adjusted 95% CI Adjusted P value Smear Positive 1.0 0.69–1.3 0.73 HIV-positive 0.5 0.21–0.97 0.04 0.5 0.21–1.00 0.05 Using new drug in regimen 0.6 0.4–0.8 <0.01 0.6 0.38–0.82 <0.01 Diabetes 1.2 0.7–2.3 0.52 Hepatitis C 0.8 0.52–1.31 0.42 1.0 0.6–1.62 0.95 Migrant worker 1.6 1.14–2.14 <0.01 1.5 1.07–2.15 0.02 Male 1.3 0.82–1.95 0.29 1.1 0.66–1.71 0.81 Age in years 1.0 0.98–1.01 0.44 Urban area 0.8 0.56–1.05 0.10 Pulmonary 1.4 0.51–3.71 0.53 0.8 0.27–2.09 0.59 Patient type New 1.2 0.79–1.94 0.35 1 Previous failure 2.3 1.6–3.1 <0.01 1.1 0.66–1.82 0.71 Previous interruption 1.7 0.92–3.05 0.09 1.5 0.89–2.53 0.13 Other previously treated 2.3 1.32–4.15 <0.01 2.0 1.18–3.23 <0.01 Relapse 0.9 0.45–1.72 <0.71 0.7 0.35–1.31 0.25 437 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ LOST TO FOLLOW-UP IN MDR-TB PATIENTS IN ARMENIA IN 2013–2018 the Armenian NTP of that of other countries, especially the Russian Federation where the majority of migrant workers head to, to make sure that successful referrals to local doctors are carried out and that patients complete their treatments in their host country. In addition, the education of MDR-TB patients, especially those with a high risk for being LTFU, on the importance of completing treatment should be improved. These recommendations are also in line with the WHO End TB strategy, in which three of the targets refer to key populations, including migrants (19). The high rates of LTFU and emigration in Armenia requires systematic research and follow-up interventions in order for the country to achieve the WHO’s Global Plan to End TB targets (90% reduction in mortality and 80% reduction in TB incidence by 2030 (17, 19, 20). Patients with a history of previous TB treatment and/or those from rural areas are at higher risk of a LTFU outcome. These may be explained by the long duration and exhaustive nature of each treatment and the higher rate of emigration due to higher unemployment rates in these areas, respectively. We identified that being on a treatment regimens containing newer drugs contributed to a lower risk of a LTFU outcome. This could be explained by the better supervision and follow-up of the patients receiving the new TB drugs where there are more strict criteria to ensure treatment success. This might indicate a better follow-up interventions targeting the individual needs of a patient can improve treatment success rates. Our results, which show that the dropout rate is relatively constant over 24 months, indicate that these interventions should be equally distributed throughout the entire treatment period. The fact that all TB centres in the country were included in the study and the findings come from a routine setting depicts a comprehensive and complete picture of MDR-TB interruptions in Armenia. In addition, the study findings are particularly valuable since they respond to operational research priorities reflected in the NTP review report of Armenia. It should noted however, that some potential risk factors for LTFU such as employment and smoking status are not included in the analysis as these variables were missing from the database. These variables were therefore beyond the scope of this study but could serve as valuable targets for further study. In conclusion, we have identified several factors associated with a LTFU outcome. More targeted interventions, particularly those aimed at migrant workers, could improve the overall treatment success rate of MDR-TB patients, leading to an improved TB situation in the country. Acknowledgements: We would like to thank the national TB Control Centre of Armenia for defining the research questions and providing data for this study, and the secretariat of the European TB Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the United States Agency for International Development (USAID)-WHO regional partnership project to End TB in eastern Europe (RP). The SORT-TB curriculum was an adaptation of the SORT IT course of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases made for the eastern European context. Sources of funding: This study was funded by USAID. The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global Tuberculosis Report WHO 2018. Geneva: World Health Organization; 2018. (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/274453). 1 All references were accessed 13 December 2019. FIGURE 2: KAPLAN-MAIER SURVIVAL CURVE FOR MDR-TB PATIENTS FOR THE STUDY PERIOD OF 2013-2018 0. 00 0. 25 0. 50 0. 75 1. 00 0 10 20 30 40 Kaplan−Meier survival estimate Time in months Pr op or tio n of p at ie nt s on tr ea tm en t analysis time 438 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA LOST TO FOLLOW-UP IN MDR-TB PATIENTS IN ARMENIA IN 2013–2018 2. Top 10 Causes of Death Worldwide. World Health Organization; 2017 [website]. (https://www.who.int/news- room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death). 3. Gwenan M. Knight, Ulla K. Griffiths, Tom Sumner, Yoko V. Laurence, Adrian Gheorghe, Anna Vassall, Philippe Glaziou, and G. White Impact and cost-effectiveness of new tuberculosis vaccines in low- and middle-income countries. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; PNAS first published October 6, 2014. doi:10.1073/pnas.1404386111. 4. Richardson E. Armenia: health system review. Health Syst Transit. 2013;15(4):1–99. PMID:24334656. 5. Extensive Review of TB Prevention (Dara M, Mkrtchyan Z, Ghukasyan G, editors). Care and Control Services in Armenia 21 April – 4 May 2011. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2011 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/108604). 6. Hayrapetyan A. Tuberculosis epidemiology trends in Armenia. Int J Infect Dis. 2012; June 2012. Volume 16, Supplement 1, doi:10.1016/j.ijid.2012.05.946. 7. Hayrapetyan A, Mezhlumyan N, Davtyan H, Sevoyan M. Tuberculosis trends in Armenia. EpiNorth - J Netw Commun Dis Control North East Eur; 2012. 8. Extensive review of tuberculosis prevention, control and care in Armenia - 17–25 July 2014, Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (http://www.euro.who.int/ en/countries/armenia/publications/extensive-review-of- tuberculosis-prevention,-control-and-care-in-armenia-1725- july-2014-2015). 9. Tuberculosis country brief, 2016: Armenia. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2016 (http://www.euro.who. int/en/health-topics/communicable-diseases/tuberculosis/ country-work/armenia). 10. Tuberculosis Programmatic Report of National Tuberculosis Control Center of Ministry of Health of Armenia, 2017. 11. Tamara Karelidze. Russia remains preferred destination for Armenian migrants. Emerging Europe [news]; September 25 2018 (https://emerging-europe.com/news/russia-remains- preferred-destination-for-armenian-migrants/). 12. Davtyan K, Zachariah R, Davtyan H, Ramsay A, Denisiuk O, Manzi M, et al. Performance of decentralised facilities in tuberculosis case notification and treatment success in Armenia. Public Health Action. 2014 Oct 21;4 Suppl 2:13–6. doi: 10.5588/pha.14.0038 PMID:26393091. 13. Statistical Committee of the Republic of Armenia. Statistical Yearbook of Armenia 2017. (https://www.armstat.am/ en/?nid=586&year=2017). 14. The World Bank. World Bank Open Data [web-site]. (https:// data.worldbank.org/). 15. Lawrence C. Hamilton. Statistics with STATA: updated for version 9. Belmont (CA): Thomson Brooks/Cole; 2006. 16. EasySTAT: Data Science Platform for Quick and Easy Statistics [on-line tool] (https://easystat.app/). 17. Rasuly-Paleczek G, Six-Hohenbalken M, editors. Migration and its Impact on Armenia. Vienna: Department for Social and Cultural Anthropology University of Vienna; 2017 (https:// www.univie.ac.at/alumni.ksa/wp-content/uploads/ASSA- SN-2017-01_Migration-and-its-impact-on-Armenia.pdf). 18. Sinara Navoyan. The Impact of Migration on Transformation of Gender Roles in Gegharkunik Region of the RA. [Migraciai azdecutyunt genderain pokokhutyan vra HH Gebharkunik marzum]. Yerevan: Center for Gender and Leadership Studies; 2015. 19. Uplekar M, Weil D, Lonnroth K, Jaramillo E, Lienhardt C, Dias HM, et al.; for WHO’s Global TB Programme. WHO’s new end TB strategy. Lancet. 2015 May 2;385(9979):1799–801. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60570-0. PMID:25814376. 20. Truzyan N, Crape B, Grigoryan R, Martirosyan H, Petrosyan V. Increased risk for multidrug-resistant tuberculosis in migratory workers, Armenia. Emerg Infect Dis. 2015 Mar;21(3):474–6. doi: 10.3201/eid2103.140474. PMID:25695488. n 439 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Туберкулез (ТБ) представляет собой одну из серьезней- ших проблем мирового общественного здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ТБ входит в десятку заболеваний, лидирующих по частоте смертельного исхода в масштабах всего мира, а в 2017 г. стал наиболее распространенной причиной смерти от единственного инфекционного агента (1, 2). Более 80% случаев заболевания активной формой ТБ приходится на страны с низким и средним уровнем дохода (1, 3). Арме- ния столкнулась со вспышкой ТБ в 1991 г., сразу после объявления о выходе из Советского Союза, за которым последовал жестокий социально-экономический кри- зис (4, 5). Высокий уровень заболеваемости сохранялся в стране в течение нескольких десятилетий. Даже в 2014 г. количество выявленных случаев ТБ (в том числе коин- фекции ВИЧ/ТБ) составило в Армении 45 на 100 тыс. че- ловек, а смертность от ТБ, согласно оценкам, достигала 5,1 на 100 тыс. человек (6, 7). Однако в последние несколько ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Потерянные для наблюдения пациенты с МЛУ-ТБ в Армении, 2013–2018 гг. Anush Khachatryan1, Karapet Davtyan2, Ruzanna Grigoryan3, Lusine Kocharyan1, Andrei Dadu2 1 Национальный центр по борьбе с туберкулезом Министерства здравоохранения, Ереван, Армения 2 Европейское региональное бюро ВОЗ, Копенгаген, Дания 3 НПО Центр по исследованию и профилактике туберкулеза, Ереван, Армения Автор, отвечающий за переписку: Anush Khachatryan (адрес электронной почты: arm_anush@mail.ru) АННОТАЦИЯ Введение: туберкулез (ТБ), в особенности ТБ с множественной лекар- ственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), является в Армении одной из самых серьезных угроз здоровью населения. В 2015 г. успешный исход лечения был зафиксирован лишь у 42% пациентов с МЛУ-ТБ (целевой ориентир ВОЗ – 75%), при этом треть всех пациентов оказалась недоступной для наблюдения в связи с утратой контакта с ними (пациенты, потерянные для наблюдения – ПДН-пациенты). Для снижения числа ПДН-пациентов с МЛУ-ТБ и повышения качества контроля над МЛУ-ТБ в стране необхо- димо тщательно исследовать факторы, обусловливающие прерывание лечения пациентами. Методы: настоящее ретроспективное когортное исследование вклю- чало всех пациентов с МЛУ-ТБ, зарегистрированных в Армении в 2013– 2018 гг. В рамках исследования была определена доля ПДН-пациентов, а также проведен анализ выживаемости с целью оценки влияния каж- дого из факторов. Результаты: в исследовании участвовал 651 пациент с МЛУ-ТБ: из них 234 (35,9%) были успешно вылечены, 161 пациент (24,7%) – потерян для наблюдения, 112 (17,0%) – на момент исследования продолжали лече- ние, у 82 (12,7%) исход лечения оказался неблагоприятным, 62 (9,5%) пациента умерли. Средняя продолжительность лечения ПДН-пациен- тов составила 7,7 месяца (среднеквадратическое отклонение (СО) ±6,4), что приблизительно на 14 месяцев короче продолжительности терапии успешно вылеченных пациентов – 21,9 месяца (СКО ±5,1). К факторам ри- ска по ПДН относилась принадлежность к группе трудовых мигрантов (отношение шансов (ОШ) = 1,7; доверительный интервал (ДИ) = 1,1–2,5; Р <0,01), а также наличие в анамнезе эпизодов лечения от туберкулеза (ОШ = 3,6, ДИ = 1,6–8,0; P <0,01). Заключение: число выявленных в процессе исследования факторов ри- ска, влияющих на потерю пациентов с МЛУ-ТБ для медицинского наблю- дения в Армении, оказалось очень невелико. Это означает, что направ- ленные вмешательства, ориентированные на эти факторы риска, могут повысить успешность лечения этих пациентов и в значительной степени выправить общую ситуацию с заболеваемостью туберкулезом в стране. Ключевые слова: ТУБЕРКУЛЕЗ, ТУБЕРКУЛЕЗ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ, ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ, УСПЕШНОЕ ЛЕЧЕНИЕ, НАЦИОНАЛЬНАЯ ПРОГРАММА ПО БОРЬБЕ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ, АРМЕНИЯ 440 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. лет наблюдается улучшение эпидемиологической ситу- ации: в 2018 г. заболеваемость ТБ сократилась до 31 на 100 тыс. человек, а коэффициент смертности составил 1,3 на 100 тыс. человек (8, 9) – и тем не менее ТБ по-преж- нему остается серьезнейшей угрозой для здоровья насе- ления Армении. В 2013–2017 гг. процент успешного излечения пациен- тов с лекарственно-чувствительным туберкулезом был в Армении сравнительно высок – 79–81% (целевой ори- ентир ВОЗ – 90%). Однако ситуация с больными тубер- кулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) вызывала и продолжает вызывать беспокой- ство: в 2013–2016 гг. успешный исход лечения был зафик- сирован только у 42–49% пациентов с МЛУ-ТБ (целевой ориентир ВОЗ – 75%) (1, 2, 9, 10). Значительным препят- ствием на пути к достижению этого ориентира в Арме- нии является высокая доля пациентов, потерянных для наблюдения (ПДН), т. е., согласно определению, пациен- тов, прервавших лечение на два месяца подряд или бо- лее. По последним данным, около трети всех пациентов с МЛУ-ТБ в Армении относятся к категории ПДН; ярко выражен и рост этого показателя по сравнению с преды- дущими годами (20% в 2014 г. и 28% в 2016 г.). Одной из причин столь большого количества ПДН-пациентов яв- ляется высокий уровень трудовой миграции (в основном временной) жителей Армении в другие страны. По дан- ным последнего исследования Министерства территори- ального управления и инфраструктур Армении, наиболее популярным направлением миграции жителей Армении является Россия: в этой стране работают более 95% всех сезонных мигрантов и 75% долгосрочных мигрантов. На сезонные работы из Армении в Россию ежегодно уезжают более 200 тыс. человек (11). Цель настоящего исследования заключается в определе- нии и анализе факторов риска, повлиявших на количе- ство ПДН-пациентов с МЛУ-ТБ, зарегистрированных в Армении в 2013–2018 гг. В число частных задач входило определение следующих параметров: • процент ПДН-пациентов; • процент трудовых мигрантов среди ПДН-пациентов; • дополнительные факторы, коррелирующие с долей ПДН-пациентов; • частота прерывания медицинского наблюдения паци- ентом при лечении от МЛУ-ТБ. Результаты исследования могут оказаться полезными при определении дополнительных факторов и вмешательств, призванных предотвратить прерывание лечения и повы- сить успешность терапии МЛУ-ТБ. МЕТОДЫ ДИЗАЙН В качестве источника информации при проведении на- стоящего ретроспективного когортного исследования ис- пользовалась национальная электронная база данных по ТБ, полученная от Армянской национальной программы по борьбе с ТБ. ОБЩИЙ КОНТЕКСТ Население Армении составляет около 3 млн человек. Стра- на разделена на 11 административных областей – город- ских и сельских территорий, значительно отличающихся друг от друга по географическим характеристикам (12, 13). Согласно обновленной классификации Всемирного банка, Армения с 2018 г. принадлежит к группе стран с уровнем доходов выше среднего: 30% населения живут за чертой бедности, хотя уровень грамотности в стране составляет 99% (12, 14). Именно бедность заставляет многих граждан Армении уезжать на заработки за границу. Реализацией Национальной программы по борьбе с ТБ (управлени- ем, финансированием, мониторингом, оценкой работы служб по контролю за ТБ) занимается Национальный центр по борьбе с ТБ при Министерстве здравоохране- ния. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, Националь- ная программа Армении по борьбе с ТБ предоставляет бесплатные услуги по лечению и профилактике ТБ, вклю- чая диагностику и лечение лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых форм ТБ, в рамках мер по достижению целевых ориентиров Европейского региона ВОЗ согласно Национальному стратегическому плану на 2016–2020 гг. (5, 12). ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ Лечением, профилактикой и диагностикой ТБ занимают- ся в Армении шесть противотуберкулезных стационар- ных отделений в больницах общего профиля и 59 специ- ализированных противотуберкулезных амбулаторных центров при пунктах первичной медико-санитарной по- мощи, а также 24 бактериологических лаборатории. ПОПУЛЯЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ В когорту исследования вошли все пациенты с МЛУ-ТБ, за- регистрированные в рамках Национальной программы по 441 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. борьбе с ТБ в Армении в 2013–2018 гг. Регистрация выяв- ленных случаев ТБ в Армении обязательна, поэтому у нас есть основания предполагать, что в данном исследовании учтены все случаи МЛУ-ТБ, диагностированные в стране в течение анализируемого периода. Для определения фак- торов риска, связанных с ПДН-пациентами, ПДН-группа сравнивалась с успешно излеченными пациентами. Паци- енты, еще не завершившие курс лечения, а также пациен- ты с неблагоприятным исходом лечения и умершие паци- енты были исключены из этой части анализа. ПЕРЕМЕННЫЕ ПАРАМЕТРЫ Комплекс переменных параметров, необходимых для выполнения задач исследования, включал в себя такие демографические и клинические характеристики, как ре- зультаты лечения, продолжительность лечения, наличие/ отсутствие предыдущих лечебных курсов, результаты бактериоскопии мокроты на начальном этапе лечения, сведения об использовании новых схем медикаментоз- ного лечения (бедаквилин и/или деламанид), сопутству- ющие заболевания (диабет, гепатит С, ВИЧ), тип ТБ, при- чины потери пациента для наблюдения по сведениям лечащего врача (например трудовая миграция или отказ от продолжения лечения), пол, возраст, регион. СБОР, ОБРАБОТКА И АНАЛИЗ ДАННЫХ Статистический анализ проводился с использованием статистического программного обеспечения STATA 14 и статистического онлайн-приложения EasySTAT (15, 16). Долевые соотношения и разницы средних значений разных групп оценивались тестированием по критерию хи-квадрат и по t-критерию соответственно; заданный уровень значимости составлял 5%. При анализе выжи- ваемости использовались кривая Каплана-Мейера и ре- грессия Кокса (модель пропорциональных рисков). Ана- лиз чувствительности выполнялся с использованием уточненной модели Файна-Грея для подтверждения уров- ней значимости, наблюдавшихся при использовании мо- дели пропорциональных рисков Кокса. СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА На местном уровне одобрение этической составляющей было получено от Экспертного совета по этике Центра ме- дицинской генетики и первичной охраны здоровья. Осво- бождение от претензий этического характера было также получено от Комитета ВОЗ по этике научных исследований. РЕЗУЛЬТАТЫ В когорту исследования вошел 651 пациент с МЛУ-ТБ, зарегистрированный в течение анализируемого в рам- ках исследования периода; из этих пациентов 234 (35,9%) были успешно вылечены, 161 (24,7%) – потерян для наблю- дения, 112 (17%) – продолжали лечение, у 82 (12,7%) исход лечения оказался неблагоприятным и 62 (9,5%) пациента умерли. Исходы лечения пациентов с МЛУ-ТБ по годам представлены в таблице 1. Исследование выявило значительные различия в резуль- татах лечения между областями страны (таблица 2, рис. 1). Так, в Вайоцдзорской области распространенность ТБ практически всегда была низкой – настоящее исследова- ние выявило там только два случая МЛУ-ТБ со статусом пациента «потерян для наблюдения»; в связи с низкими показателями ПДН эта область была исключена из ста- тистического сравнения. Среди остальных областей ли- дирует по доле ПДН-пациентов Гехаркуникская область (35,5%) – единственный регион, где количество ПДН-па- циентов оказалось значительно выше (Р <0,01), чем в сто- лице страны Ереване. ТАБЛИЦА 1. ИСХОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПО ГОДАМ (2013–2018 ГГ.) Исход Всего N=651 (%) 2013 N=115 (%) 2014 N=117 (%) 2015 N=103 (%) 2016 N=125 (%) 2017 N=105 (%) 2018 N=86 (%) Успешный исход лечения 234 (35,9%) 56 (48,7%) 67 (57,3%) 46 (44,7%) 56 (44,8%) 9 (8,6%) 0 (0%) Смерть 62 (9,5%) 11 (9,6%) 8 (6,8%) 8 (7,8%) 16 (12,8%) 10 (9,5%) 9 (10,5%) Неблагоприятный исход лечения 82 (12,6%) 17 (14,8%) 19 (16,2%) 16 (15,5%) 14 (11,2%) 12 (11,4%) 4 (4,7%) Потеряны для наблюдения 161 (24,7%) 31 (27%) 23 (19,7%) 33 (32%) 36 (28,8%) 27 (25,7%) 11 (12,8%) Продолжают лечение 112 (17,2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (2,4%) 47 (44,8%) 62 (72,1%) 442 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. По информации лечащих врачей, наиболее частой причи- ной потери пациентов для наблюдения во всей Армении была трудовая миграция – 104 случая (64,6%). На втором месте отказ от продолжения лечения – 52 случая (32,3%). У трех пациентов, по сообщениям их врачей, главной причиной ПДН-статуса было злоупотребление алкоголем, в одном случае пациентка прервала лечение в связи с бе- ременностью, еще в одном причиной стало употребление наркотиков (таблица 3). При дальнейшем анализе факторов риска по ПДН-паци- ентам (т. е. факторов, коррелирующих с долей ПДН-па- циентов) мы исключили из исследования все исходы ле- чения, кроме успешного результата и потери пациентов для наблюдения. В получившуюся новую когорту вошли 395 пациентов: 318 (80,5%) мужчин и 77 (19,5%) женщин. Средний возраст членов этой группы составил 42,2 года (СКО ±13,7); 272 (68,9%) человека работали за границей (трудовые мигранты) и 147 (37,2%) являлись выходцами из сельских районов Армении. Характеристики этой группы представлены в таблице 4. Соотношение между количеством ПДН-пациентов и чис- лом успешно вылеченных людей, определенное с помощью теста по критерию хи-квадрат, свидетельствует о несо- мненной связи этого показателя с наличием/отсутствием у членов обеих групп статуса трудовых мигрантов: в кате- гории трудовых мигрантов частота потери пациентов для наблюдения была в 1,7 раза выше (ОШ = 1,7; ДИ = 1,1–2,5; p <0,01), чем среди тех, кто не уехал работать за границу. Выяснилось, что на частоту потери пациентов для на- блюдения влиял и факт предыдущего лечения от ТБ: сре- ди людей, ранее лечившихся от ТБ, распространенность ПДН-пациентов была в 3,6 раза выше, чем в категории больных, проходивших лечение впервые (ДИ = 1,6–8,0; p <0,01). Средняя продолжительность лечения до его прерывания у ПДН-пациентов составляла 7,7 (СКО ±6,4) месяца, т. е. была примерно на 14 месяцев короче сред- ней продолжительности противотуберкулезной терапии у успешно излеченных пациентов (21,9 месяца, СКО ±5,1). Анализ выживаемости двух групп больных: ПДН-пациентов и пациентов с успешным исходом ТАБЛИЦА 2. ИСХОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ ПО ОБЛАСТЯМ АРМЕНИИ (2013–2018 ГГ.) Исход Всего N=651 (%) Вайоцд- зорская N=4 (%) Гехарку- никская N=31 (%) Арма- вирская N=90 (%) Арарат- ская N=54 (%) Тавуш- ская N=28 (%) Ширак- ская N=57 (%) Ко- тайкская N=80 (%) Сюник- ская N=22 (%) Ереван- ская N=198 (%) Лорий- ская N=65 (%) Арага- цонт- ская N=22 (%) Успеш- ный ис- ход 234 (35,9) 0 (0) 7 (22,6) 29 (32,2) 20 (37) 9 (32,1) 21 (36,8) 27 (33,8) 10 (45,5) 82 (41,4) 23 (35,4) 6 (27,3) Смерть 62 (9,5) 2 (50,0) 1 (3,2) 5 (5,6) 1 (1,9) 3 (10,7) 8 (14,0) 11 (13,8) 1 (4,5) 18 (9,1) 10 (15,4) 2 (9,1) Неблаго- приятный исход 82 (12,6) 0 (0) 5 (16,1) 12 (13,3) 6 (11,1) 4 (14,3) 9 (15,8) 10 (12,5) 3 (13,6) 24 (12,1) 8 (12,3) 1 (4,5) Потеряны для на- блюдения 161 (24,7) 2 (50) 11 (35,5) 27 (30,0) 14 (25,9) 7 (25,0) 14 (24,6) 19 (23,8) 5 (22,7) 45 (22,7) 14 (21,5) 3 (13,6) Продол- жают лечение 112 (17,2) 0 (0) 7 (22,6) 17 (18,9) 13 (24,1) 5 (17,9) 5 (8,8) 13 (16,2) 3 (13,6) 29 (14,6) 10 (15,4) 10 (45,5) РИСУНОК 1. ИСХОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ ПО ОБЛАСТЯМ АРМЕНИИ (2013–2018 ГГ.) 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Успешный исход Потеряны для наблюдения Неблагоприятный исход Смерть Продолжают лечение Арагацонтская Лорийская Сюникская Ереванская Котайкская Ширакская Тавушская Араратская Армавирская Гехаркуникская Вайоцдзорская 443 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. лечения, – подтвердил, что статус трудового мигран- та (скорректированное отношение рисков (ОР) = 1,6; ДИ = 1,07–2,15, P = 0,02), а также факт успешного – не неудачного и не повторного – лечения от ТБ (скорректи- рованное ОР = 2,3; ДИ = 1,18–3,23; P <0,01) также корре- лируют с долей ПДН-пациентов; кроме того, частота пре- рывания терапии (ПДН) у пациентов, режимы лечения которых включали новые препараты, оказалась на 40% ниже (скорректированное ОР = 0,6; ДИ = 0,4–0,8; P <0,01) (таблица 5). Из кривой выживаемости Каплана-Мейера (рис. 2) следует, что существует достаточно стабильный процент пациентов, прерывающих терапию (в среднем ТАБЛИЦА 3. ПРИЧИНЫ ПОТЕРИ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ ДЛЯ ДАЛЬНЕЙШЕГО НАБЛЮДЕНИЯ (2013–2018 ГГ.) – ПО ИНФОРМАЦИИ ЛЕЧАЩИХ ВРАЧЕЙ Причины N 161 (100%) Отъезд из страны – трудовая миграция 104 (64,6%) Отказ от продолжения лечения 52 (32,3%) Употребление алкоголя 3 (1,9%) Беременность 1 (0,6%) Употребление наркотиков 1 (0,6%) ТАБЛИЦА 4. ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПОВЫШЕНИЕМ ДОЛИ ПДН-ПАЦИЕНТОВ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ (2013–2018 ГГ.) Переменный параметр Уровень Всего N=395 (средн., %) ПДН N=161 (%, средн. +/– СКО) Успешный исход лечения N=234 Отношение шансов/ разница сред- них значений 95% ДИ Значе- ние P Результаты бактериоскопии мокроты Отрицательный мазок мокроты 152 (38,5%) 59 (36,6%) 93 (39,7%) 1,1 [0,8–1,7] 0,534 Положительный мазок мокроты 243 (61,5%) 102 (63,4%) 141 (60,3%) 1,0 ВИЧ-статус ВИЧ-отрицательный 348 (88,1%) 142 (88,2%) 206 (88%) 1,0 - - ВИЧ-положительный 22 (5,6%) 7 (4,3%) 15 (6,4%) 1,4 [0,6–3,3] 0,41 Отсутствует 25 (6,3%) 12 (7,5%) 13 (5,6%) 1,3 [0,6; 3] 0,48 Новые препараты в режиме лечения Нет 284 (71,9%) 117 (72,7%) 167 (71,4%) 1,1 [0,7; 1,7] 0,78 Да 111 (28,1%) 44 (27,3%) 67 (28,6%) 1,0 Диабет Нет 375 (94,9%) 151 (93,8%) 224 (95,7%) 1,4 [0,6–3,3] 0,39 Да 20 (5,1%) 10 (6,2%) 10 (4,3%) 1,0 Гепатит С Нет 349 (88,4%) 140 (87,0%) 209 (89,3%) 1,25 [0,7–2,5] 0,47 Да 46 (11,6%) 21 (13,0%) 25 (10,7%) 1,0 Трудовой мигрант Нет 272 (68,9%) 99 (61,5%) 173 (73,9%) 1,0 Да 123 (31,1%) 62 (38,5%) 61 (26,1%) 1,7 [1,1; 2,5] <0,01 Пол Женский 77 (19,5%) 24 (14,9%) 53 (22,6%) 1,7 [1,0–2,5] 0,06 Мужской 318 (80,5%) 137 (85,1%) 181 (77,4%) 1,0 Географический район Сельский 147 (37,2%) 70 (43,5%) 77 (32,9%) 1,6 [1,0; 2,4] 0,03 Городской 248 (62,8%) 91 (56,5%) 157 (67,1%) 1,0 Тип ТБ Внелегочный 12 (3%) 4 (2,5%) 8 (3,4%) 0,7 [0,2; 2,7] 0,77 Легочный 383 (97%) 157 (97,5%) 226 (96,6%) 1,0 Категория пациентов Новые 217 (54,9%) 82 (50,9%) 135 (57,7%) 1,0 - - Предыдущее лечение безуспешно 75 (19%) 25 (15,5%) 50 (21,4%) 0,8 [0,5; 1,4] 0,49 Предыдущее лечение прервано 35 (8,9%) 19 (11,8%) 16 (6,8%) 2,0 [1; 4] 0,06 Предыдущее лечение с другим исходом 32 (8,1%) 22 (13,7%) 10 (4,3%) 3,6 [1,6; 8,0] <0,01 Рецидив 36 (9,1%) 13 (8,1%) 23 (9,8%) 0,9 [0,4; 1,9] 0,85 Число полных лет (средн. +/− СКО) 42,2 (+/– 13,7) 41,5 (+/– 13,9) 42,7 (+/– 13,5) −1,2 (+/– 1,41) [−4,0, 1,6] 0,39 Продолжительность лечения в месяцах (средн. +/− СКО) 16,1 (+/– 9,0) 7,7 (+/– 6,4) 21,9 (+/– 5,1) −14,2 (+/– 0,6) [−15,4; −13] <0,01 ПДН – потерянные для наблюдения; МЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. По категорийным переменным в случаях, когда значения параметров во всех ячейках >5, был выполнен тест по критерию хи-квадрат. В остальных случаях выполнялся точный тест Фишера. Для числовых переменных использовались t-тесты. 444 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. 2% в месяц), если рассматривать период в 24 месяца, в те- чении которого большинство программ лечения заверше- ны. Анализ чувствительности с применением уточненной модели Файна-Грея (в качестве конкурирующего риска использовалась смерть) так же, как и проведенный нами анализ выживаемости, показал отсутствие сколько-ни- будь существенной корреляции между фактом смерти пациента и временем его потери для наблюдения. ОБСУЖДЕНИЕ Данная работа стала первым когортным исследованием общенационального масштаба в Армении, в рамках ко- торого оценивались факторы риска, коррелирующие с долей ПДН-пациентов среди всех больных МЛУ-ТБ, по- лучавших лечение во всех противотуберкулезных отделе- ниях и центрах в 2013–2018 гг. Согласно результатам исследования, примерно каж- дый четвертый пациент с МЛУ-ТБ был потерян для на- блюдения, прервав лечение через 7,7 месяца после его начала. Эти показатели внушают серьезную тревогу и свидетельствуют о необходимости принятия незамед- лительных мер для увеличения числа пациентов, доводя- щих курсы лечения до конца. Одним из факторов, влияющих на число ПНД-пациентов среди больных МЛУ-ТБ, является трудовая миграция. Самая высокая доля ПДН-пациентов была выявлена в Ге- харкуникской области Армении – регионе с тяжелыми социально-экономическими условиями, вынуждающими жителей искать работу за границей (17, 18). Тем важнее представляется эффективное сотрудничество между На- циональной программой Армении по борьбе с ТБ и ана- логичными программами других стран – особенно Рос- сийской Федерации, куда направляется подавляющее большинство армянских трудовых мигрантов: в рамках такого сотрудничества необходимо предусмотреть на- правление больных к местным врачам и возможность завершения пациентами предписанных курсов лечения в той стране, в которую они приехали работать. Кроме того, необходимо лучше организовать просвещение па- циентов с МЛУ-ТБ – особенно тех из них, кто с большой вероятностью может войти в категорию ПДН, – о важно- сти доведения курса лечения до конца. ТАБЛИЦА 5. ОТНОШЕНИЕ РИСКОВ (ОР) ПО ПАЦИЕНТАМ, ПОТЕРЯННЫМ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ (2013–2018 ГГ.) Переменный параметр Прибл. ОР 95% ДИ Значение P Скорректи- рованное ОР Уточненный 95% ДИ Уточненное значение P Положительный мазок мокроты 1,0 0,69–1,3 0,73 ВИЧ-положительный 0,5 0,21–0,97 0,04 0,5 0,21–1,00 0,05 Новый препарат в режиме лечения 0,6 0,4–0,8 <0,01 0,6 0,38–0,82 <0,01 Диабет 1,2 0,7–2,3 0,52 Гепатит C 0,8 0,52–1,31 0,42 1,0 0,6–1,62 0,95 Трудовой мигрант 1,6 1,14–2,14 <0,01 1,5 1,07–2,15 0,02 Мужчина 1,3 0,82–1,95 0,29 1,1 0,66–1,71 0,81 Число полных лет 1,0 0,98–1,01 0,44 Городской район 0,8 0,56–1,05 0,10 Легочный ТБ 1,4 0,51-3,71 0,53 0,8 0,27–2,09 0,59 Категория пациентов Первичный 1,2 0,79–1,94 0,35 1 Пред. лечение с неблагоприятным исходом 2,3 1,6–3,1 <0,01 1,1 0,66–1,82 0,71 Пред. лечение прервано 1,7 0,92–3,05 0,09 1,5 0,89–2,53 0,13 Другой исход пред. лечения 2,3 1,32–4,15 <0,01 2,0 1,18–3,23 <0,01 Рецидив 0,9 0,45–1,72 <0,71 0,7 0,35–1,31 0,25 445 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. Эти рекомендации сообразуются также со стратегией ВОЗ по ликвидации ТБ, три целевых ориентира кото- рой касаются ключевых групп населения, в том числе мигрантов (19). В Армении необходимо оптимизировать контроль над ТБ и МЛУ-ТБ среди трудовых мигрантов. При столь значительной доле ПДН-пациентов и высоком уровне эмиграции Армении насущно необходимы систе- матические целевые исследования и практика возобнов- ления медицинского наблюдения прервавших лечение пациентов: без этого страна не сможет достичь целевых ориентиров, заданных Глобальным планом ВОЗ по лик- видации ТБ (снижение к 2030 г. смертности от ТБ на 90% и заболеваемости ТБ – на 80%) (17, 19, 20). Пациенты из сельских районов, ранее проходившие ле- чение от ТБ, составляют группу высокого риска по ПДН; по всей видимости, это объясняется значительной про- должительностью и болезненным характером каждого курса лечения. Большая вероятность потери пациентов для наблюдения в сельских районах может также быть следствием более интенсивной эмиграции в связи с более высоким уровнем безработицы. Мы установили, что режимы лечения, включающие новые препараты, снижают риск потери пациентов для наблюде- ния. Возможно, это объясняется более высоким качеством медицинского наблюдения и сопровождения пациентов, получающих новые лекарственные препараты от ТБ, по- скольку в этом случае для обеспечения успешного лече- ния необходимо соответствие более строгим критериям. Это означает, что оптимизация практики медицинского сопровождения пациентов и ее ориентация на специфику конкретных случаев может способствовать повышению доли успешных исходов лечения. Полученные нами ре- зультаты, отражающие процент пациентов, прервавших начатое лечение, демонстрировали относительную ста- бильность в течение 24 месяцев наблюдения; это означа- ет, что вышеупомянутые вмешательства необходимо осу- ществлять регулярно в течение всего периода лечения. Благодаря тому что в исследование были включены все противотуберкулезные центры страны и, соответственно, результаты исследования отражают повседневную прак- тику, мы имеем сегодня многогранную и исчерпываю- щую картину прерывания лечения от МЛУ-ТБ в Армении. Дополнительную ценность результатам исследования придает то обстоятельство, что они соответствуют прио- ритетным задачам операционных исследований, отражен- ным в экспертном отчете Национальной программы Ар- мении по борьбе с ТБ. Следует отметить, однако, что ряд потенциальных факторов риска по ПДН (отсутствие рабо- ты, курение и т. д.) не были включены в анализ в связи с от- сутствием соответствующей информации в базе данных. Соответственно, эти параметры остались за пределами нашего исследования, однако их имеет смысл включить в дальнейшие исследования в этой области. В конечном счете мы идентифицировали несколько фак- торов, связанных с долей ПДН-пациентов. Повышению общей успешности лечения пациентов с МЛУ-ТБ, а значит и улучшению общей ситуации с ТБ в стране, будут способ- ствовать более адресные противотуберкулезные меры, ори- ентированные в первую очередь на трудовых мигрантов. Выражение признательности: Авторы настоящей ра- боты выражают признательность сотрудникам Нацио- нального центра по борьбе с ТБ Армении за определе- ние вопросов исследования и предоставление исходных данных, а также секретариату Европейской исследова- тельской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) при Ев- ропейском региональном бюро ВОЗ за организацию об- учающего курса по структурированным операционным исследованиям (SORT-TB) для шести стран Восточной Европы при поддержке регионального партнерского проекта Агентства международного развития (АМР) США – ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Восточной Ев- ропе. Программа SORT-TB была адаптирована к восточ- ноевропейскому контексту курса структурированных операционных исследований и инициативы в сфе- ре подготовки специалистов (SORT IT), реализуемых в рамках Специальной программы по научным иссле- дованиям и подготовке специалистов в области тропи- ческих болезней. Источники финансирования: Настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия (АМР) США. Финансирующая сторона не принима- ла никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, принятии решения о публи- кации и подготовке рукописи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. 446 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global Tuberculosis Report WHO 2018. Geneva: World Health Organization; 2018. (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/274453). 2. 10 ведущих причин смерти в мире. Всемирная организация здравоохранения; 2017 [веб-сайт]. (https:// www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10- causes-of-death). 3. Gwenan M. Knight, Ulla K. Griffiths, Tom Sumner, Yoko V. Laurence, Adrian Gheorghe, Anna Vassall, Philippe Glaziou, and G. White Impact and cost-effectiveness of new tuberculosis vaccines in low- and middle-income countries. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; PNAS first published October 6, 2014. doi:10.1073/pnas.1404386111. 4. Richardson E. Armenia: health system review. Health Syst Transit. 2013;15(4):1–99. PMID:24334656. 5. Extensive Review of TB Prevention (Dara M, Mkrtchyan Z, Ghukasyan G, editors). Care and Control Services in Armenia 21 April – 4 May 2011. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2011 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/108604). 6. Hayrapetyan A. Tuberculosis epidemiology trends in Armenia. Int J Infect Dis. 2012; June 2012. Volume 16, Supplement 1, doi:10.1016/j.ijid.2012.05.946. 7. Hayrapetyan A, Mezhlumyan N, Davtyan H, Sevoyan M. Tuberculosis trends in Armenia. EpiNorth - J Netw Commun Dis Control North East Eur; 2012. 8. Extensive review of tuberculosis prevention, control and care in Armenia - 17–25 July 2014, Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (http://www.euro.who.int/ en/countries/armenia/publications/extensive-review-of- 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 15 декабря 2019 г. tuberculosis-prevention,-control-and-care-in-armenia-1725- july-2014-2015). 9. Tuberculosis country brief, 2016: Armenia. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2016 (http://www.euro.who. int/en/health-topics/communicable-diseases/tuberculosis/ country-work/armenia). 10. Tuberculosis Programmatic Report of National Tuberculosis Control Center of Ministry of Health of Armenia, 2017. 11. Tamara Karelidze. Russia remains preferred destination for Armenian migrants. Emerging Europe [news]; September 25 2018 (https://emerging-europe.com/news/russia-remains- preferred-destination-for-armenian-migrants/). 12. Davtyan K, Zachariah R, Davtyan H, Ramsay A, Denisiuk O, Manzi M, et al. Performance of decentralised facilities in tuberculosis case notification and treatment success in Armenia. Public Health Action. 2014 Oct 21;4 Suppl 2:13–6. doi: 10.5588/pha.14.0038 PMID:26393091. 13. Statistical Committee of the Republic of Armenia. Statistical Yearbook of Armenia 2017. (https://www.armstat.am/ en/?nid=586&year=2017). 14. The World Bank. World Bank Open Data [web-site]. (https://data.worldbank.org/). 14. Lawrence C. Hamilton. Statistics with STATA: updated for version 9. Belmont (CA): Thomson Brooks/Cole; 2006. 15. EasySTAT: Data Science Platform for Quick and Easy Statistics [on-line tool] (https://easystat.app/). 16. Rasuly-Paleczek G, Six-Hohenbalken M, editors. Migration and its Impact on Armenia. Vienna: Department for Social and Cultural Anthropology University of Vienna; 2017 (https:// www.univie.ac.at/alumni.ksa/wp-content/uploads/ASSA- SN-2017-01_Migration-and-its-impact-on-Armenia.pdf). 17. Sinara Navoyan. The Impact of Migration on Transformation of Gender Roles in Gegharkunik Region of the RA. [Migraciai azdecutyunt genderain pokokhutyan vra HH Gebharkunik marzum]. Yerevan: Center for Gender and Leadership Studies; 2015. 18. Uplekar M, Weil D, Lonnroth K, Jaramillo E, Lienhardt C, Dias HM, et al.; for WHO’s Global TB Programme. WHO’s new end TB strategy. Lancet. 2015 May 2;385(9979):1799–801.doi: 10.1016/S0140-6736(15)60570-0. PMID:25814376. 19. Truzyan N, Crape B, Grigoryan R, Martirosyan H, Petrosyan V. Increased risk for multidrug-resistant tuberculosis in migratory workers, Armenia. Emerg Infect Dis. 2015 Mar;21(3):474–6. doi: 10.3201/eid2103.140474. PMID:25695488. n РИСУНОК 2. КРИВАЯ ВЫЖИВАЕМОСТИ КАПЛАНА – МЕЙЕРА ПО ПАЦИЕНТАМ С МЛУ-ТБ (ПЕРИОД ИССЛЕДОВАНИЯ: 2013–2018 ГГ.) 0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00 0 10 20 30 40 Кривая Каплана – Мейера: оценка выживаемости Время в месяцах До ля п ац ие нт ов , п ро хо ди вш их л еч ен ие 447 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ORIGINAL RESEARCH Poor follow-up of paediatric tuberculosis contacts in Tbilisi, Georgia Nino Gogichadze1, Giorgi Kuchukhidze2, Tsira Merabishvili1, Maya Tsereteli1, Alexandre Tavadze3, Ketevan Chanturishvili4, Martin van den Boom2, Alexandra Kruse5 1National Center for Disease Control and Public Health, Tbilisi, Georgia. 2WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 3Mrcheveli – European Limbach Diagnostic Group, Tbilisi, Georgia. 4David Tvildiani Medical University, Tbilisi, Georgia. 5Médecins Sans Frontières, Copenhagen, Denmark. Corresponding author: Nino Gogichadze (email: Ninuka.g@gmail.com) ABSTRACT Introduction: Georgia has a high tuberculosis (TB) incidence and is a priority country within the European Region. Children, particularly those under five years of age, are at high risk of developing active TB so it is important to focus on them in contact tracing. The aim of the study was to investigate individuals who were identified as contacts and lost to follow-up after their referral to a TB facility. Methods: A retrospective cohort study of all paediatric contacts (under 15 years of age) of pulmonary TB patients in Tbilisi, Georgia, conducted in the years 2015–2016. Results: The study included 594 contacts. In total, 15% (86/594) visited a TB facility for follow-up as planned. The proportion of follow-up visits was similar in both age groups, under five and over five years of age. None of the risk factors analysed (age, index patient’s number of symptoms, drug susceptibility) were associated with loss to follow-up after referral. In the 0–5 years old group (n = 21), 38% (8/21) received treatment for latent TB and none were enrolled in active TB treatment. In the 5–15 years old group (n = 65), 3% (2/65) initiated latent TB treatment, while another 3% (2/65) were in active TB treatment. Conclusion: Only 15% of paediatric TB contacts were followed up after referral as planned. Among children under five years of age with the highest risk of disease progression, only 38% started treatment as recommended. Implementation of the national recommendations in practice calls for urgent policy action. Keywords: TUBERCULOSIS CONTACT, PAEDIATRIC, CHILDREN, FOLLOW-UP INTRODUCTION Tuberculosis is a global public health priority. Children are particularly vulnerable as they are both more difficult to diagnose and treat (1, 2) and at higher risk of disease progression (1, 3–5). Globally, about 1 million children under 15 years of age annually develop active TB (ATB), which accounts for estimated 10% of all ATB cases (6). About half of the children with ATB are less than five years old (7). This age group is at highest risk of disease progression and considered priority in the World Health Organization (WHO) policy to end TB (2), which is also reflected in Georgia’s TB strategy. Despite a substantial decrease in recent years, Georgia continues to have a high TB incidence compared to other countries in the WHO European Region (66 ATB cases per 100 000 population in 2017) (1). The proportion of paediatric ATB cases is about 4%, which represents less than half of the global estimate (6, 8) and may indicate that childhood TB is underdiagnosed and underreported. Contact investigation is instrumental in identifying people infected with TB. The national TB guidelines, which are correlated with the WHO recommendations for latent tuberculosis infection (LTBI), recommend that all children under five years of age exposed to a person with ATB initiate treatment for LTBI when ATB is excluded. If the index patient has multidrug-resistant 448 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA POOR FOLLOW-UP OF PAEDIATRIC TUBERCULOSIS CONTACTS IN TBILISI, GEORGIA tuberculosis (MDR-TB), the clinician assesses if LTBI treatment is indicated. Children under five years of age exposed to an individual with ATB would only receive treatment if ATB is confirmed, depending on the symptoms and tests upon presentation (9). For children under five years of age either interferon-gamma release assays or rapid TB tests are used, depending on the available stock in the country. A study conducted in Georgia among adult contacts found an overall prevalence of 33% LTBI and 3% ATB during a one- year follow-up period (10). Another Georgian study found a significantly higher prevalence of LTBI among contacts whose index TB patient had a prior unfavourable treatment outcome, compared to those with a favourable outcome (11). Despite the improved contact investigation practices in Georgia, gaps may still exist, especially when it comes to children. Children were previously not a target group in the public health approach focusing mainly on contagious patients, in which children are rarely included. In Georgia, TB contact management is administratively divided into contact identification and clinical management. Contacts are identified by an epidemiologist, who advises them to register at the TB facility for a follow-up. Only the contact and not the TB facility is informed. In the TB facility, all contacts are registered when reporting for follow- up after referral, with a note on whether treatment is initiated (electronic and paper-based patient files). Contacts diagnosed with ATB are also entered in the electronic TB registry. The programmes are implemented by different entities and are not directly linked. Thus, the proportions of contact follow-up and diagnoses of LTBI and ATB remain unknown. The aim of the study was to identify and characterize paediatric ATB contacts in Tbilisi, Georgia, including follow-up after referral and initiation of treatment for LTBI and ATB. The study also aimed to identify the risk factors for those lost to follow-up (LFU) after referral. METHODS STUDY DESIGN This is a retrospective cohort study of all paediatric household and close contacts of pulmonary ATB patients. STUDY SETTING The study was conducted in Tbilisi, the capital of Georgia. In Georgia, tuberculosis management is overseen by the Ministry of Labour, Health and Social Affairs, who provides assistance free of charge through the National Tuberculosis Programme and in accordance with the WHO guidelines. All ATB patients are recorded in the national TB electronic database for disease surveillance and case management at the National Center for Tuberculosis and Lung Disease (NCTLD). TB contact tracing is performed by the National Center for Disease Control and Public Health (NCDC), maintaining a separate electronic database of identified contacts. At the time of the study, contact investigation was conducted for index patients with acid-fast bacilli sputum smear-positive pulmonary TB. According to old recommendations, only sputum smear-positive patients were contagious, However, since 2017 contact tracing has been expanded to include all pulmonary TB patients regardless of smear results. STUDY POPULATION AND PERIOD The study covered all children under 15 years of age who were entered in the electronic NCDC TB contact database in Tbilisi from January 2015 to December 2016. Those whose identification number was missing from the registry were excluded from the study. DATA COLLECTION, SOURCES AND STATISTICAL ANALYSIS The list of contacts identified in the NCDC TB contact database was compared to the follow-up lists in the NCTLD electronic database of ATB cases and the facility journals of contacts (hard copies), including contacts not diagnosed with ATB. The lists were compared using the unique national identification number. Data collected included identification number, contact age, symptoms (cough, fever, weight loss, night sweats, chest pain, palpable lymph nodes), index TB drug susceptibility, ATB and LTBI treatment. Analysis included calculating the proportions of 1) follow-up visits after referral among all contacts, 2) contacts diagnosed with ATB among contacts registered for follow-up after referral, and 3) the coverage of LTBI treatment among follow- up after referral under five years of age. We also analysed risk factors of LFU after referral among all contacts. The risk factors included index patient drug susceptibility, age and symptoms. We calculated crude risk ratios and a 95% confidence interval. Multivariate regression analysis was performed to calculate adjusted relative risks. ETHICS A permission to carry out the study was obtained from the NCDC. A local ethics approval was obtained from the NCDC Institutional Review Board. An ethics exemption was also received from the WHO Research Ethics Review Committee. 449 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ POOR FOLLOW-UP OF PAEDIATRIC TUBERCULOSIS CONTACTS IN TBILISI, GEORGIA RESULTS In bivariate analysis we found that, in total, 679 paediatric contacts of ATB cases in Tbilisi were identified. Of those, 85 contacts were excluded due to a missing identification number and 594 children were ultimately included in the final analysis. Of the contacts, 139 (23%) were under five years of age and 455 (77%) were aged 5–14 years. Only 18 contacts (3%) had one or more symptoms at the time of contact investigation. Among the index cases, 20% had MDR-TB, 73% had drug-susceptible TB, and in the remaining 7% cases susceptibility data were missing. In multivariate analysis we found that only 86 (15%) of all contacts were registered for follow-up in the TB facility for further evaluation by a physician. In the younger age group, that is 0–5 years of age, a similar proportion was registered for follow-up (21 (15%)), 8 (38%) received treatment for LTBI and none were enrolled in ATB treatment. Of the remaining 62%, only 20% could be explained by MDR-TB in the index patient. In the older age group, that is 5–14 years of age, 65 (14%) were registered for follow-up, 2 (3%) received treatment for LTBI and 2 (3%) received ATB treatment (Fig. 1). None of the risk factors analysed were significantly associated with LFU, whether in bivariate or multivariate analyses. FIG. 1. FLOWCHART OF PAEDIATRIC CONTACTS IN THE YEARS 2015–2016, TBILISI, GEORGIA Contacts from Tbilisi (n=697) Study population (n=594) Registered for follow-up (n=86) LTBI treatment (n=8) LTBI treatment (n=2)ATB treatment (n=0) ATB treatment (n=2) <5 years (n=139) <5 years (n=21) 5–14 years (n=65) >5 years (n=455) Patients excluded from analysis: ID number missing (n=85) 450 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA POOR FOLLOW-UP OF PAEDIATRIC TUBERCULOSIS CONTACTS IN TBILISI, GEORGIA TABLE 1. RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AFTER REFERRAL, TBILISI, 2015–2016 (n = 594) Variable Total n (%) No FU n (%) FU n (%) Odds ratio 95% CI P-value Drug susceptibility Drug-susceptible 435 (73%) 376 (74%) 59 (69%) 1.39 [0.81, 2.41] 0.232 MDR 117 (20%) 96 (19%) 21 (25%) 1 Missing 42 (7%) 36 (7%) 6 (7%) - Age Under 5 139 (24%) 118 (23%) 21 (25%) 0.94 [0.55, 1.6] 0.809 5–14 455 (77%) 390 (77%) 65 (76%) 1 Symptoms More than one symptom 576 (97%) 491 (97%) 85 (99%) 0.34 [0.01, 2.23] 0.494 Less than one symptom 18 (3%) 17 (3%) 1 (1%) 1 Age (mean +/- SD) 8.32 (+/- 4.46) 8.42 (+/- 4.51) 7.72 (+/- 4.13) 0.7 (+/- 0.49) [-0.27, 1.66] 0.156 (0.136) Legend: FU – follow-up MDR – multidrug-resistant Symptoms = cough, fever, weight loss, night sweats, chest pain, lymphadenopathy Total n – total number of contacts identified No FU n – contacts who did not visit a TB facility after referral FU – contacts who visited a TB facility after referral CI – confidence interval SD – standard deviation DISCUSSION Among 594 paediatric TB contacts identified, we found that only 15% reported for follow-up after referral, among both age groups, over five years of age and under five years of age. We found no significant risk factors of LFU. In the younger age group, only 38% initiated treatment, all for LTBI. In the older age group, 6% of the children followed up the initiated treatment, 3% for ATB and another 3% for LTBI. Our study reveals that follow-up after referral was poor. Similarly, in a study in Uganda, the proportion of follow-up after referral among high-risk contacts including children under five years of age or HIV-positive was low (20%) (12). A likely explanation is the lack of monitoring and coordination between the different entities in charge. It is the contact’s responsibility to actively register in the TB facility to ensure follow-up after referral. Furthermore, the general information provided for this purpose may not explicitly highlight the increased disease risk for children. Although only 3% reported symptoms at the time of contact investigation, ATB among children may present with atypical symptoms (1). Since the paediatric burden of TB in Georgia is less than half of the WHO estimate, it may indicate that TB in children is underdiagnosed. It calls for urgent policy action to ensure improved follow-up after referral of this vulnerable group of contacts. Due to increased risk of disease progression, WHO and national guidelines recommend treatment of all contacts under five years of age, either for ATB or LTBI, depending on symptoms and signs. The only exemption is if the index patient has MDR- TB, in which case indication for LTBI treatment is subject to the physician’s individual assessment. However, in our cohort only 38% started LTBI treatment. Only 20% of the remaining 62% could be explained by MDR-TB in the index patient. Only 3% had reported symptoms at the time of investigation, and only one third of those reported for follow-up after referral. The main strengths of our study are the large paediatric cohort and adherence to the STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) guidelines (13). The major limitation of the study is the retrospective data collection of programmatic data and missing identification numbers. This study points out programmatic limitations in existing management of paediatric TB contacts, which can lead directly to improving current policy. CONCLUSIONS Georgia does not appear to be following the national guidelines recommending follow-up and treatment for all paediatric TB contacts under five years of age. In this study of 594 children 451 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ POOR FOLLOW-UP OF PAEDIATRIC TUBERCULOSIS CONTACTS IN TBILISI, GEORGIA under 15 years of age, only 15% were followed up after referral in both the younger and older age group. No risks were identified. Among children under five years of age, 38% received treatment, all for a latent TB infection. This inadequate follow- up after referral and treatment initiation among children, who are at particular risk of disease progression, calls for urgent policy action. Acknowledgements: The authors thank the national tuberculosis counterparts NCDC and NCTLD for defining research questions and providing data for this study, and the Secretariat of the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for Europe for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the USAID-WHO regional partnership project to end TB in eastern Europe. The SORT-TB curriculum was an adaptation to the eastern European context of the Structured Operational Research and Training Initiative (SORT IT) course led by the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR). Sources of funding: This study was funded by the United States Agency for International Development. The funder played no role in the study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: none declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global Tuberculosis Report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/274453/9789241565646-eng.pdf). 2. Shingadia D, Novelli V. Diagnosis and treatment of tuberculosis in children. Lancet Infect Dis. 2004 Apr;4(4):251. (Note: Dosage error in article text). (Ref. 2 “Shingadia, Novelli, 2003). PMID:14522261. 3. Newton SM, Brent AJ, Anderson S, Whittaker E, Kampmann B. Paediatric tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2008 Aug;8(8):498–510. doi: 10.1016/S1473-3099(08)70182-8 PMID:18652996. 1 All references were accessed 11 December 2019. 4. Marais BJ. Tuberculosis in children. J Paediatr Child Health. 2014 Oct;50(10):759–67. doi:10.1111/jpc.12503 PMID:24548085. 5. Beyers N, Gie RP, Schaaf HS, Van Zyl S, Talent JM, Nel ED, et al. A prospective evaluation of children under the age of 5 years living in the same household as adults with recently diagnosed pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 1997 Feb;1(1):38–43. PMID:9441057. 6. World Health Organization. Roadmap Towards Ending TB in children and adolescents. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/publications/2018/tb- childhoodroadmap/en/). 7. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019. All country profiles, 2017 data. European Centre for Disease Prevention and Control. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc.europa. eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance-and- monitoring-europe-2019). 8. Tuberculosis country profile: Georgia 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/country/ data/profiles/en/). 9. Latent TB. Infection: Updated and consolidated guidelines for programmatic management. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/ publications/2018/latent-tuberculosis-infection/). 10. Baliashvili D, Kempker RR, Blumberg HM, Kuchukhidze G, Merabishvili T, Aslanikashvili A, et al. A population-based tuberculosis contact investigation in the country of Georgia. Public Health Action. 2018 Sep 21;8(3):110–7. doi:10.5588/ pha.18.0024 PMID:30271726. 11. Chakhaia, Magee, Kempker, Gegia, Goginashvili, Nanava, et al. High utility of contact investigation for latent and active tuberculosis case detection among the contacts: a retrospective cohort study in Tbilisi, Georgia, 2014–2011. PLoS One. 2014–2011 11 7;9(11):e111773. doi: 10.1371/ journal.pone.0111773 PMID:25379809. 12. Armstrong-Hough M, Turimumahoro P, Meyer AJ, Ochom E, Babirye D, Ayakaka I, et al. Drop-out from the tuberculosis contact investigation cascade in a routine public health setting in urban Uganda: A prospective, multi-center study. PLoS One. 2017 11 6;12(11):e0187145. doi: 10.1371/journal. pone.0187145 PMID:29108007. 13. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP; STROBE Initiative. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet. 2007 Oct 20;370(9596):1453–7. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61602-X PMID:18064739. n 452 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Недостаточные меры последующего наблюдения за детьми, контактировавшими с больными туберкулезом, в Тбилиси, Грузия Nino Gogichadze1, Giorgi Kuchukhidze2, Tsira Merabishvili1, Maya Tsereteli1, Alexandre Tavadze3, Ketevan Chanturishvili4, Martin van den Boom2, Alexandra Kruse5 1Национальный центр контроля и профилактики заболеваний и общественного здравоохранения, Тбилиси, Грузия 2Европейское региональное бюро ВОЗ, Копенгаген, Дания 3Мрчевели – Европейская группа диагностики Лимбаха, Тбилиси, Грузия 4Медицинский университет им. Давида Твилдиани, Тбилиси, Грузия 5«Врачи без границ», Копенгаген, Дания Автор, отвечающий за переписку: Nino Gogichadze (адрес электронной почты Ninuka.g@gmail.com) АННОТАЦИЯ Введение. Уровень заболеваемости туберкулезом (ТБ) в Грузии весьма высок; в Европейском регионе ВОЗ она входит в число стран, требую- щих приоритетного внимания в этом отношении. Дети – особенно в воз- расте младше пяти лет – относятся к группе высокого риска развития активной формы ТБ, поэтому при отслеживании контактов очень важно обращать особое внимание именно на детей. Целевой группой данного исследования были лица, имевшие подтвержденный контакт с больны- ми туберкулезом и потерянные для наблюдения после их направления в противотуберкулезное учреждение. Методы. Ретроспективное когортное исследование всех педиатриче- ских контактов (т. е. контактов детей в возрасте младше 15 лет) с боль- ными туберкулезом легких в Тбилиси, Грузия, в 2015–2016 гг. Результаты. В выборку исследования вошли 594 пациента – дети, имев- шие контакт с больными ТБ. 15% (86/594) от общего числа пациентов явились на контрольный прием. Доля явившихся на контрольный при- ем была примерно одинаковой среди детей младше пяти и старше пяти лет. Ни один из проанализированных факторов риска (возраст, число симптомов у нулевого пациента, лекарственная чувствительность) не продемонстрировал никакой связи с потерей детей для наблюдения по- сле их направления в противотуберкулезное учреждение. В возрастной группе 0–5 лет (n=21) 38% (8/21) детей получали лечение от латентного ТБ и ни один из пациентов не был направлен на лечение от активной формы ТБ. В возрастной группе 5–15 лет (n=65) 3% (2/65) начали лечение от латентного ТБ и еще 3% получали лечение от активной формы ТБ. Заключение. Только 15% детей, контактировавших с больными ТБ, яви- лись на плановый контрольный прием по получении направления от эпидемиолога. Из детей в возрасте младше пяти лет с наиболее высо- ким уровнем риска по прогрессированию заболевания лишь 38% нача- ли получать лечение в соответствии с рекомендацией. Для внедрения в терапевтическую практику соответствующих национальных рекомен- даций потребуется принятие безотлагательных политических мер. Ключевые слова: КОНТАКТ С БОЛЬНЫМИ ТУБЕРКУЛЕЗОМ, ПЕДИАТРИЧЕСКИЙ, ДЕТИ, КОНТРОЛЬНЫЙ ПРИЕМ, ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Борьба с туберкулезом – одно из приоритетных на- правлений мирового здравоохранения. Дети особен- но уязвимы в этом отношении, поскольку, во-пер- вых, хуже поддаются диагностике и лечению (1, 2), а во-вторых – подвергаются более высокому риску про- грессирования заболевания (1, 3–5). Во всем мире актив- ная форма ТБ (АТБ) ежегодно выявляется у 1 миллиона детей в возрасте до 15 лет, что, согласно оценкам, состав- ляет порядка 10% всех случаев АТБ (6). Примерно поло- вина детей с АТБ – дети в возрасте младше пяти лет (7). 453 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОТСЛЕЖИВАНИЕ КОНТАКТОВ ДЕТЕЙ С БОЛЬНЫМИ ТБ Эта возрастная группа характеризуется самым высоким уровнем риска прогрессирования заболевания и выде- ляется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в приоритетную группу в контексте стратегии по искоре- нению туберкулеза (2), что отражено и в грузинской наци- ональной стратегии борьбы с туберкулезом. В последние годы в Грузии наблюдается значительное снижение уровня заболеваемости туберкулезом, однако страна по-прежнему имеет весьма высокие показатели в сравнении с другими государствами Европейского ре- гиона ВОЗ (66 случаев АТБ на 100 000 человек в 2017 г.) (1). Доля детей с АТБ составляет около 4%, то есть меньше половины совокупной оценки (6, 8), что может свиде- тельствовать о пробелах в диагностике и регистрации случаев ТБ у детей. Инструментом выявления людей, ин- фицированных ТБ, является прослеживание контактов. Национальные руководства по борьбе с ТБ, составленные по образцу рекомендаций ВОЗ по борьбе с латентной ту- беркулезной инфекцией (ЛТИ), рекомендуют назначать всем детям в возрасте младше пяти лет, бывшим в кон- такте с лицами, больными активной формой туберку- леза, курс начального лечения от ЛТИ – после исключе- ния АТБ. Если у нулевого пациента выявлен туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ- ТБ), решение о целесообразности терапии от ЛТИ при- нимает лечащий врач. Дети в возрасте младше пяти лет, бывшие в контакте с лицами, больными АТБ, получают соответствующее лечение только в случае подтверждения диагноза АТБ; протокол лечения зависит от результатов тестирования и от симптомов, выявленных во время об- следования (9). В случае с детьми в возрасте младше пяти лет применяется либо анализ высвобождения гамма-ин- терферона, либо экспресс-анализ на ТБ – в зависимости от наличия в стране соответствующих возможностей. Согласно результатам исследования, проведенного в Гру- зии с использованием данных о контактах взрослых лю- дей в течение однолетнего периода последующего на- блюдения, частота заболеваемости ЛТИ составляет 33%, АТБ – 3% (10). Другое выполненное грузинскими врачами исследование позволило сделать вывод о том, что рас- пространенность ЛТИ среди людей, бывших в контакте с нулевым пациентом, который имел в анамнезе небла- гоприятный исход лечения ТБ, значительно выше, чем тот же показатель в случае с благоприятным исходом лечения у нулевого пациента (11). Несмотря на то что практика прослеживания контактов в Грузии была зна- чительно оптимизирована, пробелы по-прежнему сохра- няются, особенно в том, что касается детей. Ранее дети не рассматривались в качестве целевой группы в контексте мер общественного здравоохранения, поскольку эти меры были главным образом направлены на заразных больных, среди которых дети встречаются редко. В Грузии работа с лицами, контактировавшими с больными ТБ, админи- стративно подразделяется на два направления: выявление контакта и клиническое ведение случая. Выявлением лиц, контактировавших с больными ТБ, занимается эпидеми- олог, рекомендуя им зарегистрироваться в противотубер- кулезном учреждении для последующего наблюдения. Соответствующей информацией располагает только чело- век, бывший в контакте, но не противотуберкулезное уч- реждение. В противотуберкулезном учреждении все кон- тактировавшие с больными ТБ лица регистрируются при прибытии на прием после получения направления от эпи- демиолога; при регистрации делается пометка о том, было ли начато лечение (электронная и бумажная версии меди- цинской карты). Если у бывшего в контакте лица диагно- стируется АТБ, его данные также вносятся в электронный реестр больных ТБ. Эти программы реализуются разными организациями и напрямую между собой не связаны. То есть соотношение числа бывших в контакте лиц, находя- щихся под эпидемиологическим наблюдением, и диагно- стированных случаев ЛТИ и АТБ остается неизвестным. Цель настоящего исследования заключается в иденти- фикации и определении характеристик контактов детей с больными АТБ в Тбилиси, Грузия, с учетом пациентов, явившихся на контрольный прием по получении направ- ления от эпидемиолога и начавших курс лечения от ЛТИ и АТБ. Кроме того, в задачи исследования входит выяв- ление факторов риска применительно к пациентам, на- блюдение которых невозможно в связи с утерей контакта («потерянные для наблюдения» – ПДН). МЕТОДЫ ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Ретроспективное когортное исследование заключалось в изучении всех семей с детьми и всех случаев тесного контакта детей с пациентами с АТБ. КЛИНИЧЕСКАЯ БАЗА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование проводилось в Тбилиси, столице Грузии. В Грузии контроль над туберкулезным эпидемическим процессом находится в ведении Министерства труда, здравоохранения и социальной защиты, обеспечива- ющего бесплатную помощь в рамках Национальной программы по борьбе с туберкулезом и в соответствии 454 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA с рекомендациями ВОЗ. Все пациенты с АТБ заносятся в национальную электронную базу данных по эпиднад- зору за ТБ и ведению клинических случаев Националь- ного центра туберкулеза и легочных заболеваний. Про- слеживание контактов с ТБ выполняется Национальным центром контроля и профилактики заболеваний и обще- ственного здравоохранения, в котором ведется отдельная электронная база данных лиц, контактировавших с боль- ными ТБ. На момент выполнения исследования просле- живание контактов проводилось по нулевым пациентам с туберкулезом легких, у которых при микроскопии маз- ка мокроты были обнаружены кислотоустойчивые бакте- рии. Согласно прежним рекомендациям, заразным счи- тался только туберкулез с бактериовыделением, однако с 2017 г. отслеживание контактов ведется по всем нулевым пациентам с легочным ТБ независимо от результатов их бактериоскопии. ПОПУЛЯЦИЯ И ПЕРИОД ИССЛЕДОВАНИЯ В популяцию исследования вошли все дети в возрасте младше 15 лет, зарегистрированные в электронной базе данных по контактам с ТБ Национального центра кон- троля и профилактики заболеваний и общественного здравоохранения в Тбилиси с января 2015 г. по декабрь 2016 г. Дети, идентификационный номер которых отсут- ствовал в реестре, были исключены из исследования. СБОР ДАННЫХ, ИСТОЧНИКИ И СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Список лиц, контактировавших с больными ТБ (источ- ник – база данных по контактам с ТБ Национального цен- тра контроля и профилактики заболеваний и обществен- ного здравоохранения), сравнивался со списками лиц, явившихся на контрольный прием (источники – элек- тронная база данных по случаям АТБ Национального центра по туберкулезу и легочным заболеваниям и жур- налы контактов в противотуберкулезных учреждениях (в бумажном виде), куда вносятся в том числе лица, ко- торые контактировали с больными ТБ, но у которых впо- следствии не был диагностирован АТБ). Сравнение этих списков производилось по уникальным национальным идентификационным номерам. Собранные данные включали в себя идентификационный номер, возраст лица, с которым имел место контакт, сим- птомы (кашель, повышенная температура, потеря веса, ночная потливость, боли в груди, пальпируемые лимфа- тические узлы), лекарственную чувствительность нулево- го пациента, сведения о получении лечения от АТБ и ЛТИ. В процессе анализа производился расчет: 1) доли контак- тировавших с ТБ лиц, явившихся на контрольный осмотр по направлению эпидемиолога; 2) доли контактировав- ших с ТБ лиц с диагностированным АТБ, явившихся на контрольный прием по получении направления от эпиде- миолога; 3) числа начавших получать лечение от ЛТИ де- тей в возрасте младше пяти лет по отношению к общему числу детей, явившихся на контрольный прием по полу- чении направления от эпидемиолога. Кроме того, мы про- анализировали факторы риска, связанные с пациентами, потерянными для наблюдения после направления в про- тивотуберкулезное учреждение, относительно всех лиц, контактировавших с больными ТБ. К факторам риска были отнесены лекарственная чувствительность нулевого паци- ента, возраст и симптомы. Мы рассчитали общий коэффи- циент риска и 95-процентный доверительный интервал. Для расчета скорректированного относительного риска был применен многовариантный регрессионный анализ. СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА Разрешение на проведение исследования было выдано Национальным центром контроля и профилактики забо- леваний и общественного здравоохранения. На местном уровне одобрение этической составляющей получено от Экспертного совета по этике Национального центра кон- троля и профилактики заболеваний и общественного здравоохранения. Подтверждение отсутствия претензий этического характера было также получено от Комитета ВОЗ по этике научных исследований. РЕЗУЛЬТАТЫ Методом бивариантного анализа мы установили, что в об- щей сложности в Тбилиси было выявлено 679 детей, кон- тактировавших с больными активными формами тубер- кулеза. Из них 85 детей были исключены из исследования ввиду отсутствия идентификационных номеров; в конеч- ном счете в анализ были включены данные 594 детей. Эта выборка насчитывала 139 (23%) детей в возрасте младше пяти лет и 455 (77%) – в возрасте 5–14 лет. Только у 18 детей (3%) на момент выявления контакта наблюдался один или несколько симптомов. Что касается нулевых пациентов, у 20% был выявлен МЛУ-ТБ, у 73% – лекарственно-чув- ствительный ТБ и у остальных 7% данные о чувствитель- ности к лекарственным препаратам отсутствовали. Методом многовариантного анализа мы установили, что только 86 (15%) контактировавших с ТБ детей встали на ОТСЛЕЖИВАНИЕ КОНТАКТОВ ДЕТЕЙ С БОЛЬНЫМИ ТБ 455 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ диспансерный учет в противотуберкулезном учреждении для дальнейшей оценки их состояния врачом. В младшей возрастной группе, т. е. среди детей в возрасте 0–5 лет, доля явившихся на контрольный прием и зарегистриро- ванных детей была примерно такой же (21 (15%)), восемь (38%) детей получали лечение от ЛТИ и ни один ребенок не был направлен на лечение от АТБ. Из остальных 62% только у 20% причиной отсутствия лечения был МЛУ-ТБ у их нулевого пациента. В старшей возрастной группе, т. е. среди детей в возрасте 5–14 лет, 65 (14%) явились на контрольный прием и были зарегистрированы; двое (3%) получали лечение от ЛТИ и двое (3%) получали лечение от АТБ (рисунок 1). Ни по одному из проанализированных факторов риска не было выявлено значимой связи с ПДН – ни при бивари- антном, ни при многовариантном анализе. РИСУНОК 1. СХЕМА ПЕДИАТРИЧЕСКИХ КОНТАКТОВ В 2015–2016 ГГ., ТБИЛИСИ, ГРУЗИЯ Дети, контактировавшие с ТБ в Тбилиси (n=697) Популяция исследования (n=594) Зарегистрированы для наблюдения (n=86) Лечение от ЛТИ (n=8) Лечение от ЛТИ (n=2) Лечение от АТБ (n=0) Лечение от АТБ (n=2) <5 лет (n=139) <5 лет (n=21) 5–14 лет (n=65) >5 лет (n=455) Пациенты, исключенные из анализа: Отсутствие ид. номера (n=85) ОТСЛЕЖИВАНИЕ КОНТАКТОВ ДЕТЕЙ С БОЛЬНЫМИ ТБ 456 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 1. ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С УТРАТОЙ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ДЕТЕЙ, НАПРАВЛЕННЫХ В ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ, ТБИЛИСИ, 2015–2016 ГГ. (N=594) Переменная Общее n (%) Неявка на КП n (%) КП n (%) Отношение шансов ДИ 95% Значение р Чувствительность к лекарственным препаратам Лекарственно чувствительный 435 (73%) 376 (74%) 59 (69%) 1,39 [0,81; 2,41] 0,232 МЛУ 117 (20%) 96 (19%) 21 (25%) 1 Нет сведений 42 (7%) 36 (7%) 6 (7%) – Возраст Младше 5 139 (24%) 118 (23%) 21 (25%) 0,94 [0,55; 1,6] 0,809 5–14 455 (77%) 390 (77%) 65 (76%) 1 Симптомы Более 1 симптома 576 (97%) 491 (97%) 85 (99%) 0,34 [0,01; 2,23] 0,494 Менее 1 симптома 18 (3%) 17 (3%) 1 (1%) 1 Возраст (средний +/− СКО) 8,32 (+/− 4,46) 8.42 (+/− 4,51) 7.72 (+/− 4,13) 0,7 (+/− 0,49) [−0,27; 1,66] 0,156 (0,136) Легенда: КП – контрольный прием МЛУ – множественная лекарственная устойчивость Симптомы = кашель, повышенная температура, потеря веса, ночная потливость, боль в груди, лимфаденопатия Общее n – общее число выявленных детей, контактировавших с больными ТБ Неявка на КП n – число контактировавших с ТБ детей, не явившихся на контрольный прием по получении направления от эпидемиолога КП n – число контактировавших с ТБ детей, явившихся на контрольный прием по получении направления от эпидемиолога ДИ – доверительный интервал СКО – среднеквадратическое отклонение ОБСУЖДЕНИЕ Из 594 детей, контактировавших с больными ТБ, мы идентифицировали только 15% явившихся на контроль- ный прием по получении направления от эпидемиолога; анализировались обе возрастные группы: дети младше пяти лет и дети старше пяти лет. Мы не выявили сколь- ко-нибудь значимых факторов риска по ПДН. В младшей группе только 38% начали лечение – все от ЛТИ. В стар- шей возрастной группе продолжили начатое лечение 6%: 3% от АТБ и 3% от ЛТИ. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что очень малое число детей, получивших направление от эпидемиолога, явились на контрольный прием в противо- туберкулезное учреждение. Аналогичное исследование, проведенное в Уганде, также выявило неадекватно низкое число контактировавших с ТБ лиц из группы высокого риска (дети младше пяти лет, лица с ВИЧ-положитель- ным статусом и др.), явившихся на контрольный прием по получении направления от эпидемиолога (20%) (12). Ско- рее всего, это объясняется плохо налаженным монито- рингом и отсутствием координации между различными структурами, участвующими в эпиднадзоре за ТБ. За ре- гистрацию (постановку на учет) в противотуберкулезном учреждении несет ответственность сам контактировав- ший с ТБ человек: такая регистрация является условием контрольного приема после направления в противоту- беркулезное учреждение. Кроме того, общедоступная ин- формация в этой сфере не всегда дает адекватное пред- ставление о существующем положении дел – в частности, о том, что дети сегодня находятся в группе повышенного риска инфицирования. На вышеописанные симптомы при обследовании жаловались лишь 3% контактировав- ших с ТБ детей, однако следует помнить, что у детей АТБ может протекать с атипичными симптомами (1). Уровень детской заболеваемости ТБ в Грузии составляет менее по- ловины того показателя, который фигурирует в оценках ВОЗ, что может свидетельствовать о пробелах в диагно- стике ТБ у детей. Это означает, что нам необходимы сроч- ные меры по усовершенствованию организации диспан- серного наблюдения за этой уязвимой группой контактов после того, как эпидемиолог направляет их в противоту- беркулезное учреждение. ОТСЛЕЖИВАНИЕ КОНТАКТОВ ДЕТЕЙ С БОЛЬНЫМИ ТБ 457 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ В связи с повышенным риском прогрессирования заболе- вания у детей, в подготовленных ВОЗ и национальными органами здравоохранения руководствах рекомендуется лечение всех детей младше пяти лет, бывших в контакте с больными любой формой ТБ, будь то АТБ и ЛТИ; режи- мы лечения должны определяться симптомами и объек- тивными признаками. Единственным исключением явля- ются ситуации, когда у нулевого пациента диагностирован МЛУ-ТБ: в таком случае лечение от ЛТИ назначается (или не назначается) по усмотрению лечащего врача. Однако в исследованной нами когорте лишь 38% детей начали по- лучать лечение от ЛТИ. Из остальных 62% только у 20% от- сутствие лечения объясняется диагностированным МЛУ- ТБ у нулевого пациента. На момент обследования только 3% детей имели вышеописанные симптомы и лишь треть из них явились на контрольный прием по получении на- правления от эпидемиолога. К сильным сторонам нашего исследования можно отнести прежде всего обширную пе- диатрическую когорту и соответствие принципам STROBE («Повышение качества отчетности обсервационных иссле- дований в эпидемиологии») (13). Основным ограничиваю- щим фактором был ретроспективный характер сбора дан- ных и отсутствие идентификационных номеров. В результате исследования были выявлены программные недостатки действующей системы контроля за контакта- ми детей с туберкулезными больными, а значит – обеспе- чена возможность определения мер по исправлению су- ществующей ситуации. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Грузия, по всей видимости, не следует рекомендациям на- ционального уровня в отношении постановки на диспан- серный учет и лечения всех детей младше пяти лет, быв- ших в контакте с ТБ. Настоящее исследование показало, что из 594 детей младше 15 лет (как младшей, так и стар- шей группы) только 15% явились на контрольный прием по получении направления от эпидемиолога. Никаких факторов риска выявлено не было. Серди детей младше пяти лет 38% получали лечение – все от латентной тубер- кулезной инфекции. Столь малый процент детей, явив- шихся на контрольный прием по получении направления от эпидемиолога (притом что дети входят в группу повы- шенного риска развития заболевания), свидетельствует о необходимости принятия незамедлительных мер. Выражение признательности: Авторы настоящей ста- тьи выражают признательность партнерам по борьбе с туберкулезом из Национального центра контроля и профилактики заболеваний и общественного здра- воохранения и Национального центра по туберкулезу и легочным заболеваниям за помощь в определении во- просов исследования и предоставлении необходимой для исследования информации. Мы также выражаем благодарность секретариату Европейской исследова- тельской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) в Евро- пейском региональном бюро ВОЗ за организацию обу- чающего курса по структурированным операционным исследованиям (SORT-TB) для шести стран Восточной Европы при поддержке регионального партнерского проекта АМР США – ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Восточной Европе. Программа SORT-TB была адапти- рована к восточноевропейскому контексту курса Ини- циативы по проведению структурированных операци- онных исследований и подготовки специалистов (SORT IT), проводимого в рамках Специальной программы по научным исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней (TDR). Источники финансирования: Настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия Соединенных Штатов Америки (АМР США). Фи- нансирующая сторона не принимала никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, принятии решения о публикации и подготовке рукописи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global Tuberculosis Report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/274453/9789241565646-eng.pdf). 2. Shingadia D, Novelli V. Diagnosis and treatment of tuberculosis in children. Lancet Infect Dis. Oct; 2003 3(10):624–32. doi: 10.1016/s1473-3099(03)00771-0. 3. Newton SM, Brent AJ, Anderson S, Whittaker E, Kampmann B. Paediatric tuberculosis. Lancet Infect. Dis. 2008; 8: 499– 510. doi: 10.1016/S1473-3099(08)70182-8. 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 10 декабря 2019 г. ОТСЛЕЖИВАНИЕ КОНТАКТОВ ДЕТЕЙ С БОЛЬНЫМИ ТБ 458 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 4. Marais BJ. Tuberculosis in children. J Paediatr Child Health. 2014;50:759–67. doi: 10.1056/NEJMra1008049. 5. Beyers N, Gie RP, Schaaf HS, Van Zyl S, Talent JM, Nel ED et al. A prospective evaluation of children under the age of 5 years living in the same household as adults with recently diagnosed pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. Feb; 1997 1(1):38–43. 6. Roadmap Towards Ending TB in children and adolescents. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who. int/tb/publications/2018/tb-childhoodroadmap/en/). 7. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019. All country profiles, 2017 data. European Centre for Disease Prevention and Control. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://ecdc.europa.eu/en/publications- d a t a / t u b e rc u l o s i s - s u r ve i l l a n c e - a n d - m o n i to r i n g - europe-2019). 8. Данные стран по туберкулезу: Грузия, 2018 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018 (https:// www.who.int/tb/country/data/profiles/ru/). 9. Обновленное сводное руководство по программному ведению случаев латентной туберкулезной инфекции. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018 (https://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/312059/9789245550235-rus.pdf?ua=1). 10. Baliashvili D, Kempker RR, Blumberg HM, Kuchukhidze G, Merabishvili T, Aslanikashvili A et al. A population-based tuberculosis contact investigation in the country of Georgia. Public Health Action. 2018 Sep 21; 8(3): 110–117. doi: 10.5588/pha.18.0024. 11. Chakhaia T, Magee MJ, Kempker RR, Gegia M, Goginashvili L, Nanava U et al. High Utility of Contact Investigation for Latent and Active Tuberculosis Case Detection among the Contacts: A Retrospective Cohort Study in Tbilisi, Georgia, 2010–2011. PLoS ONE 9(11): e111773. doi:10.1371/journal. pone.0111773. 12. Armstrong-Hough M, Turimumahoro P, Meyer AJ, Ochom E, Babirye D, Ayakaka I et al. Drop-out from the tuberculosis contact investigation cascade in a routine public health setting in urban Uganda: A prospective, multi-center study. PLoS One. 2017;12(11):e0187145. doi:10.1371/journal. pone.0187145. 13. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet 2007; 370: 1453–1457. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61602-X. n ОТСЛЕЖИВАНИЕ КОНТАКТОВ ДЕТЕЙ С БОЛЬНЫМИ ТБ 459 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ORIGINAL RESEARCH A cross-sectional study of the turnaround time of Armenia’s national tuberculosis programme laboratory services in 2017–2018 Eduard Kabasakalyan1, Karapet Davtyan2, Alvard Mirzoyan1, Viktorya Cholakyans1, Ruzanna Grigoryan5 Ramona Groenheit3, Katrina Hann4, Soudeh Ehsani2, Lusine Kocharyan1 1 National Tuberculosis Control Centre, Abovyan, Armenia 2 WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 3 WHO Supranational Reference Laboratory for Tuberculosis, Public Health Agency of Sweden, Stockholm, Sweden 4 Sustainable Health Systems, Freetown, Sierra Leone 5 Tuberculosis Research and Prevention Centre NGO, Yerevan, Armenia Corresponding author: Eduard Y. Kabasakalyan (email: eduard.kabasakalyan@gmail.com) ABSTRACT Context: The rapid diagnosis of presumptive tuberculosis (TB) in patients is vital in the fight against the disease. The overall turnaround time (TAT) of the laboratory investigation as well as its individual components can serve as crucial indicators of the standard of TB diagnostic services. Objectives: To evaluate the overall TAT of the Armenian TB diagnostic service in 2017–2018, to assess factors associated with delays within the diagnostic process and to compare TATs before and after the introduction of the rapid diagnostics tool GeneXpert MTB/Rif Ultra. Methodology: A cross-sectional study based on 7307 samples from the National Reference Laboratory electronic database and paper-based registers from regional laboratories from September 2017 to December 2018. Results: The mean overall TAT was 2.5 days, with microscopy, GeneXpert testing and reporting TATs at 0.2, 1.3 and 1.1 days, respectively. Following the introduction of GeneXpert Ultra in September 2018, the testing TAT decreased by 23%. Despite this reduction, the overall TAT actually increased from 2.5 to 3.1 days in this period as a result of increases in reporting TATs, which are heavily dependant on a vehicle transportation system. Conclusion: The introduction of rapid TB diagnostic tools in Armenia, should be accompanied by the introduction of equally efficient systems for the reporting of results to clinicians, such as an electronic TB database, in order to substantially reduce the time to initiate appropriate treatment and improve the overall TB situation. Keywords: TUBERCULOSIS, DIAGNOSTICS, GENEXPERT ULTRA, DELAY, TURNAROUND TIME, ARMENIA BACKGROUND Tuberculosis (TB) is the leading infectious cause of mortality worldwide, causing 1.5 million deaths in 2018, with a third of these attributable to multidrug resistant (MDR) TB cases (1). In Armenia, despite the significant success of the National TB Programme (NTP), as of 2018 the rate of TB (31 per 100 000 population) and MDR-TB (8.2 per 100 000 population) remain high and need to be further controlled (2). A comparison of treatment initiation times in MDR-TB patients showed that a rapid diagnosis can be essential in successfully fighting TB; directly reducing morbidity and mortality of patients as well as decreasing overall transmission within communities (3). Rapid molecular diagnostic methods allow for accurate diagnosis of TB and drug resistance and provide results within a few hours, compared to the gold-standard culture method, which can take anywhere between two and eight weeks. Therefore, they substantially reduce the time taken to initiate suitable treatment (4). In 2011 WHO endorsed Cepheid’s GeneXpert technology with a GeneXpert MTB/Rif cartridge (Xpert) (5) for the rapid molecular based diagnosis of TB. Armenia had already introduced the Genotype MTBDRplus in 2010 for the rapid diagnosis of TB and the introduction of 460 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES Xpert, which additionally allows for the detection of rifampicin resistance, followed in 2013 (6, 7). Following the introduction of Xpert in Armenia, the NTP indicated positive trends in timely TB diagnosis and treatment initiation (8). Cepheid then introduced a second generation of GeneXpert- based TB diagnosis technology in 2017 – the GeneXpert MTB/Rif Ultra cartridge (Xpert Ultra) (9–11), which has a 5% increased sensitivity compared to the older version, allowing for the identification of additional TB cases, despite a 3% loss of specificity. The turnaround time (TAT) for Xpert Ultra is 67–80 minutes, making it almost twice as fast as its predecessor (6, 9, 12, 13). Since September 2018 the Armenian NTP has successfully managed to incorporate one Xpert Ultra system into routine TB diagnostics at the National Reference Laboratory (NRL) to improve TB case detection, which, due to diagnostic algorithms, is particularly effective in the diagnosis of extrapulmonary TB cases, children and people living with HIV (14). While the improvement in testing TAT with Xpert Ultra is clear, there is no data on how the incorporation of Xpert Ultra into the Armenia NTP has affected program performance (6, 10). Potential bottlenecks affecting overall TAT (the time from a sample analysis request to communication of results back to the clinician), include factors not only associated with testing TAT, but also with sample collection, transportation and result communication (15–18). The overall TAT of the diagnostic processes in Armenia has not been previously assessed, neither in the context of Xpert or Xpert Ultra. Therefore, this study aims to evaluate the overall TAT of the Armenian TB diagnostic service in 2017–2018, assess factors associated with TAT delays within the diagnostic process and compare TATs before and after the introduction of Xpert Ultra to the NRL. METHODS STUDY DESIGN This was a cross-sectional study using routinely collected electronic and paper-based data available from the TB NRL and peripheral TB laboratories. STUDY SETTING General settings: Armenia is a mountainous upper-middle income country, which is divided into 11 administrative regions. The population of Armenia is about 3 million, with approximately 30% of people living below the poverty line (19–21). In 2006, following WHO recommendations, the Armenian NTP expanded the basic package of services to provide countrywide, free of charge TB diagnostic and treatment services (8–14). The NTP is run by the Ministry of Health of the Republic of Armenia through the National Tuberculosis Control Centre (NTCC). TB diagnostic algorithm and laboratory network: TB diagnosis in Armenia is based on the National TB diagnostic algorithm approved by the Ministry of Health, which is in compliance with WHO recommendations (4, 22). Briefly, TB diagnosis is performed through smear microscopy, followed by Xpert (or Xpert Ultra). In addition, as required by the algorithm, cultures on liquid and solid media are carried out on samples as are Line Probe Assay tests if samples are smear-positive or positive based on the Xpert (or Xpert Ultra) report(9). These tests are carried out in a network of laboratories comprising the NRL, 14 TB peripheral microscopy laboratories, and 10 regional microscopy laboratories that are also equipped with Xpert machines. These microscopy laboratories are distributed throughout the country including in the penitentiary system. The NRL is currently the only facility with Xpert Ultra. Culture-based and molecular based (with the exception of the Xpert technique) diagnosis of first- and second-line drug resistance of TB strains are centralized in the NRL. TB SAMPLE TRANSPORTATION SYSTEM Samples are collected either directly at the laboratory location or at designated sputum collection points (SCPs) in outpatient centres. A transportation system using vehicles is used to transport sputum samples from these SCPs to peripheral laboratories, regional laboratories or directly to the NRL in regions that lack laboratory capacity. The same system also transports samples between peripheral laboratories and the NRL for Xpert testing. The laboratories and SCPs based in Yerevan, the capital city, can request a transportation vehicle three times per week, while laboratories and collection points based in the other 10 regions of Armenia can only request a transportation vehicle twice per week to transfer samples to the NRL. The same vehicles are used to distribute the paper-based results across the sample collection network, and, therefore result delivery occurs at the same frequency (see Box 1). Testing that occurs in regional laboratories does not require the use of the transport system if the SCP is located within the facility and therefore the overall TAT for samples processed at these locations equal less than one day. DATA COLLECTION AND ANALYSIS Data from all presumptive TB patients between September 2017 and December 2018 were extracted from the NRL 461 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES internal electronic database and paper-based laboratory result distribution registers. Data included sociodemographic and clinical characteristics as well as the dates of sample request, sample delivery to Xpert laboratory, sample testing and result reporting to the clinician (Table 1). Overall TAT was defined as the duration between the sample analysis request from the clinician and the clinician receiving back the result. This time period was then subdivided into microscopy TAT (sample request to a microscopy test result) and GeneXpert TAT (microscopy test result to GeneXpert test result), which together comprised the testing TAT, as well as the reporting TAT (GeneXpert test result to the clinician receiving the Gene Xpert result) (see Box 1). For the purpose of this study, samples with an overall TAT of more than three days were defined as delayed samples whereas those with an overall TAT equal to or less than three days were considered non-delayed. The statistical analysis was conducted using the EasyStat online statistical platform https://easystat.app/ (23). Chi- squared tests and t-tests were used to test the differences in proportions and means in different groups, respectively. The level of significance was set at 5%. In order to compare the above defined TATs before and after the introduction of Xpert Ultra in September 2018, samples processed at the NRL and the peripheral/regional laboratories of Armenia in the periods of September 2017 – August 2018 and September – December 2018 were compared, with the process, systems, procedures and guidelines otherwise unchanged. It should be noted that the TATs for laboratories outside of the NRL were effectively equal to zero days, so any changes observed are primarily related to those of the NRL. ETHICAL APPROVAL The study protocol was approved locally by the Institutional Review Board of the Center of Medical Genetics and Primary Health Care of Armenia. An ethical exemption was also obtained from the WHO Research Ethics Review Committee. The need for informed consent was waived. RESULTS Overall 7307 samples of presumptive TB cases were analysed from September 2017 to December 2018 and comprised the study population. Overall, the male to female gender ratio was 4.4:1, the average age was 46.8 and the overall pulmonary to extrapulmonary TB ratio was 7.9:1. The detailed sample characteristics are presented in Table 1. The mean overall TAT for all samples between September 2017 and December 2018 was 1.8 (SD ±2.2) days, with the mean microscopy TAT at 0.2 (SD ±0.6) days, GeneXpert TAT at 0.9 (SD ±1.2) days and reporting TAT at 0.7 (SD ±1.6) days. Overall, 82% of samples were processed within 3 days and therefore classified as non-delayed. Of the remaining 18%, the delays ranged anywhere between the minimal 4 days up to 22 days, but almost all delays (98.3%) were at seven days or less (Fig. 1). There was no difference in the gender distribution of patients whose samples were delayed compared to those whose were not, however, patients whose samples were delayed were found to be significantly, albeit marginally, older than their non-delayed counterparts (46.3 (SD ±18.6) years and 48.9 (SD ±18.7) years, respectively). The percentage of TAT delays differed depending on the region the sample originated from, ranging from 9.7% in the Lori region to 23.4% in the capital and reference region, Yerevan. Yerevan had statistically significantly longer overall TAT than five other regions (Fig. 2). The likelihood of a delayed overall TAT was 17 times higher if the sample was processed at the NRL than if it was tested in regional laboratories from September 2017 – December 2018 (CI=13.5-22.5, P<0.01). Additionally, the odds of a delayed overall TAT was 2.6 times higher in pulmonary cases than in extrapulmonary cases (CI=2.0-3.3, P<0.01) and 40% higher among the samples with TB negative results compared to those with positive results (OR=1.4, CI=1.1-1.8, P<0.01). In order to compare TATs before and after the introduction of Xpert Ultra in September 2018, the TATs of samples processed in TB laboratories and in the NRL in the periods of September 2017 – August 2018 and September – December 2018 were extracted for additional analysis. Despite the introduction of the Xpert Ultra with its reduced running time, overall TAT delays increased from 2.5 days in 2017 to 3.1 days in this period in 2018 (P<0.01) (Table 2). This increase was associated with delays in reporting TAT, which increased from 1.1 (SD±1.58) to 2.0 (SD±2.92) days (P <0.01)). As expected, the GeneXpert TAT did decrease (1.3 (SD±1.26) to 1.0 (SD±1.01) day (p<0.01) and there was no change in the microscopy TAT with the introduction of Xpert Ultra. DISCUSSION We undertook the first evaluation of overall TAT of the TB diagnostic services of the Armenian NTP. Recommended laboratory testing TAT benchmarks are set by WHO, but 462 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA these focus solely on testing TAT. We were able to assess the overall TAT, which included both testing and reporting times as well as their components, and studied them separately. This allowed for the operational aspects of the TB diagnosis system to be more widely captured. We found that the largest number of delays, accounting for almost a quarter of all cases, was found for samples originating from the capital city, Yerevan. This is likely to be due to the overwhelming number of samples received by the NRL for analysis. Outside of the capital, the diagnostic burden is shared by the 10 regional laboratories equipped with Xpert machines, but in Yerevan five out of seven laboratories do not have an Xpert system so samples are being sent to the NRL, which is also receiving samples from SCPs and other peripheral laboratories. This is in line with our findings that overall TAT delays were dramatically longer in the NRL compared to regional laboratories. In order to cater for the higher diagnostic needs in Yerevan the vehicle transporting both the samples and results generally operates three times a week compared to the twice a week frequency in the regions. However, this frequency was temporarily decreased following the new assignment of NTCC management staff in 2018. Our results here highlight that any interventions to improve the turnaround times of TB diagnostic services, should initially prioritize the capital city region. The Xpert Ultra was introduced into the NRL in September 2018 to increase the precision of the laboratory services, with the Xpert method introduced in some regional laboratories to decrease the time-to-detection of TB. As expected, in comparing testing TATs before and after the introduction of Xpert Ultra we observed a reduction of around a quarter. However, this reduction was insufficient to decrease overall TAT and in fact observed a reversing trend, with the overall TAT for the NRL increasing from 2.5 days in 2017 to 3.1 days in the final 3 months of 2018. This increase was shown to be the result of growing delays in reporting TAT, which increased to 2 days from 1.1 days over this period, which are likely to be due the reductions in transportation frequency. Supporting this, we observed a lower overall TAT for extrapulmonary TB cases compared to their pulmonary equivalents. Extrapulmonary TB patients are primarily cared for at the National TB Control Centre, which is adjacent to the NRL and therefore no additional time is required for transporting samples to the NRL and results back to the clinicians. In addition, we also observed a higher overall TAT for TB negative cases than those that were positive. This could be attributed to the fact that clinicians receive scanned copies of the paper-based results via email for positive cases in addition to receiving the originals through the transport delivery system, but this is time-demanding for laboratory staff and therefore negative results are only sent out via the vehicle transport system. This is not ideal as despite the priority of treating TB in positive cases in order to reduce the spread of TB in society, presumptive TB patients are sometimes started on first-line TB treatment prior to a laboratory-based diagnosis, therefore, the sooner that negative sample results are reported to the physician, the sooner appropriate action can be taken and a differential diagnosis process can begin. However, in any case, this again highlights the sample transportation system as the limiting factor in clinicians receiving results. There are important policy and practice implications stemming from the study findings. Although the recently implemented Xpert Ultra allows for a reduced testing TAT for TB, the reporting TAT remains a primary concern in the rapid receipt of diagnostic results by clinicians. The vehicle- based transportation system of results, which is not capable of operating in line with the high TB diagnostic needs of the country needs modernizing, especially in Yerevan, so that the investment in the modern diagnostic systems is worthwhile. There are indeed plans to introduce two more Xpert Ultra systems into the TB laboratory network in 2020, but our results indicate that patients might not benefit from these additions unless improvements to the result delivery system are also made. We believe that an electronic-based laboratory or health information system could easily and effectively connects all TB clinicians to a united information network and make the immediate reporting of all results possible. The implementation of such an electronic system would substantially reduce reporting and overall TAT and the number of delays as a result of a reliance on the physical transportation of paper-based results throughout Armenia. This study adhered to the STROBE guidelines for the reporting of observational studies (24), and the data were collected from a routine setting, meaning that the study is likely to reflect operational reality, although some data were not validated with double entry, which could increase the level of error. This study is also limited by the information within the database and could therefore be expanded with the addition of more variables that also may contribute to TAT delays, such as the drug sensitivity level of each TB case and the collection frequency of each specific laboratory. Furthermore the three- day cut-off for a sample being referred to as delayed was chosen based on our own expectations of how the system should function. More work should be done to ascertain how and at what point the delay of a sample becomes detrimental to both the patient and society. TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES 463 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ In conclusion, the introduction of rapid TB diagnostic tools in Armenia, need to be accompanied by the introduction of equally efficient systems in the reporting of results to clinicians in order to substantially reduce the time to initiate appropriate treatment and improve the TB situation in Armenia. Acknowledgements: The authors thank the National TB Control Centre of Armenia for defining the research questions and providing data for this study and the secretariat of the European TB Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the United States Agency for International Development (USAID)-WHO regional partnership project to End TB in eastern Europe (RP). The SORT-TB curriculum was an adaptation of the SORT IT course of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases made for the eastern European context. We would also like to express thanks to the staff of the National TB Control Centre and National TB reference laboratory, especially to microbiologist N. Petrosyan, laboratory technicians A. Gasparyan, A. Martirosyan and M. Gulbandyan, and registrars A. Melkonyan, S Gharibyan and H. Hovhannisyan, to the support staff at the NRL for their uninterruptable and quality work during the time of data collection, and all staff that facilitated organization: European TB research Secretariat WHO Regional Office for Europe, led by Dr. Masoud Dara and supported by Dr. Andrei Dadu. Sources of funding: This study was funded by United States Agency for International Development. The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. BOX 1. DETAILED DESCRIPTION OF ACTIVITIES PERFORMED DURING EACH SPECIFIC TURNAROUND TIME OF THE ARMENIAN TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICE, SEPTEMBER 2017 – DECEMBER 2018 Turnaround time* Activities performed during the specified TAT period Additional notes Ov er al l T AT Te st in g TA T M ic ro sc op y TA T Sample request by clinician Requests are made by filling out the laboratory request form TB-05 Sample collection from patient Samples are taken in TB care facilities or in laboratories Pick up of sample from the clinician and delivery to the microscopy laboratories (peripheral, regional or NRL) Delivery is performed by the transportation system or directly by patients, with a delivery time of <72 hours in cold chain storage Microscopy testing, and registration of result and analysis date Results are registered in the paper-based TB-06 form Ge ne Xp er t TA T Delivery of sample for GeneXpert analysis to a regional TB laboratory or NRL If the microscopy laboratory is equipped with GeneXpert, the GeneXpert TAT is assumed to be 0. Results are registered in paper-based TB-06 formGeneXpert testing and registration of result and analysis date Re po rt in g TA T Pick up request for paper-based microscopy and GeneXpert results (TB-06 form) Vehicle transfer of results Delivery of results to TB doctors Delivery is performed by the sample transportation system If the TB outpatient centre includes a TB microscopy and GeneXpert laboratory the reporting TAT is assumed to be 0. * We defined overall TAT in days TAT – overall turnaround time (time of test request to communication of results to the clinician) TB – Tuberculosis TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES 464 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 1. FACTORS ASSOCIATED WITH OVERALL TURNAROUND TIMES AND ITS COMPONENTS OF THE ARMENIAN TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES, SEPTEMBER 2017–DECEMBER 2018 Characteristics Total n=7307 ≤ 3 days n=5954 More than 3 days n=1353 OR/Mean Difference 95% CI P value* Gender (n,%) Female Male 1350 (18.5) 1087 (18.3) 263 (19.4) 1.1 [0.9, 1.3] 0.31 5957 (81.5) 4867 (81.7) 1090 (80.6) 1 Age (mean (±SD)) 46.8 (±18.6) 46.3 (±18.6) 48.9 (±18.7) 2.6 (±0.6) [1.1, 3.7] <0.01 Type of TB (n,%) Pulmonary Extrapulmonary 6485 (88.8) 5204 (87.4) 1281 (94.7) 2.6 [2.0, 3.3] <0.01 822 (11.2) 750 (12.6) 72 (5.3) 1 Year (n,%) 2017 2018 3573 (48.9) 2870 (48.2) 703 (52.0) 1.2 [1.0, 1.3] 0.01 3734 (51.1) 3084 (51.8) 650 (48.0) 1 Detection of TB GeneXpert (n, %) MTB detected MTB not detected Trace 552 (7.6) 474 (8.0) 78 (5.8) 1 - - 6733 (92.1) 5461 (91.7) 1272 (94.0) 1.4 [1.1, 1.8] <0.01 22 (0.3) 19 (0.3) 3 (0.2) 1 [0.3, 5.6] 1 GeneXpert (n, %) NRL Regional 4480 (61.3) 3191 (53.6) 1289 (95.3) 17 [13.5, 22.5] <0.01 2827 (38.7) 2763 (46.4) 64 (4.7) 1 TAT of microscopy (mean (±SD)) 0.2 (±0.6) 0.1 (±0.4) 0.4 (±1.1) 0.3 (±0.03) [0.2, 0.4] <0.01 TAT of GeneXpert (mean (±SD)) 0.9 (±1.2) 0.6 (±0.8) 2.2 (±1.6) 1.7 (±0.1) [1.6, 1.7] <0.01 TAT of reporting (mean (±SD)) 0.7 (±1.6) 0.3 (±0.6) 2.8 (±2.6) 2.5 (±0.1) [2.4, 2.6] <0.01 Overall TAT (mean (±SD)) 1.8 (±2.2) 1 (±1.0) 5.4 (±2.1) 4.5 (±0.1) [4.4, 4.6] <0.01 Overall TAT – overall turnaround time (time of test request to communication of results to the clinician), SD – standard deviation, OR – odds ratio, CI – confidence interval, TB – tuberculosis, MTBC – mycobacterium tuberculosis complex, NRL – National Reference Laboratory, Testing TAT – (comprised of both microscopy and Xpert components) time from sample request by clinician to documentation of Xpert and microscopy results Testing TAT, microscopy – time from sample request by clinician to documentation of the microscopy test results; Testing TAT, GeneXpert – time from pick up of the samples for GeneXpert analysis to documentation of the GeneXpert test results; Reporting TAT – time from notification of pick up required for paper-based laboratory results of microscopy and GeneXpert (TB-06 form) to clinicians receiving results * Refers to comparisons between the ≤ 3 days group and the > 3 days group. TABLE 2. COMPARISON OF THE OVERALL TURNAROUND TIMES AND ITS COMPONENTS OF THE ARMENIAN TUBERCULOSIS NATIONAL REFERENCE LABORATORY SERVICES BEFORE AND AFTER THE IMPLEMENTATION OF GENEXPERT ULTRA, SEPTEMBER 2017 – DECEMBER 2018 Variables Total N=4480 Xpert N=3874 XpertUltra N=606 Mean Difference 95% CI P value mean (±SD) Microscopy TAT 0.2 (±0.6) 0.2 (±0.53) 0.2 (±0.73) 0.0 (± 0.03) [0.0, 0.1] 0.66 GeneXpert TAT 1.2 (±1.2) 1.3 (±1.26) 1.0 (±1.01) 0.3 (±0.05) [0.2, 0.3] <0.01 Reporting TAT 1.2 (±1.8) 1.1 (±1.58) 2.0 (±2.92) 0.9 (±0.12) [0.6,1.1] <0.01 Overall TAT 2.6 (±2.3) 2.5 (±2.12) 3.1 (±3.11) 0.6 (±0.13) [0.4,0.9] <0.01 SD – standard deviation, OR – odds ratio, CI – confidence interval, Overall TAT – overall turnaround time (time of test request to communication of results to the clinician), Microscopy TAT– time from sample request by clinician to documentation of the microscopy test results; GeneXpert TAT, – time from pick up of the samples for GeneXpert analysis to documentation of the GeneXpert test results; Reporting TAT – time from notification of pick up required for paper-based laboratory results of microscopy and GeneXpert (TB-06 form) to clinicians receiving results TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES 465 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ FIG. 1. THE DISTRIBUTION OF THE OVERALL TURNAROUND TIME OF THE TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES IN ARMENIA FROM SEPTEMBER 2017 TO DECEMBER 2018 FIG. 2. PERCENTAGE OF DELAYED AND NON-DELAYED OVERALL TURNAROUND TIMES OF THE ARMENIAN TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES 2017–2018 BY REGION OF SAMPLE ORIGIN REFERENCES1 1. Global tuberculosis report. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. Armenia. Tuberculosis Profile [fact-sheet], Geneva: World Health Organization; 2019 (https://extranet.who.int/sree/ Reports?op=Replet&name=/WHO_HQ_Reports/G2/PROD/ EXT/TBCountryProfile&ISO2=AM&outtype=pdf). 3. Naidoo P, du Toit E, Dunbar R, Lombard C, Caldwell J, Detjen A, Squire SB, Enarson DA, Beyers N. A comparison of multidrug-resistant tuberculosis treatment commencement times in MDRTBPlus line probe assay and Xpert® MTB/RIF- based algorithms in a routine operational setting in Cape Town. PLoS One. 2014 Jul 31;9(7):e103328. doi: 10.1371/ journal.pone.0103328. 4. European Tuberculosis Laboratory Initiative - Regional TB and MDR-TB Diagnosis Workshop Report. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2017 (http://www. euro.who.int/en/health-topics/communicable-diseases/ tuberculosis/publications/2017/european-tuberculosis- laboratory-initiative-regional-tb-and-mdr-tb-diagnosis- workshop-report-2017). 5. Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children: policy update. Geneva: World Health Organization; 2011 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/112472). 1 All references were accessed 16 December 2019. 6. Margaret Khonga, Mark Patrick Nicol. Xpert MTB / RIF Ultra : a gamechanger for tuberculous meningitis? Lancet, 18:6–8; 2018. doi:10.1016/S1473-3099(17)30536-4. 7. Ryu YJ. Diagnosis of pulmonary tuberculosis: recent advances and diagnostic algorithms. Tuberc Respir Dis (Seoul); 2015 Apr; 78(2): 64–71. doi:10.4046/trd.2015.78.2.64. 8. Extensive review of tuberculosis prevention, control and care in Armenia 17–25 July 2014. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (http://www.euro.who.int/ en/countries/armenia/publications/extensive-review-of- tuberculosis-prevention,-control-and-care-in-armenia-1725- july-2014-2015). 9. WHO Meeting Report of a Technical Expert Consultation: Non-inferiority analysis of Xpert MTB/RIF Ultra compared to Xpert MTB/RIF. Geneva: World Health Organization; 2017 (https://www.who.int/tb/publications/2017/XpertUltra/en/). 10. Parsons LM, Somoskövi A, Gutierrez C, Lee E, Paramasivan CN, Abimiku A, Spector S, Roscigno G, Nkengasong J. Laboratory diagnosis of tuberculosis in resource-poor Countries: Challenges and opportunities. Clin Microbiol Rev. 2011 Apr;24(2):314-50. doi: 10.1128/CMR.00059-10. 11. Planning for country transition to Xpert® MTB/RIF Ultra cartridges. Global Laboratory Initiative advancing TB diagnosis; 2017. (http://www.stoptb.org/wg/gli/assets/ documents/GLI_ultra.pdf). 12. Dorman SE, Schumacher SG, Alland D, Nabeta P, Armstrong DT, King B, Hall SL, et al. Xpert MTB/RIF Ultra for detection of Mycobacterium tuberculosis and rifampicin resistance: a prospective multicentre diagnostic accuracy study. Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1):76-84. doi: 10.1016/S1473- 3099(17)30691-6. Epub 2017 Nov 30. 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 36 24 13 9 7 4 4 1 2 3 4 5 6 7 8–22 - Ov er al l T AT d is tr ib ut io n, % Overall TAT, days Re gi on s Percentage of delayed samples Yerevan* Artsakh Armavir Gegarkunik Aragatsotn Syunik** Shirak** Tavush** Vayots dzor Kotayk** Ararat Lori** 0% 10% Non-delayed TAT n=5954 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Delayed TAT n=1353 90.3% 9.7% 88.9% 11.1% 87.7% 12.3% 84.1% 15.9% 83.9% 16.1% 82.3% 17.7% 81.9% 18.1% 79.6% 20.4% 79.1% 20.9% 77.4% 22.6% 76.9% 23.1% 76.6% 23.4% Overall TAT (turnaround time) is the time from sample analysis request to the communication of results back to the clinician) * Reference group ** Significantly different from the reference group, p<0.05. TAT – overall turnaround time (time of test request to communication of results to the clinician) Non-delayed TAT – 3 days or less, Delayed TAT – more than 3 days TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES 466 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 13. Sandra M Arend, Dick van Soolingen. Performance of Xpert MTB/RIF Ultra: a matter of dead or alive. Lancet Infect Dis.2018 Jan;10–12. https://doi.org/10.1016/S1473- 3099(17)30695-3. 14. National TB Control Center SNPO Ministry of Health A (2015) National Tuberculosis Control Program of Armenia 2016-2021. 15. Goswami B, Singh B, Chawla R, Gupta VK, Mallika V. Turn Around Time (TAT) as a Benchmark of Laboratory Performance. Indian J Clin Biochem. 2010 Oct;25(4):376-9. doi: 10.1007/s12291-010-0056-4. 16. Shiferaw, M.B., Yismaw, G. Magnitude of delayed turnaround time of laboratory results in Amhara Public Health Institute, Bahir Dar, Ethiopia. BMC Health Serv Res 19, 240 (2019) doi:10.1186/s12913-019-4077-2. 17. Shewade, H D et al. MDR-TB screening in a setting with molecular diagnostic techniques: who got tested, who didn’t and why? Public health action vol. 5,2 (2015): 132-9. doi:10.5588/pha.14.0098. 18. Shewade HD, Nair D, Klinton JS, Parmar M, Lavanya J, Murali L, Gupta V, Tripathy JP, Swaminathan S, Kumar AMV. Low pre-diagnosis attrition but high pretreatment attrition among patients with MDR-TB: An operational research from Chennai, India. J Epidemiol Glob Health. 2017 Dec;7(4):227- 233. doi: 10.1016/j.jegh.2017.07.001. 19. Statistical Yearbook of Armenia 2017. Statistical Committee of the Republic of Armenia [website] (Armstat.am/file/ doc/99504343.pdf). 20. Davtyan K, Zachariah R, Davtyan H, Ramsay A, Denisiuk O, Manzi M, Khogali M, Van den Bergh R, Hayrapetyan A, Dara M. Performance of decentralised facilities in tuberculosis case notification and treatment success in Armenia. Public Health Action. 2014 Oct 21;4 (Suppl 2):S13-6. doi: 10.5588/ pha.14.0038. 21. World Bank Open Data. The World Bank; 2019. [online database] (https://data.worldbank.org/). 22. ՏՈՒԲԵՐԿՈՒԼՈԶԻ ՎԱՐՄԱՆ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՈՒՂԵՑՈՒՅՑ [National TB Program. Methodological Guidelines for Tuberculosis Management in Armenia] [website]; 2016 (http://moh.am/ uploads/TuberculosisGuideline.pdf). 23. EasySTAT: data science platform for quick and easy statistics; 2019. [online tool] (https://easystat.app/). 24. STROBE statement – Checklist of items that should be included in reports of observational studies (© STROBE Initiative). Int J Public Health. 2008;53(1):3-4. 10.1007/ s00038-007-0239-9. n TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES 467 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Поперечное исследование времени выполнения лабораторных анализов в рамках национальной программы Армении по борьбе с туберкулезом в 2017–2018 гг. Eduard Kabasakalyan¹, Karapet Davtyan², Alvard Mirzoyan¹, Viktorya Cholakyans¹, Ruzanna Grigoryan5 Ramona Groenheit³, Katrina Hann4, Soudeh Ehsani², Lusine Kocharyan¹ 1 Национальный центр по борьбе с туберкулезом, Абовян, Армения 2 Европейское региональное бюро ВОЗ, Копенгаген, Дания 3 Наднациональная референс-лаборатория диагностики ТБ ВОЗ, Агентство общественного здравоохранения Швеции, Стокгольм, Швеция 4 Sustainable Health Systems, Фритаун, Сьерра-Леоне 5 НПО Центр по исследованию и профилактике туберкулеза, Ереван, Армения Автор, отвечающий за переписку: Eduard Y. Kabasakalyan (адрес электронной почты: eduard.kabasakalyan@gmail.com) АННОТАЦИЯ Введение: быстрая диагностика при подозрении на туберкулез (ТБ) имеет важнейшее значение в борьбе с этим заболеванием. Суммарное время выполнения (ВВ) лабораторного исследования и его отдельных компонентов может выступать важнейшим показателем стандартов диагностики ТБ. Задачи: оценить общее ВВ анализов для диагностики ТБ в Армении в 2017–2018 гг., оценить факторы, сопряженные с задержками процес- са диагностики и сравнить ВВ до и после внедрения GeneXpert MTB/Rif Ultra – теста для быстрой диагностики. Методология: поперечное исследование на 7307 образцах из электрон- ной базы данных Национальной референс-лаборатории и бумажных ре- естров региональных лабораторий с сентября 2017 г. по декабрь 2018 г. Результаты: среднее суммарное ВВ составляет 2,5 суток; ВВ для микро- скопии, тестирования с помощью GeneXpert и выдачи результатов со- ставляет 0,2, 1,3 и 1,2 суток соответственно. После внедрения GeneXpert Ultra в сентябре 2018 г. ВВ анализа снизилось на 23%. Несмотря на такое сокращение, суммарное ВВ за этот период, напротив, увеличилось с 2,5 до 3,1 суток вследствие роста ВВ выдачи результатов, которое суще- ственно зависит от транспортной системы. Выводы: чтобы существенно снизить время до начала надлежащего лечения и улучшить общую ситуацию по ТБ, внедрение средств быстрой диагностики в Армении должно сопровождаться внедрением столь же эффективных систем выдачи результатов исследований медицинским работникам, оказывающим помощь пациентам, например, в виде элек- тронной информационной системы. Ключевые слова: ТУБЕРКУЛЕЗ, ДИАГНОСТИКА, GENEXPERT ULTRA, ЗАДЕРЖКА, ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ, АРМЕНИЯ ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ На сегодняшний день на туберкулез (ТБ) приходится наибольшее число смертей от всех инфекционных забо- леваний во всем мире. В 2018 г. он привел к 1,5 млн ле- тальных исходов, причем треть из них приходилась на случаи ТБ с множественной лекарственной устойчиво- стью (МЛУ) (1). Несмотря на значительные достижения Национальной программы по борьбе с туберкулезом (НПТ), распространенность ТБ (31 на 100 тыс. населения) и МЛУ-ТБ (8,2 на 100 тыс. населения) в 2018 г. в Армении остается высокой и требует дополнительных мер по борь- бе с заболеванием (2). Сравнение времени начала лечения пациентов с МЛУ-ТБ показало, что быстрая диагностика может иметь важней- шее значение для успеха терапии ТБ; она непосредствен- но приводит к снижению заболеваемости и смертности пациентов, а также снижает суммарные показатели пере- дачи инфекции в пределах общества (3). 468 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ Быстрые методы молекулярной диагностики позволяют точно диагностировать ТБ и лекарственную устойчи- вость и дают результаты в течение нескольких часов, в то время как метод посева, являющийся золотым стандар- том, требует от 2 до 8 недель. Таким образом, экспресс-ме- тоды существенно сокращают время, необходимое для начала надлежащего лечения (4). В 2011 г. ВОЗ поддержа- ла технологию GeneXpert с картриджем GeneXpert MTB/ Rif (Xpert) компании Cepheid (5) как средство быстрой молекулярной диагностики ТБ. Для быстрой диагности- ки ТБ в Армении с 2010 г. уже был внедрен тест Genotype MTBDRplus, а в 2013 г. последовало внедрение теста Xpert, позволяющего, кроме того, выявлять устойчивость к ри- фампицину (6, 7). После начала применения теста Xpert в Армении НПТ показала наличие положительных тен- денций с точки зрения своевременной диагностики ТБ и начала лечения (8). Затем, в 2017 г., компания Cepheid представила второе по- коление технологии диагностики ТБ на базе GeneXpert – картридж GeneXpert MTB/Rif Ultra (Xpert Ultra) (9–11), который по чувствительности на 5% превышает преды- дущую версию и позволяет выявлять дополнительные случаи ТБ, несмотря на снижение специфичности на 3%. Время выполнения (ВВ) теста Xpert Ultra составляет 67–80 минут; таким образом, он почти в два раза быстрее предшественника (6, 9, 12, 13). Начиная с сентября 2018 г. в рамках НПТ Армении в национальной референс-лабо- ратории (НРЛ) успешно внедрена одна система Xpert Ultra для стандартной диагностики ТБ с целью повысить вы- являемость случаев ТБ; благодаря диагностическим алго- ритмам эта система особенно эффективна для диагности- ки внелегочного туберкулеза у детей и людей, живущих с ВИЧ (14). Несмотря на то что снижение ВВ анализа с помощью Xpert Ultra очевидно, нет данных о том, как внедрение этого кар- триджа повлияло на эффективность производительности НПТ в Армении (6, 10). К лимитирующим факторам, по- тенциально способным повлиять на итоговое ВВ (время от запроса на выполнение исследования до передачи ре- зультатов врачу), относятся факторы, связанные не толь- ко с ВВ анализа, но и со сбором образца, его перевозкой и передачей результатов (15–18). Итоговое ВВ диагностики в Армении ранее не оценивалось ни для теста Xpert, ни для Xpert Ultra. Таким образом, цель данной работы заключа- ется в том, чтобы оценить общее ВВ анализов для диагно- стики ТБ в Армении в 2017–2018 гг., оценить факторы, со- пряженные с увеличением ВВ диагностики и сравнить ВВ до и после внедрения теста Xpert Ultra в НРЛ. МЕТОДЫ ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Данная работа представляла собой поперечное исследо- вание с использованием регулярно собираемых данных на электронных и бумажных носителях, полученных от Национальной ТБ референс-лаборатории (НРЛ) и пери- ферических лабораторий диагностики ТБ. КОНТЕКСТ ИССЛЕДОВАНИЯ Общий контекст: Армения – это горная страна с уров- нем дохода выше среднего, разделенная на 11 админи- стративных регионов. Население Армении составляет около 3 миллионов, из которых приблизительно 30% людей живут за чертой бедности (19–21). В соответствии с рекомендациями ВОЗ, НПТ Армении была расширена в 2006 г. за счет включения в базовый набор услуг бес- платной диагностики и лечения ТБ по всей стране (8– 14). НПТ проводится Министерством здравоохранения Республики Армения и реализуется ресурсами Нацио- нального центра по борьбе с туберкулезом (НЦБТ). Алгоритм диагностики ТБ и сеть лабораторий: диагно- стика ТБ в Армении основана на национальном алго- ритме диагностики ТБ, утвержденном Министерством здравоохранения, который соответствует рекомендаци- ям ВОЗ (4, 22). Вкратце, диагностика ТБ осуществляет- ся на основании микроскопии мазков с последующим проведением теста Xpert (или Xpert Ultra). Кроме того, в соответствии с требованиями алгоритма диагностики, в качестве стандартной меры производится посев всех образцов на жидкие и твердые среды, а также анализ олигонуклеотидными зондами, если образцы положи- тельны по данным микроскопии мазка или по результа- там Xpert (или Xpert Ultra) (9). Эти анализы проводятся сетью лабораторий, в которую входит НРЛ, 14 периферических лабораторий микро- скопической диагностики ТБ и 10 региональных лабо- раторий микроскопии, которые также оснащены аппа- ратами Xpert. Эти лаборатории микроскопии имеются по всей стране, в том числе в системе исполнения нака- заний. В настоящее время НРЛ является единственной лабораторией, где внедрен тест Xpert Ultra. Диагностика устойчивости штаммов туберкулеза к препаратам пер- вого и второго ряда методом посева и молекулярными методами (за исключением метода Xpert) проводится централизованно в НРЛ. 469 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ СИСТЕМА ПЕРЕВОЗКИ ОБРАЗЦОВ ДЛЯ АНАЛИЗА НА ТБ Образцы отбираются либо непосредственно в лаборато- риях, либо в специализированных пунктах сбора мокро- ты (ПСМ) в амбулаторных центрах. Образцы мокроты из ПСМ перевозятся транспортом, где это необходимо, в пери- ферические лаборатории, региональные лаборатории или непосредственно в НРЛ при недостатке лабораторных мощ- ностей в регионах. Та же система служит для перевозки об- разцов между периферическими лабораториями и НРЛ для проведения анализов методом Xpert. Лаборатории и ПСМ в Ереване могут запрашивать транспортное средство для перевозки три раза в неделю, а лаборатории и пункты сбора, расположенные в остальных 10 регионах Армении, могут запрашивать транспортное средство для перевозки образцов в НРЛ лишь 2 раза в неделю. Те же транспортные средства используются для пересылки результатов на бу- мажных носителях в пункты сбора образцов, поэтому ре- зультаты доставляют с той же частотой (см. вставку 1). Если ПСМ расположен на территории региональной ла- боратории, перевозки образцов не требуется, благодаря чему суммарное ВВ для образцов, обрабатываемых в этих учреждениях, составляет менее одних суток. СБОР И АНАЛИЗ ДАННЫХ Данные обо всех пациентах с подозрением на ТБ с сентя- бря 2017 г. по декабрь 2018 г. извлечены из внутренней элек- тронной базы данных НРЛ и бумажных реестров результа- тов лабораторных исследований. Данные включали в себя социально-демографические и клинические характеристи- ки, а также даты запроса образца, доставки образца в ла- бораторию Xpert, анализа образца и передачи результата врачу (таблица 1). Суммарное ВВ определялось как интер- вал между запросом врача на проведение исследования и получением врачом результата анализа. Этот интервал дополнительно подразделяется на ВВ микроскопии (от за- проса на микроскопию образца до получения результата) и ВВ GeneXpert (от получения результата микроскопии до получения результата GeneXpert), которые в совокупности образуют ВВ анализа, а также ВВ передачи результата (от получения результата теста GeneXpert до его передачи вра- чу) (см. вставку 1). В данном исследовании образцы с сум- марным ВВ более 3 дней определялись как образцы с за- держкой, а образцы, для которых суммарное ВВ составляло не более 3 дней, считались образцами без задержки. Статистический анализ проводился с помощью стати- стической онлайн-платформы EasyStat (23). Уровень до- стоверности был выбран равным 5%. С целью сравнения определенных выше значений ВВ до и после внедрения теста Xpert Ultra в сентябре 2018 г., сравнивались образ- цы, которые были исследованы в НРЛ и в перифериче- ских/региональных лабораториях Армении в периоды сентябрь 2017 г. – август 2018 г. и сентябрь – декабрь 2018 г., причем процесс, системы, процедуры и руководства не менялись. Следует также отметить, что значения ВВ для лабораторий, не входящих в сеть НРЛ, фактически со- ставляли 0 дней, поэтому любые обнаруженные измене- ния главным образом касаются сети НРЛ. СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА Протокол исследования утвержден местным экспертным советом Центра медицинской генетики и первичной ох- раны здоровья Армении. Подтверждение отсутствия пре- тензий этического характера было также получено от Ко- митета ВОЗ по этике научных исследований. Требование относительно получения информированного согласия было снято. РЕЗУЛЬТАТЫ За период с сентября 2017 г. по декабрь 2018 г. проанали- зировано в общей сложности 7307 образцов, полученных от пациентов с предполагаемым ТБ, которые и составили популяцию исследования. В целом соотношение мужчин и женщин равнялось 4,4:1, средний возраст – 46,8 лет, а итоговое соотношение числа случаев легочного и вне- легочного туберкулеза – 7,9:1. Подробные характеристики выборки представлены в таблице 1. Среднее суммарное ВВ для всех образцов с сентября 2017 г. по декабрь 2018 г. составляло 1,8 (СО ± 2,2) су- ток, среднее ВВ микроскопии – 0,2 (СО ± 0,6) суток, ВВ теста GeneXpert – 0,9 (СО ± 1,2) суток, а ВВ передачи ре- зультатов – 0,7 (СО ± 1,6) суток. В общей сложности 82% образцов было обработано в течение 3 суток и, следова- тельно, не считалось задержанными. Для оставшихся 18% задержка колебалась в пределах от минимальной, равной 4 суткам, до 22 суток, однако почти все задержки выполнения (98,3%) составляли не более 7 суток (рис. 1). Различия в половом распределении между пациентами, анализы которых были задержаны, и пациентами, ана- лизы которых не были задержаны, отсутствовали; однако пациенты, анализы которых были задержаны, оказались достоверно, хотя и несущественно, старше пациентов, анализы которых не задерживались (46,3 (СО ± 18,6) лет и 48,9 (СО ± 18,7) лет соответственно). 470 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Регионы различались по доле случаев задержки ВВ: от 9,7% в Лорийской области до 23,4% в столице и референт- ном регионе, Ереване. В Ереване суммарное ВВ было ста- тистически достоверно больше, чем в пяти других регио- нах (рис. 2). При анализе данных за период сентябрь 2017 г. – декабрь 2018 г., было отмечено, что вероятность задержки суммар- ного ВВ была в 17 раз выше, если образец обрабатывался в НРЛ, чем если он анализировался в региональных ла- бораториях (ДИ = 13,5–22,5, Р <0,01). Кроме того, вероят- ность задержки суммарного ВВ была в 2,6 раза выше при легочном ТБ, чем при внелегочном (ДИ = 2,0–3,3, Р <0,01), и на 40% выше для образцов с отрицательными результа- тами по ТБ, чем для образцов с положительными резуль- татами (ОШ = 1,4, ДИ = 1,1–1,8, Р <0,01). Для сравнения значений ВВ до и после внедрения те- ста Xpert Ultra в сентябре 2018 г. для дополнительного анализа были извлечены данные ВВ, зарегистрирован- ные в лабораториях и в НРЛ с сентября 2017 г. по август 2018 г., а также сентябрь – декабрь 2018 г. Несмотря на внедрение теста Xpert Ultra и сопутствующее сокращение времени анализа, суммарная задержка ВВ выросла с 2,5 суток в 2017 г. до 3,1 суток в этот период 2018 г. (Р <0,01) (табл. 2). Эта задержка была связана с увеличением ВВ пе- редачи результатов, которое выросло с 1,1 (СО ± 1,58) до 2,0 (СО ± 2,92) суток (Р <0,01). Как и ожидалось, ВВ теста GeneXpert снизилось (с 1,3 (СО ± 1,26) до 1,0 (СО ± 1,01) суток (р <0,01)), при этом ВВ микроскопии не изменилось с внедрением Xpert Ultra. ОБСУЖДЕНИЕ Мы провели первую оценку суммарного ВВ анализов при диагностике ТБ в рамках НПТ Армении. Рекомендован- ные референтные значения ВВ лабораторных анализов установлены ВОЗ, однако они относятся исключительно к ВВ анализов. Нам удалось оценить суммарное ВВ диагно- стики, включающее в себя как время анализа, так и время передачи результатов, а также их компоненты, и изучить их по отдельности. Это позволило более полно охватить функциональные аспекты системы диагностики ТБ. Мы обнаружили, что наибольшее количество задержек – почти четверть всех случаев – приходится на Ереван. Это, вероятно, обусловлено чересчур большим количеством образцов, поступающих на анализ в НРЛ. За предела- ми столицы диагностическое бремя делят между собой десять региональных лабораторий, оснащенных аппара- тами Xpert, однако в Ереване в 5 из 7 лабораторий не име- ется системы Xpert, поэтому образцы отправляют в НРЛ, в которую также поступают образцы из ПСМ и других периферических лабораторий. Это согласуется с наши- ми результатами, свидетельствующими о том, что в НРЛ суммарные задержки ВВ существенно продолжительнее, чем в региональных лабораториях. Чтобы покрыть более высокие потребности в диагностике в Ереване, транс- портные средства, которыми доставляются как образцы, так и результаты, как правило выходят в рейс три раза в неделю, а не два, как в регионах. Однако после назна- чения нового руководства НЦБТ в 2018 г., была временно снижена частота поездок перевозчиков образцов. Резуль- таты нашего исследования демонстрируют, что любые меры, призванные сократить время выполнения услуг по диагностике ТБ, должны в первую очередь проводиться в столичном регионе. Картридж Xpert Ultra был внедрен в НРЛ в сентябре 2018 г. для повышения точности лабораторных анализов, а метод Xpert внедрен в некоторых региональных лабо- раториях, чтобы снизить срок выявления ТБ. Как и ожи- далось, при сравнении ВВ анализа до и после внедрения Xpert Ultra мы наблюдали сокращение этого показателя приблизительно на одну четверть. Однако это сокраще- ние было недостаточным для того, чтобы снизить сум- марное ВВ; в действительности, наблюдалась обратная тенденция: суммарное ВВ в НРЛ увеличилось с 2,5 суток в 2017 г. до 3,1 суток в последние 3 месяца 2018 г. Эта за- держка была связана с увеличением ВВ передачи резуль- татов, которое за этот период выросло с 1,1 до 2 суток, что, вероятно, обусловлено снижением эффективности транс- портной системы. В подтверждение этому, мы наблюдали более низкое суммарное ВВ для случаев внелегочного ТВ по сравнению с легочными формами. Ведение пациентов с внелегочным ТБ осуществляется прежде всего в Нацио- нальном центре по борьбе с туберкулезом, который при- мыкает к НРЛ – таким образом не требуется дополнитель- ное время на перевозку образцов и результатов. Кроме того, мы наблюдали более продолжительное сум- марное ВВ для не подтвердившихся (отрицательных) сучаев ТБ. Это может объясняться тем, что при положи- тельном результате анализа врачам сразу же направляют отсканированные копии бумажных документов с резуль- татами по электронной почте в дополнение к оригина- лам, доставляемым посредством транспортной системы, однако подготовка отсканированных копий отнима- ет у лабораторного персонала много времени, поэтому ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ 471 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ отрицательные результаты направляются только посред- ством системы транспортных перевозок. Несмотря на приоритет лечения ТБ в подтвержденных случаях с це- лью предотвращения распространения ТБ в обществе, этот способ передачи данных не является идеальным, так как пациенты с предполагаемым ТБ часто начинают тера- пию противотуберкулезными препаратами первого ряда еще до получения результатов лабораторной диагности- ки; чем раньше отрицательные результаты анализа станут известны врачу, тем раньше можно принять соответству- ющие меры и приступить к процессу дифференциальной диагностики. Однако в любом случае, это подчеркивает, что ограничивающим фактором в получении врачами ре- зультатов является транспортная система. Из результатов исследования вытекают важные норма- тивные и практические следствия. Несмотря на то что недавно внедренный тест Xpert Ultra позволяет сократить ВВ анализа на ТБ, время, необходимое для передачи ре- зультатов, остается основным препятствием для быстро- го получения врачами диагностических данных. Система передачи результатов с помощью транспортных средств, неспособная полностью обеспечить широкие потребно- сти страны в диагностике ТБ, должна быть модернизиро- вана или заменена, особенно в Ереване, чтобы инвести- ции в современные диагностические системы в полной мере оправдали себя. Мы полагаем, что электронная си- стема обработки лабораторных или медицинских данных могла бы легко и эффективно связать всех врачей, зани- мающихся борьбой с ТБ, с объединенной информацион- ной сетью, чтобы обеспечить возможность немедленной передачи всех результатов. Внедрение такой электронной системы позволило бы существенно сократить ВВ пере- дачи результатов и суммарное ВВ, а также количество задержек, обусловленное необходимостью физической перевозки результатов на бумажных носителях по стране. Данное исследование соответствует руководству STROBE по регистрации результатов обсервационных исследо- ваний (24), а данные были собраны для условий повсед- невной работы; таким образом, исследование, вероятно, отражает реальную оперативную обстановку, хотя неко- торые данные не были валидированы путем двойной за- писи, что может привести к увеличению количества оши- бок. Кроме того, исследование ограничено информацией, содержащейся в базе данных, и поэтому не позволяет добавлять дополнительные переменные, которые также могут влиять на задержки ВВ – в частности, уровень ле- карственной чувствительности для каждого случая ТБ и частоту сбора в каждой конкретной лаборатории. Более того, трехдневный порог задержки был выбран исходя из наших представлений о том, как должна работать систе- ма. Чтобы установить, в какой момент задержка образца начинает отрицательно влиять на пациента и общество, нужно провести дополнительную работу. В заключение, чтобы существенно снизить время до нача- ла надлежащего лечения и улучшения общей обстановки по ТБ, внедрение средств быстрой диагностики в Армении должно сопровождаться внедрением столь же эффектив- ных систем передачи результатов исследований врачам. Выражение признательности: авторы выражают бла- годарность Национальному центру по борьбе с тубер- кулезом Армении за помощь в определении вопросов исследования и предоставлении необходимой для ис- следования информации. Выражаем благодарность также секретариату Европейской исследовательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) при Европейском региональном бюро ВОЗ за организацию обучающего курса по структурированным операционным исследо- ваниям (SORT-TB) для шести стран Восточной Европы при поддержке регионального партнерского проекта АМР США – ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Восточной Европе (РП). Программа SORT-TB была адаптирована к восточноевропейскому контексту курса структури- рованных операционных исследований и инициативы в сфере подготовки специалистов (SORT IT), реализу- емых в рамках Специальной программы по научным исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней (TDR). Кроме того, авторы желают выразить благодарность со- трудникам Национального центра по борьбе с туберкуле- зом и Национальной референс-лаборатории диагностики туберкулеза, особенно микробиологу N. Petrosyan, лабо- рантам A. Gasparyan, A. Martirosyan и M. Gulbandyan, ре- гистраторам A. Melkonyan, S Gharibyan и H. Hovhannisyan и вспомогательному персоналу НРЛ за неутомимую ка- чественную работу во время сбора данных, а также всех сотрудников, помогавших в организации: Секретариату ERI-TB Европейского регионального бюро ВОЗ по руко- водством Masoud Dara и при содействии Andrei Dadu. Источники финансирования: настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия Соединенных Штатов Америки. Финансирующая сторона не принимала никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, приня- тии решения о публикации и подготовке рукописи. ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ 472 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Конфликт интересов: не заявлен Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. ВСТАВКА 1. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ДЕЙСТВИЙ, ВКЛЮЧЕННЫХ В КАЖДУЮ КАТЕГОРИЮ ВРЕМЕНИ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ НА ТУБЕРКУЛЕЗ В РЕСПУБЛИКЕ АРМЕНИЯ, 2017–2018 ГГ. Время выполнения* Действия, относящиеся к данному разделу ВВ Дополнительные примечания Су м м ар но е ВВ ВВ а на ли за ВВ м ик ро ск оп ии Запрос врача на проведение исследования Для подачи запроса заполняется форма запроса на проведение лабораторного исследования ТВ-05 Забор образца у пациента Образцы отбираются в противотуберкулезных лечебных учреждениях или в лабораториях Образец передается врачом и доставляется в лабораторию микроскопии (периферическую, региональную или НРЛ). Доставка осуществляется транспортной системой или непосредственно пациентами, срок доставки <72 часов в условиях холодильной цепи Микроскопический анализ и регистрация результата и даты анализа Результаты регистрируются в форме ТВ-06 на бумажном носителе ВВ G en eX pe rt Доставка образца на анализ методом GeneXpert в региональную лабораторию диагностики ТБ или в НРЛ Если лаборатория микроскопии оснащена аппаратом GeneXpert, то ВВ GeneXpert принимается равным 0. Результаты регистрируются в форме ТВ-06 на бумажном носителе.Анализ методом GeneXpert и регистрация результата и даты анализа ВВ п ер ед ач и ре зу ль та то в Запрос о заборе бумажной формы с результатами микроскопии и теста GeneXpert (формы ТВ-06) Перевозка результатов транспортом Доставка результатов врачам, лечащим ТБ Доставка осуществляется через систему перевозки образцов Если противотуберкулезный диспансер оснащен лабораторией для микроскопического анализа и теста GeneXpert на ТБ, то ВВ выдачи результатов принимается равным 0 * Суммарное ВВ выражается в сутках ВВ – суммарное время выполнения (время от подачи запроса до передачи результатов врачу) ТБ – туберкулез ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ 473 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 1. ФАКТОРЫ, СОПРЯЖЕННЫЕ С СУММАРНЫМ ВРЕМЕНЕМ ВЫПОЛНЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЕГО КОМПОНЕНТАМИ В СИСТЕМЕ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ, СЕНТЯБРЬ 2017– ДЕКАБРЬ 2018 ГГ. Характеристики Итого n=7307 ≤ 3 суток n=5954 Более 3, n=1353 ОШ/средняя разность 95%-ный ДИ Значение Р* Пол n (%) Женский Мужской 1350 (18,5) 1087 (18,3) 263 (19,4) 1,1 [0,9, 1,3] 0,31 5957 (81,5) 4867 (81,7) 1090 (80,6) 1 Возраст (среднее (±СО)) 46,8 (±18,6) 46,3 (±18,6) 48,9 (±18,7) 2,6 (±0,6) [1,1, 3,7] <0,01 Тип ТБ n (%) Легочный Внелегочный 6485 (88,8) 5204 (87,4) 1281 (94,7) 2,6 [2,0, 3,3] <0,01 822 (11,2) 750 (12,6) 72 (5,3) 1 Год n (%) 2017 2018 3573 (48,9) 2870 (48,2) 703 (52,0) 1,2 [1,0, 1,3] 0,01 3734 (51,1) 3084 (51,8) 650 (48,0) 1 Выявление ТБ с помощью GeneXpert n (%) MBT выявлена MBT не выявлена Следы 552 (7,6) 474 (8,0) 78 (5,8) 1 - - 6733 (92,1) 5461 (91,7) 1272 (94,0) 1,4 [1,1, 1,8] <0,01 22 (0,3) 19 (0,3) 3 (0,2) 1 [0,3, 5,6] 1 GeneXpert n (%) НРЛ Региональная 4480 (61,3) 3191 (53,6) 1289 (95,3) 17 [13,5, 22,5] <0,01 2827 (38,7) 2763 (46,4) 64 (4,7) 1 ВВ микроскопии (среднее (±СО)) 0,2 (±0,6) 0,1 (±0,4) 0,4 (±1,1) 0,3 (±0,03) [0,2, 0,4] <0,01 ВВ GeneXpert (среднее (±СО)) 0,9 (±1,2) 0,6 (±0,8) 2,2 (±1,6) 1,7 (±0,1) [1,6, 1,7] <0,01 ВВ передачи результатов (среднее (±СО)) 0,7 (±1,6) 0,3 (±0,6) 2,8 (±2,6) 2,5 (±0,1) [2,4, 2,6] <0,01 Суммарное ВВ (среднее (±СО)) 1,8 (±2,2) 1 (±1,0) 5,4 (±2,1) 4,5 (±0,1) [4,4, 4,6] <0,01 Суммарное ВВ – суммарное время выполнения (время от подачи запроса до передачи результатов врачу, лечащему ТБ), СО – стандартное отклонение, ОШ – отношение шансов, ДИ – доверительный интервал, ТБ – туберкулез, MTBC – mycobacterium tuberculosis complex, НРЛ – Национальная референс-лаборатория, ВВ анализа (включает компоненты микроскопии и теста Xpert) – время от запроса врача на проведение исследования до документальной фиксации результатов анализа методом Xpert и микроскопии, ВВ анализа, микроскопия – время от запроса врача на проведение исследования до документальной фиксации результатов микроскопического анализа; ВВ анализа, GeneXpert – время от забора образцов для анализа методом GeneXpert до документальной фиксации результатов теста GeneXpert; ВВ передачи результатов – время от уведомления о необходимости забора бумажной формы с результатами микроскопии и теста GeneXpert (формы ТВ-06) до получения результатов врачами. * относится к сравнению между группой с ВВ ≤ 3 суток и группой с ВВ > 3 суток. ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ 474 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 2. СРАВНЕНИЕ СУММАРНОГО ВРЕМЕНИ ВЫПОЛНЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЕГО КОМПОНЕНТОВ В НАЦИОНАЛЬНОЙ РЕФЕРЕНСНОЙ ЛАБОРАТОРИИ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА АРМЕНИИ ДО И ПОСЛЕ ВНЕДРЕНИЯ GENEXPERT ULTRA, СЕНТЯБРЬ 2017– ДЕКАБРЬ 2018 ГГ. Переменные Итого N=4480 Xpert N=3874 XpertUltra N=606 Средняя разность 95%-ный ДИ Значение Р Среднее (SD) ВВ микроскопии 0,2 (±0,6) 0,2 (±0,53) 0,2 (±0,73) 0,0 (± 0,03) [0,0, 0,1] 0,66 ВВ GeneXpert 1,2 (±1,2) 1,3 (±1,26) 1,0 (±1,01) 0,3 (±0,05) [0,2, 0,3] <0,01 ВВ передачи результатов 1,2 (±1,8) 1,1 (±1,58) 2,0 (±2,92) 0,9 (±0,12) [0,6,1,1] <0,01 Суммарное ВВ 2,6 (±2,3) 2,5 (±2,12) 3,1 (±3,11) 0,6 (±0,13) [0,4,0,9] <0,01 СО – стандартное отклонение, ОШ – отношение шансов, ДИ – доверительный интервал, Суммарное ВВ – суммарное время выполнения (время от подачи запроса до передачи результатов врачу), ВВ микроскопии – время от запроса врача на проведение исследования до документальной фиксации результатов микроскопического анализа; ВВ GeneXpert – время от забора образцов для анализа методом GeneXpert до документальной фиксации результатов теста GeneXpert; ВВ передачи результатов – время от уведомления о необходимости забора бумажной формы с результатами микроскопии и теста GeneXpert (формы ТВ-06) до получения результатов врачами. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. Aрмения. Данные стран по туберкулезу [веб-сайт], Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2019 (https://www.who.int/tb/country/data/profiles/ru/). 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 19 декабря 2019 г. 3. Naidoo P, du Toit E, Dunbar R, Lombard C, Caldwell J, Detjen A, Squire SB, Enarson DA, Beyers N. A comparison of multidrug-resistant tuberculosis treatment commencement times in MDRTBPlus line probe assay and Xpert® MTB/RIF- based algorithms in a routine operational setting in Cape Town. PLoS One. 2014 Jul 31;9(7):e103328. doi: 10.1371/ journal.pone.0103328. РИСУНОК 1. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ВРЕМЕНИ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ С СЕНТЯБРЯ 2017 Г. ПО ДЕКАБРЬ 2018 Г. РИСУНОК 2. ДОЛЯ СЛУЧАЕВ С ЗАДЕРЖКОЙ И БЕЗ ЗАДЕРЖКИ ВРЕМЕНИ ВЫПОЛНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ В 2017–2018 ГГ. С РАСПРЕДЕЛЕНИЕМ ПО РЕГИОНУ.40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 36 24 13 9 7 4 4 1 2 3 4 5 6 7 8–22 - До ля с ум ма рн ог о ВВ , % Суммарное ВВ, суток Ре ги он ы Доля образцов с задержкой Ереван* Нагорно-Карабахская обл. Армавирская обл. Гехаркуникская обл. Арагацотнская обл. Сюникская обл.** Ширакская обл.** Тавушская обл.** Вайоцдзорская обл. Котайкская обл.** Араратская обл. Лорийская обл.** 0% 10% ВВ без задержки n=5954 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%100% Задержка ВВ n=1353 90.3% 9.7% 88.9% 11.1% 87.7% 12.3% 84.1% 15.9% 83.9% 16.1% 82.3% 17.7% 81.9% 18.1% 79.6% 20.4% 79.1% 20.9% 77.4% 22.6% 76.9% 23.1% 76.6% 23.4% Суммарное ВВ (время выполнения) – время от запроса на проведение исследования до передачи результатов врачу. * Группа сравнения ** Достоверно отличается от группы сравнения, р <0,05 ВВ – суммарное время выполнения (время от подачи запроса до передачи результатов врачу) ВВ без задержки – не более 3 суток, задержка ВВ – более 3 суток. ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ 475 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 4. European Tuberculosis Laboratory Initiative - Regional TB and MDR-TB Diagnosis Workshop Report. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2017 (http://www. euro.who.int/en/health-topics/communicable-diseases/ tuberculosis/publications/2017/european-tuberculosis- laboratory-initiative-regional-tb-and-mdr-tb-diagnosis- workshop-report-2017). 5. Автоматизированная технология амплификации нуклеиновых кислот в режиме реального времени для быстрого, одновременного выявления туберкулеза и устойчивости к рифампицину: анализ Xpert MTB/ RIF для диагностики легочного и внелегочного ТБ у взрослых и детей. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2011 (https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/112472/9789244506332_rus. pdf?sequence=5&isAllowed=y). 6. Margaret Khonga, Mark Patrick Nicol. Xpert MTB / RIF Ultra : a gamechanger for tuberculous meningitis? Lancet, 18:6–8; 2018. doi:10.1016/S1473-3099(17)30536-4. 7. Ryu YJ. Diagnosis of pulmonary tuberculosis: recent advances and diagnostic algorithms. Tuberc Respir Dis (Seoul); 2015 Apr; 78(2): 64–71. doi:10.4046/trd.2015.78.2.64. 8. Extensive review of tuberculosis prevention, control and care in Armenia 17–25 July 2014. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (http://www.euro.who.int/ en/countries/armenia/publications/extensive-review-of- tuberculosis-prevention,-control-and-care-in-armenia-1725- july-2014-2015). 9. WHO Meeting Report of a Technical Expert Consultation: Non-inferiority analysis of Xpert MTB/RIF Ultra compared to Xpert MTB/RIF. Geneva: World Health Organization; 2017 (https://www.who.int/tb/publications/2017/XpertUltra/en/). 10. Parsons LM, Somoskövi A, Gutierrez C, Lee E, Paramasivan CN, Abimiku A, Spector S, Roscigno G, Nkengasong J. Laboratory diagnosis of tuberculosis in resource-poor Countries: Challenges and opportunities. Clin Microbiol Rev. 2011 Apr;24(2):314-50. doi: 10.1128/CMR.00059-10. 11. Planning for country transition to Xpert® MTB/RIF Ultra cartridges. Global Laboratory Initiative advancing TB diagnosis; 2017. (http://www.stoptb.org/wg/gli/assets/ documents/GLI_ultra.pdf). 12. Dorman SE, Schumacher SG, Alland D, Nabeta P, Armstrong DT, King B, Hall SL, et al. Xpert MTB/RIF Ultra for detection of Mycobacterium tuberculosis and rifampicin resistance: a prospective multicentre diagnostic accuracy study. Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1):76-84. doi: 10.1016/S1473- 3099(17)30691-6. Epub 2017 Nov 30. 13. Sandra M Arend, Dick van Soolingen. Performance of Xpert MTB/RIF Ultra: a matter of dead or alive. Lancet Infect Dis.2018 Jan;10–12. https://doi.org/10.1016/S1473- 3099(17)30695-3. 14. National TB Control Center SNPO Ministry of Health A (2015) National Tuberculosis Control Program of Armenia 2016- 2021 15. Goswami B, Singh B, Chawla R, Gupta VK, Mallika V. Turn Around Time (TAT) as a Benchmark of Laboratory Performance. Indian J Clin Biochem. 2010 Oct;25(4):376-9. doi: 10.1007/s12291-010-0056-4. 16. Shiferaw, M.B., Yismaw, G. Magnitude of delayed turnaround time of laboratory results in Amhara Public Health Institute, Bahir Dar, Ethiopia. BMC Health Serv Res 19, 240 (2019) doi:10.1186/s12913-019-4077-2. 17. Shewade, H D et al. MDR-TB screening in a setting with molecular diagnostic techniques: who got tested, who didn’t and why? Public health action vol. 5,2 (2015): 132-9. doi:10.5588/pha.14.0098. 18. Shewade HD, Nair D, Klinton JS, Parmar M, Lavanya J, Murali L, Gupta V, Tripathy JP, Swaminathan S, Kumar AMV. Low pre-diagnosis attrition but high pretreatment attrition among patients with MDR-TB: An operational research from Chennai, India. J Epidemiol Glob Health. 2017 Dec;7(4):227- 233. doi: 10.1016/j.jegh.2017.07.001. 19. Statistical Yearbook of Armenia 2017. Statistical Committee of the Republic of Armenia [website] (Armstat.am/file/ doc/99504343.pdf). 20. Davtyan K, Zachariah R, Davtyan H, Ramsay A, Denisiuk O, Manzi M, Khogali M, Van den Bergh R, Hayrapetyan A, Dara M. Performance of decentralised facilities in tuberculosis case notification and treatment success in Armenia. Public Health Action. 2014 Oct 21;4 (Suppl 2):S13-6. doi: 10.5588/ pha.14.0038. 21. World Bank Open Data. The World Bank; 2019. [online database] (https://data.worldbank.org/). 22. ՏՈՒԲԵՐԿՈՒԼՈԶԻ ՎԱՐՄԱՆ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՈՒՂԵՑՈՒՅՑ [National TB Program. Methodological Guidelines for Tuberculosis Management in Armenia] [website]; 2016 (http://moh.am/ uploads/TuberculosisGuideline.pdf). 23. EasySTAT: data science platform for quick and easy statistics; 2019. [online tool] (https://easystat.app/). 24. STROBE statement – Checklist of items that should be included in reports of observational studies (© STROBE Initiative). Int J Public Health. 2008;53(1):3-4. 10.1007/ s00038-007-0239-9. n ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ 476 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ORIGINAL RESEARCH Underreporting of diagnosed tuberculosis cases to the national surveillance system in Armenia in 2017 Eduard Kabasakalyan1, Anush Khachatryan1, Inna Motrich2, Ana Ciobanu2, Yana Aleksanyan1, Gayane Ghukasyan3, Giorgi Kuchiukidze2, Lusine Kocharyan1, Andrei Dadu2 1 National Tuberculosis Control Center, Yerevan, Armenia 2 WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 3 WHO Country Office, Yerevan, Armenia Corresponding author: Eduard Y. Kabasakalyan (email: eduard.kabasakalyan@gmail.com) ABSTRACT Introduction: In 2017 the rate of tuberculosis (TB) in Armenia according to the national surveillance system was 28 per 100 000 population, yet the number estimated by WHO was 36 per 100 000 population. The aim of the study was therefore to assess the underreporting of TB cases in Armenia in 2017. Methodology: A retrospective inventory study was conducted by comparing TB cases reported electronically to the National Tuberculosis Program (NTP) via the national TB database e-TB Manager to 1) those recorded in two additional electronic national databases: the TB reference laboratory database and TB hospital database, 2) paper-based registers from Basic Management Units. The rate of underreporting was calculated as the number of TB patients not reported in the e-TB manager over the sum of both reported and unreported cases. Results: Of 760 TB cases identified in TB -laboratory and TB- hospital databases, 691 TB cases were known to the e-TB Manager, meaning there were 69 cases not officially reported. The overall rate of underreporting was therefore 7.6%, although this rate was higher in certain populations including prisoners and Armenian citizens that are not permanently resident in the country. Conclusion: While the underreporting rate for new and relapse TB cases in Armenia at 7.6% could be further be reduced, this rate, at under ten percent is considered acceptable as per WHO guidelines. Keywords: TUBERCULOSIS, UNDERREPORTING, INVENTORY, ARMENIA BACKGROUND The World Health Organization (WHO) estimates that every year more than 3 million tuberculosis (TB) cases are missed by national TB surveillance systems. In 2017 the best global estimate for TB incidence was 10 million (range 9–11 million) TB cases or 133 per 100 000 population, as reported by WHO, with 3.6 million cases of these not officially reported (1). Hence, WHO has highlighted case detection and reporting as one of the most important components in the fight against TB in order to achieve the global TB targets. National tuberculosis programmes (NTPs) should use data collected through routine surveillance to directly measure TB incidence and thereby track progress towards achieving the End TB Strategy target of a 90% reduction in TB incidence rates by 2035 (2). In 2017 the rate of TB in Armenia according to the national surveillance system was 28 per 100 000 population, yet the number estimated by WHO was 36 (range 27–45) per 100 000 population, which would suggest a detection rate of 78.6% (3, 4). Based on these differences, an inventory was conducted in Armenia with the aim of assessing the presence and extent of underreporting of TB cases in 2017. METHODS AND MATERIALS This retrospective inventory study of both new and relapse diagnosed TB cases in 2017 was carried out in its entirety from 5 February to 4 April 2019 in line with recommended methodology for inventory studies (4). 477 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 GENERAL SETTING Armenia is an upper-middle-income country situated in the region of South Caucasus in Eurasia, bordered by Turkey to the west and Georgia to the north, with a population of around 3 million and a density of 101 inhabitants per km2. STUDY SETTING National TB Programme: In Armenia, the Ministry of Health has a fundamental responsibility for TB control in the country and exercises power through the central unit of the NTP – the National Tuberculosis Centre for TB Control (NTCC). Interventions for TB control are provided via a network of specialized institutions and primary health care services. The diagnosis and treatment of TB are free of charge to all TB patients. The diagnosis and management of TB as well as case definitions, recording and reporting are in accordance with WHO guidelines (5). TB SURVEILLANCE SYSTEM. The registration of TB cases is in accordance with the Methodological Guidelines for Tuberculosis Management in Armenia (6). The TB surveillance system comprises both paper-based systems of recording and reporting and an electronic Internet-based system for TB surveillance and case management (e-TB Manager). Each case of presumptive TB is registered in the TB-15 paper-registry at the TB basic management unit (BMU) level. Conformation of a TB diagnosis is also recorded in the TB-15. All TB data are recorded on a paper individual TB treatment card (TB-01) and entered by hand at BNUs into a paper TB register (TB-03). Then, all TB data are entered into the e-TB Manager at BMU and national levels, which are validated by monitoring and evaluation staff from NTCC. The e-TB Manager is a nationwide database based on individual data and is the unique reporting system in the country; that from which the official statistics are collected. In addition, information on all hospitalized TB patients is also recorded in the electronic TB Hospital Database, which is available at the NTCC level. Furthermore, TB-related laboratory data is recorded on a TB national laboratory electronic database entitled Health Information System in Armenia (HISAM) as well as on paper- based TB laboratory registers (TB-04) at the BMU level. The HISAM, which is only accessible from the National Reference Laboratory (NRL), contains the results of biological specimen TB examinations including those of microscopy, rapid molecular testing with GeneXpert MTB/RIF, culture (liquid and solid), Drug Susceptibility Testing and Line Probe Assay (LPA) for the whole country. Laboratories located at the BMUs do not have access to HISAM and use paper-based registers (TB-04) for the laboratory results of presumptive TB cases. If medical providers outside of the NTP (for example a doctor at a private clinic) are presented with a presumptive TB case, they are required to refer the patient to the NTCC for consultation and confirmation of the TB diagnosis. STUDY DESIGN, DATA COLLECTION AND ANALYSIS In total, 35 (58%) of 60 BMUs were selected across Armenia (Table 1) using sampling based on geographical distribution, the presence of TB laboratory services and TB inpatient departments. TB cases were defined as active TB cases detected and notified to the national TB register (notification), as well as not detected (under-detection) and detected but not notified (under-reported) cases of active TB. The total number of under-reported tuberculosis cases was estimated on the basis of the cross-validated distribution of the observed cases over the Notification, Laboratory and Hospital registers (7). This excludes former TB patients reporting for annual check-ups in TB hospitals. Standard TB case definitions for new and relapse patients were in line with WHO guidelines (5). For this study, all Armenian TB-related records from January 01 to December 31, 2017 were selected, comprising exports from the electronic national databases (e-TB Manager, TB Hospital Database and HISAM) and information from paper- based registers at the BMUs (TB-15, TB-03 and TB-04). For the purpose of this study we formed a TB-laboratory database by combining information from the TB-04 registers in peripheral laboratories with that found in HISAM. Duplicate entries in each individual register, laboratory contamination records and non-TB mycobacteria were excluded from our study. Three sources (TB-03, TB-04, HISAM) were used for cross-validation to exclude false- positive TB cases detected by microscopy. None of the sources use standardised unique identifiers, such as a patient’s national identity number, although both HISAM and e-TB Manager independently assign each patient an identification number. For conducting the study, an identifier based on the name, surname, age, sex, address, name of facility that requested the examination of a biological specimen for TB) was formed and use for cross-referencing. RECORD-LINKAGE Probabilistic record-linkage is the process of accurately identifying whether two or more records relate to the same individual in the absence of unique, exact and reliable 478 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 individual identifiers (such as a national identity number) and was used to consolidate our four different databases/ registries (e-TB manager, TB-laboratory database, TB hospital database and the TB-03) into one central database. In this study, the record-linkage was performed by Microsoft Excel software tools and manually by visually comparing records after concluding that none of the software products recommended for record-linkage supported the ability to analyze data in the non-Roman alphabet. There were three stages of the record-linkage process: pre-processing, the selection of matching variables and a manual review. The pre-processing stage involved the removal of leading, trailing or internal unnecessary blanks, standardization of date formats, standardization of terms, and standardization of the order of elements. Then, name, surname, age and sex were used for the selection of matching variables. The patient’s address variable and the name of the facility that requested the biological specimen examination for TB variable were not chosen as matching variables at this stage but used at the manual verification stage to later link uncertain pairs. The final manual review stage consists of manually looking over any uncertain linkages and then classifying them as matches or non-matches. In this final stage a combination of intuition and an intrinsic knowledge of the frequency of names and addresses in the population was used in order to decide whether records related to the same person, even if they contained slight variations or missing information. Underreporting was assessed by comparing the number of TB cases reported in the national TB database e-TB Manager and therefore reported to the NTP, with the number of cases recorded in the above-mentioned sources. More precisely, the number of cases not found in e-TB Manager was divided by the total number of diagnosed TB cases (the sum of all cases identified through the different registers and databases) (4) Statistical analysis: An online calculator (access point https:// www.medcalc.org/calc/) was used to apply the Pearson’s chi- square test (χ2) or the two-tailed Fisher’s Exact Test to compare categorical variables and odds ratios (OR) [confidence interval (CI): 95%], Statistical significance was set at P <0.05. RESULTS The Armenian NTP, based on the e-TB Manager database, reported 841 new or relapse TB cases in 2017. It is this number, which was reported to WHO through the WHO TB data collection system (8). Out of the 841 TB cases reported, 691 (82.2%) cases were cross- checked and matched between the three other national electronic databases (TB-laboratory, TB-hospital, e-TB Manager), with 150 cases found only in the e-TB Manager database. To identify whether these remaining 150 cases were likely to be present in the paper-based TB-03 registers, we visited 35 pre- selected BMUs, which covered 71.6% of the general population (1 945 500 people). A total of 609 of the 841 (72.4%) total TB cases were found in the registries of the 35 BMUs out of a total of 60 nationwide. A total of 108 of the 150 (72.4%) remaining cases were found in paper registries. Based on the percentage comparison of population, total TB cases and these remaining cases (Yates corrected 99.9±0.12%) the error in assuming the remaining 42 cases can be found in the TB-03 registries of the remaining BMUs, which serve a total population of 771 680 people (28.4%) did not exceed 1%. The e-TB manager, TB-laboratory database and TB-hospital database contained 691, 614 and 591 TB cases found in at least one of the other databases, respectively. Cross-checking between the three databases found that when: 1) the 591 TB cases from the TB-hospital database were cross-checked with the e-TB Manager cases, 574 cases matched and 17 were not matched. 2) the 614 TB cases from the TB-laboratory database were cross-checked with the e-TB Manager cases, 562 cases matched and 52 were not matched. 3) the 691 new and relapses TB cases exported from e-TB Manager were cross-checked with both the TB- laboratory database and TB-hospital database cases, 622 matched but 69 were not matched. This means that 69 cases of diagnosed TB cases were not registered in the e-TB manager and therefore not reported to the NTP (Fig. 1). A comparative analysis of the 760 cases within the 3 databases (691 matched and 69 unmatched cases), showed that the 52 cases in the e-TB manager but not in the TB-laboratory database made up 6.8% of the total number of cases (760), and the 17 cases in the e-TB manager but not in the TB-hospital database made up 2.2% of the 760 cases. (Fig. 2). Of the 760 TB cases, 612 (80.5%) were men and 148 (19.5%) were women, with an average age of 42.2 years, ranging between 2 and 89 years old. There were 21 (2.8%) children under 14 years old. Comparative analysis of the reported (691) and non- reported (69) TB cases found in the databases enabled 479 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 the demographic and regional characteristics of the non- reported cases to be identified (Tables 1 and 2). There were no statistically significant differences in the sex or age of patients, but differences were observed between the regions in which the medical facilities were located. Percent of underreporting of TB cases varied from 0% to 33% by region. In Yerevan, the underreporting of TB cases was at 5% [95% CI 2-8%]. The worst levels in the country were 25% [95% CI 1-50] among non-permanent resident Armenian citizens and 33.3% [95% CI 3-64] among prisoners (p=0.027 and p=0.012 respectively) (Table 3). Based on the above, the level of underreporting of TB cases in Armenia in 2017 was 7.6%, calculated as the number of diagnosed cases not reported to NTP (69) over the total number of TB cases (841 reported + 69 unreported). DISCUSSION This is the first time that a TB inventory study, has been carried out in Armenia, based on the WHO guidelines. The study identified the rate of TB underreporting to be at 7.6% in the country in 2017. With approximately one in every thirteen TB cases unknown to the NTP, the TB burden of Armenia is indeed higher than reported. This is an important public health concern, as unreported patients may not appropriately treated, thus continuing to transmit TB in the community. Complete reporting of TB disease is essential to ensure proper patient care, timely public health response, and accurate evaluation of trends. Despite this, the overall underreporting level in Armenia, as identified by this study is at less than 10%, which has previously been classified as admissible by WHO (4). Studies in other countries have found significantly higher levels of TB underreporting. In Greece, studies point to a TB underreporting level of around 48% based on records from three major hospitals in the country (9), while in Italy TB underreporting has been estimated as high as 69.4% (10). Levels of underreporting were found to be significantly higher in this study among patients who were Armenian citizens but did not permanently reside in the country and among prisoners. Additional research is needed to understand why these groups are more likely to be excluded from the TB surveillance system. The identified rate of underreporting in our study, does have to be placed in the context of the study limitations however. First, paper registries in the BMUs were not checked for all cases not to be found in the e-TB or other databases. This inventory study does not include data on the detection of TB cases in private laboratories or how many of these are actually registered to the NTP despite this being a requirement. Furthermore, Armenia has a procedure for recording all deaths, including those relating to TB, through an electronic case-based database. It would have been informative to include this database in the study, but at the time of data collection it was not yet complete for 2017. Overall, this study demonstrates that even in a country with a well-organized system of TB control, the processes of record-linkage and cross-validation can improve the reporting accuracy of TB cases. The findings also underscore the need to scrutinize all registers relating to TB. Acknowledgements: The authors would like to thank the management and staff at the National TB Control Centre of the Ministry of Health of the Republic of Armenia, the NTP manager, TB medical and laboratory staff. This inventory study in Armenia could not have been conducted without their full collaboration. Sources of funding: This study was funded by United States Agency for International Development. The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. 480 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 TABLE 1. LIST OF MEDICAL FACILITIES THAT WERE VISITED DURING THE INVENTORY STUDY, ARMENIA, 2017 Name of medical facility Region (Marz) Type of health-care providers Laboratory methods performed (level of laboratory) Population Yerevan TB Dispensary Yerevan TB inpatient department Microscopy and Xpert (II) Arshakunyac Polyclinic Yerevan Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 136 000 Surb Grigor Lusavorich MC Yerevan Basic management unit Microscopy (I) 155 000 Yerevan Polyclinic N 12 Yerevan Basic management unit Microscopy (I) 44 000 Yerevan Polyclinic N 17 Yerevan Basic management unit N/A 90 000 Yerevan Polyclinic N 19 Yerevan Basic management unit Microscopy (I) 147 000 Yerevan Polyclinic N 20 Yerevan Basic management unit Microscopy (I) 72 000 Central Hospital of Detainees (Prison service) Yerevan TB inpatient department Microscopy and Xpert (II) 4 500 Artashat MC Ararat Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 73 000 Masis MC Ararat Basic management unit N/A 68 000 Vedi MC Ararat Basic management unit N/A 51 000 Ejmiatsin MC Armavir Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 130 000 Armavir MC Armavir Basic management unit Microscopy (I) 92 000 Sevan MC Gegharkunik Basic management unit 37 000 Gavar MC Gegharkunik Basic management unit Microscopy (I) 54 000 Martuni MC Gegharkunik Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 87 000 Vardenis Polyclinic Gegharkunik Basic management unit 41 000 Chambarak HC Gegharkunik Basic management unit 10 000 Vanadzor Infection Hospital Lori TB inpatient department Microscopy and Xpert (II) Vanadzor Polyclinic N1 Lori Basic management unit 43 000 Vanadzor Polyclinic N5 Lori Basic management unit 21 000 Spitak MC Lori Basic management unit 35 000 Alaverdi MC Lori Basic management unit 46 000 National TB Control Centre Kotayk TB inpatient department Microscopy, Xpert, LPA, culture and DST (III) National TB Control Centre,TB microscopy laboratory Kotayk Laboratory Microscopy and Xpert (II) Abovyan MC Kotayk Basic management unit Microscopy (I) (closed) 104 000 Hrazdan MC Kotayk Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 57 000 Gyumri Infection Hospital Shirak TB inpatient department Microscopy and Xpert (II) Gyumri Polyclinic after Enrico Mattei Shirak Basic management unit N/A 22 000 Gyumri Polyclinic N2 Shirak Basic management unit N/A 22 000 International Red Cross Polyclinic Shirak Basic management unit N/A 24 000 Family MC after V. Abajyan Shirak Basic management unit N/A 18 000 Artik MC Shirak Basic management unit Microscopy (I) 46 000 Sisian MC Syunik Basic management unit N/A 18 000 Goris MC Syunik Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 38 000 Kapan MC Syunik Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 45 000 Yeghegnadzor MC Vayots Dzor Basic management unit Microscopy (I) 15 000 Ijevan MC Tavush Basic management unit N/A 42 000 Berd MC Tavush Basic management unit Microscopy (I) 29 000 Noyemberyan MC Tavush Basic management unit Microscopy (I) 29 000 DST; drug susceptibility testing, LPA; line probe assay, MC; medical center, N/A; no laboratory, Xpert; Genexpert MTB/RIF, TB; tuberculosis. (I); first level peripheral laboratory with microscopy facilities, (II); second level regional laboratory with microscopy and Genexpert MTB/RIF; (III); third level National Reference laboratory 481 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 TABLE 2. DISTRIBUTION OF THE REPORTED AND NON-REPORTED TB CASES THROUGH E-TB MANAGER, BY AGE GROUP AND SEX N (%), ARMENIA, 2017 Characteristics Matched cases (n=691) Non-Matched cases (n=69) OR [CI:95%] P-Value Sex Male 553 (80.0) 59 (85.5) 1.47 [0.73-2.95] 0.273 Female 138 (20.0) 10 (14.5) 0.68 [0.34-1.36] Age (7 groups), years 0-14 20 (2.9) 1 (1.5) 0.49 [0.07-3.73] 0.712* 15-24 104 (15.0) 6 (8.7) 0.54 [0.23-1.27] 0.153 25-34 134 (19.4) 19 (27.5) 1.58 [0.90-2.77] 0.108 35-44 117 (16.9) 5 (7.3) 0.38 [0.15-0.97] 0.037 45-54 122 (17.7) 16 (23.2) 1.41 [0.78-2.55] 0.256 55-64 125 (18.1) 15 (21.7) 1.26 [0.69-2.30] 0.456 65+ 69 (10.0) 7 (10.1) 1.02 [0.45-2.31] 0.966 Age (2 groups), years ≤ 44 375 (54.3) 31 (44.9) 0.69 [0.42-1.13] 0.138 ≥45 316 (45.7) 38 (55.1) 1.45 [0.88-2.39] OR [CI:95%] - Odds Ratio [95% Confidence intervals] Non-Matched cases to Matched cases; P value - Pearson chi-square Test (* Two - tailed Fisher Exact Test was used). TABLE 3. DISTRIBUTION OF THE REGISTERED AND NON-REGISTERED TB CASES THROUGH E-TB MANAGER, BY REGIONS N (%) ARMENIA, 2017 Region (Marz) Matched cases (n=691) Non-Matched cases (n=69) % of underreporting of TB cases 95% CI (%) Yerevan 245 13 5.0% 2-8 Aragatsotn 26 5 16.1% 3-29 Ararat 67 7 9.5% 3-16 Armavir 59 8 11.9% 4-20 Gegharkunik 42 5 10.6% 2-19 Lori 44 3 6.4% 1-13 Kotayk 71 7 9.0% 3-15 Shirak 53 9 14.5% 6-23 Syunik 31 4 11.4% 1-22 Vayots Dzor 9 0 0.0% 0-19 Tavush 29 2 6.5% 2-15 Non-permanent resident Armenian citizens* 9 3 25.0% 1-50 Prisoners 6 3 33.3% 3-64 *Armenian citizens that do not permanently reside in the country 482 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 FIG. 1. NUMBER OF MATCHED AND NON-MATCHED TUBERCULOSIS CASES AMONG APPLIED DATA SOURCES, ARMENIA, 2017 DB; database, e-TB Manager; the national case-based database for management of tuberculosis patients, Hospital DB; database from the inpatient department National Tuberculosis Control Centre, Lab DB; the tuberculosis electronic database from national laboratory named ‘Health Information System in Armenia’ (HISAM) combined with information from the paper-based TB laboratory registers (TB-04) from the peripheral laboratories at the BMUs level, TB; tuberculosis, TB03; register for tuberculosis patients at the Basic Management Units. Hospital DB Lab DB e-TB Manager e-TB Manager TB03 Number of new and relapsed cases in the e-TB Manager and reported by the NTP in 2017 841 TB cases 691 TB cases were matched between the e-TB database and the two additional databases 150 TB cases were matched between regional paper-based TB registers and e-TB Manager 69 cases were not reported FIG. 2. CROSS-CHECKING TB CASES BETWEEN DATABASES, 760 CASES DB; database, e-TB Manager; the national case-based database for management of tuberculosis patients, DB TB Hospital; database from inpatient department National Tuberculosis Control Centre, DB TB Laboratory; tuberculosis electronic database from national laboratory named ‘Health Information System in Armenia’ (HISAM) supplied with information from paper-based TB laboratory registers (TB-04) from the peripheral laboratories at the BMUs level; TB; tuberculosis. The numbers in the overlapped circles shows the number of patients matched between the databases, with the number in the centre of each circle showing total TB cases reported in each database. Matched cases = 691 Non-matched cases = 69 DB e-TB Manager (691 cases) DB e-TB Manager (0 cases) 562 0574 0 622 12447 DB TB laboratory (614 cases) DB TB laboratory (52 cases) DB TB hospital (591 cases) DB TB Hospital (17 cases) 483 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 REFERENCES1 1. Global tuberculosis report. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. Armenia. Tuberculosis Profile [fact-sheet], Geneva: World Health Organization; 2019 (https://extranet.who.int/sree/ Reports?op=Replet&name=/WHO_HQ_Reports/G2/PROD/ EXT/TBCountryProfile&ISO2=AM&outtype=pdf). 3. European Centre for Disease Prevention and Control/ WHO Regional Office for Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2018 – 2016 data. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control, 2018; 2018 (https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/ tuberculosis-surveillance-and-monitoring-europe-2018). 4. Assessing tuberculosis under-reporting through inventory studies. Geneva: World Health Organization; 2012 (https:// apps.who.int/iris/handle/10665/78073). 5. Definitions and reporting framework for tuberculosis – 2013 revision, Geneva: World Health Organization; 2014 (https:// apps.who.int/iris/handle/10665/79199). 6. ՏՈՒԲԵՐԿՈՒԼՈԶԻ ՎԱՐՄԱՆ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՈՒՂԵՑՈՒՅՑ [National TB Program. Methodological Guidelines for Tuberculosis Management in Armenia] [web-site]; 2016 (http://moh.am/ uploads/TuberculosisGuideline.pdf). 1 All references were accessed 15 December 2019. 7. van Hest NA, Smit F, Baars HW, De Vries G, De Haas PE, Westenend PJ, Nagelkerke NJ, Richardus JH. Completeness of notification of tuberculosis in The Netherlands: how reliable is record-linkage and capture-recapture analysis? Epidemiol Infect. 2007 Aug;135(6):1021-9. Epub 2006 Dec 7. doi: 10.1017/S0950268806007540 (https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/17156496). 8. The WHO global TB data collection system [web-site], Geneva: World Health Organization; 2019 (https://extranet. who.int/tme/). 9. Jelastopulu E, Merekoulias G, Alexopoulos EC. Underreporting of communicable diseases in the prefecture of Achaia, western Greece, 1999–2004 – missed opportunities for early intervention. Euro Surveill. 2010 May 27;15(21):19579. doi: 10.2807/ese.15.21.19579-en. (https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/20519103). 10. Melosini, L., Vetrano, U., Dente, F.L. et al. Evaluation of underreporting tuberculosis in Central Italy by means of record linkage. BMC Public Health 12, 472 (2012) doi:10.1186/1471-2458-12-472. (https://bmcpublichealth. biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2458-12-472) n 484 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Неполнота регистрации случаев диагностированного туберкулеза в национальной системе эпидемиологического надзора Армении в 2017 г. Eduard Kabasakalyan¹, Anush Khachatryan¹, Inna Motrich², Ana Ciobanu², Yana Aleksanyan¹, Gayane Ghukasyan3, Giorgi Kuchiukidze2, Lusine Kocharyan¹, Andrei Dadu2 1 Национальный центр по борьбе с туберкулезом, Ереван, Армения 2 Европейское региональное бюро ВОЗ, Копенгаген, Дания 3 Страновой офис ВОЗ в Армении, Ереван Автор, отвечающий за переписку: Eduard Y. Kabasakalyan (адрес электронной почты: eduard.kabasakalyan@gmail.com) АННОТАЦИЯ Введение: согласно данным национальной системы эпидемиологи- ческого надзора, распространенность туберкулеза (ТБ) в Армении в 2017 г. составляла 28 случаев на 100 тыс. населения, однако по оценке ВОЗ этот показатель составлял 36 случаев на 100 тыс. населения. Цель настоящего исследования заключалась в оценке неполноты регистра- ции случаев ТБ в Армении в 2017 г. Методология: ретроспективное исследование учета данных проводи- лось путем сравнения случаев ТБ, данные о которых переданы в Наци- ональную программу по борьбе с туберкулезом (НПТ) через электрон- ную национальную базу данных (БД) по ТБ e-TB Manager, со случаями, зарегистрированными в двух дополнительных электронных националь- ных базах данных: базе данных референсной лаборатории диагностики туберкулеза и базе данных противотуберкулезных лечебных учрежде- ний (1), и бумажными реестрами из учреждений первичного звена (2). Степень неполноты регистрации рассчитывалась как число пациентов с ТБ, информация о которых не была передана в БД e-TB Manager, делен- ное на сумму зарегистрированных и незарегистрированных случаев. Результаты: из 760 случаев туберкулеза, обнаруженных в базах дан- ных лабораторий диагностики туберкулеза и противотуберкулез- ных лечебных учреждений (ЛУ), только 691 случай был внесен в БД e-TB Manager, что свидетельствует о том, что 69 случаев официально зарегистрированы не были. Следовательно, суммарная неполнота ре- гистрации составила 7,6%, хотя в некоторых популяциях это значение было выше, в частности, среди заключенных и граждан Армении, посто- янно не проживающих в стране. Выводы: неполнота регистрации новых случаев и рецидивов ТБ в Ар- мении составляет 7,6% и может быть снижена дополнительно, однако поскольку это значение состовляет менее 10%, оно считается приемле- мым согласно рекомендациям ВОЗ. Ключевые слова: ТУБЕРКУЛЕЗ, НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ, УЧЕТ, АРМЕНИЯ ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ По оценке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно более 3 миллионов случаев туберкуле- за (ТБ) не регистрируются национальными системами эпидемиологического надзора. По наиболее достоверной оценке, приведенной в отчетах ВОЗ, заболеваемость ТБ в 2017 г. в мире составляла 10 млн. (диапазон – 9–11 млн.) случаев, или 133 случая на 100 тыс. населения, из которых 3,6 млн. были официально не зарегистрированы (1). Поэ- тому ВОЗ выделила выявление и регистрацию случаев ТБ как важнейший элемент борьбы с ТБ, необходимый для достижения глобальных целей по его ликвидации. Дан- ные, собранные в рамках стандартного эпидемиологиче- ского надзора, необходимо использовать в национальных программах по борьбе с туберкулезом (НПТ) для опреде- ления заболеваемости ТБ и оценки прогресса достижения целевого показателя стратегии «Остановить ТБ» (сниже- ние заболеваемости ТБ на 90% к 2035 г.) (2). Согласно дан- ным национальной системы эпидемиологического надзо- ра, распространенность ТБ в Армении в 2017 г. составляла 28 случаев на 100 тыс. населения, однако по оценке ВОЗ, 485 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. это значение составляло 36 (диапазон 27–45) случаев на 100 тыс. населения, что указывает на уровень выявления 78,6% (3, 4). Ввиду этих различий в Армении был проведен анализ учета данных с целью оценить наличие и степень неполноты регистрации случаев ТБ в 2017 г. МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ Настоящее ретроспективное исследование учета данных о новых случаях и рецидивах ТБ в 2017 г. было проведено в полном объеме с 5 февраля по 4 апреля 2019 г. в соот- ветствии с рекомендованной методологией исследований учета данных (4). ОБЩИЙ КОНТЕКСТ Армения – это страна с уровнем дохода выше среднего, расположенная в Южно-Кавказском регионе Евразии, граничащая с Турцией на западе и с Грузией на севере, с населением около 3 миллионов человек и плотностью населения 101 чел./км². КОНТЕКСТ ИССЛЕДОВАНИЯ Национальная программа по борьбе с ТБ: основной орга- низацией в Армении, ответственной за борьбу с ТБ в стра- не, является Министерство здравоохранения, которое реализует эту задачу силами центрального учреждения НПТ – Национального центра по борьбе с туберкулезом (НЦБТ). Мероприятия по борьбе с ТБ осуществляются посредством сети специализированных учреждений и ус- луг первичной медико-санитарной помощи. Диагностика и лечение ТБ осуществляются бесплатно для всех пациен- тов с ТБ. Диагностика и лечение ТБ, а также определение случаев, регистрация и отчетность соответствуют руко- водствам ВОЗ (5). СИСТЕМА ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА ЗА ТБ Регистрация случаев ТБ соответствует Методическим ре- комендациям по борьбе с туберкулезом в Армении (6). Си- стема эпидемиологического надзора за ТБ осуществляет ведение регистрации и отчетности как в бумажном, так и в электронном виде в информационной интернет-систе- ме эпидемиологического надзора за ТБ и ведения пациен- тов (e-TB Manager). Каждый случай с подозрением на ТБ регистрируется в бумажном реестре ТВ-15 на уровне про- тивотуберкулезного первичного звена медико-санитар- ной помощи (ПЗМСП). Подтверждение диагноза ТБ так- же регистрируется в ТВ-15. Все данные о ТБ фиксируются в бумажной индивидуальной истории болезни (ТВ-01) и вручную вносятся в бумажный реестр по ТБ (ТВ-03) на уровне ПЗМСП. Затем все данные о ТБ вносятся в БД e-TB Manager в ПЗМСП и на национальном уровне, и их валида- цию осуществляют сотрудники НЦБТ, отвечающие за кон- троль и оценку. БД e-TB Manager – это общенациональная база данных, основанная на данных по отдельным паци- ентам. Это единая для страны система отчетности, на ос- нове которой формируются официальные статистические показатели. Кроме того, информация обо всех госпитали- зированных пациентах с ТБ регистрируется в электронной БД TB Hospital, которая доступна на уровне НЦБТ. Более того, данные лабораторных исследований, относящи- еся к ТБ, регистрируются в национальной электронной базе данных по ТБ, так называемой Единой электронной инфор- мационной системе в сфере здравоохранения Республики Армения (ЕЭИСЗРА), а также в бумажных лабораторных реестрах информации о ТБ (ТВ-04) на уровне ПЗМСП. ЕЭИСЗРА, доступ к которой имеется только у Националь- ной референс-лаборатории (НРЛ), содержит результаты анализа биологических образцов на ТБ, в том числе микро- скопии, быстрого молекулярного тестирования с помощью системы GeneXpert MTB/RIF, посева (на жидкие и твердые среды), анализа лекарственной чувствительности и анализа олигонуклеотидными зондами (LPA) со всей страны. Лабо- ратории в ПЗМСП не имеют доступа к ЕЭИСЗРА и исполь- зуют бумажные реестры (ТВ-04) результатов лабораторных анализов для случаев с подозрением на ТБ. Если медицин- ские работники за пределами НПТ (например, врачи част- ных клиник) сталкиваются со случаями с подозрением на ТБ, они обязаны направить пациента в НЦБТ на консуль- тацию и подтверждение диагноза ТБ. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ, СБОР И АНАЛИЗ ДАННЫХ Для участия в исследовании из в общей сложности 60 ПЗМСП в Армении были отобраны 35 (58%), с учетом критериев географического распределения, наличия ла- бораторных служб для диагностики ТБ и стационаров для пациентов с ТБ. Случаи ТБ определялись как случаи активной формы ТБ, выявленные и внесенные в национальный реестр по ТБ (зарегистрированные случаи), а также невыявлен- ные случаи (неполнота выявления) и выявленные, но не переданные в реестр (неполнота регистрации) случаи активной формы ТБ. Общее число не полностью заре- гистрированных случаев ТБ оценивалось на основании прошедшего перекрестную валидацию распределения за- регистрированных случаев в центральном, лабораторных 486 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA и больничных реестрах (7). Из рассмотрения исключены бывшие пациенты с ТБ, обращавшиеся в противотубер- кулезные ЛУ для ежегодного обследования. Стандартные определения случаев ТБ для новых пациентов и пациен- тов с рецидивом соответствовали руководствам ВОЗ (5). Для данного исследования были отобраны все связанные с ТБ регистрационные записи в Армении за период с 1 ян- варя по 31 декабря 2017 г., что включало данные, экспор- тированные из электронных национальных баз данных (e-TB Manager, БД TB-hospital и ЕЭИСЗРА), а также ин- формацию из бумажных реестров ПЗМСП (ТВ-15, ТВ-03 и ТВ-04). Для данного исследования авторы сформирова- ли БД лабораторий диагностики ТБ (TB-laboratory), объ- единив информацию из реестров ТВ-04 периферических лабораторий с информацией ЕЭИСЗРА. Дублирующиеся записи в каждом отдельном реестре, за- писи о контаминации в лабораториях и о микобактери- ях, не вызывающих туберкулез, из данного исследования были исключены. Чтобы исключить ложноположитель- ные случаи ТВ, зарегистрированные методом микроско- пии, использовалась перекрестная валидация с помощью трех источников (ТВ-03, ТВ-04, ЕЭИСЗРА). Ни в одном из источников не использовались стандартизированные уникальные идентификаторы, например национальный идентификационный номер пациента, хотя как в ЕЭИСЗ- РА, так и в e-TB Manager независимо друг от друга каж- дый пациент получает идентификационный номер. Для проведения исследования были сформированы и исполь- зовались для перекрестных ссылок идентификационные номера на основании имени, фамилии, возраста, пола, адреса, а также наименования учреждения, запросивше- го проведение анализа биологического образца на ТБ. ОБЪЕДИНЕНИЕ ЗАПИСЕЙ Вероятностное объединение записей – это процесс точно- го определения того, относятся ли две или несколько за- писей к одному и тому же лицу в отсутствие уникальных, точных и надежных индивидуальных идентификаторов (в частности, национального идентификационного номера), который использовался для объединения четырех различ- ных баз данных/реестров в данной работе (e-TB Manager, БД TB-laboratory, TB-hospital и ТВ-03) в одну центральную базу данных. В настоящем исследовании объединение за- писей осуществлялось с помощью инструментов Microsoft Excel и вручную, путем визуального сопоставления запи- сей, после того, как было установлено, что ни один из про- граммных продуктов, рекомендованных для объединения записей, не поддерживал анализ данных, записанных ал- фавитом, отличным от латинского. Процесс объединения записей включал в себя три ста- дии: предварительную обработку, выбор указывающих на совпадение переменных и анализ вручную. Этап пред- варительной обработки предполагал исключение лишних пробелов в начале, конце или в середине текста, стандарти- зацию формата дат, стандартизацию терминов и стандар- тизацию порядка элементов. Затем для выбора совпадаю- щих переменных использовалось имя, фамилия, возраст и пол. Переменная адреса пациента и наименования уч- реждения, запросившего анализ биологического образца на ТВ, на данном этапе не были выбраны в качестве пере- менных, указывающих на совпадение, однако использо- вались на этапе проверки вручную для объединения со- мнительных совпадений. Окончательный этап проверки вручную предполагает анализ сомнительных совпадений в ручном режиме и их классификацию как совпадающих или несовпадающих. На этом последнем этапе решение о том, относятся ли записи к одному и тому же лицу, при- нималось на основании интуиции и знания о распростра- ненности имен и адресов в популяции, даже если записи слегка отличались или если информация была неполна. Неполноту регистрации оценивали путем сравнения ко- личества случаев ТВ, указанных в национальной БД по ТБ (e-TB Manager), и следовательно, зарегистрированных в НПТ, с количеством случаев, зарегистрированных во всех вышеуказанных источниках. Число случаев, не обна- руженных в e-TB Manager, делили на суммарное число ди- агностированных случаев ТВ (сумму всех случаев, выяв- ленных с помощью различных реестров и баз данных) (4). Статистический анализ: для использования критерия хи-квадрат Пирсона (χ²) или двустороннего точного кри- терия Фишера для сравнения качественных перемен- ных и отношений шансов (ОШ) [доверительный интер- вал (ДИ): 95%-ный] использовался онлайн-калькулятор (https://www.medcalc.org/calc/); статистическая достовер- ность устанавливалась при Р < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ В НПТ Армении на основе базы данных e-TB Manager в 2017 г. был зарегистрирован 841 новый случай или слу- чай рецидива ТБ. Именно это значение было передано ВОЗ посредством системы ВОЗ для сбора данных о ТБ (8). НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 487 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Из 841 зарегистрированного случая ТБ 691 (82,2%) слу- чай по итогам проверки и объединения был обнаружен в трех других национальных электронных базах данных (TB-laboratory, TB-hospital, e-TB Manager), а 150 случаев обнаружены только в базе данных e-TB Manager. Для установления того, насколько вероятно наличие остав- шихся 150 случаев в бумажных реестрах ТВ-03, мы посе- тили 35 заранее отобранных ПЗМСП, которые охватывают 71,6% общей популяции (1 945 500 человек). В общей слож- ности 609 из общего числа в 841 (72,4%) случев ТБ выявле- ны в реестрах 35 (из общей сложности 60) ПЗМСП в стране. В общей сложности 108 из 150 (72,4%) оставшихся случаев обнаружены в бумажных реестрах. Исходя из доли насе- ления, суммарных случаев ТВ и оставшихся случаев ТВ (с учетом поправки Йейтса 99,9 ± 0,12%), погрешность опре- деления того, можно ли обнаружить остальные 42 случая в реестрах ТВ-03 оставшихся ПЗМСП, охватывающих на- селение в 771 680 человек (28,4%), не превышала 1%. В базах данных e-TB Manager, TB-laboratory и TB-hospital содержались сведения о 691, 614 и 591 случае ТВ, обнару- женных как минимум в одной другой базе данных, соот- ветственно. Перекрестная проверка этих трех баз данных показала, что когда: 1) 591 случай из БД TB-hospital был сопоставлен со слу- чаями в БД e-TB Manager, 573 случая совпали, а 18 – не совпали. 2) 614 случаев из БД TB-laboratory были сопоставлены со случаями в БД e-TB Manager, 562 случая совпали, а 52 – не совпали. 3) 691 случай вновь выявленного заболевания и реци- дива из БД TB-laboratory был сопоставлен со случа- ями в БД TB-laboratory и TB-hospital, 622 случая со- впали, а 69 – не совпали. Таким образом, 69 случаев диагностированного ТБ не были зарегистрированы в БД e-TB Manager и, следова- тельно, в НПТ (рис. 1). Сравнительный анализ 760 случаев в 3 базах данных (691 совпавших и 69 несовпавших случаев) показал, что 52 случая, выявленных в БД e-TB Manager, но не в БД TB-laboratory, составляли 6,8% от общего числа случа- ев, а 17 случаев, выявленных в e-TB Manager, но не в БД TB-hospital, составляли 2,2% от 760 случаев (рис. 2). Из 760 случаев 612 (80,5%) приходилось на мужчин, а 148 (19,5%) – на женщин, средний возраст составлял 42,2 года, а диапазон – от 2 до 89 лет. Зарегистрирован 21 (2,8%) ре- бенок младше 14 лет. Сравнительный анализ зарегистрированных (691) и не- зарегистрированных (69) случаев ТБ, обнаруженных в базах данных, позволил определить демографические и региональные характеристики незарегистрированных случаев (табл. 1 и 2). Статистически значимых различий с точки зрения пола и возраста пациентов не выявлено, однако имелись различия между регионами, в которых расположены лечебные учреждения. Показатели непол- ной регистрации случаев ТБ варьировались, по регио- нам, от 0% до 33%. Так, в Ереване показатель неполной регистрации составил 5% [95% ДИ 2-8%]. Наихудшие по- казатели регистрации составили 25% [95% ДИ 1-50] среди граждан, не проживающих в стране постоянно, и 33,3% среди заключенных [95% ДИ 3-64] (p=0,027 и p=0,012 со- ответственно) (табл. 3). Исходя из вышеизложенного, степень неполноты ре- гистрации случаев ТБ в Армении в 2017 г. составляла 7,6%; она рассчитывалась как число диагностированных случаев, не зарегистрированных в НПТ (69), деленное на общее число случаев ТБ (841 зарегистрированных + 69 незарегистрированных). ОБСУЖДЕНИЕ Это первое исследование учета данных о ТБ, проведенное в Армении в соответствии с руководствами ВОЗ. В данном исследовании установлено, что неполнота регистрации ТБ в стране в 2017 г. составляла 7,6%. Так как приблизи- тельно каждый тринадцатый случай ТБ не зарегистриро- ван в НПТ, то бремя ТБ в Армении действительно выше зарегистрированного. Это важная проблема обществен- ного здравоохранения, так как незарегистрированные па- циенты могут не получать надлежащего лечения и, таким образом, способствовать передаче инфекции. Полнота ре- гистрации ТБ крайне важна, чтобы обеспечить надлежа- щее ведение пациентов, своевременно принимать меры по охране общественного здоровья и точно оценивать на- блюдающиеся тенденции. Тем не менее, суммарная неполнота регистрации случаев ТБ в Армении, установленная в данном исследовании, со- ставляет менее 10%, что, согласно ранее опубликованной классификации ВОЗ, считается приемлемым (4). Исследо- вания в других странах выявили существенно более высо- кую неполноту регистрации ТБ. В Греции исследования, НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 488 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 1. ПЕРЕЧЕНЬ ЛЕЧЕБНЫХ УЧРЕЖДЕНИЙ, ПОСЕЩЕННЫХ ВО ВРЕМЯ ИССЛЕДОВАНИЯ УЧЕТА ДАННЫХ, АРМЕНИЯ, 2017 Г. Наименование лечебного учреждения Регион (область) Тип лечебного учреждения Используемые лабораторные методы (уровень лаборатории) Население Ереванский ТБ диспансер Ереван Туберкулезный стационар Микроскопия и Xpert (II) Поликлиника Аршакуняц Ереван ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 136 000 МЦ Сурб Григор Лусаворич Ереван ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 155 000 Ереванская поликлиника № 12 Ереван ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 44 000 Ереванская поликлиника № 17 Ереван ЛУ первичного звена н/п 90 000 Ереванская поликлиника № 19 Ереван ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 147 000 Ереванская поликлиника № 20 Ереван ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 72 000 Центральная больница для осужденных (тюремная служба) Ереван Туберкулезный стационар Микроскопия и Xpert (II) 4 500 Арташатский МЦ Араратская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 73 000 основанные на документации из трех крупных ЛУ в стра- не (8), указывают на неполноту регистрации ТБ, прибли- зительно равную 48%, а в Италии неполнота регистрации ТБ оценена в 69,4% (9). В настоящем исследовании обнаружено, что неполнота ре- гистрации достоверно выше среди пациентов, являющих- ся гражданами Армении, но не проживающими в стране на постоянной основе, а также среди заключенных. Не- обходимы дополнительные исследования, чтобы опреде- лить, почему эти группы с большей вероятностью исклю- чаются из системы эпидемиологического надзора за ТБ. Вместе с тем, выявленную в данном исследовании непол- ноту регистрации необходимо рассматривать с учетом ограничений самого исследования. Во-первых, бумажные реестры в ЛПУЗ не проверялись на наличие случаев, не обнаруженных в е-ТВ или других базах данных. В данное исследование учета данных не включены данные о выяв- лении случаев ТБ в частных лабораториях, а также о том, сколько таких случаев действительно зарегистрировано в НПТ, несмотря на то, что их регистрация обязательна. Более того, в Армении установлена процедура регистра- ции всех смертельных случаев, в том числе связанных с ТБ, посредством электронной базы данных конкретных случаев. Включение этой базы данных в исследование дало бы дополнительную информацию, однако на момент сбо- ра данных она еще не была заполнена данными за 2017 г. В целом, настоящее исследование показывает, что даже в стране с хорошо организованной системой борьбы с ТБ, процессы объединения записей и перекрестной валида- ции могут повысить точность регистрации случаев ТБ. Полученные результаты также подчеркивают необходи- мость рассмотрения всех реестров, связанных с ТБ. Выражение признательности: авторы настоящей рабо- ты выражают признательность руководству и сотруд- никам Национального центра по борьбе с туберкулезом Министерства здравоохранения Республики Армения, руководителю НПТ, а также медицинским работникам и сотрудникам лабораторий, задействованных в борьбе с ТБ. Настоящее исследование учета данных в Армении не могло бы состояться без их активного содействия. Источники финансирования: настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия Соединенных Штатов Америки. Финансирующая сторона не принимала никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, приня- тии решения о публикации и подготовке рукописи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 489 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 1. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Наименование лечебного учреждения Регион (область) Тип лечебного учреждения Используемые лабораторные методы (уровень лаборатории) Население Масисский МЦ Араратская обл. ЛУ первичного звена н/п 68 000 Вединский МЦ Араратская обл. ЛУ первичного звена н/п 51 000 Эчмиадзинский МЦ Армавирская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 130 000 Армавирский МЦ Армавирская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 92 000 Севанский МЦ Гехаркуникская обл. ЛУ первичного звена 37 000 Гаварский МЦ Гехаркуникская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 54 000 Мартунинский МЦ Гехаркуникская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 87 000 Варденисская поликлиника Гехаркуникская обл. ЛУ первичного звена 41 000 Чамбаракский МЦ Гехаркуникская обл. ЛУ первичного звена 10 000 Ванадзорская инфекционная больница Лорийская обл. Туберкулезный стационар Микроскопия и Xpert (II) Ванадзорская поликлиника № 1 Лорийская обл. ЛУ первичного звена 43 000 Ванадзорская поликлиника № 5 Лорийская обл. ЛУ первичного звена 21 000 Спитакский МЦ Лорийская обл. ЛУ первичного звена 35 000 Алавердинский МЦ Лорийская обл. ЛУ первичного звена 46 000 Национальный центр по борьбе с ТБ Котайкская обл. Туберкулезный стационар Микроскопия, Xpert, посев и ТЛЧ (III) Национальный центр по борьбе с ТБ, лаборатория микроскопии на ТБ Котайкская обл. Лаборатория Микроскопия и Xpert (II) Абовянский МЦ Котайкская обл. ЛУ первичного звена Microscopy (I) (закрыто) 104 000 Разданский МЦ Котайкская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 57 000 Гюмрийская инфекционная больница Ширакская обл. Туберкулезный стационар Микроскопия и Xpert (II) Гюмрийская поликлиника им. Энрико Маттеи Ширакская обл. ЛУ первичного звена н/п 22 000 Гюмрийская поликлиника № 2 Ширакская обл. ЛУ первичного звена н/п 22 000 Поликлиника Международного красного креста Ширакская обл. ЛУ первичного звена н/п 24 000 Семейный МЦ им. В. Абаджяна Ширакская обл. ЛУ первичного звена н/п 18 000 Артикский МЦ Ширакская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 46 000 Сисианский МЦ Сюникская обл. ЛУ первичного звена н/п 18 000 Горисский МЦ Сюникская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 38 000 Капанский МЦ Сюникская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 45 000 Ехегнадзорский МЦ Вайоцдзорская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 15 000 Иджеванский МЦ Тавушская обл. ЛУ первичного звена н/п 42 000 Бердский МЦ Тавушская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 29 000 Ноемберянский МЦ Тавушская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 29 000 ТЛЧ – тестирование на лекарственную чувствительность, LPA – анализ олигонуклеотидными зондами, МЦ – медицинский центр, н/п – лаборатория отсутствует, Xpert – Genexpert MTB/RIF, ТБ – туберкулез. (I) – периферическая лаборатория первого уровня с оборудованием для микроскопии, (II) – региональная лаборатория второго уровня с микроскопией и GeneXpert MTB/RIF, (III) – Национальная референс-лаборатория третьего уровня НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 490 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ И НЕЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ В E-TB MANAGER СЛУЧАЕВ ТУБЕРКУЛЕЗА ПО ВОЗРАСТНОЙ ГРУППЕ И ПОЛУ, N (%), АРМЕНИЯ, 2017 Г. Характеристики Совпавших случаев (n = 691) Несовпавших случаев (n = 69) ОШ 95%-ный ДИ Значение Р Пол Мужской 553 (80,0) 59 (85,5) 1,47 [0,73–2,95] 0,273 Женский 138 (20,0) 10 (14,5) 0,68 [0,34–1,36] Возраст (7 групп), лет 0–14 20 (2,9) 1 (1,5) 0,49 [0,07–3,73] 0,712* 15–24 104 (15,0) 6 (8,7) 0,54 [0,23–1,27] 0,153 25–34 134 (19,4) 19 (27,5) 1,58 [0,90–2,77] 0,108 35–44 117 (16,9) 5 (7,3) 0,38 [0,15–0,97] 0,037 45–54 122 (17,7) 16 (23,2) 1,41 [0,78–2,55] 0,256 55–64 125 (18,1) 15 (21,7) 1,26 [0,69–2,30] 0,456 65+ 69 (10,0) 7 (10,1) 1,02 [0,45–2,31] 0,966 Возраст (2 группы), лет ≤ 44 375 (54,3) 31 (44,9) 0,69 [0,42–1,13] 0,138 ≥45 316 (45,7) 38 (55,1) 1,45 [0,88–2,39] ОШ 95%-ный ДИ – отношение шансов [95% доверительный интервал], отношение несовпавших и совпавших случаев; значение Р – критерий хи- квадрат Пирсона (* использовался двусторонний точный критерий Фишера). ТАБЛИЦА 3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ И НЕЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ В E-TB MANAGER СЛУЧАЕВ ТУБЕРКУЛЕЗА ПО РЕГИОНАМ, N (%), АРМЕНИЯ, 2017 Г. Регион (область) Совпавших случаев (n = 691) Несовпавших случаев (n = 69) % неполноты регистации случаев ТБ ОШ [ДИ:95%] Ереван 245 13 5,0% 2–8 Арагацотнская обл. 26 5 16,1% 3–29 Араратская обл. 67 7 9,5% 3–16 Армавирская обл. 59 8 11,9% 4–20 Гехаркуникская обл. 42 5 10,6% 2–19 Лорийская обл. 44 3 6,4% 1–13 Котайкская обл. 71 7 9,0% 3–15 Ширакская обл. 53 9 14,5% 6–23 Сюникская обл. 31 4 11,4% 1–22 Вайоцдзорская обл. 9 0 0,0% 0–19 Тавушская обл. 29 2 6,5% 2–15 Граждане Армении, постоянно не проживающие в стране* 9 3 25,0% 1–50 Заключенные 6 3 33,3% 3–64 * Граждане Армении, постоянно не проживающие в стране НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 491 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РИСУНОК 1. КОЛИЧЕСТВО СОВПАВШИХ И НЕСОВПАВШИХ СЛУЧАЕВ ТУБЕРКУЛЕЗА ПО ИСПОЛЬЗОВАННЫМ ИСТОЧНИКАМ ДАННЫХ, АРМЕНИЯ, 2017 Г БД – база данных, e-TB Manager – национальная база данных случаев ТБ для лечения пациентов с ТБ, БД TB-hospital – база данных стационарного отделения Национального центра по борьбе с туберкулезом, TB-lab – национальная электронная база данных национальной лаборатории, так называемая Единая электронная информационная система в сфере здравоохранения Республики Армения (ЕЭИСЗРА), в сочетании с информацией из бумажных лабораторных реестров информации о ТБ (ТВ-04) из периферических лабораторий на уровне ПЗМСП. ТБ – туберкулез, TB03 – реестр пациентов с туберкулезом в лечебных учреждениях первичного звена. ДБ Hospital ДБ Lab e-TB Manager e-TB Manager TB03 Кол-во новых случаев и рецидивов, зарегистрированное в НПТ в 2017 г. 841 случай ТБ 691 случай ТБ совпал между БД е-ТВ и 2 дополнительными БД 150 случаев совпало между региональными бумажными реестрами ТБ и e-TB Manager 69 случаев не указано в уведомлениях и не зарегистрировано РИСУНОК 2. ПЕРЕКРЕСТНАЯ ПРОВЕРКА СЛУЧАЕВ ТБ ПО ТРЕМ БАЗАМ ДАННЫХ, 760 СЛУЧАЕВ БД – база данных, e-TB Manager – национальная база данных случаев ТБ для лечения пациентов с ТБ, БД TB hospital – база данных стационарного отделения Национального центра по борьбе с туберкулезом, БД TB laboratory – национальная электронная база данных национальной лаборатории, так называемая Единая электронная информационная система в сфере здравоохранения Республики Армения (ЕЭИСЗРА), дополненная информацией из бумажных лабораторных реестров информации о ТБ (ТВ-04) из периферических лабораторий на уровне ПЗМСП. ТБ – туберкулез. Числа в областях пересечения кругов показывают количество пациентов, совпавшее в соответствующих базах данных, число в центре каждого круга показывает общее количество случаев ТБ, зарегистрированное в каждой БД. Совпавших случаев: 691 Несовпавших случаев: 69 БД e-TB Manager (691 случай) БД e-TB Manager (0 случаев) 562 0574 0 622 12447 БД TB laboratory (614 случаев) БД TB laboratory (52 случая) БД TB hospital (591 случай) БД TB hospital (18 случаев) НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 492 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. Aрмения. Данные стран по туберкулезу [веб-сайт], Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2019 (https://extranet.who.int/sree/Reports?op=Replet&name=/ WHO_HQ_Reports/G2/PROD/EXT/TBCountryProfile&ISO2= AM&outtype=pdf). 3. European Centre for Disease Prevention and Control/ WHO Regional Office for Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2018 – 2016 data. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control, 2018; 2018 (https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/ tuberculosis-surveillance-and-monitoring-europe-2018). 4. Assessing tuberculosis under-reporting through inventory studies. Geneva: World Health Organization; 2012 (https:// apps.who.int/iris/handle/10665/78073). 5. Определения и система отчетности по туберкулезу – пересмотр 2013 г. (обновление от декабря 2014 г.), Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2014 (https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/79199/9789244505342_rus. pdf?sequence=10&isAllowed=y). 6. ՏՈՒԲԵՐԿՈՒԼՈԶԻ ՎԱՐՄԱՆ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՈՒՂԵՑՈՒՅՑ [National TB Program. Methodological Guidelines for Tuberculosis Management in Armenia] [web-site]; 2016 (http://moh.am/ uploads/TuberculosisGuideline.pdf). 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 19 декабря 2019 г. 7. van Hest NA, Smit F, Baars HW, De Vries G, De Haas PE, Westenend PJ, Nagelkerke NJ, Richardus JH. Completeness of notification of tuberculosis in The Netherlands: how reliable is record-linkage and capture-recapture analysis? Epidemiol Infect. 2007 Aug;135(6):1021-9. Epub 2006 Dec 7. doi: 10.1017/S0950268806007540 (https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/17156496). 8. Глобальна система ВОЗ по сбора данных о мониторинге и оценки реализации программ борьба с ТБ [веб-сайт], Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2019 (https://extranet.who.int/tme/Default.asp). 9. Jelastopulu E, Merekoulias G, Alexopoulos EC. Underreporting of communicable diseases in the prefecture of Achaia, western Greece, 1999–2004 – missed opportunities for early intervention. Euro Surveill. 2010 May 27;15(21):19579. doi: 10.2807/ese.15.21.19579-en. (https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/20519103). 10. Melosini, L., Vetrano, U., Dente, F.L. et al. Evaluation of underreporting tuberculosis in Central Italy by means of record linkage. BMC Public Health 12, 472 (2012) doi:10.1186/1471- 2458-12-472. (https://bmcpublichealth.biomedcentral.com/ articles/10.1186/1471-2458-12-472). n НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 493 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ORIGINAL RESEARCH Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug- resistant tuberculosis patients in the Republic of Moldova in 2014–2016 Tatiana Gulpe1, Ana Ciobanu2, Constantin Iavorschi1, Ogtay Gozalov2, Andrei Dadu2 1 Institute of Phthisiopneumology “Chiril Draganiuc”, Chisinau, Republic of Moldova 2 World Health Organization Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark Corresponding author: Tatiana Gulpe (email: gulpe@mail.ru) ABSTRACT Setting: Situated in eastern Europe, the Republic of Moldova is one of the most densely populated countries of the former Soviet Union and among the 30 high multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) burden countries in the world. Objectives and design: A retrospective cohort study was carried out to assess the factors associated with loss to follow-up (LTFU) among MDR- TB patients, using odds and hazard ratios at 95% confidence intervals, and estimate survival probability using the Kaplan-Meier method. Results: A fifth (21%) of rifampicin-resistant/multidrug-resistant tuberculosis (RR/MDR-TB) patients (2 925) were LTFU and 53% of them lost treatment in the first six months. The probability of survival after treatment at the end of LTFU was 86.8%. Factors like being under 40 years of age, urban area, having no official income, poor living conditions, homelessness, excessive alcohol consumption, migration, previous treatment and delayed MDR-TB treatment were all identified as risks and MDR-TB regimens with new drugs were identified as a protective factor for LTFU. Conclusion: Targeted interventions aimed at increasing treatment adherence for RR/MDR-TB patients at the highest risk of LTFU may substantially reduce the risk. Proposed interventions could include improving education, encouragement, psychosocial support, elimination of tuberculosis-related patient costs, strengthening social support networks, earlier enrolment in MDR-TB treatment, and use of new drugs in MDR-TB regimens. Keywords: TUBERCULOSIS, LOSS TO FOLLOW-UP, REPUBLIC OF MOLDOVA, ERI-TB INTRODUCTION Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB), defined by the World Health Organization (WHO) as resistant to at least isoniazid (INH) and rifampicin (RIF), the two most powerful first-line anti-tuberculosis drugs (1), continues to be a public health crisis in the world and especially in the WHO European Region (2). To date, tuberculosis (TB) accounts for the highest number of deaths of all infectious diseases worldwide. The emergence of MDR-TB is one of the main challenges to the control of the TB outbreak. Drug-resistant (DR) TB is caused either by transmission of already resistant strains of Mycobacterium tuberculosis or by suboptimal treatment of susceptible strains. The global health community identified 30 countries with a high MDR-TB burden worldwide, and the Republic of Moldova is among the top 10 countries with the highest MDR-TB prevalence (3) with over 20% among new and over 60% among retreatment cases over the years (4,5). Of the total number of RR/MDR-TB cases notified globally, 87% initiated treatment for MDR-TB in 2017 (1). The latest treatment outcome data show treatment success rates of 55% globally (1) and 57% in the WHO European Region among those who started MDR-TB treatment in 2015 (2). Substantial investments were made in the Republic of Moldova in the last decade to improve surveillance, diagnosis, adherence and treatment of TB. Reforms in TB control and health care were also undertaken in the country in accordance with international recommendations. These efforts resulted in a decline in disease epidemiology trends in key impact indicators such as TB mortality, with a decrease from 17.4 to 7.6 per 100 000 population, and TB notification, with 494 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 a decrease from 120.5 to 75.1 per 100 000 population from 2007 to 2017 (4, 6). Likewise, in the last three years the success rate among new and relapse drug-susceptible TB cases has increased from 62% up to 83% and the LTFU rate has decreased from 12% to 7% in the years 2013–2016 (4, 6). Furthermore, over the years several ways for improving adherence have been implemented, such as incentives (since 2008), community centres (since 2012), SMS reminders (2013–2015), and video- observed treatment (since 2015) (7, 8, 9, 10). Despite these considerable investments, the success rate among RR/MDR- TB patients remains under 50%. The remaining half of the cohort results is determined by the LTFU that was an average of 20% in the last three years (2013–2015), which was a matter of grave concern over the years (4, 5, 6). MDR-TB treatment is a complex and prolonged undertaking that requires multiple drugs, including injectable drugs, over a long period of time. Many of these TB drugs have significant side-effects that make treatment adherence difficult (11). Besides, literature search reveals a number of studies conducted in the WHO European Region that have identified various factors associated with LTFU, namely: male sex, urban residence, homelessness, migration, unemployment, previous incarceration, illicit drug use, tobacco use, excessive alcohol consumption during TB treatment, previous treatment, site of TB disease and experiencing side-effects of TB treatment (12–15,17,18). A study conducted in the Republic of Moldova from 2008 to 2010 found an association between LTFU and MDR-TB patients of the following determinants: migration, poor knowledge of tuberculosis, lack of psychological and financial support and delayed MDR-TB treatment (19). Given this context, urgent action is needed to improve the adherence and care for people with RR/MDR-TB in the Republic of Moldova. Therefore, the aim of this study was to determine the prevalence and interconnection of the sociodemographic determinants and clinical characteristics that could be associated with LTFU among the RR/MDR-TB patients detected and enrolled in the programmatic management of MDR-TB in 2014–2016. Exploring the causes of LTFU will allow the national tuberculosis programme (NTP), health care providers and social services to take measures that will improve patient adherence to treatment. METHODS AND MATERIALS This is a retrospective cohort study among reported RR/MDR- TB patients who initiated MDR-TB treatment in the Republic of Moldova between 2014 and 2016. General setting: The Republic of Moldova is situated in south-eastern Europe, between Romania and Ukraine, with a population of about 3.5 million and a density of 117 inhabitants per square km. Since 1990, the strip of Moldovan territory on the east (left) bank of the Dniester River has not been fully controlled by the Government of the Republic of Moldova (21). National TB Programme: In the Republic of Moldova, the Ministry of Health, Labour and Social Protection is the body primarily responsible for TB control in the country. The interventions for TB control are provided via a network of specialized institutions and primary health care services. TB investigations and all treatments are free of charge to patients. The diagnosis and management of TB, case definitions, recording and reporting all comply with WHO guidelines (22, 23). There is a national TB case-based database in the country – the System of Information for Monitoring and Evaluation of TB patients (SIME TB) for the reporting and follow-up of TB patients (6). Study population: Case management records of all identified countrywide RR/MDR-TB patients (at least 15 years), including extensively drug-resistant (XDR-TB), who initiated treatment from 1 January 2014 to 31 December 2016 were enrolled in this study. Data variables: SIME TB with the unique identifier includes sociodemographic characteristics (age, sex, place of residence, homelessness, education, income status, living conditions, history of incarceration, history of migration, excessive alcohol consumption, drug use), clinical characteristics (history of TB treatment, cases of TB involving lung parenchyma), clinical process of either infiltration and/or cavity lesion, date of RR/MDR-TB notification, date of enrolment in MDR- TB treatment and whether it was inpatient or outpatient, whether the treatment regimen included new TB drugs, HIV (human immunodeficiency virus) status as well as the date and outcome of the last treatment. Table 1 contains definitions of the variables used in the study. Sources of data: The data source is represented by SIME TB functioning countrywide since 2007 with logical on-entry and post-entry validation algorithms to ensure consistency and to eliminate discrepancies and duplicates. Analysis and statistics: Data extracted from SIME TB were imported into EpiData format (version 2.2.2.183, EpiData Association, Odense, Denmark) and summarized using descriptive statistics (means, medians, frequencies and standard deviations). Univariate and multivariate-adjusted 495 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 analysis was performed using EasySTAT. Kaplan-Meier graphs were constructed using programming language R (version 2.11.1). The applied treatment outcome categories were in line with WHO definitions (22, 23). The outcome variable was categorized as a dichotomous variable (LTFU versus favourable treatment) (Table 1). Patient characteristics on registration were compared against treatment outcomes of interest using the chi-square test with odds ratio and hazard ratios and 95% confidence intervals. Cox regression modelling was applied to calculate crude and adjusted hazard ratio of the effect of exposure factors on LTFU. The following exposure factors were considered: sex, place of residence, part of the country in relation to the Dniester River, education, income status, living conditions, homelessness, TABLE 1. DEFINITIONS USED IN OPERATIONAL RESEARCH Characteristics Definitions Income status not standardized, subjectively evaluated by physicians Not receiving an official income not officially working Receiving some income wages, allowances, scholarships, pensions Living conditions not standardized, subjectively evaluated by physicians History of incarceration a person who has been in detention for the last two years History of migration a person who has been abroad for more than three months in the last 24 months Alcohol abuse not standardized, subjectively evaluated by physicians TB process Based on X-ray Cavity lesion destruction in the lungs Infiltration infiltration New drugs scheme/regimen of treatment with linezolid or/and bedaquilin Type of drug-resistant case (23) RR-TB case patient Resistant to rifampicin (RIF) MDR-TB case patient Resistant to at least rifampicin (RIF) and isoniazid (INH), confirmed by culture, line probe assay or any other drug susceptibility test XDR-TB case patient resistance to any fluoroquinolone, and at least one of three second-line injectable drugs (capreomycin, kanamycin and amikacin), in addition to multidrug-resistant tuberculosis Treatment outcome (22) Cured Treatment completed as recommended by the national policy without evidence of failure and three or more consecutive cultures taken at least 30 days apart are negative after the intensive phase Treatment completed Treatment completed as recommended by the national policy without evidence of failure but no record that three or more consecutive cultures taken at least 30 days apart are negative after the intensive phase Treatment failed Treatment terminated or need for permanent regimen change of at least two anti-tuberculosis drugs because of: lack of conversion by the end of the intensive phase, or bacteriological reversion in the continuation phase after conversion to negative, or evidence of additional acquired resistance to fluoroquinolones or second-line injectable drugs, or adverse drug reactions. Died A patient who dies for any reason during the treatment LTFU A patient whose treatment was interrupted for two consecutive months or more Treatment success The sum of cured and treatment completed Successful or favourable treatment a patient who was cured or completed treatment Unfavourable treatment a patient who has failed or died or LTFU Legend: LTFU – loss to follow-up 496 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA history of incarceration, history of migration, drug use, HIV, excessive alcohol consumption, previous treatment, cases of TB involving lung parenchyma, clinical process of either infiltration and/or cavity lesion, place of initiating MDR-TB treatment (inpatient or outpatient), regimen with new TB drugs, MDR-TB treatment delay. Kaplan-Meier curves were used to estimate survival probability, the outcome of interest was LTFU, and the times for patients who were LTFU were treated as an event. Ethics approval: Permission for this study was obtained from the Ethics Committee at the Ministry of Health, Labour and Social Protection of the Republic of Moldova. An ethics exemption was also obtained from the WHO Ethics Review Committee in Geneva, Switzerland. RESULTS In the period from 1 January 2014 to 31 December 2016, 2 925 patients initiated MDR-TB treatment in the Republic of Moldova. The mean age was 39.8 years and the median age was 38 years; 2 286 (78.2%) were male; 1 375 (47.0%) were living in an urban area. As regards TB treatment history, 1 719 (58.8%) of the RR/MDR-TB patients were previously treated. Of those who started MDR-TB treatment (2 925), 1 472 (50.3%) were successfully treated, 465 (15.9%) failed, 385 (13.2%) died during treatment and 603 (20.6%) were LTFU. LOSS TO FOLLOW-UP (LTFU) DURING TREATMENT Time-to-LTFU treatment among TB patients ranged from 1 month to 18 months. Regarding the timing of LTFU (n=603), the mean and median follow-up time was 7.3 and 6.0 months, respectively. Of 603 LTFU patients, 112 (18.6%) were LTFU during the first two months of treatment, 207 (34.4%) during the next 3–6 months, and 284 (47.1%) – six months after initiating treatment. The mean follow-up time among new patients was 7.8 (standard deviation (SD) ±4.9) months, with 7.0 (SD±4.8) among those previously treated. The probability of survival after TB treatment at the end of follow-up was 86.8% (95% confidence interval (CI): 84.0–85.6), 88.8% (95% CI: 86.9–90.5) for new cases and 85.5% (95% CI: 83.7–87.1) for previously treated cases (Figure 1). CHARACTERISTICS OF PATIENTS WITH A FAVOURABLE OUTCOME VERSUS LTFU There were numerous differences in the sociodemographic and clinical characteristics of the RR/MDR-TB patients with a favourable outcome (n=1 472) versus LTFUs (n=603) (p < 0.05) (Table 2). Patients who were LTFU were significantly more likely to be aged 40 years and under (65.8% versus 54.8 %), male (51.7% versus 44.1%) and living in urban areas (51.7% versus 44.1%). With respect to social factors, LTFU more frequently occurred among patients who were not receiving an official income, had poor living conditions, were homeless, had a history of incarceration, had a history of migration and consumed excessive amounts of alcohol during the MDR- TB treatment. Among 425 with a history of incarceration, 184 (30.5%) were LTFU compared to 241 (16.4%) who had a favourable outcome (p<0.001). Differences were also confirmed in clinical characteristics among those with LTFU compared to patients with a favourable outcome. Among the 1 098 cases who initiated MDR-TB retreatment, 414 (68.7%) were LTFU compared to 46.5% of patients with a favourable outcome (p<0.001). More than one third, that is 195 (32.3%), of LTFU cases were RR/ MDR-TB patients who were registered after their previous treatment and the result of their previous treatment was LTFU. Likewise, LTFU outcomes were more frequently associated with RR/MDR-TB patients from the eastern part of the country (left bank of the Dniester River), with pulmonary cavity lesion (X-ray) and HIV-positive status. A lower percentage of LTFU were patients who had received schemes with new TB drugs Su rv iva l p ro ba bi lit y Follow-up time (months) Survival functions 0 0. 0 0. 2 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 5 10 15 20 25 30 35 Retreatment New FIGURE 1. KAPLAN-MEIER ESTIMATE FOR SURVIVAL PROBABILITY STRATIFIED BY TYPE OF RR/MDR-TB PATIENTS ENROLLED IN TREATMENT IN THE YEARS 2014–2016, THE REPUBLIC OF MOLDOVA RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 497 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 2. SOCIODEMOGRAPHIC AND CLINICAL FACTORS ASSOCIATED WITH LTFU AMONG PATIENTS WHO STARTED MDR-TB TREATMENT IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA, 2014-2016 Characteristics Overall n=2 075 n (%) LTFU n= 603 n (%) Treatment success n= 1 472 n (%) OR (95% CI) P value Age group 15–40 years 1 203 (58.0) 397 (65.8) 806 (54.8) 1.6 (1.3–1.9) <0.001 41 or more years 872 (42.0) 206 (34.2) 666 (45.2) 1 - Sex Male 1 608 (77.5) 490 (81.3) 1 118 (76) 1.4 (1.1–1.7) 0.009 Female 467 (22.5) 113 (18.7) 354 (24) - Residence Urban 961 (46.3) 312 (51.7) 649 (44.1) 1.4 (1.1–1.7) 0.002 Rural 1 114 (53.7) 291 (48.3) 823 (55.9) 1 Part of the country in relation to the Dniester River Left bank (civil and penitentiary) 446 (21.5) 153 (25.4) 293 (19.9) 1.4 (1.1–1.7) 0.005 Right bank (penitentiary) 87 (4.2) 26 (4.3) 61 (4.1) 1.1 (0.7–1.8) 0.628 Right bank (civil sector) 1 542 (74.3) 424 (70.3) 1 118 (76) 1 - Education Primary education 662 (31.9) 233 (38.6) 429 (29.1) 5 (2.2–11.0) <0.001 Secondary/specialized 1 342 (64.7) 363 (60.2) 979 (66.5) 3.4 (1.5–7.5) 0.001 Higher 71 (3.4) 7 (1.2) 64 (4.3) 1 Income status Not receiving an official income 1 376 (66.3) 463 (76.8) 913 (62.0) 2.0 (1.6–2.5) <0.001 Receiving some income 699 (33.7) 140 (23.2) 559 (38.) 1 Living conditions Poor living conditions 1 023 (49.3) 365 (60.5) 658 (44.7) 1.9 (1.6–2.3) <0.001 Satisfying living conditions 1 052 (50.7) 238 (39.5) 814 (55.3) 1 - Homelessness Yes 223 (10.7) 103 (17.1) 120 (8.2) 2.3 (1.8–3.1) <0.001 No 1 852 (89.3) 500 (82.9) 1 352 (91.8) 1 History of incarceration <0.001 Yes 425 (20.5) 184 (30.5) 241 (16.4) 2.2 (1.8–2.8) <0.001 No 1 650 (79.5) 419 (69.5) 1 231(83.6) 1 Migrant Yes 356 (17.2) 119 (19.7) 237 (16.1) 1.3 (1.0–1.7) 0.046 No 1 719 (82.8) 484 (80.3) 1 235 (83.9) 1 Alcohol abuse Yes 231 (11.1) 89 (14.8) 142 (9.6) 1.6 (1.2–2.2) <0.001 No 1 844 (88.9) 514 (85.2) 1 330 (90.4) 1 RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 498 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 2. SOCIODEMOGRAPHIC AND CLINICAL FACTORS ASSOCIATED WITH LTFU AMONG PATIENTS WHO STARTED MDR-TB TREATMENT IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA, 2014-2016 Characteristics Overall n=2 075 n (%) LTFU n= 603 n (%) Treatment success n= 1 472 n (%) OR (95% CI) P value Drug use Yes 39 (1.9) 16 (2.7) 23 (1.6) 1.7 (0.9–3.3) 0.097 No 2 036 (98.1) 587 (97.3) 1 449 (98.4) HIV Positive 198 (9.5) 80 (13.3) 118 (8) 1.8 (1.3–2.4) <0.001 Unknown 40 (1.9) 15 (2.5) 25 (1.7) 1.6 (0.8–3.0) 0.169 Negative 1 837 (88.5) 508 (84.2) 1 329 (90.3) 1 TB case type Relapse 494 (23.8) 129 (21.4) 365 (24.8) 1.5 (1.1–1.9) 0.003 After LTFU 314 (15.1) 195 (32.3) 119 (8.1) 6.8 (5.2–9.0) <0.001 After failure of first treatment with first-line drugs 136 (6.6) 36 (6%) 100 (6.8) 1.5 (1.0–2.3) 0.053 After failure of retreatment regimen with first-line drugs 137 (6.6) 48 (8) 89 (6.0) 2.3 (1.5–3.3) <0.001 TB treatment initiated abroad 17 (0.8) 6 (1.0) 11 (0.7) 2.3 (0.8–6.2) 0.101 New case 977 (47.1) 189 (31.3) 788 (53.5) 1 TB case status Previously treated 1 098 (52.9) 414 (68.7) 684 (46.5) 2.5 (2.1–3.1) <0.001 New 977 (47.1) 189 (31.3) 788 (53.5) 1 TB site Pulmonary 2 058 (99.2) 601 (99.7) 1 457 (99.0) 3.1(0.7–27.9) 0.177 Extrapulmonary 17 (0.8) 2 (0.3) 15 (1.0) 1 TB process Cavity lesion 1 180 (56.9) 393 (65.2) 787 (53.5) 1.6 (1.3–2.0) <0.001 Infiltration 895 (43.1) 210 (34.8) 685 (46.5) 1 Type of TB treatment initiated Outpatient 270 (13.0) 73 (12.1) 197 (13.4) 0.9 (0.7–1.2) 0.432 Inpatient 1 805 (87.0) 530 (87.9) 1 275 (86.6) 1 New drugs Yes 328 (15.8) 72 (11.9) 256 (17.4) 0.6 (0.5–0.8) 0.002 No 1 747 (84.2) 531 (88.1) 1 216 (82.6) 1 Time between MDR-TB diagnosis and treatment initiation More than 37 days 964 (46.5) 354 (58.7) 610 (41.4) 2.0 (1.7–2.4) <0.001 Fewer than 36 days 1 111 (53.5) 249 (41.3) 862 (58.6) LTFU – loss to follow-up; OR – odds ratio; CI – confidence interval; TB – tuberculosis; MDR-TB – multidrug-resistant tuberculosis RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 499 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ (n=72; 11.9%) and who started earlier MDR-TB treatment (within 36 days of a confirmed RR/MDR-TB diagnosis). FACTORS ASSOCIATED WITH LTFU Univariate analysis. All the exposure factors in question were included in a univariate analysis and demonstrated the following association with LTFU: under 40 years of age, male, living in an urban area, living in the eastern part of the country (left bank of the Dniester River), primary or secondary education, not receiving an official income, poor living conditions, homelessness, history of incarceration, migration, excessive alcohol use, HIV-positive status, pulmonary cavity lesion (X-ray), history of anti-tuberculosis treatment, and delayed MDR-TB treatment (more than 36 days after a confirmed RR/MDR-TB diagnosis) (Table 2). Multivariate analysis. Factors found to be associated with LTFU (Table 2) in univariate analysis were included in the stepwise model for multivariate analysis. Found among them were a substantially higher hazard ratio and the following LTFU risks: under 40 years of age, living in an urban area, not receiving an official income, poor living conditions, homelessness, migration, previous treatment and delayed MDR-TB treatment. On the other hand, the use of regimens with new drugs has been identified as a protective factor for LTFU (HR=0.5 95% CI 0.4–0.6; p=0.003) (Table 3). DISCUSSION This is one of the first studies of its kind to determine the survival probability of LTFU treatment among RR/MDR-TB patients in the Republic of Moldova. A high rate of LTFU among MDR- TB patients (21%) was also documented in other countries such as Georgia (13), Latvia (13%) (25), Russia (12%) (12) and Uzbekistan (20%) (24). No major differences were observed between LTFU during the first six months (53%) and after six months (47%) of the MDR-TB treatment that would indicate the need for treatment adherence interventions throughout the treatment period. Our analysis highlighted that young people (under 40 years of age) are more predisposed to LTFU. In most cases young people are looking for work and are also responsible for supporting their family, which can affect their adherence to TB treatment. The study found a relationship between excessive alcohol consumption and LTFU. However, the definition of excessive alcohol consumption was not standardized and was evaluated by physicians subjectively (Table 1). Furthermore, the studies conducted in Russia (Tomsk oblast) and in Georgia (13–15) highlighted alcohol consumption as a main risk factor for interruption of and non-adherence to treatment. Delayed enrolment in MDR-TB treatment was found to be associated with higher LTFU rates in many studies (13, 26, 27) and in the previous study conducted in the country in the years 2008–2010 (19). For the variable patient category, being previously treated showed a significant positive association with LTFU, as concluded elsewhere (13, 15, 28). This means that patients who had already received TB treatment were more likely to be LTFU from subsequent treatments, including patients with a relapse, former treatment failure and after LTFU. Poor living conditions, not receiving an official income, homelessness and migration were found to be the main risk factors for LTFU in our study. It is worth noting that different circumstances apply in countries of the former Soviet Union. Studies from Russia identified unemployment and homelessness as important risk factors for default (14, 16, 29, 30). Studies in Uzbekistan and Tajikistan also concluded that migration was the main risk factor for default (15, 24). An Estonian study identified unemployment as an independent predictor of treatment default (28). The study conducted in the Republic of Moldova regarding the quantification of the catastrophic cost estimated that TB-associated costs of the household of MDR- TB patients were incurred by 23% (31). In conclusion, our study found that LTFU remains a potentially significant problem in the Republic of Moldova and identified several patient and clinical characteristics that were associated with a higher risk of LTFU: being under 40 years of age, residing in an urban area, not receiving an official income, poor living conditions, homelessness, excessive alcohol consumption, migration, previous treatment and delayed MDR-TB treatment. It is alarming that patients who are LTFU represent a threat to the spread of disease in the community. Therefore, targeted interventions aimed at increasing treatment adherence for RR/MDR-TB patients at the highest risk of LTFU may substantially reduce the risk. Proposed interventions could include improving education, encouragement, psychosocial support, strengthening social support networks, earlier enrolment in MDR-TB treatment, and use of new drugs in MDR-TB regimens. Acknowledgements: The authors thank the national tuberculosis counterparts Sofia Alexandru and Valentina Vilc for defining research questions and providing data for this study, and the Secretariat of the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six Eastern European countries supported by the USAID-WHO regional partnership project to End TB in Eastern Europe. RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 500 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 3. COX REGRESSION ANALYSIS OF FACTORS ASSOCIATED WITH LTFU AMONG PATIENTS WHO STARTED MDR- TB TREATMENT IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA, 2014–2016 Characteristics HR (95% CI) Adjusted HR (95% CI) P value Age group 15–40 years 1.5 (1.3–1.8) 1.4 (1.2–1.7) <0.001 41 or more years 1 1 Sex Male 1.2 (1.0–1.5) 1.0 (0.8–1.3) 0.761 Female 1 1 Residence Urban 1.3 (1.1–1.5) 1.2 (1.1–1.5) 0.034 Rural 1 1 Part of the country in relation to the Dniester River Left bank (civil and penitentiary) 1.2 (1.0–1.4) 1.1 (0.8–1.3) 0.697 Right bank (penitentiary) 1.3 (1.0–2.0) 1.0 (0.6–1.6) 0.967 Right bank (civil sector) 1 Education Primary education 3.3 (1.6–7.0) 2.0 (0.9–4.2) 0.091 Secondary/specialized 2.4 (1.1–5.1) 1.6 (0.7–3.4) 0.236 Higher 1 1 Income status Not receiving an official income 1.9 (1.5–2.2) 1.4 (1.1–1.7) 0.003 Receiving some income 1.6 (1.4–1.9) 1 Living conditions Poor living conditions 1.6 (1.4–1.9) 1.3 (1.1–1.6) 0.002 Satisfying living conditions 1 1 Homelessness Yes 1.9 (1.6–2.4) 1.4 (1.1–1.8) 0.002 No 1 1 History of incarceration Yes 1.7 (1.5–2.1) 1.2 (1.0–1.5) 0.130 No 1 Migration Yes 1.3 (1.1–1.6) 1.4 (1.1–1.7) 0.006 No 1 1 Alcohol consumption Yes 1.4 (1.1–1.8) 1.3 (1.1–1.7) 0.015 No 1 1 Drug use Yes 1.6 (1.0–2.7) 1.1 (0.6–1.8) 0.831 No 1 1 HIV status Positive 1.4 (1.1–1.8) 1.1 (0.9–1.5) 0.328 Unknown 1.3 (0.8–2.2) 0.9 (0.5–1.6) 0.739 Negative 1 TB case type Retreatment 1.7 (1.5–2.1) 1.5 (1.2–1.8) <0.001 New 1 1 TB site Pulmonary 2.4 (0.6-9.5) 1.4 (0.4–5.8) 0.609 Extrapulmonary 1 1 TB process Cavity lesion 1.2 (1.0–1.4) 1.2 (1.0–1.4) 0.085 Infiltration 1 1 Type of TB treatment initiated Outpatient 0.9 (0.7–1.1) 1.0 (0.8–1.3) 0.949 Inpatient 1 1 New drugs Yes 0.6 (0.5–0.7) 0.5 (0.4–0.6) <0.001 No 1 1 Time between MDR-TB diagnosis and treatment initiation More than 37 days 1.5 (1.3–1.8) 1.3 (1.1–1.6) 0.003 Fewer than 36 days 1 1 Legend: HR - hazard ratio CI – confidence interval TB – tuberculosis MDR-TB – multidrug-resistant tuberculosis RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 501 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Sources of funding: This study was funded by the United States Agency for International Development. The funder played no role in the study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2018. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018 (https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/ecdc- tuberculosis-surveillance-monitoring-Europe-2018-rev1.pdf). 3. Use of high burden country lists for TB by WHO in the post-2015 era. Geneva: World Health Organization; 2015 (https://www.who.int/tb/publications/global_report/high_ tb_burdencountrylists2016-2020.pdf). 4. Analysis of the epidemiological impact of tuberculosis in the Republic of Moldova. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2017 (http://www.euro.who.int/__data/assets/ pdf_file/0011/337853/Moldova_Epi_review_final.pdf?ua=1). 5. Country profile for 2018, Republic of Moldova. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018 (https://extranet.who. int/tme/viewDraftProfile.asp?C=43377427777). 6. TB Reports. The national database for notification and follow-up on tuberculosis cases; SIME TB. Ministry of Health of the Republic of Moldova (http://simetb.ifp.md:8080/ tbreps/). 7. Ciobanu A, Domente L, Soltan V, Bivol S, Severin L, Plesca V et al. Do incentives improve tuberculosis treatment outcomes in the Republic of Moldova? Public Health Action. 2014 Oct 21; 4(Suppl 2): S59–S63. doi:10.5588/pha.14.0047. 8. Lai T, Blondal K. Assessment of community centres for tuberculosis outpatient care in the Republic of Moldova (Evaluation under the Global Fund Grant); 2015. 1 All references were accessed 13 December 2019. 9. Soltan V. e/mHealth for Tuberculosis Moldova experience. Geneva: World Health Organization; 2013 (http://www.who. int/tb/features_archive/Viorel-Soltan-ehealth-consultation- feb-2015.pdf). 10. Video observation transforms the treatment of tuberculosis in Moldova. UNDP; 2018 (http://www.md.undp.org/content/ moldova/en/home/stories/observarea-video-revoluioneaz- tratamentul-tuberculozei-in-moldov.html). 11. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated- guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/). 12. Shin SS, Pasechnikov AD, Gelmanova IY, Peremitin GG, Strelis AK, Mishustin S et al. Treatment outcomes in an integrated civilian and prison MDR-TB treatment program in Russia. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10:402-8 (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/16602404). 13. Kuchukhidze G, Kumar AMV, de Colombani P, Khogali M, Nanava U, Blumberg HM et al. Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug-resistant tuberculosis patients in Georgia. Public Health Action. 2014;4(Suppl 2):S41–S46. doi:10.5588/pha.14.0048. 14. Gelmanova IY, Keshavjee S, Golubchikova VT, Berezina VI, Strelis AK, Yanova GV et al. Barriers to successful tuberculosis treatment in Tomsk, Russian Federation: non-adherence, default and the acquisition of multidrug resistance. Bull World Health Organ. 2007;85:703–711. doi:10.2471/blt.06.038331. 15. Wohlleben J, Makhmudova M, Saidova F, Azamova S, Mergenthaler C, Verver S. Risk factors associated with loss to follow-up from tuberculosis treatment in Tajikistan: a case- control study. BMC Infect Dis. 2017;17(1):543. doi:10.1186/ s12879-017-2655-7. 16. Jakubowiak WM, Bogorodskaya EM, Borisov ES, Danilova DI, Kourbatova EK. Risk factors associated with default among new pulmonary TB patients and social support in six Russian regions. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;11:46–53 (https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17217129). 17. Kurbatova EV, Taylor A, Gammino VM, Bayona J, Becerra M, Danilovitz M et al. Predictors of poor outcomes among patients treated for multidrug-resistant tuberculosis at DOTS- plus projects. Tuberculosis (Edinb). 2012 Sep;92(5):397-403. doi: 10.1016/j.tube.2012.06.003. 18. Franke MF, Appleton SC, Bayona J, Arteaga F, Palacios E, Llaro K et al. Risk factors and mortality associated with default from multidrug-resistant tuberculosis treatment. Clin Infect Dis 2008; 46:1844-51. doi:10.1086/588292. RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 502 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 19. Ciobanu A, Severin L, Scutelniciuc O, Soltan V, Seicaș, Bivol S et al. Evaluarea factorilor de risc asociaţi aderenţei la tratament a pacienţilor cu tuberculoză multidrogrezistentă (MDR TB) înrolaţi în tratamentul DOTS Plus [Evaluation of the risk factors associated with the adherence to the MDR TB patients enrolled in the Dots Plus treatment]; 2010 (https:// www.yumpu.com/ro/document/read/51211896/mdr-tb- centrul-naaional-de-management-arn-sanatate). 20. Moldova în cifre / Breviar statistic. Biroul Național de Statistică al Republicii Moldova; 2018 (http://statistica. gov.md/public/files/publicatii_electronice/Moldova_in_ cifre/2018/Breviar_ro_2018.pdf). 21. The World Factbook: Moldova. Central Intelligence Agency; 2017 (https://www.cia.gov/library/publications/the-world- factbook/geos/md.html). 22. Definitions and reporting framework for tuberculosis – 2013 revision (updated December 2014). Geneva: World Health Organization; 2014 (http://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/79199/9789241505345_eng.pdf?sequence=1). 23. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization; 2014 (https://apps.who. int/iris/bitstream/handle/10665/130918/9789241548809_ eng.pdf;jsessionid=AAF43D5B7F55130CB40101F4393091 04?sequence=1). 24. Hasker E, Khodjikhanov M, Usarova S, Asamidinov U, Yuldashova U, van der Werf MJ et al. Default from tuberculosis treatment in Tashkent, Uzbekistan; who are these defaulters and why do they default? BMC Infect Dis. 2008; 8: 97. doi:10.1186/1471-2334-8-97. 25. Leimane V, Riekstina V, Holtz TH, Zarovska E, Skripconoka V, Thorpe LE, et al. Clinical outcome of individualised treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Latvia: a retrospective cohort study. Lancet 2005; 365:318-26. doi:10.1016/S0140- 6736(05)17786-1. 26. Toczek A, Cox H, du Cros P, Cooke G, Ford N. Strategies for reducing treatment default in drug-resistant tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2013 Mar; 17(3):299-307. doi: 10.5588/ijtld.12.0537. 27. Lalor MK, Greig J, Allamuratova S, Althomsons S, Tigay Z, Khaemraev A et al. Risk factors associated with default from multi- and extensively drug-resistant tuberculosis treatment, Uzbekistan: a retrospective cohort analysis. PLoS One. 2013 Nov 6;8(11):e78364. doi: 10.1371/journal.pone.0078364. 28. Kliiman K, Altraja A. Predictors and mortality associated with treatment default in pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2010 Apr;14(4):454-63 (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/20202304/). 29. Fry RS, Khoshnood K, Vdovichenko E, Granskaya J, Sazhin V, Shpakovskaya L et al. Barriers to completion of tuberculosis treatment among prisoners and former prisoners in St. Petersburg, Russia. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;9:1027– 1033 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16158896). 30. Keshavjee S, Gelmanova IY, Pasechnikov AD, Mishustin SP, Andreev YG, Yedilbayev A et al. Treating multidrug-resistant tuberculosis in Tomsk, Russia: developing programs that address the linkage between poverty and disease. Ann NY Acad Sci. 2008:1–11. doi: 10.1196/annals.1425.009. 31. Ciobanu A, Plesca V, Barba O, Domente L, Manea M, Dadu A et al. Assessment of multidrug-resistant tuberculosis associated catastrophic costs incurred by families/households in the Republic of Moldova (2017 article). (https://www. researchgate.net/publication/321051278_Assessment_of_ multidrug-resistant_tuberculosis_associated_catastrophic_ costs_incurred_by_familieshouseholds_in_the_Republic_of_ Moldova). n RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 503 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Факторы риска, связанные с потерей для последующего наблюдения пациентов с МЛУ-ТБ в Республике Молдова в 2014–2016 гг. Татьяна Гульпе1, Ana Ciobanu2, Константин Яворский1, Ogtay Gozalov2, Andrei Dadu2 1 Институт фтизиопульмонологии имени Кирилла Драганюка, Кишинев, Республика Молдова 2 Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохранения, Копенгаген, Дания Автор, отвечающий за переписку: Татьяна Гульпе (адрес электронной почты: gulpe@mail.ru) АННОТАЦИЯ Исходные данные: Республика Молдова, расположенная в Восточной Европе, является одной из самых густонаселенных стран бывшего Со- ветского Союза и входит в перечень 30 стран с самым высоким уровнем заболеваемости туберкулезом с множественной лекарственной устой- чивостью (МЛУ-ТБ) в мире. Цели и дизайн: для оценки факторов, связанных с потерей для после- дующего наблюдения (ППН) пациентов с МЛУ-ТБ, было проведено ре- троспективное когортное исследование с использованием отношений шансов и рисков с 95%-ными доверительными интервалами и оценкой вероятности выживаемости по методу Каплана-Мейера. Результаты: пятая часть (21%) пациентов с РУ/МЛУ-ТБ (2925 человек) оказались ППН, причем 53% из них прекратили лечение в течение пер- вых шести месяцев. Вероятность выживаемости после лечения в кон- це периода ППН составила 86,8%. В качестве факторов риска были выявлены такие характеристики, как возраст до 40 лет, проживание в городской местности, отсутствие официального дохода, плохие жи- лищные условия, бездомность, чрезмерное употребление алкоголя, ми- грация, предыдущий опыт лечения и отсроченное начало лечения МЛУ- ТБ, а в качестве фактора защиты от ППН – режимы лечения МЛУ-ТБ с новыми лекарственными препаратами. Заключение: вмешательства, направленные на повышение привержен- ности лечению пациентов с РУ/МЛУ-ТБ, имеющих наиболее высокий риск ППН, могут существенно снизить этот риск. Предлагаемые вмеша- тельства могут включать в себя повышение качества информирования, поощрение, психоэмоциональную поддержку, устранение связанных с ТБ расходов пациента, укрепление сетей социальной поддержки, бо- лее раннее начало лечения МЛУ-ТБ и использование новых препаратов в режимах лечения МЛУ-ТБ. Ключевые слова: ТУБЕРКУЛЕЗ, ПОТЕРЯ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ, РЕСПУБЛИКА МОЛДОВА, ERI-TB. ВВЕДЕНИЕ Распространенность туберкулеза с множественной ле- карственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), который опреде- ляется ВОЗ как туберкулез, устойчивый по меньшей мере к изониазиду (INH) и рифампицину (RIF) как двум наи- более мощным противотуберкулезным препаратам пер- вого ряда (1), продолжает представлять собой кризисную ситуацию для общественного здравоохранения во всем мире и особенно в Европейском регионе ВОЗ (2). На сегодняшний день на туберкулез (ТБ) приходится наи- большее число смертей от всех инфекционных заболеваний во всем мире. При противодействии вспышкам туберку- леза одной из главных проблем является появление случа- ев МЛУ-ТБ. К возникновению лекарственно-устойчивого туберкулеза (ЛУ-ТБ) приводит либо заражение уже име- ющим устойчивость штаммом Mycobacterium tuberculosis, либо недостаточно эффективное лечение пациента с чув- ствительным штаммом. Мировое медицинское сообще- ство определило 30 стран с наиболее тяжелым бременем МЛУ-ТБ во всем мире. Республика Молдова, в которой на МЛУ-ТБ приходится свыше 20% новых и свыше 60% случаев повторного лечения (4, 5), входит в первую де- сятку стран с наибольшей распространенностью МЛУ-ТБ (3). Из общего числа зарегистрированных в мире случаев 504 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. РУ/МЛУ-ТБ 87% пациентов начали лечение от МЛУ-ТБ в 2017 г. (1). Последние данные по результатам лечения показывают, что среди начавших лечение от МЛУ-ТБ в 2015 г. успешно вылечились 55% пациентов во всем мире (1) и 57% – в Европейском регионе ВОЗ (2). За последнее десятилетие Республика Молдова вложила значительные средства в усиление эпиднадзора и диагно- стики, повышение приверженности лечению и улучшение качества лечения ТБ. В соответствии с международными рекомендациями в стране также были проведены рефор- мы в области борьбы с ТБ и охраны здоровья. Результа- том этих усилий стало постепенное снижение эпидеми- ологического эффекта заболевания по таким ключевым индикаторам воздействия, как смертность от ТБ (сни- жение с 17,4 до 7,6 случая на 100 тыс. человек) и количе- ство зарегистрированных новых случаев ТБ (снижение со 120,5 до 75,1 случая на 100 тыс. человек) за период с 2007 по 2017 г. (4, 6). Аналогичным образом за последние три года доля успешного излечения новых и повторных слу- чаев лекарственно-чувствительного ТБ выросла с 62% до 83%, а показатель ППН за 2013–2016 гг. снизился с 12% до 7% (4, 6). Кроме того, за последние годы был внедрен ряд способов повышения приверженности пациентов, вклю- чая материальное стимулирование (с 2008 г.), общинные центры (с 2012 г.), SMS-напоминания (2013–2015 гг.) и ле- чение под видеонаблюдением (с 2015 г.) (7–10). Несмотря на эти значительные инвестиции, уровень успешного из- лечения пациентов с РУ/МЛУ-ТБ по-прежнему составля- ет менее 50%. Результаты оставшейся половины когорты определяет показатель ППН, который в среднем за по- следние три года (2013–2015 гг.) составил 20%, что явля- ется предметом серьезной озабоченности на протяжении нескольких лет (4–6). Лечение МЛУ-ТБ является сложной и длительной за- дачей, требующей применения нескольких препаратов, в том числе инъекционных, в течение длительного пе- риода времени. Многие из этих противотуберкулезных препаратов имеют серьезные побочные эффекты, кото- рые ухудшают приверженность лечению (11). Кроме того, поиск по литературе позволил обнаружить ряд проведен- ных в Европейском регионе ВОЗ исследований, в которых были выявлены различные факторы риска, связанные с ППН, а именно: мужской пол, проживание в городской местности, бездомность, миграция, безработица, пре- дыдущее лишение свободы, употребление запрещенных наркотиков, табакокурение, чрезмерное употребление алкоголя во время лечения от ТБ, предыдущий опыт ле- чения, локализация ТБ и наличие побочных эффектов химиотерапии ТБ (12 –15, 17, 18). Исследование, проводив- шееся в Республике Молдова с 2008 по 2010 г., выявило связь между ППН и пациентами с МЛУ-ТБ по следующим детерминантам: миграция, недостаток знаний о туберку- лезе, отсутствие психологической и материальной под- держки, отсроченное начало лечения МЛУ-ТБ (19). В этой ситуации необходимо принятие срочных мер для повышения приверженности и улучшения лечения паци- ентов с РУ/МЛУ-ТБ в Республике Молдова. Таким обра- зом целью настоящего исследования явилось определение распространенности и взаимосвязи социально-демогра- фических детерминант и клинических характеристик, которые могут быть связаны с ППН среди пациентов с РУ/МЛУ-ТБ, диагностированных и включенных в про- грамму лечения МЛУ-ТБ в 2014–2016 гг. Изучение при- чин ППН позволит Национальной программе борьбы с туберкулезом (НПТ), поставщикам медицинских услуг и социальным службам принять меры, которые повысят приверженность пациентов лечению. МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ Ретроспективное когортное исследование зарегистриро- ванных пациентов с РУ/МЛУ-ТБ, начавших лечение от МЛУ-ТБ в Республике Молдова в период с 2014 по 2016 г. Общие исходные данные: Республика Молдова расположена на территории Юго-Восточной Европы между Румынией и Украиной. Ее население составляет около 3,5 млн чело- век, а плотность населения – 117 человек на квадратный километр. С 1990 г. часть территории страны, расположен- ная на восточном (левом) берегу Днестра, не в полной мере контролируется правительством Республики Молдова (21). Национальная программа борьбы с ТБ: ведущей организа- цией, ответственной за борьбу с ТБ в Республике Молдова, является Министерство здравоохранения, труда и соци- альной защиты. Мероприятия по борьбе с ТБ осуществля- ются посредством сети специализированных учреждений и служб первичной медико-санитарной помощи. Анализы и все виды лечения ТБ являются бесплатными для паци- ентов. Все виды диагностики и ведения ТБ, классифика- ции случаев, регистрации и отчетности соответствуют ру- ководящим принципам ВОЗ (22, 23). В стране существует национальная база данных случаев туберкулеза – Инфор- мационная система для мониторинга и оценки туберку- леза (SIME TB), которая позволяет уведомлять пациентов с ТБ и вести последующее наблюдение за ними (6). 505 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. Исследуемая популяция: в настоящее исследование были включены данные о лечении всех выявленных на всей территории страны пациентов с РУ/МЛУ-ТБ (в возрасте не менее 15 лет), в том числе с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), начатом в период с 1 января 2014 г. по 31 декабря 2016 г. Переменные параметры данных: база данных по случаям ТБ (SIME TB) с уникальным идентификационным номе- ром каждого случая, включающая в себя: социально-де- мографические характеристики (возраст, пол, место жи- тельства, бездомность, образование, доход, жилищные условия, пребывание в местах лишения свободы, мигра- ция, чрезмерное употребление алкоголя, употребление наркотиков); клинические характеристики (история ле- чения ТБ, случаи ТБ с вовлечением паренхимы легких, клинический процесс образования инфильтратов и/или полостей распада, дата регистрации случая РУ/МЛУ-ТБ, дата начала лечения МЛУ-ТБ (стационарного или амбу- латорного), включение в режим лечения новых противо- туберкулезных препаратов, ВИЧ-статус (наличие вируса иммунодефицита человека), а также дата и результат по- следнего курса лечения). В таблице 1 содержатся опреде- ления переменных, использовавшихся в исследовании. Источники данных: источником данных является наци- ональная база данных по случаям ТБ (SIME TB), которая функционирует по всей стране с 2007 г. и имеет логиче- ские алгоритмы валидации до и после ввода данных для обеспечения согласованности и недопущения несовпаде- ний и дубликатов. Анализ и статистика: данные, извлеченные из SIME TB, были импортированы в формат EpiData (версия 2.2.2.183, компания EpiData Association, Оденсе, Дания) и обобще- ны с использованием описательной статистики (средние и медианные значения, частотность и стандартные от- клонения). Анализ с однофакторными и многофактор- ными поправками был проведен в программе EasySTAT. Графики по методу Каплана-Мейера были построены с использованием языка программирования R (вер- сия 2.11.1). Применяемые категории результатов лечения соответствовали определениям ВОЗ (22, 23). Переменная результата была классифицирована как бинарная (ППН или успешный результат лечения) (таблица 1). Характе- ристики пациентов при регистрации сравнивались с ин- тересующими результатами лечения с использованием критерия хи-квадрат с отношениями шансов и рисков и 95%-ными доверительными интервалами. Для расче- та приблизительного и скорректированного отношения рисков влияния факторов воздействия на ППН приме- нялась модель регрессии Кокса. Рассматривались следу- ющие факторы воздействия: пол, место жительства, часть страны (по отношению к реке Днестр), образование, доход, жилищные условия, бездомность, пребывание в местах лишения свободы, миграция, употребление наркотиков, ВИЧ, чрезмерное употребление алкоголя, предшеству- ющее лечение, случаи ТБ с вовлечением паренхимы лег- ких, клинический процесс образования инфильтратов и/или полостей распада, место начала лечения МЛУ-ТБ (стационар или амбулатория), режим с новыми проти- вотуберкулезными препаратами, отсроченное начало ле- чения МЛУ-ТБ. Для оценки вероятности выживаемости использовались кривые Каплана-Мейера, причем интере- сующим результатом была определена ППН, а сроки для пациентов ППН рассматривались как событие. Соображения этического характера: разрешение на про- ведение данного исследования было выдано Комитетом по этике Министерства здравоохранения, труда и соци- альной защиты Республики Молдова. Подтверждение отсутствия претензий этического характера было также получено от Комитета ВОЗ по этике научных исследова- ний (Женева, Швейцария). РЕЗУЛЬТАТЫ В период с 1 января 2014 г. по 31 декабря 2016 г. в Респу- блике Молдова начали лечение от МЛУ-ТБ 2925 пациен- тов. Средний возраст пациента составил 39,8 года, а меди- анный возраст – 38 лет; 2286 пациентов (78,2%) являлись мужчинами, 1375 (47,0%) – жителями городов. В отно- шении истории лечения ТБ 1719 (58,8%) пациентов с РУ/ МЛУ-ТБ проходили лечение ранее. Из общего количества пациентов, начавших лечение от МЛУ-ТБ (2925 человек), 1472 (50,3%) были успешно вылечены, для 465 (15,9%) ле- чение оказалось неэффективным, 385 (13,2%) умерли во время лечения, а 603 (20,6%) оказались ППН. ПОТЕРЯ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ (ППН) ВО ВРЕМЯ ЛЕЧЕНИЯ На момент ППН пациенты с ТБ проходили лечение в те- чение 1–18 месяцев. В отношении момента наступления ППН (n=603) средний и медианный период последующего наблюдения составляли 7,3 и 6,0 месяца соответственно. Из 603 пациентов ППН 112 человек (18,6%) оказались ППН в течение первых 2 месяцев лечения, 207 (34,4%) – в течение последующих 3–6 месяцев и 284 (47,1%) – более 6 месяцев 506 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 1. ОТДЕЛЬНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ОПЕРАЦИОННОМ АНАЛИЗЕ Характеристики Определения Материальное положение: Стандартное определение отсутствует, врач дает субъективную оценку Отсутствие официальных доходов Официально не работает Наличие официальных доходов Заработная плата, пособия, стипендии, пенсии Жилищные условия Стандартное определение отсутствует, врач дает субъективную оценку Пребывание в местах лишения свободы Пациент оказывался в заключении в течение последних двух лет Миграция Пациент находился за границей более 3 месяцев в течение последних 24 месяцев Злоупотребление алкоголем Стандартное определение отсутствует, врач дает субъективную оценку Туберкулезный процесс Определяется на основе рентгенографии Полость распада Разрушение ткани легких Инфильтрация Инфильтрация Новые препараты Схема/режим лечения включает в себя линезолид или/и бедаквилин Вид лекарственной устойчивости (23) РУ-ТБ Устойчивость к рифампицину (RIF) МЛУ-ТБ Устойчивость по меньшей мере к рифампицину (RIF) и изониазиду (INH), подтвержденная посевом культуры, анализом олигонуклеотидными зондами или любым другим тестом на лекарственную чувствительность ШЛУ-ТБ Устойчивость к любому фторхинолону и по меньшей мере одному из трех инъекционных препаратов второго ряда (капреомицин, канамицин и амикацин) в дополнение к туберкулезу с множественной лекарственной устойчивостью Результаты лечения (22) Излечение Лечение завершено в соответствии с национальными рекомендациями без признаков неэффективного лечения и при наличии трех или более отрицательных результатов последовательных посевов, сделанных с перерывом как минимум в 30 дней после окончания интенсивной фазы химиотерапии Лечение завершено Лечение завершено в соответствии с национальными рекомендациями без признаков неэффективного лечения, но без данных о том, что три или более последовательных посевов, сделанных с перерывом как минимум в 30 дней после окончания интенсивной фазы химиотерапии, имели отрицательные результаты Неэффективное лечение Лечение прекращено или в постоянной схеме лечения требуется замена как минимум двух противотуберкулезных препаратов вследствие: отсутствия негативации к моменту окончания интенсивной фазы лечения; или бактериологической реверсии на поддерживающей фазе лечения после достижения негативации; или получения данных, свидетельствующих о дополнительной приобретенной устойчивости к фторхинолонам или инъекционным препаратам второго ряда; или развития нежелательной лекарственной реакции Смерть Пациент умер по любой из причин во время курса химиотерапии Потеря для последующего наблюдения (ППН) Пациент, лечение которого было прервано на 2 месяца подряд (или больше) Успешное лечение Сумма случаев с результатом «излечение» и «лечение завершено» Успешный или благоприятный исход лечения Пациент выздоровел или завершил лечение Неблагоприятный исход лечения Пациент не выздоровел, умер или был потерян для последующего наблюдения (ППН) ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 507 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ с момента начала лечения. Средний период последующего наблюдения для новых пациентов составил 7,8 (СО±4,9) ме- сяца, а среди проходивших лечение ранее – 7,0 (СО±4,8) ме- сяца. Вероятность выживаемости после лечения ТБ в кон- це периода последующего наблюдения составила 86,8% (95%-ный ДИ 84,0–85,6), из них 88,8% (95%-ный ДИ 86,9– 90,5) для новых случаев и 85,5% (95%-ный ДИ 83,7–87,1) для проходивших лечение ранее (рисунок 1). ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ С БЛАГОПРИЯТНЫМ РЕЗУЛЬТАТОМ ЛЕЧЕНИЯ ПО СРАВНЕНИЮ С ППН Социально-демографические и клинические характе- ристики пациентов с РУ/МЛУ-ТБ и благоприятным ре- зультатом лечения (n=1472) отличались от результатов пациентов ППН (n=603) по многим параметрам (p < 0,05) (см. таблицу 2). Пациенты ППН достоверно чаще имели возраст до 40 лет (65,8% против 54,8%), мужской пол (51,7% против 44,1%) и городское место жительства (51,7% против 44,1%). Что касается социальных факторов, то ППН чаще встречалась среди пациентов, которые не имели офици- ального дохода, имели плохие жилищные условия, были бездомными, содержались в местах лишения свободы, были мигрантами и употребляли чрезмерное количество алкоголя во время лечения от МЛУ-ТБ. Из 425 человек, когда-либо находившихся в местах лишения свободы, ППН оказались 184 человека (30,5%) против 241 человека (16,4%) с благоприятным исходом лечения (p<0,001). Исследование также подтвердило различия в клини- ческих характеристиках пациентов ППН и пациентов с благоприятным исходом лечения. Среди 1098 пациен- тов, начавших повторное лечение от МЛУ-ТБ, ППН ока- зались 414 человек (68,7%) по сравнению с 46,5% пациен- тов с благоприятным исходом лечения (р<0,001). Более трети, то есть 195 (32,3%) случаев ППН, составили паци- енты с РУ/МЛУ-ТБ, повторно зарегистрированные после предыдущего лечения, результатом которого оказалась ППН. Кроме того, результат ППН чаще был связан с па- циентами с РУ/МЛУ-ТБ, проживавшими в восточной ча- сти страны (на левом берегу реки Днестр), имевшими по- лости распада в легких (выявленные на рентгенографии) и ВИЧ-положительный статус. Более низкая процентная доля ППН была выявлена у пациентов, схемы лечения которых включали в себя новые противотуберкулезные препараты (n=72; 11,9%), а также у пациентов, раньше на- чавших лечение от МЛУ-ТБ (не позднее 36 дней с момента подтверждения диагноза РУ/МЛУ-ТБ). ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С ППН Однофакторный анализ. Все рассматриваемые факторы воздействия были включены в однофакторный анализ. Из них связь с ППН продемонстрировали следующие факто- ры: возраст до 40 лет, мужской пол, проживание в город- ской местности, проживание в восточной части страны (на левом берегу реки Днестр), начальное или среднее образо- вание, отсутствие официального дохода, плохие жилищ- ные условия, бездомность, пребывание в местах лишения свободы, миграция, чрезмерное употребление алкоголя, ВИЧ-положительный статус, наличие полостей распада в легких (рентгенография), опыт предыдущего лечения ТБ и отсроченное начало лечения МЛУ-ТБ (более 36 дней с мо- мента подтверждения диагноза РУ/МЛУ-ТБ) (таблица 2). Многофакторный анализ. Факторы, продемонстриро- вавшие связь с ППН по результатам однофакторного анализа (таблица 2), были включены в ступенчатую мо- дель для проведения многофакторного анализа. Среди них значительно более высокая угроза и связанный с ней риск ППН были выявлены для следующих факторов: возраст до 40 лет, проживание в городской местности, отсутствие официального дохода, плохие условия жиз- ни, бездомность, миграция, опыт предыдущего лечения и отсроченное начало лечения МЛУ-ТБ. Напротив, ис- пользование схем лечения с новыми препаратами было идентифицировано в качестве фактора защиты от ППН (КР=0,5; 95%-ный ДИ 0,4–0,6; р=0,003) (таблица 3). Ве ро ят но ст ь вы ж ив ае мо ст и Срок последующего наблюдения (в месяцах) Функции выживаемости 0 0. 0 0. 2 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 5 10 15 20 25 30 35 Рецидив Новый случай РИСУНОК 1. ОЦЕНКА ВЕРОЯТНОСТИ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПО МЕТОДУ КАПЛАНА – МЕЙЕРА, СТРАТИФИЦИРОВАННАЯ ПО ТИПУ ПАЦИЕНТОВ С РУ/МЛУ-ТБ, ПОСТУПИВШИХ НА ЛЕЧЕНИЕ В 2014–2016 ГГ., РЕСПУБЛИКА МОЛДОВА ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 508 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 2. СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ, НАЧАВШИХ ЛЕЧЕНИЕ ОТ МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. Характеристики Общее кол-во = 2075 человек n (%) ППН n=603 n (%) Успешное лечение n=1472 n (%) ОШ (95%-ный ДИ) Значение P Возрастные группы 15–40 лет 1203 (58,0) 397 (65,8) 806 (54,8) 1,6 (1,3–1,9) <0,001 41 год и старше 872 (42,0) 206 (34,2) 666 (45,2) 1 - Пол Мужчины 1608 (77,5) 490 (81,3) 1118 (76) 1,4 (1,1–1,7) 0,009 Женщины 467 (22,5) 113 (18,7) 354 (24) - Место жительства Город 961 (46,3) 312 (51,7) 649 (44,1) 1,4 (1,1–1,7) 0,002 Село 1114 (53,7) 291 (48,3) 823 (55,9) 1 Часть страны (по отношению к реке Днестр) Левый берег (гражданское население и места лишения свободы) 446 (21,5) 153 (25,4) 293 (19,9) 1,4 (1,1–1,7) 0,005 Правый берег (места лишения свободы) 87 (4,2) 26 (4,3) 61 (4,1) 1,1 (0,7–1,8) 0,628 Правый берег (гражданское население) 1542 (74,3) 424 (70,3) 1118 (76) 1 - Образование Начальное 662 (31,9) 233 (38,6) 429 (29,1) 5 (2,2–11,0) <0,001 Среднее/специальное 1342 (64,7) 363 (60,2%) 979 (66,5) 3,4 (1,5–7,5) 0,001 Высшее 71 (3,4) 7 (1,2) 64 (4,3) 1 Материальное положение Отсутствие официальных доходов 1376 (66,3) 463 (76,8) 913 (62,0) 2,0 (1,6–2,5) <0,001 Наличие официальных доходов 699 (33,7) 140 (23,2) 559 (38,0) 1 Жилищные условия Плохие 1023 (49,3) 365 (60,5) 658 (44,7) 1,9 (1,6–2,3) <0,001 Удовлетворительные 1052 (50,7) 238 (39,5) 814 (55,3) 1 - Бездомность Да 223 (10,7) 103 (17,1) 120 (8,2) 2,3 (1,8–3,1) <0,001 Нет 1852(89,3) 500 (82,9) 1352(91,8) 1 Пребывание в местах лишения свободы <0,001 Да 425 (20,5) 184 (30,5) 241 (16,4) 2,2 (1,8–2,8) <0,001 Нет 1650 (79,5) 419 (69,5) 1231 (83,6) 1 Миграция Да 356 (17,2) 119 (19,7) 237 (16,1) 1,3 (1,0–1,7) 0,046 Нет 1719 (82,8) 484 (80,3) 1235 (83,9) 1 Злоупотребление алкоголем Да 231 (11,1) 89 (14,8) 142 (9,6) 1,6 (1,2–2,2) <0,001 ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 509 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 2. СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ, НАЧАВШИХ ЛЕЧЕНИЕ ОТ МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. Характеристики Общее кол-во = 2075 человек n (%) ППН n=603 n (%) Успешное лечение n=1472 n (%) ОШ (95%-ный ДИ) Значение P Нет 1844 (88,9) 514 (85,2) 1330 (90,4) 1 Употребление наркотиков Да 39 (1,9) 16 (2,7) 23 (1,6) 1,7 (0,9–3,3) 0,097 Нет 2036 (98,1) 587 (97,3) 1449 (98,4) ВИЧ-статус Положительный 198 (9,5) 80 (13,3) 118 (8) 1,8 (1,3–2,4) <0,001 Неизвестный 40 (1,9) 15 (2,5) 25 (1,7) 1,6 (0,8–3,0) 0,169 Отрицательный 1837 (88,5) 508 (84,2) 1329 (90,3) 1 Тип случая ТБ Рецидив 494 (23,8) 129 (21,4) 365 (24,8) 1,5 (1,1–1,9) 0,003 После ППН 314 (15,1) 195 (32,3) 119 (8,1) 6,8 (5,2–9,0) <0,001 После неэффективного текущего курса 136 (6,6) 36 (6) 100 (6,8) 1,5 (1,0–2,3) 0,053 После неэффективного предыдущего курса лечения ТБ 137 (6,6) 48 (8) 89 (6,0) 2,3 (1,5–3,3) <0,001 Лечение ТБ было начато за рубежом 17 (0,8) 6 (1,0) 11 (0,7) 2,3 (0,8–6,2) 0,101 Новый случай 977 (47,1) 189 (31,3) 788 (53,5) 1 Тип случая ТБ Ранее леченный 1098 (52,9) 414 (68,7) 684 (46,5) 2,5 (2,1–3,1) <0,001 Новый 977 (47,1) 189 (31,3) 788 (53,5) 1 Локализация ТБ Легочная 2058 (99,2) 601 (99,7) 1457 (99,0) 3,1 (0,7–27,9) 0,177 Внелегочная 17 (0,8) 2 (0,3) 15 (1,0) 1 Туберкулезный процесс Полость распада 1180 (56,9) 393 (65,2) 787 (53,5) 1,6 (1,3–2,0) <0,001 Инфильтрация 895 (43,1) 210 (34,8) 685 (46,5) 1 Начало лечения ТБ Амбулаторное 270 (13,0) 73 (12,1) 197 (13,4) 0,9 (0,7–1,2) 0,432 Стационарное 1805 (87,0) 530 (87,9) 1275 (86,6) 1 Новые препараты Да 328 (15,8) 72 (11,9) 256 (17,4) 0,6 (0,5–0,8) 0,002 Нет 1747(84,2) 531 (88,1) 1216 (82,6) 1 Срок диагностирования МЛУ-ТБ и начала лечения Более 37 дней 964 (46,5) 354 (58,7) 610 (41,4) 2,0 (1,7–2,4) <0,001 Менее 36 дней 1111 (53,5) 249 (41,3) 862 (58,6) ППН – потеря для последующего наблюдения; ОШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал; ТБ –туберкулез; МЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 510 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ОБСУЖДЕНИЕ Настоящее исследование представляет собой одно из пер- вых исследований подобного рода и позволяет опреде- лить вероятность выживаемости пациентов с РУ/МЛУ-ТБ в Республике Молдова при ППН. Высокий уровень ППН среди пациентов с МЛУ-ТБ был зарегистрирован и в дру- гих странах, таких как Грузия (21%) (13), Латвия (13%) (25), Россия (12%) (12) и Узбекистан (20%) (24). Между ППН в первые 6 месяцев (53%) и после 6 месяцев лечения МЛУ- ТБ (47%) не было зафиксировано существенных разли- чий, которые указывали бы на необходимость проведения вмешательств по повышению приверженности лечению в течение всего периода лечения. Наш анализ показал, что у людей более молодого возрас- та (до 40 лет) больше выражена предрасположенность к ППН. В большинстве случаев более молодые люди ищут работу, а также отвечают за поддержку своей семьи, что может негативно повлиять на их приверженность лече- нию ТБ. Исследование выявило связь между чрезмер- ным употреблением алкоголя и ППН. Однако стандарт- ное определение чрезмерного употребления алкоголя отсутствовало, в связи с чем врач давал субъективную оценку (таблица 1). Кроме того, исследования, прове- денные в Грузии и в России (Томская область) (13–15), показали, что употребление алкоголя является одним из основных факторов риска прерывания и несоблю- дения режима лечения. Многими исследованиями (13, 26, 27), включая предыдущее исследование, прово- дившееся в стране в 2008–2010 гг. (19), было подтверж- дено, что отсроченное начало лечения МЛУ-ТБ связано с более высокой долей ППН. Авторы другого исследо- вания (13, 15, 28) пришли к выводу, что для различных категорий пациентов опыт предыдущего лечения имеет значительную положительную связь с ППН. Это означа- ет, что пациенты, которые ранее проходили лечение от ТБ (включая пациентов с рецидивами, после неэффек- тивного решения и после ППН), были более склонны к ППН во время последующих курсов лечения. Основ- ными факторами риска ППН в нашем исследовании были признаны плохие жилищные условия, отсутствие официального дохода, бездомность и миграция. Следу- ет отметить, что в странах бывшего Советского Союза сложились разные условия. Так, проведенные в России исследования показали, что важными факторами ри- ска нарушения режима лечения являются безработица и бездомность (14, 16, 29, 30). Исследования, проведен- ные в Узбекистане и Таджикистане, также показали, что основным фактором риска нарушения режима является миграция (15, 24), а в эстонском исследовании одним из независимых предикторов нарушения режима была названа безработица (28). Количественная оценка ката- строфических расходов в Республике Молдова показа- ла, что домохозяйства пациентов с МЛУ-ТБ несут 23% расходов, связанных с лечением ТБ (31). Итак, наше ис- следование показало, что ППН остается потенциально значимой проблемой в Республике Молдова, и выявило ряд характеристик пациентов и их клинического состоя- ния, связанных с более высоким риском ППН: возраст до 40 лет, проживание в городской местности, отсутствие официального дохода, плохие жилищные условия, без- домность, чрезмерное употребление алкоголя, мигра- ция, опыт предыдущего лечения и отсроченное начало лечения МЛУ-ТБ. Вызывает тревогу тот факт, что паци- енты ППН представляют угрозу для распространения болезни в обществе. В связи с этим целенаправленные вмешательства, направленные на повышение привер- женности лечению пациентов с РУ/МЛУ-ТБ, имеющих наиболее высокий риск ППН, могут существенно сни- зить этот риск. Предлагаемые вмешательства могут включать в себя повышение качества информирования, поощрение, психоэмоциональную поддержку, укрепле- ние сетей социальной поддержки, более раннее начало лечения МЛУ-ТБ и использование новых препаратов в режимах лечения МЛУ-ТБ. Выражение признательности: авторы благодарят молдавских коллег-фтизиатров Софию Александру (директора Института фтизиопульмонологии имени Кирилла Драганюка, Кишинев, Республика Молдова) и Валентину Вилк (координатора Национальной про- граммы борьбы с туберкулезом) за помощь в опреде- лении вопросов исследования и предоставлении не- обходимой для исследования информации. Выражаем благодарность также секретариату Европейской иссле- довательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) при Европейском региональном бюро ВОЗ за организацию обучающего курса по структурированным операцион- ным исследованиям (SORT-TB) для шести стран Восточ- ной Европы при поддержке регионального партнерско- го проекта АМР США – ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Восточной Европе (РП). Источники финансирования: настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия Соединенных Штатов Америки. Финансирующая сторона не принимала никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, приня- тии решения о публикации и подготовке рукописи. ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 511 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Конфликты интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. ТАБЛИЦА 3. АНАЛИЗ ФАКТОРОВ, СВЯЗАННЫХ С ППН ПАЦИЕНТОВ, НАЧАВШИХ ЛЕЧЕНИЕ ОТ МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. (МЕТОД РЕГРЕССИИ КОКСА) Характеристики ОР (95%-ный ДИ) Скорректированный ОР (95%-ный ДИ) Значение P Возрастные группы 15–40 лет 1,5 (1,3–1,8) 1,4 (1,2–1,7) <0,001 41 год и старше 1 1 Пол Мужчины 1,2 (1,0–1,5) 1,0 (0,8–1,3) 0,761 Женщины 1 1 Место жительства Город 1,3 (1,1–1,5) 1,2 (1,1–1,5) 0,034 Село 1 1 Часть страны (по отношению к реке Днестр) Левый берег (гражданское население и места лишения свободы) 1,2 (1,0–1,4) 1,1 (0,8–1,3) 0,697 Правый берег (места лишения свободы) 1,3 (1,0–2,0) 1,0 (0,6–1,6) 0,967 Правый берег (гражданское население) 1 Образование Начальное 3,3 (1,6–7,0) 2,0 (0,9–4,2) 0,091 Среднее/специальное 2,4 (1,1–5,1) 1,6 (0,7–3,4) 0,236 Высшее 1 1 Материальное положение Отсутствие официальных доходов 1,9 (1,5–2,2) 1,4 (1,1–1,7) 0,003 Наличие официальных доходов 1,6 (1,4–1,9) 1 Жилищные условия Плохие 1,6 (1,4–1,9) 1,3 (1,1–1,6) 0,002 Удовлетворительные 1 1 Бездомность Да 1,9 (1,6–2,4) 1,4 (1,1–1,8) 0,002 Нет 1 1 Пребывание в местах лишения свободы Да 1,7 (1,5–2,1) 1,2 (1,0–1,5) 0,130 Нет 1 ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 512 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 3. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Характеристики ОР (95%-ный ДИ) Скорректированный ОР (95%-ный ДИ) Значение P Миграция Да 1,3 (1,1–1,6) 1,4 (1,1–1,7) 0,006 Нет 1 1 Употребление алкоголя Да 1,4 (1,1–1,8) 1,3 (1,1–1,7) 0,015 Нет 1 1 Употребление наркотиков Да 1,6 (1,0–2,7) 1,1 (0,6–1,8) 0,831 Нет 1 1 ВИЧ-статус Положительный 1,4 (1,1–1,8) 1,1 (0,9–1,5) 0,328 Неизвестный 1,3 (0,8–2,2) 0,9 (0,5–1,6) 0,739 Отрицательный 1 Тип случая ТБ Повторный 1,7 (1,5–2,1) 1,5 (1,2–1,8) <0,001 Новый 1 1 Локализация ТБ Легочная 2,4 (0,6-9,5) 1,4 (0,4–5,8) 0,609 Внелегочная 1 1 Туберкулезный процесс Полость распада 1,2 (1,0–1,4) 1,2 (1,0–1,4) 0,085 Инфильтрация 1 1 Начало лечения ТБ Амбулаторное 0,9 (0,7–1,1) 1,0 (0,8–1,3) 0,949 Стационарное 1 1 Новые препараты Да 0,6 (0,5–0,7) 0,5 (0,4–0,6) <0,001 Нет 1 1 Срок диагностирования МЛУ-ТБ* и начала лечения Более 37 дней 1,5 (1,3–1,8) 1,3 (1,1–1,6) 0,003 Менее 36 дней 1 1 Легенда: ОР – отношение риска ДИ – доверительный интервал ТБ – туберкулез МЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 513 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2018. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018 (https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/ecdc- tuberculosis-surveillance-monitoring-Europe-2018-rev1.pdf). 3. Use of high burden country lists for TB by WHO in the post-2015 era. Geneva: World Health Organization; 2015 (https://www.who.int/tb/publications/global_report/high_ tb_burdencountrylists2016-2020.pdf). 4. Analysis of the epidemiological impact of tuberculosis in the Republic of Moldova. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2017 (http://www.euro.who.int/__data/assets/ pdf_file/0011/337853/Moldova_Epi_review_final.pdf?ua=1). 5. Страновой профиль Республики Молдова. Данные ВОЗ по туберкулезу, 2018 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения [вебсайт] (https://www.who.int/ countries/mda/profile/ru/). 6. TB Reports. The national database for notification and follow-up on tuberculosis cases; SIME TB. Ministry of Health of the Republic of Moldova (http://simetb.ifp.md:8080/ tbreps/). 7. Ciobanu A, Domente L, Soltan V, Bivol S, Severin L, Plesca V et al. Do incentives improve tuberculosis treatment outcomes in the Republic of Moldova? Public Health Action. 2014 Oct 21; 4(Suppl 2): S59–S63. doi:10.5588/pha.14.0047. 8. Lai T, Blondal K. Assessment of community centres for tuberculosis outpatient care in the Republic of Moldova (Evaluation under the Global Fund Grant); 2015. 9. Soltan V. e/mHealth for Tuberculosis Moldova experience. Geneva: World Health Organization; 2013 (http://www.who. int/tb/features_archive/Viorel-Soltan-ehealth-consultation- feb-2015.pdf). 10. Video observation transforms the treatment of tuberculosis in Moldova. UNDP; 2018 (http://www.md.undp.org/content/ moldova/en/home/stories/observarea-video-revoluioneaz- tratamentul-tuberculozei-in-moldov.html). 11. Сводное руководство воз по лечению лекарственно- устойчивого туберкулеза. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2019 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/329298.). 12. Shin SS, Pasechnikov AD, Gelmanova IY, Peremitin GG, Strelis AK, Mishustin S et al. Treatment outcomes in an integrated civilian and prison MDR-TB treatment program in Russia. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10:402-8 (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/16602404). 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 16 декабря 2019 г. 13. Kuchukhidze G, Kumar AMV, de Colombani P, Khogali M, Nanava U, Blumberg HM et al. Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug-resistant tuberculosis patients in Georgia. Public Health Action. 2014;4(Suppl 2):S41–S46. doi:10.5588/pha.14.0048. 14. Gelmanova IY, Keshavjee S, Golubchikova VT, Berezina VI, Strelis AK, Yanova GV et al. Barriers to successful tuberculosis treatment in Tomsk, Russian Federation: non-adherence, default and the acquisition of multidrug resistance. Bull World Health Organ. 2007;85:703–711. doi:10.2471/blt.06.038331. 15. Wohlleben J, Makhmudova M, Saidova F, Azamova S, Mergenthaler C, Verver S. Risk factors associated with loss to follow-up from tuberculosis treatment in Tajikistan: a case- control study. BMC Infect Dis. 2017;17(1):543. doi:10.1186/ s12879-017-2655-7. 16. Jakubowiak WM, Bogorodskaya EM, Borisov ES, Danilova DI, Kourbatova EK. Risk factors associated with default among new pulmonary TB patients and social support in six Russian regions. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;11:46–53 (https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17217129). 17. Kurbatova EV, Taylor A, Gammino VM, Bayona J, Becerra M, Danilovitz M et al. Predictors of poor outcomes among patients treated for multidrug-resistant tuberculosis at DOTS- plus projects. Tuberculosis (Edinb). 2012 Sep;92(5):397-403. doi: 10.1016/j.tube.2012.06.003. 18. Franke MF, Appleton SC, Bayona J, Arteaga F, Palacios E, Llaro K et al. Risk factors and mortality associated with default from multidrug-resistant tuberculosis treatment. Clin Infect Dis 2008; 46:1844-51. doi:10.1086/588292. 19. Ciobanu A, Severin L, Scutelniciuc O, Soltan V, Seicaș, Bivol S et al. Evaluarea factorilor de risc asociaţi aderenţei la tratament a pacienţilor cu tuberculoză multidrogrezistentă (MDR TB) înrolaţi în tratamentul DOTS Plus [Evaluation of the risk factors associated with the adherence to the MDR TB patients enrolled in the Dots Plus treatment]; 2010 (https:// www.yumpu.com/ro/document/read/51211896/mdr-tb- centrul-naaional-de-management-arn-sanatate). 20. Moldova în cifre / Breviar statistic. Biroul Național de Statistică al Republicii Moldova; 2018 (http://statistica. gov.md/public/files/publicatii_electronice/Moldova_in_ cifre/2018/Breviar_ro_2018.pdf). 21. The World Factbook: Moldova. Central Intelligence Agency; 2017 (https://www.cia.gov/library/publications/the-world- factbook/geos/md.html). 22. Definitions and reporting framework for tuberculosis – 2013 revision (updated December 2014). Geneva: World Health Organization; 2014 (http://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/79199/9789241505345_eng. pdf?sequence=1). ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 514 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 23. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization; 2014 (https://apps.who. int/iris/bitstream/handle/10665/130918/9789241548809_ eng.pdf;jsessionid=AAF43D5B7F55130CB40101F4393091 04?sequence=1). 24. Hasker E, Khodjikhanov M, Usarova S, Asamidinov U, Yuldashova U, van der Werf MJ et al. Default from tuberculosis treatment in Tashkent, Uzbekistan; who are these defaulters and why do they default? BMC Infect Dis. 2008; 8: 97. doi:10.1186/1471-2334-8-97. 25. Leimane V, Riekstina V, Holtz TH, Zarovska E, Skripconoka V, Thorpe LE, et al. Clinical outcome of individualised treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Latvia: a retrospective cohort study. Lancet 2005; 365:318-26. doi:10.1016/S0140- 6736(05)17786-1. 26. Toczek A, Cox H, du Cros P, Cooke G, Ford N. Strategies for reducing treatment default in drug-resistant tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2013 Mar; 17(3):299-307. doi: 10.5588/ijtld.12.0537. 27. Lalor MK, Greig J, Allamuratova S, Althomsons S, Tigay Z, Khaemraev A et al. Risk factors associated with default from multi- and extensively drug-resistant tuberculosis treatment, Uzbekistan: a retrospective cohort analysis. PLoS One. 2013 Nov 6;8(11):e78364. doi: 10.1371/journal.pone.0078364. 28. Kliiman K, Altraja A. Predictors and mortality associated with treatment default in pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2010 Apr;14(4):454-63 (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/20202304/). 29. Fry RS, Khoshnood K, Vdovichenko E, Granskaya J, Sazhin V, Shpakovskaya L et al. Barriers to completion of tuberculosis treatment among prisoners and former prisoners in St. Petersburg, Russia. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;9:1027– 1033 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16158896). 30. Keshavjee S, Gelmanova IY, Pasechnikov AD, Mishustin SP, Andreev YG, Yedilbayev A et al. Treating multidrug-resistant tuberculosis in Tomsk, Russia: developing programs that address the linkage between poverty and disease. Ann NY Acad Sci. 2008:1–11. doi: 10.1196/annals.1425.009. 31. Ciobanu A, Plesca V, Barba O, Domente L, Manea M, Dadu A et al. Assessment of multidrug-resistant tuberculosis associated catastrophic costs incurred by families/households in the Republic of Moldova (2017 article). (https://www. researchgate.net/publication/321051278_Assessment_of_ multidrug-resistant_tuberculosis_associated_catastrophic_ costs_incurred_by_familieshouseholds_in_the_Republic_of_ Moldova). n ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 515 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ORIGINAL RESEARCH Compliance of drug-resistant tuberculosis treatment regimens with drug susceptibility testing results and its association with treatment outcomes in Georgia Nelly Solomonia1, Andrei Dadu2, Soudeh Ehsani2, Yuliia Sereda3, Safieh Shah3, Natavan Alikhanova4, Diliyara Nabirova5, Samvel Gasparyan3, Mamuka Chincharauli1, Nino Lomtadze1, Nestan Tukvadze1, Kakha Vacharadze1, Zaza Avaliani1 1 National Center for Tuberculosis and Lung Disease, Tbilisi, Georgia 2 World Health Organization Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 3 Independent research consultant 4 Main Medical Department, Ministry of Justice, Azerbaijan 5 Centers for Disease Control and Prevention, Central Asia Regional Office, Almaty, Kazakhstan Corresponding author: Nelly Solomonia (email: nelly68@gmail.com; n.solomonia@tsmu.edu) ABSTRACT Background: Georgia has countrywide drug susceptibility testing (DST) coverage, but it has never been determined what proportion of drug-resistant tuberculosis (DR-TB) patients receive treatment in compliance with the DST profile and whether this compliance is associated with the treatment outcome. Objective: The aim of the study was to determine the extent of treatment adjustment and its association with treatment outcomes among DR-TB patients in Georgia. Methods: A retrospective cohort study was conducted among 670 DR-TB patients aged 18 years and older, from the 2015 and 2016 cohorts. Results: The initially prescribed treatment regimens of 319 (47.6%) DR-TB cases required adjustment. Of these, in 137 (42.9%) cases the regimen was completely adjusted and in 182 (57.0%) cases it was not completely adjusted: in 33 (33/182) cases the regimen was only partially adjusted and in 149 (149/182) cases it was not adjusted at all. Analysis shows that complete adjustment of treatment is significantly associated with successful treatment outcomes. Conclusion: For successful outcomes, all DR-TB treatment regimens, including resistant drug(s), should be adjusted based on the DST profile, regardless of the type of resistance, the number or type of resistant drug(s), and new or repurposed drugs being included in the regimen. Keywords: TUBERCULOSIS, DR-TB, DST, TREATMENT ADJUSTMENT, TREATMENT OUTCOMES, ERI SORT-TB INTRODUCTION According to the World Health Organization (WHO), people in many countries are still suffering from tuberculosis (TB) (1). The total number of TB cases reported in Georgia in 2017 was 2927, with an incidence of 79 cases per 100 000 population. Rifampicin-resistant tuberculosis (RR-TB) and multidrug- resistant tuberculosis (MDR-TB) were diagnosed in 11% of new and in 30% of previously treated cases. Only 56% of RR/MDR- TB patients from the 2015 cohort were successfully treated (2). In line with WHO recommendations, the Georgian algorithm for TB diagnosis recommends the GeneXpert MTB/RIF test and first- and second-line line probe assays (FL-/SL-LPA) as the initial diagnostic tests for TB (3, 4). These genotypic drug susceptibility tests (gDSTs), conducted at treatment initiation, can demonstrate susceptibility to two out of five second- line drugs in the DR-TB treatment regimens. The complete DST profile, such as susceptibility to all drugs, which may be included in the DR-TB regimen, requires phenotypic DST (pDST), the results of which only become available two months after treatment initiation. Based on WHO 516 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA recommendations, once pDST results become available, the initial DR-TB treatment regimen should be adjusted in line with complete DST results (5). A meta-analysis of previous studies shows that treatment outcomes were significantly worse for most TB drugs when they were used despite in vitro resistance. In adjusted analyses, the use of ethambutol (E), para-aminosalicylic acid (PAS), pyrazinamide (Z) or capreomycin (Cm) was associated with significantly less success and higher mortality, especially in cases when isolates were resistant (6). Georgia has a high rate of laboratory-confirmed TB cases with DST coverage. In 2017, 71% of reported new cases and 74% of previously treated cases (2111 cases in total) were tested for rifampicin resistance and 296 RR/MDR-TB cases were tested for resistance to second-line TB drugs (2). However, it was undetermined what proportion of treatment regimens were designed on the basis of these test results, or what proportion of DR-TB patients in Georgia received treatment that was fully compliant with the individual DST profile and whether this compliance was associated with the treatment outcomes. Hypothetically, the non-compliance of prescribed treatment regimens with individual DST results may explain the poor treatment outcomes among DR-TB patients. A recent study designed to verify this hypothesis involved filling gaps in the evidence and ascertaining whether there is a difference between efficacies of adjusted and not adjusted DR-TB treatment regimens. Therefore, the study aimed to determine the proportion of DR-TB patients who received treatment in compliance with DST profile and to estimate the likelihood of favourable treatment outcomes among DR-TB patients for whom the treatment regimen was adjusted. METHODS STUDY DESIGN AND POPULATION A retrospective cohort study was conducted with individual data from DR-TB patients aged 18 years or older who were entered in the National Tuberculosis Electronic Register (NTER) in 2015 and 2016 and for whom a treatment outcome was defined before 1 October 2018. Considering the inclusion criteria, 670 DR-TB cases (390 cases from the 2015 cohort and 280 cases from the 2016 cohort) were selected as study participants. From this, 319 patients were identified as cases whose treatment regimens needed adjustment. STUDY SETTING The study was conducted at the National Center for Tuberculosis and Lung Disease (NCTLD) as part of the Georgian National Tuberculosis Programme. During the study period TB laboratory networks performed smear microscopy, Xpert MTB/RIF testing, cultures on solid and liquid media, and DST to first- and second-line drugs by automated Mycobacteria Growth Indicator Tube (MGIT) and LPA methods. Since June 2015, Georgia has been able to add bedaquiline and/ or delamanid, and linezolid and/or clofazimine as new and repurposed drugs to the DR-TB regimens. The country uses a standardized electronic TB recording and reporting system. Case classification and definition of treatment category were provided using specialized TB surveillance services in line with the latest WHO recommendations (7). DATA VARIABLES Data variables were collected in relation to study objectives and included sociodemographic characteristics, laboratory data, data on treatment adjustment and treatment outcomes. The primary outcome was DR-TB treatment adjustment defined as complete removal of resistant drugs from the regimen after receiving gDST and/or pDST results, compared to partial removal or non-removal. DR-TB treatment outcomes were categorized as successful (cured and completed) or unsuccessful (failure, death, lost to follow-up (LTFU) or not evaluated). STATISTICAL METHODS The data collected were entered in EpiData (Version 3.1), validated, cleaned and analysed using R version 3.5.2 (R Core Team, 2018) and EasyStat (https://easystat.app). A descriptive analysis was performed for sociodemographic, behavioural and clinical characteristics. The cascade approach was used to describe identified resistance to specific drugs as a proportion of initial regimens and how many of them remained in the final regimen after receiving complete DST results. Bivariate and multivariate logistic regression analyses were used to measure the link between DR-TB treatment adjustment and treatment outcome. Odds ratios and their 95% confidence intervals were calculated. All the variables significant at p<0.05 in the bivariate analysis were included in the adjusted model. ETHICAL APPROVAL Permission to carry out the study was obtained from the NCTLD in Georgia. Local ethics approval was obtained from the Ethics Review Board of the NCTLD. Ethics 517 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA exemption was also received from the WHO Research Ethics Review Committee. RESULTS The data of 859 DR-TB patients from the 2015 and 2016 cohorts were extracted from the NTER. According to the inclusion criteria, 670 DR-TB patients were selected as the study participants (see Figure 1). Based on gDST and/or pDST results, 351 (52.4%) of the selected patients had only susceptible drugs in the initially prescribed regimen and were defined as the group for whom adjustment was “not needed”. The key group of our study was formed by 319 (47.6%) cases, whose initially prescribed treatment regimens included at least one resistant drug, and defined as the “needs adjustment” group. During the study period the general sociodemographic and clinical characteristics of the selected 670 (100%) DR-TB patients were summarized (see Table 1). From the total 670 (100%) DR-TB cases a successful treatment outcome was defined in 410 (61.2%) cases (“cured” in 355 (53.0%) and “completed” in 55 (8.2%)) and an unsuccessful outcome in 260 (38.8%) cases (“failure” in 50 (7.5%), “death” in 43 (6.4%), “LTFU” in 153 (22.8%) and “not evaluated” in 14 (2.1%)). Out of the 319 patients who needed adjustment, in 137 (43.0%) cases the treatment regimen was completely adjusted (all resistant drugs were removed from the regimen) and in 182 (57.0%) cases it was not completely adjusted. Among these 182 cases, for 33 (33/182) patients the regimen was partially adjusted (one or more, but not all resistant drugs were removed from the regimen) and for 149 (149/182) cases it was not adjusted at all (all drugs to which resistance was detected remained in the regimen). Of the 182 patients whose regimen was not completely adjusted, 142 (78.0%) individuals had one resistant drug remaining in the regimen, 34 (18.7%) patients had two drugs, and six (3.3%) patients had three resistant drugs in their regimen. The necessity of DR-TB treatment adjustment was determined by the drugs, such as ethambutol (E), pyrazinamide (Z), injectable agents (Ia), fluoroquinolones (Fq) and para-aminosalicylic acid (PAS), resistance to which it was possible to define based on available DSTs. These drugs were stratified by: their frequency in the initial treatment regimens, detected resistance, and the frequency of resistant drugs remaining in the treatment regimens after complete DST results (see Table 2). Based on the study data, in 38 (74.5%) cases levofloxacin (Lfx); in 33 (54.1%) cases capreomycin (Cm); in 72 (46.2%) cases ethambutol (E); in 10 (38.5%) cases para-aminosalicylic acid (PAS); in 46 (36.8%) cases pyrazinamide (Z) and in 28 (35.0%) cases moxifloxacin (Mfx) was retained in the regimen despite resistance to these drugs. The treatment regimens used differed in terms of the combination of the drugs in the regimen. In 425 (63.4%) cases treatment regimens were prescribed without new and/or repurposed drugs, while in 245 (36.6%) cases they involved new and/or repurposed drugs. For the new regimens, a combination of bedaquiline/delamanid+linezolid+clofazimine was most commonly used (in 166 (24.8%) cases). Based on available DSTs it was not possible to define susceptibility to prothionamide/ethionamide, cycloserine, bedaquiline, delamanid, linezolid, clofazimine, imipenem- cilastatin or amoxicillin-clavulanate. Hence, 291 (43.4%) regimens in the study population included more than four drugs with unknown susceptibility. All key factors were analysed for association with the treatment outcomes. The adjusted analysis was used for factors defined as significantly associated with the treatment outcomes (see Table 3). In bivariate analysis, TB treatment success was positively associated with treatment adjustment (OR 2.31; 95% CI [1.42–3.77]; p<0.001); “zero” resistant drugs in the regimen (OR 2.31; 95% CI [1.38–3.86]; p=0.001); no resistant Lfx (OR 2.09; 95% CI [1.05–4.13]; p=0.032) and no resistant Mfx (OR 2.79; 95% CI [1.27–6.14]; p=0.008) in the regimen prescribed after DST results; female gender (OR 3.52; 95% CI [1.81–6.87]; p<0.001); new case (OR 3.95; 95% CI [2.42–6.43]; p<0.001); HIV-negative status (OR 2.65; 95% CI [1.01–6.93]; p= 0.040); no alcohol use (OR 1.97; 95% CI [1.23–3.16]; p=0.005); and no tobacco use (OR 2.27; 95% CI [1.41–3.67]; p<0.001). XDR-TB cases were less likely to achieve successful treatment outcomes (OR 0.46; 95% CI [0.24–0.90]; p=0.022). Adjusted analysis shows significant association of a successful TB treatment outcome with complete treatment adjustment (adjusted OR 2.19; 95% CI [1.18–4.14]; p=0.014) and new DR- TB cases (adjusted OR 2.62; 95% CI [1.48–4.69]; p=0.001). Additional analysis was performed to identify study variables as risk(s) for non-adjustment. Analysis of the association between resistance type and treatment adjustment shows that pre-XDR- TB may have a negative association with treatment adjustment 518 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA (OR 0.54; 95% CI [0.32–0.90]; p=0.017) (see Table 4). No other factors, including a specific resistant drug (for example, E, Z, Cm or Lfx) in the regimen, the number of resistant drugs in the regimen, new drugs in the regimen, or the number of drugs with unknown susceptibility in the regimen, were associated with treatment adjustment. DISCUSSION Based on the study findings, in 182 cases (57.1%) the regimen needed adjustment, but all or some resistant drugs were not removed from it. The proportion of all resistant drugs that remained in the regimen was more than 30%, but the highest percentage (74.5%) of resistant levofloxacin and 35% of resistant moxifloxacin remained in the non-adjusted regimens. Statistical analysis concludes that the absence of resistant Lfx and Mfx in the regimen prescribed after DST results is associated with successful outcomes. This means that a significant proportion of the study population received non- compliant treatment with resistant fluoroquinolones in the regimen and this was a risk for an unsuccessful outcome. This result is important and should be considered in the future as Lfx and Mfx continue to be recommended as the key drugs for new DR-TB regimens (8). The main finding of our study confirms our initial hypothesis. The study results show a significant association of treatment adjustment with successful treatment outcomes. This finding emphasizes the importance of DST results in guiding regimen selection. Therefore, there is an urgent need to expand laboratory capacity to perform standardized rapid DSTs for all potentially used DR-TB drugs. This is important not only in the selection of drugs that are currently used for DR-TB treatment, but also for new treatment regimens. However, testing for susceptibility to new and repurposed drugs is not available in all countries, which means that susceptibility may remain undetected. This suggests that DR-TB patients who were previously treated with new or repurposed drugs may already be at risk of being resistant to those drugs and, in cases of relapse, due to the lack of resistance test results, they may be treated with new, non-effective DR-TB regimens. Based on the adjusted analysis, our study shows significant association of new TB cases with successful TB treatment outcomes, which is in line with the results of similar studies (9). Gender, alcohol use, tobacco use, HIV status, resistance type and resistant fluoroquinolones in the regimen were not statistically significantly associated with successful TB treatment outcomes. Factors such as new drugs, the number of resistant drugs and the number of drugs with unknown susceptibility in the regimen were not associated with adjustment vs non-adjustment or a successful vs unsuccessful outcome. The findings suggest that for successful outcomes all regimens that include resistant drug(s) and need adjustment should be adjusted regardless of the resistance type, the number or type of resistant drugs in the regimen, or the use of new or repurposed drugs and drugs with unknown susceptibility in the regimen. Current data define pre-XDR-TB as the risk of non-adjustment, which can be explained by the limited choice of effective and/ or safe pre-XDR-TB drugs. However, the study results indicate that other risks of leaving treatment regimens unadjusted remain unclear. Further studies are needed to identify non- adjustment risks, which may include delayed DST results or a priority to remove toxic rather than resistant drugs from the regimen. Such studies are especially necessary in the near future because of the availability of all necessary rapid DSTs, and the choice between toxic and resistant drugs will remain limited in the case of the newly recommended DR-TB treatment regimens. LIMITATIONS OF THE STUDY Analysis of our data did not show a statistically significant correlation between the use of new or repurposed drugs in the regimen and successful treatment outcomes, which is different from the results of the previous meta-analysis (6). This can be explained by the fact that in Georgia programmatic use of new or repurposed drugs began in 2015 and the study population was not fully covered. Of the 149 patients for whom treatment regimens were not adjusted, 14 (9.4%) died and 36 (24.2%) were LTFU. The objective and design of the study did not allow for identifying individual time frames between receiving complete DST results and defining unsuccessful treatment outcomes such as death or LTFU. Among patients whose treatment regimen was not adjusted, it was not possible to determine whether the failure to adjust treatment was due to death or loss to follow- up, which may be interpreted as bias. Important data about injectable agents (Cm and Km) were not covered in the discussion because, in line with new WHO guidelines, Cm and Km are no longer recommended for DR- TB treatment (8). COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 519 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Despite the identified associations between “zero” resistant drugs in the regimen and treatment outcomes, the variable “number of resistant drugs in the regimen” was not included in the adjusted analysis due to its close correlation with “treatment adjustment”. Acknowledgements: The authors of this paper would like to thank the national tuberculosis counterparts of Georgia for defining research questions and providing data for this study, and the secretariat of the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for Europe for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the United States Agency for International Development (USAID)–WHO regional partnership project to End TB in eastern Europe. The SORT-TB curriculum was an adaptation to the eastern European context of the Structured Operational Research and Training Initiative (SORT IT) course led by the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR). Sources of funding: This study was funded by USAID. The funder played no role in the study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/ global_report/en). 2. Tuberculosis country profile: Georgia. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://www.who.int/tb/country/data/ profiles/en/). 1 All references were accessed 9 December 2019. 3. Georgian National Tuberculosis Guideline for Tuberculosis Management; 2008 (https://www.moh.gov.ge/ka/ guidelines/) (in Georgian). 4. Algorithm for laboratory diagnosis and treatment-monitoring of pulmonary tuberculosis and drug-resistant tuberculosis using state-of-the-art rapid molecular diagnostic technologies. Copenhagen: World Health Organization Regional Office for Europe; 2017 (http://www.euro.who. int/__data/assets/pdf_file/0006/333960/ELI-Algorithm. pdf?ua=1). 5. WHO treatment guidelines for drug resistant tuberculosis: 2016 update; October 2016 revision. Geneva: World Health Organization; 2016 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/250125/9789241549639-eng.pdf?sequence=1). 6. The Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB Treatment-2017. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug- resistant tuberculosis: an individual patient data meta- analysis. The Lancet; 2018 Sept; 392(10150):821–834. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31644-1. 7. National Strategy for Tuberculosis Control in Georgia 2016– 2020. Ministry of Internally Displaced Persons from the Occupied Territories, Labour, Health and Social Affairs of Georgia; Country Coordinating Mechanism (CCM) in Georgia (http://tsp.ecom.ngo/files/Tuberculosis-National-Strategic- Plan-2016-2020.pdf). 8. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://apps.who.int/iris/bitstream/ha ndle/10665/311389/9789241550529-eng.pdf?ua=1). 9. Reechaipichitkul W, So-Ngern A, Chaimanee P. Treatment outcomes of new and previously-treated smear positive pulmonary tuberculosis at Srinagarind Hospital, a tertiary care center in northeast Thailand. J Med Assoc Thai. 2014 May;97(5):490–9 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/25065087). n COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 520 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA FIG. 1. STUDY FLOW CHART DR-TB cases registered in the National Database n=859 n=465 [2015 cohort] + n=394 [2016 cohort] Cleaned data after duplicates removed n=836 n=455 [2015 cohort] + n=381 [2016 cohort] Cases included in the study n=670 n=400 [2015 cohort] + n=270 [2016 cohort] Cases where treatment regimens based on pDST and/or gDST results did not need adjustment n=351 Cases where treatment regimens based on pDST and/or gDST results needed adjustment n=319 Removed duplicates n=23 n=10 [2015 cohort] + n=13 [2016 cohort] Not eligible cases excluded n=166 n=55 [2015 cohort] + n=111 [2016 cohort] • 21 cases excluded due the <18 age group (n=8 [2015 cohort] + n=13 [2016 cohort]); • In 35 cases DST was unknown (n=19 [2015 cohort] + n=16 [2016 cohort]); • 41 cases were DR-TB, but not RR/MDR/XDR-TB [for example, Hr-TBa] (n=20 [2015 cohort] + n=21 [2016 cohort]); • In 23 cases treatment outcome was unknown [2016 cohort]; • In 46 cases info about treatment regimens was not completely known (n=8 [2015 cohort] + n=38 [2016 cohort], mostly cases from the regional level and the penitentiary system). Id en ti fi ca ti on Sc re en in g In cl ud ed N ot e lig ib le aHr-TB = isoniazid mono-resistant TB COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 521 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 1. SOCIODEMOGRAPHIC AND CLINICAL CHARACTERISTICS OF THE STUDY PARTICIPANTS (DR-TB PATIENTS, GEORGIA; JANUARY 2015–OCTOBER 2018) Categories/subcategories Total (N=670) Age group N % 18–34 years 272 40.6 35–54 years 286 42.7 55+ years 112 16.7 Gender Female 127 19.0 Male 543 81.0 Regions by prevalencea High 297 44.3 Middle 272 40.6 Low 101 15.1 Alcohol usea Yes 281 41.9 No 374 55.8 Unknown 15 2.2 Illicit drug usea Yes 22 3.3 No 533 79.6 Unknown 115 17.2 Tobacco usea Yes 377 56.3 No 293 43.7 HIV status Positive 43 6.4 Negative 591 88.2 Unknown 36 5.4 TB case New 324 48.4 Previously treated 346 51.6 Resistance type RR-TB 86 12.8 MDR-TB 259 38.7 pre-XDR-TB 224 33.4 XDR-TB 101 15.1 Side effects Non-serious 608 90.7 No 62 9.3 New drug in the regimen TABLE 1. SOCIODEMOGRAPHIC AND CLINICAL CHARACTERISTICS OF THE STUDY PARTICIPANTS (DR-TB PATIENTS, GEORGIA; JANUARY 2015–OCTOBER 2018) Categories/subcategories Total (N=670) Age group N % Lzd or Cfz 36 5.4 Bdq or Dlm+Lzd or Cfz 43 6.4 Bdq or Dlm+Lzd+Cfz 166 24.8 No 425 63.4 Number of drugs with unknown susceptibility in the regimenb 0 11 1.6 1 56 8.4 2 191 28.5 3 121 18.1 4+ 291 43.4 Number of resistant drugs in the regimenb 0 488 72.8 1 142 21.2 2 34 5.1 3 6 0.9 Treatment adjustment Not needed 351 52.4 Needed, of which: 319 47.6 Needed and completely adjusted 137 20.4 Needed but not adjusted 182 27.2 Treatment outcome Cured 355 53.0 Completed 55 8.2 Died 43 6.4 Failed 50 7.5 LTFU 153 22.8 Not evaluated 14 2.1 aSee Annex 1. bRegimen used after receiving complete DST results. Legend: HIV = human immunodeficiency virus TB = tuberculosis RR-TB = rifampicin-resistant tuberculosis MDR-TB = multidrug-resistant tuberculosis pre-XDR-TB = pre-extensively drug-resistant tuberculosis XDR-TB = extensively drug-resistant tuberculosis Lzd = linezolid Cfz = clofazimine Bdq = bedaquiline Dlm = delamanid LTFU = lost to follow-up COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 522 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 2. FREQUENCY OF THE DRUGS IN THE INITIAL REGIMEN, DETECTED RESISTANCE TO THESE DRUGS AND RESISTANT DRUGS IN THE REGIMEN AFTER RECEIVING COMPLETE DST RESULTS (DR-TB PATIENTS, GEORGIA; JANUARY 2015–OCTOBER 2018) TB drug Drug in regimen 1a Detected resistance Drug in regimen 2b n/N % n/N % n/N % E 172/670 25.7 156/172 90.7 72/156 46.2 Z 251/670 37.5 125/251 49.8 46/125 36.8 Km 8/670 1.2 2/8 25.0 – – Am – – – – – – Cm 299/670 44.6 61/299 20.4 33/61 54.1 Lfx 106/670 15.8 51/106 48.1 38/51 74.5 Mfx 195/670 29.1 80/195 41.0 28/80 35.0 PAS 229/670 34.2 26/229 11.4 10/26 38.5 Legend: E = ethambutol Z = pyrazinamide Km = kanamycin Am = amikacin Cm = capreomycin Lfx = levofloxacin Mfx = moxifloxacin PAS = para-aminosalicylic acid aInitial treatment regimen. bTreatment regimen after receiving complete DST results. TABLE 3. FACTORS ASSOCIATED WITH DR-TB TREATMENT OUTCOMES (DR-TB PATIENTS, GEORGIA; JANUARY 2015–OCTOBER 2018) Characteristics Total Successful Unsuccessful Bivariate Multivariate N N (%) N (%) Odds ratio 95% CI p-value Adjusted odds ratio 95% CI p-value Total 319 209 (65.5) 110 (34.5) Gender Female 75 63 (84.0) 12 (16.0) 3.52 [1.81–6.87] <0.001 1.73 [0.73–4.27] 0.219 Male 244 146 (59.8) 98 (40.2) ref. ref. ref. ref. ref. ref. Alcohol use Yes 127 71 (55.9) 56 (44.1) ref. ref. ref. ref. ref. ref. No 189 135 (71.4) 54 (28.6) 1.97 [1.23–3.16] 0.005 1.29 [0.70–2.40] 0.409 Unknown 3 3 (100) 0 (0.0) n/a n/a n/a n/a n/a n/a Tobacco use Yes 167 95 (56.9) 72 (43.1) ref. ref. ref. ref. ref. ref. No 152 114 (75.0) 38 (25.0) 2.27 [1.41–3.67] <0.001 1.87 [0.98–3.65] 0.062 HIV status Positive 18 8 (44.4) 10 (55.6) ref. ref. ref. ref. ref. ref. Negative 287 195 (67.9) 92 (32.1) 2.65 [1.01–6.93] 0.040 2.82 [0.89–9.41] 0.082 Unknown 14 6 (42.9) 8 (57.1) n/a n/a n/a n/a n/a n/a COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 523 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 3. FACTORS ASSOCIATED WITH DR-TB TREATMENT OUTCOMES (DR-TB PATIENTS, GEORGIA; JANUARY 2015–OCTOBER 2018) Characteristics Total Successful Unsuccessful Bivariate Multivariate N N (%) N (%) Odds ratio 95% CI p-value Adjusted odds ratio 95% CI p-value TB case New 198 153 (77.3) 45 (22.7) 3.95 [2.42–6.43] <0.001 2.62 [1.48–4.69] 0.001 Previously treated 121 56 (46.3) 65 (53.7) ref. ref. ref. ref. ref. ref. Resistance type RR-TB 4 2 (50.0) 2 (50.0) 0.42 [0.03–6.05] 0.582 0.20 [0.01–2.33] 0.212 MDR-TB 102 72 (70.6) 30 (29.4) ref. ref. ref. ref. ref. ref. pre-XDR-TB 154 104 (67.5) 50 (32.5) 0.87 [0.50–1.49] 0.606 1.57 [0.82–3.05] 0.176 XDR-TB 59 31 (52.5) 28 (47.5) 0.46 [0.24–0.90] 0.022 0.76 [0.33–1.77] 0.522 Ofx-resistant Lfx in the regimena Yes 38 19 (50.0) 19 (50.0) ref. ref. ref. ref. ref. ref. No 281 190 (67.6) 91 (32.4) 2.09 [1.05–4.13] 0.032 1.44 [0.56–3.67] 0.447 Ofx-resistant Mfx in the regimena Yes 28 12 (42.9) 16 (57.1) ref. ref. ref. ref. ref. ref. No 291 197 (67.7) 94 (32.3) 2.79 [1.27–6.14] 0.008 1.88 [0.67–5.36] 0.231 Treatment adjustment Completely adjusted 137 104 (75.9) 33 (24.1) 2.31 [1.42–3.77] <0.001 2.19 [1.18–4.14] 0.014 Partially adjusted and not adjusted 182 105 (57.7) 77 (42.3) ref. ref. ref. ref. ref. ref. Legend: HIV = human immunodeficiency virus TB = tuberculosis RR-TB = rifampicin-resistant tuberculosis MDR-TB = multidrug-resistant tuberculosis pre-XDR-TB = pre-extensively drug-resistant tuberculosis XDR-TB = extensively drug-resistant tuberculosis Ofx = ofloxacin Lfx = levofloxacin Mfx = moxifloxacin ref. = reference category n/a = not applicable, category excluded from regression analysis aTreatment regimen after receiving complete DST results COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 524 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 4. ASSOCIATION BETWEEN RESISTANCE TYPE AND DR-TB TREATMENT ADJUSTMENT (DR-TB PATIENTS, GEORGIA; JANUARY 2015–OCTOBER 2018) Factors/level Total (N=319) n (%) Completely adjusted (N=137) n (%) Partially adjusted and not adjusted (N=182) n (%) Bivariate Odds ratio 95% CI p-value Resistance type RR-TB 4 (1.3) 1 (0.7) 3 (1.6) 0.34 [0.01–4.35] 0.618 MDR-TB 102 (32.0) 51 (37.2) 51 (28.0) Ref. ref. ref. pre-XDR-TB 154 (48.3) 54 (39.4) 100 (54.9) 0.54 [0.32–0.90] 0.017 XDR-TB 59 (18.5) 31 (22.6) 28 (15.4) 1.11 [0.58–2.1] 0.756 Legend: RR-TB = rifampicin-resistant tuberculosis; MDR-TB = multidrug-resistant tuberculosis; pre-XDR-TB = pre-extensively drug-resistant tuberculosis; XDR-TB = extensively drug-resistant tuberculosis; ref. = reference category. ANNEX 1 The following definitions were used in the study: • For the category “regions by prevalence” we divided regions of all initially selected 859 DR-TB patients by prevalence. High prevalence was defined for regions with more than 100 DR-TB cases, middle prevalence for regions with 50– 100 DR-TB cases, and low prevalence was applied to regions with fewer than 50 DR-TB cases (see Table 5). • In the alcohol use, illicit drug use and tobacco use categories, yes and no answers were based on information provided by the patient. “Unknown” was used if the patient did not answer questions about alcohol or illicit drug use. TABLE 5. GROUPING OF REGIONS BY PREVALENCE DR-TB cases (N) Prevalence Region >100 High Tbilisi 50–100 Middle Samegrelo Adjara Kvemo Kartli Imereti Penitentiary system <50 Low Shida Kartli Kakheti Samtskhe-Javakheti Mtskheta-Mtianeti Guria Racha-Lechkhumi COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 525 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Соответствие режимов лечения лекарственно устойчивой формы туберкулеза результатам тестов на чувствительность к лекарственным препаратам и корреляция такого соответствия с исходами лечения туберкулеза в Грузии Nelly Solomonia1, Andrei Dadu2, Soudeh Ehsani2, Yuliia Sereda3, Safieh Shah3, Natavan Alikhanova4, Diliyara Nabirova5, Samvel Gasparyan3, Mamuka Chincharauli1, Nino Lomtadze1, Nestan Tukvadze1, Kakha Vacharadze1, Zaza Avaliani1 1 Национальный центр туберкулеза и легочных заболеваний, Тбилиси, Грузия 2 Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохранения, Копенгаген, Дания 3 Независимый научный консультант 4 Главный медицинский департамент, Министерство юстиции, Азербайджан 5 Центры по контролю и профилактике заболеваний, Региональное бюро для стран Центральной Азии, Алматы, Казахстан Автор, отвечающий за переписку: Nelly Solomonia (адрес электронной почты: nelly68@gmail.com; n.solomonia@tsmu.edu) АННОТАЦИЯ Исходные данные: тестирование на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) проводится на всей территории Грузии, однако в стране никогда не существовало норм, определяющих процент больных лекарственно устойчивой формой туберкулеза (ЛУ-ТБ), получающих лечение в соот- ветствии с результатами ТЛЧ, а также не прослеживалась связь между таким соответствием и исходом лечения. Цель: цель настоящего исследования заключается в определении рас- пространенности практики корректировки режимов лечения и связи та- кой корректировки с результатами лечения пациентов с ЛУ-ТБ в Грузии. Методы: ретроспективное когортное исследование; популяция иссле- дования – 670 пациентов с ЛУ-ТБ в возрасте от 18 лет; исследовались когорты 2015 и 2016 гг. Результаты: изначально предписанные режимы лечения 319 (47,6%) па- циентов с ЛУ-ТБ нуждались в корректировке. Из них 137 (43%) режимов подверглись полной корректировке, а 182 (57%) режима полностью скорректированы не были (в 33 (33/182) случаях была произведена частичная корректировка, а в 149 (149/182) случаях корректировка не производилась вовсе). Анализ показывает, что полная корректировка режима лечения тесно связана с успешными результатами лечения. Заключение: для достижения успеха в лечении все режимы лечения ЛУ-ТБ, включающие лекарственные препараты, к которым выявляется устойчивость, должны подвергаться корректировке на основе профи- лей ТЛЧ – независимо от типа устойчивости, числа или типа препаратов, к которым выявляется устойчивость, а также от того, используются ли в режиме новые или перепрофилированные лекарственные препараты. Ключевые слова: ТУБЕРКУЛЕЗ, ЛУ-ТБ, ТЛЧ, КОРРЕКТИРОВКА РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ, ИСХОДЫ/РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ, ОБУЧАЮЩИЙ КУРС ПО ПРОВЕДЕНИЮ СТРУКТУРИРОВАННЫХ ОПЕРАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ, ОРГАНИЗУЕМЫЙ В РАМКАХ ЕВРОПЕЙСКОЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ ИНИЦИАТИВЫ ПО ТУБЕРКУЛЕЗУ (ERI SORT-TB). ВВЕДЕНИЕ По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), туберкулез (ТБ) по-прежнему распространен во многих странах (1). Общее число зарегистрированных случаев туберкулеза в Грузии в 2017 г. составило 2927, то есть 79 случаев на 100 тыс. человек. Рифампицин-устой- чивые формы туберкулеза (РУ-ТБ) и туберкулез с мно- жественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) были диагностированы в 11% первичных и в 30% ранее 526 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ пролеченных случаев. Только у 56% пациентов с РУ/МЛУ- ТБ из когорты 2015 г. лечение оказалось успешным (2). В соответствии с рекомендациями ВОЗ, принятый в Гру- зии алгоритм диагностики ТБ рекомендует выполнение тестов GeneXpert MTB/RIF, а также пробы на устойчи- вость к препаратам первого и второго ряда (FL-/SL-LPA) в качестве первичных диагностических тестов на ТБ (3, 4). Генотипический тест на лекарственную чувствительность (гТЛЧ), выполняемый в начале лечения, позволяет выя- вить чувствительность к двум из пяти препаратов второ- го ряда, предусмотренных режимами ЛУ-ТБ. Получение полного профиля ТЛЧ, то есть исследование чувстви- тельности ко всем препаратам, которые могут входить в режимы ЛУ-ТБ, возможно только в рамках фенотипи- ческого ТЛЧ (фТЛЧ), результаты которого бывают готовы лишь через два месяца после начала лечения. Согласно ре- комендациям ВОЗ, сразу по получении результатов фТЛЧ исходный режим лечения ЛУ-ТБ необходимо скорректи- ровать в соответствии с полным профилем ТЛЧ (5). При метаанализе предыдущих исследований было уста- новлено, что результаты использования в лечении боль- шинства противотуберкулезных препаратов были значи- тельно хуже, когда эти лекарства использовались вопреки наличию у них установленной in vitro устойчивости. Про- ведение уточненных анализов показало, что использо- вание этамбутола (Е), парааминосалициловой кислоты (PAS), пиразинамида (Z) или капреомицина (Cm) приве- ло к ухудшению результатов и повышению смертности – особенно в случаях устойчивости изолятов (6). В Грузии ТЛЧ охвачено большое число лабораторно под- твержденных случаев ТБ. В 2017 г. в отношении 71% за- регистрированных первичных и 74% ранее пролеченных случаев (в общей сложности 2111 случаев) было проведено тестирование на устойчивость к рифампицину; 296 слу- чаев МЛУ/РУ-ТБ были протестированы на устойчивость к препаратам второго ряда (2). Однако ни процент ре- жимов лечения, разработанных на основе результатов тестирования, ни доля пациентов с ЛУ-ТБ в Грузии, по- лучающих лечение, полностью соответствующее инди- видуальному профилю ТЛЧ, так и не были определены – равно как и связь между адаптацией режима лечения к результатам тестов и успешностью лечения. Есть основания предполагать, что именно несоответствие предписанных режимов лечения результатам индивиду- альных ТЛЧ объясняет низкий уровень успешности при лечении пациентов с ЛУ-ТБ. В одном из наших недавних исследований, проведенном с целью проверки этой ги- потезы, предполагалось восполнение пробелов в факто- логической базе и получение ответа на вопрос о суще- ствовании разницы в эффективности лечения ЛУ-ТБ при использовании скорректированных и нескорректирован- ных режимов. Соответственно, в процессе исследования необходимо было определить долю пациентов с ЛУ-ТБ, получавших лечение в соответствии со своими профиля- ми ТЛЧ, и оценить вероятность успешного лечения паци- ентов с ЛУ-ТБ по скорректированным режимам. МЕТОДЫ ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ И ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ Ретроспективное когортное исследование проводилось на базе индивидуальных данных пациентов с ЛУ-ТБ в возрасте от 18 лет, которые были занесены в Националь- ный электронный реестр больных туберкулезом в 2015 и 2016 гг. и результаты лечения которых были определены до 1 октября 2018 г. По вышеописанным критериям для участия в исследова- нии было отобрано 670 пациентов с ЛУ-ТБ (390 пациентов из когорты 2015 г. и 280 – из когорты 2016 г.). Из 670 режи- мов лечения этих пациентов 319 были идентифицирова- ны как нуждавшиеся в корректировке. КЛИНИЧЕСКАЯ БАЗА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование проводилось в Национальном центре ту- беркулеза и легочных заболеваний в рамках Грузинской национальной программы по борьбе с туберкулезом. В процессе исследования в сети ТБ-лабораторий проводи- лись микроскопия мокроты, тестирование Xpert MTB/RIF, посевы культур на твердые и жидкие питательные среды, ТЛЧ к препаратам первого и второго ряда с использова- нием индикаторной трубки роста микобактерий (MGIT) и метода LPA (анализ олигонуклеотидными зондами). С июня 2015 г. в Грузии стало возможным включение в ре- жимы лечения ЛУ-ТБ таких новых и перепрофилирован- ных лекарственных препаратов, как бедаквилин и/или деламанид, а также линезолид и/или клофазимин. В стране используется стандартизированная электрон- ная система учета больных ТБ и отчетности по ТБ. В соответствии с последними рекомендациями ВОЗ, 527 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ классификацией случаев и определением категорий лече- ния занимаются специализированные службы эпиднадзо- ра за ТБ (7). ПЕРЕМЕННЫЕ ПАРАМЕТРЫ Комплекс переменных параметров, необходимых для выполнения задач исследования, включал в себя соци- ально-демографические характеристики, лабораторные данные, сведения о корректировке режимов лечения и о результатах лечения. Первичным результатом была кор- ректировка лечения ЛУ-ТБ по получении итогов гТЛЧ и/ или фТЛЧ в виде полного исключения из режима лекар- ственных препаратов, устойчивость к которым была вы- явлена у пациентов, – в отличие от частичного исключе- ния этих препаратов и их сохранения в режиме. Исходы лечения ЛУ-ТБ были распределены по двум категориям: успешные (выздоровление и завершение курса лечения) и безуспешные (отсутствие излечения, смерть, утрата для последующего наблюдения, отсутствие оценки). СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Собранные данные были введены в систему EpiData (вер- сия 3.1), проверены на предмет корректности, отфиль- трованы и проанализированы с использованием языка программирования R версии 3.5.2 (R Core Team, 2018) и приложения EasyStat (https://easystat.app). Был выпол- нен дескриптивный анализ социально-демографиче- ских, поведенческих и клинических характеристик. При описании выявленной устойчивости к отдельным лекар- ственным препаратам применялся каскадный подход: оценивалась доля препаратов, к которым была выявлена устойчивость, в исходных режимах, а также число таких препаратов оставшихся в итоговых режимах после по- лучения результатов полного ТЛЧ. Для количественной оценки связи между корректировкой режима лечения ЛУ- ТБ и исходом лечения применялся бивариантный и муль- тивариантный логистический регрессионный анализ. Были рассчитаны отношения шансов (ОШ) и их 95-про- центные доверительные интервалы (ДИ). В уточненную модель были включены все переменные, значимые при p<0,05 в бивариантном анализе. СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА Разрешение на проведение исследования было выдано Национальным центром туберкулеза и легочных заболе- ваний Грузии. На местном уровне одобрение этической составляющей получено от Экспертного совета по этике Национального центра туберкулеза и легочных заболева- ний. Освобождение от претензий этического характера было также получено от Комитета ВОЗ по этике научных исследований. РЕЗУЛЬТАТЫ Из Национального электронного реестра больных ту- беркулезом были извлечены данные по 859 пациентам с ЛУ-ТБ из когорт 2015 и 2016 гг. В соответствии с критери- ями включения, для участия в исследовании было отобра- но 670 пациентов с ЛУ-ТБ (см. рис. 1). 351 пациент (52,4%) из отобранных 670 получал в рамках первичного режи- ма только те лекарственные препараты, устойчивость к которым не была выявлена по результатам гТЛЧ и/или фТЛЧ; эти пациенты были квалифицированы как группа, «не нуждающаяся в корректировке» режимов. Ключевую группу исследования составляли 319 пациентов (47,6%), чьи первичные режимы включали хотя бы по одному ле- карственному препарату, к которому у них была выявлена устойчивость. Эти пациенты были квалифицированы как группа, «нуждающаяся в корректировке» режимов. На протяжении всего периода исследования мы собира- ли и суммировали общие социально-демографические и клинические характеристики выбранных 670 (100%) па- циентов с ЛУ-ТБ. Из 670 (100%) случаев ЛУ-ТБ успешный результат лечения был констатирован в 410 (61,2%) случаях («выздоровление» – 355 случаев (53%), «завершение курса лечения» – 55 случа- ев (8,2%); безуспешный исход лечения был констатирован в 260 (38,8%) случаях («отсутствие излечения» – 50 (7,5%), «смерть» – 43 (6,4%), «утрата для последующего наблюде- ния» – 153 (22,8%), «отсутствие оценки» – 14 (2,1%)). Из 319 пациентов, нуждавшихся в корректировке режи- мов, у 137 (43%) режимы лечения были полностью скор- ректированы (все лекарственные препараты, к которым у пациентов была выявлена устойчивость, изъяты из ре- жима), у 182 (57%) – не были скорректированы полностью. Из этих 182 пациентов у 33 (33/182) режимы лечения были частично скорректированы (изъят один лекарственный препарат, к которому была выявлена устойчивость, или не- сколько таких препаратов – но не все), а у 149 (149/182) они не были скорректированы вовсе (то есть все лекарственные препараты, к которым была выявлена устойчивость, оста- лись в режиме). Из 182 пациентов, чьи режимы не были скорректированы полностью, у 142 человек (78%) в режиме остался один препарат, к которому у них имелась устойчи- вость, у 34 (18,7%) – два, у 6 (3,3%) – три таких препарата. 528 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Необходимость корректировки режима лечения ЛУ-ТБ определялась по таким лекарственным препаратам, как этамбутол (Е), пиразинамид (Z), инъекционные средства (Ia), фторхинолоны и парааминосалициловая кислота (PAS), устойчивость к которым можно определить с по- мощью доступных ТЛЧ. Все эти препараты были распре- делены по разным уровням в зависимости от частоты их использования в первичных режимах лечения, частоты выявляемой устойчивости и случаев сохранения препа- ратов в режимах при выявлении устойчивости к ним по- сле готовности результатов ТЛЧ (см. таблицу 2). В соответствии с данными, полученными в процессе ис- следования, случаи сохранения лекарственных препара- тов в режимах несмотря на выявленную устойчивость к ним распределились следующим образом: 38 (74,5%) – левофлоксацин (Lfx); 33 (54,1%) – капреомицин (Cm); 72 (46,2%) – этамбутол (E); 10 (38,5%) – парааминосали- циловая кислота (PAS); 46 (36,8%) – пиразинамид (Z) и 28 (35%) – моксифлоксацин (Mfx). Что касается сочетаний лекарственных препаратов, в разных режимах использовались разные комбинации. В 425 случаях (63,4%) режимы не содержали новых и/или перепрофилированных препаратов, в 245 случаях (36,6%) в режимы были включены новые и/или перепрофилиро- ванные препараты. В новых режимах наиболее распростра- ненная комбинация имела следующий состав: бедаквилин/ деламанид+линезолид+клофазимин (в 166 случаях (24,8%)). С помощью доступных ТЛЧ не представлялось возмож- ным определять чувствительность пациентов к следу- ющим лекарственным препаратам: протионамид/этио- намид, циклосерин, бедаквилин, деламанид, линезолид, клофазимин, имипенем-циластатин или амоксицил- лин-клавуланат. Выяснилось, что 291 (43,4%) режим в ис- следуемой популяции включал в себя более четырех ле- карственных препаратов, чувствительность к которым не была установлена. Все ключевые факторы подверглись анализу на предмет наличия корреляции с результатами лечения. При работе с факторами, определяемыми как тесно связанные с ре- зультатами лечения, использовался уточненный анализ (см. таблицу 3). Бивариантный анализ выявил прямую корреляцию между успехом лечения ТБ и корректировкой режимов (ОШ (отношение шансов) 2,31; 95%-ный ДИ (довери- тельный интервал) [1,42–3,77]; p<0,001); в режиме «ноль» препаратов, к которым выявлена устойчивость (ОШ 2,31; 95%-ный ДИ [1,38–3,86]; p=0,001); нет резистентного Лево- флоксацина в режиме (ОШ 2,09; 95%-ный ДИ [1,05–4,13]; p=0,032) и нет резистентного Моксифлоксацина в режи- ме(ОШ 2,79; 95%-ный ДИ [1,27–6,14]; p=0,008) в режимах, предписанных после получения результатов ТЛЧ; женщи- ны (ОШ 3,52; 95%-ный ДИ [1,81–6,87]; p<0,001); первичные заболевания (ОШ 3,95; 95%-ный ДИ [2,42–6,43]; p<0,001); ВИЧ-отрицательные (ОШ 2,65; 95%-ный ДИ [1,01–6,93]; p=0,040); нулевое употребление алкоголя (ОШ 1,97; 95%- ный ДИ [1,23–3,16]; p=0,005); нулевое употребление таба- ка (ОШ 2,27; 95%-ный ДИ [1,41–3,67]; p<0,001). В случаях ШЛУ-ТБ (формы туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью) шансов на успешный исход лечения было меньше (ОШ 0,46; 95%-ный ДИ [0,24–0,9]; p=0,022). Уточненный анализ выявил существенную связь меж- ду результатами лечения ТБ, корректировкой режимов (уточненное ОШ 2,19, 95%-ный ДИ (1,18–4,14), p=0,014) и первичной заболеваемостью ЛУ-ТБ (уточненное ОШ 2,62, 95%-ный ДИ 1,48–4,69, p=0,001). Был также выполнен дополнительный анализ для иден- тификации переменных факторов, являющихся источни- ками риска невозможности корректировки. Анализ связи между типом устойчивости и корректировкой режимов показывает, что туберкулез с предширокой лекарствен- ной устойчивостью (пре-ШЛУ-ТБ) может находиться в обратной корреляции с корректировкой режимов (ОШ 0,54; 95%-ный ДИ [0,32–0,9]; p=0,0174) (см. таблицу 4). Ни- какие другие факторы, в том числе присутствие в режиме конкретных лекарственных препаратов, к которым выяв- лена устойчивость (например E, Z, Cm или Lfx), число та- ких препаратов в режиме, наличие новых лекарственных препаратов в режиме или число препаратов, чувствитель- ность к которым неизвестна, никак не связаны с коррек- тировкой режима лечения. ОБСУЖДЕНИЕ Были проанализированы результаты исследования по тем случаям (182 (57,1%)), когда режимы нуждались в коррек- тировке, но все или некоторые лекарственные препараты, устойчивость к которым была выявлена, оставались в ре- жиме. Доля всех лекарственных препаратов такого рода, оставшихся в режимах, превышает 30%, однако наиболее высокие процентные показатели демонстрируют сохра- ненные в нескорректированных режимах левофлоксацин (74,5%) и моксифлоксацин (35%). Статистический анализ СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 529 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ позволяет сделать вывод о наличии связи между отсут- ствием в режимах, сформированных после готовности результатов ТЛЧ, Lfx и Mfx (у пациентов с устойчивостью к этим препаратам) и успешностью лечения. Это означа- ет, что значительная часть пациентов, входивших в ис- следуемую популяцию, получали некорректное лечение: их режимы включали фторхинолоны (при выявленной устойчивости к ним), что увеличивало риск безуспешно- го исхода. Такой результат очень важен, его необходимо учитывать в будущем, поскольку Lfx и Mfx по-прежнему широко рекомендуют в качестве основных лекарственных препаратов в новых режимах лечения ЛУ-ТБ (8). Основной вывод нашего исследования подтверждает нашу первоначальную гипотезу. Результаты исследо- вания свидетельствуют о наличии тесной связи между корректировкой режима и успешностью лечения. Такие выводы заставляют обратить более пристальное внима- ние на важность результатов теста на лекарственную чув- ствительность для выбора корректного режима лечения. Это означает, что нам следует безотлагательно заняться наращиванием лабораторного потенциала и обеспечени- ем условий для выполнения стандартизированных экс- пресс-тестов на чувствительность ко всем лекарственным препаратам, используемым при лечении ЛУ-ТБ. Это не- обходимо не только для правильного выбора препаратов, используемых на сегодняшний день при лечении ЛУ-ТБ, но и для формирования новых режимов лечения. Однако не во всех странах имеется возможность выполнять тесты на чувствительность пациентов к новым и перепрофили- рованным лекарственным препаратам, а это означает, что вопрос о чувствительности может оставаться открытым. То есть пациенты с ЛУ-ТБ, ранее проходившие лечение с использованием новых и перепрофилированных пре- паратов, оказываются в группе риска: не исключено, что они резистентны к этим лекарствам, и в случае рецидива заболевания в отсутствие результатов тестирования на устойчивость им могут быть предписаны новые, но со- вершенно неэффективные режимы лечения ЛУ-ТБ. На основании результатов уточненного анализа наше исследование выявило достаточно тесную связь между первичными случаями ТБ и успехом их лечения, что соот- ветствует результатам аналогичных исследований (9). Пол пациентов, употребление ими алкоголя и табака, ВИЧ-ста- тус, тип устойчивости и наличие в режимах фторхиноло- нов, к которым выявлена устойчивость, – все эти факторы не имеют статистически значимой связи с успешностью лечения ТБ. Такие факторы, как применение новых препа- ратов, число включенных в режим препаратов, к которым выявлена устойчивость, и препаратов, чувствительность к которым не установлена, не связаны с оппозицией «кор- ректировка – отсутствие корректировки» или вероятно- стью успешного/безуспешного исхода лечения. Результаты исследования позволяют сделать вывод о том, что для обе- спечения успешного лечения необходима корректировка всех режимов лечения, содержащих лекарственные препа- раты, к которым выявлена устойчивость, – независимо от типа устойчивости, числа или типа таких препаратов в ре- жиме, а также включения в режим новых или перепрофи- лированных лекарственных препаратов либо препаратов, чувствительность к которым не выявлена. Исходя из имеющихся данных, что пре-ШЛУ-ТБ связан с риском отсутствия корректировки, что может объяс- няться ограниченностью выбора эффективных и/или безопасных лекарственных препаратов для лечения пре- ШЛУ-ТБ. Однако результаты исследований показывают, что другие риски, сопряженные с отсутствием корректи- ровки режима лечения, по-прежнему неясны. Для опре- деления рисков, связанных с отсутствием корректировки, требуются дальнейшие исследования; такие риски могут быть сопряжены с задержкой результатов ТЛЧ либо с при- оритетным удалением из режимов препаратов с токсиче- ским действием, а не препаратов, к которым установлена устойчивость. Такого рода исследования настоятельно не- обходимы в ближайшем будущем, поскольку доступность всех требуемых экспресс-тестов ТЛЧ, равно как и выбор между препаратами с токсическим действием и препара- тами, к которым выявлена устойчивость, по-прежнему бу- дет представлять определенную проблему при использо- вании недавно рекомендованных режимов лечения ЛУ-ТБ. ГРАНИЦЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Анализ имеющихся у нас данных не позволяет сделать вывод о наличии статистически значимой корреляции между включением в режим новых или перепрофилиро- ванных лекарственных препаратов и успешностью лече- ния, что противоречит результатам предыдущего метаа- нализа (6). Это может объясняться тем обстоятельством, что регулярное плановое использование новых и пере- профилированных лекарственных препаратов началось в Грузии в 2015 г. и исследуемая популяция не полностью охвачена этим нововведением. Из 149 пациентов, чьи режимы лечения не были скорректи- рованы, 14 (9,4%) умерли и 36 (24,2%) – утрачены для после- дующего наблюдения. Цели и задачи нашего исследования не позволили нам установить время, проходящее в ка- ждом конкретном случае между получением результатов СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 530 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA полного ТЛЧ и констатацией безуспешного исхода лечения («смерть» или «утрачен для последующего наблюдения»). В случаях пациентов, чьи режимы лечения не подверга- лись корректировке, у нас не было возможности опреде- лить, не явилось ли отсутствие корректировки следствием их смерти или утраты для последующего наблюдения (та- кие случаи можно трактовать как ошибку оценки). Вне поля обсуждения остались важные данные об инъек- ционных средствах (Cm и Km): в соответствии с новыми указаниями ВОЗ, Cm и Km более не являются рекомендо- ванными для лечения ЛУ-ТБ препаратами (8). Несмотря на установленную связь между наличием в ре- жимах лекарственных препаратов, демонстрирующих «нулевую» устойчивость, и результатами лечения, пе- ременная «число содержащихся в режиме препаратов, к которым выявлена устойчивость», не была включена в уточненный анализ в связи с ее тесной корреляцией с «корректировкой режима». Выражение признательности: авторы настоящей ра- боты выражают признательность партнерам по борьбе с туберкулезом в Грузии за помощь в определении во- просов исследования, а также секретариату Европей- ской исследовательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) и Европейскому региональному бюро ВОЗ за организацию обучающего курса по структурированным операционным исследованиям (SORT-TB) для шести стран Восточной Европы при поддержке регионального партнерского проекта АМР США – ВОЗ по борьбе с ту- беркулезом в Восточной Европе. Программа SORT-TB была адаптирована к восточноевропейскому контексту курса структурированных операционных исследований и инициативы в сфере подготовки специалистов (SORT IT), реализуемого в рамках Специальной программы по научным исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней (TDR). Источники финансирования: настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия Соединенных Штатов Америки. Финансирующая сторона не принимала никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, приня- тии решения о публикации и подготовке рукописи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/ global_report/en). 2. Данные стран по туберкулезу: Грузия. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018 [вебсайт] (https:// www.who.int/tb/country/data/profiles/ru/). 3. Georgian National Tuberculosis Guideline for Tuberculosis Management (https://www.moh.gov.ge/ka/guidelines/) (на грузинском языке). 4. Aлгоритм для лабораторной диагностики и мониторинга лечения туберкулеза легких и туберкулеза с лекарственной устойчивостью, применяя современные быстрые молекулярные методы. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2017 (http://www.euro.who.int/ru/publications/abstracts/ algorithm-for- laboratory-diagnosis-and-treatment- monitoring-of-pulmonary-tuberculosis-and-drug-resistant- tuberculosis-using-state-of-the-art-rapid-molecular- diagnostic-technologies-2017). 5. WHO treatment guidelines for drug resistant tuberculosis: 2016 update; October 2016 revision. Geneva: World Health Organization; 2016 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/250125/9789241549639-eng.pdf?sequence=1). 6. The Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MЛУ-ТБ Treatment-2017, Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug- resistant tuberculosis: an individual patient data meta- analysis. The Lancet; 2018 (https://www.thelancet.com/ journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31644-1/fulltext). 7. National Strategy for Tuberculosis Control in Georgia 2016– 2020. Ministry of Internally Displaced Persons from the Occupied Territories, Labour, Health and Social Affairs of Georgia; Country Coordinating Mechanism (CCM) in Georgia (http://tsp.ecom.ngo/files/Tuberculosis-National-Strategic- Plan-2016-2020.pdf). 8. Сводное руководство ВОЗ по лечению лекарственно- устойчивого туберкулеза. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2019 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/329298.). 9. Reechaipichitkul W, So-Ngern A, Chaimanee P. Treatment outcomes of new and previously-treated smear positive pulmonary tuberculosis at Srinagarind Hospital, a tertiary care center in northeast Thailand. J Med Assoc Thai. 2014 May;97(5):490-9 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/25065087). СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 531 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РИСУНОК 1. ДИАГРАММА ИССЛЕДОВАНИЯ Случаи ЛУ-ТБ, зарегистрированные в Национальной базе данных n=859 n=465 [когорта 2015 г.] + n=394 [когорта 2016 г.] Отфильтрованные данные после удаления дублей n=836 n=455 [когорта 2015 г.] + n=381 [когорта 2016 г.] Случаи, включенные в исследование n=670 n=400 [когорта 2015 г.] + n=270 [когорта 2016 г.] Случаи, когда результаты фТЛЧ и/ или гТЛЧ не выявили необходимости в корректировке режимов n=351 Случаи, когда результаты фТЛЧ и/или гТЛЧ выявили необходимость в корректировке режимов n=319 Удаление дублей n=23 n=10 [когорта 2015 г.] + n=13 [когорта 2016 г.] Исключение случаев, не удовлетворяющих критериям n=166 n=55 [когорта 2015 г.] + n=111 [когорта 2016 г.] • 21 случай – возраст ≤18 (n=8 [когорта 2015 г.] + n=13 [когорта 2016 г.]); • 35 случаев – неизвестны результаты ДСТ (n=19 [когорта 2015 г.] + n=16 [когорта 2016 г.]); • 41 случай – ЛУ-ТБ, но не РР/МЛУ/ШЛУ-ТБ [например Hr-ТБ*] (n=20 [когорта 2015 г.] + n=21 [когорта 2016 г.]); • 23 случая – неизвестен исход лечения [когорта 2016 г.]; • 46 случаев – недоступна информация о режимах лечения (n=8 [когорта 2015 г.] + n=38 [когорта 2016 г.], в основном на региональном уровне и в пенитенциарной системе). И де нт иф ик ац ия Ск ри ни нг В кл ю ча ю тс я в ис сл ед ов ан ие Н е уд ов ле тв ор яю т кр ит ер ия м aHr-TБ* – изониазид-монорезистентный ТБ СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 532 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 1. СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ (ПАЦИЕНТЫ С ЛУ-ТБ, ГРУЗИЯ, ЯНВАРЬ 2015 Г. – ОКТЯБРЬ 2018 Г.) Категории/подкатегории Всего (N=670) Возрастная группа N % 18–34 лет 272 40,6% 35–54 лет 286 42,7% 55+ лет 112 16,7% Пол Женщины 127 19% Мужчины 543 81% Регионы по частоте случаев* Высокая частота 297 44,3% Средняя частота 272 40,6% Низкая частота 101 15,1% Употребление алкоголя* Да 281 41,9% Нет 374 55,8% Неизвестно 15 2,2% Употребление наркотиков* Да 22 3,3% Нет 533 79,6% Неизвестно 115 17,2% Употребление табака* Да 377 56,3% Нет 293 43,7% ВИЧ-статус Положительный 43 6,4% Отрицательный 591 88,2% Неизвестно 36 5,4% Статус ТБ Первичный 324 48,4% Ранее пролеченный 346 51,6% Тип устойчивости РУ-TB 86 12,8% MЛУ-ТБ 259 38,7% пре-ШЛУ-ТБ 224 33,4% ШЛУ-ТБ 101 15,1% Побочные эффекты Несерьезные 608 90,7% Нет 62 9,3% Новый для региона лекарственный препарат Lzd или Cfz 36 5,4% Bdq или Dlm+Lzd или Cfz 43 6,4% Bdq или Dlm+Lzd+Cfz 166 24,8% No 425 63,4% ТАБЛИЦА 1. СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ (ПАЦИЕНТЫ С ЛУ-ТБ, ГРУЗИЯ, ЯНВАРЬ 2015 Г. – ОКТЯБРЬ 2018 Г.) Категории/подкатегории Всего (N=670) Возрастная группа N % Число включенных в режим препаратов, чувствительность к которым не выяснена** 0 11 1,6% 1 56 8,4% 2 191 28,5% 3 121 18,1% 4+ 291 43,4% Число включенных в режим препаратов, к которым выявлена устойчивость ** 0 488 72,8% 1 142 21,2% 2 34 5,1% 3 6 0,9% Корректировка режима лечения Не требуется 351 52,4% Требуется, в том числе: 319 47,6% Требуется и выполнена полная корректировка 137 20,4% Требуется, но не выполнена корректировка 182 27,2% Исход лечения Излечились 355 53% Завершили курс лечения 55 8,2% Умерли 43 6,4% Лечение не дало искомого результата 50 7,5% Утрачены для последующего наблюдения 153 22,8% Оценка отсутствует 14 2,1% * Категоризация регионов по частоте случаев ТБ представлена в приложении 1. ** Имеется в виду режим, используемый после получения результатов полного ТЛЧ. Легенда: ВИЧ – вирус иммунодефицита человека РУ-ТБ – рифампицин-устойчивый туберкулез MЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью пре-ШЛУ-ТБ – туберкулез с предширокой лекарственной устойчивостью ШЛУ-ТБ – туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью Bdq – бедаквилин Dlm – деламанид Lzd – линезолид Cfz – клофазимин СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 533 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 2. ЧАСТОТА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ПЕРВИЧНЫХ РЕЖИМАХ, ВЫЯВЛЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ К ЭТИМ ПРЕПАРАТАМ И ВКЛЮЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ, К КОТОРЫМ ВЫЯВЛЕНА УСТОЙЧИВОСТЬ, В РЕЖИМЫ ПОСЛЕ ПОЛУЧЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ТЛЧ (ПАЦИЕНТЫ С ЛУ-ТБ, ГРУЗИЯ, ЯНВАРЬ 2015 Г. – ОКТЯБРЬ 2018 Г.) Анти-ТБ препарат Препарат в режиме 1* Выявленная устойчивость Препарат в режиме 2** n/N % n/N % n/N % E 172/670 25,7% 156/172 90,7% 72/156 46,2% Z 251/670 37,5% 125/251 49,8% 46/125 36,8% Km 8/670 1,2% 2/8 25,0% - - Am - - - - - - Cm 299/670 44,6% 61/299 20,4% 33/61 54,1% Lfx 106/670 15,8% 51/106 48,1% 38/51 74,5% Mfx 195/670 29,1% 80/195 41,0% 28/80 35,0% PAS 229/670 34,2% 26/229 11,4% 10/26 38,5% Легенда: E – этамбутол Z – пиразинамид Km – канамицин Am – амикацин Cm – капреомицин Lfx – левофлоксацин Mfx – моксифлоксацин PAS – парааминосалициловая кислота * Первичный режим лечения **Режим лечения после получения результатов полного ТЛЧ. ТАБЛИЦА 3. ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИСХОДОМ ЛЕЧЕНИЯ ЛУ-ТБ (ПАЦИЕНТЫ С ЛУ-ТБ, ГРУЗИЯ, ЯНВАРЬ 2015 Г. – ОКТЯБРЬ 2018 Г.) Характеристика Общее число Успешный исход Безуспешный исход Бивариантный анализ Мультивариантный анализ N N (%) N (%) Отн. шансов 95%-ный ДИ Значение p Отн. шансов 95%-ный ДИ Значение p Всего 319 209 (65,5) 110 (34,5) Пол Жен. 75 63 (84,0%) 12 (16,0%) 3,52 [1,81– 6,87] <0,001 1,73 [0,73– 4,27] 0,219 Муж. 244 146 (59,8%) 98 (40,2%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Употребление алкоголя Да 127 71 (55,9%) 56 (44,1%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Нет 189 135 (71,4%) 54 (38,6%) 1,97 [1,23– 3,16] 0,005 1,29 [0,70– 2,40] 0,409 Неизвестно 3 3 (100%) 0 (0%) н/п н/п н/п н/п н/п н/п Употребление табака Да 167 95 (56,9%) 72 (43,1%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Нет 152 114 (75,0%) 38 (25,0%) 2,27 [1,41– 3,67] <0,001 1,87 [0,98– 3,65] 0,062 СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 534 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 3. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Характеристика Общее число Успешный исход Безуспешный исход Бивариантный анализ Мультивариантный анализ N N (%) N (%) Отн. шансов 95%-ный ДИ Значение p Отн. шансов 95%-ный ДИ Значение p ВИЧ-статус Положительный 18 8 (44,4%) 10 (65,6%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Отрицательный 287 195 (67,9%) 92 (32,1%) 2,65 [1,01– 6,93] 0,040 2,82 [0,89– 9,41] 0,082 Неизвестно 14 6 (42,9%) 8 (57,1%) н/п н/п н/п н/п н/п н/п Статус ТБ Первичный 198 153 (77,3%) 45 (22,7%) 3,95 [2,42– 6,43] <0,001 2,62 [1,48– 4,69] 0,001 Ранее пролеченный 121 56 (46,3%) 65 (53,7%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Тип устойчивости РУ-ТБ 4 2 (50,0%) 2 (50,0%) 0,42 [0,03– 6,05] 0,582 0,20 [0,01– 2,33] 0,212 MЛУ-ТБ 102 72 (70,6%) 30 (29,4%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. пре-ШЛУ-ТБ 154 104 (67,5%) 50 (32,5%) 0,87 [0,50– 1,49] 0,606 1,57 [0,82– 3,05] 0,176 ШЛУ-ТБ 59 31 (52,5%) 28 (57,5%) 0,46 [0,24– 0,90] 0,022 0,76 [0,33– 1,77] 0,522 В режиме Lfx при выявленной резистентности к Ofx* Да 38 19 (50,0%) 19 (50,0%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Нет 281 190 (67,6%) 91 (32,4%) 2,09 [1,05– 4,13] 0,032 1,44 [0,56– 3,67] 0,447 В режиме –Мfx при выявленной резистентности к Ofx* Да 28 12 (42,9%) 16 (57,1%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Нет 291 197 (67,7%) 94 (32,3%) 2,79 [1,27– 6,14] 0,008 1,88 [0,67– 5,36] 0,231 Корректировка лечения Полная корректировка 137 104 (75,9%) 33 (24,1%) 2,31 [1,42– 3,77] <0,001 2,19 [1,18– 4,14] 0,014 Частичная корректировка и отсутствие корректировки 182 105 (57,7%) 77 (42,3%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Легенда: ТБ – туберкулез ВИЧ – вирус иммунодефицита человека РУ-ТБ – рифампицин-устойчивый туберкулез MЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью пре-ШЛУ-ТБ –туберкулез с предширокой лекарственной устойчивостью ШЛУ-ТБ – туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью Ofx – офлоксацин реф. – референтная категория н/п – неприменимо; категория, исключенная из регрессивного анализа * Режим лечения после получения результатов полного ТЛЧ СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 535 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 4. КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ ТИПОМ УСТОЙЧИВОСТИ И КОРРЕКТИРОВКОЙ РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ ЛУ-ТБ (ПАЦИЕНТЫ С ЛУ-ТБ, ГРУЗИЯ, ЯНВАРЬ 2015 Г. – ОКТЯБРЬ 2018 Г.) Факторы/уровень Всего (N=319) Полностью скорректированный режим (N=137) Частично скорректированный или не скорректированный (N=182) Бивариантный анализ Отношение шансов 95% ДИ Значение р Тип устойчивости РУ-ТБ 4 (1,3%) 1 (0,7%) 3 (1,6%) 0,34 [0,01, 4,35] 0,618 MЛУ-ТБ 102 (32%) 51 (37,2%) 51 (28%) реф. реф. реф. пре-ШЛУ-ТБ 154 (48,3%) 54 (39,4%) 100 (54,9%) 0,54 [0,32, 0,9] 0,0174 ШЛУ-ТБ 59 (18,5%) 31 (22,6%) 28 (15,4%) 1,11 [0,58, 2,1] 0,756 Легенда: Легенда: РУ-ТБ – рифампицин-устойчивый туберкулез; MЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; пре-ШЛУ-ТБ – туберкулез с предширокой лекарственной устойчивостью; ШЛУ-ТБ – туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью; реф. – референтная категория ПРИЛОЖЕНИЕ 1 В исследовании использовались следующие обозначения: • В графе «Регионы в порядке убывания частоты случа- ев» все регионы, в которых проживали 859 отобранных для исследования пациентов с ЛУ-ТБ, распределены по частоте случаев ТБ. Под «высокой частотой» понима- ется более 100 случаев ТБ в регионе, «средняя часто- та» – 50–100 случаев ЛУ-ТБ, «низкая частота» – менее 50 случаев ЛУ-ТБ (см. таблицу 5). • В графах «Употребление алкоголя», «Употребление наркотиков» и «Употребление табака» статусы «Да» и «Нет» присваивались на основании информации, по- лученной от пациентов. Статус «Неизвестно» присваи- вался, если пациент не отвечал на вопрос об употребле- нии алкоголя или наркотиков. n ТАБЛИЦА 5. КАТЕГОРИЗАЦИЯ РЕГИОНОВ ПО ЧАСТОТЕ СЛУЧАЕВ ТБ Случаи ЛУ-ТБ (N) Частота Регион >100 Высокая Тбилиси 50–100 Средняя Самегрело Аджария Квемо-Картли Имеретия Пенитенциарная система <50 Низкая Шида-Картли Кахетия Самцхе-Джавахети Мцхета-Мтианети Гурия Рача-Лечхуми СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 536 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ORIGINAL RESEARCH Risk factors associated with RR/MDR-TB among new pulmonary tuberculosis patients in urban and rural areas of Ukraine in 2017: retrospective analysis of routine surveillance data Oleksandr Korotych1, Arax Hovhannisyan2, Olha Zaitseva1, Olha Denisuk2, Andrei Dadu2, Masoud Dara2 1State institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine, Kiev, Ukraine. 2WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark. Corresponding author: Oleksandr Korotych (e-mail: alex.korotich@gmail.com). ABSTRACT Background: Ukraine is one of 30 countries in the world with a high multidrug- resistant tuberculosis (MDR-TB) burden. In 2013–2014 Ukraine conducted its first nationwide drug-resistance survey, which was followed by the establishment of a case-based electronic surveillance system that enabled the move from periodic surveys to routine drug-resistance surveillance. Objective: To define the prevalence of, and risk factors associated with, RR/ MDR-TB (tuberculosis with resistance to at least rifampicin) in TB patients registered in the surveillance system in 2017, with a focus on comparing those living in urban and rural areas in Ukraine. The secondary aim was to compare findings with the drug-resistance survey results of 2014. Methods: The study population in this observational cross-sectional study consisted of all 10 984 new pulmonary TB patients with a drug sensitivity test (DST) result, registered in the national TB register in 2017. Univariate and multivariate logistic regression analyses were performed to compare RR/MDR-TB prevalence between the urban and rural populations adjusted for other factors and to assess the independent risk factors associated with RR/MDR-TB. Results: The prevalence of RR/MDR-TB in the rural population was significantly lower than in the urban population at 20.9% and 29.0% respectively (P = 0.000). Risk factors independently associated with RR/ MDR-TB in both urban and rural areas were a younger age, a positive HIV status, alcohol abuse and the residing geographical zone within Ukraine. Overall, the study found no difference in the overall prevalence of RR/MDR/ TB in the 2017 routine surveillance data compared to that recorded in the nationwide drug-resistance survey in 2013–2014. Conclusion: This was the first attempt at an in-depth analysis of RR/MDR- TB prevalence based on routine drug-resistance surveillance data in Ukraine. The study identifies groups with a higher risk for RR/MDR-TB as well as areas where the RR/MDR-TB prevalence is over 30%, which will be the focus of programmatic interventions. Furthermore, the study results can serve as a baseline for future monitoring of TB drug-resistance in Ukraine. Keywords: TUBERCULOSIS, DRUG-RESISTANCE, RR/MDR-TB, UKRAINE, PREVALENCE, ROUTINE SURVEILLANCE INTRODUCTION Ukraine is one of 30 countries in the world with a high multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) burden and has one of the highest number of cases in the WHO European Region with resistance to at least rifampicin (RR/MDR-TB) that are eligible for MDR-TB treatment according to WHO guidelines (1). In 2017 the National Tuberculosis (TB) programme in Ukraine reported 6 757 new RR/MDR-TB cases (2), which is the second highest number in the Region after the Russian Federation. This number is also likely to be on the low side, with WHO estimating that that there were 10 000 new pulmonary RR/MDR-TB cases in Ukraine (3). The sharp increase in RR/MDR-TB seen in Ukraine over the past decade can be explained by the lack of both adequate laboratory infrastructure for early RR/MDR-TB detection and second line drugs, meaning that for a long period of time RR/ MDR-TB in Ukraine was largely unaddressed. 537 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA The drug-resistance survey was conducted in 2013–2014, as routine drug-resistance surveillance data were unreliable at the time. It identified that the prevalence of RR/MDR-TB among new and previously treated TB cases was 23% and 48% respectively. In addition, univariate and multivariate analysis of the data collected in the survey showed that a younger age (with every 10-year age increment the risk decreased by 20%), residence in central and south-eastern zones of Ukraine and a positive HIV status were key risk factors associated with an increased chance of RR/MDR-TB among new pulmonary TB cases in Ukraine (4). The survey also recorded a lower rate of RR/MDR-TB in rural populations compared to those living in urban areas (18.9% against 29.1%) (4). Since the survey, however, a lot of progress related to the programmatic management of RR/MDR-TB has been made. All regions in Ukraine have received GeneXpert machines (5), – an automated molecular diagnostic tool, which enables the rapid diagnosis of both TB and rifampicin resistance – and drug sensitivity testing (DST) has increased, reaching 96.8% of all TB cases in 2015 (6). Furthermore, according to national reports, universal treatment coverage with second line drugs for all patients identified as having RR/MDR-TB had been achieved by 2013 (2). In addition, with the establishment of the national TB register, e-TB manager (e-TB manager version 1.0 adapted for the Ukrainian context), – the case-based real-time electronic surveillance system – in 2014, routine drug-resistance surveillance has substantially improved. The e-TB manager allows for the retrieval of reliable data for routine monitoring, reporting and carrying out operational research. Given this improvement in routine drug-resistance surveillance since the drug-resistance survey in 2013–2014, it is now feasible to begin to explore how the interventions undertaken by the National TB programme have influenced the epidemic and epidemiological profile of RR/MDR-TB patients in Ukraine. We have therefore assessed the risk factors of RR/MDR-TB based on routine drug-resistance surveillance data from the most recent countrywide cohort of new pulmonary TB cases (2017). Given the lower rate of RR/MDR-TB observed in rural areas compared to in urban areas in the drug-resistance survey, despite a higher incidence of TB overall (2), the aim of the study was to measure the prevalence of and define the risk factors associated with RR/MDR-TB in TB patients residing in rural areas compared to those from urban settings in Ukraine. Thereby, target groups can be identified for the planning and tailoring of prevention and early diagnostic interventions for RR/MDR-TB. The secondary aim of the study was to compare findings with the drug-resistance survey results of 2014 to assess the effectiveness of national TB interventions. METHODS DESIGN Data used for this observational cross-sectional study were extracted from the national TB register of Ukraine. Data were manually checked for inconsistency and cleaned (for example irrelevant data were removed). Cases with no DST data were excluded from analysis, with the assumption that there is no major difference in the characteristics of this excluded population compared to the overall study population. This assumption is based on the fact that the majority of cases with missing data occurred due to limitations relating to data recording and input into the electronic surveillance system: the fact that the rate of DST among bacteriologically confirmed TB cases is over 95% (2,5,6) indicates a high rate of adherence to diagnostic guidelines among health-care workers. GENERAL SETTING Ukraine is a country with a population of 42 million people. The registration of TB cases to the national TB programme is compulsory in Ukraine. All TB patients are entitled to free diagnosis and treatment and according to the current diagnostic algorithm all TB patients are supposed to be tested for drug sensitivity regardless of TB treatment or HIV status. SPECIFIC SETTING TB surveillance is carried out through the case-based real- time electronic surveillance system, e-TB-manager, which has around 2500 active users in about 900 health-care facilities. The quality of the routine TB data is monitored by national TB officers on a continuous basis to ensure that recorded data are complete, accurate and inputted in a timely manner. For the purpose of quality assurance, paper-based reports are regularly cross-checked with the electronic register during monitoring visits by the national TB officers to the regional sites and by visits of regional TB specialist to district level sites. The National TB programme is not currently monitoring or delivering care to TB patients in Crimea and Sevastopol city, so no data is available for these regions. In addition, there are also certain areas within the Donets’k and Luhans’k regions (oblasts) not currently covered by the National TB programme, so data presented from these oblasts may not be fully representative of the entire oblast. 538 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA STUDY POPULATION The studied population consisted of all new pulmonary TB patients in Ukraine registered in the e-TB manager from January 2017 to December 2017 with available DST results (at least for rifampicin). DATA VARIABLES The outcome of interest was the RR/MDR-TB status defined as resistance to at least rifampicin, identified by any genotypic or phenotypic method. Variables included into the analysis were: area of residence (urban/rural), age, sex, oblast, geographical zone (central, south-eastern and western), HIV status, presence of cavities in the lungs, alcohol abuse, smoking status, homelessness, prior incarceration, encountered TB contact, employment and social status. ANALYSIS AND STATISTICS Data were analysed using Stata version 15 (StataCorp, College Station, TX, USA). The odds ratio (OR) was selected as the measure of the association between a risk factor and outcome. The χ2 test was used to assess the statistical significance of a deviation of OR from 1 and a P – value < 0.05 was considered as statistically significant. For the multiple ordered categorical variable (age), the test of departure from linearity was applied. Manthel-Henzel estimates of association between area of residence and RR-resistance was calculated with adjustments for all possible confounding factors. To assess independent risk factors all variables associated with RR/MDR-TB with a P-value below 0.1 were taken into a multivariate logistic regression analysis. A cut off likelihood-ratio test with P = 0.05 was used to exclude variables from the model. ETHICAL APPROVAL Permission to carry out the study was obtained from the State institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine and local ethical approval was granted by the Institutional Review Board of the same institution. Exemption from an ethics review was also received from the WHO Research Ethics Review Committee. RESULTS In 2017 the National TB programme reported 21 899 new TB cases in Ukraine. Of them, 2 200 (10.0%) were extrapulmonary. Of the 19 699 new pulmonary TB cases, 12 840 (65.2%) were bacteriologically confirmed and, of these, 1856 (14.5%) had missing DST results, leaving a total of 10 984 patients with a recorded DST result for at least rifampicin, which made our study population (Fig. 1). Table 1 provides the characteristics of the study population by area of residence. The majority of the study population was male (71.3% and 74.8% in urban and rural areas respectively). The mean age of the study population in urban and rural area was 42.4 (SD = 14.1) and 44.4 (SD = 14.9) respectively. In urban areas 22.2% of patients were HIV-positive compared to 11.9% in rural areas. Overall, 66.0% of the study population of working age were unemployed, 0.6% had a history of incarceration and 3.5% were homeless. With regards to the main risk factors, 19.9% of the study population were abusing alcohol at the time of diagnosis (16.1% in urban areas and 25.5% in rural areas), 23.9% were smokers and 1.7% of patients had been in contact with bacteriologically confirmed TB patients. Lung cavities were observed in 57.0% of the population. The prevalence of RR/MDR-TB among urban and rural populations was 29.0% and 20.9% respectively (Table 1). The odds of harbouring RR/ MDR-TB strains were about 30% higher for urban residents that for rural residents (aOR = 1.29, 95% CI (1.17–1.42), P = 0.000). The geographical zone was the only confounding factor that distorted the association between area of residence and RR/ MDR-TB, however, the test of homogeneity across the strata of zones was not statistically significant. Patients from urban areas across all three zones had a 37% higher chance of developing RR/MDR-TB compared to patients from rural areas. There was a clear geographical pattern of RR/MDR-TB with double the prevalence seen in the south-eastern oblasts compared to in the western oblasts, both in rural and urban areas. New TB patients, 21 899 (100%) Extrapulmonary TB patients, 2200 (10.0%) Clinically diagnosed only patients, 6859 (34.8%) Missing DST result for rifampicin, 1856 (14.5%) Pulmonary TB patients, 19 699 (90.0%) Bacteriologically confirmed TB patients, 12 840 (65.2%) Patients with DST results for rifampicin, 10 984 (85.5%) FIG. 1. DATA FLOW DIAGRAM FOR NEW TB PATIENTS IN UKRAINE, 2017 RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 539 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 1. CHARACTERISTICS OF THE STUDY POPULATION IN UKRAINE, 2017 Characteristics Total (n=10 984) Urban (n=6 448) Rural (n=4 536) n % n % n % Sex male 7 989 72.7% 4 597 71.3% 3 392 74.8% female 2 995 27.3% 1 851 28.7% 1 144 25.2% Age <25 years 730 6.6% 444 6.9% 286 6.3% 25–34 years 2 525 23.0% 1 558 24.2% 967 21.3% 35–44 years 3 229 29.4% 1 985 30.8% 1 244 27.4% 45–54 years 2 213 20.1% 1 230 19.1% 983 21.7% 55–64 years 1 362 12.4% 763 11.8% 599 13.2% ≥65 925 8.4% 468 7.3% 457 10.1% HIV status* HIV negative 8 788 82.1% 4 916 77.8% 3 872 88.1% HIV positive 1 920 17.9% 1 399 22.2% 521 11.9% Unemployed of able-bodied age no/unknown 3 737 34.0% 2 388 37.0% 1349 29.7% yes 7 247 66.0% 4 060 63.0% 3 187 70.3% Prior incarceration no/unknown 10 913 99.4% 6 403 99.3% 4 510 99.4% yes 71 0.6% 45 0.7% 26 0.6% Alcohol abuse no/unknown 8 793 80.1% 5 413 83.9% 3 380 74.5% yes 2 191 19.9% 1035 16.1% 1 156 25.5% Homeless person no/unknown 10 601 96.5% 6 147 95.3% 4 454 98.2% yes 383 3.5% 301 4.7% 82 1.8% Presence of cavities in lungs† no 4707 43.0% 2879 44.8% 1828 40.4% yes 6244 57.0% 3551 55.2% 2693 59.6% Smoking status no/unknown 8356 76.1% 5010 77.7% 3346 73.8% yes 2628 23.9% 1438 22.3% 1190 26.2% TB contact no/unknown 10 799 98.3% 6361 98.7% 4438 97.8% yes 185 1.7% 87 1.3% 98 2.2% Geographical zone‡ western Ukraine 2720 24.8% 1170 18.1% 1550 34.2% RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 540 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 1. (CONTINUED) Characteristics Total (n=10 984) Urban (n=6 448) Rural (n=4 536) n % n % n % central Ukraine 3748 34.1% 2151 33.4% 1597 35.2% south-Eastern Ukraine 4516 41.1% 3127 48.5% 1389 30.6% Sensitivity to rifampicin sensitive 8165 74.3% 4576 71.0% 3589 79.1% resistant 2819 25.7% 1872 29.0% 947 20.9% Employment status employed 1495 13.6% 1077 16.7% 418 9.2% unemployed of able-bodied age 6781 61.7% 3769 58.5% 3012 66.4% unemployed because of disability 421 3.8% 247 3.8% 174 3.8% student 116 1.1% 85 1.3% 31 0.7% homeworker 90 0.8% 54 0.8% 36 0.8% retired 1376 12.5% 718 11.1% 658 14.5% other 214 1.9% 126 2.0% 88 1.9% unknown 491 4.5% 372 5.8% 119 2.6% TB localization pulmonary 10 100 92.0% 5908 91.6% 4192 92.4% both pulmonary and extrapulmonary 884 8.0% 540 8.4% 344 7.6% Abbreviations: n = number; TB = Tuberculosis *Data on HIV status were missing in 276 records †Data on the presence of cavities in lungs were missing in 33 records ‡Western Ukraine: Chernivtsi, Ivano-Frankivs’k, Khmelnytsky, L’viv, Rivne, Ternopil, Volyn and Zakarpattya oblasts; central Ukraine: Cherkasy, Chernihiv, Kyiv, Kyiv (city), Kirovohrad, Poltava, Sumy, Vinnytsya and Zhytomyr oblasts; south-eastern Ukraine: Dnipropetrovs’k, Donets’k, Kharkiv, Kherson, Luhans’k, Mykolayiv, Odesa and Zaporizhzhya oblasts. Univariate analysis (Table 2) revealed that sex was not associated with RR/MDR-TB in urban populations, while in rural areas females had a higher risk of RR/MDR-TB (OR = 1.22, P = 0.014). We observed a negative linear association between age and RR/MDR-TB in both rural and urban populations, with the proportions of RR/MDR-TB among the population aged below 25 years at 36.7% and 27.97% compared to 17.7% and 11.6% for the over 65 s, in urban and rural populations respectively. Other variables associated with RR/MDR-TB by univariate analysis in both urban and rural populations were: HIV status, alcohol abuse, smoking status, social status and geographical zone of residence. Additionally, an association was found between RR/MDR-TB and employment status: retired patients had lower odds of having RR/MDR-TB compared to those in employment both in urban (OR = 0.58, 95% CI (0.46–0.73), P = 0.000) and rural areas (OR = 0.57, 95% CI (0.41–0.79), P = 0.001). Sex also initially showed association with RR/MDR-TB in rural areas, with female patients having higher odds of harbouring RR/MDR-TB (OR = 1.22, 95% CI (1.04–1.44), P = 0.014). In rural areas unemployed patients with disability had a higher likelihood of harbouring RR/ MDR-TB compared to the employed group (OR = 1.62, 95% CI (1.08–2.40), P = 0.017). In rural areas a history of contact with bacteriologically confirmed TB patients was also associated with RR/MDR-TB (OR = 1.61, 95% CI (1.04–2.50), P = 0.033). By multivariate analysis (Table 3) the variables found to be independently associated with RR/MDR-TB in both urban and rural areas were: age, HIV status, alcohol abuse and geographical zone of residence. By multivariate analysis, neither retirement status nor gender was found to be independently associated with an increased risk of RR/MDR-TB. RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 541 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 2. RISK FACTORS FOR RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TB CASES (UNIVARIATE ANALYSIS) IN UKRAINE, 2017 Characteristics Urban (n=6 448) Rural (n=4 536) RR/MDR-TB patients n (%)a Univariate analysis RR/MDR-TB patients n (%)a Univariate analysis n = 1872 OR (95%CI) P value n = 947 OR (95%CI) P value Sex male 1324 (28.8%) Reference Reference 679 (20.02%) Reference Reference female 548 (29.6%) 1.04 (0.92–1.17) 0.520 268 (23.43%) 1.22 (1.04–1.44) 0.014 Age <25 years 163 (36.7%) Reference Reference 80 (27.97%) Reference Reference 25–34 years 507 (32.5%) 0.83 (0.66–1.04) 0.101 242 (25.04) 0.85 (0.64–1.15) 0.317 35–44 years 607 (30.6%) 0.76 (0.61–0.94) 0.012 278 (22.35%) 0.74 (0.55–0.99) 0.043 45–54 years 327 (26.6%) 0.62 (0.49–0.78) 0.000 183 (18.62%) 0.58 (0.43–0.79) 0.001 55–64 years 185 (24.3%) 0.55 (0.42–0.71) 0.000 111 (18.53%) 0.58 (0.42–0.82) 0.002 ≥65 83 (17.7%) 0.37 (0.27–0.50) 0.000 53 (11.6%) 0.33 (0.22–0.49) 0.000 HIV statusb HIV negative 1298 (26.4%) Reference Reference 728 (18.80%) Reference Reference HIV positive 510 (36.5%) 1.59 (1.40–1.81) 0.000 159 (30.52%) 1.89 (1.55–2.32) 0.000 Unemployed of able-bodied age no/unknown 641 (26.8%) Reference Reference 276 (20.46%) Reference Reference yes 1231 (30.3%) 1.19 (1.05–1.33) 0.003 671 (21.05%) 1.03 (0.88–1.21) 0.652 Prior incarceration no/unknown 1857 (29%) Reference Reference 939 (20.82%) Reference Reference yes 15 (33.3%) 1.22 (0.66–2.28) 0.524 8 (30.77%) 1.69 (0.73–3.89) 0.218 Alcohol abuse no/unknown 1636 (30%) Reference Reference 747 (22.10%) Reference Reference yes 236 (22.8%) 0.68 (0.58–0.79) 0.000 200 (17.30%) 0.74 (0.62–0.88) 0.001 Homeless person no/unknown 1785 (29%) Reference Reference 923 (20.72%) Reference Reference yes 87 (28.9%) 0.99 (0.77–1.28) 0.960 24 (29.27%) 1.58 (0.98–2.57) 0.061 RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 542 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 2. (CONTINUED) Characteristics Urban (n=6 448) Rural (n=4 536) RR/MDR-TB patients n (%)a Univariate analysis RR/MDR-TB patients n (%)a Univariate analysis n = 1872 OR (95%CI) P value n = 947 OR (95%CI) P value Presence of cavities in lungsc no 843 (29.3%) Reference Reference 361 (19.75%) Reference Reference yes 1024 (28.8%) 0.98 (0.88–1.09) 0.696 585 (21.72%) 1.13 (0.97–1.31) 0.109 Smoking status no/unknown 1499 (30%) Reference Reference 726 (78.3%) Reference Reference yes 373 (26%) 0.82 (0.72–0.94) 0.003 221(18.51%) 0.82 (0.69–0.97) 0.023 TB contact no/unknown 1852 (29.1%) Reference Reference 918 (20.7%) Reference Reference yes 20 (23%) 0.73 (0.44–1.20) 0.213 29 (29.6%) 1.61 (1.04–2.50) 0.033 Employment status employed 315 (29.3%) Reference Reference 91 (21.7%) Reference Reference unemployed of able-bodied age 1169 (31%) 1.09 (0.93–1.26) 0.267 634 (21.1%) 0.96 (0.74–1.23) 0.735 unemployed because of disability 64 (25.9%) 0.85 (0.62–1.16) 0.296 54 (31%) 1.62 (1.08–2.40) 0.017 student 31 (36.5%) 1.39 (0.88–2.20) 0.162 9 (29%) 1.47 (0.65–3.30) 0.351 homeworker 15 (27.8%) 0.93 (0.51–1.71) 0.817 9 (25%) 1.2 (0.54–2.63) 0.654 retired 139 (19.4%) 0.58 (0.46–0.73) 0.000 90 (13.7%) 0.57 (0.41–0.79) 0.001 other 38 (30.2%) 1.05 (0.70–1.56) 0.832 25 (28.41%) 1.43 (0.85–2.39) 0.180 unknown 101 (27.2%) 0.90 (0.69–1.17) 0.441 35 (29.41%) 1.49 (0.95–2.37) 0.084 Geographical zoned western Ukraine 228 (19.5%) Reference Reference 227 (14.65%) Reference Reference central Ukraine 569 (26.5%) 1.49 (1.25–1.77) 0.000 337 (21.10%) 1.55 (1.29–1.88) 0.000 south-eastern Ukraine 1075 (34.4%) 2.17 (1.84–2.55) 0.000 383 (27.57%) 2.22 (1.84–2.67) 0.000 Abbreviations: n = number; OR = odds ratio; RR/MDR-TB = tuberculosis with resistance to at least rifampicin; TB = tuberculosis aPercentages refer to the proportion of RR/MDR-TB patients among all new pulmonary TB patients. bData on HIV status were missing in 276 records. cData on the presence of cavities in the lungs were missing in 33 records. dWestern Ukraine: Chernivtsi, Ivano-Frankivs’k, Khmelnytsky, L’viv, Rivne, Ternopil, Volyn and Zakarpattya oblasts; central Ukraine: Cherkasy, Chernihiv, Kyiv, Kyiv (city), Kirovohrad, Poltava, Sumy, Vinnytsya and Zhytomyr oblasts; south-eastern Ukraine: Dnipropetrovs’k, Donets’k, Kharkiv, Kherson, Luhans’k, Mykolayiv, Odesa and Zaporizhzhya oblasts. RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 543 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 3. RISK FACTORS FOR RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TB CASES (MULTIVARIATE ANALYSIS) IN UKRAINE, 2017 Characteristics Urban (n=6448) Rural (n=4536) aOR (95%CI) LRT* P value aOR (95%CI) LRT P value Age every 10 year decrease 0.86 (0.82–0.90) 0.000 0.87 (0.81–0.94) 0.000 HIV status HIV negative Reference 0.000 Reference 0.000 HIV positive 1.42 (1.25 – 1.61) 1.52 (1.23–1.88) Alcohol abuse no/ unknown Reference 0.000 Reference 0.003 yes 0.73 (0.62–0.86) 0.76 (0.64–0.92) Employment status employed Reference 0.024 unemployed of able-bodied age 0.98 (0.75–1.27) unemployed because of disability 1.91 (1.25–2.90) student 1.08 (0.45–2.57) homeworker 1.01 (0.45–2.27) retired 0.94 (0.64–1.38) other 1.28 (0.73–2.23) unknown 1.40 (0.87–2.26) Geographical zone western Ukraine Reference 0.000 Reference 0.000 central Ukraine 1.52 (1.27–1.83) 1.69 (1.38–2.06) south-eastern Ukraine 2.17 (1.83–2.58) 2.26 (1.85–2.75) Abbreviations: n = number; aOR = adjusted odds ratio; LRT = likelihood-ratio test; RR/MDR-TB = tuberculosis with resistance to at least rifampicin; TB = tuberculosis With every 10-year increment in age, the chances of harbouring RR/MDR-TB in rural and urban areas declined by an average of 13.0% and 14.0% respectively. Patients with HIV had a much higher chance of harbouring RR/MDR-TB in both rural (adjusted odds ratio (aOR) = 1.52, 95% CI (1.23–1.88), P = 0.000) and urban (aOR = 1.42, 95% CI (1.25–1.61), P = 0.000) areas. Regarding the geographical zones, populations residing in central and south-eastern Ukraine had an increased chance of RR/MDR-TB compared with those in western Ukraine (aOR = 1.52, 95% CI (1.27–1.83) and aOR = 2.17, 95% CI (1.83–2.58), P = 0.000 in urban areas; aOR = 1.69, 95% CI (1.38–2.06) and aOR = 2.26, 95% CI (1.85–2.75), P = 0.000 in rural areas). Alcohol abuse was negatively associated with RR/ MDR-TB in both urban and rural patients (aOR = 0.73, 95% CI (0.62–0.86), P = 0.000 and aOR = 0.76, 95% CI (0.64–0.92), P = 0.003). In addition, in rural areas employment status was associated with RR/MDR-TB: unemployed patients with a disability had much higher odds of harbouring RR/MDR-TB (aOR = 1.91, 95% CI (1.25–2,90), P = 0.024). There was no difference in the overall prevalence of RR/ MDR/TB in the 2017 routine surveillance data compared to RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 544 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA that recorded in the nationwide drug-resistance survey in 2013–2014 (25.7%, 95% CI (24.8–26.5) versus 24.7%, 95% CI (22.3–27.3), P = 0.481). However, the data from 2013–2014 did not indicate increased RR/MDR-TB prevalence in central regions of Ukraine (OR = 1.3, 95% CI(0.84–2.16)), while this research proved such relation (OR = 1.52, 95% CI(1.27–1.83) for urban areas and OR = 1.69, 95% CI(1.38–2.06) for rural areas, P = 0.000), despite the same reference area (western region). Furthermore the 2013–2014 data did not indicate any association between RR/MDR-TB and alcohol abuse (OR = 0.9, 95% CI(0.6–1.2), P = 0.422) as observed here. DISCUSSION We identified that the independent risk factors of RR/MDR- TB by adjusted analysis among new pulmonary TB cases were: age, HIV status and geographical zone within Ukraine, both in urban and rural areas analysed separately. These findings are consistent with those in the study described above based on the drug-resistance survey. The overall prevalence of RR/MDR-TB among new pulmonary TB cases in Ukraine between 2014 and 2017 was also consistent. While a third time-point is required to precisely determine RR/MDR-TB prevalence trends in Ukraine, our results, given the narrow confidence intervals and thereby the high precision of our data, serve as a good baseline indicator to monitor temporal trends of RR/MDR-TB both at national and regional level, and allow for the timely identification of areas with any substantial increase in drug resistant TB. Despite this need for further monitoring, it can perhaps be noted that efforts appear to have at least been successful in halting the increase in the prevalence of drug resistant TB and we remain optimistic that continuing efforts will begin to reverse the trend. The somewhat striking observation of decreased RR/MDR- TB with increasing age, both in our study and that carried out in 2014 has also been noted previously in several eastern European countries, including Uzbekistan, Republic of the Republic of Moldova, Belarus and Georgia (4). The lower risk of RR/MDR-TB among older patients can be explained by the nature of the TB infection. TB disease in elderly patients is often the result of the re-activation of dormant bacilli, while among younger patients it is as a result of a recent infection. Therefore, the difference in RR/MDR-TB prevalence among new patients across different age groups reflects the temporal trend in the increase of proportions of rifampicin-resistant strains circulating among the population in Ukraine. There were some results from our current study that were not consistent with the 2014 study. First, although geographical zone was a risk factor in both studies, we observed an increase in RR/MDR-TB prevalence in the central regions of Ukraine, not previously seen, despite the consistent use of the western region as the reference area. Additionally, the positive association between alcohol abuse and RR/MDR-TB observed in our study was not seen in 2014. Other studies have also been inconsistent in this regard, with both positive (7–10), negative (11–12) and no association (13) found between RR/ MDR-TB and alcohol abuse. One study by Suárez-García et al., where a negative association was observed, suggested that people who abuse alcohol are more likely to be more closely supervised while on treatment or to stop all TB drugs at once rather than taking them incorrectly or taking only some of them, and this would not lead to the development of RR/ MDR-TB (11). However, in Ukraine people, who abuse alcohol usually have poor adherence to treatment (4) and are likely to be lost to follow-up before the RR/MDR-TB has developed, spreading rifampicin-sensitive TB in their own peer group; this is an issue that should be explored in further studies. Our findings also suggest that, in rural areas, unemployed patients with a disability have higher odds of harbouring RR/ MDR-TB than those in employment, but this finding may simply be due to a limited number of observations: only 54 unemployed patients with a disability and RR/MDR-TB were included in the study in total. Our data for this study was derived from a routine surveillance system as opposed to a periodic survey, which means that results are likely to be much more representative. In Ukraine the TB routine surveillance system is now highly valid and accurate, characterized by a full classification of patients by treatment history, a high level of bacteriological confirmation of pulmonary TB cases and quality universal DST coverage in line with national guidelines. In 2017, out of the 34 DST laboratories in the country, 33 demonstrated proficiency by panel testing for the first-line phenotypic DST and all 33 GeneXpert sites were covered by a comprehensive external quality assurance system (14). There are, however, some improvements to be made to the system, notably the recording of many of the variables in the national database relating to risk factors is not compulsory. Each specific risk factor is recorded by a checkbox, and if it is unchecked, it is not possible to differentiate between a negative or an absent result. This might lead to decline of power of analysis of risk factors. Despite this limitation with the system, the proportions of patients with the different risk factors were comparable to those recorded in the 2014 drug-resistance survey data. The only exception to this was related to smoking status. In 2014 the proportion of smokers among all pulmonary TB patients was 81.3%, while RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 545 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ in the 2017 population only 23.9% were identified as smokers. This discrepancy can be explained by the fact that the 2014 survey also recorded those with a history of smoking, while the routine surveillance only records the current smoking status. Nonetheless, the prevalence of smokers in the Ukrainian general population in 2017 was 22.8% (15), which leads us to assume that the prevalence of smoking in our study population is underestimated, as we would expect to see a much higher prevalence of smokers in TB patients compared to the general population (16–18). In addition to this potential bias introduced in our risk factor data, it is also worth noting that further bias in the study could stem from the missing DST data in 14% of bacteriologically confirmed pulmonary TB cases. The highest proportion of missing data was 17.6% in the Odesa Oblast and the lowest was 1.1% in Kyiv Oblast. The extent of data bias caused by the missing data and how it affected our overall results is unclear, but given that our level is well within the benchmark set in WHO guidelines of having rifampicin susceptibility testing documented for at least 75% of new pulmonary TB cases (19) and that missing data was due to limitations relating to data input, we assume the effect is minimal. Our research has several practical implications. First, the research identified the oblasts in which the spread of RR/ MDR-TB should be monitored and controlled more closely. We observed a high variation in RR/MDR-TB prevalence between oblasts ranging from 13.0% in the Ivano-Frankivs’k oblast up to 40.0% in the Mykolaiv Oblast. We recommend that the urban areas of the Dnipropetrovs’k, Donets’k, Kharkiv, Kherson, Kirovohrad, Kyiv, Mykolayiv, Odesa and Zaporizhhya oblasts are made a priority as well as the Donets’k, Mykolayiv and Zaporizhhya oblasts for rural areas. These are the oblasts where the RR/MDR-TB prevalence is over 30%. Second, our research provides a baseline for further monitoring of the RR/ MDR-TB spread in Ukraine with the use of national routine surveillance data. The third implication, as already mentioned above, is related to the registration of risk factors. Our research has indicated that the recording of risk factors is done without strict and clear guidelines, largely dependent on individual interpretation by each medical worker and is therefore inconsistent across the country (Annex 1). Additionally, the risk factors fields in the database are not obligatory, which creates difficulties in data interpretation as discussed above. The system therefore requires updating to increase the quality and consistency of data, with the ability for medical workers to record negative and unknown data in separate fields. Clear guidelines should be developed, allowing doctors to check the definition and criteria for each risk factor to make the registration of risk factors consistent across the country. CONCLUSIONS This was the first attempt at an in-depth analysis of RR/MDR- TB prevalence based on routine drug-resistance surveillance in Ukraine. Overall, patients from urban area across all three zones had around a 37% higher chance of developing RR/MDR- TB than those in rural areas, with the younger population in central and south-eastern Ukraine and patients with positive HIV status at greatest risk. The identification of specific oblasts with a prevalence of RR/MDR-TB greater than 30.0% allows programmatic interventions to be suitably directed both in urban and rural areas. The study serves as an important baseline for further TB drug-resistance studies in Ukraine, allowing the effectiveness of interventions undertaken to reduce the incidence of RR/MDR-TB to be monitored. Acknowledgements: The authors thank the national TB counterparts of the State institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine for defining research questions and providing data for this study, and the secretariat of the European TB Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the United States Agency for International Development (USAID)-WHO regional partnership project to End TB in eastern Europe (RP). The SORT-TB curriculum was an adaptation of the SORT IT course of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases made for the eastern European context. Our deep gratitude also goes to Ms Hanna Petryk, State institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine, for her valuable support in data handling. Source of funding: This study was funded by the United States Agency for International Development. The funding body had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript. Conflict of interest: None declared. Disclaimer: The views and opinions expressed in this paper are those of the authors and not necessarily the views and decisions or policies of the World Health Organization. RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 546 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA REFERENCES1 1. WHO consolidated guidelines on drug resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019 (https:// apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1211676). 2. Аналітично-статистичний довідник «Туберкульоз в Україні». [Tuberculosis in Ukraine: analytical and statistical reference book]. Kyiv: SI Public Health Center of MoH of Ukraine, 2018 (https://www.phc.org.ua/sites/ default/files/users/user90/TB_surveillance_statistical- information_2018_dovidnyk.pdf) (in Ukrainian). 3. Global Tuberculosis Report 2018. Geneva: World Health Organization, 2018 (http://www10.who.int/tb/publications/ global_report/en/). 4. Pavlenko E, Barbova A, Hovhannesyan A, Tsenilova Z, Slavuckij A, Shcherbak-Verlan B, et al. Alarming levels of multidrug-resistant tuberculosis in Ukraine: Results from the first national survey. Int J Tuberc Lung Dis. 2018 Feb 1;22(2):197–205. 10.5588/ijtld.17.0254. 5. Аналітично-статистичний довідник «Туберкульоз в Україні». [Tuberculosis in Ukraine: analytical and statistical reference book]. Kyiv: SI Public Health Center of MoH of Ukraine, 2015 (https://phc.org.ua/kontrol-zakhvoryuvan/ tuberkuloz/statistika-z-tb/analitichno-statistichni-materiali- z-tb) (in Ukrainian). 6. Аналітично-статистичний довідник «Туберкульоз в Україні». [Tuberculosis in Ukraine: analytical and statistical reference book]. Kyiv: SI Public Health Center of MoH of Ukraine, 2016 (in Ukrainian) (https://phc.org.ua/sites/ default/files/uploads/files/-%D0%A2%D0%91%202015%20 %D1%81%D0%B0%D0%B9%D1%82.doc). 7. Skrahina A, Hurevich H, Zalutskaya A, Sahalchyk E, Astrauko A, Hoffner S, et al. Multidrug-resistant tuberculosis in Belarus: the size of the problem and associated risk factors. Bull World Health Organ. 2013;91: 36–45. doi: 10.2471/BLT.12.104588. (https://www.who.int/bulletin/volumes/91/1/12-104588/en/). 8. Massi, M.N., Wahyuni, S., Halik, H., Anita, Yusuf, I., Leong, F.J., et al. Drug-resistance among tuberculosis patients attending diagnostic and treatment centres in Makassar, Indonesia. Int J Tuberc Lung Dis. 2011 Apr;15(4):489–95. doi:10.5588/ ijtld.09.0730. 9. Mulisa G, Workneh T, Hordofa N, Suaudi M, Abebe G, Jarso G. Multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis and associated risk factors in Oromia Region of Ethiopia. Int J Infect Dis. 2015 Oct;39:57–61. doi: 10.1016/j. ijid.2015.08.013. 1 All references accessed 11 November 2019. 10. Mesfin EA, Beyene D, Tesfaye A, Admasu A, Addise D, Amare M, et al. Drug-resistance patterns of mycobacterium tuberculosis strains and associated risk factors among multi drug resistant tuberculosis suspected patients from Ethiopia. PLoS One. 2018 Jun 4;13(6):e0197737. doi: 10.1371/journal.pone.0197737. 11. Suárez-García I, Rodríguez-Blanco A, Vidal-Pérez JL, García- Viejo MA, Jaras-Hernández MJ, López O, et al. Risk factors for multidrug-resistant tuberculosis in a tuberculosis unit in Madrid, Spain. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009 Apr;28(4):325–30. doi:10.1007/s10096-008-0627-y. 12. Pradipta IS, Forsman LD, Bruchfeld J, Hak E, Alffenaar JW. Risk factors of multidrug-resistant tuberculosis: A global systematic review and meta-analysis. J Infect. 2018 Dec;77(6):469–78. doi:10.1016/j.jinf.2018.10.004. 13. Faustini A, Hall AJ, Perucci CA. Risk factors for multidrug resistant tuberculosis in Europe: A systematic review. Thorax. 2006;61(2):158–63. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/16254056). 14. WHO’s global tuberculosis database. Geneva: World Health Organization, 2018 (https://www.who.int/tb/country/data/ download/en/). 15. Global Adult Tobacco Survey Report Ukraine 2017. Kyiv: Ministry of Health of Ukraine, Kyiv International Institute of Sociology, National Academy of Medical Science of Ukraine and WHO Regional Office for Europe, 2017 (https://kiis. com.ua/materials/pr/20180214_GATS/Full%20Report%20 GATS%20Ukraine%202017%20ENG.pdf). 16. Davids V, Paradis G, Brunet L, van Zyl Smit R, Dheda K, Meldau R, et al. High prevalence of smoking among patients with suspected tuberculosis in South Africa. Eur Respir J. 2011 Jul;38(1):139–46. doi:10.1183/09031936.00137710. 17. Jiménez-Fuentes MÁ, Rodrigo T, Altet MN, Jiménez-Ruiz CA, Casals M, Penas A, et al. Factors associated with smoking among tuberculosis patients in Spain. BMC Infect Dis. 2016;16(1):1–9. doi: 10.1186/s12879-016-1819-1. 18. Mahishale V, Patil B, Eti A, Lolly M, Khan S. Prevalence of Smoking and Its Impact on Treatment Outcomes in Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis Patients: A Hospital-Based Prospective Study. Chonnam Med J. 2015 Aug;51(2):86–90. doi: 10.4068/cmj.2015.51.2.86. 19. Guidelines for surveillance of drug-resistance in tuberculosis. 5th Edition. Geneva: World Health Organization, 2015 (https://apps.who.int/iris/bitstream/ handle/10665/174897/9789241549134_eng.pdf). n RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 547 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ANNEX 1: SOURCES OF INFORMATION USED FOR THE REGISTRATION OF RISK FACTORS AND OUTCOMES IN E-TB MANAGER, UKRAINE, 2017 Nº Risk Factor / Outcome Source of Information 1 Sex Patient’s identification document 2 Age Patient’s identification document 3 HIV status Medical document confirming HIV-positive status (except from patient’s paper-based medical history form or record issued by infectious disease physician confirming results of HIV testing) 4 Social status Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 5 Unemployed of able-bodied age Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 6 Prior incarceration Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 7 Alcohol abuse Self-declaration within a non-structured interview with a doctor or record issued by a specialist in drug and alcohol abuse 8 Homelessness Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 9 Presence of cavities in lungs Chest X-ray examination 10 TB contact Self-declaration within a non-structured interview with a doctor or doctor’s conclusion based on the location of a patient’s residence (same apartment/house as other patients) 11 Geographical zone Oblast of TB case registration western Ukraine: Chernivtsi, Ivano-Frankivs’k, Khmelnytsky, L’viv, Rivne, Ternopil, Volyn and Zakarpattya oblasts central Ukraine: Cherkasy, Chernihiv, Kyiv, Kirovohrad, Poltava, Sumy, Vinnytsya, Zhytomyr oblasts and Kyiv city south-eastern Ukraine: Dnipropetrovs’k, Donets’k, Kharkiv, Kherson, Luhans’k, Mykolayiv, Odesa and Zaporizhzhya oblasts 12 Sensitivity to rifampicin GeneXpert test result or result of conventional DST RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 548 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Факторы риска, ассоциированные с РУ/МЛУ-ТБ среди впервые выявленных больных туберкулезом легких в городах и сельской местности Украины в 2017 г.: ретроспективный анализ данных регулярного эпидемиологического надзора Александр Коротич1, Arax Hovhannisyan2, Ольга Зайцева1, Ольга Денисюк2, Andrei Dadu2, Masoud Dara2 1Государственное учреждение «Центр общественного здравоохранения Министерства здравоохранения Украины», Киев, Украина 2Европейское региональное бюро ВОЗ, Копенгаген, Дания Автор, отвечающий за переписку: Александр Коротич (адрес электронной почты: alex.korotich@gmail.com). АННОТАЦИЯ Предпосылки. Украина входит в число 30 стран мира с высоким бре- менем туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). В 2013–2014 гг. в Украине было проведено первое общена- циональное исследование лекарственной устойчивости, за которым последовало создание электронной системы регулярного эпидеми- ологического надзора, основанного на ведении отдельных случаев, что позволило перейти от проведения периодических исследований к регулярному эпидемиологическому надзору за лекарственной устойчивостью. Цель. Определить распространенность и факторы риска, связанные с РУ/МЛУ-ТБ (туберкулез с устойчивостью возбудителя как минимум к рифампицину), у больных ТБ, зарегистрированных в системе эпиде- миологического надзора в 2017 г., с акцентом на сравнение лиц, про- живающих в городах и сельской местности Украины. Вторичная цель заключалась в сравнении полученных результатов с результатами ис- следования лекарственной устойчивости, проведенного в 2014 г. Методы. В популяцию данного наблюдательного поперечного иссле- дования вошли все 10 984 впервые выявленных больных ТБ легких с результатом теста на лекарственную чувствительность (ТЛЧ), заре- гистрированных в Национальном регистре больных ТБ в 2017 г. Для сравнения распространенности РУ/МЛУ-ТБ среди городского и сель- ского населения с поправкой на другие факторы и оценки независимых факторов риска, ассоциированных с РУ/МЛУ-ТБ, был проведен одно- мерный и многомерный логистический регрессионный анализ. Результаты. Распространенность РУ/МЛУ-ТБ среди сельского населе- ния была существенно ниже, чем среди городских жителей и составила 20,9% и 29,0% соответственно (Р=0,000). Факторы риска, независимо ас- социированные с РУ/МЛУ-ТБ как в городах, так и в сельской местности, включали: молодой возраст, положительный ВИЧ-статус, злоупотре- бление алкоголем и проживание в определенной географической зоне Украины. В целом исследование не выявило различий в показателях распространенности РУ/МЛУ-ТБ по данным регулярного эпидемиологи- ческого надзора за 2017 г. и результатам исследования лекарственной устойчивости, проведенного в 2013–2014 гг. Выводы. Данное исследование стало первой попыткой углубленного анализа распространенности РУ/МЛУ-ТБ на основе данных регуляр- ного эпидемиологического надзора за лекарственной устойчиво- стью в Украине. В исследовании были определены группы населения, подверженные более высокому риску развития РУ/МЛУ-ТБ, а также области страны, в которых показатель распространенности РУ/МЛУ-ТБ превышает 30%, на которые в дальнейшем будут нацелены мероприя- тия программы по борьбе с ТБ. Кроме того, результаты исследования могут служить основой для будущего мониторинга лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Украине. Ключевые слова: ТУБЕРКУЛЕЗ, ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ, РУ/МЛУ-ТБ, УКРАИНА, РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, РЕГУЛЯРНЫЙ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР 549 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА ВВЕДЕНИЕ Украина входит в число 30 стран мира с высоким бреме- нем туберкулеза с множественной лекарственной устой- чивостью (МЛУ-ТБ) и имеет одно из самых высоких в Европейском регионе ВОЗ число случаев заболевания с лекарственной устойчивостью как минимум к рифам- пицину (РУ/МЛУ-ТБ), которые соответствуют критериям для назначения лечения МЛУ-ТБ в соответствии с руко- водством ВОЗ (1). В 2017 г. Национальная программа по борьбе с туберкулезом (ТБ) Украины зарегистрирова- ла 6 757 новых случаев РУ/МЛУ-ТБ (2), что стало вторым по величине показателем в Регионе после Российской Фе- дерации. Эта цифра также, вероятно, не является полной, поскольку, по расчетам ВОЗ, в Украине насчитывалось 10 000 новых случаев РУ/МЛУ-ТБ легких (3). Наблюдаемое в Украине за последнее десятилетие резкое увеличение числа случаев РУ/МЛУ-ТБ можно объяснить как отсутствием адекватной лабораторной инфраструк- туры для раннего выявления РУ/МЛУ-ТБ в прошлом, так и недоступностью препаратов второго ряда, в результате чего проблема РУ/МЛУ-ТБ в Украине в течение длитель- ного времени оставалась нерешенной. В 2013–2014 гг. было проведено исследование лекарствен- ной устойчивости, поскольку в тот период в стране не было достоверных данных регулярного эпидемиологического надзора за лекарственной устойчивостью. Было установ- лено, что распространенность РУ/МЛУ-ТБ среди впервые выявленных и ранее леченных больных ТБ составила 23% и 48% соответственно. Кроме того, одномерный и много- мерный анализ данных, собранных в ходе исследования, показал, что более молодой возраст (с каждым увеличени- ем возраста на 10 лет риск снижается на 20%), проживание в центральной и юго-восточной частях Украины и поло- жительный ВИЧ-статус являются ключевыми факторами риска, ассоциированными с более высокой вероятностью МЛУ-ТБ среди впервые выявленных больных ТБ легких в Украине (4). Исследование также показало более низкий уровень МЛУ-ТБ среди сельского населения по сравнению с жителями городов (18,9% и 29,1% соответственно) (4). С момента проведения исследования в стране был до- стигнут значительный прогресс в области программного ведения случаев РУ/МЛУ-ТБ. Все регионы Украины по- лучили системы GeneXpert (5) - автоматизированные мо- лекулярно-диагностические инструменты, позволяющие быстро диагностировать как ТБ, так и лекарственную устойчивость к рифампицину, - что повысило показатель тестирования лекарственной чувствительности (ТЛЧ) до 96,8% от всех случаев ТБ в 2015 г. (6). Кроме того, по дан- ным национальной отчетности, к 2013 г. был достигнут всеобщий охват лечением препаратами второго ряда всех больных, которым был поставлен диагноз РУ/МЛУ-ТБ (2). Создание в 2014 г. национального регистра больных ТБ e-TB manager (e-TB manager версия 1.0, адаптированная в соответствии с украинским контекстом) – основанной на отдельных случаях системы эпидемиологического над- зора в режиме реального времени – существенно улучши- ло качество регулярного эпидемиологического надзора за лекарственной устойчивостью. Система е-TB manager позволяет получать достоверные данные для осуществле- ния планового мониторинга, ведения отчетности и про- ведения операционных исследований. Совершенствова- ние системы регулярного эпидемиологического надзора, достигнутое со времени проведения в 2013–2014 гг. иссле- дования лекарственной устойчивости, позволяет в насто- ящее время приступить к изучению влияния проводимых Национальной программой по борьбе с ТБ мероприятий на эпидемический и эпидемиологический профиль боль- ных РУ/МЛУ-ТБ в Украине. Учитывая все вышесказанное, мы провели оценку фак- торов риска РУ/МЛУ-ТБ на основе данных регулярного эпидемиологического надзора за лекарственной устойчи- востью в последней национальной когорте впервые выяв- ленных больных ТБ легких (2017). Учитывая наблюдаемый в ходе исследования лекарственной устойчивости более низкий, чем в городах уровень РУ/МЛУ-ТБ в сельской местности, несмотря на более высокую заболеваемость ТБ в целом (2), целью исследования стало измерение рас- пространенности и определение факторов риска, ассоци- ированных с РУ/МЛУ-ТБ у больных ТБ, проживающих в сельской местности и городах Украины. Это позволит определить целевые группы для планирования и адапта- ции мероприятий по профилактике и ранней диагностике РУ/МЛУ-ТБ. Вторичная цель исследования заключалась в сравнении полученных результатов с результатами ис- следования лекарственной устойчивости 2014 г. для оцен- ки эффективности национальных мер по борьбе с ТБ. МЕТОДЫ ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Данные, использованные для проведения этого наблюда- тельного поперечного исследования, были взяты из наци- онального регистра больных ТБ Украины. Была проведена 550 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ручная проверка наличия несоответствий и очистка дан- ных (например, были удалены лишние данные). Пациен- ты, для которых не было данных о результатах ТЛЧ, были исключены из анализа, исходя из предположения о том, что характеристики данной исключенной популяции существенно не отличаются от характеристик общей ис- следуемой популяции. Данное предположение основано на том, что в большинстве случаев отсутствие результа- тов ТЛЧ было обусловлено ограничениями, связанными с процедурой учета и ввода данных в электронную систе- му эпидемиологического надзора, поскольку охват ТЛЧ больных с бактериологически подтвержденным диагно- зом ТБ превышает 95% (2, 5, 6), что свидетельствует о вы- соком уровне соблюдения работниками здравоохранения рекомендаций по диагностике ТБ. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ Украина – страна с численностью населения 42 миллиона человек. Регистрация случаев ТБ в Национальной про- грамме по борьбе с ТБ Украины является обязательной. Все больные ТБ имеют право на бесплатную диагностику и лечение. В соответствии с действующим диагностиче- ским алгоритмом все больные ТБ должны проходить те- стирование на лекарственную чувствительность незави- симо от режима химиотерапии ТБ или ВИЧ-статуса. УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ Эпидемиологический надзор за ТБ осуществляется с по- мощью основанной на отдельных случаях электронной системы эпиднадзора в режиме реального времени e-TB- manager, которая насчитывает около 2500 активных поль- зователей примерно в 900 учреждениях здравоохране- ния. Качество собираемых в плановом порядке данных по ТБ контролируется национальными специалистами по ТБ на непрерывной основе с целью обеспечения полноты, точности и своевременности регистрируемых данных. В целях обеспечения качества бумажные отчеты сверяют- ся с электронным регистром во время регулярных мони- торинговых визитов национальных специалистов по ТБ в региональные учреждения здравоохранения и визитов региональных специалистов по ТБ в лечебно-профилак- тические учреждения районного уровня. В настоящее время Национальная программа по борьбе с ТБ не имеет возможность осуществлять мониторинг ТБ и оказывать помощь больным ТБ в Крыму и городе Сева- стополе, поэтому данные по этим регионам отсутствуют. Кроме того, в Донецкой и Луганской областях также су- ществуют отдельные районы, которые в настоящее время не могут быть охвачены Национальной программой по борьбе с ТБ, поэтому данные, представленные по этим об- ластям, могут быть не в полной мере репрезентативными. ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ Исследуемая популяция состояла из всех впервые выяв- ленных больных ТБ легких в Украине, зарегистрирован- ных в e-TB manager в период с января 2017 г. по декабрь 2017 г. с доступными результатами ТЛЧ (как минимум к рифампицину). ПЕРЕМЕННЫЕ Интересующим нас результатом было наличие РУ/МЛУ- ТБ, определяемого как ТБ с лекарственной устойчивостью возбудителя по меньшей мере к рифампицину, установ- ленной любым генотипическим или фенотипическим ме- тодом. В анализ были включены следующие переменные: место жительства (город/сельская местность), возраст, пол, область, географическая зона (центральная, юго-вос- точная и западная), ВИЧ-статус, наличие полостей в лег- ких, злоупотребление алкоголем, курение, отсутствие постоянного места жительства, пребывание в прошлом в местах лишения свободы, контакт с больным ТБ, заня- тость и социальный статус. АНАЛИЗ И СТАТИСТИКА Данные были проанализированы с использованием Stata версия 15 (StataCorp, Колледж-Стейшен, штат Техас, США). Отношение шансов (ОШ) было выбрано в качестве меры ассоциации между фактором риска и результатом. Для оценки статистической значимости отклонения ОШ от 1 использовался критерий хи-квадрат, а значение Р<0,05 считалось статистически значимым. Для множественной порядковой категориальной переменной (возраст) при- менялся критерий отклонения от линейности. Критерий Мантеля-Хензеля для оценки связи между местом жи- тельства и лекарственной устойчивостью к рифампицину рассчитывался с поправкой на все возможные вмеши- вающиеся факторы. Для оценки независимых факторов риска все переменные, ассоциированные с РУ/ МЛУ-ТБ, со значением Р ниже 0,1 были включены в многомерный логистический регрессионный анализ. Для исключения переменных из модели использовалось предельное значе- ние критерия отношения правдоподобия при Р=0,05. СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА Разрешение на проведение исследования было получено от Государственного учреждения «Центр общественно- го здоровья» Министерства здравоохранения Украины, также было получено одобрение от Экспертного совета ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 551 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ данного центра. Кроме того, было получено освобождение от прохождения этической экспертизы от Комитета ВОЗ по обзору этических аспектов научных исследований. РЕЗУЛЬТАТЫ В 2017 г. Национальная программа по борьбе с ТБ Украи- ны зарегистрировала 21 899 впервые выявленных больных ТБ. Из них 2 200 (10,0%) имели внелегочные формы ТБ. У 12 840 (65,2%) из 19 699 новых больных ТБ легких диа- гноз был подтвержден бактериологически, при этом у 1856 (14,5%) больных отсутствовали результаты ТЛЧ, оставив в общей сложности 10 984 больных с зарегистрированным результатом ТЛЧ как минимум к рифампицину, которые и составили популяцию нашего исследования (рис. 1). В таблице 1 приведены характеристики исследуемой попу- ляции в разбивке по месту жительства. Большую часть ис- следуемой популяции составили мужчины (71,3% и 74,8% в городах и сельской местности соответственно). Сред- ний возраст исследуемой популяции в городах и сельской местности составил 42,4 (СО=14,1) и 44,4 (СО=14,9) соот- ветственно. В городах 22,2% больных ТБ были ВИЧ-поло- жительными, по сравнению с 11,6% в сельской местности. В целом 66,0% участников исследования трудоспособного возраста были безработными, 0,6% в прошлом пребывали в местах лишения свободы, и 3,5% не имели постоянного места жительства. Что касается основных факторов риска, то 19,9% участников исследования на момент постанов- ки диагноза злоупотребляли алкоголем (16,1% в городах и 25,5% в сельской местности), 23,9% курили и 1,7% боль- ных имели контакт с больными ТБ с бактериологически подтвержденным диагнозом. Наличие полостей в легких наблюдалось у 57,0% участников. Распространенность РУ/ МЛУ-ТБ среди городского и сельского населения состави- ла 29,0% и 20,9% соответственно (Таблица 1). Вероятность наличия инфекции, вызванной штаммами РУ/МЛУ-ТБ, была примерно на 30% выше у городских жителей, чем у сельских жителей (сОШ=1,29, 95% ДИ (1,17-1,42), Р=0,000). Географическая зона проживания была единственным вмешивающимся фактором, искажавшим ассоциацию между местом жительства и РУ/МЛУ-ТБ, однако критерий однородности географических зон не был статистически значимым. Пациенты из городов во всех трех географи- ческих зонах имели на 37% более высокий риск развития РУ/МЛУ-ТБ по сравнению с пациентами из сельских рай- онов. Прослеживался четкий географический паттерн по- казателей РУ/МЛУ-ТБ, характеризующийся двукратным увеличением показателя распространенности в юго-вос- точных областях по сравнению с западными областями страны как в сельской местности, так и в городах. Одномерный анализ (Таблица 2) не выявил ассоциации между полом и РУ/МЛУ-ТБ у жителей городов, в то время как в сельской местности женщины имели более высокий риск развития РУ/МЛУ-ТБ (ОШ=1,22, P=0,014). Наблюда- лась отрицательная линейная ассоциация между возрас- том и РУ/МЛУ-ТБ как среди городского, так и сельского населения, причем доля РУ/МЛУ-ТБ среди лиц в возрасте до 25 лет составляла 36,7% и 27,9% по сравнению с 17,7% и 11,6% среди лиц старше 65 лет как среди жителей городов, так и в сельской местности. Другими переменными, свя- занными с РУ/МЛУ-ТБ при одномерном анализе как сре- ди жителей как городов, так и сельской местности, были: ВИЧ-статус, злоупотребление алкоголем, употребление табака, социальный статус и географическая зона прожи- вания. Кроме того, была обнаружена ассоциация между РУ/МЛУ-ТБ и статусом занятости: пациенты, вышедшие на пенсию, имели более низкие шансы развития РУ/МЛУ-ТБ, чем те, кто продолжал работать как в городах (ОШ) =0,58, 95% ДИ (0,46–0,73) Р=0,000), так и в сельской местности (ОШ=0,57, 95% ДИ (0,41–0,79) Р=0,001). Изначально на- блюдалось также наличие ассоциации между полом и РУ/ Впервые выявленные больные ТБ, 21 899 (100%) Больные внелегочным ТБ, 2200 (10,0%) Больные с клиническим диагнозом ТБ, 6859 (34,8%) Не имели результата ТЛЧ к рифампицину, 1856 (14,5%) Больные ТБ легких, 19 699 (90,0%) Больные с бактериологически подтвержденным диагнозом ТБ, 12 840 (65,2%) Больные с результатом ТЛЧ к рифампицину, 10 984 (85,5%) РИСУНОК 1. ДИАГРАММА ПОТОКОВ ДАННЫХ ДЛЯ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТБ В УКРАИНЕ, 2017 Г. ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 552 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 1. ХАРАКТЕРИСТИКИ ИССЛЕДУЕМОЙ ПОПУЛЯЦИИ В УКРАИНЕ, 2017 Г. Характеристики Всего (n=10984) Город (n=6448) Село (n=4536) n % n % n % Пол мужской 7989 72,7% 4597 71,3% 3392 74,8% женский 2995 27,3% 1851 28,7% 1144 25,2% Возраст <25 лет 730 6,6% 444 6,9% 286 6,3% 25–34 года 2525 23,0% 1558 24,2% 967 21,3% 35–44 года 3229 29,4% 1985 30,8% 1244 27,4% 45–54 года 2213 20,1% 1230 19,1% 983 21,7% 55–64 года 1362 12,4% 763 11,8% 599 13,2% ≥65 925 8,4% 468 7,3% 457 10,1% ВИЧ-статусa ВИЧ-отрицательный 8788 82,1% 4916 77,8% 3872 88,1% ВИЧ-положительный 1920 17,9% 1399 22,2% 521 11,9% Безработный трудоспособного возраста нет/неизвестно 3737 34,0% 2388 37,0% 1349 29,7% да 7247 66,0% 4060 63,0% 3187 70,3% Пребывание в местах лишения свободы в прошлом нет/неизвестно 10 913 99,4% 6403 99,3% 4510 99,4% да 71 0,6% 45 0,7% 26 0,6% Злоупотребление алкоголем нет/неизвестно 8793 80,1% 5413 83,9% 3380 74,5% да 2191 19,9% 1035 16,1% 1156 25,5% Отсутствие постоянного места жительства нет/неизвестно 10 601 96,5% 6147 95,3% 4454 98,2% да 383 3,5% 301 4,7% 82 1,8% Наличие полостей в легкихб нет 4707 43,0% 2879 44,8% 1828 40,4% да 6244 57,0% 3551 55,2% 2693 59,6% Статус курения нет/неизвестно 8356 76,1% 5010 77,7% 3346 73,8% да 2628 23,9% 1438 22,3% 1190 26,2% Контакт с больным ТБ нет/неизвестно 10 799 98,3% 6361 98,7% 4438 97,8% да 185 1,7% 87 1,3% 98 2,2% Географическая зонав Западная Украина 2720 24,8% 1170 18,1% 1550 34,2% ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 553 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ МЛУ-ТБ в сельской местности, причем у женщин вероят- ность развития РУ/МЛУ-ТБ была выше (ОШ=1,22, 95%-ный ДИ (1,04–1,44) P=0,014). Вероятность развития РУ/МЛУ-ТБ в сельской местности была выше у безработных больных с инвалидностью по сравнению с занятой группой пациен- тов (ОШ=1,62, 95%-ный ДИ (1,08-2,40) P=0,017). Для жите- лей сельской местности еще одним фактором, ассоцииро- ванным с РУ/МЛУ-ТБ, было наличие в анамнезе контакта с больным ТБ с бактериологически подтвержденным диа- гнозом (ОШ=1,61, 95%-ный ДИ (1,04-2,50), P=0,014). В результате многомерного анализа (Таблица 3) было уста- новлено, что переменные, независимо ассоциированные с РУ/МЛУ-ТБ как в городах, так и в сельской местности, включали: возраст, ВИЧ-статус, злоупотребление алкого- лем и географическую зону проживания. В сельской мест- ности больные с инвалидностью также имели более вы- сокую вероятность развития РУ/МЛУ-ТБ. Многомерный анализ показал отсутствие независимых ассоциаций между повышенным риском развития РУ/МЛУ-ТБ и пен- сионным статусом или полом. С каждым увеличением возраста на 10 лет вероятность раз- вития РУ/МЛУ-ТБ в сельской местности и городах снижа- лась в среднем на 13,0% и 14,0% соответственно. ВИЧ-ин- фицированные больные имели значительно более высокую вероятность развития РУ/МЛУ-ТБ как в сельской местности (скорректированное отношение шансов (сОШ) =1,52, 95%- ный ДИ (1,23–1,88), Р=0,000), так и в городах (сОШ=1,42, 95%-ный ДИ (1,25–1,61), Р=0,000). Что касается географи- ческих зон, то население центрального и юго-восточного регионов Украины имело более высокий риск развития РУ/ МЛУ-ТБ по сравнению с населением Западной Украины (сОШ=1,52, 95%-ный ДИ (1,27–1,83) и сОШ=2,17, 95%-ный ДИ (1,83–2,58), Р=0,000 в городах; сОШ=1,69, 95%-ный ДИ (1,38–2,06) и сОШ=2,26, 95%-ный ДИ (1,85–2,75), Р=0,000 ТАБЛИЦА 1. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Характеристики Всего (n=10984) Город (n=6448) Село (n=4536) n % n % n % Центральная Украина 3748 34,1% 2151 33,4% 1597 35,2% Юго-Восточная Украина 4516 41,1% 3127 48,5% 1389 30,6% Чувствительность к рифампицину чувствительный 8165 74,3% 4576 71,0% 3589 79,1% устойчивый 2819 25,7% 1872 29,0% 947 20,9% Статус занятости занят 1495 13,6% 1077 16,7% 418 9,2% безработный трудоспособного возраста 6781 61,7% 3769 58,5% 3012 66,4% безработный по причине инвалидности 421 3,8% 247 3,8% 174 3,8% студент 116 1,1% 85 1,3% 31 0,7% надомник 90 0,8% 54 0,8% 36 0,8% пенсионер 1376 12,5% 718 11,1% 658 14,5% другое 214 1,9% 126 2,0% 88 1,9% неизвестно 491 4,5% 372 5,8% 119 2,6% Локализация ТБ легочный 10 100 92,0% 5908 91,6% 4192 92,4% Легочный и внелегочный 884 8,0% 540 8,4% 344 7,6% Сокращения: n=число; ТБ=туберкулез. aДанные о ВИЧ-статусе отсутствовали в 276 записях бДанные о наличии полостей в легких отсутствовали в 33 записях вЗападная Украина: Волынская, Закарпатская, Ивано-Франковская, Львовская, Ровенская, Тернопольская, Хмельницкая и Черновицкая области; Центральная Украина: Винницкая, Житомирская, Киевская, Кировоградская, Полтавская, Сумская, Черкасская и Черниговская области; Юго- Восточная Украина: Запорожская, Днепропетровская, Донецкая, Луганская, Николаевская, Одесская, Харьковская и Херсонская области. ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 554 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 2. ФАКТОРЫ РИСКА РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТБ ЛЕГКИХ (ОДНОМЕРНЫЙ АНАЛИЗ) В УКРАИНЕ, 2017 Г. Характеристики Город (n=6448) Село (n=4536) РУ/МЛУ-ТБ больные n (%)a Одномерный анализ РУ/МЛУ-ТБ больные n (%)a Одномерный анализ n = 1872 ОШ (95%ДИ) P значение n = 947 ОШ (95%ДИ) P значение Пол мужской 1324 (28,8%) Реф. Реф. 679 (20,02%) Реф. Реф. женский 548 (29,6%) 1,04 (0,92–1,17) 0,520 268 (23,43%) 1,22 (1,04–1,44) 0,014 Возраст <25 лет 163 (36,7%) Реф. Реф. 80 (27,97%) Реф. Реф. 25–34 года 507 (32,5%) 0,83 (0,66–1,04) 0,101 242 (25,04) 0,85 (0,64–1,15) 0,317 35–44 года 607 (30,6%) 0,76 (0,61–0,94) 0,012 278 (22,35%) 0,74 (0,55–0,99) 0,043 45–54 года 327 (26,6%) 0,62 (0,49–0,78) 0,000 183 (18,62%) 0,58 (0,43–0,79) 0,001 55–64 года 185 (24,3%) 0,55 (0,42–0,71) 0,000 111 (18,53%) 0,58 (0,42–0,82) 0,002 ≥65 83 (17,7%) 0,37 (0,27–0,50) 0,000 53 (11,6%) 0,33 (0,22–0,49) 0,000 ВИЧ-статусб ВИЧ-отрицательный 1298 (26,4%) Реф. Реф. 728 (18,80%) Реф. Реф. ВИЧ-положительный 510 (36,5%) 1,59 (1,40–1,81) 0,000 159 (30,52%) 1,89 (1,55–2,32) 0,000 Безработный трудоспособного возраста нет/неизвестно 641 (26,8%) Реф. Реф. 276 (20,46%) Реф. Реф. да 1231 (30,3%) 1,19 (1,05–1,33) 0,003 671 (21,05%) 1,03 (0,88–1,21) 0,652 Пребывание в местах лишения свободы нет/неизвестно 1857 (29%) Реф. Реф. 939 (20,82%) Реф. Реф. да 15 (33,3%) 1,22 (0,66–2,28) 0,524 8 (30,77%) 1,69 (0,73–3,89) 0,218 Злоупотребление алкоголем нет/неизвестно 1636 (30%) Реф. Реф. 747 (22,10%) Реф. Реф. да 236 (22,8%) 0,68 (0,58–0,79) 0,000 200 (17,30%) 0,74 (0,62–0,88) 0,001 Отсутствие определенного места жительства нет/неизвестно 1785 (29%) Реф. Реф. 923 (20,72%) Реф. Реф. да 87 (28,9%) 0,99 (0,77–1,28) 0,960 24 (29,27%) 1,58 (0,98–2,57) 0,061 Наличие полостей в легкихв нет 843 (29,3%) Реф. Реф. 361 (19,75%) Реф. Реф. да 1024 (28,8%) 0,98 (0,88–1,09) 0,696 585 (21,72%) 1,13 (0,97–1,31) 0,109 ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 555 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 2. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Характеристики Город (n=6448) Село (n=4536) РУ/МЛУ-ТБ больные n (%)a Одномерный анализ РУ/МЛУ-ТБ больные n (%)a Одномерный анализ n = 1872 ОШ (95%ДИ) P значение n = 947 ОШ (95%ДИ) P значение Употребление табака нет/неизвестно 1499 (30%) Реф. Реф. 726 (78,3%) Реф. Реф. да 373 (26%) 0,82 (0,72–0,94) 0,003 221(18,51%) 0,82 (0,69–0,97) 0,023 Контакт с больным ТБ нет/неизвестно 1852 (29,1%) Реф. Реф. 918 (20,7%) Реф. Реф. да 20 (23%) 0,73 (0,44–1,20) 0,213 29 (29,6%) 1,61(1,04–2,50) 0,033 Статус занятости занят 315 (29,3%) Реф. Реф. 91 (21,7%) Реф. Реф. безработный трудоспособного возраста 1169 (31%) 1,09 (0,93–1,26) 0,267 634 (21,1%) 0,96 (0,74–1,23) 0,735 безработный по причине инвалидности 64 (25,9%) 0,85 (0,62–1,16) 0,296 54 (31%) 1,62 (1,08–2,40) 0,017 студент 31 (36,5%) 1,39 (0,88–2,20) 0,162 9 (29%) 1,47(0,65–3,30) 0,351 надомник 15 (27,8%) 0,93 (0,51–1,71) 0,817 9 (25%) 1,2 (0,54–2,63) 0,654 пенсионер 139 (19,4%) 0,58 (0,46–0,73) 0,000 90 (13,7%) 0,57 (0,41–0,79) 0,001 другое 38 (30,2%) 1,05 (0,70–1,56) 0,832 25 (28,41%) 1,43 (0,85–2,39) 0,180 неизвестно 101 (27,2%) 0,90 (0,69–1,17) 0,441 35 (29,41%) 1,49 (0,95–2,37) 0,084 Географическая зонаг Западная Украина 228 (19,5%) Реф. Реф. 227 (14,65%) Реф. Реф. Центральная Украина 569 (26,5%) 1,49 (1,25–1,77) 0,000 337 (21,10%) 1,55 (1,29–1,88) 0,000 Юго-Восточная Украина 1075 (34,4%) 2,17 (1,84–2,55) 0,000 383 (27,57%) 2,22 (1,84–2,67) 0,000 Сокращения: КОП=критерий отношения правдоподобия; n=число; РУ/МЛУ-ТБ=туберкулез с устойчивостью возбудителя как минимум к рифампицину; ТБ=туберкулез. апроценты обозначают долю больных РУ/МЛУ-ТБ среди всех впервые выявленных больных ТБ легких бДанные о ВИЧ-статусе отсутствовали в 276 записях вДанные о наличии полостей в легких отсутствовали в 33 записях гЗападная Украина: Волынская, Закарпатская, Ивано-Франковская, Львовская, Ровенская, Тернопольская, Хмельницкая и Черновицкая области; Центральная Украина: Винницкая, Житомирская, Киевская, Кировоградская, Полтавская, Сумская, Черкасская и Черниговская области; Юго- Восточная Украина: Запорожская, Днепропетровская, Донецкая, Луганская, Николаевская, Одесская, Харьковская и Херсонская области. ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 556 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 3. ФАКТОРЫ РИСКА РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТБ (МНОГОМЕРНЫЙ АНАЛИЗ) В УКРАИНЕ, 2017 Г. Характеристики Город (n=6448) Село (n=4536) сОШ 95% ДИ КОП* P значение сОШ (95%ДИ) КОП P значение Возраст Каждое увеличение на 10 лет 0,86 (0,82–0,90) 0,000 0,87 (0,81–0,94) 0,000 ВИЧ-статус ВИЧ-отрицательный Реф. 0,000 Реф. 0,000 ВИЧ-положительный 1,42 (1,25 – 1,61) 1,52 (1,23–1,88) Злоупотребление алкоголем нет/неизвестно Реф. 0,000 Реф. 0,003 да 0,73 (0,62–0,86) 0,76 (0,64–0,92) Статус занятости занят Реф. 0,024 безработный трудоспособного возраста 0,98 (0,75–1,27) безработный по причине инвалидности 1,91 (1,25–2,90) студент 1,08 (0,45–2,57) надомник 1,01 (0,45–2,27) пенсионер 0,94 (0,64–1,38) другое 1,28 (0,73–2,23) неизвестно 1,4 (0,87–2,26) Географическая зона Западная Украина Реф. 0,000 Реф. 0,000 Центральная Украина 1,52 (1,27–1,83) 1,69 (1,38–2,06) Юго-Восточная Украина 2,17 (1,83–2,58) 2,26 (1,85–2,75) Сокращения: сОШ=скорректированное отношение шансов; КОП=критерий отношения правдоподобия; n=число; РУ/МЛУ-ТБ=туберкулез с устойчивостью возбудителя как минимум к рифампицину; ТБ=туберкулез. в сельской местности). Злоупотребление алкоголем было от- рицательно связано с РУ/МЛУ-ТБ как у пациентов, прожи- вающих в городах, так и в сельской местности (сОШ =0,73, 95%-ный ДИ (0,62–0,86), Р=0,000 и сОШ =0,76, 95%-ный ДИ (0,64–0,92), Р=0,003). Кроме того, в сельской местности отме- чалась ассоциация между статусом занятости и РУ/МЛУ-ТБ: безработные пациенты с инвалидностью имели более высо- кую вероятность развития РУ/МЛУ-ТБ (сОШ=1,91, 95%-ный ДИ (1,25–2,90), Р=0,024). Никаких различий между показателями общей рас- пространенности РУ/МЛУ-ТБ по данным регулярного эпидемиологического надзора в 2017 г. и данным обще- национального исследования лекарственной устойчи- вости 2013–2014 гг. выявлено не было (25,7% (95%-ный ДИ 24,8–26,5) и 24,7% (95%-ный ДИ 22,3–27,3), Р=0,481). Данные за 2013–2014 гг., вместе с тем, не выявили более высокой распространенности РУ/МЛУ-ТБ в центральных областях Украины (ОШ=1,3, 95%-ный ДИ 0,84–2,16), в то ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 557 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ время как настоящее исследование доказало наличие по- добной тенденции (ОШ=1,52, 95%-ный ДИ: 1,27–1,83 для городов и ОШ=1,69, 95%-ный ДИ: 1,38–2,06 для сельских районов, P=0,000), при этом в обоих случаях для сравне- ния использовались данные одного и того же региона (за- падного). Кроме того, данные за 2013–2014 гг. не выявили какой-либо ассоциации между РУ/МЛУ-ТБ и употребле- нием алкоголя (ОШ=0,9, 95%-ный ДИ: 0,6–1,2, P=0,422), наблюдаемой в данном исследовании. ОБСУЖДЕНИЕ С помощью скорректированного анализа, проводимого отдельно для городов и сельской местности, мы устано- вили, что независимыми факторами риска развития РУ/ МЛУ-ТБ среди впервые выявленных больных ТБ легких являлись: возраст, ВИЧ-статус и географическая зона в пределах Украины. Полученные результаты согласуют- ся с результатами описанного выше исследования, осно- ванного на данных общенационального исследования ле- карственной устойчивости. Общая распространенность РУ/МЛУ-ТБ среди впервые выявленных больных ТБ лег- ких в Украине в период с 2014 г. по 2017 г. также остава- лась стабильной. Для точного определения тенденции изменения распространенности РУ/МЛУ-ТБ в Украине требуется третий контрольный момент времени, однако, учитывая узость доверительных интервалов и тем самым высокую точность наших данных, полученные нами ре- зультаты служат надежным базовым индикатором для мониторинга динамики изменения во времени эпидемии РУ/МЛУ-ТБ как на национальном, так и на региональном уровнях, и позволяют своевременно выявлять области, характеризующиеся каким-либо существенным увеличе- нием показателей лекарственно-устойчивого ТБ. Несмо- тря на необходимость дальнейшего мониторинга, можно, пожалуй, отметить эффективность усилий по сдержива- нию роста распространенности лекарственно-устойчиво- го туберкулеза, и мы не теряем оптимизма относительно того, что продолжающиеся усилия позволят обратить вспять эту тенденцию. Довольно поразительное наблюдение снижения уровня РУ/МЛУ-ТБ с увеличением возраста, зафиксированное как в проведенном нами исследовании, так и в исследо- вании лекарственной устойчивости 2014 г., было также отмечено ранее в ряде стран Восточной Европы, включая Узбекистан, Республику Молдова, Беларусь и Грузию (4). Более низкий риск развития РУ/МЛУ-ТБ среди пожилых пациентов можно объяснить характером туберкулезной инфекции. Заболевание ТБ у людей пожилого возраста часто является результатом реактивации латентных ми- кобактерий, в то время как у лиц более молодого возрас- та оно возникает в результате недавнего инфицирования. Таким образом, разница в распространенности РУ/МЛУ- ТБ у впервые выявленных больных в разных возрастных группах отражает временную тенденцию увеличения доли резистентных к рифампицину штаммов микобактерий ту- беркулеза, циркулирующих среди населения Украины. Некоторые результаты проведенного нами исследования не совпадали с результатами исследования 2014 г. Во-пер- вых, несмотря на то, что в обоих исследованиях географи- ческая зона считалась фактором риска, и для сравнения использовался западный регион страны, мы наблюдали не зафиксированную ранее более высокую распространен- ность РУ/МЛУ-ТБ в центральных областях Украины. Кро- ме того, в 2014 г. не наблюдалось выявленной нами в ходе исследования положительной ассоциации между злоу- потреблением алкоголем и РУ/МЛУ-ТБ. Результаты дру- гих исследований в этом отношении также неоднородны и свидетельствуют о наличии как положительной (7–10), так и отрицательной (11–12) ассоциации, а также об от- сутствии связи (13) между РУ/МЛУ-ТБ и употреблением алкоголя. Одно исследование, проведенное Suárez-García et al., в котором наблюдалась отрицательная ассоциация, показало более высокую вероятность того, что злоупо- требляющие алкоголем больные будут находиться под более пристальным наблюдением во время лечения или прекратят прием всех противотуберкулезных препаратов одновременно, а не будут принимать их выборочно или неправильно, что не приведет к развитию РУ/МЛУ-ТБ (11). Однако в Украине злоупотребляющие алкоголем больные, как правило, имеют низкую приверженность лечению (4) и с большой вероятностью оказываются потерянными для дальнейшего наблюдения еще до развития РУ/МЛУ- ТБ, распространяя в своем окружении чувствительный к рифампицину штамм микобактерий туберкулеза, что требует изучения в ходе дальнейших исследований. Из результатов наших исследований следует, что в сель- ской местности безработные пациенты с инвалидностью имели более высокую вероятность развития РУ/МЛУ-ТБ, нежели трудоустроенные пациенты с инвалидностью, однако этот результат просто может быть обусловлен ограниченным числом наблюдений: в исследование были включены только 54 безработных пациента с инвалидно- стью, больных РУ/МЛУ-ТБ. ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 558 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Тот факт, что для проведения данного исследования мы брали данные системы регулярного эпидемиологическо- го надзора, а не периодического исследования, позво- ляет предположить более высокую репрезентативность полученных результатов. Существующая в настоящее время в Украине система регулярного эпидемиологиче- ского надзора за ТБ является исключительно надежной и точной, характеризуется возможностью полной клас- сификации пациентов по истории предыдущего лечения, высоким уровнем бактериологического подтверждения случаев ТБ легких и всеобщим охватом качественным те- стированием лекарственной чувствительности в соответ- ствии с национальными рекомендациями. В 2017 г. 33 из 34 существующих в стране лабораторий, занимающихся постановкой ТЛЧ, подтвердили уровень профессиональ- ного соответствия с помощью панели образцов для опре- деления лекарственной чувствительности к препаратам первого ряда фенотипическими методами, и все 33 обо- рудованных GeneXpert учреждения были охвачены ком- плексной внешней системой обеспечения качества (14). Вместе с тем электронная система эпидемиологического надзора требует некоторой доработки: в частности, в на- стоящее время регистрация в национальной базе данных многих переменных, относящихся к факторам риска, не является обязательной. Наличие каждого отдельного фактора риска отмечается флажком, при отсутствии ко- торого невозможно понять, действительно ли отсутствует у человека данный фактор риска или же он просто не от- мечен. Это может снизить статистическую мощность ана- лиза факторов риска. Несмотря на данное ограничение, связанное с организацией электронной системы, доли пациентов, имеющие различные факторы риска, были сопоставимы с показателями, зарегистрированными в ходе исследования лекарственной устойчивости 2014 г. Единственным исключением из этого правила стал статус курения. В 2014 г. доля курильщиков среди всех больных ТБ легких составляла 81,3%, в то время как в популяции 2017 г. насчитывалось лишь 23,9% курильщиков. Одним из объяснений подобного расхождения может быть то, что в ходе исследования 2014 г. также регистрировались лица, курившие в прошлом, в то время как система регу- лярного эпидемиологического надзора учитывает только текущий статус курения. Тем не менее, распространен- ность курения среди общего населения Украины в 2017 г. составила 22,8% (15), что позволяет судить о заниженно- сти данного показателя в исследуемой нами популяции, поскольку можно было бы ожидать гораздо более высо- кую распространенность курения среди больных ТБ по сравнению с общим населением (16–18). В дополнение к потенциальной погрешности данных о факторах риска стоит также отметить, что отсутствие данных о ТЛЧ у 14% больных ТБ легких с бактериологи- чески подтвержденным диагнозом может обуславливать возникновение дополнительной систематической ошиб- ки при проведении исследования. Наибольший процент отсутствующих данных наблюдался в Одесской области и составил 17,6%, а самый низкий – в Киевской области (1,1%). Вызванная отсутствием информации степень по- грешности данных и ее влияние на результаты исследо- вания в целом остаются неизвестными, но, учитывая то, что зафиксированный нами охват ТЛЧ соответствует це- левому показателю руководящих принципов ВОЗ, пред- усматривающих проведение тестирования лекарствен- ной чувствительности к рифампицину не менее чем у 75% впервые выявленных больных ТБ легких (19), и тот факт, что отсутствие данных было связано с особенностями ввода данных в систему, мы предполагаем, что подобный эффект будет минимальным. Проведенное нами исследование имеет практическое зна- чение. Во-первых, в ходе исследования были определены области страны, требующие более пристального монито- ринга и строгого контроля за распространением РУ/МЛУ- ТБ. Мы наблюдали существенную вариацию показателей распространенности РУ/МЛУ-ТБ между областями – от 13,0% в Ивано-Франковской области до 40,0% в Никола- евской области. Мы рекомендуем сделать приоритетными города Днепропетровской, Донецкой, Запорожской, Ки- ровоградской, Киевской, Николаевской, Одесской, Харь- ковской и Херсонской областей, а также сельские посе- ления Донецкой, Запорожской и Николаевской областей. Это те области, где распространенность РУ/МЛУ-ТБ пре- вышает 30%. Во-вторых, наше исследование служит осно- вой для дальнейшего мониторинга распространения РУ/ МЛУ-ТБ в Украине с использованием данных регулярно- го национального эпидемиологического надзора. Третье практическое значение, как уже говорилось выше, связа- но с регистрацией факторов риска. Наше исследование показало, что учет факторов риска осуществляется без строгих и четких руководящих принципов, в значитель- ной степени зависит от индивидуальной интерпретации каждым медицинским работником и варьируется по всей стране (Приложение 1). Кроме того, поля факторов риска в базе данных не являются обязательными для заполне- ния, что создает трудности в интерпретации данных, как описано выше. Таким образом, система требует обновле- ния для повышения качества и согласованности данных, чтобы у медицинских работников была возможность вво- да в разные поля данных как об отсутствии у пациента ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 559 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ фактора риска, так и об отсутствии данных о нем. Следует разработать четкие руководящие принципы, позволяю- щие врачам сверять определения и критерии для разных факторов риска, с тем чтобы обеспечить согласованность их регистрации по всей стране. ВЫВОДЫ Это была первая попытка углубленного анализа распро- страненности РУ/МЛУ-ТБ на основе данных регулярного эпидемиологического надзора за лекарственной устой- чивостью в Украине. В целом, вероятность развития РУ/ МЛУ-ТБ у больных, проживающих в городах во всех трех географических зонах Украины, была примерно на 37% выше, чем у пациентов в сельской местности, причем наи- большему риску подвергалось более молодое население в центральной и юго-восточной Украине и пациенты с по- ложительным ВИЧ-статусом. Выявление конкретных об- ластей с распространенностью РУ/МЛУ-ТБ свыше 30,0% позволяет соответствующим образом направлять про- граммные мероприятия как в городах, так и в сельских поселениях. Это исследование служит важной отправной точкой для дальнейшего изучения лекарственной устой- чивости микобактерий ТБ в Украине, позволяя контро- лировать эффективность мероприятий по снижению за- болеваемости МЛУ-ТБ. Выражение признательности: авторы выражают бла- годарность национальным партнерам по борьбе с ТБ из Государственное учреждение «Центр общественно- го здравоохранения Министерства здравоохранения Украины»за определение исследовательского вопроса и предоставление данных для проведения данного ис- следования, а также Секретариату Европейской иссле- довательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) Ев- ропейского регионального бюро ВОЗ за организацию структурированного учебного курса по проведению операционных исследований (SORT-TB) для участников из шести стран Восточной Европы при поддержке проек- та регионального партнерства по борьбе с туберкулезом в Восточной Европе (РП) Агентства США по международ- ному развитию (USAID) и ВОЗ. Учебная программа курса SORT-TB представляет собой адаптацию курса SORT-IT Специальной программы научных исследований и под- готовки специалистов по тропическим болезням, разра- ботанного с учетом контекста стран Восточной Европы. Мы также выражаем глубокую благодарность г-же Анне Петрик, Государственное учреждение «Центр обществен- ного здравоохранения Министерства здравоохранения Украины»,, за ее ценную помощь в обработке данных. Источники финансирования: данное исследование финансировалось Агентством Соединенных Штатов по международному развитию. Финансирующая органи- зация не принимала участия в разработке структуры исследования, сборе и анализе данных, принятии реше- ния о публикации или подготовке статьи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: авторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Сводное руководство ВОЗ по лечению лекарственно- устойчивого туберкулеза. Копенгаген: Европейское региональное бюро; 2019 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/329298). 2. Аналітично-статистичний довідник «Туберкульоз в Україні». [Tuberculosis in Ukraine: analytical and statistical reference book]. Kyiv: SI Public Health Center of MoH of Ukraine, 2018 (https://www.phc.org.ua/sites/ default/files/users/user90/TB_surveillance_statistical- information_2018_dovidnyk.pdf) (на укр.яз.). 3. Global Tuberculosis Report 2018. Geneva: World Health Organization, 2018 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/274453). 4. Pavlenko E, Barbova A, Hovhannesyan A, Tsenilova Z, Slavuckij A, Shcherbak-Verlan B, et al. Alarming levels of multidrug-resistant tuberculosis in Ukraine: Results from the first national survey. Int J Tuberc Lung Dis. 2018 Feb 1;22(2):197-205. doi: 10.5588/ijtld.17.0254. 5. Аналітично-статистичний довідник «Туберкульоз в Україні». [Tuberculosis in Ukraine: analytical and statistical reference book]. Kyiv: SI Public Health Center of MoH of Ukraine, 2015 (https://phc.org.ua/kontrol-zakhvoryuvan/ tuberkuloz/statistika-z-tb/analitichno-statistichni-materiali- z-tb) (на укр.яз.). 1 Все ссылки представлены по состоянию на 11 ноября 2019 г. ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 560 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 6. Аналітично-статистичний довідник «Туберкульоз в Україні». [Tuberculosis in Ukraine: analytical and statistical reference book]. Kyiv: SI Public Health Center of MoH of Ukraine, 2016 (https://phc.org.ua/sites/default/ f i les/uploads/fi les/-%D0%A2%D0%91%202015%20 %D1%81%D0%B0%D0%B9%D1%82.doc) (на укр.яз.). 7. Skrahina A, Hurevich H, Zalutskaya A, Sahalchyk E, Astrauko A, Hoffner S., et al. Multidrug-resistant tuberculosis in Belarus: the size of the problem and associated risk factors. Bull World Health Organ. 2013;91. (https://www.who.int/ bulletin/volumes/91/1/12-104588/en/). 8. Massi MN, Wahyuni S, Halik H, Anita, Yusuf I, Leong FJ, et al. Drug resistance among tuberculosis patients attending diagnostic and treatment centres in Makassar, Indonesia. Int J Tuberc Lung Dis. 2011 Apr;15(4):489-95. doi: 10.5588/ ijtld.09.0730. 9. Mulisa G, Workneh T, Hordofa N, Suaudi M, Abebe G, Jarso G. Multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis and associated risk factors in Oromia Region of Ethiopia. Int J Infect Dis. 2015 Oct;39:57-61. doi: 10.1016/j. ijid.2015.08.013. 10. Mesfin EA, Beyene D, Tesfaye A, Admasu A, Addise D, Amare M, et al. Drug-resistance patterns of mycobacterium tuberculosis strains and associated risk factors among multi drug-resistant tuberculosis suspected patients from Ethiopia. PLoS One. 2018 Jun 4;13(6):e0197737. doi: 10.1371/journal.pone.0197737. 11. Suárez-García I, Rodríguez-Blanco A, Vidal-Pérez JL, García- Viejo MA, Jaras-Hernández MJ, López O, et al. Risk factors for multidrug-resistant tuberculosis in a tuberculosis unit in Madrid, Spain. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009 Apr;28(4):325-30. doi: 10.1007/s10096-008-0627-y. 12. Pradipta IS, Forsman LD, Bruchfeld J, Hak E, Alffenaar JW. Risk factors of multidrug-resistant tuberculosis: A global systematic review and meta-analysis. J Infect. 2018 Dec;77(6):469-478. doi: 10.1016/j.jinf.2018.10.004. 13. Faustini A, Hall AJ, Perucci CA. Risk factors for multidrug resistant tuberculosis in Europe: A systematic review. Thorax. 2006;61(2):158–63.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/16254056). 14. WHO’s global tuberculosis database. Geneva: World Health Organization, 2018 (https://www.who.int/tb/country/data/ download/en/). 15. Global Adult Tobacco Survey Report Ukraine 2017. Kyiv: Ministry of Health of Ukraine, Kyiv International Institute of Sociology, National Academy of Medical Science of Ukraine and WHO Regional office for Europe, 2017 (https://kiis. com.ua/materials/pr/20180214_GATS/Full%20Report%20 GATS%20Ukraine%202017%20ENG.pdf). 16. Davids V, Paradis G, Brunet L, van Zyl Smit R, Dheda K, Meldau R, et al. High prevalence of smoking among patients with suspected tuberculosis in South Africa. Eur Respir J. 2011 Jul;38(1):139-46. doi: 10.1183/09031936.00137710. 17. Jiménez-Fuentes MÁ, Rodrigo T, Altet MN, Jiménez-Ruiz CA, Casals M, Penas A, et al. Factors associated with smoking among tuberculosis patients in Spain. BMC Infect Dis. 2016;16(1):1–9. doi.org/10.1186/s12879-016-1819-1. 18. Mahishale V, Patil B, Eti A, Lolly M, Khan S. Prevalence of Smoking and Its Impact on Treatment Outcomes in Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis Patients: A Hospital-Based Prospective Study. Chonnam Med J. 2015 Aug;51(2):86-90. doi: 10.4068/cmj.2015.51.2.86. 19. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. 5th Edition. Geneva: World Health Organization, 2015 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/174897). ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 561 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ПРИЛОЖЕНИЕ 1: ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ ФАКТОРОВ РИСКА И ИСХОДОВ В E-TB MANAGER В УКРАИНЕ, 2017 Г. № Фактор риска/ исход Источник информации 1 Пол Документ, удостоверяющий личность пациента 2 Возраст Документ, удостоверяющий личность пациента 3 ВИЧ-статус Медицинской документ, подтверждающий положительный ВИЧ-статус (за исключением истории болезни пациента или заключения инфекциониста, подтверждающего результаты тестирования на ВИЧ) 4 Социальный статус Заявление пациента в ходе неструктурированного опроса врачом 5 Безработный трудоспособного возраста Заявление пациента в ходе неструктурированного опроса врачом 6 Пребывание в прошлом в местах лишения свободы Заявление пациента в ходе неструктурированного опроса врачом 7 Злоупотребление алкоголем Заявление пациента в ходе неструктурированного опроса врачом или соответствующая запись нарколога 8 Отсутствие постоянного места жительства Заявление пациента в ходе неструктурированного опроса врачом 9 Наличие полостей в легких Рентгенография органов грудной клетки 10 Контакт с больным ТБ Заявление пациента в ходе неструктурированного опроса врачом или заключение врача на основании места жительства пациента (в одной квартире/доме с другими больными) 11 Географическая зона Область регистрации случая ТБ Западная Украина: Волынская, Закарпатская, Ивано-Франковская, Львовская, Ровенская, Хмельницкая, Тернопольская и Черновицкая области Центральная Украина: Винницкая, Житомирская, Киевская, Кировоградская, Полтавская, Сумская, Черкасская, Черниговская области и город Киев Юго-Восточная Украина: Днепропетровская, Донецкая, Запорожская, Луганская, Николаевская, Одесская Харьковская и Херсонская области 12 Чувствительность к рифампицину Результат GeneXpert или результат традиционного тестирования лекарственной устойчивости n ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 562 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ORIGINAL RESEARCH Diagnosis of tuberculosis among patients with unexplained pleural effusion in Belarus: role of surgical biopsy and Xpert MTB/RIF Dzmitry Katovich1, Rishi K. Gupta2, Jamshid Gadoev3, Andrei Dadu4, Karapet Davtyan4, Hennadz Hurevich1, Alexander Skrahin5, Dzmitry Zhurkin5, Masoud Dara4, Alena Skrahina1 1 Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis, Minsk, Belarus 2 UCL Institute for Global Health, University College London, London, United Kingdom 3 WHO Country Office in Uzbekistan, Tashkent, Uzbekistan 4 World Health Organization Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 5 Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus Corresponding author: Dzmitry Katovich (email: 4kds86@gmail.com) ABSTRACT Introduction. Diagnosis of pleural tuberculosis is challenging, particularly in settings with high burdens of drug resistance. We examined the diagnostic yield of surgical biopsy and accuracy of Xpert MTB/RIF using pleural fluid and biopsy samples among patients with unexplained pleural effusion in Belarus. The Xpert MTB/RIF assay is fully automated cartridge-based real-time DNA- based test that can detect both tuberculosis (TB) and resistance to rifampicin in less than two hours. Xpert MTB/RIF is an automated polymerase chain reaction (PCR) test (that is, a molecular test) utilizing the GeneXpert platform (Cepheid; Sunnyvale, California, United States). Methods. We tested consecutive patients with unexplained pleural effusion with pleural fluid microbiology, along with pleural biopsy histology and microbiology (2002–2018). A subset was also tested using Xpert MTB/RIF on pleural fluid and biopsy samples. We used a composite gold standard for TB, incorporating biopsy culture and histology results. Results. Among 782 patients, 334 (42.7%) had a diagnosis of TB, of whom 61/232 (26.3%) with known drug susceptibility were multidrug-resistant. Most cases (54.8%) had microbiological and histological evidence of TB from pleural biopsy specimens. Sensitivities of Xpert MTB/RIF for pleural TB and rifampicin-resistant TB (RR-TB) were higher for pleural tissue than fluid (58.7% for pleural TB and 66.7% for RR-TB versus 20.5% and 16.7%, respectively). The specificity of Xpert MTB/RIF on pleural biopsy was 92.1% for TB, and 100% for RR-TB. While TB and RR-TB diagnoses took a median of 6.5 and 31 days, respectively, using conventional diagnostics, Xpert MTB/RIF results were available within one day. Conclusion. Surgical biopsy plays an important role in the diagnosis of pleural TB in Belarus. Xpert MTB/RIF on pleural biopsy samples has higher sensitivity than on pleural fluid and may help expedite the diagnosis of TB and RR-TB in up to 60% of patients. Keywords: PLEURAL BIOPSY, XPERT MTB/RIF, PLEURAL FLUID, PLEURAL TUBERCULOSIS, MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS, BELARUS INTRODUCTION Extrapulmonary tuberculosis (EPTB) represented 14% of the 6.4 million reported cases in 2017, ranging from 8% to 24%, according to the WHO Global Tuberculosis Report 2018 (1). Pleural TB represents one of the most frequent clinical forms of EPTB (2, 3). The diagnosis is made challenging by the low mycobacterial load in pleural fluid and the absence of pulmonary involvement in most cases, leading to a low diagnostic yield from sputum-based diagnostics due to the absence of infectious agents in sputum. Invasive procedures may therefore be carried out to obtain diagnostic specimens with risks of complications to patients (4–6). In recent years, Xpert MTB/RIF has been introduced globally for the purpose of diagnosing pulmonary and extrapulmonary TB, including pleural TB (7). Studies conducted in other regions have demonstrated varying performance (sensitivity: 31–97%; specificity: 92–99%) for non-sputum specimens (8–12). For pleural TB, it is recommended that assessments of Xpert 563 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS AMONG PATIENTS WITH UNEXPLAINED PLEURAL EFFUSION IN BELARUS: ROLE OF SURGICAL BIOPSY AND XPERT MTB/RIF MTB/RIF performance use a composite gold standard, incorporating both microbiology and histology results (12). However, only one previous study has compared Xpert MTB/ RIF performance to a composite gold standard using pleural biopsy samples (5). Belarus has the highest prevalence of multidrug-resistance among new and retreatment TB cases globally. While the overall TB incidence rate is 37/100 000, 38% of new cases and 67% of retreatment cases are rifampicin-resistant (RR) or multidrug- resistant (MDR) (1). This high burden of drug resistance makes it imperative to attempt to microbiologically confirm TB cases and to obtain drug susceptibility testing. However, there are no data on the additional diagnostic yield of invasive surgical pleural biopsy (compared to pleural fluid sampling) for pleural TB in Belarus or describing the performance of rapid TB diagnostic methods (Xpert MTB/RIF) of pleural fluid and pleural biopsy specimens for TB and MDR-TB. This study aimed to optimize the existing diagnostic algorithm for pleural TB in countries with high MDR-TB burdens, since expediting diagnosis may lead to timely treatment initiation and improved outcomes. Specifically, we sought to explore the additional diagnostic yield of surgery for pleural TB, and to evaluate the diagnostic accuracy of Xpert MTB/RIF using pleural fluid and pleural biopsy specimens, compared to a robust composite gold standard. METHODS DESIGN This is a cross-sectional retrospective (2002–2018) study. SETTING Belarus is a middle-income European country with a population of 9.5 million, of whom over 70% reside in urban areas. The health care system in Belarus is funded largely through government taxation. The WHO DOTS (Directly Observed Treatment, Short-course) strategy was adopted in Belarus in 2001 and by 2005 its implementation was expanded to cover the entire country. TB detection and treatment are delivered with the support of dedicated TB care health care facilities and primary health care services. Patients with presumptive TB are usually evaluated at primary health care facilities or polyclinics. From these centres sputum specimens are transported to regional reference laboratories for direct smear microscopy and other tests. This research was conducted at the Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis of Belarus in Minsk. PARTICIPANTS Consecutive patients referred from other centres for further investigation of unexplained pleural effusions in the years 2002–2018 were included. Patients underwent pleural fluid sampling and surgical pleural biopsy. Pleural fluid and biopsy samples were sent to the National Reference Laboratory for microbiological investigations (microscopy, solid and liquid culture), while pleural biopsy samples were processed by the pathology laboratory of the Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis (Minsk, Belarus). For patients recruited from 2013 to 2018, Xpert MTB/RIF was also performed on both pleural fluid and pleural biopsy samples. DATA VARIABLES For each participant data were collected directly from their medical records concerning age, sex, history of TB contact, HIV status, occupational history and test results. We determined the participants’ final diagnoses using a composite gold standard for TB of either positive culture (solid or liquid) for Mycobacterium tuberculosis or histology compatible with tuberculosis. Double entry validation was used for data entry. STATISTICAL ANALYSIS Descriptive statistics (mean, proportion and median) were calculated. Comparisons between groups were performed using the Mann-Whitney U test or the chi-square test, where appropriate. Multivariate logistic regression was used to examine adjusted odds ratios for final diagnosis of TB among the study participants. Levels of significance were set at 5%. The diagnostic accuracy of Xpert MTB/RIF in detecting Mycobacterium tuberculosis was tested against our composite gold standard for TB (12). Diagnostic accuracy of Xpert MTB/ RIF in detecting rifampicin-resistance was tested among patients with culture-positive TB against the gold standard of phenotypic DST. For patients with drug-sensitive TB, time to diagnosis was compared between Xpert MTB/RIF and the earliest result (histology or microbiology) consistent with TB. For patients with MDR-TB, time to diagnosis was compared between Xpert MTB/RIF and the earliest result (phenotypic DST or LPA) consistent with MDR-TB. The database was stored in Microsoft Excel and analyses were performed using Stata version 15.0 (College Station, Texas, USA). ETHICS Permission to carry out the study was obtained from the Local Ethical Committee of the Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis of the Ministry of Health Care of Belarus. An ethics exemption was also obtained from the WHO Research Ethics Review Committee. 564 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS AMONG PATIENTS WITH UNEXPLAINED PLEURAL EFFUSION IN BELARUS: ROLE OF SURGICAL BIOPSY AND XPERT MTB/RIF RESULTS PARTICIPANT CHARACTERISTICS A total of 782 consecutive patients with unexplained pleural effusion were included in the study. Baseline characteristics of the participants are shown in Table 1. Pleural fluid microbiologic analyses were conducted in 687/782 cases (87.9%). Pleural biopsy specimen microbiology analyses were performed in 755/782 cases (96.6%). Histology results of pleural biopsy specimens were available for 782/782 (100%) patients. ETIOLOGY OF PLEURAL EFFUSIONS TB was the final diagnosis in 334/782 patients (42.7%). Nonspecific causes of pleural effusion were established in 379/782 cases of patients (48.5%), while malignancies caused 69/782 (8.8%) cases. In 102 TB patients, we were unable to establish drug susceptibility. Among TB cases identified with known DST, 61/232 (26.3%) were MDR. In the multivariate analysis (Table 1), only younger age (odds ratio (OR) 0.94; 95% confidence interval (CI) 0.92–0.95; p<0.001), history of TB contact (OR 3.24; 95% CI 1.95–5.37; p<0.001) and HIV infection (OR 5.17; 95% CI 1.07–25.07; p=0.04) were associated with a final diagnosis of TB. DIAGNOSTIC YIELD OF PLEURAL FLUID AND PLEURAL BIOPSY Figure 1 shows the proportion of TB cases diagnosed by pleural fluid microbiology (81/334; 24.3%), pleural biopsy microbiology (259/334; 77.5%) and pleural biopsy histology (315/334; 94.3%), respectively. In 67/334 (20.1%) cases, the diagnosis of TB was obtained using all three methods. A total of 183/334 (54.8%) of diagnoses were made with both pleural biopsy microbiologic and histologic analyses. For 61/334 patients (18.3%), the diagnosis of pleural TB was made only by pleural biopsy histology. TABLE 1. BASELINE CHARACTERISTICS OF THE STUDY COHORT (PATIENTS WITH PLEURAL EFFUSION IN BELARUS, 2002–2018), STRATIFIED BY FINAL DIAGNOSIS No TB TB Total Odds ratio p Odds ratio p Age Univariate Multivariate Median (IQR) 50 (40–57) 36 (27–46) 44 (33–54) 0.93 (0.92–0.95) <0.001 0.94 (0.92–0.95) <0.001 Gender Female 126 (28.1) 112 (33.5) 238 (30.4) Male 322 (71.9) 222 (66.5) 544 (69.6) 0.78 (0.57–1.05) 0.10 0.8 (0.54–1.19) 0.27 Health care worker No 377 (84.2) 275 (82.3) 652 (83.4) Yes 13 (2.9) 19 (5.7) 32 (4.1) 2 (0.97–4.13) 0.06 1.67 (0.71–3.92) 0.24 Missing 58 (12.9) 40 (12) 98 (12.5) TB contact No 392 (87.5) 250 (74.9) 642 (82.1) Yes 41 (9.2) 68 (20.4) 109 (13.9) 2.6 (1.71–3.95) <0.001 3.24 (1.95–5.37) <0.001 Missing 15 (3.3) 16 (4.8) 31 (4) HIV No 383 (85.5) 275 (82.3) 658 (84.1) Yes 2 (0.4) 11 (3.3) 13 (1.7) 7.66 (1.68–34.83) 0.01 5.17 (1.07–25.07) 0.04 Missing 63 (14.1) 48 (14.4) 111 (14.2) TOTAL 448 (100) 334 (100) 782 (100) Legend: TB – tuberculosis IQR – interquartile range HIV – human immunodeficiency virus Note: Univariate and multivariate logistic regression analyses show risk factors for pleural tuberculosis. Data presented as n (%) or median (IQR) where indicated. 565 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS AMONG PATIENTS WITH UNEXPLAINED PLEURAL EFFUSION IN BELARUS: ROLE OF SURGICAL BIOPSY AND XPERT MTB/RIF DIAGNOSTIC ACCURACY OF XPERT MTB/RIF A total of 109 patients were included in our assessment of diagnostic accuracy of Xpert MTB/RIF for TB and drug- resistant TB in pleural fluid and pleural biopsy specimens (Table 2). The sensitivity of Xpert MTB/RIF for pleural fluid in our study cohort was 20.5% (95% CI 9.8–35.3) for diagnosis of TB. Among those with culture-confirmed TB with available DST results, the sensitivity was 16.7% (0.4–64.1) for RR-TB. The specificity of pleural fluid Xpert MTB/RIF was 100% for both TB and RR-TB diagnoses. For pleural biopsy specimens, the sensitivity and specificity of Xpert MTB/RIF for TB diagnosis were 58.7% (43.2–73) and 92.1% (82.4–97.4), respectively. Among those with culture- confirmed TB with available DST results, the sensitivity was 66.7% (22.3–95.7) for diagnosing RR-TB, while the specificity was 96.2% (80.4–99.9). The median times from sample collection to first TB and RR-TB diagnoses were 6.5 (5–8.5) and 31 (13–55) days, respectively, without Xpert MTB/RIF results (Table 3). For those with positive Xpert MTB/RIF, results were available within one day. DISCUSSION STATEMENT OF PRINCIPAL FINDINGS This study describes the burden and characteristics of pleural TB in Belarus in the years 2002–2018. To our knowledge, this is the first study to describe the etiology of pleural effusions in Belarus and to report the yield of surgical biopsy. Our data show that TB accounts for a large proportion of unexplained pleural effusions in Belarus (42.7%), of which 26.3% are MDR- TB. TB was more common among patients of younger age, with a known history of TB contact, and with HIV-positive status. We found that surgical pleural biopsy played a crucial role in the diagnosis of pleural TB, since only 24.3% of TB cases could be identified using pleural fluid samples alone. The vast majority of diagnoses were obtained through a combination of microbiologic and histologic analyses of pleural biopsy specimens (54.8%), or through histology alone (18.3%). These data suggest that, despite the risk of complications to patients from invasive procedures, surgical biopsy is likely to be justified among patients with unexplained pleural effusion in settings with high TB incidence (6, 13, 14), and even more so in settings with high MDR-TB burdens, where obtaining a microbiological diagnosis is even more important. This is also, to our knowledge, the first study reporting the performance of Xpert MTB/RIF using non-sputum samples in Belarus. We found that the sensitivity of Xpert MTB/RIF for pleural TB and drug-resistant TB was higher for pleural biopsy specimens than for pleural fluid (58.7% for pleural TB and 66.7% for RR-TB versus 20.5% and 16.7%, respectively). This is consistent with previous data (12). However, we found that the specificity of Xpert MTB/RIF for TB using pleural biopsy (92.1%) was lower than previously reported (5). This led to a reduced positive predictive value for TB of 84.4% (67.2–94.7). This suboptimal sensitivity was driven by five cases being classified as false-positive Xpert MTB/RIF results, compared to our composite gold standard. On review of these false-positive cases, two were malignancy, while three had nonspecific pleuritis. None of these five cases had a history of TB. Importantly, we found a marked improvement in time to diagnosis of pleural TB and RR-TB with the addition of Xpert MTB/RIF in the diagnostic algorithm. With this method, we obtained the diagnosis of TB and RR-TB in one day after sample collection. In comparison, the median time to diagnosis using conventional diagnostics was 6.5 days for TB diagnosis, while DST results took a median of 31 days. These data suggest that, while Xpert MTB/RIF on pleural samples may not detect all pleural TB cases, the reduction in time to diagnosis for FIGURE 1. VENN DIAGRAM SHOWING DIAGNOSTIC YIELD OF DIFFERENT SPECIMENS AND LABORATORY METHODS FOR PLEURAL TUBERCULOSIS DIAGNOSIS IN BELARUS IN 2002–2018 Pleural biopsy microbiology Pleural biopsy histology Pleural fluid microbiology 1.2% 2.4% 20.1% 54.8% 0.6% 2.1% 566 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS AMONG PATIENTS WITH UNEXPLAINED PLEURAL EFFUSION IN BELARUS: ROLE OF SURGICAL BIOPSY AND XPERT MTB/RIF TABLE 3. TIME TO DIAGNOSIS OF TB AND MDR-TB AMONG PATIENTS WITH PLEURAL EFFUSION IN BELARUS IN THE YEARS 2013–2018 Median (IQR) Days to TB diagnosis No Xpert MTB/RIF 6.5 (5–8.5) Xpert MTB/RIF 1 (1–1) Days to MDR-TB diagnosis No Xpert MTB/RIF 31 (13–55) Xpert MTB/RIF 1 (1–1) Legend: IQR – interquartile range TB – tuberculosis MDR-TB – multidrug-resistant tuberculosis TABLE 2. DIAGNOSTIC ACCURACY OF XPERT MTB/RIF FOR PLEURAL TUBERCULOSIS IN STUDY COHORT (BELARUS, 2013–2018) TB MDR-TB Pleural fluid Pleural biopsy Pleural fluid Pleural biopsy Sensitivity n 9 27 1 4 N 44 46 6 6 Estimate, % 20.5 (9.8–35.3) 58.7 (43.2–73) 16.7 (0.4–64.1) 66.7 (22.3–95.7) Specificity n 57 58 25 25 N 57 63 25 26 Estimate, % 100 (93.7–100) 92.1 (82.4–97.4) 100 (86.3–100) 96.2 (80.4–99.9) PPV n 9 27 1 4 N 9 32 1 5 Estimate, % 100 (66.4–100) 84.4 (67.2–94.7) 100 (2.5–100) 80 (28.4–99.5) NPV n 57 58 25 25 N 92 77 30 27 Estimate, % 62 (51.2–71.9) 75.3 (64.2–84.4) 83.3 (65.3–94.4) 92.6 (75.7–99.1) Legend: TB – tuberculosis MDR-TB – multidrug-resistant tuberculosis PPV – positive predictive value NPV – negative predictive value a subgroup of patients detected by Xpert MTB/RIF could lead to expedited treatment initiation and subsequent improvement in individual outcomes. STRENGTHS AND WEAKNESSES OF THE STUDY The study was performed on a large number (782) of consecutively sampled patients with unexplained pleural effusion over a 17-year period, where 334 cases (42.7%) were diagnosed as TB cases. While the study was conducted at a single centre, it was a national referral centre. Therefore, we received referrals from all regions of Belarus, which makes our study population representative of the entire country. Our findings are thus likely to be generalizable to other eastern European countries with high burdens of drug-resistant TB. To minimize bias due to differing laboratory practices, all the 567 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS AMONG PATIENTS WITH UNEXPLAINED PLEURAL EFFUSION IN BELARUS: ROLE OF SURGICAL BIOPSY AND XPERT MTB/RIF laboratory investigations took place in the same microbiology (National Reference Laboratory) and histology laboratories. Moreover, our study population was thoroughly investigated, with pleural fluid microbiology, pleural biopsy microbiology and histology results available for 87.9%, 96.6% and 100% of participants, respectively. This allowed us to implement a robust composite gold standard definition for TB, which significantly strengthens our diagnostic accuracy assessment of Xpert MTB/RIF. To put this in the context of the wider literature, this is only the second published study to assess Xpert MTB/RIF performance against a composite reference standard, and first from the European Region. Our study is also subject to some limitations. Firstly, given the recent introduction of a newer Xpert Ultra cartridge, prospective assessments of the performance of the newer assay are needed. Secondly, we are unable to assess the etiology of pleural effusions among patients who were not referred for surgery and, therefore, did not reach our centre. This could have led to selection bias, with our sample potentially representing those among whom achieving a diagnosis was most challenging, leading to underestimation of the yield of pleural fluid. However, our results of the yield of pleural fluid analysis are reassuringly similar to previous data (6, 13, 14). Thirdly, DST data were unavailable for 102/334 patients, most of whom were culture-negative and diagnosed solely on histology. This limitation reflects the challenge of obtaining a microbiological diagnosis in pleural TB, even when surgical biopsy is performed. Fourthly, we did not evaluate the diagnostic accuracy of other non-microbiological tests on pleural fluid, such as adenosine deaminase or interferon- gamma, for pleural TB (15). However, the high burden of drug resistance in Belarus necessitates obtaining a microbiological diagnosis whenever possible. Therefore, the utility of these biomarkers is likely to be limited in our setting. Finally, we did not assess TB treatment outcomes in this cross-sectional study since its aim was to assess the diagnostic yield of surgical biopsy and accuracy of Xpert MTB/RIF for diagnosis of pleural TB. Treatment outcomes among patients with pleural TB in settings with high burdens of drug resistance may be addressed in future studies. CONCLUSIONS: UNANSWERED QUESTIONS AND FUTURE RESEARCH In summary, we have demonstrated that TB is common among patients with previously unexplained pleural effusion in Belarus, accounting for over 40% of cases. Only a quarter of these cases can be diagnosed using pleural fluid samples alone, which demonstrates the value of obtaining invasive pleural biopsy specimens in making a final diagnosis. We have also shown that Xpert MTB/RIF performance is significantly better for pleural biopsy specimens than for pleural fluid, achieving sensitivity approaching 60%. For patients detected by Xpert MTB/RIF, this leads to an expedited diagnosis, particularly for the subgroup with RR-TB. Further research is required to test whether Xpert Ultra leads to further improvements in performance, and to assess whether using Xpert MTB/RIF in the diagnostic algorithm leads to improved individual patient outcomes. Acknowledgements: The authors would like to thank the national tuberculosis counterparts of the Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis of Belarus for defining research questions and providing data for this study, and the secretariat of the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for Europe for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the USAID- WHO regional partnership project to end TB in eastern Europe (RP). The SORT-TB curriculum was an adaptation to the eastern European context of the Structured Operational Research and Training Initiative (SORT IT) course led by the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR). Sources of funding: This study was funded by the United States Agency for International Development. The funder played no role in the study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/ global_report/en). 2. Pang Y, An J, Shu W, Huo F, Chu N, Gao M et al. Epidemiology of Extrapulmonary Tuberculosis among Inpatients, China, 2008–2017. Emerg Infect Dis 2019;25:457–64. doi:10.3201/ eid2503.180572. 1 All references were accessed 13 December 2019. 568 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS AMONG PATIENTS WITH UNEXPLAINED PLEURAL EFFUSION IN BELARUS: ROLE OF SURGICAL BIOPSY AND XPERT MTB/RIF 3. Ketata W, Rekik WK, Ayadi H, Kammoun S. Les tuberculoses extrapulmonaires. Rev Pneumol Clin. 2014;71:83–92. doi:10.1016/j.pneumo.2014.04.001. 4. Kumari P, Lavania S, Tyagi S, Dhiman A, Rath D, Anthwal D et al. A novel aptamer-based test for the rapid and accurate diagnosis of pleural tuberculosis. Anal Biochem. 2019; 564–565 September 2018:80–7. doi:10.1016/j. ab.2018.10.019. 5. Christopher DJ, Dinakaran S, Gupta R, James P, Isaac B, Thangakunam B. Thoracoscopic pleural biopsy improves yield of Xpert MTB/RIF for diagnosis of pleural tuberculosis. Respirology. 2018;23:714–7. doi: 10.1111/resp.13275. 6. Casalini AG, Mori PA, Majori M, Anghinolfi M, Silini EM, Gnetti L et al. Pleural tuberculosis: medical thoracoscopy greatly increases the diagnostic accuracy. ERJ open Res. 2018;4. doi:10.1183/23120541.00046-2017. 7. Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children. Geneva: World Health Organization; 2013 (https://apps.who. int/iris/handle/10665/112472). 8. Friedrich SO, von Groote-Bidlingmaier F, Diacon AH. Xpert MTB/RIF assay for diagnosis of pleural tuberculosis. J Clin Microbiol. 2011;49:4341–2. doi: 10.1128/JCM.05454-11. 9. Sehgal IS, Dhooria S, Aggarwal AN, Behera D, Agarwal R. Diagnostic performance of Xpert MTB/RIF in tuberculous pleural effusion: Systematic review and meta-analysis. J Clin Microbiol. 2016;54:1133–6. doi:10.1128/JCM.03205-15. 10. Christopher DJ, Schumacher SG, Michael JS, Luo R, Balamugesh T, Duraikannan P et al. Performance of Xpert MTB/RIF on pleural tissue for the diagnosis of pleural tuberculosis. Eur Respir J. 2013;42:1427–9. doi:10.1183/09031936.00103213. 11. Huo Z, Peng L. Is Xpert MTB/RIF appropriate for diagnosing tuberculous pleurisy with pleural fluid samples? A systematic review. BMC Infect Dis. 2018;18:284. doi:10.1186/s12879- 018-3196-4. 12. Kohli M, Schiller I, Dendukuri N, Dheda K, Denkinger CM, Schumacher SG et al. Xpert® MTB/RIF assay for extrapulmonary tuberculosis and rifampicin resistance. Cochrane Database Syst Rev. 2017. doi:10.1002/14651858. CD012768. 13. Conde MB, Loivos AC, Rezende VM, Soares SLM, Mello FCQ, Reingold AL et al. Yield of Sputum Induction in the Diagnosis of Pleural Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:723–5. doi:10.1164/rccm.2111019. 14. Diacon AH, Van de Wal BW, Wyser C, Smedema JP, Bezuidenhout J, Bolliger CT et al. Diagnostic tools in tuberculous pleurisy: a direct comparative study. Eur Respir J. 2003;22:589–91. doi:10.1183/09031936.03.00017103A. 15. Tang Y, Zhang J, Huang H, He X, Zhang J, Ou M et al. Pleural IFN-γ release assay combined with biomarkers distinguished effectively tuberculosis from malignant pleural effusion. BMC Infect Dis. 2019;19:55. doi: 10.1186/s12879-018- 3654-z. n 569 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Диагностика туберкулеза у больных с экссудативным плевритом неясной этиологии в Беларуси: роль хирургической биопсии и метода Xpert MTB/RIF Дмитрий Катович1, Rishi K. Gupta2, Джамшид Гадоев3, Andrei Dadu4, Karapet Davtyan4, Геннадий Гуревич1, Александр Скрягин5, Дмитрий Журкин5, Masoud Dara4, Елена Скрягина1 1 Республиканский научно-практический центр пульмонологии и фтизиатрии, Минск, Беларусь 2 Институт глобального здравоохранения, Университетский колледж Лондона, Лондон, Соединенное Королевство 3 Страновой офис Всемирной организации здравоохранения в Узбекистане, Ташкент, Узбекистан 4 Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохранения, Копенгаген, Дания 5 Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь Автор, отвечающий за переписку: Дмитрий Катович (адрес электронной почты: 4kds86@gmail.com) АННОТАЦИЯ Введение. Диагностика туберкулезного плеврита, особенно в услови- ях тяжелого бремени лекарственной устойчивости, является сложной задачей. Мы изучили диагностическую эффективность хирургической биопсии и точность метода Xpert MTB/RIF с использованием образцов плевральной жидкости и биопсии у пациентов с экссудативным плев- ритом неясной этиологии в Беларуси. Анализ Xpert MTB/RIF – это пол- ностью автоматизированный ДНК-тест в формате картриджа, который проводится в режиме реального времени и позволяет обнаружить как туберкулез (ТБ), так и устойчивость к рифампицину менее чем за два часа. Xpert MTB/RIF – это автоматизированный анализ методом поли- меразной цепной реакции (ПЦР), то есть молекулярный тест, предназна- ченный для платформы GeneXpert (производитель – компания Cepheid, г. Саннивейл, штат Калифорния, Соединенные Штаты Америки). Методы. Мы провели тестирование последовательной серии пациентов с экссудативным плевритом неясной этиологии, используя метод микро- биологического анализа плевральной жидкости, а также гистологиче- ского и микробиологического анализа биоптата плевры (2002–2018 гг.). Одна из подгрупп пациентов также была подвергнута тестированию об- разцов плевральной жидкости и биоптата плевры методом Xpert MTB/ RIF. Мы использовали комбинированный золотой стандарт диагностики ТБ, включающий в себя посев биоптата и результаты гистологии. Результаты. У 334 пациентов из 782 (42,7%) был диагностирован ТБ. У 61 пациента из 232 (26,3%) с известной лекарственной чувствитель- ностью была выявлена множественная лекарственная устойчивость. У большинства пациентов (54,8%) микробиологические и гистологиче- ские признаки ТБ были обнаружены при анализе биоптата плевры. Чув- ствительность метода Xpert MTB/RIF для выявления туберкулезного плеврита и рифампицин-устойчивого ТБ (РУ-ТБ) была выше при анализе плевральной ткани, чем плевральной жидкости (58,7% для туберкулез- ного плеврита и 66,7% для РУ-ТБ против 20,5% и 16,7% соответственно). Специфичность Xpert MTB/RIF при анализе биоптата плевры составила 92,1% для ТБ и 100% для РУ-ТБ. В то время как при использовании обыч- ных методов диагностики медианный срок диагностирования ТБ и РУ- ТБ составил соответственно 6,5 дня и 31 день, результаты Xpert MTB/ RIF были доступны в течение одного дня. Заключение. Хирургическая биопсия играет важную роль в диагности- ке туберкулезного плеврита в Беларуси. Анализ биоптата плевры мето- дом Xpert MTB/RIF имеет более высокую чувствительность, чем анализ плевральной жидкости, и может помочь ускорить диагностику ТБ и РУ- ТБ до 60% пациентов. Ключевые слова: БИОПСИЯ ПЛЕВРЫ, XPERT MTB/RIF, ПЛЕВРАЛЬНАЯ ЖИДКОСТЬ, ТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ ПЛЕВРИТ, ТУБЕРКУЛЕЗ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ, БЕЛАРУСЬ 570 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF ВВЕДЕНИЕ Согласно Докладу ВОЗ о глобальной борьбе с туберкуле- зом за 2018 г. [WHO Global Tuberculosis Report 2018] (1), в 2017 г. на внелегочный туберкулез (ВЛТБ) пришлось 14% от 6,4 млн зарегистрированных случаев, причем в раз- ных странах его доля варьировала от 8% до 24%. Тубер- кулезный плеврит представляет собой одну из наиболее частых клинических форм ВЛТБ (2, 3). Его диагностика осложняется наблюдаемой в большинстве случаев низкой концентрацией микобактерий в плевральной жидкости и отсутствием поражения легких, что приводит к низкой диагностической эффективности анализа мокроты в свя- зи с отсутствием в ней возбудителей инфекции. В связи с этим для получения диагностических образцов могут проводиться инвазивные процедуры, влекущие за собой риски осложнений для пациентов (4–6). В последние годы во всем мире внедряется метод Xpert MTB/RIF, позволяющий диагностировать легочные и вне- легочные формы ТБ, включая туберкулезный плеврит (7). Исследования, проведенные в других регионах, проде- монстрировали различную эффективность (чувствитель- ность: 31–97%; специфичность: 92–99%) при анализе иных образцов, помимо мокроты (8–12). Для туберкулезного плеврита рекомендуется оценивать эффективность мето- да Xpert MTB/RIF с использованием комбинированного золотого стандарта, включающего в себя как микробио- логические, так и гистологические результаты (12). Тем не менее лишь в одном из предыдущих исследований прово- дилось сравнение эффективности Xpert MTB/RIF и ком- бинированного золотого стандарта при анализе биоптата плевры (5). Беларусь занимает первое место в мире по распространен- ности множественной лекарственной устойчивости сре- ди новых и повторных случаев ТБ. В то время как общий показатель заболеваемости ТБ составляет 37 случаев на 100 тыс. человек, 38% новых и 67% повторных случаев ТБ являются рифампицин-резистентными (РУ) или с мно- жественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) (1). Это тяжелое бремя лекарственной устойчивости делает край- не необходимыми усилия по получению микробиологи- ческого подтверждения случаев ТБ и применению тестов на лекарственную чувствительность. Однако в Беларуси отсутствуют данные о дополнительной диагностической эффективности инвазивной хирургической биопсии плевры (по сравнению с забором плевральной жидкости) при туберкулезном плеврите или описания эффективно- сти экспресс-методов диагностики ТБ (Xpert MTB/RIF) с помощью проб плевральной жидкости и биоптата плев- ры при ТБ и МЛУ-ТБ. Задача данного исследования заключалась в оптимиза- ции существующего алгоритма диагностики туберку- лезного плеврита в странах с тяжелым бременем МЛУ- ТБ, поскольку ускорение диагностики может привести к своевременному началу лечения и улучшению итого- вых результатов. В частности, мы стремились изучить до- полнительную диагностическую эффективность хирур- гической биопсии при туберкулезном плеврите и оценить диагностическую точность метода Xpert MTB/RIF с ис- пользованием плевральной жидкости и биоптата плевры по сравнению с проверенным комбинированным золо- тым стандартом. МЕТОДЫ ДИЗАЙН Перекрестное ретроспективное исследование (2002–2018 гг.). ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ Беларусь является европейской страной со средним уровнем дохода и населением в 9,5 млн человек, из ко- торых более 70% проживают в городах. Система здра- воохранения в Беларуси финансируется в основном за счет государственного налогообложения. В 2001 г. в Бе- ларуси была принята стратегия ВОЗ ЛНН (лечение под непосредственным наблюдением, краткосрочный курс), а к 2005 г. ее реализация была расширена на всю терри- торию страны. Выявление и лечение ТБ осуществляются при поддержке специализированных фтизиатрических медицинских учреждений и служб первичной медико-са- нитарной помощи. Как правило, пациенты с подозрением на ТБ проходят обследование в учреждениях первичной медико-санитарной помощи или поликлиниках. Пробы мокроты транспортируются из этих центров в регио- нальные референс-лаборатории для проведения прямой микроскопии мазков и других исследований. Настоящее исследование проводилось в белорусском Республикан- ском научно-практическом центре пульмонологии и фти- зиатрии в Минске. УЧАСТНИКИ В исследование была включена последовательная серия пациентов, направленных в Республиканский науч- но-практический центр из других центров для дальней- шего обследования по поводу экссудативного плеврита 571 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF неясной этиологии за период с 2002 по 2018 г. У пациен- тов был проведен забор плевральной жидкости и хирур- гическая биопсия плевры. Пробы плевральной жидко- сти и биоптата направлялись для микробиологических исследований (микроскопия, посев на твердые и жидкие среды) в национальную референс-лабораторию, а пробы биоптата плевры обрабатывались патологической лабора- торией Республиканского научно-практического центра пульмонологии и фтизиатрии (Минск, Беларусь). У па- циентов, участвовавших в исследовании с 2013 по 2018 г., также выполнялся анализ проб плевральной жидкости и биоптата плевры методом Xpert MTB/RIF. ПЕРЕМЕННЫЕ ПАРАМЕТРЫ ДАННЫХ Сбор данных по каждому участнику (возраст, пол, кон- такт с носителем ТБ, ВИЧ-статус, профессиональный ана- мнез и результаты анализов) проводился непосредствен- но из медицинских карт. Мы определяли окончательный диагноз участника с использованием комбинированного золотого стандарта диагностики ТБ, включавшего в себя либо положительный результат посева на твердые или жидкие среды на Mycobacterium tuberculosis, либо резуль- тат гистологии, соответствующий туберкулезу. При вводе данных использовалась двойная валидация записей. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Были рассчитаны описательные статистические данные (среднее значение, процентная доля и медиана). В умест- ных случаях сравнения между группами проводились с использованием U-критерия Манна-Уитни или крите- рия хи-квадрат. Для изучения скорректированных от- ношений шансов при окончательной диагностике тубер- кулеза среди участников исследования был использован метод многофакторной логистической регрессии. Показа- тель значимости был установлен на уровне 5%. Проверка диагностической точности метода Xpert MTB/ RIF при выявлении Mycobacterium tuberculosis проводи- лась в сравнении с нашим комбинированным золотым стандартом диагностики ТБ (12). Проверка диагностиче- ской точности метода Xpert MTB/RIF при выявлении рези- стентности к рифампицину проводилась среди пациентов с положительным результатом посева на ТБ в сравнении с золотым стандартом фенотипического ТЛЧ. Сравнение срока постановки диагноза для пациентов с лекарствен- но-чувствительным ТБ проводилось между методом Xpert MTB/RIF и самым ранним результатом другого те- ста (гистологического или микробиологического), соот- ветствующим ТБ. Сравнение срока постановки диагноза для пациентов с МЛУ-ТБ проводилось между методом Xpert MTB/RIF и самым ранним результатом другого те- ста (фенотипического ТЛЧ или LPA), соответствующим МЛУ-ТБ. База данных хранилась в программе Microsoft Excel, а анализ проводился с использованием программы Stata версии 15.0 (г. Колледж-Стейшн, штат Техас, США). СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА Разрешение на проведение исследования было выдано комитетом по этике Республиканского научно-прак- тического центра пульмонологии и фтизиатрии Мини- стерства здравоохранения Республики Беларусь. Под- тверждение отсутствия претензий этического характера было также получено от Комитета ВОЗ по этике научных исследований. РЕЗУЛЬТАТЫ ХАРАКТЕРИСТИКИ УЧАСТНИКОВ В исследование была включена последовательная серия из 782 пациентов с экссудативным плевритом неясной эти- ологии. Исходные характеристики участников представ- лены в таблице 1. Микробиологический анализ плевраль- ной жидкости проводился в 687 случаях из 782 (87,9%). Микробиологический анализ биоптата плевры проводил- ся в 755 случаях из 782 (96,6%). Гистологические результа- ты анализа биоптата плевры были доступны для 782 па- циентов из 782 (100%). ЭТИОЛОГИЯ ЭКССУДАТИВНОГО ПЛЕВРИТА ТБ был выявлен в качестве окончательного диагноза у 334 пациентов из 782 (42,7%). Неспецифические причи- ны экссудативного плеврита были выявлены в 379 случа- ях из 782 (48,5%), а злокачественные новообразования – в 69 случаях из 782 (8,8%). У 102 пациентов с ТБ мы не смогли выявить лекарственную чувствительность. Среди 232 случаев ТБ с известными результатами ТЛЧ 61 (26,3%) относился к МЛУ-ТБ. При проведении многофакторного анализа (таблица 1) связь с окончательным диагнозом ТБ была установлена только для таких факторов, как молодой возраст (отноше- ние шансов (ОР) 0,94; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,92–0,95; р<0,001), контакт с носителем ТБ (ОР 3,24; 95%-ный ДИ 1,95–5,37; р<0,001) и ВИЧ-инфекция (ОР 5,17; 95%-ный ДИ 1,07–25,07; p=0,04). 572 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЙ ПЛЕВРАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ И БИОПТАТА ПЛЕВРЫ На рисунке 1 показана процентная доля случаев ТБ, диа- гностированных с помощью микробиологического иссле- дования плевральной жидкости (81/334; 24,3%), микро- биологического исследования биоптата плевры (259/334; 77,5%) и гистологического исследования биоптата плевры (315/334; 94,3%) соответственно. В 67 случаях из 334 (20,1%) ТБ был диагностирован с ис- пользованием всех трех методов. В общей сложности 183 диагноза из 334 (54,8%) были поставлены с помо- щью микробиологического и гистологического иссле- дования биоптата плевры. У 61 пациента из 334 (18,3%) туберкулезный плеврит был диагностирован только с по- мощью гистологического исследования биоптата плевры. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ТОЧНОСТЬ МЕТОДА XPERT MTB/RIF В общей сложности в нашу оценку диагностической точ- ности метода Xpert MTB/RIF для диагностики ТБ и лекар- ственно-устойчивого ТБ с использованием плевральной жидкости и биоптата плевры было включено 109 паци- ентов (таблица 2). Чувствительность метода Xpert MTB/ RIF с использованием плевральной жидкости для диагно- стики ТБ в нашей исследуемой когорте составила 20,5% (95%-ный ДИ 9,8–35,3). Среди пациентов с имеющимися результатами ТЛЧ, диагноз ТБ у которых был подтверж- ден методом посева культуры, чувствительность метода для РУ-ТБ составила 16,7% (0,4–64,1). ТАБЛИЦА 1. ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ИССЛЕДУЕМОЙ КОГОРТЫ (ПАЦИЕНТЫ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ В БЕЛАРУСИ, 2002–2018 ГГ.), СТРАТИФИЦИРОВАННЫЕ ПО ОКОНЧАТЕЛЬНОМУ ДИАГНОЗУ Отсутствие ТБ ТБ Итого Отношение шансов p Отношение шансов p Возраст Однофакторное Многофакторное Медиана (ИКР) 50 (40–57) 36 (27–46) 44 (33–54) 0,93 (0,92–0,95) <0,001 0,94 (0,92–0,95) <0,001 Пол Женский 126 (28,1) 112 (33,5) 238 (30,4) Мужской 322 (71,9) 222 (66,5) 544 (69,6) 0,78 (0,57–1,05) 0,10 0,8 (0,54–1,19) 0,27 Медицинский работник Нет 377 (84,2) 275 (82,3) 652 (83,4) Да 13 (2,9) 19 (5,7) 32 (4,1) 2 (0,97–4,13) 0,06 1,67 (0,71–3,92) 0,24 Неизвестно 58 (12,9) 40 (12) 98 (12,5) Контакт с носителем ТБ Нет 392 (87,5) 250 (74,9) 642 (82,1) Да 41 (9,2) 68 (20,4) 109 (13,9) 2,6 (1,71–3,95) <0,001 3,24 (1,95–5,37) <0,001 Неизвестно 15 (3,3) 16 (4,8) 31 (4) ВИЧ Нет 383 (85,5) 275 (82,3) 658 (84,1) Да 2 (0,4) 11 (3,3) 13 (1,7) 7,66 (1,68–34,83) 0,01 5,17 (1,07–25,07) 0,04 Неизвестно 63 (14,1) 48 (14,4) 111 (14,2) ИТОГО 448 (100) 334 (100) 782 (100) Легенда: ТБ – туберкулез ИКР – интерквартильный размах ВИЧ – вирус иммунодефицита человека Примечание: однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ показывает факторы риска наличия туберкулезного плеврита. Там, где это указано, данные представлены в виде n (%) или медианы (ИКР). ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF 573 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Специфичность метода Xpert MTB/RIF с использованием плевральной жидкости составила 100% для диагностики как ТБ, так и РУ-ТБ. Чувствительность и специфичность метода Xpert MTB/ RIF с использованием биоптата плевры для диагностики ТБ составили 58,7% (43,2–73) и 92,1% (82,4–97,4) соответ- ственно. Среди пациентов с имеющимися результатами ТЛЧ, диагноз ТБ у которых был подтвержден методом по- сева культуры, чувствительность метода для РУ-ТБ соста- вила 66,7% (22,3–95,7), а специфичность – 96,2% (80,4–99,9). Медианное значение срока с момента взятия пробы до момента постановки первого диагноза ТБ и РУ-ТБ без результатов Xpert MTB/RIF составило 6,5 дня (5–8,5) и 31 день (13–55) соответственно (таблица 3). У пациентов с положительным анализом Xpert MTB/RIF результат был готов в течение одного дня. ОБСУЖДЕНИЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ОСНОВНЫХ ВЫВОДОВ В настоящем исследовании описывается бремя и харак- теристики туберкулезного плеврита в Беларуси за пери- од с 2002 по 2018 г. Насколько нам известно, это первое исследование, в котором описывается этиология экссу- дативного плеврита в Беларуси и оценивается эффектив- ность хирургической биопсии. Наши данные показывают, что значительная часть случаев экссудативного плеврита неясной этиологии в Беларуси (42,7%) приходится на долю ТБ, из которых 26,3% составляют случаи МЛУ-ТБ. ТБ был больше распространен среди пациентов молодого возрас- та, которые имели подтвержденный контакт с носителем ТБ и ВИЧ-положительный статус. Мы обнаружили, что хирургическая биопсия плевры играет решающую роль в диагностике туберкулезного плеврита, поскольку только 24,3% случаев ТБ могут быть выявлены с использованием проб плевральной жидкости. Подавляющее большинство диагнозов было получено пу- тем сочетания микробиологических и гистологических исследований (54,8%) или только гистологических ис- следований (18,3%) биоптата плевры. Эти данные свиде- тельствуют о том, что несмотря на риск осложнений, с ко- торым сопряжены инвазивные процедуры, проведение хирургической биопсии у пациентов с экссудативным плевритом неясной этиологии, вероятно, будет оправ- данным в условиях высокой заболеваемости ТБ (6, 13, 14) и тем более при тяжелом бремени МЛУ-ТБ, в случае с ко- торым получение микробиологического диагноза являет- ся еще более важным. Кроме того, насколько нам известно, это первое исследова- ние, в котором приводятся данные об эффективности ме- тода Xpert MTB/RIF при анализе иных образцов, помимо мокроты, в Беларуси. Мы обнаружили, что чувствитель- ность метода Xpert МТБ/RIF для выявления туберкулез- ного плеврита и лекарственно-устойчивого ТБ была выше при анализе биоптата плевры, чем проб плевральной жид- кости (58,7% для туберкулезного плеврита и 66,7% для РУ- ТБ против 20,5% и 16,7% соответственно). Эти результаты согласуются с предыдущими данными (12). Однако при этом мы обнаружили, что специфичность метода Xpert MTB/RIF для диагностики ТБ с использованием биоптата плевры (92,1%) была ниже, чем сообщалось ранее (5). Этот результат привел к снижению прогностической ценности положительного результата для ТБ до 84,4% (67,2–94,7). Подобная субоптимальная чувствительность была обу- словлена пятью случаями, которые были классифициро- ваны как ложноположительные результаты Xpert MTB/ RIF в сравнении с нашим комбинированным золотым стандартом. При анализе этих ложноположительных слу- чаев два оказались злокачественными новообразования- ми, а три – неспецифическим плевритом. Ни в одном из РИСУНОК 1. КРУГОВАЯ ДИАГРАММА, ПОКАЗЫВАЮЩАЯ ДИАГНОСТИЧЕСКУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ПРОБ И ЛАБОРАТОРНЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО ПЛЕВРИТА В БЕЛАРУСИ В 2002–2018 ГГ. Микробиологическое исследование биоптата плевры Гистологическое исследование биоптата плевры Микробиологическое исследование плевральной жидкости 1,2% 2,4% 20,1% 54,8% 0,6% 2,1% ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF 574 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 3. СРОКИ ДИАГНОСТИРОВАНИЯ ТБ И МЛУ-ТБ У ПАЦИЕНТОВ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ В БЕЛАРУСИ В 2013–2018 ГГ. Медиана (ИКР) Кол-во дней для диагностики ТБ Без Xpert MTB/RIF 6,5 (5–8,5) С Xpert MTB/RIF 1 (1–1) Кол-во дней для диагностики МЛУ-ТБ Без Xpert MTB/RIF 31 (13–55) С Xpert MTB/RIF 1 (1–1) Легенда: ИКР – интерквартильный размах ТБ – туберкулез МЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью ТАБЛИЦА 2. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ТОЧНОСТЬ МЕТОДА XPERT MTB/RIF ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО ПЛЕВРИТА В ИССЛЕДУЕМОЙ КОГОРТЕ (БЕЛАРУСЬ, 2013–2018 ГГ.) ТБ МЛУ-ТБ Плевральная жидкость Биоптат плевры Плевральная жидкость Биоптат плевры Чувствительность n 9 27 1 4 N 44 46 6 6 Расчетное значение, % 20,5 (9,8–35,3) 58,7 (43,2–73) 16,7 (0,4–64,1) 66,7 (22,3–95,7) Специфичность n 57 58 25 25 N 57 63 25 26 Расчетное значение, % 100 (93,7–100) 92,1 (82,4–97,4) 100 (86,3–100) 96,2 (80,4–99,9) ПЦПР n 9 27 1 4 N 9 32 1 5 Расчетное значение, % 100 (66,4–100) 84,4 (67,2–94,7) 100 (2,5–100) 80 (28,4–99,5) ПЦОР n 57 58 25 25 N 92 77 30 27 Расчетное значение, % 62 (51,2–71,9) 75,3 (64,2–84,4) 83,3 (65,3–94,4) 92,6 (75,7–99,1) Легенда: ТБ – туберкулез МЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью ПЦПР – прогностическая ценность положительного результата ПЦОР – прогностическая ценность отрицательного результата этих пяти случаев в анамнезе не обнаружилось контакта с носителем ТБ. Важно отметить, что при добавлении метода Xpert MTB/ RIF в алгоритм диагностики мы обнаружили заметное сокращение срока диагностики туберкулезного плеврита и РУ-ТБ. С помощью этого метода мы получали диагноз ТБ и РУ-ТБ на следующий день после взятия пробы. Для сравнения, медианный срок постановки диагноза ТБ с использованием обычных методов диагностики соста- вил 6,5 дня, а с использованием ТЛЧ – 31 день. Эти дан- ные свидетельствуют о том, что хотя метод Xpert MTB/ RIF с использованием биоптата плевры позволяет выяв- лять не все случаи туберкулезного плеврита, сокращение ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF 575 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ срока постановки диагноза для подгруппы пациентов, выявленных с помощью Xpert MTB/RIF, может привести к ускоренному началу лечения и последующему улучше- нию индивидуальных результатов лечения. ДОСТОИНСТВА И НЕДОСТАТКИ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование проводилось на большом количестве паци- ентов (782 человека) с экссудативным плевритом неясной этиологии, у которых последовательно отбирались пробы на протяжении 17-летнего периода; в 334 случаях (42,7%) был диагностирован ТБ. Несмотря на то, что исследова- ние проводилось в одном центре, в качестве него был вы- бран национальный референтный центр. Поэтому к нам были направлены пациенты из всех регионов Беларуси, что сделало наше исследование репрезентативным для на- селения всей страны. Таким образом наши выводы могут быть применимы к другим восточноевропейским стра- нам с тяжелым бременем лекарственно-устойчивого ТБ. Для минимизации отклонений, связанных с различиями лабораторной практики, все лабораторные исследования проводились в одной и той же микробиологической (на- циональной референс-лаборатории) и гистологической лабораториях. Кроме того, исследованная нами группа была тщательно обследована: результаты микробиоло- гического исследования плевральной жидкости, микро- биологического исследования биоптата плевры и гисто- логического исследования были доступны для 87,9%, 96,6% и 100% участников соответственно. Это позволило нам использовать проверенный комбинированный зо- лотой стандарт диагностики ТБ, что существенно повы- сило качество нашей оценки диагностической точности Xpert MTB/RIF. Будучи рассмотренной в более широком контексте литературы, наша статья представляет собой лишь второе опубликованное исследование, посвящен- ное оценке эффективности Xpert MTB/RIF в сравнении с комбинированным референтным стандартом, и первое, проведенное в Европейском регионе. Наше исследование также имеет некоторые ограничения. Во-первых, принимая во внимание недавнее появление нового картриджа Xpert Ultra, в дальнейшем будет необхо- дима оценка эффективности нового анализа. Во-вторых, мы не могли определить этиологию экссудативного плев- рита у пациентов, которые не были направлены на опера- цию и, следовательно, не попали в наш центр. Это могло привести к систематической ошибке отбора, поскольку в нашей выборке потенциально были представлены паци- енты с наиболее сложными для выявления диагнозами, что могло привести к недооценке эффективности анализа плевральной жидкости. Тем не менее наши результаты в отношении эффективности анализа плевральной жид- кости имеют обнадеживающее сходство с предыдущими данными (6, 13, 14). В-третьих, для 102 из 334 пациентов, большинство из которых имели отрицательный резуль- тат посева культуры и были диагностированы исключи- тельно по результатам гистологического исследования, отсутствовали данные ТЛЧ. Это ограничение отражает сложность диагностирования туберкулезного плеврита микробиологическими методами даже при проведении хирургической биопсии. В-четвертых, мы не оценивали диагностическую точность других немикробиологиче- ских исследований плевральной жидкости, таких как аденозиндеаминаза или интерферон-гамма, для выявле- ния туберкулезного плеврита (15). Тем не менее тяжелое бремя лекарственной устойчивости в Беларуси диктует необходимость получения диагноза микробиологически- ми методами во всех случаях, когда это возможно. Поэ- тому в наших условиях полезность этих биомаркеров, вероятно, будет ограниченной. Наконец, в ходе этого перекрестного исследования мы не оценивали результа- ты лечения ТБ, поскольку его цель заключалась в оценке диагностической эффективности хирургической биопсии и точности метода Xpert MTB/RIF для диагностики тубер- кулезного плеврита. Результаты лечения пациентов с ту- беркулезным плевритом в условиях тяжелого бремени лекарственной устойчивости могут быть изучены в буду- щих исследованиях. ВЫВОДЫ: ВОПРОСЫ БЕЗ ОТВЕТОВ И БУДУЩИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В целом мы показали, что в Беларуси ТБ является рас- пространенным диагнозом среди пациентов с экссуда- тивным плевритом неясной этиологии, составляя более 40% случаев. Только четверть этих случаев может быть диагностирована с использованием одних лишь проб плевральной жидкости, что подтверждает важность по- лучения проб инвазивной биопсии плевры для поста- новки окончательного диагноза. Мы также показали, что эффективность метода Xpert MTB/RIF при использова- нии биоптата плевры значительно выше, чем при исполь- зовании плевральной жидкости, причем в первом случае его чувствительность приближается к 60%. В связи с этим пациенты, исследованные методом Xpert MTB/RIF (осо- бенно подгруппа с РУ-ТБ), получают диагноз в более ко- роткие сроки. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят проверить, приводит ли использова- ние картриджа Xpert Ultra к дальнейшему повышению эффективности, и оценить, вызывает ли использование ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF 576 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Xpert MTB/RIF в диагностическом алгоритме улучшение индивидуальных результатов пациентов. Выражение признательности: авторы настоящей рабо- ты хотели бы выразить благодарность коллегам-фтизи- атрам из белорусского Республиканского научно-прак- тического центра пульмонологии и фтизиатрии за помощь в определении вопросов исследования и предо- ставлении необходимой для исследования информации. Выражаем благодарность также секретариату Европей- ской исследовательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) при Европейском региональном бюро ВОЗ за организацию обучающего курса по структурирован- ным операционным исследованиям (SORT-TB) для ше- сти стран Восточной Европы при поддержке региональ- ного партнерского проекта АМР США – ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Восточной Европе (РП). Программа SORT-TB была адаптирована к восточноевропейскому контексту курса структурированных операционных ис- следований и инициативы в сфере подготовки специа- листов (SORT IT), реализуемых в рамках Специальной программы по научным исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней (TDR). Источники финансирования: настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия Соединенных Штатов Америки. Финансирующая сторона не принимала никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, приня- тии решения о публикации и подготовке рукописи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/ global_report/en). 2. Pang Y, An J, Shu W, Huo F, Chu N, Gao M et al. Epidemiology of Extrapulmonary Tuberculosis among Inpatients, China, 2008–2017. Emerg Infect Dis 2019;25:457–64. doi:10.3201/ eid2503.180572. 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 15 декабря 2019 г. 3. Ketata W, Rekik WK, Ayadi H, Kammoun S. Les tuberculoses extrapulmonaires. Rev Pneumol Clin. 2014;71:83–92. doi:10.1016/j.pneumo.2014.04.001. 4. Kumari P, Lavania S, Tyagi S, Dhiman A, Rath D, Anthwal D et al. A novel aptamer-based test for the rapid and accurate diagnosis of pleural tuberculosis. Anal Biochem. 2019;564– 565 September 2018:80–7. doi:10.1016/j.ab.2018.10.019. 5. Christopher DJ, Dinakaran S, Gupta R, James P, Isaac B, Thangakunam B. Thoracoscopic pleural biopsy improves yield of Xpert MTB/RIF for diagnosis of pleural tuberculosis. Respirology. 2018;23:714–7. doi: 10.1111/resp.13275. 6. Casalini AG, Mori PA, Majori M, Anghinolfi M, Silini EM, Gnetti L et al. Pleural tuberculosis: medical thoracoscopy greatly increases the diagnostic accuracy. ERJ open Res. 2018;4. doi:10.1183/23120541.00046-2017. 7. Автоматизированная технология амплификации нуклеиновых кислот в режиме реального времени для быстрого, одновременного выявления туберкулеза и устойчивости к рифампицину: анализ Xpert MTB/ RIF для диагностики легочного и внелегочного ТБ у взрослых и детей. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2013 (https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/112472/9789244506332_rus. pdf?sequence=5&isAllowed=y). 8. Friedrich SO, von Groote-Bidlingmaier F, Diacon AH. Xpert MTB/RIF assay for diagnosis of pleural tuberculosis. J Clin Microbiol. 2011;49:4341–2. doi: 10.1128/JCM.05454-11. 9. Sehgal IS, Dhooria S, Aggarwal AN, Behera D, Agarwal R. Diagnostic performance of Xpert MTB/RIF in tuberculous pleural effusion: Systematic review and meta-analysis. J Clin Microbiol. 2016;54:1133–6. doi:10.1128/JCM.03205-15. 10. Christopher DJ, Schumacher SG, Michael JS, Luo R, Balamugesh T, Duraikannan P et al. Performance of Xpert MTB/RIF on pleural tissue for the diagnosis of pleural tuberculosis. Eur Respir J. 2013;42:1427–9. doi:10.1183/09031936.00103213. 11. Huo Z, Peng L. Is Xpert MTB/RIF appropriate for diagnosing tuberculous pleurisy with pleural fluid samples? A systematic review. BMC Infect Dis. 2018;18:284. doi:10.1186/s12879- 018-3196-4. 12. Kohli M, Schiller I, Dendukuri N, Dheda K, Denkinger CM, Schumacher SG et al. Xpert® MTB/RIF assay for extrapulmonary tuberculosis and rifampicin resistance. Cochrane Database Syst Rev. 2017. doi:10.1002/14651858. CD012768. 13. Conde MB, Loivos AC, Rezende VM, Soares SLM, Mello FCQ, Reingold AL et al. Yield of Sputum Induction in the Diagnosis of Pleural Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:723–5. doi:10.1164/rccm.2111019. ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF 577 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 14. Diacon AH, Van de Wal BW, Wyser C, Smedema JP, Bezuidenhout J, Bolliger CT et al. Diagnostic tools in tuberculous pleurisy: a direct comparative study. Eur Respir J. 2003;22:589–91. doi:10.1183/09031936.03.00017103A. 15. Tang Y, Zhang J, Huang H, He X, Zhang J, Ou M et al. Pleural IFN-γ release assay combined with biomarkers distinguished effectively tuberculosis from malignant pleural effusion. BMC Infect Dis. 2019;19:55. doi: 10.1186/s12879- 018-3654-z n ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF 578 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ORIGINAL RESEARCH Delays and associated risk factors, in the detection and treatment of rifampicin-resistant tuberculosis patients in Ukraine Olha Zaitseva1, Olga Denisiuk2, Andrey Dadu3, Iana Terleieva1, Victor Liashko1, Oleksandr Korotych1, Arax Hovhannesyan3 1 State Institution Public Health Center of Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine 2 Alliance for Public Health, Kyiv, Ukraine 3 WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark Corresponding author: Olha Zaitseva (email: o.zaitseva@phc.org.ua) ABSTRACT Background: Early diagnosis and prompt initiation of treatment are crucial in the prevention of tuberculosis (TB) transmission and improving outcomes, particularly in rifampicin-resistant TB (RR-TB). Our study aimed to evaluate the extent of and risks factors associated with delays in diagnosis and treatment initiation in RR-TB patients in Ukraine. Methods: A retrospective cross-sectional study was performed in both new and relapse RR-TB patients recorded in the national TB register in 2017. We assessed the delay at each stage of the pathway to a RR-TB diagnosis, from the onset of symptoms to the initiation of second-line treatment. Univariate and multivariate logistic regression analysis was used to evaluate predictors of health system delay. Results: In total, there were 4649 newly detected RR-TB patients who received second-line drug treatment in Ukraine in 2017. The median patient delay was 7 days, and the overall health system delay was 15 days, which was subdivided into the primary health care provider median delay at 2 days, the diagnostics median delay at 3 days and the treatment initiation median delay at 4 days. Overall 76% of patients had an unacceptable health system delay beyond the WHO recommendation of 7 days. The female gender was associated with having an unacceptable health system delay (adjusted odds Ratio (aOR) 1.32, 95% confidence interval (CI) 1.09–1.59), while patients who abused alcohol were less likely to have an unacceptable delay (aOR 0.80; 95% CI 0.67–0.96). Furthermore, health system delays were also associated with Region. Conclusion: Ukrainian health systems have made substantial progress in ensuring rapid diagnosis and initiation of treatment for RR-TB patients, with health system delays in Ukraine much shorter than in the majority of countries worldwide. However, with almost three quarters of patients only receiving their appropriate treatment after an unacceptable delay, there is still ample room for improvement. This could be driven by the introduction of diagnostic systems at PHC level and patient-centred ambulatory health care for RR-TB, as well as by increasing public awareness of TB symptoms and improving public health-seeking behaviour. Keywords: DELAY, RIFAMPICIN-RESISTANT TUBERCULOSIS, UKRAINE, ROUTINE SURVEILLANCE INTRODUCTION Tuberculosis (TB) remains a public health challenge worldwide. Although TB incidence in Europe is one of lowest is the world, rifampicin-resistant TB (RR-TB) rates remain very high. In 2017 the estimated percentages of RR-TB among newly notified and previously treated pulmonary TB cases were 17% and 53% respectively, making RR-TB one of the key drivers of the TB epidemic in Europe (1). There is an urgent need to focus actions on combating TB, particularly RR-TB, in the Region. As emphasized in the WHO End TB Strategy, the timely diagnosis and initiation of treatment are essential for an effective response to all cases of TB and to achieve the goals of a 90% reduction in TB deaths and an 80% reduction in TB incidence by 2030 (2, 3). Thereby access to rapid diagnostics and drug susceptibility testing (DST) Ukraine has the second highest prevalence of multidrug- resistant TB (TB with at least resistance to isoniazid and rifampin), in both new and relapse cases, of all the countries in the WHO European Region (4), and according to routine surveillance data the rate has been increasing, with 3482 cases in 2009 to 6757 in 2017. The number of extensively drug- resistant TB (XDR-TB) cases is also growing, accounting for 579 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 16% of RR-TB patients in 2017. Furthermore, according to the latest WHO TB surveillance report, one in every four cases of drug-resistant TB remains undiagnosed. In Ukraine, the initial TB diagnosis is followed by DST for the identification of drug-resistant cases, which is provided at laboratories equipped with the rapid molecular diagnostic tools GeneXpert and BACTEC. National TB diagnostics and treatment protocols are in line with WHO guidelines, which suggest that treatment is initiated as soon as possible after diagnosis. However, the diagnosis delay of RR-TB varies from region to region and depends on the local approach to TB care. In fact, a RR-TB diagnosis can take anywhere from several days to a month or more from the moment of seeking medical help, primarily based on sample collection and transportation times, which consecutively contribute to unacceptable delays in treatment initiation. There is limited published data on the factors associated with delays in RR-TB diagnostics and treatment initiation in Ukraine. The aim of this study was therefore to determine the frequency of and risk factors associated with delays in diagnosing and initiating treatment in new and relapse RR- TB patients registered in Ukraine in 2017 using data from the Ukrainian National Registry of Patients with TB. This will allow for the identification of the factors contributing to longer delays that could serve as targets for interventions. METHODS STUDY SETTING General Setting: Ukraine is a country in eastern Europe with a population of around 42 million people. Ukraine consists of 24 regions, 2 cities of republican significance and the autonomous republic of Crimea. Since 2014 the national TB programme deliver TB care and ensure its monitoring throughout Ukraine with the exception of Crimea, Sevastopol city and parts of the non-government controlled areas of Ukraine (5). TB Control: The State Institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine (The Center) is responsible for the implementation of the national TB programme as well as the national HIV programme. TB services in Ukraine are provided through a wide range of facilities, including TB dispensaries and clinics, in both outpatient and inpatient departments. Patients with TB receive standardized and controlled treatment in accordance with both WHO and national guidance on TB care and treatment. TB diagnosis and treatment is provided for free of charge to all patients. In order to provide TB diagnoses, there is an extensive network of laboratories in Ukraine. There are 751 first level laboratories found at the PHC level responsible for sputum smear microscopy and 57 second level laboratories where cultures are performed. There are also then 34 third level or regional microbiological laboratories, in which the spectrum of relevant tests can be run, as well as a central reference laboratory. Each regional laboratory is fully equipped with TB diagnostics equipment, such as BACTEC MGIT960 analysers and GeneXpert systems. There are also an additional 33 GeneXpert systems available for TB diagnostics around the country at selected first and second level laboratories. In 2014 an electronic TB surveillance system based on the database e-TB Manager was introduced across the country combining all relevant digital data needed for TB control at different levels (TB cases, TB drugs/regimens, reports, statistical data). The quality of data of e-TB Manager is monitored by a national TB officer on continuous basis ensuring that recorded data are complete, accurate and timely inputted. For the purpose of quality assurance, paper-based reports are compared with the electronic register during monitoring visits of the national TB officer to regional sites and by visits of regional TB specialist to district level sites. In addition, data are validated at the national level at the end of each quarter using a standard validation checklist. STUDY DESIGN AND POPULATION We employed a cross-sectional study design. Study participants comprised all newly detected RR-TB cases, including relapse patients registered in the e-TB Manager from 1 January 2017 to 31 December 2017. DEFINITIONS Definitions of delay are most frequently divided into patient- related delays and those relating to the health system (6). Given the vertical nature of TB diagnostic services in Ukraine a more detailed breakdown of delay was applied, which is shown in Fig. 1. Patient delay: time from the onset of symptoms (cough, fever, night sweats, weight loss, asthenia and haemoptysis) to presentation to a primary health care (PHC) provider. PHC provider delay: time between patient presentation to a PHC provider and visit to a specialized TB diagnostic facility. Diagnostic delay: time between the first visit to a TB facility to the confirmed diagnosis of RR-TB. 580 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE Treatment initiation delay: time between the confirmed diagnosis of RR-TB to treatment initiation. Health system delay: time between the initial presentation of a patient to any health care provider and date of RR-TB treatment initiation. Total delay: time between the onset of TB symptoms up to initiation of treatment for RR-TB. DATA VARIABLES, SOURCES OF DATA, DATA COLLECTION TOOLS AND DATA VALIDATION Individual patient data was exported from the e-TB Manager database and imported into Stata version 15 (StataCorp, College Station, TX, USA). Data variables collected for the study included date of onset of TB symptoms; date of seeking medical care; date of admission to the PHC facility, date of admission to the TB facility; date of receiving GeneXpert results; date of registration of RR-TB diagnosis; date of RR-TB treatment initiation; as well as sociodemographic characteristics including Region; area of residence; gender; age; employment status; HIV status; history of incarceration. Sources of information used for the registration of risk factors and delays in e-TB manager are presented in the Annex 1. DATA ANALYSIS Following the import of the dataset, the data were assessed for accuracy and completeness. Patients with missing data were not excluded from the analysis but included using available variables. Sociodemographic and clinical characteristics of the study population were tabulated as absolute number and percentage of each category within the variable explored. Then the median, range and interquartile range (IQR) of each of type of delay were computed for each category within each exposure variable. Patients were split into two groups using a health system delay cut-off of 7 days: patients who initiated their second-line treatment within 7 days were classified as having no delay whereas those who began treatment beyond the 7 day period were classified into an unacceptable delay group. This cut-off is based on WHO quality indicators recommended to assess timeliness of TB treatment initiation in basic TB facilities (7). Absolute number and proportions of patients with an unacceptable health system delay were tabulated by each of the risk factors explored (age, sex, Region, area of residence, HIV status, employment, prison inmate, alcohol use, drug use, homelessness, comorbidities). The odds Ratio (OR) as a measure of association between risk factors and health delay was calculated and the Chi squared test of association was used for testing any statistically significant deviation of OR from one. To identify independent risk factors for health system delay, factors associated with the outcome of interest in univariate analysis were included into a multiple logistic regression model using a forward fitting approach. Each full model was tested against a nested model using the likelihood ratio test. A cut-off of P=0.05 was used to exclude variables from the model. Adjusted ORs, confidence intervals and P values were calculated from the final multiple logistic regression model. ETHICAL APPROVAL Permission to carry out the study was obtained from the State Institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine and local ethical approval was granted by the Institutional Review Board of the same Institution. Exemption from an ethics review was also received from the WHO Research Ethics Review Committee. RESULTS CHARACTERISTICS OF STUDY PARTICIPANTS According to the data from the national TB register, there were 5038 newly detected RR-TB cases (both new and relapse TB Health system delay Total delay FIG. 1 DEFINITIONS OF DELAY Patient delay PHC provider delay Diagnostic delay Treatment initiation delay 581 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE patients) registered in 2017 in Ukraine. Of these, 4649 (92.3%) had data relating to the timing of TB diagnosis, referral and treatment (Fig 2). The mean age of the study population was 41.4 (SD=13.0) years, with 72.9% male, 63.9% resident in an urban setting, 65.8% were employed, 20.4% had an HIV coinfection, 3.5% had a Hepatitis C coinfection, 4.9% had diabetes, 24.2% were heavy alcohol drinkers and 6.1% injecting drug users. The detailed characteristics of the study population are provided in Table 1. DELAYS IN THE DETECTION AND TREATMENT OF RR-TB PATIENTS IN UKRAINE IN 2017 The median time for patient delay was 7 days (IQR 0–27), with 2 days (IQR 0–8) for the PHC provider delay, 3 days for the RR-TB diagnosis delay (IQR 2–7) and 4 days (IQR 2–10) for treatment initiation delay (Table 2). The overall health system delay was estimated, in 3783 patients or in 81.4% of total study population, to be 15 days (IQR 8-35), but this was highly region dependant, ranging from a median of 6 days in Vinnytsya to 21 days in Kharkiv. All new RR-TB cases, (new and relapse TB cases) 6 251 (100%) Exclusion criteria for analysis Newly diagnosed RR-TB cases in previously diagnosed TB patients 1 213 (19%) Exclusion criteria for analysis Missing DST result for Rifampicin 45 (1%) Exclusion criteria for analysis Missing data related to timing of TB diagnosis, referral and treatment 344 (7%) Remaining RR-TB cases (new and relapse TB cases) 5 038 (81%) DST confirmed RR-TB cases, 4 993 (80%) Study population data related to timing of TB diagnosis, referral and treatment present 4 649 (93%) FIG. 2. DETERMINING THE STUDY POPULATION BASED ON EXCLUSION CRITERIA TABLE 1. CHARACTERISTICS OF STUDY POPULATION IN UKRAINE, 2017 (N=4649) Characteristic Number Percentage Sex Male 3391 72.9 Female 1258 27.1 Age group <25 319 6.9 25-34 1152 24.8 35-44 1474 31.7 45-54 948 20.4 55-64 524 11.3 ≥65 232 5.0 Region Cherkasy 138 3.0 Chernihiv 131 2.8 Chernivtsi 60 1.3 Dniprjpetrovsk 200 4.3 Donetsk 287 6.2 Ivano-Frankivsk 79 1.7 Kharkiv 290 6.2 Kherson 229 4.9 Khmelnytskyi 118 2.5 Kiev Region 250 5.4 Kiev (Kyiv) 235 5.1 Kirovohrad 169 3.6 Luhansk 127 2.7 Lviv 200 4.3 Mykolaiv 243 5.2 Odessa 499 10.7 Poltava 179 3.9 Rivne 78 1.7 Sumi 153 3.3 Ternopol 76 1.6 Vinnytsia 142 3.1 Volyn 141 3.1 Zakarpattia 141 3.1 Zaporizhia 308 6.6 Zhytomyr 176 3.8 Area Urban 2970 63.9 Rural 1679 36.1 Employment Employed 3060 65.8 Unemployed/unknown 1589 34.2 Alcohol Yes 1123 24.2 No/unknown 3526 75.8 Drugs use Yes 284 6.1 No/unknown 4365 93.9 HIV status Positive 946 20.4 Negative 3531 76.0 Unknown 172 3.7 Homelessness Positive 195 4.2 Negative/unknown 4454 95.8 Prison Yes 85 1.8 No/unknown 4564 98.2 Hepatitis C Yes 164 3.5 No/unknown 4485 96.5 Diabetes Yes 228 4.9 No/unknown 4421 95.1 Medical worker TB worker 12 0.3 PHC worker 49 1.1 Not a medical worker/unknown 4588 98.7 582 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA FACTORS RELATED TO HEALTH SYSTEM DELAYS OF RR-TB PATIENTS Of the 3783 RR-TB patients for whom the health system delay was estimated, 75,9% (2064) had an unacceptable delay above the seven-day threshold. By univariate analysis, the female gender and residence in an urban area both led to increased odds of a delay, while employment and alcohol abuse led to lower odds of a delay. No difference was found for any other evaluated characteristic. By adjusted analysis the female gender was associated with having an unacceptable health system delay (adjusted odds Ratio (aOR) TABLE 2. MEDIAN (IQR*) DELAYS IN DAYS IN TREATMENT AMONG RIFAMPICIN RESISTANT TB PATIENTS IN UKRAINE IN 2017 Region Patient delay n =3 409 (IQR) Primary health care provider delay n = 3 813 (IQR) Diagnostic delay n = 3 985 (IQR) Treatment initiation delay n = 4 297 (IQR) Health system delay n = 3 783 (IQR) Total delay n = 3 380) (IQR) Cherkasy 20 (9-51) 3 (1-7) 2 (1-5) 3 (2-6) 11 (7-27) 39.5 (28-82) Chernihiv 2,5 (0-19) 3 (0-13) 1 (0-4) 3.5 (1-33) 16 (7-55) 38 (15.5-74) Chernivtsi 28 (8-72) 1.5 (0-6) 5 (2-14) 4 (2-11) 15 (8-35) 41 (24-78) Dniprjpetrovsk 0 (0-14) 5 (1-12) 5 (1-12) 7 (4-11) 19 (12-37) 32 (16-70) Donetsk 5 (0-30) 7 (1-15) 5 (2-9) 2 (1-5) 17 (9-39) 36 (18-69) Ivano-Frankivsk 3 (0-12) 4 (1-10) 5 (1-8) 2 (1-4) 11 (8-32) 22 (11-43) Kharkiv 0 (0-5) 2 (0-9) 7 (4-15) 5 (2.5-12) 21 (13-40) 29 (16-65) Kherson 8 (0-8) 5 (1-13) 3 (1-7) 7 (3-14) 17 (10-44) 40 (20-86) Khmelnytskyi 11,5 (0-30) 0 (0-6) 1 (0-7) 7 (3-14) 14 (7-34) 34 (17-82) Kiev Region 14 (2-36) 2 (0-10) 2 (1-6) 6 (2-16) 14.5 (7.5-36.5) 47.5 (24-93) Kiev 4 (0-21) 7 (2-16) 4 (2-8) 5 (2-7) 19 (10-37) 36 (16-66) Kirovohrad 6 (0-25) 2 (0-7) 2 (1-6) 5.5 (2.5-23.5) 18 (7-45) 34 (17-63) Luhansk 0 (0-11) 2.5 (0-10.5) 4 (1-11) 5 (2-9) 14 (8-32) 22 (13-48.5) Lviv 24 (5-44) 1 (0-7) 3 (1-6) 3 (2-8) 13 (7-35) 51 (30-74) Mykolaiv 1 (0-14) 4 (1-13) 2 (1- 5) 7 (4-12) 15 (9-32) 24 (16.5-46.5) Odessa 8 (2-27) 9 (2-20) 3 (2-7) 7 (3-14) 16 (10-26) 34 (22-65) Poltava 1 (0-13) 2 (0-8) 3 (1-9) 7 (4-13) 18.5 (11-31) 27.5 (16-65) Rivne 31 (11-62) 1.5 (1-6.5) 3 (1-8) 2 (1-5) 10 (7-22.5) 53 (26-102) Sumi 2 (0-17) 4 (1-10) 5 (3-9) 6 (2-15) 20 (10-43) 36.5 (18.5-72.5) Ternopol 1,5 (0-24) 1 (0-6) 1 (0-3) 2.5 (1-22.5) 12 (4.0-42.5) 27.5 (7-69) Vinnytsia 8 (0-29.5) 2 (0-5) 0 (0-1) 2 (1-8.5) 6 (2-15) 26 (7-63) Volyn 16 (1-31) 0 (0-3) 2 (0-6) 2 (1-5) 8 (4-29) 33 (15-88) Zakarpattia 10,5 (3-22.5) 2 (1-6) 3 (1-7) 2 (1-4) 9 (6-16) 28 (14-40) Zaporizhia 10 (1-40) 2 (0-7.5) 3 (1-8) 3 (1-7.5) 14 (9-38) 34 (20-76) Zhytomyr 25 (19-32) 1 (1-1) 1 (1-3) 4 (2-6) 7 (5-17) 36 (28-48) Ukraine 7 (0-27) 2 (0-8) 3 (1-7) 4 (2-10) 15 (8-35) 34 (17-68) IQR – interquartile range RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 583 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 1.32, 95% confidence interval (CI) 1.09-1.59), while patients who abused alcohol were less likely to have an unacceptable delay (aOR 0.80 95% CI 0.67-0.96). Furthermore, health system delays were also associated with Region (Table 3). To assess the proportion of RR-TB patients affected by a delay by region we selected the Kharkiv region as the reference, based on the large number of patients from this region, giving higher power to our analysis. The odds of a delay were lower in 16 regions compared to Kharkiv, including Cherkasy, Chernihiv, Donets’k, Ivano-Frankivs’k, Khmelnytskyi, Kyiv Region, Kirovohrad, Luhans’k, L’viv, Rivne, Ternopil, Vinnytsya, Volyn, Zakarpattya, Zaporizhzhya, Zhytomyr (Table 3). It was possible to calculate the total delay in 3380 (72.7%) of all RR-TB patients. The median time from the onset of symptoms to date of start of second-line treatment was 34 days (IQR 17- 68) ranging from 22 in the Donets’k and Luhans’k regions to 53 in Rivne. TABLE 3. FACTORS RELATED TO UNACCEPTABLE HEALTH SYSTEM DELAYS IN RIFAMPICIN RESISTANT TB PATIENTS IN UKRAINE, 2017 Characteristic Registered Unacceptable delay Univariate analysis Adjusted Multivariable analysis N N (%) OR 95% CI P* OR (95% CI) P** Total 3783 2871 75.89% Sex Male 2777 2064 74.32 ref ref Female 1006 807 80.22 1.04 (1.17-1.67) 0.0002 1.28 (1.06-1.55) 0.0089 Age (years) <25 262 206 78.63 1.246 (0.90 –1.72) 0.1801 25-34 928 708 76.29 1.090 (0.89 – 1.33) 0.3940 35-44 1189 888 74.68 ref 45-54 775 587 75.74 1.058 (0.86-1.30) 0.5965 55-64 425 323 76.00 1.073 (0.83- 1.39) 0.5909 ≥65 204 159 77.94 1.197 (0.84 –1.70) 0.3201 Region Cherkasy 127 95 74.80 0.337 (0.19-0.60) 0.0001 0.359 (0.20-0.63) Chernihiv 131 95 72.52 0.299 (0.17-0.52) 0.0000 0.322 (0.19-0.56) Chernivtsi 47 39 82.98 0.553 (0.23-1.30) 0.1698 0.551 (0.23-1.30) Dniprjpetrovsk 189 171 90.48 1.077 (0.58-2.01) 0.8159 1.051 (0.56-1.96) Donetsk 273 221 80.95 0.482 (0.30-0.79) 0.0033 0.493 (0.30-0.81) Ivano-Frankivsk 77 59 76.62 0.372 (0.19-0.72) 0.0024 0.387 (0.20-0.75) Kharkiv 275 247 89.82 ref ref 0.0000 Kherson 229 202 88.21 0.848 (0.48-1.49) 0.5645 0.893 (0.51-1.57) Khmelnytski 102 72 70.59 0.272 (0.15-0.50) 0.0000 0.294 (0.16-0.53) Kiev Region 212 159 75.00 0.340 (0.20-0.57) 0.0000 0.358 (0.22-0.59) Kiev 157 132 84.08 0.599 (0.33-1.07) 0.0805 0.601 (0.34-1.07) Kirovohrad 149 111 74.50 0.331 (0.19-0.57) 0.0000 0.351 (0.20-0.60) Luhansk 125 95 76.00 0.359 (0.20-0.64) 0.0003 0.370 (0.21-0.65) Lviv 156 112 71.79 0.289 (0.17-0.49) 0.0000 0.300 (0.18-0.50) Mykolaiv 232 204 87.93 0.826 (0.47-1.44) 0.4999 0.850 (0.49-1.48) RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 584 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 3. (CONTINUED) Characteristic Registered Unacceptable delay Univariate analysis Adjusted Multivariable analysis N N (%) OR 95% CI P* OR (95% CI) P** Odessa 78 68 87.18 0.771 (0.36-1.67) 0.5075 0.784 (0.36-1.70) Poltava 170 152 89.41 0.957 (0.51-1.79) 0.8913 1.023 (0.55-1.92) Rivne 72 48 66.67 0.227 (0.12-0.43) 0.0000 0.241 (0.13-0.45) Sumi 149 130 87.25 0.776 (0.42-1.44) 0.4215 0.839 (0.45-1.57) Ternopol 76 44 57.89 0.156 (0.08-0.30) 0.0000 0.160 (0.88-0.29) Vinnytsia 141 58 41.13 0.079 (0.04-0.14) 0.0000 0.084 (0.05-0.14) Volyn 139 71 51.08 0.118 (0.07-0.21) 0.0000 0.129 (0.08-0.22) Zakarpattia 133 77 57.89 0.156 (0.09-0.27) 0.0000 0.159 (0.09-0.27) Zaporizhia 169 135 79.88 0.450 (0.26-0.78) 0.0034 0.461 (0.27-0.79) Zhytomyr 175 74 42.29 0.083 (0.05-0.14) 0.0000 0.091 (0.06-0.15) Area Urban 2344 1845 78.71 1.488 (1.28-1.73) 0.0000 Rural 1439 1026 71.30 ref Employment Employed 2441 1811 74.19 0.765 (0.65-0.90) 0.0010 Not working/unknown 1342 1060 78.99 ref Detention incarceration yes 77 60 77.92 1.124 (0.65-1.94) 0.6740 no/unknown 3706 2811 75.85 ref Homelessness Yes 137 97 70.80 0.762 (0.52-1.11) 0.1561 No/unknown 3646 2,774 76.08 ref HIV status Positive 710 553 77.89 1.000 (0.95-1.05) 0.9853 Negative/unknown 2919 2199 75.33 ref HCV status Positive 154 123 79.87 1.272 (0.85-1.90) 0.2387 Negative/unknown 3629 2748 75.72 ref Diabetes Positive 191 150 78.53 1.171 (0.82 – 1.67) 0.3811 Negative/unknown 3 592 2 721 75.75 ref Alcohol abuse Yes 987 688 69.71 0.646 (0.55-0.76) 0.0000 0.802 0.67-0.96 0.0169 No/unknown 2,796 2,183 78.08 ref ref RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 585 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 3. (CONTINUED) Characteristic Registered Unacceptable delay Univariate analysis Adjusted Multivariable analysis N N (%) OR 95% CI P* OR (95% CI) P** Injecting drug abuse Yes 253 188 74.31 0.913 (0.52 - 1.11) 0.5421 No/unknown 3,530 2,683 76.01 ref Medical worker TB worker 8 7 87.50 2.227 (0.27-8.14) 0.4420 PHC worker 43 33 76.74 1.050 (0.52 - 2.14) 0.8925 Not medical worker/ unknown 3,732 2,831 75.86 ref * Ch2 test ** LR ch2 test DISCUSSION This is the first study to assess delays at each step of the RR-TB diagnosis pathway in Ukraine. The study showed that the median delay between symptom onset and patient presentation at a PHC facility was 7 days, which is lower than that observed in other countries, with median patient delays of 14, 27 and 31 days seen in TB patients in France, Uzbekistan and Sweden, respectively (8–10). Furthermore, the observed delay is a substantially less that that seen in Ukraine in 2006 where the mean patient delay stood at 30 days (11). It is worth mentioning however, that in the current study several regions in Ukraine recorded the median patient delay at zero, which could introduce bias into the results. This could be both due to the inclusion of relapse TB cases in the study, as patients with recurrent TB by-pass PHC services and present directly to TB facilities, and the fact a large proportion (around 44%) of TB diagnoses in Ukraine occur via active screening by chest X-ray at annual medical check-ups. With the majority of these patients asymptomatic, entering zero for the delay between symptom onset and admission to the PHC facility seems justifiable. A meta-analysis study in Asia, supports this high percentage of asymptomatic TB patients, with up to 80% of cases detected by screening x-rays (12). Despite these viable reasons for registering patient delay as zero, we cannot exclude that errors in data entry could play a role (13). We subdivided the overall health system delay due to the vertical nature of the TB treatment pathway in Ukraine. The PHC provider delay was 2 days, but we were unable find other studies with reference to such a delay, which is likely due to the unique situation in Ukraine where TB care is mandated to specific TB facilities. However, longer delays related to PHC could be linked to the diagnostic algorithm which states that a patient with a negative sputum smear via microscopy should be administered nonspecific antibiotic treatment for two weeks and only if X-ray signs are not improved should the patient be referred to TB facilities. Median diagnostic and treatment initiation delays were 3 and 4 days respectively, which again is lower than that observed in other countries, with a diagnostic delay of five days reported for RR-TB patients in Bangladesh (12) and median treatment delays of 13, 41 and 14 days reported in Myanmar, Indonesia and South Africa respectively (13–15). In Ukraine, diagnostics delays are likely to reflect the current logistic arrangements regarding the transportation of specimens from district to regional laboratories for GeneXpert, culture tests and DST, which are only normally organized twice a week. This delay could be substantially reduced; rapid molecular diagnostic tools, such as GeneXpert allow for the identification of drug resistance within a few hours, but these tools need to be more available at a PHC level. As of 2017 there was no access to GeneXpert at the PHC level. The treatment delay could be attributed to the centralization of treatment initiation as well as a lack of collaboration between medical providers and delays in notifying patients. Furthermore, the decision to place a patient on second-line treatment is made by a steering committee that usually meet once or twice a week, depending on the region and facility. Furthermore, over 90% of RR-TB patients in Ukraine start treatment in an inpatient department, which is also a barrier for early treatment initiation as patients do not want to be RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 586 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA hospitalized and thereby themselves delay the initiation. One recommendation to improve total delay could therefore be the introduction of more patient-centred approaches, such as the initiation of ambulatory treatment and regular support, as recommended by WHO (16). So overall, despite the moderate median time for the health system delay at 15 days, only 25% of patients initiate treatment within the one week after presentation to a health care facility as recommended. This low rate should be addressed with some urgency, since overall treatment delays are associated with future drug resistance, long culture conversion times and poor outcomes compared to patients with a short treatment delay (17). Beyond ascertaining health system delays, we also analysed factors associated with these delays. Out of 13 characteristics used in the analysis, only three were associated with the health care system delay: the female gender, alcohol abuse and Region. The longer delays observed with female patients could be due to social status. In addition, since the occurrence of TB is less prevalent in woman, health care providers could be less likely to suspect TB. Studies from Georgia and Myanmar have also shown that female gender is associated with prolonged delays in TB diagnosis and treatment (18, 19). Conversely, patients who abuse alcohol were shown to be more likely to be diagnosed and provided with treatment within the seven days, which could be linked to higher awareness among health care providers. We did not however observe a similar trend in HIV patients, also likely to be more closely monitored, with HIV not associated with delay, which is in line with another study from Ethiopia (20). Region was also associated with health system delay due to variation in regional healthcare organization and adherence to national TB diagnostics standards. Our median total delay was 34 days, which is similar to that observed elsewhere, notably in Uzbekistan and Ethiopia where median total delays were 47 and 35 days respectively (9, 20). One study suggests that robust information campaigns to change people’s perceptions about a TB diagnosis and treatment are needed to reduce the median total delay (21). This is because the stigma associated with a TB diagnosis can be linked to a lack of health-seeking behaviour, but this should be evaluated separately. It is important to decrease the total delay in a RR-TB patient’s access to care, as it is known that about 75% of the TB infectious pool could be attributed to delays in the health systems (20). This study included data from both new and relapse patients registered in the national eTB-Manager, adhered to the STROBE guidelines for conducting and reporting on observational studies and carried out under routine programmatic conditions, meaning that data is likely to be highly representative. However, it is important to mention the limitations of the study, notably those connected to missing data in the eTB-Manager. The input of many variables in the national database relating to risk factors are not mandatory and if the relevant box if left unchecked, the differentiation between a negative or unknown result is not possible, which might bias results. This is a clear limitation of a retrospective study design, which relies on the recordkeeping of others and medical records that could be unreliable. This is specifically likely to be an issue in recording the timing of symptom onset. CONCLUSION Ukrainian health systems have made substantial progress in ensuring rapid diagnosis and initiation of treatment for RR-TB patients, with health system delays in Ukraine much shorter than in the majority of countries worldwide. However, with almost three quarters of patients only receiving their appropriate treatment after an unacceptable delay, there is still ample room for improvement. This could be driven by the introduction diagnostic systems at PHC level and patient- centred ambulatory health care for RR-TB, as well as by increasing public awareness of TB symptoms and improving public health-seeking behaviour. Acknowledgments: The authors thank the national TB counterparts of the State Institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine for defining research questions and providing data for this study, and the secretariat of the European TB Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the United States Agency for International Development (USAID)-WHO regional partnership project to End TB in eastern Europe (RP). The SORT-TB curriculum was an adaptation of the SORT IT course of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases made for the eastern European context. Our deep gratitude also goes to Ms Hanna Petryk, State Institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine, for her valuable support in data handling. Sources of funding: This study was funded by United States Agency for International Development. The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 587 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019 – 2017 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc. europa.eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance- and-monitoring-europe-2019). 2. Fact sheet: UN OWG Target 3.3 on Infectious Diseases. Global 2015;2015 (http://www.global2015.net/file/ global2015sdg3-3.pdf). 3. Implementing the EndTB strategy: the essentials. Geneva: World Health Organization; 2015. (https://www.who.int/tb/ publications/2015/end_tb_essential.pdf). 4. European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2018–2016 data. 2018. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control, 2018 (http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0010/364663/tb-report-2018.pdf?ua=1). 5. Ministry of Economic Development and Trade of Ukraine. Ukraine country data [web-site] (http://www.ukrexport.gov. ua/eng/about_ukraine/geo). 6. Early detection of tuberculosis: an overview of approaches, guidelines and tools. Geneva: World Health Organization; 2011 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/70824). 7. Manual on use of routine data quality assessment (RDQA) tool for TB monitoring. Geneva: World Health Organization; 2010(https://apps.who.int/iris/handle/10665/44545). 8. Tattevin P, Che D, Fraisse P, Gatey C, Guichard C, Antoine D, et al. Factors associated with patient and health care system delay in the diagnosis of tuberculosis in France. Int J Tuberc Lung Dis. 2012 Apr;16(4):510–5. 10.5588/ijtld.11.0420. 9. Belkina TV, Khojiev DS, Tillyashaykhov MN, Tigay ZN, Kudenov MU, Tebbens JD, et al. Delay in the diagnosis and treatment of pulmonary tuberculosis in Uzbekistan: A cross- sectional study. BMC Infect Dis. 2014;14(1):1–8. 10. Shedrawy J, Buxbaum C, Lönnroth K, Jonsson J, Åberg H, Röhl I, et al. Diagnostic pathways and delay among tuberculosis patients in Stockholm, Sweden: a retrospective observational study. BMC Public Health. 2019;19(1):1–10. 1 All references were accessed 16 December 2019. 11. Van Der Werf MJ, Chechulin Y, Yegorova OB, Marcinuk T, Stopolyanskiy A, Voloschuk V, et al. Health care seeking behaviour for tuberculosis symptoms in Kyiv City, Ukraine. Int J Tuberc Lung Dis. 2006;10(4):390–5. 12. Cai J, Wang X, Ma A, Wang Q, Han X, Li Y. Factors associated with patient and provider delays for tuberculosis diagnosis and treatment in Asia: A systematic review and meta- analysis. PLoS One. 2015;10(3):1–22. 13. Onozaki I, Law I, Sismanidis C, Zignol M, Glaziou P, Floyd K. National tuberculosis prevalence surveys in Asia, 1990 – 2012 : an overview of results and lessons learned. Trop Med Int Health. 2015 Sep;20(9):1128–45. 10.1111/tmi.12534 Epub 2015 Jun 7. 14. Soeroto AY, Wiem B, Id L, Id PS, Chaidir L. Evaluation of Xpert MTB-RIF guided diagnosis and treatment of rifampicin- resistant tuberculosis in Indonesia : A retrospective cohort study. PLoS One. 2019 Feb 28;14(2):e0213017. doi: 10.1371/ journal.pone.0213017. 15. Evans D, Sineke T, Schnippel K, Berhanu R, Govathson C, Black A, et al. Impact of Xpert MTB / RIF and decentralized care on linkage to care and drug-resistant tuberculosis treatment outcomes in Johannesburg, South Africa. 2018;1–12. (https://bmchealthservres.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s12913-018-3762-x). 16. Ambulatory care and infectiousness in tuberculosis. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe;2018 (http:// www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0004/388039/ ambulatory-care-eng.pdf?ua=1). 17. Htun YM, Khaing TMM, Yin Y, Myint Z, Aung ST, Hlaing TM, et al. Delay in diagnosis and treatment among adult multidrug-resistant tuberculosis patients in Yangon Regional Tuberculosis Center, Myanmar: A cross-sectional study. BMC Health Serv Res. 2018;18(1):1–13. 18. Rabin AS, Kuchukhidze G, Sanikidze E, Kempker RR, Blumberg HM. Prescribed and self-medication use increase delays in diagnosis of tuberculosis in the country of Georgia. Int J Tuberc Lung Dis. 2013;17(2):214–20. 19. Kaewkungwal J, Silachamroon U, Kasetjaroen Y, Aung ST, Khaing TMM, Myint Z, et al. Delay in treatment initiation and treatment outcomes among adult patients with multidrug- resistant tuberculosis at Yangon Regional Tuberculosis Centre, Myanmar: A retrospective study. PLoS One. 2018;13(12):e0209932. 20. Seid A, Metaferia Y. Factors associated with treatment delay among newly diagnosed tuberculosis patients in Dessie city and surroundings, Northern Central Ethiopia: A cross- sectional study. BMC Public Health. 2018;18(1):1–13. 21. Nyasulu P, Sikwese S, Chirwa T, Makanjee C, Mmanga M, Babalola JO, et al. Knowledge, beliefs and perceptions of tuberculosis among community members in Ntcheu district, Malawi. J Multidiscip Healthc. 2018;11:375–89. RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 588 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ANNEX 1: SOURCES OF INFORMATION USED FOR THE REGISTRATION OF RISK FACTORS AND DELAYS IN E-TB MANAGER, UKRAINE, 2017 № Risk Factor / Outcome Source of Information 1 Sex Patient’s identification document 2 Age Patient’s identification document 3 HIV status Medical document confirming HIV-positive status (except where a patient’s paper-based medical history form or a record issued by an infectious disease physician confirmed the results of HIV testing) 4 Viral Hepatitis C status Medical document confirming HCV-positive status (except where a patient’s paper-based medical history form or a record issued by an infectious disease physician confirmed the results of HIV testing) 5 Diabetes Medical document confirming diabetes-positive status (except from patient’s paper-based medical history form) 6 Intravenous drug abuse Self-declaration within not-structured interview with a doctor or medical confirming document 7 Social status Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 8 Unemployed of able-bodied age Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 9 Medical worker Certificate of employment 10 Detention/ incarceration Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 11 Alcohol abuse Self-declaration within a non-structured interview with a doctor or record issued by a specialist in drug and alcohol abuse 12 Homelessness Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 13 Geographical zone Region of TB case registration n RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 589 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Задержки и сопутствующие факторы риска при выявлении и лечении пациентов с устойчивым к рифампицину туберкулезом в Украине Ольга Зайцева¹, Ольга Денисюк², Andrei Dadu3, Яна Терлеева¹, Виктор Ляшко¹, Александр Коротич¹, Arax Hovhannesyan³ ¹ Государственное учреждение «Центр общественного здоровья» Министерства здравоохранения Украины, Киев, Украина 2 Альянс общественного здоровья, Киев, Украина ³ Европейское региональное бюро ВОЗ, Копенгаген, Дания Автор, отвечающий за переписку: Ольга Зайцева (адрес электронной почты: o.zaitseva@phc.org.ua) АННОТАЦИЯ Исходные данные: ранняя диагностика и своевременное начало лече- ния крайне важны для профилактики передачи туберкулеза (ТБ) и улуч- шения исходов, особенно при устойчивом к рифампицину ТБ (РУ-ТБ). Цель нашего исследования заключалась в оценке степени и факторов риска задержки постановки диагноза и начала лечения пациентов с РУ- ТБ в Украине. Методы: ретроспективное поперечное исследование проведено на основе данных пациентов с впервые выявленным РУ-ТБ или его реци- дивами, зарегистрированными в национальном реестре ТБ в 2017 г. Мы оценили задержку на пути к постановке диагноза РУ-ТБ на каждом этапе – от появления симптомов до начала терапии препаратами вто- рой линии. Для оценки прогностических факторов задержек в систе- ме здравоохранения использовался анализ методом однофакторной и многофакторной логистической регрессии. Результаты: в 2017 г. в Украине было выявлено 4649 пациентов с впер- вые диагностированным РУ-ТБ, получавших терапию препаратами второй линии. Медианная задержка со стороны пациента составляла 7 суток, а суммарная задержка в системе здравоохранения – 15 суток; она подразделялась на медианную задержку со стороны медицинско- го работника первичного звена, равную 2 суткам, медианную задержку диагностики, равную 3 суткам, и медианную задержку начала лечения, равную 4 суткам. В общей сложности для 76% пациентов задержка в системе здравоохранения была неприемлемой, т. к. превышала реко- мендованное ВОЗ значение в 7 суток. Среди пациентов женского пола отмечена повышенная вероятность неприемлемой задержки со сторо- ны системы здравоохранения (скорректированное отношение шансов (сОШ) 1,32, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,09–1,59), в то время как у пациентов, злоупотреблявших алкоголем, вероятность неприемле- мой задержки была ниже (сОШ 0,80, 95%-ный ДИ 0,67–0,96). Кроме того, задержки со стороны системы здравоохранения зависели от региона. Выводы: украинская система здравоохранения добилась существен- ных успехов в быстрой диагностике и начале лечения пациентов с РУ-ТБ, а задержки со стороны системы здравоохранения в Украине гораздо менее продолжительны, чем в большинстве стран мира. Од- нако, поскольку почти три четверти пациентов получают надлежащее лечение лишь после неприемлемой задержки, простор для улучшений остается значительным. Ситуацию можно улучшить за счет внедрения диагностических систем на уровне ПЗМСП и ориентированного на па- циента амбулаторного лечения РУ-ТБ, а также путем информирования пациентов о симптомах ТБ и их побуждения к обращению за медицин- ской помощью. Ключевые слова: ЗАДЕРЖКА, УСТОЙЧИВЫЙ К РИФАМПИЦИНУ ТУБЕРКУЛЕЗ, УКРАИНА, РЕГУЛЯРНЫЙ ЭПИДНАДЗОР ВВЕДЕНИЕ Туберкулез (ТБ) остается проблемой общественного здра- воохранения во всем мире. Несмотря на то что заболевае- мость ТБ в Европе одна из самых низких в мире, доля слу- чаев туберкулеза, устойчивого к рифампицину (РУ-ТБ), остается очень высокой. В 2017 г., согласно оценкам, доля РУ-ТБ среди впервые зарегистрированных и ранее про- ходивших лечение пациентов с ТБ составляла 17% и 53% соответственно; таким образом, РУ-ТБ являлся одним из важнейших факторов эпидемии ТБ в Европе (1). Необхо- димо незамедлительно сосредоточить усилия на борьбе 590 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ с ТБ, особенно РУ-ТБ, в этом регионе. Как подчеркивается в Стратегии ВОЗ по ликвидации туберкулеза, своевремен- ная диагностика и начало лечения имеют важнейшее зна- чение для эффективного ведения всех случаев ТБ и дости- жения поставленных целей: снижения смертности от ТБ на 90%, а заболеваемости ТБ – на 80% к 2030 г. (2, 3). Таким образом, необходим доступ к быстрой диагностике и те- стированию на лекарственную чувствительность (ТЛЧ). Украина находится на втором месте среди всех стран Ев- ропейского региона ВОЗ по распространенности ТБ с мно- жественной лекарственной устойчивостью (ТБ с устой- чивостью как минимум к изониазиду и рифампину): это верно как для вновь зарегистрированных случаев, так и для случаев рецидива (4). Кроме того, по данным эпиде- миологического надзора, заболеваемость растет: в 2009 г. было зарегистрировано 3482 случая, а в 2017 г. – 6757. Количество случаев ТБ с широкой лекарственной устой- чивостью (ШЛУ-ТБ) также растет: в 2017 г. ШЛУ-ТБ был отмечен у 16% пациентов с РУ-ТБ. Более того, согласно последнему отчету ВОЗ об эпиднадзоре за ТБ, каждый четвертый случай ТБ с лекарственной устойчивостью не диагностируется. В Украине после постановки первоначального диагноза ТБ проводится ТЛЧ для выявления случаев лекарствен- ной устойчивости; ТЛЧ выполняется в лабораториях, оснащенных средствами быстрой молекулярной диагно- стики GeneXpert и ВАСТЕС. Национальные протоколы диагностики и лечения ТБ соответствуют руководствам ВОЗ, согласно которым лечение следует начинать после постановки диагноза как можно скорее. Однако задерж- ка диагностики РУ-ТБ зависит от региона и от местного подхода к ведению ТБ. Действительно, диагностика РУ- ТБ может занять от нескольких дней до месяца или более с момента обращения пациента за медицинской помо- щью; это в основном зависит от времени сбора и пере- возки образца, которое, следовательно, является одной из причин неприемлемой задержки начала лечения. О факторах, сопряженных с задержкой диагностики и ле- чения РУ-ТБ в Украине, имеется лишь незначительный объем опубликованных данных. Таким образом, цель данного исследования состояла в определении частоты и факторов риска задержек в диагностировании и нача- ле лечения пациентов с впервые выявленным РУ-ТБ и его рецидивом, зарегистрированных в Украине в 2017 г. В ис- следовании использовались данные из украинского На- ционального реестра больных туберкулезом. Результаты исследования позволят выявить факторы, приводящие к более длительным задержкам, в отношении которых могут быть приняты корректирующие меры. МЕТОДЫ КОНТЕКСТ ИССЛЕДОВАНИЯ Общий контекст: Украина – это страна в Восточной Ев- ропе с населением около 42 млн человек. С 2014 г. нацио- нальная программа по борьбе с ТБ обеспечивает лечение и мониторинг ТБ на всей территории Украины, за исклю- чением Крыма, г. Севастополь и районов, не контролиру- емых Украиной (5). Борьба с ТБ: за реализацию национальной программы по борьбе с ТБ и национальной программы по борьбе с ВИЧ отвечает Государственное учреждение «Центр обществен- ного здоровья» Министерства здравоохранения Украины («Центр»). Медицинская помощь больным с ТБ оказывает- ся различными типами учреждений, в т. ч. противотубер- кулезными диспансерами и клиниками, как амбулатор- ными, так и стационарными отделениями. Пациенты с ТБ получают стандартизированное и контролируемое лече- ние согласно рекомендациям ВОЗ и национальным реко- мендациям по ведению и лечению ТБ. Диагностика и ле- чение ТБ осуществляются бесплатно для всех пациентов. Для диагностики ТБ в Украине организована обширная сеть лабораторий. Имеется 751 лаборатория на уровне лечебных учреждений первичного звена, отвечающая за микроскопию мазков мокроты, и 57 лабораторий второго уровня, где проводится посев. Кроме того, имеется 34 ми- кробиологических лаборатории третьего, регионального уровня, где может проводиться ряд необходимых анали- зов, а также центральная референс-лаборатория. Каждая региональная лаборатория оснащена полным набором оборудования для диагностики ТБ, в т. ч. анализаторами BACTEC MGIT960 и системами GeneXpert. Кроме того, в ряде украинских лабораторий первого и второго уров- ня имеется в общей сложности еще 33 системы GeneXpert для диагностики ТБ. В 2014 г. по всей стране была внедрена электронная систе- ма эпиднадзора за ТБ – e-TB Manager, – позволяющая объ- единить в цифровом виде все необходимые данные для борьбы с ТБ на различном уровне (случаи ТБ; противоту- беркулезные препараты и режимы лечения; отчеты, ста- тистические данные). Количество данных в e-TB Manager непрерывно контролируется национальным специали- стом по борьбе с ТБ, что обеспечивает полноту, точность 591 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ и своевременный ввод зарегистрированных данных. Для обеспечения качества бумажные отчеты сравниваются с электронным реестром во время контрольных визитов национального специалиста по борьбе с ТБ в региональ- ные учреждения, а также при визитах регионального специалиста по ТБ в районные учреждения. Кроме того, в конце каждого квартала данные проходят валидацию на национальном уровне с помощью стандартного кон- трольного перечня для валидации. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ И ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ В исследовании применен поперечный дизайн. К участни- кам исследования относились все вновь выявленные слу- чаи РУ-ТБ, включая пациентов с рецидивом, зарегистриро- ванные в e-TB Manager с 1 января 2017 г. по 31 декабря 2017 г. ОПРЕДЕЛЕНИЯ Определения задержек чаще всего предполагают разде- ление на задержки, связанные с пациентом, и задержки, связанные с системой здравоохранения (6). Учитывая вертикальную структуру служб диагностики туберкулеза в Украине, в данной работе применена более подробная классификация, представленная на рисунке 1. Задержки со стороны пациента: время от появления симптомов (кашель, высокая температура, ночная потли- вость, снижение массы тела, астения и кровохарканье) до обращения в учреждение первичного звена медико-сани- тарной помощи (ПЗМСП). Задержка со стороны ПЗМСП: время между обращением пациента в учреждение ПЗМСП и обращением в специ- ализированное противотуберкулезное диагностическое учреждение. Задержка диагностики: время между первым обращени- ем в противотуберкулезное учреждение и подтверждени- ем диагноза РУ-ТБ. Задержка начала лечения: время между подтверждением диагноза РУ-ТБ и началом лечения. Задержка со стороны системы здравоохранения: время между первоначальным обращением пациента в любое лечебное учреждение или к любому медицинскому работ- нику и началом лечения от РУ-ТБ. Суммарная задержка: время между появлением симпто- мов ТБ и началом лечения от РУ-ТБ. ИСХОДНЫЕ ПЕРЕМЕННЫЕ, ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ, ИНСТРУМЕНТЫ СБОРА ДАННЫХ И ВАЛИДАЦИЯ ДАННЫХ Данные по отдельным пациентам экспортированы из базы данных e-TB Manager и импортированы в ПО Stata версии 15 (StataCorp, Колледж-стейшн, Техас, США). В рамках иссле- дования собирались такие переменные, как дата появления симптомов ТБ, дата обращения к врачу, дата поступления в учреждение ПЗМСП, дата поступления в противотуберку- лезное учреждение, дата получения результатов GeneXpert, дата регистрации диагноза РУ-ТБ, дата начала лечения РУ- ТБ, а также социально-демографические характеристики, в т. ч. регион, местность проживания, пол, возраст, наличие или отсутствие занятости, ВИЧ-статус и наличие тюремно- го заключения в анамнезе. Источники информации, исполь- зовавшиеся для регистрации факторов риска и задержек в e-TB Manager, представлены в приложении 1. АНАЛИЗ ДАННЫХ После импорта данных была проведена их оценка на точ- ность и полноту. Пациенты с неполными данными не ис- ключались из анализа, а включались с использованием доступных переменных. Социально-демографические и клинические характери- стики исследуемой популяции сводились в таблицу с ука- занием абсолютного количества и доли каждой категории в пределах каждой из исследуемых переменных. Затем для каждой категории в пределах каждой влияющей перемен- ной рассчитывалась медиана, размах и межквартильный размах (МКР) для задержки каждого типа. Пациентов разделяли на две группы, для чего в качестве порогово- го значения принималась задержка со стороны системы здравоохранения, равная 7 суткам: для пациентов, у ко- торых лечение препаратами второй линии начиналось в течение 7 суток, фиксировалось отсутствие задержки, а те, у кого лечение начиналось более чем через 7 дней, относились к группе неприемлемой задержки. Этот порог основан на показателях качества ВОЗ, рекомендованных для оценки своевременности начала терапии ТБ в базо- вых противотуберкулезных учреждениях (7). Абсолютное число и доля пациентов, столкнувшихся с неприемлемой задержкой со стороны системы здра- воохранения, указывались в таблице для каждого из исследованных факторов риска (возраст, пол, регион, местность проживания, ВИЧ-статус, наличие или отсут- ствие занятости, тюремное заключение, употребление алкоголя, бездомность, сопутствующие заболевания). 592 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Рассчитывалось отношение шансов (ОШ) как мера взаи- мосвязи между факторами риска и задержкой со стороны системы здравоохранения, а для определения статистиче- ской достоверности отличия ОШ от единицы использо- вался критерий взаимосвязи хи-квадрат. Чтобы выявить независимые факторы риска для задержки со стороны системы здравоохранения, факторы, для которых ме- тодом однофакторного анализа была установлена связь с исследуемым исходом, были включены в модель мно- гофакторной логистической регрессии с использованием подхода прямой аппроксимации. Каждую полную модель сравнивали с вложенной моделью, используя критерий отношения правдоподобия. Для исключения переменных из модели использовалось пороговое значение Р = 0,05. Исходя из итоговой модели многофакторной логистиче- ской регрессии рассчитывались скорректированные ОШ, доверительные интервалы и значения Р. ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ЭТИЧНОСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ Разрешение на проведение исследования выдано Госу- дарственным учреждением «Центр общественного здо- ровья» Министерства здравоохранения Украины, а на местном уровне разрешение, подтверждающее этичность исследования, было предоставлено экспертным советом той же организации. Кроме того, у Комитета по этической экспертизе ВОЗ получено освобождение от рассмотрения вопросов этики. РЕЗУЛЬТАТЫ ХАРАКТЕРИСТИКИ УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Согласно данным из Национального реестра больных туберкулезом, в 2017 г. в Украине зарегистрировано 5038 новых случаев РУ-ТБ, к которым относятся как случаи впервые диагностированного ТБ, так и случаи рецидива. Из них для 4649 (92,3%) случаев имелись данные, относя- щиеся ко времени постановки диагноза ТБ, направления и лечения (рис. 2). РИСУНОК 1. ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЗАДЕРЖЕК Все новые случаи РУ-ТБ (впервые выявленный ТБ и рецидив) 6 251 (100%) Критерии исключения из анализа: вновь диагностированные случаи РУ-ТБ у ранее диагностированных пациентов с ТБ 1 213 (19%) Критерии исключения из анализа: отсутствие результата ТЛЧ к рифампицину 45 (1%) Критерии исключения из анализа: отсутствие данных о времени диагностики ТБ, направления и лечения 344 (7%) Оставшиеся случаи РУ-ТБ (впервые выявленный ТБ и рецидив) 5 038 (81%) Случаи РУ-ТБ, подтвержденные ТЛЧ 4 993 (80%) Имеются данные о времени диагностики ТБ, направления и лечения для исследуемой популяции 4 649 (93%) РИСУНОК 2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИССЛЕДУЕМОЙ ПОПУЛЯЦИИ ИСХОДЯ ИЗ КРИТЕРИЕВ ИСКЛЮЧЕНИЯ ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ Задержка со стороны системы здравоохранения Суммарная задержка Задержка со стороны пациента Задержка со стороны ПЗМСП Задержка диагностики Задержка начала лечения 593 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Средний возраст исследуемой популяции составлял 41,4 (СО = 13,0) лет; 72,9% составляли мужчины, 63,9% – проживающие в городской местности, 65,8% были трудоу- строены, у 20,4% имелась коинфекция ВИЧ, у 3,5% – коин- фекция гепатита С, у 4,9% – диабет, 24,2% злоупотребляли алкоголем, а 6,1% – употребляли инъекционные наркоти- ки. Подробные характеристики исследуемой популяции приведены в табл. 1. ТАБЛИЦА 1. ХАРАКТЕРИСТИКИ ИССЛЕДУЕМОЙ ПОПУЛЯЦИИ В УКРАИНЕ, 2017 Г. (N = 4649) Характеристика Кол-во Доля, % Пол Мужской 3391 72,9 Женский 1258 27,1 Возрастная группа <25 319 6,9 25–34 1152 24,8 35–44 1474 31,7 45–54 948 20,4 55–64 524 11,3 ≥65 232 5,0 Регион/область Черкасская 138 3,0 Черниговская 131 2,8 Черновецкая 60 1,3 Днепропетровская 200 4,3 Донецк 287 6,2 Ивано-Франковская 79 1,7 Харьковская 290 6,2 Херсонская 229 4,9 Хмельницкая 118 2,5 Киевская обл. 250 5,4 г. Киев 235 5,1 Кировоградская 169 3,6 Луганская 127 2,7 Львовская 200 4,3 Николаевская 243 5,2 Одесская 499 10,7 Полтавская 179 3,9 Ровненская 78 1,7 Сумская 153 3,3 Тернопольская 76 1,6 Винницкая 142 3,1 Волынская 141 3,1 Закарпатская 141 3,1 Запорожская 308 6,6 ТАБЛИЦА 1. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Характеристика Кол-во Доля, % Житомирская 176 3,8 Местность Городская 2970 63,9 Сельская 1679 36,1 Наличие/отсутствие занятости Трудоустроен 3060 65,8 Безработный/неизвестно 1589 34,2 Употребление алкоголя Да 1123 24,2 Нет/неизвестно 3526 75,8 Употребление наркотиков Да 284 6,1 Нет/неизвестно 4365 93,9 ВИЧ-статус Положительный 946 20,4 Отрицательный 3531 76,0 Неизвестно 172 3,7 Бездомность Да 195 4,2 Нет/неизвестно 4454 95,8 Заключенный Да 85 1,8 Нет/неизвестно 4564 98,2 Гепатит C Да 164 3,5 Нет/неизвестно 4485 96,5 Диабет Да 228 4,9 Нет/неизвестно 4421 95,1 Медицинский работник Сотрудник противотуб. учрежд. 12 0,3 Сотрудник учрежд. ПЗМСП 49 1,1 Не медицинский работник / неизвестно 4588 98,7 ЗАДЕРЖКИ ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ И ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ В 2017 Г. Медианная продолжительность задержки со стороны пациента составляла 7 суток (МКИ 0–27), задержки со стороны ПЗМСП – 2 суток (МКИ 0–8), задержки диагно- стики РУ-ТБ – 3 суток (МКИ 2–7), а задержки начала лече- ния – 4 суток (МКИ 2–10) (табл. 2). Для 3783 пациентов, или 81,4% исследуемой популяции, суммарная задержка со стороны системы здравоохране- ния оценена в 15 суток (МКИ 8–35), однако это значение ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 594 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA сильно зависело от региона: от медианного значения 6 су- ток в Винницкой области до 21 суток – в Харьковской. ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С ЗАДЕРЖКОЙ СО СТОРОНЫ СИСТЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ Из 3783 пациентов с РУ-ТБ, для которых оценена задерж- ка со стороны системы здравоохранения, в 75,9% случаев (2064) задержка была неприемлемой, т. к. превышала по- роговое значение, равное 7 суткам. По результатам однофакторного анализа, принадлеж- ность к женскому полу и проживание в городской местно- сти были связаны с повышенной вероятностью задержки, в то время как наличие занятости и злоупотребление ал- коголем – с пониженной вероятностью. Для всех осталь- ных исследуемых характеристик различий не выявлено. По данным анализа после корректировки, принадлеж- ность к женскому полу была сопряжена с повышенной ве- роятностью неприемлемой задержки со стороны системы здравоохранения (скорректированное отношение шан- сов (сОШ) 1,32, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,09–1,59), в то время как у пациентов, злоупотреблявших ТАБЛИЦА 2. МЕДИАННЫЕ (МКИ*) ЗАДЕРЖКИ ДО НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С РИФАМПИЦИН-УСТОЙЧИВЫМ ТБ В УКРАИНЕ В 2017 Г., СУТКИ Регион/область Задержка со стороны пациента n =3 409 (МКИ) Задержка со стороны ПЗМСП n = 3 813 (МКИ) (МКИ) Задержка диагностики n = 3 985 (МКИ) Задержка начала лечения n = 4 297 (МКИ) Задержка со стороны системы здравоохранения n = 3 783 (МКИ) Суммарная задержка n = 3 380 (МКИ) Черкасская 20 (9–51) 3 (1–7) 2 (1–5) 3 (2–6) 11 (7–27) 39,5 (28–82) Черниговская 2,5 (0–19) 3 (0–13) 1 (0–4) 3,5 (1–33) 16 (7–55) 38 (15,5–74) Черновецкая 28 (8–72) 1,5 (0–6) 5 (2–14) 4 (2–11) 15 (8–35) 41 (24–78) Днепропетровская 0 (0–14) 5 (1–12) 5 (1–12) 7 (4–11) 19 (12–37) 32 (16–70) Донецк 5 (0–30) 7 (1–15) 5 (2–9) 2 (1–5) 17 (9–39) 36 (18–69) Ивано-Франковская 3 (0–12) 4 (1–10) 5 (1–8) 2 (1–4) 11 (8–32) 22 (11–43) Харьковская 0 (0–5) 2 (0–9) 7 (4–15) 5 (2,5–12) 21 (13–40) 29 (16–65) Херсонская 8 (0–8) 5 (1–13) 3 (1–7) 7 (3–14) 17 (10–44) 40 (20–86) Хмельницкая 11,5 (0–30) 0 (0–6) 1 (0–7) 7 (3–14) 14 (7–34) 34 (17–82) Киевская обл. 14 (2–36) 2 (0–10) 2 (1–6) 6 (2–16) 14,5 (7,5–36,5) 47,5 (24–93) Киев 4 (0–21) 7 (2–16) 4 (2–8) 5 (2–7) 19 (10–37) 36 (16–66) Кировоградская 6 (0–25) 2 (0–7) 2 (1–6) 5,5 (2,5–23,5) 18 (7–45) 34 (17–63) Луганская 0 (0–11) 2,5 (0–10,5) 4 (1–11) 5 (2–9) 14 (8–32) 22 (13–48,5) Львовская 24 (5–44) 1 (0–7) 3 (1–6) 3 (2–8) 13 (7–35) 51 (30–74) Николаевская 1 (0–14) 4 (1–13) 2 (1 – 5) 7 (4–12) 15 (9–32) 24 (16,5–46,5) Одесская 8 (2–27) 9 (2–20) 3 (2–7) 7 (3–14) 16 (10–26) 34 (22–65) Полтавская 1 (0–13) 2 (0–8) 3 (1–9) 7 (4–13) 18,5 (11–31) 27,5 (16–65) Ровненская 31 (11–62) 1,5 (1–6,5) 3 (1–8) 2 (1–5) 10 (7–22,5) 53 (26–102) Сумская 2 (0–17) 4 (1–10) 5 (3–9) 6 (2–15) 20 (10–43) 36,5 (18,5–72,5) Тернопольская 1,5 (0–24) 1 (0–6) 1 (0–3) 2,5 (1–22,5) 12 (4,0–42,5) 27,5 (7–69) Винницкая 8 (0–29,5) 2 (0–5) 0 (0–1) 2 (1–8,5) 6 (2–15) 26 (7–63) Волынская 16 (1–31) 0 (0–3) 2 (0–6) 2 (1–5) 8 (4–29) 33 (15–88) Закарпатская 10,5 (3–22,5) 2 (1–6) 3 (1–7) 2 (1–4) 9 (6–16) 28 (14–40) Запорожская 10 (1–40) 2 (0–7,5) 3 (1–8) 3 (1–7,5) 14 (9–38) 34 (20–76) Житомирская 25 (19–32) 1 (1–1) 1 (1–3) 4 (2–6) 7 (5–17) 36 (28–48) Украина 7 (0–27) 2 (0–8) 3 (1–7) 4 (2–10) 15 (8–35) 34 (17–68) МКИ – межквартильный интервал ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 595 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ алкоголем, вероятность неприемлемой задержки была ниже (сОШ 0,80, 95%-ный ДИ 0,67–0,96). Кроме того, за- держки со стороны системы здравоохранения зависели от региона (табл. 3). Для того чтобы оценить долю пострадавших от задержки пациентов с РУ-ТБ по регионам, мы выбрали в качестве региона сравнения Харьковскую область, так как в этом регионе был отмечено большое число пациентов, что обеспечивало анализу высокую мощность. Вероятность задержки была ниже, чем в Харьковской области, в 16 ре- гионах, в т. ч. в Винницкой, Волынской, Донецкой, Жи- томирской, Закарпатской, Запорожской, Ивано-Франков- ской, Киевской, Кировоградской, Луганской, Львовской, Ровненской, Тернопольской, Хмельницкой, Черкасской и Черниговской областях (табл. 3). Суммарную задержку удалось определить для 3380 (72,7%) пациентов с РУ-ТБ. Медианное время от появления сим- птомов до начала терапии препаратами второй линии со- ставило 34 суток (МКИ 17–68): от 22 в Донецкой и Луган- ской области до 53 – в Ровненской. ОБСУЖДЕНИЕ Это первое исследование, в котором оценивается задерж- ка на каждом этапе процесса диагностики РУ-ТБ в Украи- не. Проведенное исследование показало, что медианная задержка между появлением симптомов и обращением пациента в учреждение ПЗМСП составляла 7 суток, что меньше, чем в других странах: медианная задержка обра- щения пациента с ТБ составляет 14, 27 и 31 сутки во Фран- ции, Узбекистане и Швеции соответственно (8–10). Более того, наблюдаемая задержка существенно меньше уровня, отмеченного в Украине в 2006 г., когда средняя задержка обращения пациента составляла 30 суток (11). Однако сле- дует упомянуть о том, что в нынешнем исследовании в не- скольких регионах зарегистрирована медианная задержка обращения пациентов, равная нулю, что может внести в результаты систематическую погрешность. Это может быть обусловлено как включением в исследование случаев рецидива ТБ, поскольку пациенты с рецидивирующим ТБ минуют ПЗМСП и обращаются непосредственно в проти- вотуберкулезные учреждения, так и тем фактом, что боль- шая доля (около 44%) диагнозов ТБ в Украине ставятся по результатам активных скрининговых исследований путем флюорографии грудной клетки во время ежегодной дис- пансеризации. Ввиду того что у большинства этих пациен- тов симптомы отсутствуют, представляется разумным указывать для них нулевое значение задержки между на- чалом симптомов и поступлением в учреждение ПЗМСП. Метаанализ проведенных в Азии исследований под- тверждает высокую долю бессимптомных пациентов с ТБ: до 80% случаев регистрируется путем флюорографии во время скрининга (12). Несмотря на эти правдоподобные причины регистрации нулевой задержки обращения па- циентов, нельзя исключать, что определенную роль могли играть ошибки при вводе данных (13). С учетом вертикальной структуры процесса лечения ТБ в Украине, мы разделили суммарную задержку со сторо- ны системы здравоохранения на компоненты. Задержка со стороны ПЗМСП составляла 2 суток, однако нам не удалось найти другие исследования, в которых упоми- налась бы такая задержка; это, вероятно, обусловлено уникальной ситуацией в Украине, где ведение ТБ возло- жено на специализированные противотуберкулезные уч- реждения. Однако более длительная задержка, связанная с ПЗМСП, может быть связана с алгоритмом диагности- ки, согласно которому пациенту с отрицательным резуль- татом микроскопии мазка мокроты назначается неспец- ифическая антибиотикотерапия продолжительностью 2 недели, а в противотуберкулезное учреждение пациент направляется лишь при отсутствии улучшения флюоро- графических признаков. Медианная задержка диагностики и начала лечения со- ставляла 3 и 4 суток соответственно, что также ниже, чем в других странах: в Бангладеш для пациентов с РУ-ТБ заре- гистрирована задержка диагностики, равная 5 суткам (12), а в Мьянме, Индонезии и ЮАР зафиксирована медианная задержка начала лечения, равная 13, 41 и 14 суткам соот- ветственно (13–15). В Украине задержка диагностики, ве- роятнее всего, отражает нынешние логистические условия перевозки образцов из районных в региональные лабора- тории для анализа методом GeneXpert, посева и ТЛЧ: пере- возка, как правило, осуществляется два раза в неделю. Эту задержку можно существенно сократить: средства моле- кулярной диагностики, в т. ч. GeneXpert, позволяют опре- делить лекарственную устойчивость в течение нескольких часов, однако такие средства необходимо сделать более до- ступными на уровне ПЗМСП. В 2017 г. на уровне ПЗМСП отсутствовал доступ к GeneXpert. Задержку терапии можно отнести на счет централизации начала лечения, а также на счет недостатка координации между лечебными учреждениями и задержек в уведом- лении пациентов. Кроме того, решение о назначении па- циенту терапии препаратами второй линии принимается ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 596 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 3. ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С НЕПРИЕМЛЕМОЙ ЗАДЕРЖКОЙ СО СТОРОНЫ СИСТЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ, 2017 Г. Характеристика Зареги- стрировано Неприемлемая задержка Однофакторный анализ Скорректированный многофакторный анализ N N (%) ОШ (95%-ный ДИ) P* ОШ (95%-ный ДИ) P** Итого 3783 2871 75,89% Пол Мужской 2777 2064 74.32 сравн. сравн. Женский 1006 807 80,22 1,04 (1,17–1,67) 0,0002 1,28 (1,06–1,55) 0,0089 Возраст (лет) <25 262 206 78,63 1,246 (0,90 –1,72) 0,1801 25–34 928 708 76,29 1,090 (0,89 – 1,33) 0,3940 35–44 1189 888 74,68 сравн. 45–54 775 587 75,74 1,058 (0,86–1,30) 0,5965 55–64 425 323 76,00 1,073 (0,83 – 1,39) 0,5909 ≥65 204 159 77,94 1,197 (0,84 –1,70) 0,3201 Регион/область Черкасская 127 95 74,80 0,337 (0,19–0,60) 0,0001 0,359 (0,20–0,63) Черниговская 131 95 72,52 0,299 (0,17–0,52) 0,0000 0,322 (0,19–0,56) Черновецкая 47 39 82,98 0,553 (0,23–1,30) 0,1698 0,551 (0,23–1,30) Днепропетровская 189 171 90,48 1,077 (0,58–2,01) 0,8159 1,051 (0,56–1,96) Донецк 273 221 80,95 0,482 (0,30–0,79) 0,0033 0,493 (0,30–0,81) Ивано-Франковская 77 59 76,62 0,372 (0,19–0,72) 0,0024 0,387 (0,20–0,75) Харьковская 275 247 89,82 сравн. сравн. 0,0000 Херсонская 229 202 88,21 0,848 (0,48–1,49) 0,5645 0,893 (0,51–1,57) Хмельницкая 102 72 70,59 0,272 (0,15–0,50) 0,0000 0,294 (0,16–0,53) Киевская обл. 212 159 75,00 0,340 (0,20–0,57) 0,0000 0,358 (0,22–0,59) Киев 157 132 84,08 0,599 (0,33–1,07) 0,0805 0,601 (0,34–1,07) Кировоградская 149 111 74,50 0,331 (0,19–0,57) 0,0000 0,351 (0,20–0,60) Луганская 125 95 76,00 0,359 (0,20–0,64) 0,0003 0,370 (0,21–0,65) Львовская 156 112 71,79 0,289 (0,17–0,49) 0,0000 0,300 (0,18–0,50) Николаевская 232 204 87,93 0,826 (0,47–1,44) 0,4999 0,850 (0,49–1,48) Одесская 78 68 87,18 0,771 (0,36–1,67) 0,5075 0,784 (0,36–1,70) Полтавская 170 152 89,41 0,957 (0,51–1,79) 0,8913 1,023 (0,55–1,92) Ровненская 72 48 66,67 0,227 (0,12–0,43) 0,0000 0,241 (0,13–0,45) Сумская 149 130 87,25 0,776 (0,42–1,44) 0,4215 0,839 (0,45–1,57) Тернопольская 76 44 57,89 0,156 (0,08–0,30) 0,0000 0,160 (0,88–0,29) Винницкая 141 58 41,13 0,079 (0,04–0,14) 0,0000 0,084 (0,05–0,14) Волынская 139 71 51,08 0,118 (0,07–0,21) 0,0000 0,129 (0,08–0,22) Закарпатская 133 77 57,89 0,156 (0,09–0,27) 0,0000 0,159 (0,09–0,27) Запорожская 169 135 79,88 0,450 (0,26–0,78) 0,0034 0,461 (0,27–0,79) Житомирская 175 74 42,29 0,083 (0,05–0,14) 0,0000 0,091 (0,06–0,15) ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 597 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 3. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Характеристика Зареги- стрировано Неприемлемая задержка Однофакторный анализ Скорректированный многофакторный анализ N N (%) ОШ (95%-ный ДИ) P* ОШ (95%-ный ДИ) P** Местность Городская 2344 1845 78,71 1,488 (1,28–1,73) 0,0000 Сельская 1439 1026 71,30 сравн. Наличие/отсутствие занятости Трудоустроен 2441 1811 74,19 0,765 (0,65–0,90) 0,0010 Безработный/неизвестно 1342 1060 78,99 сравн. Задержание/заключение да 77 60 77,92 1,124 (0,65–1,94) 0,6740 нет/неизвестно 3706 2811 75,85 сравн. Бездомность Да 137 97 70,80 0,762 (0,52–1,11) 0,1561 Нет/неизвестно 3646 2774 76,08 сравн. ВИЧ-статус Положительный 710 553 77,89 1,000 (0,95–1,05) 0,9853 Отрицательный/неизвестно 2919 2199 75,33 сравн. ВГС-статус Положительный 154 123 79,87 1,272 (0,85–1,90) 0,2387 Отрицательный/неизвестно 3629 2748 75,72 сравн. Диабет Положительный 191 150 78,53 1,171 (0,82 – 1,67) 0,3811 Отрицательный/неизвестно 3 592 2 721 75,75 сравн. Злоупотребление алкоголем Да 987 688 69,71 0,646 (0,55–0,76) 0,0000 0,802 0,67–0,96 0,0169 Нет/неизвестно 2796 2183 78,08 сравн. сравн. Злоупотребление инъекционными наркотиками Да 253 188 74,31 0,913 (0,52 – 1,11) 0,5421 Нет/неизвестно 3530 2683 76,01 сравн. Медицинский работник Сотрудник противотуб. ЛУ 8 7 87,50 2,227 (0,27–8,14) 0,4420 Сотрудник ПЗМСП 43 33 76,74 1,050 (0,52 – 2,14) 0,8925 Не медицинский работник / неизвестно 3732 2831 75,86 сравн. * Критерий χ² ** Критерий χ² ОП ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ консилиумом, который обычно созывается один-два раза в неделю, в зависимости от региона и учреждения. Более 90% пациентам с РУ-ТБ в Украине лечение первоначально назначается в стационаре, что также является барьером для раннего начала лечения, так как пациенты не жела- ют проходить госпитализацию и, таким образом, сами оттягивают начало лечения. Таким образом, в качестве одного из способов снижения суммарной задержки мож- но рекомендовать внедрение более пациентоориентиро- ванных подходов, в т. ч. предполагающих назначение ам- булаторного лечения и регулярную поддержку пациентов в соответствии с рекомендациями ВОЗ (16). 598 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA В целом, несмотря на умеренную продолжительность за- держки со стороны системы здравоохранения, составля- ющую 15 суток, лишь 25% пациентов начинают лечение в течение одной недели после обращения в лечебное уч- реждение, согласно рекомендациям. Для повышения столь низкой доли таких пациентов необходимо принять доста- точно срочные меры, так как большая суммарная задержка назначения терапии сопряжена с появлением лекарствен- ной устойчивости, длительным сроком конверсии посева и плохими результатами лечения в сравнении с пациента- ми, для которых задержка назначения терапии короче (17). Помимо установления продолжительности задержек в си- стеме здравоохранения, мы проанализировали факторы, сопряженные с этими задержками. Из 13 характеристик, использовавшихся в данном анализе, лишь три были сопря- жены с задержками со стороны системы здравоохранения: принадлежность пациентов к женскому полу, злоупотре- бление алкоголем и регион. Более длительные задержки в случае пациенток могут быть сопряжены с социальным статусом. Кроме того, поскольку ТБ менее распространен среди женщин, медицинские работники могут быть менее склонны подозревать ТБ у женщин, обратившихся за меди- цинской помощью. Исследования, проведенные в Грузии и Мьянме, также показали, что принадлежность к женскому полу сопряжена с увеличенными задержками в диагностике и лечении ТБ (18, 19). И наоборот: продемонстрировано, что пациентам, злоупотребляющим алкоголем, с большей веро- ятностью ставится диагноз и назначается лечение в течение 7 дней, что может быть обусловлено более высокой бдитель- ностью медицинских работников в таких случаях. Однако мы не наблюдали аналогичной тенденции в случае пациен- тов с ВИЧ, за которыми, вероятно, также ведется более при- стальное наблюдение: ВИЧ не был сопряжен с задержкой, что согласуется с еще одним исследованием, проведенным в Эфиопии (20). Регион также влиял на задержку со стороны системы здравоохранения, что обусловлено региональными отличиями в организации здравоохранения и привержен- ности национальным стандартам диагностики ТБ. Медианная суммарная задержка составляла 34 дня, что близко к значениям в других странах, в т. ч. в Узбекистане и Эфиопии, где медианная суммарная задержка составля- ет 47 и 35 суток соответственно (9, 20). В одном исследова- нии выдвинуто предположение о том, что для сокращения суммарной медианной задержки необходимы активные просветительские кампании, направленные на измене- ние восприятия диагностики и лечения ТБ среди населе- ния (21). Это обусловлено тем, что стигма, связанная с ди- агнозом ТБ, может быть связана с отказом от обращения за медицинской помощью – однако это следует оценить отдельно. Важно сократить суммарную задержку до получения по- мощи пациентами с РУ-ТБ, так как известно, что прибли- зительно 75% контагиозных носителей ТБ можно отнести на счет задержек в системе здравоохранения (20). В данное исследование включены данные как о впервые выявленных пациентах, так и о пациентах с рецидивом, зарегистрированных в национальной базе данных eTB- Manager; исследование соответствует рекомендациям STROBE по проведению и публикации данных обсерва- ционных исследований и проведено в стандартных про- граммных условиях; таким образом, высока вероятность того, что данные являются репрезентативными. Однако важно отметить ограничения исследования, в особенности связанные с неполнотой данных в eTB-Manager. Ввод в на- циональную базу данных множества переменных, связан- ных с факторами риска, не является обязательным, и если соответствующее поле не отмечено, то отличить отрица- тельный результат от неизвестного невозможно, что может внести в результаты систематическую погрешность. Это очевидное ограничение ретроспективных исследований, которые основаны на регистрации данных другими людь- ми и на медицинских картах, которые могут быть ненадеж- ны. С наибольшей вероятностью это может стать пробле- мой при регистрации времени появления симптомов. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Украинская система здравоохранения добилась суще- ственных успехов в быстрой диагностике и начале лечения пациентов с РУ-ТБ, а задержки со стороны системы здраво- охранения в Украине гораздо менее продолжительны, чем в большинстве стран мира. Однако, поскольку почти три четверти пациентов получают надлежащее лечение лишь после неприемлемой задержки, для улучшений еще оста- ется множество возможностей. Ситуацию можно улуч- шить за счет внедрения диагностических систем на уровне ПЗМСП и ориентированного на пациента амбулаторного лечения РУ-ТБ, а также путем просвещения о симптомах ТБ и содействия обращению за медицинской помощью. Выражение признательности: авторы выражают бла- годарность коллегам из Государственного учреждения «Центр общественного здоровья» Министерства здра- воохранения Украины за формулировку вопросов ис- следования и предоставление данных для настоящего ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 599 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ исследования, а также секретариату Европейской ис- следовательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) при Европейском региональном бюро ВОЗ за органи- зацию обучающего курса по структурированным опе- рационным исследованиям (SORT-TB) для шести стран Восточной Европы при поддержке регионального пар- тнерского проекта Агентства международного разви- тия (АМР) США – ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Вос- точной Европе. Программа SORT-TB была адаптирована к восточноевропейскому контексту курса структури- рованных операционных исследований и инициативы в сфере подготовки специалистов (SORT IT), реализу- емых в рамках Специальной программы по научным исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней. Кроме того, мы выражаем глу- бокую признательность Анне Петрик, Государственное учреждение «Центр общественного здоровья» Мини- стерства здравоохранения Украины, за неоценимую по- мощь в обработке данных. Источники финансирования: настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия (АМР) США. Финансирующая сторона не принима- ла никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, принятии решения о публи- кации и подготовке рукописи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: авторы несут самостоя- тельную ответственность за мнения, выраженные в дан- ной публикации, которые могут не отражать решений или политики Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019 – 2017 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc. europa.eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance- and-monitoring-europe-2019). 2. Fact sheet: UN OWG Target 3.3 on Infectious Diseases. Global 2015;2015 (http://www.global2015.net/file/ global2015sdg3-3.pdf). 3. Реализация стратегии ликвидации туберкулеза: основные положения. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2015. (https://www.who.int/tb/ publications/2015/The_Essentials_to_End_TB/ru/). 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 13 декабря 2019 г. 4. European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2018–2016 data. 2018. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control, 2018 (http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0010/364663/tb-report-2018.pdf?ua=1). 5. Министерство экономического развития и торговли Украины. Государственная поддержка украинского экспорта [веб-сайт] (http://www.ukrexport.gov.ua/rus/ about_ukraine/?country=ukr). 6. Early detection of tuberculosis: an overview of approaches, guidelines and tools. Geneva: World Health Organization; 2011 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/70824). 7. Manual on use of routine data quality assessment (RDQA) tool for TB monitoring. Geneva: World Health Organization; 2010 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/44545). 8. Tattevin P, Che D, Fraisse P, Gatey C, Guichard C, Antoine D, et al. Factors associated with patient and health care system delay in the diagnosis of tuberculosis in France. Int J Tuberc Lung Dis. 2012 Apr;16(4):510–5. 10.5588/ijtld.11.0420. 9. Belkina TV, Khojiev DS, Tillyashaykhov MN, Tigay ZN, Kudenov MU, Tebbens JD, et al. Delay in the diagnosis and treatment of pulmonary tuberculosis in Uzbekistan: A cross- sectional study. BMC Infect Dis. 2014;14(1):1–8. 10. Shedrawy J, Buxbaum C, Lönnroth K, Jonsson J, Åberg H, Röhl I, et al. Diagnostic pathways and delay among tuberculosis patients in Stockholm, Sweden: a retrospective observational study. BMC Public Health. 2019;19(1):1–10. 11. Van Der Werf MJ, Chechulin Y, Yegorova OB, Marcinuk T, Stopolyanskiy A, Voloschuk V, et al. Health care seeking behaviour for tuberculosis symptoms in Kyiv City, Ukraine. Int J Tuberc Lung Dis. 2006;10(4):390–5. 12. Cai J, Wang X, Ma A, Wang Q, Han X, Li Y. Factors associated with patient and provider delays for tuberculosis diagnosis and treatment in Asia: A systematic review and meta- analysis. PLoS One. 2015;10(3):1–22. 13. Onozaki I, Law I, Sismanidis C, Zignol M, Glaziou P, Floyd K. National tuberculosis prevalence surveys in Asia, 1990 – 2012 : an overview of results and lessons learned. Trop Med Int Health. 2015 Sep;20(9):1128–45. 10.1111/tmi.12534 Epub 2015 Jun 7. 14. Soeroto AY, Wiem B, Id L, Id PS, Chaidir L. Evaluation of Xpert MTB-RIF guided diagnosis and treatment of rifampicin- resistant tuberculosis in Indonesia : A retrospective cohort study. PLoS One. 2019 Feb 28;14(2):e0213017. doi: 10.1371/ journal.pone.0213017. 15. Evans D, Sineke T, Schnippel K, Berhanu R, Govathson C, Black A, et al. Impact of Xpert MTB / RIF and decentralized care on linkage to care and drug-resistant tuberculosis treatment outcomes in Johannesburg, South Africa. 2018;1–12. (https://bmchealthservres.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s12913-018-3762-x). ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 600 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 16. Амбулаторная помощь и контагиозность туберкулеза. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ;2018 (http://www.euro.who.int/ru/health-topics/communicable- diseases/tuberculosis/publications/2018/ambulatory-care- and-infectiousness-in-tuberculosis-2018). 17. Htun YM, Khaing TMM, Yin Y, Myint Z, Aung ST, Hlaing TM, et al. Delay in diagnosis and treatment among adult multidrug-resistant tuberculosis patients in Yangon Regional Tuberculosis Center, Myanmar: A cross-sectional study. BMC Health Serv Res. 2018;18(1):1–13. 18. Rabin AS, Kuchukhidze G, Sanikidze E, Kempker RR, Blumberg HM. Prescribed and self-medication use increase delays in diagnosis of tuberculosis in the country of Georgia. Int J Tuberc Lung Dis. 2013;17(2):214–20. 19. Kaewkungwal J, Silachamroon U, Kasetjaroen Y, Aung ST, Khaing TMM, Myint Z, et al. Delay in treatment initiation and treatment outcomes among adult patients with multidrug- resistant tuberculosis at Yangon Regional Tuberculosis Centre, Myanmar: A retrospective study. PLoS One. 2018;13(12):e0209932. 20. Seid A, Metaferia Y. Factors associated with treatment delay among newly diagnosed tuberculosis patients in Dessie city and surroundings, Northern Central Ethiopia: A cross- sectional study. BMC Public Health. 2018;18(1):1–13. 21. Nyasulu P, Sikwese S, Chirwa T, Makanjee C, Mmanga M, Babalola JO, et al. Knowledge, beliefs and perceptions of tuberculosis among community members in Ntcheu district, Malawi. J Multidiscip Healthc. 2018;11:375–89. ПРИЛОЖЕНИЕ 1. ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ, ИСПОЛЬЗОВАВШИЕСЯ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ ФАКТОРОВ РИСКА И ЗАДЕРЖЕК В E-TB MANAGER, УКРАИНА, 2017 Г. № Фактор риска / исход Источник информации 1 Пол Удостоверение личности пациента 2 Возраст Удостоверение личности пациента 3 ВИЧ-статус Медицинский документ, подтверждающий ВИЧ-положительный статус (за исключением случаев, когда результаты анализа на ВИЧ подтверждаются бумажной медицинской картой пациента или справкой, выданной врачом-инфекционистом) 4 Наличие вирусного гепатита Медицинский документ, подтверждающий ВГС-положительный статус (за исключением случаев, когда результаты анализа на ВИЧ подтверждаются бумажной медицинской картой пациента или справкой, выданной врачом-инфекционистом) 5 Диабет Медицинский документ, подтверждающий наличие диабета (за исключением случаев, когда его наличие указано в бумажной медицинской карте пациента) 6 Злоупотребление инъекционными наркотиками Утверждение пациента при неструктурированном собеседовании с врачом или подтверждающий медицинский документ 7 Социальный статус Утверждение пациента при неструктурированном собеседовании с врачом 8 Нетрудоустроенность в трудоспособном возрасте Утверждение пациента при неструктурированном собеседовании с врачом 9 Медицинский работник Справка с места работы 10 Задержание/заключение Утверждение пациента при неструктурированном собеседовании с врачом 11 Злоупотребление алкоголем Утверждение пациента при неструктурированном собеседовании с врачом или справка специалиста-нарколога 12 Бездомность Утверждение пациента при неструктурированном собеседовании с врачом 13 Географическое расположение Регион регистрации случая ТБ n ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 601 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ORIGINAL RESEARCH Does low Mycobacterium tuberculosis concentration in the sample influence GeneXpert rifampicin susceptibility results in the Republic of Moldova? Alexandru Codreanu1, Ana Ciobanu2, Katrina Hann3, Valeriu Crudu1, Soudeh Ehsani2, Ramona Groenheit4 1 Institute of Phthisiopneumology “Chiril Draganiuc”, Chisinau, Republic of Moldova 2 World Health Organization Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 3 Sustainable Health Systems, Freetown, Sierra Leone 4 WHO TB Supranational Reference Laboratory, Public Health Agency of Sweden, Stockholm, Sweden Corresponding author: Alexandru Codreanu (email: alexandru.codreanu@yandex.ru) ABSTRACT Introduction: The Republic of Moldova (Moldova) remains among the highest tuberculosis (TB) burden countries in the WHO European Region (1). The main intervention to improve TB diagnostics was the introduction of GeneXpert testing in 2012, which is a molecular investigation based on real- time polymerase chain reaction (PCR). While the efficacy of the GeneXpert test is evident, rifampicin-resistant cases identified by GeneXpert are not always confirmed by the culture method of laboratory diagnosis (phenotypic methods). We suspected that low MTB concentration can be a determining factor in discordant results. Objective: We aimed to determine the effect of low concentration of Mycobacterium tuberculosis (MTB) in sputum samples reported by GeneXpert on discordant results from GeneXpert and phenotypic drug susceptibility testing (pDST). Methods: We conducted a retrospective cohort study of the results of the samples from new TB patients who were examined and reported by the GeneXpert test in the Republic of Moldova between 2013 and 2017. The data were extracted from the National Database and the GeneXpert electronic database. Results: A comparison of GeneXpert and pDST test results in 2 810 analysed samples revealed 87 (3.1%) discordant rifampicin susceptibility results. Among the discordant results, 39 (55.2%) were detected as resistant by the GeneXpert test, but this resistance was not confirmed by pDST. Very low MTB concentration was identified in 16% (450/2 810) of the samples. Statistically significant dependence between low MTB concentrations and discordant results was not identified. Conclusion: The study showed that there is a divergence between DST results and GeneXpert results, which is not necessarily caused by low concentration of MTB. Additional studies are needed to identify factors associated with this divergence. Keywords: SORT IT; OPERATIONAL RESEARCH; DRUG-RESISTANCE TUBERCULOSIS (DR-TB); STOP-TB INTRODUCTION Drug-resistant tuberculosis complicates global tuberculosis care and prevention and remains a serious challenge in TB control. Globally, more than half of estimated cases of rifampicin or multidrug-resistant tuberculosis (RR/MDR-TB) remain undiagnosed (1). Even though the End TB Strategy calls for universal access to drug susceptibility testing (DST) (2), only one third of the 6.7 million new and previously treated TB cases reported globally were tested for rifampicin resistance in 2017 (1). According to World Health Organization (WHO) data, the Republic of Moldova remains among the 18 high TB burden countries in Europe. Even though its TB incidence rate was reversed in 2007 and continues to decline by an average of 3.2% per year, the country’s MDR-TB burden is among the highest in the world (1). 602 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA LOW CONCENTRATION OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS IN THE SPUTUM SAMPLE AND GENEXPERT RIFAMPICIN SUSCEPTIBILITY RESULTS. In the last decade considerable investments were made in Moldova to improve TB surveillance, diagnosis, adherence, and treatment, and to reform TB control and health care systems in line with WHO recommendations (6). One of the main actions was the introduction of Xpert® MTB/RIF (GeneXpert) in 2012 and its subsequent scale-up through training, monitoring and supervision to perform initial diagnostic testing for TB. Moldova was among the first countries to implement the Xpert technology at the regional service level, which excluded the specimen transportation step. In total, 57 GeneXpert machines were supplied and installed in regional TB units (7). Despite the promising results related to the utility and efficacy of the GeneXpert system, the use of GeneXpert can result in false-positive RR-TB rates, particularly in samples with a low concentration of Mycobacterium tuberculosis (MTB). Recent studies have demonstrated that the discordant results obtained by genotypic and phenotypic methods can be explained by minimum inhibitory concentration levels close to the cut-off value of 1 mg/ml, which is used in phenotypic susceptibility assays or due to silent mutations in the rpoB gene (10). As a result, such patients may be diagnosed and then treated with unnecessary and toxic second-line drugs if confirmatory tests by other molecular or phenotypic methods are not available. It is important to note that the low concentration of MTB in the samples can be associated with discordant results to determine whether laboratory techniques and diagnostic algorithms should be adjusted. Therefore, we aimed to examine the association between a low concentration of MTB in the samples and discordant rifampicin susceptibility results from GeneXpert and phenotypic DST (pDST) methods among patients with TB confirmed by culturing, and reported in Moldova in the years 2013–2017. METHODS Study design. This was an observational cohort study among new TB patients tested by GeneXpert, and reported in the Republic of Moldova between 2013 and 2017. General setting. In the Republic of Moldova, the Ministry of Health, Labour and Social Protection is the body primarily responsible for TB control in the country. The National Tuberculosis Control Programme (NTP) was initiated in 2001 and has been approved every five years since. Laboratory network. The NTP laboratory system is divided into three levels: the National Reference Laboratory (NRL), three Regional Reference Laboratories and 59 microscopy centres. In this context, the NRL is involved in monitoring regional subdivisions and adjusting laboratory methods and techniques. Study population. We defined the study population as all the GeneXpert results obtained from TB patients over the age of 15 tested from 1 January 2013 to 31 December 2017 in the Republic of Moldova, and did not include results from the eastern part of the country for political reasons. The exclusion criteria for the test results were: GeneXpert results are Not detected and Rif resistance is indeterminate, GeneXpert tests with no available results, pDST tests with no data from Löwenstein Jensen (LJ) and mycobacteria growth indicator tube (MGIT). Data extraction. Data were extracted in Excel format from the national database (SIME TB) and the GeneXpert electronic databases and then converted into EpiData format (version 2.2.2.183, EpiData Association, Odense, Denmark). SIME TB contains all the information about pDST results. The GeneXpert database contains detected concentrations of MTB and GeneXpert rifampicin results. Within each database, all results with duplicate laboratory numbers in the same year were examined for completeness and the most complete results were selected. For data merging purposes, unique identification numbers for each test were generated based on laboratory numbers and used to link results across two databases. The associations between GeneXpert rifampicin results and pDST were made using generated identification numbers. Data variables. The data extracted from the databases included: GeneXpert results, MTB concentrations in the samples, pDST obtained from a liquid MGIT culture or solid LJ culture, date the results were obtained, the patient’s age, the patient’s gender, TB localization, ID, sputum collection date, culture number and the date of GeneXpert results. The concentration of MTB is reported by the GeneXpert device in correlation with the fluorescence signal obtained, and does not have a numeric value, the device’s software interprets the results in accordance with the fluorescence signal levels obtained. Intermediate variables that represent the results of rifampicin testing, including GeneXpert rif- resistant, GeneXpert rif-sensitive, pDST rif-resistant, pDST rif-sensitive and discordance were generated for analysis. We defined discordance as cases where the GeneXpert test results (rifampicin-sensitive and rifampicin-resistant) were not confirmed by the pDST results. 603 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ LOW CONCENTRATION OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS IN THE SPUTUM SAMPLE AND GENEXPERT RIFAMPICIN SUSCEPTIBILITY RESULTS. We performed descriptive analyses using frequencies and percentages. We compared discordant rifampicin results using the chi-square test, risk and odds ratios and confidence intervals. The level of significance is set at 5%. Ethics approval: Permission for this study was obtained from the Ethics Committee at the Ministry of Health, Labour and Social Protection of the Republic of Moldova. An ethics exemption was also obtained from the WHO Ethics Review Committee in Geneva, Switzerland. RESULTS We identified 33 212 results for examination in this study. After the exclusion criteria were applied, the final cohort was composed of 2 810 eligible results. Among the 2 810 analysed samples, 78.5% were male patients and 99.3% were pulmonary TB patients. The highest prevalence of discordant rifampicin results of 29.9% was found in 2015 (Table 1.) When comparing GeneXpert and pDST results, we found 3.1% (87) discordant rifampicin results. Of those 55.2% (39) were detected as rifampicin-resistant by GeneXpert, but were not confirmed by pDST. The remaining 44.8% (48) were rifampicin-resistant by pDST but not confirmed by GeneXpert (Table 2). The low MTB concentration was determined in 16% (450/2 810) of all samples and in 21.8% (19/87) of samples with discordant rifampicin results. The study revealed a significant association of discordant rifampicin results with the year of testing (p=0.006, <0.001 and 0.032) and with the 15–24 years age group (p=0.037) (Table 1). The remaining variables did not demonstrate a significant association with the primary outcome. However, we did not find that the association between a low MTB concentration and discordant rifampicin results was statistically significant. DISCUSSION We conducted the first study of GeneXpert results reported by the NRL in Moldova within five years of the implementation of the NTP. The aim was to identify if low concentration of MTB in samples could be the reason for the discordance between the GeneXpert and pDST rifampicin results. Other studies or approaches regarding this subject were not identified in literature. We identified cases where rifampicin resistance detected by the Xpert test was not confirmed by pDST. Based on such results clinicians may initiate incorrect treatment with second-line drugs. Finally, it can increase the cost of the treatment and the risk of multidrug resistance. The correlation between low concentration of MTB and discordant results was not demonstrated. We acknowledge that our exclusion criteria for duplicate results per sample were not quite suitable. Another reason could be that the study focused on selected test results rather than the patients and their previous DST results. The discordant results with significant distribution in the 15–24 years age range may be due to heteroresistance of Mycobacterium tuberculosis. This age group could be represented by socially active individuals who may have a higher risk of acquiring several different strains (12). The highest prevalence of discordant rifampicin results in 2015 cannot be explained without additional studies, but it was likely caused by the increase in low-level rifampicin-resistant strains identified in that year (10). Our results have important indications for future research, which may help to determine if laboratory techniques and diagnostic algorithms must be adjusted. There is a need for additional studies of resistance testing concordance, which should include results not only from pDST and GeneXpert, but also from genotypic DST. Future research may also include long-term studies examining all results per patient collected to determine changes in resistance over the long term. One of the limitations of this study was the impossibility of obtaining genotypic line probe assay (LPA) results specifically to compare them with unconfirmed pDST results. As mentioned above, approximately 150 duplicate GeneXpert results obtained from samples with a low MTB concentration were excluded from this study, even though they were a target group. However, one of the key benefits of this study was confirming that discordant results were identified, and another was determining if concentration of MTB in the samples was perhaps not the main cause of the discordance. CONCLUSION Drug resistance is an essential reason of TB treatment failure, especially when strains are resistant to the primary drugs, that is isoniazid and rifampicin, which can cause MDR-TB to develop. This study demonstrated that there is a divergence between DST results and GeneXpert results and that the 604 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA low concentration of MTB is not a key contributor to the divergence. Most of the cases not confirmed as rifampicin- resistant by the GeneXpert test are identified by other laboratory investigations, but it was not possible to obtain culture growth for some samples. Therefore, it is important to compare the results of the GeneXpert test with LPA results. For this reason, all laboratory results must be analysed in parallel to obtain a correct interpretation of any resistance and to establish an adequate treatment plan. Acknowledgements: The authors would like to thank everyone who has directly or indirectly contributed to this study, especially the administration of the Institute of Phthisiopneumology “Chiril Draganiuc”, as well as their mentors. Sources of funding: This study was conducted with the support of the World Health Organization Regional Office for Europe. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. The End TB Strategy. Global strategy and targets for tuberculosis prevention, care and control after 2015. Geneva: World Health Organization; 2014 (https://www.who.int/tb/ strategy/End_TB_Strategy.pdf?ua=1). 3. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe, 2018. European Centre for Disease Prevention and Control; 2018 (https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/tuberculosis- surveillance-and-monitoring-europe-2018). 1 All references were accessed 15 December 2019. 4. Tuberculosis profile: Republic of Moldova. Geneva: World Health Organization; 2017 (https://extranet.who.int/sree/ Reports?op=Replet&name=%2FWHO_HQ_Reports%2FG2% 2FPROD%2FEXT%2FTBCountryProfile&ISO2=MD&LAN=EN &outtype=pdf). 5. The national database for notification and follow-up on tuberculosis cases. SIME TB (http://simetb.ifp.md/). 6. Analysis of the epidemiological impact of tuberculosis in the Republic of Moldova. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2017 (http://www.euro.who.int/__data/assets/ pdf_file/0011/337853/Moldova_Epi_review_final.pdf?ua=1). 7. Center for Health Policies and Studies National Tuberculosis Program. Expanding access to rapid diagnosis of TB and MDR-TB in Moldova by Xpert MTB/RIF, with special emphasis on high risk groups; 2018 (http://www.stoptb.org/assets/ documents/global/awards/tbreach/w4docs/Center%20 for%20Health%20Policies%20and%20Studies%20(PAS%20 Center),%20Moldova.pdf). 8. Rufai SB, Kumar P, Singh A, Prajapati S, Balooni V, Singh S. Comparison of Xpert MTB/RIF with Line Probe Assay for Detection of Rifampin-Monoresistant Mycobacterium tuberculosis; J Clin Microbiol. 2014 Jun; 52(6): 1846–1852. doi:10.1128/JCM.03005-13. 9. Van Deun A, Aung KJM, Bola V, Lebeke R, Hossain MA, de Rijk WB et al. Rifampin Drug Resistance Tests for Tuberculosis: Challenging the Gold Standard; J Clin Microbiol. 2013 Aug; 51(8): 2633–2640. doi:10.1128/JCM.00553-13. 10. Ahmad S, Mokaddas E, Al-Mutairi N, Eldeen HS, Mohammadi S. Discordance across Phenotypic and Molecular Methods for Drug Susceptibility Testing of Drug-Resistant Mycobacterium tuberculosis Isolates in a Low TB Incidence Country; PLoS One. 2016; 11(4): e0153563. doi:10.1371/ journal.pone.0153563. 11. The World Factbook: Moldova. Central Intelligence Agency, United States of America; 2017 (https://www.cia.gov/library/ publications/the-world-factbook/geos/md.html). 12. Streicher EM, Bergval I, Dheda K, Böttger EC, Gey van Pittius NC, Bosman M et al. Mycobacterium tuberculosis Population Structure Determines the Outcome of Genetics-Based Second-Line Drug Resistance Testing. Antimicrob Agents Chemother. 2012 May; 56(5): 2420–2427. doi:10.1128/ AAC.05905-11. LOW CONCENTRATION OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS IN THE SPUTUM SAMPLE AND GENEXPERT RIFAMPICIN SUSCEPTIBILITY RESULTS. 605 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 1. PREVALENCE OF DIVERGENT GENEXPERT AND PHENOTYPIC DRUG SUSCEPTIBILITY RIFAMPICIN TESTING RESULTS OF SAMPLES FROM NEW TUBERCULOSIS PATIENTS REGISTERED IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA BETWEEN 2013 AND 2017 Variable Level Total samples n=2 810 Rifampicin- resistant samples n=1 022 Rifampicin- sensitive samples n=1 788 Odds ratio 95% CI p-value GeneXpert rifampicin resistance test results (n, %) Rifampicin resistance detected by GeneXpert 1 031 (36.7) 983 (96.2) 48 (2.7) 913.69 [594.54, 1 404.15] <0.001 Rifampicin resistance not detected by GeneXpert 1 779 (63.3) 39 (3.8) 1 740 (97.3) 1 [1] For categorical variables Pearson’s chi-square test was performed for all cell counts lower than 5. In other cases Fisher’s exact test was performed. [2] For numerical variables the t-test was used. The p-value in the brackets was calculated using the Wilcoxon signed-rank test. TABLE 2. GENEXPERT AND PHENOTYPIC DST RESULTS OF SAMPLES FROM NEW TUBERCULOSIS PATIENTS REGISTERED IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA BETWEEN 2013 AND 2017 Variable Level Total test results N=2 810 No divergence n=2 723 Divergence n=87 Odds ratio 95% CI p-value Year of sample (n,%) 2013 431 (15.3) 407 (14.9) 24 (27.6) 1 - - 2014 635 (22.6) 620 (22.8%) 15 (17.2%) 2.44 [1.26, 4.70] 0.006 2015 662 (23.6) 636 (23.4%) 26 (29.9%) 1.44 [0.82, 2.55] 0.204 2016 580 (20.6) 572 (21%) 8 (9.2%) 4.22 [1.88, 9.48] <0.001 2017 502 (17.9) 488 (17.9%) 14 (16.1%) 2.06 [1.05, 4.03] 0.032 Sex (n,%) Female 605 (21.5) 596 (21.9%) 9 (10.3%) 2.43 [1.21, 4.87] 0.009 Male 2 205 (78.5) 2 127 (78.1%) 78 (89.7%) 1 TB localization (n,%) Extrapulmonary 19 (0.7) 19 (0.7%) 0 (0.0%) Inf [0.15, Inf] 1 Pulmonary 2 791 (99.3) 2 704 (99.3%) 87 (100.0%) 1 Age in years (n,%) 15–24 237 (8.4) 235 (8.6%) 2 (2.3%) 5.46 [0.88, 58.14] 0.037 25–34 659 (23.5) 642 (23.6%) 17 (19.5%) 1.76 [0.50, 5.12] 0.350 35–44 763 (27.2) 732 (26.9%) 31 (35.6%) 1.1 [0.33, 2.95] 0.799 45–54 629 (22.4) 610 (22.4%) 19 (21.8%) 1.5 [0.43, 4.27] 0.390 55–64 410 (14.6) 397 (14.6%) 13 (14.9%) 1.43 [0.39, 4.38] 0.558 >65 112 (4) 107 (3.9%) 5 (5.7%) 1 - - GeneXpert MTB level (n,%) MTB detected high 489 (17.4) 473 (17.4%) 16 (18.4%) 1 - - MTB detected medium 1 034 (36.8) 1 004 (36.9%) 30 (34.5%) 1.13 [0.61, 2.10] 0.693 MTB detected low 837 (29.8) 815 (29.9%) 22 (25.3%) 1.25 [0.65, 2.41] 0.498 MTB detected very low 450 (16) 431 (15.8%) 19 (21.8%) 0.77 [0.39, 1.51] 0.443 LOW CONCENTRATION OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS IN THE SPUTUM SAMPLE AND GENEXPERT RIFAMPICIN SUSCEPTIBILITY RESULTS. 606 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 2. (CONTINUED) Variable Level Total test results N=2 810 No divergence n=2 723 Divergence n=87 Odds ratio 95% CI p-value GeneXpert and pDST discordance (n,%) Rif resistance detected 1 031 (36.7) 983 (36.1%) 48 (55.2%) 0.46 [0.30, 0.71] <0.001 Rif resistance not detected 1 779 (63.3) 1 740 (63.9%) 39 (44.8%) 1 GeneXpert Rif R, pDST Rif S (n,%) No divergence 762 (98.3) 2 723 (100.0%) 39 (44.8%) Inf [814.32, Inf] <0.001 Divergent results 48 (1.7) 0 (0.0%) 48 (55.2%) 1 GeneXpert S, pDST R (n,%) No divergence 2 771 (98.6) 2 723 (100.0%) 48 (55.2%) Inf [542.52, Inf] <0.001 Divergent results 39 (1.4) 0 (0.0%) 39 (44.8%) 1 MTB concentration (n,%) Medium or high 2 360 (84) 2 292 (84.2%) 68 (78.2%) 1.49 [0.88, 2.50] 0.132 Very low 450 (16) 431 (15.8%) 19 (21.8%) 1 [1] For categorical variables Pearson’s chi-square test was performed for all cell counts lower than 5. In other cases Fisher’s exact test was performed. [2] For numerical variables the t-test was used. The p-value in the brackets was calculated using the Wilcoxon signed-rank test. Legend: TB – tuberculosis MTB – Mycobacterium tuberculosis pDST – phenotypic DST Rif – rifampicin Rif R – rifampicin-resistant Rif S – rifampicin-sensitive Inf – infinity n LOW CONCENTRATION OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS IN THE SPUTUM SAMPLE AND GENEXPERT RIFAMPICIN SUSCEPTIBILITY RESULTS. 607 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Влияние низкой концентрации Mycobacterium tuberculosis в пробах на результаты тестирования на чувствительность к рифампицину методом GeneXpert, полученные в Республике Молдова Alexandru Codreanu¹, Ana Ciobanu³, Katrina Hann2, Valeriu Crudu¹, Soudeh Ehsani³, Ramona Groenheit4 1 Институт фтизиопульмонологии им. Кирилла Драганюка, Кишинев, Республика Молдова 2 Sustainable Health Systems, Фритаун, Сьерра-Леоне ³ Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохранения, Копенгаген, Дания 4Наднациональная референс-лаборатория диагностики ТБ ВОЗ, Агентство здравоохранения Швеции, Стокгольм, Швеция Автор, отвечающий за переписку: Alexandru Codreanu (alexandru.codreanu@yandex.ru) АННОТАЦИЯ Введение: Республика Молдова (Молдавия) остается одной из стран с самым тяжелым бременем туберкулеза (ТБ) в Европейском регионе ВОЗ (1). Основной мерой, призванной улучшить диагностику ТБ, стало внедрение в 2012 г. теста GeneXpert – молекулярного анализа, основан- ного на методе полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном вре- мени. Несмотря на то что эффективность GeneXpert очевидна, случаи устойчивости к рифампицину, выявляемые этим тестом, не всегда под- тверждаются при лабораторной диагностике методом посева (феноти- пическими методами). Мы предположили, что расхождение результатов может определяться низкой концентрацией МБТ. Задача: задача заключалась в том, чтобы определить влияние низкой концентрации Mycobacterium tuberculosis (МБТ) в образцах мокроты по данным GeneXpert на расхождение результатов GeneXpert и фенотипиче- ских тестов на лекарственную чувствительность (фТЛЧ). Методы: нами проведено ретроспективное когортное исследова- ние среди вновь выявленных пациентов с ТБ, которым проводилось тестирование методом GeneXpert, в Республике Молдова в 2013–2017 гг. Данные извлечены из Национальной базы данных и электронной базы данных GeneXpert. Результаты: при сопоставлении результатов теста GeneXpert и фТЛЧ, из 2810 проанализированных образцов обнаружено 87 (3,1%) случаев несовпадения результатов анализа чувствительности к рифампицину. Из числа несовпадающих результатов 39 (55,2%) были определены как положительные в тесте GeneXpert, однако при фТЛЧ резистентность не подтверждена. Очень низкая концентрация МБТ выявлена в 16% (450/2810) образцов. Статистически достоверная взаимосвязь между низкой концентрацией МБТ и несовпадающими результатами анализов не установлена. Заключение: исследование показало, что между результатами ТЛЧ и результатами GeneXpert существуют расхождения, необязательно обу- словленные низкой концентрацией МБТ. Для выявления факторов, вызы- вающих эти расхождения, необходимы дополнительные исследования. Ключевые слова: SORT IT; ОПЕРАТИВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ; ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ (ЛУ-ТБ); STOP-TB ВВЕДЕНИЕ Туберкулез с лекарственной устойчивостью осложня- ет лечение и профилактику туберкулеза во всем мире и остается серьезной проблемой борьбы с туберкулезом. Согласно оценкам, более половины случаев туберкуле- за с устойчивостью к рифампицину или множественной лекарственной устойчивостью (РУ/МЛУ-ТБ) не диагно- стируется (1). Несмотря на то что стратегия «Остановить ТБ» предполагает повсеместный доступ к тестированию на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) (2), в 2017 г. в мире тестирование на чувствительность к рифампици- ну проведено лишь в одной трети из 6,7 млн новых и ра- нее подвергавшихся лечению случаев ТБ (1). 608 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ВЛИЯНИЕ НИЗКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS В ПРОБАХ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ МЕТОДОМ GENEXPERT, ПОЛУЧЕННЫЕ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Республика Молдова остается в числе 18 европей- ских стран с тяжелым бременем ТБ. Несмотря на то что в 2007 г. заболеваемость туберкулезом пошла на спад и про- должает снижаться в среднем на 3,2% в год, бремя МЛУ-ТБ в этой стране является одним из самых высоких в мире (1). В последнее десятилетие в Молдавии предприняты зна- чительные усилия по усовершенствованию надзора за ТБ, методов его диагностики, лечения и повышению привер- женности к лечению, а также реформированию системы борьбы с ТБ и системы здравоохранения в соответствии с рекомендациями ВОЗ (6). Одной из главных мер было внедрение теста Xpert® MTB/RIF (GeneXpert) в 2012 г. и его распространение путем обучения, мониторинга и кон- троля с целью проведения первичного диагностическо- го тестирования на ТБ. Молдавия стала одной из первых стран, реализовавших технологию Xpert на региональном уровне, что позволило исключить этап перевозки образ- цов. В региональные противотуберкулезные учреждения поставлено и установлено в общей сложности 57 аппара- тов GeneXpert (7). Несмотря на многообещающие результаты с точки зрения полезности и эффективности системы GeneXpert, ее ис- пользование может привести к повышению частоты лож- ноположительных результатов анализа на РУ-ТБ, особен- но для образцов с низкой концентрацией Mycobacterium tuberculosis (МБТ). В недавно проведенных исследовани- ях показано, что расхождение результатов, полученных генотипическими и фенотипическими методами, может объясняться близостью минимальной ингибирующей концентрации к используемому в фенотипических ана- лизах чувствительности пороговому значению, равному 1 мг/мл, или молчащими мутациями в гене rpoB (10). Как следствие, если подтверждающие тесты другими молеку- лярными или фенотипическими методами недоступны, пациенты могут получить неверный диагноз, а затем – неоправданное лечение токсичными препаратами вто- рого ряда. Чтобы определить, нужно ли скорректировать лабораторные методы и алгоритмы диагностики, следует отметить, что низкая концентрация МБТ в образцах мо- жет быть сопряжена с расхождением результатов. По этой причине мы поставили цель исследовать взаимосвязь низкой концентрации МБТ в образцах с расхождениями результатов тестирования на чувствительность к рифам- пицину методом GeneXpert и с помощью фенотипических ТЛЧ (фТЛЧ) среди пациентов с ТБ, подтвержденным пу- тем посева, выявленных в Молдавии в 2013–2017 гг. МЕТОДЫ Дизайн исследования. Данная работа представляла со- бой обсервационное когортное исследование среди но- вых пациентов с ТБ, для которых имелись результаты теста GeneXpert, полученные в Республике Молдова в 2013–2017 гг. Общий контекст. Ведущей организацией, ответственной за борьбу с ТБ в Республике Молдова, является Министер- ство здравоохранения, труда и социальной защиты. Наци- ональная программа по борьбе с туберкулезом (НПТ) за- пущена в 2001 г. и с тех пор утверждается каждые пять лет. Сеть лабораторий. Система лабораторий НПТ разделе- на на три уровня: национальная референс-лаборатория (НРЛ), три региональные референс-лаборатории и 59 цен- тров микроскопии. При этом НРЛ участвует в контроле региональных подразделений и коррекции лабораторных методик и методов. Популяция исследования. В популяцию исследования во- шли все пациенты с ТБ старше 15 лет, для которых по- лучены результаты теста GeneXpert в период с 1 января 2013 г. по 31 декабря 2017 г. в Республике Молдова. По по- литическим причинам исследование не включает в себя результаты, полученные в восточной части страны. Были определены следующие критерии исключения: при про- ведении теста GeneXpert получены результаты «не обна- ружено», «устойчивость к рифампицину не определяет- ся» или результаты отсутствуют, проведение фТЛЧ без данных посева на среду Левеншнейна – Йенсена (ЛЙ) и в пробирку с индикатором роста микобактерий (MGIT). Извлечение данных. Данные извлечены в формате Excel из национальной базы данных (SIME TB) и электронных баз данных GeneXpert, а затем переведены в формат EpiData (версия 2.2.2.183, EpiData Association, Оденсе, Дания). В базе SIME TB содержится вся информация о результа- тах фТЛЧ. В базе данных GeneXpert содержатся сведения о зафиксированной концентрации МБТ и результаты теста GeneXpert на чувствительность к рифампицину. В каждой базе данных все результаты с дублирующимися лабораторными номерами в пределах одного года были проанализированы на полноту данных, из них отобраны наиболее полные результаты. Для объединения данных для каждого теста были сге- нерированы уникальные идентификационные номе- ра, основанные на лабораторных номерах, которые 609 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ВЛИЯНИЕ НИЗКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS В ПРОБАХ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ МЕТОДОМ GENEXPERT, ПОЛУЧЕННЫЕ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА использовались для привязки результатов из двух разных баз данных. Связь между результатами теста GeneXpert на чувствительность к рифампицину и фТЛЧ устанавлива- лась по сгенерированным идентификационным номерам. Переменные параметры. Данные, извлеченные из баз дан- ных, включали в себя: результаты GeneXpert, концентрацию МБТ в образцах, результаты фТЛЧ по данным посева в жид- кую среду MGIT или на твердую среду ЛЙ, дату получения результатов, возраст пациента, пол пациента, локализацию ТБ, идентификационный номер, дату сбора мокроты, номер посева и дату получения результатов GeneXpert. Аппарат GeneXpert выдает концентрацию МБТ в соот- ветствии с получаемым сигналом флуоресценции и не указывает числовое значение; ПО аппарата интерпрети- рует результаты в соответствии с полученным уровнем сигнала флуоресценции. Для анализа были получены промежуточные переменные, представляющие собой ре- зультаты анализа на чувствительность к рифампицину, в т. ч. «рифампицин-устойчивые по GeneXpert», «рифам- пицин-чувствительные по GeneXpert», «рифампицин-у- стойчивые по фТЛЧ», «рифампицин-чувствительные по фТЛЧ» и «расхождение». «Расхождение» определялось как случаи, когда результата анализа GeneXpert (чувстви- тельность к рифампицину и устойчивость к рифампици- ну) не подтверждались результатами фТЛЧ. Для проведения описательного анализа использовались значения частоты и доли в процентах. Для сопоставления расходящихся результатов по рифампицину использо- вался критерий хи-квадрат, отношения рисков и шансов и доверительные интервалы. Уровень достоверности был выбран равным 5%. Соображения этического характера: разрешение на данное исследование было выдано комитетом по этике министер- ства здравоохранения, труда и социальной защиты Респу- блики Молдова. Подтверждение отсутствия претензий этического характера было также получено от Комитета ВОЗ по этике научных исследований (Женева, Швейцария). РЕЗУЛЬТАТЫ Нами обнаружено 33 212 результатов, подлежащих рас- смотрению в рамках данного исследования. После при- менения критериев исключения итоговая когорта состо- яла из 2 810 соответствующих требованиям результатов. Из числа 2 810 проанализированных результатов 78,5% приходилось на пациентов-мужчин, а 99,3% – на пациен- тов с легочной формой ТБ. Наибольшая частота расхож- дения результатов теста на чувствительность к рифампи- цину (29,9%) выявлена в 2015 г. (табл. 1). При сопоставлении результатов GeneXpert и фТЛЧ обна- ружено 3,1% (87) расходящихся результатов теста на чув- ствительность к рифампицину. Из них 55,2% (39) определе- ны как устойчивые к рифампицину с помощью GeneXpert, что не было подтверждено фТЛЧ. Оставшиеся 44,8% (48) определены как устойчивые к рифампицину методом фТЛЧ, что не было подтверждено GeneXpert (табл. 2). Низ- кая концентрация МБТ определена в 16% (450/2810) всех образцов и в 21,8% (19/870) образцов с расходящимися ре- зультатами теста на чувствительность к рифампицину. В исследовании выявлена достоверная связь расходящих- ся результатов теста на чувствительность к рифампици- ну с годом проведения анализа (р = 0,006, <0,001 и 0,032), а также с принадлежностью к возрастной группе 15–24-летних (р = 0,037) (табл. 1). Для остальных перемен- ных достоверная связь с основным исследуемым параме- тром не показана. Однако мы не обнаружили статисти- чески достоверной связи между низкой концентрацией МБТ и расходящимися результатами теста на чувстви- тельность к рифампицину. ОБСУЖДЕНИЕ Мы провели первое исследование результатов теста GeneXpert, полученных НРЛ в Молдавии в течение 5 лет после внедрения НПТ. Цель заключалась в том, чтобы определить, может ли низкая концентрация МБТ в об- разцах служить причиной расхождения результатов те- ста GeneXpert и фТЛЧ при определении чувствительно- сти к рифампицину. Другие исследования или подходы, относящиеся к данной теме, в литературе не обнаружены. Мы выявили случаи, в которых устойчивость к рифам- пицину была выявлена в тесте GeneXpert, но не под- тверждена при фТЛЧ. Исходя из таких результатов, вра- чи-клиницисты могут назначать необоснованное лечение препаратами второго ряда. В конце концов, это может привести к увеличению затрат на лечение и риска множе- ственной лекарственной устойчивости. Корреляция между низкой концентрацией МБТ и рас- хождением результатов продемонстрирована не была. Мы признаем, что наши критерии исключения для 610 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA дублирующихся результатов анализа одних и тех же об- разцов были не вполне оптимальны. Еще одна причина может заключаться в том, что акцент в исследовании де- лался на отобранные результаты тестов, а не на пациентах и ранее полученных для них результатах ТЛЧ. Широкое распространение расходящихся результатов в возрастной группе 15–24 лет может быть обусловлено гетерорезистентностью Mycobacterium tuberculosis. Эта возрастная группа может быть представлена социально активными лицами, у которых может быть повышен риск инфицирования несколькими различными штаммами (12). Наибольшая распространенность расходящихся резуль- татов для рифампицина в 2015 г. не поддается объясне- нию без дополнительных исследований, однако вероятно была вызвана выявлением штаммов с низким уровнем устойчивости к рифампицину в этот год (10). Наши результаты имеют большое значение для будущих исследований, которые могут помочь определить, необхо- дима ли коррекция лабораторных методов и алгоритмов диагностики. Необходимы дополнительные исследования совпадения результатов тестирования, которые долж- ны охватывать результаты не только фТЛЧ и GeneXpert, но и генотипических ТЛЧ. Кроме того, перспективные исследования могут включать в себя и долговременные исследования, охватывающие все результаты, получен- ные для каждого пациента, чтобы определить изменения устойчивости в течение длительного срока. Одно из ограничений настоящего исследования заклю- чалось в невозможности получения результатов анализа генотипа олигонуклеотидными зондами (LPA) для их со- поставления с неподтвержденными результатами фТЛЧ. Как показано выше, приблизительно 150 дублировавших- ся результатов теста GeneXpert, полученных для образцов с низкой концентрацией МБТ, были исключены из данно- го исследования, хотя они и входили в целевую группу. Однако одним из важнейших преимуществ данного ис- следования было подтверждение наличия расходящихся результатов; еще одно заключалось в определении того, что концентрация МБТ в образцах, возможно, была не главной причиной расхождения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Лекарственная устойчивость – важнейшая причина не- эффективности лечения ТБ, особенно при устойчивости штаммов к препаратам первого ряда, т. е. изониазиду и ри- фампицину, что может привести к развитию МЛУ-ТБ. Ис- следование показало, что между результатами ТЛЧ и ре- зультатами GeneXpert существуют расхождения, при этом низкая концентрация МБТ не является их основной при- чиной. Большинство случаев, в которых устойчивость к ри- фампицину не была подтверждена тестом GeneXpert, вы- явлены с помощью других лабораторных анализов, однако для некоторых образцов получить рост при посеве не уда- лось. Поэтому важно сравнить результаты теста GeneXpert с результатами LPA. По этой причине важно проанализи- ровать все лабораторные результаты параллельно, чтобы получить верную интерпретацию данных о резистентно- сти и определить рациональную тактику лечения. Выражение признательности: авторы выражают при- знательность всем, кто прямо или косвенно способство- вал данному исследованию, особенно администрации Института фтизиопульмонологии им. Кирилла Драга- нюка, а также своим наставникам. Источники финансирования: исследование проведено при финансовой поддержке Европейского регионально- го бюро Всемирной организации здравоохранения. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. The End TB Strategy. Global strategy and targets for tuberculosis prevention, care and control after 2015. Geneva: World Health Organization; 2014 (https://www.who.int/tb/ strategy/End_TB_Strategy.pdf?ua=1). 3. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe, 2018. European Centre for Disease Prevention and Control; 2018 (https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/tuberculosis- surveillance-and-monitoring-europe-2018). 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 17 декабря 2019 г. ВЛИЯНИЕ НИЗКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS В ПРОБАХ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ МЕТОДОМ GENEXPERT, ПОЛУЧЕННЫЕ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА 611 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 4. Данные стран по туберкулезу: Республика Молдова. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2017 (https://www.who.int/tb/country/data/profiles/ru/). 5. The national database for notification and follow-up on tuberculosis cases. SIME TB (http://simetb.ifp.md/). 6. Analysis of the epidemiological impact of tuberculosis in the Republic of Moldova. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2017 (http://www.euro.who.int/__data/assets/ pdf_file/0011/337853/Moldova_Epi_review_final.pdf?ua=1). 7. Center for Health Policies and Studies National Tuberculosis Program. Expanding access to rapid diagnosis of TB and MDR-TB in Moldova by Xpert MTB/RIF, with special emphasis on high risk groups; 2018 (http://www.stoptb.org/assets/ documents/global/awards/tbreach/w4docs/Center%20 for%20Health%20Policies%20and%20Studies%20(PAS%20 Center),%20Moldova.pdf). 8. Rufai SB, Kumar P, Singh A, Prajapati S, Balooni V, Singh S. Comparison of Xpert MTB/RIF with Line Probe Assay for Detection of Rifampin-Monoresistant Mycobacterium tuberculosis; J Clin Microbiol. 2014 Jun; 52(6): 1846–1852. doi:10.1128/JCM.03005-13. 9. Van Deun A, Aung KJM, Bola V, Lebeke R, Hossain MA, de Rijk WB et al. Rifampin Drug Resistance Tests for Tuberculosis: Challenging the Gold Standard; J Clin Microbiol. 2013 Aug; 51(8): 2633–2640. doi:10.1128/JCM.00553-13. 10. Ahmad S, Mokaddas E, Al-Mutairi N, Eldeen HS, Mohammadi S. Discordance across Phenotypic and Molecular Methods for Drug Susceptibility Testing of Drug-Resistant Mycobacterium tuberculosis Isolates in a Low TB Incidence Country; PLoS One. 2016; 11(4): e0153563. doi:10.1371/ journal.pone.0153563. 11. The World Factbook: Moldova. Central Intelligence Agency, United States of America; 2017 (https://www.cia.gov/library/ publications/the-world-factbook/geos/md.html). 12. Streicher EM, Bergval I, Dheda K, Böttger EC, Gey van Pittius NC, Bosman M et al. Mycobacterium tuberculosis Population Structure Determines the Outcome of Genetics-Based Second-Line Drug Resistance Testing. Antimicrob Agents Chemother. 2012 May; 56(5): 2420–2427. doi:10.1128/ AAC.05905-11. ТАБЛИЦА 1. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ РАСХОДЯЩИХСЯ РЕЗУЛЬТАТОВ АНАЛИЗА GENEXPERT И ФЕНОТИПИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ ДЛЯ ОБРАЗЦОВ, ВЗЯТЫХ У НОВЫХ ПАЦИЕНТОВ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ, ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2013–2017 ГГ. Переменная Уровень Всего образцов n=2 810 Образцов, устойчивых к рифампи- цину n=1 022 Образцов, чув- ствительных к ри- фампицину n=1 788 Соотно- шение шансов [95%-ный ДИ] Значение Р Результаты теста GeneXpert на устойчивость к рифампицину (n, %) Устойчивость к рифампицину по данным GeneXpert 1 031 (36,7) 983 (96,2) 48 (2,7) 913,69 [594,54, 1 404,15] <0,001 Устойчивость к рифампицину, не выявленная GeneXpert 1 779 (63,3) 39 (3,8) 1 740 (97,3) 1 [1] Для качественных переменных критерий хи-квадрат Пирсона применялся для всех ячеек, в которых количество было менее 5. В остальных случаях применялся точный критерий Фишера. [2] Для численных переменных применялся критерий Стьюдента. Указанное в скобках значение р рассчитывалось с помощью критерия знаковых рангов Уилкоксона. ВЛИЯНИЕ НИЗКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS В ПРОБАХ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ МЕТОДОМ GENEXPERT, ПОЛУЧЕННЫЕ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА 612 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА GENEXPERT И ФЕНОТИПИЧЕСКОГО АНАЛИЗА НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ ДЛЯ ОБРАЗЦОВ, ВЗЯТЫХ У НОВЫХ ПАЦИЕНТОВ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ, ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2013–2017 ГГ. Переменная Уровень Суммарное число результатов n=2 810 Расхождение отсутствует n=2 723 Расхождение n=87 Соотношение шансов [95%-ный ДИ] Значение Р Год сбора образца n (%) 2013 431 (15,3) 407 (14,9) 24 (27,6) 1 - - 2014 635 (22,6) 620 (22,8%) 15 (17,2%) 2,44 [1,26, 4,70] 0,006 2015 662 (23,6) 636 (23,4%) 26 (29,9%) 1,44 [0,82, 2,55] 0,204 2016 580 (20,6) 572 (21%) 8 (9,2%) 4,22 [1,88, 9,48] <0,001 2017 502 (17,9) 488 (17,9%) 14 (16,1%) 2,06 [1,05, 4,03] 0,032 Пол n (%) Женский 605 (21,5) 596 (21,9%) 9 (10,3%) 2,43 [1,21, 4,87] 0,009 Мужской 2 205 (78,5) 2 127 (78,1%) 78 (89,7%) 1 Локализация ТБ n (%) Внелегочная 19 (0,7) 19 (0,7%) 0 (0,0%) Inf [0,15, Inf] 1 Легочная 2 791 (99,3) 2 704 (99,3%) 87 (100,0%) 1 Возраст, лет n (%) 15–24 237 (8,4) 235 (8,6%) 2 (2,3%) 5,46 [0,88, 58,14] 0,037 25–34 659 (23,5) 642 (23,6%) 17 (19,5%) 1,76 [0,50, 5,12] 0,350 35–44 763 (27,2) 732 (26,9%) 31 (35,6%) 1,1 [0,33, 2,95] 0,799 45–54 629 (22,4) 610 (22,4%) 19 (21,8%) 1,5 [0,43, 4,27] 0,390 55–64 410 (14,6) 397 (14,6%) 13 (14,9%) 1,43 [0,39, 4,38] 0,558 >65 112 (4) 107 (3,9%) 5 (5,7%) 1 - - Уровень МБТ по GeneXpert n (%) Зафиксирован высокий уровень МБТ 489 (17,4) 473 (17,4%) 16 (18,4%) 1 - - Зафиксирован средний уровень МБТ 1 034 (36,8) 1 004 (36,9%) 30 (34,5%) 1,13 [0,61, 2,10] 0,693 Зафиксирован низкий уровень МБТ 837 (29,8) 815 (29,9%) 22 (25,3%) 1,25 [0,65, 2,41] 0,498 Зафиксирован очень низкий уровень МБТ 450 (16) 431 (15,8%) 19 (21,8%) 0,77 [0,39, 1,51] 0,443 Расхождение результатов GeneXpert и фТЛЧ n (%) Устойчивость к рифампицину зафиксирована 1 031 (36,7) 983 (36,1%) 48 (55,2%) 0,46 [0,30, 0,71] <0,001 Устойчивость к рифампицину не зафиксирована 1 779 (63,3) 1 740 (63,9%) 39 (44,8%) 1 ВЛИЯНИЕ НИЗКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS В ПРОБАХ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ МЕТОДОМ GENEXPERT, ПОЛУЧЕННЫЕ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА 613 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 2. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Переменная Уровень Суммарное число результатов n=2 810 Расхождение отсутствует n=2 723 Расхождение n=87 Соотношение шансов [95%-ный ДИ] Значение Р GeneXpert Rif У, фТЛЧ Rif Ч n (%) Расхождение отсутствует 762 (98,3) 2 723 (100,0%) 39 (44,8%) Inf [814,32, Inf] <0,001 Результаты расходятся 48 (1,7) 0 (0,0%) 48 (55,2%) 1 GeneXpert Ч, фТЛЧ У n (%) Расхождение отсутствует 2 771 (98,6) 2 723 (100,0%) 48 (55,2%) Inf [542,52, Inf] <0,001 Результаты расходятся 39 (1,4) 0 (0,0%) 39 (44,8%) 1 Концентрация МБТ n (%) Средняя или высокая 2 360 (84) 2 292 (84,2%) 68 (78,2%) 1,49 [0,88, 2,50] 0,132 Очень низкая 450 (16) 431 (15,8%) 19 (21,8%) 1 [1] Для качественных переменных критерий хи-квадрат Пирсона применялся для всех ячеек, в которых количество было менее 5. В остальных случаях применялся точный критерий Фишера. [2] Для численных переменных применялся критерий Стьюдента. Указанное в скобках значение р рассчитывалось с помощью критерия знаковых рангов Уилкоксона. Условные обозначения: ТБ – туберкулез МБТ – Mycobacterium tuberculosis фТЛЧ – фенотипическое тестирование на лекарственную чувствительность Rif – рифампицин Rif У – устойчивый к рифампицину Rif Ч – чувствительный к рифампицину Inf – бесконечность n ВЛИЯНИЕ НИЗКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS В ПРОБАХ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ МЕТОДОМ GENEXPERT, ПОЛУЧЕННЫЕ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА INFORMATION FOR AUTHORS ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ There are no page charges for submissions. Please check www.euro.who.int/en/panorama for details. Manuscripts should be submitted to eupanorama@who.int EDITORIAL PROCESS All manuscripts are initially screened by an editorial panel for scope, relevance and scientific quality. Suitable manuscripts are sent for peer review anonymously. Recommendations of at least two reviewers are considered by the editorial panel for making a decision on a manuscript. Accepted manuscripts are edited for language, style, length, etc. before publication. Authors must seek permission from the copyright holders for use of copyright material in their manuscripts. Постраничный тариф к присланным документам не применяется. Подробную информацию можно найти на веб-сайте: www.euro.who.int/ru/panorama. Рукописи просьба присылать по адресу: eupanorama@who.int ПРОЦЕСС РЕДАКТИРОВАНИЯ Все рукописи сначала изучает редакционная коллегия с целью оценки объема, актуальности и научного качества. Выбранные рукописи отправляются экспер- там для рецензирования без указания авторов. Затем редакционная коллегия рассматривает рекомендации как минимум двух рецензентов, чтобы принять решение о публикации рукописи. Перед публикацией принятые рукописи про- ходят литературное редактирование с точки зрения языка и стиля изложения, длины текста и т. п. Авторы должны получить разрешение у владельцев автор- ского права на использование авторских материалов в своих рукописях. ЕВРОПЕЙСКОЕ РЕГИОНАЛЬНОЕ БЮРО ВОЗ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) – специализированное учреждение Организации Объединенных Наций, созданное в 1948 г., основная функция которого состоит в решении международных проблем здравоохранения и охраны здоровья населения. Европейское региональное бюро ВОЗ является одним из шести региональных бюро в различных частях земного шара, каждое из которых имеет свою собственную программу деятельности, направленную на решение конкретных проблем здравоохранения обслуживаемых ими стран. THE WHO REGIONAL OFFICE FOR EUROPE The World Health Organization (WHO) is a specialized agency of the United Nations created in 1948 with the primary responsibility for international health matters and public health. The WHO Regional Office for Europe is one of six regional offices throughout the world, each with its own programme geared to the particular health conditions of the countries it serves. MEMBER STATES Albania Andorra Armenia Austria Azerbaijan Belarus Belgium Bosnia and Herzegovina Bulgaria Croatia Cyprus Czechia Denmark Estonia Finland France Georgia Germany Greece Hungary Iceland Ireland Israel Italy Kazakhstan Kyrgyzstan Latvia Lithuania Luxembourg Malta Monaco Montenegro Netherlands North Macedonia Norway Poland Portugal Republic of Moldova Romania Russian Federation San Marino Serbia Slovakia Slovenia Spain Sweden Switzerland Tajikistan Turkey Turkmenistan Ukraine United Kingdom Uzbekistan ГОСУДАРСТВА-ЧЛЕНЫ Австрия Азербайджан Албания Андорра Армения Беларусь Бельгия Болгария Босния и Герцеговина Венгрия Германия Греция Грузия Дания Израиль Ирландия Исландия Испания Италия Казахстан Кипр Кыргызстан Латвия Литва Люксембург Мальта Монако Нидерланды Норвегия Польша Португалия Республика Молдова Российская Федерация Румыния Сан-Марино Северная Македония Сербия Словакия Словения Соединенное Королевство Таджикистан Туркменистан Турция Узбекистан Украина Финляндия Франция Хорватия Черногория Чехия Швейцария Швеция Эстония Всемирная организация здравоохранения Европейское региональное бюро UN City, Marmorvej 51 DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark Тел.: +45 45 33 70 00; факс: +45 45 33 70 01 Эл. адрес: eurocontact@who.int Веб-сайт: www.euro.who.int World Health Organization Regional Office for Europe UN City, Marmorvej 51, DK-2100, Copenhagen Ø, Denmark Tel.: +45 45 33 70 00; Fax: +45 45 33 70 01 Email: eurocontact@who.int Web site: www.euro.who.int
ON Br N OH F F O O N O O N N N O O F JOURNAL OF THE WHO REGIONAL OFFICE FOR EUROPE PUBLIC HEALTH PANORAMA Volume 5, Issue 4, December 2019 ЖУРНАЛ ЕВРОПЕЙСКОГО РЕГИОНАЛЬНОГО БЮРО ВОЗ ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Том 5, выпуск 4, декабрь 2019 г. Eliminating tuberculosis research gaps Diagnosis of tuberculosis among patients with unexplained pleural effusion Underreporting of diagnosed tuberculosis cases to the national surveillance system Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug-resistant tuberculosis patients Retrospective analysis of routine surveillance data Устранение пробелов в научных исследованиях в области туберкулеза Диагностика туберкулеза у больных с экссудативным плевритом неясной этиологии Неполнота регистрации случаев диагностированного туберкулеза в национальной системе эпидемиологического надзора Факторы риска, связанные с потерей для последующего наблюдения пациентов с МЛУ-ТБ Ретроспективный анализ данных регулярного эпидемиологического надзора World Health Organization Regional Office for Europe UN City, Marmorvej 51, DK-2100 Copenhagen O, Denmark Tel.: +45 45 33 70 00; Fax: +45 45 33 70 01 Email: eupanorama@who.int Website: www.euro.who.int/en/panorama The designations employed and the presentation of the material in this publication do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. The mention of specific companies or of certain manufacturers’ products does not imply that they are endorsed or recommended by the World Health Organization in preference to others of a similar nature that are not mentioned. All reasonable precautions have been taken by the World Health Organization to verify the information contained in this publication. However, the published material is being distributed without warranty of any kind, either expressed or implied. The responsibility for the interpretation and use of the material lies with the reader. In no event shall the World Health Organization be liable for the damages arising from its use. The named authors alone are responsible for the views expressed in this publication. ISSN 2412-544X © World Health Organization 2019 Some rights reserved. All articles published in this issue are licensed under a Creative Commons Attribution 3.0 IGO License. Европейское региональное бюро ВОЗ UN City, Marmorvej 51, DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark Тел.: +45 45 33 70 00; факс: +45 45 33 70 01 Эл. почта: eupanorama@who.int Веб-сайт: www.euro.who.int/ru/panorama Обозначения, используемые в настоящей публикации, и приводимые в ней материалы не отражают какого-либо мнения Всемирной организации здравоохранения относительно юридического статуса какой-либо страны, территории, города или района или их органов власти либо относительно делимитации их границ. Пунктирные линии на географических картах обозначают приблизительные границы, в отношении которых пока еще может быть не достигнуто полное согласие. Упоминание конкретных компаний или продукции некоторых изготовителей не означает, что Всемирная организация здравоохранения поддерживает или рекомендует их, отдавая им предпочтение по сравнению с другими компаниями или продуктами аналогичного характера, не упомянутыми в тексте. Всемирная организация здравоохранения приняла все разумные меры предосторожности для проверки информации, содержащейся в настоящей публикации. Тем не менее опубликованные материалы распространяются без какой-либо четко выраженной или подразумеваемой гарантии. Ответственность за интерпретацию и использование материалов ложится на пользователей. Всемирная организация здравоохранения ни в коем случае не несет ответственности за ущерб, возникший в результате использования этих материалов. Упомянутые авторы несут личную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации. ISSN 2412-544X © Всемирная организация здравоохранения, 2019 Отдельные авторские права защищены. Все статьи данного выпуска опубликованы на условиях лицензии Creative Commons Attribution 3.0 IGO License. ABOUT US JOURNAL SECRETARIAT DISCLAIMER О НАС СЕКРЕТАРИАТ ЖУРНАЛА ОГРАНИЧЕНИЕ ОТВЕТСТВЕННОСТИ Art direction: Ref-Point.net Cover photo: WHO/EURO Public Health Panorama is a peer-reviewed, bilingual (English–Russian), open- access journal published by the WHO Regional Office for Europe. It aims to disseminate good practices and new insights in public health from the 53 Member States in the Region. The mission of Public Health Panorama is to contribute to improving health in the Region by publishing timely and reliable research, and providing evidence, information and data for public health decision-making. One of the key innovations is its publication in both the English and Russian languages, allowing different parts of the Region to come together and share their knowledge. «Панорама общественного здравоохранения» – это рецензируемый научный, двуязычный (выходит на английском и русском языках) и общедоступный журнал, выпускаемый Европейским региональным бюро ВОЗ. Его целью является распространение информации о примерах лучшей практики и новых идеях в сфере общественного здравоохранения из 53 государств-членов Региона. Миссия журнала – способствовать укреплению здоровья в Регионе, публикуя своевременные и надежные результаты исследований, представляя факты, информацию и данные для принятия решений в сфере общественного здравоохранения. Одной из ключевых инноваций стала публикация статей одновременно на английском и русском языках, что объединяет разные части Региона и дает им возможность обмениваться знаниями. EDITORIAL TEAM РЕДАКЦИОННАЯ ГРУППА Editorial advisers: Roza Ádány (Hungary); Manfred Green (Israel); Anna Korotkova (Russian Federation); Maksut Kulzhanov (Kazakhstan); Catherine Law (UK); Ruta Nadisauskiene (Lithuania); Tomris Türmen (Turkey). Editorial board: Nils Fietje; Bahtygul Karriyeva; Anna Korotkova; Monika Danuta Kosinska; Gunta Lazdāne; Ledia Lazeri; Anna Cichowska Myrup; Dorit Nitzan; Ihor Perehinets; Jihane F. Tawilah; Pavel Ursu; Elena Varavikova. Editorial secretariat: Stephanie Blake; Katie Chapman; Niels Eriksen; Maria Greenblat; Justyna Horne; Ielizaveta Ivanchenko; Nataliya Jørgensen; Ludmila Kotchoubeeva; Kristina Mauer-Stender; Ashley Morgan; Piroska Östlin (a.i. Editor-in-chief); Tatiana Polunina; Andrei Reshetov; Leo Vita-Finzi; Dmytro Vozniuk; Lyudmila Yurastova. This issue of Public Health Panorama was produced with the financial assistance of United States Agency for International Development in the framework of WHO’s Regional Platform Project to End TB in Eastern Europe. Советники редактора: Roza Adany (Венгрия); Manfred Green (Израиль); Анна Короткова (Российская Федерация); Максут Кульжанов (Казахстан); Catherine Law (Соединенное Королевство); Ruta Nadisauskiene (Литва); Tomris Turmen (Турция). Редакционный совет: Nils Fietje; Bahtygul Karriyeva; Анна Короткова; Monika Danuta Kosinska; Gunta Lazdāne; Ledia Lazeri; Anna Cichowska Myrup; Dorit Nitzan; Ihor Perehinets; Jihane F. Tawilah; Pavel Ursu; Елена Варавикова Секретариат редакции: Stephanie Blake; Katie Chapman; Niels Eriksen; Maria Greenblat; Justyna Horne; Ielizaveta Ivanchenko; Nataliya Jørgensen; Людмила Кочубеева; Kristina Mauer-Stender; Ashley Morgan; Piroska Östlin (врио главный редактор); Татьяна Полунина; Andrei Reshetov; Leo Vita-Finzi; Dmytro Vozniuk; Людмила Юрастова. Этот выпуск «Панорамы общественного здравоохранения» издан при финансовой поддержке Агентства США по международному развитию (USAID) в рамках проекта Региональной платформы ВОЗ по ликвидации туберкулеза в Восточной Европе. Общий дизайн – Ref-Point.net Фото на обложке: ЕРБ ВОЗ 369 Delays and associated risk factors, in the detection and treatment of rifampicin-resistant tuberculosis 578 Задержки и сопутствующие факторы риска при выявлении и лечении пациентов с устойчивым к рифампицину туберкулезом 589 Retrospective analysis of routine surveillance data 536 Ретроспективный анализ данных регулярного эпидемиологического надзора 548 A nationwide cohort study of effectiveness and safety of bedaquiline- containing regimens 412 Общенациональное когортное исследование эффективности и безопасности режимов химиотерапии, содержащих бедаквилин 421 Diagnosis of tuberculosis among patients with unexplained pleural effusion 562 Диагностика туберкулеза у больных с экссудативным плевритом неясной этиологии 569 A study on poor follow-up of paediatric tuberculosis contacts and about compliance of treatment regimens with drug susceptibility testing results 447 and 515 Недостаточные меры последующего наблюдения за детьми, контактировавшими с больными туберкулезом и соответствие режимов лечения лекарственно устойчивой формы туберкулеза результатам тестов на чувствительность к лекарственным препаратам 452 и 525 Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug- resistant tuberculosis patients 493 Факторы риска, связанные с потерей для последующего наблюдения пациентов с МЛУ-ТБ 503 Does low Mycobacterium tuberculosis concentration in the sample influence GeneXpert rifampicin susceptibility results in the Republic of Moldova? 601 Влияние низкой концентрации Mycobacterium tuberculosis в пробах на результаты тестирования на чувствительность к рифампицину методом GeneXpert, полученные в Республике Молдова 607 ARMENIA АРМЕНИЯ UKRAINE УКРАИНА BELARUS БЕЛАРУСЬ GEORGIA ГРУЗИЯ REPUBLIC OF MOLDOVA РЕСПУБЛИКА МОЛДОВА IN THIS ISSUE В ЭТОМ ВЫПУСКЕ A study of MDR-TB patients lost to follow-up in and a cross- sectional study of the turnaround time 432 and 459 Потерянные для наблюдения пациенты с МЛУ-ТБ и поперечное исследование времени выполнения лабораторных анализов 439 и 467 Underreporting of diagnosed tuberculosis cases to the national surveillance system 476 Неполнота регистрации случаев диагностированного туберкулеза в национальной системе эпидемиологического надзора 484 370 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA СОДЕРЖАНИЕ ОТ РЕДАКЦИИ Исследования и инновации как ключевые факторы ликвидации туберкулеза в Европейском регионе ВОЗ к 2030 г. .................... 375 Piroska Ostlin Расширение масштабов исследований туберкулеза в Европейском регионе ВОЗ ............ 383 Masoud Dara, Andrei Dadu, Oleksandr Korotych, Askar Yedilbayev ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Интервью с Еленой Скрягиной, заместителем руководителя национальной программы по борьбе с туберкулезом, Беларусь .......................... 391 Интервью с Д-ром Vivian Cox ................................... 397 Интервью с г-ном Сафарали Наимовым, исполнительным директором партнерства «Остановить туберкулез (ТБ)», Таджикистан ......403 Интервью с Севимом Ахмедовым, руководителем группы по профилактике и мониторингу и оценке, отдел ТБ Агентство США по международному развитию (USAID) .....................409 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Эффективность и безопасность режимов химиотерапии, содержащих бедаквилин, у взрослых больных туберкулезом легких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью возбудителя в Беларуси: общенациональное когортное исследование ............................................................ 421 Дмитрий Журкин, Rishi K Gupta, Jamshid Gadoev, Andrei Dadu, Karapet Davtyan, Геннадий Гуревич, Александр Скрягин, Дмитрий Котович, Светлана Сеткина, Ogtay Gozalov, Masoud Dara, Елена Скрягина Потерянные для наблюдения пациенты с МЛУ-ТБ в Армении, 2013–2018 гг. .........................439 Anush Khachatryan, Karapet Davtyan, Ruzanna Grigoryan, Lusine Kocharyan, Andrei Dadu CONTENTS EDITORIAL Research and innovations as key drivers to end tuberculosis in the WHO European Region by 2030 .. 373 Piroska Östlin Scaling up tuberculosis research in the WHO European Region ............................................................................ 378 Masoud Dara, Andrei Dadu, Oleksandr Korotych, Askar Yedilbayev PANORAMA PEOPLE Interview with Alena Skrahina, Deputy National TB Program Manager, Belarus ..................................... 389 Interview with Vivian Cox ............................................. 394 Interview with Safrali Naimov, Executive Director of Stop TB Partnership, Tajikistan ................400 Interview with Sevim Ahmedov, Prevention and M&E Team Lead at the United States Agency for International Development (USAID) ......................406 ORIGINAL RESEARCH Effectiveness and safety of bedaquiline- containing regimens among adults with multidrug- or extensively drug-resistant pulmonary TB in Belarus: a nationwide cohort study ............................. 412 Dmitry Zhurkin, Rishi K Gupta, Jamshid Gadoev, Andrei Dadu, Karapet Davtyan, Hennadi Hurevich, Aliaksandr Skrahin, Dmitry Katovich, Svetlana Setkina, Ogtay Gozalov, Masoud Dara, Alena Skrahina Lost to follow-up in MDR-TB patients in Armenia in 2013–2018 .................................................................432 Anush Khachatryan, Karapet Davtyan, Ruzanna Grigoryan, Lusine Kocharyan, Andrei Dadu Poor follow-up of paediatric tuberculosis contacts in Tbilisi, Georgia .......................................... 447 Nino Gogichadze, Giorgi Kuchukhidze, Tsira Merabishvili, Maya Tsereteli, Alexandre Tavadze, Ketevan Chanturishvili, Martin van den Boom, Alexandra Kruse 371 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ A cross-sectional study of the turnaround time of Armenia’s national tuberculosis programme laboratory services in 2017–2018 ............................... 459 Eduard Kabasakalyan, Karapet Davtyan, Alvard Mirzoyan, Viktorya Cholakyans, Ruzanna Grigoryan Ramona Groenheit, Katrina Hann, Soudeh Ehsani, Lusine Kocharyan Underreporting of diagnosed tuberculosis cases to the national surveillance system in Armenia in 2017 ........................................................ 476 Eduard Kabasakalyan, Anush Khachatryan, Inna Motrich, Ana Ciobanu, Yana Aleksanyan, Gayane Ghukasyan, Giorgi Kuchiukidze, Lusine Kocharyan, Andrei Dadu Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug-resistant tuberculosis patients in the Republic of Moldova in 2014–2016 ....................... 493 Tatiana Gulpe, Ana Ciobanu, Constantin Iavorschi, Ogtay Gozalov, Andrei Dadu Compliance of drug-resistant tuberculosis treatment regimens with drug susceptibility testing results and its association with treatment outcomes in Georgia .................................................... 515 Nelly Solomonia, Andrei Dadu, Soudeh Ehsani, Yuliia Sereda, Safieh Shah, Natavan Alikhanova, Diliyara Nabirova, Samvel Gasparyan, Mamuka Chincharauli, Nino Lomtadze, Nestan Tukvadze, Kakha Vacharadze, Zaza Avaliani Risk factors associated with RR/MDR-TB among new pulmonary tuberculosis patients in urban and rural areas of Ukraine in 2017: retrospective analysis of routine surveillance data .......................... 536 Oleksandr Korotych, Arax Hovhannisyan, Olha Zaitseva, Olha Denisuk, Andrei Dadu, Masoud Dara Diagnosis of tuberculosis among patients with unexplained pleural effusion in Belarus: role of surgical biopsy and Xpert MTB/RIF ........................ 562 Dzmitry Katovich, Rishi K. Gupta, Jamshid Gadoev, Andrei Dadu, Karapet Davtyan, Hennadz Hurevich, Alexander Skrahin, Dzmitry Zhurkin, Masoud Dara, Alena Skrahina Delays and associated risk factors, in the detection and treatment of rifampicin-resistant tuberculosis patients in Ukraine ........................................................ 578 Olha Zaitseva, Olga Denisiuk, Andrey Dadu, Iana Terleieva, Victor Liashko, Oleksandr Korotych, Arax Hovhannesyan Недостаточные меры последующего наблюдения за детьми, контактировавшими с больными туберкулезом, в тбилиси, грузия ............................ 452 Nino Gogichadze, Giorgi Kuchukhidze, Tsira Merabishvili, Maya Tsereteli, Alexandre Tavadze, Ketevan Chanturishvili, Martin van den Boom, Alexandra Kruse Поперечное исследование времени выполнения лабораторных анализов в рамках национальной программы Армении по борьбе с туберкулезом в 2017–2018 гг. ............................... 467 Eduard Kabasakalyan, Karapet Davtyan, Alvard Mirzoyan, Viktorya Cholakyans, Ruzanna Grigoryan Ramona Groenheit, Katrina Hann, Soudeh Ehsani, Lusine Kocharyan Неполнота регистрации случаев диагностированного туберкулеза в национальной системе эпидемиологического надзора Армении в 2017 г. .......................................484 Eduard Kabasakalyan, Anush Khachatryan, Inna Motrich, Ana Ciobanu, Yana Aleksanyan, Gayane Ghukasyan, Giorgi Kuchiukidze, Lusine Kocharyan, Andrei Dadu Факторы риска, связанные с потерей для последующего наблюдения пациентов с МЛУ-ТБ в Республике Молдова в 2014–2016 гг. ............................................................. 503 Татьяна Гульпе, Ana Ciobanu, Константин Яворский, Ogtay Gozalov, Andrei Dadu Соответствие режимов лечения лекарственно устойчивой формы туберкулеза результатам тестов на чувствительность к лекарственным препаратам и корреляция такого соответствия с исходами лечения туберкулеза в Грузии ................................ 525 Nelly Solomonia, Andrei Dadu, Soudeh Ehsani, Yuliia Sereda, Safieh Shah, Natavan Alikhanova, Diliyara Nabirova, Samvel Gasparyan, Mamuka Chincharauli, Nino Lomtadze, Nestan Tukvadze, Kakha Vacharadze, Zaza Avaliani 372 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Does low Mycobacterium tuberculosis concentration in the sample influence GeneXpert rifampicin susceptibility results in the Republic of Moldova? ......................................... 601 Alexandru Codreanu, Ana Ciobanu, Katrina Hann, Valeriu Crudu, Soudeh Ehsani, Ramona Groenheit Факторы риска, ассоциированные с РУ/МЛУ-ТБ среди впервые выявленных больных туберкулезом легких в городах и сельской местности Украины в 2017 г.: ретроспективный анализ данных регулярного эпидемиологического надзора ..............................548 Александр Коротич, Arax Hovhannisyan, Ольга Зайцева, Ольга Денисюк, Andrei Dadu, Masoud Dara Диагностика туберкулеза у больных с экссудативным плевритом неясной этиологии в Беларуси: роль хирургической биопсии и метода Xpert MTB/RIF ............................ 569 Дмитрий Катович, Rishi K. Gupta, Джамшид Гадоев, Andrei Dadu, Karapet Davtyan, Геннадий Гуревич, Александр Скрягин, Дмитрий Журкин, Masoud Dara, Елена Скрягина Задержки и сопутствующие факторы риска при выявлении и лечении пациентов с устойчивым к рифампицину туберкулезом в Украине .......................................... 589 Ольга Зайцева, Ольга Денисюк, Andrei Dadu, Яна Терлеева, Виктор Ляшко, Александр Коротич, Arax Hovhannesyan Влияние низкой концентрации Mycobacterium tuberculosis в пробах на результаты тестирования на чувствительность к рифампицину методом GeneXpert, полученные в Республике Молдова ...................... 607 Alexandru Codreanu, Ana Ciobanu, Katrina Hann, Valeriu Crudu, Soudeh Ehsani, Ramona Groenheit 373 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ EDITORIAL Tuberculosis remains the number one infectious killer in the world, causing around 1.5 million deaths annually (1). Despite having the fastest annual decline in tuberculosis (TB) incidence and mortality among WHO regions, of about 5% and 9% respectively since 2008, and being the only Region on track to meet the milestones in these areas for 2020 as set out in the End TB Strategy, the WHO European Region is the most severely affected by drug-resistant TB and is facing increasing numbers of people newly infected with HIV and coinfected with TB/HIV (2). Since 2011, under the WHO Regional Director’s Special Representative’s initiative, the Region has intensified its efforts to prevent and control drug-resistant TB. Those efforts have been pursued in line with the global End TB Strategy and through implementation of the Tuberculosis Action Plan for the WHO European Region 2016–2020, adopted by the WHO Regional Committee for Europe at its 65th session (3, 4). To respond to the lack of novel tools and innovative approaches in TB prevention and care, the Region has further prioritized research, which is one of the three main pillars of the End TB Strategy, in order to reach the targets of a decrease in TB incidence and mortality of 80% and 90%, respectively, in comparison with 2015 and a maximum of 20 incident TB cases per 100 000 population by 2030 for all countries of the Region (4–6). Health research and the evidence-informed innovations that it fosters are essential to achieving a greater impact at population level, and to the attainment of WHO’s constitutional objective of “the attainment by all peoples of the highest possible level of health” (7) and the Sustainable Development Goals (8). WHO has a long history of shaping the research agenda and stimulating the generation, translation and dissemination of evidence-based interventions and knowledge as part of its core functions. Article 2 of the Organization’s Constitution commits WHO “to promote and conduct research in the field of health” (7), a commitment which was further emphasized when the WHO strategy on research for health (9) was approved by the World Health Assembly at its Sixty-third session in 2010. The strategy called for health policies and practices worldwide to be based on the best available scientific evidence and for partners to harness science, technology and broader knowledge to produce research-based evidence and tools for improving global health. More recently, WHO’s Thirteenth General Programme of Work, 2019–2023, has specified that countries should be enabled to strengthen their research capacity and systems, conduct and use research on public health priorities and scale effective innovations sustainably (10). Health research is crucial to the efforts being made to achieve target 3.8 (on achieving universal health coverage) of the Sustainable Development Goals (8), and to ensure equitable access to health services and financial risk protection for people in all settings across the life course. Rigorously conducted health research can lead to new knowledge, technologies and strategies, allowing health care interventions and systems to be scaled up with the aim of achieving universal health coverage – in other words, research for health towards health for all (11). Research and innovations as key drivers to end tuberculosis in the WHO European Region by 2030 Piroska Östlin WHO Regional Director for Europe ad interim 374 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA EDITORIAL In line with the above objectives and commitments, the WHO Regional Office for Europe has established the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB). The initiative, launched in 2017 as one of the platforms for implementation of the Tuberculosis Action Plan for the WHO European Region 2016–2020, applies an innovative approach to achieving all five strategic goals of the WHO strategy on research for health: organization, priorities, capacity, standards, and translation (9). This dedicated platform reflects the Regional Office’s vision of working in partnership and facilitates collaboration and cooperation with scientists, public health authorities, health care providers and communities across health system building blocks, to achieve effective, efficient and universal TB prevention and care coverage. The work of ERI-TB is closely coordinated with that of the European Health Information Initiative (12), which emphasizes the need for evidence- informed public health strategies to ensure Health for All (13). Through the active participation of the ERI-TB network, which comprises around 150 members – including national counterparts in ministries of health or other relevant ministries, and representatives of academia, civil society, development partners and ex-patient organizations from among the 53 Member States of the Region – ERI-TB defines regional priority topics for TB research and implements capacity-building initiatives, promoting uptake of scientifically sound standards for the implementation of high-quality research at the national and regional levels. ERI- TB supports Member States in the Region to translate research findings into policy and practice by facilitating dialogue and collaboration between TB researchers and TB programme managers. In this issue of Public Health Panorama, we will take a closer look at the progress made by ERI-TB and high TB priority countries of the Region in strengthening TB research systems and filling regional TB research gaps. The evidence provided in this special issue as well as in other publications will also help to guide countries in improving their response to TB and ultimately eliminating the disease in our lifetime. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report 2019. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/329368/9789241565714-eng.pdf?ua=1). 1 All references were accessed 2 December 2019. 2. WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc.europa. eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance-and- monitoring-europe-2019). 3. Resolution EUR/RC65/R6. Tuberculosis action plan for the WHO European Region 2016–2020. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (http://www.euro.who.int/__ data/assets/pdf_file/0004/288391/65rs06e_TBAP_150748. pdf?ua=1). 4. Tuberculosis action plan for the WHO European Region 2016–2020. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (EUR/RC65/17 Rev. 1; (http://www.euro.who. int/__data/assets/pdf_file/0007/283804/65wd17e_Rev1_ TBActionPlan_150588_withCover.pdf?ua=1). 5. The End TB Strategy. Geneva: World Health Organization; 2015 (https://www.who.int/tb/End_TB_brochure.pdf?ua=1). 6. Implementing the End TB Strategy: the essentials. Geneva: World Health Organization; 2015 (https://www.who.int/tb/ publications/2015/end_tb_essential.pdf). 7. Constitution of the World Health Organization – basic documents, 45th edition, supplement. Geneva: World Health Organization; 2006 (https://www.who.int/governance/eb/ who_constitution_en.pdf). 8. SDG 3: Ensure healthy lives and promote wellbeing for all at all ages [website]. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/sdg/targets/en/). 9. The WHO strategy on research for health. Geneva: World Health Organization; 2012. 10. Thirteenth General Programme of Work 2019–2023 [website]. Geneva: World Health Organization; 2019 (https:// www.who.int/about/what-we-do/thir teenth-general- programme-of-work-2019-2023). 11. The world health report 2013: research for universal health coverage. Geneva: World Health Organization; 2013 (http:// apps.who.int/medicinedocs/documents/s20294en/ s20294en.pdf). 12. European Health Information Initiative [undated brochure]. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe (http://www. euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0004/287275/EHII_ Booklet_EN_rev1.pdf?ua=1). 13. Health 2020: the European policy for health and well- being [website]. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (http://www.euro.who.int/en/health-topics/ health-policy/health-2020-the-european-policy-for- health-and-well-being). n 375 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОТ РЕДАКЦИИ Туберкулез по-прежнему остается самой смертоносной инфекционной болезнью в мире: каждый год от него умирают 1,5 миллиона человек (1). Несмотря на то, что в Европейском регионе ВОЗ отмечаются самые быстрые темпы снижения показателей заболеваемости туберку- лезом (ТБ) и обусловленной им смертности (начиная с 2008 г. приблизительно 5% и 9% в год соответственно), и что это единственный регион ВОЗ, который планомер- но движется к достижению установленных на 2020 г. це- левых ориентиров в отношении этих показателей, сфор- мулированных в Стратегии по ликвидации ТБ, в Европе проблема лекарственно-устойчивого туберкулеза стоит наиболее серьезно, и здесь отмечается рост новых случа- ев ВИЧ-инфекции и сочетанной инфекции ТБ/ВИЧ (2). Начиная с 2011 г., в рамках инициативы Специального представителя Регионального директора ВОЗ, Регион активизировал работу в сфере профилактики и борьбы с лекарственно-устойчивым ТБ. Эта работа проводит- ся в соответствии с положениями Глобальной стратегии по ликвидации ТБ и в рамках реализации Плана дей- ствий по борьбе с туберкулезом в Европейском регионе ВОЗ на 2016–2020 гг., который был утвержден на шесть- десят пятой сессии Европейского регионального коми- тета ВОЗ (3, 4). В ответ на нехватку новых инструментов и инновационных подходов к профилактике ТБ и ока- занию противотуберкулезной помощи, Регион стал уде- лять еще более пристальное внимание исследовательской деятельности, которая является одним из трех базовых элементов Стратегии ликвидации ТБ, чтобы сократить, соответственно, на 80% и 90% показатели заболеваемо- сти и смертности по сравнению с показателями 2015 г., и к 2030 г. достичь целевого ориентира, установленного на уровне не более 20 случаев ТБ на 100 000 населения, во всех странах Региона (4–6). Исследования в области здравоохранения и появляющи- еся благодаря им проверенные опытом инновации имеют принципиальное значение для успешного оказания воз- действия на ситуацию на популяционном уровне и для выполнения уставной задачи ВОЗ («достижение всеми народами наивысшего возможного уровня здоровья») (7), а также для достижения Целей в области устойчивого развития (8). ВОЗ давно участвует в формировании повестки дня в об- ласти проведения научных исследований и содействует выработке, применению и распространению научно-обо- снованных вмешательств и знаний в рамках своих основ- ных функций. Статья 2 Устава Организации обязывает ВОЗ «поддерживать и проводить научные исследования в области здравоохранения» (7). Еще больший акцент на работе в этом направлении был сделан в Стратегии науч- ных исследований в целях здравоохранения (9), которая была принята на Шестьдесят третьей сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в 2010 г. Стратегия призыва- ет к тому, чтобы нормативно-правовые и практические меры здравоохранения во всем мире опирались на луч- шие из имеющихся научных данных и чтобы партнерские Исследования и инновации как ключевые факторы ликвидации туберкулеза в Европейском регионе ВОЗ к 2030 г. Piroska Ostlin И.о. директора Европейского регионального бюро ВОЗ 376 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ОТ РЕДАКЦИИ организации использовали научные и технологические наработки и знания из различных сфер с целью созда- ния массива исследовательских данных и инструментов для улучшения состояния здоровья мирового населения. В принятой в прошлом году Тринадцатой общей програм- ме работы ВОЗ на 2019–2023 гг. говорится о том, что стра- ны должны иметь возможность укреплять потенциал для проведения научных исследований и соответствующие системы, проводить исследования по приоритетным во- просам общественного здравоохранения и пользоваться результатами этих исследований, а также расширять мас- штаб внедрения эффективных инноваций на устойчивой основе (10). Исследовательская деятельность в области здравоохране- ния играет ключевую роль в достижении задачи 3.8 (обе- спечение всеобщего охвата услугами здравоохранения) в рамках Целей в области устойчивого развития (8) и, таким образом, обеспечения равноправного доступа к ус- лугам здравоохранения и защиты от финансовых рисков в любых контекстах и на всех этапах жизни. Исследования в области здравоохранения, проводимые в соответствии со строгими стандартами, могут привести к появлению новых знаний, технологий и стратегий, что позволит рас- ширить масштабы медицинских мероприятий и систем, направленных на обеспечение всеобщего охвата услугами здравоохранения – иными словами, они должны способ- ствовать реализации принципа «Здоровье для всех» (11). В соответствии с указанными выше задачами и обяза- тельствами Европейское региональное бюро ВОЗ учре- дило Европейскую исследовательскую инициативу по туберкулезу (ERI-TB). Инициатива начала работу в 2017 г. в качестве одной из платформ для реализации Плана дей- ствий по борьбе с туберкулезом в Европейском регионе ВОЗ на 2016–2020 гг. и предполагает применение инно- вационного подхода к выполнению пяти стратегических задач Стратегии научных исследований в целях здраво- охранения – организация, приоритеты, потенциал, стан- дарты и применение (9). Эта тематическая платформа отражает то приоритетное значение, которое Региональ- ное бюро придает работе в партнерствах, и способствует сотрудничеству и взаимодействию с исследователями, органами общественного здравоохранения, медицин- скими учреждениями и работниками и сообществами экспертов во всех отраслях системы здравоохранения, в целях осуществления эффективной, рациональной и всеобщей профилактики и противотуберкулезной по- мощи. Деятельность ЕИИ-ТБ тесно координируется с ра- ботой Европейской инициативы в области информации здравоохранения (12), которая, в свою очередь, подчерки- вает, что стратегии здравоохранения, созданные с учетом фактических данных, играют важную роль в обеспечении принципа «Здоровье для всех» (13). Сеть ERI-TB насчитывает около 150 участников, включая национальных координаторов в министерствах здраво- охранения или в других уполномоченных ведомствах и представителей научных кругов, гражданского обще- ства, партнеров в области развития и объединений быв- ших пациентов в 53 государствах-членах в Регионе. Бла- годаря активной работе этой сети инициатива ERI-TB устанавливает приоритетные для Региона темы для науч- ных исследований в области ТБ и проводит мероприятия по укреплению организационно-кадрового потенциала, тем самым способствуя широкому внедрению научно обоснованных стандартов для проведения научных ис- следований и использования высококачественных науч- ных данных на уровне стран и Региона. ERI-TB помогает государствам-членам в Регионе использовать результаты научных исследований при выработке нормативно-пра- вовых и практических мер, путем содействия диалогу и сотрудничеству между исследователями и руководите- лями программ в сфере борьбы с ТБ. В этом выпуске «Панорамы общественного здравоохране- ния» мы расскажем о достижениях ERI-TB и стран высо- кого приоритета по ТБ в Регионе в том, что касается укре- пления систем для проведения научных исследований в отношении ТБ и устранения пробелов в знаниях в этой области. Наконец, научные сведения, представленные в настоящем тематическом выпуске и в других изданиях, помогут странам эффективнее бороться с ТБ и, в конеч- ном итоге, окончательно ликвидировать эту болезнь еще при нашей жизни. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report 2019. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/329368/9789241565714-eng.pdf?ua=1). 2. WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc.europa. eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance-and- monitoring-europe-2019). 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 8 декабря 2019 г. 377 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОТ РЕДАКЦИИ 3. Резолюция EUR/RC55/R9. Предупреждение травматизма в Европейском регионе ВОЗ. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2015 (http://www. euro.who.int/ru/about-us/governance/regional-committee- for-europe/past-sessions/fifty-fifth-session/resolutions/ eurrc55r9). 4. План действий по борьбе с туберкулезом для Европейского региона ВОЗ на 2016–2020 гг. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2015 (EUR/RC65/17 Rev.1; http://www.euro.who.int/ru/ about-us/governance/regional-committee-for-europe/ past-sessions/65th-session/documentation/working- documents/eurrc6517-rev.1-tuberculosis-action-plan-for- the-who-european-region-20162020). 5. Стратегия ВОЗ по ликвидации туберкулеза. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2015 (https:// www.who.int/tb/strategy/ru/). 6. Реализация стратегии ликвидации туберкулеза: основные положения. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2015 (https://www.who.int/tb/ publications/2015/The_Essentials_to_End_TB/ru/). 7. Устав (Конституция) Всемирной организации здравоохранения – основной документ. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2006 (http:// apps.who.int/gb/bd/PDF/bd48/basic-documents-48th- edition-ru.pdf#page=9). 8. SDG 3: Ensure healthy lives and promote wellbeing for all at all ages [website]. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/sdg/targets/en/). 9. The WHO strategy on research for health. Geneva: World Health Organization; 2012. (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/77935). 10. Thirteenth General Programme of Work 2019–2023 [website]. Geneva: World Health Organization; 2019 (https:// www.who.int/about/what-we-do/thir teenth-general- programme-of-work-2019-2023). 11. Доклад о состоянии здравоохранения в мире. Научные исследования в целях достижения всеобщего охвата населения медицинскими услугами. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2013 (https://www.who. int/whr/2013/report/ru/). 12. Eвропейская инициатива в области информации здравоохранения. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2014. (http://www.euro.who. int/ru/data-and-evidence/european-health-information- initiative-ehii/european-health-information-initiative). 13. Здоровье-2020 – основы европейской политики и стратегия для XXI века. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2019 [веб-сайт] ( http://www. euro.who.int/ru/health-topics/health-policy/health-2020- the-european-policy-for-health-and-well-being). n 378 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TECHNICAL EDITORIAL CHALLENGES IN THE RESPONSE TO TUBERCULOSIS Tuberculosis (TB) is an airborne infectious disease primarily caused by Mycobacterium tuberculosis. It poses a significant threat to public health, with a quarter of the world’s population being infected. Each year, about 10 million people develop active TB and more than 600 000 are diagnosed with drug- resistant TB. Altogether, TB is responsible for the deaths of some 1.6 million people each year, of whom 230 000 are children (1), and the disease is currently the ninth leading cause of death worldwide (2). Through the intensive efforts of Member States and partners, the WHO European Region is on track to achieve two of the TB-related targets in the Sustainable Development Goals (an 80% decrease in incidence and a 90% decrease in mortality by 2030 compared with 2015), with a Region-wide incidence rate of 29.9 per 100 000 population and a mortality rate of 2.6 per 100 000 in 2017 (3). However, multidrug-resistant TB (MDR-TB) notification is increasing: the proportions of rifampicin-resistant TB (RR-TB) and MDR-TB strains in the European Region among new and previously treated cases are at 17% and 53%, respectively (3). Recent analysis of data from eastern Europe and central Asia, which are the areas of the world most affected by drug-resistant strains of TB, found that MDR-TB is decreasing in only two countries, is increasing in eight countries, and has stabilized in seven countries (4). The European Region is also facing one of the fastest-growing HIV epidemics in the world, with a sharp increase in TB/HIV coinfection being observed. Estimated HIV prevalence in incident TB cases in the Region grew from 3% to 12% over the 10 years between 2007 and 2017 (3). Strengthened health systems in the European Region now offer universal access to TB diagnosis and treatment. Decentralization and roll-out of rapid TB diagnosis at primary health care level and early enrolment into ambulatory treatment ensure people-centred TB prevention and care service delivery in many countries of the Region. However, high prevalence of RR/MDR-TB, and more severe forms of resistance to fluoroquinolones, high levels of substance addiction, the fatal mix with (and alarming spread of) HIV, and the unknown prevalence of viral hepatitis B and C are significant threats that could dramatically affect progress towards the global targets of the End TB Strategy (5–10). At-risk groups, such as migrants and prisoners, are “neglected priorities”, and little is known Scaling up tuberculosis research in the WHO European Region Masoud Dara Coordinator Division of Health Emergencies and Communicable Diseases, WHO Regional Office for Europe Andrei Dadu Medical Officer, Joint TB, HIV and viral Hepatitis programme Oleksandr Korotych WHO temporary adviser, Joint TB, HIV and viral Hepatitis programme Askar Yedilbayev TB team lead, Joint TB, HIV and viral Hepatitis programme 379 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ about the best response strategies for these populations (11). However, enhanced political and operational commitment to integrating HIV, TB and viral hepatitis services (including rapid testing and multi-disease molecular diagnostic platforms) are needed to improve the health outcomes of TB/ HIV coinfected patients (12). THE NEEDS IN TB RESEARCH In 2014, the Sixty-seventh World Health Assembly adopted the global End TB Strategy, with its ambitious targets for eliminating catastrophic expenses due to TB and achieving a 95% reduction in TB deaths and a 90% reduction in TB incidence by 2035 compared with 2015 (9). With the currently observed rate of decline in the number of cases, the goal of ending the TB epidemic as outlined in the End TB Strategy and target 3.3 of the Sustainable Development Goals will not be met by the WHO European Region unless the above- mentioned threats are addressed. The TB Action Plan for the WHO European Region 2016–2020 (13) operationalizes the End TB Strategy at regional level and, in turn, sets three interim, ambitious targets: to reduce TB deaths by 35%, to reduce TB incidence rates by 25%, and to achieve a 75% treatment success rate for MDR-TB (all by 2020 in comparison with the 2015 baseline). The third pillar – on research and innovation – of both the End TB Strategy and the TB Action Plan for the WHO European Region 2016–2020 calls for operational research for the design, implementation and scaling up of innovations, and for an urgent increase in research investments, so that new tools are developed and made rapidly available and widely accessible in the next decade (9, 14). Further research is desperately needed to put a stop to the suffering inflicted by TB, yet the field does not appear to attract much interest, despite TB ranking as the leading fatal infectious disease globally. Building on declarations made at the highest political levels to enhance TB research globally, the Seventy-first World Health Assembly in 2018 requested the Director-General to develop a global strategy for TB research and innovation, recognizing that enhanced and sustained support for complex research endeavours requires strong international cooperation (15). The draft global strategy for TB research and innovation being prepared by WHO aims to provide, for all Member States, a framework of interventions for removing barriers to TB research and innovation in order to help achieve the goal and targets of the End TB Strategy. Development of the draft global strategy for TB research and innovation has drawn on consultations with scientists, national TB programme (NTP) managers and other officials from within and outside ministries of health, including ministries of science and technology, and representatives of civil society and affected communities, research funding institutions and other TB research and innovation stakeholders (16). The plan is for the strategy to be endorsed by the Seventy-third World Health Assembly in May 2020, following which its implementation can begin. THE EUROPEAN PLATFORM TO CATALYSE TB RESEARCH AND INNOVATION The WHO Regional Office for Europe prioritizes TB research, given that it is one of the three main pillars to end TB in the Region, and has been working with people affected by the disease and key partners to intensify the research and innovation required. To this end, the Regional Office launched the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB) (17). The objectives of ERI-TB are: to define priority research areas and questions for countries in the Region; to strengthen country capacities; and to facilitate and promote collaboration between research institutions and relevant stakeholders (17). The ERI-TB platform consists of three main bodies: the core group, the Secretariat, and an extended network of ERI members across the Region. The Secretariat is made up of WHO staff in the Regional Office and is responsible for day- to-day network support and facilitation, while the core group is a multidisciplinary convention of key stakeholders advising on ERI-TB activities and advocating for research implementation. The network consists of researchers, public health practitioners, NTP managers, experts from the health-related and social sciences, representatives of academic institutions, technical and funding agencies, communities and civil society organizations with substantial expertise and experience in areas related to TB prevention and care, and ex-patients. In 2017–2018, achieving its first key objective, ERI-TB carried out a consultative process to define priority research areas and questions in the Region. At the first stage of consultations, a long list was drafted by the ERI-TB core group members, the Secretariat and NTP representatives, while at the second stage, prioritization was carried out by representatives of the 53 Member States and other stakeholders in the European Region. The study identified the urgent TB research questions TECHNICAL EDITORIAL 380 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA for both high- and low-burden countries in fundamental, epidemiological and operational research (18). Among others, priority research questions for collaboration between TB and HIV programmes were agreed upon, supporting the United Nations common position on ending HIV, TB and viral hepatitis through intersectoral collaboration (19), which identified research as a shared principle for addressing all three diseases. The study report and methodology are now available to all Member States of the European Region for implementation while they set research priorities at country level. In working to tackle barriers to TB research uptake in the Region and build capacity, ERI-TB launched the Structured Operational Research Training on TB (SORT-TB) in 2018. The SORT-TB course is based on the Structured Operational Research and Training Initiative (SORT IT) framework and on the previous experience of the Regional Office’s collaboration with the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases in implementing SORT IT (17, 20). SORT- TB is a goal-oriented course that provides NTP staff with the skills necessary to plan and implement TB-related operational research projects, analyse and publish their findings in peer-reviewed journals, in order to support the scaling up of evidence-based policy-making. The course is bilingual (English and Russian) and is designed to meet the research agenda needs and priorities defined by ERI-TB for the European Region (18) and priorities at country level endorsed by national counterparts. The first cohort of SORT-TB targeted young researchers came from six countries with a high burden of MDR-TB in the Region (Armenia, Azerbaijan, Belarus, Georgia, Republic of Moldova and Ukraine). Twelve research projects support the implementation of the regional agenda by responding to the priority research questions in the following areas: new diagnostics and treatment regiments; case detection and screening algorithms; intersection collaboration for ending TB, HIV and viral hepatitis; and programme management and accountability. In this issue of Public Health Panorama, 11 peer-reviewed research papers are being published and will serve as regional evidence for the implementation of people- centred TB care at country level. The manuscripts presented in the current issue are important for the Region as whole and for individual Member States, as they outline scientifically sound evidence for the optimization of regional and national TB policies and guidelines. The study, Effectiveness and safety of bedaquiline-containing regimens among adults with multidrug- or extensively drug-resistant pulmonary TB in Belarus: a nationwide cohort study, assesses treatment outcomes of the biggest cohort in the European Region of MDR-TB and XDR-TB patients treated with bedaquiline- containing regimens; the study, Compliance of drug-resistant tuberculosis treatment regimens with drug susceptibility testing results and its association with treatment outcomes in Georgia, reveals significant rates of mismanagement in the treatment of patients with known resistance profiles in Georgia; the studies, Risk factors associated with RR/MDR-TB among new pulmonary tuberculosis patients in urban and rural areas of Ukraine in 2017: retrospective analysis of routine surveillance data and Delays and associated risk factors, in the detection and treatment of rifampicin-resistant tuberculosis patients in Ukraine, are the first ones in Ukraine to use data from a case-based, real-time electronic surveillance system (launched in 2014) for routine drug resistance surveillance and the assessment of delays in TB detection and screening at every step of RR/MDR-TB diagnosis and treatment; finally, Underreporting of diagnosed tuberculosis cases to the national surveillance system in Armenia in 2017 is the first inventory study assessing flaws in a national TB surveillance system in the Region. Treatment success rates for TB and RR/MDR-TB patients in the Region remain below regional targets for 2020 (85% and 75%, respectively), though a slow but substantial increase is being observed (3). Aiming to contribute to attainment of the targets, two studies (Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug-resistant tuberculosis patients in the Republic of Moldova in 2014–2016) assessed the reasons for patients discontinuing treatment, which is one of the crucial knowledge gaps defined in the regional TB research agenda (18) in efforts to reduce loss to follow-up rates. Focusing on improvement of early diagnosis of all forms of TB, the studies from Belarus (Diagnosis of tuberculosis among patients with unexplained pleural effusion in Belarus: role of surgical biopsy and Xpert MTB/RIF) and the Republic of Moldova (Does low Mycobacterium tuberculosis concentration in the sample influence GeneXpert rifampicin susceptibility results in the Republic of Moldova?) review the accuracy of molecular diagnostic tools for pleural fluid and pleural biopsy specimens, as well as, for samples with insufficient Mycobacterium tuberculosis concentration. In addition, a study from Armenia (A cross-sectional study of the turnaround time of Armenia’s National Tuberculosis Programme Laboratory Services in 2017–2018) assesses delays in turnaround time of samples of suspected TB cases across the country. Finally, supporting regional priority to improve systematic screening of contacts and high-risk groups (13), a study on Poor follow-up of paediatric tuberculosis contacts in Tbilisi, TECHNICAL EDITORIAL 381 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Georgia, investigates rates of childhood contact tracing and uptake of treatment for drug-susceptible latent TB in Georgia in 2015–2016. In the spirit of translating research into practice, this evidence was discussed with policy-makers during the regional meeting of TB programme managers at The Hague, Netherlands, on 16 May 2019. As all the studies were conducted using routine programmatic data, they can be repeated at different time points using the same methodology in order to monitor and evaluate progress. Following completion of the SORT-TB course, the first cohort of trained young researchers have returned to their respective NTPs to promote uptake of research and support evidence-based decision-making at country level, while ERI- TB continues to build regional research potential: the second SORT-TB cohort was launched in August 2019 with wider geographical coverage of WHO Member States in the Region. The ERI-TB Secretariat and core group are currently in the process of retailoring the mission and objectives of ERI-TB to support operationalization of the global strategy for TB research and innovation at the regional level and to respond to increasing calls by Member States for intercountry collaboration. ERI-TB also plans to support Member States in the introduction of an all-oral shorter treatment regimen for MDR-TB under operational research conditions. Further plans include carrying out studies on: operational implementation of the programmatic management of latent TB and MDR-TB infection; optimal TB diagnosis algorithms and TB treatment regimens among people with HIV and viral hepatitis coinfection, and people with diabetes and other comorbidity; childhood TB treatment regimens; and cost-effective TB case- finding screening algorithms among vulnerable and high-risk populations (with a specific focus on labour migrants and refugees). Partnership with the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases and the involvement of civil society to implement research that addresses the social determinants of TB will ensure complementary collaboration and exclude duplication of efforts. ERI-TB has equipped the Regional Office with the platform and instruments needed for the implementation of the global strategy for TB research and innovation at the global, regional and country levels. Globally, ERI-TB can serve as a model that can be used by partners to establish regional TB research networks in order to facilitate the scaling up of research. At the regional level, the network enables the rapid implementation of strategic initiatives, and advocate for enhanced TB research funding and support intercountry research uptake by engaging and bringing together NTP managers, researches and civil society representatives. Finally, at country level prominent SORT-TB alumni are ready to be utilized by NTPs for setting national TB research priorities, putting them to life and launching in-country capacity building and knowledge sharing initiatives. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/329368/9789241565714-eng.pdf?ua=1). 2. The top 10 causes of death [website]. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/news-room/fact- sheets/detail/the-top-10-causes-of-death). 3. WHO Regional Office for Europe, European Centre for Disease Prevention and Control. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019 – 2017 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc. europa.eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance- and-monitoring-europe-2019). 4. Dadu A, Hovhannesyan A, Ahmedov S, der Werf M, Dara M. Drug-resistant tuberculosis in eastern Europe and central Asia: a time-series analysis of routine surveillance data. Lancet Infect Dis. 2019, November 26. doi:https://doi. org/10.1016/S1473-3099(19)30568-7. 5. Status report on alcohol and health in 35 European Countries. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2013:171 (http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0017/190430/Status-Report-on-Alcohol-and-Health-in- 35-European-Countries.pdf). 6. Podlekareva DN, Efsen AMW, Schultze A, Post FA, Skrahina AM, Panteleev A et al. Tuberculosis-related mortality in people living with HIV in Europe and Latin America: an international cohort study. Lancet HIV. 2016;3(3):e120–31. doi:10.1016/S2352-3018(15)00252-0. 7. HIV-associated tuberculosis increases in Europe [website]. Geneva: World Health Organization; 2017 (https://www. who.int/hiv/mediacentre/news/hiv-associated-tb-increase- europe/en/). 8. D’Ambrosio L, Centisa R, Dara M, Solovic I, Sulise G, Zumla A et al. European policies in the management of tuberculosis among migrants. Int J Infect Dis. 2017;56:85–9. doi:https:// doi.org/10.1016/j.ijid.2016.11.002. 9. The End TB Strategy. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://www.who.int/tb/post2015_TBstrategy.pdf?ua=1). 10. Dara M, Acosta CD, Vinkeles Melchers NVS, Al-Darraji HAA, Chorgoliani D, Reyes H et al. Tuberculosis control 1 All references were accessed on 22 November 2019. TECHNICAL EDITORIAL 382 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA in prisons: current situation and research gaps. Int J Infect Dis. 2015;32:111–7. doi:https://doi.org/10.1016/j. ijid.2014.12.029. 11. Dheda K, Gumbo T, Maartens G, Dooley KE, McNerney R, Murray M et al. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug- resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis. Lancet Respir Med. 2017;5(4):291–360. doi:10.1016/S2213-2600(17)30079-6. 12. Dara M, Ehsani S, Mozalevskis A, Vovc E, Simões D, Calvo A et al. Tuberculosis, HIV, and viral hepatitis diagnostics in eastern Europe and central Asia: high time for integrated and people- centred services. Lancet Infect Dis. 2019, November 15. doi: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(19)30524-9. 13. Tuberculosis action plan for the WHO European Region 2016–2020. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (EUR/RC65/17 Rev.1; http://www.euro.who.int/en/ about-us/governance/regional-committee-for-europe/ past-sessions/65th-session/documentation/working- documents/eurrc6517-rev.1-tuberculosis-action-plan-for- the-who-european-region-20162020). 14. Implementing the End TB Strategy: the essentials. Geneva: World Health Organization; 2015 (https://www.who.int/tb/ publications/2015/The_Essentials_to_End_TB/en/). 15. Seventy-first World Health Assembly commits to accelerate action to End TB [website]. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/features_ archive/71-world-health-assembly-commits-end-TB/en/). 16. Call for contribution to the public consultation on the development of a Global Strategy for TB Research and Innovation [website]. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/features_archive/Global- strategy-for-TB-research-innovation/en/). 17. Structured operational research training of the European Tuberculosis Research Initiative: workshops 1 and 2 of 4 [website]. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018 (http://www.euro.who.int/en/media-centre/events/ events/2018/10/structured-operational-research-training- of-the-european-tuberculosis-rsearch-initiative-workshops- 1-and-2-of-4). 18. Defining the tuberculosis research agenda for the WHO European Region: a study report of the European TB Research Initiative. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019. 19. United Nations common position on ending HIV, TB and viral hepatitis through intersectoral collaboration. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018 (http://www.euro. who.int/__data/assets/pdf_file/0005/382559/ibc-health- common-position-paper-eng.pdf?ua=1). 20. Tuberculosis and drug-resistant tuberculosis in eastern Europe: operational research from the SORT IT Programme, 2012–2014. Public Health Action. 2014;4(Suppl 2). n TECHNICAL EDITORIAL 383 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОТ РЕДАКЦИИ ПРОБЛЕМНЫЕ ВОПРОСЫ ОТВЕТНЫХ МЕР В ОТНОШЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА Туберкулез (ТБ) является передаваемым воздушно-ка- пельным путем инфекционным заболеванием, которое в основном вызывается Mycobacterium tuberculosis. Ту- беркулез представляет собой серьезную угрозу для об- щественного здравоохранения: носителями инфекции является четверть населения земного шара. Ежегодно активной формой ТБ заболевают примерно 10 млн чело- век, причем более чем у 600 тыс. из них диагностируется лекарственно-устойчивая форма ТБ. В целом ежегодно от ТБ умирает около 1,6 млн человек, в том числе 230 тыс. де- тей (1); в настоящее время это заболевание является девя- той по распространенности причиной смерти в мире (2). Благодаря интенсивным усилиям государств-членов и партнеров Европейский регион ВОЗ успешно движется к выполнению двух связанных с ТБ задач в составе Це- лей в области устойчивого развития (снижение заболе- ваемости на 80% и снижение смертности на 90% к 2030 г. по сравнению с 2015 г.); при этом по состоянию на 2017 г. общерегиональный уровень заболеваемости составлял 29,9 случая на 100 тыс. человек населения, а коэффици- ент смертности – 2,6 случая на 100 тыс. человек (3). Рас- тет и количество зарегистрированных случаев ТБ с мно- жественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ): доля штаммов ТБ с устойчивостью к рифампицину (РУ- ТБ) и МЛУ-ТБ среди новых и повторных случаев в Реги- оне составляет 17% и 53% соответственно (3). Недавний анализ данных по Восточной Европе и Центральной Азии – регионам с наиболее широкой распространенно- стью лекарственно-устойчивых штаммов туберкулеза – показал, что заболеваемость МЛУ-ТБ снижается лишь в двух странах, увеличивается в восьми странах и оста- ется стабильной в семи странах (4). В Европейском реги- оне также наблюдается одна из наиболее стремительных эпидемий ВИЧ в мире, при этом резко растет количество наблюдаемых случаев коинфекции ТБ/ВИЧ. По оценкам, Расширение масштабов исследований туберкулеза в Европейском регионе ВОЗ Masoud Dara Координатор Andrei Dadu Специалист здравоохранения, совместная программа по ТБ, ВИЧ и вирусному гепатиту Департамент инфекционных заболеваний, Отдел чрезвычайных ситуаций в области здравоохранения и инфекционных заболеваний, Европейское региональное бюро ВОЗ Oleksandr Korotych Временный консультант ВОЗ, совместная программа по ТБ, ВИЧ и вирусному гепатиту Askar Yedilbayev Руководитель группы по ТБ, совместная программа по ТБ, ВИЧ и вирусному гепатиту 384 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA распространенность ВИЧ среди пациентов с ТБ в Регионе за 10 лет (с 2007 по 2017 г.) выросла с 3 до 12% (3). Сегодня, благодаря укреплению систем здравоохране- ния, в Европейском регионе обеспечивается всеобщий доступ к диагностике и лечению ТБ. Децентрализация, внедрение экспресс-диагностики ТБ на уровне учреж- дений первичной медико-санитарной помощи и раннее начало амбулаторного лечения обеспечивают оказание пациентоориентированных услуг по профилактике и ле- чению ТБ во многих странах Региона. Тем не менее ши- рокая распространенность РУ/МЛУ-ТБ и более тяжелых форм устойчивости к фторхинолонам, высокий уровень наркозависимости, смертельное сочетание ТБ и ВИЧ (включая тревожащие темпы распространения ВИЧ) и неизвестный уровень распространенности вирусных гепатитов В и С представляют собой серьезные угрозы, способные резко замедлить прогресс в достижении гло- бальных целей Стратегии по ликвидации ТБ (5–10). Такие группы риска, как мигранты и заключенные, являются «оставленными без внимания приоритетами», а инфор- мация о наиболее эффективных стратегиях реагирования для этих групп населения практически отсутствует (11). Однако для улучшения результатов лечения пациентов с коинфекцией ТБ/ВИЧ необходима более твердая поли- тическая и оперативная нацеленность на объединение услуг по лечению ВИЧ, ТБ и вирусного гепатита (включая экспресс-тестирование и платформы молекулярной диа- гностики нескольких заболеваний) (12). ПОТРЕБНОСТИ В ОБЛАСТИ ИССЛЕДОВАНИЙ ТБ В 2014 г. на Шестьдесят седьмой сессии Всемирной ас- самблеи здравоохранения была принята Стратегия по ликвидации ТБ со смелыми целями ликвидировать ка- тастрофические расходы в связи с ТБ и добиться сни- жения смертности от ТБ на 95% и заболеваемости ТБ на 90% в 2035 г. по сравнению с 2015 г. (9). На фоне текущих темпов снижения количества случаев ТБ Европейский регион ВОЗ не сможет добиться цели по ликвидации эпи- демии ТБ, закрепленной в Стратегии по ликвидации ТБ и задаче 3.3. Целей в области устойчивого развития, если не справится с перечисленными выше угрозами. План действий по борьбе с туберкулезом для Европей- ского региона ВОЗ на 2016–2020 гг. (13) проводит в жизнь Стратегию по ликвидации ТБ на региональном уровне и в свою очередь ставит три промежуточные амбициозные цели: к 2020 г. снизить смертность от ТБ на 35%, сни- зить заболеваемость ТБ на 25% и добиться 75%-ной доли успешного излечения МЛУ-ТБ по сравнению с базовым уровнем 2015 г. Третий базовый компонент Стратегии по ликвидации ТБ и Плана действий по борьбе с туберкулезом для Европей- ского региона ВОЗ на 2016–2020 гг., посвященный иссле- дованиям и инновациям, содержит призыв к проведению операционных исследований для разработки, внедрения и масштабирования инноваций, а также к немедленному увеличению инвестиций в исследования в целях разра- ботки новых методов, которые должны появиться в бли- жайшее время и стать широко доступными в следующем десятилетии (9, 14). Существует острая необходимость в продолжении исследований для прекращения причи- няемых ТБ страданий, однако несмотря на то, что ТБ яв- ляется одним из наиболее смертоносных инфекционных заболеваний во всем мире, эта область, очевидно, не при- влекает к себе большого интереса. Опираясь на заявления о расширении исследований ТБ во всем мире, сделанные на самом высоком политическом уровне, в 2018 г. на Семьдесят первой сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения Генеральному директору было поручено разработать глобальную стратегию иссле- дований и инноваций в области ТБ с учетом того факта, что расширенная и постоянная поддержка комплексных исследовательских инициатив требует тесного междуна- родного сотрудничества (15). Разрабатываемый в настоящее время ВОЗ проект глобаль- ной стратегии исследований и инноваций в области ТБ ставит своей целью предоставить всем государствам-чле- нам систему мер по устранению препятствий для иссле- дований и инноваций в области ТБ, что поможет в выпол- нении целей и задач Стратегии по ликвидации ТБ. При разработке проекта глобальной стратегии исследований и инноваций в области ТБ проводились консультации с учеными, руководителями национальных программ борьбы с ТБ (НПТ) и прочими официальными предста- вителями министерств здравоохранения и других ве- домств, включая министерства науки и техники, а также представителями гражданского общества и затронутых сообществ, учреждений, финансирующих исследования, и остальных сторон, заинтересованных в проведении ис- следований и инноваций в области ТБ (16). Планируется, что стратегия будет принята на Семьдесят третьей сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в мае 2020 г., по- сле чего сможет начаться ее осуществление. ОТ РЕДАКЦИИ 385 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЕВРОПЕЙСКАЯ ПЛАТФОРМА ДЛЯ СТИМУЛИРОВАНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИННОВАЦИЙ В ОБЛАСТИ ТБ Принимая во внимание, что исследования ТБ являются одним из трех базовых компонентов, необходимых для ликвидации ТБ в Регионе, Европейское региональное бюро ВОЗ уделяет им приоритетное внимание и сотруд- ничает с лицами, затронутыми этим заболеванием, и клю- чевыми партнерами в целях интенсификации требуемых исследований и инноваций. Для этой цели Региональное бюро приступило к осуществлению Европейской иссле- довательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) (17). Задачи ERI-TB заключаются в том, чтобы определять при- оритетные направления и темы исследований для стран Региона, укреплять потенциал стран, а также поощрять и поддерживать сотрудничество между исследователь- скими учреждениями и соответствующими заинтересо- ванными сторонами (17). Платформа ERI-TB включает три основных органа: основ- ную группу, Секретариат и расширенную сеть членов ERI во всех странах Региона. Секретариат состоит из сотруд- ников Регионального бюро ВОЗ и отвечает за текущую поддержку и содействие, в то время как основная группа представляет собой междисциплинарное объединение ключевых заинтересованных сторон, которое проводит консультации по мероприятиям ERI-TB и способствует внедрению результатов исследований. Сеть состоит из исследователей, специалистов в области общественного здравоохранения, руководителей НПТ, экспертов в обла- сти здравоохранения и социальных наук, представителей научных, технических и финансовых учреждений, мест- ных сообществ и организаций гражданского общества, обладающих значительным опытом и знаниями в обла- стях, связанных с профилактикой и лечением ТБ, а также бывших пациентов. В 2017–2018 гг. ERI-TB выполнила первую из своих основ- ных задач и провела консультативный процесс для опре- деления приоритетных направлений и тем исследований в Регионе. На первом этапе консультаций члены основной группы ERI-TB, Секретариат и представители НПТ соста- вили предварительный расширенный список, а на втором этапе представители 53 государств-членов и других заин- тересованных сторон Европейского региона определили приоритетные пункты этого списка. В ходе оценки были выявлены актуальные темы фундаментальных, эпидемио- логических и операционных исследований в области ТБ для стран с высоким и низким уровнем бремени заболевания (18). В частности, были согласованы приоритетные темы исследований для сотрудничества между программами по борьбе с туберкулезом и ВИЧ в соответствии с Общей по- зицией Организации Объединенных Наций в отношении ликвидации ВИЧ-инфекции, туберкулеза и вирусных гепа- титов посредством межсекторального сотрудничества (19), которая рассматривает научные исследования в качестве общего принципа для борьбы со всеми тремя заболевани- ями. В настоящее время аналитический доклад и методика доступны государствам-членам Европейского региона для использования при определении приоритетных направле- ний исследований на страновом уровне. В рамках своей деятельности по преодолению препят- ствий для проведения исследований ТБ в Регионе и на- ращиванию потенциала инициатива ERI-TB в 2018 г. приступила к проведению учебного курса в области структурированных операционных исследований (SORT- TB). Курс SORT-TB был создан на основе механизма Ини- циативы в области структурированных операционных исследований и подготовки специалистов (SORT IT) и опыта предыдущего сотрудничества Регионального бюро со Специальной программой по научным исследо- ваниям и подготовке специалистов в области тропиче- ских болезней в проведении SORT IT (17, 20). SORT-TB представляет собой ориентированный на достижение результата курс, который дает сотрудникам НПТ навы- ки, необходимые для планирования и осуществления операционных исследовательских проектов в области ТБ, а также анализа и публикации их результатов в рецензи- руемых журналах, с тем чтобы содействовать расшире- нию масштабов разработки политики на основе фактиче- ских данных. Курс составлен на двух языках (английском и русском) и предназначен для удовлетворения потребно- стей и решения приоритетных задач исследовательской повестки дня, составленной ERI-TB для Европейского ре- гиона (18), а также решения утвержденных национальны- ми партнерами приоритетных задач на страновом уровне, Первая группа молодых исследователей, охваченных про- граммой SORT-TB, состояла из представителей шести стран Региона с тяжелым бременем МЛУ-ТБ (Азербайд- жан, Армения, Беларусь, Грузия, Республика Молдова и Украина). Осуществление региональной повестки дня поддерживают 12 исследовательских проектов, отве- чающих на приоритетные исследовательские вопросы ОТ РЕДАКЦИИ 386 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA в следующих областях: новые режимы диагностики и ле- чения, алгоритмы выявления новых случаев и скрининга ТБ, перекрестное сотрудничество в целях ликвидации ТБ, ВИЧ и вирусного гепатита, а также программное ру- ководство и подотчетность. В этом номере «Панорамы общественного здравоохранения» опубликованы 11 ре- цензированых научных работ, которые являются регио- нальными примерами внедрения пациентоориентиро- ванных подходов к лечению ТБ на страновом уровне. Представленные в текущем выпуске материалы имеют большое значение как для Региона в целом, так и для от- дельных государств-членов, поскольку в них излагаются научно обоснованные доказательства в пользу оптими- зации региональной и национальной политики и руко- водящих принципов борьбы с ТБ. В исследовании «Эф- фективность и безопасность режимов химиотерапии, содержащих бедаквилин, у взрослых больных туберкуле- зом легких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью возбудителя в Беларуси: общенациональ- ное когортное исследование» проводится оценка результа- тов лечения наибольшей в Европейском регионе когорты пациентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ, находившихся на ре- жиме с бедаквилином; авторы исследования «Соответ- ствие режимов лечения лекарственно устойчивой формы туберкулеза результатам тестов на чувствительность к лекарственным препаратам и корреляция такого со- ответствия с исходами лечения туберкулеза в Грузии» обнаружили значительный процент ошибок при лече- нии пациентов с известными профилями лекарственной устойчивости в Грузии; исследования «Факторы риска, ассоциированные с РУ/МЛУ-ТБ среди впервые выявленных больных туберкулезом легких в городах и сельской местно- сти Украины в 2017 г.: ретроспективный анализ данных регулярного эпидемиологического надзора» и «Задержки и сопутствующие факторы риска при выявлении и лече- нии пациентов с устойчивым к рифампицину туберку- лезом в Украине» впервые в Украине используют данные обновляемой в режиме реального времени электронной системы эпиднадзора по отдельным случаям (начала ра- боту в 2014 г.) для планового эпиднадзора за случаями лекарственной устойчивости и оценки задержек при вы- явлении и скрининге ТБ на каждом этапе диагностики и лечения РУ/МЛУ-ТБ; и наконец, исследование «Непол- нота регистрации случаев диагностированного туберку- леза в национальной системе эпидемиологического надзора Армении в 2017 г.» является первым аналитическим иссле- дованием по оценке недостатков национальной системы эпиднадзора в области ТБ в Регионе. Показатели успешности лечения пациентов с ТБ и РУ/ МЛУ-ТБ в Регионе остаются ниже региональных целевых показателей на 2020 г. (85% и 75% соответственно), одна- ко при этом наблюдается медленный, но значимый рост (3). В двух исследованиях, задачей которых является со- действие соблюдению целей лечения («Потерянные для наблюдения пациенты с МЛУ-ТБ в Армении, 2013–2018 гг.» и «Факторы риска, связанные с потерей для последующе- го наблюдения пациентов с МЛУ-ТБ в Республике Молдо- ва в 2014–2016 гг.»), оценивались причины прекращения лечения пациентами, что является одним из наиболее важных пробелов в данных, определенных региональной программой исследований ТБ (18) для снижения показа- телей потери для последующего наблюдения. Исследования в области улучшения ранней диагностики всех форм ТБ, проведенные в Беларуси («Диагностика ту- беркулеза у больных с экссудативным плевритом неясной этиологии в Беларуси: роль хирургической биопсии и мето- да Xpert MTB/RIF») и Республике Молдова («Влияние низкой концентрации Mycobacterium tuberculosis в пробах на ре- зультаты тестирования на чувствительность к рифам- пицину методом GeneXpert, полученные в Республике Мол- дова»), анализируют точность инструментов молекулярной диагностики проб плевральной жидкости и биоптата плев- ры, а также проб с недостаточно высокой концентрацией Mycobacterium tuberculosis. Помимо этого, в армянском ис- следовании («Поперечное исследование времени выполнения лабораторных анализов в рамках национальной программы Армении по борьбе с туберкулезом в 2017–2018 гг.») оценива- ются задержки времени выполнения лабораторных анали- зов на ТБ в различных регионах страны. И наконец, в качестве меры поддержки регионального приоритета по улучшению систематического скрининга контактов и групп высокого риска (13) исследование «Не- достаточные меры последующего наблюдения за детьми, контактировавшими с больными туберкулезом, в Тбили- си, Грузия» изучает показатели отслеживания контактов детей и начала лечения лекарственно-чувствительного латентного ТБ в Грузии в 2015–2016 гг. В соответствии с принципом практического примене- ния исследований обсуждение этих фактических данных с разработчиками политики состоялось 16 мая 2019 г. в ходе регионального совещания руководителей программ по ТБ в Гааге (Нидерланды). Поскольку все исследования проводились с использованием стандартных программ- ных данных, они могут быть повторены в разное время ОТ РЕДАКЦИИ 387 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ с использованием одинаковых методик в целях монито- ринга и оценки прогресса. По завершении первого курса SORT-TB первая группа прошедших обучение молодых исследователей вернулась к работе в своих НПТ для популяризации исследований и поддержки принятия решений на основе фактических данных на страновом уровне. В то же время инициати- ва ERI-TB продолжает наращивать исследовательский потенциал Региона: в 2019 г. был проведен второй курс SORT-TB для группы, охватившей более широкий геогра- фический спектр государств-членов ВОЗ в Регионе. В настоящее время Секретариат и основная группа ERI-TB находятся в процессе адаптации миссии и целей ERI-TB для поддержки осуществления глобальной стратегии исследо- ваний и инноваций в области ТБ на региональном уровне, а также реагирования на усиливающийся запрос на меж- страновое сотрудничество со стороны государств-членов. ERI-TB также планирует содействовать государствам-чле- нам в деле внедрения короткого режима лечения МЛУ-ТБ пероральными препаратами в условиях операционных ис- следований. Дальнейшие планы включают в себя проведе- ние исследований по следующим направлениям: операци- онное внедрение программного ведения скрытой формы ТБ и МЛУ-ТБ; оптимальные алгоритмы диагностики ТБ и схемы лечения ТБ у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ви- русным гепатитом, диабетом и другими сопутствующи- ми заболеваниями; режимы лечения ТБ у детей; а также экономически эффективные алгоритмы скрининга по вы- явлению случаев заболевания ТБ среди уязвимых групп населения и групп высокого риска (с особым акцентом на трудовых мигрантах и беженцах). Партнерство со Специ- альной программой по научным исследованиям и подго- товке кадров в области тропических болезней и привле- чение гражданского общества к практической реализации исследований, направленных на социальные детерминан- ты ТБ, обеспечат взаимодополняющее сотрудничество и исключат дублирование усилий. ERI-TB предоставила Региональному бюро платформу и инструменты, необходимые для осуществления гло- бальной стратегии исследований и инноваций в области ТБ на глобальном, региональном и страновом уровне. В глобальном масштабе ERI-TB может служить для пар- тнеров моделью формирования региональных исследо- вательских сетей в области ТБ, что будет способствовать расширению масштабов исследований. На региональ- ном уровне сеть позволяет оперативно осуществлять стратегические инициативы и выступает за расширение финансирования исследований в области ТБ и поддержку межстрановых исследований путем вовлечения и объеди- нения руководителей НПТ, исследователей и представи- телей гражданского общества. И наконец, на страновом уровне успешные выпускники программы SORT-TB мо- гут использоваться НПТ для определения национальных исследовательских приоритетов в области ТБ, претворе- ния их в жизнь и запуска национальных инициатив по наращиванию потенциала и обмену знаниями. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/329368/9789241565714-eng.pdf?ua=1). 2. 10 ведущих причин смерти в мире [веб-сайт]. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018 (https:// www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10- causes-of-death). 3. WHO Regional Office for Europe, European Centre for Disease Prevention and Control. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019 – 2017 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc. europa.eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance- and-monitoring-europe-2019). 4. Dadu A, Hovhannesyan A, Ahmedov S, der Werf M, Dara M. Drug-resistant tuberculosis in eastern Europe and central Asia: a time-series analysis of routine surveillance data. Lancet Infect Dis. 2019, November 26. doi:https://doi. org/10.1016/S1473-3099(19)30568-7. 5. Status report on alcohol and health in 35 European Countries. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2013:171 (http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0017/190430/Status-Report-on-Alcohol-and-Health-in- 35-European-Countries.pdf). 6. Podlekareva DN, Efsen AMW, Schultze A, Post FA, Skrahina AM, Panteleev A et al. Tuberculosis-related mortality in people living with HIV in Europe and Latin America: an international cohort study. Lancet HIV. 2016;3(3):e120–31. doi:10.1016/S2352-3018(15)00252-0. 7. HIV-associated tuberculosis increases in Europe [веб-сайт]. Geneva: World Health Organization; 2017 (https://www. who.int/hiv/mediacentre/news/hiv-associated-tb-increase- europe/en/). 8. D’Ambrosio L, Centisa R, Dara M, Solovic I, Sulise G, Zumla A et al. European policies in the management of tuberculosis among migrants. Int J Infect Dis. 2017;56:85–9. doi:https:// doi.org/10.1016/j.ijid.2016.11.002. 1 Все ссылки приведены по состоянию на 16 декабря 2019 г. ОТ РЕДАКЦИИ 388 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 9. Стратегия по ликвидации туберкулеза. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018 (https:// www.who.int/tb/strategy/end-tb/ru/). 10. Dara M, Acosta CD, Vinkeles Melchers NVS, Al-Darraji HAA, Chorgoliani D, Reyes H et al. Tuberculosis control in prisons: current situation and research gaps. Int J Infect Dis. 2015;32:111–7. doi:https://doi.org/10.1016/j. ijid.2014.12.029. 11. Dheda K, Gumbo T, Maartens G, Dooley KE, McNerney R, Murray M et al. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug- resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis. Lancet Respir Med. 2017;5(4):291–360. doi:10.1016/S2213-2600(17)30079-6. 12. Dara M, Ehsani S, Mozalevskis A, Vovc E, Simões D, Calvo A et al. Tuberculosis, HIV, and viral hepatitis diagnostics in eastern Europe and central Asia: high time for integrated and people-centred services. Lancet Infect Dis. 2019, November 15. doi: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(19)30524-9. 13. План действий по борьбе с туберкулезом для Европейского региона ВОЗ на 2016–2020 гг. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2015 (EUR/ RC65/17 Rev.1; http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0009/283968/65wd17r_Rev.1_TBActionPlan_150588_ withCover.pdf?ua=1). 14. Реализация стратегии ликвидации туберкулеза: основные положения. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018 (https://www.who.int/tb/ publications/2015/The_Essentials_to_End_TB/ru/). 15. Seventy-first World Health Assembly commits to accelerate action to End TB [веб-сайт]. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/features_ archive/71-world-health-assembly-commits-end-TB/en/). 16. Call for contribution to the public consultation on the development of a Global Strategy for TB Research and Innovation [веб-сайт]. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/features_archive/Global- strategy-for-TB-research-innovation/en/). 17. Structured operational research training of the European Tuberculosis Research Initiative: workshops 1 and 2 of 4 [веб-сайт]. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018 (http://www.euro.who.int/en/media-centre/events/ events/2018/10/structured-operational-research-training- of-the-european-tuberculosis-rsearch-initiative-workshops- 1-and-2-of-4). 18. Defining the tuberculosis research agenda for the WHO European Region: a study report of the European TB Research Initiative. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019. 19. Общая позиция Организации Объединенных Наций в отношении ликвидации ВИЧ-инфекции, туберкулеза и вирусных гепатитов посредством межсекторального сотрудничества. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2018 (http://www.euro.who.int/__data/assets/ pdf_file/0010/382960/IBC-Health-Common-Position-Paper- Ru.pdf?ua=1). 20. Tuberculosis and drug-resistant tuberculosis in eastern Europe: operational research from the SORT IT Programme, 2012–2014. Public Health Action. 2014;4(Suppl 2). n ОТ РЕДАКЦИИ 389 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ PANORAMA PEOPLE Dr Alena Skrahina has been working in the field of respiratory medicine and tuberculosis (TB) in the Republican Scientific and Practical Centre for Pulmonology and TB (RRPCPTB), combining her clinical practice, research activity and administrative since 1986. As Deputy Director of RRPCPTB and Deputy National TB Program Manager since 2005, Dr Skrahina has been responsible for organizing and conducting clinical management of TB, M/XDR-TB, and HIV/TB patients, chairing the National M/XDR-TB Expert’s Board (Consilium), and managing the National TB Programme. The End TB strategy identifies research as one of the key elements of the global tuberculosis (TB) response. The Global Strategy for TB Research and Innovation will soon be submitted for consideration and approval of the Member States at the 73rd session of the World Health Assembly. Would you please describe the importance of research for the National TB Programme (NTP)? There is no forward movement without research and innovation in any area, not only in the fight against TB. Any new and more effective method of preventing, diagnosing and treating TB is ultimately the realization of research activities. Not only does participation in research projects bring the development of new and more effective methods (of preventing, diagnosing and treating TB), but it also creates conditions for their practical application, facilitating the development of new sets of skill among specialists. How does TB research help shape the national policies and guidelines for fighting TB in Belarus? Does Belarus take the results of international research into account? In fighting TB, Belarus aligns its policy mostly with the guidelines of the World Health Organization (WHO). WHO guidelines are based on published international research results (clinical studies, observational studies, operational studies, etc.), hence all evidence used in the decision-making processes of establishing those guidelines is provided by the system of global research. I am pleased to note that some of the results of studies conducted in Belarus, carried out separately or as part of international projects, constituted a part of the evidence base for formulating WHO recommendations and, consecutively, national recommendations. Thus, a complete cycle of international cooperation around the development, use and implementation of innovations has formed. And the effectiveness of those innovations has already been proven by existing evidence. How flexible is Belarus’ NTP in terms of introducing innovations in TB prevention and treatment before these innovations are incorporated into the official WHO guidelines? What are the conditions for introducing such innovations? Interview with Alena Skrahina, Deputy National TB Program Manager, Belarus 390 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA PANORAMA PEOPLE Belarus can use new methods of diagnostics and treatment even before they are incorporated into the official WHO guidelines and the national guidelines, respectively, but only as part of research within national and international projects, thereby contributing to the implementation of innovations on the global level. Thanks to such projects, it is possible to witness the formation of the evidence base with respect to the effectiveness of such innovations at programme level. Only when these methods have been proven to be safe and effective and WHO has recommended them, can we begin to implement those methods in our programmes. At the same time, in practice, the preliminary use of these methods in research significantly accelerates their introduction into country programme activities, because the staff has had the opportunity to familiarize themselves with the features of the methods in question. What approach does Belarus use to determine TB research priorities? What research projects are granted priority support? When identifying which research projects to support, the NTP considers existing national and Regional priorities. In particular, in 2018 priority research areas for the Region were identified within the framework of the European Tuberculosis Research Initiative, with the participation of most countries of the WHO European Region. After an audit of the NTP and the epidemiological surveillance system, a list of priority research questions was identified. In order to obtain financial support from the state, any research project can be submitted for consideration to expert commissions under the Ministry of Health of Belarus. The commission considers such projects at several stages, and the support usually goes, according to experts, to the most promising, projects that take into account country and regional priorities. These could be studies on molecular and genetic research, immunology research, epidemiological research or clinical studies. Would you please describe your country’s TB research potential: who are the principal “suppliers” of evidence received through research and used in decision-making? What other interested parties are engaged in TB research? Belarus has tremendous research potential. We have the capability to carry out a broad range of research, from molecular to large-scale epidemiological studies. Since there are global and country level demands for evidence to be used in the process of decision-making, NTP organizes and directly participates in the research. Among such projects the following can be noted: operational research on the introduction of optimized (non-injection) treatment regimens for drug-resistant TB; the role of surgical interventions in the treatment of TB; existing barriers to the provision of integrated services for HIV/TB. Belarus also participates in intercountry research projects, the results of which have repeatedly constituted the evidence base for the development of WHO recommendations and, accordingly, national recommendations. We can say that in this process of research results implementation we have the participation of the whole hierarchy, from ordinary doctors to specialists of a national level, as well as employees of research institutes, representatives of non-governmental organizations and patient associations. What work is being carried out in Belarus to further strengthen its TB research potential? Belarus has maintained and strengthened its scientific and intellectual potential. The country has a developed system of training experts with the highest academic qualification. The state innovation development program is a strategic planning tool and a systematic mechanism for the implementation of the state innovation policy, which includes a set of measures for the development of the national innovation system. In addition, the country receives technical assistance from WHO in developing research capacity. In 2018–2019, WHO supported four applications from Belarus for the participation of its national specialists in structured training courses on conducting operational research, which significantly strengthened the NTP component for the analysis and use of data, including those collected in a planned manner by the TB surveillance system for management decisions. Disclaimer: The interviewee alone is responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. n 391 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Елена Скрягина с 1986 г. работает в Республиканском научно-практическом центре пульмонологии и фтизиатрии (ГУ “РНПЦ ПФ”), занимаясь научной работой в сфере респираторной медицины и фтизиатрии и совмещая клиническую практику и исследовательскую деятельность с административными обязанностями. В качестве заместителя директора ГУ “РНПЦ ПФ” и заместителя руководителя национальной программы по борьбе с туберкулезом с 2005 г. д-р Скрягина отвечает за организацию клинического ведения и непосредственное ведение случаев ТБ, М/ШЛУ-ТБ и сочетанной инфекции ВИЧ/ ТБ, является председателем Консилиума по М/ШЛУ-ТБ и руководит работой национальной программы по борьбе с туберкулезом. В стратегии по ликвидации туберкулеза (ТБ) исследовательская работа определена как один из основных элементов глобальных ответных действий в отношении ТБ. Вскоре, на Семьдесят третьей сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения, на рассмотрение и одобрение государств-членов будет представлена Глобальная стратегия по исследованиям и инновациям в области борьбы с туберкулезом. Расскажите, пожалуйста, в чем важность исследований для национальной программы по туберкулезу (НПТ)? Не только в области борьбы с ТБ, но и в любой другой сфере без исследований и инноваций нет движения впе- ред. Новые, более эффективные методы профилактики, диагностики и лечения ТБ – это в конечном счете вопло- щенные в жизнь результаты научно-исследовательской деятельности. Участие в научных исследованиях не толь- ко способствует созданию новых эффективных методов профилактики, диагностики и лечения, но и формирует условия для их дальнейшего внедрения посредством раз- вития навыков у специалистов. Как исследования в области ТБ помогают формированию национальной политики и руководств по противодействию ТБ в Беларуси? Принимаются ли в Беларуси во внимание результаты исследований, проведенных на международном уровне? Беларусь выстраивает свою политику по борьбе с ТБ путем адаптации к страновому контексту рекоменда- ций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Очевидно, что при разработке рекомендаций эксперты ВОЗ изучают опубликованные в рецензированных изда- ниях фактические данные, полученные в результате раз- личных международных исследований (клинических ис- пытаний, обсервационных, операционных исследований и т.д.), следовательно поставщиком фактических данных, используемых для принятия решений, становится вся Интервью с Еленой Скрягиной, заместителем руководителя национальной программы по борьбе с туберкулезом, Беларусь 392 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» мировая система научных исследований. Я рада отме- тить, что некоторые результаты проведенных в Беларуси исследований, выполненных отдельно или в рамках меж- дународных проектов, явились доказательной базой для формулирования рекомендаций ВОЗ и, соответственно, национальных рекомендаций. Таким образом, форми- руется полный цикл международного взаимодействия по вопросам разработки, использования и внедрения в практику инноваций, эффективность которых доказана полученными фактическими данными. Какой степенью гибкости обладает НПТ Беларуси при внедрении инноваций в области профилактики и лечения ТБ до того, как эти инновации войдут в состав официальных рекомендаций ВОЗ? При каких условиях осуществляется внедрение таких инноваций? Беларусь может пользоваться новыми методами, которые еще не включены в официальные рекомендации ВОЗ (и, соответственно, в национальные рекомендации), только в рамках национальных и международных научных проек- тов, способствуя тем самым внедрению инноваций на гло- бальном уровне. Ведь именно благодаря таким проектам формируется доказательная база в отношении эффектив- ности инноваций в программных условиях. Когда доказа- тельная база в отношении эффективности и безопасности этих методов становится достаточной для того, чтобы они были рекомендованы ВОЗ, начинается их полноценное внедрение в повседневную практику на страновом уров- не. При этом на практике предварительное использование этих методов в научных исследованиях значительно уско- ряет их внедрение в программную деятельность в стране, ведь персонал имеет возможность предварительно озна- комиться с особенностями их применения. Какой подход используется в Беларуси при определении приоритетов для исследований в области ТБ? Какие исследовательские проекты получают поддержку в первую очередь? Поддержку НПТ, в том числе и финансовую, получают проекты, которые являются приоритетными для страны и Региона. В частности, в 2018 г. в рамках Европейской исследовательской инициативы по туберкулезу, при уча- стии представителей большинства стран Европейского региона ВОЗ, включая Беларусь, были определены прио- ритетные направления исследований для Региона. У НПТ есть список приоритетных исследовательских вопросов, сформированный по результатам аудита этой националь- ной программы и системы эпидемиологического надзора. Для получения государственной финансовой поддержки любой исследовательский проект может быть подан на рассмотрение в экспертные комиссии при министерстве здравоохранения, которые рассматривают такие проекты в несколько этапов. Поддержку получают наиболее пер- спективные, по мнению экспертов, проекты, в которых принимаются во внимание страновые и региональные при- оритеты. Это могут быть исследования, касающиеся моле- кулярно-генетических аспектов и основ иммунологии, или эпидемиологические и клинические исследования. Расскажите о потенциале Вашей страны в области проведения исследований по ТБ: кто является основными «поставщиками» фактических данных, полученных в результате исследований и используемых для принятия решений? Какие еще заинтересованные стороны участвуют в проведении исследований по ТБ? Потенциал науки в Беларуси огромен: существует воз- можность выполнения широкого спектра исследований – от исследований на молекулярном уровне до широкомас- штабных эпидемиологических исследований. Поскольку существует глобальный и страновой запрос на факти- ческие данные для принятия управленческих решений, НПТ непосредственно участвует в исследованиях и орга- низует их проведение. Среди таких проектов можно отметить операционные исследования, посвященные внедрению оптимизирован- ных (безынъекционных) режимов лечения лекарствен- но-устойчивого туберкулеза; роли хирургических вмеша- тельств в лечении туберкулеза; существующим барьерам в предоставлении интегрированных услуг при ВИЧ-ин- фекции/ТБ. Также Беларусь участвует в межстрановых исследовательских проектах, результаты которых неод- нократно становились доказательной базой для разработ- ки рекомендаций ВОЗ и, соответственно, национальных рекомендаций. Можно сказать, что участником процесса внедрения ре- зультатов исследований в стране является вся вертикаль НПТ – от рядовых врачей до специалистов национально- го уровня, а также сотрудников научно-исследователь- ских институтов и представителей неправительственных организаций и объединений пациентов. 393 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Какая работа проводится в Беларуси для дальнейшего укрепления потенциала в области проведения исследований по ТБ? Беларусь сохранила и укрепила свой научный и интеллек- туальный потенциал. Страна обладает развитой системой подготовки работников высшей научной квалифика- ции. Государственная программа инновационного раз- вития представляет собой инструмент стратегического планирования и системный механизм реализации госу- дарственной инновационной политики Беларуси, вклю- чающий комплекс мероприятий по развитию нацио- нальной инновационной системы. Кроме того, страна получает техническую помощь от Всемирной органи- зации здравоохранения в развитии исследовательского потенциала. В 2018–2019 гг. Организация поддержала четыре заявки от Беларуси на участие национальных специалистов в структурированных обучающих курсах по проведению операционных исследований, что позво- лило значительно укрепить компонент НПТ по анализу и использованию данных, в том числе и тех, которые со- бираются системой эпиднадзора по ТБ в плановом поряд- ке для принятия управленческих решений. Ограничение ответственности: гость рубрики несет самостоятельную ответственность за мнения, выражен- ные в данной публикации, которые необязательно пред- ставляют решения или политику Всемирной организа- ции здравоохранения. n 394 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA PANORAMA PEOPLE Dr Vivian Cox is an infectious diseases specialist with a focus on drug-resistant tuberculosis (DR-TB). Currently, Dr Cox is the sub-Principal Investigator for the endTB clinical trial in South Africa; an Honorary Research Associate at the University of Cape Town, South Africa; Chair of the DR-TB Scale Up Treatment Action Team (DR-TB STAT); and an MDR-TB Clinical Consultant for USAID/Stop TB Partnership. She is a co-author of over 31 HIV and DR-TB publications and has 9 years of experience with new and re-purposed drugs for DR-TB treatment. From 2011 to 2016, Dr Cox was the medical manager of Médecins Sans Frontières HIV/DR-TB project in Cape Town, South Africa. As the Chair of the Drug Resistant Tuberculosis Scale Up Treatment Action Team (DR-TB STAT) within the Stop TB Partnership, tell us about the challenges of drug-resistant TB treatment that the world is currently facing? The challenges with the management of drug-resistant tuberculosis (DR-TB) are rapidly evolving. Up until recently, we relied on insensitive and slow tests to accurately diagnose DR-TB, and we had to use several fairly toxic medications to construct an effective treatment regimen. We also had to treat people diagnosed with DR-TB for very long periods of time – up to 20–24 months of daily medication. Treatment outcomes monitored by the World Health Organization (WHO) weren’t changing despite supportive strategies to improve the chances of successful treatment, which remained around 50 percent for years. It was difficult and frustrating for people suffering from DR-TB, the doctors that treat them, and national TB programmes. Thanks to research and policy changes, we now have increasing access to more rapid testing for TB and drug resistance, as well as new and re-purposed drugs for DR-TB treatment. These drugs are proving themselves – both through observational cohort studies and clinical trials – to be much safer and much more effective than conventional drugs, such as the aminoglycoside antibiotics, that we used in the past. In addition to causing deafness, kidney injury, and electrolyte disturbances, this class of medicine had to be delivered through painful intramuscular injection. In contrast, newer drugs such as bedaquiline, delamanid, and most recently, pretomanid, are all oral tablets with an improved safety profile. Each of these drugs have been approved by regulatory agencies, either the U.S. Food and Drug Administration or the European Medicines Agency. Bedaquiline and delamanid are also recommended by WHO, with bedaquiline carrying a strong recommendation for use in all patients diagnosed with DR-TB when possible. One of the top priority challenges we face now is ensuring that all people who need DR-TB treatment have access to the best diagnostic and treatment strategies that we can provide for them. Despite WHO recommendations for rapid TB diagnostics such as the GeneXpert test and oral medications such as bedaquiline and delamanid, there are large percentages of people that are not diagnosed with DR-TB due to outdated Interview with Dr Vivian Cox 395 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ PANORAMA PEOPLE diagnostic tools such as smear microscopy, and that are not treated with the most effective drugs we have, such as bedaquiline and the re-purposed antibiotic linezolid. National TB programmes, as well as implementation partners, should strive to ensure WHO policy recommendations are rapidly adopted at country level for more people with DR-TB so that they benefit from these innovations in diagnosis and treatment. It is an exciting time in the field DR-TB, since treatment outcomes are steadily improving in settings where newer drugs are being used; for instance, data from the endTB prospective observational study presented at the European Respiratory Society Congress in October showed 77% favorable treatment outcomes, and data published from South Africa’s treatment programme showed a threefold reduction in mortality for people with extensively drug-resistant TB when bedaquiline- based regimens were used.1 What instruments are potentially able to speed up progress in introducing new TB drugs within national tuberculosis programmes? The first responsibility for ensuring access to priority drugs for DR-TB treatment – including bedaquiline, linezolid, and likely in the near future, pretomanid – comes from strong leadership in various health ministries to support national TB treatment programmes with the resources they need, including domestic funding for commodities, supply chain management, or drug importation. Additionally, international partners that support DR-TB treatment implementation should work with countries to reduce barriers to newer drug use, including rapid revision of national guidelines, trainings for DR-TB clinicians, conducting operational research, and monitoring the safety of treatment regimens. Price reductions for DR-TB diagnostics and several of the priority DR-TB drugs would improve the ability of national programmes to procure the volumes needed for coverage. How can operational research contribute to the implementation of new TB drug regimens? What TB research projects are needed to support it? Operational research (OR) can be very valuable in its contribution to the evidence base for DR-TB management, especially when it includes high quality data collection and analysis. OR gives us important insight on how innovation, such as newer drugs, 1 Reuter, A and Furin, J. Bedaquiline use in South Africa reveals a lifesaving policy in action. The Lancet Respiratory Medicine. 2018;653-55. doi:10.1016/S2213-2600(18)30280-7. regimens, and diagnostics, perform when they are used in routine programmatic settings. This “real world evidence” often provides a more realistic picture than clinical trials, where drugs are studied in a more controlled environment. Additionally, OR also has the potential – if it is done in a safe and ethical way – to give us information on patient populations that are often not included in clinical trials. OR can include patient populations that we know less about, such as HIV co- infected individuals or pregnant women; we often have less data to inform our treatment decisions in these groups. OR can provide information both for national TB programmes to evaluate their own treatment outcomes, as well as contribute to the body of evidence evaluated routinely by the WHO when updating their guideline recommendations. Lastly, OR provides the opportunity to strengthen data collection processes at country level. You are a sub-principal investigator for the endTB Clinical Trial Site of Médecins Sans Frontières: what research projects for DR-TB are in the pipeline? Why are they important? Clinical trials, because of the way they are conducted, often provide us with the highest quality evidence on diagnostics and drugs for optimal DR-TB management. There are several ongoing trials that will provide important information in the next several years not only on individual drugs, but on treatment regimens. One such trial is the endTB trial, which is a randomized control trial evaluating different combinations of drugs in completely oral treatment regimens (meaning that there’s no injection involved). They use the newer and re-purposed DR-TB drugs that have been approved by the WHO, including delamanid, bedaquiline, and linezolid and the regimens in each of the investigational arms last for nine months. Thus, not only will the trial demonstrate how we can best combine our highest priority drugs into effective regimens, but also if we can safely reduce the length of treatment. There are other clinical trials, such as TB-PRACTECAL, ZeNiX, BEAT-TB, and SimpliciTB, that will also provide answers on the efficacy and safety of different drug combinations and drug dosing strategies. To what extent should civil society be engaged in TB research? What is the state of the art currently, and what should be done in future? It is essential that civil society be engaged in TB research as early as possible in the drug development pipeline. It is 396 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA PANORAMA PEOPLE the voice of the TB community, and as such, civil society can provide important inputs on patient perspectives. They are keenly aware of the human rights aspect of DR-TB – including the right to benefit from scientific progress – and hold us all responsible for research and development that best addresses the highest priority gaps in our knowledge of DR-TB treatment. Lastly, civil society plays a pivotal role in monitoring and advocating for increased, not stagnant, donor funding for ongoing research. At the national level, what mechanisms should civil society apply to drive or support research uptake by national TB programmes and other relevant stakeholders? A model that I’ve seen, and which works well, is used by the Global TB Caucus, and its dozens of civil society organizations from around the world. This model, when replicated at the national level, serves to bring together a diversity of stakeholders to identify and solve the particular challenges that are present in their own countries. Civil society promotes engagement with communities and higher risk groups (such as people living with HIV), assists with reducing the stigma associated with DR-TB, and supports community-based, patient-centered treatment strategies. Disclaimer: The interviewee alone is responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. n 397 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Vivian Cox – специалист по инфекционным заболеваниям, в частности по борьбе с лекарственно-устойчивым туберкулезом (ЛУ-ТБ). В данный момент занимает должность заместителя главного исследователя в рамках клинических испытаний по проекту endTB в ЮАР; является председателем Инициативной группы по повышению эффективности лечения ЛУ-ТБ, а также врачом-консультантом по МЛУ-ТБ в АМР США/Партнерстве «Остановить туберкулез». Соавтор более чем 31 публикации, посвященной ВИЧ и ЛУ- ТБ; на протяжении девяти лет занимается исследованием новых и перепрофилированных препаратов для лечения ЛУ-ТБ. С 2011 по 2016 г. занимала должность управляющего в сфере медицинского обслуживания в рамках проекта организации «Врачи без границ» по борьбе с ВИЧ/ЛУ-ТБ в Кейптауне (ЮАР). Вы являетесь председателем Инициативной группы по повышению эффективности лечения ЛУ-ТБ в рамках Партнерства «Остановить туберкулез». По Вашему мнению, с какими проблемами, связанными с лечением ЛУ-ТБ, сталкивается мир на данный момент? Спектр проблем, связанных с лечением лекарствен- но-устойчивого туберкулеза (ЛУ-ТБ), меняется очень бы- стро. До недавнего времени для точной диагностики ЛУ-ТБ мы использовали тесты с низкой чувствительностью, а так- же тесты, требующие определенного времени на выявление результатов. Нам также приходилось прибегать к приме- нению некоторых довольно токсичных препаратов для обеспечения эффективной схемы лечения. Мы были вы- нуждены проводить довольно длительное лечение ЛУ-ТБ, которое занимало от 20 до 24 месяцев и требовало при этом ежедневного приема лекарств. Результаты курсов лечения, отслеживаемые Всемирной организацией здравоохране- ния (ВОЗ), не менялись в положительную сторону, несмо- тря на стратегии, предпринятые для повышения процента случаев успешного лечения, который в течение многих лет составлял 50 процентов. Это был довольно тяжелый и обес- кураживающий путь для людей, страдающих ЛУ-ТБ, а так- же для их врачей и для национальных программ по ТБ. Благодаря результатам исследований, а также изменени- ям в политике, у нас расширяется доступ к более быстрым методам диагностики ТБ и выявления лекарственной устойчивости, а также доступ к новым и перепрофилиро- ванным препаратам для лечения ЛУ-ТБ. Эффективность данных препаратов была доказана как в ходе обсерва- ционных когортных исследований, так и в рамках кли- нических испытаний. Было выявлено, что они намного безопаснее и эффективнее, чем обычные препараты (на- пример, аминогликозидные антибиотики), которые мы использовали раньше. Помимо того что предыдущие классы препаратов могли привести к глухоте, повреж- дению почек и нарушению водно-электролитного балан- са, они также вводились в организм посредством болез- ненных внутримышечных инъекций. В отличие от них, Интервью с Д-ром Vivian Cox 398 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» более новые препараты, такие как бедаквилин, делама- нид, а также новейший препарат претоманид, являются таблетками для перорального применения с улучшенным профилем безопасности. Каждый из этих препаратов был одобрен регулирующими органами: например, Управ- лением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США либо Европейским агентством по лекарственным средствам; бедаквилин и деламанид также входят в рекомендации ВОЗ, причем прием бедаквилина настоятельно рекомендуется для всех пациентов с диагнозом ЛУ-ТБ (по возможности). К числу приоритетных задач, стоящих перед нами на данный момент, относится обеспечение доступа ко всем возможным наилучшим методам диагностики и лечения ЛУ-ТБ для тех, у кого было продиагностировано данное заболевание. Несмотря на существующие рекомендации ВОЗ по экспресс-диагностике туберкулеза (например, тест-система GeneXpert) и имеющиеся пероральные пре- параты (бедаквилин и деламанид), процент тех людей, у которых из-за устаревших инструментов диагностики (например, микроскопия мазка) было неверно продиа- гностировано отсутствие ЛУ-ТБ, или тех, кто проходит лечение на основе не самых эффективных имеющихся препаратов (таких как бедаквилин и перепрофилирован- ный антибиотик линезолид), остается высоким. Нацио- нальные программы по борьбе с туберкулезом, а также партнеры по реализации должны прикладывать усилия к тому, чтобы рекомендации ВОЗ в отношении мер по- литики были незамедлительно приняты на страновом уровне, что позволит большему количеству людей, стра- дающих ЛУ-ТБ, воспользоваться данными инновациями в диагностике и лечении. Это знаменательный период в области борьбы с ЛУ-ТБ: в результате применения новых препаратов процент случаев успешного лечения стал неуклонно возрастать. Например, согласно данным проспективного обсерва- ционного исследования, полученным в рамках проекта endTB и представленным на конгрессе Европейского ре- спираторного общества в октябре, 77% случаев лечения туберкулеза оказались успешными. Кроме того, данные, опубликованные по результатам реализации программы лечения в ЮАР, показали, что смертность среди людей с туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью снизилась в три раза в результате применения схемы ле- чения на основе бедаквилина1. 1 Reuter, A and Furin, J. Bedaquiline use in South Africa reveals a lifesaving policy in action. The Lancet Respiratory Medicine. 2018;653- 55. doi:10.1016/S2213-2600(18)30280-7. Какие методы позволят ускорить прогресс в деле внедрения новых препаратов для лечения ТБ в рамках национальных программ по борьбе с туберкулезом? В первую очередь, обеспечение доступа к приоритетным препаратам для лечения ЛУ-ТБ (включая доступ к бедак- вилину, линезолиду и, вероятно, в ближайшем будущем – к претоманиду) зависит от твердой политики руководства различных министерств здравоохранения, направленной на поддержку национальных программ по борьбе с тубер- кулезом посредством выделения необходимых ресурсов, в том числе внутреннего финансирования сырьевых това- ров, а также управления цепочками поставок или импорта лекарственных препаратов. Кроме того, международные партнеры, поддерживающие внедрение программ по борь- бе с ЛУ-ТБ, должны вести со странами совместную работу в целях решения задач, связанных с применением новых препаратов, таких как быстрый пересмотр националь- ных руководящих принципов, проведение обучающих программ для врачей, занимающихся лечением ЛУ-ТБ, а также ведение операционных исследований и контроль безопасности схем лечения. Снижение цен на диагностику ЛУ-ТБ и некоторые из приоритетных препаратов для лече- ния ЛУ-ТБ позволило бы лицам, задействованным в про- ведении национальных программ, закупать необходимые объемы для обеспечения полного охвата. Каким образом операционные исследования могут помочь в реализации схем лечения, основанных на новых препаратах для лечения туберкулеза? Какие исследовательские проекты, посвященные борьбе с туберкулезом, для этого необходимы? Операционные исследования могут внести большой вклад в формирование фактологической базы, необхо- димой для лечения ЛУ-ТБ, особенно если они включают в себя сбор и анализ высококачественных данных. Опе- рационные исследования дают нам важную информацию о том, каким образом инновации (например, новые лекар- ства, схемы лечения и методы диагностики) действуют в рутинных программных условиях. Эти «практические факты» зачастую позволяют получить более реалистич- ную оценку, чем результаты клинических испытаний, в ходе которых проверка препаратов происходит в более контролируемой среде. Кроме того, операционные исследования также могут (при условии, что они проводятся безопасным и этичным способом) предоставлять нам информацию о группах па- циентов, которые часто не включаются в клинические 399 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» испытания. Операционные исследования могут охваты- вать группы пациентов, о которых у нас нет достаточной информации: например, ВИЧ-инфицированных пациен- тов с туберкулезом или беременных женщин; зачастую мы имеем недостаточно данных для принятия решений о про- ведении лечения в этих группах. Операционные исследо- вания, во-первых, могут стать источником информации для национальных программ по борьбе с туберкулезом, что позволит им оценить результаты лечения; а во-вто- рых, – расширить объем фактических данных, регулярно оцениваемых ВОЗ при обновлении рекомендаций. Нако- нец, операционные исследования позволяют повысить эф- фективность процесса сбора данных на страновом уровне. Вы являетесь заместителем главного исследователя на площадке клинических испытаний endTB в орга- низации «Врачи без границ». Какие исследователь- ские проекты в области ЛУ-ТБ сейчас находятся в процессе реализации и в чем их важность? Благодаря способам, применяемым в ходе клинических испытаний, мы зачастую получаем высококачественные фактические данные о наилучших методах диагностики и оптимальных препаратах для лечения ЛУ-ТБ. В настоя- щий момент проводится ряд испытаний, таких как иссле- дование endTB, результаты которых в течение следующих нескольких лет позволят получать важную информацию как об отдельных препаратах, так и о схемах лечения. Од- ним из таких испытаний является исследование endTB, представляющее собой рандомизированное контролиру- емое испытание. Оно анализирует различные комбина- ции препаратов в полностью пероральных схемах лечения (то есть без применения инъекций). Анализ проводится на основе одобренных ВОЗ новых и перепрофилирован- ных препаратов для лечения ЛУ-ТБ, включая деламанид, бедаквилин и линезолид, а схемы лечения в каждой из исследуемых групп рассчитаны на девять месяцев. Таким образом, исследование не только показывает, как можно скомбинировать наши высокоприоритетные препараты и на их основе составить схемы лечения, но и позволяет рассчитать возможность безопасного сокращения про- должительности лечения. Существуют и другие клини- ческие испытания, например TB-PRACTECAL, ZeNiX, BEAT-TB и SimpliciTB, которые также дают возможность сделать выводы об эффективности и безопасности раз- личных комбинаций препаратов, а также схем дозировки лекарственных средств. Какова должна быть степень участия гражданского общества в исследованиях, посвященных борьбе с туберкулезом? Какова нынешняя ситуация и какие меры должны быть приняты в будущем? Крайне важно, чтобы гражданское общество было вовле- чено в исследования, посвященные борьбе с ТБ, на самом раннем этапе разработки лекарственных средств. Граж- данское общество представляет интересы сообщества, борющегося с туберкулезом, и поэтому может внести важный вклад в рассмотрение проблемы с точки зрения пациентов. Представители гражданского общества хоро- шо осведомлены о вопросах прав человека применитель- но к ЛУ-ТБ, включая право на использование результатов научного прогресса. Кроме того, мы несем перед ними от- ветственность за проведение исследований и разработок, которые позволяют наилучшим образом устранить про- белы в имеющихся знаниях о лечении ЛУ-ТБ. Наконец, гражданское общество играет ключевую роль в монито- ринге и стимулировании повышения донорского финан- сирования проводимых на данный момент исследований, которое иначе стагнировало бы. Какие механизмы должно задействовать гражданское сообщество на национальном уровне с той целью, чтобы стимулировать или поддержать проведение исследований национальными программами по борьбе с туберкулезом или другими соответствующими заинтересованными сторонами? К примеру, отлично работает модель Глобальной сети парламентариев в сфере ТБ [Global TB Caucus] и входя- щих в нее десятков организаций гражданского общества по всему миру. Если реализовать данную модель на наци- ональном уровне, то она сможет объединить различные заинтересованные стороны с целью выявления и решения конкретных проблем, которые существуют в их странах. Гражданское общество способствует взаимодействию с общинами и группами повышенного риска (такими как люди, живущие с ВИЧ), снижению стигматизации, свя- занной с ЛУ-ТБ, а также поддерживает общинные паци- ентоориентированные стратегии лечения. Ограничение ответственности: гость рубрики несет самостоятельную ответственность за мнения, выражен- ные в данной публикации, которые необязательно пред- ставляют решения или политику Всемирной организа- ции здравоохранения. n 400 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA PANORAMA PEOPLE Safarali Naimov is the Executive Director of Stop TB Partnership, Tajikistan, and a member of the board of TB Europe Coalition, TBPeople, the global Network of People Affected by TB, and the Global Coalition of TB Activists (GCTA). Safarali is a MDR-TB survivor and has first-hand knowledge of the challenges involved with finding and adhering to treatment. Safarali co-founded the national multi-stakeholder coalition called “Stop TB Partnership, Tajikistan”, which unites and advocates for people affected by TB, and includes civil society organizations, private sector companies, celebrities, journalists and opinion leaders, to combat TB and ensure proper care and support to families and communities affected by TB. The partnership works as a civil society partner organization to the Global TB Caucus in collaboration with National TB Caucus to fighting TB in Tajikistan. You are a member of the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB) Core Group, representing civil society. The Core Group is responsible for advising the ERI-TB Secretariat on the European TB research agenda, building capacity at country level and promoting intercountry research. What was your motivation to join the network and the Core Group in particular? For 10 years I watched as my family struggled to cope with the destructiveness of tuberculosis. I lost two of my brothers to multi-drug-resistant tuberculosis, or MDR-TB. One of my brothers died suddenly and the other passed very slowly from the disease. I also became infected with MDR-TB, and it took me four years to recover. During that time, I wondered why so little attention was being paid to TB by the medical community, by society and by policy-makers. My family and I felt forgotten and alone, and it seemed as if nothing was able to stop TB from taking its terrible toll on us. It seemed as if there was a wall that separated the people, like us, who were struggling with TB, from the formal health-care system. So little attention was being paid to the high economic and psychological toll on the people and families who are suffering with this disease. In order to fix that, I joined the ERI-TB Core Group to understand the research area and to learn how various initiatives will help to remove the burden of the disease from the people who I represent in the Core Group. I have also worked to represent the interest of affected communities, and to be a reminder to the experts that any decision they make will have a lasting effect on the people who are suffering with this terrible disease. Being a former patient and now a member of the Stop TB Partnership, why do you find TB research important? Tuberculosis research is critically important to all of our current efforts to find tolerable medicines and better diagnostic tools. Interview with Safarali Naimov, Executive Director of Stop TB Partnership, Tajikistan 401 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ PANORAMA PEOPLE Research is also a very important way for us to understand the psychological and social effects of the disease on communities and individuals. Just like anyone else in my family’s position, I sometimes wonder what we could have done differently to have saved my brothers’ life. Perhaps if we had lived in a community that understood the seriousness of tuberculosis, maybe we would have had more support from government and health authorities. I still believe that my brothers might have survived if authorities had worked harder to coordinate the actions of our health and social systems. It has always been case that TB, at least in the former Soviet Union, is handled by the medical community and focuses more on medical institutions and hospitals and less on patients and their families. Within communities where TB is present, the most frequent complaint is the negative side effects of TB medication. Imagine if someone at home, perhaps a sibling, has TB and you have become the primary care-giver for that person. You watch as your sibling takes the prescribed medicine and then, very soon after, vomits and rejects the medicine. Now imagine that some months later, you also have become ill with TB. Now it’s your turn to take the difficult medicine, and you also vomit, very soon after taking the prescribed dosage. This happened to me, I was actually both of those people and the side effects were horrible. I think all of us, but especially the medical authorities, need to be more aware of the physical and the emotional ups and downs experienced by most people when they are trying to cope with this illness. We need to understand that people refuse to take medicine not because they are lazy or because they are dumb, but rather because it’s painful for them. Their body is rejecting the medicine and forcing them to vomit. This frustrates and emotionally depresses them. They know they need to take the medicine, but they can’t hold it down. So, when treating TB, health providers need to understand that people might require extra support and counselling. The physical and mental side effects of TB treatment can be excruciating. My brothers and I could not escape the severe headaches, the vomiting, and the sensitivity to light, the body aches, the depression, or the feelings of hopelessness. In addition, the drug cycloserine, which was prescribed to cure my brother’s disease, also caused terrible psychological side effects for him. It turned him into a different person. This added an additional layer of stress on me. He ended up having to stop taking cycloserine before the psychiatrist prescribed two more drugs. Then his condition slowly improved. He felt terrible for being the cause of my stress, but I reminded him that he was my brother, and that I knew he would do the same for me. But today it’s good to see new developments in the treatment of TB. It’s good to see that authorities are finally acknowledging the need for a rights-based approaches to treatment, which emphasize accountability and which strive to empower vulnerable and socially marginalized people. It’s also good to see the integration of the psycho-social and economic support of people with TB. We see this as a small victory! The strain of TB bacteria you were infected with was resistant to the first-line TB treatment regimen. You decided to participate in operational research by being treated with a new regimen, which was successful. Tell us more about how this proposal to participate came to you, and were you aware of the benefits and risks it could potentially have for your health? Finding treatment for MDR-TB took a very long time for my family and me. After several years of treatment with very few good results, we learned about the MDR-TB treatment, but saw that it was not offered in Tajikistan, and I understood that my brother would need to travel to India for treatment. I accompanied him to India, and that was how I also contracted TB. By the time we returned to Tajikistan, thankfully MDR-TB treatment was available, though only for people living in the capital, Dushanbe, and in surrounding areas. Luckily, I lived in Dushanbe and was offered treatment. How did you find the operational research? What kind of engagement from your side was needed and how did it influence your everyday life? It felt as if my body and mind had become a battlefield for pills and germs. I knew, of course, that this was a battle that I was going to have to endure in order to be cured. But the symptoms, which included vomiting, severe headaches, and worst of all, feelings of depression and confusion – were terrible and difficult to endure. When I was undergoing treatment, I also desperately wanted to meet people who had experienced TB to learn more about the disease and more about how they felt after finishing treatment. I needed someone with experience to tell me that eventually I will be cured. I needed to know that everything will, after a time, be fine. This kind of awareness is worth more than gold for a person with TB. 402 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Living with TB is frightening and one can sometimes feel as if death is inevitable. I felt that my illness was too much for my body and mind to deal with. In our culture we feel like that men must earn money for the family, while women are quite busy taking care of the home and the children. So, when a man is not able to work he feels like he is a terrible burden on his family. When my brother was ill he could not afford to leave his job and recuperate. He was working and taking medication simultaneously. In the end, I had to resign from my job to be with my brother during his treatment in India. Later when I became ill with the disease I simply didn’t have the strength to hold down a job. My wife had to quit school and she became the one who held the family together, by taking up small tailoring assignments from home. One of my biggest worries had to do with how badly my parents would take the news of my illness. My brothers were ill with TB, and I did not want them to worry about me too. So, I hid my illness from my parents. During the first two years of my treatment, I was completely lost to my parents. I did not meet them at all. I would make up excuses like I am travelling or would pretend that I was busy. Because I had always given my parents a bit of money when I was working, my sister covered me when I was ill. She gave my parents money but made it seem as if it was me who was giving it to them. Several years have passed since your TB was treated and your participation in the operational research. What would you like to suggest that other patients consider before agreeing to offers to participate in similar research projects? I was one of the first people to enroll in the MDR-TB treatment for TB in my country, so I took it as my responsibility to tell people about my successful experience with the treatment programme. I tell the people I meet that trust and a positive attitude will help them to endure the treatment and its challenges. Disclaimer: The interviewee alone is responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization n PANORAMA PEOPLE 403 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Сафарали Наимов – исполнительный директор общественной организации по противодействию туберкулезу партнерство «Остановить ТБ», Таджикистан, входит в правление Европейской коалиции по борьбе с ТБ [TB Europe Coalition], глобальная сеть людей, перенесших туберкулез [TBPeople] и Глобальная коалиция активистов в сфере туберкулеза [Global Coalition of TB Activists (GCTA)]. Переболел туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) и не понаслышке знаком со сложностями, которые приходится преодолевать в поисках и осуществлении лечения. Соучредитель национального многостороннего партнерства под названием «Остановить ТБ», которое объединяет и поддерживает людей, болеющих туберкулезом и перенесших туберкулез, и включает в себя организации гражданского общества, компании частного сектора, знаменитостей, журналистов и влиятельных людей, исполненных решимости бороться с ТБ и способствовать оказанию должной медицинской помощи и поддержки семьям и сообществам, столкнувшимся с туберкулезом. Партнерство «Остановить ТБ» работает как организация гражданского общества – партнер Global TB Caucus, в сотрудничестве с National TB Caucus занимаясь борьбой с туберкулезом в Таджикистане. Вы член Основной группы Европейской исследователь- ской инициативы по туберкулезу (ERI-TB), представля- ющей гражданское общество. Функции Основной группы заключаются в консультативной поддержке Секретариата ERI-TB в таких вопросах, как исследова- ния в области туберкулеза в Европе, содействие форми- рованию и повышению потенциала страны в этой сфе- ре и развитие межнациональных исследовательских проектов. Чем Вы руководствовались, присоединяясь к этой сети и, в частности, принимая решение об уча- стии в работе Основной группы? В течение десяти лет я видел, как моя семья, выбиваясь из сил, пытается противостоять разрушительному действию туберкулеза. Я потерял двоих братьев, умерших от туберкулеза с множественной лекарственной устойчиво- стью – МЛУ-ТБ. Один скончался скоропостижно, другого болезнь убивала очень медленно. Сам я тоже был инфици- рован МЛУ-ТБ – и выздоровел, но на борьбу с болезнью ушло четыре года. Все это время я пытался найти ответ на вопрос: почему ни медицинское сообщество, ни общество в целом, ни политики не уделяют должного внимания про- блеме туберкулеза. Моя семья и я сам чувствовали себя за- бытыми и оставленными на произвол судьбы; казалось, что нет такой силы, которая может остановить туберкулез, неу- молимо и безжалостно собирающий свою страшную дань. У меня было чувство, что таких людей, как мы, – людей, борющихся с туберкулезом, и официальную систему здравоохранения разделяет непроницаемая стена. Интервью с г-ном Сафарали Наимовым, исполнительным директором партнерства «Остановить туберкулез», Таджикистан 404 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Настолько мало внимания уделялось тому огромному экономическому и психологическому бремени, которое несли люди и семьи, столкнувшиеся с этой болезнью. Же- лая внести вклад в изменение этой ситуации, я вступил в Основную группу Европейской исследовательской ини- циативы по туберкулезу (ERI-TB), чтобы принять участие в определении области исследований и анализе механиз- мов и перспектив различных инициатив в сфере спасения от туберкулеза людей, которых я представляю в Основ- ной группе. Кроме того, я стараюсь делать все от меня за- висящее в роли представителя интересов различных со- обществ, имеющих дело с этой проблемой, а также не устаю напоминать экспертам, что все принимаемые ими решения будут иметь продолжительное влияние на лю- дей, страдающих от этой ужасной болезни. В прошлом Вы пациент, в настоящем – член партнер- ства «Остановить ТБ». Исходя из Вашего опыта, что Вы можете сказать о значении исследований в сфере туберкулеза? Исследования в области туберкулеза жизненно необходи- мы для успеха всех наших усилий по поиску хорошо пере- носимых больными лекарственных препаратов и более точного диагностического инструментария. Кроме того, исследования являются для нас одним из основных источ- ников понимания психологического и социального влия- ния этого заболевания на сообщества и отдельных людей. Как и другие люди, чьи семьи попали в ту же беду, я время от времени задаю себе вопросы: что мы делали не так? Как нужно было действовать, чтобы спасти жизнь моих брать- ев? Возможно, ситуация развивалась бы по-другому, если бы мы жили в сообществе, понимающем серьезность тако- го заболевания, как туберкулез. Если бы получали более существенную поддержку от государства и органов здра- воохранения. Я по-прежнему считаю, что братья могли выжить, если бы власти принимали более действенные меры по координации работы систем здравоохранения и социальной защиты. Ведь борьба с туберкулезом всег- да – во всяком случае в бывшем Советском Союзе – велась силами медицинского сообщества, концентрирующего ос- новные усилия скорее на медицинских учреждениях и больницах, нежели на пациентах и их семьях. Для тех сообществ, которым приходится иметь дело с ту- беркулезом, наиболее распространенной проблемой яв- ляются побочные действия противотуберкулезных ле- карственных препаратов. Представьте себе, что кто-то в вашем доме – может быть, брат или сестра – заболел туберкулезом и на вас легло основное бремя ухода за этим человеком. Вы видите, как ваш брат или ваша сестра при- нимает назначенное лекарство – и очень скоро организм это лекарство отвергает. Теперь представьте себе, что че- рез несколько месяцев вы тоже заболеваете туберкулезом. Теперь ваша очередь пить это злосчастное лекарство – и у вас начинается рвота почти сразу после приема предпи- санной дозы. Так было со мной; я испытал на себе обе роли: и ухаживающего, и больного – и побочные эффекты были просто ужасны. Я считаю, что все мы – и в первую очередь, конечно, сотрудники служб здравоохранения – должны больше знать о перепадах физического и эмоцио- нального состояния, свойственных большинству людей, борющихся с этой болезнью. Нужно понимать, что люди отказываются принимать ле- карства не от лени и не по глупости, а потому что эти ле- карства приносят им тяжелые страдания. Их организм отвергает лекарственные средства, активизируя рвотный рефлекс. Люди впадают в отчаяние и депрессию. Они зна- ют, что принимать лекарства необходимо, но не в силах сделать так, чтобы лекарство осталось в организме. Поэ- тому при лечении туберкулеза медицинские работники должны осознавать, что людям может потребоваться до- полнительная поддержка и консультации. Побочные эффекты лечения туберкулеза, влияющие на физическое и умственное состояние пациентов, могут быть поистине мучительными. Сильные головные боли, рвота, повышенная светочувствительность, боли в теле, депрессия и чувство безысходности – все это испытали и мои братья, и я сам. Кроме того, циклосерин, выписан- ный моему брату, ужасно влиял на его психическое состо- яние. Он становился просто другим человеком. Для меня это было дополнительным источником стресса. В резуль- тате ему пришлось прекратить прием циклосерина, после чего психиатр выписал ему еще два лекарства. Состояние начало мало-помалу улучшаться. Он ужасно расстраи- вался, что мне так тяжело с ним, но я напомнил ему, что он мой брат – и я не сомневаюсь, что он делал бы для меня то же, что я делаю для него. Меня очень радует, что сегодня в лечении туберкулеза на- блюдается заметный прогресс. Отрадно видеть, что вла- сти начинают наконец признавать необходимость разра- ботки подходов к лечению, основанных на правах человека: это позволяет рассчитывать на повышение по- дотчетности и расширение возможностей уязвимых и со- циально маргинализированных групп населения. Внуша- ет надежды и тенденция к интеграции психосоциальной 405 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» и экономической поддержки больных туберкулезом лю- дей. Мы воспринимаем это как нашу маленькую победу! Бактериальный штамм ТБ, которым Вы были инфици- рованы, отличался устойчивостью к противотуберку- лезным препаратам первой линии. Вы решили принять участие в практическом исследовании, дав согласие на лечение по новой схеме, – и это лечение оказалось успешным. Расскажите, пожалуйста, подробнее, как Вы получили предложение об участии в программе и были ли Вы осведомлены о возможных благоприят- ных последствиях и рисках для здоровья. Мы искали новое лечение МЛУ-ТБ всей семьей, и это за- няло очень много времени. По прошествии нескольких лет почти безрезультатного лечения мы узнали о разрабо- танной схеме терапии МЛУ-ТБ, однако эта схема была не- доступна в Таджикистане – и я понял, что надо везти бра- та лечиться в Индию. Я сопровождал его в Индию – именно в этой поездке я и заразился туберкулезом. Ко времени нашего возвращения в Таджикистан лечение МЛУ-ТБ стало доступно уже и в нашей стране, однако только для жителей Душанбе и столичных пригородов. К счастью, я жил в Душанбе – и мне предложили лечение. Как Вы вышли на это практическое исследование? Какое именно участие требовалось с Вашей стороны и как это влияло на Вашу повседневную жизнь? У меня было ощущение, что мое тело и разум стали аре- ной борьбы между медикаментами и микробами. Разуме- ется, я знал, что мне нужно выдержать эту борьбу и дру- гого пути к выздоровлению нет. Однако симптомы, сопровождавшие процесс лечения: рвота, сильнейшие головные боли и – самое неприятное – депрессия и спу- танность сознания – были просто ужасными, и я терпел их с большим трудом. Проходя лечение, я очень хотел познакомиться с людьми, перенесшими туберкулез: мне нужно было как можно больше узнать о самой болезни и о том, как чувствуют себя люди после окончания лечения. Мне нужен был че- ловек, который исходя из собственного опыта скажет мне наконец, что я поправлюсь. Мне необходимо было знать, что через какое-то время все будет хорошо. Для больного туберкулезом такая уверенность дороже золота. Жить с туберкулезом страшно, порой начинаешь думать, что смерть неизбежна. У меня было ощущение, что мой организм и разум не смогут справиться с болезнью, что она сильнее их. У нас принято считать, что мужчина дол- жен зарабатывать деньги, а женщина – вести дом и уха- живать за детьми. Поэтому, когда мужчина не может ра- ботать, он чувствует себя ужасным бременем для собственной семьи. Когда болел мой брат, он не мог позволить себе уйти с ра- боты и заняться лечением. Он работал и принимал лекар- ства. Я в конечном счете был вынужден оставить работу, чтобы сопроводить брата на лечение в Индию. Потом я заболел сам – и у меня просто не было сил работать. Моей жене пришлось бросить школу, на ней всё это время держалась вся семья: чтобы заработать, она брала заказы на шитье и шила дома. Одним из самых мучительных переживаний была мысль о том, как воспримут весть о моей болезни родители. Мои братья болели туберкулезом, и я не хотел, чтобы родители беспокоились еще и обо мне. Поэтому я скрыл от родите- лей свою болезнь. Первые два года лечения родители во- обще меня не видели. Я совсем не встречался с ними. Все время придумывал какие-то отговорки: то мне нужно уе- хать, то я очень занят. Пока работал, я регулярно давал родителям немного денег, а когда заболел, меня «прикры- ла» сестра. Она давала родителям деньги, притворяясь что их передал я. После Вашего лечения и участия в практическом исследовании прошло уже несколько лет. О чем бы Вы посоветовали подумать другим пациентам, прежде чем принять предложение об участии в аналогичных исследовательских проектах? В моей стране я был одним из первых, кто принял участие в программе лечения МЛУ-ТБ, поэтому считаю своим долгом рассказать людям о моем личном успешном опыте такого лечения. Я говорю людям, с которыми мне дово- дится общаться, что для того, чтобы выдержать лечение и выйти победителями из всех испытаний, необходимы в первую очередь доверие и позитивный настрой. Ограничение ответственности: гость рубрики несет самостоятельную ответственность за мнения, выражен- ные в данной публикации, которые необязательно пред- ставляют решения или политику Всемирной организа- ции здравоохранения. n 406 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA PANORAMA PEOPLE Sevim Ahmedov is a Prevention and M&E Team Lead at the United States Agency for International Development (USAID) and Chair of the European Tuberculosis (TB) Research Initiative Core Group. He serves as Sr TB Technical Adviser with USAID providing programmatic backstopping support to USAID Missions in a number of African and Central Asian countries, as well as working on technical areas such as Infection Prevention and Control, TB/HIV, MDR-TB, and TB prevention. He is the lead for TB/HIV within the Bureau for Global Health at USAID. Historically inter-country coordination on tuberculosis (TB) response was strong. But more recently, coordinated TB research has been limited. What is your perception of needs and areas in TB prevention and care that intercountry collaboration on TB research can have the strongest impact on? All areas of TB prevention and care would benefit from international collaboration on TB research. Such a collaboration would require a shared research agenda that has been agreed upon by the appropriate partners. This collaboration would be a kind of group exercise of experts representing national TB programmes, academic institutions, civil society and ex-patient organizations, as well as technical and funding agencies. These collaborators would have practical experience in areas such as TB diagnostics, clinical management of TB, health systems, intersectoral collaboration and social determinants for TB. A recent report published in the European TB Research Initiative called, Defining the tuberculosis research agenda for the WHO European Region: a study report of the European TB Research Initiative (2019), provides an example of how this could work at the regional level. With the application of scientifically sound methodology, important questions in epidemiological research, and innovation were identified for both low and high burden TB countries. The study report is important, and all TB researchers and institution should refer to it in order to keep their research projects regionally relevant. Please describe an appropriate course of action for inter- country collaboration platforms that want to support TB research and prevention? We must start by creating a solid platform foundation, and most successful platforms are those that bring together all key actors. In the case of TB response, we must at least include researchers and policy makers. The European TB Research Initiative has involved civil society and ex-patients, which is important because inclusion of those groups helps to ensure that research gaps related to social determinants of TB and protection of vulnerable populations are considered. Once a platform for collaboration has been created, an advisory group of interested members must be established, as this will help to empower implementors. This group should also be responsible for making sure that activities are prioritized and Interview with Sevim Ahmedov, Prevention and M&E Team Lead at the United States Agency for International Development (USAID) 407 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ that the actions undertaken are relevant to the specific needs of a country. The advisory group and the platform secretariat must jointly guarantee that capacity building initiatives are in place to prepare national counterparts for TB research uptake, and that the TB research agenda is promoted and serves as the rationale for the allocation of technical and financial resources. Research results must also be properly documented and made publicly available. This will, of course, help avoid the duplication of activities. What strategy should be used to help boost TB research uptake at country level? Who are the stakeholders that need to be engaged? Areas that should be addressed to ensure successful research uptake at the country level include: creating an interest in the research that is being conducted by national TB programme managers; improving the capacity of research implementors; and identifying additional funding sources. National counterparts should also have a well-developed plan on how they will use the research findings for creating evidence-based policies. Once the interest at country level is secured, a review of country capacity should also be conducted to identify professionals with the potential to boost research implementation at country level. But if the number of professionals is insufficient, or if they have knowledge gaps, then capacity building initiatives must be introduced. One such initiative is the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB)’s structured operational research training, which builds the capacity of TB professionals and teaches them how to implement operational research (OR) using data that has already been collected in the country. Finally, a prioritized research agenda should serve as a basis for the formulation of countries’ TB research priorities. It should also serve as a tool for advocacy for financial resource allocation by relevant stakeholders needed to carry out basic research, epidemiological and operational research projects, which are the basis for prospective data collection. Many parties have been calling for international action to improve research implementation, particularly on all-oral shorter regimens for drug-resistant tuberculosis. Why is this important and how should this be coordinated? Multi-country research is a method and a way for us to help fill regional research evidence gaps and also allows countries to collaborate and share experiences about the various ways they treat TB. Multi-country research is also a platform that will make it easier for them to establish relevant connections between national tuberculosis programmes (NTPs) for experience-sharing and, potentially, the improvement of cross-border TB control. Significant improvements in treatment outcomes and quality of life for patients with drug-resistant tuberculosis are expected, following key updates to treatment approaches, as announced by WHO in a Rapid Communication which recommends the phasing out of shorter injectable-containing regimens and the introduction of a shorter all-oral bedaquiline-containing regimen for multidrug-resistant and rifampicin-resistant (MDR/RR)-TB patients. The region with the highest burden of MDR/RR-TB in the world is the WHO European Region, while the treatment success rate of these patients (57%) is far below the target (75%). This success rate could be increased by improving access to new regimens that are more effective, less toxic and easier to implement for eligible patients. Also, WHO guidelines for DR-TB management suggest that the introduction of shorter all oral treatment regimens under operational research conditions will produce more evidence and improve the overall clinical management of DR-TB. To ensure the comparability of research produced by each country, unified inclusion/exclusion criteria for participants should be agreed on. Also, treatment regimens used in the studies should be narrowed down to just a few. What will motivate countries to increase their participation in multi-country research projects? How can they benefit? Patients, doctors and NTPs will all benefit from OR projects. Patients will receive treatment that is potentially more tolerable, less complicated, and which could eliminate painful injections, while dramatically reducing the treatment time. Doctors, in turn, will receive guidance on how to provide proper clinical care for patients with drug-resistant TB. NTPs will benefit from increased capacity and shortened treatment periods. Shortened treatment will ensure more efficient use of financial and human resources, which will provide for optimized DR-TB treatment regimens for a wider cohort of patients. Participating in multi-county research programmes will be a capacity building exercise, that will improve treatment outcomes and will increase quality of TB care in the Region. PANORAMA PEOPLE 408 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA As a representative of a development agency, how do you perceive the role of development organizations in TB research? Development agencies can act as mediators by evaluating country request for help and linking them with relevant agencies that provide technical assistance. That kind of initiative will ensure benefits for a broader group of patients. Sustainability is the most important criteria, especially when evaluating project proposals, and when considering whether relevant parties will be able to use increased capacity to improve processes in TB management at the national level. Research activities are also an important component under USAID’s Global Accelerator to end TB. Ultimately, results from research activities should be linked to improving programmatic performance and result in practical benefits to all individuals who suffer from TB. Disclaimer: The interviewee alone is responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. n PANORAMA PEOPLE 409 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» Севим Ахмедов – руководитель группы по профилактике и мониторингу и оценке, отдел ТБ в Агентстве США по международному развитию (USAID) и председатель Основной группы Европейской исследовательской инициативы по туберкулезу. В качестве старшего технического советника по ТБ в USAID г-н Ахмедов предоставляет программную поддержку для миссий USAID в ряде стран Африки и Центральной Азии, а также занимается вопросами профилактики и борьбы с инфекциями, ТБ/ВИЧ, МЛУ-ТБ и профилактики ТБ. Помимо этого, он отвечает за деятельность в сфере ТБ/ВИЧ в Бюро USAID по глобальному здравоохранению. Исторически сложилось так, что страны достаточно тес- но сотрудничают между собой в сфере борьбы с туберку- лезом (ТБ). Тем не менее, в последние годы наблюдается недостаток координации в сфере научных исследований, посвященных проблеме ТБ. На какие аспекты профилак- тики ТБ и оказания противотуберкулезной помощи мо- жет, по Вашему мнению, в наибольшей степени повлиять укрепление международного сотрудничества в сфере на- учных исследований, посвященных проблеме ТБ? Международное сотрудничество в сфере научных ис- следований, посвященных проблеме ТБ, положительно скажется на всех без исключения аспектах профилакти- ки ТБ и оказания противотуберкулезной помощи. Та- кое сотрудничество требует единой повестки научных исследований, согласованной всеми соответствующими партнерами. Оно должно стать своего рода коллективной работой экспертов из национальных противотуберкулез- ных программ, научных учреждений, гражданского об- щества и объединений бывших пациентов, а также техни- ческих и донорских агентств. Участники сотрудничества должны обладать практическим опытом в таких сферах, как диагностика ТБ, его клиническое ведение, системы здравоохранения, межсекторальное взаимодействие и со- циальные детерминанты ТБ. В недавно опубликованном отчете Европейской исследова- тельской инициативы по ТБ под названием «Определение повестки для научных исследований в сфере туберкулеза в Европейском регионе ВОЗ: отчет Европейской исследова- тельской инициативы по туберкулезу (2019 г.)» приводится пример практической реализации такого сотрудничества на региональном уровне. С помощью научно обоснован- ной методики были сформулированы важные вопросы, касающиеся исследований в области эпидемиологии и ин- новаций для стран как с низким, так и с высоким бременем ТБ. Этот отчет должен служить своеобразным региональ- ным ориентиром для всех без исключения исследователей и учреждений, которые занимаются вопросами ТБ. Какие шаги должны предпринять междуна- родные платформы для сотрудничества в сфере Интервью с Севимом Ахмедовым, руководителем группы по профилактике и мониторингу и оценке, отдел ТБ Агентство США по международному развитию (USAID) 410 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA научных исследований, посвященных проблеме ТБ, и его профилактики? В первую очередь необходимо создать крепкую основу для платформы: наиболее эффективными оказываются такие платформы, где будут представлены все ключевые партнеры. В контексте борьбы с ТБ такими основопола- гающими партнерами являются научные исследователи и разработчики политики. В Европейской исследова- тельской инициативе по ТБ задействованы гражданское общество и бывшие пациенты, что позволяет находить и восполнять пробелы в исследованиях, связанные с со- циальными детерминантами ТБ и защитой уязвимых групп населения. Следующим шагом после создания платформы для со- вместных действий должно стать учреждение консуль- тативной группы, состоящей из активных участников платформы; это обеспечит необходимые полномочия и возможности для тех, кто будет заниматься практиче- ской реализацией инициатив. Помимо этого, консульта- тивная группа должна также определять приоритетность для тех или иных действий и следить за тем, чтобы они оставались актуальными с точки зрения конкретных по- требностей той или иной страны. Консультативная группа и секретариат платформы должны совместными усилиями обеспечить необходимые меры по наращиванию органи- зационно-кадрового потенциала, чтобы подготовить пар- тнеров в странах к практическому применению резуль- татов исследований в сфере ТБ. Помимо этого, подобные меры будут способствовать признанию важности научных исследований и послужат обоснованием для выделения технических и финансовых ресурсов. Результаты научных исследований должны быть надлежащим образом запро- токолированы и представлены общественности, что позво- лит, помимо прочего, избежать дублирования усилий. Какие стратегии будут эффективнее всего способство- вать применению результатов научных исследований в сфере ТБ на уровне стран? Какие заинтересованные стороны должны быть вовлечены в этот процесс? Для того чтобы результаты исследования могли успешно применяться на уровне стран, необходимо соблюсти три условия: вызвать у руководителей национальных про- грамм по борьбе с ТБ интерес к соответствующим науч- ным исследованиям; обеспечить надлежащий потенциал для партнеров, ответственных за практическую реали- зацию; найти дополнительные источники финансиро- вания. Также партнеры в странах должны располагать детальными планами выработки обоснованной факти- ческими данными политики с учетом результатов выше- указанных исследований. После того, как в стране будет обеспечен должный инте- рес к исследованиям, необходимо будет также провести на национальном уровне оценку потенциала для дальней- ших действий и найти экспертов, которые смогут обеспе- чить в стране применение научных исследований. Если же число таких экспертов или уровень их знаний окажутся недостаточными, то необходимо будет принять меры для укрепления соответствующего потенциала. Структури- рованный учебный курс по оперативным исследованиям, разработанный в рамках Европейской исследовательской инициативы по ТБ – один из таких инструментов. Курс направлен на укрепление потенциала экспертов по ТБ пу- тем обучения их проведению оперативных исследований с использованием данных, которые уже были получены на уровне страны. Наконец, первоочередные задачи для исследований, посвященных ТБ, в странах должны опре- деляться на основании повестки научных исследований с четко расставленными приоритетами. Такая повестка также будет способствовать аргументации в пользу вы- деления заинтересованными сторонами финансовых ресурсов, необходимых для проведения базовых иссле- дований и реализации проектов по эпидемиологическим и оперативным исследованиям, предполагающих сбор прогнозных данных. Сейчас часто звучат призывы к международным уси- лиям для практического внедрения результатов на- учных исследований, в частности в том, что касается короткого режима лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, состоящего исключительно из перораль- ных препаратов. Почему это так важно, и как следует координировать эту деятельность? Многострановые исследования позволяют нам воспол- нять существующие на региональном уровне пробелы в научных данных, а также служат механизмом для со- трудничества между странами и обмена опытом в отно- шении различных подходов к лечению ТБ. Также много- страновые исследования представляют собой платформу, которая позволяет эффективно налаживать связи и об- мен опытом между программами по борьбе с ТБ, а так- же, по возможности, усиливать трансграничные меры по противодействию ТБ. В недавно опубликованном срочном сообщении ВОЗ было объявлено о важных дополнениях к рекомендуемым ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» 411 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ подходам к лечению пациентов с лекарственно-устой- чивым туберкулезом, которые, как ожидается, приведут к существенному улучшению результатов лечения и ка- чества жизни для таких пациентов. В частности, для па- циентов с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулезом с устойчивостью к рифам- пицину (МЛУ/УР-ТБ) рекомендуется постепенная замена коротких режимов лечения, включающих инъекционные препараты, на режим лечения, состоящий исключитель- но из пероральных препаратов и включающий бедакви- лин. Европейский регион ВОЗ занимает первое вместо в мире по масштабу проблемы МЛУ-ТБ, причем показа- тель успешности его лечения составляет всего лишь 57%, что намного меньше установленного целевого ориентира в 75%. Этот показатель можно увеличить, расширив для отвечающих установленным критериям пациентов до- ступ к новым режимам лечения – более эффективным, менее токсичным и более легким в осуществлении. Помимо этого, согласно руководящим принципам ВОЗ по ведению лекарственно-устойчивого ТБ, внедрение корот- ких режимов лечения, состоящих исключительно из пе- роральных препаратов, в условиях оперативных исследо- ваний позволит получить дополнительные фактические данные и, в конечном итоге, усовершенствовать подходы к клиническому ведению лекарственно-устойчивого ТБ. Необходимо согласовать единые критерии для вклю- чения/исключения участников таких исследований, чтобы обеспечить сопоставимость результатов, полу- ченных каждой из стран. Также нужно максимально со- кратить число режимов лечения, которые будут охвачены исследованиями. Что может привлечь интерес стран к более активному участию в многострановых научных исследованиях? В чем заключается польза от таких проектов? Оперативные исследования пойдут на пользу всем за- интересованным сторонам: пациентам, врачам и нацио- нальным программам по борьбе с ТБ. Пациенты смогут получать лечение, которое будет лучше ими переносить- ся, по менее сложным схемам и без болезненных инъ- екций, и при этом будет существенно снижена продол- жительность такого лечения. Врачи получат указания о надлежащем клиническом ведении пациентов с лекар- ственно-устойчивым туберкулезом. Для национальных программ по борьбе с ТБ положитель- ный эффект будет заключаться в увеличении потенциа- ла и в снижении продолжительности лечения. Снижение продолжительности лечения позволяет более рациональ- но использовать финансовые и кадровые ресурсы, что, в свою очередь, позволит оптимизировать режимы ле- чения лекарственно-устойчивого ТБ для более широкой когорты пациентов. Участие в многострановых программах научных исследо- ваний станет, по сути, инициативой по наращиванию ор- ганизационно-кадрового потенциала, которая приведет к улучшению результатов лечения и к повышению каче- ства противотуберкулезной помощи в Регионе. Будучи представителем агентства в области развития, как Вы представляете себе роль организаций в области развития в проведении исследований, посвященных проблеме ТБ? Агентства в области развития могут выступать в качестве посредников, принимая к рассмотрению обращения стран за помощью и перенаправляя их соответствующим орга- низациям, которые занимаются предоставлением техни- ческой поддержки. В первую очередь поддержку должны получать те инициативы, которые смогут оказать положи- тельное воздействие на широкие категории пациентов. Важнейшим критерием здесь является устойчивость: при оценке предлагаемых проектов необходимо определить, смогут ли задействованные стороны использовать полу- ченный потенциал для оптимизации противотуберкулёз- ной помощи на национальном уровне. Также научные ис- следования являются важной составляющей глобальной программы USAID по активизации мер по ликвидации ТБ. В конечном итоге, результаты научных исследований должны повышать эффективность программ и прино- сить реальную пользу для людей, больных ТБ. Ограничение ответственности: гость рубрики несет самостоятельную ответственность за мнения, выражен- ные в данной публикации, которые необязательно пред- ставляют решения или политику Всемирной организа- ции здравоохранения. n ЛЮДИ «ПАНОРАМЫ» 412 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ORIGINAL RESEARCH Effectiveness and safety of bedaquiline-containing regimens among adults with multidrug- or extensively drug-resistant pulmonary TB in Belarus: a nationwide cohort study Dmitry Zhurkin1, Rishi K Gupta2, Jamshid Gadoev3, Andrei Dadu4, Karapet Davtyan7, Hennadi Hurevich5, Aliaksandr Skrahin5, Dmitry Katovich5, Svetlana Setkina6, Ogtay Gozalov4, Masoud Dara4, Alena Skrahina5 1Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus 2UCL Institute for Global Health, London, United Kingdom 3National Professional Officer, Joint Tuberculosis, HIV and Viral Hepatitis Programme, WHO country office in Uzbekistan, Tashkent, Republic of Uzbekistan 4Regional Office for Europe, WHO, Copenhagen, Denmark 5Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis, Minsk, Belarus 6Center for Examinations and Tests in Health Service, Ministry of Health, Minsk, Belarus 7Tuberculosis Research and Prevention Center NGO, Yerevan, Armenia Corresponding author: Dmitry Zhurkin (email: dmitry_zhurkin@yahoo.com) ABSTRACT Background: There is limited evidence describing the safety and effectiveness of bedaquiline when used programmatically in eastern European regions for multidrug – (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) tuberculosis (TB). Methods: In this nationwide, retrospective cohort study of adults with MDR- or XDR-TB in Belarus, we examined treatment outcomes and time to culture conversion among patients treated with bedaquiline-containing regimens (2015–2016), compared to those that followed previous standard treatment regimens (2013–2014), using logistic and competing risks regression. We also describe adverse events among the bedaquiline cohort. Results: A total of 179 and 746 patients were included in the bedaquiline and standard treatment cohorts, of whom 76.5% and 22.4% had XDR-TB, respectively. Favourable outcomes were achieved in 92.2% of patients treated with bedaquiline and 57.4% of patients under standard regimens (p<0.001). Of those who were initially culture-positive, 87.4% and 60.7% in the bedaquiline and standard treatment cohorts, respectively, had achieved culture conversion by month six of treatment. Multivariate competing risks regression revealed that bedaquiline-containing regimens were strongly associated with a shorter time to culture conversion (subdistribution hazard ratio 2.10; 95% CI 1.61– 2.74). Overall, 84.4% of patients treated with bedaquiline-containing regimens experienced at least one adverse event, of which 15.2% were serious. However, of these serious adverse events only one and six cases were probably and possibly caused by bedaquiline, respectively. Conclusion: Bedaquiline-containing regimens are highly effective and have an acceptable safety profile for patients with MDR- and XDR-TB under routine programmatic conditions in Belarus, with excellent treatment outcomes and faster time to culture conversion compared to previous regimens. Keywords: BEDAQUILINE, TREATMENT REGIMEN, EFFECTIVENESS, SAFETY, TREATMENT OUTCOMES, MDR-TB, XDR-TB, DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS INTRODUCTION Tuberculosis (TB) remains one of the top 10 causes of death worldwide. In 2017 there were estimated to be around 10 million incident cases. Drug-resistant TB is a continuing threat to global TB control efforts, with an estimated 558 000 incident cases resistant to rifampicin, the most effective first- line drug, of which 82% had multidrug-resistant TB (MDR- TB) (1). Although the World Health Organization (WHO) European Region accounts for only 3% of the global burden of TB, it has one of the highest burdens of MDR-TB. Moreover, treatment success among MDR-TB patients – at 55% – remains 413 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY well below the target of 75% set in the Tuberculosis action plan for the WHO European Region 2016–2020. Belarus is among 30 countries with a high burden of MDR-TB and has the highest prevalence of multidrug resistance among both new (38%) and retreatment (68%) TB cases worldwide (1). Among MDR-TB patients diagnosed in 2012, less than half (49%) were successfully treated (2). The standard MDR-TB regimens used during 2013–2016 ran for at least 20 months, exposing patients to prolonged drug toxicities and making it difficult for patients to adhere to treatment. The introduction of new TB drugs that would help ensure more effective and shorter treatment regimens were therefore urgently needed (3). Bedaquiline is a bactericidal diarylquinoline drug that inhibits the proton pump of mycobacterial ATP (adenosine 5’-triphosphate) synthase, an enzyme that is essential for the generation of energy in Mycobacterium tuberculosis, and ultimately leads to bacterial death. Clinical trials and observational studies have demonstrated its efficacy in achieving faster culture conversion and improved treatment outcomes in MDR-TB (4–6), leading to WHO recently recommending its use as a prioritized medicine (7). The Belarus National TB Programme (NTP) developed a plan for the introduction of bedaquiline, in collaboration with WHO in 2015. However, concerns have persisted regarding safety, since a higher mortality was observed in the bedaquiline group of a phase 2b trial with 160 newly diagnosed, smear-positive, MDR-TB patients compared to placebo, using a preferred background regimen (4). Subsequent observational studies, however, have demonstrated good treatment outcomes and an acceptable safety profile (8–12), predominantly from South African cohorts. One study even demonstrated a reduction in all-cause mortality associated with bedaquiline use (11). Nonetheless the evaluation of treatment effectiveness and safety during routine programmatic use is paramount. There have been limited evaluations of the safety and efficacy of bedaquiline in routine programmatic conditions in eastern Europe and no such studies, to our knowledge, have been performed in Belarus. This nationwide study therefore aims to assess the effectiveness of new bedaquiline-containing regimens compared to previous standard treatment regimens among patients with MDR-TB or extensively drug-resistant TB (XDR-TB) in Belarus. We also sought to examine the safety of bedaquiline-containing regimens under routine programmatic conditions. METHODS DESIGN This was a nationwide, retrospective cohort study of all adult (≥18 years) MDR-TB and XDR-TB patients in Belarus who were enrolled in a treatment programme between 2013 and 2016. SETTING Belarus is an eastern European country with a population of 9.5 million and a GDP per capita of US$5737 in 2017. All bacteriologically confirmed TB patients undergo culture and drug susceptibility testing (DST) for first- and second-line drugs. M/XDR-TB patients were either admitted to the Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis (RSPCPT) or to TB regional hospitals during the intensive phase of treatment until their bacteriological sputum culture converted. All treatment for the bedaquiline cohort was performed at the RSPCPT. STUDY POPULATION Patients were defined as having either MDR-TB (resistance to at least both isoniazid and rifampicin) or XDR-TB (resistance to any fluoroquinolone and to at least one of three second-line injectable drugs (capreomycin, kanamycin and amikacin)) based on a positive culture result and DST. TB cases in Belarus are bacteriologically confirmed by smear microscopy and culture, and/or a rapid molecular test. The smear refers to the microscopic examination of a fluorochrome stain of a clinical specimen. The culture is the inoculation of culture media with a clinical specimen with growth or no growth determined during a six-week incubation period. The rapid molecular tests used included Xpert/Rif (a cartridge- based nucleic acid amplification test (NAAT)), which can simultaneously diagnose TB and resistance to rifampicin, and line probe assays (LPA) to first- and second-line drugs (LPA f&sl). Therefore, culture-negative patients were diagnosed with M/XDR-TB on the basis of a positive result from these latter diagnostic methods. All patients, culture-positive and culture-negative, were included in the analysis of final treatment outcomes, but only those with positive cultures were included in the analysis of time to culture conversion. All M/XDR-TB patients treated anywhere in Belarus with standard treatment regimens in 2013–2014 were included in the standard treatment cohort. The standard treatment in this period included at least four effective drugs during the intensive phase (≥6 months in duration) and at least three effective drugs during the continuation phase (12–18 months in duration). Drugs included amikacin, capreomycin, 414 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY kanamycin, cycloserine, ethionamide/ protionamide, levofloxacin, moxifloxacin, ofloxacin, linezolid, para- aminosalicylic acid (PAS) and pyrazinamide. The bedaquiline cohort included all M/XDR-TB patients treated with bedaquiline in Belarus during 2015–2016 following the introduction of the drug. Bedaquiline was given for six months as part of the intensive treatment phase. Intensive phase treatment included at least five effective drugs for MDR-TB and at least six effective drugs for XDR- TB, while the continuation phase (12–18 months in duration) included at least four effective drugs. Drugs available during the 2015–2016 period included: amikacin, capreomycin, kanamycin, cycloserine/terizidone, ethionamide/ protionamide, levofloxacin, moxifloxacin, ofloxacin, linezolid, PAS, pyrazinamide, clofazimine, bedaquiline, and imipenem/ cilastatin, amoxicilline/clavulanic acid. Eligibility for treatment with bedaquiline-containing regimens was assessed on the basis of inclusion/exclusion criteria based on WHO policy guidance on the use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis (10, 11). The main inclusion criteria for treatment with bedaquiline were: age ≥18 years; normal QT interval; liver aminotransferase activity no more than three times higher and bilirubin no more than 1.5 times higher, than the upper limit of the norm; no hypersensitivity to bedaquiline; low risk of cardiac arrhythmias; absence of pregnancy and lactation. DATA VARIABLES Data variables collected from the national Belarus TB register for both cohorts included patient demographics, treatment regimen, place of residence (urban/rural), HIV status, baseline DST, baseline sputum smear status, treatment outcome, treatment start date, monthly smear and culture results during the first six months of therapy (with corresponding dates), and end of treatment smear and culture results. Type, severity and seriousness of adverse events were also collected for patients treated with bedaquiline from a specific registry for pharmacovigilance of new TB drugs in Belarus. Adverse events were graded as per international guidance (13). Serious adverse events (SAEs) were defined as those that either led to death or a life-threatening experience; to hospitalization or prolongation of hospitalization; to persistent or significant disability; or to a congenital anomaly. SAEs that did not result in one of these outcomes but required an intervention to prevent it from happening were also included. Causality for adverse events was assessed using the WHO-Uppsala Monitoring Centre (UMC) causality assessment system (14). Case definitions, outcome categories, recording and reporting followed WHO guidelines. STATISTICAL ANALYSIS Data were analysed using R version 3.5.2, the EasyStat online statistical platform and Stata version 15.0 (College Station, Texas, USA). Favourable treatment outcome was defined as either cure or treatment completion. Data were summarized using descriptive statistics. Treatment outcomes among patients treated with bedaquiline were compared to those treated with standard regimens using multivariate logistic regression, adjusting for potential confounders identified a priori (age, gender, drug susceptibility profile, HIV status, sputum smear status). Time to culture conversion during the first six months of treatment was analysed using a competing risks regression model, with loss to follow-up or death as competing risks. This model was used to examine the association between treatment regimen and time to culture conversion and to generate cumulative incidence plots. For the survival analysis of time to culture conversion, patients whose two initial cultures were negative, those with missing treatment start dates and those with no available culture results during treatment were excluded. Levels of significance were set at 5%. ETHICS Permission to carry out the study and local ethical approval were obtained from the Local Ethical Committee of the RSPCPT, Ministry of Healthcare of Belarus. Ethics exemption was also received from the WHO Research Ethics Review Committee. RESULTS BASELINE CHARACTERISTICS A total of 925 adult patients were included in the study. The baseline characteristics of the bedaquiline (n=179) and standard treatment (n=746) cohorts are shown in Table 1. The majority of participants were male (723/925; 78.2%) and sputum smear-positive (660/925; 71.4%). Most participants in the bedaquiline cohort were XDR-TB cases (137/179; 76.5%), while the majority in the standard treatment cohort were MDR-TB (566/746; 75.9%). A total of 48/925 (5.2%) of all participants were HIV-positive. All patients in the bedaquiline cohort received six months of bedaquiline therapy. TREATMENT OUTCOMES Detailed treatment outcomes for the bedaquiline and standard treatment cohorts are shown in Table 2. A total of 165/179 (92.2%) patients treated with bedaquiline and 428/746 (57.4%) patients treated with standard regimens had favourable outcomes. Based on multivariate analysis (Table 3), bedaquiline was strongly associated with favourable treatment outcome 415 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY (adjusted odds ratio (OR) 12.81; 95% CI 6.60–24.88; p<0.001). Female gender (OR 2.01; 95% CI 1.35–2.99; p<0.001), negative HIV status (OR 2.01; 95% CI 1.04–3.86; p=0.0371), negative sputum smear status (OR 1.55; 95% CI 1.08–2.22; p=0.0165) and MDR profile (compared to XDR) (OR 1.78; 95% CI 1.24–2.57; p=0.0019) were also independently associated with increased odds of favourable treatment outcome. A total of 4/179 (2.2%) patients in the bedaquiline cohort died, compared to 93/746 (12.5%) patients in the standard treatment cohort. TIME TO CULTURE CONVERSION Culture conversion was defined as obtaining two consecutive negative samples, taken at least 30 days apart. The assigned date of conversion was the date of the first of these samples. Of 159 patients in the bedaquiline cohort who were culture- positive at the time of treatment commencement, 72 (45.3%), 124 (78.0%) and 139 (87.4%) had culture converted by months two, four and six of treatment, respectively. Of the 642 initially culture-positive patients in the standard treatment cohort, 226 (35.2%), 342 (53.3%) and 390 (60.7%) had culture converted by months two, four and six of treatment, respectively. Of the total 925 participants, 120 had negative baseline sputum cultures, 69 had no culture results available for their first six months of therapy, and two had missing treatment start dates. A total of 734 patients were therefore included in the survival analysis of time to culture conversion. Fig. 1 shows the cumulative incidence of sputum culture conversion among the bedaquiline and standard treatment cohorts during the first six months of therapy, based on a competing risks regression model. By multivariate analysis (Table 4), bedaquiline treatment (subdistribution hazard ratio (sHR) 2.10; 95% CI 1.61–2.74; p<0.001), female gender (sHR 1.43; 95% CI 1.14–1.79; p=0.002), negative sputum smear status (sHR 1.98; 95% 1.60–2.44; p<0.001) and being MDR (compared to XDR) (sHR 1.31; 95% CI 1.05–1.64; p=0.015) were associated with shorter time to culture conversion. ADVERSE EVENTS IN BEDAQUILINE COHORT A total of 151/179 (84.4%) patients treated with bedaquiline experienced at least one adverse event (Table 5). The most common adverse events were hepatobiliary (132/179; 73.7%), cardiac (89/179; 49.7%) and gastrointestinal (28/179; 15.6%). SAEs were experienced by 23 patients (Table 6). In five cases of QT interval prolongation, bedaquiline was identified as a suspected drug with a possible relationship in four cases and a probable relationship in one case. In one case of acute cardiac- respiratory insufficiency with a fatal outcome, the causal relationship with bedaquiline therapy was assessed as possible, however, the patient had additional risk factors for a severe cardiac disorder. Of four serious hepatobiliary disorders only in one case was a causal relationship with bedaquiline established as possible. All cases of other serious adverse drug reactions were not related to bedaquiline therapy and were thought to be as a result of other anti-tuberculosis medicines. DISCUSSION This is, to our knowledge, the largest programmatic evaluation of bedaquiline-containing regimens from the eastern European region, where the burden of TB with extended drug resistance is high. We found that bedaquiline-containing regimens were highly effective, in comparison to previous regimens, with better treatment outcomes and faster culture conversion. Moreover, among 179 patients, there was only one SAE that was probably associated with bedaquiline, and six that were possibility associated, and all the patients in the cohort completed six months of therapy. Our data support recent evidence from other world regions, showing excellent treatment outcomes with bedaquiline-containing regimens, and even a reduction in all-cause mortality (8–12). Our comparison of bedaquiline-containing regimens to pre- bedaquiline regimens allowed us to examine the effect of bedaquiline on treatment outcome and time to culture conversion in an adjusted analysis. A similar method was carried out in a previous South African TB study (12). The limitation of this type of study comparing outcomes between the two time periods is that other effective drugs (such as fluoroquinolones and linezolid) (6), in addition to bedaquiline, may have been used with differing frequency in the treatment regimens of the 2013–2014 and 2015–2016 cohorts. Furthermore, the roll-out of the programmatic use of bedaquiline may also have led to the bedaquiline cohort receiving more intensive treatment and follow-up than the standard treatment cohort, due to a requirement for enhanced pharmacovigilance. The more intensive care of patients from the bedaquiline group could also be a result of their treatment being exclusively at the specialized centre (RSPCPT), in contrast to patients from the standard treatment group, who were often treated in regional hospitals. Each of these factors may have led to residual confounding by leading to improvements in outcomes in the bedaquiline cohort that were not caused by bedaquiline itself. In addition, we were unable to compare safety outcomes between the bedaquiline and standard treatment regimens, since comprehensive adverse event data were only available for the bedaquiline 416 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA cohort. Nonetheless, our data still demonstrate that excellent treatment outcomes are achievable in highly resistant TB cases under routine programmatic conditions using bedaquiline- containing regimens and this, thereby, highlights an urgent need to expand the use of bedaquiline to all countries with high MDR- and XDR-TB burdens. It is worth mentioning, however, that the bedaquiline-containing regimens implemented in the current study included at least five drugs in total, over a minimum of 18 months. Therefore, in parallel to the scale-up of these regimens, a focus on identifying more effective regimens that are shorter, injection-free and contain fewer drugs, must be a priority in order to improve adherence, reduce the risk of toxicity, and to further improve outcome (3). CONCLUSION In summary, our study results demonstrate that bedaquiline- containing regimens are highly effective and have an acceptable safety profile for patients with highly resistant TB in Belarus, with excellent treatment outcomes and a faster time to culture conversion compared to previous regimens. These findings reflect routine programmatic conditions and are therefore likely to be generalizable to other eastern European countries with a high burden of drug-resistant TB. Acknowledgements: The authors thank the national TB counterparts of the RSPCPT of Belarus for defining research questions and providing data for this study and the secretariat of the European TB Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the United States Agency for International Development (USAID)-WHO regional partnership project to End TB in eastern Europe (RP). The SORT-TB curriculum was an adaptation of the SORT IT course of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases made for the eastern European context. Sources of funding: This study was funded by USAID. The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/ global_report/en/). 2. Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь “О применении клинического руководства в противотуберкулезной работе” от 30.05.2017 №601 [Edict no. 601 by the Ministry of Health of Belarus as of 30.05.2017 on the Use of clinical guidelines on diagnostics and treatment of tuberculosis and its drug resistant forms] (https://www.gotkb.by/documents/norm_akt_ftiz_2017/ prikaz601.pdf). 3. Dheda K, Gumbo T, Maartens G, Dooley KE, McNerney R, Murray M, et al. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug- resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis. Lancet Respir Med. 2017 Mar 15;5(4):291–360. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30079-6. PMID:28344011. 4. Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, de los Rios JM, Gotuzzo E, Vasilyeva I, et al.; TMC207-C208 Study Group. Multidrug- resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med. 2014 Aug 21;371(8):723–32. doi: 10.1056/NEJMoa1313865. PMID:25140958. 5. Pym AS, Diacon AH, Tang S-J, Conradie F, Danilovits M, Chuchottaworn C, et al.; TMC207-C209 Study Group. Bedaquiline in the treatment of multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis. Eur Respir J. 2016 Feb;47(2):564–74. doi: 10.1183/13993003.00724-2015. PMID:26647431. 6. Ahmad N, Ahuja SD, Akkerman OW, Alffenaar JC, Anderson LF, Baghaei P, et al.; Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB treatment–2017. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis. Lancet. 2018 09 8;392(10150):821–34. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31644-1. PMID:30215381. 7. Rapid Communication. Key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/ RR-TB). Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/publ ications/2018/WHO_ RapidCommunicationMDRTB.pdf). 8. Hewison C, Bastard M, Khachatryan N, Kotrikadze T, Hayrapetyan A, Avaliani Z, et al. Is 6 months of bedaquiline enough? Results from the compassionate use of bedaquiline in Armenia and Georgia. Int J Tuberc Lung Dis. 2018 07 1;22(7):766–72. doi: 10.5588/ijtld.17.0840. PMID:29914602. 1 All references were accessed 20 September 2019. EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY 417 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 9. Guglielmetti L, Le Dû D, Jachym M, Henry B, Martin D, Caumes E, et al.; MDR-TB Management Group of the French National Reference Center for Mycobacteria and the Physicians of the French MDR-TB Cohort. Compassionate use of bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: interim analysis of a French cohort. Clin Infect Dis. 2015 Jan 15;60(2):188– 94. doi: 10.1093/cid/ciu786. PMID:25320286. 10. Borisov SE, Dheda K, Enwerem M, Romero Leyet R, D’Ambrosio L, Centis R, et al. Effectiveness and safety of bedaquiline-containing regimens in the treatment of MDR- and XDR-TB: a multicentre study. Eur Respir J. 2017 05 21;49(5):1700387. doi: 10.1183/13993003.00387-2017. PMID:28529205. 11. Schnippel K, Ndjeka N, Maartens G, Meintjes G, Master I, Ismail N, et al. Effect of bedaquiline on mortality in South African patients with drug-resistant tuberculosis: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med. 2018 09;6(9):699–706. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30235-2. PMID:30001994. 12. Zhao Y, Fox T, Manning K, Stewart A, Tiffin N, Khomo N, et al. Improved treatment outcomes with bedaquiline when substituted for second-line injectable agents in multidrug- resistant tuberculosis: A retrospective cohort Study. Clin Infect Dis. 2019 Apr 24;68(9):1522–9. doi: 10.1093/cid/ ciy727. PMID:30165431. 13. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE). CTEP, National Cancer Institute, U.S. Department of Health and Human Services; 2017. (https://ctep.cancer. gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf). 14. Uppsala Monitoring Centre. The use of the WHO-UMC system for standardized case causality assessment: Why causality assessment? [website]. (https://www. who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/ WHOcausality_assessment.pdf). n TABLE 1. BASELINE CHARACTERISTICS OF THE STUDY COHORT OF MDR- AND XDR-TB PATIENTS IN BELARUS (2013– 2016), STRATIFIED BY TREATMENT REGIMEN Bedaquiline (n=179) Standard treatment (n=746) Total (n=925) Age mean (+/– SD) 39.83 (+/– 11.65) 44.21 (+/– 12.84) 43.36 (+/– 12.73) Gender n (%) Female 51 (28.5%) 151 (20.2%) 202 (21.8%) Male 128 (71.5%) 595 (79.8%) 723 (78.2%) Residence n (%) Rural 68 (38.0%) 66 (8.8%) 134 (14.5%) Urban 107 (59.8%) 641 (85.9%) 748 (80.9%) Missing 4 (2.2%) 39 (5.2%) 43 (4.6%) HIV status n (%) Negative 175 (97.8%) 648 (86.9%) 823 (89.0%) Positive 4 (2.2%) 44 (5.9%) 48 (5.2%) Missing 0 (0.0%) 54 (7.2%) 54 (5.8%) Sputum smear status n (%) Negative 53 (29.6%) 210 (28.2%) 263 (28.4%) Positive 126 (70.4%) 534 (71.6%) 660 (71.4%) Missing 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) DST n (%) MDR 42 (23.5%) 566 (75.9%) 608 (65.7%) XDR 137 (76.5%) 167 (22.4%) 304 (32.9%) Missing 0 (0.0%) 13 (1.7%) 13 (1.4%) Abbreviations: DST=drug susceptibility testing, MDR=Multidrug-resistant, XDR=Extensively drug-resistant. EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY 418 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 2. FINAL TREATMENT OUTCOMES FOR MDR- AND XDR-TB PATIENTS IN BELARUS (2013–2016), STRATIFIED BY TREATMENT REGIMEN Bedaquiline (n=179) Standard treatment (n=746) Total (n=925) Favourable – Cured 145 (81.0%) 339 (45.4%) 484 (52.3%) – Treatment completed 20 (11.2%) 89 (11.9%) 109 (11.8%) Unfavourable – Died 4 (2.2%) 93 (12.5%) 97 (10.5%) – Failure 3 (1.7%) 116 (15.5%) 119 (12.9%) - Lost to follow-up 7 (3.9%) 105 (14.1%) 112 (12.1%) - Not recorded 0 (0%) 4 (0.5%) 4 (0.4%) TABLE 3. UNIVARIATEa AND MULTIVARIATEb ANALYSIS OF FACTORS ASSOCIATED WITH FAVOURABLE TREATMENT OUTCOME AMONG MDR- AND XDR-TB PATIENTS IN BELARUS (2013–2016) Favourable N=593 Unfavourable N=328 Univariate Odds Ratio/ Mean Difference P Multivariate Odds ratio P Age mean (+/– SD) 42.67 (+/– 13.03) 44.63 (+/– 12.12) -1.97 (+/– 6.54) 0.0219 1.00 [0.99, 1.02] 0.5644 Gender n (%) Female 156 (26.3%) 46 (14.0%) 2.19 [1.52, 3.14] <0.001 2.01 [1.35, 2.99] <0.001 Male 437 (73.7%) 282 (86.0%) 1 1 Residence n (%) Rural 105 (17.7%) 29 (8.8%) 2.15 [1.39, 3.33] <0.001 1.33 [0.79, 2.24] 0.2885 Urban 467 (78.8%) 277 (84.5%) 1 1 Missing 21 (3.5%) 22 (6.7%) - HIV status n (%) Negative 533 (89.9%) 287 (87.5%) 2.60 [1.44, 4.70] 0.00108 2.01 [1.04, 3.86] 0.0371 Positive 20 (3.4%) 28 (8.5%) 1 1 Missing 40 (6.7%) 13 (4.0%) - Sputum smear status n (%) Negative 190 (32.0%) 73 (22.3%) 1.65 [1.21, 2.25] 0.00164 1.55 [1.08, 2.22] 0.0165 Positive 403 (68.0%) 255 (77.7%) 1 1 Missing 0 (0.0%) 0 (0.0%) - DST n (%) MDR 382 (64.4%) 224 (68.3%) 0.85 [0.63, 1.13] 0.267 1.78 [1.24, 2.57] 0.0019 XDR 203 (34.2%) 101 (30.8%) 1 1 Missing 8 (1.3%) 3 (0.9%) - Treatment regimen n (%) Bedaquiline 165 (27.8%) 14 (4.3%) 8.65 [4.92, 15.21] <0.001 12.81 [6.60, 24.88] <0.001 Standard 428 (72.2%) 314 (95.7%) 1 1 Abbreviations: DST=drug susceptibility testing, MDR=Multidrug-resistant, XDR=Extensively drug-resistant. a In univariate analysis, Pearson’s Chi-Square test was performed for categorical variables and a t-test was used for numerical variables. b In multivariate analysis, logistic regression was used. EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY 419 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ FIG. 1. CUMULATIVE INCIDENCE OF CULTURE CONVERSION AMONG MDR- AND XDR-TB PATIENTS IN BELARUS (2013– 2016), USING COMPETING RISKS REGRESSION MODEL Months 0 to 1 1 to 2 2 to 3 3 to 4 4 to 5 5 to 6 Bedaquiline N 155 111 83 49 27 14 Conversions 44 28 34 18 11 4 Lost / died 0 0 0 4 2 6 Standard N 577 504 320 216 164 120 Conversions 70 156 74 42 31 17 Lost / died 3 28 30 10 13 53 Cu m ul at ive In ci de nc e of c ul tu re c on ve rs io n Months 0 0 2 4 6 .2 .4 .6 .8 1 Bedaquiline Standard TABLE 4. MULTIVARIATE COMPETING RISKS REGRESSION MODEL FOR TIME TO CULTURE CONVERSION AMONG MDR- AND XDR-TB PATIENTS IN BELARUS (2013–2016) SHR P Age £45 1 (ref) >45 1.09 (0.91–1.32) 0.344 Gender Male 1 (ref) Female 1.43 (1.14–1.79) 0.002 Sputum smear status Positive 1 (ref) Negative 1.98 (1.60–2.44) <0.001 DST XDR 1 (ref) MDR 1.31 (1.05–1.64) 0.015 HIV status Positive 1 (ref) Negative 0.91 (0.59–1.41) 0.684 Residence Urban 1 (ref) Rural 0.93 (0.70–1.24) 0.641 Regimen Standard treatment 1 (ref) Bedaquiline 2.10 (1.61–2.74) <0.001 Abbreviations: DST=drug susceptibility testing; MDR=Multidrug-resistant, SHR=subdistribution hazard ratio, XDR=Extensively drug-resistant. EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY 420 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 5. CATEGORY, SEVERITY AND SERIOUSNESS OF ADVERSE EVENTS AMONG MDR- AND XDR-TB PATIENTS TREATED WITH BEDAQUILINE IN BELARUS (2015–2016) All n (%) Severity Seriousness Mild Moderate Severe Not serious Serious Any adverse event 151 (84.4) 188 36 37 255 23 Nervous system n (%) 14 (7.8) 6 (42.9) 4 (28.6) 3 (21.4) 11 (78.6) 3 (21.4) Cardiac n (%) 89 (49.7) 56 (62.9) 5 (5.6) 18 (20.2) 79 (88.8) 10 (11.2) Gastrointestinal n (%) 28 (15.6) 21 (75.0) 3 (10.7) 0 (0.0) 28 (100.0) 0 (0.0) Hepatobiliary n (%) 132 (73.7) 98 (74.2) 23 (17.4) 10 (7.6) 128 (97.0) 4 (3.0) Musculoskeletal n (%) 9 (5.0) 7 (77.8) 1 (11.1) 0 (0.0) 9 (100.0) 0 (0.0) Other n (%) 6 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (100.0) 0 (0.0) 6 (100.0) TABLE 6. SUMMARY OF SAES AMONG PATIENTS TREATED WITH BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMEN, ALONG WITH THE CAUSALITY ASSESSMENT, STRATIFIED BY ORGAN SYSTEM. Serious adverse event Causality assessment for bedaquiline Cardiac disorders Myocardial infarction ECG abnormal QT prolonged Probable QT prolonged Bradycardia Unlikely QT prolonged Unlikely Myocardial infarction ECG abnormal Unlikely ECG abnormal QT prolonged Possible Hypokalaemia Hypomagniemia Unlikely ECG abnormal Thrombosis Unlikely Cardiac failure Respiratory failure Possible QT prolonged Possible QT prolonged Hypokalaemia Possible QT prolonged Possible Hepatobiliary disorders Hepatitis toxic Unlikely TABLE 6. (CONTINUED) Serious adverse event Causality assessment for bedaquiline Hyperbilirubinemia Unlikely Hepatitis toxic Hyperbilirubinemia Unlikely Hepatitis toxic Hyperbilirubinemia ALT increased AST increased Possible (Pyrazinamide also possible) Renal and urinary disorders Nephropathy toxic Unlikely Nephropathy toxic Renal failure chronic Unlikely Nervous system disorders Cerebral infarction Unlikely Unconsciousness Seizures Unlikely Status epilepticus Unlikely Psychiatric disorders Psychomotor agitation Unlikely Metabolism and nutrition disorders Hypokaliemia Unlikely Hypocalcaemia Unlikely Skin and subcutaneous system disorders Angioedema Unlikely Table rows represent individual patients. EFFECTIVENESS AND SAFETY OF BEDAQUILINE-CONTAINING REGIMENS AMONG ADULTS WITH MULTIDRUG- OR EXTENSIVELY DRUG-RESISTANT PULMONARY TB IN BELARUS: A NATIONWIDE COHORT STUDY 421 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Эффективность и безопасность режимов химиотерапии, содержащих бедаквилин, у взрослых больных туберкулезом легких с множественной или широкой лекарственной устойчивостью возбудителя в Беларуси: общенациональное когортное исследование Дмитрий Журкин1, Rishi K Gupta2, Jamshid Gadoev3, Andrei Dadu4, Karapet Davtyan7, Геннадий Гуревич5, Александр Скрягин5, Дмитрий Котович5, Светлана Сеткина6, Ogtay Gozalov4, Masoud Dara4, Елена Скрягина5 1 Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь 2 Институт глобального здравоохранения, Университетский колледж Лондона, Соединенное Королевство 3 Страновой офис ВОЗ в Узбекистане, национальный специалист, Объединенная программа по борьбе с туберкулезом, ВИЧ и вирусными гепатитами, Ташкент, Республика Узбекистан 4 Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохранения, Копенгаген, Дания 5 Республиканский научно-практический центр пульмонологии и фтизиатрии, Минск, Беларусь 6 Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, Министерство здравоохранения, Минск, Беларусь 7 НПО «Центр исследований и профилактики туберкулеза», Ереван, Армения. Автор, отвечающий за переписку: Дмитрий Журкин (адрес электронной почты: dmitry_zhurkin@yahoo.com) АННОТАЦИЯ Предпосылки: в настоящее время имеются ограниченные фактические дан- ные о безопасности и эффективности бедаквилина при лечении туберкулеза с множественной (МЛУ-ТБ) и широкой лекарственной устойчивостью возбу- дителя (ШЛУ-ТБ) в программных условиях в странах Восточной Европы. Методы: в данном общенациональном ретроспективном когортном ис- следовании с участием взрослых пациентов с М/ШЛУ-ТБ в Беларуси мы изучали результаты химиотерапии и время до негативации культуры среди пациентов, получавших лечение по режимам химиотерапии с применением бедаквилина (2015–2016 гг.), в сравнении с пациентами на лечении по стан- дартным лекарственным схемам (2013–2014 гг.), используя для этого логи- стическую регрессию и регрессию конкурирующих рисков. Кроме того, мы также описали неблагоприятные явления, зарегистрированные в когорте пациентов, получавших бедаквилин. Результаты: в общей сложности в группу, получавшую лечение по режимам с бедаквилином, были включены 179 пациентов, а в группу, получавшую стан- дартную химиотерапию, – 746 пациентов, при этом в первой группе диагноз ШЛУ-ТБ был поставлен 76,5% пациентов, а во второй – 22,4%.Благоприятные результаты лечения были достигнуты у 92,2% пациентов, получавших бедак- вилин, и у 57,4% пациентов, получавших лечение по стандартным режимам химиотерапии (р<0,001). Среди пациентов с изначально положительным результатом культуральных исследований к шестому месяцу химиотерапии негативация культуры была достигнута у 87,4% в группе, получавшей бедак- вилин, и у 60,7% в группе, получавшей стандартную терапию. Многофакторный регрессионный анализ конкурирующих рисков показал, что режимы химиотерапии с включением бедаквилина прочно ассоцииро- вались с более коротким сроком негативации культуры (распределенное отношение рисков 2,10; 95%-ный ДИ 1,61-2,74). В целом, у 84,4% пациентов, получавших бедаквилин, был зарегистрирован как минимум один неблаго- приятный эффект, при этом 15,2% зарегистрированных у них эффектов были серьезными. Однако бедаквилин можно считать вероятной причиной воз- никновения лишь одного и возможной причиной возникновения лишь шести из этих серьезных неблагоприятных явлений. Заключение: режимы химиотерапии с использованием бедаквилина яв- ляются высокоэффективными и имеют приемлемые характеристики безо- пасности для лечения пациентов с М/ШЛУ-ТБ в обычных программных ус- ловиях в Беларуси.Эти режимы химиотерапии характеризуются отличными результатами лечения и ускоренной негативацией культуры по сравнению с использовавшимися ранее режимами. Ключевые слова: БЕДАКВИЛИН, РЕЖИМ ЛЕЧЕНИЯ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ, БЕЗОПАСНОСТЬ, РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ, МЛУ- ТБ, ШЛУ-ТБ, ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ 422 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВВЕДЕНИЕ Туберкулез (ТБ) остается одной из 10 основных причин смертности во всем мире. В 2017 г. расчетное число новых случаев и рецидивов заболевания составило 10 миллио- нов. Туберкулез с лекарственной устойчивостью возбуди- теля является постоянной угрозой для глобальных уси- лий по борьбе с туберкулезом: согласно оценкам, 558 000 случаев заболевания имеют устойчивость к рифампици- ну – наиболее эффективному препарату первого ряда, из них 82% имеют множественную лекарственную устой- чивость возбудителя (МЛУ-ТБ) (1). Несмотря на то, что на долю Европейского региона Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) приходится лишь 3% глобального бремени туберкулеза (ТБ), бремя МЛУ-ТБ здесь одно из самых высоких. Кроме того, показатель успешного лече- ния больных МЛУ-ТБ, достигающий 55%, значительно ниже целевого ориентира, который был установлен в Пла- не действий по борьбе с туберкулезом для Европейского региона ВОЗ на 2016-2020 гг. и составляет 75%. Беларусь входит в число 30 стран с высоким бременем МЛУ-ТБ и имеет самую высокую распространенность мно- жественной лекарственной устойчивости как среди новых случаев (38%), так и среди случаев повторного лечения ту- беркулеза (68%) во всем мире (1). Среди пациентов с МЛУ- ТБ, диагностированных в 2012 г., менее половины (49%) были пролечены успешно (2). Стандартные режимы хими- отерапии МЛУ-ТБ в 2013–2016 гг. применялись на протя- жении как минимум 20 месяцев лечения, что приводило к долгосрочному воздействию лекарственной токсичности и осложняло соблюдение пациентами режима лечения. В связи с этим срочно требовалось внедрение новых про- тивотуберкулезных препаратов, которые могли бы обеспе- чить более эффективное и краткосрочное лечение (3). Бедаквилин – это обладающий бактерицидным действи- ем диарилхинолон, который ингибирует протонный насос микобактериальной АТФ-синтазы (аденозин 5’-трифос- фат), фермента, необходимого для выработки энергии в микобактерии туберкулеза, и в конечном итоге приводит к гибели бактерии. Клинические испытания и обсерваци- онные исследования продемонстрировали его эффектив- ность в достижении ускоренной негативации культуры и улучшения результатов лечения МЛУ-ТБ (4–6). На осно- вании этих данных ВОЗ недавно рекомендовала бедакви- лин для использования в качестве приоритетного лекар- ственного средства (7). В сотрудничестве с ВОЗ в 2015 г. Белорусская национальная программа по борьбе с тубер- кулезом (НТП) разработала план внедрения бедаквилина. Вместе с тем сохранялась озабоченность по поводу без- опасности этого препарата ввиду регистрации высоких уровней смертности в группе 160 впервые выявленных пациентов с МЛУ-ТБ и бактериовыделением, которые принимали бедаквилин в рамках исследования в фазе 2b, по сравнению с группой плацебо, в которой применялся предпочтительный основной режим химиотерапии (4). Однако последующие обсервационные исследования про- демонстрировали хорошие результаты лечения и прием- лемые характеристики безопасности бедаквилина (8–12), преимущественно в когортах пациентов из ЮАР. Одно исследование даже продемонстрировало снижение смерт- ности от всех причин, ассоциированное с использовани- ем бедаквилина (11). Тем не менее, оценка эффективности и безопасности лечения в обычных программных усло- виях имеет первостепенное значение. В Восточной Евро- пе были проведены ограниченные оценки безопасности и эффективности бедаквилина в стандартных условиях программ лечения, в то время как в Беларуси, насколько нам известно, таких исследований не проводилось. Таким образом, целью настоящего общенационального исследования является оценка эффективности новых ре- жимов химиотерапии, содержащих бедаквилин, по срав- нению с предыдущими стандартными режимами лечения больных МЛУ-ТБ или туберкулезом с широкой лекар- ственной устойчивостью возбудителя (ШЛУ-ТБ) в Бела- руси. Кроме этого, нашей целью было изучение безопас- ности режимов с применением бедаквилина в обычных программных условиях. МЕТОДЫ ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Данное исследование представляло собой общенацио- нальное ретроспективное когортное исследование, про- водившееся среди всех взрослых (≥18 лет) больных ту- беркулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью (М/ШЛУ-ТБ) в Беларуси, которые были включены в программу лечения в период с 2013 по 2016 г. УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Беларусь – это страна Восточной Европы с населением 9,5 млн. человек; в 2017 г. ВВП на душу населения состав- лял 5737 долларов США. Всем больным туберкулезом с бактериологическим подтверждением диагноза в Бе- ларуси проводят культуральные исследования и тесты на лекарственную чувствительность возбудителя (ТЛЧ) 423 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ к препаратам первого и второго ряда. Пациенты с М/ШЛУ- ТБ поступают либо в Республиканский научно-практиче- ский центр пульмонологии и фтизиатрии (РНПЦПиФ), либо в противотуберкулезные областные больницы для прохождения интенсивной фазы лечения до достижения негативации бактериологической культуры мокроты. Все лечение в когорте пациентов, получавших бедаквилин, было проведено на базе РНПЦПиФ. ПОПУЛЯЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Пациенты были классифицированы как больные МЛУ-ТБ (резистентность как минимум к изониазиду и рифампи- цину) или больные ШЛУ-ТБ (резистентность к любому фторхинолону и как минимум к одному из трех инъек- ционных препаратов второго ряда (капреомицин, ка- намицин и амикацин) на основании положительного результата культурального исследования и теста на ле- карственную чувствительность (ТЛЧ). Случаи туберкулеза в Беларуси имеют бактериологическое подтверждение по результатам исследований микроско- пии мазков и посевов мокроты и/или быстрых молеку- лярно-генетических тестов. Под исследованием мазков понимается микроскопическое исследование клинических образцов, окрашенных флюорохромом. Культура – это пи- тательная среда с внесенным в нее клиническим образцом с ростом или без роста, определяемым в течение шестине- дельного инкубационного периода. Применяемые быстрые молекулярные тесты включают Xpert/Rif (тест амплифика- ции нуклеиновых кислот (NAAT) на картриджной основе), способный одновременно диагностировать туберкулез и выявлять устойчивость к рифампицину, а также анализы молекулярной гибридизации с типоспецифичными зонда- ми (LPA) к препаратам первого и второго ряда. Таким об- разом, диагноз М/ШЛУ-ТБ у пациентов с отрицательным результатом культурального исследования был установлен на основе получения положительного результата исследо- ваний, основанных на этих диагностических методах. Все пациенты, как с положительным, так и с отрицательным результатом культуральных исследований, были включе- ны в анализ окончательных результатов химиотерапии. Однако в анализ времени до негативации культуры были включены только пациенты с положительным результатом культурального исследования. Все больные М/ШЛУ-ТБ в Беларуси, получавшие лечение по стандартным режимам химиотерапии в 2013–2014 гг., были включены в когорту стандартного лечения. В этот период в стандартную лекарственную схему входило не менее 4 эффективных препаратов для интенсивной фазы лечения (≥6 месяцев) и как минимум 3 эффективных препарата для поддерживающей фазы (продолжительно- стью 12–18 месяцев). Лекарственные средства включали амикацин, капреомицин, канамицин, циклосерин, этио- намид/протионамид, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин, линезолид, парааминосалициловую кислоту (ПАСК) и пиразинамид. В Беларуси все пациенты с М/ШЛУ-ТБ, получавшие бедак- вилин в течение 2015–2016 гг. после внедрения этого пре- парата в клиническую практику, были объединены в одну когорту. Пациенты получали бедаквилин в течение 6 ме- сяцев во время интенсивной фазы химиотерапии с при- менением как минимум пяти эффективных препаратов при МЛУ-ТБ и не менее шести эффективных препаратов при ШЛУ-ТБ, в то время как лекарственная схема в фазе продолжения (12–18 месяцев) включала не менее четырех эффективных препаратов. В 2015–2016 гг. в распоряжении фтизиатров были такие препараты, как амикацин, капре- омицин, канамицин, циклосерин/теризидон, этионамид/ протионамид, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлок- сацин, линезолид, ПАСК, пиразинамид, клофазимин, бе- даквилин, и имипенем/циластатин, амоксициллин/кла- вулановая кислота. Отбор пациентов для лечения по режимам с примене- нием бедаквилина проводился на основании критериев включения/исключения в соответствии с Руководством ВОЗ по использованию бедаквилина при лечении тубер- кулеза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (10, 11). Основными критериями включения в программу лечения бедаквилином были: возраст ≥18 лет; нормальные значения интервала QT; уровень ак- тивности аминотрансфераз печени не более чем в 3 раза выше, а билирубина не более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы; отсутствие гиперчувствительности к бе- даквилину; низкий риск развития нарушений сердечного ритма; отсутствие беременности и лактации. ПЕРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ Переменные данные, полученные из Национального реги- стра туберкулеза Беларуси для обеих когорт, включали де- мографические характеристики пациентов, данные о ре- жиме химиотерапии, данные о месте жительства (город/ село), ВИЧ-статус, результаты исходного ТЛЧ, исходный статус мазка мокроты, результаты химиотерапии, даты начала лечения, ежемесячные результаты мазка и посева в течение первых шести месяцев терапии (с соответству- ющими датами) и результаты мазка и посева в конце ле- чения. В отношении пациентов, получавших бедаквилин, 424 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA из специального регистра фармаконадзора за новыми противотуберкулезными препаратами в Беларуси так- же были собраны сведения о типах, степени тяжести и серьезности неблагоприятных явлений. Неблагопри- ятные явления были классифицированы в соответствии с международным руководством (13). Серьезные небла- гоприятные явления (СНЯ) были определены как явле- ния, которые привели к смерти или угрожающему жизни состоянию, к госпитализации или продлению госпита- лизации, к стойкой или значительной потере трудоспо- собности или к развитию врожденной аномалии. Также принимались во внимание СНЯ, которые не привели ни к одному из перечисленных выше последствий, но требо- вали принятия соответствующих мер для их предотвра- щения. Причинно-следственная связь для неблагопри- ятных явлений определялась с использованием системы оценки причинно-следственной связи, разработанной ВОЗ и Центром мониторинга в Уппсале (UMC) (14). Опре- деления случаев, категории результатов химиотерапии, регистрация и отчетность осуществлялись в соответ- ствии с руководствами ВОЗ. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Данные были проанализированы с использованием R версии 3.5.2 онлайн-платформы для обработки дан- ных и статистического анализа EasyStat и Stata версии 15.0 (College Station, Техас, США). Благоприятный исход лечения определялся как излечение или завершение ле- чения. Данные были обобщены с использованием опи- сательной статистики. Результаты лечения пациентов, получавших бедаквилин, сравнивали с результатами применения стандартной химиотерапии с использовани- ем многомерной логистической регрессии с поправкой на заранее определенные потенциальные вмешивающиеся факторы (возраст, пол, профиль лекарственной чувстви- тельности, ВИЧ-статус, статус мазка мокроты). Время до негативации культуры в течение первых шести меся- цев лечения анализировалось с использованием модели регрессии конкурирующих рисков, причем в качестве конкурирующих рисков рассматривались потеря для по- следующего врачебного наблюдения или смерть. Эта мо- дель использовалась для изучения связи между режимом химиотерапии и временем до достижения негативации культуры, а также для формирования графиков кумуля- тивной заболеваемости. В целях анализа выживаемости для определения времени до негативации культуры были исключены пациенты с двумя исходными отрицательны- ми результатами культурального исследования, а также пациенты, у которых отсутствовали даты начала лечения и результаты посева во время лечения. Уровни значимо- сти были установлены на 5%. СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА Разрешение на проведение исследования и его одобрение были получены от Комитета по этике Республиканского научно-практического центра пульмонологии и фтизи- атрии Министерства здравоохранения Республики Бе- ларусь. От Комитета ВОЗ по обзору этических аспектов научных исследований было получено освобождение от прохождения этической экспертизы. РЕЗУЛЬТАТЫ ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ Всего в исследование было включено 925 взрослых паци- ентов. Исходные характеристики когорт пациентов, по- лучавших бедаквилин (n=179), и пациентов, лечившихся по стандартным режимам химиотерапии (n=746), при- ведены в таблице 1. Большую часть участников исследо- вания составляли мужчины (723/925; 78,2%) и пациенты с положительным результатом мазка мокроты (660/925; 71,4%). Большинство пациентов из когорты, получавшей бедаквилин, имели ШЛУ-ТБ (137/179; 76,5%), в то время как большая часть пациентов в когорте, получавшей ле- чение по стандартным режимам химиотерапии, была представлена случаями МЛУ-ТБ (566/746; 75,9%). В целом, среди всех участников положительный ВИЧ-статус име- ли 48/925 (5,2%) пациентов. Все пациенты, включенные в когорту для лечения бедаквилином, получали шести- месячный курс химиотерапии с использованием этого препарата. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ Подробные результаты лечения пациентов в когортах, получавших бедаквилин и стандартную химиотерапию, приведены в таблице 2. В общей сложности 165/179 (92,2%) пациентов, получавших бедаквилин, и 428/746 (57,4%) па- циентов, получавших стандартные режимы химиотера- пии, имели благоприятные исходы. Согласно результатам многомерного анализа (таблица 3), бедаквилин прочно ассоциировался с благоприятным исходом лечения (скор- ректированное отношение шансов (OШ) 12,81, 95%-ный ДИ 6,60–24,88, p <0,001). Принадлежность к женскому полу (ОШ 2,01, 95%-ный ДИ 1,35–2,99, р<0,001), отрицательный ВИЧ-статус ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 425 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 1. ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ИССЛЕДУЕМОЙ КОГОРТЫ БОЛЬНЫХ МЛУ-ТБ И ШЛУ-ТБ В БЕЛАРУСИ (2013–2016 ГГ.), СТРАТИФИЦИРОВАННОЙ ПО РЕЖИМАМ ХИМИОТЕРАПИИ Бедаквилин (n=179) Стандартное лечение (n=746) Всего (n=925) Возраст (среднее значение +/– СО) 39,83 (+/– 11,65) 44,21 (+/– 12,84) 43,36 (+/– 12,73) Пол n (%) Женский 51 (28, 5%) 151 (20, 2%) 202 (21, 8%) Мужской 128 (71, 5%) 595 (79, 8%) 723 (78, 2%) Место жительства n (%) Сельская местность 68 (38%) 66 (8, 8%) 134 (14,5%) Город 107 (59, 8%) 641 (85, 9%) 748 (80, 9%) Данные отсутствуют 4 (2, 2%) 39 (5, 2%) 43 (4, 6%) ВИЧ-статус n (%) Отрицательный 175 (97, 8%) 648 (86, 9%) 823 (89%) Положительный 4 (2, 2%) 44 (5, 9%) 48 (5,2%) Данные отсутствуют 0 (0%) 54 (7,2%) 54 (5,8%) Мазок мокроты n (%) Отрицательный 53 (29, 6%) 210 (28,2%) 263 (28,4%) Положительный 126 (70,4%) 534 (71,6%) 660 (71,4%) Данные отсутствуют 0 (0%) 2 (0,3%) 2 (0,2%) ТЛЧ n (%) МЛУ 42 (23,5%) 566 (75,9%) 608 (65,7%) ШЛУ 137 (76,5%) 167 (22,4%) 304 (32,9%) Данные отсутствуют 0 (0%) 13 (1,7%) 13 (1,4%) ТЛЧ: тестирование лекарственной чувствительности; МЛУ: множественная лекарственная устойчивость возбудителя; ШЛУ: широкая лекарственная устойчивость возбудителя. (ОШ 2,01, 95%-ный ДИ 1,04–3,86, р=0,0371), отрицатель- ный статус мазка мокроты (ОШ 1,55, 95%-ный ДИ 1,08– 2,22, р=0,0165) и МЛУ (по сравнению с ШЛУ) (ОШ 1,78, 95%-ный ДИ 1,24-2,57, р=0,0019) также независимо ассо- циировались с повышением шансов благоприятного ис- хода лечения. В общей сложности 4/179 (2,2%) пациента в когорте на лечении бедаквилином умерли по сравнению с 93/746 (12,5%) пациентами из когорты на лечении по стандартному режиму химиотерапии. ВРЕМЯ ДО НЕГАТИВАЦИИ КУЛЬТУРЫ Негативация культуры определялась как получение двух последовательных отрицательных проб, взятых с интер- валом не менее 30 дней. Установленная дата негативации была датой первого из этих образцов. Из 159 пациентов в когорте на лечении бедакви- лином, которые имели положительный результат культурального исследования на момент начала лечения, 72 (45,3%), 124 (78,0%) и 139 (87,4%) достигли негатива- ции культуры соответственно ко 2-му, 4-му и 6-му меся- цу химиотерапии. Из 642 пациентов, которые получали лечение по стандартному режиму химиотерапии и изна- чально имели положительный результат культурального исследования, 226 (35,2%), 342 (53,3%) и 390 (60,7%) достиг- ли негативации культуры соответственно ко 2-му, 4-му и 6-му месяцу химиотерапии. Всего из 925 участников 120 имели отрицательные исход- ные культуры мокроты, 69 не имели результатов культу- рального исследования за первые шесть месяцев химио- терапии, а у 2 отсутствовали даты начала лечения. Таким образом, в анализ выживаемости по времени достижения негативации культуры были включены в общей сложно- сти 732 пациента. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 426 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 2. ОКОНЧАТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЛУ-ТБ И ШЛУ-ТБ В БЕЛАРУСИ (2013–2016 ГГ.), СТРАТИФИЦИРОВАННЫЕ ПО РЕЖИМАМ ХИМИОТЕРАПИИ Бедаквилин (n=179) Стандартное лечение (n=746) Всего (n=925) Благоприятный результат - Излечение 145 (81,0%) 339 (45,4%) 484 (52,3%) - Лечение завершено 20 (11,2%) 89 (11,9%) 109 (11,8%) Неблагоприятный результат - Смерть 4 (2,2%) 93 (12,5%) 97 (10,5%) - Безуспешное лечение 3 (1,7%) 116 (15,5%) 119 (12,9%) - Потеря для последующего врачебного наблюдения 7 (3,9%) 105 (14,1%) 112 (12,1%) - Результат не зарегистрирован 0 (0%) 4 (0,5%) 4 (0,4%) ТАБЛИЦА 3. ОДНОМЕРНЫЙ И МНОГОМЕРНЫЙ АНАЛИЗ ФАКТОРОВ, СВЯЗАННЫХ С БЛАГОПРИЯТНЫМ ИСХОДОМ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЛУ-ТБ И ШЛУ-ТБ В БЕЛАРУСИ (2013–2016 ГГ.) Благоприятный N=593 Неблагоприят- ный N=328 Одномерный, отношение шансов/ средняя разница P Многомерный, отношение шансов P Возраст (среднее значение +/– СО) 42,67 (+/– 13,03) 44,63 (+/– 12,12) -1,97 (+/– 6,54) 0,0219 1 [0,99, 1,02] 0,5644 Пол n (%) Женский 156 (26,3%) 46 (14,0%) 2,19 [1,52, 3,14] <0,001 2,01 [1,35, 2.,99] <0,001 Мужской 437 (73,7%) 282 (86,0%) 1 1 Место проживания n (%) Сельская местность 105 (17,7%) 29 (8,8%) 2,15 [1,39, 3,33] <0,001 1,33 [0,79, 2,24] 0,2885 Город 467 (78,8%) 277 (84,5%) 1 1 Данные отсутствуют 21 (3,5%) 22 (6,7%) - ВИЧ-статус n (%) Отрицательный 533 (89,9%) 287 (87,5%) 2,6 [1,44, 4,70] 0,00108 2,01 [1,04, 3,86] 0,0371 Положительный 20 (3,4%) 28 (8,5%) 1 1 Данные отсутствуют 40 (6,7%) 13 (4,0%) - Мазок мокроты Отрицательный 190 (32,0%) 73 (22,3%) 1,65 [1,21, 2,25] 0,00164 1,55 [1,08, 2,22] 0,0165 Статус n (%) Положительный 403 (68,0%) 255 (77,7%) 1 1 Данные отсутствуют 0 (0%) 0 (0%) - ТЛЧ n (%) МЛУ 382 (64,4%) 224 (68,3%) 0,85 [0,63, 1,13] 0,267 1,78 [1,24, 2,57] 0,0019 ШЛУ 203 (34,2%) 101 (30,8%) 1 1 Данные отсутствуют 8 (1,3%) 3 (0,9%) - Режим химиотерапии n (%) С использованием бедаквилина 165 (27,8%) 14 (4,3%) 8,65 [4,92, 15,21] <0,001 12,81 [6,60, 24,88] <0,001 Стандартный 428 (72,2%) 314 (95,7%) 1 1 ТЛЧ: тестирование лекарственной чувствительности; МЛУ: множественная лекарственная устойчивость возбудителя; ШЛУ: широкая лекарственная устойчивость возбудителя. В одномерном анализе критерий Хи-квадрат Пирсона был выполнен для категориальных переменных, а t-критерий использовался для числовых переменных. В многомерном анализе использовалась логистическая регрессия. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 427 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ На рисунке 1 показана кумулятивная частота негатива- ции культуры мокроты в когортах пациентов, получав- ших бедаквилин, и пациентов, получавших стандартные режимы химиотерапии, в течение первых шести месяцев лечения; этот показатель был рассчитан на основе моде- ли регрессии конкурирующих рисков. По данным много- факторного анализа (таблица 4), лечение бедаквилином (распределенное отношение рисков (sHR) 2,10, 95%-ный ДИ 1,61–2,74, p<0,001), принадлежность к женскому полу (sHR 1,43, 95%-ный ДИ 1,14–1,79; p=0,002), отрицательный статус мазка мокроты (sHR 1,98, 95%-ный ДИ 1,60–2,44, p<0,001) и наличие МЛУ (по сравнению с ШЛУ) (sHR 1,31, 95%-ный ДИ 1,05–1,64, p=0,015) ассоциировались с более коротким периодом времени до негативации культуры. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ В КОГОРТЕ ПАЦИЕНТОВ НА ЛЕЧЕНИИ БЕДАКВИЛИНОМ По крайней мере один побочный эффект был зарегистри- рован в общей сложности у 151/179 (84,4%) пациента из когорты на лечении бедаквилином (таблица 5). Наиболее частыми были гепатобилиарные (132/179; 73,7%), сердеч- ные (89/179; 49,7%) и желудочно-кишечные (28/179; 15,6%) неблагоприятные явления. Серьезные неблагоприятные явления наблюдались у 23 пациентов (таблица 6). В пяти случаях удлинения интервала QT в появлении этого со- стояния подозревали бедаквилин, при этом в четырех случаях эта связь оценивалась как возможная, а в одном случае – как вероятная. ТАБЛИЦА 4. МНОГОФАКТОРНАЯ МОДЕЛЬ РЕГРЕССИИ КОНКУРИРУЮЩИХ РИСКОВ ДЛЯ ВРЕМЕНИ ДО НЕГАТИВАЦИИ КУЛЬТУРЫ СРЕДИ БОЛЬНЫХ МЛУ-ТБ И ШЛУ-ТБ В БЕЛАРУСИ (2013–2016 ГГ.) SHR P Возраст ≤45 1 (реф.) >45 1,09 (0,91–1,32) 0,344 Пол Мужской 1 (реф.) Женский 1,43 (1,14–1,79) 0,002 Статус мазка мокроты Положительный 1 (реф.) Отрицательный 1,98 (1,60–2,44) <0,001 ТЛЧ ШЛУ 1 (реф.) МЛУ 1,31 (1,05–1,64) 0,015 ВИЧ-статус Положительный 1 (реф.) Отрицательный 0,91 (0,59–1,41) 0,684 Место проживания Город 1 (реф.) Сельская местность 0,93 (0,70–1,24) 0,641 Режим химиотерапии Стандартный 1 (реф.) С использованием бедаквилина 2,10 (1,61–2.74) <0,001 ТЛЧ: тестирование лекарственной чувствительности, МЛУ: множественная лекарственная устойчивость возбудителя, SHR = распределенное отношение рисков; ШЛУ: широкая лекарственная устойчивость возбудителя. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 428 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA В одном случае острой кардиореспираторной недостаточ- ности с летальным исходом причинно-следственная связь с лечением бедаквилином оценивалась как возможная, однако у пациента имелись дополнительные факторы ри- ска развития тяжелого нарушения сердечной деятельно- сти. Из четырех серьезных гепатобилиарных нарушений только в одном случае причинно-следственная связь с бе- даквилином была определена как возможная. Все случаи других серьезных побочных реакций не были связаны с лечением бедаквилином и считались результатом при- менения других противотуберкулезных препаратов. ОБСУЖДЕНИЕ Насколько нам известно, это самая масштабная про- граммная оценка режимов химиотерапии с применением бедаквилина, проводившаяся в регионе Восточной Ев- ропы, где отмечается высокое бремя туберкулеза с рас- ширенным спектром лекарственной устойчивости. Мы обнаружили, что, по сравнению с предыдущими режима- ми химиотерапии, лекарственные схемы, содержащие бе- даквилин, были высокоэффективными, демонстрировали более успешные результаты лечения и отличались уско- ренной негативацией культуры. Кроме того, среди 179 па- циентов было зарегистрировано лишь одно серьезное неблагоприятное явление, которое, вероятно, было связа- но с приемом бедаквилина, и шесть, которые, возможно, были связаны с бедаквилином; все пациенты в когорте завершили шесть месяцев терапии. Наши данные под- тверждают недавние сведения из других регионов мира, указывающие на отличные результаты лечения с приме- нением бедаквилина, в том числе на снижение показателя смертности от всех причин (8–12). Наше сравнение режимов химиотерапии с использовани- ем бедаквилина и ранее применяемых режимов химио- терапии позволило нам при помощи скорректированного анализа изучить влияние бедаквилина на исход лечения и на время до негативации культуры. Аналогичный метод был применен ранее в исследовании туберкулеза в Юж- ной Африке (12). Ограничением этого типа исследования, сравнивающего результаты двух временных отрезков, яв- ляется то, что, помимо бедаквилина, в режимах химиоте- рапии когорт 2013–2014 гг. и 2015–2016 гг. могли с различ- ной регулярностью применяться и другие эффективные препараты (такие как фторхинолоны и линезолид) (6). Кроме того, расширение масштабов применения бедак- вилина в программных условиях могло также привести к тому, что когорта пациентов на лечении бедаквилином получала более интенсивную терапию и более тщатель- ное последующее наблюдение, чем когорта пациентов, получавших стандартное лечение, из-за необходимости обеспечения усиленного фармаконадзора. Более интен- сивная медицинская помощь пациентам из группы, по- лучавшей бедаквилин, также может быть следствием их лечения исключительно в условиях специализированно- го медицинского центра (РНПЦПиФ), в отличие от па- циентов из группы на лечении по стандартным режимам химиотерапии, которые, как правило, лечились в област- ных больницах. Каждый из этих факторов мог привести к остаточному смещению с последующим улучшением РИСУНОК 1. СВОДНАЯ ЧАСТОТА НЕГАТИВАЦИИ КУЛЬТУРЫ СРЕДИ БОЛЬНЫХ МЛУ-ТБ И ШЛУ-ТБ В БЕЛАРУСИ (2013–2016 ГГ.) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОДЕЛИ РЕГРЕССИИ КОНКУРИРУЮЩИХ РИСКОВ Месяцы 0 - 1 1 - 2 2 – 3 3 - 4 4 - 5 5 - 6 Бедаквилин N 155 111 83 49 27 14 Негативация 44 28 34 18 11 4 Потеряны для наблюдения/ умерли 0 0 0 4 2 6 Стандартный режим N 577 504 320 216 164 120 Негативация 70 156 74 42 31 17 Потеряны для наблюдения/ умерли 3 28 30 10 13 53 Св од на я ча ст от а не га ти ва ци и ку ль ту ры Месяцы 0 0 2 4 6 .2 .4 .6 .8 1 Бедаквилин Стандартное лечение ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 429 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 5. КАТЕГОРИЯ, СТЕПЕНЬ ТЯЖЕСТИ И СЕРЬЕЗНОСТЬ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ЯВЛЕНИЙ У БОЛЬНЫХ МЛУ- ТБ И ШЛУ-ТБ, ПОЛУЧАВШИХ БЕДАКВИЛИН В БЕЛАРУСИ (2015–2016 ГГ.) Все (%) Степень тяжести Серьезность Легкая Умеренная Тяжелая Несерьезное явление Серьезное явление Любое неблагоприятное явление 151 (84,4) 188 36 37 255 23 Нервная система n (%) 14 (7,8) 6 (42,3) 4 (28,6) 3 (21,4) 11 (78,6) 3 (21,4) Сердечно-сосудистая система n (%) 89 (49,7) 56 (62,9) 5 (5,6) 18 (20,2) 79 (88,8) 10 (11,2) Желудочно-кишечный тракт n (%) 28 (15,6) 21 (75,0) 3 (10,7) 0 (0,0) 28 (100,0) 0 (0,0) Гепатобилиарная система n (%) 132 (73,7) 98 (74,2) 23 (17,4) 10 (7,6) 128 (97,0) 4 (3,0) Скелетно-мышечная система n (%) 9 (5,0) 7 (77,8) 1 (11,1) 0 (0,0) 9 (100,0) 0 (0,0) Другие 6 (3,4) 0 (0,0) 0 (0,0) 6 (100,0) 0 (0,0) 6 (100,0) ТАБЛИЦА 6. СВОДНАЯ ТАБЛИЦА СЕРЬЕЗНЫХ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ЯВЛЕНИЙ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАВШИХ БЕДАКВИЛИН, НАРЯДУ С ОЦЕНКОЙ ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННОЙ СВЯЗИ, СТРАТИФИЦИРОВАННОЙ ПО СИСТЕМЕ ОРГАНОВ Неблагоприятное явление Оценка причинно- следственной связи с бедаквилином Сердечные расстройства Инфаркт миокарда Изменения на ЭКГ Удлинение интервала QТ Вероятная Удлинение интервала Брадикардия Маловероятная Удлинение интервала QТ Маловероятная Инфаркт миокарда Изменения на ЭКГ Маловероятная Изменения на ЭКГ Удлинение интервала QТ Возможная Гипокалиемия Гипомагниемия Маловероятная Изменения на ЭКГ Тромбоз Маловероятная Сердечная недостаточность Дыхательная недостаточность Возможная Удлинение интервала QТ Возможная Удлинение интервала QТ Гипокалиемия Возможная Удлинение интервала QТ Возможная Гепатобилиарные нарушения Токсический гепатит Маловероятная Гипербилирубинемия Маловероятная Токсический гепатит Гипербилирубинемия Маловероятная ТАБЛИЦА 6. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Неблагоприятное явление Оценка причинно- следственной связи с бедаквилином Токсический гепатит Гипербилирубинемия Повышенный уровень АЛТ Повышенный уровень АСТ Возможная (также возможна связь с пиразинамидом) Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Токсическая нефропатия Маловероятная Токсическая нефропатия Хроническая почечная недостаточность Маловероятная Расстройства нервной системы Инфаркт мозга Маловероятная Потеря состояния Судороги Маловероятная Эпилептический статус Маловероятная Психиатрические расстройства Психомоторное возбуждение Маловероятная Нарушения обмена веществ и питания Гипокалиемия Маловероятная Гипокальциемия Маловероятная Кожные и подкожные системные нарушения Ангионевротический отек Маловероятная Строки таблицы соответствуют неблагоприятным явлениям отдельно взятых пациентов. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 430 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA результатов в когорте пациентов на лечении бедаквили- ном, которое не было вызвано самим бедаквилином. Кро- ме того, мы не смогли сравнить результаты безопасности режимов с бедаквилином и стандартными лекарствен- ными препаратами, поскольку исчерпывающие данные о неблагоприятных явлениях были доступны только для когорты пациентов, получавших бедаквилин. Тем не ме- нее, наши данные все же указывают на то, что в обычных программных условиях у пациентов с высокой резистент- ностью возбудителя туберкулеза могут быть достигну- ты превосходные результаты лечения с использованием режимов химиотерапии, содержащих бедаквилин; та- ким образом, полученные нами данные подчеркивают настоятельную необходимость расширения масштабов использования бедаквилина во всех странах с высоким бременем МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. Тем не менее, следует от- метить, что режимы химиотерапии с использованием бедаквилина, рассмотренные в настоящем исследовании, включали в общей сложности не менее пяти препаратов, которые применялись на протяжении как минимум 18 месяцев. Поэтому, для того чтобы улучшить привержен- ность лечению среди пациентов, снизить риск токсично- сти и достичь еще более высоких результатов химиотера- пии, параллельно с расширением масштабов применения этих режимов химиотерапии необходимо также уделять приоритетное внимание выявлению более эффективных укороченных режимов, которые не требуют использова- ния инъекционных препаратов и включают меньшее ко- личество лекарственных средств (3). ВЫВОД Таким образом, результаты нашего исследования пока- зывают, что режимы химиотерапии с использованием бе- даквилина являются высокоэффективными и имеют при- емлемые характеристики безопасности для пациентов с расширенным спектром лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в Беларуси, с отличными резуль- татами лечения и укороченным временем до негативации культуры по сравнению с предыдущими режимами хи- миотерапии. Эти результаты были получены в обычных программных условиях и поэтому, вероятно, могут быть обобщены для других восточноевропейских стран с вы- соким бременем лекарственно-устойчивого туберкулеза. Выражение признательности: авторы выражают благо- дарность национальным партнерам в сфере борьбы с ту- беркулезом из Республиканского научно-практического центра пульмонологии и фтизиатрии Беларуси за опреде- ление вопросов исследования и предоставление данных для его проведения, а также Секретариату Европейской исследовательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) Европейского регионального бюро ВОЗ за организацию структурированного обучающего курса по операци- онным исследованиям (SORT-TB) для шести стран Вос- точной Европы при поддержке проекта регионального партнерства по борьбе с туберкулезом в Восточной Ев- ропе (РП) Агентства США по международному развитию (USAID) и ЕРБ ВОЗ. Учебная программа курса SORT-TB представляет собой адаптацию курса SORT IT Специаль- ной программы по научным исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней, разрабо- танного для восточноевропейского контекста. Источники финансирования: данное исследование было профинансировано Агентством США по между- народному развитию (USAID). Финансирующая орга- низация не принимала участия в разработке проекта исследования, сборе и анализе данных, в принятии ре- шения о публикации или подготовке научной статьи. Конфликт интересов: не заявлен Ограничение ответственности: авторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/ global_report/en/). 2. Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 30.05.2017 № 601. Клиническое руководство по диагностике и лечению туберкулеза и его лекарственно-устойчивых форм. (https://www. gotkb.by/documents/norm_akt_ftiz_2017/prikaz601.pdf). 3. Dheda K, Gumbo T, Maartens G, Dooley KE, McNerney R, Murray M, et al. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug- resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis. Lancet Respir Med. 2017 Mar 15;5(4):291–360. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30079-6. PMID:28344011. 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 18 декабря 2019 г. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 431 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 4. Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, de los Rios JM, Gotuzzo E, Vasilyeva I, et al.; TMC207-C208 Study Group. Multidrug- resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med. 2014 Aug 21;371(8):723–32. doi: 10.1056/NEJMoa1313865. PMID:25140958. 5. Pym AS, Diacon AH, Tang S-J, Conradie F, Danilovits M, Chuchottaworn C, et al.; TMC207-C209 Study Group. Bedaquiline in the treatment of multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis. Eur Respir J. 2016 Feb;47(2):564–74. doi: 10.1183/13993003.00724-2015. PMID:26647431. 6. Ahmad N, Ahuja SD, Akkerman OW, Alffenaar JC, Anderson LF, Baghaei P, et al.; Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB treatment–2017. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis. Lancet. 2018 09 8;392(10150):821–34. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31644-1. PMID:30215381. 7. Rapid Communication. Key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/ RR-TB). Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/publ ications/2018/WHO_ RapidCommunicationMDRTB.pdf). 8. Hewison C, Bastard M, Khachatryan N, Kotrikadze T, Hayrapetyan A, Avaliani Z, et al. Is 6 months of bedaquiline enough? Results from the compassionate use of bedaquiline in Armenia and Georgia. Int J Tuberc Lung Dis. 2018 07 1;22(7):766–72. doi: 10.5588/ijtld.17.0840. PMID:29914602. 9. Guglielmetti L, Le Dû D, Jachym M, Henry B, Martin D, Caumes E, et al.; MDR-TB Management Group of the French National Reference Center for Mycobacteria and the Physicians of the French MDR-TB Cohort. Compassionate use of bedaquiline for the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: interim analysis of a French cohort. Clin Infect Dis. 2015 Jan 15;60(2):188–94. doi: 10.1093/cid/ciu786. PMID:25320286. 10. Borisov SE, Dheda K, Enwerem M, Romero Leyet R, D’Ambrosio L, Centis R, et al. Effectiveness and safety of bedaquiline-containing regimens in the treatment of MDR- and XDR-TB: a multicentre study. Eur Respir J. 2017 05 21;49(5):1700387. doi: 10.1183/13993003.00387-2017. PMID:28529205. 11. Schnippel K, Ndjeka N, Maartens G, Meintjes G, Master I, Ismail N, et al. Effect of bedaquiline on mortality in South African patients with drug-resistant tuberculosis: a retrospective cohort study. Lancet Respir Med. 2018 09;6(9):699–706. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30235-2. PMID:30001994. 12. Zhao Y, Fox T, Manning K, Stewart A, Tiffin N, Khomo N, et al. Improved treatment outcomes with bedaquiline when substituted for second-line injectable agents in multidrug- resistant tuberculosis: A retrospective cohort Study. Clin Infect Dis. 2019 Apr 24;68(9):1522–9. doi: 10.1093/cid/ ciy727. PMID:30165431. 13. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE). CTEP, National Cancer Institute, U.S. Department of Health and Human Services; 2017. (https://ctep.cancer. gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf). 14. Uppsala Monitoring Centre. The use of the WHO-UMC system for standardized case causality assessment: Why causality assessment? [website]. (https://www. who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/ WHOcausality_assessment.pdf). n ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕЖИМОВ ХИМИОТЕРАПИИ, СОДЕРЖАЩИХ БЕДАКВИЛИН, У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ИЛИ ШИРОКОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ В БЕЛАРУСИ: ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 432 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ORIGINAL RESEARCH Lost to follow-up in MDR-TB patients in Armenia in 2013–2018 Anush Khachatryan1, Karapet Davtyan2, Ruzanna Grigoryan3, Lusine Kocharyan1, Andrei Dadu2 1 National Tuberculosis Control Center of the Ministry of Health, Yerevan, Armenia 2 WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 3 TB Research and Prevention Center NGO, Yerevan Armenia Corresponding author: Anush Khachatryan (email: arm_anush@mail.ru) ABSTRACT Introduction: Tuberculosis (TB) and particularly multidrug resistance (MDR)- TB is one of the major threats to public health in Armenia. Only 42% of MDR- TB patients were successfully treated in 2015 – well below the WHO target of 75% – with one third of patients lost to follow-up (LTFU). In order to reduce the number of LTFU MDR-TB patients and ultimately improve efforts to control MDR-TB in the country, the factors leading to treatment interruptions require further investigation. Methods: This retrospective cohort study included all MDR-TB patients registered in Armenia in 2013–2018. The rate of, and factors contributing to, a LTFU outcome were determined, with the impact of each factor evaluated via survival analysis. Results: The study included 652 MDR-TB cases, of which, 234 (35.9%) were successfully treated, 161 (24.7%) were LTFU, 112 (17.0%) were still on treatment, in 82 (12.7%) treatment failed and 62 (9.5%) died. The mean duration of treatment among LTFU patients was 7.7 (SD ±6.4) months, which was about 14 months less than the mean duration of treatment among successfully treated patients at 21.9 (SD ±5.1) months. The risk factors for LTFU included migrant work (OR=1.7, CI=1.1–2.5, P <0.01) as well as having a history of previous treatment (OR=3.6, CI=1.6–8.0, P <0.01). Conclusion: The study identified a small number of risk factors associated with LTFU among MDR-TB patients in Armenia, which could be targeted by interventions to improve the treatment success of these patients and the TB situation in the country overall. Keywords: TUBERCULOSIS, MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS, LOST TO FOLLOW-UP, SUCCESSFUL TREATMENT, NATIONAL TB PROGRAMME, ARMENIA BACKGROUND Tuberculosis (TB) is one of the most important public health problems globally. According to the World Health Organization (WHO) it was one of the top 10 causes of death in the world and the leading cause of death from a single infectious agent in 2017 (1, 2). More than 80% of active TB cases in the world are concentrated in low and middle-income countries (1, 3). Armenia faced a re-emergence of TB after it had declared its independence from the Soviet Union in 1991 and experienced a drastic socioeconomic crisis (4, 5). The burden of the disease had been persistently high in the country for decades. Even in 2014 the TB incidence rate (including HIV/TB cases) was 45 per 100 000 people in Armenia with the estimated TB mortality rate equal to 5.1 per 100 000 (6, 7). However, the TB epidemiological situation has been improving in the country over the past few years, with the TB incidence rate at 31 per 100 000 population and the TB mortality rate at 1.3 per 100 000 population in 2018 (8, 9), but despite this, TB remains the major threat to public health in Armenia. The successful treatment of drug-sensitive TB cases in Armenia in 2013–2017 was relatively high at 79–81%, compared to the WHO target of 90%. However, the situation for those with multidrug-resistant (MDR)-TB has been more alarming, with only 42–49% successfully treated between 2013–2016, well below the WHO target of 75% (1, 2, 9, 10). A significant barrier in reaching this target in Armenia is the incident of lost to follow-up (LTFU) patients, who are defined as those whose treatment is interrupted for two consecutive months or more. Recent data indicate that about a third of MDR-TB patients in Armenia are LTFU, an increase from previous years (20% in 2014 and 28% in 2016). One particular factor thought to be behind this high number of LTFU cases is that 433 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ LOST TO FOLLOW-UP IN MDR-TB PATIENTS IN ARMENIA IN 2013–2018 many Armenians migrate, primarily on a temporary basis, to other countries to work. According to the latest study from the Ministry of Territorial Development and administration of Armenia, the Russian Federation is the most popular destination for Armenian migrants, with more than 95% of seasonal and 75% of long-term migrants working in the country. Annually, more than 200 000 Armenians go to Russia for seasonal employment (11). This study aims to identify and analyse the risk factors contributing to a LTFU outcome in MDR-TB patients registered in Armenia in 2013–2018. The specific objectives were to identify: • the proportion of patients LTFU, • the proportion of migrant workers among the LTFU patients, • additional factors associated with a LTFU outcome, • the dropout rate over the course of MDR-TB treatment. The study findings may help to develop more factor and time- specific interventions to prevent treatment interruptions and to improve the MDR-TB treatment success rate. METHODS DESIGN This is a retrospective cohort study carried out using the electronic national TB database obtained from the Armenian National TB Programme (NTP) as the source of information. GENERAL SETTINGS Armenia has a total population of around 3 million people. The country is divided into 11 administrative regions with diverse geographical features and both urban and rural residential areas (12, 13). According to the World Bank’s classification is currently an upper middle-income country having been upgraded from lower middle in 2018. About 30% of the population live below the poverty line, despite a literacy rate of 99% (12, 14) and it is this poverty that often drives Armenians to work abroad. The implementation of the NTP (the management, financing, monitoring and evaluation of TB control services) is the responsibility of the National TB Control Centre (NTCC) under the supervision of the Ministry of Health (MOH). Following WHO recommendations, the Armenian NTP assures free TB health-care services, which includes the diagnosis and treatment of drug-sensitive and drug-resistant TB cases, in order to achieve the global TB targets in the WHO European Region under the National Strategic Plan 2016–2020 (5, 12). SETTINGS TB care in Armenia is provided through six inpatient TB departments at general hospitals and 59 specialized TB outpatient centres located in Primary Healthcare (PHC) facilities, along with 24 microscopy laboratories. STUDY POPULATION All MDR-TB patients registered by the NTP in Armenia in 2013–2018 made up the study cohort. The registration of TB cases is mandatory in Armenia and we therefore assume that all MDR-TB cases diagnosed the country within the study period are included in our study. In order to identify risk factors associated with LTFU patients, the LTFU group was compared to successfully treated patients. Those patients who were still undergoing treatment as well as those in which treatment failed or who died were excluded from this part of the analysis. DATA VARIABLES Variables included in the analysis comprised demographic and clinical characteristics including treatment outcome, treatment duration any, history of previous treatment, results of smear analysis at the beginning of the treatment, use of new drug regimen (bedaquiline and/or delamanid), comorbidities (diabetes, hepatitis C and HIV), TB type, reasons for LTFU as reported by the patient’s doctor (for example being a migrant worker or refusing to continue the treatment), gender, age and region. DATA MANAGEMENT AND ANALYSIS Statistical analysis was conducted using STATA 14 statistics software and the EasySTAT online statistical application (15, 16). The proportion and mean differences between different groups were tested by chi-squared tests and t-tests respectively, with the significance level set at 5%. The Kaplan-Meier curve and Cox (proportional hazards) regression were used for survival analysis. Sensitivity analysis was performed using an adjusted Fine-Gray model to confirm the significance levels observed using the Cox proportional hazards model. ETHICAL CONSIDERATIONS Local ethical approval was obtained from the Institutional Ethics Review Board of the Centre of Medical Genetics and Primary Health Care. Ethical exemption was also received from the WHO Research Ethics Review Committee. 434 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA LOST TO FOLLOW-UP IN MDR-TB PATIENTS IN ARMENIA IN 2013–2018 RESULTS The study cohort comprised 651 MDR-TB cases registered during the study period, of which 234 (35.9%) were successfully treated, 161 (24.7%) were LTFU, 112 (17.0%) were still on treatment, in 82 (12.7%) treatment failed and 62 (9.5%) died. The treatment outcomes of MDR-TB patients by year are presented in Table 1. There were considerable differences in the distribution of treatment outcomes depending on the region (Table 2, Fig.1). Historically, TB prevalence in general has been low in the Vayots Dzor region and likewise this study revealed only two cases of MDR-TB with a LTFU status in the region, so it was excluded from statistical comparison based on these low numbers. Among the other regions, the highest percentage of LTFU patients was observed in the Gegharquniq region (35.5%), which was the only region where the level of LTFU was significantly higher (P<0.01) than that of the capital city Yerevan. Across Armenia, the most common reason for LTFU, as reported by doctors, was leaving the country for the purpose of migrant work, with 104 cases (64.6%). This was followed by the refusal to continue treatment in 52 cases (32.3%). In addition, alcohol abuse was reported by doctors as being the primary ground for LTFU in three patients, one case of LTFU was reported to be the result of pregnancy and one case the result of drug use (Table 3). To further examine the risk factors behind a LTFU outcome we excluded all outcomes except successfully treated and LTFU. This new cohort comprised 395 patients, of which 318 (80.5%) were male and 77 (19.5%) were female. The mean age of this group was 42.2 (SD ± 13.7), 272 (68.9%) had worked abroad as a migrant worker and 147 (37.2%) were from rural areas of Armenia. The characteristics of this group can be found in Table 4. A LTFU outcome was significantly associated with the migrant work status compared to a successful treatment outcome, with the odds of a LTFU outcome around 1.7 times higher for migrant workers (OR=1.7, CI=1.1-2.5, p<0.01) than those who did not travel to work abroad. In addition, a history of previous treatment for TB was also associated with the LTFU outcome, TABLE 1. TREATMENT OUTCOME BY YEAR (2013–2018) Outcome Total N=651 (%) 2013 N=115 (%) 2014 N=117 (%) 2015 N=103 (%) 2016 N=125 (%) 2017 N=105 (%) 2018 N=86 (%) Successful treatment 234 (35.9%) 56 (48.7%) 67 (57.3%) 46 (44.7%) 56 (44.8%) 9 (8.6%) 0 (0%) Death 62 (9.5%) 11 (9.6%) 8 (6.8%) 8 (7.8%) 16 (12.8%) 10 (9.5%) 9 (10.5%) Failure 82 (12.6%) 17 (14.8%) 19 (16.2%) 16 (15.5%) 14 (11.2%) 12 (11.4%) 4 (4.7%) Lost to follow-up 161 (24.7%) 31 (27%) 23 (19.7%) 33 (32%) 36 (28.8%) 27 (25.7%) 11 (12.8%) Still on treatment 112 (17.2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (2.4%) 47 (44.8%) 62 (72.1%) TABLE 2. TREATMENT OUTCOMES OF MDR-TB PATIENTS BY REGION OF ARMENIA (2013–2018) Outcome Total N=651 (%) Vayots Dzor N=4 (%) Gegharquniq N=31 (%) Armavir N=90 (%) Ararat N=54 (%) Tavush N=28 (%) Shirak N=57 (%) Kotayq N=80 (%) Syuniq N=22 (%) Yerevan N=198 (%) Lori N=65 (%) Aragatsotn N=22 (%) Successful 234 (35.9) 0 (0) 7 (22.6) 29 (32.2) 20 (37) 9 (32.1) 21 (36.8) 27 (33.8) 10 (45.5) 82 (41.4) 23 (35.4) 6 (27.3) Death 62 (9.5) 2 (50.0) 1 (3.2) 5 (5.6) 1 (1.9) 3 (10.7) 8 (14.0) 11 (13.8) 1 (4.5) 18 (9.1) 10 (15.4) 2 (9.1) Failure 82 (12.6) 0 (0) 5 (16.1) 12 (13.3) 6 (11.1) 4 (14.3) 9 (15.8) 10 (12.5) 3 (13.6) 24 (12.1) 8 (12.3) 1 (4.5) Lost to follow- up 161 (24.7) 2 (50) 11 (35.5) 27 (30.0) 14 (25.9) 7 (25.0) 14 (24.6) 19 (23.8) 5 (22.7) 45 (22.7) 14 (21.5) 3 (13.6) On treatment 112 (17.2) 0 (0) 7 (22.6) 17 (18.9) 13 (24.1) 5 (17.9) 5 (8.8) 13 (16.2) 3 (13.6) 29 (14.6) 10 (15.4) 10 (45.5) 435 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ LOST TO FOLLOW-UP IN MDR-TB PATIENTS IN ARMENIA IN 2013–2018 FIG. 1. TREATMENT OUTCOMES OF MDR-TB PATIENTS BY REGION OF ARMENIA (2013–2018). 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Aragatsotn Ararat Armavir Gegharquniq Kotayq Lori Shirak Syuniq Tavush Vayots Dzor Yerevan Successful treatment Lost to follow up Failure Death On treatment TABLE 4. FACTORS ASSOCIATED WITH AN INCREASED ODDS OF BEING LTFU AMONG MDR-TB PATIENTS (2013–2018) Variable Level Total N=395 (mean, %) LTFU N=161 (mean, %) Successful treatment N=234 Odds ratio/ mean difference 95% CI P value Results of smear microscopy Smear negative 152 (38.5%) 59 (36.6%) 93 (39.7%) 1.1 [0.8–1.7] 0.534 Smear positive 243 (61.5%) 102 (63.4%) 141 (60.3%) 1.0 HIV status HIV-negative 348 (88.1%) 142 (88.2%) 206 (88%) 1.0 - - HIV-positive 22 (5.6%) 7 (4.3%) 15 (6.4%) 1.4 [0.6–3.3] 0.41 Missing 25 (6.3%) 12 (7.5%) 13 (5.6%) 1.3 [0.6–3.0] 0.48 New drug in regiment No 284 (71.9%) 117 (72.7%) 167 (71.4%) 1.1 [0.7-1.7] 0.78 Yes 111 (28.1%) 44 (27.3%) 67 (28.6%) 1.0 Diabetes No 375 (94.9%) 151 (93.8%) 224 (95.7%) 1.4 [0.6–3.3] 0.39 Yes 20 (5.1%) 10 (6.2%) 10 (4.3%) 1.0 Hepatitis C No 349 (88.4%) 140 (87.0%) 209 (89.3%) 1.25 [0.7–2.5] 0.47 Yes 46 (11.6%) 21 (13.0%) 25 (10.7%) 1.0 Migrant worker No 272 (68.9%) 99 (61.5%) 173 (73.9%) 1.0 Yes 123 (31.1%) 62 (38.5%) 61 (26.1%) 1.7 [1.1–2.5] <0.01 Gender Female 77 (19.5%) 24 (14.9%) 53 (22.6%) 1.7 [1.0–2.5] 0.06 Male 318 (80.5%) 137 (85.1%) 181 (77.4%) 1.0 Geographical area Rural 147 (37.2%) 70 (43.5%) 77 (32.9%) 1.6 [1.0–2.4] 0.03 Urban 248 (62.8%) 91 (56.5%) 157 (67.1%) 1.0 TB type Extrapulmonary 12 (3%) 4 (2.5%) 8 (3.4%) 0.7 [0.2–2.7] 0.77 Pulmonary 383 (97%) 157 (97.5%) 226 (96.6%) 1.0 Patient type New 217 (54.9%) 82 (50.9%) 135 (57.7%) 1.0 - - Previous failure 75 (19%) 25 (15.5%) 50 (21.4%) 0.8 [0.5–1.4] 0.49 Previous interruption 35 (8.9%) 19 (11.8%) 16 (6.8%) 2.0 [1.0–4.0] 0.06 Other previously treated 32 (8.1%) 22 (13.7%) 10 (4.3%) 3.6 [1.6–8.0] <0.01 Relapse 36 (9.1%) 13 (8.1%) 23 (9.8%) 0.9 [0.4–1.9] 0.85 Age in years (mean ± SD) 42.2 (± 13.7) 41.5 (± 13.9) 42.7 (± 13.5) –1.2 (± 1.41) [–4.0– 1.6] 0.39 Treatment duration in months (mean ± SD) 16.1 (± 9.0) 7.7 (± 6.4) 21.9 (± 5.1) –14.2 (± 0.6) [–15.4– 13.0] <0.01 LTFU – Lost to follow-up, MDR-TB – Multidrug Resistance Tuberculosis. For categorical variables Pearson’s Chi-Square test was performed if all if number of patients in comparison subgroups were >5. Otherwise Fisher’s exact test was performed. For numerical variables t-tests were used. TABLE 3. REASONS REPORTED BY DOCTORS FOR MDR- TB PATIENTS BEING LTFU (2013–2018). Reasons N 161 (100%) Leaving the country for migrant work 104 (64.6%) Refusal to continue treatment 52 (32.3%) Alcohol use 3 (1.9%) Pregnancy 1 (0.6%) Drug use 1 (0.6%) 436 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA LOST TO FOLLOW-UP IN MDR-TB PATIENTS IN ARMENIA IN 2013–2018 with the odds around 3.6 times higher than those without a history of previous treatment (CI=1.6-8.0, p<0.01). Being from a rural area was also associated with the LTFU outcome, with the odds around 1.6 times higher (CI=1.0–2.5, p=0.03). The mean duration of treatment among LTFU patients prior to the interruption, was 7.7 (SD ± 6.4) months, which was about 14 months less than the mean duration of treatment among successfully treated patients (21.9 months, SD ± 5.1). Survival analyses in LTFU and successfully treated patient groups, confirmed that migrant work status (adjusted hazard ratio (HR)=1.6, CI=1.07–2.15, P=0.02) and a history of successful, but not failed or relapse, TB treatment (adjusted HR=2.3, CI=1.18–3.23, P<0.01) were associated with a LTFU outcome but also revealed that the rate of drop out from the treatment regimen (LTFU) was 40% lower in patients on newer drug treatment regimens (adjusted HR=0.6, CI=0.4–0.8, P<0.01)(Table 5). A Kaplan-Meier survival curve (Fig. 2) indicated that over roughly a 24 month period, which is the point by which most treatment programmes are complete, there was a reasonably consistent rate of patients LTFU at about 2% a month. Sensitivity analysis using an adjusted Fine-Gray model and death as the competing factor, showed that death had no a significant effect on time to LTFU. DISCUSSION This was the first countrywide cohort study in Armenia to evaluate risk factors associated with LTFU among MDR-TB patients from all TB departments and centres in 2013–2018. According to the study findings nearly one in four MDR-TB patients were LTFU with the mean duration of an incomplete treatment at 7.7 months, which is about three times less than the complete treatment duration. These numbers are quite disturbing and point out the urgency of specific interventions to improve the number of patients completing treatment. One of the factors leading to the LTFU outcome among MDR-TB patients is being a migrant worker. The highest rate of the LTFU was observed in the Gegharquniq region of Armenia, which is consistent with its high rate of migrant workers as a result of poor socioeconomic conditions in the region (17, 18) This highlights the importance of effective collaboration between TABLE 5. HAZARD RATIOS (HR) FOR A LTFU OUTCOME FOR THE PERIOD OF 2013–2018 Variable Crude HR 95% CI P value Adjusted HR Adjusted 95% CI Adjusted P value Smear Positive 1.0 0.69–1.3 0.73 HIV-positive 0.5 0.21–0.97 0.04 0.5 0.21–1.00 0.05 Using new drug in regimen 0.6 0.4–0.8 <0.01 0.6 0.38–0.82 <0.01 Diabetes 1.2 0.7–2.3 0.52 Hepatitis C 0.8 0.52–1.31 0.42 1.0 0.6–1.62 0.95 Migrant worker 1.6 1.14–2.14 <0.01 1.5 1.07–2.15 0.02 Male 1.3 0.82–1.95 0.29 1.1 0.66–1.71 0.81 Age in years 1.0 0.98–1.01 0.44 Urban area 0.8 0.56–1.05 0.10 Pulmonary 1.4 0.51–3.71 0.53 0.8 0.27–2.09 0.59 Patient type New 1.2 0.79–1.94 0.35 1 Previous failure 2.3 1.6–3.1 <0.01 1.1 0.66–1.82 0.71 Previous interruption 1.7 0.92–3.05 0.09 1.5 0.89–2.53 0.13 Other previously treated 2.3 1.32–4.15 <0.01 2.0 1.18–3.23 <0.01 Relapse 0.9 0.45–1.72 <0.71 0.7 0.35–1.31 0.25 437 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ LOST TO FOLLOW-UP IN MDR-TB PATIENTS IN ARMENIA IN 2013–2018 the Armenian NTP of that of other countries, especially the Russian Federation where the majority of migrant workers head to, to make sure that successful referrals to local doctors are carried out and that patients complete their treatments in their host country. In addition, the education of MDR-TB patients, especially those with a high risk for being LTFU, on the importance of completing treatment should be improved. These recommendations are also in line with the WHO End TB strategy, in which three of the targets refer to key populations, including migrants (19). The high rates of LTFU and emigration in Armenia requires systematic research and follow-up interventions in order for the country to achieve the WHO’s Global Plan to End TB targets (90% reduction in mortality and 80% reduction in TB incidence by 2030 (17, 19, 20). Patients with a history of previous TB treatment and/or those from rural areas are at higher risk of a LTFU outcome. These may be explained by the long duration and exhaustive nature of each treatment and the higher rate of emigration due to higher unemployment rates in these areas, respectively. We identified that being on a treatment regimens containing newer drugs contributed to a lower risk of a LTFU outcome. This could be explained by the better supervision and follow-up of the patients receiving the new TB drugs where there are more strict criteria to ensure treatment success. This might indicate a better follow-up interventions targeting the individual needs of a patient can improve treatment success rates. Our results, which show that the dropout rate is relatively constant over 24 months, indicate that these interventions should be equally distributed throughout the entire treatment period. The fact that all TB centres in the country were included in the study and the findings come from a routine setting depicts a comprehensive and complete picture of MDR-TB interruptions in Armenia. In addition, the study findings are particularly valuable since they respond to operational research priorities reflected in the NTP review report of Armenia. It should noted however, that some potential risk factors for LTFU such as employment and smoking status are not included in the analysis as these variables were missing from the database. These variables were therefore beyond the scope of this study but could serve as valuable targets for further study. In conclusion, we have identified several factors associated with a LTFU outcome. More targeted interventions, particularly those aimed at migrant workers, could improve the overall treatment success rate of MDR-TB patients, leading to an improved TB situation in the country. Acknowledgements: We would like to thank the national TB Control Centre of Armenia for defining the research questions and providing data for this study, and the secretariat of the European TB Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the United States Agency for International Development (USAID)-WHO regional partnership project to End TB in eastern Europe (RP). The SORT-TB curriculum was an adaptation of the SORT IT course of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases made for the eastern European context. Sources of funding: This study was funded by USAID. The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global Tuberculosis Report WHO 2018. Geneva: World Health Organization; 2018. (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/274453). 1 All references were accessed 13 December 2019. FIGURE 2: KAPLAN-MAIER SURVIVAL CURVE FOR MDR-TB PATIENTS FOR THE STUDY PERIOD OF 2013-2018 0. 00 0. 25 0. 50 0. 75 1. 00 0 10 20 30 40 Kaplan−Meier survival estimate Time in months Pr op or tio n of p at ie nt s on tr ea tm en t analysis time 438 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA LOST TO FOLLOW-UP IN MDR-TB PATIENTS IN ARMENIA IN 2013–2018 2. Top 10 Causes of Death Worldwide. World Health Organization; 2017 [website]. (https://www.who.int/news- room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death). 3. Gwenan M. Knight, Ulla K. Griffiths, Tom Sumner, Yoko V. Laurence, Adrian Gheorghe, Anna Vassall, Philippe Glaziou, and G. White Impact and cost-effectiveness of new tuberculosis vaccines in low- and middle-income countries. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; PNAS first published October 6, 2014. doi:10.1073/pnas.1404386111. 4. Richardson E. Armenia: health system review. Health Syst Transit. 2013;15(4):1–99. PMID:24334656. 5. Extensive Review of TB Prevention (Dara M, Mkrtchyan Z, Ghukasyan G, editors). Care and Control Services in Armenia 21 April – 4 May 2011. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2011 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/108604). 6. Hayrapetyan A. Tuberculosis epidemiology trends in Armenia. Int J Infect Dis. 2012; June 2012. Volume 16, Supplement 1, doi:10.1016/j.ijid.2012.05.946. 7. Hayrapetyan A, Mezhlumyan N, Davtyan H, Sevoyan M. Tuberculosis trends in Armenia. EpiNorth - J Netw Commun Dis Control North East Eur; 2012. 8. Extensive review of tuberculosis prevention, control and care in Armenia - 17–25 July 2014, Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (http://www.euro.who.int/ en/countries/armenia/publications/extensive-review-of- tuberculosis-prevention,-control-and-care-in-armenia-1725- july-2014-2015). 9. Tuberculosis country brief, 2016: Armenia. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2016 (http://www.euro.who. int/en/health-topics/communicable-diseases/tuberculosis/ country-work/armenia). 10. Tuberculosis Programmatic Report of National Tuberculosis Control Center of Ministry of Health of Armenia, 2017. 11. Tamara Karelidze. Russia remains preferred destination for Armenian migrants. Emerging Europe [news]; September 25 2018 (https://emerging-europe.com/news/russia-remains- preferred-destination-for-armenian-migrants/). 12. Davtyan K, Zachariah R, Davtyan H, Ramsay A, Denisiuk O, Manzi M, et al. Performance of decentralised facilities in tuberculosis case notification and treatment success in Armenia. Public Health Action. 2014 Oct 21;4 Suppl 2:13–6. doi: 10.5588/pha.14.0038 PMID:26393091. 13. Statistical Committee of the Republic of Armenia. Statistical Yearbook of Armenia 2017. (https://www.armstat.am/ en/?nid=586&year=2017). 14. The World Bank. World Bank Open Data [web-site]. (https:// data.worldbank.org/). 15. Lawrence C. Hamilton. Statistics with STATA: updated for version 9. Belmont (CA): Thomson Brooks/Cole; 2006. 16. EasySTAT: Data Science Platform for Quick and Easy Statistics [on-line tool] (https://easystat.app/). 17. Rasuly-Paleczek G, Six-Hohenbalken M, editors. Migration and its Impact on Armenia. Vienna: Department for Social and Cultural Anthropology University of Vienna; 2017 (https:// www.univie.ac.at/alumni.ksa/wp-content/uploads/ASSA- SN-2017-01_Migration-and-its-impact-on-Armenia.pdf). 18. Sinara Navoyan. The Impact of Migration on Transformation of Gender Roles in Gegharkunik Region of the RA. [Migraciai azdecutyunt genderain pokokhutyan vra HH Gebharkunik marzum]. Yerevan: Center for Gender and Leadership Studies; 2015. 19. Uplekar M, Weil D, Lonnroth K, Jaramillo E, Lienhardt C, Dias HM, et al.; for WHO’s Global TB Programme. WHO’s new end TB strategy. Lancet. 2015 May 2;385(9979):1799–801. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60570-0. PMID:25814376. 20. Truzyan N, Crape B, Grigoryan R, Martirosyan H, Petrosyan V. Increased risk for multidrug-resistant tuberculosis in migratory workers, Armenia. Emerg Infect Dis. 2015 Mar;21(3):474–6. doi: 10.3201/eid2103.140474. PMID:25695488. n 439 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Туберкулез (ТБ) представляет собой одну из серьезней- ших проблем мирового общественного здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ТБ входит в десятку заболеваний, лидирующих по частоте смертельного исхода в масштабах всего мира, а в 2017 г. стал наиболее распространенной причиной смерти от единственного инфекционного агента (1, 2). Более 80% случаев заболевания активной формой ТБ приходится на страны с низким и средним уровнем дохода (1, 3). Арме- ния столкнулась со вспышкой ТБ в 1991 г., сразу после объявления о выходе из Советского Союза, за которым последовал жестокий социально-экономический кри- зис (4, 5). Высокий уровень заболеваемости сохранялся в стране в течение нескольких десятилетий. Даже в 2014 г. количество выявленных случаев ТБ (в том числе коин- фекции ВИЧ/ТБ) составило в Армении 45 на 100 тыс. че- ловек, а смертность от ТБ, согласно оценкам, достигала 5,1 на 100 тыс. человек (6, 7). Однако в последние несколько ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Потерянные для наблюдения пациенты с МЛУ-ТБ в Армении, 2013–2018 гг. Anush Khachatryan1, Karapet Davtyan2, Ruzanna Grigoryan3, Lusine Kocharyan1, Andrei Dadu2 1 Национальный центр по борьбе с туберкулезом Министерства здравоохранения, Ереван, Армения 2 Европейское региональное бюро ВОЗ, Копенгаген, Дания 3 НПО Центр по исследованию и профилактике туберкулеза, Ереван, Армения Автор, отвечающий за переписку: Anush Khachatryan (адрес электронной почты: arm_anush@mail.ru) АННОТАЦИЯ Введение: туберкулез (ТБ), в особенности ТБ с множественной лекар- ственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), является в Армении одной из самых серьезных угроз здоровью населения. В 2015 г. успешный исход лечения был зафиксирован лишь у 42% пациентов с МЛУ-ТБ (целевой ориентир ВОЗ – 75%), при этом треть всех пациентов оказалась недоступной для наблюдения в связи с утратой контакта с ними (пациенты, потерянные для наблюдения – ПДН-пациенты). Для снижения числа ПДН-пациентов с МЛУ-ТБ и повышения качества контроля над МЛУ-ТБ в стране необхо- димо тщательно исследовать факторы, обусловливающие прерывание лечения пациентами. Методы: настоящее ретроспективное когортное исследование вклю- чало всех пациентов с МЛУ-ТБ, зарегистрированных в Армении в 2013– 2018 гг. В рамках исследования была определена доля ПДН-пациентов, а также проведен анализ выживаемости с целью оценки влияния каж- дого из факторов. Результаты: в исследовании участвовал 651 пациент с МЛУ-ТБ: из них 234 (35,9%) были успешно вылечены, 161 пациент (24,7%) – потерян для наблюдения, 112 (17,0%) – на момент исследования продолжали лече- ние, у 82 (12,7%) исход лечения оказался неблагоприятным, 62 (9,5%) пациента умерли. Средняя продолжительность лечения ПДН-пациен- тов составила 7,7 месяца (среднеквадратическое отклонение (СО) ±6,4), что приблизительно на 14 месяцев короче продолжительности терапии успешно вылеченных пациентов – 21,9 месяца (СКО ±5,1). К факторам ри- ска по ПДН относилась принадлежность к группе трудовых мигрантов (отношение шансов (ОШ) = 1,7; доверительный интервал (ДИ) = 1,1–2,5; Р <0,01), а также наличие в анамнезе эпизодов лечения от туберкулеза (ОШ = 3,6, ДИ = 1,6–8,0; P <0,01). Заключение: число выявленных в процессе исследования факторов ри- ска, влияющих на потерю пациентов с МЛУ-ТБ для медицинского наблю- дения в Армении, оказалось очень невелико. Это означает, что направ- ленные вмешательства, ориентированные на эти факторы риска, могут повысить успешность лечения этих пациентов и в значительной степени выправить общую ситуацию с заболеваемостью туберкулезом в стране. Ключевые слова: ТУБЕРКУЛЕЗ, ТУБЕРКУЛЕЗ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ, ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ, УСПЕШНОЕ ЛЕЧЕНИЕ, НАЦИОНАЛЬНАЯ ПРОГРАММА ПО БОРЬБЕ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ, АРМЕНИЯ 440 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. лет наблюдается улучшение эпидемиологической ситу- ации: в 2018 г. заболеваемость ТБ сократилась до 31 на 100 тыс. человек, а коэффициент смертности составил 1,3 на 100 тыс. человек (8, 9) – и тем не менее ТБ по-преж- нему остается серьезнейшей угрозой для здоровья насе- ления Армении. В 2013–2017 гг. процент успешного излечения пациен- тов с лекарственно-чувствительным туберкулезом был в Армении сравнительно высок – 79–81% (целевой ори- ентир ВОЗ – 90%). Однако ситуация с больными тубер- кулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) вызывала и продолжает вызывать беспокой- ство: в 2013–2016 гг. успешный исход лечения был зафик- сирован только у 42–49% пациентов с МЛУ-ТБ (целевой ориентир ВОЗ – 75%) (1, 2, 9, 10). Значительным препят- ствием на пути к достижению этого ориентира в Арме- нии является высокая доля пациентов, потерянных для наблюдения (ПДН), т. е., согласно определению, пациен- тов, прервавших лечение на два месяца подряд или бо- лее. По последним данным, около трети всех пациентов с МЛУ-ТБ в Армении относятся к категории ПДН; ярко выражен и рост этого показателя по сравнению с преды- дущими годами (20% в 2014 г. и 28% в 2016 г.). Одной из причин столь большого количества ПДН-пациентов яв- ляется высокий уровень трудовой миграции (в основном временной) жителей Армении в другие страны. По дан- ным последнего исследования Министерства территори- ального управления и инфраструктур Армении, наиболее популярным направлением миграции жителей Армении является Россия: в этой стране работают более 95% всех сезонных мигрантов и 75% долгосрочных мигрантов. На сезонные работы из Армении в Россию ежегодно уезжают более 200 тыс. человек (11). Цель настоящего исследования заключается в определе- нии и анализе факторов риска, повлиявших на количе- ство ПДН-пациентов с МЛУ-ТБ, зарегистрированных в Армении в 2013–2018 гг. В число частных задач входило определение следующих параметров: • процент ПДН-пациентов; • процент трудовых мигрантов среди ПДН-пациентов; • дополнительные факторы, коррелирующие с долей ПДН-пациентов; • частота прерывания медицинского наблюдения паци- ентом при лечении от МЛУ-ТБ. Результаты исследования могут оказаться полезными при определении дополнительных факторов и вмешательств, призванных предотвратить прерывание лечения и повы- сить успешность терапии МЛУ-ТБ. МЕТОДЫ ДИЗАЙН В качестве источника информации при проведении на- стоящего ретроспективного когортного исследования ис- пользовалась национальная электронная база данных по ТБ, полученная от Армянской национальной программы по борьбе с ТБ. ОБЩИЙ КОНТЕКСТ Население Армении составляет около 3 млн человек. Стра- на разделена на 11 административных областей – город- ских и сельских территорий, значительно отличающихся друг от друга по географическим характеристикам (12, 13). Согласно обновленной классификации Всемирного банка, Армения с 2018 г. принадлежит к группе стран с уровнем доходов выше среднего: 30% населения живут за чертой бедности, хотя уровень грамотности в стране составляет 99% (12, 14). Именно бедность заставляет многих граждан Армении уезжать на заработки за границу. Реализацией Национальной программы по борьбе с ТБ (управлени- ем, финансированием, мониторингом, оценкой работы служб по контролю за ТБ) занимается Национальный центр по борьбе с ТБ при Министерстве здравоохране- ния. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, Националь- ная программа Армении по борьбе с ТБ предоставляет бесплатные услуги по лечению и профилактике ТБ, вклю- чая диагностику и лечение лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых форм ТБ, в рамках мер по достижению целевых ориентиров Европейского региона ВОЗ согласно Национальному стратегическому плану на 2016–2020 гг. (5, 12). ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ Лечением, профилактикой и диагностикой ТБ занимают- ся в Армении шесть противотуберкулезных стационар- ных отделений в больницах общего профиля и 59 специ- ализированных противотуберкулезных амбулаторных центров при пунктах первичной медико-санитарной по- мощи, а также 24 бактериологических лаборатории. ПОПУЛЯЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ В когорту исследования вошли все пациенты с МЛУ-ТБ, за- регистрированные в рамках Национальной программы по 441 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. борьбе с ТБ в Армении в 2013–2018 гг. Регистрация выяв- ленных случаев ТБ в Армении обязательна, поэтому у нас есть основания предполагать, что в данном исследовании учтены все случаи МЛУ-ТБ, диагностированные в стране в течение анализируемого периода. Для определения фак- торов риска, связанных с ПДН-пациентами, ПДН-группа сравнивалась с успешно излеченными пациентами. Паци- енты, еще не завершившие курс лечения, а также пациен- ты с неблагоприятным исходом лечения и умершие паци- енты были исключены из этой части анализа. ПЕРЕМЕННЫЕ ПАРАМЕТРЫ Комплекс переменных параметров, необходимых для выполнения задач исследования, включал в себя такие демографические и клинические характеристики, как ре- зультаты лечения, продолжительность лечения, наличие/ отсутствие предыдущих лечебных курсов, результаты бактериоскопии мокроты на начальном этапе лечения, сведения об использовании новых схем медикаментоз- ного лечения (бедаквилин и/или деламанид), сопутству- ющие заболевания (диабет, гепатит С, ВИЧ), тип ТБ, при- чины потери пациента для наблюдения по сведениям лечащего врача (например трудовая миграция или отказ от продолжения лечения), пол, возраст, регион. СБОР, ОБРАБОТКА И АНАЛИЗ ДАННЫХ Статистический анализ проводился с использованием статистического программного обеспечения STATA 14 и статистического онлайн-приложения EasySTAT (15, 16). Долевые соотношения и разницы средних значений разных групп оценивались тестированием по критерию хи-квадрат и по t-критерию соответственно; заданный уровень значимости составлял 5%. При анализе выжи- ваемости использовались кривая Каплана-Мейера и ре- грессия Кокса (модель пропорциональных рисков). Ана- лиз чувствительности выполнялся с использованием уточненной модели Файна-Грея для подтверждения уров- ней значимости, наблюдавшихся при использовании мо- дели пропорциональных рисков Кокса. СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА На местном уровне одобрение этической составляющей было получено от Экспертного совета по этике Центра ме- дицинской генетики и первичной охраны здоровья. Осво- бождение от претензий этического характера было также получено от Комитета ВОЗ по этике научных исследований. РЕЗУЛЬТАТЫ В когорту исследования вошел 651 пациент с МЛУ-ТБ, зарегистрированный в течение анализируемого в рам- ках исследования периода; из этих пациентов 234 (35,9%) были успешно вылечены, 161 (24,7%) – потерян для наблю- дения, 112 (17%) – продолжали лечение, у 82 (12,7%) исход лечения оказался неблагоприятным и 62 (9,5%) пациента умерли. Исходы лечения пациентов с МЛУ-ТБ по годам представлены в таблице 1. Исследование выявило значительные различия в резуль- татах лечения между областями страны (таблица 2, рис. 1). Так, в Вайоцдзорской области распространенность ТБ практически всегда была низкой – настоящее исследова- ние выявило там только два случая МЛУ-ТБ со статусом пациента «потерян для наблюдения»; в связи с низкими показателями ПДН эта область была исключена из ста- тистического сравнения. Среди остальных областей ли- дирует по доле ПДН-пациентов Гехаркуникская область (35,5%) – единственный регион, где количество ПДН-па- циентов оказалось значительно выше (Р <0,01), чем в сто- лице страны Ереване. ТАБЛИЦА 1. ИСХОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПО ГОДАМ (2013–2018 ГГ.) Исход Всего N=651 (%) 2013 N=115 (%) 2014 N=117 (%) 2015 N=103 (%) 2016 N=125 (%) 2017 N=105 (%) 2018 N=86 (%) Успешный исход лечения 234 (35,9%) 56 (48,7%) 67 (57,3%) 46 (44,7%) 56 (44,8%) 9 (8,6%) 0 (0%) Смерть 62 (9,5%) 11 (9,6%) 8 (6,8%) 8 (7,8%) 16 (12,8%) 10 (9,5%) 9 (10,5%) Неблагоприятный исход лечения 82 (12,6%) 17 (14,8%) 19 (16,2%) 16 (15,5%) 14 (11,2%) 12 (11,4%) 4 (4,7%) Потеряны для наблюдения 161 (24,7%) 31 (27%) 23 (19,7%) 33 (32%) 36 (28,8%) 27 (25,7%) 11 (12,8%) Продолжают лечение 112 (17,2%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (2,4%) 47 (44,8%) 62 (72,1%) 442 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. По информации лечащих врачей, наиболее частой причи- ной потери пациентов для наблюдения во всей Армении была трудовая миграция – 104 случая (64,6%). На втором месте отказ от продолжения лечения – 52 случая (32,3%). У трех пациентов, по сообщениям их врачей, главной причиной ПДН-статуса было злоупотребление алкоголем, в одном случае пациентка прервала лечение в связи с бе- ременностью, еще в одном причиной стало употребление наркотиков (таблица 3). При дальнейшем анализе факторов риска по ПДН-паци- ентам (т. е. факторов, коррелирующих с долей ПДН-па- циентов) мы исключили из исследования все исходы ле- чения, кроме успешного результата и потери пациентов для наблюдения. В получившуюся новую когорту вошли 395 пациентов: 318 (80,5%) мужчин и 77 (19,5%) женщин. Средний возраст членов этой группы составил 42,2 года (СКО ±13,7); 272 (68,9%) человека работали за границей (трудовые мигранты) и 147 (37,2%) являлись выходцами из сельских районов Армении. Характеристики этой группы представлены в таблице 4. Соотношение между количеством ПДН-пациентов и чис- лом успешно вылеченных людей, определенное с помощью теста по критерию хи-квадрат, свидетельствует о несо- мненной связи этого показателя с наличием/отсутствием у членов обеих групп статуса трудовых мигрантов: в кате- гории трудовых мигрантов частота потери пациентов для наблюдения была в 1,7 раза выше (ОШ = 1,7; ДИ = 1,1–2,5; p <0,01), чем среди тех, кто не уехал работать за границу. Выяснилось, что на частоту потери пациентов для на- блюдения влиял и факт предыдущего лечения от ТБ: сре- ди людей, ранее лечившихся от ТБ, распространенность ПДН-пациентов была в 3,6 раза выше, чем в категории больных, проходивших лечение впервые (ДИ = 1,6–8,0; p <0,01). Средняя продолжительность лечения до его прерывания у ПДН-пациентов составляла 7,7 (СКО ±6,4) месяца, т. е. была примерно на 14 месяцев короче сред- ней продолжительности противотуберкулезной терапии у успешно излеченных пациентов (21,9 месяца, СКО ±5,1). Анализ выживаемости двух групп больных: ПДН-пациентов и пациентов с успешным исходом ТАБЛИЦА 2. ИСХОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ ПО ОБЛАСТЯМ АРМЕНИИ (2013–2018 ГГ.) Исход Всего N=651 (%) Вайоцд- зорская N=4 (%) Гехарку- никская N=31 (%) Арма- вирская N=90 (%) Арарат- ская N=54 (%) Тавуш- ская N=28 (%) Ширак- ская N=57 (%) Ко- тайкская N=80 (%) Сюник- ская N=22 (%) Ереван- ская N=198 (%) Лорий- ская N=65 (%) Арага- цонт- ская N=22 (%) Успеш- ный ис- ход 234 (35,9) 0 (0) 7 (22,6) 29 (32,2) 20 (37) 9 (32,1) 21 (36,8) 27 (33,8) 10 (45,5) 82 (41,4) 23 (35,4) 6 (27,3) Смерть 62 (9,5) 2 (50,0) 1 (3,2) 5 (5,6) 1 (1,9) 3 (10,7) 8 (14,0) 11 (13,8) 1 (4,5) 18 (9,1) 10 (15,4) 2 (9,1) Неблаго- приятный исход 82 (12,6) 0 (0) 5 (16,1) 12 (13,3) 6 (11,1) 4 (14,3) 9 (15,8) 10 (12,5) 3 (13,6) 24 (12,1) 8 (12,3) 1 (4,5) Потеряны для на- блюдения 161 (24,7) 2 (50) 11 (35,5) 27 (30,0) 14 (25,9) 7 (25,0) 14 (24,6) 19 (23,8) 5 (22,7) 45 (22,7) 14 (21,5) 3 (13,6) Продол- жают лечение 112 (17,2) 0 (0) 7 (22,6) 17 (18,9) 13 (24,1) 5 (17,9) 5 (8,8) 13 (16,2) 3 (13,6) 29 (14,6) 10 (15,4) 10 (45,5) РИСУНОК 1. ИСХОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ ПО ОБЛАСТЯМ АРМЕНИИ (2013–2018 ГГ.) 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Успешный исход Потеряны для наблюдения Неблагоприятный исход Смерть Продолжают лечение Арагацонтская Лорийская Сюникская Ереванская Котайкская Ширакская Тавушская Араратская Армавирская Гехаркуникская Вайоцдзорская 443 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. лечения, – подтвердил, что статус трудового мигран- та (скорректированное отношение рисков (ОР) = 1,6; ДИ = 1,07–2,15, P = 0,02), а также факт успешного – не неудачного и не повторного – лечения от ТБ (скорректи- рованное ОР = 2,3; ДИ = 1,18–3,23; P <0,01) также корре- лируют с долей ПДН-пациентов; кроме того, частота пре- рывания терапии (ПДН) у пациентов, режимы лечения которых включали новые препараты, оказалась на 40% ниже (скорректированное ОР = 0,6; ДИ = 0,4–0,8; P <0,01) (таблица 5). Из кривой выживаемости Каплана-Мейера (рис. 2) следует, что существует достаточно стабильный процент пациентов, прерывающих терапию (в среднем ТАБЛИЦА 3. ПРИЧИНЫ ПОТЕРИ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ ДЛЯ ДАЛЬНЕЙШЕГО НАБЛЮДЕНИЯ (2013–2018 ГГ.) – ПО ИНФОРМАЦИИ ЛЕЧАЩИХ ВРАЧЕЙ Причины N 161 (100%) Отъезд из страны – трудовая миграция 104 (64,6%) Отказ от продолжения лечения 52 (32,3%) Употребление алкоголя 3 (1,9%) Беременность 1 (0,6%) Употребление наркотиков 1 (0,6%) ТАБЛИЦА 4. ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПОВЫШЕНИЕМ ДОЛИ ПДН-ПАЦИЕНТОВ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ (2013–2018 ГГ.) Переменный параметр Уровень Всего N=395 (средн., %) ПДН N=161 (%, средн. +/– СКО) Успешный исход лечения N=234 Отношение шансов/ разница сред- них значений 95% ДИ Значе- ние P Результаты бактериоскопии мокроты Отрицательный мазок мокроты 152 (38,5%) 59 (36,6%) 93 (39,7%) 1,1 [0,8–1,7] 0,534 Положительный мазок мокроты 243 (61,5%) 102 (63,4%) 141 (60,3%) 1,0 ВИЧ-статус ВИЧ-отрицательный 348 (88,1%) 142 (88,2%) 206 (88%) 1,0 - - ВИЧ-положительный 22 (5,6%) 7 (4,3%) 15 (6,4%) 1,4 [0,6–3,3] 0,41 Отсутствует 25 (6,3%) 12 (7,5%) 13 (5,6%) 1,3 [0,6; 3] 0,48 Новые препараты в режиме лечения Нет 284 (71,9%) 117 (72,7%) 167 (71,4%) 1,1 [0,7; 1,7] 0,78 Да 111 (28,1%) 44 (27,3%) 67 (28,6%) 1,0 Диабет Нет 375 (94,9%) 151 (93,8%) 224 (95,7%) 1,4 [0,6–3,3] 0,39 Да 20 (5,1%) 10 (6,2%) 10 (4,3%) 1,0 Гепатит С Нет 349 (88,4%) 140 (87,0%) 209 (89,3%) 1,25 [0,7–2,5] 0,47 Да 46 (11,6%) 21 (13,0%) 25 (10,7%) 1,0 Трудовой мигрант Нет 272 (68,9%) 99 (61,5%) 173 (73,9%) 1,0 Да 123 (31,1%) 62 (38,5%) 61 (26,1%) 1,7 [1,1; 2,5] <0,01 Пол Женский 77 (19,5%) 24 (14,9%) 53 (22,6%) 1,7 [1,0–2,5] 0,06 Мужской 318 (80,5%) 137 (85,1%) 181 (77,4%) 1,0 Географический район Сельский 147 (37,2%) 70 (43,5%) 77 (32,9%) 1,6 [1,0; 2,4] 0,03 Городской 248 (62,8%) 91 (56,5%) 157 (67,1%) 1,0 Тип ТБ Внелегочный 12 (3%) 4 (2,5%) 8 (3,4%) 0,7 [0,2; 2,7] 0,77 Легочный 383 (97%) 157 (97,5%) 226 (96,6%) 1,0 Категория пациентов Новые 217 (54,9%) 82 (50,9%) 135 (57,7%) 1,0 - - Предыдущее лечение безуспешно 75 (19%) 25 (15,5%) 50 (21,4%) 0,8 [0,5; 1,4] 0,49 Предыдущее лечение прервано 35 (8,9%) 19 (11,8%) 16 (6,8%) 2,0 [1; 4] 0,06 Предыдущее лечение с другим исходом 32 (8,1%) 22 (13,7%) 10 (4,3%) 3,6 [1,6; 8,0] <0,01 Рецидив 36 (9,1%) 13 (8,1%) 23 (9,8%) 0,9 [0,4; 1,9] 0,85 Число полных лет (средн. +/− СКО) 42,2 (+/– 13,7) 41,5 (+/– 13,9) 42,7 (+/– 13,5) −1,2 (+/– 1,41) [−4,0, 1,6] 0,39 Продолжительность лечения в месяцах (средн. +/− СКО) 16,1 (+/– 9,0) 7,7 (+/– 6,4) 21,9 (+/– 5,1) −14,2 (+/– 0,6) [−15,4; −13] <0,01 ПДН – потерянные для наблюдения; МЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. По категорийным переменным в случаях, когда значения параметров во всех ячейках >5, был выполнен тест по критерию хи-квадрат. В остальных случаях выполнялся точный тест Фишера. Для числовых переменных использовались t-тесты. 444 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. 2% в месяц), если рассматривать период в 24 месяца, в те- чении которого большинство программ лечения заверше- ны. Анализ чувствительности с применением уточненной модели Файна-Грея (в качестве конкурирующего риска использовалась смерть) так же, как и проведенный нами анализ выживаемости, показал отсутствие сколько-ни- будь существенной корреляции между фактом смерти пациента и временем его потери для наблюдения. ОБСУЖДЕНИЕ Данная работа стала первым когортным исследованием общенационального масштаба в Армении, в рамках ко- торого оценивались факторы риска, коррелирующие с долей ПДН-пациентов среди всех больных МЛУ-ТБ, по- лучавших лечение во всех противотуберкулезных отделе- ниях и центрах в 2013–2018 гг. Согласно результатам исследования, примерно каж- дый четвертый пациент с МЛУ-ТБ был потерян для на- блюдения, прервав лечение через 7,7 месяца после его начала. Эти показатели внушают серьезную тревогу и свидетельствуют о необходимости принятия незамед- лительных мер для увеличения числа пациентов, доводя- щих курсы лечения до конца. Одним из факторов, влияющих на число ПНД-пациентов среди больных МЛУ-ТБ, является трудовая миграция. Самая высокая доля ПДН-пациентов была выявлена в Ге- харкуникской области Армении – регионе с тяжелыми социально-экономическими условиями, вынуждающими жителей искать работу за границей (17, 18). Тем важнее представляется эффективное сотрудничество между На- циональной программой Армении по борьбе с ТБ и ана- логичными программами других стран – особенно Рос- сийской Федерации, куда направляется подавляющее большинство армянских трудовых мигрантов: в рамках такого сотрудничества необходимо предусмотреть на- правление больных к местным врачам и возможность завершения пациентами предписанных курсов лечения в той стране, в которую они приехали работать. Кроме того, необходимо лучше организовать просвещение па- циентов с МЛУ-ТБ – особенно тех из них, кто с большой вероятностью может войти в категорию ПДН, – о важно- сти доведения курса лечения до конца. ТАБЛИЦА 5. ОТНОШЕНИЕ РИСКОВ (ОР) ПО ПАЦИЕНТАМ, ПОТЕРЯННЫМ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ (2013–2018 ГГ.) Переменный параметр Прибл. ОР 95% ДИ Значение P Скорректи- рованное ОР Уточненный 95% ДИ Уточненное значение P Положительный мазок мокроты 1,0 0,69–1,3 0,73 ВИЧ-положительный 0,5 0,21–0,97 0,04 0,5 0,21–1,00 0,05 Новый препарат в режиме лечения 0,6 0,4–0,8 <0,01 0,6 0,38–0,82 <0,01 Диабет 1,2 0,7–2,3 0,52 Гепатит C 0,8 0,52–1,31 0,42 1,0 0,6–1,62 0,95 Трудовой мигрант 1,6 1,14–2,14 <0,01 1,5 1,07–2,15 0,02 Мужчина 1,3 0,82–1,95 0,29 1,1 0,66–1,71 0,81 Число полных лет 1,0 0,98–1,01 0,44 Городской район 0,8 0,56–1,05 0,10 Легочный ТБ 1,4 0,51-3,71 0,53 0,8 0,27–2,09 0,59 Категория пациентов Первичный 1,2 0,79–1,94 0,35 1 Пред. лечение с неблагоприятным исходом 2,3 1,6–3,1 <0,01 1,1 0,66–1,82 0,71 Пред. лечение прервано 1,7 0,92–3,05 0,09 1,5 0,89–2,53 0,13 Другой исход пред. лечения 2,3 1,32–4,15 <0,01 2,0 1,18–3,23 <0,01 Рецидив 0,9 0,45–1,72 <0,71 0,7 0,35–1,31 0,25 445 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. Эти рекомендации сообразуются также со стратегией ВОЗ по ликвидации ТБ, три целевых ориентира кото- рой касаются ключевых групп населения, в том числе мигрантов (19). В Армении необходимо оптимизировать контроль над ТБ и МЛУ-ТБ среди трудовых мигрантов. При столь значительной доле ПДН-пациентов и высоком уровне эмиграции Армении насущно необходимы систе- матические целевые исследования и практика возобнов- ления медицинского наблюдения прервавших лечение пациентов: без этого страна не сможет достичь целевых ориентиров, заданных Глобальным планом ВОЗ по лик- видации ТБ (снижение к 2030 г. смертности от ТБ на 90% и заболеваемости ТБ – на 80%) (17, 19, 20). Пациенты из сельских районов, ранее проходившие ле- чение от ТБ, составляют группу высокого риска по ПДН; по всей видимости, это объясняется значительной про- должительностью и болезненным характером каждого курса лечения. Большая вероятность потери пациентов для наблюдения в сельских районах может также быть следствием более интенсивной эмиграции в связи с более высоким уровнем безработицы. Мы установили, что режимы лечения, включающие новые препараты, снижают риск потери пациентов для наблюде- ния. Возможно, это объясняется более высоким качеством медицинского наблюдения и сопровождения пациентов, получающих новые лекарственные препараты от ТБ, по- скольку в этом случае для обеспечения успешного лече- ния необходимо соответствие более строгим критериям. Это означает, что оптимизация практики медицинского сопровождения пациентов и ее ориентация на специфику конкретных случаев может способствовать повышению доли успешных исходов лечения. Полученные нами ре- зультаты, отражающие процент пациентов, прервавших начатое лечение, демонстрировали относительную ста- бильность в течение 24 месяцев наблюдения; это означа- ет, что вышеупомянутые вмешательства необходимо осу- ществлять регулярно в течение всего периода лечения. Благодаря тому что в исследование были включены все противотуберкулезные центры страны и, соответственно, результаты исследования отражают повседневную прак- тику, мы имеем сегодня многогранную и исчерпываю- щую картину прерывания лечения от МЛУ-ТБ в Армении. Дополнительную ценность результатам исследования придает то обстоятельство, что они соответствуют прио- ритетным задачам операционных исследований, отражен- ным в экспертном отчете Национальной программы Ар- мении по борьбе с ТБ. Следует отметить, однако, что ряд потенциальных факторов риска по ПДН (отсутствие рабо- ты, курение и т. д.) не были включены в анализ в связи с от- сутствием соответствующей информации в базе данных. Соответственно, эти параметры остались за пределами нашего исследования, однако их имеет смысл включить в дальнейшие исследования в этой области. В конечном счете мы идентифицировали несколько фак- торов, связанных с долей ПДН-пациентов. Повышению общей успешности лечения пациентов с МЛУ-ТБ, а значит и улучшению общей ситуации с ТБ в стране, будут способ- ствовать более адресные противотуберкулезные меры, ори- ентированные в первую очередь на трудовых мигрантов. Выражение признательности: Авторы настоящей ра- боты выражают признательность сотрудникам Нацио- нального центра по борьбе с ТБ Армении за определе- ние вопросов исследования и предоставление исходных данных, а также секретариату Европейской исследова- тельской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) при Ев- ропейском региональном бюро ВОЗ за организацию об- учающего курса по структурированным операционным исследованиям (SORT-TB) для шести стран Восточной Европы при поддержке регионального партнерского проекта Агентства международного развития (АМР) США – ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Восточной Ев- ропе. Программа SORT-TB была адаптирована к восточ- ноевропейскому контексту курса структурированных операционных исследований и инициативы в сфе- ре подготовки специалистов (SORT IT), реализуемых в рамках Специальной программы по научным иссле- дованиям и подготовке специалистов в области тропи- ческих болезней. Источники финансирования: Настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия (АМР) США. Финансирующая сторона не принима- ла никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, принятии решения о публи- кации и подготовке рукописи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. 446 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ПОТЕРЯННЫЕ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТЫ С МЛУ-ТБ В АРМЕНИИ, 2013–2018 ГГ. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global Tuberculosis Report WHO 2018. Geneva: World Health Organization; 2018. (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/274453). 2. 10 ведущих причин смерти в мире. Всемирная организация здравоохранения; 2017 [веб-сайт]. (https:// www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10- causes-of-death). 3. Gwenan M. Knight, Ulla K. Griffiths, Tom Sumner, Yoko V. Laurence, Adrian Gheorghe, Anna Vassall, Philippe Glaziou, and G. White Impact and cost-effectiveness of new tuberculosis vaccines in low- and middle-income countries. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; PNAS first published October 6, 2014. doi:10.1073/pnas.1404386111. 4. Richardson E. Armenia: health system review. Health Syst Transit. 2013;15(4):1–99. PMID:24334656. 5. Extensive Review of TB Prevention (Dara M, Mkrtchyan Z, Ghukasyan G, editors). Care and Control Services in Armenia 21 April – 4 May 2011. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2011 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/108604). 6. Hayrapetyan A. Tuberculosis epidemiology trends in Armenia. Int J Infect Dis. 2012; June 2012. Volume 16, Supplement 1, doi:10.1016/j.ijid.2012.05.946. 7. Hayrapetyan A, Mezhlumyan N, Davtyan H, Sevoyan M. Tuberculosis trends in Armenia. EpiNorth - J Netw Commun Dis Control North East Eur; 2012. 8. Extensive review of tuberculosis prevention, control and care in Armenia - 17–25 July 2014, Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (http://www.euro.who.int/ en/countries/armenia/publications/extensive-review-of- 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 15 декабря 2019 г. tuberculosis-prevention,-control-and-care-in-armenia-1725- july-2014-2015). 9. Tuberculosis country brief, 2016: Armenia. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2016 (http://www.euro.who. int/en/health-topics/communicable-diseases/tuberculosis/ country-work/armenia). 10. Tuberculosis Programmatic Report of National Tuberculosis Control Center of Ministry of Health of Armenia, 2017. 11. Tamara Karelidze. Russia remains preferred destination for Armenian migrants. Emerging Europe [news]; September 25 2018 (https://emerging-europe.com/news/russia-remains- preferred-destination-for-armenian-migrants/). 12. Davtyan K, Zachariah R, Davtyan H, Ramsay A, Denisiuk O, Manzi M, et al. Performance of decentralised facilities in tuberculosis case notification and treatment success in Armenia. Public Health Action. 2014 Oct 21;4 Suppl 2:13–6. doi: 10.5588/pha.14.0038 PMID:26393091. 13. Statistical Committee of the Republic of Armenia. Statistical Yearbook of Armenia 2017. (https://www.armstat.am/ en/?nid=586&year=2017). 14. The World Bank. World Bank Open Data [web-site]. (https://data.worldbank.org/). 14. Lawrence C. Hamilton. Statistics with STATA: updated for version 9. Belmont (CA): Thomson Brooks/Cole; 2006. 15. EasySTAT: Data Science Platform for Quick and Easy Statistics [on-line tool] (https://easystat.app/). 16. Rasuly-Paleczek G, Six-Hohenbalken M, editors. Migration and its Impact on Armenia. Vienna: Department for Social and Cultural Anthropology University of Vienna; 2017 (https:// www.univie.ac.at/alumni.ksa/wp-content/uploads/ASSA- SN-2017-01_Migration-and-its-impact-on-Armenia.pdf). 17. Sinara Navoyan. The Impact of Migration on Transformation of Gender Roles in Gegharkunik Region of the RA. [Migraciai azdecutyunt genderain pokokhutyan vra HH Gebharkunik marzum]. Yerevan: Center for Gender and Leadership Studies; 2015. 18. Uplekar M, Weil D, Lonnroth K, Jaramillo E, Lienhardt C, Dias HM, et al.; for WHO’s Global TB Programme. WHO’s new end TB strategy. Lancet. 2015 May 2;385(9979):1799–801.doi: 10.1016/S0140-6736(15)60570-0. PMID:25814376. 19. Truzyan N, Crape B, Grigoryan R, Martirosyan H, Petrosyan V. Increased risk for multidrug-resistant tuberculosis in migratory workers, Armenia. Emerg Infect Dis. 2015 Mar;21(3):474–6. doi: 10.3201/eid2103.140474. PMID:25695488. n РИСУНОК 2. КРИВАЯ ВЫЖИВАЕМОСТИ КАПЛАНА – МЕЙЕРА ПО ПАЦИЕНТАМ С МЛУ-ТБ (ПЕРИОД ИССЛЕДОВАНИЯ: 2013–2018 ГГ.) 0, 00 0, 25 0, 50 0, 75 1, 00 0 10 20 30 40 Кривая Каплана – Мейера: оценка выживаемости Время в месяцах До ля п ац ие нт ов , п ро хо ди вш их л еч ен ие 447 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ORIGINAL RESEARCH Poor follow-up of paediatric tuberculosis contacts in Tbilisi, Georgia Nino Gogichadze1, Giorgi Kuchukhidze2, Tsira Merabishvili1, Maya Tsereteli1, Alexandre Tavadze3, Ketevan Chanturishvili4, Martin van den Boom2, Alexandra Kruse5 1National Center for Disease Control and Public Health, Tbilisi, Georgia. 2WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 3Mrcheveli – European Limbach Diagnostic Group, Tbilisi, Georgia. 4David Tvildiani Medical University, Tbilisi, Georgia. 5Médecins Sans Frontières, Copenhagen, Denmark. Corresponding author: Nino Gogichadze (email: Ninuka.g@gmail.com) ABSTRACT Introduction: Georgia has a high tuberculosis (TB) incidence and is a priority country within the European Region. Children, particularly those under five years of age, are at high risk of developing active TB so it is important to focus on them in contact tracing. The aim of the study was to investigate individuals who were identified as contacts and lost to follow-up after their referral to a TB facility. Methods: A retrospective cohort study of all paediatric contacts (under 15 years of age) of pulmonary TB patients in Tbilisi, Georgia, conducted in the years 2015–2016. Results: The study included 594 contacts. In total, 15% (86/594) visited a TB facility for follow-up as planned. The proportion of follow-up visits was similar in both age groups, under five and over five years of age. None of the risk factors analysed (age, index patient’s number of symptoms, drug susceptibility) were associated with loss to follow-up after referral. In the 0–5 years old group (n = 21), 38% (8/21) received treatment for latent TB and none were enrolled in active TB treatment. In the 5–15 years old group (n = 65), 3% (2/65) initiated latent TB treatment, while another 3% (2/65) were in active TB treatment. Conclusion: Only 15% of paediatric TB contacts were followed up after referral as planned. Among children under five years of age with the highest risk of disease progression, only 38% started treatment as recommended. Implementation of the national recommendations in practice calls for urgent policy action. Keywords: TUBERCULOSIS CONTACT, PAEDIATRIC, CHILDREN, FOLLOW-UP INTRODUCTION Tuberculosis is a global public health priority. Children are particularly vulnerable as they are both more difficult to diagnose and treat (1, 2) and at higher risk of disease progression (1, 3–5). Globally, about 1 million children under 15 years of age annually develop active TB (ATB), which accounts for estimated 10% of all ATB cases (6). About half of the children with ATB are less than five years old (7). This age group is at highest risk of disease progression and considered priority in the World Health Organization (WHO) policy to end TB (2), which is also reflected in Georgia’s TB strategy. Despite a substantial decrease in recent years, Georgia continues to have a high TB incidence compared to other countries in the WHO European Region (66 ATB cases per 100 000 population in 2017) (1). The proportion of paediatric ATB cases is about 4%, which represents less than half of the global estimate (6, 8) and may indicate that childhood TB is underdiagnosed and underreported. Contact investigation is instrumental in identifying people infected with TB. The national TB guidelines, which are correlated with the WHO recommendations for latent tuberculosis infection (LTBI), recommend that all children under five years of age exposed to a person with ATB initiate treatment for LTBI when ATB is excluded. If the index patient has multidrug-resistant 448 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA POOR FOLLOW-UP OF PAEDIATRIC TUBERCULOSIS CONTACTS IN TBILISI, GEORGIA tuberculosis (MDR-TB), the clinician assesses if LTBI treatment is indicated. Children under five years of age exposed to an individual with ATB would only receive treatment if ATB is confirmed, depending on the symptoms and tests upon presentation (9). For children under five years of age either interferon-gamma release assays or rapid TB tests are used, depending on the available stock in the country. A study conducted in Georgia among adult contacts found an overall prevalence of 33% LTBI and 3% ATB during a one- year follow-up period (10). Another Georgian study found a significantly higher prevalence of LTBI among contacts whose index TB patient had a prior unfavourable treatment outcome, compared to those with a favourable outcome (11). Despite the improved contact investigation practices in Georgia, gaps may still exist, especially when it comes to children. Children were previously not a target group in the public health approach focusing mainly on contagious patients, in which children are rarely included. In Georgia, TB contact management is administratively divided into contact identification and clinical management. Contacts are identified by an epidemiologist, who advises them to register at the TB facility for a follow-up. Only the contact and not the TB facility is informed. In the TB facility, all contacts are registered when reporting for follow- up after referral, with a note on whether treatment is initiated (electronic and paper-based patient files). Contacts diagnosed with ATB are also entered in the electronic TB registry. The programmes are implemented by different entities and are not directly linked. Thus, the proportions of contact follow-up and diagnoses of LTBI and ATB remain unknown. The aim of the study was to identify and characterize paediatric ATB contacts in Tbilisi, Georgia, including follow-up after referral and initiation of treatment for LTBI and ATB. The study also aimed to identify the risk factors for those lost to follow-up (LFU) after referral. METHODS STUDY DESIGN This is a retrospective cohort study of all paediatric household and close contacts of pulmonary ATB patients. STUDY SETTING The study was conducted in Tbilisi, the capital of Georgia. In Georgia, tuberculosis management is overseen by the Ministry of Labour, Health and Social Affairs, who provides assistance free of charge through the National Tuberculosis Programme and in accordance with the WHO guidelines. All ATB patients are recorded in the national TB electronic database for disease surveillance and case management at the National Center for Tuberculosis and Lung Disease (NCTLD). TB contact tracing is performed by the National Center for Disease Control and Public Health (NCDC), maintaining a separate electronic database of identified contacts. At the time of the study, contact investigation was conducted for index patients with acid-fast bacilli sputum smear-positive pulmonary TB. According to old recommendations, only sputum smear-positive patients were contagious, However, since 2017 contact tracing has been expanded to include all pulmonary TB patients regardless of smear results. STUDY POPULATION AND PERIOD The study covered all children under 15 years of age who were entered in the electronic NCDC TB contact database in Tbilisi from January 2015 to December 2016. Those whose identification number was missing from the registry were excluded from the study. DATA COLLECTION, SOURCES AND STATISTICAL ANALYSIS The list of contacts identified in the NCDC TB contact database was compared to the follow-up lists in the NCTLD electronic database of ATB cases and the facility journals of contacts (hard copies), including contacts not diagnosed with ATB. The lists were compared using the unique national identification number. Data collected included identification number, contact age, symptoms (cough, fever, weight loss, night sweats, chest pain, palpable lymph nodes), index TB drug susceptibility, ATB and LTBI treatment. Analysis included calculating the proportions of 1) follow-up visits after referral among all contacts, 2) contacts diagnosed with ATB among contacts registered for follow-up after referral, and 3) the coverage of LTBI treatment among follow- up after referral under five years of age. We also analysed risk factors of LFU after referral among all contacts. The risk factors included index patient drug susceptibility, age and symptoms. We calculated crude risk ratios and a 95% confidence interval. Multivariate regression analysis was performed to calculate adjusted relative risks. ETHICS A permission to carry out the study was obtained from the NCDC. A local ethics approval was obtained from the NCDC Institutional Review Board. An ethics exemption was also received from the WHO Research Ethics Review Committee. 449 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ POOR FOLLOW-UP OF PAEDIATRIC TUBERCULOSIS CONTACTS IN TBILISI, GEORGIA RESULTS In bivariate analysis we found that, in total, 679 paediatric contacts of ATB cases in Tbilisi were identified. Of those, 85 contacts were excluded due to a missing identification number and 594 children were ultimately included in the final analysis. Of the contacts, 139 (23%) were under five years of age and 455 (77%) were aged 5–14 years. Only 18 contacts (3%) had one or more symptoms at the time of contact investigation. Among the index cases, 20% had MDR-TB, 73% had drug-susceptible TB, and in the remaining 7% cases susceptibility data were missing. In multivariate analysis we found that only 86 (15%) of all contacts were registered for follow-up in the TB facility for further evaluation by a physician. In the younger age group, that is 0–5 years of age, a similar proportion was registered for follow-up (21 (15%)), 8 (38%) received treatment for LTBI and none were enrolled in ATB treatment. Of the remaining 62%, only 20% could be explained by MDR-TB in the index patient. In the older age group, that is 5–14 years of age, 65 (14%) were registered for follow-up, 2 (3%) received treatment for LTBI and 2 (3%) received ATB treatment (Fig. 1). None of the risk factors analysed were significantly associated with LFU, whether in bivariate or multivariate analyses. FIG. 1. FLOWCHART OF PAEDIATRIC CONTACTS IN THE YEARS 2015–2016, TBILISI, GEORGIA Contacts from Tbilisi (n=697) Study population (n=594) Registered for follow-up (n=86) LTBI treatment (n=8) LTBI treatment (n=2)ATB treatment (n=0) ATB treatment (n=2) <5 years (n=139) <5 years (n=21) 5–14 years (n=65) >5 years (n=455) Patients excluded from analysis: ID number missing (n=85) 450 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA POOR FOLLOW-UP OF PAEDIATRIC TUBERCULOSIS CONTACTS IN TBILISI, GEORGIA TABLE 1. RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AFTER REFERRAL, TBILISI, 2015–2016 (n = 594) Variable Total n (%) No FU n (%) FU n (%) Odds ratio 95% CI P-value Drug susceptibility Drug-susceptible 435 (73%) 376 (74%) 59 (69%) 1.39 [0.81, 2.41] 0.232 MDR 117 (20%) 96 (19%) 21 (25%) 1 Missing 42 (7%) 36 (7%) 6 (7%) - Age Under 5 139 (24%) 118 (23%) 21 (25%) 0.94 [0.55, 1.6] 0.809 5–14 455 (77%) 390 (77%) 65 (76%) 1 Symptoms More than one symptom 576 (97%) 491 (97%) 85 (99%) 0.34 [0.01, 2.23] 0.494 Less than one symptom 18 (3%) 17 (3%) 1 (1%) 1 Age (mean +/- SD) 8.32 (+/- 4.46) 8.42 (+/- 4.51) 7.72 (+/- 4.13) 0.7 (+/- 0.49) [-0.27, 1.66] 0.156 (0.136) Legend: FU – follow-up MDR – multidrug-resistant Symptoms = cough, fever, weight loss, night sweats, chest pain, lymphadenopathy Total n – total number of contacts identified No FU n – contacts who did not visit a TB facility after referral FU – contacts who visited a TB facility after referral CI – confidence interval SD – standard deviation DISCUSSION Among 594 paediatric TB contacts identified, we found that only 15% reported for follow-up after referral, among both age groups, over five years of age and under five years of age. We found no significant risk factors of LFU. In the younger age group, only 38% initiated treatment, all for LTBI. In the older age group, 6% of the children followed up the initiated treatment, 3% for ATB and another 3% for LTBI. Our study reveals that follow-up after referral was poor. Similarly, in a study in Uganda, the proportion of follow-up after referral among high-risk contacts including children under five years of age or HIV-positive was low (20%) (12). A likely explanation is the lack of monitoring and coordination between the different entities in charge. It is the contact’s responsibility to actively register in the TB facility to ensure follow-up after referral. Furthermore, the general information provided for this purpose may not explicitly highlight the increased disease risk for children. Although only 3% reported symptoms at the time of contact investigation, ATB among children may present with atypical symptoms (1). Since the paediatric burden of TB in Georgia is less than half of the WHO estimate, it may indicate that TB in children is underdiagnosed. It calls for urgent policy action to ensure improved follow-up after referral of this vulnerable group of contacts. Due to increased risk of disease progression, WHO and national guidelines recommend treatment of all contacts under five years of age, either for ATB or LTBI, depending on symptoms and signs. The only exemption is if the index patient has MDR- TB, in which case indication for LTBI treatment is subject to the physician’s individual assessment. However, in our cohort only 38% started LTBI treatment. Only 20% of the remaining 62% could be explained by MDR-TB in the index patient. Only 3% had reported symptoms at the time of investigation, and only one third of those reported for follow-up after referral. The main strengths of our study are the large paediatric cohort and adherence to the STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) guidelines (13). The major limitation of the study is the retrospective data collection of programmatic data and missing identification numbers. This study points out programmatic limitations in existing management of paediatric TB contacts, which can lead directly to improving current policy. CONCLUSIONS Georgia does not appear to be following the national guidelines recommending follow-up and treatment for all paediatric TB contacts under five years of age. In this study of 594 children 451 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ POOR FOLLOW-UP OF PAEDIATRIC TUBERCULOSIS CONTACTS IN TBILISI, GEORGIA under 15 years of age, only 15% were followed up after referral in both the younger and older age group. No risks were identified. Among children under five years of age, 38% received treatment, all for a latent TB infection. This inadequate follow- up after referral and treatment initiation among children, who are at particular risk of disease progression, calls for urgent policy action. Acknowledgements: The authors thank the national tuberculosis counterparts NCDC and NCTLD for defining research questions and providing data for this study, and the Secretariat of the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for Europe for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the USAID-WHO regional partnership project to end TB in eastern Europe. The SORT-TB curriculum was an adaptation to the eastern European context of the Structured Operational Research and Training Initiative (SORT IT) course led by the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR). Sources of funding: This study was funded by the United States Agency for International Development. The funder played no role in the study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: none declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global Tuberculosis Report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/274453/9789241565646-eng.pdf). 2. Shingadia D, Novelli V. Diagnosis and treatment of tuberculosis in children. Lancet Infect Dis. 2004 Apr;4(4):251. (Note: Dosage error in article text). (Ref. 2 “Shingadia, Novelli, 2003). PMID:14522261. 3. Newton SM, Brent AJ, Anderson S, Whittaker E, Kampmann B. Paediatric tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2008 Aug;8(8):498–510. doi: 10.1016/S1473-3099(08)70182-8 PMID:18652996. 1 All references were accessed 11 December 2019. 4. Marais BJ. Tuberculosis in children. J Paediatr Child Health. 2014 Oct;50(10):759–67. doi:10.1111/jpc.12503 PMID:24548085. 5. Beyers N, Gie RP, Schaaf HS, Van Zyl S, Talent JM, Nel ED, et al. A prospective evaluation of children under the age of 5 years living in the same household as adults with recently diagnosed pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 1997 Feb;1(1):38–43. PMID:9441057. 6. World Health Organization. Roadmap Towards Ending TB in children and adolescents. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/publications/2018/tb- childhoodroadmap/en/). 7. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019. All country profiles, 2017 data. European Centre for Disease Prevention and Control. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc.europa. eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance-and- monitoring-europe-2019). 8. Tuberculosis country profile: Georgia 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/country/ data/profiles/en/). 9. Latent TB. Infection: Updated and consolidated guidelines for programmatic management. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who.int/tb/ publications/2018/latent-tuberculosis-infection/). 10. Baliashvili D, Kempker RR, Blumberg HM, Kuchukhidze G, Merabishvili T, Aslanikashvili A, et al. A population-based tuberculosis contact investigation in the country of Georgia. Public Health Action. 2018 Sep 21;8(3):110–7. doi:10.5588/ pha.18.0024 PMID:30271726. 11. Chakhaia, Magee, Kempker, Gegia, Goginashvili, Nanava, et al. High utility of contact investigation for latent and active tuberculosis case detection among the contacts: a retrospective cohort study in Tbilisi, Georgia, 2014–2011. PLoS One. 2014–2011 11 7;9(11):e111773. doi: 10.1371/ journal.pone.0111773 PMID:25379809. 12. Armstrong-Hough M, Turimumahoro P, Meyer AJ, Ochom E, Babirye D, Ayakaka I, et al. Drop-out from the tuberculosis contact investigation cascade in a routine public health setting in urban Uganda: A prospective, multi-center study. PLoS One. 2017 11 6;12(11):e0187145. doi: 10.1371/journal. pone.0187145 PMID:29108007. 13. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP; STROBE Initiative. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet. 2007 Oct 20;370(9596):1453–7. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61602-X PMID:18064739. n 452 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Недостаточные меры последующего наблюдения за детьми, контактировавшими с больными туберкулезом, в Тбилиси, Грузия Nino Gogichadze1, Giorgi Kuchukhidze2, Tsira Merabishvili1, Maya Tsereteli1, Alexandre Tavadze3, Ketevan Chanturishvili4, Martin van den Boom2, Alexandra Kruse5 1Национальный центр контроля и профилактики заболеваний и общественного здравоохранения, Тбилиси, Грузия 2Европейское региональное бюро ВОЗ, Копенгаген, Дания 3Мрчевели – Европейская группа диагностики Лимбаха, Тбилиси, Грузия 4Медицинский университет им. Давида Твилдиани, Тбилиси, Грузия 5«Врачи без границ», Копенгаген, Дания Автор, отвечающий за переписку: Nino Gogichadze (адрес электронной почты Ninuka.g@gmail.com) АННОТАЦИЯ Введение. Уровень заболеваемости туберкулезом (ТБ) в Грузии весьма высок; в Европейском регионе ВОЗ она входит в число стран, требую- щих приоритетного внимания в этом отношении. Дети – особенно в воз- расте младше пяти лет – относятся к группе высокого риска развития активной формы ТБ, поэтому при отслеживании контактов очень важно обращать особое внимание именно на детей. Целевой группой данного исследования были лица, имевшие подтвержденный контакт с больны- ми туберкулезом и потерянные для наблюдения после их направления в противотуберкулезное учреждение. Методы. Ретроспективное когортное исследование всех педиатриче- ских контактов (т. е. контактов детей в возрасте младше 15 лет) с боль- ными туберкулезом легких в Тбилиси, Грузия, в 2015–2016 гг. Результаты. В выборку исследования вошли 594 пациента – дети, имев- шие контакт с больными ТБ. 15% (86/594) от общего числа пациентов явились на контрольный прием. Доля явившихся на контрольный при- ем была примерно одинаковой среди детей младше пяти и старше пяти лет. Ни один из проанализированных факторов риска (возраст, число симптомов у нулевого пациента, лекарственная чувствительность) не продемонстрировал никакой связи с потерей детей для наблюдения по- сле их направления в противотуберкулезное учреждение. В возрастной группе 0–5 лет (n=21) 38% (8/21) детей получали лечение от латентного ТБ и ни один из пациентов не был направлен на лечение от активной формы ТБ. В возрастной группе 5–15 лет (n=65) 3% (2/65) начали лечение от латентного ТБ и еще 3% получали лечение от активной формы ТБ. Заключение. Только 15% детей, контактировавших с больными ТБ, яви- лись на плановый контрольный прием по получении направления от эпидемиолога. Из детей в возрасте младше пяти лет с наиболее высо- ким уровнем риска по прогрессированию заболевания лишь 38% нача- ли получать лечение в соответствии с рекомендацией. Для внедрения в терапевтическую практику соответствующих национальных рекомен- даций потребуется принятие безотлагательных политических мер. Ключевые слова: КОНТАКТ С БОЛЬНЫМИ ТУБЕРКУЛЕЗОМ, ПЕДИАТРИЧЕСКИЙ, ДЕТИ, КОНТРОЛЬНЫЙ ПРИЕМ, ПОСЛЕДУЮЩЕЕ НАБЛЮДЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Борьба с туберкулезом – одно из приоритетных на- правлений мирового здравоохранения. Дети особен- но уязвимы в этом отношении, поскольку, во-пер- вых, хуже поддаются диагностике и лечению (1, 2), а во-вторых – подвергаются более высокому риску про- грессирования заболевания (1, 3–5). Во всем мире актив- ная форма ТБ (АТБ) ежегодно выявляется у 1 миллиона детей в возрасте до 15 лет, что, согласно оценкам, состав- ляет порядка 10% всех случаев АТБ (6). Примерно поло- вина детей с АТБ – дети в возрасте младше пяти лет (7). 453 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОТСЛЕЖИВАНИЕ КОНТАКТОВ ДЕТЕЙ С БОЛЬНЫМИ ТБ Эта возрастная группа характеризуется самым высоким уровнем риска прогрессирования заболевания и выде- ляется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в приоритетную группу в контексте стратегии по искоре- нению туберкулеза (2), что отражено и в грузинской наци- ональной стратегии борьбы с туберкулезом. В последние годы в Грузии наблюдается значительное снижение уровня заболеваемости туберкулезом, однако страна по-прежнему имеет весьма высокие показатели в сравнении с другими государствами Европейского ре- гиона ВОЗ (66 случаев АТБ на 100 000 человек в 2017 г.) (1). Доля детей с АТБ составляет около 4%, то есть меньше половины совокупной оценки (6, 8), что может свиде- тельствовать о пробелах в диагностике и регистрации случаев ТБ у детей. Инструментом выявления людей, ин- фицированных ТБ, является прослеживание контактов. Национальные руководства по борьбе с ТБ, составленные по образцу рекомендаций ВОЗ по борьбе с латентной ту- беркулезной инфекцией (ЛТИ), рекомендуют назначать всем детям в возрасте младше пяти лет, бывшим в кон- такте с лицами, больными активной формой туберку- леза, курс начального лечения от ЛТИ – после исключе- ния АТБ. Если у нулевого пациента выявлен туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ- ТБ), решение о целесообразности терапии от ЛТИ при- нимает лечащий врач. Дети в возрасте младше пяти лет, бывшие в контакте с лицами, больными АТБ, получают соответствующее лечение только в случае подтверждения диагноза АТБ; протокол лечения зависит от результатов тестирования и от симптомов, выявленных во время об- следования (9). В случае с детьми в возрасте младше пяти лет применяется либо анализ высвобождения гамма-ин- терферона, либо экспресс-анализ на ТБ – в зависимости от наличия в стране соответствующих возможностей. Согласно результатам исследования, проведенного в Гру- зии с использованием данных о контактах взрослых лю- дей в течение однолетнего периода последующего на- блюдения, частота заболеваемости ЛТИ составляет 33%, АТБ – 3% (10). Другое выполненное грузинскими врачами исследование позволило сделать вывод о том, что рас- пространенность ЛТИ среди людей, бывших в контакте с нулевым пациентом, который имел в анамнезе небла- гоприятный исход лечения ТБ, значительно выше, чем тот же показатель в случае с благоприятным исходом лечения у нулевого пациента (11). Несмотря на то что практика прослеживания контактов в Грузии была зна- чительно оптимизирована, пробелы по-прежнему сохра- няются, особенно в том, что касается детей. Ранее дети не рассматривались в качестве целевой группы в контексте мер общественного здравоохранения, поскольку эти меры были главным образом направлены на заразных больных, среди которых дети встречаются редко. В Грузии работа с лицами, контактировавшими с больными ТБ, админи- стративно подразделяется на два направления: выявление контакта и клиническое ведение случая. Выявлением лиц, контактировавших с больными ТБ, занимается эпидеми- олог, рекомендуя им зарегистрироваться в противотубер- кулезном учреждении для последующего наблюдения. Соответствующей информацией располагает только чело- век, бывший в контакте, но не противотуберкулезное уч- реждение. В противотуберкулезном учреждении все кон- тактировавшие с больными ТБ лица регистрируются при прибытии на прием после получения направления от эпи- демиолога; при регистрации делается пометка о том, было ли начато лечение (электронная и бумажная версии меди- цинской карты). Если у бывшего в контакте лица диагно- стируется АТБ, его данные также вносятся в электронный реестр больных ТБ. Эти программы реализуются разными организациями и напрямую между собой не связаны. То есть соотношение числа бывших в контакте лиц, находя- щихся под эпидемиологическим наблюдением, и диагно- стированных случаев ЛТИ и АТБ остается неизвестным. Цель настоящего исследования заключается в иденти- фикации и определении характеристик контактов детей с больными АТБ в Тбилиси, Грузия, с учетом пациентов, явившихся на контрольный прием по получении направ- ления от эпидемиолога и начавших курс лечения от ЛТИ и АТБ. Кроме того, в задачи исследования входит выяв- ление факторов риска применительно к пациентам, на- блюдение которых невозможно в связи с утерей контакта («потерянные для наблюдения» – ПДН). МЕТОДЫ ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Ретроспективное когортное исследование заключалось в изучении всех семей с детьми и всех случаев тесного контакта детей с пациентами с АТБ. КЛИНИЧЕСКАЯ БАЗА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование проводилось в Тбилиси, столице Грузии. В Грузии контроль над туберкулезным эпидемическим процессом находится в ведении Министерства труда, здравоохранения и социальной защиты, обеспечива- ющего бесплатную помощь в рамках Национальной программы по борьбе с туберкулезом и в соответствии 454 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA с рекомендациями ВОЗ. Все пациенты с АТБ заносятся в национальную электронную базу данных по эпиднад- зору за ТБ и ведению клинических случаев Националь- ного центра туберкулеза и легочных заболеваний. Про- слеживание контактов с ТБ выполняется Национальным центром контроля и профилактики заболеваний и обще- ственного здравоохранения, в котором ведется отдельная электронная база данных лиц, контактировавших с боль- ными ТБ. На момент выполнения исследования просле- живание контактов проводилось по нулевым пациентам с туберкулезом легких, у которых при микроскопии маз- ка мокроты были обнаружены кислотоустойчивые бакте- рии. Согласно прежним рекомендациям, заразным счи- тался только туберкулез с бактериовыделением, однако с 2017 г. отслеживание контактов ведется по всем нулевым пациентам с легочным ТБ независимо от результатов их бактериоскопии. ПОПУЛЯЦИЯ И ПЕРИОД ИССЛЕДОВАНИЯ В популяцию исследования вошли все дети в возрасте младше 15 лет, зарегистрированные в электронной базе данных по контактам с ТБ Национального центра кон- троля и профилактики заболеваний и общественного здравоохранения в Тбилиси с января 2015 г. по декабрь 2016 г. Дети, идентификационный номер которых отсут- ствовал в реестре, были исключены из исследования. СБОР ДАННЫХ, ИСТОЧНИКИ И СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Список лиц, контактировавших с больными ТБ (источ- ник – база данных по контактам с ТБ Национального цен- тра контроля и профилактики заболеваний и обществен- ного здравоохранения), сравнивался со списками лиц, явившихся на контрольный прием (источники – элек- тронная база данных по случаям АТБ Национального центра по туберкулезу и легочным заболеваниям и жур- налы контактов в противотуберкулезных учреждениях (в бумажном виде), куда вносятся в том числе лица, ко- торые контактировали с больными ТБ, но у которых впо- следствии не был диагностирован АТБ). Сравнение этих списков производилось по уникальным национальным идентификационным номерам. Собранные данные включали в себя идентификационный номер, возраст лица, с которым имел место контакт, сим- птомы (кашель, повышенная температура, потеря веса, ночная потливость, боли в груди, пальпируемые лимфа- тические узлы), лекарственную чувствительность нулево- го пациента, сведения о получении лечения от АТБ и ЛТИ. В процессе анализа производился расчет: 1) доли контак- тировавших с ТБ лиц, явившихся на контрольный осмотр по направлению эпидемиолога; 2) доли контактировав- ших с ТБ лиц с диагностированным АТБ, явившихся на контрольный прием по получении направления от эпиде- миолога; 3) числа начавших получать лечение от ЛТИ де- тей в возрасте младше пяти лет по отношению к общему числу детей, явившихся на контрольный прием по полу- чении направления от эпидемиолога. Кроме того, мы про- анализировали факторы риска, связанные с пациентами, потерянными для наблюдения после направления в про- тивотуберкулезное учреждение, относительно всех лиц, контактировавших с больными ТБ. К факторам риска были отнесены лекарственная чувствительность нулевого паци- ента, возраст и симптомы. Мы рассчитали общий коэффи- циент риска и 95-процентный доверительный интервал. Для расчета скорректированного относительного риска был применен многовариантный регрессионный анализ. СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА Разрешение на проведение исследования было выдано Национальным центром контроля и профилактики забо- леваний и общественного здравоохранения. На местном уровне одобрение этической составляющей получено от Экспертного совета по этике Национального центра кон- троля и профилактики заболеваний и общественного здравоохранения. Подтверждение отсутствия претензий этического характера было также получено от Комитета ВОЗ по этике научных исследований. РЕЗУЛЬТАТЫ Методом бивариантного анализа мы установили, что в об- щей сложности в Тбилиси было выявлено 679 детей, кон- тактировавших с больными активными формами тубер- кулеза. Из них 85 детей были исключены из исследования ввиду отсутствия идентификационных номеров; в конеч- ном счете в анализ были включены данные 594 детей. Эта выборка насчитывала 139 (23%) детей в возрасте младше пяти лет и 455 (77%) – в возрасте 5–14 лет. Только у 18 детей (3%) на момент выявления контакта наблюдался один или несколько симптомов. Что касается нулевых пациентов, у 20% был выявлен МЛУ-ТБ, у 73% – лекарственно-чув- ствительный ТБ и у остальных 7% данные о чувствитель- ности к лекарственным препаратам отсутствовали. Методом многовариантного анализа мы установили, что только 86 (15%) контактировавших с ТБ детей встали на ОТСЛЕЖИВАНИЕ КОНТАКТОВ ДЕТЕЙ С БОЛЬНЫМИ ТБ 455 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ диспансерный учет в противотуберкулезном учреждении для дальнейшей оценки их состояния врачом. В младшей возрастной группе, т. е. среди детей в возрасте 0–5 лет, доля явившихся на контрольный прием и зарегистриро- ванных детей была примерно такой же (21 (15%)), восемь (38%) детей получали лечение от ЛТИ и ни один ребенок не был направлен на лечение от АТБ. Из остальных 62% только у 20% причиной отсутствия лечения был МЛУ-ТБ у их нулевого пациента. В старшей возрастной группе, т. е. среди детей в возрасте 5–14 лет, 65 (14%) явились на контрольный прием и были зарегистрированы; двое (3%) получали лечение от ЛТИ и двое (3%) получали лечение от АТБ (рисунок 1). Ни по одному из проанализированных факторов риска не было выявлено значимой связи с ПДН – ни при бивари- антном, ни при многовариантном анализе. РИСУНОК 1. СХЕМА ПЕДИАТРИЧЕСКИХ КОНТАКТОВ В 2015–2016 ГГ., ТБИЛИСИ, ГРУЗИЯ Дети, контактировавшие с ТБ в Тбилиси (n=697) Популяция исследования (n=594) Зарегистрированы для наблюдения (n=86) Лечение от ЛТИ (n=8) Лечение от ЛТИ (n=2) Лечение от АТБ (n=0) Лечение от АТБ (n=2) <5 лет (n=139) <5 лет (n=21) 5–14 лет (n=65) >5 лет (n=455) Пациенты, исключенные из анализа: Отсутствие ид. номера (n=85) ОТСЛЕЖИВАНИЕ КОНТАКТОВ ДЕТЕЙ С БОЛЬНЫМИ ТБ 456 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 1. ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С УТРАТОЙ ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ ДЕТЕЙ, НАПРАВЛЕННЫХ В ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ, ТБИЛИСИ, 2015–2016 ГГ. (N=594) Переменная Общее n (%) Неявка на КП n (%) КП n (%) Отношение шансов ДИ 95% Значение р Чувствительность к лекарственным препаратам Лекарственно чувствительный 435 (73%) 376 (74%) 59 (69%) 1,39 [0,81; 2,41] 0,232 МЛУ 117 (20%) 96 (19%) 21 (25%) 1 Нет сведений 42 (7%) 36 (7%) 6 (7%) – Возраст Младше 5 139 (24%) 118 (23%) 21 (25%) 0,94 [0,55; 1,6] 0,809 5–14 455 (77%) 390 (77%) 65 (76%) 1 Симптомы Более 1 симптома 576 (97%) 491 (97%) 85 (99%) 0,34 [0,01; 2,23] 0,494 Менее 1 симптома 18 (3%) 17 (3%) 1 (1%) 1 Возраст (средний +/− СКО) 8,32 (+/− 4,46) 8.42 (+/− 4,51) 7.72 (+/− 4,13) 0,7 (+/− 0,49) [−0,27; 1,66] 0,156 (0,136) Легенда: КП – контрольный прием МЛУ – множественная лекарственная устойчивость Симптомы = кашель, повышенная температура, потеря веса, ночная потливость, боль в груди, лимфаденопатия Общее n – общее число выявленных детей, контактировавших с больными ТБ Неявка на КП n – число контактировавших с ТБ детей, не явившихся на контрольный прием по получении направления от эпидемиолога КП n – число контактировавших с ТБ детей, явившихся на контрольный прием по получении направления от эпидемиолога ДИ – доверительный интервал СКО – среднеквадратическое отклонение ОБСУЖДЕНИЕ Из 594 детей, контактировавших с больными ТБ, мы идентифицировали только 15% явившихся на контроль- ный прием по получении направления от эпидемиолога; анализировались обе возрастные группы: дети младше пяти лет и дети старше пяти лет. Мы не выявили сколь- ко-нибудь значимых факторов риска по ПДН. В младшей группе только 38% начали лечение – все от ЛТИ. В стар- шей возрастной группе продолжили начатое лечение 6%: 3% от АТБ и 3% от ЛТИ. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что очень малое число детей, получивших направление от эпидемиолога, явились на контрольный прием в противо- туберкулезное учреждение. Аналогичное исследование, проведенное в Уганде, также выявило неадекватно низкое число контактировавших с ТБ лиц из группы высокого риска (дети младше пяти лет, лица с ВИЧ-положитель- ным статусом и др.), явившихся на контрольный прием по получении направления от эпидемиолога (20%) (12). Ско- рее всего, это объясняется плохо налаженным монито- рингом и отсутствием координации между различными структурами, участвующими в эпиднадзоре за ТБ. За ре- гистрацию (постановку на учет) в противотуберкулезном учреждении несет ответственность сам контактировав- ший с ТБ человек: такая регистрация является условием контрольного приема после направления в противоту- беркулезное учреждение. Кроме того, общедоступная ин- формация в этой сфере не всегда дает адекватное пред- ставление о существующем положении дел – в частности, о том, что дети сегодня находятся в группе повышенного риска инфицирования. На вышеописанные симптомы при обследовании жаловались лишь 3% контактировав- ших с ТБ детей, однако следует помнить, что у детей АТБ может протекать с атипичными симптомами (1). Уровень детской заболеваемости ТБ в Грузии составляет менее по- ловины того показателя, который фигурирует в оценках ВОЗ, что может свидетельствовать о пробелах в диагно- стике ТБ у детей. Это означает, что нам необходимы сроч- ные меры по усовершенствованию организации диспан- серного наблюдения за этой уязвимой группой контактов после того, как эпидемиолог направляет их в противоту- беркулезное учреждение. ОТСЛЕЖИВАНИЕ КОНТАКТОВ ДЕТЕЙ С БОЛЬНЫМИ ТБ 457 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ В связи с повышенным риском прогрессирования заболе- вания у детей, в подготовленных ВОЗ и национальными органами здравоохранения руководствах рекомендуется лечение всех детей младше пяти лет, бывших в контакте с больными любой формой ТБ, будь то АТБ и ЛТИ; режи- мы лечения должны определяться симптомами и объек- тивными признаками. Единственным исключением явля- ются ситуации, когда у нулевого пациента диагностирован МЛУ-ТБ: в таком случае лечение от ЛТИ назначается (или не назначается) по усмотрению лечащего врача. Однако в исследованной нами когорте лишь 38% детей начали по- лучать лечение от ЛТИ. Из остальных 62% только у 20% от- сутствие лечения объясняется диагностированным МЛУ- ТБ у нулевого пациента. На момент обследования только 3% детей имели вышеописанные симптомы и лишь треть из них явились на контрольный прием по получении на- правления от эпидемиолога. К сильным сторонам нашего исследования можно отнести прежде всего обширную пе- диатрическую когорту и соответствие принципам STROBE («Повышение качества отчетности обсервационных иссле- дований в эпидемиологии») (13). Основным ограничиваю- щим фактором был ретроспективный характер сбора дан- ных и отсутствие идентификационных номеров. В результате исследования были выявлены программные недостатки действующей системы контроля за контакта- ми детей с туберкулезными больными, а значит – обеспе- чена возможность определения мер по исправлению су- ществующей ситуации. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Грузия, по всей видимости, не следует рекомендациям на- ционального уровня в отношении постановки на диспан- серный учет и лечения всех детей младше пяти лет, быв- ших в контакте с ТБ. Настоящее исследование показало, что из 594 детей младше 15 лет (как младшей, так и стар- шей группы) только 15% явились на контрольный прием по получении направления от эпидемиолога. Никаких факторов риска выявлено не было. Серди детей младше пяти лет 38% получали лечение – все от латентной тубер- кулезной инфекции. Столь малый процент детей, явив- шихся на контрольный прием по получении направления от эпидемиолога (притом что дети входят в группу повы- шенного риска развития заболевания), свидетельствует о необходимости принятия незамедлительных мер. Выражение признательности: Авторы настоящей ста- тьи выражают признательность партнерам по борьбе с туберкулезом из Национального центра контроля и профилактики заболеваний и общественного здра- воохранения и Национального центра по туберкулезу и легочным заболеваниям за помощь в определении во- просов исследования и предоставлении необходимой для исследования информации. Мы также выражаем благодарность секретариату Европейской исследова- тельской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) в Евро- пейском региональном бюро ВОЗ за организацию обу- чающего курса по структурированным операционным исследованиям (SORT-TB) для шести стран Восточной Европы при поддержке регионального партнерского проекта АМР США – ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Восточной Европе. Программа SORT-TB была адапти- рована к восточноевропейскому контексту курса Ини- циативы по проведению структурированных операци- онных исследований и подготовки специалистов (SORT IT), проводимого в рамках Специальной программы по научным исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней (TDR). Источники финансирования: Настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия Соединенных Штатов Америки (АМР США). Фи- нансирующая сторона не принимала никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, принятии решения о публикации и подготовке рукописи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global Tuberculosis Report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/274453/9789241565646-eng.pdf). 2. Shingadia D, Novelli V. Diagnosis and treatment of tuberculosis in children. Lancet Infect Dis. Oct; 2003 3(10):624–32. doi: 10.1016/s1473-3099(03)00771-0. 3. Newton SM, Brent AJ, Anderson S, Whittaker E, Kampmann B. Paediatric tuberculosis. Lancet Infect. Dis. 2008; 8: 499– 510. doi: 10.1016/S1473-3099(08)70182-8. 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 10 декабря 2019 г. ОТСЛЕЖИВАНИЕ КОНТАКТОВ ДЕТЕЙ С БОЛЬНЫМИ ТБ 458 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 4. Marais BJ. Tuberculosis in children. J Paediatr Child Health. 2014;50:759–67. doi: 10.1056/NEJMra1008049. 5. Beyers N, Gie RP, Schaaf HS, Van Zyl S, Talent JM, Nel ED et al. A prospective evaluation of children under the age of 5 years living in the same household as adults with recently diagnosed pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. Feb; 1997 1(1):38–43. 6. Roadmap Towards Ending TB in children and adolescents. Geneva: World Health Organization; 2018 (https://www.who. int/tb/publications/2018/tb-childhoodroadmap/en/). 7. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019. All country profiles, 2017 data. European Centre for Disease Prevention and Control. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://ecdc.europa.eu/en/publications- d a t a / t u b e rc u l o s i s - s u r ve i l l a n c e - a n d - m o n i to r i n g - europe-2019). 8. Данные стран по туберкулезу: Грузия, 2018 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018 (https:// www.who.int/tb/country/data/profiles/ru/). 9. Обновленное сводное руководство по программному ведению случаев латентной туберкулезной инфекции. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018 (https://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/312059/9789245550235-rus.pdf?ua=1). 10. Baliashvili D, Kempker RR, Blumberg HM, Kuchukhidze G, Merabishvili T, Aslanikashvili A et al. A population-based tuberculosis contact investigation in the country of Georgia. Public Health Action. 2018 Sep 21; 8(3): 110–117. doi: 10.5588/pha.18.0024. 11. Chakhaia T, Magee MJ, Kempker RR, Gegia M, Goginashvili L, Nanava U et al. High Utility of Contact Investigation for Latent and Active Tuberculosis Case Detection among the Contacts: A Retrospective Cohort Study in Tbilisi, Georgia, 2010–2011. PLoS ONE 9(11): e111773. doi:10.1371/journal. pone.0111773. 12. Armstrong-Hough M, Turimumahoro P, Meyer AJ, Ochom E, Babirye D, Ayakaka I et al. Drop-out from the tuberculosis contact investigation cascade in a routine public health setting in urban Uganda: A prospective, multi-center study. PLoS One. 2017;12(11):e0187145. doi:10.1371/journal. pone.0187145. 13. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet 2007; 370: 1453–1457. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61602-X. n ОТСЛЕЖИВАНИЕ КОНТАКТОВ ДЕТЕЙ С БОЛЬНЫМИ ТБ 459 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ORIGINAL RESEARCH A cross-sectional study of the turnaround time of Armenia’s national tuberculosis programme laboratory services in 2017–2018 Eduard Kabasakalyan1, Karapet Davtyan2, Alvard Mirzoyan1, Viktorya Cholakyans1, Ruzanna Grigoryan5 Ramona Groenheit3, Katrina Hann4, Soudeh Ehsani2, Lusine Kocharyan1 1 National Tuberculosis Control Centre, Abovyan, Armenia 2 WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 3 WHO Supranational Reference Laboratory for Tuberculosis, Public Health Agency of Sweden, Stockholm, Sweden 4 Sustainable Health Systems, Freetown, Sierra Leone 5 Tuberculosis Research and Prevention Centre NGO, Yerevan, Armenia Corresponding author: Eduard Y. Kabasakalyan (email: eduard.kabasakalyan@gmail.com) ABSTRACT Context: The rapid diagnosis of presumptive tuberculosis (TB) in patients is vital in the fight against the disease. The overall turnaround time (TAT) of the laboratory investigation as well as its individual components can serve as crucial indicators of the standard of TB diagnostic services. Objectives: To evaluate the overall TAT of the Armenian TB diagnostic service in 2017–2018, to assess factors associated with delays within the diagnostic process and to compare TATs before and after the introduction of the rapid diagnostics tool GeneXpert MTB/Rif Ultra. Methodology: A cross-sectional study based on 7307 samples from the National Reference Laboratory electronic database and paper-based registers from regional laboratories from September 2017 to December 2018. Results: The mean overall TAT was 2.5 days, with microscopy, GeneXpert testing and reporting TATs at 0.2, 1.3 and 1.1 days, respectively. Following the introduction of GeneXpert Ultra in September 2018, the testing TAT decreased by 23%. Despite this reduction, the overall TAT actually increased from 2.5 to 3.1 days in this period as a result of increases in reporting TATs, which are heavily dependant on a vehicle transportation system. Conclusion: The introduction of rapid TB diagnostic tools in Armenia, should be accompanied by the introduction of equally efficient systems for the reporting of results to clinicians, such as an electronic TB database, in order to substantially reduce the time to initiate appropriate treatment and improve the overall TB situation. Keywords: TUBERCULOSIS, DIAGNOSTICS, GENEXPERT ULTRA, DELAY, TURNAROUND TIME, ARMENIA BACKGROUND Tuberculosis (TB) is the leading infectious cause of mortality worldwide, causing 1.5 million deaths in 2018, with a third of these attributable to multidrug resistant (MDR) TB cases (1). In Armenia, despite the significant success of the National TB Programme (NTP), as of 2018 the rate of TB (31 per 100 000 population) and MDR-TB (8.2 per 100 000 population) remain high and need to be further controlled (2). A comparison of treatment initiation times in MDR-TB patients showed that a rapid diagnosis can be essential in successfully fighting TB; directly reducing morbidity and mortality of patients as well as decreasing overall transmission within communities (3). Rapid molecular diagnostic methods allow for accurate diagnosis of TB and drug resistance and provide results within a few hours, compared to the gold-standard culture method, which can take anywhere between two and eight weeks. Therefore, they substantially reduce the time taken to initiate suitable treatment (4). In 2011 WHO endorsed Cepheid’s GeneXpert technology with a GeneXpert MTB/Rif cartridge (Xpert) (5) for the rapid molecular based diagnosis of TB. Armenia had already introduced the Genotype MTBDRplus in 2010 for the rapid diagnosis of TB and the introduction of 460 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES Xpert, which additionally allows for the detection of rifampicin resistance, followed in 2013 (6, 7). Following the introduction of Xpert in Armenia, the NTP indicated positive trends in timely TB diagnosis and treatment initiation (8). Cepheid then introduced a second generation of GeneXpert- based TB diagnosis technology in 2017 – the GeneXpert MTB/Rif Ultra cartridge (Xpert Ultra) (9–11), which has a 5% increased sensitivity compared to the older version, allowing for the identification of additional TB cases, despite a 3% loss of specificity. The turnaround time (TAT) for Xpert Ultra is 67–80 minutes, making it almost twice as fast as its predecessor (6, 9, 12, 13). Since September 2018 the Armenian NTP has successfully managed to incorporate one Xpert Ultra system into routine TB diagnostics at the National Reference Laboratory (NRL) to improve TB case detection, which, due to diagnostic algorithms, is particularly effective in the diagnosis of extrapulmonary TB cases, children and people living with HIV (14). While the improvement in testing TAT with Xpert Ultra is clear, there is no data on how the incorporation of Xpert Ultra into the Armenia NTP has affected program performance (6, 10). Potential bottlenecks affecting overall TAT (the time from a sample analysis request to communication of results back to the clinician), include factors not only associated with testing TAT, but also with sample collection, transportation and result communication (15–18). The overall TAT of the diagnostic processes in Armenia has not been previously assessed, neither in the context of Xpert or Xpert Ultra. Therefore, this study aims to evaluate the overall TAT of the Armenian TB diagnostic service in 2017–2018, assess factors associated with TAT delays within the diagnostic process and compare TATs before and after the introduction of Xpert Ultra to the NRL. METHODS STUDY DESIGN This was a cross-sectional study using routinely collected electronic and paper-based data available from the TB NRL and peripheral TB laboratories. STUDY SETTING General settings: Armenia is a mountainous upper-middle income country, which is divided into 11 administrative regions. The population of Armenia is about 3 million, with approximately 30% of people living below the poverty line (19–21). In 2006, following WHO recommendations, the Armenian NTP expanded the basic package of services to provide countrywide, free of charge TB diagnostic and treatment services (8–14). The NTP is run by the Ministry of Health of the Republic of Armenia through the National Tuberculosis Control Centre (NTCC). TB diagnostic algorithm and laboratory network: TB diagnosis in Armenia is based on the National TB diagnostic algorithm approved by the Ministry of Health, which is in compliance with WHO recommendations (4, 22). Briefly, TB diagnosis is performed through smear microscopy, followed by Xpert (or Xpert Ultra). In addition, as required by the algorithm, cultures on liquid and solid media are carried out on samples as are Line Probe Assay tests if samples are smear-positive or positive based on the Xpert (or Xpert Ultra) report(9). These tests are carried out in a network of laboratories comprising the NRL, 14 TB peripheral microscopy laboratories, and 10 regional microscopy laboratories that are also equipped with Xpert machines. These microscopy laboratories are distributed throughout the country including in the penitentiary system. The NRL is currently the only facility with Xpert Ultra. Culture-based and molecular based (with the exception of the Xpert technique) diagnosis of first- and second-line drug resistance of TB strains are centralized in the NRL. TB SAMPLE TRANSPORTATION SYSTEM Samples are collected either directly at the laboratory location or at designated sputum collection points (SCPs) in outpatient centres. A transportation system using vehicles is used to transport sputum samples from these SCPs to peripheral laboratories, regional laboratories or directly to the NRL in regions that lack laboratory capacity. The same system also transports samples between peripheral laboratories and the NRL for Xpert testing. The laboratories and SCPs based in Yerevan, the capital city, can request a transportation vehicle three times per week, while laboratories and collection points based in the other 10 regions of Armenia can only request a transportation vehicle twice per week to transfer samples to the NRL. The same vehicles are used to distribute the paper-based results across the sample collection network, and, therefore result delivery occurs at the same frequency (see Box 1). Testing that occurs in regional laboratories does not require the use of the transport system if the SCP is located within the facility and therefore the overall TAT for samples processed at these locations equal less than one day. DATA COLLECTION AND ANALYSIS Data from all presumptive TB patients between September 2017 and December 2018 were extracted from the NRL 461 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES internal electronic database and paper-based laboratory result distribution registers. Data included sociodemographic and clinical characteristics as well as the dates of sample request, sample delivery to Xpert laboratory, sample testing and result reporting to the clinician (Table 1). Overall TAT was defined as the duration between the sample analysis request from the clinician and the clinician receiving back the result. This time period was then subdivided into microscopy TAT (sample request to a microscopy test result) and GeneXpert TAT (microscopy test result to GeneXpert test result), which together comprised the testing TAT, as well as the reporting TAT (GeneXpert test result to the clinician receiving the Gene Xpert result) (see Box 1). For the purpose of this study, samples with an overall TAT of more than three days were defined as delayed samples whereas those with an overall TAT equal to or less than three days were considered non-delayed. The statistical analysis was conducted using the EasyStat online statistical platform https://easystat.app/ (23). Chi- squared tests and t-tests were used to test the differences in proportions and means in different groups, respectively. The level of significance was set at 5%. In order to compare the above defined TATs before and after the introduction of Xpert Ultra in September 2018, samples processed at the NRL and the peripheral/regional laboratories of Armenia in the periods of September 2017 – August 2018 and September – December 2018 were compared, with the process, systems, procedures and guidelines otherwise unchanged. It should be noted that the TATs for laboratories outside of the NRL were effectively equal to zero days, so any changes observed are primarily related to those of the NRL. ETHICAL APPROVAL The study protocol was approved locally by the Institutional Review Board of the Center of Medical Genetics and Primary Health Care of Armenia. An ethical exemption was also obtained from the WHO Research Ethics Review Committee. The need for informed consent was waived. RESULTS Overall 7307 samples of presumptive TB cases were analysed from September 2017 to December 2018 and comprised the study population. Overall, the male to female gender ratio was 4.4:1, the average age was 46.8 and the overall pulmonary to extrapulmonary TB ratio was 7.9:1. The detailed sample characteristics are presented in Table 1. The mean overall TAT for all samples between September 2017 and December 2018 was 1.8 (SD ±2.2) days, with the mean microscopy TAT at 0.2 (SD ±0.6) days, GeneXpert TAT at 0.9 (SD ±1.2) days and reporting TAT at 0.7 (SD ±1.6) days. Overall, 82% of samples were processed within 3 days and therefore classified as non-delayed. Of the remaining 18%, the delays ranged anywhere between the minimal 4 days up to 22 days, but almost all delays (98.3%) were at seven days or less (Fig. 1). There was no difference in the gender distribution of patients whose samples were delayed compared to those whose were not, however, patients whose samples were delayed were found to be significantly, albeit marginally, older than their non-delayed counterparts (46.3 (SD ±18.6) years and 48.9 (SD ±18.7) years, respectively). The percentage of TAT delays differed depending on the region the sample originated from, ranging from 9.7% in the Lori region to 23.4% in the capital and reference region, Yerevan. Yerevan had statistically significantly longer overall TAT than five other regions (Fig. 2). The likelihood of a delayed overall TAT was 17 times higher if the sample was processed at the NRL than if it was tested in regional laboratories from September 2017 – December 2018 (CI=13.5-22.5, P<0.01). Additionally, the odds of a delayed overall TAT was 2.6 times higher in pulmonary cases than in extrapulmonary cases (CI=2.0-3.3, P<0.01) and 40% higher among the samples with TB negative results compared to those with positive results (OR=1.4, CI=1.1-1.8, P<0.01). In order to compare TATs before and after the introduction of Xpert Ultra in September 2018, the TATs of samples processed in TB laboratories and in the NRL in the periods of September 2017 – August 2018 and September – December 2018 were extracted for additional analysis. Despite the introduction of the Xpert Ultra with its reduced running time, overall TAT delays increased from 2.5 days in 2017 to 3.1 days in this period in 2018 (P<0.01) (Table 2). This increase was associated with delays in reporting TAT, which increased from 1.1 (SD±1.58) to 2.0 (SD±2.92) days (P <0.01)). As expected, the GeneXpert TAT did decrease (1.3 (SD±1.26) to 1.0 (SD±1.01) day (p<0.01) and there was no change in the microscopy TAT with the introduction of Xpert Ultra. DISCUSSION We undertook the first evaluation of overall TAT of the TB diagnostic services of the Armenian NTP. Recommended laboratory testing TAT benchmarks are set by WHO, but 462 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA these focus solely on testing TAT. We were able to assess the overall TAT, which included both testing and reporting times as well as their components, and studied them separately. This allowed for the operational aspects of the TB diagnosis system to be more widely captured. We found that the largest number of delays, accounting for almost a quarter of all cases, was found for samples originating from the capital city, Yerevan. This is likely to be due to the overwhelming number of samples received by the NRL for analysis. Outside of the capital, the diagnostic burden is shared by the 10 regional laboratories equipped with Xpert machines, but in Yerevan five out of seven laboratories do not have an Xpert system so samples are being sent to the NRL, which is also receiving samples from SCPs and other peripheral laboratories. This is in line with our findings that overall TAT delays were dramatically longer in the NRL compared to regional laboratories. In order to cater for the higher diagnostic needs in Yerevan the vehicle transporting both the samples and results generally operates three times a week compared to the twice a week frequency in the regions. However, this frequency was temporarily decreased following the new assignment of NTCC management staff in 2018. Our results here highlight that any interventions to improve the turnaround times of TB diagnostic services, should initially prioritize the capital city region. The Xpert Ultra was introduced into the NRL in September 2018 to increase the precision of the laboratory services, with the Xpert method introduced in some regional laboratories to decrease the time-to-detection of TB. As expected, in comparing testing TATs before and after the introduction of Xpert Ultra we observed a reduction of around a quarter. However, this reduction was insufficient to decrease overall TAT and in fact observed a reversing trend, with the overall TAT for the NRL increasing from 2.5 days in 2017 to 3.1 days in the final 3 months of 2018. This increase was shown to be the result of growing delays in reporting TAT, which increased to 2 days from 1.1 days over this period, which are likely to be due the reductions in transportation frequency. Supporting this, we observed a lower overall TAT for extrapulmonary TB cases compared to their pulmonary equivalents. Extrapulmonary TB patients are primarily cared for at the National TB Control Centre, which is adjacent to the NRL and therefore no additional time is required for transporting samples to the NRL and results back to the clinicians. In addition, we also observed a higher overall TAT for TB negative cases than those that were positive. This could be attributed to the fact that clinicians receive scanned copies of the paper-based results via email for positive cases in addition to receiving the originals through the transport delivery system, but this is time-demanding for laboratory staff and therefore negative results are only sent out via the vehicle transport system. This is not ideal as despite the priority of treating TB in positive cases in order to reduce the spread of TB in society, presumptive TB patients are sometimes started on first-line TB treatment prior to a laboratory-based diagnosis, therefore, the sooner that negative sample results are reported to the physician, the sooner appropriate action can be taken and a differential diagnosis process can begin. However, in any case, this again highlights the sample transportation system as the limiting factor in clinicians receiving results. There are important policy and practice implications stemming from the study findings. Although the recently implemented Xpert Ultra allows for a reduced testing TAT for TB, the reporting TAT remains a primary concern in the rapid receipt of diagnostic results by clinicians. The vehicle- based transportation system of results, which is not capable of operating in line with the high TB diagnostic needs of the country needs modernizing, especially in Yerevan, so that the investment in the modern diagnostic systems is worthwhile. There are indeed plans to introduce two more Xpert Ultra systems into the TB laboratory network in 2020, but our results indicate that patients might not benefit from these additions unless improvements to the result delivery system are also made. We believe that an electronic-based laboratory or health information system could easily and effectively connects all TB clinicians to a united information network and make the immediate reporting of all results possible. The implementation of such an electronic system would substantially reduce reporting and overall TAT and the number of delays as a result of a reliance on the physical transportation of paper-based results throughout Armenia. This study adhered to the STROBE guidelines for the reporting of observational studies (24), and the data were collected from a routine setting, meaning that the study is likely to reflect operational reality, although some data were not validated with double entry, which could increase the level of error. This study is also limited by the information within the database and could therefore be expanded with the addition of more variables that also may contribute to TAT delays, such as the drug sensitivity level of each TB case and the collection frequency of each specific laboratory. Furthermore the three- day cut-off for a sample being referred to as delayed was chosen based on our own expectations of how the system should function. More work should be done to ascertain how and at what point the delay of a sample becomes detrimental to both the patient and society. TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES 463 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ In conclusion, the introduction of rapid TB diagnostic tools in Armenia, need to be accompanied by the introduction of equally efficient systems in the reporting of results to clinicians in order to substantially reduce the time to initiate appropriate treatment and improve the TB situation in Armenia. Acknowledgements: The authors thank the National TB Control Centre of Armenia for defining the research questions and providing data for this study and the secretariat of the European TB Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the United States Agency for International Development (USAID)-WHO regional partnership project to End TB in eastern Europe (RP). The SORT-TB curriculum was an adaptation of the SORT IT course of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases made for the eastern European context. We would also like to express thanks to the staff of the National TB Control Centre and National TB reference laboratory, especially to microbiologist N. Petrosyan, laboratory technicians A. Gasparyan, A. Martirosyan and M. Gulbandyan, and registrars A. Melkonyan, S Gharibyan and H. Hovhannisyan, to the support staff at the NRL for their uninterruptable and quality work during the time of data collection, and all staff that facilitated organization: European TB research Secretariat WHO Regional Office for Europe, led by Dr. Masoud Dara and supported by Dr. Andrei Dadu. Sources of funding: This study was funded by United States Agency for International Development. The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. BOX 1. DETAILED DESCRIPTION OF ACTIVITIES PERFORMED DURING EACH SPECIFIC TURNAROUND TIME OF THE ARMENIAN TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICE, SEPTEMBER 2017 – DECEMBER 2018 Turnaround time* Activities performed during the specified TAT period Additional notes Ov er al l T AT Te st in g TA T M ic ro sc op y TA T Sample request by clinician Requests are made by filling out the laboratory request form TB-05 Sample collection from patient Samples are taken in TB care facilities or in laboratories Pick up of sample from the clinician and delivery to the microscopy laboratories (peripheral, regional or NRL) Delivery is performed by the transportation system or directly by patients, with a delivery time of <72 hours in cold chain storage Microscopy testing, and registration of result and analysis date Results are registered in the paper-based TB-06 form Ge ne Xp er t TA T Delivery of sample for GeneXpert analysis to a regional TB laboratory or NRL If the microscopy laboratory is equipped with GeneXpert, the GeneXpert TAT is assumed to be 0. Results are registered in paper-based TB-06 formGeneXpert testing and registration of result and analysis date Re po rt in g TA T Pick up request for paper-based microscopy and GeneXpert results (TB-06 form) Vehicle transfer of results Delivery of results to TB doctors Delivery is performed by the sample transportation system If the TB outpatient centre includes a TB microscopy and GeneXpert laboratory the reporting TAT is assumed to be 0. * We defined overall TAT in days TAT – overall turnaround time (time of test request to communication of results to the clinician) TB – Tuberculosis TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES 464 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 1. FACTORS ASSOCIATED WITH OVERALL TURNAROUND TIMES AND ITS COMPONENTS OF THE ARMENIAN TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES, SEPTEMBER 2017–DECEMBER 2018 Characteristics Total n=7307 ≤ 3 days n=5954 More than 3 days n=1353 OR/Mean Difference 95% CI P value* Gender (n,%) Female Male 1350 (18.5) 1087 (18.3) 263 (19.4) 1.1 [0.9, 1.3] 0.31 5957 (81.5) 4867 (81.7) 1090 (80.6) 1 Age (mean (±SD)) 46.8 (±18.6) 46.3 (±18.6) 48.9 (±18.7) 2.6 (±0.6) [1.1, 3.7] <0.01 Type of TB (n,%) Pulmonary Extrapulmonary 6485 (88.8) 5204 (87.4) 1281 (94.7) 2.6 [2.0, 3.3] <0.01 822 (11.2) 750 (12.6) 72 (5.3) 1 Year (n,%) 2017 2018 3573 (48.9) 2870 (48.2) 703 (52.0) 1.2 [1.0, 1.3] 0.01 3734 (51.1) 3084 (51.8) 650 (48.0) 1 Detection of TB GeneXpert (n, %) MTB detected MTB not detected Trace 552 (7.6) 474 (8.0) 78 (5.8) 1 - - 6733 (92.1) 5461 (91.7) 1272 (94.0) 1.4 [1.1, 1.8] <0.01 22 (0.3) 19 (0.3) 3 (0.2) 1 [0.3, 5.6] 1 GeneXpert (n, %) NRL Regional 4480 (61.3) 3191 (53.6) 1289 (95.3) 17 [13.5, 22.5] <0.01 2827 (38.7) 2763 (46.4) 64 (4.7) 1 TAT of microscopy (mean (±SD)) 0.2 (±0.6) 0.1 (±0.4) 0.4 (±1.1) 0.3 (±0.03) [0.2, 0.4] <0.01 TAT of GeneXpert (mean (±SD)) 0.9 (±1.2) 0.6 (±0.8) 2.2 (±1.6) 1.7 (±0.1) [1.6, 1.7] <0.01 TAT of reporting (mean (±SD)) 0.7 (±1.6) 0.3 (±0.6) 2.8 (±2.6) 2.5 (±0.1) [2.4, 2.6] <0.01 Overall TAT (mean (±SD)) 1.8 (±2.2) 1 (±1.0) 5.4 (±2.1) 4.5 (±0.1) [4.4, 4.6] <0.01 Overall TAT – overall turnaround time (time of test request to communication of results to the clinician), SD – standard deviation, OR – odds ratio, CI – confidence interval, TB – tuberculosis, MTBC – mycobacterium tuberculosis complex, NRL – National Reference Laboratory, Testing TAT – (comprised of both microscopy and Xpert components) time from sample request by clinician to documentation of Xpert and microscopy results Testing TAT, microscopy – time from sample request by clinician to documentation of the microscopy test results; Testing TAT, GeneXpert – time from pick up of the samples for GeneXpert analysis to documentation of the GeneXpert test results; Reporting TAT – time from notification of pick up required for paper-based laboratory results of microscopy and GeneXpert (TB-06 form) to clinicians receiving results * Refers to comparisons between the ≤ 3 days group and the > 3 days group. TABLE 2. COMPARISON OF THE OVERALL TURNAROUND TIMES AND ITS COMPONENTS OF THE ARMENIAN TUBERCULOSIS NATIONAL REFERENCE LABORATORY SERVICES BEFORE AND AFTER THE IMPLEMENTATION OF GENEXPERT ULTRA, SEPTEMBER 2017 – DECEMBER 2018 Variables Total N=4480 Xpert N=3874 XpertUltra N=606 Mean Difference 95% CI P value mean (±SD) Microscopy TAT 0.2 (±0.6) 0.2 (±0.53) 0.2 (±0.73) 0.0 (± 0.03) [0.0, 0.1] 0.66 GeneXpert TAT 1.2 (±1.2) 1.3 (±1.26) 1.0 (±1.01) 0.3 (±0.05) [0.2, 0.3] <0.01 Reporting TAT 1.2 (±1.8) 1.1 (±1.58) 2.0 (±2.92) 0.9 (±0.12) [0.6,1.1] <0.01 Overall TAT 2.6 (±2.3) 2.5 (±2.12) 3.1 (±3.11) 0.6 (±0.13) [0.4,0.9] <0.01 SD – standard deviation, OR – odds ratio, CI – confidence interval, Overall TAT – overall turnaround time (time of test request to communication of results to the clinician), Microscopy TAT– time from sample request by clinician to documentation of the microscopy test results; GeneXpert TAT, – time from pick up of the samples for GeneXpert analysis to documentation of the GeneXpert test results; Reporting TAT – time from notification of pick up required for paper-based laboratory results of microscopy and GeneXpert (TB-06 form) to clinicians receiving results TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES 465 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ FIG. 1. THE DISTRIBUTION OF THE OVERALL TURNAROUND TIME OF THE TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES IN ARMENIA FROM SEPTEMBER 2017 TO DECEMBER 2018 FIG. 2. PERCENTAGE OF DELAYED AND NON-DELAYED OVERALL TURNAROUND TIMES OF THE ARMENIAN TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES 2017–2018 BY REGION OF SAMPLE ORIGIN REFERENCES1 1. Global tuberculosis report. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. Armenia. Tuberculosis Profile [fact-sheet], Geneva: World Health Organization; 2019 (https://extranet.who.int/sree/ Reports?op=Replet&name=/WHO_HQ_Reports/G2/PROD/ EXT/TBCountryProfile&ISO2=AM&outtype=pdf). 3. Naidoo P, du Toit E, Dunbar R, Lombard C, Caldwell J, Detjen A, Squire SB, Enarson DA, Beyers N. A comparison of multidrug-resistant tuberculosis treatment commencement times in MDRTBPlus line probe assay and Xpert® MTB/RIF- based algorithms in a routine operational setting in Cape Town. PLoS One. 2014 Jul 31;9(7):e103328. doi: 10.1371/ journal.pone.0103328. 4. European Tuberculosis Laboratory Initiative - Regional TB and MDR-TB Diagnosis Workshop Report. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2017 (http://www. euro.who.int/en/health-topics/communicable-diseases/ tuberculosis/publications/2017/european-tuberculosis- laboratory-initiative-regional-tb-and-mdr-tb-diagnosis- workshop-report-2017). 5. Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children: policy update. Geneva: World Health Organization; 2011 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/112472). 1 All references were accessed 16 December 2019. 6. Margaret Khonga, Mark Patrick Nicol. Xpert MTB / RIF Ultra : a gamechanger for tuberculous meningitis? Lancet, 18:6–8; 2018. doi:10.1016/S1473-3099(17)30536-4. 7. Ryu YJ. Diagnosis of pulmonary tuberculosis: recent advances and diagnostic algorithms. Tuberc Respir Dis (Seoul); 2015 Apr; 78(2): 64–71. doi:10.4046/trd.2015.78.2.64. 8. Extensive review of tuberculosis prevention, control and care in Armenia 17–25 July 2014. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (http://www.euro.who.int/ en/countries/armenia/publications/extensive-review-of- tuberculosis-prevention,-control-and-care-in-armenia-1725- july-2014-2015). 9. WHO Meeting Report of a Technical Expert Consultation: Non-inferiority analysis of Xpert MTB/RIF Ultra compared to Xpert MTB/RIF. Geneva: World Health Organization; 2017 (https://www.who.int/tb/publications/2017/XpertUltra/en/). 10. Parsons LM, Somoskövi A, Gutierrez C, Lee E, Paramasivan CN, Abimiku A, Spector S, Roscigno G, Nkengasong J. Laboratory diagnosis of tuberculosis in resource-poor Countries: Challenges and opportunities. Clin Microbiol Rev. 2011 Apr;24(2):314-50. doi: 10.1128/CMR.00059-10. 11. Planning for country transition to Xpert® MTB/RIF Ultra cartridges. Global Laboratory Initiative advancing TB diagnosis; 2017. (http://www.stoptb.org/wg/gli/assets/ documents/GLI_ultra.pdf). 12. Dorman SE, Schumacher SG, Alland D, Nabeta P, Armstrong DT, King B, Hall SL, et al. Xpert MTB/RIF Ultra for detection of Mycobacterium tuberculosis and rifampicin resistance: a prospective multicentre diagnostic accuracy study. Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1):76-84. doi: 10.1016/S1473- 3099(17)30691-6. Epub 2017 Nov 30. 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 36 24 13 9 7 4 4 1 2 3 4 5 6 7 8–22 - Ov er al l T AT d is tr ib ut io n, % Overall TAT, days Re gi on s Percentage of delayed samples Yerevan* Artsakh Armavir Gegarkunik Aragatsotn Syunik** Shirak** Tavush** Vayots dzor Kotayk** Ararat Lori** 0% 10% Non-delayed TAT n=5954 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Delayed TAT n=1353 90.3% 9.7% 88.9% 11.1% 87.7% 12.3% 84.1% 15.9% 83.9% 16.1% 82.3% 17.7% 81.9% 18.1% 79.6% 20.4% 79.1% 20.9% 77.4% 22.6% 76.9% 23.1% 76.6% 23.4% Overall TAT (turnaround time) is the time from sample analysis request to the communication of results back to the clinician) * Reference group ** Significantly different from the reference group, p<0.05. TAT – overall turnaround time (time of test request to communication of results to the clinician) Non-delayed TAT – 3 days or less, Delayed TAT – more than 3 days TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES 466 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 13. Sandra M Arend, Dick van Soolingen. Performance of Xpert MTB/RIF Ultra: a matter of dead or alive. Lancet Infect Dis.2018 Jan;10–12. https://doi.org/10.1016/S1473- 3099(17)30695-3. 14. National TB Control Center SNPO Ministry of Health A (2015) National Tuberculosis Control Program of Armenia 2016-2021. 15. Goswami B, Singh B, Chawla R, Gupta VK, Mallika V. Turn Around Time (TAT) as a Benchmark of Laboratory Performance. Indian J Clin Biochem. 2010 Oct;25(4):376-9. doi: 10.1007/s12291-010-0056-4. 16. Shiferaw, M.B., Yismaw, G. Magnitude of delayed turnaround time of laboratory results in Amhara Public Health Institute, Bahir Dar, Ethiopia. BMC Health Serv Res 19, 240 (2019) doi:10.1186/s12913-019-4077-2. 17. Shewade, H D et al. MDR-TB screening in a setting with molecular diagnostic techniques: who got tested, who didn’t and why? Public health action vol. 5,2 (2015): 132-9. doi:10.5588/pha.14.0098. 18. Shewade HD, Nair D, Klinton JS, Parmar M, Lavanya J, Murali L, Gupta V, Tripathy JP, Swaminathan S, Kumar AMV. Low pre-diagnosis attrition but high pretreatment attrition among patients with MDR-TB: An operational research from Chennai, India. J Epidemiol Glob Health. 2017 Dec;7(4):227- 233. doi: 10.1016/j.jegh.2017.07.001. 19. Statistical Yearbook of Armenia 2017. Statistical Committee of the Republic of Armenia [website] (Armstat.am/file/ doc/99504343.pdf). 20. Davtyan K, Zachariah R, Davtyan H, Ramsay A, Denisiuk O, Manzi M, Khogali M, Van den Bergh R, Hayrapetyan A, Dara M. Performance of decentralised facilities in tuberculosis case notification and treatment success in Armenia. Public Health Action. 2014 Oct 21;4 (Suppl 2):S13-6. doi: 10.5588/ pha.14.0038. 21. World Bank Open Data. The World Bank; 2019. [online database] (https://data.worldbank.org/). 22. ՏՈՒԲԵՐԿՈՒԼՈԶԻ ՎԱՐՄԱՆ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՈՒՂԵՑՈՒՅՑ [National TB Program. Methodological Guidelines for Tuberculosis Management in Armenia] [website]; 2016 (http://moh.am/ uploads/TuberculosisGuideline.pdf). 23. EasySTAT: data science platform for quick and easy statistics; 2019. [online tool] (https://easystat.app/). 24. STROBE statement – Checklist of items that should be included in reports of observational studies (© STROBE Initiative). Int J Public Health. 2008;53(1):3-4. 10.1007/ s00038-007-0239-9. n TURNAROUND TIME OF ARMENIA’S TUBERCULOSIS LABORATORY SERVICES 467 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Поперечное исследование времени выполнения лабораторных анализов в рамках национальной программы Армении по борьбе с туберкулезом в 2017–2018 гг. Eduard Kabasakalyan¹, Karapet Davtyan², Alvard Mirzoyan¹, Viktorya Cholakyans¹, Ruzanna Grigoryan5 Ramona Groenheit³, Katrina Hann4, Soudeh Ehsani², Lusine Kocharyan¹ 1 Национальный центр по борьбе с туберкулезом, Абовян, Армения 2 Европейское региональное бюро ВОЗ, Копенгаген, Дания 3 Наднациональная референс-лаборатория диагностики ТБ ВОЗ, Агентство общественного здравоохранения Швеции, Стокгольм, Швеция 4 Sustainable Health Systems, Фритаун, Сьерра-Леоне 5 НПО Центр по исследованию и профилактике туберкулеза, Ереван, Армения Автор, отвечающий за переписку: Eduard Y. Kabasakalyan (адрес электронной почты: eduard.kabasakalyan@gmail.com) АННОТАЦИЯ Введение: быстрая диагностика при подозрении на туберкулез (ТБ) имеет важнейшее значение в борьбе с этим заболеванием. Суммарное время выполнения (ВВ) лабораторного исследования и его отдельных компонентов может выступать важнейшим показателем стандартов диагностики ТБ. Задачи: оценить общее ВВ анализов для диагностики ТБ в Армении в 2017–2018 гг., оценить факторы, сопряженные с задержками процес- са диагностики и сравнить ВВ до и после внедрения GeneXpert MTB/Rif Ultra – теста для быстрой диагностики. Методология: поперечное исследование на 7307 образцах из электрон- ной базы данных Национальной референс-лаборатории и бумажных ре- естров региональных лабораторий с сентября 2017 г. по декабрь 2018 г. Результаты: среднее суммарное ВВ составляет 2,5 суток; ВВ для микро- скопии, тестирования с помощью GeneXpert и выдачи результатов со- ставляет 0,2, 1,3 и 1,2 суток соответственно. После внедрения GeneXpert Ultra в сентябре 2018 г. ВВ анализа снизилось на 23%. Несмотря на такое сокращение, суммарное ВВ за этот период, напротив, увеличилось с 2,5 до 3,1 суток вследствие роста ВВ выдачи результатов, которое суще- ственно зависит от транспортной системы. Выводы: чтобы существенно снизить время до начала надлежащего лечения и улучшить общую ситуацию по ТБ, внедрение средств быстрой диагностики в Армении должно сопровождаться внедрением столь же эффективных систем выдачи результатов исследований медицинским работникам, оказывающим помощь пациентам, например, в виде элек- тронной информационной системы. Ключевые слова: ТУБЕРКУЛЕЗ, ДИАГНОСТИКА, GENEXPERT ULTRA, ЗАДЕРЖКА, ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ, АРМЕНИЯ ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ На сегодняшний день на туберкулез (ТБ) приходится наибольшее число смертей от всех инфекционных забо- леваний во всем мире. В 2018 г. он привел к 1,5 млн ле- тальных исходов, причем треть из них приходилась на случаи ТБ с множественной лекарственной устойчиво- стью (МЛУ) (1). Несмотря на значительные достижения Национальной программы по борьбе с туберкулезом (НПТ), распространенность ТБ (31 на 100 тыс. населения) и МЛУ-ТБ (8,2 на 100 тыс. населения) в 2018 г. в Армении остается высокой и требует дополнительных мер по борь- бе с заболеванием (2). Сравнение времени начала лечения пациентов с МЛУ-ТБ показало, что быстрая диагностика может иметь важней- шее значение для успеха терапии ТБ; она непосредствен- но приводит к снижению заболеваемости и смертности пациентов, а также снижает суммарные показатели пере- дачи инфекции в пределах общества (3). 468 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ Быстрые методы молекулярной диагностики позволяют точно диагностировать ТБ и лекарственную устойчи- вость и дают результаты в течение нескольких часов, в то время как метод посева, являющийся золотым стандар- том, требует от 2 до 8 недель. Таким образом, экспресс-ме- тоды существенно сокращают время, необходимое для начала надлежащего лечения (4). В 2011 г. ВОЗ поддержа- ла технологию GeneXpert с картриджем GeneXpert MTB/ Rif (Xpert) компании Cepheid (5) как средство быстрой молекулярной диагностики ТБ. Для быстрой диагности- ки ТБ в Армении с 2010 г. уже был внедрен тест Genotype MTBDRplus, а в 2013 г. последовало внедрение теста Xpert, позволяющего, кроме того, выявлять устойчивость к ри- фампицину (6, 7). После начала применения теста Xpert в Армении НПТ показала наличие положительных тен- денций с точки зрения своевременной диагностики ТБ и начала лечения (8). Затем, в 2017 г., компания Cepheid представила второе по- коление технологии диагностики ТБ на базе GeneXpert – картридж GeneXpert MTB/Rif Ultra (Xpert Ultra) (9–11), который по чувствительности на 5% превышает преды- дущую версию и позволяет выявлять дополнительные случаи ТБ, несмотря на снижение специфичности на 3%. Время выполнения (ВВ) теста Xpert Ultra составляет 67–80 минут; таким образом, он почти в два раза быстрее предшественника (6, 9, 12, 13). Начиная с сентября 2018 г. в рамках НПТ Армении в национальной референс-лабо- ратории (НРЛ) успешно внедрена одна система Xpert Ultra для стандартной диагностики ТБ с целью повысить вы- являемость случаев ТБ; благодаря диагностическим алго- ритмам эта система особенно эффективна для диагности- ки внелегочного туберкулеза у детей и людей, живущих с ВИЧ (14). Несмотря на то что снижение ВВ анализа с помощью Xpert Ultra очевидно, нет данных о том, как внедрение этого кар- триджа повлияло на эффективность производительности НПТ в Армении (6, 10). К лимитирующим факторам, по- тенциально способным повлиять на итоговое ВВ (время от запроса на выполнение исследования до передачи ре- зультатов врачу), относятся факторы, связанные не толь- ко с ВВ анализа, но и со сбором образца, его перевозкой и передачей результатов (15–18). Итоговое ВВ диагностики в Армении ранее не оценивалось ни для теста Xpert, ни для Xpert Ultra. Таким образом, цель данной работы заключа- ется в том, чтобы оценить общее ВВ анализов для диагно- стики ТБ в Армении в 2017–2018 гг., оценить факторы, со- пряженные с увеличением ВВ диагностики и сравнить ВВ до и после внедрения теста Xpert Ultra в НРЛ. МЕТОДЫ ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Данная работа представляла собой поперечное исследо- вание с использованием регулярно собираемых данных на электронных и бумажных носителях, полученных от Национальной ТБ референс-лаборатории (НРЛ) и пери- ферических лабораторий диагностики ТБ. КОНТЕКСТ ИССЛЕДОВАНИЯ Общий контекст: Армения – это горная страна с уров- нем дохода выше среднего, разделенная на 11 админи- стративных регионов. Население Армении составляет около 3 миллионов, из которых приблизительно 30% людей живут за чертой бедности (19–21). В соответствии с рекомендациями ВОЗ, НПТ Армении была расширена в 2006 г. за счет включения в базовый набор услуг бес- платной диагностики и лечения ТБ по всей стране (8– 14). НПТ проводится Министерством здравоохранения Республики Армения и реализуется ресурсами Нацио- нального центра по борьбе с туберкулезом (НЦБТ). Алгоритм диагностики ТБ и сеть лабораторий: диагно- стика ТБ в Армении основана на национальном алго- ритме диагностики ТБ, утвержденном Министерством здравоохранения, который соответствует рекомендаци- ям ВОЗ (4, 22). Вкратце, диагностика ТБ осуществляет- ся на основании микроскопии мазков с последующим проведением теста Xpert (или Xpert Ultra). Кроме того, в соответствии с требованиями алгоритма диагностики, в качестве стандартной меры производится посев всех образцов на жидкие и твердые среды, а также анализ олигонуклеотидными зондами, если образцы положи- тельны по данным микроскопии мазка или по результа- там Xpert (или Xpert Ultra) (9). Эти анализы проводятся сетью лабораторий, в которую входит НРЛ, 14 периферических лабораторий микро- скопической диагностики ТБ и 10 региональных лабо- раторий микроскопии, которые также оснащены аппа- ратами Xpert. Эти лаборатории микроскопии имеются по всей стране, в том числе в системе исполнения нака- заний. В настоящее время НРЛ является единственной лабораторией, где внедрен тест Xpert Ultra. Диагностика устойчивости штаммов туберкулеза к препаратам пер- вого и второго ряда методом посева и молекулярными методами (за исключением метода Xpert) проводится централизованно в НРЛ. 469 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ СИСТЕМА ПЕРЕВОЗКИ ОБРАЗЦОВ ДЛЯ АНАЛИЗА НА ТБ Образцы отбираются либо непосредственно в лаборато- риях, либо в специализированных пунктах сбора мокро- ты (ПСМ) в амбулаторных центрах. Образцы мокроты из ПСМ перевозятся транспортом, где это необходимо, в пери- ферические лаборатории, региональные лаборатории или непосредственно в НРЛ при недостатке лабораторных мощ- ностей в регионах. Та же система служит для перевозки об- разцов между периферическими лабораториями и НРЛ для проведения анализов методом Xpert. Лаборатории и ПСМ в Ереване могут запрашивать транспортное средство для перевозки три раза в неделю, а лаборатории и пункты сбора, расположенные в остальных 10 регионах Армении, могут запрашивать транспортное средство для перевозки образцов в НРЛ лишь 2 раза в неделю. Те же транспортные средства используются для пересылки результатов на бу- мажных носителях в пункты сбора образцов, поэтому ре- зультаты доставляют с той же частотой (см. вставку 1). Если ПСМ расположен на территории региональной ла- боратории, перевозки образцов не требуется, благодаря чему суммарное ВВ для образцов, обрабатываемых в этих учреждениях, составляет менее одних суток. СБОР И АНАЛИЗ ДАННЫХ Данные обо всех пациентах с подозрением на ТБ с сентя- бря 2017 г. по декабрь 2018 г. извлечены из внутренней элек- тронной базы данных НРЛ и бумажных реестров результа- тов лабораторных исследований. Данные включали в себя социально-демографические и клинические характеристи- ки, а также даты запроса образца, доставки образца в ла- бораторию Xpert, анализа образца и передачи результата врачу (таблица 1). Суммарное ВВ определялось как интер- вал между запросом врача на проведение исследования и получением врачом результата анализа. Этот интервал дополнительно подразделяется на ВВ микроскопии (от за- проса на микроскопию образца до получения результата) и ВВ GeneXpert (от получения результата микроскопии до получения результата GeneXpert), которые в совокупности образуют ВВ анализа, а также ВВ передачи результата (от получения результата теста GeneXpert до его передачи вра- чу) (см. вставку 1). В данном исследовании образцы с сум- марным ВВ более 3 дней определялись как образцы с за- держкой, а образцы, для которых суммарное ВВ составляло не более 3 дней, считались образцами без задержки. Статистический анализ проводился с помощью стати- стической онлайн-платформы EasyStat (23). Уровень до- стоверности был выбран равным 5%. С целью сравнения определенных выше значений ВВ до и после внедрения теста Xpert Ultra в сентябре 2018 г., сравнивались образ- цы, которые были исследованы в НРЛ и в перифериче- ских/региональных лабораториях Армении в периоды сентябрь 2017 г. – август 2018 г. и сентябрь – декабрь 2018 г., причем процесс, системы, процедуры и руководства не менялись. Следует также отметить, что значения ВВ для лабораторий, не входящих в сеть НРЛ, фактически со- ставляли 0 дней, поэтому любые обнаруженные измене- ния главным образом касаются сети НРЛ. СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА Протокол исследования утвержден местным экспертным советом Центра медицинской генетики и первичной ох- раны здоровья Армении. Подтверждение отсутствия пре- тензий этического характера было также получено от Ко- митета ВОЗ по этике научных исследований. Требование относительно получения информированного согласия было снято. РЕЗУЛЬТАТЫ За период с сентября 2017 г. по декабрь 2018 г. проанали- зировано в общей сложности 7307 образцов, полученных от пациентов с предполагаемым ТБ, которые и составили популяцию исследования. В целом соотношение мужчин и женщин равнялось 4,4:1, средний возраст – 46,8 лет, а итоговое соотношение числа случаев легочного и вне- легочного туберкулеза – 7,9:1. Подробные характеристики выборки представлены в таблице 1. Среднее суммарное ВВ для всех образцов с сентября 2017 г. по декабрь 2018 г. составляло 1,8 (СО ± 2,2) су- ток, среднее ВВ микроскопии – 0,2 (СО ± 0,6) суток, ВВ теста GeneXpert – 0,9 (СО ± 1,2) суток, а ВВ передачи ре- зультатов – 0,7 (СО ± 1,6) суток. В общей сложности 82% образцов было обработано в течение 3 суток и, следова- тельно, не считалось задержанными. Для оставшихся 18% задержка колебалась в пределах от минимальной, равной 4 суткам, до 22 суток, однако почти все задержки выполнения (98,3%) составляли не более 7 суток (рис. 1). Различия в половом распределении между пациентами, анализы которых были задержаны, и пациентами, ана- лизы которых не были задержаны, отсутствовали; однако пациенты, анализы которых были задержаны, оказались достоверно, хотя и несущественно, старше пациентов, анализы которых не задерживались (46,3 (СО ± 18,6) лет и 48,9 (СО ± 18,7) лет соответственно). 470 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Регионы различались по доле случаев задержки ВВ: от 9,7% в Лорийской области до 23,4% в столице и референт- ном регионе, Ереване. В Ереване суммарное ВВ было ста- тистически достоверно больше, чем в пяти других регио- нах (рис. 2). При анализе данных за период сентябрь 2017 г. – декабрь 2018 г., было отмечено, что вероятность задержки суммар- ного ВВ была в 17 раз выше, если образец обрабатывался в НРЛ, чем если он анализировался в региональных ла- бораториях (ДИ = 13,5–22,5, Р <0,01). Кроме того, вероят- ность задержки суммарного ВВ была в 2,6 раза выше при легочном ТБ, чем при внелегочном (ДИ = 2,0–3,3, Р <0,01), и на 40% выше для образцов с отрицательными результа- тами по ТБ, чем для образцов с положительными резуль- татами (ОШ = 1,4, ДИ = 1,1–1,8, Р <0,01). Для сравнения значений ВВ до и после внедрения те- ста Xpert Ultra в сентябре 2018 г. для дополнительного анализа были извлечены данные ВВ, зарегистрирован- ные в лабораториях и в НРЛ с сентября 2017 г. по август 2018 г., а также сентябрь – декабрь 2018 г. Несмотря на внедрение теста Xpert Ultra и сопутствующее сокращение времени анализа, суммарная задержка ВВ выросла с 2,5 суток в 2017 г. до 3,1 суток в этот период 2018 г. (Р <0,01) (табл. 2). Эта задержка была связана с увеличением ВВ пе- редачи результатов, которое выросло с 1,1 (СО ± 1,58) до 2,0 (СО ± 2,92) суток (Р <0,01). Как и ожидалось, ВВ теста GeneXpert снизилось (с 1,3 (СО ± 1,26) до 1,0 (СО ± 1,01) суток (р <0,01)), при этом ВВ микроскопии не изменилось с внедрением Xpert Ultra. ОБСУЖДЕНИЕ Мы провели первую оценку суммарного ВВ анализов при диагностике ТБ в рамках НПТ Армении. Рекомендован- ные референтные значения ВВ лабораторных анализов установлены ВОЗ, однако они относятся исключительно к ВВ анализов. Нам удалось оценить суммарное ВВ диагно- стики, включающее в себя как время анализа, так и время передачи результатов, а также их компоненты, и изучить их по отдельности. Это позволило более полно охватить функциональные аспекты системы диагностики ТБ. Мы обнаружили, что наибольшее количество задержек – почти четверть всех случаев – приходится на Ереван. Это, вероятно, обусловлено чересчур большим количеством образцов, поступающих на анализ в НРЛ. За предела- ми столицы диагностическое бремя делят между собой десять региональных лабораторий, оснащенных аппара- тами Xpert, однако в Ереване в 5 из 7 лабораторий не име- ется системы Xpert, поэтому образцы отправляют в НРЛ, в которую также поступают образцы из ПСМ и других периферических лабораторий. Это согласуется с наши- ми результатами, свидетельствующими о том, что в НРЛ суммарные задержки ВВ существенно продолжительнее, чем в региональных лабораториях. Чтобы покрыть более высокие потребности в диагностике в Ереване, транс- портные средства, которыми доставляются как образцы, так и результаты, как правило выходят в рейс три раза в неделю, а не два, как в регионах. Однако после назна- чения нового руководства НЦБТ в 2018 г., была временно снижена частота поездок перевозчиков образцов. Резуль- таты нашего исследования демонстрируют, что любые меры, призванные сократить время выполнения услуг по диагностике ТБ, должны в первую очередь проводиться в столичном регионе. Картридж Xpert Ultra был внедрен в НРЛ в сентябре 2018 г. для повышения точности лабораторных анализов, а метод Xpert внедрен в некоторых региональных лабо- раториях, чтобы снизить срок выявления ТБ. Как и ожи- далось, при сравнении ВВ анализа до и после внедрения Xpert Ultra мы наблюдали сокращение этого показателя приблизительно на одну четверть. Однако это сокраще- ние было недостаточным для того, чтобы снизить сум- марное ВВ; в действительности, наблюдалась обратная тенденция: суммарное ВВ в НРЛ увеличилось с 2,5 суток в 2017 г. до 3,1 суток в последние 3 месяца 2018 г. Эта за- держка была связана с увеличением ВВ передачи резуль- татов, которое за этот период выросло с 1,1 до 2 суток, что, вероятно, обусловлено снижением эффективности транс- портной системы. В подтверждение этому, мы наблюдали более низкое суммарное ВВ для случаев внелегочного ТВ по сравнению с легочными формами. Ведение пациентов с внелегочным ТБ осуществляется прежде всего в Нацио- нальном центре по борьбе с туберкулезом, который при- мыкает к НРЛ – таким образом не требуется дополнитель- ное время на перевозку образцов и результатов. Кроме того, мы наблюдали более продолжительное сум- марное ВВ для не подтвердившихся (отрицательных) сучаев ТБ. Это может объясняться тем, что при положи- тельном результате анализа врачам сразу же направляют отсканированные копии бумажных документов с резуль- татами по электронной почте в дополнение к оригина- лам, доставляемым посредством транспортной системы, однако подготовка отсканированных копий отнима- ет у лабораторного персонала много времени, поэтому ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ 471 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ отрицательные результаты направляются только посред- ством системы транспортных перевозок. Несмотря на приоритет лечения ТБ в подтвержденных случаях с це- лью предотвращения распространения ТБ в обществе, этот способ передачи данных не является идеальным, так как пациенты с предполагаемым ТБ часто начинают тера- пию противотуберкулезными препаратами первого ряда еще до получения результатов лабораторной диагности- ки; чем раньше отрицательные результаты анализа станут известны врачу, тем раньше можно принять соответству- ющие меры и приступить к процессу дифференциальной диагностики. Однако в любом случае, это подчеркивает, что ограничивающим фактором в получении врачами ре- зультатов является транспортная система. Из результатов исследования вытекают важные норма- тивные и практические следствия. Несмотря на то что недавно внедренный тест Xpert Ultra позволяет сократить ВВ анализа на ТБ, время, необходимое для передачи ре- зультатов, остается основным препятствием для быстро- го получения врачами диагностических данных. Система передачи результатов с помощью транспортных средств, неспособная полностью обеспечить широкие потребно- сти страны в диагностике ТБ, должна быть модернизиро- вана или заменена, особенно в Ереване, чтобы инвести- ции в современные диагностические системы в полной мере оправдали себя. Мы полагаем, что электронная си- стема обработки лабораторных или медицинских данных могла бы легко и эффективно связать всех врачей, зани- мающихся борьбой с ТБ, с объединенной информацион- ной сетью, чтобы обеспечить возможность немедленной передачи всех результатов. Внедрение такой электронной системы позволило бы существенно сократить ВВ пере- дачи результатов и суммарное ВВ, а также количество задержек, обусловленное необходимостью физической перевозки результатов на бумажных носителях по стране. Данное исследование соответствует руководству STROBE по регистрации результатов обсервационных исследо- ваний (24), а данные были собраны для условий повсед- невной работы; таким образом, исследование, вероятно, отражает реальную оперативную обстановку, хотя неко- торые данные не были валидированы путем двойной за- писи, что может привести к увеличению количества оши- бок. Кроме того, исследование ограничено информацией, содержащейся в базе данных, и поэтому не позволяет добавлять дополнительные переменные, которые также могут влиять на задержки ВВ – в частности, уровень ле- карственной чувствительности для каждого случая ТБ и частоту сбора в каждой конкретной лаборатории. Более того, трехдневный порог задержки был выбран исходя из наших представлений о том, как должна работать систе- ма. Чтобы установить, в какой момент задержка образца начинает отрицательно влиять на пациента и общество, нужно провести дополнительную работу. В заключение, чтобы существенно снизить время до нача- ла надлежащего лечения и улучшения общей обстановки по ТБ, внедрение средств быстрой диагностики в Армении должно сопровождаться внедрением столь же эффектив- ных систем передачи результатов исследований врачам. Выражение признательности: авторы выражают бла- годарность Национальному центру по борьбе с тубер- кулезом Армении за помощь в определении вопросов исследования и предоставлении необходимой для ис- следования информации. Выражаем благодарность также секретариату Европейской исследовательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) при Европейском региональном бюро ВОЗ за организацию обучающего курса по структурированным операционным исследо- ваниям (SORT-TB) для шести стран Восточной Европы при поддержке регионального партнерского проекта АМР США – ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Восточной Европе (РП). Программа SORT-TB была адаптирована к восточноевропейскому контексту курса структури- рованных операционных исследований и инициативы в сфере подготовки специалистов (SORT IT), реализу- емых в рамках Специальной программы по научным исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней (TDR). Кроме того, авторы желают выразить благодарность со- трудникам Национального центра по борьбе с туберкуле- зом и Национальной референс-лаборатории диагностики туберкулеза, особенно микробиологу N. Petrosyan, лабо- рантам A. Gasparyan, A. Martirosyan и M. Gulbandyan, ре- гистраторам A. Melkonyan, S Gharibyan и H. Hovhannisyan и вспомогательному персоналу НРЛ за неутомимую ка- чественную работу во время сбора данных, а также всех сотрудников, помогавших в организации: Секретариату ERI-TB Европейского регионального бюро ВОЗ по руко- водством Masoud Dara и при содействии Andrei Dadu. Источники финансирования: настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия Соединенных Штатов Америки. Финансирующая сторона не принимала никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, приня- тии решения о публикации и подготовке рукописи. ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ 472 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Конфликт интересов: не заявлен Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. ВСТАВКА 1. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ДЕЙСТВИЙ, ВКЛЮЧЕННЫХ В КАЖДУЮ КАТЕГОРИЮ ВРЕМЕНИ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ НА ТУБЕРКУЛЕЗ В РЕСПУБЛИКЕ АРМЕНИЯ, 2017–2018 ГГ. Время выполнения* Действия, относящиеся к данному разделу ВВ Дополнительные примечания Су м м ар но е ВВ ВВ а на ли за ВВ м ик ро ск оп ии Запрос врача на проведение исследования Для подачи запроса заполняется форма запроса на проведение лабораторного исследования ТВ-05 Забор образца у пациента Образцы отбираются в противотуберкулезных лечебных учреждениях или в лабораториях Образец передается врачом и доставляется в лабораторию микроскопии (периферическую, региональную или НРЛ). Доставка осуществляется транспортной системой или непосредственно пациентами, срок доставки <72 часов в условиях холодильной цепи Микроскопический анализ и регистрация результата и даты анализа Результаты регистрируются в форме ТВ-06 на бумажном носителе ВВ G en eX pe rt Доставка образца на анализ методом GeneXpert в региональную лабораторию диагностики ТБ или в НРЛ Если лаборатория микроскопии оснащена аппаратом GeneXpert, то ВВ GeneXpert принимается равным 0. Результаты регистрируются в форме ТВ-06 на бумажном носителе.Анализ методом GeneXpert и регистрация результата и даты анализа ВВ п ер ед ач и ре зу ль та то в Запрос о заборе бумажной формы с результатами микроскопии и теста GeneXpert (формы ТВ-06) Перевозка результатов транспортом Доставка результатов врачам, лечащим ТБ Доставка осуществляется через систему перевозки образцов Если противотуберкулезный диспансер оснащен лабораторией для микроскопического анализа и теста GeneXpert на ТБ, то ВВ выдачи результатов принимается равным 0 * Суммарное ВВ выражается в сутках ВВ – суммарное время выполнения (время от подачи запроса до передачи результатов врачу) ТБ – туберкулез ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ 473 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 1. ФАКТОРЫ, СОПРЯЖЕННЫЕ С СУММАРНЫМ ВРЕМЕНЕМ ВЫПОЛНЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЕГО КОМПОНЕНТАМИ В СИСТЕМЕ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ, СЕНТЯБРЬ 2017– ДЕКАБРЬ 2018 ГГ. Характеристики Итого n=7307 ≤ 3 суток n=5954 Более 3, n=1353 ОШ/средняя разность 95%-ный ДИ Значение Р* Пол n (%) Женский Мужской 1350 (18,5) 1087 (18,3) 263 (19,4) 1,1 [0,9, 1,3] 0,31 5957 (81,5) 4867 (81,7) 1090 (80,6) 1 Возраст (среднее (±СО)) 46,8 (±18,6) 46,3 (±18,6) 48,9 (±18,7) 2,6 (±0,6) [1,1, 3,7] <0,01 Тип ТБ n (%) Легочный Внелегочный 6485 (88,8) 5204 (87,4) 1281 (94,7) 2,6 [2,0, 3,3] <0,01 822 (11,2) 750 (12,6) 72 (5,3) 1 Год n (%) 2017 2018 3573 (48,9) 2870 (48,2) 703 (52,0) 1,2 [1,0, 1,3] 0,01 3734 (51,1) 3084 (51,8) 650 (48,0) 1 Выявление ТБ с помощью GeneXpert n (%) MBT выявлена MBT не выявлена Следы 552 (7,6) 474 (8,0) 78 (5,8) 1 - - 6733 (92,1) 5461 (91,7) 1272 (94,0) 1,4 [1,1, 1,8] <0,01 22 (0,3) 19 (0,3) 3 (0,2) 1 [0,3, 5,6] 1 GeneXpert n (%) НРЛ Региональная 4480 (61,3) 3191 (53,6) 1289 (95,3) 17 [13,5, 22,5] <0,01 2827 (38,7) 2763 (46,4) 64 (4,7) 1 ВВ микроскопии (среднее (±СО)) 0,2 (±0,6) 0,1 (±0,4) 0,4 (±1,1) 0,3 (±0,03) [0,2, 0,4] <0,01 ВВ GeneXpert (среднее (±СО)) 0,9 (±1,2) 0,6 (±0,8) 2,2 (±1,6) 1,7 (±0,1) [1,6, 1,7] <0,01 ВВ передачи результатов (среднее (±СО)) 0,7 (±1,6) 0,3 (±0,6) 2,8 (±2,6) 2,5 (±0,1) [2,4, 2,6] <0,01 Суммарное ВВ (среднее (±СО)) 1,8 (±2,2) 1 (±1,0) 5,4 (±2,1) 4,5 (±0,1) [4,4, 4,6] <0,01 Суммарное ВВ – суммарное время выполнения (время от подачи запроса до передачи результатов врачу, лечащему ТБ), СО – стандартное отклонение, ОШ – отношение шансов, ДИ – доверительный интервал, ТБ – туберкулез, MTBC – mycobacterium tuberculosis complex, НРЛ – Национальная референс-лаборатория, ВВ анализа (включает компоненты микроскопии и теста Xpert) – время от запроса врача на проведение исследования до документальной фиксации результатов анализа методом Xpert и микроскопии, ВВ анализа, микроскопия – время от запроса врача на проведение исследования до документальной фиксации результатов микроскопического анализа; ВВ анализа, GeneXpert – время от забора образцов для анализа методом GeneXpert до документальной фиксации результатов теста GeneXpert; ВВ передачи результатов – время от уведомления о необходимости забора бумажной формы с результатами микроскопии и теста GeneXpert (формы ТВ-06) до получения результатов врачами. * относится к сравнению между группой с ВВ ≤ 3 суток и группой с ВВ > 3 суток. ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ 474 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 2. СРАВНЕНИЕ СУММАРНОГО ВРЕМЕНИ ВЫПОЛНЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЕГО КОМПОНЕНТОВ В НАЦИОНАЛЬНОЙ РЕФЕРЕНСНОЙ ЛАБОРАТОРИИ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА АРМЕНИИ ДО И ПОСЛЕ ВНЕДРЕНИЯ GENEXPERT ULTRA, СЕНТЯБРЬ 2017– ДЕКАБРЬ 2018 ГГ. Переменные Итого N=4480 Xpert N=3874 XpertUltra N=606 Средняя разность 95%-ный ДИ Значение Р Среднее (SD) ВВ микроскопии 0,2 (±0,6) 0,2 (±0,53) 0,2 (±0,73) 0,0 (± 0,03) [0,0, 0,1] 0,66 ВВ GeneXpert 1,2 (±1,2) 1,3 (±1,26) 1,0 (±1,01) 0,3 (±0,05) [0,2, 0,3] <0,01 ВВ передачи результатов 1,2 (±1,8) 1,1 (±1,58) 2,0 (±2,92) 0,9 (±0,12) [0,6,1,1] <0,01 Суммарное ВВ 2,6 (±2,3) 2,5 (±2,12) 3,1 (±3,11) 0,6 (±0,13) [0,4,0,9] <0,01 СО – стандартное отклонение, ОШ – отношение шансов, ДИ – доверительный интервал, Суммарное ВВ – суммарное время выполнения (время от подачи запроса до передачи результатов врачу), ВВ микроскопии – время от запроса врача на проведение исследования до документальной фиксации результатов микроскопического анализа; ВВ GeneXpert – время от забора образцов для анализа методом GeneXpert до документальной фиксации результатов теста GeneXpert; ВВ передачи результатов – время от уведомления о необходимости забора бумажной формы с результатами микроскопии и теста GeneXpert (формы ТВ-06) до получения результатов врачами. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. Aрмения. Данные стран по туберкулезу [веб-сайт], Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2019 (https://www.who.int/tb/country/data/profiles/ru/). 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 19 декабря 2019 г. 3. Naidoo P, du Toit E, Dunbar R, Lombard C, Caldwell J, Detjen A, Squire SB, Enarson DA, Beyers N. A comparison of multidrug-resistant tuberculosis treatment commencement times in MDRTBPlus line probe assay and Xpert® MTB/RIF- based algorithms in a routine operational setting in Cape Town. PLoS One. 2014 Jul 31;9(7):e103328. doi: 10.1371/ journal.pone.0103328. РИСУНОК 1. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ВРЕМЕНИ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ С СЕНТЯБРЯ 2017 Г. ПО ДЕКАБРЬ 2018 Г. РИСУНОК 2. ДОЛЯ СЛУЧАЕВ С ЗАДЕРЖКОЙ И БЕЗ ЗАДЕРЖКИ ВРЕМЕНИ ВЫПОЛНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ В 2017–2018 ГГ. С РАСПРЕДЕЛЕНИЕМ ПО РЕГИОНУ.40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 36 24 13 9 7 4 4 1 2 3 4 5 6 7 8–22 - До ля с ум ма рн ог о ВВ , % Суммарное ВВ, суток Ре ги он ы Доля образцов с задержкой Ереван* Нагорно-Карабахская обл. Армавирская обл. Гехаркуникская обл. Арагацотнская обл. Сюникская обл.** Ширакская обл.** Тавушская обл.** Вайоцдзорская обл. Котайкская обл.** Араратская обл. Лорийская обл.** 0% 10% ВВ без задержки n=5954 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%100% Задержка ВВ n=1353 90.3% 9.7% 88.9% 11.1% 87.7% 12.3% 84.1% 15.9% 83.9% 16.1% 82.3% 17.7% 81.9% 18.1% 79.6% 20.4% 79.1% 20.9% 77.4% 22.6% 76.9% 23.1% 76.6% 23.4% Суммарное ВВ (время выполнения) – время от запроса на проведение исследования до передачи результатов врачу. * Группа сравнения ** Достоверно отличается от группы сравнения, р <0,05 ВВ – суммарное время выполнения (время от подачи запроса до передачи результатов врачу) ВВ без задержки – не более 3 суток, задержка ВВ – более 3 суток. ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ 475 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 4. European Tuberculosis Laboratory Initiative - Regional TB and MDR-TB Diagnosis Workshop Report. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2017 (http://www. euro.who.int/en/health-topics/communicable-diseases/ tuberculosis/publications/2017/european-tuberculosis- laboratory-initiative-regional-tb-and-mdr-tb-diagnosis- workshop-report-2017). 5. Автоматизированная технология амплификации нуклеиновых кислот в режиме реального времени для быстрого, одновременного выявления туберкулеза и устойчивости к рифампицину: анализ Xpert MTB/ RIF для диагностики легочного и внелегочного ТБ у взрослых и детей. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2011 (https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/112472/9789244506332_rus. pdf?sequence=5&isAllowed=y). 6. Margaret Khonga, Mark Patrick Nicol. Xpert MTB / RIF Ultra : a gamechanger for tuberculous meningitis? Lancet, 18:6–8; 2018. doi:10.1016/S1473-3099(17)30536-4. 7. Ryu YJ. Diagnosis of pulmonary tuberculosis: recent advances and diagnostic algorithms. Tuberc Respir Dis (Seoul); 2015 Apr; 78(2): 64–71. doi:10.4046/trd.2015.78.2.64. 8. Extensive review of tuberculosis prevention, control and care in Armenia 17–25 July 2014. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 (http://www.euro.who.int/ en/countries/armenia/publications/extensive-review-of- tuberculosis-prevention,-control-and-care-in-armenia-1725- july-2014-2015). 9. WHO Meeting Report of a Technical Expert Consultation: Non-inferiority analysis of Xpert MTB/RIF Ultra compared to Xpert MTB/RIF. Geneva: World Health Organization; 2017 (https://www.who.int/tb/publications/2017/XpertUltra/en/). 10. Parsons LM, Somoskövi A, Gutierrez C, Lee E, Paramasivan CN, Abimiku A, Spector S, Roscigno G, Nkengasong J. Laboratory diagnosis of tuberculosis in resource-poor Countries: Challenges and opportunities. Clin Microbiol Rev. 2011 Apr;24(2):314-50. doi: 10.1128/CMR.00059-10. 11. Planning for country transition to Xpert® MTB/RIF Ultra cartridges. Global Laboratory Initiative advancing TB diagnosis; 2017. (http://www.stoptb.org/wg/gli/assets/ documents/GLI_ultra.pdf). 12. Dorman SE, Schumacher SG, Alland D, Nabeta P, Armstrong DT, King B, Hall SL, et al. Xpert MTB/RIF Ultra for detection of Mycobacterium tuberculosis and rifampicin resistance: a prospective multicentre diagnostic accuracy study. Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1):76-84. doi: 10.1016/S1473- 3099(17)30691-6. Epub 2017 Nov 30. 13. Sandra M Arend, Dick van Soolingen. Performance of Xpert MTB/RIF Ultra: a matter of dead or alive. Lancet Infect Dis.2018 Jan;10–12. https://doi.org/10.1016/S1473- 3099(17)30695-3. 14. National TB Control Center SNPO Ministry of Health A (2015) National Tuberculosis Control Program of Armenia 2016- 2021 15. Goswami B, Singh B, Chawla R, Gupta VK, Mallika V. Turn Around Time (TAT) as a Benchmark of Laboratory Performance. Indian J Clin Biochem. 2010 Oct;25(4):376-9. doi: 10.1007/s12291-010-0056-4. 16. Shiferaw, M.B., Yismaw, G. Magnitude of delayed turnaround time of laboratory results in Amhara Public Health Institute, Bahir Dar, Ethiopia. BMC Health Serv Res 19, 240 (2019) doi:10.1186/s12913-019-4077-2. 17. Shewade, H D et al. MDR-TB screening in a setting with molecular diagnostic techniques: who got tested, who didn’t and why? Public health action vol. 5,2 (2015): 132-9. doi:10.5588/pha.14.0098. 18. Shewade HD, Nair D, Klinton JS, Parmar M, Lavanya J, Murali L, Gupta V, Tripathy JP, Swaminathan S, Kumar AMV. Low pre-diagnosis attrition but high pretreatment attrition among patients with MDR-TB: An operational research from Chennai, India. J Epidemiol Glob Health. 2017 Dec;7(4):227- 233. doi: 10.1016/j.jegh.2017.07.001. 19. Statistical Yearbook of Armenia 2017. Statistical Committee of the Republic of Armenia [website] (Armstat.am/file/ doc/99504343.pdf). 20. Davtyan K, Zachariah R, Davtyan H, Ramsay A, Denisiuk O, Manzi M, Khogali M, Van den Bergh R, Hayrapetyan A, Dara M. Performance of decentralised facilities in tuberculosis case notification and treatment success in Armenia. Public Health Action. 2014 Oct 21;4 (Suppl 2):S13-6. doi: 10.5588/ pha.14.0038. 21. World Bank Open Data. The World Bank; 2019. [online database] (https://data.worldbank.org/). 22. ՏՈՒԲԵՐԿՈՒԼՈԶԻ ՎԱՐՄԱՆ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՈՒՂԵՑՈՒՅՑ [National TB Program. Methodological Guidelines for Tuberculosis Management in Armenia] [website]; 2016 (http://moh.am/ uploads/TuberculosisGuideline.pdf). 23. EasySTAT: data science platform for quick and easy statistics; 2019. [online tool] (https://easystat.app/). 24. STROBE statement – Checklist of items that should be included in reports of observational studies (© STROBE Initiative). Int J Public Health. 2008;53(1):3-4. 10.1007/ s00038-007-0239-9. n ВРЕМЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ 476 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ORIGINAL RESEARCH Underreporting of diagnosed tuberculosis cases to the national surveillance system in Armenia in 2017 Eduard Kabasakalyan1, Anush Khachatryan1, Inna Motrich2, Ana Ciobanu2, Yana Aleksanyan1, Gayane Ghukasyan3, Giorgi Kuchiukidze2, Lusine Kocharyan1, Andrei Dadu2 1 National Tuberculosis Control Center, Yerevan, Armenia 2 WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 3 WHO Country Office, Yerevan, Armenia Corresponding author: Eduard Y. Kabasakalyan (email: eduard.kabasakalyan@gmail.com) ABSTRACT Introduction: In 2017 the rate of tuberculosis (TB) in Armenia according to the national surveillance system was 28 per 100 000 population, yet the number estimated by WHO was 36 per 100 000 population. The aim of the study was therefore to assess the underreporting of TB cases in Armenia in 2017. Methodology: A retrospective inventory study was conducted by comparing TB cases reported electronically to the National Tuberculosis Program (NTP) via the national TB database e-TB Manager to 1) those recorded in two additional electronic national databases: the TB reference laboratory database and TB hospital database, 2) paper-based registers from Basic Management Units. The rate of underreporting was calculated as the number of TB patients not reported in the e-TB manager over the sum of both reported and unreported cases. Results: Of 760 TB cases identified in TB -laboratory and TB- hospital databases, 691 TB cases were known to the e-TB Manager, meaning there were 69 cases not officially reported. The overall rate of underreporting was therefore 7.6%, although this rate was higher in certain populations including prisoners and Armenian citizens that are not permanently resident in the country. Conclusion: While the underreporting rate for new and relapse TB cases in Armenia at 7.6% could be further be reduced, this rate, at under ten percent is considered acceptable as per WHO guidelines. Keywords: TUBERCULOSIS, UNDERREPORTING, INVENTORY, ARMENIA BACKGROUND The World Health Organization (WHO) estimates that every year more than 3 million tuberculosis (TB) cases are missed by national TB surveillance systems. In 2017 the best global estimate for TB incidence was 10 million (range 9–11 million) TB cases or 133 per 100 000 population, as reported by WHO, with 3.6 million cases of these not officially reported (1). Hence, WHO has highlighted case detection and reporting as one of the most important components in the fight against TB in order to achieve the global TB targets. National tuberculosis programmes (NTPs) should use data collected through routine surveillance to directly measure TB incidence and thereby track progress towards achieving the End TB Strategy target of a 90% reduction in TB incidence rates by 2035 (2). In 2017 the rate of TB in Armenia according to the national surveillance system was 28 per 100 000 population, yet the number estimated by WHO was 36 (range 27–45) per 100 000 population, which would suggest a detection rate of 78.6% (3, 4). Based on these differences, an inventory was conducted in Armenia with the aim of assessing the presence and extent of underreporting of TB cases in 2017. METHODS AND MATERIALS This retrospective inventory study of both new and relapse diagnosed TB cases in 2017 was carried out in its entirety from 5 February to 4 April 2019 in line with recommended methodology for inventory studies (4). 477 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 GENERAL SETTING Armenia is an upper-middle-income country situated in the region of South Caucasus in Eurasia, bordered by Turkey to the west and Georgia to the north, with a population of around 3 million and a density of 101 inhabitants per km2. STUDY SETTING National TB Programme: In Armenia, the Ministry of Health has a fundamental responsibility for TB control in the country and exercises power through the central unit of the NTP – the National Tuberculosis Centre for TB Control (NTCC). Interventions for TB control are provided via a network of specialized institutions and primary health care services. The diagnosis and treatment of TB are free of charge to all TB patients. The diagnosis and management of TB as well as case definitions, recording and reporting are in accordance with WHO guidelines (5). TB SURVEILLANCE SYSTEM. The registration of TB cases is in accordance with the Methodological Guidelines for Tuberculosis Management in Armenia (6). The TB surveillance system comprises both paper-based systems of recording and reporting and an electronic Internet-based system for TB surveillance and case management (e-TB Manager). Each case of presumptive TB is registered in the TB-15 paper-registry at the TB basic management unit (BMU) level. Conformation of a TB diagnosis is also recorded in the TB-15. All TB data are recorded on a paper individual TB treatment card (TB-01) and entered by hand at BNUs into a paper TB register (TB-03). Then, all TB data are entered into the e-TB Manager at BMU and national levels, which are validated by monitoring and evaluation staff from NTCC. The e-TB Manager is a nationwide database based on individual data and is the unique reporting system in the country; that from which the official statistics are collected. In addition, information on all hospitalized TB patients is also recorded in the electronic TB Hospital Database, which is available at the NTCC level. Furthermore, TB-related laboratory data is recorded on a TB national laboratory electronic database entitled Health Information System in Armenia (HISAM) as well as on paper- based TB laboratory registers (TB-04) at the BMU level. The HISAM, which is only accessible from the National Reference Laboratory (NRL), contains the results of biological specimen TB examinations including those of microscopy, rapid molecular testing with GeneXpert MTB/RIF, culture (liquid and solid), Drug Susceptibility Testing and Line Probe Assay (LPA) for the whole country. Laboratories located at the BMUs do not have access to HISAM and use paper-based registers (TB-04) for the laboratory results of presumptive TB cases. If medical providers outside of the NTP (for example a doctor at a private clinic) are presented with a presumptive TB case, they are required to refer the patient to the NTCC for consultation and confirmation of the TB diagnosis. STUDY DESIGN, DATA COLLECTION AND ANALYSIS In total, 35 (58%) of 60 BMUs were selected across Armenia (Table 1) using sampling based on geographical distribution, the presence of TB laboratory services and TB inpatient departments. TB cases were defined as active TB cases detected and notified to the national TB register (notification), as well as not detected (under-detection) and detected but not notified (under-reported) cases of active TB. The total number of under-reported tuberculosis cases was estimated on the basis of the cross-validated distribution of the observed cases over the Notification, Laboratory and Hospital registers (7). This excludes former TB patients reporting for annual check-ups in TB hospitals. Standard TB case definitions for new and relapse patients were in line with WHO guidelines (5). For this study, all Armenian TB-related records from January 01 to December 31, 2017 were selected, comprising exports from the electronic national databases (e-TB Manager, TB Hospital Database and HISAM) and information from paper- based registers at the BMUs (TB-15, TB-03 and TB-04). For the purpose of this study we formed a TB-laboratory database by combining information from the TB-04 registers in peripheral laboratories with that found in HISAM. Duplicate entries in each individual register, laboratory contamination records and non-TB mycobacteria were excluded from our study. Three sources (TB-03, TB-04, HISAM) were used for cross-validation to exclude false- positive TB cases detected by microscopy. None of the sources use standardised unique identifiers, such as a patient’s national identity number, although both HISAM and e-TB Manager independently assign each patient an identification number. For conducting the study, an identifier based on the name, surname, age, sex, address, name of facility that requested the examination of a biological specimen for TB) was formed and use for cross-referencing. RECORD-LINKAGE Probabilistic record-linkage is the process of accurately identifying whether two or more records relate to the same individual in the absence of unique, exact and reliable 478 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 individual identifiers (such as a national identity number) and was used to consolidate our four different databases/ registries (e-TB manager, TB-laboratory database, TB hospital database and the TB-03) into one central database. In this study, the record-linkage was performed by Microsoft Excel software tools and manually by visually comparing records after concluding that none of the software products recommended for record-linkage supported the ability to analyze data in the non-Roman alphabet. There were three stages of the record-linkage process: pre-processing, the selection of matching variables and a manual review. The pre-processing stage involved the removal of leading, trailing or internal unnecessary blanks, standardization of date formats, standardization of terms, and standardization of the order of elements. Then, name, surname, age and sex were used for the selection of matching variables. The patient’s address variable and the name of the facility that requested the biological specimen examination for TB variable were not chosen as matching variables at this stage but used at the manual verification stage to later link uncertain pairs. The final manual review stage consists of manually looking over any uncertain linkages and then classifying them as matches or non-matches. In this final stage a combination of intuition and an intrinsic knowledge of the frequency of names and addresses in the population was used in order to decide whether records related to the same person, even if they contained slight variations or missing information. Underreporting was assessed by comparing the number of TB cases reported in the national TB database e-TB Manager and therefore reported to the NTP, with the number of cases recorded in the above-mentioned sources. More precisely, the number of cases not found in e-TB Manager was divided by the total number of diagnosed TB cases (the sum of all cases identified through the different registers and databases) (4) Statistical analysis: An online calculator (access point https:// www.medcalc.org/calc/) was used to apply the Pearson’s chi- square test (χ2) or the two-tailed Fisher’s Exact Test to compare categorical variables and odds ratios (OR) [confidence interval (CI): 95%], Statistical significance was set at P <0.05. RESULTS The Armenian NTP, based on the e-TB Manager database, reported 841 new or relapse TB cases in 2017. It is this number, which was reported to WHO through the WHO TB data collection system (8). Out of the 841 TB cases reported, 691 (82.2%) cases were cross- checked and matched between the three other national electronic databases (TB-laboratory, TB-hospital, e-TB Manager), with 150 cases found only in the e-TB Manager database. To identify whether these remaining 150 cases were likely to be present in the paper-based TB-03 registers, we visited 35 pre- selected BMUs, which covered 71.6% of the general population (1 945 500 people). A total of 609 of the 841 (72.4%) total TB cases were found in the registries of the 35 BMUs out of a total of 60 nationwide. A total of 108 of the 150 (72.4%) remaining cases were found in paper registries. Based on the percentage comparison of population, total TB cases and these remaining cases (Yates corrected 99.9±0.12%) the error in assuming the remaining 42 cases can be found in the TB-03 registries of the remaining BMUs, which serve a total population of 771 680 people (28.4%) did not exceed 1%. The e-TB manager, TB-laboratory database and TB-hospital database contained 691, 614 and 591 TB cases found in at least one of the other databases, respectively. Cross-checking between the three databases found that when: 1) the 591 TB cases from the TB-hospital database were cross-checked with the e-TB Manager cases, 574 cases matched and 17 were not matched. 2) the 614 TB cases from the TB-laboratory database were cross-checked with the e-TB Manager cases, 562 cases matched and 52 were not matched. 3) the 691 new and relapses TB cases exported from e-TB Manager were cross-checked with both the TB- laboratory database and TB-hospital database cases, 622 matched but 69 were not matched. This means that 69 cases of diagnosed TB cases were not registered in the e-TB manager and therefore not reported to the NTP (Fig. 1). A comparative analysis of the 760 cases within the 3 databases (691 matched and 69 unmatched cases), showed that the 52 cases in the e-TB manager but not in the TB-laboratory database made up 6.8% of the total number of cases (760), and the 17 cases in the e-TB manager but not in the TB-hospital database made up 2.2% of the 760 cases. (Fig. 2). Of the 760 TB cases, 612 (80.5%) were men and 148 (19.5%) were women, with an average age of 42.2 years, ranging between 2 and 89 years old. There were 21 (2.8%) children under 14 years old. Comparative analysis of the reported (691) and non- reported (69) TB cases found in the databases enabled 479 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 the demographic and regional characteristics of the non- reported cases to be identified (Tables 1 and 2). There were no statistically significant differences in the sex or age of patients, but differences were observed between the regions in which the medical facilities were located. Percent of underreporting of TB cases varied from 0% to 33% by region. In Yerevan, the underreporting of TB cases was at 5% [95% CI 2-8%]. The worst levels in the country were 25% [95% CI 1-50] among non-permanent resident Armenian citizens and 33.3% [95% CI 3-64] among prisoners (p=0.027 and p=0.012 respectively) (Table 3). Based on the above, the level of underreporting of TB cases in Armenia in 2017 was 7.6%, calculated as the number of diagnosed cases not reported to NTP (69) over the total number of TB cases (841 reported + 69 unreported). DISCUSSION This is the first time that a TB inventory study, has been carried out in Armenia, based on the WHO guidelines. The study identified the rate of TB underreporting to be at 7.6% in the country in 2017. With approximately one in every thirteen TB cases unknown to the NTP, the TB burden of Armenia is indeed higher than reported. This is an important public health concern, as unreported patients may not appropriately treated, thus continuing to transmit TB in the community. Complete reporting of TB disease is essential to ensure proper patient care, timely public health response, and accurate evaluation of trends. Despite this, the overall underreporting level in Armenia, as identified by this study is at less than 10%, which has previously been classified as admissible by WHO (4). Studies in other countries have found significantly higher levels of TB underreporting. In Greece, studies point to a TB underreporting level of around 48% based on records from three major hospitals in the country (9), while in Italy TB underreporting has been estimated as high as 69.4% (10). Levels of underreporting were found to be significantly higher in this study among patients who were Armenian citizens but did not permanently reside in the country and among prisoners. Additional research is needed to understand why these groups are more likely to be excluded from the TB surveillance system. The identified rate of underreporting in our study, does have to be placed in the context of the study limitations however. First, paper registries in the BMUs were not checked for all cases not to be found in the e-TB or other databases. This inventory study does not include data on the detection of TB cases in private laboratories or how many of these are actually registered to the NTP despite this being a requirement. Furthermore, Armenia has a procedure for recording all deaths, including those relating to TB, through an electronic case-based database. It would have been informative to include this database in the study, but at the time of data collection it was not yet complete for 2017. Overall, this study demonstrates that even in a country with a well-organized system of TB control, the processes of record-linkage and cross-validation can improve the reporting accuracy of TB cases. The findings also underscore the need to scrutinize all registers relating to TB. Acknowledgements: The authors would like to thank the management and staff at the National TB Control Centre of the Ministry of Health of the Republic of Armenia, the NTP manager, TB medical and laboratory staff. This inventory study in Armenia could not have been conducted without their full collaboration. Sources of funding: This study was funded by United States Agency for International Development. The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. 480 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 TABLE 1. LIST OF MEDICAL FACILITIES THAT WERE VISITED DURING THE INVENTORY STUDY, ARMENIA, 2017 Name of medical facility Region (Marz) Type of health-care providers Laboratory methods performed (level of laboratory) Population Yerevan TB Dispensary Yerevan TB inpatient department Microscopy and Xpert (II) Arshakunyac Polyclinic Yerevan Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 136 000 Surb Grigor Lusavorich MC Yerevan Basic management unit Microscopy (I) 155 000 Yerevan Polyclinic N 12 Yerevan Basic management unit Microscopy (I) 44 000 Yerevan Polyclinic N 17 Yerevan Basic management unit N/A 90 000 Yerevan Polyclinic N 19 Yerevan Basic management unit Microscopy (I) 147 000 Yerevan Polyclinic N 20 Yerevan Basic management unit Microscopy (I) 72 000 Central Hospital of Detainees (Prison service) Yerevan TB inpatient department Microscopy and Xpert (II) 4 500 Artashat MC Ararat Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 73 000 Masis MC Ararat Basic management unit N/A 68 000 Vedi MC Ararat Basic management unit N/A 51 000 Ejmiatsin MC Armavir Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 130 000 Armavir MC Armavir Basic management unit Microscopy (I) 92 000 Sevan MC Gegharkunik Basic management unit 37 000 Gavar MC Gegharkunik Basic management unit Microscopy (I) 54 000 Martuni MC Gegharkunik Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 87 000 Vardenis Polyclinic Gegharkunik Basic management unit 41 000 Chambarak HC Gegharkunik Basic management unit 10 000 Vanadzor Infection Hospital Lori TB inpatient department Microscopy and Xpert (II) Vanadzor Polyclinic N1 Lori Basic management unit 43 000 Vanadzor Polyclinic N5 Lori Basic management unit 21 000 Spitak MC Lori Basic management unit 35 000 Alaverdi MC Lori Basic management unit 46 000 National TB Control Centre Kotayk TB inpatient department Microscopy, Xpert, LPA, culture and DST (III) National TB Control Centre,TB microscopy laboratory Kotayk Laboratory Microscopy and Xpert (II) Abovyan MC Kotayk Basic management unit Microscopy (I) (closed) 104 000 Hrazdan MC Kotayk Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 57 000 Gyumri Infection Hospital Shirak TB inpatient department Microscopy and Xpert (II) Gyumri Polyclinic after Enrico Mattei Shirak Basic management unit N/A 22 000 Gyumri Polyclinic N2 Shirak Basic management unit N/A 22 000 International Red Cross Polyclinic Shirak Basic management unit N/A 24 000 Family MC after V. Abajyan Shirak Basic management unit N/A 18 000 Artik MC Shirak Basic management unit Microscopy (I) 46 000 Sisian MC Syunik Basic management unit N/A 18 000 Goris MC Syunik Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 38 000 Kapan MC Syunik Basic management unit Microscopy and Xpert (II) 45 000 Yeghegnadzor MC Vayots Dzor Basic management unit Microscopy (I) 15 000 Ijevan MC Tavush Basic management unit N/A 42 000 Berd MC Tavush Basic management unit Microscopy (I) 29 000 Noyemberyan MC Tavush Basic management unit Microscopy (I) 29 000 DST; drug susceptibility testing, LPA; line probe assay, MC; medical center, N/A; no laboratory, Xpert; Genexpert MTB/RIF, TB; tuberculosis. (I); first level peripheral laboratory with microscopy facilities, (II); second level regional laboratory with microscopy and Genexpert MTB/RIF; (III); third level National Reference laboratory 481 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 TABLE 2. DISTRIBUTION OF THE REPORTED AND NON-REPORTED TB CASES THROUGH E-TB MANAGER, BY AGE GROUP AND SEX N (%), ARMENIA, 2017 Characteristics Matched cases (n=691) Non-Matched cases (n=69) OR [CI:95%] P-Value Sex Male 553 (80.0) 59 (85.5) 1.47 [0.73-2.95] 0.273 Female 138 (20.0) 10 (14.5) 0.68 [0.34-1.36] Age (7 groups), years 0-14 20 (2.9) 1 (1.5) 0.49 [0.07-3.73] 0.712* 15-24 104 (15.0) 6 (8.7) 0.54 [0.23-1.27] 0.153 25-34 134 (19.4) 19 (27.5) 1.58 [0.90-2.77] 0.108 35-44 117 (16.9) 5 (7.3) 0.38 [0.15-0.97] 0.037 45-54 122 (17.7) 16 (23.2) 1.41 [0.78-2.55] 0.256 55-64 125 (18.1) 15 (21.7) 1.26 [0.69-2.30] 0.456 65+ 69 (10.0) 7 (10.1) 1.02 [0.45-2.31] 0.966 Age (2 groups), years ≤ 44 375 (54.3) 31 (44.9) 0.69 [0.42-1.13] 0.138 ≥45 316 (45.7) 38 (55.1) 1.45 [0.88-2.39] OR [CI:95%] - Odds Ratio [95% Confidence intervals] Non-Matched cases to Matched cases; P value - Pearson chi-square Test (* Two - tailed Fisher Exact Test was used). TABLE 3. DISTRIBUTION OF THE REGISTERED AND NON-REGISTERED TB CASES THROUGH E-TB MANAGER, BY REGIONS N (%) ARMENIA, 2017 Region (Marz) Matched cases (n=691) Non-Matched cases (n=69) % of underreporting of TB cases 95% CI (%) Yerevan 245 13 5.0% 2-8 Aragatsotn 26 5 16.1% 3-29 Ararat 67 7 9.5% 3-16 Armavir 59 8 11.9% 4-20 Gegharkunik 42 5 10.6% 2-19 Lori 44 3 6.4% 1-13 Kotayk 71 7 9.0% 3-15 Shirak 53 9 14.5% 6-23 Syunik 31 4 11.4% 1-22 Vayots Dzor 9 0 0.0% 0-19 Tavush 29 2 6.5% 2-15 Non-permanent resident Armenian citizens* 9 3 25.0% 1-50 Prisoners 6 3 33.3% 3-64 *Armenian citizens that do not permanently reside in the country 482 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 FIG. 1. NUMBER OF MATCHED AND NON-MATCHED TUBERCULOSIS CASES AMONG APPLIED DATA SOURCES, ARMENIA, 2017 DB; database, e-TB Manager; the national case-based database for management of tuberculosis patients, Hospital DB; database from the inpatient department National Tuberculosis Control Centre, Lab DB; the tuberculosis electronic database from national laboratory named ‘Health Information System in Armenia’ (HISAM) combined with information from the paper-based TB laboratory registers (TB-04) from the peripheral laboratories at the BMUs level, TB; tuberculosis, TB03; register for tuberculosis patients at the Basic Management Units. Hospital DB Lab DB e-TB Manager e-TB Manager TB03 Number of new and relapsed cases in the e-TB Manager and reported by the NTP in 2017 841 TB cases 691 TB cases were matched between the e-TB database and the two additional databases 150 TB cases were matched between regional paper-based TB registers and e-TB Manager 69 cases were not reported FIG. 2. CROSS-CHECKING TB CASES BETWEEN DATABASES, 760 CASES DB; database, e-TB Manager; the national case-based database for management of tuberculosis patients, DB TB Hospital; database from inpatient department National Tuberculosis Control Centre, DB TB Laboratory; tuberculosis electronic database from national laboratory named ‘Health Information System in Armenia’ (HISAM) supplied with information from paper-based TB laboratory registers (TB-04) from the peripheral laboratories at the BMUs level; TB; tuberculosis. The numbers in the overlapped circles shows the number of patients matched between the databases, with the number in the centre of each circle showing total TB cases reported in each database. Matched cases = 691 Non-matched cases = 69 DB e-TB Manager (691 cases) DB e-TB Manager (0 cases) 562 0574 0 622 12447 DB TB laboratory (614 cases) DB TB laboratory (52 cases) DB TB hospital (591 cases) DB TB Hospital (17 cases) 483 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ UNDERREPORTING OF DIAGNOSED TUBERCULOSIS CASES TO THE NATIONAL SURVEILLANCE SYSTEM IN ARMENIA IN 2017 REFERENCES1 1. Global tuberculosis report. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. Armenia. Tuberculosis Profile [fact-sheet], Geneva: World Health Organization; 2019 (https://extranet.who.int/sree/ Reports?op=Replet&name=/WHO_HQ_Reports/G2/PROD/ EXT/TBCountryProfile&ISO2=AM&outtype=pdf). 3. European Centre for Disease Prevention and Control/ WHO Regional Office for Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2018 – 2016 data. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control, 2018; 2018 (https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/ tuberculosis-surveillance-and-monitoring-europe-2018). 4. Assessing tuberculosis under-reporting through inventory studies. Geneva: World Health Organization; 2012 (https:// apps.who.int/iris/handle/10665/78073). 5. Definitions and reporting framework for tuberculosis – 2013 revision, Geneva: World Health Organization; 2014 (https:// apps.who.int/iris/handle/10665/79199). 6. ՏՈՒԲԵՐԿՈՒԼՈԶԻ ՎԱՐՄԱՆ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՈՒՂԵՑՈՒՅՑ [National TB Program. Methodological Guidelines for Tuberculosis Management in Armenia] [web-site]; 2016 (http://moh.am/ uploads/TuberculosisGuideline.pdf). 1 All references were accessed 15 December 2019. 7. van Hest NA, Smit F, Baars HW, De Vries G, De Haas PE, Westenend PJ, Nagelkerke NJ, Richardus JH. Completeness of notification of tuberculosis in The Netherlands: how reliable is record-linkage and capture-recapture analysis? Epidemiol Infect. 2007 Aug;135(6):1021-9. Epub 2006 Dec 7. doi: 10.1017/S0950268806007540 (https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/17156496). 8. The WHO global TB data collection system [web-site], Geneva: World Health Organization; 2019 (https://extranet. who.int/tme/). 9. Jelastopulu E, Merekoulias G, Alexopoulos EC. Underreporting of communicable diseases in the prefecture of Achaia, western Greece, 1999–2004 – missed opportunities for early intervention. Euro Surveill. 2010 May 27;15(21):19579. doi: 10.2807/ese.15.21.19579-en. (https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/20519103). 10. Melosini, L., Vetrano, U., Dente, F.L. et al. Evaluation of underreporting tuberculosis in Central Italy by means of record linkage. BMC Public Health 12, 472 (2012) doi:10.1186/1471-2458-12-472. (https://bmcpublichealth. biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2458-12-472) n 484 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Неполнота регистрации случаев диагностированного туберкулеза в национальной системе эпидемиологического надзора Армении в 2017 г. Eduard Kabasakalyan¹, Anush Khachatryan¹, Inna Motrich², Ana Ciobanu², Yana Aleksanyan¹, Gayane Ghukasyan3, Giorgi Kuchiukidze2, Lusine Kocharyan¹, Andrei Dadu2 1 Национальный центр по борьбе с туберкулезом, Ереван, Армения 2 Европейское региональное бюро ВОЗ, Копенгаген, Дания 3 Страновой офис ВОЗ в Армении, Ереван Автор, отвечающий за переписку: Eduard Y. Kabasakalyan (адрес электронной почты: eduard.kabasakalyan@gmail.com) АННОТАЦИЯ Введение: согласно данным национальной системы эпидемиологи- ческого надзора, распространенность туберкулеза (ТБ) в Армении в 2017 г. составляла 28 случаев на 100 тыс. населения, однако по оценке ВОЗ этот показатель составлял 36 случаев на 100 тыс. населения. Цель настоящего исследования заключалась в оценке неполноты регистра- ции случаев ТБ в Армении в 2017 г. Методология: ретроспективное исследование учета данных проводи- лось путем сравнения случаев ТБ, данные о которых переданы в Наци- ональную программу по борьбе с туберкулезом (НПТ) через электрон- ную национальную базу данных (БД) по ТБ e-TB Manager, со случаями, зарегистрированными в двух дополнительных электронных националь- ных базах данных: базе данных референсной лаборатории диагностики туберкулеза и базе данных противотуберкулезных лечебных учрежде- ний (1), и бумажными реестрами из учреждений первичного звена (2). Степень неполноты регистрации рассчитывалась как число пациентов с ТБ, информация о которых не была передана в БД e-TB Manager, делен- ное на сумму зарегистрированных и незарегистрированных случаев. Результаты: из 760 случаев туберкулеза, обнаруженных в базах дан- ных лабораторий диагностики туберкулеза и противотуберкулез- ных лечебных учреждений (ЛУ), только 691 случай был внесен в БД e-TB Manager, что свидетельствует о том, что 69 случаев официально зарегистрированы не были. Следовательно, суммарная неполнота ре- гистрации составила 7,6%, хотя в некоторых популяциях это значение было выше, в частности, среди заключенных и граждан Армении, посто- янно не проживающих в стране. Выводы: неполнота регистрации новых случаев и рецидивов ТБ в Ар- мении составляет 7,6% и может быть снижена дополнительно, однако поскольку это значение состовляет менее 10%, оно считается приемле- мым согласно рекомендациям ВОЗ. Ключевые слова: ТУБЕРКУЛЕЗ, НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ, УЧЕТ, АРМЕНИЯ ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ По оценке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно более 3 миллионов случаев туберкуле- за (ТБ) не регистрируются национальными системами эпидемиологического надзора. По наиболее достоверной оценке, приведенной в отчетах ВОЗ, заболеваемость ТБ в 2017 г. в мире составляла 10 млн. (диапазон – 9–11 млн.) случаев, или 133 случая на 100 тыс. населения, из которых 3,6 млн. были официально не зарегистрированы (1). Поэ- тому ВОЗ выделила выявление и регистрацию случаев ТБ как важнейший элемент борьбы с ТБ, необходимый для достижения глобальных целей по его ликвидации. Дан- ные, собранные в рамках стандартного эпидемиологиче- ского надзора, необходимо использовать в национальных программах по борьбе с туберкулезом (НПТ) для опреде- ления заболеваемости ТБ и оценки прогресса достижения целевого показателя стратегии «Остановить ТБ» (сниже- ние заболеваемости ТБ на 90% к 2035 г.) (2). Согласно дан- ным национальной системы эпидемиологического надзо- ра, распространенность ТБ в Армении в 2017 г. составляла 28 случаев на 100 тыс. населения, однако по оценке ВОЗ, 485 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. это значение составляло 36 (диапазон 27–45) случаев на 100 тыс. населения, что указывает на уровень выявления 78,6% (3, 4). Ввиду этих различий в Армении был проведен анализ учета данных с целью оценить наличие и степень неполноты регистрации случаев ТБ в 2017 г. МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ Настоящее ретроспективное исследование учета данных о новых случаях и рецидивах ТБ в 2017 г. было проведено в полном объеме с 5 февраля по 4 апреля 2019 г. в соот- ветствии с рекомендованной методологией исследований учета данных (4). ОБЩИЙ КОНТЕКСТ Армения – это страна с уровнем дохода выше среднего, расположенная в Южно-Кавказском регионе Евразии, граничащая с Турцией на западе и с Грузией на севере, с населением около 3 миллионов человек и плотностью населения 101 чел./км². КОНТЕКСТ ИССЛЕДОВАНИЯ Национальная программа по борьбе с ТБ: основной орга- низацией в Армении, ответственной за борьбу с ТБ в стра- не, является Министерство здравоохранения, которое реализует эту задачу силами центрального учреждения НПТ – Национального центра по борьбе с туберкулезом (НЦБТ). Мероприятия по борьбе с ТБ осуществляются посредством сети специализированных учреждений и ус- луг первичной медико-санитарной помощи. Диагностика и лечение ТБ осуществляются бесплатно для всех пациен- тов с ТБ. Диагностика и лечение ТБ, а также определение случаев, регистрация и отчетность соответствуют руко- водствам ВОЗ (5). СИСТЕМА ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА ЗА ТБ Регистрация случаев ТБ соответствует Методическим ре- комендациям по борьбе с туберкулезом в Армении (6). Си- стема эпидемиологического надзора за ТБ осуществляет ведение регистрации и отчетности как в бумажном, так и в электронном виде в информационной интернет-систе- ме эпидемиологического надзора за ТБ и ведения пациен- тов (e-TB Manager). Каждый случай с подозрением на ТБ регистрируется в бумажном реестре ТВ-15 на уровне про- тивотуберкулезного первичного звена медико-санитар- ной помощи (ПЗМСП). Подтверждение диагноза ТБ так- же регистрируется в ТВ-15. Все данные о ТБ фиксируются в бумажной индивидуальной истории болезни (ТВ-01) и вручную вносятся в бумажный реестр по ТБ (ТВ-03) на уровне ПЗМСП. Затем все данные о ТБ вносятся в БД e-TB Manager в ПЗМСП и на национальном уровне, и их валида- цию осуществляют сотрудники НЦБТ, отвечающие за кон- троль и оценку. БД e-TB Manager – это общенациональная база данных, основанная на данных по отдельным паци- ентам. Это единая для страны система отчетности, на ос- нове которой формируются официальные статистические показатели. Кроме того, информация обо всех госпитали- зированных пациентах с ТБ регистрируется в электронной БД TB Hospital, которая доступна на уровне НЦБТ. Более того, данные лабораторных исследований, относящи- еся к ТБ, регистрируются в национальной электронной базе данных по ТБ, так называемой Единой электронной инфор- мационной системе в сфере здравоохранения Республики Армения (ЕЭИСЗРА), а также в бумажных лабораторных реестрах информации о ТБ (ТВ-04) на уровне ПЗМСП. ЕЭИСЗРА, доступ к которой имеется только у Националь- ной референс-лаборатории (НРЛ), содержит результаты анализа биологических образцов на ТБ, в том числе микро- скопии, быстрого молекулярного тестирования с помощью системы GeneXpert MTB/RIF, посева (на жидкие и твердые среды), анализа лекарственной чувствительности и анализа олигонуклеотидными зондами (LPA) со всей страны. Лабо- ратории в ПЗМСП не имеют доступа к ЕЭИСЗРА и исполь- зуют бумажные реестры (ТВ-04) результатов лабораторных анализов для случаев с подозрением на ТБ. Если медицин- ские работники за пределами НПТ (например, врачи част- ных клиник) сталкиваются со случаями с подозрением на ТБ, они обязаны направить пациента в НЦБТ на консуль- тацию и подтверждение диагноза ТБ. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ, СБОР И АНАЛИЗ ДАННЫХ Для участия в исследовании из в общей сложности 60 ПЗМСП в Армении были отобраны 35 (58%), с учетом критериев географического распределения, наличия ла- бораторных служб для диагностики ТБ и стационаров для пациентов с ТБ. Случаи ТБ определялись как случаи активной формы ТБ, выявленные и внесенные в национальный реестр по ТБ (зарегистрированные случаи), а также невыявлен- ные случаи (неполнота выявления) и выявленные, но не переданные в реестр (неполнота регистрации) случаи активной формы ТБ. Общее число не полностью заре- гистрированных случаев ТБ оценивалось на основании прошедшего перекрестную валидацию распределения за- регистрированных случаев в центральном, лабораторных 486 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA и больничных реестрах (7). Из рассмотрения исключены бывшие пациенты с ТБ, обращавшиеся в противотубер- кулезные ЛУ для ежегодного обследования. Стандартные определения случаев ТБ для новых пациентов и пациен- тов с рецидивом соответствовали руководствам ВОЗ (5). Для данного исследования были отобраны все связанные с ТБ регистрационные записи в Армении за период с 1 ян- варя по 31 декабря 2017 г., что включало данные, экспор- тированные из электронных национальных баз данных (e-TB Manager, БД TB-hospital и ЕЭИСЗРА), а также ин- формацию из бумажных реестров ПЗМСП (ТВ-15, ТВ-03 и ТВ-04). Для данного исследования авторы сформирова- ли БД лабораторий диагностики ТБ (TB-laboratory), объ- единив информацию из реестров ТВ-04 периферических лабораторий с информацией ЕЭИСЗРА. Дублирующиеся записи в каждом отдельном реестре, за- писи о контаминации в лабораториях и о микобактери- ях, не вызывающих туберкулез, из данного исследования были исключены. Чтобы исключить ложноположитель- ные случаи ТВ, зарегистрированные методом микроско- пии, использовалась перекрестная валидация с помощью трех источников (ТВ-03, ТВ-04, ЕЭИСЗРА). Ни в одном из источников не использовались стандартизированные уникальные идентификаторы, например национальный идентификационный номер пациента, хотя как в ЕЭИСЗ- РА, так и в e-TB Manager независимо друг от друга каж- дый пациент получает идентификационный номер. Для проведения исследования были сформированы и исполь- зовались для перекрестных ссылок идентификационные номера на основании имени, фамилии, возраста, пола, адреса, а также наименования учреждения, запросивше- го проведение анализа биологического образца на ТБ. ОБЪЕДИНЕНИЕ ЗАПИСЕЙ Вероятностное объединение записей – это процесс точно- го определения того, относятся ли две или несколько за- писей к одному и тому же лицу в отсутствие уникальных, точных и надежных индивидуальных идентификаторов (в частности, национального идентификационного номера), который использовался для объединения четырех различ- ных баз данных/реестров в данной работе (e-TB Manager, БД TB-laboratory, TB-hospital и ТВ-03) в одну центральную базу данных. В настоящем исследовании объединение за- писей осуществлялось с помощью инструментов Microsoft Excel и вручную, путем визуального сопоставления запи- сей, после того, как было установлено, что ни один из про- граммных продуктов, рекомендованных для объединения записей, не поддерживал анализ данных, записанных ал- фавитом, отличным от латинского. Процесс объединения записей включал в себя три ста- дии: предварительную обработку, выбор указывающих на совпадение переменных и анализ вручную. Этап пред- варительной обработки предполагал исключение лишних пробелов в начале, конце или в середине текста, стандарти- зацию формата дат, стандартизацию терминов и стандар- тизацию порядка элементов. Затем для выбора совпадаю- щих переменных использовалось имя, фамилия, возраст и пол. Переменная адреса пациента и наименования уч- реждения, запросившего анализ биологического образца на ТВ, на данном этапе не были выбраны в качестве пере- менных, указывающих на совпадение, однако использо- вались на этапе проверки вручную для объединения со- мнительных совпадений. Окончательный этап проверки вручную предполагает анализ сомнительных совпадений в ручном режиме и их классификацию как совпадающих или несовпадающих. На этом последнем этапе решение о том, относятся ли записи к одному и тому же лицу, при- нималось на основании интуиции и знания о распростра- ненности имен и адресов в популяции, даже если записи слегка отличались или если информация была неполна. Неполноту регистрации оценивали путем сравнения ко- личества случаев ТВ, указанных в национальной БД по ТБ (e-TB Manager), и следовательно, зарегистрированных в НПТ, с количеством случаев, зарегистрированных во всех вышеуказанных источниках. Число случаев, не обна- руженных в e-TB Manager, делили на суммарное число ди- агностированных случаев ТВ (сумму всех случаев, выяв- ленных с помощью различных реестров и баз данных) (4). Статистический анализ: для использования критерия хи-квадрат Пирсона (χ²) или двустороннего точного кри- терия Фишера для сравнения качественных перемен- ных и отношений шансов (ОШ) [доверительный интер- вал (ДИ): 95%-ный] использовался онлайн-калькулятор (https://www.medcalc.org/calc/); статистическая достовер- ность устанавливалась при Р < 0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ В НПТ Армении на основе базы данных e-TB Manager в 2017 г. был зарегистрирован 841 новый случай или слу- чай рецидива ТБ. Именно это значение было передано ВОЗ посредством системы ВОЗ для сбора данных о ТБ (8). НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 487 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Из 841 зарегистрированного случая ТБ 691 (82,2%) слу- чай по итогам проверки и объединения был обнаружен в трех других национальных электронных базах данных (TB-laboratory, TB-hospital, e-TB Manager), а 150 случаев обнаружены только в базе данных e-TB Manager. Для установления того, насколько вероятно наличие остав- шихся 150 случаев в бумажных реестрах ТВ-03, мы посе- тили 35 заранее отобранных ПЗМСП, которые охватывают 71,6% общей популяции (1 945 500 человек). В общей слож- ности 609 из общего числа в 841 (72,4%) случев ТБ выявле- ны в реестрах 35 (из общей сложности 60) ПЗМСП в стране. В общей сложности 108 из 150 (72,4%) оставшихся случаев обнаружены в бумажных реестрах. Исходя из доли насе- ления, суммарных случаев ТВ и оставшихся случаев ТВ (с учетом поправки Йейтса 99,9 ± 0,12%), погрешность опре- деления того, можно ли обнаружить остальные 42 случая в реестрах ТВ-03 оставшихся ПЗМСП, охватывающих на- селение в 771 680 человек (28,4%), не превышала 1%. В базах данных e-TB Manager, TB-laboratory и TB-hospital содержались сведения о 691, 614 и 591 случае ТВ, обнару- женных как минимум в одной другой базе данных, соот- ветственно. Перекрестная проверка этих трех баз данных показала, что когда: 1) 591 случай из БД TB-hospital был сопоставлен со слу- чаями в БД e-TB Manager, 573 случая совпали, а 18 – не совпали. 2) 614 случаев из БД TB-laboratory были сопоставлены со случаями в БД e-TB Manager, 562 случая совпали, а 52 – не совпали. 3) 691 случай вновь выявленного заболевания и реци- дива из БД TB-laboratory был сопоставлен со случа- ями в БД TB-laboratory и TB-hospital, 622 случая со- впали, а 69 – не совпали. Таким образом, 69 случаев диагностированного ТБ не были зарегистрированы в БД e-TB Manager и, следова- тельно, в НПТ (рис. 1). Сравнительный анализ 760 случаев в 3 базах данных (691 совпавших и 69 несовпавших случаев) показал, что 52 случая, выявленных в БД e-TB Manager, но не в БД TB-laboratory, составляли 6,8% от общего числа случа- ев, а 17 случаев, выявленных в e-TB Manager, но не в БД TB-hospital, составляли 2,2% от 760 случаев (рис. 2). Из 760 случаев 612 (80,5%) приходилось на мужчин, а 148 (19,5%) – на женщин, средний возраст составлял 42,2 года, а диапазон – от 2 до 89 лет. Зарегистрирован 21 (2,8%) ре- бенок младше 14 лет. Сравнительный анализ зарегистрированных (691) и не- зарегистрированных (69) случаев ТБ, обнаруженных в базах данных, позволил определить демографические и региональные характеристики незарегистрированных случаев (табл. 1 и 2). Статистически значимых различий с точки зрения пола и возраста пациентов не выявлено, однако имелись различия между регионами, в которых расположены лечебные учреждения. Показатели непол- ной регистрации случаев ТБ варьировались, по регио- нам, от 0% до 33%. Так, в Ереване показатель неполной регистрации составил 5% [95% ДИ 2-8%]. Наихудшие по- казатели регистрации составили 25% [95% ДИ 1-50] среди граждан, не проживающих в стране постоянно, и 33,3% среди заключенных [95% ДИ 3-64] (p=0,027 и p=0,012 со- ответственно) (табл. 3). Исходя из вышеизложенного, степень неполноты ре- гистрации случаев ТБ в Армении в 2017 г. составляла 7,6%; она рассчитывалась как число диагностированных случаев, не зарегистрированных в НПТ (69), деленное на общее число случаев ТБ (841 зарегистрированных + 69 незарегистрированных). ОБСУЖДЕНИЕ Это первое исследование учета данных о ТБ, проведенное в Армении в соответствии с руководствами ВОЗ. В данном исследовании установлено, что неполнота регистрации ТБ в стране в 2017 г. составляла 7,6%. Так как приблизи- тельно каждый тринадцатый случай ТБ не зарегистриро- ван в НПТ, то бремя ТБ в Армении действительно выше зарегистрированного. Это важная проблема обществен- ного здравоохранения, так как незарегистрированные па- циенты могут не получать надлежащего лечения и, таким образом, способствовать передаче инфекции. Полнота ре- гистрации ТБ крайне важна, чтобы обеспечить надлежа- щее ведение пациентов, своевременно принимать меры по охране общественного здоровья и точно оценивать на- блюдающиеся тенденции. Тем не менее, суммарная неполнота регистрации случаев ТБ в Армении, установленная в данном исследовании, со- ставляет менее 10%, что, согласно ранее опубликованной классификации ВОЗ, считается приемлемым (4). Исследо- вания в других странах выявили существенно более высо- кую неполноту регистрации ТБ. В Греции исследования, НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 488 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 1. ПЕРЕЧЕНЬ ЛЕЧЕБНЫХ УЧРЕЖДЕНИЙ, ПОСЕЩЕННЫХ ВО ВРЕМЯ ИССЛЕДОВАНИЯ УЧЕТА ДАННЫХ, АРМЕНИЯ, 2017 Г. Наименование лечебного учреждения Регион (область) Тип лечебного учреждения Используемые лабораторные методы (уровень лаборатории) Население Ереванский ТБ диспансер Ереван Туберкулезный стационар Микроскопия и Xpert (II) Поликлиника Аршакуняц Ереван ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 136 000 МЦ Сурб Григор Лусаворич Ереван ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 155 000 Ереванская поликлиника № 12 Ереван ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 44 000 Ереванская поликлиника № 17 Ереван ЛУ первичного звена н/п 90 000 Ереванская поликлиника № 19 Ереван ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 147 000 Ереванская поликлиника № 20 Ереван ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 72 000 Центральная больница для осужденных (тюремная служба) Ереван Туберкулезный стационар Микроскопия и Xpert (II) 4 500 Арташатский МЦ Араратская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 73 000 основанные на документации из трех крупных ЛУ в стра- не (8), указывают на неполноту регистрации ТБ, прибли- зительно равную 48%, а в Италии неполнота регистрации ТБ оценена в 69,4% (9). В настоящем исследовании обнаружено, что неполнота ре- гистрации достоверно выше среди пациентов, являющих- ся гражданами Армении, но не проживающими в стране на постоянной основе, а также среди заключенных. Не- обходимы дополнительные исследования, чтобы опреде- лить, почему эти группы с большей вероятностью исклю- чаются из системы эпидемиологического надзора за ТБ. Вместе с тем, выявленную в данном исследовании непол- ноту регистрации необходимо рассматривать с учетом ограничений самого исследования. Во-первых, бумажные реестры в ЛПУЗ не проверялись на наличие случаев, не обнаруженных в е-ТВ или других базах данных. В данное исследование учета данных не включены данные о выяв- лении случаев ТБ в частных лабораториях, а также о том, сколько таких случаев действительно зарегистрировано в НПТ, несмотря на то, что их регистрация обязательна. Более того, в Армении установлена процедура регистра- ции всех смертельных случаев, в том числе связанных с ТБ, посредством электронной базы данных конкретных случаев. Включение этой базы данных в исследование дало бы дополнительную информацию, однако на момент сбо- ра данных она еще не была заполнена данными за 2017 г. В целом, настоящее исследование показывает, что даже в стране с хорошо организованной системой борьбы с ТБ, процессы объединения записей и перекрестной валида- ции могут повысить точность регистрации случаев ТБ. Полученные результаты также подчеркивают необходи- мость рассмотрения всех реестров, связанных с ТБ. Выражение признательности: авторы настоящей рабо- ты выражают признательность руководству и сотруд- никам Национального центра по борьбе с туберкулезом Министерства здравоохранения Республики Армения, руководителю НПТ, а также медицинским работникам и сотрудникам лабораторий, задействованных в борьбе с ТБ. Настоящее исследование учета данных в Армении не могло бы состояться без их активного содействия. Источники финансирования: настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия Соединенных Штатов Америки. Финансирующая сторона не принимала никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, приня- тии решения о публикации и подготовке рукописи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 489 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 1. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Наименование лечебного учреждения Регион (область) Тип лечебного учреждения Используемые лабораторные методы (уровень лаборатории) Население Масисский МЦ Араратская обл. ЛУ первичного звена н/п 68 000 Вединский МЦ Араратская обл. ЛУ первичного звена н/п 51 000 Эчмиадзинский МЦ Армавирская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 130 000 Армавирский МЦ Армавирская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 92 000 Севанский МЦ Гехаркуникская обл. ЛУ первичного звена 37 000 Гаварский МЦ Гехаркуникская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 54 000 Мартунинский МЦ Гехаркуникская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 87 000 Варденисская поликлиника Гехаркуникская обл. ЛУ первичного звена 41 000 Чамбаракский МЦ Гехаркуникская обл. ЛУ первичного звена 10 000 Ванадзорская инфекционная больница Лорийская обл. Туберкулезный стационар Микроскопия и Xpert (II) Ванадзорская поликлиника № 1 Лорийская обл. ЛУ первичного звена 43 000 Ванадзорская поликлиника № 5 Лорийская обл. ЛУ первичного звена 21 000 Спитакский МЦ Лорийская обл. ЛУ первичного звена 35 000 Алавердинский МЦ Лорийская обл. ЛУ первичного звена 46 000 Национальный центр по борьбе с ТБ Котайкская обл. Туберкулезный стационар Микроскопия, Xpert, посев и ТЛЧ (III) Национальный центр по борьбе с ТБ, лаборатория микроскопии на ТБ Котайкская обл. Лаборатория Микроскопия и Xpert (II) Абовянский МЦ Котайкская обл. ЛУ первичного звена Microscopy (I) (закрыто) 104 000 Разданский МЦ Котайкская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 57 000 Гюмрийская инфекционная больница Ширакская обл. Туберкулезный стационар Микроскопия и Xpert (II) Гюмрийская поликлиника им. Энрико Маттеи Ширакская обл. ЛУ первичного звена н/п 22 000 Гюмрийская поликлиника № 2 Ширакская обл. ЛУ первичного звена н/п 22 000 Поликлиника Международного красного креста Ширакская обл. ЛУ первичного звена н/п 24 000 Семейный МЦ им. В. Абаджяна Ширакская обл. ЛУ первичного звена н/п 18 000 Артикский МЦ Ширакская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 46 000 Сисианский МЦ Сюникская обл. ЛУ первичного звена н/п 18 000 Горисский МЦ Сюникская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 38 000 Капанский МЦ Сюникская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия и Xpert (II) 45 000 Ехегнадзорский МЦ Вайоцдзорская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 15 000 Иджеванский МЦ Тавушская обл. ЛУ первичного звена н/п 42 000 Бердский МЦ Тавушская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 29 000 Ноемберянский МЦ Тавушская обл. ЛУ первичного звена Микроскопия (I) 29 000 ТЛЧ – тестирование на лекарственную чувствительность, LPA – анализ олигонуклеотидными зондами, МЦ – медицинский центр, н/п – лаборатория отсутствует, Xpert – Genexpert MTB/RIF, ТБ – туберкулез. (I) – периферическая лаборатория первого уровня с оборудованием для микроскопии, (II) – региональная лаборатория второго уровня с микроскопией и GeneXpert MTB/RIF, (III) – Национальная референс-лаборатория третьего уровня НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 490 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ И НЕЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ В E-TB MANAGER СЛУЧАЕВ ТУБЕРКУЛЕЗА ПО ВОЗРАСТНОЙ ГРУППЕ И ПОЛУ, N (%), АРМЕНИЯ, 2017 Г. Характеристики Совпавших случаев (n = 691) Несовпавших случаев (n = 69) ОШ 95%-ный ДИ Значение Р Пол Мужской 553 (80,0) 59 (85,5) 1,47 [0,73–2,95] 0,273 Женский 138 (20,0) 10 (14,5) 0,68 [0,34–1,36] Возраст (7 групп), лет 0–14 20 (2,9) 1 (1,5) 0,49 [0,07–3,73] 0,712* 15–24 104 (15,0) 6 (8,7) 0,54 [0,23–1,27] 0,153 25–34 134 (19,4) 19 (27,5) 1,58 [0,90–2,77] 0,108 35–44 117 (16,9) 5 (7,3) 0,38 [0,15–0,97] 0,037 45–54 122 (17,7) 16 (23,2) 1,41 [0,78–2,55] 0,256 55–64 125 (18,1) 15 (21,7) 1,26 [0,69–2,30] 0,456 65+ 69 (10,0) 7 (10,1) 1,02 [0,45–2,31] 0,966 Возраст (2 группы), лет ≤ 44 375 (54,3) 31 (44,9) 0,69 [0,42–1,13] 0,138 ≥45 316 (45,7) 38 (55,1) 1,45 [0,88–2,39] ОШ 95%-ный ДИ – отношение шансов [95% доверительный интервал], отношение несовпавших и совпавших случаев; значение Р – критерий хи- квадрат Пирсона (* использовался двусторонний точный критерий Фишера). ТАБЛИЦА 3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ И НЕЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ В E-TB MANAGER СЛУЧАЕВ ТУБЕРКУЛЕЗА ПО РЕГИОНАМ, N (%), АРМЕНИЯ, 2017 Г. Регион (область) Совпавших случаев (n = 691) Несовпавших случаев (n = 69) % неполноты регистации случаев ТБ ОШ [ДИ:95%] Ереван 245 13 5,0% 2–8 Арагацотнская обл. 26 5 16,1% 3–29 Араратская обл. 67 7 9,5% 3–16 Армавирская обл. 59 8 11,9% 4–20 Гехаркуникская обл. 42 5 10,6% 2–19 Лорийская обл. 44 3 6,4% 1–13 Котайкская обл. 71 7 9,0% 3–15 Ширакская обл. 53 9 14,5% 6–23 Сюникская обл. 31 4 11,4% 1–22 Вайоцдзорская обл. 9 0 0,0% 0–19 Тавушская обл. 29 2 6,5% 2–15 Граждане Армении, постоянно не проживающие в стране* 9 3 25,0% 1–50 Заключенные 6 3 33,3% 3–64 * Граждане Армении, постоянно не проживающие в стране НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 491 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РИСУНОК 1. КОЛИЧЕСТВО СОВПАВШИХ И НЕСОВПАВШИХ СЛУЧАЕВ ТУБЕРКУЛЕЗА ПО ИСПОЛЬЗОВАННЫМ ИСТОЧНИКАМ ДАННЫХ, АРМЕНИЯ, 2017 Г БД – база данных, e-TB Manager – национальная база данных случаев ТБ для лечения пациентов с ТБ, БД TB-hospital – база данных стационарного отделения Национального центра по борьбе с туберкулезом, TB-lab – национальная электронная база данных национальной лаборатории, так называемая Единая электронная информационная система в сфере здравоохранения Республики Армения (ЕЭИСЗРА), в сочетании с информацией из бумажных лабораторных реестров информации о ТБ (ТВ-04) из периферических лабораторий на уровне ПЗМСП. ТБ – туберкулез, TB03 – реестр пациентов с туберкулезом в лечебных учреждениях первичного звена. ДБ Hospital ДБ Lab e-TB Manager e-TB Manager TB03 Кол-во новых случаев и рецидивов, зарегистрированное в НПТ в 2017 г. 841 случай ТБ 691 случай ТБ совпал между БД е-ТВ и 2 дополнительными БД 150 случаев совпало между региональными бумажными реестрами ТБ и e-TB Manager 69 случаев не указано в уведомлениях и не зарегистрировано РИСУНОК 2. ПЕРЕКРЕСТНАЯ ПРОВЕРКА СЛУЧАЕВ ТБ ПО ТРЕМ БАЗАМ ДАННЫХ, 760 СЛУЧАЕВ БД – база данных, e-TB Manager – национальная база данных случаев ТБ для лечения пациентов с ТБ, БД TB hospital – база данных стационарного отделения Национального центра по борьбе с туберкулезом, БД TB laboratory – национальная электронная база данных национальной лаборатории, так называемая Единая электронная информационная система в сфере здравоохранения Республики Армения (ЕЭИСЗРА), дополненная информацией из бумажных лабораторных реестров информации о ТБ (ТВ-04) из периферических лабораторий на уровне ПЗМСП. ТБ – туберкулез. Числа в областях пересечения кругов показывают количество пациентов, совпавшее в соответствующих базах данных, число в центре каждого круга показывает общее количество случаев ТБ, зарегистрированное в каждой БД. Совпавших случаев: 691 Несовпавших случаев: 69 БД e-TB Manager (691 случай) БД e-TB Manager (0 случаев) 562 0574 0 622 12447 БД TB laboratory (614 случаев) БД TB laboratory (52 случая) БД TB hospital (591 случай) БД TB hospital (18 случаев) НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 492 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. Aрмения. Данные стран по туберкулезу [веб-сайт], Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2019 (https://extranet.who.int/sree/Reports?op=Replet&name=/ WHO_HQ_Reports/G2/PROD/EXT/TBCountryProfile&ISO2= AM&outtype=pdf). 3. European Centre for Disease Prevention and Control/ WHO Regional Office for Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2018 – 2016 data. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control, 2018; 2018 (https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/ tuberculosis-surveillance-and-monitoring-europe-2018). 4. Assessing tuberculosis under-reporting through inventory studies. Geneva: World Health Organization; 2012 (https:// apps.who.int/iris/handle/10665/78073). 5. Определения и система отчетности по туберкулезу – пересмотр 2013 г. (обновление от декабря 2014 г.), Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2014 (https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/79199/9789244505342_rus. pdf?sequence=10&isAllowed=y). 6. ՏՈՒԲԵՐԿՈՒԼՈԶԻ ՎԱՐՄԱՆ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՈՒՂԵՑՈՒՅՑ [National TB Program. Methodological Guidelines for Tuberculosis Management in Armenia] [web-site]; 2016 (http://moh.am/ uploads/TuberculosisGuideline.pdf). 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 19 декабря 2019 г. 7. van Hest NA, Smit F, Baars HW, De Vries G, De Haas PE, Westenend PJ, Nagelkerke NJ, Richardus JH. Completeness of notification of tuberculosis in The Netherlands: how reliable is record-linkage and capture-recapture analysis? Epidemiol Infect. 2007 Aug;135(6):1021-9. Epub 2006 Dec 7. doi: 10.1017/S0950268806007540 (https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/17156496). 8. Глобальна система ВОЗ по сбора данных о мониторинге и оценки реализации программ борьба с ТБ [веб-сайт], Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2019 (https://extranet.who.int/tme/Default.asp). 9. Jelastopulu E, Merekoulias G, Alexopoulos EC. Underreporting of communicable diseases in the prefecture of Achaia, western Greece, 1999–2004 – missed opportunities for early intervention. Euro Surveill. 2010 May 27;15(21):19579. doi: 10.2807/ese.15.21.19579-en. (https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/20519103). 10. Melosini, L., Vetrano, U., Dente, F.L. et al. Evaluation of underreporting tuberculosis in Central Italy by means of record linkage. BMC Public Health 12, 472 (2012) doi:10.1186/1471- 2458-12-472. (https://bmcpublichealth.biomedcentral.com/ articles/10.1186/1471-2458-12-472). n НЕПОЛНОТА РЕГИСТРАЦИИ ТУБЕРКУЛЕЗА В АРМЕНИИ. 493 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ORIGINAL RESEARCH Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug- resistant tuberculosis patients in the Republic of Moldova in 2014–2016 Tatiana Gulpe1, Ana Ciobanu2, Constantin Iavorschi1, Ogtay Gozalov2, Andrei Dadu2 1 Institute of Phthisiopneumology “Chiril Draganiuc”, Chisinau, Republic of Moldova 2 World Health Organization Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark Corresponding author: Tatiana Gulpe (email: gulpe@mail.ru) ABSTRACT Setting: Situated in eastern Europe, the Republic of Moldova is one of the most densely populated countries of the former Soviet Union and among the 30 high multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) burden countries in the world. Objectives and design: A retrospective cohort study was carried out to assess the factors associated with loss to follow-up (LTFU) among MDR- TB patients, using odds and hazard ratios at 95% confidence intervals, and estimate survival probability using the Kaplan-Meier method. Results: A fifth (21%) of rifampicin-resistant/multidrug-resistant tuberculosis (RR/MDR-TB) patients (2 925) were LTFU and 53% of them lost treatment in the first six months. The probability of survival after treatment at the end of LTFU was 86.8%. Factors like being under 40 years of age, urban area, having no official income, poor living conditions, homelessness, excessive alcohol consumption, migration, previous treatment and delayed MDR-TB treatment were all identified as risks and MDR-TB regimens with new drugs were identified as a protective factor for LTFU. Conclusion: Targeted interventions aimed at increasing treatment adherence for RR/MDR-TB patients at the highest risk of LTFU may substantially reduce the risk. Proposed interventions could include improving education, encouragement, psychosocial support, elimination of tuberculosis-related patient costs, strengthening social support networks, earlier enrolment in MDR-TB treatment, and use of new drugs in MDR-TB regimens. Keywords: TUBERCULOSIS, LOSS TO FOLLOW-UP, REPUBLIC OF MOLDOVA, ERI-TB INTRODUCTION Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB), defined by the World Health Organization (WHO) as resistant to at least isoniazid (INH) and rifampicin (RIF), the two most powerful first-line anti-tuberculosis drugs (1), continues to be a public health crisis in the world and especially in the WHO European Region (2). To date, tuberculosis (TB) accounts for the highest number of deaths of all infectious diseases worldwide. The emergence of MDR-TB is one of the main challenges to the control of the TB outbreak. Drug-resistant (DR) TB is caused either by transmission of already resistant strains of Mycobacterium tuberculosis or by suboptimal treatment of susceptible strains. The global health community identified 30 countries with a high MDR-TB burden worldwide, and the Republic of Moldova is among the top 10 countries with the highest MDR-TB prevalence (3) with over 20% among new and over 60% among retreatment cases over the years (4,5). Of the total number of RR/MDR-TB cases notified globally, 87% initiated treatment for MDR-TB in 2017 (1). The latest treatment outcome data show treatment success rates of 55% globally (1) and 57% in the WHO European Region among those who started MDR-TB treatment in 2015 (2). Substantial investments were made in the Republic of Moldova in the last decade to improve surveillance, diagnosis, adherence and treatment of TB. Reforms in TB control and health care were also undertaken in the country in accordance with international recommendations. These efforts resulted in a decline in disease epidemiology trends in key impact indicators such as TB mortality, with a decrease from 17.4 to 7.6 per 100 000 population, and TB notification, with 494 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 a decrease from 120.5 to 75.1 per 100 000 population from 2007 to 2017 (4, 6). Likewise, in the last three years the success rate among new and relapse drug-susceptible TB cases has increased from 62% up to 83% and the LTFU rate has decreased from 12% to 7% in the years 2013–2016 (4, 6). Furthermore, over the years several ways for improving adherence have been implemented, such as incentives (since 2008), community centres (since 2012), SMS reminders (2013–2015), and video- observed treatment (since 2015) (7, 8, 9, 10). Despite these considerable investments, the success rate among RR/MDR- TB patients remains under 50%. The remaining half of the cohort results is determined by the LTFU that was an average of 20% in the last three years (2013–2015), which was a matter of grave concern over the years (4, 5, 6). MDR-TB treatment is a complex and prolonged undertaking that requires multiple drugs, including injectable drugs, over a long period of time. Many of these TB drugs have significant side-effects that make treatment adherence difficult (11). Besides, literature search reveals a number of studies conducted in the WHO European Region that have identified various factors associated with LTFU, namely: male sex, urban residence, homelessness, migration, unemployment, previous incarceration, illicit drug use, tobacco use, excessive alcohol consumption during TB treatment, previous treatment, site of TB disease and experiencing side-effects of TB treatment (12–15,17,18). A study conducted in the Republic of Moldova from 2008 to 2010 found an association between LTFU and MDR-TB patients of the following determinants: migration, poor knowledge of tuberculosis, lack of psychological and financial support and delayed MDR-TB treatment (19). Given this context, urgent action is needed to improve the adherence and care for people with RR/MDR-TB in the Republic of Moldova. Therefore, the aim of this study was to determine the prevalence and interconnection of the sociodemographic determinants and clinical characteristics that could be associated with LTFU among the RR/MDR-TB patients detected and enrolled in the programmatic management of MDR-TB in 2014–2016. Exploring the causes of LTFU will allow the national tuberculosis programme (NTP), health care providers and social services to take measures that will improve patient adherence to treatment. METHODS AND MATERIALS This is a retrospective cohort study among reported RR/MDR- TB patients who initiated MDR-TB treatment in the Republic of Moldova between 2014 and 2016. General setting: The Republic of Moldova is situated in south-eastern Europe, between Romania and Ukraine, with a population of about 3.5 million and a density of 117 inhabitants per square km. Since 1990, the strip of Moldovan territory on the east (left) bank of the Dniester River has not been fully controlled by the Government of the Republic of Moldova (21). National TB Programme: In the Republic of Moldova, the Ministry of Health, Labour and Social Protection is the body primarily responsible for TB control in the country. The interventions for TB control are provided via a network of specialized institutions and primary health care services. TB investigations and all treatments are free of charge to patients. The diagnosis and management of TB, case definitions, recording and reporting all comply with WHO guidelines (22, 23). There is a national TB case-based database in the country – the System of Information for Monitoring and Evaluation of TB patients (SIME TB) for the reporting and follow-up of TB patients (6). Study population: Case management records of all identified countrywide RR/MDR-TB patients (at least 15 years), including extensively drug-resistant (XDR-TB), who initiated treatment from 1 January 2014 to 31 December 2016 were enrolled in this study. Data variables: SIME TB with the unique identifier includes sociodemographic characteristics (age, sex, place of residence, homelessness, education, income status, living conditions, history of incarceration, history of migration, excessive alcohol consumption, drug use), clinical characteristics (history of TB treatment, cases of TB involving lung parenchyma), clinical process of either infiltration and/or cavity lesion, date of RR/MDR-TB notification, date of enrolment in MDR- TB treatment and whether it was inpatient or outpatient, whether the treatment regimen included new TB drugs, HIV (human immunodeficiency virus) status as well as the date and outcome of the last treatment. Table 1 contains definitions of the variables used in the study. Sources of data: The data source is represented by SIME TB functioning countrywide since 2007 with logical on-entry and post-entry validation algorithms to ensure consistency and to eliminate discrepancies and duplicates. Analysis and statistics: Data extracted from SIME TB were imported into EpiData format (version 2.2.2.183, EpiData Association, Odense, Denmark) and summarized using descriptive statistics (means, medians, frequencies and standard deviations). Univariate and multivariate-adjusted 495 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 analysis was performed using EasySTAT. Kaplan-Meier graphs were constructed using programming language R (version 2.11.1). The applied treatment outcome categories were in line with WHO definitions (22, 23). The outcome variable was categorized as a dichotomous variable (LTFU versus favourable treatment) (Table 1). Patient characteristics on registration were compared against treatment outcomes of interest using the chi-square test with odds ratio and hazard ratios and 95% confidence intervals. Cox regression modelling was applied to calculate crude and adjusted hazard ratio of the effect of exposure factors on LTFU. The following exposure factors were considered: sex, place of residence, part of the country in relation to the Dniester River, education, income status, living conditions, homelessness, TABLE 1. DEFINITIONS USED IN OPERATIONAL RESEARCH Characteristics Definitions Income status not standardized, subjectively evaluated by physicians Not receiving an official income not officially working Receiving some income wages, allowances, scholarships, pensions Living conditions not standardized, subjectively evaluated by physicians History of incarceration a person who has been in detention for the last two years History of migration a person who has been abroad for more than three months in the last 24 months Alcohol abuse not standardized, subjectively evaluated by physicians TB process Based on X-ray Cavity lesion destruction in the lungs Infiltration infiltration New drugs scheme/regimen of treatment with linezolid or/and bedaquilin Type of drug-resistant case (23) RR-TB case patient Resistant to rifampicin (RIF) MDR-TB case patient Resistant to at least rifampicin (RIF) and isoniazid (INH), confirmed by culture, line probe assay or any other drug susceptibility test XDR-TB case patient resistance to any fluoroquinolone, and at least one of three second-line injectable drugs (capreomycin, kanamycin and amikacin), in addition to multidrug-resistant tuberculosis Treatment outcome (22) Cured Treatment completed as recommended by the national policy without evidence of failure and three or more consecutive cultures taken at least 30 days apart are negative after the intensive phase Treatment completed Treatment completed as recommended by the national policy without evidence of failure but no record that three or more consecutive cultures taken at least 30 days apart are negative after the intensive phase Treatment failed Treatment terminated or need for permanent regimen change of at least two anti-tuberculosis drugs because of: lack of conversion by the end of the intensive phase, or bacteriological reversion in the continuation phase after conversion to negative, or evidence of additional acquired resistance to fluoroquinolones or second-line injectable drugs, or adverse drug reactions. Died A patient who dies for any reason during the treatment LTFU A patient whose treatment was interrupted for two consecutive months or more Treatment success The sum of cured and treatment completed Successful or favourable treatment a patient who was cured or completed treatment Unfavourable treatment a patient who has failed or died or LTFU Legend: LTFU – loss to follow-up 496 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA history of incarceration, history of migration, drug use, HIV, excessive alcohol consumption, previous treatment, cases of TB involving lung parenchyma, clinical process of either infiltration and/or cavity lesion, place of initiating MDR-TB treatment (inpatient or outpatient), regimen with new TB drugs, MDR-TB treatment delay. Kaplan-Meier curves were used to estimate survival probability, the outcome of interest was LTFU, and the times for patients who were LTFU were treated as an event. Ethics approval: Permission for this study was obtained from the Ethics Committee at the Ministry of Health, Labour and Social Protection of the Republic of Moldova. An ethics exemption was also obtained from the WHO Ethics Review Committee in Geneva, Switzerland. RESULTS In the period from 1 January 2014 to 31 December 2016, 2 925 patients initiated MDR-TB treatment in the Republic of Moldova. The mean age was 39.8 years and the median age was 38 years; 2 286 (78.2%) were male; 1 375 (47.0%) were living in an urban area. As regards TB treatment history, 1 719 (58.8%) of the RR/MDR-TB patients were previously treated. Of those who started MDR-TB treatment (2 925), 1 472 (50.3%) were successfully treated, 465 (15.9%) failed, 385 (13.2%) died during treatment and 603 (20.6%) were LTFU. LOSS TO FOLLOW-UP (LTFU) DURING TREATMENT Time-to-LTFU treatment among TB patients ranged from 1 month to 18 months. Regarding the timing of LTFU (n=603), the mean and median follow-up time was 7.3 and 6.0 months, respectively. Of 603 LTFU patients, 112 (18.6%) were LTFU during the first two months of treatment, 207 (34.4%) during the next 3–6 months, and 284 (47.1%) – six months after initiating treatment. The mean follow-up time among new patients was 7.8 (standard deviation (SD) ±4.9) months, with 7.0 (SD±4.8) among those previously treated. The probability of survival after TB treatment at the end of follow-up was 86.8% (95% confidence interval (CI): 84.0–85.6), 88.8% (95% CI: 86.9–90.5) for new cases and 85.5% (95% CI: 83.7–87.1) for previously treated cases (Figure 1). CHARACTERISTICS OF PATIENTS WITH A FAVOURABLE OUTCOME VERSUS LTFU There were numerous differences in the sociodemographic and clinical characteristics of the RR/MDR-TB patients with a favourable outcome (n=1 472) versus LTFUs (n=603) (p < 0.05) (Table 2). Patients who were LTFU were significantly more likely to be aged 40 years and under (65.8% versus 54.8 %), male (51.7% versus 44.1%) and living in urban areas (51.7% versus 44.1%). With respect to social factors, LTFU more frequently occurred among patients who were not receiving an official income, had poor living conditions, were homeless, had a history of incarceration, had a history of migration and consumed excessive amounts of alcohol during the MDR- TB treatment. Among 425 with a history of incarceration, 184 (30.5%) were LTFU compared to 241 (16.4%) who had a favourable outcome (p<0.001). Differences were also confirmed in clinical characteristics among those with LTFU compared to patients with a favourable outcome. Among the 1 098 cases who initiated MDR-TB retreatment, 414 (68.7%) were LTFU compared to 46.5% of patients with a favourable outcome (p<0.001). More than one third, that is 195 (32.3%), of LTFU cases were RR/ MDR-TB patients who were registered after their previous treatment and the result of their previous treatment was LTFU. Likewise, LTFU outcomes were more frequently associated with RR/MDR-TB patients from the eastern part of the country (left bank of the Dniester River), with pulmonary cavity lesion (X-ray) and HIV-positive status. A lower percentage of LTFU were patients who had received schemes with new TB drugs Su rv iva l p ro ba bi lit y Follow-up time (months) Survival functions 0 0. 0 0. 2 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 5 10 15 20 25 30 35 Retreatment New FIGURE 1. KAPLAN-MEIER ESTIMATE FOR SURVIVAL PROBABILITY STRATIFIED BY TYPE OF RR/MDR-TB PATIENTS ENROLLED IN TREATMENT IN THE YEARS 2014–2016, THE REPUBLIC OF MOLDOVA RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 497 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 2. SOCIODEMOGRAPHIC AND CLINICAL FACTORS ASSOCIATED WITH LTFU AMONG PATIENTS WHO STARTED MDR-TB TREATMENT IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA, 2014-2016 Characteristics Overall n=2 075 n (%) LTFU n= 603 n (%) Treatment success n= 1 472 n (%) OR (95% CI) P value Age group 15–40 years 1 203 (58.0) 397 (65.8) 806 (54.8) 1.6 (1.3–1.9) <0.001 41 or more years 872 (42.0) 206 (34.2) 666 (45.2) 1 - Sex Male 1 608 (77.5) 490 (81.3) 1 118 (76) 1.4 (1.1–1.7) 0.009 Female 467 (22.5) 113 (18.7) 354 (24) - Residence Urban 961 (46.3) 312 (51.7) 649 (44.1) 1.4 (1.1–1.7) 0.002 Rural 1 114 (53.7) 291 (48.3) 823 (55.9) 1 Part of the country in relation to the Dniester River Left bank (civil and penitentiary) 446 (21.5) 153 (25.4) 293 (19.9) 1.4 (1.1–1.7) 0.005 Right bank (penitentiary) 87 (4.2) 26 (4.3) 61 (4.1) 1.1 (0.7–1.8) 0.628 Right bank (civil sector) 1 542 (74.3) 424 (70.3) 1 118 (76) 1 - Education Primary education 662 (31.9) 233 (38.6) 429 (29.1) 5 (2.2–11.0) <0.001 Secondary/specialized 1 342 (64.7) 363 (60.2) 979 (66.5) 3.4 (1.5–7.5) 0.001 Higher 71 (3.4) 7 (1.2) 64 (4.3) 1 Income status Not receiving an official income 1 376 (66.3) 463 (76.8) 913 (62.0) 2.0 (1.6–2.5) <0.001 Receiving some income 699 (33.7) 140 (23.2) 559 (38.) 1 Living conditions Poor living conditions 1 023 (49.3) 365 (60.5) 658 (44.7) 1.9 (1.6–2.3) <0.001 Satisfying living conditions 1 052 (50.7) 238 (39.5) 814 (55.3) 1 - Homelessness Yes 223 (10.7) 103 (17.1) 120 (8.2) 2.3 (1.8–3.1) <0.001 No 1 852 (89.3) 500 (82.9) 1 352 (91.8) 1 History of incarceration <0.001 Yes 425 (20.5) 184 (30.5) 241 (16.4) 2.2 (1.8–2.8) <0.001 No 1 650 (79.5) 419 (69.5) 1 231(83.6) 1 Migrant Yes 356 (17.2) 119 (19.7) 237 (16.1) 1.3 (1.0–1.7) 0.046 No 1 719 (82.8) 484 (80.3) 1 235 (83.9) 1 Alcohol abuse Yes 231 (11.1) 89 (14.8) 142 (9.6) 1.6 (1.2–2.2) <0.001 No 1 844 (88.9) 514 (85.2) 1 330 (90.4) 1 RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 498 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 2. SOCIODEMOGRAPHIC AND CLINICAL FACTORS ASSOCIATED WITH LTFU AMONG PATIENTS WHO STARTED MDR-TB TREATMENT IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA, 2014-2016 Characteristics Overall n=2 075 n (%) LTFU n= 603 n (%) Treatment success n= 1 472 n (%) OR (95% CI) P value Drug use Yes 39 (1.9) 16 (2.7) 23 (1.6) 1.7 (0.9–3.3) 0.097 No 2 036 (98.1) 587 (97.3) 1 449 (98.4) HIV Positive 198 (9.5) 80 (13.3) 118 (8) 1.8 (1.3–2.4) <0.001 Unknown 40 (1.9) 15 (2.5) 25 (1.7) 1.6 (0.8–3.0) 0.169 Negative 1 837 (88.5) 508 (84.2) 1 329 (90.3) 1 TB case type Relapse 494 (23.8) 129 (21.4) 365 (24.8) 1.5 (1.1–1.9) 0.003 After LTFU 314 (15.1) 195 (32.3) 119 (8.1) 6.8 (5.2–9.0) <0.001 After failure of first treatment with first-line drugs 136 (6.6) 36 (6%) 100 (6.8) 1.5 (1.0–2.3) 0.053 After failure of retreatment regimen with first-line drugs 137 (6.6) 48 (8) 89 (6.0) 2.3 (1.5–3.3) <0.001 TB treatment initiated abroad 17 (0.8) 6 (1.0) 11 (0.7) 2.3 (0.8–6.2) 0.101 New case 977 (47.1) 189 (31.3) 788 (53.5) 1 TB case status Previously treated 1 098 (52.9) 414 (68.7) 684 (46.5) 2.5 (2.1–3.1) <0.001 New 977 (47.1) 189 (31.3) 788 (53.5) 1 TB site Pulmonary 2 058 (99.2) 601 (99.7) 1 457 (99.0) 3.1(0.7–27.9) 0.177 Extrapulmonary 17 (0.8) 2 (0.3) 15 (1.0) 1 TB process Cavity lesion 1 180 (56.9) 393 (65.2) 787 (53.5) 1.6 (1.3–2.0) <0.001 Infiltration 895 (43.1) 210 (34.8) 685 (46.5) 1 Type of TB treatment initiated Outpatient 270 (13.0) 73 (12.1) 197 (13.4) 0.9 (0.7–1.2) 0.432 Inpatient 1 805 (87.0) 530 (87.9) 1 275 (86.6) 1 New drugs Yes 328 (15.8) 72 (11.9) 256 (17.4) 0.6 (0.5–0.8) 0.002 No 1 747 (84.2) 531 (88.1) 1 216 (82.6) 1 Time between MDR-TB diagnosis and treatment initiation More than 37 days 964 (46.5) 354 (58.7) 610 (41.4) 2.0 (1.7–2.4) <0.001 Fewer than 36 days 1 111 (53.5) 249 (41.3) 862 (58.6) LTFU – loss to follow-up; OR – odds ratio; CI – confidence interval; TB – tuberculosis; MDR-TB – multidrug-resistant tuberculosis RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 499 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ (n=72; 11.9%) and who started earlier MDR-TB treatment (within 36 days of a confirmed RR/MDR-TB diagnosis). FACTORS ASSOCIATED WITH LTFU Univariate analysis. All the exposure factors in question were included in a univariate analysis and demonstrated the following association with LTFU: under 40 years of age, male, living in an urban area, living in the eastern part of the country (left bank of the Dniester River), primary or secondary education, not receiving an official income, poor living conditions, homelessness, history of incarceration, migration, excessive alcohol use, HIV-positive status, pulmonary cavity lesion (X-ray), history of anti-tuberculosis treatment, and delayed MDR-TB treatment (more than 36 days after a confirmed RR/MDR-TB diagnosis) (Table 2). Multivariate analysis. Factors found to be associated with LTFU (Table 2) in univariate analysis were included in the stepwise model for multivariate analysis. Found among them were a substantially higher hazard ratio and the following LTFU risks: under 40 years of age, living in an urban area, not receiving an official income, poor living conditions, homelessness, migration, previous treatment and delayed MDR-TB treatment. On the other hand, the use of regimens with new drugs has been identified as a protective factor for LTFU (HR=0.5 95% CI 0.4–0.6; p=0.003) (Table 3). DISCUSSION This is one of the first studies of its kind to determine the survival probability of LTFU treatment among RR/MDR-TB patients in the Republic of Moldova. A high rate of LTFU among MDR- TB patients (21%) was also documented in other countries such as Georgia (13), Latvia (13%) (25), Russia (12%) (12) and Uzbekistan (20%) (24). No major differences were observed between LTFU during the first six months (53%) and after six months (47%) of the MDR-TB treatment that would indicate the need for treatment adherence interventions throughout the treatment period. Our analysis highlighted that young people (under 40 years of age) are more predisposed to LTFU. In most cases young people are looking for work and are also responsible for supporting their family, which can affect their adherence to TB treatment. The study found a relationship between excessive alcohol consumption and LTFU. However, the definition of excessive alcohol consumption was not standardized and was evaluated by physicians subjectively (Table 1). Furthermore, the studies conducted in Russia (Tomsk oblast) and in Georgia (13–15) highlighted alcohol consumption as a main risk factor for interruption of and non-adherence to treatment. Delayed enrolment in MDR-TB treatment was found to be associated with higher LTFU rates in many studies (13, 26, 27) and in the previous study conducted in the country in the years 2008–2010 (19). For the variable patient category, being previously treated showed a significant positive association with LTFU, as concluded elsewhere (13, 15, 28). This means that patients who had already received TB treatment were more likely to be LTFU from subsequent treatments, including patients with a relapse, former treatment failure and after LTFU. Poor living conditions, not receiving an official income, homelessness and migration were found to be the main risk factors for LTFU in our study. It is worth noting that different circumstances apply in countries of the former Soviet Union. Studies from Russia identified unemployment and homelessness as important risk factors for default (14, 16, 29, 30). Studies in Uzbekistan and Tajikistan also concluded that migration was the main risk factor for default (15, 24). An Estonian study identified unemployment as an independent predictor of treatment default (28). The study conducted in the Republic of Moldova regarding the quantification of the catastrophic cost estimated that TB-associated costs of the household of MDR- TB patients were incurred by 23% (31). In conclusion, our study found that LTFU remains a potentially significant problem in the Republic of Moldova and identified several patient and clinical characteristics that were associated with a higher risk of LTFU: being under 40 years of age, residing in an urban area, not receiving an official income, poor living conditions, homelessness, excessive alcohol consumption, migration, previous treatment and delayed MDR-TB treatment. It is alarming that patients who are LTFU represent a threat to the spread of disease in the community. Therefore, targeted interventions aimed at increasing treatment adherence for RR/MDR-TB patients at the highest risk of LTFU may substantially reduce the risk. Proposed interventions could include improving education, encouragement, psychosocial support, strengthening social support networks, earlier enrolment in MDR-TB treatment, and use of new drugs in MDR-TB regimens. Acknowledgements: The authors thank the national tuberculosis counterparts Sofia Alexandru and Valentina Vilc for defining research questions and providing data for this study, and the Secretariat of the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six Eastern European countries supported by the USAID-WHO regional partnership project to End TB in Eastern Europe. RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 500 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 3. COX REGRESSION ANALYSIS OF FACTORS ASSOCIATED WITH LTFU AMONG PATIENTS WHO STARTED MDR- TB TREATMENT IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA, 2014–2016 Characteristics HR (95% CI) Adjusted HR (95% CI) P value Age group 15–40 years 1.5 (1.3–1.8) 1.4 (1.2–1.7) <0.001 41 or more years 1 1 Sex Male 1.2 (1.0–1.5) 1.0 (0.8–1.3) 0.761 Female 1 1 Residence Urban 1.3 (1.1–1.5) 1.2 (1.1–1.5) 0.034 Rural 1 1 Part of the country in relation to the Dniester River Left bank (civil and penitentiary) 1.2 (1.0–1.4) 1.1 (0.8–1.3) 0.697 Right bank (penitentiary) 1.3 (1.0–2.0) 1.0 (0.6–1.6) 0.967 Right bank (civil sector) 1 Education Primary education 3.3 (1.6–7.0) 2.0 (0.9–4.2) 0.091 Secondary/specialized 2.4 (1.1–5.1) 1.6 (0.7–3.4) 0.236 Higher 1 1 Income status Not receiving an official income 1.9 (1.5–2.2) 1.4 (1.1–1.7) 0.003 Receiving some income 1.6 (1.4–1.9) 1 Living conditions Poor living conditions 1.6 (1.4–1.9) 1.3 (1.1–1.6) 0.002 Satisfying living conditions 1 1 Homelessness Yes 1.9 (1.6–2.4) 1.4 (1.1–1.8) 0.002 No 1 1 History of incarceration Yes 1.7 (1.5–2.1) 1.2 (1.0–1.5) 0.130 No 1 Migration Yes 1.3 (1.1–1.6) 1.4 (1.1–1.7) 0.006 No 1 1 Alcohol consumption Yes 1.4 (1.1–1.8) 1.3 (1.1–1.7) 0.015 No 1 1 Drug use Yes 1.6 (1.0–2.7) 1.1 (0.6–1.8) 0.831 No 1 1 HIV status Positive 1.4 (1.1–1.8) 1.1 (0.9–1.5) 0.328 Unknown 1.3 (0.8–2.2) 0.9 (0.5–1.6) 0.739 Negative 1 TB case type Retreatment 1.7 (1.5–2.1) 1.5 (1.2–1.8) <0.001 New 1 1 TB site Pulmonary 2.4 (0.6-9.5) 1.4 (0.4–5.8) 0.609 Extrapulmonary 1 1 TB process Cavity lesion 1.2 (1.0–1.4) 1.2 (1.0–1.4) 0.085 Infiltration 1 1 Type of TB treatment initiated Outpatient 0.9 (0.7–1.1) 1.0 (0.8–1.3) 0.949 Inpatient 1 1 New drugs Yes 0.6 (0.5–0.7) 0.5 (0.4–0.6) <0.001 No 1 1 Time between MDR-TB diagnosis and treatment initiation More than 37 days 1.5 (1.3–1.8) 1.3 (1.1–1.6) 0.003 Fewer than 36 days 1 1 Legend: HR - hazard ratio CI – confidence interval TB – tuberculosis MDR-TB – multidrug-resistant tuberculosis RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 501 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Sources of funding: This study was funded by the United States Agency for International Development. The funder played no role in the study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2018. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018 (https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/ecdc- tuberculosis-surveillance-monitoring-Europe-2018-rev1.pdf). 3. Use of high burden country lists for TB by WHO in the post-2015 era. Geneva: World Health Organization; 2015 (https://www.who.int/tb/publications/global_report/high_ tb_burdencountrylists2016-2020.pdf). 4. Analysis of the epidemiological impact of tuberculosis in the Republic of Moldova. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2017 (http://www.euro.who.int/__data/assets/ pdf_file/0011/337853/Moldova_Epi_review_final.pdf?ua=1). 5. Country profile for 2018, Republic of Moldova. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018 (https://extranet.who. int/tme/viewDraftProfile.asp?C=43377427777). 6. TB Reports. The national database for notification and follow-up on tuberculosis cases; SIME TB. Ministry of Health of the Republic of Moldova (http://simetb.ifp.md:8080/ tbreps/). 7. Ciobanu A, Domente L, Soltan V, Bivol S, Severin L, Plesca V et al. Do incentives improve tuberculosis treatment outcomes in the Republic of Moldova? Public Health Action. 2014 Oct 21; 4(Suppl 2): S59–S63. doi:10.5588/pha.14.0047. 8. Lai T, Blondal K. Assessment of community centres for tuberculosis outpatient care in the Republic of Moldova (Evaluation under the Global Fund Grant); 2015. 1 All references were accessed 13 December 2019. 9. Soltan V. e/mHealth for Tuberculosis Moldova experience. Geneva: World Health Organization; 2013 (http://www.who. int/tb/features_archive/Viorel-Soltan-ehealth-consultation- feb-2015.pdf). 10. Video observation transforms the treatment of tuberculosis in Moldova. UNDP; 2018 (http://www.md.undp.org/content/ moldova/en/home/stories/observarea-video-revoluioneaz- tratamentul-tuberculozei-in-moldov.html). 11. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated- guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/). 12. Shin SS, Pasechnikov AD, Gelmanova IY, Peremitin GG, Strelis AK, Mishustin S et al. Treatment outcomes in an integrated civilian and prison MDR-TB treatment program in Russia. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10:402-8 (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/16602404). 13. Kuchukhidze G, Kumar AMV, de Colombani P, Khogali M, Nanava U, Blumberg HM et al. Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug-resistant tuberculosis patients in Georgia. Public Health Action. 2014;4(Suppl 2):S41–S46. doi:10.5588/pha.14.0048. 14. Gelmanova IY, Keshavjee S, Golubchikova VT, Berezina VI, Strelis AK, Yanova GV et al. Barriers to successful tuberculosis treatment in Tomsk, Russian Federation: non-adherence, default and the acquisition of multidrug resistance. Bull World Health Organ. 2007;85:703–711. doi:10.2471/blt.06.038331. 15. Wohlleben J, Makhmudova M, Saidova F, Azamova S, Mergenthaler C, Verver S. Risk factors associated with loss to follow-up from tuberculosis treatment in Tajikistan: a case- control study. BMC Infect Dis. 2017;17(1):543. doi:10.1186/ s12879-017-2655-7. 16. Jakubowiak WM, Bogorodskaya EM, Borisov ES, Danilova DI, Kourbatova EK. Risk factors associated with default among new pulmonary TB patients and social support in six Russian regions. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;11:46–53 (https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17217129). 17. Kurbatova EV, Taylor A, Gammino VM, Bayona J, Becerra M, Danilovitz M et al. Predictors of poor outcomes among patients treated for multidrug-resistant tuberculosis at DOTS- plus projects. Tuberculosis (Edinb). 2012 Sep;92(5):397-403. doi: 10.1016/j.tube.2012.06.003. 18. Franke MF, Appleton SC, Bayona J, Arteaga F, Palacios E, Llaro K et al. Risk factors and mortality associated with default from multidrug-resistant tuberculosis treatment. Clin Infect Dis 2008; 46:1844-51. doi:10.1086/588292. RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 502 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 19. Ciobanu A, Severin L, Scutelniciuc O, Soltan V, Seicaș, Bivol S et al. Evaluarea factorilor de risc asociaţi aderenţei la tratament a pacienţilor cu tuberculoză multidrogrezistentă (MDR TB) înrolaţi în tratamentul DOTS Plus [Evaluation of the risk factors associated with the adherence to the MDR TB patients enrolled in the Dots Plus treatment]; 2010 (https:// www.yumpu.com/ro/document/read/51211896/mdr-tb- centrul-naaional-de-management-arn-sanatate). 20. Moldova în cifre / Breviar statistic. Biroul Național de Statistică al Republicii Moldova; 2018 (http://statistica. gov.md/public/files/publicatii_electronice/Moldova_in_ cifre/2018/Breviar_ro_2018.pdf). 21. The World Factbook: Moldova. Central Intelligence Agency; 2017 (https://www.cia.gov/library/publications/the-world- factbook/geos/md.html). 22. Definitions and reporting framework for tuberculosis – 2013 revision (updated December 2014). Geneva: World Health Organization; 2014 (http://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/79199/9789241505345_eng.pdf?sequence=1). 23. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization; 2014 (https://apps.who. int/iris/bitstream/handle/10665/130918/9789241548809_ eng.pdf;jsessionid=AAF43D5B7F55130CB40101F4393091 04?sequence=1). 24. Hasker E, Khodjikhanov M, Usarova S, Asamidinov U, Yuldashova U, van der Werf MJ et al. Default from tuberculosis treatment in Tashkent, Uzbekistan; who are these defaulters and why do they default? BMC Infect Dis. 2008; 8: 97. doi:10.1186/1471-2334-8-97. 25. Leimane V, Riekstina V, Holtz TH, Zarovska E, Skripconoka V, Thorpe LE, et al. Clinical outcome of individualised treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Latvia: a retrospective cohort study. Lancet 2005; 365:318-26. doi:10.1016/S0140- 6736(05)17786-1. 26. Toczek A, Cox H, du Cros P, Cooke G, Ford N. Strategies for reducing treatment default in drug-resistant tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2013 Mar; 17(3):299-307. doi: 10.5588/ijtld.12.0537. 27. Lalor MK, Greig J, Allamuratova S, Althomsons S, Tigay Z, Khaemraev A et al. Risk factors associated with default from multi- and extensively drug-resistant tuberculosis treatment, Uzbekistan: a retrospective cohort analysis. PLoS One. 2013 Nov 6;8(11):e78364. doi: 10.1371/journal.pone.0078364. 28. Kliiman K, Altraja A. Predictors and mortality associated with treatment default in pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2010 Apr;14(4):454-63 (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/20202304/). 29. Fry RS, Khoshnood K, Vdovichenko E, Granskaya J, Sazhin V, Shpakovskaya L et al. Barriers to completion of tuberculosis treatment among prisoners and former prisoners in St. Petersburg, Russia. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;9:1027– 1033 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16158896). 30. Keshavjee S, Gelmanova IY, Pasechnikov AD, Mishustin SP, Andreev YG, Yedilbayev A et al. Treating multidrug-resistant tuberculosis in Tomsk, Russia: developing programs that address the linkage between poverty and disease. Ann NY Acad Sci. 2008:1–11. doi: 10.1196/annals.1425.009. 31. Ciobanu A, Plesca V, Barba O, Domente L, Manea M, Dadu A et al. Assessment of multidrug-resistant tuberculosis associated catastrophic costs incurred by families/households in the Republic of Moldova (2017 article). (https://www. researchgate.net/publication/321051278_Assessment_of_ multidrug-resistant_tuberculosis_associated_catastrophic_ costs_incurred_by_familieshouseholds_in_the_Republic_of_ Moldova). n RISK FACTORS ASSOCIATED WITH LOSS TO FOLLOW-UP AMONG MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS PATIENTS IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA IN 2014–2016 503 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Факторы риска, связанные с потерей для последующего наблюдения пациентов с МЛУ-ТБ в Республике Молдова в 2014–2016 гг. Татьяна Гульпе1, Ana Ciobanu2, Константин Яворский1, Ogtay Gozalov2, Andrei Dadu2 1 Институт фтизиопульмонологии имени Кирилла Драганюка, Кишинев, Республика Молдова 2 Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохранения, Копенгаген, Дания Автор, отвечающий за переписку: Татьяна Гульпе (адрес электронной почты: gulpe@mail.ru) АННОТАЦИЯ Исходные данные: Республика Молдова, расположенная в Восточной Европе, является одной из самых густонаселенных стран бывшего Со- ветского Союза и входит в перечень 30 стран с самым высоким уровнем заболеваемости туберкулезом с множественной лекарственной устой- чивостью (МЛУ-ТБ) в мире. Цели и дизайн: для оценки факторов, связанных с потерей для после- дующего наблюдения (ППН) пациентов с МЛУ-ТБ, было проведено ре- троспективное когортное исследование с использованием отношений шансов и рисков с 95%-ными доверительными интервалами и оценкой вероятности выживаемости по методу Каплана-Мейера. Результаты: пятая часть (21%) пациентов с РУ/МЛУ-ТБ (2925 человек) оказались ППН, причем 53% из них прекратили лечение в течение пер- вых шести месяцев. Вероятность выживаемости после лечения в кон- це периода ППН составила 86,8%. В качестве факторов риска были выявлены такие характеристики, как возраст до 40 лет, проживание в городской местности, отсутствие официального дохода, плохие жи- лищные условия, бездомность, чрезмерное употребление алкоголя, ми- грация, предыдущий опыт лечения и отсроченное начало лечения МЛУ- ТБ, а в качестве фактора защиты от ППН – режимы лечения МЛУ-ТБ с новыми лекарственными препаратами. Заключение: вмешательства, направленные на повышение привержен- ности лечению пациентов с РУ/МЛУ-ТБ, имеющих наиболее высокий риск ППН, могут существенно снизить этот риск. Предлагаемые вмеша- тельства могут включать в себя повышение качества информирования, поощрение, психоэмоциональную поддержку, устранение связанных с ТБ расходов пациента, укрепление сетей социальной поддержки, бо- лее раннее начало лечения МЛУ-ТБ и использование новых препаратов в режимах лечения МЛУ-ТБ. Ключевые слова: ТУБЕРКУЛЕЗ, ПОТЕРЯ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ, РЕСПУБЛИКА МОЛДОВА, ERI-TB. ВВЕДЕНИЕ Распространенность туберкулеза с множественной ле- карственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), который опреде- ляется ВОЗ как туберкулез, устойчивый по меньшей мере к изониазиду (INH) и рифампицину (RIF) как двум наи- более мощным противотуберкулезным препаратам пер- вого ряда (1), продолжает представлять собой кризисную ситуацию для общественного здравоохранения во всем мире и особенно в Европейском регионе ВОЗ (2). На сегодняшний день на туберкулез (ТБ) приходится наи- большее число смертей от всех инфекционных заболеваний во всем мире. При противодействии вспышкам туберку- леза одной из главных проблем является появление случа- ев МЛУ-ТБ. К возникновению лекарственно-устойчивого туберкулеза (ЛУ-ТБ) приводит либо заражение уже име- ющим устойчивость штаммом Mycobacterium tuberculosis, либо недостаточно эффективное лечение пациента с чув- ствительным штаммом. Мировое медицинское сообще- ство определило 30 стран с наиболее тяжелым бременем МЛУ-ТБ во всем мире. Республика Молдова, в которой на МЛУ-ТБ приходится свыше 20% новых и свыше 60% случаев повторного лечения (4, 5), входит в первую де- сятку стран с наибольшей распространенностью МЛУ-ТБ (3). Из общего числа зарегистрированных в мире случаев 504 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. РУ/МЛУ-ТБ 87% пациентов начали лечение от МЛУ-ТБ в 2017 г. (1). Последние данные по результатам лечения показывают, что среди начавших лечение от МЛУ-ТБ в 2015 г. успешно вылечились 55% пациентов во всем мире (1) и 57% – в Европейском регионе ВОЗ (2). За последнее десятилетие Республика Молдова вложила значительные средства в усиление эпиднадзора и диагно- стики, повышение приверженности лечению и улучшение качества лечения ТБ. В соответствии с международными рекомендациями в стране также были проведены рефор- мы в области борьбы с ТБ и охраны здоровья. Результа- том этих усилий стало постепенное снижение эпидеми- ологического эффекта заболевания по таким ключевым индикаторам воздействия, как смертность от ТБ (сни- жение с 17,4 до 7,6 случая на 100 тыс. человек) и количе- ство зарегистрированных новых случаев ТБ (снижение со 120,5 до 75,1 случая на 100 тыс. человек) за период с 2007 по 2017 г. (4, 6). Аналогичным образом за последние три года доля успешного излечения новых и повторных слу- чаев лекарственно-чувствительного ТБ выросла с 62% до 83%, а показатель ППН за 2013–2016 гг. снизился с 12% до 7% (4, 6). Кроме того, за последние годы был внедрен ряд способов повышения приверженности пациентов, вклю- чая материальное стимулирование (с 2008 г.), общинные центры (с 2012 г.), SMS-напоминания (2013–2015 гг.) и ле- чение под видеонаблюдением (с 2015 г.) (7–10). Несмотря на эти значительные инвестиции, уровень успешного из- лечения пациентов с РУ/МЛУ-ТБ по-прежнему составля- ет менее 50%. Результаты оставшейся половины когорты определяет показатель ППН, который в среднем за по- следние три года (2013–2015 гг.) составил 20%, что явля- ется предметом серьезной озабоченности на протяжении нескольких лет (4–6). Лечение МЛУ-ТБ является сложной и длительной за- дачей, требующей применения нескольких препаратов, в том числе инъекционных, в течение длительного пе- риода времени. Многие из этих противотуберкулезных препаратов имеют серьезные побочные эффекты, кото- рые ухудшают приверженность лечению (11). Кроме того, поиск по литературе позволил обнаружить ряд проведен- ных в Европейском регионе ВОЗ исследований, в которых были выявлены различные факторы риска, связанные с ППН, а именно: мужской пол, проживание в городской местности, бездомность, миграция, безработица, пре- дыдущее лишение свободы, употребление запрещенных наркотиков, табакокурение, чрезмерное употребление алкоголя во время лечения от ТБ, предыдущий опыт ле- чения, локализация ТБ и наличие побочных эффектов химиотерапии ТБ (12 –15, 17, 18). Исследование, проводив- шееся в Республике Молдова с 2008 по 2010 г., выявило связь между ППН и пациентами с МЛУ-ТБ по следующим детерминантам: миграция, недостаток знаний о туберку- лезе, отсутствие психологической и материальной под- держки, отсроченное начало лечения МЛУ-ТБ (19). В этой ситуации необходимо принятие срочных мер для повышения приверженности и улучшения лечения паци- ентов с РУ/МЛУ-ТБ в Республике Молдова. Таким обра- зом целью настоящего исследования явилось определение распространенности и взаимосвязи социально-демогра- фических детерминант и клинических характеристик, которые могут быть связаны с ППН среди пациентов с РУ/МЛУ-ТБ, диагностированных и включенных в про- грамму лечения МЛУ-ТБ в 2014–2016 гг. Изучение при- чин ППН позволит Национальной программе борьбы с туберкулезом (НПТ), поставщикам медицинских услуг и социальным службам принять меры, которые повысят приверженность пациентов лечению. МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ Ретроспективное когортное исследование зарегистриро- ванных пациентов с РУ/МЛУ-ТБ, начавших лечение от МЛУ-ТБ в Республике Молдова в период с 2014 по 2016 г. Общие исходные данные: Республика Молдова расположена на территории Юго-Восточной Европы между Румынией и Украиной. Ее население составляет около 3,5 млн чело- век, а плотность населения – 117 человек на квадратный километр. С 1990 г. часть территории страны, расположен- ная на восточном (левом) берегу Днестра, не в полной мере контролируется правительством Республики Молдова (21). Национальная программа борьбы с ТБ: ведущей организа- цией, ответственной за борьбу с ТБ в Республике Молдова, является Министерство здравоохранения, труда и соци- альной защиты. Мероприятия по борьбе с ТБ осуществля- ются посредством сети специализированных учреждений и служб первичной медико-санитарной помощи. Анализы и все виды лечения ТБ являются бесплатными для паци- ентов. Все виды диагностики и ведения ТБ, классифика- ции случаев, регистрации и отчетности соответствуют ру- ководящим принципам ВОЗ (22, 23). В стране существует национальная база данных случаев туберкулеза – Инфор- мационная система для мониторинга и оценки туберку- леза (SIME TB), которая позволяет уведомлять пациентов с ТБ и вести последующее наблюдение за ними (6). 505 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. Исследуемая популяция: в настоящее исследование были включены данные о лечении всех выявленных на всей территории страны пациентов с РУ/МЛУ-ТБ (в возрасте не менее 15 лет), в том числе с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), начатом в период с 1 января 2014 г. по 31 декабря 2016 г. Переменные параметры данных: база данных по случаям ТБ (SIME TB) с уникальным идентификационным номе- ром каждого случая, включающая в себя: социально-де- мографические характеристики (возраст, пол, место жи- тельства, бездомность, образование, доход, жилищные условия, пребывание в местах лишения свободы, мигра- ция, чрезмерное употребление алкоголя, употребление наркотиков); клинические характеристики (история ле- чения ТБ, случаи ТБ с вовлечением паренхимы легких, клинический процесс образования инфильтратов и/или полостей распада, дата регистрации случая РУ/МЛУ-ТБ, дата начала лечения МЛУ-ТБ (стационарного или амбу- латорного), включение в режим лечения новых противо- туберкулезных препаратов, ВИЧ-статус (наличие вируса иммунодефицита человека), а также дата и результат по- следнего курса лечения). В таблице 1 содержатся опреде- ления переменных, использовавшихся в исследовании. Источники данных: источником данных является наци- ональная база данных по случаям ТБ (SIME TB), которая функционирует по всей стране с 2007 г. и имеет логиче- ские алгоритмы валидации до и после ввода данных для обеспечения согласованности и недопущения несовпаде- ний и дубликатов. Анализ и статистика: данные, извлеченные из SIME TB, были импортированы в формат EpiData (версия 2.2.2.183, компания EpiData Association, Оденсе, Дания) и обобще- ны с использованием описательной статистики (средние и медианные значения, частотность и стандартные от- клонения). Анализ с однофакторными и многофактор- ными поправками был проведен в программе EasySTAT. Графики по методу Каплана-Мейера были построены с использованием языка программирования R (вер- сия 2.11.1). Применяемые категории результатов лечения соответствовали определениям ВОЗ (22, 23). Переменная результата была классифицирована как бинарная (ППН или успешный результат лечения) (таблица 1). Характе- ристики пациентов при регистрации сравнивались с ин- тересующими результатами лечения с использованием критерия хи-квадрат с отношениями шансов и рисков и 95%-ными доверительными интервалами. Для расче- та приблизительного и скорректированного отношения рисков влияния факторов воздействия на ППН приме- нялась модель регрессии Кокса. Рассматривались следу- ющие факторы воздействия: пол, место жительства, часть страны (по отношению к реке Днестр), образование, доход, жилищные условия, бездомность, пребывание в местах лишения свободы, миграция, употребление наркотиков, ВИЧ, чрезмерное употребление алкоголя, предшеству- ющее лечение, случаи ТБ с вовлечением паренхимы лег- ких, клинический процесс образования инфильтратов и/или полостей распада, место начала лечения МЛУ-ТБ (стационар или амбулатория), режим с новыми проти- вотуберкулезными препаратами, отсроченное начало ле- чения МЛУ-ТБ. Для оценки вероятности выживаемости использовались кривые Каплана-Мейера, причем интере- сующим результатом была определена ППН, а сроки для пациентов ППН рассматривались как событие. Соображения этического характера: разрешение на про- ведение данного исследования было выдано Комитетом по этике Министерства здравоохранения, труда и соци- альной защиты Республики Молдова. Подтверждение отсутствия претензий этического характера было также получено от Комитета ВОЗ по этике научных исследова- ний (Женева, Швейцария). РЕЗУЛЬТАТЫ В период с 1 января 2014 г. по 31 декабря 2016 г. в Респу- блике Молдова начали лечение от МЛУ-ТБ 2925 пациен- тов. Средний возраст пациента составил 39,8 года, а меди- анный возраст – 38 лет; 2286 пациентов (78,2%) являлись мужчинами, 1375 (47,0%) – жителями городов. В отно- шении истории лечения ТБ 1719 (58,8%) пациентов с РУ/ МЛУ-ТБ проходили лечение ранее. Из общего количества пациентов, начавших лечение от МЛУ-ТБ (2925 человек), 1472 (50,3%) были успешно вылечены, для 465 (15,9%) ле- чение оказалось неэффективным, 385 (13,2%) умерли во время лечения, а 603 (20,6%) оказались ППН. ПОТЕРЯ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ (ППН) ВО ВРЕМЯ ЛЕЧЕНИЯ На момент ППН пациенты с ТБ проходили лечение в те- чение 1–18 месяцев. В отношении момента наступления ППН (n=603) средний и медианный период последующего наблюдения составляли 7,3 и 6,0 месяца соответственно. Из 603 пациентов ППН 112 человек (18,6%) оказались ППН в течение первых 2 месяцев лечения, 207 (34,4%) – в течение последующих 3–6 месяцев и 284 (47,1%) – более 6 месяцев 506 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 1. ОТДЕЛЬНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ОПЕРАЦИОННОМ АНАЛИЗЕ Характеристики Определения Материальное положение: Стандартное определение отсутствует, врач дает субъективную оценку Отсутствие официальных доходов Официально не работает Наличие официальных доходов Заработная плата, пособия, стипендии, пенсии Жилищные условия Стандартное определение отсутствует, врач дает субъективную оценку Пребывание в местах лишения свободы Пациент оказывался в заключении в течение последних двух лет Миграция Пациент находился за границей более 3 месяцев в течение последних 24 месяцев Злоупотребление алкоголем Стандартное определение отсутствует, врач дает субъективную оценку Туберкулезный процесс Определяется на основе рентгенографии Полость распада Разрушение ткани легких Инфильтрация Инфильтрация Новые препараты Схема/режим лечения включает в себя линезолид или/и бедаквилин Вид лекарственной устойчивости (23) РУ-ТБ Устойчивость к рифампицину (RIF) МЛУ-ТБ Устойчивость по меньшей мере к рифампицину (RIF) и изониазиду (INH), подтвержденная посевом культуры, анализом олигонуклеотидными зондами или любым другим тестом на лекарственную чувствительность ШЛУ-ТБ Устойчивость к любому фторхинолону и по меньшей мере одному из трех инъекционных препаратов второго ряда (капреомицин, канамицин и амикацин) в дополнение к туберкулезу с множественной лекарственной устойчивостью Результаты лечения (22) Излечение Лечение завершено в соответствии с национальными рекомендациями без признаков неэффективного лечения и при наличии трех или более отрицательных результатов последовательных посевов, сделанных с перерывом как минимум в 30 дней после окончания интенсивной фазы химиотерапии Лечение завершено Лечение завершено в соответствии с национальными рекомендациями без признаков неэффективного лечения, но без данных о том, что три или более последовательных посевов, сделанных с перерывом как минимум в 30 дней после окончания интенсивной фазы химиотерапии, имели отрицательные результаты Неэффективное лечение Лечение прекращено или в постоянной схеме лечения требуется замена как минимум двух противотуберкулезных препаратов вследствие: отсутствия негативации к моменту окончания интенсивной фазы лечения; или бактериологической реверсии на поддерживающей фазе лечения после достижения негативации; или получения данных, свидетельствующих о дополнительной приобретенной устойчивости к фторхинолонам или инъекционным препаратам второго ряда; или развития нежелательной лекарственной реакции Смерть Пациент умер по любой из причин во время курса химиотерапии Потеря для последующего наблюдения (ППН) Пациент, лечение которого было прервано на 2 месяца подряд (или больше) Успешное лечение Сумма случаев с результатом «излечение» и «лечение завершено» Успешный или благоприятный исход лечения Пациент выздоровел или завершил лечение Неблагоприятный исход лечения Пациент не выздоровел, умер или был потерян для последующего наблюдения (ППН) ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 507 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ с момента начала лечения. Средний период последующего наблюдения для новых пациентов составил 7,8 (СО±4,9) ме- сяца, а среди проходивших лечение ранее – 7,0 (СО±4,8) ме- сяца. Вероятность выживаемости после лечения ТБ в кон- це периода последующего наблюдения составила 86,8% (95%-ный ДИ 84,0–85,6), из них 88,8% (95%-ный ДИ 86,9– 90,5) для новых случаев и 85,5% (95%-ный ДИ 83,7–87,1) для проходивших лечение ранее (рисунок 1). ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ С БЛАГОПРИЯТНЫМ РЕЗУЛЬТАТОМ ЛЕЧЕНИЯ ПО СРАВНЕНИЮ С ППН Социально-демографические и клинические характе- ристики пациентов с РУ/МЛУ-ТБ и благоприятным ре- зультатом лечения (n=1472) отличались от результатов пациентов ППН (n=603) по многим параметрам (p < 0,05) (см. таблицу 2). Пациенты ППН достоверно чаще имели возраст до 40 лет (65,8% против 54,8%), мужской пол (51,7% против 44,1%) и городское место жительства (51,7% против 44,1%). Что касается социальных факторов, то ППН чаще встречалась среди пациентов, которые не имели офици- ального дохода, имели плохие жилищные условия, были бездомными, содержались в местах лишения свободы, были мигрантами и употребляли чрезмерное количество алкоголя во время лечения от МЛУ-ТБ. Из 425 человек, когда-либо находившихся в местах лишения свободы, ППН оказались 184 человека (30,5%) против 241 человека (16,4%) с благоприятным исходом лечения (p<0,001). Исследование также подтвердило различия в клини- ческих характеристиках пациентов ППН и пациентов с благоприятным исходом лечения. Среди 1098 пациен- тов, начавших повторное лечение от МЛУ-ТБ, ППН ока- зались 414 человек (68,7%) по сравнению с 46,5% пациен- тов с благоприятным исходом лечения (р<0,001). Более трети, то есть 195 (32,3%) случаев ППН, составили паци- енты с РУ/МЛУ-ТБ, повторно зарегистрированные после предыдущего лечения, результатом которого оказалась ППН. Кроме того, результат ППН чаще был связан с па- циентами с РУ/МЛУ-ТБ, проживавшими в восточной ча- сти страны (на левом берегу реки Днестр), имевшими по- лости распада в легких (выявленные на рентгенографии) и ВИЧ-положительный статус. Более низкая процентная доля ППН была выявлена у пациентов, схемы лечения которых включали в себя новые противотуберкулезные препараты (n=72; 11,9%), а также у пациентов, раньше на- чавших лечение от МЛУ-ТБ (не позднее 36 дней с момента подтверждения диагноза РУ/МЛУ-ТБ). ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С ППН Однофакторный анализ. Все рассматриваемые факторы воздействия были включены в однофакторный анализ. Из них связь с ППН продемонстрировали следующие факто- ры: возраст до 40 лет, мужской пол, проживание в город- ской местности, проживание в восточной части страны (на левом берегу реки Днестр), начальное или среднее образо- вание, отсутствие официального дохода, плохие жилищ- ные условия, бездомность, пребывание в местах лишения свободы, миграция, чрезмерное употребление алкоголя, ВИЧ-положительный статус, наличие полостей распада в легких (рентгенография), опыт предыдущего лечения ТБ и отсроченное начало лечения МЛУ-ТБ (более 36 дней с мо- мента подтверждения диагноза РУ/МЛУ-ТБ) (таблица 2). Многофакторный анализ. Факторы, продемонстриро- вавшие связь с ППН по результатам однофакторного анализа (таблица 2), были включены в ступенчатую мо- дель для проведения многофакторного анализа. Среди них значительно более высокая угроза и связанный с ней риск ППН были выявлены для следующих факторов: возраст до 40 лет, проживание в городской местности, отсутствие официального дохода, плохие условия жиз- ни, бездомность, миграция, опыт предыдущего лечения и отсроченное начало лечения МЛУ-ТБ. Напротив, ис- пользование схем лечения с новыми препаратами было идентифицировано в качестве фактора защиты от ППН (КР=0,5; 95%-ный ДИ 0,4–0,6; р=0,003) (таблица 3). Ве ро ят но ст ь вы ж ив ае мо ст и Срок последующего наблюдения (в месяцах) Функции выживаемости 0 0. 0 0. 2 0. 4 0. 6 0. 8 1. 0 5 10 15 20 25 30 35 Рецидив Новый случай РИСУНОК 1. ОЦЕНКА ВЕРОЯТНОСТИ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПО МЕТОДУ КАПЛАНА – МЕЙЕРА, СТРАТИФИЦИРОВАННАЯ ПО ТИПУ ПАЦИЕНТОВ С РУ/МЛУ-ТБ, ПОСТУПИВШИХ НА ЛЕЧЕНИЕ В 2014–2016 ГГ., РЕСПУБЛИКА МОЛДОВА ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 508 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 2. СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ, НАЧАВШИХ ЛЕЧЕНИЕ ОТ МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. Характеристики Общее кол-во = 2075 человек n (%) ППН n=603 n (%) Успешное лечение n=1472 n (%) ОШ (95%-ный ДИ) Значение P Возрастные группы 15–40 лет 1203 (58,0) 397 (65,8) 806 (54,8) 1,6 (1,3–1,9) <0,001 41 год и старше 872 (42,0) 206 (34,2) 666 (45,2) 1 - Пол Мужчины 1608 (77,5) 490 (81,3) 1118 (76) 1,4 (1,1–1,7) 0,009 Женщины 467 (22,5) 113 (18,7) 354 (24) - Место жительства Город 961 (46,3) 312 (51,7) 649 (44,1) 1,4 (1,1–1,7) 0,002 Село 1114 (53,7) 291 (48,3) 823 (55,9) 1 Часть страны (по отношению к реке Днестр) Левый берег (гражданское население и места лишения свободы) 446 (21,5) 153 (25,4) 293 (19,9) 1,4 (1,1–1,7) 0,005 Правый берег (места лишения свободы) 87 (4,2) 26 (4,3) 61 (4,1) 1,1 (0,7–1,8) 0,628 Правый берег (гражданское население) 1542 (74,3) 424 (70,3) 1118 (76) 1 - Образование Начальное 662 (31,9) 233 (38,6) 429 (29,1) 5 (2,2–11,0) <0,001 Среднее/специальное 1342 (64,7) 363 (60,2%) 979 (66,5) 3,4 (1,5–7,5) 0,001 Высшее 71 (3,4) 7 (1,2) 64 (4,3) 1 Материальное положение Отсутствие официальных доходов 1376 (66,3) 463 (76,8) 913 (62,0) 2,0 (1,6–2,5) <0,001 Наличие официальных доходов 699 (33,7) 140 (23,2) 559 (38,0) 1 Жилищные условия Плохие 1023 (49,3) 365 (60,5) 658 (44,7) 1,9 (1,6–2,3) <0,001 Удовлетворительные 1052 (50,7) 238 (39,5) 814 (55,3) 1 - Бездомность Да 223 (10,7) 103 (17,1) 120 (8,2) 2,3 (1,8–3,1) <0,001 Нет 1852(89,3) 500 (82,9) 1352(91,8) 1 Пребывание в местах лишения свободы <0,001 Да 425 (20,5) 184 (30,5) 241 (16,4) 2,2 (1,8–2,8) <0,001 Нет 1650 (79,5) 419 (69,5) 1231 (83,6) 1 Миграция Да 356 (17,2) 119 (19,7) 237 (16,1) 1,3 (1,0–1,7) 0,046 Нет 1719 (82,8) 484 (80,3) 1235 (83,9) 1 Злоупотребление алкоголем Да 231 (11,1) 89 (14,8) 142 (9,6) 1,6 (1,2–2,2) <0,001 ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 509 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 2. СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ, НАЧАВШИХ ЛЕЧЕНИЕ ОТ МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. Характеристики Общее кол-во = 2075 человек n (%) ППН n=603 n (%) Успешное лечение n=1472 n (%) ОШ (95%-ный ДИ) Значение P Нет 1844 (88,9) 514 (85,2) 1330 (90,4) 1 Употребление наркотиков Да 39 (1,9) 16 (2,7) 23 (1,6) 1,7 (0,9–3,3) 0,097 Нет 2036 (98,1) 587 (97,3) 1449 (98,4) ВИЧ-статус Положительный 198 (9,5) 80 (13,3) 118 (8) 1,8 (1,3–2,4) <0,001 Неизвестный 40 (1,9) 15 (2,5) 25 (1,7) 1,6 (0,8–3,0) 0,169 Отрицательный 1837 (88,5) 508 (84,2) 1329 (90,3) 1 Тип случая ТБ Рецидив 494 (23,8) 129 (21,4) 365 (24,8) 1,5 (1,1–1,9) 0,003 После ППН 314 (15,1) 195 (32,3) 119 (8,1) 6,8 (5,2–9,0) <0,001 После неэффективного текущего курса 136 (6,6) 36 (6) 100 (6,8) 1,5 (1,0–2,3) 0,053 После неэффективного предыдущего курса лечения ТБ 137 (6,6) 48 (8) 89 (6,0) 2,3 (1,5–3,3) <0,001 Лечение ТБ было начато за рубежом 17 (0,8) 6 (1,0) 11 (0,7) 2,3 (0,8–6,2) 0,101 Новый случай 977 (47,1) 189 (31,3) 788 (53,5) 1 Тип случая ТБ Ранее леченный 1098 (52,9) 414 (68,7) 684 (46,5) 2,5 (2,1–3,1) <0,001 Новый 977 (47,1) 189 (31,3) 788 (53,5) 1 Локализация ТБ Легочная 2058 (99,2) 601 (99,7) 1457 (99,0) 3,1 (0,7–27,9) 0,177 Внелегочная 17 (0,8) 2 (0,3) 15 (1,0) 1 Туберкулезный процесс Полость распада 1180 (56,9) 393 (65,2) 787 (53,5) 1,6 (1,3–2,0) <0,001 Инфильтрация 895 (43,1) 210 (34,8) 685 (46,5) 1 Начало лечения ТБ Амбулаторное 270 (13,0) 73 (12,1) 197 (13,4) 0,9 (0,7–1,2) 0,432 Стационарное 1805 (87,0) 530 (87,9) 1275 (86,6) 1 Новые препараты Да 328 (15,8) 72 (11,9) 256 (17,4) 0,6 (0,5–0,8) 0,002 Нет 1747(84,2) 531 (88,1) 1216 (82,6) 1 Срок диагностирования МЛУ-ТБ и начала лечения Более 37 дней 964 (46,5) 354 (58,7) 610 (41,4) 2,0 (1,7–2,4) <0,001 Менее 36 дней 1111 (53,5) 249 (41,3) 862 (58,6) ППН – потеря для последующего наблюдения; ОШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал; ТБ –туберкулез; МЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 510 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ОБСУЖДЕНИЕ Настоящее исследование представляет собой одно из пер- вых исследований подобного рода и позволяет опреде- лить вероятность выживаемости пациентов с РУ/МЛУ-ТБ в Республике Молдова при ППН. Высокий уровень ППН среди пациентов с МЛУ-ТБ был зарегистрирован и в дру- гих странах, таких как Грузия (21%) (13), Латвия (13%) (25), Россия (12%) (12) и Узбекистан (20%) (24). Между ППН в первые 6 месяцев (53%) и после 6 месяцев лечения МЛУ- ТБ (47%) не было зафиксировано существенных разли- чий, которые указывали бы на необходимость проведения вмешательств по повышению приверженности лечению в течение всего периода лечения. Наш анализ показал, что у людей более молодого возрас- та (до 40 лет) больше выражена предрасположенность к ППН. В большинстве случаев более молодые люди ищут работу, а также отвечают за поддержку своей семьи, что может негативно повлиять на их приверженность лече- нию ТБ. Исследование выявило связь между чрезмер- ным употреблением алкоголя и ППН. Однако стандарт- ное определение чрезмерного употребления алкоголя отсутствовало, в связи с чем врач давал субъективную оценку (таблица 1). Кроме того, исследования, прове- денные в Грузии и в России (Томская область) (13–15), показали, что употребление алкоголя является одним из основных факторов риска прерывания и несоблю- дения режима лечения. Многими исследованиями (13, 26, 27), включая предыдущее исследование, прово- дившееся в стране в 2008–2010 гг. (19), было подтверж- дено, что отсроченное начало лечения МЛУ-ТБ связано с более высокой долей ППН. Авторы другого исследо- вания (13, 15, 28) пришли к выводу, что для различных категорий пациентов опыт предыдущего лечения имеет значительную положительную связь с ППН. Это означа- ет, что пациенты, которые ранее проходили лечение от ТБ (включая пациентов с рецидивами, после неэффек- тивного решения и после ППН), были более склонны к ППН во время последующих курсов лечения. Основ- ными факторами риска ППН в нашем исследовании были признаны плохие жилищные условия, отсутствие официального дохода, бездомность и миграция. Следу- ет отметить, что в странах бывшего Советского Союза сложились разные условия. Так, проведенные в России исследования показали, что важными факторами ри- ска нарушения режима лечения являются безработица и бездомность (14, 16, 29, 30). Исследования, проведен- ные в Узбекистане и Таджикистане, также показали, что основным фактором риска нарушения режима является миграция (15, 24), а в эстонском исследовании одним из независимых предикторов нарушения режима была названа безработица (28). Количественная оценка ката- строфических расходов в Республике Молдова показа- ла, что домохозяйства пациентов с МЛУ-ТБ несут 23% расходов, связанных с лечением ТБ (31). Итак, наше ис- следование показало, что ППН остается потенциально значимой проблемой в Республике Молдова, и выявило ряд характеристик пациентов и их клинического состоя- ния, связанных с более высоким риском ППН: возраст до 40 лет, проживание в городской местности, отсутствие официального дохода, плохие жилищные условия, без- домность, чрезмерное употребление алкоголя, мигра- ция, опыт предыдущего лечения и отсроченное начало лечения МЛУ-ТБ. Вызывает тревогу тот факт, что паци- енты ППН представляют угрозу для распространения болезни в обществе. В связи с этим целенаправленные вмешательства, направленные на повышение привер- женности лечению пациентов с РУ/МЛУ-ТБ, имеющих наиболее высокий риск ППН, могут существенно сни- зить этот риск. Предлагаемые вмешательства могут включать в себя повышение качества информирования, поощрение, психоэмоциональную поддержку, укрепле- ние сетей социальной поддержки, более раннее начало лечения МЛУ-ТБ и использование новых препаратов в режимах лечения МЛУ-ТБ. Выражение признательности: авторы благодарят молдавских коллег-фтизиатров Софию Александру (директора Института фтизиопульмонологии имени Кирилла Драганюка, Кишинев, Республика Молдова) и Валентину Вилк (координатора Национальной про- граммы борьбы с туберкулезом) за помощь в опреде- лении вопросов исследования и предоставлении не- обходимой для исследования информации. Выражаем благодарность также секретариату Европейской иссле- довательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) при Европейском региональном бюро ВОЗ за организацию обучающего курса по структурированным операцион- ным исследованиям (SORT-TB) для шести стран Восточ- ной Европы при поддержке регионального партнерско- го проекта АМР США – ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Восточной Европе (РП). Источники финансирования: настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия Соединенных Штатов Америки. Финансирующая сторона не принимала никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, приня- тии решения о публикации и подготовке рукописи. ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 511 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Конфликты интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. ТАБЛИЦА 3. АНАЛИЗ ФАКТОРОВ, СВЯЗАННЫХ С ППН ПАЦИЕНТОВ, НАЧАВШИХ ЛЕЧЕНИЕ ОТ МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. (МЕТОД РЕГРЕССИИ КОКСА) Характеристики ОР (95%-ный ДИ) Скорректированный ОР (95%-ный ДИ) Значение P Возрастные группы 15–40 лет 1,5 (1,3–1,8) 1,4 (1,2–1,7) <0,001 41 год и старше 1 1 Пол Мужчины 1,2 (1,0–1,5) 1,0 (0,8–1,3) 0,761 Женщины 1 1 Место жительства Город 1,3 (1,1–1,5) 1,2 (1,1–1,5) 0,034 Село 1 1 Часть страны (по отношению к реке Днестр) Левый берег (гражданское население и места лишения свободы) 1,2 (1,0–1,4) 1,1 (0,8–1,3) 0,697 Правый берег (места лишения свободы) 1,3 (1,0–2,0) 1,0 (0,6–1,6) 0,967 Правый берег (гражданское население) 1 Образование Начальное 3,3 (1,6–7,0) 2,0 (0,9–4,2) 0,091 Среднее/специальное 2,4 (1,1–5,1) 1,6 (0,7–3,4) 0,236 Высшее 1 1 Материальное положение Отсутствие официальных доходов 1,9 (1,5–2,2) 1,4 (1,1–1,7) 0,003 Наличие официальных доходов 1,6 (1,4–1,9) 1 Жилищные условия Плохие 1,6 (1,4–1,9) 1,3 (1,1–1,6) 0,002 Удовлетворительные 1 1 Бездомность Да 1,9 (1,6–2,4) 1,4 (1,1–1,8) 0,002 Нет 1 1 Пребывание в местах лишения свободы Да 1,7 (1,5–2,1) 1,2 (1,0–1,5) 0,130 Нет 1 ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 512 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 3. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Характеристики ОР (95%-ный ДИ) Скорректированный ОР (95%-ный ДИ) Значение P Миграция Да 1,3 (1,1–1,6) 1,4 (1,1–1,7) 0,006 Нет 1 1 Употребление алкоголя Да 1,4 (1,1–1,8) 1,3 (1,1–1,7) 0,015 Нет 1 1 Употребление наркотиков Да 1,6 (1,0–2,7) 1,1 (0,6–1,8) 0,831 Нет 1 1 ВИЧ-статус Положительный 1,4 (1,1–1,8) 1,1 (0,9–1,5) 0,328 Неизвестный 1,3 (0,8–2,2) 0,9 (0,5–1,6) 0,739 Отрицательный 1 Тип случая ТБ Повторный 1,7 (1,5–2,1) 1,5 (1,2–1,8) <0,001 Новый 1 1 Локализация ТБ Легочная 2,4 (0,6-9,5) 1,4 (0,4–5,8) 0,609 Внелегочная 1 1 Туберкулезный процесс Полость распада 1,2 (1,0–1,4) 1,2 (1,0–1,4) 0,085 Инфильтрация 1 1 Начало лечения ТБ Амбулаторное 0,9 (0,7–1,1) 1,0 (0,8–1,3) 0,949 Стационарное 1 1 Новые препараты Да 0,6 (0,5–0,7) 0,5 (0,4–0,6) <0,001 Нет 1 1 Срок диагностирования МЛУ-ТБ* и начала лечения Более 37 дней 1,5 (1,3–1,8) 1,3 (1,1–1,6) 0,003 Менее 36 дней 1 1 Легенда: ОР – отношение риска ДИ – доверительный интервал ТБ – туберкулез МЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 513 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2018. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2018 (https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/ecdc- tuberculosis-surveillance-monitoring-Europe-2018-rev1.pdf). 3. Use of high burden country lists for TB by WHO in the post-2015 era. Geneva: World Health Organization; 2015 (https://www.who.int/tb/publications/global_report/high_ tb_burdencountrylists2016-2020.pdf). 4. Analysis of the epidemiological impact of tuberculosis in the Republic of Moldova. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2017 (http://www.euro.who.int/__data/assets/ pdf_file/0011/337853/Moldova_Epi_review_final.pdf?ua=1). 5. Страновой профиль Республики Молдова. Данные ВОЗ по туберкулезу, 2018 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения [вебсайт] (https://www.who.int/ countries/mda/profile/ru/). 6. TB Reports. The national database for notification and follow-up on tuberculosis cases; SIME TB. Ministry of Health of the Republic of Moldova (http://simetb.ifp.md:8080/ tbreps/). 7. Ciobanu A, Domente L, Soltan V, Bivol S, Severin L, Plesca V et al. Do incentives improve tuberculosis treatment outcomes in the Republic of Moldova? Public Health Action. 2014 Oct 21; 4(Suppl 2): S59–S63. doi:10.5588/pha.14.0047. 8. Lai T, Blondal K. Assessment of community centres for tuberculosis outpatient care in the Republic of Moldova (Evaluation under the Global Fund Grant); 2015. 9. Soltan V. e/mHealth for Tuberculosis Moldova experience. Geneva: World Health Organization; 2013 (http://www.who. int/tb/features_archive/Viorel-Soltan-ehealth-consultation- feb-2015.pdf). 10. Video observation transforms the treatment of tuberculosis in Moldova. UNDP; 2018 (http://www.md.undp.org/content/ moldova/en/home/stories/observarea-video-revoluioneaz- tratamentul-tuberculozei-in-moldov.html). 11. Сводное руководство воз по лечению лекарственно- устойчивого туберкулеза. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2019 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/329298.). 12. Shin SS, Pasechnikov AD, Gelmanova IY, Peremitin GG, Strelis AK, Mishustin S et al. Treatment outcomes in an integrated civilian and prison MDR-TB treatment program in Russia. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10:402-8 (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/16602404). 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 16 декабря 2019 г. 13. Kuchukhidze G, Kumar AMV, de Colombani P, Khogali M, Nanava U, Blumberg HM et al. Risk factors associated with loss to follow-up among multidrug-resistant tuberculosis patients in Georgia. Public Health Action. 2014;4(Suppl 2):S41–S46. doi:10.5588/pha.14.0048. 14. Gelmanova IY, Keshavjee S, Golubchikova VT, Berezina VI, Strelis AK, Yanova GV et al. Barriers to successful tuberculosis treatment in Tomsk, Russian Federation: non-adherence, default and the acquisition of multidrug resistance. Bull World Health Organ. 2007;85:703–711. doi:10.2471/blt.06.038331. 15. Wohlleben J, Makhmudova M, Saidova F, Azamova S, Mergenthaler C, Verver S. Risk factors associated with loss to follow-up from tuberculosis treatment in Tajikistan: a case- control study. BMC Infect Dis. 2017;17(1):543. doi:10.1186/ s12879-017-2655-7. 16. Jakubowiak WM, Bogorodskaya EM, Borisov ES, Danilova DI, Kourbatova EK. Risk factors associated with default among new pulmonary TB patients and social support in six Russian regions. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;11:46–53 (https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17217129). 17. Kurbatova EV, Taylor A, Gammino VM, Bayona J, Becerra M, Danilovitz M et al. Predictors of poor outcomes among patients treated for multidrug-resistant tuberculosis at DOTS- plus projects. Tuberculosis (Edinb). 2012 Sep;92(5):397-403. doi: 10.1016/j.tube.2012.06.003. 18. Franke MF, Appleton SC, Bayona J, Arteaga F, Palacios E, Llaro K et al. Risk factors and mortality associated with default from multidrug-resistant tuberculosis treatment. Clin Infect Dis 2008; 46:1844-51. doi:10.1086/588292. 19. Ciobanu A, Severin L, Scutelniciuc O, Soltan V, Seicaș, Bivol S et al. Evaluarea factorilor de risc asociaţi aderenţei la tratament a pacienţilor cu tuberculoză multidrogrezistentă (MDR TB) înrolaţi în tratamentul DOTS Plus [Evaluation of the risk factors associated with the adherence to the MDR TB patients enrolled in the Dots Plus treatment]; 2010 (https:// www.yumpu.com/ro/document/read/51211896/mdr-tb- centrul-naaional-de-management-arn-sanatate). 20. Moldova în cifre / Breviar statistic. Biroul Național de Statistică al Republicii Moldova; 2018 (http://statistica. gov.md/public/files/publicatii_electronice/Moldova_in_ cifre/2018/Breviar_ro_2018.pdf). 21. The World Factbook: Moldova. Central Intelligence Agency; 2017 (https://www.cia.gov/library/publications/the-world- factbook/geos/md.html). 22. Definitions and reporting framework for tuberculosis – 2013 revision (updated December 2014). Geneva: World Health Organization; 2014 (http://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/79199/9789241505345_eng. pdf?sequence=1). ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 514 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 23. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization; 2014 (https://apps.who. int/iris/bitstream/handle/10665/130918/9789241548809_ eng.pdf;jsessionid=AAF43D5B7F55130CB40101F4393091 04?sequence=1). 24. Hasker E, Khodjikhanov M, Usarova S, Asamidinov U, Yuldashova U, van der Werf MJ et al. Default from tuberculosis treatment in Tashkent, Uzbekistan; who are these defaulters and why do they default? BMC Infect Dis. 2008; 8: 97. doi:10.1186/1471-2334-8-97. 25. Leimane V, Riekstina V, Holtz TH, Zarovska E, Skripconoka V, Thorpe LE, et al. Clinical outcome of individualised treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Latvia: a retrospective cohort study. Lancet 2005; 365:318-26. doi:10.1016/S0140- 6736(05)17786-1. 26. Toczek A, Cox H, du Cros P, Cooke G, Ford N. Strategies for reducing treatment default in drug-resistant tuberculosis: systematic review and meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2013 Mar; 17(3):299-307. doi: 10.5588/ijtld.12.0537. 27. Lalor MK, Greig J, Allamuratova S, Althomsons S, Tigay Z, Khaemraev A et al. Risk factors associated with default from multi- and extensively drug-resistant tuberculosis treatment, Uzbekistan: a retrospective cohort analysis. PLoS One. 2013 Nov 6;8(11):e78364. doi: 10.1371/journal.pone.0078364. 28. Kliiman K, Altraja A. Predictors and mortality associated with treatment default in pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis. 2010 Apr;14(4):454-63 (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/20202304/). 29. Fry RS, Khoshnood K, Vdovichenko E, Granskaya J, Sazhin V, Shpakovskaya L et al. Barriers to completion of tuberculosis treatment among prisoners and former prisoners in St. Petersburg, Russia. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;9:1027– 1033 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16158896). 30. Keshavjee S, Gelmanova IY, Pasechnikov AD, Mishustin SP, Andreev YG, Yedilbayev A et al. Treating multidrug-resistant tuberculosis in Tomsk, Russia: developing programs that address the linkage between poverty and disease. Ann NY Acad Sci. 2008:1–11. doi: 10.1196/annals.1425.009. 31. Ciobanu A, Plesca V, Barba O, Domente L, Manea M, Dadu A et al. Assessment of multidrug-resistant tuberculosis associated catastrophic costs incurred by families/households in the Republic of Moldova (2017 article). (https://www. researchgate.net/publication/321051278_Assessment_of_ multidrug-resistant_tuberculosis_associated_catastrophic_ costs_incurred_by_familieshouseholds_in_the_Republic_of_ Moldova). n ФАКТОРЫ РИСКА, СВЯЗАННЫЕ С ПОТЕРЕЙ ДЛЯ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЛУ-ТБ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2014–2016 ГГ. 515 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ORIGINAL RESEARCH Compliance of drug-resistant tuberculosis treatment regimens with drug susceptibility testing results and its association with treatment outcomes in Georgia Nelly Solomonia1, Andrei Dadu2, Soudeh Ehsani2, Yuliia Sereda3, Safieh Shah3, Natavan Alikhanova4, Diliyara Nabirova5, Samvel Gasparyan3, Mamuka Chincharauli1, Nino Lomtadze1, Nestan Tukvadze1, Kakha Vacharadze1, Zaza Avaliani1 1 National Center for Tuberculosis and Lung Disease, Tbilisi, Georgia 2 World Health Organization Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 3 Independent research consultant 4 Main Medical Department, Ministry of Justice, Azerbaijan 5 Centers for Disease Control and Prevention, Central Asia Regional Office, Almaty, Kazakhstan Corresponding author: Nelly Solomonia (email: nelly68@gmail.com; n.solomonia@tsmu.edu) ABSTRACT Background: Georgia has countrywide drug susceptibility testing (DST) coverage, but it has never been determined what proportion of drug-resistant tuberculosis (DR-TB) patients receive treatment in compliance with the DST profile and whether this compliance is associated with the treatment outcome. Objective: The aim of the study was to determine the extent of treatment adjustment and its association with treatment outcomes among DR-TB patients in Georgia. Methods: A retrospective cohort study was conducted among 670 DR-TB patients aged 18 years and older, from the 2015 and 2016 cohorts. Results: The initially prescribed treatment regimens of 319 (47.6%) DR-TB cases required adjustment. Of these, in 137 (42.9%) cases the regimen was completely adjusted and in 182 (57.0%) cases it was not completely adjusted: in 33 (33/182) cases the regimen was only partially adjusted and in 149 (149/182) cases it was not adjusted at all. Analysis shows that complete adjustment of treatment is significantly associated with successful treatment outcomes. Conclusion: For successful outcomes, all DR-TB treatment regimens, including resistant drug(s), should be adjusted based on the DST profile, regardless of the type of resistance, the number or type of resistant drug(s), and new or repurposed drugs being included in the regimen. Keywords: TUBERCULOSIS, DR-TB, DST, TREATMENT ADJUSTMENT, TREATMENT OUTCOMES, ERI SORT-TB INTRODUCTION According to the World Health Organization (WHO), people in many countries are still suffering from tuberculosis (TB) (1). The total number of TB cases reported in Georgia in 2017 was 2927, with an incidence of 79 cases per 100 000 population. Rifampicin-resistant tuberculosis (RR-TB) and multidrug- resistant tuberculosis (MDR-TB) were diagnosed in 11% of new and in 30% of previously treated cases. Only 56% of RR/MDR- TB patients from the 2015 cohort were successfully treated (2). In line with WHO recommendations, the Georgian algorithm for TB diagnosis recommends the GeneXpert MTB/RIF test and first- and second-line line probe assays (FL-/SL-LPA) as the initial diagnostic tests for TB (3, 4). These genotypic drug susceptibility tests (gDSTs), conducted at treatment initiation, can demonstrate susceptibility to two out of five second- line drugs in the DR-TB treatment regimens. The complete DST profile, such as susceptibility to all drugs, which may be included in the DR-TB regimen, requires phenotypic DST (pDST), the results of which only become available two months after treatment initiation. Based on WHO 516 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA recommendations, once pDST results become available, the initial DR-TB treatment regimen should be adjusted in line with complete DST results (5). A meta-analysis of previous studies shows that treatment outcomes were significantly worse for most TB drugs when they were used despite in vitro resistance. In adjusted analyses, the use of ethambutol (E), para-aminosalicylic acid (PAS), pyrazinamide (Z) or capreomycin (Cm) was associated with significantly less success and higher mortality, especially in cases when isolates were resistant (6). Georgia has a high rate of laboratory-confirmed TB cases with DST coverage. In 2017, 71% of reported new cases and 74% of previously treated cases (2111 cases in total) were tested for rifampicin resistance and 296 RR/MDR-TB cases were tested for resistance to second-line TB drugs (2). However, it was undetermined what proportion of treatment regimens were designed on the basis of these test results, or what proportion of DR-TB patients in Georgia received treatment that was fully compliant with the individual DST profile and whether this compliance was associated with the treatment outcomes. Hypothetically, the non-compliance of prescribed treatment regimens with individual DST results may explain the poor treatment outcomes among DR-TB patients. A recent study designed to verify this hypothesis involved filling gaps in the evidence and ascertaining whether there is a difference between efficacies of adjusted and not adjusted DR-TB treatment regimens. Therefore, the study aimed to determine the proportion of DR-TB patients who received treatment in compliance with DST profile and to estimate the likelihood of favourable treatment outcomes among DR-TB patients for whom the treatment regimen was adjusted. METHODS STUDY DESIGN AND POPULATION A retrospective cohort study was conducted with individual data from DR-TB patients aged 18 years or older who were entered in the National Tuberculosis Electronic Register (NTER) in 2015 and 2016 and for whom a treatment outcome was defined before 1 October 2018. Considering the inclusion criteria, 670 DR-TB cases (390 cases from the 2015 cohort and 280 cases from the 2016 cohort) were selected as study participants. From this, 319 patients were identified as cases whose treatment regimens needed adjustment. STUDY SETTING The study was conducted at the National Center for Tuberculosis and Lung Disease (NCTLD) as part of the Georgian National Tuberculosis Programme. During the study period TB laboratory networks performed smear microscopy, Xpert MTB/RIF testing, cultures on solid and liquid media, and DST to first- and second-line drugs by automated Mycobacteria Growth Indicator Tube (MGIT) and LPA methods. Since June 2015, Georgia has been able to add bedaquiline and/ or delamanid, and linezolid and/or clofazimine as new and repurposed drugs to the DR-TB regimens. The country uses a standardized electronic TB recording and reporting system. Case classification and definition of treatment category were provided using specialized TB surveillance services in line with the latest WHO recommendations (7). DATA VARIABLES Data variables were collected in relation to study objectives and included sociodemographic characteristics, laboratory data, data on treatment adjustment and treatment outcomes. The primary outcome was DR-TB treatment adjustment defined as complete removal of resistant drugs from the regimen after receiving gDST and/or pDST results, compared to partial removal or non-removal. DR-TB treatment outcomes were categorized as successful (cured and completed) or unsuccessful (failure, death, lost to follow-up (LTFU) or not evaluated). STATISTICAL METHODS The data collected were entered in EpiData (Version 3.1), validated, cleaned and analysed using R version 3.5.2 (R Core Team, 2018) and EasyStat (https://easystat.app). A descriptive analysis was performed for sociodemographic, behavioural and clinical characteristics. The cascade approach was used to describe identified resistance to specific drugs as a proportion of initial regimens and how many of them remained in the final regimen after receiving complete DST results. Bivariate and multivariate logistic regression analyses were used to measure the link between DR-TB treatment adjustment and treatment outcome. Odds ratios and their 95% confidence intervals were calculated. All the variables significant at p<0.05 in the bivariate analysis were included in the adjusted model. ETHICAL APPROVAL Permission to carry out the study was obtained from the NCTLD in Georgia. Local ethics approval was obtained from the Ethics Review Board of the NCTLD. Ethics 517 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA exemption was also received from the WHO Research Ethics Review Committee. RESULTS The data of 859 DR-TB patients from the 2015 and 2016 cohorts were extracted from the NTER. According to the inclusion criteria, 670 DR-TB patients were selected as the study participants (see Figure 1). Based on gDST and/or pDST results, 351 (52.4%) of the selected patients had only susceptible drugs in the initially prescribed regimen and were defined as the group for whom adjustment was “not needed”. The key group of our study was formed by 319 (47.6%) cases, whose initially prescribed treatment regimens included at least one resistant drug, and defined as the “needs adjustment” group. During the study period the general sociodemographic and clinical characteristics of the selected 670 (100%) DR-TB patients were summarized (see Table 1). From the total 670 (100%) DR-TB cases a successful treatment outcome was defined in 410 (61.2%) cases (“cured” in 355 (53.0%) and “completed” in 55 (8.2%)) and an unsuccessful outcome in 260 (38.8%) cases (“failure” in 50 (7.5%), “death” in 43 (6.4%), “LTFU” in 153 (22.8%) and “not evaluated” in 14 (2.1%)). Out of the 319 patients who needed adjustment, in 137 (43.0%) cases the treatment regimen was completely adjusted (all resistant drugs were removed from the regimen) and in 182 (57.0%) cases it was not completely adjusted. Among these 182 cases, for 33 (33/182) patients the regimen was partially adjusted (one or more, but not all resistant drugs were removed from the regimen) and for 149 (149/182) cases it was not adjusted at all (all drugs to which resistance was detected remained in the regimen). Of the 182 patients whose regimen was not completely adjusted, 142 (78.0%) individuals had one resistant drug remaining in the regimen, 34 (18.7%) patients had two drugs, and six (3.3%) patients had three resistant drugs in their regimen. The necessity of DR-TB treatment adjustment was determined by the drugs, such as ethambutol (E), pyrazinamide (Z), injectable agents (Ia), fluoroquinolones (Fq) and para-aminosalicylic acid (PAS), resistance to which it was possible to define based on available DSTs. These drugs were stratified by: their frequency in the initial treatment regimens, detected resistance, and the frequency of resistant drugs remaining in the treatment regimens after complete DST results (see Table 2). Based on the study data, in 38 (74.5%) cases levofloxacin (Lfx); in 33 (54.1%) cases capreomycin (Cm); in 72 (46.2%) cases ethambutol (E); in 10 (38.5%) cases para-aminosalicylic acid (PAS); in 46 (36.8%) cases pyrazinamide (Z) and in 28 (35.0%) cases moxifloxacin (Mfx) was retained in the regimen despite resistance to these drugs. The treatment regimens used differed in terms of the combination of the drugs in the regimen. In 425 (63.4%) cases treatment regimens were prescribed without new and/or repurposed drugs, while in 245 (36.6%) cases they involved new and/or repurposed drugs. For the new regimens, a combination of bedaquiline/delamanid+linezolid+clofazimine was most commonly used (in 166 (24.8%) cases). Based on available DSTs it was not possible to define susceptibility to prothionamide/ethionamide, cycloserine, bedaquiline, delamanid, linezolid, clofazimine, imipenem- cilastatin or amoxicillin-clavulanate. Hence, 291 (43.4%) regimens in the study population included more than four drugs with unknown susceptibility. All key factors were analysed for association with the treatment outcomes. The adjusted analysis was used for factors defined as significantly associated with the treatment outcomes (see Table 3). In bivariate analysis, TB treatment success was positively associated with treatment adjustment (OR 2.31; 95% CI [1.42–3.77]; p<0.001); “zero” resistant drugs in the regimen (OR 2.31; 95% CI [1.38–3.86]; p=0.001); no resistant Lfx (OR 2.09; 95% CI [1.05–4.13]; p=0.032) and no resistant Mfx (OR 2.79; 95% CI [1.27–6.14]; p=0.008) in the regimen prescribed after DST results; female gender (OR 3.52; 95% CI [1.81–6.87]; p<0.001); new case (OR 3.95; 95% CI [2.42–6.43]; p<0.001); HIV-negative status (OR 2.65; 95% CI [1.01–6.93]; p= 0.040); no alcohol use (OR 1.97; 95% CI [1.23–3.16]; p=0.005); and no tobacco use (OR 2.27; 95% CI [1.41–3.67]; p<0.001). XDR-TB cases were less likely to achieve successful treatment outcomes (OR 0.46; 95% CI [0.24–0.90]; p=0.022). Adjusted analysis shows significant association of a successful TB treatment outcome with complete treatment adjustment (adjusted OR 2.19; 95% CI [1.18–4.14]; p=0.014) and new DR- TB cases (adjusted OR 2.62; 95% CI [1.48–4.69]; p=0.001). Additional analysis was performed to identify study variables as risk(s) for non-adjustment. Analysis of the association between resistance type and treatment adjustment shows that pre-XDR- TB may have a negative association with treatment adjustment 518 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA (OR 0.54; 95% CI [0.32–0.90]; p=0.017) (see Table 4). No other factors, including a specific resistant drug (for example, E, Z, Cm or Lfx) in the regimen, the number of resistant drugs in the regimen, new drugs in the regimen, or the number of drugs with unknown susceptibility in the regimen, were associated with treatment adjustment. DISCUSSION Based on the study findings, in 182 cases (57.1%) the regimen needed adjustment, but all or some resistant drugs were not removed from it. The proportion of all resistant drugs that remained in the regimen was more than 30%, but the highest percentage (74.5%) of resistant levofloxacin and 35% of resistant moxifloxacin remained in the non-adjusted regimens. Statistical analysis concludes that the absence of resistant Lfx and Mfx in the regimen prescribed after DST results is associated with successful outcomes. This means that a significant proportion of the study population received non- compliant treatment with resistant fluoroquinolones in the regimen and this was a risk for an unsuccessful outcome. This result is important and should be considered in the future as Lfx and Mfx continue to be recommended as the key drugs for new DR-TB regimens (8). The main finding of our study confirms our initial hypothesis. The study results show a significant association of treatment adjustment with successful treatment outcomes. This finding emphasizes the importance of DST results in guiding regimen selection. Therefore, there is an urgent need to expand laboratory capacity to perform standardized rapid DSTs for all potentially used DR-TB drugs. This is important not only in the selection of drugs that are currently used for DR-TB treatment, but also for new treatment regimens. However, testing for susceptibility to new and repurposed drugs is not available in all countries, which means that susceptibility may remain undetected. This suggests that DR-TB patients who were previously treated with new or repurposed drugs may already be at risk of being resistant to those drugs and, in cases of relapse, due to the lack of resistance test results, they may be treated with new, non-effective DR-TB regimens. Based on the adjusted analysis, our study shows significant association of new TB cases with successful TB treatment outcomes, which is in line with the results of similar studies (9). Gender, alcohol use, tobacco use, HIV status, resistance type and resistant fluoroquinolones in the regimen were not statistically significantly associated with successful TB treatment outcomes. Factors such as new drugs, the number of resistant drugs and the number of drugs with unknown susceptibility in the regimen were not associated with adjustment vs non-adjustment or a successful vs unsuccessful outcome. The findings suggest that for successful outcomes all regimens that include resistant drug(s) and need adjustment should be adjusted regardless of the resistance type, the number or type of resistant drugs in the regimen, or the use of new or repurposed drugs and drugs with unknown susceptibility in the regimen. Current data define pre-XDR-TB as the risk of non-adjustment, which can be explained by the limited choice of effective and/ or safe pre-XDR-TB drugs. However, the study results indicate that other risks of leaving treatment regimens unadjusted remain unclear. Further studies are needed to identify non- adjustment risks, which may include delayed DST results or a priority to remove toxic rather than resistant drugs from the regimen. Such studies are especially necessary in the near future because of the availability of all necessary rapid DSTs, and the choice between toxic and resistant drugs will remain limited in the case of the newly recommended DR-TB treatment regimens. LIMITATIONS OF THE STUDY Analysis of our data did not show a statistically significant correlation between the use of new or repurposed drugs in the regimen and successful treatment outcomes, which is different from the results of the previous meta-analysis (6). This can be explained by the fact that in Georgia programmatic use of new or repurposed drugs began in 2015 and the study population was not fully covered. Of the 149 patients for whom treatment regimens were not adjusted, 14 (9.4%) died and 36 (24.2%) were LTFU. The objective and design of the study did not allow for identifying individual time frames between receiving complete DST results and defining unsuccessful treatment outcomes such as death or LTFU. Among patients whose treatment regimen was not adjusted, it was not possible to determine whether the failure to adjust treatment was due to death or loss to follow- up, which may be interpreted as bias. Important data about injectable agents (Cm and Km) were not covered in the discussion because, in line with new WHO guidelines, Cm and Km are no longer recommended for DR- TB treatment (8). COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 519 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Despite the identified associations between “zero” resistant drugs in the regimen and treatment outcomes, the variable “number of resistant drugs in the regimen” was not included in the adjusted analysis due to its close correlation with “treatment adjustment”. Acknowledgements: The authors of this paper would like to thank the national tuberculosis counterparts of Georgia for defining research questions and providing data for this study, and the secretariat of the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for Europe for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the United States Agency for International Development (USAID)–WHO regional partnership project to End TB in eastern Europe. The SORT-TB curriculum was an adaptation to the eastern European context of the Structured Operational Research and Training Initiative (SORT IT) course led by the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR). Sources of funding: This study was funded by USAID. The funder played no role in the study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/ global_report/en). 2. Tuberculosis country profile: Georgia. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://www.who.int/tb/country/data/ profiles/en/). 1 All references were accessed 9 December 2019. 3. Georgian National Tuberculosis Guideline for Tuberculosis Management; 2008 (https://www.moh.gov.ge/ka/ guidelines/) (in Georgian). 4. Algorithm for laboratory diagnosis and treatment-monitoring of pulmonary tuberculosis and drug-resistant tuberculosis using state-of-the-art rapid molecular diagnostic technologies. Copenhagen: World Health Organization Regional Office for Europe; 2017 (http://www.euro.who. int/__data/assets/pdf_file/0006/333960/ELI-Algorithm. pdf?ua=1). 5. WHO treatment guidelines for drug resistant tuberculosis: 2016 update; October 2016 revision. Geneva: World Health Organization; 2016 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/250125/9789241549639-eng.pdf?sequence=1). 6. The Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB Treatment-2017. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug- resistant tuberculosis: an individual patient data meta- analysis. The Lancet; 2018 Sept; 392(10150):821–834. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31644-1. 7. National Strategy for Tuberculosis Control in Georgia 2016– 2020. Ministry of Internally Displaced Persons from the Occupied Territories, Labour, Health and Social Affairs of Georgia; Country Coordinating Mechanism (CCM) in Georgia (http://tsp.ecom.ngo/files/Tuberculosis-National-Strategic- Plan-2016-2020.pdf). 8. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://apps.who.int/iris/bitstream/ha ndle/10665/311389/9789241550529-eng.pdf?ua=1). 9. Reechaipichitkul W, So-Ngern A, Chaimanee P. Treatment outcomes of new and previously-treated smear positive pulmonary tuberculosis at Srinagarind Hospital, a tertiary care center in northeast Thailand. J Med Assoc Thai. 2014 May;97(5):490–9 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/25065087). n COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 520 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA FIG. 1. STUDY FLOW CHART DR-TB cases registered in the National Database n=859 n=465 [2015 cohort] + n=394 [2016 cohort] Cleaned data after duplicates removed n=836 n=455 [2015 cohort] + n=381 [2016 cohort] Cases included in the study n=670 n=400 [2015 cohort] + n=270 [2016 cohort] Cases where treatment regimens based on pDST and/or gDST results did not need adjustment n=351 Cases where treatment regimens based on pDST and/or gDST results needed adjustment n=319 Removed duplicates n=23 n=10 [2015 cohort] + n=13 [2016 cohort] Not eligible cases excluded n=166 n=55 [2015 cohort] + n=111 [2016 cohort] • 21 cases excluded due the <18 age group (n=8 [2015 cohort] + n=13 [2016 cohort]); • In 35 cases DST was unknown (n=19 [2015 cohort] + n=16 [2016 cohort]); • 41 cases were DR-TB, but not RR/MDR/XDR-TB [for example, Hr-TBa] (n=20 [2015 cohort] + n=21 [2016 cohort]); • In 23 cases treatment outcome was unknown [2016 cohort]; • In 46 cases info about treatment regimens was not completely known (n=8 [2015 cohort] + n=38 [2016 cohort], mostly cases from the regional level and the penitentiary system). Id en ti fi ca ti on Sc re en in g In cl ud ed N ot e lig ib le aHr-TB = isoniazid mono-resistant TB COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 521 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 1. SOCIODEMOGRAPHIC AND CLINICAL CHARACTERISTICS OF THE STUDY PARTICIPANTS (DR-TB PATIENTS, GEORGIA; JANUARY 2015–OCTOBER 2018) Categories/subcategories Total (N=670) Age group N % 18–34 years 272 40.6 35–54 years 286 42.7 55+ years 112 16.7 Gender Female 127 19.0 Male 543 81.0 Regions by prevalencea High 297 44.3 Middle 272 40.6 Low 101 15.1 Alcohol usea Yes 281 41.9 No 374 55.8 Unknown 15 2.2 Illicit drug usea Yes 22 3.3 No 533 79.6 Unknown 115 17.2 Tobacco usea Yes 377 56.3 No 293 43.7 HIV status Positive 43 6.4 Negative 591 88.2 Unknown 36 5.4 TB case New 324 48.4 Previously treated 346 51.6 Resistance type RR-TB 86 12.8 MDR-TB 259 38.7 pre-XDR-TB 224 33.4 XDR-TB 101 15.1 Side effects Non-serious 608 90.7 No 62 9.3 New drug in the regimen TABLE 1. SOCIODEMOGRAPHIC AND CLINICAL CHARACTERISTICS OF THE STUDY PARTICIPANTS (DR-TB PATIENTS, GEORGIA; JANUARY 2015–OCTOBER 2018) Categories/subcategories Total (N=670) Age group N % Lzd or Cfz 36 5.4 Bdq or Dlm+Lzd or Cfz 43 6.4 Bdq or Dlm+Lzd+Cfz 166 24.8 No 425 63.4 Number of drugs with unknown susceptibility in the regimenb 0 11 1.6 1 56 8.4 2 191 28.5 3 121 18.1 4+ 291 43.4 Number of resistant drugs in the regimenb 0 488 72.8 1 142 21.2 2 34 5.1 3 6 0.9 Treatment adjustment Not needed 351 52.4 Needed, of which: 319 47.6 Needed and completely adjusted 137 20.4 Needed but not adjusted 182 27.2 Treatment outcome Cured 355 53.0 Completed 55 8.2 Died 43 6.4 Failed 50 7.5 LTFU 153 22.8 Not evaluated 14 2.1 aSee Annex 1. bRegimen used after receiving complete DST results. Legend: HIV = human immunodeficiency virus TB = tuberculosis RR-TB = rifampicin-resistant tuberculosis MDR-TB = multidrug-resistant tuberculosis pre-XDR-TB = pre-extensively drug-resistant tuberculosis XDR-TB = extensively drug-resistant tuberculosis Lzd = linezolid Cfz = clofazimine Bdq = bedaquiline Dlm = delamanid LTFU = lost to follow-up COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 522 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 2. FREQUENCY OF THE DRUGS IN THE INITIAL REGIMEN, DETECTED RESISTANCE TO THESE DRUGS AND RESISTANT DRUGS IN THE REGIMEN AFTER RECEIVING COMPLETE DST RESULTS (DR-TB PATIENTS, GEORGIA; JANUARY 2015–OCTOBER 2018) TB drug Drug in regimen 1a Detected resistance Drug in regimen 2b n/N % n/N % n/N % E 172/670 25.7 156/172 90.7 72/156 46.2 Z 251/670 37.5 125/251 49.8 46/125 36.8 Km 8/670 1.2 2/8 25.0 – – Am – – – – – – Cm 299/670 44.6 61/299 20.4 33/61 54.1 Lfx 106/670 15.8 51/106 48.1 38/51 74.5 Mfx 195/670 29.1 80/195 41.0 28/80 35.0 PAS 229/670 34.2 26/229 11.4 10/26 38.5 Legend: E = ethambutol Z = pyrazinamide Km = kanamycin Am = amikacin Cm = capreomycin Lfx = levofloxacin Mfx = moxifloxacin PAS = para-aminosalicylic acid aInitial treatment regimen. bTreatment regimen after receiving complete DST results. TABLE 3. FACTORS ASSOCIATED WITH DR-TB TREATMENT OUTCOMES (DR-TB PATIENTS, GEORGIA; JANUARY 2015–OCTOBER 2018) Characteristics Total Successful Unsuccessful Bivariate Multivariate N N (%) N (%) Odds ratio 95% CI p-value Adjusted odds ratio 95% CI p-value Total 319 209 (65.5) 110 (34.5) Gender Female 75 63 (84.0) 12 (16.0) 3.52 [1.81–6.87] <0.001 1.73 [0.73–4.27] 0.219 Male 244 146 (59.8) 98 (40.2) ref. ref. ref. ref. ref. ref. Alcohol use Yes 127 71 (55.9) 56 (44.1) ref. ref. ref. ref. ref. ref. No 189 135 (71.4) 54 (28.6) 1.97 [1.23–3.16] 0.005 1.29 [0.70–2.40] 0.409 Unknown 3 3 (100) 0 (0.0) n/a n/a n/a n/a n/a n/a Tobacco use Yes 167 95 (56.9) 72 (43.1) ref. ref. ref. ref. ref. ref. No 152 114 (75.0) 38 (25.0) 2.27 [1.41–3.67] <0.001 1.87 [0.98–3.65] 0.062 HIV status Positive 18 8 (44.4) 10 (55.6) ref. ref. ref. ref. ref. ref. Negative 287 195 (67.9) 92 (32.1) 2.65 [1.01–6.93] 0.040 2.82 [0.89–9.41] 0.082 Unknown 14 6 (42.9) 8 (57.1) n/a n/a n/a n/a n/a n/a COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 523 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 3. FACTORS ASSOCIATED WITH DR-TB TREATMENT OUTCOMES (DR-TB PATIENTS, GEORGIA; JANUARY 2015–OCTOBER 2018) Characteristics Total Successful Unsuccessful Bivariate Multivariate N N (%) N (%) Odds ratio 95% CI p-value Adjusted odds ratio 95% CI p-value TB case New 198 153 (77.3) 45 (22.7) 3.95 [2.42–6.43] <0.001 2.62 [1.48–4.69] 0.001 Previously treated 121 56 (46.3) 65 (53.7) ref. ref. ref. ref. ref. ref. Resistance type RR-TB 4 2 (50.0) 2 (50.0) 0.42 [0.03–6.05] 0.582 0.20 [0.01–2.33] 0.212 MDR-TB 102 72 (70.6) 30 (29.4) ref. ref. ref. ref. ref. ref. pre-XDR-TB 154 104 (67.5) 50 (32.5) 0.87 [0.50–1.49] 0.606 1.57 [0.82–3.05] 0.176 XDR-TB 59 31 (52.5) 28 (47.5) 0.46 [0.24–0.90] 0.022 0.76 [0.33–1.77] 0.522 Ofx-resistant Lfx in the regimena Yes 38 19 (50.0) 19 (50.0) ref. ref. ref. ref. ref. ref. No 281 190 (67.6) 91 (32.4) 2.09 [1.05–4.13] 0.032 1.44 [0.56–3.67] 0.447 Ofx-resistant Mfx in the regimena Yes 28 12 (42.9) 16 (57.1) ref. ref. ref. ref. ref. ref. No 291 197 (67.7) 94 (32.3) 2.79 [1.27–6.14] 0.008 1.88 [0.67–5.36] 0.231 Treatment adjustment Completely adjusted 137 104 (75.9) 33 (24.1) 2.31 [1.42–3.77] <0.001 2.19 [1.18–4.14] 0.014 Partially adjusted and not adjusted 182 105 (57.7) 77 (42.3) ref. ref. ref. ref. ref. ref. Legend: HIV = human immunodeficiency virus TB = tuberculosis RR-TB = rifampicin-resistant tuberculosis MDR-TB = multidrug-resistant tuberculosis pre-XDR-TB = pre-extensively drug-resistant tuberculosis XDR-TB = extensively drug-resistant tuberculosis Ofx = ofloxacin Lfx = levofloxacin Mfx = moxifloxacin ref. = reference category n/a = not applicable, category excluded from regression analysis aTreatment regimen after receiving complete DST results COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 524 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 4. ASSOCIATION BETWEEN RESISTANCE TYPE AND DR-TB TREATMENT ADJUSTMENT (DR-TB PATIENTS, GEORGIA; JANUARY 2015–OCTOBER 2018) Factors/level Total (N=319) n (%) Completely adjusted (N=137) n (%) Partially adjusted and not adjusted (N=182) n (%) Bivariate Odds ratio 95% CI p-value Resistance type RR-TB 4 (1.3) 1 (0.7) 3 (1.6) 0.34 [0.01–4.35] 0.618 MDR-TB 102 (32.0) 51 (37.2) 51 (28.0) Ref. ref. ref. pre-XDR-TB 154 (48.3) 54 (39.4) 100 (54.9) 0.54 [0.32–0.90] 0.017 XDR-TB 59 (18.5) 31 (22.6) 28 (15.4) 1.11 [0.58–2.1] 0.756 Legend: RR-TB = rifampicin-resistant tuberculosis; MDR-TB = multidrug-resistant tuberculosis; pre-XDR-TB = pre-extensively drug-resistant tuberculosis; XDR-TB = extensively drug-resistant tuberculosis; ref. = reference category. ANNEX 1 The following definitions were used in the study: • For the category “regions by prevalence” we divided regions of all initially selected 859 DR-TB patients by prevalence. High prevalence was defined for regions with more than 100 DR-TB cases, middle prevalence for regions with 50– 100 DR-TB cases, and low prevalence was applied to regions with fewer than 50 DR-TB cases (see Table 5). • In the alcohol use, illicit drug use and tobacco use categories, yes and no answers were based on information provided by the patient. “Unknown” was used if the patient did not answer questions about alcohol or illicit drug use. TABLE 5. GROUPING OF REGIONS BY PREVALENCE DR-TB cases (N) Prevalence Region >100 High Tbilisi 50–100 Middle Samegrelo Adjara Kvemo Kartli Imereti Penitentiary system <50 Low Shida Kartli Kakheti Samtskhe-Javakheti Mtskheta-Mtianeti Guria Racha-Lechkhumi COMPLIANCE OF DRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS TREATMENT REGIMENS WITH DRUG SUSCEPTIBILITY TESTING RESULTS AND ITS ASSOCIATION WITH TREATMENT OUTCOMES IN GEORGIA 525 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Соответствие режимов лечения лекарственно устойчивой формы туберкулеза результатам тестов на чувствительность к лекарственным препаратам и корреляция такого соответствия с исходами лечения туберкулеза в Грузии Nelly Solomonia1, Andrei Dadu2, Soudeh Ehsani2, Yuliia Sereda3, Safieh Shah3, Natavan Alikhanova4, Diliyara Nabirova5, Samvel Gasparyan3, Mamuka Chincharauli1, Nino Lomtadze1, Nestan Tukvadze1, Kakha Vacharadze1, Zaza Avaliani1 1 Национальный центр туберкулеза и легочных заболеваний, Тбилиси, Грузия 2 Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохранения, Копенгаген, Дания 3 Независимый научный консультант 4 Главный медицинский департамент, Министерство юстиции, Азербайджан 5 Центры по контролю и профилактике заболеваний, Региональное бюро для стран Центральной Азии, Алматы, Казахстан Автор, отвечающий за переписку: Nelly Solomonia (адрес электронной почты: nelly68@gmail.com; n.solomonia@tsmu.edu) АННОТАЦИЯ Исходные данные: тестирование на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) проводится на всей территории Грузии, однако в стране никогда не существовало норм, определяющих процент больных лекарственно устойчивой формой туберкулеза (ЛУ-ТБ), получающих лечение в соот- ветствии с результатами ТЛЧ, а также не прослеживалась связь между таким соответствием и исходом лечения. Цель: цель настоящего исследования заключается в определении рас- пространенности практики корректировки режимов лечения и связи та- кой корректировки с результатами лечения пациентов с ЛУ-ТБ в Грузии. Методы: ретроспективное когортное исследование; популяция иссле- дования – 670 пациентов с ЛУ-ТБ в возрасте от 18 лет; исследовались когорты 2015 и 2016 гг. Результаты: изначально предписанные режимы лечения 319 (47,6%) па- циентов с ЛУ-ТБ нуждались в корректировке. Из них 137 (43%) режимов подверглись полной корректировке, а 182 (57%) режима полностью скорректированы не были (в 33 (33/182) случаях была произведена частичная корректировка, а в 149 (149/182) случаях корректировка не производилась вовсе). Анализ показывает, что полная корректировка режима лечения тесно связана с успешными результатами лечения. Заключение: для достижения успеха в лечении все режимы лечения ЛУ-ТБ, включающие лекарственные препараты, к которым выявляется устойчивость, должны подвергаться корректировке на основе профи- лей ТЛЧ – независимо от типа устойчивости, числа или типа препаратов, к которым выявляется устойчивость, а также от того, используются ли в режиме новые или перепрофилированные лекарственные препараты. Ключевые слова: ТУБЕРКУЛЕЗ, ЛУ-ТБ, ТЛЧ, КОРРЕКТИРОВКА РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ, ИСХОДЫ/РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ, ОБУЧАЮЩИЙ КУРС ПО ПРОВЕДЕНИЮ СТРУКТУРИРОВАННЫХ ОПЕРАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ, ОРГАНИЗУЕМЫЙ В РАМКАХ ЕВРОПЕЙСКОЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ ИНИЦИАТИВЫ ПО ТУБЕРКУЛЕЗУ (ERI SORT-TB). ВВЕДЕНИЕ По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), туберкулез (ТБ) по-прежнему распространен во многих странах (1). Общее число зарегистрированных случаев туберкулеза в Грузии в 2017 г. составило 2927, то есть 79 случаев на 100 тыс. человек. Рифампицин-устой- чивые формы туберкулеза (РУ-ТБ) и туберкулез с мно- жественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) были диагностированы в 11% первичных и в 30% ранее 526 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ пролеченных случаев. Только у 56% пациентов с РУ/МЛУ- ТБ из когорты 2015 г. лечение оказалось успешным (2). В соответствии с рекомендациями ВОЗ, принятый в Гру- зии алгоритм диагностики ТБ рекомендует выполнение тестов GeneXpert MTB/RIF, а также пробы на устойчи- вость к препаратам первого и второго ряда (FL-/SL-LPA) в качестве первичных диагностических тестов на ТБ (3, 4). Генотипический тест на лекарственную чувствительность (гТЛЧ), выполняемый в начале лечения, позволяет выя- вить чувствительность к двум из пяти препаратов второ- го ряда, предусмотренных режимами ЛУ-ТБ. Получение полного профиля ТЛЧ, то есть исследование чувстви- тельности ко всем препаратам, которые могут входить в режимы ЛУ-ТБ, возможно только в рамках фенотипи- ческого ТЛЧ (фТЛЧ), результаты которого бывают готовы лишь через два месяца после начала лечения. Согласно ре- комендациям ВОЗ, сразу по получении результатов фТЛЧ исходный режим лечения ЛУ-ТБ необходимо скорректи- ровать в соответствии с полным профилем ТЛЧ (5). При метаанализе предыдущих исследований было уста- новлено, что результаты использования в лечении боль- шинства противотуберкулезных препаратов были значи- тельно хуже, когда эти лекарства использовались вопреки наличию у них установленной in vitro устойчивости. Про- ведение уточненных анализов показало, что использо- вание этамбутола (Е), парааминосалициловой кислоты (PAS), пиразинамида (Z) или капреомицина (Cm) приве- ло к ухудшению результатов и повышению смертности – особенно в случаях устойчивости изолятов (6). В Грузии ТЛЧ охвачено большое число лабораторно под- твержденных случаев ТБ. В 2017 г. в отношении 71% за- регистрированных первичных и 74% ранее пролеченных случаев (в общей сложности 2111 случаев) было проведено тестирование на устойчивость к рифампицину; 296 слу- чаев МЛУ/РУ-ТБ были протестированы на устойчивость к препаратам второго ряда (2). Однако ни процент ре- жимов лечения, разработанных на основе результатов тестирования, ни доля пациентов с ЛУ-ТБ в Грузии, по- лучающих лечение, полностью соответствующее инди- видуальному профилю ТЛЧ, так и не были определены – равно как и связь между адаптацией режима лечения к результатам тестов и успешностью лечения. Есть основания предполагать, что именно несоответствие предписанных режимов лечения результатам индивиду- альных ТЛЧ объясняет низкий уровень успешности при лечении пациентов с ЛУ-ТБ. В одном из наших недавних исследований, проведенном с целью проверки этой ги- потезы, предполагалось восполнение пробелов в факто- логической базе и получение ответа на вопрос о суще- ствовании разницы в эффективности лечения ЛУ-ТБ при использовании скорректированных и нескорректирован- ных режимов. Соответственно, в процессе исследования необходимо было определить долю пациентов с ЛУ-ТБ, получавших лечение в соответствии со своими профиля- ми ТЛЧ, и оценить вероятность успешного лечения паци- ентов с ЛУ-ТБ по скорректированным режимам. МЕТОДЫ ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ И ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ Ретроспективное когортное исследование проводилось на базе индивидуальных данных пациентов с ЛУ-ТБ в возрасте от 18 лет, которые были занесены в Националь- ный электронный реестр больных туберкулезом в 2015 и 2016 гг. и результаты лечения которых были определены до 1 октября 2018 г. По вышеописанным критериям для участия в исследова- нии было отобрано 670 пациентов с ЛУ-ТБ (390 пациентов из когорты 2015 г. и 280 – из когорты 2016 г.). Из 670 режи- мов лечения этих пациентов 319 были идентифицирова- ны как нуждавшиеся в корректировке. КЛИНИЧЕСКАЯ БАЗА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование проводилось в Национальном центре ту- беркулеза и легочных заболеваний в рамках Грузинской национальной программы по борьбе с туберкулезом. В процессе исследования в сети ТБ-лабораторий проводи- лись микроскопия мокроты, тестирование Xpert MTB/RIF, посевы культур на твердые и жидкие питательные среды, ТЛЧ к препаратам первого и второго ряда с использова- нием индикаторной трубки роста микобактерий (MGIT) и метода LPA (анализ олигонуклеотидными зондами). С июня 2015 г. в Грузии стало возможным включение в ре- жимы лечения ЛУ-ТБ таких новых и перепрофилирован- ных лекарственных препаратов, как бедаквилин и/или деламанид, а также линезолид и/или клофазимин. В стране используется стандартизированная электрон- ная система учета больных ТБ и отчетности по ТБ. В соответствии с последними рекомендациями ВОЗ, 527 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ классификацией случаев и определением категорий лече- ния занимаются специализированные службы эпиднадзо- ра за ТБ (7). ПЕРЕМЕННЫЕ ПАРАМЕТРЫ Комплекс переменных параметров, необходимых для выполнения задач исследования, включал в себя соци- ально-демографические характеристики, лабораторные данные, сведения о корректировке режимов лечения и о результатах лечения. Первичным результатом была кор- ректировка лечения ЛУ-ТБ по получении итогов гТЛЧ и/ или фТЛЧ в виде полного исключения из режима лекар- ственных препаратов, устойчивость к которым была вы- явлена у пациентов, – в отличие от частичного исключе- ния этих препаратов и их сохранения в режиме. Исходы лечения ЛУ-ТБ были распределены по двум категориям: успешные (выздоровление и завершение курса лечения) и безуспешные (отсутствие излечения, смерть, утрата для последующего наблюдения, отсутствие оценки). СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Собранные данные были введены в систему EpiData (вер- сия 3.1), проверены на предмет корректности, отфиль- трованы и проанализированы с использованием языка программирования R версии 3.5.2 (R Core Team, 2018) и приложения EasyStat (https://easystat.app). Был выпол- нен дескриптивный анализ социально-демографиче- ских, поведенческих и клинических характеристик. При описании выявленной устойчивости к отдельным лекар- ственным препаратам применялся каскадный подход: оценивалась доля препаратов, к которым была выявлена устойчивость, в исходных режимах, а также число таких препаратов оставшихся в итоговых режимах после по- лучения результатов полного ТЛЧ. Для количественной оценки связи между корректировкой режима лечения ЛУ- ТБ и исходом лечения применялся бивариантный и муль- тивариантный логистический регрессионный анализ. Были рассчитаны отношения шансов (ОШ) и их 95-про- центные доверительные интервалы (ДИ). В уточненную модель были включены все переменные, значимые при p<0,05 в бивариантном анализе. СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА Разрешение на проведение исследования было выдано Национальным центром туберкулеза и легочных заболе- ваний Грузии. На местном уровне одобрение этической составляющей получено от Экспертного совета по этике Национального центра туберкулеза и легочных заболева- ний. Освобождение от претензий этического характера было также получено от Комитета ВОЗ по этике научных исследований. РЕЗУЛЬТАТЫ Из Национального электронного реестра больных ту- беркулезом были извлечены данные по 859 пациентам с ЛУ-ТБ из когорт 2015 и 2016 гг. В соответствии с критери- ями включения, для участия в исследовании было отобра- но 670 пациентов с ЛУ-ТБ (см. рис. 1). 351 пациент (52,4%) из отобранных 670 получал в рамках первичного режи- ма только те лекарственные препараты, устойчивость к которым не была выявлена по результатам гТЛЧ и/или фТЛЧ; эти пациенты были квалифицированы как группа, «не нуждающаяся в корректировке» режимов. Ключевую группу исследования составляли 319 пациентов (47,6%), чьи первичные режимы включали хотя бы по одному ле- карственному препарату, к которому у них была выявлена устойчивость. Эти пациенты были квалифицированы как группа, «нуждающаяся в корректировке» режимов. На протяжении всего периода исследования мы собира- ли и суммировали общие социально-демографические и клинические характеристики выбранных 670 (100%) па- циентов с ЛУ-ТБ. Из 670 (100%) случаев ЛУ-ТБ успешный результат лечения был констатирован в 410 (61,2%) случаях («выздоровление» – 355 случаев (53%), «завершение курса лечения» – 55 случа- ев (8,2%); безуспешный исход лечения был констатирован в 260 (38,8%) случаях («отсутствие излечения» – 50 (7,5%), «смерть» – 43 (6,4%), «утрата для последующего наблюде- ния» – 153 (22,8%), «отсутствие оценки» – 14 (2,1%)). Из 319 пациентов, нуждавшихся в корректировке режи- мов, у 137 (43%) режимы лечения были полностью скор- ректированы (все лекарственные препараты, к которым у пациентов была выявлена устойчивость, изъяты из ре- жима), у 182 (57%) – не были скорректированы полностью. Из этих 182 пациентов у 33 (33/182) режимы лечения были частично скорректированы (изъят один лекарственный препарат, к которому была выявлена устойчивость, или не- сколько таких препаратов – но не все), а у 149 (149/182) они не были скорректированы вовсе (то есть все лекарственные препараты, к которым была выявлена устойчивость, оста- лись в режиме). Из 182 пациентов, чьи режимы не были скорректированы полностью, у 142 человек (78%) в режиме остался один препарат, к которому у них имелась устойчи- вость, у 34 (18,7%) – два, у 6 (3,3%) – три таких препарата. 528 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Необходимость корректировки режима лечения ЛУ-ТБ определялась по таким лекарственным препаратам, как этамбутол (Е), пиразинамид (Z), инъекционные средства (Ia), фторхинолоны и парааминосалициловая кислота (PAS), устойчивость к которым можно определить с по- мощью доступных ТЛЧ. Все эти препараты были распре- делены по разным уровням в зависимости от частоты их использования в первичных режимах лечения, частоты выявляемой устойчивости и случаев сохранения препа- ратов в режимах при выявлении устойчивости к ним по- сле готовности результатов ТЛЧ (см. таблицу 2). В соответствии с данными, полученными в процессе ис- следования, случаи сохранения лекарственных препара- тов в режимах несмотря на выявленную устойчивость к ним распределились следующим образом: 38 (74,5%) – левофлоксацин (Lfx); 33 (54,1%) – капреомицин (Cm); 72 (46,2%) – этамбутол (E); 10 (38,5%) – парааминосали- циловая кислота (PAS); 46 (36,8%) – пиразинамид (Z) и 28 (35%) – моксифлоксацин (Mfx). Что касается сочетаний лекарственных препаратов, в разных режимах использовались разные комбинации. В 425 случаях (63,4%) режимы не содержали новых и/или перепрофилированных препаратов, в 245 случаях (36,6%) в режимы были включены новые и/или перепрофилиро- ванные препараты. В новых режимах наиболее распростра- ненная комбинация имела следующий состав: бедаквилин/ деламанид+линезолид+клофазимин (в 166 случаях (24,8%)). С помощью доступных ТЛЧ не представлялось возмож- ным определять чувствительность пациентов к следу- ющим лекарственным препаратам: протионамид/этио- намид, циклосерин, бедаквилин, деламанид, линезолид, клофазимин, имипенем-циластатин или амоксицил- лин-клавуланат. Выяснилось, что 291 (43,4%) режим в ис- следуемой популяции включал в себя более четырех ле- карственных препаратов, чувствительность к которым не была установлена. Все ключевые факторы подверглись анализу на предмет наличия корреляции с результатами лечения. При работе с факторами, определяемыми как тесно связанные с ре- зультатами лечения, использовался уточненный анализ (см. таблицу 3). Бивариантный анализ выявил прямую корреляцию между успехом лечения ТБ и корректировкой режимов (ОШ (отношение шансов) 2,31; 95%-ный ДИ (довери- тельный интервал) [1,42–3,77]; p<0,001); в режиме «ноль» препаратов, к которым выявлена устойчивость (ОШ 2,31; 95%-ный ДИ [1,38–3,86]; p=0,001); нет резистентного Лево- флоксацина в режиме (ОШ 2,09; 95%-ный ДИ [1,05–4,13]; p=0,032) и нет резистентного Моксифлоксацина в режи- ме(ОШ 2,79; 95%-ный ДИ [1,27–6,14]; p=0,008) в режимах, предписанных после получения результатов ТЛЧ; женщи- ны (ОШ 3,52; 95%-ный ДИ [1,81–6,87]; p<0,001); первичные заболевания (ОШ 3,95; 95%-ный ДИ [2,42–6,43]; p<0,001); ВИЧ-отрицательные (ОШ 2,65; 95%-ный ДИ [1,01–6,93]; p=0,040); нулевое употребление алкоголя (ОШ 1,97; 95%- ный ДИ [1,23–3,16]; p=0,005); нулевое употребление таба- ка (ОШ 2,27; 95%-ный ДИ [1,41–3,67]; p<0,001). В случаях ШЛУ-ТБ (формы туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью) шансов на успешный исход лечения было меньше (ОШ 0,46; 95%-ный ДИ [0,24–0,9]; p=0,022). Уточненный анализ выявил существенную связь меж- ду результатами лечения ТБ, корректировкой режимов (уточненное ОШ 2,19, 95%-ный ДИ (1,18–4,14), p=0,014) и первичной заболеваемостью ЛУ-ТБ (уточненное ОШ 2,62, 95%-ный ДИ 1,48–4,69, p=0,001). Был также выполнен дополнительный анализ для иден- тификации переменных факторов, являющихся источни- ками риска невозможности корректировки. Анализ связи между типом устойчивости и корректировкой режимов показывает, что туберкулез с предширокой лекарствен- ной устойчивостью (пре-ШЛУ-ТБ) может находиться в обратной корреляции с корректировкой режимов (ОШ 0,54; 95%-ный ДИ [0,32–0,9]; p=0,0174) (см. таблицу 4). Ни- какие другие факторы, в том числе присутствие в режиме конкретных лекарственных препаратов, к которым выяв- лена устойчивость (например E, Z, Cm или Lfx), число та- ких препаратов в режиме, наличие новых лекарственных препаратов в режиме или число препаратов, чувствитель- ность к которым неизвестна, никак не связаны с коррек- тировкой режима лечения. ОБСУЖДЕНИЕ Были проанализированы результаты исследования по тем случаям (182 (57,1%)), когда режимы нуждались в коррек- тировке, но все или некоторые лекарственные препараты, устойчивость к которым была выявлена, оставались в ре- жиме. Доля всех лекарственных препаратов такого рода, оставшихся в режимах, превышает 30%, однако наиболее высокие процентные показатели демонстрируют сохра- ненные в нескорректированных режимах левофлоксацин (74,5%) и моксифлоксацин (35%). Статистический анализ СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 529 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ позволяет сделать вывод о наличии связи между отсут- ствием в режимах, сформированных после готовности результатов ТЛЧ, Lfx и Mfx (у пациентов с устойчивостью к этим препаратам) и успешностью лечения. Это означа- ет, что значительная часть пациентов, входивших в ис- следуемую популяцию, получали некорректное лечение: их режимы включали фторхинолоны (при выявленной устойчивости к ним), что увеличивало риск безуспешно- го исхода. Такой результат очень важен, его необходимо учитывать в будущем, поскольку Lfx и Mfx по-прежнему широко рекомендуют в качестве основных лекарственных препаратов в новых режимах лечения ЛУ-ТБ (8). Основной вывод нашего исследования подтверждает нашу первоначальную гипотезу. Результаты исследо- вания свидетельствуют о наличии тесной связи между корректировкой режима и успешностью лечения. Такие выводы заставляют обратить более пристальное внима- ние на важность результатов теста на лекарственную чув- ствительность для выбора корректного режима лечения. Это означает, что нам следует безотлагательно заняться наращиванием лабораторного потенциала и обеспечени- ем условий для выполнения стандартизированных экс- пресс-тестов на чувствительность ко всем лекарственным препаратам, используемым при лечении ЛУ-ТБ. Это не- обходимо не только для правильного выбора препаратов, используемых на сегодняшний день при лечении ЛУ-ТБ, но и для формирования новых режимов лечения. Однако не во всех странах имеется возможность выполнять тесты на чувствительность пациентов к новым и перепрофили- рованным лекарственным препаратам, а это означает, что вопрос о чувствительности может оставаться открытым. То есть пациенты с ЛУ-ТБ, ранее проходившие лечение с использованием новых и перепрофилированных пре- паратов, оказываются в группе риска: не исключено, что они резистентны к этим лекарствам, и в случае рецидива заболевания в отсутствие результатов тестирования на устойчивость им могут быть предписаны новые, но со- вершенно неэффективные режимы лечения ЛУ-ТБ. На основании результатов уточненного анализа наше исследование выявило достаточно тесную связь между первичными случаями ТБ и успехом их лечения, что соот- ветствует результатам аналогичных исследований (9). Пол пациентов, употребление ими алкоголя и табака, ВИЧ-ста- тус, тип устойчивости и наличие в режимах фторхиноло- нов, к которым выявлена устойчивость, – все эти факторы не имеют статистически значимой связи с успешностью лечения ТБ. Такие факторы, как применение новых препа- ратов, число включенных в режим препаратов, к которым выявлена устойчивость, и препаратов, чувствительность к которым не установлена, не связаны с оппозицией «кор- ректировка – отсутствие корректировки» или вероятно- стью успешного/безуспешного исхода лечения. Результаты исследования позволяют сделать вывод о том, что для обе- спечения успешного лечения необходима корректировка всех режимов лечения, содержащих лекарственные препа- раты, к которым выявлена устойчивость, – независимо от типа устойчивости, числа или типа таких препаратов в ре- жиме, а также включения в режим новых или перепрофи- лированных лекарственных препаратов либо препаратов, чувствительность к которым не выявлена. Исходя из имеющихся данных, что пре-ШЛУ-ТБ связан с риском отсутствия корректировки, что может объяс- няться ограниченностью выбора эффективных и/или безопасных лекарственных препаратов для лечения пре- ШЛУ-ТБ. Однако результаты исследований показывают, что другие риски, сопряженные с отсутствием корректи- ровки режима лечения, по-прежнему неясны. Для опре- деления рисков, связанных с отсутствием корректировки, требуются дальнейшие исследования; такие риски могут быть сопряжены с задержкой результатов ТЛЧ либо с при- оритетным удалением из режимов препаратов с токсиче- ским действием, а не препаратов, к которым установлена устойчивость. Такого рода исследования настоятельно не- обходимы в ближайшем будущем, поскольку доступность всех требуемых экспресс-тестов ТЛЧ, равно как и выбор между препаратами с токсическим действием и препара- тами, к которым выявлена устойчивость, по-прежнему бу- дет представлять определенную проблему при использо- вании недавно рекомендованных режимов лечения ЛУ-ТБ. ГРАНИЦЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Анализ имеющихся у нас данных не позволяет сделать вывод о наличии статистически значимой корреляции между включением в режим новых или перепрофилиро- ванных лекарственных препаратов и успешностью лече- ния, что противоречит результатам предыдущего метаа- нализа (6). Это может объясняться тем обстоятельством, что регулярное плановое использование новых и пере- профилированных лекарственных препаратов началось в Грузии в 2015 г. и исследуемая популяция не полностью охвачена этим нововведением. Из 149 пациентов, чьи режимы лечения не были скорректи- рованы, 14 (9,4%) умерли и 36 (24,2%) – утрачены для после- дующего наблюдения. Цели и задачи нашего исследования не позволили нам установить время, проходящее в ка- ждом конкретном случае между получением результатов СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 530 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA полного ТЛЧ и констатацией безуспешного исхода лечения («смерть» или «утрачен для последующего наблюдения»). В случаях пациентов, чьи режимы лечения не подверга- лись корректировке, у нас не было возможности опреде- лить, не явилось ли отсутствие корректировки следствием их смерти или утраты для последующего наблюдения (та- кие случаи можно трактовать как ошибку оценки). Вне поля обсуждения остались важные данные об инъек- ционных средствах (Cm и Km): в соответствии с новыми указаниями ВОЗ, Cm и Km более не являются рекомендо- ванными для лечения ЛУ-ТБ препаратами (8). Несмотря на установленную связь между наличием в ре- жимах лекарственных препаратов, демонстрирующих «нулевую» устойчивость, и результатами лечения, пе- ременная «число содержащихся в режиме препаратов, к которым выявлена устойчивость», не была включена в уточненный анализ в связи с ее тесной корреляцией с «корректировкой режима». Выражение признательности: авторы настоящей ра- боты выражают признательность партнерам по борьбе с туберкулезом в Грузии за помощь в определении во- просов исследования, а также секретариату Европей- ской исследовательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) и Европейскому региональному бюро ВОЗ за организацию обучающего курса по структурированным операционным исследованиям (SORT-TB) для шести стран Восточной Европы при поддержке регионального партнерского проекта АМР США – ВОЗ по борьбе с ту- беркулезом в Восточной Европе. Программа SORT-TB была адаптирована к восточноевропейскому контексту курса структурированных операционных исследований и инициативы в сфере подготовки специалистов (SORT IT), реализуемого в рамках Специальной программы по научным исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней (TDR). Источники финансирования: настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия Соединенных Штатов Америки. Финансирующая сторона не принимала никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, приня- тии решения о публикации и подготовке рукописи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/ global_report/en). 2. Данные стран по туберкулезу: Грузия. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018 [вебсайт] (https:// www.who.int/tb/country/data/profiles/ru/). 3. Georgian National Tuberculosis Guideline for Tuberculosis Management (https://www.moh.gov.ge/ka/guidelines/) (на грузинском языке). 4. Aлгоритм для лабораторной диагностики и мониторинга лечения туберкулеза легких и туберкулеза с лекарственной устойчивостью, применяя современные быстрые молекулярные методы. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2017 (http://www.euro.who.int/ru/publications/abstracts/ algorithm-for- laboratory-diagnosis-and-treatment- monitoring-of-pulmonary-tuberculosis-and-drug-resistant- tuberculosis-using-state-of-the-art-rapid-molecular- diagnostic-technologies-2017). 5. WHO treatment guidelines for drug resistant tuberculosis: 2016 update; October 2016 revision. Geneva: World Health Organization; 2016 (https://apps.who.int/iris/bitstream/han dle/10665/250125/9789241549639-eng.pdf?sequence=1). 6. The Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MЛУ-ТБ Treatment-2017, Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug- resistant tuberculosis: an individual patient data meta- analysis. The Lancet; 2018 (https://www.thelancet.com/ journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)31644-1/fulltext). 7. National Strategy for Tuberculosis Control in Georgia 2016– 2020. Ministry of Internally Displaced Persons from the Occupied Territories, Labour, Health and Social Affairs of Georgia; Country Coordinating Mechanism (CCM) in Georgia (http://tsp.ecom.ngo/files/Tuberculosis-National-Strategic- Plan-2016-2020.pdf). 8. Сводное руководство ВОЗ по лечению лекарственно- устойчивого туберкулеза. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ; 2019 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/329298.). 9. Reechaipichitkul W, So-Ngern A, Chaimanee P. Treatment outcomes of new and previously-treated smear positive pulmonary tuberculosis at Srinagarind Hospital, a tertiary care center in northeast Thailand. J Med Assoc Thai. 2014 May;97(5):490-9 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/25065087). СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 531 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РИСУНОК 1. ДИАГРАММА ИССЛЕДОВАНИЯ Случаи ЛУ-ТБ, зарегистрированные в Национальной базе данных n=859 n=465 [когорта 2015 г.] + n=394 [когорта 2016 г.] Отфильтрованные данные после удаления дублей n=836 n=455 [когорта 2015 г.] + n=381 [когорта 2016 г.] Случаи, включенные в исследование n=670 n=400 [когорта 2015 г.] + n=270 [когорта 2016 г.] Случаи, когда результаты фТЛЧ и/ или гТЛЧ не выявили необходимости в корректировке режимов n=351 Случаи, когда результаты фТЛЧ и/или гТЛЧ выявили необходимость в корректировке режимов n=319 Удаление дублей n=23 n=10 [когорта 2015 г.] + n=13 [когорта 2016 г.] Исключение случаев, не удовлетворяющих критериям n=166 n=55 [когорта 2015 г.] + n=111 [когорта 2016 г.] • 21 случай – возраст ≤18 (n=8 [когорта 2015 г.] + n=13 [когорта 2016 г.]); • 35 случаев – неизвестны результаты ДСТ (n=19 [когорта 2015 г.] + n=16 [когорта 2016 г.]); • 41 случай – ЛУ-ТБ, но не РР/МЛУ/ШЛУ-ТБ [например Hr-ТБ*] (n=20 [когорта 2015 г.] + n=21 [когорта 2016 г.]); • 23 случая – неизвестен исход лечения [когорта 2016 г.]; • 46 случаев – недоступна информация о режимах лечения (n=8 [когорта 2015 г.] + n=38 [когорта 2016 г.], в основном на региональном уровне и в пенитенциарной системе). И де нт иф ик ац ия Ск ри ни нг В кл ю ча ю тс я в ис сл ед ов ан ие Н е уд ов ле тв ор яю т кр ит ер ия м aHr-TБ* – изониазид-монорезистентный ТБ СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 532 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 1. СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ (ПАЦИЕНТЫ С ЛУ-ТБ, ГРУЗИЯ, ЯНВАРЬ 2015 Г. – ОКТЯБРЬ 2018 Г.) Категории/подкатегории Всего (N=670) Возрастная группа N % 18–34 лет 272 40,6% 35–54 лет 286 42,7% 55+ лет 112 16,7% Пол Женщины 127 19% Мужчины 543 81% Регионы по частоте случаев* Высокая частота 297 44,3% Средняя частота 272 40,6% Низкая частота 101 15,1% Употребление алкоголя* Да 281 41,9% Нет 374 55,8% Неизвестно 15 2,2% Употребление наркотиков* Да 22 3,3% Нет 533 79,6% Неизвестно 115 17,2% Употребление табака* Да 377 56,3% Нет 293 43,7% ВИЧ-статус Положительный 43 6,4% Отрицательный 591 88,2% Неизвестно 36 5,4% Статус ТБ Первичный 324 48,4% Ранее пролеченный 346 51,6% Тип устойчивости РУ-TB 86 12,8% MЛУ-ТБ 259 38,7% пре-ШЛУ-ТБ 224 33,4% ШЛУ-ТБ 101 15,1% Побочные эффекты Несерьезные 608 90,7% Нет 62 9,3% Новый для региона лекарственный препарат Lzd или Cfz 36 5,4% Bdq или Dlm+Lzd или Cfz 43 6,4% Bdq или Dlm+Lzd+Cfz 166 24,8% No 425 63,4% ТАБЛИЦА 1. СОЦИАЛЬНО-ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ (ПАЦИЕНТЫ С ЛУ-ТБ, ГРУЗИЯ, ЯНВАРЬ 2015 Г. – ОКТЯБРЬ 2018 Г.) Категории/подкатегории Всего (N=670) Возрастная группа N % Число включенных в режим препаратов, чувствительность к которым не выяснена** 0 11 1,6% 1 56 8,4% 2 191 28,5% 3 121 18,1% 4+ 291 43,4% Число включенных в режим препаратов, к которым выявлена устойчивость ** 0 488 72,8% 1 142 21,2% 2 34 5,1% 3 6 0,9% Корректировка режима лечения Не требуется 351 52,4% Требуется, в том числе: 319 47,6% Требуется и выполнена полная корректировка 137 20,4% Требуется, но не выполнена корректировка 182 27,2% Исход лечения Излечились 355 53% Завершили курс лечения 55 8,2% Умерли 43 6,4% Лечение не дало искомого результата 50 7,5% Утрачены для последующего наблюдения 153 22,8% Оценка отсутствует 14 2,1% * Категоризация регионов по частоте случаев ТБ представлена в приложении 1. ** Имеется в виду режим, используемый после получения результатов полного ТЛЧ. Легенда: ВИЧ – вирус иммунодефицита человека РУ-ТБ – рифампицин-устойчивый туберкулез MЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью пре-ШЛУ-ТБ – туберкулез с предширокой лекарственной устойчивостью ШЛУ-ТБ – туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью Bdq – бедаквилин Dlm – деламанид Lzd – линезолид Cfz – клофазимин СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 533 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 2. ЧАСТОТА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ПЕРВИЧНЫХ РЕЖИМАХ, ВЫЯВЛЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ К ЭТИМ ПРЕПАРАТАМ И ВКЛЮЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ, К КОТОРЫМ ВЫЯВЛЕНА УСТОЙЧИВОСТЬ, В РЕЖИМЫ ПОСЛЕ ПОЛУЧЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ТЛЧ (ПАЦИЕНТЫ С ЛУ-ТБ, ГРУЗИЯ, ЯНВАРЬ 2015 Г. – ОКТЯБРЬ 2018 Г.) Анти-ТБ препарат Препарат в режиме 1* Выявленная устойчивость Препарат в режиме 2** n/N % n/N % n/N % E 172/670 25,7% 156/172 90,7% 72/156 46,2% Z 251/670 37,5% 125/251 49,8% 46/125 36,8% Km 8/670 1,2% 2/8 25,0% - - Am - - - - - - Cm 299/670 44,6% 61/299 20,4% 33/61 54,1% Lfx 106/670 15,8% 51/106 48,1% 38/51 74,5% Mfx 195/670 29,1% 80/195 41,0% 28/80 35,0% PAS 229/670 34,2% 26/229 11,4% 10/26 38,5% Легенда: E – этамбутол Z – пиразинамид Km – канамицин Am – амикацин Cm – капреомицин Lfx – левофлоксацин Mfx – моксифлоксацин PAS – парааминосалициловая кислота * Первичный режим лечения **Режим лечения после получения результатов полного ТЛЧ. ТАБЛИЦА 3. ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИСХОДОМ ЛЕЧЕНИЯ ЛУ-ТБ (ПАЦИЕНТЫ С ЛУ-ТБ, ГРУЗИЯ, ЯНВАРЬ 2015 Г. – ОКТЯБРЬ 2018 Г.) Характеристика Общее число Успешный исход Безуспешный исход Бивариантный анализ Мультивариантный анализ N N (%) N (%) Отн. шансов 95%-ный ДИ Значение p Отн. шансов 95%-ный ДИ Значение p Всего 319 209 (65,5) 110 (34,5) Пол Жен. 75 63 (84,0%) 12 (16,0%) 3,52 [1,81– 6,87] <0,001 1,73 [0,73– 4,27] 0,219 Муж. 244 146 (59,8%) 98 (40,2%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Употребление алкоголя Да 127 71 (55,9%) 56 (44,1%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Нет 189 135 (71,4%) 54 (38,6%) 1,97 [1,23– 3,16] 0,005 1,29 [0,70– 2,40] 0,409 Неизвестно 3 3 (100%) 0 (0%) н/п н/п н/п н/п н/п н/п Употребление табака Да 167 95 (56,9%) 72 (43,1%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Нет 152 114 (75,0%) 38 (25,0%) 2,27 [1,41– 3,67] <0,001 1,87 [0,98– 3,65] 0,062 СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 534 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 3. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Характеристика Общее число Успешный исход Безуспешный исход Бивариантный анализ Мультивариантный анализ N N (%) N (%) Отн. шансов 95%-ный ДИ Значение p Отн. шансов 95%-ный ДИ Значение p ВИЧ-статус Положительный 18 8 (44,4%) 10 (65,6%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Отрицательный 287 195 (67,9%) 92 (32,1%) 2,65 [1,01– 6,93] 0,040 2,82 [0,89– 9,41] 0,082 Неизвестно 14 6 (42,9%) 8 (57,1%) н/п н/п н/п н/п н/п н/п Статус ТБ Первичный 198 153 (77,3%) 45 (22,7%) 3,95 [2,42– 6,43] <0,001 2,62 [1,48– 4,69] 0,001 Ранее пролеченный 121 56 (46,3%) 65 (53,7%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Тип устойчивости РУ-ТБ 4 2 (50,0%) 2 (50,0%) 0,42 [0,03– 6,05] 0,582 0,20 [0,01– 2,33] 0,212 MЛУ-ТБ 102 72 (70,6%) 30 (29,4%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. пре-ШЛУ-ТБ 154 104 (67,5%) 50 (32,5%) 0,87 [0,50– 1,49] 0,606 1,57 [0,82– 3,05] 0,176 ШЛУ-ТБ 59 31 (52,5%) 28 (57,5%) 0,46 [0,24– 0,90] 0,022 0,76 [0,33– 1,77] 0,522 В режиме Lfx при выявленной резистентности к Ofx* Да 38 19 (50,0%) 19 (50,0%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Нет 281 190 (67,6%) 91 (32,4%) 2,09 [1,05– 4,13] 0,032 1,44 [0,56– 3,67] 0,447 В режиме –Мfx при выявленной резистентности к Ofx* Да 28 12 (42,9%) 16 (57,1%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Нет 291 197 (67,7%) 94 (32,3%) 2,79 [1,27– 6,14] 0,008 1,88 [0,67– 5,36] 0,231 Корректировка лечения Полная корректировка 137 104 (75,9%) 33 (24,1%) 2,31 [1,42– 3,77] <0,001 2,19 [1,18– 4,14] 0,014 Частичная корректировка и отсутствие корректировки 182 105 (57,7%) 77 (42,3%) реф. реф. реф. реф. реф. реф. Легенда: ТБ – туберкулез ВИЧ – вирус иммунодефицита человека РУ-ТБ – рифампицин-устойчивый туберкулез MЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью пре-ШЛУ-ТБ –туберкулез с предширокой лекарственной устойчивостью ШЛУ-ТБ – туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью Ofx – офлоксацин реф. – референтная категория н/п – неприменимо; категория, исключенная из регрессивного анализа * Режим лечения после получения результатов полного ТЛЧ СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 535 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 4. КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ ТИПОМ УСТОЙЧИВОСТИ И КОРРЕКТИРОВКОЙ РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ ЛУ-ТБ (ПАЦИЕНТЫ С ЛУ-ТБ, ГРУЗИЯ, ЯНВАРЬ 2015 Г. – ОКТЯБРЬ 2018 Г.) Факторы/уровень Всего (N=319) Полностью скорректированный режим (N=137) Частично скорректированный или не скорректированный (N=182) Бивариантный анализ Отношение шансов 95% ДИ Значение р Тип устойчивости РУ-ТБ 4 (1,3%) 1 (0,7%) 3 (1,6%) 0,34 [0,01, 4,35] 0,618 MЛУ-ТБ 102 (32%) 51 (37,2%) 51 (28%) реф. реф. реф. пре-ШЛУ-ТБ 154 (48,3%) 54 (39,4%) 100 (54,9%) 0,54 [0,32, 0,9] 0,0174 ШЛУ-ТБ 59 (18,5%) 31 (22,6%) 28 (15,4%) 1,11 [0,58, 2,1] 0,756 Легенда: Легенда: РУ-ТБ – рифампицин-устойчивый туберкулез; MЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью; пре-ШЛУ-ТБ – туберкулез с предширокой лекарственной устойчивостью; ШЛУ-ТБ – туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью; реф. – референтная категория ПРИЛОЖЕНИЕ 1 В исследовании использовались следующие обозначения: • В графе «Регионы в порядке убывания частоты случа- ев» все регионы, в которых проживали 859 отобранных для исследования пациентов с ЛУ-ТБ, распределены по частоте случаев ТБ. Под «высокой частотой» понима- ется более 100 случаев ТБ в регионе, «средняя часто- та» – 50–100 случаев ЛУ-ТБ, «низкая частота» – менее 50 случаев ЛУ-ТБ (см. таблицу 5). • В графах «Употребление алкоголя», «Употребление наркотиков» и «Употребление табака» статусы «Да» и «Нет» присваивались на основании информации, по- лученной от пациентов. Статус «Неизвестно» присваи- вался, если пациент не отвечал на вопрос об употребле- нии алкоголя или наркотиков. n ТАБЛИЦА 5. КАТЕГОРИЗАЦИЯ РЕГИОНОВ ПО ЧАСТОТЕ СЛУЧАЕВ ТБ Случаи ЛУ-ТБ (N) Частота Регион >100 Высокая Тбилиси 50–100 Средняя Самегрело Аджария Квемо-Картли Имеретия Пенитенциарная система <50 Низкая Шида-Картли Кахетия Самцхе-Джавахети Мцхета-Мтианети Гурия Рача-Лечхуми СООТВЕТСТВИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО УСТОЙЧИВОЙ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА РЕЗУЛЬТАТАМ ТЕСТОВ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ И КОРРЕЛЯЦИЯ ТАКОГО СООТВЕТСТВИЯ С ИСХОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА В ГРУЗИИ 536 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ORIGINAL RESEARCH Risk factors associated with RR/MDR-TB among new pulmonary tuberculosis patients in urban and rural areas of Ukraine in 2017: retrospective analysis of routine surveillance data Oleksandr Korotych1, Arax Hovhannisyan2, Olha Zaitseva1, Olha Denisuk2, Andrei Dadu2, Masoud Dara2 1State institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine, Kiev, Ukraine. 2WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark. Corresponding author: Oleksandr Korotych (e-mail: alex.korotich@gmail.com). ABSTRACT Background: Ukraine is one of 30 countries in the world with a high multidrug- resistant tuberculosis (MDR-TB) burden. In 2013–2014 Ukraine conducted its first nationwide drug-resistance survey, which was followed by the establishment of a case-based electronic surveillance system that enabled the move from periodic surveys to routine drug-resistance surveillance. Objective: To define the prevalence of, and risk factors associated with, RR/ MDR-TB (tuberculosis with resistance to at least rifampicin) in TB patients registered in the surveillance system in 2017, with a focus on comparing those living in urban and rural areas in Ukraine. The secondary aim was to compare findings with the drug-resistance survey results of 2014. Methods: The study population in this observational cross-sectional study consisted of all 10 984 new pulmonary TB patients with a drug sensitivity test (DST) result, registered in the national TB register in 2017. Univariate and multivariate logistic regression analyses were performed to compare RR/MDR-TB prevalence between the urban and rural populations adjusted for other factors and to assess the independent risk factors associated with RR/MDR-TB. Results: The prevalence of RR/MDR-TB in the rural population was significantly lower than in the urban population at 20.9% and 29.0% respectively (P = 0.000). Risk factors independently associated with RR/ MDR-TB in both urban and rural areas were a younger age, a positive HIV status, alcohol abuse and the residing geographical zone within Ukraine. Overall, the study found no difference in the overall prevalence of RR/MDR/ TB in the 2017 routine surveillance data compared to that recorded in the nationwide drug-resistance survey in 2013–2014. Conclusion: This was the first attempt at an in-depth analysis of RR/MDR- TB prevalence based on routine drug-resistance surveillance data in Ukraine. The study identifies groups with a higher risk for RR/MDR-TB as well as areas where the RR/MDR-TB prevalence is over 30%, which will be the focus of programmatic interventions. Furthermore, the study results can serve as a baseline for future monitoring of TB drug-resistance in Ukraine. Keywords: TUBERCULOSIS, DRUG-RESISTANCE, RR/MDR-TB, UKRAINE, PREVALENCE, ROUTINE SURVEILLANCE INTRODUCTION Ukraine is one of 30 countries in the world with a high multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) burden and has one of the highest number of cases in the WHO European Region with resistance to at least rifampicin (RR/MDR-TB) that are eligible for MDR-TB treatment according to WHO guidelines (1). In 2017 the National Tuberculosis (TB) programme in Ukraine reported 6 757 new RR/MDR-TB cases (2), which is the second highest number in the Region after the Russian Federation. This number is also likely to be on the low side, with WHO estimating that that there were 10 000 new pulmonary RR/MDR-TB cases in Ukraine (3). The sharp increase in RR/MDR-TB seen in Ukraine over the past decade can be explained by the lack of both adequate laboratory infrastructure for early RR/MDR-TB detection and second line drugs, meaning that for a long period of time RR/ MDR-TB in Ukraine was largely unaddressed. 537 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA The drug-resistance survey was conducted in 2013–2014, as routine drug-resistance surveillance data were unreliable at the time. It identified that the prevalence of RR/MDR-TB among new and previously treated TB cases was 23% and 48% respectively. In addition, univariate and multivariate analysis of the data collected in the survey showed that a younger age (with every 10-year age increment the risk decreased by 20%), residence in central and south-eastern zones of Ukraine and a positive HIV status were key risk factors associated with an increased chance of RR/MDR-TB among new pulmonary TB cases in Ukraine (4). The survey also recorded a lower rate of RR/MDR-TB in rural populations compared to those living in urban areas (18.9% against 29.1%) (4). Since the survey, however, a lot of progress related to the programmatic management of RR/MDR-TB has been made. All regions in Ukraine have received GeneXpert machines (5), – an automated molecular diagnostic tool, which enables the rapid diagnosis of both TB and rifampicin resistance – and drug sensitivity testing (DST) has increased, reaching 96.8% of all TB cases in 2015 (6). Furthermore, according to national reports, universal treatment coverage with second line drugs for all patients identified as having RR/MDR-TB had been achieved by 2013 (2). In addition, with the establishment of the national TB register, e-TB manager (e-TB manager version 1.0 adapted for the Ukrainian context), – the case-based real-time electronic surveillance system – in 2014, routine drug-resistance surveillance has substantially improved. The e-TB manager allows for the retrieval of reliable data for routine monitoring, reporting and carrying out operational research. Given this improvement in routine drug-resistance surveillance since the drug-resistance survey in 2013–2014, it is now feasible to begin to explore how the interventions undertaken by the National TB programme have influenced the epidemic and epidemiological profile of RR/MDR-TB patients in Ukraine. We have therefore assessed the risk factors of RR/MDR-TB based on routine drug-resistance surveillance data from the most recent countrywide cohort of new pulmonary TB cases (2017). Given the lower rate of RR/MDR-TB observed in rural areas compared to in urban areas in the drug-resistance survey, despite a higher incidence of TB overall (2), the aim of the study was to measure the prevalence of and define the risk factors associated with RR/MDR-TB in TB patients residing in rural areas compared to those from urban settings in Ukraine. Thereby, target groups can be identified for the planning and tailoring of prevention and early diagnostic interventions for RR/MDR-TB. The secondary aim of the study was to compare findings with the drug-resistance survey results of 2014 to assess the effectiveness of national TB interventions. METHODS DESIGN Data used for this observational cross-sectional study were extracted from the national TB register of Ukraine. Data were manually checked for inconsistency and cleaned (for example irrelevant data were removed). Cases with no DST data were excluded from analysis, with the assumption that there is no major difference in the characteristics of this excluded population compared to the overall study population. This assumption is based on the fact that the majority of cases with missing data occurred due to limitations relating to data recording and input into the electronic surveillance system: the fact that the rate of DST among bacteriologically confirmed TB cases is over 95% (2,5,6) indicates a high rate of adherence to diagnostic guidelines among health-care workers. GENERAL SETTING Ukraine is a country with a population of 42 million people. The registration of TB cases to the national TB programme is compulsory in Ukraine. All TB patients are entitled to free diagnosis and treatment and according to the current diagnostic algorithm all TB patients are supposed to be tested for drug sensitivity regardless of TB treatment or HIV status. SPECIFIC SETTING TB surveillance is carried out through the case-based real- time electronic surveillance system, e-TB-manager, which has around 2500 active users in about 900 health-care facilities. The quality of the routine TB data is monitored by national TB officers on a continuous basis to ensure that recorded data are complete, accurate and inputted in a timely manner. For the purpose of quality assurance, paper-based reports are regularly cross-checked with the electronic register during monitoring visits by the national TB officers to the regional sites and by visits of regional TB specialist to district level sites. The National TB programme is not currently monitoring or delivering care to TB patients in Crimea and Sevastopol city, so no data is available for these regions. In addition, there are also certain areas within the Donets’k and Luhans’k regions (oblasts) not currently covered by the National TB programme, so data presented from these oblasts may not be fully representative of the entire oblast. 538 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA STUDY POPULATION The studied population consisted of all new pulmonary TB patients in Ukraine registered in the e-TB manager from January 2017 to December 2017 with available DST results (at least for rifampicin). DATA VARIABLES The outcome of interest was the RR/MDR-TB status defined as resistance to at least rifampicin, identified by any genotypic or phenotypic method. Variables included into the analysis were: area of residence (urban/rural), age, sex, oblast, geographical zone (central, south-eastern and western), HIV status, presence of cavities in the lungs, alcohol abuse, smoking status, homelessness, prior incarceration, encountered TB contact, employment and social status. ANALYSIS AND STATISTICS Data were analysed using Stata version 15 (StataCorp, College Station, TX, USA). The odds ratio (OR) was selected as the measure of the association between a risk factor and outcome. The χ2 test was used to assess the statistical significance of a deviation of OR from 1 and a P – value < 0.05 was considered as statistically significant. For the multiple ordered categorical variable (age), the test of departure from linearity was applied. Manthel-Henzel estimates of association between area of residence and RR-resistance was calculated with adjustments for all possible confounding factors. To assess independent risk factors all variables associated with RR/MDR-TB with a P-value below 0.1 were taken into a multivariate logistic regression analysis. A cut off likelihood-ratio test with P = 0.05 was used to exclude variables from the model. ETHICAL APPROVAL Permission to carry out the study was obtained from the State institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine and local ethical approval was granted by the Institutional Review Board of the same institution. Exemption from an ethics review was also received from the WHO Research Ethics Review Committee. RESULTS In 2017 the National TB programme reported 21 899 new TB cases in Ukraine. Of them, 2 200 (10.0%) were extrapulmonary. Of the 19 699 new pulmonary TB cases, 12 840 (65.2%) were bacteriologically confirmed and, of these, 1856 (14.5%) had missing DST results, leaving a total of 10 984 patients with a recorded DST result for at least rifampicin, which made our study population (Fig. 1). Table 1 provides the characteristics of the study population by area of residence. The majority of the study population was male (71.3% and 74.8% in urban and rural areas respectively). The mean age of the study population in urban and rural area was 42.4 (SD = 14.1) and 44.4 (SD = 14.9) respectively. In urban areas 22.2% of patients were HIV-positive compared to 11.9% in rural areas. Overall, 66.0% of the study population of working age were unemployed, 0.6% had a history of incarceration and 3.5% were homeless. With regards to the main risk factors, 19.9% of the study population were abusing alcohol at the time of diagnosis (16.1% in urban areas and 25.5% in rural areas), 23.9% were smokers and 1.7% of patients had been in contact with bacteriologically confirmed TB patients. Lung cavities were observed in 57.0% of the population. The prevalence of RR/MDR-TB among urban and rural populations was 29.0% and 20.9% respectively (Table 1). The odds of harbouring RR/ MDR-TB strains were about 30% higher for urban residents that for rural residents (aOR = 1.29, 95% CI (1.17–1.42), P = 0.000). The geographical zone was the only confounding factor that distorted the association between area of residence and RR/ MDR-TB, however, the test of homogeneity across the strata of zones was not statistically significant. Patients from urban areas across all three zones had a 37% higher chance of developing RR/MDR-TB compared to patients from rural areas. There was a clear geographical pattern of RR/MDR-TB with double the prevalence seen in the south-eastern oblasts compared to in the western oblasts, both in rural and urban areas. New TB patients, 21 899 (100%) Extrapulmonary TB patients, 2200 (10.0%) Clinically diagnosed only patients, 6859 (34.8%) Missing DST result for rifampicin, 1856 (14.5%) Pulmonary TB patients, 19 699 (90.0%) Bacteriologically confirmed TB patients, 12 840 (65.2%) Patients with DST results for rifampicin, 10 984 (85.5%) FIG. 1. DATA FLOW DIAGRAM FOR NEW TB PATIENTS IN UKRAINE, 2017 RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 539 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 1. CHARACTERISTICS OF THE STUDY POPULATION IN UKRAINE, 2017 Characteristics Total (n=10 984) Urban (n=6 448) Rural (n=4 536) n % n % n % Sex male 7 989 72.7% 4 597 71.3% 3 392 74.8% female 2 995 27.3% 1 851 28.7% 1 144 25.2% Age <25 years 730 6.6% 444 6.9% 286 6.3% 25–34 years 2 525 23.0% 1 558 24.2% 967 21.3% 35–44 years 3 229 29.4% 1 985 30.8% 1 244 27.4% 45–54 years 2 213 20.1% 1 230 19.1% 983 21.7% 55–64 years 1 362 12.4% 763 11.8% 599 13.2% ≥65 925 8.4% 468 7.3% 457 10.1% HIV status* HIV negative 8 788 82.1% 4 916 77.8% 3 872 88.1% HIV positive 1 920 17.9% 1 399 22.2% 521 11.9% Unemployed of able-bodied age no/unknown 3 737 34.0% 2 388 37.0% 1349 29.7% yes 7 247 66.0% 4 060 63.0% 3 187 70.3% Prior incarceration no/unknown 10 913 99.4% 6 403 99.3% 4 510 99.4% yes 71 0.6% 45 0.7% 26 0.6% Alcohol abuse no/unknown 8 793 80.1% 5 413 83.9% 3 380 74.5% yes 2 191 19.9% 1035 16.1% 1 156 25.5% Homeless person no/unknown 10 601 96.5% 6 147 95.3% 4 454 98.2% yes 383 3.5% 301 4.7% 82 1.8% Presence of cavities in lungs† no 4707 43.0% 2879 44.8% 1828 40.4% yes 6244 57.0% 3551 55.2% 2693 59.6% Smoking status no/unknown 8356 76.1% 5010 77.7% 3346 73.8% yes 2628 23.9% 1438 22.3% 1190 26.2% TB contact no/unknown 10 799 98.3% 6361 98.7% 4438 97.8% yes 185 1.7% 87 1.3% 98 2.2% Geographical zone‡ western Ukraine 2720 24.8% 1170 18.1% 1550 34.2% RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 540 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 1. (CONTINUED) Characteristics Total (n=10 984) Urban (n=6 448) Rural (n=4 536) n % n % n % central Ukraine 3748 34.1% 2151 33.4% 1597 35.2% south-Eastern Ukraine 4516 41.1% 3127 48.5% 1389 30.6% Sensitivity to rifampicin sensitive 8165 74.3% 4576 71.0% 3589 79.1% resistant 2819 25.7% 1872 29.0% 947 20.9% Employment status employed 1495 13.6% 1077 16.7% 418 9.2% unemployed of able-bodied age 6781 61.7% 3769 58.5% 3012 66.4% unemployed because of disability 421 3.8% 247 3.8% 174 3.8% student 116 1.1% 85 1.3% 31 0.7% homeworker 90 0.8% 54 0.8% 36 0.8% retired 1376 12.5% 718 11.1% 658 14.5% other 214 1.9% 126 2.0% 88 1.9% unknown 491 4.5% 372 5.8% 119 2.6% TB localization pulmonary 10 100 92.0% 5908 91.6% 4192 92.4% both pulmonary and extrapulmonary 884 8.0% 540 8.4% 344 7.6% Abbreviations: n = number; TB = Tuberculosis *Data on HIV status were missing in 276 records †Data on the presence of cavities in lungs were missing in 33 records ‡Western Ukraine: Chernivtsi, Ivano-Frankivs’k, Khmelnytsky, L’viv, Rivne, Ternopil, Volyn and Zakarpattya oblasts; central Ukraine: Cherkasy, Chernihiv, Kyiv, Kyiv (city), Kirovohrad, Poltava, Sumy, Vinnytsya and Zhytomyr oblasts; south-eastern Ukraine: Dnipropetrovs’k, Donets’k, Kharkiv, Kherson, Luhans’k, Mykolayiv, Odesa and Zaporizhzhya oblasts. Univariate analysis (Table 2) revealed that sex was not associated with RR/MDR-TB in urban populations, while in rural areas females had a higher risk of RR/MDR-TB (OR = 1.22, P = 0.014). We observed a negative linear association between age and RR/MDR-TB in both rural and urban populations, with the proportions of RR/MDR-TB among the population aged below 25 years at 36.7% and 27.97% compared to 17.7% and 11.6% for the over 65 s, in urban and rural populations respectively. Other variables associated with RR/MDR-TB by univariate analysis in both urban and rural populations were: HIV status, alcohol abuse, smoking status, social status and geographical zone of residence. Additionally, an association was found between RR/MDR-TB and employment status: retired patients had lower odds of having RR/MDR-TB compared to those in employment both in urban (OR = 0.58, 95% CI (0.46–0.73), P = 0.000) and rural areas (OR = 0.57, 95% CI (0.41–0.79), P = 0.001). Sex also initially showed association with RR/MDR-TB in rural areas, with female patients having higher odds of harbouring RR/MDR-TB (OR = 1.22, 95% CI (1.04–1.44), P = 0.014). In rural areas unemployed patients with disability had a higher likelihood of harbouring RR/ MDR-TB compared to the employed group (OR = 1.62, 95% CI (1.08–2.40), P = 0.017). In rural areas a history of contact with bacteriologically confirmed TB patients was also associated with RR/MDR-TB (OR = 1.61, 95% CI (1.04–2.50), P = 0.033). By multivariate analysis (Table 3) the variables found to be independently associated with RR/MDR-TB in both urban and rural areas were: age, HIV status, alcohol abuse and geographical zone of residence. By multivariate analysis, neither retirement status nor gender was found to be independently associated with an increased risk of RR/MDR-TB. RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 541 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 2. RISK FACTORS FOR RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TB CASES (UNIVARIATE ANALYSIS) IN UKRAINE, 2017 Characteristics Urban (n=6 448) Rural (n=4 536) RR/MDR-TB patients n (%)a Univariate analysis RR/MDR-TB patients n (%)a Univariate analysis n = 1872 OR (95%CI) P value n = 947 OR (95%CI) P value Sex male 1324 (28.8%) Reference Reference 679 (20.02%) Reference Reference female 548 (29.6%) 1.04 (0.92–1.17) 0.520 268 (23.43%) 1.22 (1.04–1.44) 0.014 Age <25 years 163 (36.7%) Reference Reference 80 (27.97%) Reference Reference 25–34 years 507 (32.5%) 0.83 (0.66–1.04) 0.101 242 (25.04) 0.85 (0.64–1.15) 0.317 35–44 years 607 (30.6%) 0.76 (0.61–0.94) 0.012 278 (22.35%) 0.74 (0.55–0.99) 0.043 45–54 years 327 (26.6%) 0.62 (0.49–0.78) 0.000 183 (18.62%) 0.58 (0.43–0.79) 0.001 55–64 years 185 (24.3%) 0.55 (0.42–0.71) 0.000 111 (18.53%) 0.58 (0.42–0.82) 0.002 ≥65 83 (17.7%) 0.37 (0.27–0.50) 0.000 53 (11.6%) 0.33 (0.22–0.49) 0.000 HIV statusb HIV negative 1298 (26.4%) Reference Reference 728 (18.80%) Reference Reference HIV positive 510 (36.5%) 1.59 (1.40–1.81) 0.000 159 (30.52%) 1.89 (1.55–2.32) 0.000 Unemployed of able-bodied age no/unknown 641 (26.8%) Reference Reference 276 (20.46%) Reference Reference yes 1231 (30.3%) 1.19 (1.05–1.33) 0.003 671 (21.05%) 1.03 (0.88–1.21) 0.652 Prior incarceration no/unknown 1857 (29%) Reference Reference 939 (20.82%) Reference Reference yes 15 (33.3%) 1.22 (0.66–2.28) 0.524 8 (30.77%) 1.69 (0.73–3.89) 0.218 Alcohol abuse no/unknown 1636 (30%) Reference Reference 747 (22.10%) Reference Reference yes 236 (22.8%) 0.68 (0.58–0.79) 0.000 200 (17.30%) 0.74 (0.62–0.88) 0.001 Homeless person no/unknown 1785 (29%) Reference Reference 923 (20.72%) Reference Reference yes 87 (28.9%) 0.99 (0.77–1.28) 0.960 24 (29.27%) 1.58 (0.98–2.57) 0.061 RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 542 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 2. (CONTINUED) Characteristics Urban (n=6 448) Rural (n=4 536) RR/MDR-TB patients n (%)a Univariate analysis RR/MDR-TB patients n (%)a Univariate analysis n = 1872 OR (95%CI) P value n = 947 OR (95%CI) P value Presence of cavities in lungsc no 843 (29.3%) Reference Reference 361 (19.75%) Reference Reference yes 1024 (28.8%) 0.98 (0.88–1.09) 0.696 585 (21.72%) 1.13 (0.97–1.31) 0.109 Smoking status no/unknown 1499 (30%) Reference Reference 726 (78.3%) Reference Reference yes 373 (26%) 0.82 (0.72–0.94) 0.003 221(18.51%) 0.82 (0.69–0.97) 0.023 TB contact no/unknown 1852 (29.1%) Reference Reference 918 (20.7%) Reference Reference yes 20 (23%) 0.73 (0.44–1.20) 0.213 29 (29.6%) 1.61 (1.04–2.50) 0.033 Employment status employed 315 (29.3%) Reference Reference 91 (21.7%) Reference Reference unemployed of able-bodied age 1169 (31%) 1.09 (0.93–1.26) 0.267 634 (21.1%) 0.96 (0.74–1.23) 0.735 unemployed because of disability 64 (25.9%) 0.85 (0.62–1.16) 0.296 54 (31%) 1.62 (1.08–2.40) 0.017 student 31 (36.5%) 1.39 (0.88–2.20) 0.162 9 (29%) 1.47 (0.65–3.30) 0.351 homeworker 15 (27.8%) 0.93 (0.51–1.71) 0.817 9 (25%) 1.2 (0.54–2.63) 0.654 retired 139 (19.4%) 0.58 (0.46–0.73) 0.000 90 (13.7%) 0.57 (0.41–0.79) 0.001 other 38 (30.2%) 1.05 (0.70–1.56) 0.832 25 (28.41%) 1.43 (0.85–2.39) 0.180 unknown 101 (27.2%) 0.90 (0.69–1.17) 0.441 35 (29.41%) 1.49 (0.95–2.37) 0.084 Geographical zoned western Ukraine 228 (19.5%) Reference Reference 227 (14.65%) Reference Reference central Ukraine 569 (26.5%) 1.49 (1.25–1.77) 0.000 337 (21.10%) 1.55 (1.29–1.88) 0.000 south-eastern Ukraine 1075 (34.4%) 2.17 (1.84–2.55) 0.000 383 (27.57%) 2.22 (1.84–2.67) 0.000 Abbreviations: n = number; OR = odds ratio; RR/MDR-TB = tuberculosis with resistance to at least rifampicin; TB = tuberculosis aPercentages refer to the proportion of RR/MDR-TB patients among all new pulmonary TB patients. bData on HIV status were missing in 276 records. cData on the presence of cavities in the lungs were missing in 33 records. dWestern Ukraine: Chernivtsi, Ivano-Frankivs’k, Khmelnytsky, L’viv, Rivne, Ternopil, Volyn and Zakarpattya oblasts; central Ukraine: Cherkasy, Chernihiv, Kyiv, Kyiv (city), Kirovohrad, Poltava, Sumy, Vinnytsya and Zhytomyr oblasts; south-eastern Ukraine: Dnipropetrovs’k, Donets’k, Kharkiv, Kherson, Luhans’k, Mykolayiv, Odesa and Zaporizhzhya oblasts. RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 543 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 3. RISK FACTORS FOR RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TB CASES (MULTIVARIATE ANALYSIS) IN UKRAINE, 2017 Characteristics Urban (n=6448) Rural (n=4536) aOR (95%CI) LRT* P value aOR (95%CI) LRT P value Age every 10 year decrease 0.86 (0.82–0.90) 0.000 0.87 (0.81–0.94) 0.000 HIV status HIV negative Reference 0.000 Reference 0.000 HIV positive 1.42 (1.25 – 1.61) 1.52 (1.23–1.88) Alcohol abuse no/ unknown Reference 0.000 Reference 0.003 yes 0.73 (0.62–0.86) 0.76 (0.64–0.92) Employment status employed Reference 0.024 unemployed of able-bodied age 0.98 (0.75–1.27) unemployed because of disability 1.91 (1.25–2.90) student 1.08 (0.45–2.57) homeworker 1.01 (0.45–2.27) retired 0.94 (0.64–1.38) other 1.28 (0.73–2.23) unknown 1.40 (0.87–2.26) Geographical zone western Ukraine Reference 0.000 Reference 0.000 central Ukraine 1.52 (1.27–1.83) 1.69 (1.38–2.06) south-eastern Ukraine 2.17 (1.83–2.58) 2.26 (1.85–2.75) Abbreviations: n = number; aOR = adjusted odds ratio; LRT = likelihood-ratio test; RR/MDR-TB = tuberculosis with resistance to at least rifampicin; TB = tuberculosis With every 10-year increment in age, the chances of harbouring RR/MDR-TB in rural and urban areas declined by an average of 13.0% and 14.0% respectively. Patients with HIV had a much higher chance of harbouring RR/MDR-TB in both rural (adjusted odds ratio (aOR) = 1.52, 95% CI (1.23–1.88), P = 0.000) and urban (aOR = 1.42, 95% CI (1.25–1.61), P = 0.000) areas. Regarding the geographical zones, populations residing in central and south-eastern Ukraine had an increased chance of RR/MDR-TB compared with those in western Ukraine (aOR = 1.52, 95% CI (1.27–1.83) and aOR = 2.17, 95% CI (1.83–2.58), P = 0.000 in urban areas; aOR = 1.69, 95% CI (1.38–2.06) and aOR = 2.26, 95% CI (1.85–2.75), P = 0.000 in rural areas). Alcohol abuse was negatively associated with RR/ MDR-TB in both urban and rural patients (aOR = 0.73, 95% CI (0.62–0.86), P = 0.000 and aOR = 0.76, 95% CI (0.64–0.92), P = 0.003). In addition, in rural areas employment status was associated with RR/MDR-TB: unemployed patients with a disability had much higher odds of harbouring RR/MDR-TB (aOR = 1.91, 95% CI (1.25–2,90), P = 0.024). There was no difference in the overall prevalence of RR/ MDR/TB in the 2017 routine surveillance data compared to RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 544 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA that recorded in the nationwide drug-resistance survey in 2013–2014 (25.7%, 95% CI (24.8–26.5) versus 24.7%, 95% CI (22.3–27.3), P = 0.481). However, the data from 2013–2014 did not indicate increased RR/MDR-TB prevalence in central regions of Ukraine (OR = 1.3, 95% CI(0.84–2.16)), while this research proved such relation (OR = 1.52, 95% CI(1.27–1.83) for urban areas and OR = 1.69, 95% CI(1.38–2.06) for rural areas, P = 0.000), despite the same reference area (western region). Furthermore the 2013–2014 data did not indicate any association between RR/MDR-TB and alcohol abuse (OR = 0.9, 95% CI(0.6–1.2), P = 0.422) as observed here. DISCUSSION We identified that the independent risk factors of RR/MDR- TB by adjusted analysis among new pulmonary TB cases were: age, HIV status and geographical zone within Ukraine, both in urban and rural areas analysed separately. These findings are consistent with those in the study described above based on the drug-resistance survey. The overall prevalence of RR/MDR-TB among new pulmonary TB cases in Ukraine between 2014 and 2017 was also consistent. While a third time-point is required to precisely determine RR/MDR-TB prevalence trends in Ukraine, our results, given the narrow confidence intervals and thereby the high precision of our data, serve as a good baseline indicator to monitor temporal trends of RR/MDR-TB both at national and regional level, and allow for the timely identification of areas with any substantial increase in drug resistant TB. Despite this need for further monitoring, it can perhaps be noted that efforts appear to have at least been successful in halting the increase in the prevalence of drug resistant TB and we remain optimistic that continuing efforts will begin to reverse the trend. The somewhat striking observation of decreased RR/MDR- TB with increasing age, both in our study and that carried out in 2014 has also been noted previously in several eastern European countries, including Uzbekistan, Republic of the Republic of Moldova, Belarus and Georgia (4). The lower risk of RR/MDR-TB among older patients can be explained by the nature of the TB infection. TB disease in elderly patients is often the result of the re-activation of dormant bacilli, while among younger patients it is as a result of a recent infection. Therefore, the difference in RR/MDR-TB prevalence among new patients across different age groups reflects the temporal trend in the increase of proportions of rifampicin-resistant strains circulating among the population in Ukraine. There were some results from our current study that were not consistent with the 2014 study. First, although geographical zone was a risk factor in both studies, we observed an increase in RR/MDR-TB prevalence in the central regions of Ukraine, not previously seen, despite the consistent use of the western region as the reference area. Additionally, the positive association between alcohol abuse and RR/MDR-TB observed in our study was not seen in 2014. Other studies have also been inconsistent in this regard, with both positive (7–10), negative (11–12) and no association (13) found between RR/ MDR-TB and alcohol abuse. One study by Suárez-García et al., where a negative association was observed, suggested that people who abuse alcohol are more likely to be more closely supervised while on treatment or to stop all TB drugs at once rather than taking them incorrectly or taking only some of them, and this would not lead to the development of RR/ MDR-TB (11). However, in Ukraine people, who abuse alcohol usually have poor adherence to treatment (4) and are likely to be lost to follow-up before the RR/MDR-TB has developed, spreading rifampicin-sensitive TB in their own peer group; this is an issue that should be explored in further studies. Our findings also suggest that, in rural areas, unemployed patients with a disability have higher odds of harbouring RR/ MDR-TB than those in employment, but this finding may simply be due to a limited number of observations: only 54 unemployed patients with a disability and RR/MDR-TB were included in the study in total. Our data for this study was derived from a routine surveillance system as opposed to a periodic survey, which means that results are likely to be much more representative. In Ukraine the TB routine surveillance system is now highly valid and accurate, characterized by a full classification of patients by treatment history, a high level of bacteriological confirmation of pulmonary TB cases and quality universal DST coverage in line with national guidelines. In 2017, out of the 34 DST laboratories in the country, 33 demonstrated proficiency by panel testing for the first-line phenotypic DST and all 33 GeneXpert sites were covered by a comprehensive external quality assurance system (14). There are, however, some improvements to be made to the system, notably the recording of many of the variables in the national database relating to risk factors is not compulsory. Each specific risk factor is recorded by a checkbox, and if it is unchecked, it is not possible to differentiate between a negative or an absent result. This might lead to decline of power of analysis of risk factors. Despite this limitation with the system, the proportions of patients with the different risk factors were comparable to those recorded in the 2014 drug-resistance survey data. The only exception to this was related to smoking status. In 2014 the proportion of smokers among all pulmonary TB patients was 81.3%, while RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 545 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ in the 2017 population only 23.9% were identified as smokers. This discrepancy can be explained by the fact that the 2014 survey also recorded those with a history of smoking, while the routine surveillance only records the current smoking status. Nonetheless, the prevalence of smokers in the Ukrainian general population in 2017 was 22.8% (15), which leads us to assume that the prevalence of smoking in our study population is underestimated, as we would expect to see a much higher prevalence of smokers in TB patients compared to the general population (16–18). In addition to this potential bias introduced in our risk factor data, it is also worth noting that further bias in the study could stem from the missing DST data in 14% of bacteriologically confirmed pulmonary TB cases. The highest proportion of missing data was 17.6% in the Odesa Oblast and the lowest was 1.1% in Kyiv Oblast. The extent of data bias caused by the missing data and how it affected our overall results is unclear, but given that our level is well within the benchmark set in WHO guidelines of having rifampicin susceptibility testing documented for at least 75% of new pulmonary TB cases (19) and that missing data was due to limitations relating to data input, we assume the effect is minimal. Our research has several practical implications. First, the research identified the oblasts in which the spread of RR/ MDR-TB should be monitored and controlled more closely. We observed a high variation in RR/MDR-TB prevalence between oblasts ranging from 13.0% in the Ivano-Frankivs’k oblast up to 40.0% in the Mykolaiv Oblast. We recommend that the urban areas of the Dnipropetrovs’k, Donets’k, Kharkiv, Kherson, Kirovohrad, Kyiv, Mykolayiv, Odesa and Zaporizhhya oblasts are made a priority as well as the Donets’k, Mykolayiv and Zaporizhhya oblasts for rural areas. These are the oblasts where the RR/MDR-TB prevalence is over 30%. Second, our research provides a baseline for further monitoring of the RR/ MDR-TB spread in Ukraine with the use of national routine surveillance data. The third implication, as already mentioned above, is related to the registration of risk factors. Our research has indicated that the recording of risk factors is done without strict and clear guidelines, largely dependent on individual interpretation by each medical worker and is therefore inconsistent across the country (Annex 1). Additionally, the risk factors fields in the database are not obligatory, which creates difficulties in data interpretation as discussed above. The system therefore requires updating to increase the quality and consistency of data, with the ability for medical workers to record negative and unknown data in separate fields. Clear guidelines should be developed, allowing doctors to check the definition and criteria for each risk factor to make the registration of risk factors consistent across the country. CONCLUSIONS This was the first attempt at an in-depth analysis of RR/MDR- TB prevalence based on routine drug-resistance surveillance in Ukraine. Overall, patients from urban area across all three zones had around a 37% higher chance of developing RR/MDR- TB than those in rural areas, with the younger population in central and south-eastern Ukraine and patients with positive HIV status at greatest risk. The identification of specific oblasts with a prevalence of RR/MDR-TB greater than 30.0% allows programmatic interventions to be suitably directed both in urban and rural areas. The study serves as an important baseline for further TB drug-resistance studies in Ukraine, allowing the effectiveness of interventions undertaken to reduce the incidence of RR/MDR-TB to be monitored. Acknowledgements: The authors thank the national TB counterparts of the State institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine for defining research questions and providing data for this study, and the secretariat of the European TB Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the United States Agency for International Development (USAID)-WHO regional partnership project to End TB in eastern Europe (RP). The SORT-TB curriculum was an adaptation of the SORT IT course of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases made for the eastern European context. Our deep gratitude also goes to Ms Hanna Petryk, State institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine, for her valuable support in data handling. Source of funding: This study was funded by the United States Agency for International Development. The funding body had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript. Conflict of interest: None declared. Disclaimer: The views and opinions expressed in this paper are those of the authors and not necessarily the views and decisions or policies of the World Health Organization. RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 546 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA REFERENCES1 1. WHO consolidated guidelines on drug resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019 (https:// apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1211676). 2. Аналітично-статистичний довідник «Туберкульоз в Україні». [Tuberculosis in Ukraine: analytical and statistical reference book]. Kyiv: SI Public Health Center of MoH of Ukraine, 2018 (https://www.phc.org.ua/sites/ default/files/users/user90/TB_surveillance_statistical- information_2018_dovidnyk.pdf) (in Ukrainian). 3. Global Tuberculosis Report 2018. Geneva: World Health Organization, 2018 (http://www10.who.int/tb/publications/ global_report/en/). 4. Pavlenko E, Barbova A, Hovhannesyan A, Tsenilova Z, Slavuckij A, Shcherbak-Verlan B, et al. Alarming levels of multidrug-resistant tuberculosis in Ukraine: Results from the first national survey. Int J Tuberc Lung Dis. 2018 Feb 1;22(2):197–205. 10.5588/ijtld.17.0254. 5. Аналітично-статистичний довідник «Туберкульоз в Україні». [Tuberculosis in Ukraine: analytical and statistical reference book]. Kyiv: SI Public Health Center of MoH of Ukraine, 2015 (https://phc.org.ua/kontrol-zakhvoryuvan/ tuberkuloz/statistika-z-tb/analitichno-statistichni-materiali- z-tb) (in Ukrainian). 6. Аналітично-статистичний довідник «Туберкульоз в Україні». [Tuberculosis in Ukraine: analytical and statistical reference book]. Kyiv: SI Public Health Center of MoH of Ukraine, 2016 (in Ukrainian) (https://phc.org.ua/sites/ default/files/uploads/files/-%D0%A2%D0%91%202015%20 %D1%81%D0%B0%D0%B9%D1%82.doc). 7. Skrahina A, Hurevich H, Zalutskaya A, Sahalchyk E, Astrauko A, Hoffner S, et al. Multidrug-resistant tuberculosis in Belarus: the size of the problem and associated risk factors. Bull World Health Organ. 2013;91: 36–45. doi: 10.2471/BLT.12.104588. (https://www.who.int/bulletin/volumes/91/1/12-104588/en/). 8. Massi, M.N., Wahyuni, S., Halik, H., Anita, Yusuf, I., Leong, F.J., et al. Drug-resistance among tuberculosis patients attending diagnostic and treatment centres in Makassar, Indonesia. Int J Tuberc Lung Dis. 2011 Apr;15(4):489–95. doi:10.5588/ ijtld.09.0730. 9. Mulisa G, Workneh T, Hordofa N, Suaudi M, Abebe G, Jarso G. Multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis and associated risk factors in Oromia Region of Ethiopia. Int J Infect Dis. 2015 Oct;39:57–61. doi: 10.1016/j. ijid.2015.08.013. 1 All references accessed 11 November 2019. 10. Mesfin EA, Beyene D, Tesfaye A, Admasu A, Addise D, Amare M, et al. Drug-resistance patterns of mycobacterium tuberculosis strains and associated risk factors among multi drug resistant tuberculosis suspected patients from Ethiopia. PLoS One. 2018 Jun 4;13(6):e0197737. doi: 10.1371/journal.pone.0197737. 11. Suárez-García I, Rodríguez-Blanco A, Vidal-Pérez JL, García- Viejo MA, Jaras-Hernández MJ, López O, et al. Risk factors for multidrug-resistant tuberculosis in a tuberculosis unit in Madrid, Spain. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009 Apr;28(4):325–30. doi:10.1007/s10096-008-0627-y. 12. Pradipta IS, Forsman LD, Bruchfeld J, Hak E, Alffenaar JW. Risk factors of multidrug-resistant tuberculosis: A global systematic review and meta-analysis. J Infect. 2018 Dec;77(6):469–78. doi:10.1016/j.jinf.2018.10.004. 13. Faustini A, Hall AJ, Perucci CA. Risk factors for multidrug resistant tuberculosis in Europe: A systematic review. Thorax. 2006;61(2):158–63. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/16254056). 14. WHO’s global tuberculosis database. Geneva: World Health Organization, 2018 (https://www.who.int/tb/country/data/ download/en/). 15. Global Adult Tobacco Survey Report Ukraine 2017. Kyiv: Ministry of Health of Ukraine, Kyiv International Institute of Sociology, National Academy of Medical Science of Ukraine and WHO Regional Office for Europe, 2017 (https://kiis. com.ua/materials/pr/20180214_GATS/Full%20Report%20 GATS%20Ukraine%202017%20ENG.pdf). 16. Davids V, Paradis G, Brunet L, van Zyl Smit R, Dheda K, Meldau R, et al. High prevalence of smoking among patients with suspected tuberculosis in South Africa. Eur Respir J. 2011 Jul;38(1):139–46. doi:10.1183/09031936.00137710. 17. Jiménez-Fuentes MÁ, Rodrigo T, Altet MN, Jiménez-Ruiz CA, Casals M, Penas A, et al. Factors associated with smoking among tuberculosis patients in Spain. BMC Infect Dis. 2016;16(1):1–9. doi: 10.1186/s12879-016-1819-1. 18. Mahishale V, Patil B, Eti A, Lolly M, Khan S. Prevalence of Smoking and Its Impact on Treatment Outcomes in Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis Patients: A Hospital-Based Prospective Study. Chonnam Med J. 2015 Aug;51(2):86–90. doi: 10.4068/cmj.2015.51.2.86. 19. Guidelines for surveillance of drug-resistance in tuberculosis. 5th Edition. Geneva: World Health Organization, 2015 (https://apps.who.int/iris/bitstream/ handle/10665/174897/9789241549134_eng.pdf). n RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 547 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ANNEX 1: SOURCES OF INFORMATION USED FOR THE REGISTRATION OF RISK FACTORS AND OUTCOMES IN E-TB MANAGER, UKRAINE, 2017 Nº Risk Factor / Outcome Source of Information 1 Sex Patient’s identification document 2 Age Patient’s identification document 3 HIV status Medical document confirming HIV-positive status (except from patient’s paper-based medical history form or record issued by infectious disease physician confirming results of HIV testing) 4 Social status Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 5 Unemployed of able-bodied age Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 6 Prior incarceration Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 7 Alcohol abuse Self-declaration within a non-structured interview with a doctor or record issued by a specialist in drug and alcohol abuse 8 Homelessness Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 9 Presence of cavities in lungs Chest X-ray examination 10 TB contact Self-declaration within a non-structured interview with a doctor or doctor’s conclusion based on the location of a patient’s residence (same apartment/house as other patients) 11 Geographical zone Oblast of TB case registration western Ukraine: Chernivtsi, Ivano-Frankivs’k, Khmelnytsky, L’viv, Rivne, Ternopil, Volyn and Zakarpattya oblasts central Ukraine: Cherkasy, Chernihiv, Kyiv, Kirovohrad, Poltava, Sumy, Vinnytsya, Zhytomyr oblasts and Kyiv city south-eastern Ukraine: Dnipropetrovs’k, Donets’k, Kharkiv, Kherson, Luhans’k, Mykolayiv, Odesa and Zaporizhzhya oblasts 12 Sensitivity to rifampicin GeneXpert test result or result of conventional DST RISK FACTORS ASSOCIATED WITH RR/MDR-TB AMONG NEW PULMONARY TUBERCULOSIS PATIENTS IN URBAN AND RURAL AREAS OF UKRAINE IN 2017: RETROSPECTIVE ANALYSIS OF ROUTINE SURVEILLANCE DATA 548 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Факторы риска, ассоциированные с РУ/МЛУ-ТБ среди впервые выявленных больных туберкулезом легких в городах и сельской местности Украины в 2017 г.: ретроспективный анализ данных регулярного эпидемиологического надзора Александр Коротич1, Arax Hovhannisyan2, Ольга Зайцева1, Ольга Денисюк2, Andrei Dadu2, Masoud Dara2 1Государственное учреждение «Центр общественного здравоохранения Министерства здравоохранения Украины», Киев, Украина 2Европейское региональное бюро ВОЗ, Копенгаген, Дания Автор, отвечающий за переписку: Александр Коротич (адрес электронной почты: alex.korotich@gmail.com). АННОТАЦИЯ Предпосылки. Украина входит в число 30 стран мира с высоким бре- менем туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). В 2013–2014 гг. в Украине было проведено первое общена- циональное исследование лекарственной устойчивости, за которым последовало создание электронной системы регулярного эпидеми- ологического надзора, основанного на ведении отдельных случаев, что позволило перейти от проведения периодических исследований к регулярному эпидемиологическому надзору за лекарственной устойчивостью. Цель. Определить распространенность и факторы риска, связанные с РУ/МЛУ-ТБ (туберкулез с устойчивостью возбудителя как минимум к рифампицину), у больных ТБ, зарегистрированных в системе эпиде- миологического надзора в 2017 г., с акцентом на сравнение лиц, про- живающих в городах и сельской местности Украины. Вторичная цель заключалась в сравнении полученных результатов с результатами ис- следования лекарственной устойчивости, проведенного в 2014 г. Методы. В популяцию данного наблюдательного поперечного иссле- дования вошли все 10 984 впервые выявленных больных ТБ легких с результатом теста на лекарственную чувствительность (ТЛЧ), заре- гистрированных в Национальном регистре больных ТБ в 2017 г. Для сравнения распространенности РУ/МЛУ-ТБ среди городского и сель- ского населения с поправкой на другие факторы и оценки независимых факторов риска, ассоциированных с РУ/МЛУ-ТБ, был проведен одно- мерный и многомерный логистический регрессионный анализ. Результаты. Распространенность РУ/МЛУ-ТБ среди сельского населе- ния была существенно ниже, чем среди городских жителей и составила 20,9% и 29,0% соответственно (Р=0,000). Факторы риска, независимо ас- социированные с РУ/МЛУ-ТБ как в городах, так и в сельской местности, включали: молодой возраст, положительный ВИЧ-статус, злоупотре- бление алкоголем и проживание в определенной географической зоне Украины. В целом исследование не выявило различий в показателях распространенности РУ/МЛУ-ТБ по данным регулярного эпидемиологи- ческого надзора за 2017 г. и результатам исследования лекарственной устойчивости, проведенного в 2013–2014 гг. Выводы. Данное исследование стало первой попыткой углубленного анализа распространенности РУ/МЛУ-ТБ на основе данных регуляр- ного эпидемиологического надзора за лекарственной устойчиво- стью в Украине. В исследовании были определены группы населения, подверженные более высокому риску развития РУ/МЛУ-ТБ, а также области страны, в которых показатель распространенности РУ/МЛУ-ТБ превышает 30%, на которые в дальнейшем будут нацелены мероприя- тия программы по борьбе с ТБ. Кроме того, результаты исследования могут служить основой для будущего мониторинга лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Украине. Ключевые слова: ТУБЕРКУЛЕЗ, ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ, РУ/МЛУ-ТБ, УКРАИНА, РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, РЕГУЛЯРНЫЙ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР 549 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА ВВЕДЕНИЕ Украина входит в число 30 стран мира с высоким бреме- нем туберкулеза с множественной лекарственной устой- чивостью (МЛУ-ТБ) и имеет одно из самых высоких в Европейском регионе ВОЗ число случаев заболевания с лекарственной устойчивостью как минимум к рифам- пицину (РУ/МЛУ-ТБ), которые соответствуют критериям для назначения лечения МЛУ-ТБ в соответствии с руко- водством ВОЗ (1). В 2017 г. Национальная программа по борьбе с туберкулезом (ТБ) Украины зарегистрирова- ла 6 757 новых случаев РУ/МЛУ-ТБ (2), что стало вторым по величине показателем в Регионе после Российской Фе- дерации. Эта цифра также, вероятно, не является полной, поскольку, по расчетам ВОЗ, в Украине насчитывалось 10 000 новых случаев РУ/МЛУ-ТБ легких (3). Наблюдаемое в Украине за последнее десятилетие резкое увеличение числа случаев РУ/МЛУ-ТБ можно объяснить как отсутствием адекватной лабораторной инфраструк- туры для раннего выявления РУ/МЛУ-ТБ в прошлом, так и недоступностью препаратов второго ряда, в результате чего проблема РУ/МЛУ-ТБ в Украине в течение длитель- ного времени оставалась нерешенной. В 2013–2014 гг. было проведено исследование лекарствен- ной устойчивости, поскольку в тот период в стране не было достоверных данных регулярного эпидемиологического надзора за лекарственной устойчивостью. Было установ- лено, что распространенность РУ/МЛУ-ТБ среди впервые выявленных и ранее леченных больных ТБ составила 23% и 48% соответственно. Кроме того, одномерный и много- мерный анализ данных, собранных в ходе исследования, показал, что более молодой возраст (с каждым увеличени- ем возраста на 10 лет риск снижается на 20%), проживание в центральной и юго-восточной частях Украины и поло- жительный ВИЧ-статус являются ключевыми факторами риска, ассоциированными с более высокой вероятностью МЛУ-ТБ среди впервые выявленных больных ТБ легких в Украине (4). Исследование также показало более низкий уровень МЛУ-ТБ среди сельского населения по сравнению с жителями городов (18,9% и 29,1% соответственно) (4). С момента проведения исследования в стране был до- стигнут значительный прогресс в области программного ведения случаев РУ/МЛУ-ТБ. Все регионы Украины по- лучили системы GeneXpert (5) - автоматизированные мо- лекулярно-диагностические инструменты, позволяющие быстро диагностировать как ТБ, так и лекарственную устойчивость к рифампицину, - что повысило показатель тестирования лекарственной чувствительности (ТЛЧ) до 96,8% от всех случаев ТБ в 2015 г. (6). Кроме того, по дан- ным национальной отчетности, к 2013 г. был достигнут всеобщий охват лечением препаратами второго ряда всех больных, которым был поставлен диагноз РУ/МЛУ-ТБ (2). Создание в 2014 г. национального регистра больных ТБ e-TB manager (e-TB manager версия 1.0, адаптированная в соответствии с украинским контекстом) – основанной на отдельных случаях системы эпидемиологического над- зора в режиме реального времени – существенно улучши- ло качество регулярного эпидемиологического надзора за лекарственной устойчивостью. Система е-TB manager позволяет получать достоверные данные для осуществле- ния планового мониторинга, ведения отчетности и про- ведения операционных исследований. Совершенствова- ние системы регулярного эпидемиологического надзора, достигнутое со времени проведения в 2013–2014 гг. иссле- дования лекарственной устойчивости, позволяет в насто- ящее время приступить к изучению влияния проводимых Национальной программой по борьбе с ТБ мероприятий на эпидемический и эпидемиологический профиль боль- ных РУ/МЛУ-ТБ в Украине. Учитывая все вышесказанное, мы провели оценку фак- торов риска РУ/МЛУ-ТБ на основе данных регулярного эпидемиологического надзора за лекарственной устойчи- востью в последней национальной когорте впервые выяв- ленных больных ТБ легких (2017). Учитывая наблюдаемый в ходе исследования лекарственной устойчивости более низкий, чем в городах уровень РУ/МЛУ-ТБ в сельской местности, несмотря на более высокую заболеваемость ТБ в целом (2), целью исследования стало измерение рас- пространенности и определение факторов риска, ассоци- ированных с РУ/МЛУ-ТБ у больных ТБ, проживающих в сельской местности и городах Украины. Это позволит определить целевые группы для планирования и адапта- ции мероприятий по профилактике и ранней диагностике РУ/МЛУ-ТБ. Вторичная цель исследования заключалась в сравнении полученных результатов с результатами ис- следования лекарственной устойчивости 2014 г. для оцен- ки эффективности национальных мер по борьбе с ТБ. МЕТОДЫ ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Данные, использованные для проведения этого наблюда- тельного поперечного исследования, были взяты из наци- онального регистра больных ТБ Украины. Была проведена 550 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ручная проверка наличия несоответствий и очистка дан- ных (например, были удалены лишние данные). Пациен- ты, для которых не было данных о результатах ТЛЧ, были исключены из анализа, исходя из предположения о том, что характеристики данной исключенной популяции существенно не отличаются от характеристик общей ис- следуемой популяции. Данное предположение основано на том, что в большинстве случаев отсутствие результа- тов ТЛЧ было обусловлено ограничениями, связанными с процедурой учета и ввода данных в электронную систе- му эпидемиологического надзора, поскольку охват ТЛЧ больных с бактериологически подтвержденным диагно- зом ТБ превышает 95% (2, 5, 6), что свидетельствует о вы- соком уровне соблюдения работниками здравоохранения рекомендаций по диагностике ТБ. МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ Украина – страна с численностью населения 42 миллиона человек. Регистрация случаев ТБ в Национальной про- грамме по борьбе с ТБ Украины является обязательной. Все больные ТБ имеют право на бесплатную диагностику и лечение. В соответствии с действующим диагностиче- ским алгоритмом все больные ТБ должны проходить те- стирование на лекарственную чувствительность незави- симо от режима химиотерапии ТБ или ВИЧ-статуса. УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ Эпидемиологический надзор за ТБ осуществляется с по- мощью основанной на отдельных случаях электронной системы эпиднадзора в режиме реального времени e-TB- manager, которая насчитывает около 2500 активных поль- зователей примерно в 900 учреждениях здравоохране- ния. Качество собираемых в плановом порядке данных по ТБ контролируется национальными специалистами по ТБ на непрерывной основе с целью обеспечения полноты, точности и своевременности регистрируемых данных. В целях обеспечения качества бумажные отчеты сверяют- ся с электронным регистром во время регулярных мони- торинговых визитов национальных специалистов по ТБ в региональные учреждения здравоохранения и визитов региональных специалистов по ТБ в лечебно-профилак- тические учреждения районного уровня. В настоящее время Национальная программа по борьбе с ТБ не имеет возможность осуществлять мониторинг ТБ и оказывать помощь больным ТБ в Крыму и городе Сева- стополе, поэтому данные по этим регионам отсутствуют. Кроме того, в Донецкой и Луганской областях также су- ществуют отдельные районы, которые в настоящее время не могут быть охвачены Национальной программой по борьбе с ТБ, поэтому данные, представленные по этим об- ластям, могут быть не в полной мере репрезентативными. ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ Исследуемая популяция состояла из всех впервые выяв- ленных больных ТБ легких в Украине, зарегистрирован- ных в e-TB manager в период с января 2017 г. по декабрь 2017 г. с доступными результатами ТЛЧ (как минимум к рифампицину). ПЕРЕМЕННЫЕ Интересующим нас результатом было наличие РУ/МЛУ- ТБ, определяемого как ТБ с лекарственной устойчивостью возбудителя по меньшей мере к рифампицину, установ- ленной любым генотипическим или фенотипическим ме- тодом. В анализ были включены следующие переменные: место жительства (город/сельская местность), возраст, пол, область, географическая зона (центральная, юго-вос- точная и западная), ВИЧ-статус, наличие полостей в лег- ких, злоупотребление алкоголем, курение, отсутствие постоянного места жительства, пребывание в прошлом в местах лишения свободы, контакт с больным ТБ, заня- тость и социальный статус. АНАЛИЗ И СТАТИСТИКА Данные были проанализированы с использованием Stata версия 15 (StataCorp, Колледж-Стейшен, штат Техас, США). Отношение шансов (ОШ) было выбрано в качестве меры ассоциации между фактором риска и результатом. Для оценки статистической значимости отклонения ОШ от 1 использовался критерий хи-квадрат, а значение Р<0,05 считалось статистически значимым. Для множественной порядковой категориальной переменной (возраст) при- менялся критерий отклонения от линейности. Критерий Мантеля-Хензеля для оценки связи между местом жи- тельства и лекарственной устойчивостью к рифампицину рассчитывался с поправкой на все возможные вмеши- вающиеся факторы. Для оценки независимых факторов риска все переменные, ассоциированные с РУ/ МЛУ-ТБ, со значением Р ниже 0,1 были включены в многомерный логистический регрессионный анализ. Для исключения переменных из модели использовалось предельное значе- ние критерия отношения правдоподобия при Р=0,05. СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА Разрешение на проведение исследования было получено от Государственного учреждения «Центр общественно- го здоровья» Министерства здравоохранения Украины, также было получено одобрение от Экспертного совета ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 551 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ данного центра. Кроме того, было получено освобождение от прохождения этической экспертизы от Комитета ВОЗ по обзору этических аспектов научных исследований. РЕЗУЛЬТАТЫ В 2017 г. Национальная программа по борьбе с ТБ Украи- ны зарегистрировала 21 899 впервые выявленных больных ТБ. Из них 2 200 (10,0%) имели внелегочные формы ТБ. У 12 840 (65,2%) из 19 699 новых больных ТБ легких диа- гноз был подтвержден бактериологически, при этом у 1856 (14,5%) больных отсутствовали результаты ТЛЧ, оставив в общей сложности 10 984 больных с зарегистрированным результатом ТЛЧ как минимум к рифампицину, которые и составили популяцию нашего исследования (рис. 1). В таблице 1 приведены характеристики исследуемой попу- ляции в разбивке по месту жительства. Большую часть ис- следуемой популяции составили мужчины (71,3% и 74,8% в городах и сельской местности соответственно). Сред- ний возраст исследуемой популяции в городах и сельской местности составил 42,4 (СО=14,1) и 44,4 (СО=14,9) соот- ветственно. В городах 22,2% больных ТБ были ВИЧ-поло- жительными, по сравнению с 11,6% в сельской местности. В целом 66,0% участников исследования трудоспособного возраста были безработными, 0,6% в прошлом пребывали в местах лишения свободы, и 3,5% не имели постоянного места жительства. Что касается основных факторов риска, то 19,9% участников исследования на момент постанов- ки диагноза злоупотребляли алкоголем (16,1% в городах и 25,5% в сельской местности), 23,9% курили и 1,7% боль- ных имели контакт с больными ТБ с бактериологически подтвержденным диагнозом. Наличие полостей в легких наблюдалось у 57,0% участников. Распространенность РУ/ МЛУ-ТБ среди городского и сельского населения состави- ла 29,0% и 20,9% соответственно (Таблица 1). Вероятность наличия инфекции, вызванной штаммами РУ/МЛУ-ТБ, была примерно на 30% выше у городских жителей, чем у сельских жителей (сОШ=1,29, 95% ДИ (1,17-1,42), Р=0,000). Географическая зона проживания была единственным вмешивающимся фактором, искажавшим ассоциацию между местом жительства и РУ/МЛУ-ТБ, однако критерий однородности географических зон не был статистически значимым. Пациенты из городов во всех трех географи- ческих зонах имели на 37% более высокий риск развития РУ/МЛУ-ТБ по сравнению с пациентами из сельских рай- онов. Прослеживался четкий географический паттерн по- казателей РУ/МЛУ-ТБ, характеризующийся двукратным увеличением показателя распространенности в юго-вос- точных областях по сравнению с западными областями страны как в сельской местности, так и в городах. Одномерный анализ (Таблица 2) не выявил ассоциации между полом и РУ/МЛУ-ТБ у жителей городов, в то время как в сельской местности женщины имели более высокий риск развития РУ/МЛУ-ТБ (ОШ=1,22, P=0,014). Наблюда- лась отрицательная линейная ассоциация между возрас- том и РУ/МЛУ-ТБ как среди городского, так и сельского населения, причем доля РУ/МЛУ-ТБ среди лиц в возрасте до 25 лет составляла 36,7% и 27,9% по сравнению с 17,7% и 11,6% среди лиц старше 65 лет как среди жителей городов, так и в сельской местности. Другими переменными, свя- занными с РУ/МЛУ-ТБ при одномерном анализе как сре- ди жителей как городов, так и сельской местности, были: ВИЧ-статус, злоупотребление алкоголем, употребление табака, социальный статус и географическая зона прожи- вания. Кроме того, была обнаружена ассоциация между РУ/МЛУ-ТБ и статусом занятости: пациенты, вышедшие на пенсию, имели более низкие шансы развития РУ/МЛУ-ТБ, чем те, кто продолжал работать как в городах (ОШ) =0,58, 95% ДИ (0,46–0,73) Р=0,000), так и в сельской местности (ОШ=0,57, 95% ДИ (0,41–0,79) Р=0,001). Изначально на- блюдалось также наличие ассоциации между полом и РУ/ Впервые выявленные больные ТБ, 21 899 (100%) Больные внелегочным ТБ, 2200 (10,0%) Больные с клиническим диагнозом ТБ, 6859 (34,8%) Не имели результата ТЛЧ к рифампицину, 1856 (14,5%) Больные ТБ легких, 19 699 (90,0%) Больные с бактериологически подтвержденным диагнозом ТБ, 12 840 (65,2%) Больные с результатом ТЛЧ к рифампицину, 10 984 (85,5%) РИСУНОК 1. ДИАГРАММА ПОТОКОВ ДАННЫХ ДЛЯ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТБ В УКРАИНЕ, 2017 Г. ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 552 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 1. ХАРАКТЕРИСТИКИ ИССЛЕДУЕМОЙ ПОПУЛЯЦИИ В УКРАИНЕ, 2017 Г. Характеристики Всего (n=10984) Город (n=6448) Село (n=4536) n % n % n % Пол мужской 7989 72,7% 4597 71,3% 3392 74,8% женский 2995 27,3% 1851 28,7% 1144 25,2% Возраст <25 лет 730 6,6% 444 6,9% 286 6,3% 25–34 года 2525 23,0% 1558 24,2% 967 21,3% 35–44 года 3229 29,4% 1985 30,8% 1244 27,4% 45–54 года 2213 20,1% 1230 19,1% 983 21,7% 55–64 года 1362 12,4% 763 11,8% 599 13,2% ≥65 925 8,4% 468 7,3% 457 10,1% ВИЧ-статусa ВИЧ-отрицательный 8788 82,1% 4916 77,8% 3872 88,1% ВИЧ-положительный 1920 17,9% 1399 22,2% 521 11,9% Безработный трудоспособного возраста нет/неизвестно 3737 34,0% 2388 37,0% 1349 29,7% да 7247 66,0% 4060 63,0% 3187 70,3% Пребывание в местах лишения свободы в прошлом нет/неизвестно 10 913 99,4% 6403 99,3% 4510 99,4% да 71 0,6% 45 0,7% 26 0,6% Злоупотребление алкоголем нет/неизвестно 8793 80,1% 5413 83,9% 3380 74,5% да 2191 19,9% 1035 16,1% 1156 25,5% Отсутствие постоянного места жительства нет/неизвестно 10 601 96,5% 6147 95,3% 4454 98,2% да 383 3,5% 301 4,7% 82 1,8% Наличие полостей в легкихб нет 4707 43,0% 2879 44,8% 1828 40,4% да 6244 57,0% 3551 55,2% 2693 59,6% Статус курения нет/неизвестно 8356 76,1% 5010 77,7% 3346 73,8% да 2628 23,9% 1438 22,3% 1190 26,2% Контакт с больным ТБ нет/неизвестно 10 799 98,3% 6361 98,7% 4438 97,8% да 185 1,7% 87 1,3% 98 2,2% Географическая зонав Западная Украина 2720 24,8% 1170 18,1% 1550 34,2% ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 553 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ МЛУ-ТБ в сельской местности, причем у женщин вероят- ность развития РУ/МЛУ-ТБ была выше (ОШ=1,22, 95%-ный ДИ (1,04–1,44) P=0,014). Вероятность развития РУ/МЛУ-ТБ в сельской местности была выше у безработных больных с инвалидностью по сравнению с занятой группой пациен- тов (ОШ=1,62, 95%-ный ДИ (1,08-2,40) P=0,017). Для жите- лей сельской местности еще одним фактором, ассоцииро- ванным с РУ/МЛУ-ТБ, было наличие в анамнезе контакта с больным ТБ с бактериологически подтвержденным диа- гнозом (ОШ=1,61, 95%-ный ДИ (1,04-2,50), P=0,014). В результате многомерного анализа (Таблица 3) было уста- новлено, что переменные, независимо ассоциированные с РУ/МЛУ-ТБ как в городах, так и в сельской местности, включали: возраст, ВИЧ-статус, злоупотребление алкого- лем и географическую зону проживания. В сельской мест- ности больные с инвалидностью также имели более вы- сокую вероятность развития РУ/МЛУ-ТБ. Многомерный анализ показал отсутствие независимых ассоциаций между повышенным риском развития РУ/МЛУ-ТБ и пен- сионным статусом или полом. С каждым увеличением возраста на 10 лет вероятность раз- вития РУ/МЛУ-ТБ в сельской местности и городах снижа- лась в среднем на 13,0% и 14,0% соответственно. ВИЧ-ин- фицированные больные имели значительно более высокую вероятность развития РУ/МЛУ-ТБ как в сельской местности (скорректированное отношение шансов (сОШ) =1,52, 95%- ный ДИ (1,23–1,88), Р=0,000), так и в городах (сОШ=1,42, 95%-ный ДИ (1,25–1,61), Р=0,000). Что касается географи- ческих зон, то население центрального и юго-восточного регионов Украины имело более высокий риск развития РУ/ МЛУ-ТБ по сравнению с населением Западной Украины (сОШ=1,52, 95%-ный ДИ (1,27–1,83) и сОШ=2,17, 95%-ный ДИ (1,83–2,58), Р=0,000 в городах; сОШ=1,69, 95%-ный ДИ (1,38–2,06) и сОШ=2,26, 95%-ный ДИ (1,85–2,75), Р=0,000 ТАБЛИЦА 1. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Характеристики Всего (n=10984) Город (n=6448) Село (n=4536) n % n % n % Центральная Украина 3748 34,1% 2151 33,4% 1597 35,2% Юго-Восточная Украина 4516 41,1% 3127 48,5% 1389 30,6% Чувствительность к рифампицину чувствительный 8165 74,3% 4576 71,0% 3589 79,1% устойчивый 2819 25,7% 1872 29,0% 947 20,9% Статус занятости занят 1495 13,6% 1077 16,7% 418 9,2% безработный трудоспособного возраста 6781 61,7% 3769 58,5% 3012 66,4% безработный по причине инвалидности 421 3,8% 247 3,8% 174 3,8% студент 116 1,1% 85 1,3% 31 0,7% надомник 90 0,8% 54 0,8% 36 0,8% пенсионер 1376 12,5% 718 11,1% 658 14,5% другое 214 1,9% 126 2,0% 88 1,9% неизвестно 491 4,5% 372 5,8% 119 2,6% Локализация ТБ легочный 10 100 92,0% 5908 91,6% 4192 92,4% Легочный и внелегочный 884 8,0% 540 8,4% 344 7,6% Сокращения: n=число; ТБ=туберкулез. aДанные о ВИЧ-статусе отсутствовали в 276 записях бДанные о наличии полостей в легких отсутствовали в 33 записях вЗападная Украина: Волынская, Закарпатская, Ивано-Франковская, Львовская, Ровенская, Тернопольская, Хмельницкая и Черновицкая области; Центральная Украина: Винницкая, Житомирская, Киевская, Кировоградская, Полтавская, Сумская, Черкасская и Черниговская области; Юго- Восточная Украина: Запорожская, Днепропетровская, Донецкая, Луганская, Николаевская, Одесская, Харьковская и Херсонская области. ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 554 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 2. ФАКТОРЫ РИСКА РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТБ ЛЕГКИХ (ОДНОМЕРНЫЙ АНАЛИЗ) В УКРАИНЕ, 2017 Г. Характеристики Город (n=6448) Село (n=4536) РУ/МЛУ-ТБ больные n (%)a Одномерный анализ РУ/МЛУ-ТБ больные n (%)a Одномерный анализ n = 1872 ОШ (95%ДИ) P значение n = 947 ОШ (95%ДИ) P значение Пол мужской 1324 (28,8%) Реф. Реф. 679 (20,02%) Реф. Реф. женский 548 (29,6%) 1,04 (0,92–1,17) 0,520 268 (23,43%) 1,22 (1,04–1,44) 0,014 Возраст <25 лет 163 (36,7%) Реф. Реф. 80 (27,97%) Реф. Реф. 25–34 года 507 (32,5%) 0,83 (0,66–1,04) 0,101 242 (25,04) 0,85 (0,64–1,15) 0,317 35–44 года 607 (30,6%) 0,76 (0,61–0,94) 0,012 278 (22,35%) 0,74 (0,55–0,99) 0,043 45–54 года 327 (26,6%) 0,62 (0,49–0,78) 0,000 183 (18,62%) 0,58 (0,43–0,79) 0,001 55–64 года 185 (24,3%) 0,55 (0,42–0,71) 0,000 111 (18,53%) 0,58 (0,42–0,82) 0,002 ≥65 83 (17,7%) 0,37 (0,27–0,50) 0,000 53 (11,6%) 0,33 (0,22–0,49) 0,000 ВИЧ-статусб ВИЧ-отрицательный 1298 (26,4%) Реф. Реф. 728 (18,80%) Реф. Реф. ВИЧ-положительный 510 (36,5%) 1,59 (1,40–1,81) 0,000 159 (30,52%) 1,89 (1,55–2,32) 0,000 Безработный трудоспособного возраста нет/неизвестно 641 (26,8%) Реф. Реф. 276 (20,46%) Реф. Реф. да 1231 (30,3%) 1,19 (1,05–1,33) 0,003 671 (21,05%) 1,03 (0,88–1,21) 0,652 Пребывание в местах лишения свободы нет/неизвестно 1857 (29%) Реф. Реф. 939 (20,82%) Реф. Реф. да 15 (33,3%) 1,22 (0,66–2,28) 0,524 8 (30,77%) 1,69 (0,73–3,89) 0,218 Злоупотребление алкоголем нет/неизвестно 1636 (30%) Реф. Реф. 747 (22,10%) Реф. Реф. да 236 (22,8%) 0,68 (0,58–0,79) 0,000 200 (17,30%) 0,74 (0,62–0,88) 0,001 Отсутствие определенного места жительства нет/неизвестно 1785 (29%) Реф. Реф. 923 (20,72%) Реф. Реф. да 87 (28,9%) 0,99 (0,77–1,28) 0,960 24 (29,27%) 1,58 (0,98–2,57) 0,061 Наличие полостей в легкихв нет 843 (29,3%) Реф. Реф. 361 (19,75%) Реф. Реф. да 1024 (28,8%) 0,98 (0,88–1,09) 0,696 585 (21,72%) 1,13 (0,97–1,31) 0,109 ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 555 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 2. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Характеристики Город (n=6448) Село (n=4536) РУ/МЛУ-ТБ больные n (%)a Одномерный анализ РУ/МЛУ-ТБ больные n (%)a Одномерный анализ n = 1872 ОШ (95%ДИ) P значение n = 947 ОШ (95%ДИ) P значение Употребление табака нет/неизвестно 1499 (30%) Реф. Реф. 726 (78,3%) Реф. Реф. да 373 (26%) 0,82 (0,72–0,94) 0,003 221(18,51%) 0,82 (0,69–0,97) 0,023 Контакт с больным ТБ нет/неизвестно 1852 (29,1%) Реф. Реф. 918 (20,7%) Реф. Реф. да 20 (23%) 0,73 (0,44–1,20) 0,213 29 (29,6%) 1,61(1,04–2,50) 0,033 Статус занятости занят 315 (29,3%) Реф. Реф. 91 (21,7%) Реф. Реф. безработный трудоспособного возраста 1169 (31%) 1,09 (0,93–1,26) 0,267 634 (21,1%) 0,96 (0,74–1,23) 0,735 безработный по причине инвалидности 64 (25,9%) 0,85 (0,62–1,16) 0,296 54 (31%) 1,62 (1,08–2,40) 0,017 студент 31 (36,5%) 1,39 (0,88–2,20) 0,162 9 (29%) 1,47(0,65–3,30) 0,351 надомник 15 (27,8%) 0,93 (0,51–1,71) 0,817 9 (25%) 1,2 (0,54–2,63) 0,654 пенсионер 139 (19,4%) 0,58 (0,46–0,73) 0,000 90 (13,7%) 0,57 (0,41–0,79) 0,001 другое 38 (30,2%) 1,05 (0,70–1,56) 0,832 25 (28,41%) 1,43 (0,85–2,39) 0,180 неизвестно 101 (27,2%) 0,90 (0,69–1,17) 0,441 35 (29,41%) 1,49 (0,95–2,37) 0,084 Географическая зонаг Западная Украина 228 (19,5%) Реф. Реф. 227 (14,65%) Реф. Реф. Центральная Украина 569 (26,5%) 1,49 (1,25–1,77) 0,000 337 (21,10%) 1,55 (1,29–1,88) 0,000 Юго-Восточная Украина 1075 (34,4%) 2,17 (1,84–2,55) 0,000 383 (27,57%) 2,22 (1,84–2,67) 0,000 Сокращения: КОП=критерий отношения правдоподобия; n=число; РУ/МЛУ-ТБ=туберкулез с устойчивостью возбудителя как минимум к рифампицину; ТБ=туберкулез. апроценты обозначают долю больных РУ/МЛУ-ТБ среди всех впервые выявленных больных ТБ легких бДанные о ВИЧ-статусе отсутствовали в 276 записях вДанные о наличии полостей в легких отсутствовали в 33 записях гЗападная Украина: Волынская, Закарпатская, Ивано-Франковская, Львовская, Ровенская, Тернопольская, Хмельницкая и Черновицкая области; Центральная Украина: Винницкая, Житомирская, Киевская, Кировоградская, Полтавская, Сумская, Черкасская и Черниговская области; Юго- Восточная Украина: Запорожская, Днепропетровская, Донецкая, Луганская, Николаевская, Одесская, Харьковская и Херсонская области. ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 556 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 3. ФАКТОРЫ РИСКА РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТБ (МНОГОМЕРНЫЙ АНАЛИЗ) В УКРАИНЕ, 2017 Г. Характеристики Город (n=6448) Село (n=4536) сОШ 95% ДИ КОП* P значение сОШ (95%ДИ) КОП P значение Возраст Каждое увеличение на 10 лет 0,86 (0,82–0,90) 0,000 0,87 (0,81–0,94) 0,000 ВИЧ-статус ВИЧ-отрицательный Реф. 0,000 Реф. 0,000 ВИЧ-положительный 1,42 (1,25 – 1,61) 1,52 (1,23–1,88) Злоупотребление алкоголем нет/неизвестно Реф. 0,000 Реф. 0,003 да 0,73 (0,62–0,86) 0,76 (0,64–0,92) Статус занятости занят Реф. 0,024 безработный трудоспособного возраста 0,98 (0,75–1,27) безработный по причине инвалидности 1,91 (1,25–2,90) студент 1,08 (0,45–2,57) надомник 1,01 (0,45–2,27) пенсионер 0,94 (0,64–1,38) другое 1,28 (0,73–2,23) неизвестно 1,4 (0,87–2,26) Географическая зона Западная Украина Реф. 0,000 Реф. 0,000 Центральная Украина 1,52 (1,27–1,83) 1,69 (1,38–2,06) Юго-Восточная Украина 2,17 (1,83–2,58) 2,26 (1,85–2,75) Сокращения: сОШ=скорректированное отношение шансов; КОП=критерий отношения правдоподобия; n=число; РУ/МЛУ-ТБ=туберкулез с устойчивостью возбудителя как минимум к рифампицину; ТБ=туберкулез. в сельской местности). Злоупотребление алкоголем было от- рицательно связано с РУ/МЛУ-ТБ как у пациентов, прожи- вающих в городах, так и в сельской местности (сОШ =0,73, 95%-ный ДИ (0,62–0,86), Р=0,000 и сОШ =0,76, 95%-ный ДИ (0,64–0,92), Р=0,003). Кроме того, в сельской местности отме- чалась ассоциация между статусом занятости и РУ/МЛУ-ТБ: безработные пациенты с инвалидностью имели более высо- кую вероятность развития РУ/МЛУ-ТБ (сОШ=1,91, 95%-ный ДИ (1,25–2,90), Р=0,024). Никаких различий между показателями общей рас- пространенности РУ/МЛУ-ТБ по данным регулярного эпидемиологического надзора в 2017 г. и данным обще- национального исследования лекарственной устойчи- вости 2013–2014 гг. выявлено не было (25,7% (95%-ный ДИ 24,8–26,5) и 24,7% (95%-ный ДИ 22,3–27,3), Р=0,481). Данные за 2013–2014 гг., вместе с тем, не выявили более высокой распространенности РУ/МЛУ-ТБ в центральных областях Украины (ОШ=1,3, 95%-ный ДИ 0,84–2,16), в то ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 557 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ время как настоящее исследование доказало наличие по- добной тенденции (ОШ=1,52, 95%-ный ДИ: 1,27–1,83 для городов и ОШ=1,69, 95%-ный ДИ: 1,38–2,06 для сельских районов, P=0,000), при этом в обоих случаях для сравне- ния использовались данные одного и того же региона (за- падного). Кроме того, данные за 2013–2014 гг. не выявили какой-либо ассоциации между РУ/МЛУ-ТБ и употребле- нием алкоголя (ОШ=0,9, 95%-ный ДИ: 0,6–1,2, P=0,422), наблюдаемой в данном исследовании. ОБСУЖДЕНИЕ С помощью скорректированного анализа, проводимого отдельно для городов и сельской местности, мы устано- вили, что независимыми факторами риска развития РУ/ МЛУ-ТБ среди впервые выявленных больных ТБ легких являлись: возраст, ВИЧ-статус и географическая зона в пределах Украины. Полученные результаты согласуют- ся с результатами описанного выше исследования, осно- ванного на данных общенационального исследования ле- карственной устойчивости. Общая распространенность РУ/МЛУ-ТБ среди впервые выявленных больных ТБ лег- ких в Украине в период с 2014 г. по 2017 г. также остава- лась стабильной. Для точного определения тенденции изменения распространенности РУ/МЛУ-ТБ в Украине требуется третий контрольный момент времени, однако, учитывая узость доверительных интервалов и тем самым высокую точность наших данных, полученные нами ре- зультаты служат надежным базовым индикатором для мониторинга динамики изменения во времени эпидемии РУ/МЛУ-ТБ как на национальном, так и на региональном уровнях, и позволяют своевременно выявлять области, характеризующиеся каким-либо существенным увеличе- нием показателей лекарственно-устойчивого ТБ. Несмо- тря на необходимость дальнейшего мониторинга, можно, пожалуй, отметить эффективность усилий по сдержива- нию роста распространенности лекарственно-устойчиво- го туберкулеза, и мы не теряем оптимизма относительно того, что продолжающиеся усилия позволят обратить вспять эту тенденцию. Довольно поразительное наблюдение снижения уровня РУ/МЛУ-ТБ с увеличением возраста, зафиксированное как в проведенном нами исследовании, так и в исследо- вании лекарственной устойчивости 2014 г., было также отмечено ранее в ряде стран Восточной Европы, включая Узбекистан, Республику Молдова, Беларусь и Грузию (4). Более низкий риск развития РУ/МЛУ-ТБ среди пожилых пациентов можно объяснить характером туберкулезной инфекции. Заболевание ТБ у людей пожилого возраста часто является результатом реактивации латентных ми- кобактерий, в то время как у лиц более молодого возрас- та оно возникает в результате недавнего инфицирования. Таким образом, разница в распространенности РУ/МЛУ- ТБ у впервые выявленных больных в разных возрастных группах отражает временную тенденцию увеличения доли резистентных к рифампицину штаммов микобактерий ту- беркулеза, циркулирующих среди населения Украины. Некоторые результаты проведенного нами исследования не совпадали с результатами исследования 2014 г. Во-пер- вых, несмотря на то, что в обоих исследованиях географи- ческая зона считалась фактором риска, и для сравнения использовался западный регион страны, мы наблюдали не зафиксированную ранее более высокую распространен- ность РУ/МЛУ-ТБ в центральных областях Украины. Кро- ме того, в 2014 г. не наблюдалось выявленной нами в ходе исследования положительной ассоциации между злоу- потреблением алкоголем и РУ/МЛУ-ТБ. Результаты дру- гих исследований в этом отношении также неоднородны и свидетельствуют о наличии как положительной (7–10), так и отрицательной (11–12) ассоциации, а также об от- сутствии связи (13) между РУ/МЛУ-ТБ и употреблением алкоголя. Одно исследование, проведенное Suárez-García et al., в котором наблюдалась отрицательная ассоциация, показало более высокую вероятность того, что злоупо- требляющие алкоголем больные будут находиться под более пристальным наблюдением во время лечения или прекратят прием всех противотуберкулезных препаратов одновременно, а не будут принимать их выборочно или неправильно, что не приведет к развитию РУ/МЛУ-ТБ (11). Однако в Украине злоупотребляющие алкоголем больные, как правило, имеют низкую приверженность лечению (4) и с большой вероятностью оказываются потерянными для дальнейшего наблюдения еще до развития РУ/МЛУ- ТБ, распространяя в своем окружении чувствительный к рифампицину штамм микобактерий туберкулеза, что требует изучения в ходе дальнейших исследований. Из результатов наших исследований следует, что в сель- ской местности безработные пациенты с инвалидностью имели более высокую вероятность развития РУ/МЛУ-ТБ, нежели трудоустроенные пациенты с инвалидностью, однако этот результат просто может быть обусловлен ограниченным числом наблюдений: в исследование были включены только 54 безработных пациента с инвалидно- стью, больных РУ/МЛУ-ТБ. ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 558 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Тот факт, что для проведения данного исследования мы брали данные системы регулярного эпидемиологическо- го надзора, а не периодического исследования, позво- ляет предположить более высокую репрезентативность полученных результатов. Существующая в настоящее время в Украине система регулярного эпидемиологиче- ского надзора за ТБ является исключительно надежной и точной, характеризуется возможностью полной клас- сификации пациентов по истории предыдущего лечения, высоким уровнем бактериологического подтверждения случаев ТБ легких и всеобщим охватом качественным те- стированием лекарственной чувствительности в соответ- ствии с национальными рекомендациями. В 2017 г. 33 из 34 существующих в стране лабораторий, занимающихся постановкой ТЛЧ, подтвердили уровень профессиональ- ного соответствия с помощью панели образцов для опре- деления лекарственной чувствительности к препаратам первого ряда фенотипическими методами, и все 33 обо- рудованных GeneXpert учреждения были охвачены ком- плексной внешней системой обеспечения качества (14). Вместе с тем электронная система эпидемиологического надзора требует некоторой доработки: в частности, в на- стоящее время регистрация в национальной базе данных многих переменных, относящихся к факторам риска, не является обязательной. Наличие каждого отдельного фактора риска отмечается флажком, при отсутствии ко- торого невозможно понять, действительно ли отсутствует у человека данный фактор риска или же он просто не от- мечен. Это может снизить статистическую мощность ана- лиза факторов риска. Несмотря на данное ограничение, связанное с организацией электронной системы, доли пациентов, имеющие различные факторы риска, были сопоставимы с показателями, зарегистрированными в ходе исследования лекарственной устойчивости 2014 г. Единственным исключением из этого правила стал статус курения. В 2014 г. доля курильщиков среди всех больных ТБ легких составляла 81,3%, в то время как в популяции 2017 г. насчитывалось лишь 23,9% курильщиков. Одним из объяснений подобного расхождения может быть то, что в ходе исследования 2014 г. также регистрировались лица, курившие в прошлом, в то время как система регу- лярного эпидемиологического надзора учитывает только текущий статус курения. Тем не менее, распространен- ность курения среди общего населения Украины в 2017 г. составила 22,8% (15), что позволяет судить о заниженно- сти данного показателя в исследуемой нами популяции, поскольку можно было бы ожидать гораздо более высо- кую распространенность курения среди больных ТБ по сравнению с общим населением (16–18). В дополнение к потенциальной погрешности данных о факторах риска стоит также отметить, что отсутствие данных о ТЛЧ у 14% больных ТБ легких с бактериологи- чески подтвержденным диагнозом может обуславливать возникновение дополнительной систематической ошиб- ки при проведении исследования. Наибольший процент отсутствующих данных наблюдался в Одесской области и составил 17,6%, а самый низкий – в Киевской области (1,1%). Вызванная отсутствием информации степень по- грешности данных и ее влияние на результаты исследо- вания в целом остаются неизвестными, но, учитывая то, что зафиксированный нами охват ТЛЧ соответствует це- левому показателю руководящих принципов ВОЗ, пред- усматривающих проведение тестирования лекарствен- ной чувствительности к рифампицину не менее чем у 75% впервые выявленных больных ТБ легких (19), и тот факт, что отсутствие данных было связано с особенностями ввода данных в систему, мы предполагаем, что подобный эффект будет минимальным. Проведенное нами исследование имеет практическое зна- чение. Во-первых, в ходе исследования были определены области страны, требующие более пристального монито- ринга и строгого контроля за распространением РУ/МЛУ- ТБ. Мы наблюдали существенную вариацию показателей распространенности РУ/МЛУ-ТБ между областями – от 13,0% в Ивано-Франковской области до 40,0% в Никола- евской области. Мы рекомендуем сделать приоритетными города Днепропетровской, Донецкой, Запорожской, Ки- ровоградской, Киевской, Николаевской, Одесской, Харь- ковской и Херсонской областей, а также сельские посе- ления Донецкой, Запорожской и Николаевской областей. Это те области, где распространенность РУ/МЛУ-ТБ пре- вышает 30%. Во-вторых, наше исследование служит осно- вой для дальнейшего мониторинга распространения РУ/ МЛУ-ТБ в Украине с использованием данных регулярно- го национального эпидемиологического надзора. Третье практическое значение, как уже говорилось выше, связа- но с регистрацией факторов риска. Наше исследование показало, что учет факторов риска осуществляется без строгих и четких руководящих принципов, в значитель- ной степени зависит от индивидуальной интерпретации каждым медицинским работником и варьируется по всей стране (Приложение 1). Кроме того, поля факторов риска в базе данных не являются обязательными для заполне- ния, что создает трудности в интерпретации данных, как описано выше. Таким образом, система требует обновле- ния для повышения качества и согласованности данных, чтобы у медицинских работников была возможность вво- да в разные поля данных как об отсутствии у пациента ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 559 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ фактора риска, так и об отсутствии данных о нем. Следует разработать четкие руководящие принципы, позволяю- щие врачам сверять определения и критерии для разных факторов риска, с тем чтобы обеспечить согласованность их регистрации по всей стране. ВЫВОДЫ Это была первая попытка углубленного анализа распро- страненности РУ/МЛУ-ТБ на основе данных регулярного эпидемиологического надзора за лекарственной устой- чивостью в Украине. В целом, вероятность развития РУ/ МЛУ-ТБ у больных, проживающих в городах во всех трех географических зонах Украины, была примерно на 37% выше, чем у пациентов в сельской местности, причем наи- большему риску подвергалось более молодое население в центральной и юго-восточной Украине и пациенты с по- ложительным ВИЧ-статусом. Выявление конкретных об- ластей с распространенностью РУ/МЛУ-ТБ свыше 30,0% позволяет соответствующим образом направлять про- граммные мероприятия как в городах, так и в сельских поселениях. Это исследование служит важной отправной точкой для дальнейшего изучения лекарственной устой- чивости микобактерий ТБ в Украине, позволяя контро- лировать эффективность мероприятий по снижению за- болеваемости МЛУ-ТБ. Выражение признательности: авторы выражают бла- годарность национальным партнерам по борьбе с ТБ из Государственное учреждение «Центр общественно- го здравоохранения Министерства здравоохранения Украины»за определение исследовательского вопроса и предоставление данных для проведения данного ис- следования, а также Секретариату Европейской иссле- довательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) Ев- ропейского регионального бюро ВОЗ за организацию структурированного учебного курса по проведению операционных исследований (SORT-TB) для участников из шести стран Восточной Европы при поддержке проек- та регионального партнерства по борьбе с туберкулезом в Восточной Европе (РП) Агентства США по международ- ному развитию (USAID) и ВОЗ. Учебная программа курса SORT-TB представляет собой адаптацию курса SORT-IT Специальной программы научных исследований и под- готовки специалистов по тропическим болезням, разра- ботанного с учетом контекста стран Восточной Европы. Мы также выражаем глубокую благодарность г-же Анне Петрик, Государственное учреждение «Центр обществен- ного здравоохранения Министерства здравоохранения Украины»,, за ее ценную помощь в обработке данных. Источники финансирования: данное исследование финансировалось Агентством Соединенных Штатов по международному развитию. Финансирующая органи- зация не принимала участия в разработке структуры исследования, сборе и анализе данных, принятии реше- ния о публикации или подготовке статьи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: авторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Сводное руководство ВОЗ по лечению лекарственно- устойчивого туберкулеза. Копенгаген: Европейское региональное бюро; 2019 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/329298). 2. Аналітично-статистичний довідник «Туберкульоз в Україні». [Tuberculosis in Ukraine: analytical and statistical reference book]. Kyiv: SI Public Health Center of MoH of Ukraine, 2018 (https://www.phc.org.ua/sites/ default/files/users/user90/TB_surveillance_statistical- information_2018_dovidnyk.pdf) (на укр.яз.). 3. Global Tuberculosis Report 2018. Geneva: World Health Organization, 2018 (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/274453). 4. Pavlenko E, Barbova A, Hovhannesyan A, Tsenilova Z, Slavuckij A, Shcherbak-Verlan B, et al. Alarming levels of multidrug-resistant tuberculosis in Ukraine: Results from the first national survey. Int J Tuberc Lung Dis. 2018 Feb 1;22(2):197-205. doi: 10.5588/ijtld.17.0254. 5. Аналітично-статистичний довідник «Туберкульоз в Україні». [Tuberculosis in Ukraine: analytical and statistical reference book]. Kyiv: SI Public Health Center of MoH of Ukraine, 2015 (https://phc.org.ua/kontrol-zakhvoryuvan/ tuberkuloz/statistika-z-tb/analitichno-statistichni-materiali- z-tb) (на укр.яз.). 1 Все ссылки представлены по состоянию на 11 ноября 2019 г. ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 560 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 6. Аналітично-статистичний довідник «Туберкульоз в Україні». [Tuberculosis in Ukraine: analytical and statistical reference book]. Kyiv: SI Public Health Center of MoH of Ukraine, 2016 (https://phc.org.ua/sites/default/ f i les/uploads/fi les/-%D0%A2%D0%91%202015%20 %D1%81%D0%B0%D0%B9%D1%82.doc) (на укр.яз.). 7. Skrahina A, Hurevich H, Zalutskaya A, Sahalchyk E, Astrauko A, Hoffner S., et al. Multidrug-resistant tuberculosis in Belarus: the size of the problem and associated risk factors. Bull World Health Organ. 2013;91. (https://www.who.int/ bulletin/volumes/91/1/12-104588/en/). 8. Massi MN, Wahyuni S, Halik H, Anita, Yusuf I, Leong FJ, et al. Drug resistance among tuberculosis patients attending diagnostic and treatment centres in Makassar, Indonesia. Int J Tuberc Lung Dis. 2011 Apr;15(4):489-95. doi: 10.5588/ ijtld.09.0730. 9. Mulisa G, Workneh T, Hordofa N, Suaudi M, Abebe G, Jarso G. Multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis and associated risk factors in Oromia Region of Ethiopia. Int J Infect Dis. 2015 Oct;39:57-61. doi: 10.1016/j. ijid.2015.08.013. 10. Mesfin EA, Beyene D, Tesfaye A, Admasu A, Addise D, Amare M, et al. Drug-resistance patterns of mycobacterium tuberculosis strains and associated risk factors among multi drug-resistant tuberculosis suspected patients from Ethiopia. PLoS One. 2018 Jun 4;13(6):e0197737. doi: 10.1371/journal.pone.0197737. 11. Suárez-García I, Rodríguez-Blanco A, Vidal-Pérez JL, García- Viejo MA, Jaras-Hernández MJ, López O, et al. Risk factors for multidrug-resistant tuberculosis in a tuberculosis unit in Madrid, Spain. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009 Apr;28(4):325-30. doi: 10.1007/s10096-008-0627-y. 12. Pradipta IS, Forsman LD, Bruchfeld J, Hak E, Alffenaar JW. Risk factors of multidrug-resistant tuberculosis: A global systematic review and meta-analysis. J Infect. 2018 Dec;77(6):469-478. doi: 10.1016/j.jinf.2018.10.004. 13. Faustini A, Hall AJ, Perucci CA. Risk factors for multidrug resistant tuberculosis in Europe: A systematic review. Thorax. 2006;61(2):158–63.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/16254056). 14. WHO’s global tuberculosis database. Geneva: World Health Organization, 2018 (https://www.who.int/tb/country/data/ download/en/). 15. Global Adult Tobacco Survey Report Ukraine 2017. Kyiv: Ministry of Health of Ukraine, Kyiv International Institute of Sociology, National Academy of Medical Science of Ukraine and WHO Regional office for Europe, 2017 (https://kiis. com.ua/materials/pr/20180214_GATS/Full%20Report%20 GATS%20Ukraine%202017%20ENG.pdf). 16. Davids V, Paradis G, Brunet L, van Zyl Smit R, Dheda K, Meldau R, et al. High prevalence of smoking among patients with suspected tuberculosis in South Africa. Eur Respir J. 2011 Jul;38(1):139-46. doi: 10.1183/09031936.00137710. 17. Jiménez-Fuentes MÁ, Rodrigo T, Altet MN, Jiménez-Ruiz CA, Casals M, Penas A, et al. Factors associated with smoking among tuberculosis patients in Spain. BMC Infect Dis. 2016;16(1):1–9. doi.org/10.1186/s12879-016-1819-1. 18. Mahishale V, Patil B, Eti A, Lolly M, Khan S. Prevalence of Smoking and Its Impact on Treatment Outcomes in Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosis Patients: A Hospital-Based Prospective Study. Chonnam Med J. 2015 Aug;51(2):86-90. doi: 10.4068/cmj.2015.51.2.86. 19. Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. 5th Edition. Geneva: World Health Organization, 2015 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/174897). ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 561 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ПРИЛОЖЕНИЕ 1: ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ ФАКТОРОВ РИСКА И ИСХОДОВ В E-TB MANAGER В УКРАИНЕ, 2017 Г. № Фактор риска/ исход Источник информации 1 Пол Документ, удостоверяющий личность пациента 2 Возраст Документ, удостоверяющий личность пациента 3 ВИЧ-статус Медицинской документ, подтверждающий положительный ВИЧ-статус (за исключением истории болезни пациента или заключения инфекциониста, подтверждающего результаты тестирования на ВИЧ) 4 Социальный статус Заявление пациента в ходе неструктурированного опроса врачом 5 Безработный трудоспособного возраста Заявление пациента в ходе неструктурированного опроса врачом 6 Пребывание в прошлом в местах лишения свободы Заявление пациента в ходе неструктурированного опроса врачом 7 Злоупотребление алкоголем Заявление пациента в ходе неструктурированного опроса врачом или соответствующая запись нарколога 8 Отсутствие постоянного места жительства Заявление пациента в ходе неструктурированного опроса врачом 9 Наличие полостей в легких Рентгенография органов грудной клетки 10 Контакт с больным ТБ Заявление пациента в ходе неструктурированного опроса врачом или заключение врача на основании места жительства пациента (в одной квартире/доме с другими больными) 11 Географическая зона Область регистрации случая ТБ Западная Украина: Волынская, Закарпатская, Ивано-Франковская, Львовская, Ровенская, Хмельницкая, Тернопольская и Черновицкая области Центральная Украина: Винницкая, Житомирская, Киевская, Кировоградская, Полтавская, Сумская, Черкасская, Черниговская области и город Киев Юго-Восточная Украина: Днепропетровская, Донецкая, Запорожская, Луганская, Николаевская, Одесская Харьковская и Херсонская области 12 Чувствительность к рифампицину Результат GeneXpert или результат традиционного тестирования лекарственной устойчивости n ФАКТОРЫ РИСКА, АССОЦИИРОВАННЫЕ С РУ/МЛУ-ТБ СРЕДИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В ГОРОДАХ И СЕЛЬСКОЙ МЕСТНОСТИ УКРАИНЫ В 2017 Г.: РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ РЕГУЛЯРНОГО ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА 562 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ORIGINAL RESEARCH Diagnosis of tuberculosis among patients with unexplained pleural effusion in Belarus: role of surgical biopsy and Xpert MTB/RIF Dzmitry Katovich1, Rishi K. Gupta2, Jamshid Gadoev3, Andrei Dadu4, Karapet Davtyan4, Hennadz Hurevich1, Alexander Skrahin5, Dzmitry Zhurkin5, Masoud Dara4, Alena Skrahina1 1 Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis, Minsk, Belarus 2 UCL Institute for Global Health, University College London, London, United Kingdom 3 WHO Country Office in Uzbekistan, Tashkent, Uzbekistan 4 World Health Organization Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 5 Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus Corresponding author: Dzmitry Katovich (email: 4kds86@gmail.com) ABSTRACT Introduction. Diagnosis of pleural tuberculosis is challenging, particularly in settings with high burdens of drug resistance. We examined the diagnostic yield of surgical biopsy and accuracy of Xpert MTB/RIF using pleural fluid and biopsy samples among patients with unexplained pleural effusion in Belarus. The Xpert MTB/RIF assay is fully automated cartridge-based real-time DNA- based test that can detect both tuberculosis (TB) and resistance to rifampicin in less than two hours. Xpert MTB/RIF is an automated polymerase chain reaction (PCR) test (that is, a molecular test) utilizing the GeneXpert platform (Cepheid; Sunnyvale, California, United States). Methods. We tested consecutive patients with unexplained pleural effusion with pleural fluid microbiology, along with pleural biopsy histology and microbiology (2002–2018). A subset was also tested using Xpert MTB/RIF on pleural fluid and biopsy samples. We used a composite gold standard for TB, incorporating biopsy culture and histology results. Results. Among 782 patients, 334 (42.7%) had a diagnosis of TB, of whom 61/232 (26.3%) with known drug susceptibility were multidrug-resistant. Most cases (54.8%) had microbiological and histological evidence of TB from pleural biopsy specimens. Sensitivities of Xpert MTB/RIF for pleural TB and rifampicin-resistant TB (RR-TB) were higher for pleural tissue than fluid (58.7% for pleural TB and 66.7% for RR-TB versus 20.5% and 16.7%, respectively). The specificity of Xpert MTB/RIF on pleural biopsy was 92.1% for TB, and 100% for RR-TB. While TB and RR-TB diagnoses took a median of 6.5 and 31 days, respectively, using conventional diagnostics, Xpert MTB/RIF results were available within one day. Conclusion. Surgical biopsy plays an important role in the diagnosis of pleural TB in Belarus. Xpert MTB/RIF on pleural biopsy samples has higher sensitivity than on pleural fluid and may help expedite the diagnosis of TB and RR-TB in up to 60% of patients. Keywords: PLEURAL BIOPSY, XPERT MTB/RIF, PLEURAL FLUID, PLEURAL TUBERCULOSIS, MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS, BELARUS INTRODUCTION Extrapulmonary tuberculosis (EPTB) represented 14% of the 6.4 million reported cases in 2017, ranging from 8% to 24%, according to the WHO Global Tuberculosis Report 2018 (1). Pleural TB represents one of the most frequent clinical forms of EPTB (2, 3). The diagnosis is made challenging by the low mycobacterial load in pleural fluid and the absence of pulmonary involvement in most cases, leading to a low diagnostic yield from sputum-based diagnostics due to the absence of infectious agents in sputum. Invasive procedures may therefore be carried out to obtain diagnostic specimens with risks of complications to patients (4–6). In recent years, Xpert MTB/RIF has been introduced globally for the purpose of diagnosing pulmonary and extrapulmonary TB, including pleural TB (7). Studies conducted in other regions have demonstrated varying performance (sensitivity: 31–97%; specificity: 92–99%) for non-sputum specimens (8–12). For pleural TB, it is recommended that assessments of Xpert 563 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS AMONG PATIENTS WITH UNEXPLAINED PLEURAL EFFUSION IN BELARUS: ROLE OF SURGICAL BIOPSY AND XPERT MTB/RIF MTB/RIF performance use a composite gold standard, incorporating both microbiology and histology results (12). However, only one previous study has compared Xpert MTB/ RIF performance to a composite gold standard using pleural biopsy samples (5). Belarus has the highest prevalence of multidrug-resistance among new and retreatment TB cases globally. While the overall TB incidence rate is 37/100 000, 38% of new cases and 67% of retreatment cases are rifampicin-resistant (RR) or multidrug- resistant (MDR) (1). This high burden of drug resistance makes it imperative to attempt to microbiologically confirm TB cases and to obtain drug susceptibility testing. However, there are no data on the additional diagnostic yield of invasive surgical pleural biopsy (compared to pleural fluid sampling) for pleural TB in Belarus or describing the performance of rapid TB diagnostic methods (Xpert MTB/RIF) of pleural fluid and pleural biopsy specimens for TB and MDR-TB. This study aimed to optimize the existing diagnostic algorithm for pleural TB in countries with high MDR-TB burdens, since expediting diagnosis may lead to timely treatment initiation and improved outcomes. Specifically, we sought to explore the additional diagnostic yield of surgery for pleural TB, and to evaluate the diagnostic accuracy of Xpert MTB/RIF using pleural fluid and pleural biopsy specimens, compared to a robust composite gold standard. METHODS DESIGN This is a cross-sectional retrospective (2002–2018) study. SETTING Belarus is a middle-income European country with a population of 9.5 million, of whom over 70% reside in urban areas. The health care system in Belarus is funded largely through government taxation. The WHO DOTS (Directly Observed Treatment, Short-course) strategy was adopted in Belarus in 2001 and by 2005 its implementation was expanded to cover the entire country. TB detection and treatment are delivered with the support of dedicated TB care health care facilities and primary health care services. Patients with presumptive TB are usually evaluated at primary health care facilities or polyclinics. From these centres sputum specimens are transported to regional reference laboratories for direct smear microscopy and other tests. This research was conducted at the Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis of Belarus in Minsk. PARTICIPANTS Consecutive patients referred from other centres for further investigation of unexplained pleural effusions in the years 2002–2018 were included. Patients underwent pleural fluid sampling and surgical pleural biopsy. Pleural fluid and biopsy samples were sent to the National Reference Laboratory for microbiological investigations (microscopy, solid and liquid culture), while pleural biopsy samples were processed by the pathology laboratory of the Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis (Minsk, Belarus). For patients recruited from 2013 to 2018, Xpert MTB/RIF was also performed on both pleural fluid and pleural biopsy samples. DATA VARIABLES For each participant data were collected directly from their medical records concerning age, sex, history of TB contact, HIV status, occupational history and test results. We determined the participants’ final diagnoses using a composite gold standard for TB of either positive culture (solid or liquid) for Mycobacterium tuberculosis or histology compatible with tuberculosis. Double entry validation was used for data entry. STATISTICAL ANALYSIS Descriptive statistics (mean, proportion and median) were calculated. Comparisons between groups were performed using the Mann-Whitney U test or the chi-square test, where appropriate. Multivariate logistic regression was used to examine adjusted odds ratios for final diagnosis of TB among the study participants. Levels of significance were set at 5%. The diagnostic accuracy of Xpert MTB/RIF in detecting Mycobacterium tuberculosis was tested against our composite gold standard for TB (12). Diagnostic accuracy of Xpert MTB/ RIF in detecting rifampicin-resistance was tested among patients with culture-positive TB against the gold standard of phenotypic DST. For patients with drug-sensitive TB, time to diagnosis was compared between Xpert MTB/RIF and the earliest result (histology or microbiology) consistent with TB. For patients with MDR-TB, time to diagnosis was compared between Xpert MTB/RIF and the earliest result (phenotypic DST or LPA) consistent with MDR-TB. The database was stored in Microsoft Excel and analyses were performed using Stata version 15.0 (College Station, Texas, USA). ETHICS Permission to carry out the study was obtained from the Local Ethical Committee of the Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis of the Ministry of Health Care of Belarus. An ethics exemption was also obtained from the WHO Research Ethics Review Committee. 564 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS AMONG PATIENTS WITH UNEXPLAINED PLEURAL EFFUSION IN BELARUS: ROLE OF SURGICAL BIOPSY AND XPERT MTB/RIF RESULTS PARTICIPANT CHARACTERISTICS A total of 782 consecutive patients with unexplained pleural effusion were included in the study. Baseline characteristics of the participants are shown in Table 1. Pleural fluid microbiologic analyses were conducted in 687/782 cases (87.9%). Pleural biopsy specimen microbiology analyses were performed in 755/782 cases (96.6%). Histology results of pleural biopsy specimens were available for 782/782 (100%) patients. ETIOLOGY OF PLEURAL EFFUSIONS TB was the final diagnosis in 334/782 patients (42.7%). Nonspecific causes of pleural effusion were established in 379/782 cases of patients (48.5%), while malignancies caused 69/782 (8.8%) cases. In 102 TB patients, we were unable to establish drug susceptibility. Among TB cases identified with known DST, 61/232 (26.3%) were MDR. In the multivariate analysis (Table 1), only younger age (odds ratio (OR) 0.94; 95% confidence interval (CI) 0.92–0.95; p<0.001), history of TB contact (OR 3.24; 95% CI 1.95–5.37; p<0.001) and HIV infection (OR 5.17; 95% CI 1.07–25.07; p=0.04) were associated with a final diagnosis of TB. DIAGNOSTIC YIELD OF PLEURAL FLUID AND PLEURAL BIOPSY Figure 1 shows the proportion of TB cases diagnosed by pleural fluid microbiology (81/334; 24.3%), pleural biopsy microbiology (259/334; 77.5%) and pleural biopsy histology (315/334; 94.3%), respectively. In 67/334 (20.1%) cases, the diagnosis of TB was obtained using all three methods. A total of 183/334 (54.8%) of diagnoses were made with both pleural biopsy microbiologic and histologic analyses. For 61/334 patients (18.3%), the diagnosis of pleural TB was made only by pleural biopsy histology. TABLE 1. BASELINE CHARACTERISTICS OF THE STUDY COHORT (PATIENTS WITH PLEURAL EFFUSION IN BELARUS, 2002–2018), STRATIFIED BY FINAL DIAGNOSIS No TB TB Total Odds ratio p Odds ratio p Age Univariate Multivariate Median (IQR) 50 (40–57) 36 (27–46) 44 (33–54) 0.93 (0.92–0.95) <0.001 0.94 (0.92–0.95) <0.001 Gender Female 126 (28.1) 112 (33.5) 238 (30.4) Male 322 (71.9) 222 (66.5) 544 (69.6) 0.78 (0.57–1.05) 0.10 0.8 (0.54–1.19) 0.27 Health care worker No 377 (84.2) 275 (82.3) 652 (83.4) Yes 13 (2.9) 19 (5.7) 32 (4.1) 2 (0.97–4.13) 0.06 1.67 (0.71–3.92) 0.24 Missing 58 (12.9) 40 (12) 98 (12.5) TB contact No 392 (87.5) 250 (74.9) 642 (82.1) Yes 41 (9.2) 68 (20.4) 109 (13.9) 2.6 (1.71–3.95) <0.001 3.24 (1.95–5.37) <0.001 Missing 15 (3.3) 16 (4.8) 31 (4) HIV No 383 (85.5) 275 (82.3) 658 (84.1) Yes 2 (0.4) 11 (3.3) 13 (1.7) 7.66 (1.68–34.83) 0.01 5.17 (1.07–25.07) 0.04 Missing 63 (14.1) 48 (14.4) 111 (14.2) TOTAL 448 (100) 334 (100) 782 (100) Legend: TB – tuberculosis IQR – interquartile range HIV – human immunodeficiency virus Note: Univariate and multivariate logistic regression analyses show risk factors for pleural tuberculosis. Data presented as n (%) or median (IQR) where indicated. 565 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS AMONG PATIENTS WITH UNEXPLAINED PLEURAL EFFUSION IN BELARUS: ROLE OF SURGICAL BIOPSY AND XPERT MTB/RIF DIAGNOSTIC ACCURACY OF XPERT MTB/RIF A total of 109 patients were included in our assessment of diagnostic accuracy of Xpert MTB/RIF for TB and drug- resistant TB in pleural fluid and pleural biopsy specimens (Table 2). The sensitivity of Xpert MTB/RIF for pleural fluid in our study cohort was 20.5% (95% CI 9.8–35.3) for diagnosis of TB. Among those with culture-confirmed TB with available DST results, the sensitivity was 16.7% (0.4–64.1) for RR-TB. The specificity of pleural fluid Xpert MTB/RIF was 100% for both TB and RR-TB diagnoses. For pleural biopsy specimens, the sensitivity and specificity of Xpert MTB/RIF for TB diagnosis were 58.7% (43.2–73) and 92.1% (82.4–97.4), respectively. Among those with culture- confirmed TB with available DST results, the sensitivity was 66.7% (22.3–95.7) for diagnosing RR-TB, while the specificity was 96.2% (80.4–99.9). The median times from sample collection to first TB and RR-TB diagnoses were 6.5 (5–8.5) and 31 (13–55) days, respectively, without Xpert MTB/RIF results (Table 3). For those with positive Xpert MTB/RIF, results were available within one day. DISCUSSION STATEMENT OF PRINCIPAL FINDINGS This study describes the burden and characteristics of pleural TB in Belarus in the years 2002–2018. To our knowledge, this is the first study to describe the etiology of pleural effusions in Belarus and to report the yield of surgical biopsy. Our data show that TB accounts for a large proportion of unexplained pleural effusions in Belarus (42.7%), of which 26.3% are MDR- TB. TB was more common among patients of younger age, with a known history of TB contact, and with HIV-positive status. We found that surgical pleural biopsy played a crucial role in the diagnosis of pleural TB, since only 24.3% of TB cases could be identified using pleural fluid samples alone. The vast majority of diagnoses were obtained through a combination of microbiologic and histologic analyses of pleural biopsy specimens (54.8%), or through histology alone (18.3%). These data suggest that, despite the risk of complications to patients from invasive procedures, surgical biopsy is likely to be justified among patients with unexplained pleural effusion in settings with high TB incidence (6, 13, 14), and even more so in settings with high MDR-TB burdens, where obtaining a microbiological diagnosis is even more important. This is also, to our knowledge, the first study reporting the performance of Xpert MTB/RIF using non-sputum samples in Belarus. We found that the sensitivity of Xpert MTB/RIF for pleural TB and drug-resistant TB was higher for pleural biopsy specimens than for pleural fluid (58.7% for pleural TB and 66.7% for RR-TB versus 20.5% and 16.7%, respectively). This is consistent with previous data (12). However, we found that the specificity of Xpert MTB/RIF for TB using pleural biopsy (92.1%) was lower than previously reported (5). This led to a reduced positive predictive value for TB of 84.4% (67.2–94.7). This suboptimal sensitivity was driven by five cases being classified as false-positive Xpert MTB/RIF results, compared to our composite gold standard. On review of these false-positive cases, two were malignancy, while three had nonspecific pleuritis. None of these five cases had a history of TB. Importantly, we found a marked improvement in time to diagnosis of pleural TB and RR-TB with the addition of Xpert MTB/RIF in the diagnostic algorithm. With this method, we obtained the diagnosis of TB and RR-TB in one day after sample collection. In comparison, the median time to diagnosis using conventional diagnostics was 6.5 days for TB diagnosis, while DST results took a median of 31 days. These data suggest that, while Xpert MTB/RIF on pleural samples may not detect all pleural TB cases, the reduction in time to diagnosis for FIGURE 1. VENN DIAGRAM SHOWING DIAGNOSTIC YIELD OF DIFFERENT SPECIMENS AND LABORATORY METHODS FOR PLEURAL TUBERCULOSIS DIAGNOSIS IN BELARUS IN 2002–2018 Pleural biopsy microbiology Pleural biopsy histology Pleural fluid microbiology 1.2% 2.4% 20.1% 54.8% 0.6% 2.1% 566 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS AMONG PATIENTS WITH UNEXPLAINED PLEURAL EFFUSION IN BELARUS: ROLE OF SURGICAL BIOPSY AND XPERT MTB/RIF TABLE 3. TIME TO DIAGNOSIS OF TB AND MDR-TB AMONG PATIENTS WITH PLEURAL EFFUSION IN BELARUS IN THE YEARS 2013–2018 Median (IQR) Days to TB diagnosis No Xpert MTB/RIF 6.5 (5–8.5) Xpert MTB/RIF 1 (1–1) Days to MDR-TB diagnosis No Xpert MTB/RIF 31 (13–55) Xpert MTB/RIF 1 (1–1) Legend: IQR – interquartile range TB – tuberculosis MDR-TB – multidrug-resistant tuberculosis TABLE 2. DIAGNOSTIC ACCURACY OF XPERT MTB/RIF FOR PLEURAL TUBERCULOSIS IN STUDY COHORT (BELARUS, 2013–2018) TB MDR-TB Pleural fluid Pleural biopsy Pleural fluid Pleural biopsy Sensitivity n 9 27 1 4 N 44 46 6 6 Estimate, % 20.5 (9.8–35.3) 58.7 (43.2–73) 16.7 (0.4–64.1) 66.7 (22.3–95.7) Specificity n 57 58 25 25 N 57 63 25 26 Estimate, % 100 (93.7–100) 92.1 (82.4–97.4) 100 (86.3–100) 96.2 (80.4–99.9) PPV n 9 27 1 4 N 9 32 1 5 Estimate, % 100 (66.4–100) 84.4 (67.2–94.7) 100 (2.5–100) 80 (28.4–99.5) NPV n 57 58 25 25 N 92 77 30 27 Estimate, % 62 (51.2–71.9) 75.3 (64.2–84.4) 83.3 (65.3–94.4) 92.6 (75.7–99.1) Legend: TB – tuberculosis MDR-TB – multidrug-resistant tuberculosis PPV – positive predictive value NPV – negative predictive value a subgroup of patients detected by Xpert MTB/RIF could lead to expedited treatment initiation and subsequent improvement in individual outcomes. STRENGTHS AND WEAKNESSES OF THE STUDY The study was performed on a large number (782) of consecutively sampled patients with unexplained pleural effusion over a 17-year period, where 334 cases (42.7%) were diagnosed as TB cases. While the study was conducted at a single centre, it was a national referral centre. Therefore, we received referrals from all regions of Belarus, which makes our study population representative of the entire country. Our findings are thus likely to be generalizable to other eastern European countries with high burdens of drug-resistant TB. To minimize bias due to differing laboratory practices, all the 567 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS AMONG PATIENTS WITH UNEXPLAINED PLEURAL EFFUSION IN BELARUS: ROLE OF SURGICAL BIOPSY AND XPERT MTB/RIF laboratory investigations took place in the same microbiology (National Reference Laboratory) and histology laboratories. Moreover, our study population was thoroughly investigated, with pleural fluid microbiology, pleural biopsy microbiology and histology results available for 87.9%, 96.6% and 100% of participants, respectively. This allowed us to implement a robust composite gold standard definition for TB, which significantly strengthens our diagnostic accuracy assessment of Xpert MTB/RIF. To put this in the context of the wider literature, this is only the second published study to assess Xpert MTB/RIF performance against a composite reference standard, and first from the European Region. Our study is also subject to some limitations. Firstly, given the recent introduction of a newer Xpert Ultra cartridge, prospective assessments of the performance of the newer assay are needed. Secondly, we are unable to assess the etiology of pleural effusions among patients who were not referred for surgery and, therefore, did not reach our centre. This could have led to selection bias, with our sample potentially representing those among whom achieving a diagnosis was most challenging, leading to underestimation of the yield of pleural fluid. However, our results of the yield of pleural fluid analysis are reassuringly similar to previous data (6, 13, 14). Thirdly, DST data were unavailable for 102/334 patients, most of whom were culture-negative and diagnosed solely on histology. This limitation reflects the challenge of obtaining a microbiological diagnosis in pleural TB, even when surgical biopsy is performed. Fourthly, we did not evaluate the diagnostic accuracy of other non-microbiological tests on pleural fluid, such as adenosine deaminase or interferon- gamma, for pleural TB (15). However, the high burden of drug resistance in Belarus necessitates obtaining a microbiological diagnosis whenever possible. Therefore, the utility of these biomarkers is likely to be limited in our setting. Finally, we did not assess TB treatment outcomes in this cross-sectional study since its aim was to assess the diagnostic yield of surgical biopsy and accuracy of Xpert MTB/RIF for diagnosis of pleural TB. Treatment outcomes among patients with pleural TB in settings with high burdens of drug resistance may be addressed in future studies. CONCLUSIONS: UNANSWERED QUESTIONS AND FUTURE RESEARCH In summary, we have demonstrated that TB is common among patients with previously unexplained pleural effusion in Belarus, accounting for over 40% of cases. Only a quarter of these cases can be diagnosed using pleural fluid samples alone, which demonstrates the value of obtaining invasive pleural biopsy specimens in making a final diagnosis. We have also shown that Xpert MTB/RIF performance is significantly better for pleural biopsy specimens than for pleural fluid, achieving sensitivity approaching 60%. For patients detected by Xpert MTB/RIF, this leads to an expedited diagnosis, particularly for the subgroup with RR-TB. Further research is required to test whether Xpert Ultra leads to further improvements in performance, and to assess whether using Xpert MTB/RIF in the diagnostic algorithm leads to improved individual patient outcomes. Acknowledgements: The authors would like to thank the national tuberculosis counterparts of the Republican Scientific and Practical Centre of Pulmonology and Tuberculosis of Belarus for defining research questions and providing data for this study, and the secretariat of the European Tuberculosis Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for Europe for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the USAID- WHO regional partnership project to end TB in eastern Europe (RP). The SORT-TB curriculum was an adaptation to the eastern European context of the Structured Operational Research and Training Initiative (SORT IT) course led by the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR). Sources of funding: This study was funded by the United States Agency for International Development. The funder played no role in the study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/ global_report/en). 2. Pang Y, An J, Shu W, Huo F, Chu N, Gao M et al. Epidemiology of Extrapulmonary Tuberculosis among Inpatients, China, 2008–2017. Emerg Infect Dis 2019;25:457–64. doi:10.3201/ eid2503.180572. 1 All references were accessed 13 December 2019. 568 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA DIAGNOSIS OF TUBERCULOSIS AMONG PATIENTS WITH UNEXPLAINED PLEURAL EFFUSION IN BELARUS: ROLE OF SURGICAL BIOPSY AND XPERT MTB/RIF 3. Ketata W, Rekik WK, Ayadi H, Kammoun S. Les tuberculoses extrapulmonaires. Rev Pneumol Clin. 2014;71:83–92. doi:10.1016/j.pneumo.2014.04.001. 4. Kumari P, Lavania S, Tyagi S, Dhiman A, Rath D, Anthwal D et al. A novel aptamer-based test for the rapid and accurate diagnosis of pleural tuberculosis. Anal Biochem. 2019; 564–565 September 2018:80–7. doi:10.1016/j. ab.2018.10.019. 5. Christopher DJ, Dinakaran S, Gupta R, James P, Isaac B, Thangakunam B. Thoracoscopic pleural biopsy improves yield of Xpert MTB/RIF for diagnosis of pleural tuberculosis. Respirology. 2018;23:714–7. doi: 10.1111/resp.13275. 6. Casalini AG, Mori PA, Majori M, Anghinolfi M, Silini EM, Gnetti L et al. Pleural tuberculosis: medical thoracoscopy greatly increases the diagnostic accuracy. ERJ open Res. 2018;4. doi:10.1183/23120541.00046-2017. 7. Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children. Geneva: World Health Organization; 2013 (https://apps.who. int/iris/handle/10665/112472). 8. Friedrich SO, von Groote-Bidlingmaier F, Diacon AH. Xpert MTB/RIF assay for diagnosis of pleural tuberculosis. J Clin Microbiol. 2011;49:4341–2. doi: 10.1128/JCM.05454-11. 9. Sehgal IS, Dhooria S, Aggarwal AN, Behera D, Agarwal R. Diagnostic performance of Xpert MTB/RIF in tuberculous pleural effusion: Systematic review and meta-analysis. J Clin Microbiol. 2016;54:1133–6. doi:10.1128/JCM.03205-15. 10. Christopher DJ, Schumacher SG, Michael JS, Luo R, Balamugesh T, Duraikannan P et al. Performance of Xpert MTB/RIF on pleural tissue for the diagnosis of pleural tuberculosis. Eur Respir J. 2013;42:1427–9. doi:10.1183/09031936.00103213. 11. Huo Z, Peng L. Is Xpert MTB/RIF appropriate for diagnosing tuberculous pleurisy with pleural fluid samples? A systematic review. BMC Infect Dis. 2018;18:284. doi:10.1186/s12879- 018-3196-4. 12. Kohli M, Schiller I, Dendukuri N, Dheda K, Denkinger CM, Schumacher SG et al. Xpert® MTB/RIF assay for extrapulmonary tuberculosis and rifampicin resistance. Cochrane Database Syst Rev. 2017. doi:10.1002/14651858. CD012768. 13. Conde MB, Loivos AC, Rezende VM, Soares SLM, Mello FCQ, Reingold AL et al. Yield of Sputum Induction in the Diagnosis of Pleural Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:723–5. doi:10.1164/rccm.2111019. 14. Diacon AH, Van de Wal BW, Wyser C, Smedema JP, Bezuidenhout J, Bolliger CT et al. Diagnostic tools in tuberculous pleurisy: a direct comparative study. Eur Respir J. 2003;22:589–91. doi:10.1183/09031936.03.00017103A. 15. Tang Y, Zhang J, Huang H, He X, Zhang J, Ou M et al. Pleural IFN-γ release assay combined with biomarkers distinguished effectively tuberculosis from malignant pleural effusion. BMC Infect Dis. 2019;19:55. doi: 10.1186/s12879-018- 3654-z. n 569 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Диагностика туберкулеза у больных с экссудативным плевритом неясной этиологии в Беларуси: роль хирургической биопсии и метода Xpert MTB/RIF Дмитрий Катович1, Rishi K. Gupta2, Джамшид Гадоев3, Andrei Dadu4, Karapet Davtyan4, Геннадий Гуревич1, Александр Скрягин5, Дмитрий Журкин5, Masoud Dara4, Елена Скрягина1 1 Республиканский научно-практический центр пульмонологии и фтизиатрии, Минск, Беларусь 2 Институт глобального здравоохранения, Университетский колледж Лондона, Лондон, Соединенное Королевство 3 Страновой офис Всемирной организации здравоохранения в Узбекистане, Ташкент, Узбекистан 4 Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохранения, Копенгаген, Дания 5 Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь Автор, отвечающий за переписку: Дмитрий Катович (адрес электронной почты: 4kds86@gmail.com) АННОТАЦИЯ Введение. Диагностика туберкулезного плеврита, особенно в услови- ях тяжелого бремени лекарственной устойчивости, является сложной задачей. Мы изучили диагностическую эффективность хирургической биопсии и точность метода Xpert MTB/RIF с использованием образцов плевральной жидкости и биопсии у пациентов с экссудативным плев- ритом неясной этиологии в Беларуси. Анализ Xpert MTB/RIF – это пол- ностью автоматизированный ДНК-тест в формате картриджа, который проводится в режиме реального времени и позволяет обнаружить как туберкулез (ТБ), так и устойчивость к рифампицину менее чем за два часа. Xpert MTB/RIF – это автоматизированный анализ методом поли- меразной цепной реакции (ПЦР), то есть молекулярный тест, предназна- ченный для платформы GeneXpert (производитель – компания Cepheid, г. Саннивейл, штат Калифорния, Соединенные Штаты Америки). Методы. Мы провели тестирование последовательной серии пациентов с экссудативным плевритом неясной этиологии, используя метод микро- биологического анализа плевральной жидкости, а также гистологиче- ского и микробиологического анализа биоптата плевры (2002–2018 гг.). Одна из подгрупп пациентов также была подвергнута тестированию об- разцов плевральной жидкости и биоптата плевры методом Xpert MTB/ RIF. Мы использовали комбинированный золотой стандарт диагностики ТБ, включающий в себя посев биоптата и результаты гистологии. Результаты. У 334 пациентов из 782 (42,7%) был диагностирован ТБ. У 61 пациента из 232 (26,3%) с известной лекарственной чувствитель- ностью была выявлена множественная лекарственная устойчивость. У большинства пациентов (54,8%) микробиологические и гистологиче- ские признаки ТБ были обнаружены при анализе биоптата плевры. Чув- ствительность метода Xpert MTB/RIF для выявления туберкулезного плеврита и рифампицин-устойчивого ТБ (РУ-ТБ) была выше при анализе плевральной ткани, чем плевральной жидкости (58,7% для туберкулез- ного плеврита и 66,7% для РУ-ТБ против 20,5% и 16,7% соответственно). Специфичность Xpert MTB/RIF при анализе биоптата плевры составила 92,1% для ТБ и 100% для РУ-ТБ. В то время как при использовании обыч- ных методов диагностики медианный срок диагностирования ТБ и РУ- ТБ составил соответственно 6,5 дня и 31 день, результаты Xpert MTB/ RIF были доступны в течение одного дня. Заключение. Хирургическая биопсия играет важную роль в диагности- ке туберкулезного плеврита в Беларуси. Анализ биоптата плевры мето- дом Xpert MTB/RIF имеет более высокую чувствительность, чем анализ плевральной жидкости, и может помочь ускорить диагностику ТБ и РУ- ТБ до 60% пациентов. Ключевые слова: БИОПСИЯ ПЛЕВРЫ, XPERT MTB/RIF, ПЛЕВРАЛЬНАЯ ЖИДКОСТЬ, ТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ ПЛЕВРИТ, ТУБЕРКУЛЕЗ С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ, БЕЛАРУСЬ 570 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF ВВЕДЕНИЕ Согласно Докладу ВОЗ о глобальной борьбе с туберкуле- зом за 2018 г. [WHO Global Tuberculosis Report 2018] (1), в 2017 г. на внелегочный туберкулез (ВЛТБ) пришлось 14% от 6,4 млн зарегистрированных случаев, причем в раз- ных странах его доля варьировала от 8% до 24%. Тубер- кулезный плеврит представляет собой одну из наиболее частых клинических форм ВЛТБ (2, 3). Его диагностика осложняется наблюдаемой в большинстве случаев низкой концентрацией микобактерий в плевральной жидкости и отсутствием поражения легких, что приводит к низкой диагностической эффективности анализа мокроты в свя- зи с отсутствием в ней возбудителей инфекции. В связи с этим для получения диагностических образцов могут проводиться инвазивные процедуры, влекущие за собой риски осложнений для пациентов (4–6). В последние годы во всем мире внедряется метод Xpert MTB/RIF, позволяющий диагностировать легочные и вне- легочные формы ТБ, включая туберкулезный плеврит (7). Исследования, проведенные в других регионах, проде- монстрировали различную эффективность (чувствитель- ность: 31–97%; специфичность: 92–99%) при анализе иных образцов, помимо мокроты (8–12). Для туберкулезного плеврита рекомендуется оценивать эффективность мето- да Xpert MTB/RIF с использованием комбинированного золотого стандарта, включающего в себя как микробио- логические, так и гистологические результаты (12). Тем не менее лишь в одном из предыдущих исследований прово- дилось сравнение эффективности Xpert MTB/RIF и ком- бинированного золотого стандарта при анализе биоптата плевры (5). Беларусь занимает первое место в мире по распространен- ности множественной лекарственной устойчивости сре- ди новых и повторных случаев ТБ. В то время как общий показатель заболеваемости ТБ составляет 37 случаев на 100 тыс. человек, 38% новых и 67% повторных случаев ТБ являются рифампицин-резистентными (РУ) или с мно- жественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) (1). Это тяжелое бремя лекарственной устойчивости делает край- не необходимыми усилия по получению микробиологи- ческого подтверждения случаев ТБ и применению тестов на лекарственную чувствительность. Однако в Беларуси отсутствуют данные о дополнительной диагностической эффективности инвазивной хирургической биопсии плевры (по сравнению с забором плевральной жидкости) при туберкулезном плеврите или описания эффективно- сти экспресс-методов диагностики ТБ (Xpert MTB/RIF) с помощью проб плевральной жидкости и биоптата плев- ры при ТБ и МЛУ-ТБ. Задача данного исследования заключалась в оптимиза- ции существующего алгоритма диагностики туберку- лезного плеврита в странах с тяжелым бременем МЛУ- ТБ, поскольку ускорение диагностики может привести к своевременному началу лечения и улучшению итого- вых результатов. В частности, мы стремились изучить до- полнительную диагностическую эффективность хирур- гической биопсии при туберкулезном плеврите и оценить диагностическую точность метода Xpert MTB/RIF с ис- пользованием плевральной жидкости и биоптата плевры по сравнению с проверенным комбинированным золо- тым стандартом. МЕТОДЫ ДИЗАЙН Перекрестное ретроспективное исследование (2002–2018 гг.). ИСХОДНЫЕ ДАННЫЕ Беларусь является европейской страной со средним уровнем дохода и населением в 9,5 млн человек, из ко- торых более 70% проживают в городах. Система здра- воохранения в Беларуси финансируется в основном за счет государственного налогообложения. В 2001 г. в Бе- ларуси была принята стратегия ВОЗ ЛНН (лечение под непосредственным наблюдением, краткосрочный курс), а к 2005 г. ее реализация была расширена на всю терри- торию страны. Выявление и лечение ТБ осуществляются при поддержке специализированных фтизиатрических медицинских учреждений и служб первичной медико-са- нитарной помощи. Как правило, пациенты с подозрением на ТБ проходят обследование в учреждениях первичной медико-санитарной помощи или поликлиниках. Пробы мокроты транспортируются из этих центров в регио- нальные референс-лаборатории для проведения прямой микроскопии мазков и других исследований. Настоящее исследование проводилось в белорусском Республикан- ском научно-практическом центре пульмонологии и фти- зиатрии в Минске. УЧАСТНИКИ В исследование была включена последовательная серия пациентов, направленных в Республиканский науч- но-практический центр из других центров для дальней- шего обследования по поводу экссудативного плеврита 571 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF неясной этиологии за период с 2002 по 2018 г. У пациен- тов был проведен забор плевральной жидкости и хирур- гическая биопсия плевры. Пробы плевральной жидко- сти и биоптата направлялись для микробиологических исследований (микроскопия, посев на твердые и жидкие среды) в национальную референс-лабораторию, а пробы биоптата плевры обрабатывались патологической лабора- торией Республиканского научно-практического центра пульмонологии и фтизиатрии (Минск, Беларусь). У па- циентов, участвовавших в исследовании с 2013 по 2018 г., также выполнялся анализ проб плевральной жидкости и биоптата плевры методом Xpert MTB/RIF. ПЕРЕМЕННЫЕ ПАРАМЕТРЫ ДАННЫХ Сбор данных по каждому участнику (возраст, пол, кон- такт с носителем ТБ, ВИЧ-статус, профессиональный ана- мнез и результаты анализов) проводился непосредствен- но из медицинских карт. Мы определяли окончательный диагноз участника с использованием комбинированного золотого стандарта диагностики ТБ, включавшего в себя либо положительный результат посева на твердые или жидкие среды на Mycobacterium tuberculosis, либо резуль- тат гистологии, соответствующий туберкулезу. При вводе данных использовалась двойная валидация записей. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Были рассчитаны описательные статистические данные (среднее значение, процентная доля и медиана). В умест- ных случаях сравнения между группами проводились с использованием U-критерия Манна-Уитни или крите- рия хи-квадрат. Для изучения скорректированных от- ношений шансов при окончательной диагностике тубер- кулеза среди участников исследования был использован метод многофакторной логистической регрессии. Показа- тель значимости был установлен на уровне 5%. Проверка диагностической точности метода Xpert MTB/ RIF при выявлении Mycobacterium tuberculosis проводи- лась в сравнении с нашим комбинированным золотым стандартом диагностики ТБ (12). Проверка диагностиче- ской точности метода Xpert MTB/RIF при выявлении рези- стентности к рифампицину проводилась среди пациентов с положительным результатом посева на ТБ в сравнении с золотым стандартом фенотипического ТЛЧ. Сравнение срока постановки диагноза для пациентов с лекарствен- но-чувствительным ТБ проводилось между методом Xpert MTB/RIF и самым ранним результатом другого те- ста (гистологического или микробиологического), соот- ветствующим ТБ. Сравнение срока постановки диагноза для пациентов с МЛУ-ТБ проводилось между методом Xpert MTB/RIF и самым ранним результатом другого те- ста (фенотипического ТЛЧ или LPA), соответствующим МЛУ-ТБ. База данных хранилась в программе Microsoft Excel, а анализ проводился с использованием программы Stata версии 15.0 (г. Колледж-Стейшн, штат Техас, США). СООБРАЖЕНИЯ ЭТИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА Разрешение на проведение исследования было выдано комитетом по этике Республиканского научно-прак- тического центра пульмонологии и фтизиатрии Мини- стерства здравоохранения Республики Беларусь. Под- тверждение отсутствия претензий этического характера было также получено от Комитета ВОЗ по этике научных исследований. РЕЗУЛЬТАТЫ ХАРАКТЕРИСТИКИ УЧАСТНИКОВ В исследование была включена последовательная серия из 782 пациентов с экссудативным плевритом неясной эти- ологии. Исходные характеристики участников представ- лены в таблице 1. Микробиологический анализ плевраль- ной жидкости проводился в 687 случаях из 782 (87,9%). Микробиологический анализ биоптата плевры проводил- ся в 755 случаях из 782 (96,6%). Гистологические результа- ты анализа биоптата плевры были доступны для 782 па- циентов из 782 (100%). ЭТИОЛОГИЯ ЭКССУДАТИВНОГО ПЛЕВРИТА ТБ был выявлен в качестве окончательного диагноза у 334 пациентов из 782 (42,7%). Неспецифические причи- ны экссудативного плеврита были выявлены в 379 случа- ях из 782 (48,5%), а злокачественные новообразования – в 69 случаях из 782 (8,8%). У 102 пациентов с ТБ мы не смогли выявить лекарственную чувствительность. Среди 232 случаев ТБ с известными результатами ТЛЧ 61 (26,3%) относился к МЛУ-ТБ. При проведении многофакторного анализа (таблица 1) связь с окончательным диагнозом ТБ была установлена только для таких факторов, как молодой возраст (отноше- ние шансов (ОР) 0,94; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,92–0,95; р<0,001), контакт с носителем ТБ (ОР 3,24; 95%-ный ДИ 1,95–5,37; р<0,001) и ВИЧ-инфекция (ОР 5,17; 95%-ный ДИ 1,07–25,07; p=0,04). 572 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЙ ПЛЕВРАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ И БИОПТАТА ПЛЕВРЫ На рисунке 1 показана процентная доля случаев ТБ, диа- гностированных с помощью микробиологического иссле- дования плевральной жидкости (81/334; 24,3%), микро- биологического исследования биоптата плевры (259/334; 77,5%) и гистологического исследования биоптата плевры (315/334; 94,3%) соответственно. В 67 случаях из 334 (20,1%) ТБ был диагностирован с ис- пользованием всех трех методов. В общей сложности 183 диагноза из 334 (54,8%) были поставлены с помо- щью микробиологического и гистологического иссле- дования биоптата плевры. У 61 пациента из 334 (18,3%) туберкулезный плеврит был диагностирован только с по- мощью гистологического исследования биоптата плевры. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ТОЧНОСТЬ МЕТОДА XPERT MTB/RIF В общей сложности в нашу оценку диагностической точ- ности метода Xpert MTB/RIF для диагностики ТБ и лекар- ственно-устойчивого ТБ с использованием плевральной жидкости и биоптата плевры было включено 109 паци- ентов (таблица 2). Чувствительность метода Xpert MTB/ RIF с использованием плевральной жидкости для диагно- стики ТБ в нашей исследуемой когорте составила 20,5% (95%-ный ДИ 9,8–35,3). Среди пациентов с имеющимися результатами ТЛЧ, диагноз ТБ у которых был подтверж- ден методом посева культуры, чувствительность метода для РУ-ТБ составила 16,7% (0,4–64,1). ТАБЛИЦА 1. ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ИССЛЕДУЕМОЙ КОГОРТЫ (ПАЦИЕНТЫ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ В БЕЛАРУСИ, 2002–2018 ГГ.), СТРАТИФИЦИРОВАННЫЕ ПО ОКОНЧАТЕЛЬНОМУ ДИАГНОЗУ Отсутствие ТБ ТБ Итого Отношение шансов p Отношение шансов p Возраст Однофакторное Многофакторное Медиана (ИКР) 50 (40–57) 36 (27–46) 44 (33–54) 0,93 (0,92–0,95) <0,001 0,94 (0,92–0,95) <0,001 Пол Женский 126 (28,1) 112 (33,5) 238 (30,4) Мужской 322 (71,9) 222 (66,5) 544 (69,6) 0,78 (0,57–1,05) 0,10 0,8 (0,54–1,19) 0,27 Медицинский работник Нет 377 (84,2) 275 (82,3) 652 (83,4) Да 13 (2,9) 19 (5,7) 32 (4,1) 2 (0,97–4,13) 0,06 1,67 (0,71–3,92) 0,24 Неизвестно 58 (12,9) 40 (12) 98 (12,5) Контакт с носителем ТБ Нет 392 (87,5) 250 (74,9) 642 (82,1) Да 41 (9,2) 68 (20,4) 109 (13,9) 2,6 (1,71–3,95) <0,001 3,24 (1,95–5,37) <0,001 Неизвестно 15 (3,3) 16 (4,8) 31 (4) ВИЧ Нет 383 (85,5) 275 (82,3) 658 (84,1) Да 2 (0,4) 11 (3,3) 13 (1,7) 7,66 (1,68–34,83) 0,01 5,17 (1,07–25,07) 0,04 Неизвестно 63 (14,1) 48 (14,4) 111 (14,2) ИТОГО 448 (100) 334 (100) 782 (100) Легенда: ТБ – туберкулез ИКР – интерквартильный размах ВИЧ – вирус иммунодефицита человека Примечание: однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ показывает факторы риска наличия туберкулезного плеврита. Там, где это указано, данные представлены в виде n (%) или медианы (ИКР). ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF 573 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Специфичность метода Xpert MTB/RIF с использованием плевральной жидкости составила 100% для диагностики как ТБ, так и РУ-ТБ. Чувствительность и специфичность метода Xpert MTB/ RIF с использованием биоптата плевры для диагностики ТБ составили 58,7% (43,2–73) и 92,1% (82,4–97,4) соответ- ственно. Среди пациентов с имеющимися результатами ТЛЧ, диагноз ТБ у которых был подтвержден методом по- сева культуры, чувствительность метода для РУ-ТБ соста- вила 66,7% (22,3–95,7), а специфичность – 96,2% (80,4–99,9). Медианное значение срока с момента взятия пробы до момента постановки первого диагноза ТБ и РУ-ТБ без результатов Xpert MTB/RIF составило 6,5 дня (5–8,5) и 31 день (13–55) соответственно (таблица 3). У пациентов с положительным анализом Xpert MTB/RIF результат был готов в течение одного дня. ОБСУЖДЕНИЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ОСНОВНЫХ ВЫВОДОВ В настоящем исследовании описывается бремя и харак- теристики туберкулезного плеврита в Беларуси за пери- од с 2002 по 2018 г. Насколько нам известно, это первое исследование, в котором описывается этиология экссу- дативного плеврита в Беларуси и оценивается эффектив- ность хирургической биопсии. Наши данные показывают, что значительная часть случаев экссудативного плеврита неясной этиологии в Беларуси (42,7%) приходится на долю ТБ, из которых 26,3% составляют случаи МЛУ-ТБ. ТБ был больше распространен среди пациентов молодого возрас- та, которые имели подтвержденный контакт с носителем ТБ и ВИЧ-положительный статус. Мы обнаружили, что хирургическая биопсия плевры играет решающую роль в диагностике туберкулезного плеврита, поскольку только 24,3% случаев ТБ могут быть выявлены с использованием проб плевральной жидкости. Подавляющее большинство диагнозов было получено пу- тем сочетания микробиологических и гистологических исследований (54,8%) или только гистологических ис- следований (18,3%) биоптата плевры. Эти данные свиде- тельствуют о том, что несмотря на риск осложнений, с ко- торым сопряжены инвазивные процедуры, проведение хирургической биопсии у пациентов с экссудативным плевритом неясной этиологии, вероятно, будет оправ- данным в условиях высокой заболеваемости ТБ (6, 13, 14) и тем более при тяжелом бремени МЛУ-ТБ, в случае с ко- торым получение микробиологического диагноза являет- ся еще более важным. Кроме того, насколько нам известно, это первое исследова- ние, в котором приводятся данные об эффективности ме- тода Xpert MTB/RIF при анализе иных образцов, помимо мокроты, в Беларуси. Мы обнаружили, что чувствитель- ность метода Xpert МТБ/RIF для выявления туберкулез- ного плеврита и лекарственно-устойчивого ТБ была выше при анализе биоптата плевры, чем проб плевральной жид- кости (58,7% для туберкулезного плеврита и 66,7% для РУ- ТБ против 20,5% и 16,7% соответственно). Эти результаты согласуются с предыдущими данными (12). Однако при этом мы обнаружили, что специфичность метода Xpert MTB/RIF для диагностики ТБ с использованием биоптата плевры (92,1%) была ниже, чем сообщалось ранее (5). Этот результат привел к снижению прогностической ценности положительного результата для ТБ до 84,4% (67,2–94,7). Подобная субоптимальная чувствительность была обу- словлена пятью случаями, которые были классифициро- ваны как ложноположительные результаты Xpert MTB/ RIF в сравнении с нашим комбинированным золотым стандартом. При анализе этих ложноположительных слу- чаев два оказались злокачественными новообразования- ми, а три – неспецифическим плевритом. Ни в одном из РИСУНОК 1. КРУГОВАЯ ДИАГРАММА, ПОКАЗЫВАЮЩАЯ ДИАГНОСТИЧЕСКУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ПРОБ И ЛАБОРАТОРНЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО ПЛЕВРИТА В БЕЛАРУСИ В 2002–2018 ГГ. Микробиологическое исследование биоптата плевры Гистологическое исследование биоптата плевры Микробиологическое исследование плевральной жидкости 1,2% 2,4% 20,1% 54,8% 0,6% 2,1% ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF 574 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 3. СРОКИ ДИАГНОСТИРОВАНИЯ ТБ И МЛУ-ТБ У ПАЦИЕНТОВ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ В БЕЛАРУСИ В 2013–2018 ГГ. Медиана (ИКР) Кол-во дней для диагностики ТБ Без Xpert MTB/RIF 6,5 (5–8,5) С Xpert MTB/RIF 1 (1–1) Кол-во дней для диагностики МЛУ-ТБ Без Xpert MTB/RIF 31 (13–55) С Xpert MTB/RIF 1 (1–1) Легенда: ИКР – интерквартильный размах ТБ – туберкулез МЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью ТАБЛИЦА 2. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ТОЧНОСТЬ МЕТОДА XPERT MTB/RIF ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО ПЛЕВРИТА В ИССЛЕДУЕМОЙ КОГОРТЕ (БЕЛАРУСЬ, 2013–2018 ГГ.) ТБ МЛУ-ТБ Плевральная жидкость Биоптат плевры Плевральная жидкость Биоптат плевры Чувствительность n 9 27 1 4 N 44 46 6 6 Расчетное значение, % 20,5 (9,8–35,3) 58,7 (43,2–73) 16,7 (0,4–64,1) 66,7 (22,3–95,7) Специфичность n 57 58 25 25 N 57 63 25 26 Расчетное значение, % 100 (93,7–100) 92,1 (82,4–97,4) 100 (86,3–100) 96,2 (80,4–99,9) ПЦПР n 9 27 1 4 N 9 32 1 5 Расчетное значение, % 100 (66,4–100) 84,4 (67,2–94,7) 100 (2,5–100) 80 (28,4–99,5) ПЦОР n 57 58 25 25 N 92 77 30 27 Расчетное значение, % 62 (51,2–71,9) 75,3 (64,2–84,4) 83,3 (65,3–94,4) 92,6 (75,7–99,1) Легенда: ТБ – туберкулез МЛУ-ТБ – туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью ПЦПР – прогностическая ценность положительного результата ПЦОР – прогностическая ценность отрицательного результата этих пяти случаев в анамнезе не обнаружилось контакта с носителем ТБ. Важно отметить, что при добавлении метода Xpert MTB/ RIF в алгоритм диагностики мы обнаружили заметное сокращение срока диагностики туберкулезного плеврита и РУ-ТБ. С помощью этого метода мы получали диагноз ТБ и РУ-ТБ на следующий день после взятия пробы. Для сравнения, медианный срок постановки диагноза ТБ с использованием обычных методов диагностики соста- вил 6,5 дня, а с использованием ТЛЧ – 31 день. Эти дан- ные свидетельствуют о том, что хотя метод Xpert MTB/ RIF с использованием биоптата плевры позволяет выяв- лять не все случаи туберкулезного плеврита, сокращение ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF 575 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ срока постановки диагноза для подгруппы пациентов, выявленных с помощью Xpert MTB/RIF, может привести к ускоренному началу лечения и последующему улучше- нию индивидуальных результатов лечения. ДОСТОИНСТВА И НЕДОСТАТКИ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование проводилось на большом количестве паци- ентов (782 человека) с экссудативным плевритом неясной этиологии, у которых последовательно отбирались пробы на протяжении 17-летнего периода; в 334 случаях (42,7%) был диагностирован ТБ. Несмотря на то, что исследова- ние проводилось в одном центре, в качестве него был вы- бран национальный референтный центр. Поэтому к нам были направлены пациенты из всех регионов Беларуси, что сделало наше исследование репрезентативным для на- селения всей страны. Таким образом наши выводы могут быть применимы к другим восточноевропейским стра- нам с тяжелым бременем лекарственно-устойчивого ТБ. Для минимизации отклонений, связанных с различиями лабораторной практики, все лабораторные исследования проводились в одной и той же микробиологической (на- циональной референс-лаборатории) и гистологической лабораториях. Кроме того, исследованная нами группа была тщательно обследована: результаты микробиоло- гического исследования плевральной жидкости, микро- биологического исследования биоптата плевры и гисто- логического исследования были доступны для 87,9%, 96,6% и 100% участников соответственно. Это позволило нам использовать проверенный комбинированный зо- лотой стандарт диагностики ТБ, что существенно повы- сило качество нашей оценки диагностической точности Xpert MTB/RIF. Будучи рассмотренной в более широком контексте литературы, наша статья представляет собой лишь второе опубликованное исследование, посвящен- ное оценке эффективности Xpert MTB/RIF в сравнении с комбинированным референтным стандартом, и первое, проведенное в Европейском регионе. Наше исследование также имеет некоторые ограничения. Во-первых, принимая во внимание недавнее появление нового картриджа Xpert Ultra, в дальнейшем будет необхо- дима оценка эффективности нового анализа. Во-вторых, мы не могли определить этиологию экссудативного плев- рита у пациентов, которые не были направлены на опера- цию и, следовательно, не попали в наш центр. Это могло привести к систематической ошибке отбора, поскольку в нашей выборке потенциально были представлены паци- енты с наиболее сложными для выявления диагнозами, что могло привести к недооценке эффективности анализа плевральной жидкости. Тем не менее наши результаты в отношении эффективности анализа плевральной жид- кости имеют обнадеживающее сходство с предыдущими данными (6, 13, 14). В-третьих, для 102 из 334 пациентов, большинство из которых имели отрицательный резуль- тат посева культуры и были диагностированы исключи- тельно по результатам гистологического исследования, отсутствовали данные ТЛЧ. Это ограничение отражает сложность диагностирования туберкулезного плеврита микробиологическими методами даже при проведении хирургической биопсии. В-четвертых, мы не оценивали диагностическую точность других немикробиологиче- ских исследований плевральной жидкости, таких как аденозиндеаминаза или интерферон-гамма, для выявле- ния туберкулезного плеврита (15). Тем не менее тяжелое бремя лекарственной устойчивости в Беларуси диктует необходимость получения диагноза микробиологически- ми методами во всех случаях, когда это возможно. Поэ- тому в наших условиях полезность этих биомаркеров, вероятно, будет ограниченной. Наконец, в ходе этого перекрестного исследования мы не оценивали результа- ты лечения ТБ, поскольку его цель заключалась в оценке диагностической эффективности хирургической биопсии и точности метода Xpert MTB/RIF для диагностики тубер- кулезного плеврита. Результаты лечения пациентов с ту- беркулезным плевритом в условиях тяжелого бремени лекарственной устойчивости могут быть изучены в буду- щих исследованиях. ВЫВОДЫ: ВОПРОСЫ БЕЗ ОТВЕТОВ И БУДУЩИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В целом мы показали, что в Беларуси ТБ является рас- пространенным диагнозом среди пациентов с экссуда- тивным плевритом неясной этиологии, составляя более 40% случаев. Только четверть этих случаев может быть диагностирована с использованием одних лишь проб плевральной жидкости, что подтверждает важность по- лучения проб инвазивной биопсии плевры для поста- новки окончательного диагноза. Мы также показали, что эффективность метода Xpert MTB/RIF при использова- нии биоптата плевры значительно выше, чем при исполь- зовании плевральной жидкости, причем в первом случае его чувствительность приближается к 60%. В связи с этим пациенты, исследованные методом Xpert MTB/RIF (осо- бенно подгруппа с РУ-ТБ), получают диагноз в более ко- роткие сроки. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят проверить, приводит ли использова- ние картриджа Xpert Ultra к дальнейшему повышению эффективности, и оценить, вызывает ли использование ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF 576 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Xpert MTB/RIF в диагностическом алгоритме улучшение индивидуальных результатов пациентов. Выражение признательности: авторы настоящей рабо- ты хотели бы выразить благодарность коллегам-фтизи- атрам из белорусского Республиканского научно-прак- тического центра пульмонологии и фтизиатрии за помощь в определении вопросов исследования и предо- ставлении необходимой для исследования информации. Выражаем благодарность также секретариату Европей- ской исследовательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) при Европейском региональном бюро ВОЗ за организацию обучающего курса по структурирован- ным операционным исследованиям (SORT-TB) для ше- сти стран Восточной Европы при поддержке региональ- ного партнерского проекта АМР США – ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Восточной Европе (РП). Программа SORT-TB была адаптирована к восточноевропейскому контексту курса структурированных операционных ис- следований и инициативы в сфере подготовки специа- листов (SORT IT), реализуемых в рамках Специальной программы по научным исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней (TDR). Источники финансирования: настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия Соединенных Штатов Америки. Финансирующая сторона не принимала никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, приня- тии решения о публикации и подготовке рукописи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization; 2019 (https://www.who.int/tb/publications/ global_report/en). 2. Pang Y, An J, Shu W, Huo F, Chu N, Gao M et al. Epidemiology of Extrapulmonary Tuberculosis among Inpatients, China, 2008–2017. Emerg Infect Dis 2019;25:457–64. doi:10.3201/ eid2503.180572. 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 15 декабря 2019 г. 3. Ketata W, Rekik WK, Ayadi H, Kammoun S. Les tuberculoses extrapulmonaires. Rev Pneumol Clin. 2014;71:83–92. doi:10.1016/j.pneumo.2014.04.001. 4. Kumari P, Lavania S, Tyagi S, Dhiman A, Rath D, Anthwal D et al. A novel aptamer-based test for the rapid and accurate diagnosis of pleural tuberculosis. Anal Biochem. 2019;564– 565 September 2018:80–7. doi:10.1016/j.ab.2018.10.019. 5. Christopher DJ, Dinakaran S, Gupta R, James P, Isaac B, Thangakunam B. Thoracoscopic pleural biopsy improves yield of Xpert MTB/RIF for diagnosis of pleural tuberculosis. Respirology. 2018;23:714–7. doi: 10.1111/resp.13275. 6. Casalini AG, Mori PA, Majori M, Anghinolfi M, Silini EM, Gnetti L et al. Pleural tuberculosis: medical thoracoscopy greatly increases the diagnostic accuracy. ERJ open Res. 2018;4. doi:10.1183/23120541.00046-2017. 7. Автоматизированная технология амплификации нуклеиновых кислот в режиме реального времени для быстрого, одновременного выявления туберкулеза и устойчивости к рифампицину: анализ Xpert MTB/ RIF для диагностики легочного и внелегочного ТБ у взрослых и детей. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2013 (https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/112472/9789244506332_rus. pdf?sequence=5&isAllowed=y). 8. Friedrich SO, von Groote-Bidlingmaier F, Diacon AH. Xpert MTB/RIF assay for diagnosis of pleural tuberculosis. J Clin Microbiol. 2011;49:4341–2. doi: 10.1128/JCM.05454-11. 9. Sehgal IS, Dhooria S, Aggarwal AN, Behera D, Agarwal R. Diagnostic performance of Xpert MTB/RIF in tuberculous pleural effusion: Systematic review and meta-analysis. J Clin Microbiol. 2016;54:1133–6. doi:10.1128/JCM.03205-15. 10. Christopher DJ, Schumacher SG, Michael JS, Luo R, Balamugesh T, Duraikannan P et al. Performance of Xpert MTB/RIF on pleural tissue for the diagnosis of pleural tuberculosis. Eur Respir J. 2013;42:1427–9. doi:10.1183/09031936.00103213. 11. Huo Z, Peng L. Is Xpert MTB/RIF appropriate for diagnosing tuberculous pleurisy with pleural fluid samples? A systematic review. BMC Infect Dis. 2018;18:284. doi:10.1186/s12879- 018-3196-4. 12. Kohli M, Schiller I, Dendukuri N, Dheda K, Denkinger CM, Schumacher SG et al. Xpert® MTB/RIF assay for extrapulmonary tuberculosis and rifampicin resistance. Cochrane Database Syst Rev. 2017. doi:10.1002/14651858. CD012768. 13. Conde MB, Loivos AC, Rezende VM, Soares SLM, Mello FCQ, Reingold AL et al. Yield of Sputum Induction in the Diagnosis of Pleural Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:723–5. doi:10.1164/rccm.2111019. ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF 577 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 14. Diacon AH, Van de Wal BW, Wyser C, Smedema JP, Bezuidenhout J, Bolliger CT et al. Diagnostic tools in tuberculous pleurisy: a direct comparative study. Eur Respir J. 2003;22:589–91. doi:10.1183/09031936.03.00017103A. 15. Tang Y, Zhang J, Huang H, He X, Zhang J, Ou M et al. Pleural IFN-γ release assay combined with biomarkers distinguished effectively tuberculosis from malignant pleural effusion. BMC Infect Dis. 2019;19:55. doi: 10.1186/s12879- 018-3654-z n ДИАГНОСТИКА ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ С ЭКССУДАТИВНЫМ ПЛЕВРИТОМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ В БЕЛАРУСИ: РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОЙ БИОПСИИ И МЕТОДА XPERT MTB/RIF 578 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ORIGINAL RESEARCH Delays and associated risk factors, in the detection and treatment of rifampicin-resistant tuberculosis patients in Ukraine Olha Zaitseva1, Olga Denisiuk2, Andrey Dadu3, Iana Terleieva1, Victor Liashko1, Oleksandr Korotych1, Arax Hovhannesyan3 1 State Institution Public Health Center of Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine 2 Alliance for Public Health, Kyiv, Ukraine 3 WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark Corresponding author: Olha Zaitseva (email: o.zaitseva@phc.org.ua) ABSTRACT Background: Early diagnosis and prompt initiation of treatment are crucial in the prevention of tuberculosis (TB) transmission and improving outcomes, particularly in rifampicin-resistant TB (RR-TB). Our study aimed to evaluate the extent of and risks factors associated with delays in diagnosis and treatment initiation in RR-TB patients in Ukraine. Methods: A retrospective cross-sectional study was performed in both new and relapse RR-TB patients recorded in the national TB register in 2017. We assessed the delay at each stage of the pathway to a RR-TB diagnosis, from the onset of symptoms to the initiation of second-line treatment. Univariate and multivariate logistic regression analysis was used to evaluate predictors of health system delay. Results: In total, there were 4649 newly detected RR-TB patients who received second-line drug treatment in Ukraine in 2017. The median patient delay was 7 days, and the overall health system delay was 15 days, which was subdivided into the primary health care provider median delay at 2 days, the diagnostics median delay at 3 days and the treatment initiation median delay at 4 days. Overall 76% of patients had an unacceptable health system delay beyond the WHO recommendation of 7 days. The female gender was associated with having an unacceptable health system delay (adjusted odds Ratio (aOR) 1.32, 95% confidence interval (CI) 1.09–1.59), while patients who abused alcohol were less likely to have an unacceptable delay (aOR 0.80; 95% CI 0.67–0.96). Furthermore, health system delays were also associated with Region. Conclusion: Ukrainian health systems have made substantial progress in ensuring rapid diagnosis and initiation of treatment for RR-TB patients, with health system delays in Ukraine much shorter than in the majority of countries worldwide. However, with almost three quarters of patients only receiving their appropriate treatment after an unacceptable delay, there is still ample room for improvement. This could be driven by the introduction of diagnostic systems at PHC level and patient-centred ambulatory health care for RR-TB, as well as by increasing public awareness of TB symptoms and improving public health-seeking behaviour. Keywords: DELAY, RIFAMPICIN-RESISTANT TUBERCULOSIS, UKRAINE, ROUTINE SURVEILLANCE INTRODUCTION Tuberculosis (TB) remains a public health challenge worldwide. Although TB incidence in Europe is one of lowest is the world, rifampicin-resistant TB (RR-TB) rates remain very high. In 2017 the estimated percentages of RR-TB among newly notified and previously treated pulmonary TB cases were 17% and 53% respectively, making RR-TB one of the key drivers of the TB epidemic in Europe (1). There is an urgent need to focus actions on combating TB, particularly RR-TB, in the Region. As emphasized in the WHO End TB Strategy, the timely diagnosis and initiation of treatment are essential for an effective response to all cases of TB and to achieve the goals of a 90% reduction in TB deaths and an 80% reduction in TB incidence by 2030 (2, 3). Thereby access to rapid diagnostics and drug susceptibility testing (DST) Ukraine has the second highest prevalence of multidrug- resistant TB (TB with at least resistance to isoniazid and rifampin), in both new and relapse cases, of all the countries in the WHO European Region (4), and according to routine surveillance data the rate has been increasing, with 3482 cases in 2009 to 6757 in 2017. The number of extensively drug- resistant TB (XDR-TB) cases is also growing, accounting for 579 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 16% of RR-TB patients in 2017. Furthermore, according to the latest WHO TB surveillance report, one in every four cases of drug-resistant TB remains undiagnosed. In Ukraine, the initial TB diagnosis is followed by DST for the identification of drug-resistant cases, which is provided at laboratories equipped with the rapid molecular diagnostic tools GeneXpert and BACTEC. National TB diagnostics and treatment protocols are in line with WHO guidelines, which suggest that treatment is initiated as soon as possible after diagnosis. However, the diagnosis delay of RR-TB varies from region to region and depends on the local approach to TB care. In fact, a RR-TB diagnosis can take anywhere from several days to a month or more from the moment of seeking medical help, primarily based on sample collection and transportation times, which consecutively contribute to unacceptable delays in treatment initiation. There is limited published data on the factors associated with delays in RR-TB diagnostics and treatment initiation in Ukraine. The aim of this study was therefore to determine the frequency of and risk factors associated with delays in diagnosing and initiating treatment in new and relapse RR- TB patients registered in Ukraine in 2017 using data from the Ukrainian National Registry of Patients with TB. This will allow for the identification of the factors contributing to longer delays that could serve as targets for interventions. METHODS STUDY SETTING General Setting: Ukraine is a country in eastern Europe with a population of around 42 million people. Ukraine consists of 24 regions, 2 cities of republican significance and the autonomous republic of Crimea. Since 2014 the national TB programme deliver TB care and ensure its monitoring throughout Ukraine with the exception of Crimea, Sevastopol city and parts of the non-government controlled areas of Ukraine (5). TB Control: The State Institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine (The Center) is responsible for the implementation of the national TB programme as well as the national HIV programme. TB services in Ukraine are provided through a wide range of facilities, including TB dispensaries and clinics, in both outpatient and inpatient departments. Patients with TB receive standardized and controlled treatment in accordance with both WHO and national guidance on TB care and treatment. TB diagnosis and treatment is provided for free of charge to all patients. In order to provide TB diagnoses, there is an extensive network of laboratories in Ukraine. There are 751 first level laboratories found at the PHC level responsible for sputum smear microscopy and 57 second level laboratories where cultures are performed. There are also then 34 third level or regional microbiological laboratories, in which the spectrum of relevant tests can be run, as well as a central reference laboratory. Each regional laboratory is fully equipped with TB diagnostics equipment, such as BACTEC MGIT960 analysers and GeneXpert systems. There are also an additional 33 GeneXpert systems available for TB diagnostics around the country at selected first and second level laboratories. In 2014 an electronic TB surveillance system based on the database e-TB Manager was introduced across the country combining all relevant digital data needed for TB control at different levels (TB cases, TB drugs/regimens, reports, statistical data). The quality of data of e-TB Manager is monitored by a national TB officer on continuous basis ensuring that recorded data are complete, accurate and timely inputted. For the purpose of quality assurance, paper-based reports are compared with the electronic register during monitoring visits of the national TB officer to regional sites and by visits of regional TB specialist to district level sites. In addition, data are validated at the national level at the end of each quarter using a standard validation checklist. STUDY DESIGN AND POPULATION We employed a cross-sectional study design. Study participants comprised all newly detected RR-TB cases, including relapse patients registered in the e-TB Manager from 1 January 2017 to 31 December 2017. DEFINITIONS Definitions of delay are most frequently divided into patient- related delays and those relating to the health system (6). Given the vertical nature of TB diagnostic services in Ukraine a more detailed breakdown of delay was applied, which is shown in Fig. 1. Patient delay: time from the onset of symptoms (cough, fever, night sweats, weight loss, asthenia and haemoptysis) to presentation to a primary health care (PHC) provider. PHC provider delay: time between patient presentation to a PHC provider and visit to a specialized TB diagnostic facility. Diagnostic delay: time between the first visit to a TB facility to the confirmed diagnosis of RR-TB. 580 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE Treatment initiation delay: time between the confirmed diagnosis of RR-TB to treatment initiation. Health system delay: time between the initial presentation of a patient to any health care provider and date of RR-TB treatment initiation. Total delay: time between the onset of TB symptoms up to initiation of treatment for RR-TB. DATA VARIABLES, SOURCES OF DATA, DATA COLLECTION TOOLS AND DATA VALIDATION Individual patient data was exported from the e-TB Manager database and imported into Stata version 15 (StataCorp, College Station, TX, USA). Data variables collected for the study included date of onset of TB symptoms; date of seeking medical care; date of admission to the PHC facility, date of admission to the TB facility; date of receiving GeneXpert results; date of registration of RR-TB diagnosis; date of RR-TB treatment initiation; as well as sociodemographic characteristics including Region; area of residence; gender; age; employment status; HIV status; history of incarceration. Sources of information used for the registration of risk factors and delays in e-TB manager are presented in the Annex 1. DATA ANALYSIS Following the import of the dataset, the data were assessed for accuracy and completeness. Patients with missing data were not excluded from the analysis but included using available variables. Sociodemographic and clinical characteristics of the study population were tabulated as absolute number and percentage of each category within the variable explored. Then the median, range and interquartile range (IQR) of each of type of delay were computed for each category within each exposure variable. Patients were split into two groups using a health system delay cut-off of 7 days: patients who initiated their second-line treatment within 7 days were classified as having no delay whereas those who began treatment beyond the 7 day period were classified into an unacceptable delay group. This cut-off is based on WHO quality indicators recommended to assess timeliness of TB treatment initiation in basic TB facilities (7). Absolute number and proportions of patients with an unacceptable health system delay were tabulated by each of the risk factors explored (age, sex, Region, area of residence, HIV status, employment, prison inmate, alcohol use, drug use, homelessness, comorbidities). The odds Ratio (OR) as a measure of association between risk factors and health delay was calculated and the Chi squared test of association was used for testing any statistically significant deviation of OR from one. To identify independent risk factors for health system delay, factors associated with the outcome of interest in univariate analysis were included into a multiple logistic regression model using a forward fitting approach. Each full model was tested against a nested model using the likelihood ratio test. A cut-off of P=0.05 was used to exclude variables from the model. Adjusted ORs, confidence intervals and P values were calculated from the final multiple logistic regression model. ETHICAL APPROVAL Permission to carry out the study was obtained from the State Institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine and local ethical approval was granted by the Institutional Review Board of the same Institution. Exemption from an ethics review was also received from the WHO Research Ethics Review Committee. RESULTS CHARACTERISTICS OF STUDY PARTICIPANTS According to the data from the national TB register, there were 5038 newly detected RR-TB cases (both new and relapse TB Health system delay Total delay FIG. 1 DEFINITIONS OF DELAY Patient delay PHC provider delay Diagnostic delay Treatment initiation delay 581 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE patients) registered in 2017 in Ukraine. Of these, 4649 (92.3%) had data relating to the timing of TB diagnosis, referral and treatment (Fig 2). The mean age of the study population was 41.4 (SD=13.0) years, with 72.9% male, 63.9% resident in an urban setting, 65.8% were employed, 20.4% had an HIV coinfection, 3.5% had a Hepatitis C coinfection, 4.9% had diabetes, 24.2% were heavy alcohol drinkers and 6.1% injecting drug users. The detailed characteristics of the study population are provided in Table 1. DELAYS IN THE DETECTION AND TREATMENT OF RR-TB PATIENTS IN UKRAINE IN 2017 The median time for patient delay was 7 days (IQR 0–27), with 2 days (IQR 0–8) for the PHC provider delay, 3 days for the RR-TB diagnosis delay (IQR 2–7) and 4 days (IQR 2–10) for treatment initiation delay (Table 2). The overall health system delay was estimated, in 3783 patients or in 81.4% of total study population, to be 15 days (IQR 8-35), but this was highly region dependant, ranging from a median of 6 days in Vinnytsya to 21 days in Kharkiv. All new RR-TB cases, (new and relapse TB cases) 6 251 (100%) Exclusion criteria for analysis Newly diagnosed RR-TB cases in previously diagnosed TB patients 1 213 (19%) Exclusion criteria for analysis Missing DST result for Rifampicin 45 (1%) Exclusion criteria for analysis Missing data related to timing of TB diagnosis, referral and treatment 344 (7%) Remaining RR-TB cases (new and relapse TB cases) 5 038 (81%) DST confirmed RR-TB cases, 4 993 (80%) Study population data related to timing of TB diagnosis, referral and treatment present 4 649 (93%) FIG. 2. DETERMINING THE STUDY POPULATION BASED ON EXCLUSION CRITERIA TABLE 1. CHARACTERISTICS OF STUDY POPULATION IN UKRAINE, 2017 (N=4649) Characteristic Number Percentage Sex Male 3391 72.9 Female 1258 27.1 Age group <25 319 6.9 25-34 1152 24.8 35-44 1474 31.7 45-54 948 20.4 55-64 524 11.3 ≥65 232 5.0 Region Cherkasy 138 3.0 Chernihiv 131 2.8 Chernivtsi 60 1.3 Dniprjpetrovsk 200 4.3 Donetsk 287 6.2 Ivano-Frankivsk 79 1.7 Kharkiv 290 6.2 Kherson 229 4.9 Khmelnytskyi 118 2.5 Kiev Region 250 5.4 Kiev (Kyiv) 235 5.1 Kirovohrad 169 3.6 Luhansk 127 2.7 Lviv 200 4.3 Mykolaiv 243 5.2 Odessa 499 10.7 Poltava 179 3.9 Rivne 78 1.7 Sumi 153 3.3 Ternopol 76 1.6 Vinnytsia 142 3.1 Volyn 141 3.1 Zakarpattia 141 3.1 Zaporizhia 308 6.6 Zhytomyr 176 3.8 Area Urban 2970 63.9 Rural 1679 36.1 Employment Employed 3060 65.8 Unemployed/unknown 1589 34.2 Alcohol Yes 1123 24.2 No/unknown 3526 75.8 Drugs use Yes 284 6.1 No/unknown 4365 93.9 HIV status Positive 946 20.4 Negative 3531 76.0 Unknown 172 3.7 Homelessness Positive 195 4.2 Negative/unknown 4454 95.8 Prison Yes 85 1.8 No/unknown 4564 98.2 Hepatitis C Yes 164 3.5 No/unknown 4485 96.5 Diabetes Yes 228 4.9 No/unknown 4421 95.1 Medical worker TB worker 12 0.3 PHC worker 49 1.1 Not a medical worker/unknown 4588 98.7 582 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA FACTORS RELATED TO HEALTH SYSTEM DELAYS OF RR-TB PATIENTS Of the 3783 RR-TB patients for whom the health system delay was estimated, 75,9% (2064) had an unacceptable delay above the seven-day threshold. By univariate analysis, the female gender and residence in an urban area both led to increased odds of a delay, while employment and alcohol abuse led to lower odds of a delay. No difference was found for any other evaluated characteristic. By adjusted analysis the female gender was associated with having an unacceptable health system delay (adjusted odds Ratio (aOR) TABLE 2. MEDIAN (IQR*) DELAYS IN DAYS IN TREATMENT AMONG RIFAMPICIN RESISTANT TB PATIENTS IN UKRAINE IN 2017 Region Patient delay n =3 409 (IQR) Primary health care provider delay n = 3 813 (IQR) Diagnostic delay n = 3 985 (IQR) Treatment initiation delay n = 4 297 (IQR) Health system delay n = 3 783 (IQR) Total delay n = 3 380) (IQR) Cherkasy 20 (9-51) 3 (1-7) 2 (1-5) 3 (2-6) 11 (7-27) 39.5 (28-82) Chernihiv 2,5 (0-19) 3 (0-13) 1 (0-4) 3.5 (1-33) 16 (7-55) 38 (15.5-74) Chernivtsi 28 (8-72) 1.5 (0-6) 5 (2-14) 4 (2-11) 15 (8-35) 41 (24-78) Dniprjpetrovsk 0 (0-14) 5 (1-12) 5 (1-12) 7 (4-11) 19 (12-37) 32 (16-70) Donetsk 5 (0-30) 7 (1-15) 5 (2-9) 2 (1-5) 17 (9-39) 36 (18-69) Ivano-Frankivsk 3 (0-12) 4 (1-10) 5 (1-8) 2 (1-4) 11 (8-32) 22 (11-43) Kharkiv 0 (0-5) 2 (0-9) 7 (4-15) 5 (2.5-12) 21 (13-40) 29 (16-65) Kherson 8 (0-8) 5 (1-13) 3 (1-7) 7 (3-14) 17 (10-44) 40 (20-86) Khmelnytskyi 11,5 (0-30) 0 (0-6) 1 (0-7) 7 (3-14) 14 (7-34) 34 (17-82) Kiev Region 14 (2-36) 2 (0-10) 2 (1-6) 6 (2-16) 14.5 (7.5-36.5) 47.5 (24-93) Kiev 4 (0-21) 7 (2-16) 4 (2-8) 5 (2-7) 19 (10-37) 36 (16-66) Kirovohrad 6 (0-25) 2 (0-7) 2 (1-6) 5.5 (2.5-23.5) 18 (7-45) 34 (17-63) Luhansk 0 (0-11) 2.5 (0-10.5) 4 (1-11) 5 (2-9) 14 (8-32) 22 (13-48.5) Lviv 24 (5-44) 1 (0-7) 3 (1-6) 3 (2-8) 13 (7-35) 51 (30-74) Mykolaiv 1 (0-14) 4 (1-13) 2 (1- 5) 7 (4-12) 15 (9-32) 24 (16.5-46.5) Odessa 8 (2-27) 9 (2-20) 3 (2-7) 7 (3-14) 16 (10-26) 34 (22-65) Poltava 1 (0-13) 2 (0-8) 3 (1-9) 7 (4-13) 18.5 (11-31) 27.5 (16-65) Rivne 31 (11-62) 1.5 (1-6.5) 3 (1-8) 2 (1-5) 10 (7-22.5) 53 (26-102) Sumi 2 (0-17) 4 (1-10) 5 (3-9) 6 (2-15) 20 (10-43) 36.5 (18.5-72.5) Ternopol 1,5 (0-24) 1 (0-6) 1 (0-3) 2.5 (1-22.5) 12 (4.0-42.5) 27.5 (7-69) Vinnytsia 8 (0-29.5) 2 (0-5) 0 (0-1) 2 (1-8.5) 6 (2-15) 26 (7-63) Volyn 16 (1-31) 0 (0-3) 2 (0-6) 2 (1-5) 8 (4-29) 33 (15-88) Zakarpattia 10,5 (3-22.5) 2 (1-6) 3 (1-7) 2 (1-4) 9 (6-16) 28 (14-40) Zaporizhia 10 (1-40) 2 (0-7.5) 3 (1-8) 3 (1-7.5) 14 (9-38) 34 (20-76) Zhytomyr 25 (19-32) 1 (1-1) 1 (1-3) 4 (2-6) 7 (5-17) 36 (28-48) Ukraine 7 (0-27) 2 (0-8) 3 (1-7) 4 (2-10) 15 (8-35) 34 (17-68) IQR – interquartile range RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 583 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 1.32, 95% confidence interval (CI) 1.09-1.59), while patients who abused alcohol were less likely to have an unacceptable delay (aOR 0.80 95% CI 0.67-0.96). Furthermore, health system delays were also associated with Region (Table 3). To assess the proportion of RR-TB patients affected by a delay by region we selected the Kharkiv region as the reference, based on the large number of patients from this region, giving higher power to our analysis. The odds of a delay were lower in 16 regions compared to Kharkiv, including Cherkasy, Chernihiv, Donets’k, Ivano-Frankivs’k, Khmelnytskyi, Kyiv Region, Kirovohrad, Luhans’k, L’viv, Rivne, Ternopil, Vinnytsya, Volyn, Zakarpattya, Zaporizhzhya, Zhytomyr (Table 3). It was possible to calculate the total delay in 3380 (72.7%) of all RR-TB patients. The median time from the onset of symptoms to date of start of second-line treatment was 34 days (IQR 17- 68) ranging from 22 in the Donets’k and Luhans’k regions to 53 in Rivne. TABLE 3. FACTORS RELATED TO UNACCEPTABLE HEALTH SYSTEM DELAYS IN RIFAMPICIN RESISTANT TB PATIENTS IN UKRAINE, 2017 Characteristic Registered Unacceptable delay Univariate analysis Adjusted Multivariable analysis N N (%) OR 95% CI P* OR (95% CI) P** Total 3783 2871 75.89% Sex Male 2777 2064 74.32 ref ref Female 1006 807 80.22 1.04 (1.17-1.67) 0.0002 1.28 (1.06-1.55) 0.0089 Age (years) <25 262 206 78.63 1.246 (0.90 –1.72) 0.1801 25-34 928 708 76.29 1.090 (0.89 – 1.33) 0.3940 35-44 1189 888 74.68 ref 45-54 775 587 75.74 1.058 (0.86-1.30) 0.5965 55-64 425 323 76.00 1.073 (0.83- 1.39) 0.5909 ≥65 204 159 77.94 1.197 (0.84 –1.70) 0.3201 Region Cherkasy 127 95 74.80 0.337 (0.19-0.60) 0.0001 0.359 (0.20-0.63) Chernihiv 131 95 72.52 0.299 (0.17-0.52) 0.0000 0.322 (0.19-0.56) Chernivtsi 47 39 82.98 0.553 (0.23-1.30) 0.1698 0.551 (0.23-1.30) Dniprjpetrovsk 189 171 90.48 1.077 (0.58-2.01) 0.8159 1.051 (0.56-1.96) Donetsk 273 221 80.95 0.482 (0.30-0.79) 0.0033 0.493 (0.30-0.81) Ivano-Frankivsk 77 59 76.62 0.372 (0.19-0.72) 0.0024 0.387 (0.20-0.75) Kharkiv 275 247 89.82 ref ref 0.0000 Kherson 229 202 88.21 0.848 (0.48-1.49) 0.5645 0.893 (0.51-1.57) Khmelnytski 102 72 70.59 0.272 (0.15-0.50) 0.0000 0.294 (0.16-0.53) Kiev Region 212 159 75.00 0.340 (0.20-0.57) 0.0000 0.358 (0.22-0.59) Kiev 157 132 84.08 0.599 (0.33-1.07) 0.0805 0.601 (0.34-1.07) Kirovohrad 149 111 74.50 0.331 (0.19-0.57) 0.0000 0.351 (0.20-0.60) Luhansk 125 95 76.00 0.359 (0.20-0.64) 0.0003 0.370 (0.21-0.65) Lviv 156 112 71.79 0.289 (0.17-0.49) 0.0000 0.300 (0.18-0.50) Mykolaiv 232 204 87.93 0.826 (0.47-1.44) 0.4999 0.850 (0.49-1.48) RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 584 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 3. (CONTINUED) Characteristic Registered Unacceptable delay Univariate analysis Adjusted Multivariable analysis N N (%) OR 95% CI P* OR (95% CI) P** Odessa 78 68 87.18 0.771 (0.36-1.67) 0.5075 0.784 (0.36-1.70) Poltava 170 152 89.41 0.957 (0.51-1.79) 0.8913 1.023 (0.55-1.92) Rivne 72 48 66.67 0.227 (0.12-0.43) 0.0000 0.241 (0.13-0.45) Sumi 149 130 87.25 0.776 (0.42-1.44) 0.4215 0.839 (0.45-1.57) Ternopol 76 44 57.89 0.156 (0.08-0.30) 0.0000 0.160 (0.88-0.29) Vinnytsia 141 58 41.13 0.079 (0.04-0.14) 0.0000 0.084 (0.05-0.14) Volyn 139 71 51.08 0.118 (0.07-0.21) 0.0000 0.129 (0.08-0.22) Zakarpattia 133 77 57.89 0.156 (0.09-0.27) 0.0000 0.159 (0.09-0.27) Zaporizhia 169 135 79.88 0.450 (0.26-0.78) 0.0034 0.461 (0.27-0.79) Zhytomyr 175 74 42.29 0.083 (0.05-0.14) 0.0000 0.091 (0.06-0.15) Area Urban 2344 1845 78.71 1.488 (1.28-1.73) 0.0000 Rural 1439 1026 71.30 ref Employment Employed 2441 1811 74.19 0.765 (0.65-0.90) 0.0010 Not working/unknown 1342 1060 78.99 ref Detention incarceration yes 77 60 77.92 1.124 (0.65-1.94) 0.6740 no/unknown 3706 2811 75.85 ref Homelessness Yes 137 97 70.80 0.762 (0.52-1.11) 0.1561 No/unknown 3646 2,774 76.08 ref HIV status Positive 710 553 77.89 1.000 (0.95-1.05) 0.9853 Negative/unknown 2919 2199 75.33 ref HCV status Positive 154 123 79.87 1.272 (0.85-1.90) 0.2387 Negative/unknown 3629 2748 75.72 ref Diabetes Positive 191 150 78.53 1.171 (0.82 – 1.67) 0.3811 Negative/unknown 3 592 2 721 75.75 ref Alcohol abuse Yes 987 688 69.71 0.646 (0.55-0.76) 0.0000 0.802 0.67-0.96 0.0169 No/unknown 2,796 2,183 78.08 ref ref RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 585 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 3. (CONTINUED) Characteristic Registered Unacceptable delay Univariate analysis Adjusted Multivariable analysis N N (%) OR 95% CI P* OR (95% CI) P** Injecting drug abuse Yes 253 188 74.31 0.913 (0.52 - 1.11) 0.5421 No/unknown 3,530 2,683 76.01 ref Medical worker TB worker 8 7 87.50 2.227 (0.27-8.14) 0.4420 PHC worker 43 33 76.74 1.050 (0.52 - 2.14) 0.8925 Not medical worker/ unknown 3,732 2,831 75.86 ref * Ch2 test ** LR ch2 test DISCUSSION This is the first study to assess delays at each step of the RR-TB diagnosis pathway in Ukraine. The study showed that the median delay between symptom onset and patient presentation at a PHC facility was 7 days, which is lower than that observed in other countries, with median patient delays of 14, 27 and 31 days seen in TB patients in France, Uzbekistan and Sweden, respectively (8–10). Furthermore, the observed delay is a substantially less that that seen in Ukraine in 2006 where the mean patient delay stood at 30 days (11). It is worth mentioning however, that in the current study several regions in Ukraine recorded the median patient delay at zero, which could introduce bias into the results. This could be both due to the inclusion of relapse TB cases in the study, as patients with recurrent TB by-pass PHC services and present directly to TB facilities, and the fact a large proportion (around 44%) of TB diagnoses in Ukraine occur via active screening by chest X-ray at annual medical check-ups. With the majority of these patients asymptomatic, entering zero for the delay between symptom onset and admission to the PHC facility seems justifiable. A meta-analysis study in Asia, supports this high percentage of asymptomatic TB patients, with up to 80% of cases detected by screening x-rays (12). Despite these viable reasons for registering patient delay as zero, we cannot exclude that errors in data entry could play a role (13). We subdivided the overall health system delay due to the vertical nature of the TB treatment pathway in Ukraine. The PHC provider delay was 2 days, but we were unable find other studies with reference to such a delay, which is likely due to the unique situation in Ukraine where TB care is mandated to specific TB facilities. However, longer delays related to PHC could be linked to the diagnostic algorithm which states that a patient with a negative sputum smear via microscopy should be administered nonspecific antibiotic treatment for two weeks and only if X-ray signs are not improved should the patient be referred to TB facilities. Median diagnostic and treatment initiation delays were 3 and 4 days respectively, which again is lower than that observed in other countries, with a diagnostic delay of five days reported for RR-TB patients in Bangladesh (12) and median treatment delays of 13, 41 and 14 days reported in Myanmar, Indonesia and South Africa respectively (13–15). In Ukraine, diagnostics delays are likely to reflect the current logistic arrangements regarding the transportation of specimens from district to regional laboratories for GeneXpert, culture tests and DST, which are only normally organized twice a week. This delay could be substantially reduced; rapid molecular diagnostic tools, such as GeneXpert allow for the identification of drug resistance within a few hours, but these tools need to be more available at a PHC level. As of 2017 there was no access to GeneXpert at the PHC level. The treatment delay could be attributed to the centralization of treatment initiation as well as a lack of collaboration between medical providers and delays in notifying patients. Furthermore, the decision to place a patient on second-line treatment is made by a steering committee that usually meet once or twice a week, depending on the region and facility. Furthermore, over 90% of RR-TB patients in Ukraine start treatment in an inpatient department, which is also a barrier for early treatment initiation as patients do not want to be RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 586 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA hospitalized and thereby themselves delay the initiation. One recommendation to improve total delay could therefore be the introduction of more patient-centred approaches, such as the initiation of ambulatory treatment and regular support, as recommended by WHO (16). So overall, despite the moderate median time for the health system delay at 15 days, only 25% of patients initiate treatment within the one week after presentation to a health care facility as recommended. This low rate should be addressed with some urgency, since overall treatment delays are associated with future drug resistance, long culture conversion times and poor outcomes compared to patients with a short treatment delay (17). Beyond ascertaining health system delays, we also analysed factors associated with these delays. Out of 13 characteristics used in the analysis, only three were associated with the health care system delay: the female gender, alcohol abuse and Region. The longer delays observed with female patients could be due to social status. In addition, since the occurrence of TB is less prevalent in woman, health care providers could be less likely to suspect TB. Studies from Georgia and Myanmar have also shown that female gender is associated with prolonged delays in TB diagnosis and treatment (18, 19). Conversely, patients who abuse alcohol were shown to be more likely to be diagnosed and provided with treatment within the seven days, which could be linked to higher awareness among health care providers. We did not however observe a similar trend in HIV patients, also likely to be more closely monitored, with HIV not associated with delay, which is in line with another study from Ethiopia (20). Region was also associated with health system delay due to variation in regional healthcare organization and adherence to national TB diagnostics standards. Our median total delay was 34 days, which is similar to that observed elsewhere, notably in Uzbekistan and Ethiopia where median total delays were 47 and 35 days respectively (9, 20). One study suggests that robust information campaigns to change people’s perceptions about a TB diagnosis and treatment are needed to reduce the median total delay (21). This is because the stigma associated with a TB diagnosis can be linked to a lack of health-seeking behaviour, but this should be evaluated separately. It is important to decrease the total delay in a RR-TB patient’s access to care, as it is known that about 75% of the TB infectious pool could be attributed to delays in the health systems (20). This study included data from both new and relapse patients registered in the national eTB-Manager, adhered to the STROBE guidelines for conducting and reporting on observational studies and carried out under routine programmatic conditions, meaning that data is likely to be highly representative. However, it is important to mention the limitations of the study, notably those connected to missing data in the eTB-Manager. The input of many variables in the national database relating to risk factors are not mandatory and if the relevant box if left unchecked, the differentiation between a negative or unknown result is not possible, which might bias results. This is a clear limitation of a retrospective study design, which relies on the recordkeeping of others and medical records that could be unreliable. This is specifically likely to be an issue in recording the timing of symptom onset. CONCLUSION Ukrainian health systems have made substantial progress in ensuring rapid diagnosis and initiation of treatment for RR-TB patients, with health system delays in Ukraine much shorter than in the majority of countries worldwide. However, with almost three quarters of patients only receiving their appropriate treatment after an unacceptable delay, there is still ample room for improvement. This could be driven by the introduction diagnostic systems at PHC level and patient- centred ambulatory health care for RR-TB, as well as by increasing public awareness of TB symptoms and improving public health-seeking behaviour. Acknowledgments: The authors thank the national TB counterparts of the State Institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine for defining research questions and providing data for this study, and the secretariat of the European TB Research Initiative (ERI-TB) at the WHO Regional Office for organizing the Structured Operational Research Training (SORT-TB) for six eastern European countries supported by the United States Agency for International Development (USAID)-WHO regional partnership project to End TB in eastern Europe (RP). The SORT-TB curriculum was an adaptation of the SORT IT course of the Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases made for the eastern European context. Our deep gratitude also goes to Ms Hanna Petryk, State Institution Public Health Center of the Ministry of Health of Ukraine, for her valuable support in data handling. Sources of funding: This study was funded by United States Agency for International Development. The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish or preparation of the manuscript. RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 587 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019 – 2017 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc. europa.eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance- and-monitoring-europe-2019). 2. Fact sheet: UN OWG Target 3.3 on Infectious Diseases. Global 2015;2015 (http://www.global2015.net/file/ global2015sdg3-3.pdf). 3. Implementing the EndTB strategy: the essentials. Geneva: World Health Organization; 2015. (https://www.who.int/tb/ publications/2015/end_tb_essential.pdf). 4. European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2018–2016 data. 2018. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control, 2018 (http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0010/364663/tb-report-2018.pdf?ua=1). 5. Ministry of Economic Development and Trade of Ukraine. Ukraine country data [web-site] (http://www.ukrexport.gov. ua/eng/about_ukraine/geo). 6. Early detection of tuberculosis: an overview of approaches, guidelines and tools. Geneva: World Health Organization; 2011 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/70824). 7. Manual on use of routine data quality assessment (RDQA) tool for TB monitoring. Geneva: World Health Organization; 2010(https://apps.who.int/iris/handle/10665/44545). 8. Tattevin P, Che D, Fraisse P, Gatey C, Guichard C, Antoine D, et al. Factors associated with patient and health care system delay in the diagnosis of tuberculosis in France. Int J Tuberc Lung Dis. 2012 Apr;16(4):510–5. 10.5588/ijtld.11.0420. 9. Belkina TV, Khojiev DS, Tillyashaykhov MN, Tigay ZN, Kudenov MU, Tebbens JD, et al. Delay in the diagnosis and treatment of pulmonary tuberculosis in Uzbekistan: A cross- sectional study. BMC Infect Dis. 2014;14(1):1–8. 10. Shedrawy J, Buxbaum C, Lönnroth K, Jonsson J, Åberg H, Röhl I, et al. Diagnostic pathways and delay among tuberculosis patients in Stockholm, Sweden: a retrospective observational study. BMC Public Health. 2019;19(1):1–10. 1 All references were accessed 16 December 2019. 11. Van Der Werf MJ, Chechulin Y, Yegorova OB, Marcinuk T, Stopolyanskiy A, Voloschuk V, et al. Health care seeking behaviour for tuberculosis symptoms in Kyiv City, Ukraine. Int J Tuberc Lung Dis. 2006;10(4):390–5. 12. Cai J, Wang X, Ma A, Wang Q, Han X, Li Y. Factors associated with patient and provider delays for tuberculosis diagnosis and treatment in Asia: A systematic review and meta- analysis. PLoS One. 2015;10(3):1–22. 13. Onozaki I, Law I, Sismanidis C, Zignol M, Glaziou P, Floyd K. National tuberculosis prevalence surveys in Asia, 1990 – 2012 : an overview of results and lessons learned. Trop Med Int Health. 2015 Sep;20(9):1128–45. 10.1111/tmi.12534 Epub 2015 Jun 7. 14. Soeroto AY, Wiem B, Id L, Id PS, Chaidir L. Evaluation of Xpert MTB-RIF guided diagnosis and treatment of rifampicin- resistant tuberculosis in Indonesia : A retrospective cohort study. PLoS One. 2019 Feb 28;14(2):e0213017. doi: 10.1371/ journal.pone.0213017. 15. Evans D, Sineke T, Schnippel K, Berhanu R, Govathson C, Black A, et al. Impact of Xpert MTB / RIF and decentralized care on linkage to care and drug-resistant tuberculosis treatment outcomes in Johannesburg, South Africa. 2018;1–12. (https://bmchealthservres.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s12913-018-3762-x). 16. Ambulatory care and infectiousness in tuberculosis. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe;2018 (http:// www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0004/388039/ ambulatory-care-eng.pdf?ua=1). 17. Htun YM, Khaing TMM, Yin Y, Myint Z, Aung ST, Hlaing TM, et al. Delay in diagnosis and treatment among adult multidrug-resistant tuberculosis patients in Yangon Regional Tuberculosis Center, Myanmar: A cross-sectional study. BMC Health Serv Res. 2018;18(1):1–13. 18. Rabin AS, Kuchukhidze G, Sanikidze E, Kempker RR, Blumberg HM. Prescribed and self-medication use increase delays in diagnosis of tuberculosis in the country of Georgia. Int J Tuberc Lung Dis. 2013;17(2):214–20. 19. Kaewkungwal J, Silachamroon U, Kasetjaroen Y, Aung ST, Khaing TMM, Myint Z, et al. Delay in treatment initiation and treatment outcomes among adult patients with multidrug- resistant tuberculosis at Yangon Regional Tuberculosis Centre, Myanmar: A retrospective study. PLoS One. 2018;13(12):e0209932. 20. Seid A, Metaferia Y. Factors associated with treatment delay among newly diagnosed tuberculosis patients in Dessie city and surroundings, Northern Central Ethiopia: A cross- sectional study. BMC Public Health. 2018;18(1):1–13. 21. Nyasulu P, Sikwese S, Chirwa T, Makanjee C, Mmanga M, Babalola JO, et al. Knowledge, beliefs and perceptions of tuberculosis among community members in Ntcheu district, Malawi. J Multidiscip Healthc. 2018;11:375–89. RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 588 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ANNEX 1: SOURCES OF INFORMATION USED FOR THE REGISTRATION OF RISK FACTORS AND DELAYS IN E-TB MANAGER, UKRAINE, 2017 № Risk Factor / Outcome Source of Information 1 Sex Patient’s identification document 2 Age Patient’s identification document 3 HIV status Medical document confirming HIV-positive status (except where a patient’s paper-based medical history form or a record issued by an infectious disease physician confirmed the results of HIV testing) 4 Viral Hepatitis C status Medical document confirming HCV-positive status (except where a patient’s paper-based medical history form or a record issued by an infectious disease physician confirmed the results of HIV testing) 5 Diabetes Medical document confirming diabetes-positive status (except from patient’s paper-based medical history form) 6 Intravenous drug abuse Self-declaration within not-structured interview with a doctor or medical confirming document 7 Social status Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 8 Unemployed of able-bodied age Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 9 Medical worker Certificate of employment 10 Detention/ incarceration Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 11 Alcohol abuse Self-declaration within a non-structured interview with a doctor or record issued by a specialist in drug and alcohol abuse 12 Homelessness Self-declaration within a non-structured interview with a doctor 13 Geographical zone Region of TB case registration n RR-TB PATIENT PATHWAY DELAYS IN UKRAINE 589 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Задержки и сопутствующие факторы риска при выявлении и лечении пациентов с устойчивым к рифампицину туберкулезом в Украине Ольга Зайцева¹, Ольга Денисюк², Andrei Dadu3, Яна Терлеева¹, Виктор Ляшко¹, Александр Коротич¹, Arax Hovhannesyan³ ¹ Государственное учреждение «Центр общественного здоровья» Министерства здравоохранения Украины, Киев, Украина 2 Альянс общественного здоровья, Киев, Украина ³ Европейское региональное бюро ВОЗ, Копенгаген, Дания Автор, отвечающий за переписку: Ольга Зайцева (адрес электронной почты: o.zaitseva@phc.org.ua) АННОТАЦИЯ Исходные данные: ранняя диагностика и своевременное начало лече- ния крайне важны для профилактики передачи туберкулеза (ТБ) и улуч- шения исходов, особенно при устойчивом к рифампицину ТБ (РУ-ТБ). Цель нашего исследования заключалась в оценке степени и факторов риска задержки постановки диагноза и начала лечения пациентов с РУ- ТБ в Украине. Методы: ретроспективное поперечное исследование проведено на основе данных пациентов с впервые выявленным РУ-ТБ или его реци- дивами, зарегистрированными в национальном реестре ТБ в 2017 г. Мы оценили задержку на пути к постановке диагноза РУ-ТБ на каждом этапе – от появления симптомов до начала терапии препаратами вто- рой линии. Для оценки прогностических факторов задержек в систе- ме здравоохранения использовался анализ методом однофакторной и многофакторной логистической регрессии. Результаты: в 2017 г. в Украине было выявлено 4649 пациентов с впер- вые диагностированным РУ-ТБ, получавших терапию препаратами второй линии. Медианная задержка со стороны пациента составляла 7 суток, а суммарная задержка в системе здравоохранения – 15 суток; она подразделялась на медианную задержку со стороны медицинско- го работника первичного звена, равную 2 суткам, медианную задержку диагностики, равную 3 суткам, и медианную задержку начала лечения, равную 4 суткам. В общей сложности для 76% пациентов задержка в системе здравоохранения была неприемлемой, т. к. превышала реко- мендованное ВОЗ значение в 7 суток. Среди пациентов женского пола отмечена повышенная вероятность неприемлемой задержки со сторо- ны системы здравоохранения (скорректированное отношение шансов (сОШ) 1,32, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,09–1,59), в то время как у пациентов, злоупотреблявших алкоголем, вероятность неприемле- мой задержки была ниже (сОШ 0,80, 95%-ный ДИ 0,67–0,96). Кроме того, задержки со стороны системы здравоохранения зависели от региона. Выводы: украинская система здравоохранения добилась существен- ных успехов в быстрой диагностике и начале лечения пациентов с РУ-ТБ, а задержки со стороны системы здравоохранения в Украине гораздо менее продолжительны, чем в большинстве стран мира. Од- нако, поскольку почти три четверти пациентов получают надлежащее лечение лишь после неприемлемой задержки, простор для улучшений остается значительным. Ситуацию можно улучшить за счет внедрения диагностических систем на уровне ПЗМСП и ориентированного на па- циента амбулаторного лечения РУ-ТБ, а также путем информирования пациентов о симптомах ТБ и их побуждения к обращению за медицин- ской помощью. Ключевые слова: ЗАДЕРЖКА, УСТОЙЧИВЫЙ К РИФАМПИЦИНУ ТУБЕРКУЛЕЗ, УКРАИНА, РЕГУЛЯРНЫЙ ЭПИДНАДЗОР ВВЕДЕНИЕ Туберкулез (ТБ) остается проблемой общественного здра- воохранения во всем мире. Несмотря на то что заболевае- мость ТБ в Европе одна из самых низких в мире, доля слу- чаев туберкулеза, устойчивого к рифампицину (РУ-ТБ), остается очень высокой. В 2017 г., согласно оценкам, доля РУ-ТБ среди впервые зарегистрированных и ранее про- ходивших лечение пациентов с ТБ составляла 17% и 53% соответственно; таким образом, РУ-ТБ являлся одним из важнейших факторов эпидемии ТБ в Европе (1). Необхо- димо незамедлительно сосредоточить усилия на борьбе 590 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ с ТБ, особенно РУ-ТБ, в этом регионе. Как подчеркивается в Стратегии ВОЗ по ликвидации туберкулеза, своевремен- ная диагностика и начало лечения имеют важнейшее зна- чение для эффективного ведения всех случаев ТБ и дости- жения поставленных целей: снижения смертности от ТБ на 90%, а заболеваемости ТБ – на 80% к 2030 г. (2, 3). Таким образом, необходим доступ к быстрой диагностике и те- стированию на лекарственную чувствительность (ТЛЧ). Украина находится на втором месте среди всех стран Ев- ропейского региона ВОЗ по распространенности ТБ с мно- жественной лекарственной устойчивостью (ТБ с устой- чивостью как минимум к изониазиду и рифампину): это верно как для вновь зарегистрированных случаев, так и для случаев рецидива (4). Кроме того, по данным эпиде- миологического надзора, заболеваемость растет: в 2009 г. было зарегистрировано 3482 случая, а в 2017 г. – 6757. Количество случаев ТБ с широкой лекарственной устой- чивостью (ШЛУ-ТБ) также растет: в 2017 г. ШЛУ-ТБ был отмечен у 16% пациентов с РУ-ТБ. Более того, согласно последнему отчету ВОЗ об эпиднадзоре за ТБ, каждый четвертый случай ТБ с лекарственной устойчивостью не диагностируется. В Украине после постановки первоначального диагноза ТБ проводится ТЛЧ для выявления случаев лекарствен- ной устойчивости; ТЛЧ выполняется в лабораториях, оснащенных средствами быстрой молекулярной диагно- стики GeneXpert и ВАСТЕС. Национальные протоколы диагностики и лечения ТБ соответствуют руководствам ВОЗ, согласно которым лечение следует начинать после постановки диагноза как можно скорее. Однако задерж- ка диагностики РУ-ТБ зависит от региона и от местного подхода к ведению ТБ. Действительно, диагностика РУ- ТБ может занять от нескольких дней до месяца или более с момента обращения пациента за медицинской помо- щью; это в основном зависит от времени сбора и пере- возки образца, которое, следовательно, является одной из причин неприемлемой задержки начала лечения. О факторах, сопряженных с задержкой диагностики и ле- чения РУ-ТБ в Украине, имеется лишь незначительный объем опубликованных данных. Таким образом, цель данного исследования состояла в определении частоты и факторов риска задержек в диагностировании и нача- ле лечения пациентов с впервые выявленным РУ-ТБ и его рецидивом, зарегистрированных в Украине в 2017 г. В ис- следовании использовались данные из украинского На- ционального реестра больных туберкулезом. Результаты исследования позволят выявить факторы, приводящие к более длительным задержкам, в отношении которых могут быть приняты корректирующие меры. МЕТОДЫ КОНТЕКСТ ИССЛЕДОВАНИЯ Общий контекст: Украина – это страна в Восточной Ев- ропе с населением около 42 млн человек. С 2014 г. нацио- нальная программа по борьбе с ТБ обеспечивает лечение и мониторинг ТБ на всей территории Украины, за исклю- чением Крыма, г. Севастополь и районов, не контролиру- емых Украиной (5). Борьба с ТБ: за реализацию национальной программы по борьбе с ТБ и национальной программы по борьбе с ВИЧ отвечает Государственное учреждение «Центр обществен- ного здоровья» Министерства здравоохранения Украины («Центр»). Медицинская помощь больным с ТБ оказывает- ся различными типами учреждений, в т. ч. противотубер- кулезными диспансерами и клиниками, как амбулатор- ными, так и стационарными отделениями. Пациенты с ТБ получают стандартизированное и контролируемое лече- ние согласно рекомендациям ВОЗ и национальным реко- мендациям по ведению и лечению ТБ. Диагностика и ле- чение ТБ осуществляются бесплатно для всех пациентов. Для диагностики ТБ в Украине организована обширная сеть лабораторий. Имеется 751 лаборатория на уровне лечебных учреждений первичного звена, отвечающая за микроскопию мазков мокроты, и 57 лабораторий второго уровня, где проводится посев. Кроме того, имеется 34 ми- кробиологических лаборатории третьего, регионального уровня, где может проводиться ряд необходимых анали- зов, а также центральная референс-лаборатория. Каждая региональная лаборатория оснащена полным набором оборудования для диагностики ТБ, в т. ч. анализаторами BACTEC MGIT960 и системами GeneXpert. Кроме того, в ряде украинских лабораторий первого и второго уров- ня имеется в общей сложности еще 33 системы GeneXpert для диагностики ТБ. В 2014 г. по всей стране была внедрена электронная систе- ма эпиднадзора за ТБ – e-TB Manager, – позволяющая объ- единить в цифровом виде все необходимые данные для борьбы с ТБ на различном уровне (случаи ТБ; противоту- беркулезные препараты и режимы лечения; отчеты, ста- тистические данные). Количество данных в e-TB Manager непрерывно контролируется национальным специали- стом по борьбе с ТБ, что обеспечивает полноту, точность 591 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ и своевременный ввод зарегистрированных данных. Для обеспечения качества бумажные отчеты сравниваются с электронным реестром во время контрольных визитов национального специалиста по борьбе с ТБ в региональ- ные учреждения, а также при визитах регионального специалиста по ТБ в районные учреждения. Кроме того, в конце каждого квартала данные проходят валидацию на национальном уровне с помощью стандартного кон- трольного перечня для валидации. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ И ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ В исследовании применен поперечный дизайн. К участни- кам исследования относились все вновь выявленные слу- чаи РУ-ТБ, включая пациентов с рецидивом, зарегистриро- ванные в e-TB Manager с 1 января 2017 г. по 31 декабря 2017 г. ОПРЕДЕЛЕНИЯ Определения задержек чаще всего предполагают разде- ление на задержки, связанные с пациентом, и задержки, связанные с системой здравоохранения (6). Учитывая вертикальную структуру служб диагностики туберкулеза в Украине, в данной работе применена более подробная классификация, представленная на рисунке 1. Задержки со стороны пациента: время от появления симптомов (кашель, высокая температура, ночная потли- вость, снижение массы тела, астения и кровохарканье) до обращения в учреждение первичного звена медико-сани- тарной помощи (ПЗМСП). Задержка со стороны ПЗМСП: время между обращением пациента в учреждение ПЗМСП и обращением в специ- ализированное противотуберкулезное диагностическое учреждение. Задержка диагностики: время между первым обращени- ем в противотуберкулезное учреждение и подтверждени- ем диагноза РУ-ТБ. Задержка начала лечения: время между подтверждением диагноза РУ-ТБ и началом лечения. Задержка со стороны системы здравоохранения: время между первоначальным обращением пациента в любое лечебное учреждение или к любому медицинскому работ- нику и началом лечения от РУ-ТБ. Суммарная задержка: время между появлением симпто- мов ТБ и началом лечения от РУ-ТБ. ИСХОДНЫЕ ПЕРЕМЕННЫЕ, ИСТОЧНИКИ ДАННЫХ, ИНСТРУМЕНТЫ СБОРА ДАННЫХ И ВАЛИДАЦИЯ ДАННЫХ Данные по отдельным пациентам экспортированы из базы данных e-TB Manager и импортированы в ПО Stata версии 15 (StataCorp, Колледж-стейшн, Техас, США). В рамках иссле- дования собирались такие переменные, как дата появления симптомов ТБ, дата обращения к врачу, дата поступления в учреждение ПЗМСП, дата поступления в противотуберку- лезное учреждение, дата получения результатов GeneXpert, дата регистрации диагноза РУ-ТБ, дата начала лечения РУ- ТБ, а также социально-демографические характеристики, в т. ч. регион, местность проживания, пол, возраст, наличие или отсутствие занятости, ВИЧ-статус и наличие тюремно- го заключения в анамнезе. Источники информации, исполь- зовавшиеся для регистрации факторов риска и задержек в e-TB Manager, представлены в приложении 1. АНАЛИЗ ДАННЫХ После импорта данных была проведена их оценка на точ- ность и полноту. Пациенты с неполными данными не ис- ключались из анализа, а включались с использованием доступных переменных. Социально-демографические и клинические характери- стики исследуемой популяции сводились в таблицу с ука- занием абсолютного количества и доли каждой категории в пределах каждой из исследуемых переменных. Затем для каждой категории в пределах каждой влияющей перемен- ной рассчитывалась медиана, размах и межквартильный размах (МКР) для задержки каждого типа. Пациентов разделяли на две группы, для чего в качестве порогово- го значения принималась задержка со стороны системы здравоохранения, равная 7 суткам: для пациентов, у ко- торых лечение препаратами второй линии начиналось в течение 7 суток, фиксировалось отсутствие задержки, а те, у кого лечение начиналось более чем через 7 дней, относились к группе неприемлемой задержки. Этот порог основан на показателях качества ВОЗ, рекомендованных для оценки своевременности начала терапии ТБ в базо- вых противотуберкулезных учреждениях (7). Абсолютное число и доля пациентов, столкнувшихся с неприемлемой задержкой со стороны системы здра- воохранения, указывались в таблице для каждого из исследованных факторов риска (возраст, пол, регион, местность проживания, ВИЧ-статус, наличие или отсут- ствие занятости, тюремное заключение, употребление алкоголя, бездомность, сопутствующие заболевания). 592 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA Рассчитывалось отношение шансов (ОШ) как мера взаи- мосвязи между факторами риска и задержкой со стороны системы здравоохранения, а для определения статистиче- ской достоверности отличия ОШ от единицы использо- вался критерий взаимосвязи хи-квадрат. Чтобы выявить независимые факторы риска для задержки со стороны системы здравоохранения, факторы, для которых ме- тодом однофакторного анализа была установлена связь с исследуемым исходом, были включены в модель мно- гофакторной логистической регрессии с использованием подхода прямой аппроксимации. Каждую полную модель сравнивали с вложенной моделью, используя критерий отношения правдоподобия. Для исключения переменных из модели использовалось пороговое значение Р = 0,05. Исходя из итоговой модели многофакторной логистиче- ской регрессии рассчитывались скорректированные ОШ, доверительные интервалы и значения Р. ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ЭТИЧНОСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ Разрешение на проведение исследования выдано Госу- дарственным учреждением «Центр общественного здо- ровья» Министерства здравоохранения Украины, а на местном уровне разрешение, подтверждающее этичность исследования, было предоставлено экспертным советом той же организации. Кроме того, у Комитета по этической экспертизе ВОЗ получено освобождение от рассмотрения вопросов этики. РЕЗУЛЬТАТЫ ХАРАКТЕРИСТИКИ УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Согласно данным из Национального реестра больных туберкулезом, в 2017 г. в Украине зарегистрировано 5038 новых случаев РУ-ТБ, к которым относятся как случаи впервые диагностированного ТБ, так и случаи рецидива. Из них для 4649 (92,3%) случаев имелись данные, относя- щиеся ко времени постановки диагноза ТБ, направления и лечения (рис. 2). РИСУНОК 1. ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЗАДЕРЖЕК Все новые случаи РУ-ТБ (впервые выявленный ТБ и рецидив) 6 251 (100%) Критерии исключения из анализа: вновь диагностированные случаи РУ-ТБ у ранее диагностированных пациентов с ТБ 1 213 (19%) Критерии исключения из анализа: отсутствие результата ТЛЧ к рифампицину 45 (1%) Критерии исключения из анализа: отсутствие данных о времени диагностики ТБ, направления и лечения 344 (7%) Оставшиеся случаи РУ-ТБ (впервые выявленный ТБ и рецидив) 5 038 (81%) Случаи РУ-ТБ, подтвержденные ТЛЧ 4 993 (80%) Имеются данные о времени диагностики ТБ, направления и лечения для исследуемой популяции 4 649 (93%) РИСУНОК 2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИССЛЕДУЕМОЙ ПОПУЛЯЦИИ ИСХОДЯ ИЗ КРИТЕРИЕВ ИСКЛЮЧЕНИЯ ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ Задержка со стороны системы здравоохранения Суммарная задержка Задержка со стороны пациента Задержка со стороны ПЗМСП Задержка диагностики Задержка начала лечения 593 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Средний возраст исследуемой популяции составлял 41,4 (СО = 13,0) лет; 72,9% составляли мужчины, 63,9% – проживающие в городской местности, 65,8% были трудоу- строены, у 20,4% имелась коинфекция ВИЧ, у 3,5% – коин- фекция гепатита С, у 4,9% – диабет, 24,2% злоупотребляли алкоголем, а 6,1% – употребляли инъекционные наркоти- ки. Подробные характеристики исследуемой популяции приведены в табл. 1. ТАБЛИЦА 1. ХАРАКТЕРИСТИКИ ИССЛЕДУЕМОЙ ПОПУЛЯЦИИ В УКРАИНЕ, 2017 Г. (N = 4649) Характеристика Кол-во Доля, % Пол Мужской 3391 72,9 Женский 1258 27,1 Возрастная группа <25 319 6,9 25–34 1152 24,8 35–44 1474 31,7 45–54 948 20,4 55–64 524 11,3 ≥65 232 5,0 Регион/область Черкасская 138 3,0 Черниговская 131 2,8 Черновецкая 60 1,3 Днепропетровская 200 4,3 Донецк 287 6,2 Ивано-Франковская 79 1,7 Харьковская 290 6,2 Херсонская 229 4,9 Хмельницкая 118 2,5 Киевская обл. 250 5,4 г. Киев 235 5,1 Кировоградская 169 3,6 Луганская 127 2,7 Львовская 200 4,3 Николаевская 243 5,2 Одесская 499 10,7 Полтавская 179 3,9 Ровненская 78 1,7 Сумская 153 3,3 Тернопольская 76 1,6 Винницкая 142 3,1 Волынская 141 3,1 Закарпатская 141 3,1 Запорожская 308 6,6 ТАБЛИЦА 1. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Характеристика Кол-во Доля, % Житомирская 176 3,8 Местность Городская 2970 63,9 Сельская 1679 36,1 Наличие/отсутствие занятости Трудоустроен 3060 65,8 Безработный/неизвестно 1589 34,2 Употребление алкоголя Да 1123 24,2 Нет/неизвестно 3526 75,8 Употребление наркотиков Да 284 6,1 Нет/неизвестно 4365 93,9 ВИЧ-статус Положительный 946 20,4 Отрицательный 3531 76,0 Неизвестно 172 3,7 Бездомность Да 195 4,2 Нет/неизвестно 4454 95,8 Заключенный Да 85 1,8 Нет/неизвестно 4564 98,2 Гепатит C Да 164 3,5 Нет/неизвестно 4485 96,5 Диабет Да 228 4,9 Нет/неизвестно 4421 95,1 Медицинский работник Сотрудник противотуб. учрежд. 12 0,3 Сотрудник учрежд. ПЗМСП 49 1,1 Не медицинский работник / неизвестно 4588 98,7 ЗАДЕРЖКИ ПРИ ВЫЯВЛЕНИИ И ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ В 2017 Г. Медианная продолжительность задержки со стороны пациента составляла 7 суток (МКИ 0–27), задержки со стороны ПЗМСП – 2 суток (МКИ 0–8), задержки диагно- стики РУ-ТБ – 3 суток (МКИ 2–7), а задержки начала лече- ния – 4 суток (МКИ 2–10) (табл. 2). Для 3783 пациентов, или 81,4% исследуемой популяции, суммарная задержка со стороны системы здравоохране- ния оценена в 15 суток (МКИ 8–35), однако это значение ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 594 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA сильно зависело от региона: от медианного значения 6 су- ток в Винницкой области до 21 суток – в Харьковской. ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С ЗАДЕРЖКОЙ СО СТОРОНЫ СИСТЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ Из 3783 пациентов с РУ-ТБ, для которых оценена задерж- ка со стороны системы здравоохранения, в 75,9% случаев (2064) задержка была неприемлемой, т. к. превышала по- роговое значение, равное 7 суткам. По результатам однофакторного анализа, принадлеж- ность к женскому полу и проживание в городской местно- сти были связаны с повышенной вероятностью задержки, в то время как наличие занятости и злоупотребление ал- коголем – с пониженной вероятностью. Для всех осталь- ных исследуемых характеристик различий не выявлено. По данным анализа после корректировки, принадлеж- ность к женскому полу была сопряжена с повышенной ве- роятностью неприемлемой задержки со стороны системы здравоохранения (скорректированное отношение шан- сов (сОШ) 1,32, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,09–1,59), в то время как у пациентов, злоупотреблявших ТАБЛИЦА 2. МЕДИАННЫЕ (МКИ*) ЗАДЕРЖКИ ДО НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С РИФАМПИЦИН-УСТОЙЧИВЫМ ТБ В УКРАИНЕ В 2017 Г., СУТКИ Регион/область Задержка со стороны пациента n =3 409 (МКИ) Задержка со стороны ПЗМСП n = 3 813 (МКИ) (МКИ) Задержка диагностики n = 3 985 (МКИ) Задержка начала лечения n = 4 297 (МКИ) Задержка со стороны системы здравоохранения n = 3 783 (МКИ) Суммарная задержка n = 3 380 (МКИ) Черкасская 20 (9–51) 3 (1–7) 2 (1–5) 3 (2–6) 11 (7–27) 39,5 (28–82) Черниговская 2,5 (0–19) 3 (0–13) 1 (0–4) 3,5 (1–33) 16 (7–55) 38 (15,5–74) Черновецкая 28 (8–72) 1,5 (0–6) 5 (2–14) 4 (2–11) 15 (8–35) 41 (24–78) Днепропетровская 0 (0–14) 5 (1–12) 5 (1–12) 7 (4–11) 19 (12–37) 32 (16–70) Донецк 5 (0–30) 7 (1–15) 5 (2–9) 2 (1–5) 17 (9–39) 36 (18–69) Ивано-Франковская 3 (0–12) 4 (1–10) 5 (1–8) 2 (1–4) 11 (8–32) 22 (11–43) Харьковская 0 (0–5) 2 (0–9) 7 (4–15) 5 (2,5–12) 21 (13–40) 29 (16–65) Херсонская 8 (0–8) 5 (1–13) 3 (1–7) 7 (3–14) 17 (10–44) 40 (20–86) Хмельницкая 11,5 (0–30) 0 (0–6) 1 (0–7) 7 (3–14) 14 (7–34) 34 (17–82) Киевская обл. 14 (2–36) 2 (0–10) 2 (1–6) 6 (2–16) 14,5 (7,5–36,5) 47,5 (24–93) Киев 4 (0–21) 7 (2–16) 4 (2–8) 5 (2–7) 19 (10–37) 36 (16–66) Кировоградская 6 (0–25) 2 (0–7) 2 (1–6) 5,5 (2,5–23,5) 18 (7–45) 34 (17–63) Луганская 0 (0–11) 2,5 (0–10,5) 4 (1–11) 5 (2–9) 14 (8–32) 22 (13–48,5) Львовская 24 (5–44) 1 (0–7) 3 (1–6) 3 (2–8) 13 (7–35) 51 (30–74) Николаевская 1 (0–14) 4 (1–13) 2 (1 – 5) 7 (4–12) 15 (9–32) 24 (16,5–46,5) Одесская 8 (2–27) 9 (2–20) 3 (2–7) 7 (3–14) 16 (10–26) 34 (22–65) Полтавская 1 (0–13) 2 (0–8) 3 (1–9) 7 (4–13) 18,5 (11–31) 27,5 (16–65) Ровненская 31 (11–62) 1,5 (1–6,5) 3 (1–8) 2 (1–5) 10 (7–22,5) 53 (26–102) Сумская 2 (0–17) 4 (1–10) 5 (3–9) 6 (2–15) 20 (10–43) 36,5 (18,5–72,5) Тернопольская 1,5 (0–24) 1 (0–6) 1 (0–3) 2,5 (1–22,5) 12 (4,0–42,5) 27,5 (7–69) Винницкая 8 (0–29,5) 2 (0–5) 0 (0–1) 2 (1–8,5) 6 (2–15) 26 (7–63) Волынская 16 (1–31) 0 (0–3) 2 (0–6) 2 (1–5) 8 (4–29) 33 (15–88) Закарпатская 10,5 (3–22,5) 2 (1–6) 3 (1–7) 2 (1–4) 9 (6–16) 28 (14–40) Запорожская 10 (1–40) 2 (0–7,5) 3 (1–8) 3 (1–7,5) 14 (9–38) 34 (20–76) Житомирская 25 (19–32) 1 (1–1) 1 (1–3) 4 (2–6) 7 (5–17) 36 (28–48) Украина 7 (0–27) 2 (0–8) 3 (1–7) 4 (2–10) 15 (8–35) 34 (17–68) МКИ – межквартильный интервал ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 595 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ алкоголем, вероятность неприемлемой задержки была ниже (сОШ 0,80, 95%-ный ДИ 0,67–0,96). Кроме того, за- держки со стороны системы здравоохранения зависели от региона (табл. 3). Для того чтобы оценить долю пострадавших от задержки пациентов с РУ-ТБ по регионам, мы выбрали в качестве региона сравнения Харьковскую область, так как в этом регионе был отмечено большое число пациентов, что обеспечивало анализу высокую мощность. Вероятность задержки была ниже, чем в Харьковской области, в 16 ре- гионах, в т. ч. в Винницкой, Волынской, Донецкой, Жи- томирской, Закарпатской, Запорожской, Ивано-Франков- ской, Киевской, Кировоградской, Луганской, Львовской, Ровненской, Тернопольской, Хмельницкой, Черкасской и Черниговской областях (табл. 3). Суммарную задержку удалось определить для 3380 (72,7%) пациентов с РУ-ТБ. Медианное время от появления сим- птомов до начала терапии препаратами второй линии со- ставило 34 суток (МКИ 17–68): от 22 в Донецкой и Луган- ской области до 53 – в Ровненской. ОБСУЖДЕНИЕ Это первое исследование, в котором оценивается задерж- ка на каждом этапе процесса диагностики РУ-ТБ в Украи- не. Проведенное исследование показало, что медианная задержка между появлением симптомов и обращением пациента в учреждение ПЗМСП составляла 7 суток, что меньше, чем в других странах: медианная задержка обра- щения пациента с ТБ составляет 14, 27 и 31 сутки во Фран- ции, Узбекистане и Швеции соответственно (8–10). Более того, наблюдаемая задержка существенно меньше уровня, отмеченного в Украине в 2006 г., когда средняя задержка обращения пациента составляла 30 суток (11). Однако сле- дует упомянуть о том, что в нынешнем исследовании в не- скольких регионах зарегистрирована медианная задержка обращения пациентов, равная нулю, что может внести в результаты систематическую погрешность. Это может быть обусловлено как включением в исследование случаев рецидива ТБ, поскольку пациенты с рецидивирующим ТБ минуют ПЗМСП и обращаются непосредственно в проти- вотуберкулезные учреждения, так и тем фактом, что боль- шая доля (около 44%) диагнозов ТБ в Украине ставятся по результатам активных скрининговых исследований путем флюорографии грудной клетки во время ежегодной дис- пансеризации. Ввиду того что у большинства этих пациен- тов симптомы отсутствуют, представляется разумным указывать для них нулевое значение задержки между на- чалом симптомов и поступлением в учреждение ПЗМСП. Метаанализ проведенных в Азии исследований под- тверждает высокую долю бессимптомных пациентов с ТБ: до 80% случаев регистрируется путем флюорографии во время скрининга (12). Несмотря на эти правдоподобные причины регистрации нулевой задержки обращения па- циентов, нельзя исключать, что определенную роль могли играть ошибки при вводе данных (13). С учетом вертикальной структуры процесса лечения ТБ в Украине, мы разделили суммарную задержку со сторо- ны системы здравоохранения на компоненты. Задержка со стороны ПЗМСП составляла 2 суток, однако нам не удалось найти другие исследования, в которых упоми- налась бы такая задержка; это, вероятно, обусловлено уникальной ситуацией в Украине, где ведение ТБ возло- жено на специализированные противотуберкулезные уч- реждения. Однако более длительная задержка, связанная с ПЗМСП, может быть связана с алгоритмом диагности- ки, согласно которому пациенту с отрицательным резуль- татом микроскопии мазка мокроты назначается неспец- ифическая антибиотикотерапия продолжительностью 2 недели, а в противотуберкулезное учреждение пациент направляется лишь при отсутствии улучшения флюоро- графических признаков. Медианная задержка диагностики и начала лечения со- ставляла 3 и 4 суток соответственно, что также ниже, чем в других странах: в Бангладеш для пациентов с РУ-ТБ заре- гистрирована задержка диагностики, равная 5 суткам (12), а в Мьянме, Индонезии и ЮАР зафиксирована медианная задержка начала лечения, равная 13, 41 и 14 суткам соот- ветственно (13–15). В Украине задержка диагностики, ве- роятнее всего, отражает нынешние логистические условия перевозки образцов из районных в региональные лабора- тории для анализа методом GeneXpert, посева и ТЛЧ: пере- возка, как правило, осуществляется два раза в неделю. Эту задержку можно существенно сократить: средства моле- кулярной диагностики, в т. ч. GeneXpert, позволяют опре- делить лекарственную устойчивость в течение нескольких часов, однако такие средства необходимо сделать более до- ступными на уровне ПЗМСП. В 2017 г. на уровне ПЗМСП отсутствовал доступ к GeneXpert. Задержку терапии можно отнести на счет централизации начала лечения, а также на счет недостатка координации между лечебными учреждениями и задержек в уведом- лении пациентов. Кроме того, решение о назначении па- циенту терапии препаратами второй линии принимается ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 596 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 3. ФАКТОРЫ, СВЯЗАННЫЕ С НЕПРИЕМЛЕМОЙ ЗАДЕРЖКОЙ СО СТОРОНЫ СИСТЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ, 2017 Г. Характеристика Зареги- стрировано Неприемлемая задержка Однофакторный анализ Скорректированный многофакторный анализ N N (%) ОШ (95%-ный ДИ) P* ОШ (95%-ный ДИ) P** Итого 3783 2871 75,89% Пол Мужской 2777 2064 74.32 сравн. сравн. Женский 1006 807 80,22 1,04 (1,17–1,67) 0,0002 1,28 (1,06–1,55) 0,0089 Возраст (лет) <25 262 206 78,63 1,246 (0,90 –1,72) 0,1801 25–34 928 708 76,29 1,090 (0,89 – 1,33) 0,3940 35–44 1189 888 74,68 сравн. 45–54 775 587 75,74 1,058 (0,86–1,30) 0,5965 55–64 425 323 76,00 1,073 (0,83 – 1,39) 0,5909 ≥65 204 159 77,94 1,197 (0,84 –1,70) 0,3201 Регион/область Черкасская 127 95 74,80 0,337 (0,19–0,60) 0,0001 0,359 (0,20–0,63) Черниговская 131 95 72,52 0,299 (0,17–0,52) 0,0000 0,322 (0,19–0,56) Черновецкая 47 39 82,98 0,553 (0,23–1,30) 0,1698 0,551 (0,23–1,30) Днепропетровская 189 171 90,48 1,077 (0,58–2,01) 0,8159 1,051 (0,56–1,96) Донецк 273 221 80,95 0,482 (0,30–0,79) 0,0033 0,493 (0,30–0,81) Ивано-Франковская 77 59 76,62 0,372 (0,19–0,72) 0,0024 0,387 (0,20–0,75) Харьковская 275 247 89,82 сравн. сравн. 0,0000 Херсонская 229 202 88,21 0,848 (0,48–1,49) 0,5645 0,893 (0,51–1,57) Хмельницкая 102 72 70,59 0,272 (0,15–0,50) 0,0000 0,294 (0,16–0,53) Киевская обл. 212 159 75,00 0,340 (0,20–0,57) 0,0000 0,358 (0,22–0,59) Киев 157 132 84,08 0,599 (0,33–1,07) 0,0805 0,601 (0,34–1,07) Кировоградская 149 111 74,50 0,331 (0,19–0,57) 0,0000 0,351 (0,20–0,60) Луганская 125 95 76,00 0,359 (0,20–0,64) 0,0003 0,370 (0,21–0,65) Львовская 156 112 71,79 0,289 (0,17–0,49) 0,0000 0,300 (0,18–0,50) Николаевская 232 204 87,93 0,826 (0,47–1,44) 0,4999 0,850 (0,49–1,48) Одесская 78 68 87,18 0,771 (0,36–1,67) 0,5075 0,784 (0,36–1,70) Полтавская 170 152 89,41 0,957 (0,51–1,79) 0,8913 1,023 (0,55–1,92) Ровненская 72 48 66,67 0,227 (0,12–0,43) 0,0000 0,241 (0,13–0,45) Сумская 149 130 87,25 0,776 (0,42–1,44) 0,4215 0,839 (0,45–1,57) Тернопольская 76 44 57,89 0,156 (0,08–0,30) 0,0000 0,160 (0,88–0,29) Винницкая 141 58 41,13 0,079 (0,04–0,14) 0,0000 0,084 (0,05–0,14) Волынская 139 71 51,08 0,118 (0,07–0,21) 0,0000 0,129 (0,08–0,22) Закарпатская 133 77 57,89 0,156 (0,09–0,27) 0,0000 0,159 (0,09–0,27) Запорожская 169 135 79,88 0,450 (0,26–0,78) 0,0034 0,461 (0,27–0,79) Житомирская 175 74 42,29 0,083 (0,05–0,14) 0,0000 0,091 (0,06–0,15) ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 597 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 3. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Характеристика Зареги- стрировано Неприемлемая задержка Однофакторный анализ Скорректированный многофакторный анализ N N (%) ОШ (95%-ный ДИ) P* ОШ (95%-ный ДИ) P** Местность Городская 2344 1845 78,71 1,488 (1,28–1,73) 0,0000 Сельская 1439 1026 71,30 сравн. Наличие/отсутствие занятости Трудоустроен 2441 1811 74,19 0,765 (0,65–0,90) 0,0010 Безработный/неизвестно 1342 1060 78,99 сравн. Задержание/заключение да 77 60 77,92 1,124 (0,65–1,94) 0,6740 нет/неизвестно 3706 2811 75,85 сравн. Бездомность Да 137 97 70,80 0,762 (0,52–1,11) 0,1561 Нет/неизвестно 3646 2774 76,08 сравн. ВИЧ-статус Положительный 710 553 77,89 1,000 (0,95–1,05) 0,9853 Отрицательный/неизвестно 2919 2199 75,33 сравн. ВГС-статус Положительный 154 123 79,87 1,272 (0,85–1,90) 0,2387 Отрицательный/неизвестно 3629 2748 75,72 сравн. Диабет Положительный 191 150 78,53 1,171 (0,82 – 1,67) 0,3811 Отрицательный/неизвестно 3 592 2 721 75,75 сравн. Злоупотребление алкоголем Да 987 688 69,71 0,646 (0,55–0,76) 0,0000 0,802 0,67–0,96 0,0169 Нет/неизвестно 2796 2183 78,08 сравн. сравн. Злоупотребление инъекционными наркотиками Да 253 188 74,31 0,913 (0,52 – 1,11) 0,5421 Нет/неизвестно 3530 2683 76,01 сравн. Медицинский работник Сотрудник противотуб. ЛУ 8 7 87,50 2,227 (0,27–8,14) 0,4420 Сотрудник ПЗМСП 43 33 76,74 1,050 (0,52 – 2,14) 0,8925 Не медицинский работник / неизвестно 3732 2831 75,86 сравн. * Критерий χ² ** Критерий χ² ОП ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ консилиумом, который обычно созывается один-два раза в неделю, в зависимости от региона и учреждения. Более 90% пациентам с РУ-ТБ в Украине лечение первоначально назначается в стационаре, что также является барьером для раннего начала лечения, так как пациенты не жела- ют проходить госпитализацию и, таким образом, сами оттягивают начало лечения. Таким образом, в качестве одного из способов снижения суммарной задержки мож- но рекомендовать внедрение более пациентоориентиро- ванных подходов, в т. ч. предполагающих назначение ам- булаторного лечения и регулярную поддержку пациентов в соответствии с рекомендациями ВОЗ (16). 598 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA В целом, несмотря на умеренную продолжительность за- держки со стороны системы здравоохранения, составля- ющую 15 суток, лишь 25% пациентов начинают лечение в течение одной недели после обращения в лечебное уч- реждение, согласно рекомендациям. Для повышения столь низкой доли таких пациентов необходимо принять доста- точно срочные меры, так как большая суммарная задержка назначения терапии сопряжена с появлением лекарствен- ной устойчивости, длительным сроком конверсии посева и плохими результатами лечения в сравнении с пациента- ми, для которых задержка назначения терапии короче (17). Помимо установления продолжительности задержек в си- стеме здравоохранения, мы проанализировали факторы, сопряженные с этими задержками. Из 13 характеристик, использовавшихся в данном анализе, лишь три были сопря- жены с задержками со стороны системы здравоохранения: принадлежность пациентов к женскому полу, злоупотре- бление алкоголем и регион. Более длительные задержки в случае пациенток могут быть сопряжены с социальным статусом. Кроме того, поскольку ТБ менее распространен среди женщин, медицинские работники могут быть менее склонны подозревать ТБ у женщин, обратившихся за меди- цинской помощью. Исследования, проведенные в Грузии и Мьянме, также показали, что принадлежность к женскому полу сопряжена с увеличенными задержками в диагностике и лечении ТБ (18, 19). И наоборот: продемонстрировано, что пациентам, злоупотребляющим алкоголем, с большей веро- ятностью ставится диагноз и назначается лечение в течение 7 дней, что может быть обусловлено более высокой бдитель- ностью медицинских работников в таких случаях. Однако мы не наблюдали аналогичной тенденции в случае пациен- тов с ВИЧ, за которыми, вероятно, также ведется более при- стальное наблюдение: ВИЧ не был сопряжен с задержкой, что согласуется с еще одним исследованием, проведенным в Эфиопии (20). Регион также влиял на задержку со стороны системы здравоохранения, что обусловлено региональными отличиями в организации здравоохранения и привержен- ности национальным стандартам диагностики ТБ. Медианная суммарная задержка составляла 34 дня, что близко к значениям в других странах, в т. ч. в Узбекистане и Эфиопии, где медианная суммарная задержка составля- ет 47 и 35 суток соответственно (9, 20). В одном исследова- нии выдвинуто предположение о том, что для сокращения суммарной медианной задержки необходимы активные просветительские кампании, направленные на измене- ние восприятия диагностики и лечения ТБ среди населе- ния (21). Это обусловлено тем, что стигма, связанная с ди- агнозом ТБ, может быть связана с отказом от обращения за медицинской помощью – однако это следует оценить отдельно. Важно сократить суммарную задержку до получения по- мощи пациентами с РУ-ТБ, так как известно, что прибли- зительно 75% контагиозных носителей ТБ можно отнести на счет задержек в системе здравоохранения (20). В данное исследование включены данные как о впервые выявленных пациентах, так и о пациентах с рецидивом, зарегистрированных в национальной базе данных eTB- Manager; исследование соответствует рекомендациям STROBE по проведению и публикации данных обсерва- ционных исследований и проведено в стандартных про- граммных условиях; таким образом, высока вероятность того, что данные являются репрезентативными. Однако важно отметить ограничения исследования, в особенности связанные с неполнотой данных в eTB-Manager. Ввод в на- циональную базу данных множества переменных, связан- ных с факторами риска, не является обязательным, и если соответствующее поле не отмечено, то отличить отрица- тельный результат от неизвестного невозможно, что может внести в результаты систематическую погрешность. Это очевидное ограничение ретроспективных исследований, которые основаны на регистрации данных другими людь- ми и на медицинских картах, которые могут быть ненадеж- ны. С наибольшей вероятностью это может стать пробле- мой при регистрации времени появления симптомов. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Украинская система здравоохранения добилась суще- ственных успехов в быстрой диагностике и начале лечения пациентов с РУ-ТБ, а задержки со стороны системы здраво- охранения в Украине гораздо менее продолжительны, чем в большинстве стран мира. Однако, поскольку почти три четверти пациентов получают надлежащее лечение лишь после неприемлемой задержки, для улучшений еще оста- ется множество возможностей. Ситуацию можно улуч- шить за счет внедрения диагностических систем на уровне ПЗМСП и ориентированного на пациента амбулаторного лечения РУ-ТБ, а также путем просвещения о симптомах ТБ и содействия обращению за медицинской помощью. Выражение признательности: авторы выражают бла- годарность коллегам из Государственного учреждения «Центр общественного здоровья» Министерства здра- воохранения Украины за формулировку вопросов ис- следования и предоставление данных для настоящего ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 599 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ исследования, а также секретариату Европейской ис- следовательской инициативы по туберкулезу (ERI-TB) при Европейском региональном бюро ВОЗ за органи- зацию обучающего курса по структурированным опе- рационным исследованиям (SORT-TB) для шести стран Восточной Европы при поддержке регионального пар- тнерского проекта Агентства международного разви- тия (АМР) США – ВОЗ по борьбе с туберкулезом в Вос- точной Европе. Программа SORT-TB была адаптирована к восточноевропейскому контексту курса структури- рованных операционных исследований и инициативы в сфере подготовки специалистов (SORT IT), реализу- емых в рамках Специальной программы по научным исследованиям и подготовке специалистов в области тропических болезней. Кроме того, мы выражаем глу- бокую признательность Анне Петрик, Государственное учреждение «Центр общественного здоровья» Мини- стерства здравоохранения Украины, за неоценимую по- мощь в обработке данных. Источники финансирования: настоящее исследование финансировалось Агентством международного разви- тия (АМР) США. Финансирующая сторона не принима- ла никакого участия в составлении плана исследования, сборе данных и их анализе, принятии решения о публи- кации и подготовке рукописи. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: авторы несут самостоя- тельную ответственность за мнения, выраженные в дан- ной публикации, которые могут не отражать решений или политики Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2019 – 2017 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2019 (https://www.ecdc. europa.eu/en/publications-data/tuberculosis-surveillance- and-monitoring-europe-2019). 2. Fact sheet: UN OWG Target 3.3 on Infectious Diseases. Global 2015;2015 (http://www.global2015.net/file/ global2015sdg3-3.pdf). 3. Реализация стратегии ликвидации туберкулеза: основные положения. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2015. (https://www.who.int/tb/ publications/2015/The_Essentials_to_End_TB/ru/). 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 13 декабря 2019 г. 4. European Centre for Disease Prevention and Control/WHO Regional Office for Europe. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe 2018–2016 data. 2018. Stockholm: European Centre for Disease Prevention and Control, 2018 (http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_ file/0010/364663/tb-report-2018.pdf?ua=1). 5. Министерство экономического развития и торговли Украины. Государственная поддержка украинского экспорта [веб-сайт] (http://www.ukrexport.gov.ua/rus/ about_ukraine/?country=ukr). 6. Early detection of tuberculosis: an overview of approaches, guidelines and tools. Geneva: World Health Organization; 2011 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/70824). 7. Manual on use of routine data quality assessment (RDQA) tool for TB monitoring. Geneva: World Health Organization; 2010 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/44545). 8. Tattevin P, Che D, Fraisse P, Gatey C, Guichard C, Antoine D, et al. Factors associated with patient and health care system delay in the diagnosis of tuberculosis in France. Int J Tuberc Lung Dis. 2012 Apr;16(4):510–5. 10.5588/ijtld.11.0420. 9. Belkina TV, Khojiev DS, Tillyashaykhov MN, Tigay ZN, Kudenov MU, Tebbens JD, et al. Delay in the diagnosis and treatment of pulmonary tuberculosis in Uzbekistan: A cross- sectional study. BMC Infect Dis. 2014;14(1):1–8. 10. Shedrawy J, Buxbaum C, Lönnroth K, Jonsson J, Åberg H, Röhl I, et al. Diagnostic pathways and delay among tuberculosis patients in Stockholm, Sweden: a retrospective observational study. BMC Public Health. 2019;19(1):1–10. 11. Van Der Werf MJ, Chechulin Y, Yegorova OB, Marcinuk T, Stopolyanskiy A, Voloschuk V, et al. Health care seeking behaviour for tuberculosis symptoms in Kyiv City, Ukraine. Int J Tuberc Lung Dis. 2006;10(4):390–5. 12. Cai J, Wang X, Ma A, Wang Q, Han X, Li Y. Factors associated with patient and provider delays for tuberculosis diagnosis and treatment in Asia: A systematic review and meta- analysis. PLoS One. 2015;10(3):1–22. 13. Onozaki I, Law I, Sismanidis C, Zignol M, Glaziou P, Floyd K. National tuberculosis prevalence surveys in Asia, 1990 – 2012 : an overview of results and lessons learned. Trop Med Int Health. 2015 Sep;20(9):1128–45. 10.1111/tmi.12534 Epub 2015 Jun 7. 14. Soeroto AY, Wiem B, Id L, Id PS, Chaidir L. Evaluation of Xpert MTB-RIF guided diagnosis and treatment of rifampicin- resistant tuberculosis in Indonesia : A retrospective cohort study. PLoS One. 2019 Feb 28;14(2):e0213017. doi: 10.1371/ journal.pone.0213017. 15. Evans D, Sineke T, Schnippel K, Berhanu R, Govathson C, Black A, et al. Impact of Xpert MTB / RIF and decentralized care on linkage to care and drug-resistant tuberculosis treatment outcomes in Johannesburg, South Africa. 2018;1–12. (https://bmchealthservres.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s12913-018-3762-x). ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 600 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA 16. Амбулаторная помощь и контагиозность туберкулеза. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ;2018 (http://www.euro.who.int/ru/health-topics/communicable- diseases/tuberculosis/publications/2018/ambulatory-care- and-infectiousness-in-tuberculosis-2018). 17. Htun YM, Khaing TMM, Yin Y, Myint Z, Aung ST, Hlaing TM, et al. Delay in diagnosis and treatment among adult multidrug-resistant tuberculosis patients in Yangon Regional Tuberculosis Center, Myanmar: A cross-sectional study. BMC Health Serv Res. 2018;18(1):1–13. 18. Rabin AS, Kuchukhidze G, Sanikidze E, Kempker RR, Blumberg HM. Prescribed and self-medication use increase delays in diagnosis of tuberculosis in the country of Georgia. Int J Tuberc Lung Dis. 2013;17(2):214–20. 19. Kaewkungwal J, Silachamroon U, Kasetjaroen Y, Aung ST, Khaing TMM, Myint Z, et al. Delay in treatment initiation and treatment outcomes among adult patients with multidrug- resistant tuberculosis at Yangon Regional Tuberculosis Centre, Myanmar: A retrospective study. PLoS One. 2018;13(12):e0209932. 20. Seid A, Metaferia Y. Factors associated with treatment delay among newly diagnosed tuberculosis patients in Dessie city and surroundings, Northern Central Ethiopia: A cross- sectional study. BMC Public Health. 2018;18(1):1–13. 21. Nyasulu P, Sikwese S, Chirwa T, Makanjee C, Mmanga M, Babalola JO, et al. Knowledge, beliefs and perceptions of tuberculosis among community members in Ntcheu district, Malawi. J Multidiscip Healthc. 2018;11:375–89. ПРИЛОЖЕНИЕ 1. ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ, ИСПОЛЬЗОВАВШИЕСЯ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ ФАКТОРОВ РИСКА И ЗАДЕРЖЕК В E-TB MANAGER, УКРАИНА, 2017 Г. № Фактор риска / исход Источник информации 1 Пол Удостоверение личности пациента 2 Возраст Удостоверение личности пациента 3 ВИЧ-статус Медицинский документ, подтверждающий ВИЧ-положительный статус (за исключением случаев, когда результаты анализа на ВИЧ подтверждаются бумажной медицинской картой пациента или справкой, выданной врачом-инфекционистом) 4 Наличие вирусного гепатита Медицинский документ, подтверждающий ВГС-положительный статус (за исключением случаев, когда результаты анализа на ВИЧ подтверждаются бумажной медицинской картой пациента или справкой, выданной врачом-инфекционистом) 5 Диабет Медицинский документ, подтверждающий наличие диабета (за исключением случаев, когда его наличие указано в бумажной медицинской карте пациента) 6 Злоупотребление инъекционными наркотиками Утверждение пациента при неструктурированном собеседовании с врачом или подтверждающий медицинский документ 7 Социальный статус Утверждение пациента при неструктурированном собеседовании с врачом 8 Нетрудоустроенность в трудоспособном возрасте Утверждение пациента при неструктурированном собеседовании с врачом 9 Медицинский работник Справка с места работы 10 Задержание/заключение Утверждение пациента при неструктурированном собеседовании с врачом 11 Злоупотребление алкоголем Утверждение пациента при неструктурированном собеседовании с врачом или справка специалиста-нарколога 12 Бездомность Утверждение пациента при неструктурированном собеседовании с врачом 13 Географическое расположение Регион регистрации случая ТБ n ЗАДЕРЖКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С РУ-ТБ В УКРАИНЕ 601 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ORIGINAL RESEARCH Does low Mycobacterium tuberculosis concentration in the sample influence GeneXpert rifampicin susceptibility results in the Republic of Moldova? Alexandru Codreanu1, Ana Ciobanu2, Katrina Hann3, Valeriu Crudu1, Soudeh Ehsani2, Ramona Groenheit4 1 Institute of Phthisiopneumology “Chiril Draganiuc”, Chisinau, Republic of Moldova 2 World Health Organization Regional Office for Europe, Copenhagen, Denmark 3 Sustainable Health Systems, Freetown, Sierra Leone 4 WHO TB Supranational Reference Laboratory, Public Health Agency of Sweden, Stockholm, Sweden Corresponding author: Alexandru Codreanu (email: alexandru.codreanu@yandex.ru) ABSTRACT Introduction: The Republic of Moldova (Moldova) remains among the highest tuberculosis (TB) burden countries in the WHO European Region (1). The main intervention to improve TB diagnostics was the introduction of GeneXpert testing in 2012, which is a molecular investigation based on real- time polymerase chain reaction (PCR). While the efficacy of the GeneXpert test is evident, rifampicin-resistant cases identified by GeneXpert are not always confirmed by the culture method of laboratory diagnosis (phenotypic methods). We suspected that low MTB concentration can be a determining factor in discordant results. Objective: We aimed to determine the effect of low concentration of Mycobacterium tuberculosis (MTB) in sputum samples reported by GeneXpert on discordant results from GeneXpert and phenotypic drug susceptibility testing (pDST). Methods: We conducted a retrospective cohort study of the results of the samples from new TB patients who were examined and reported by the GeneXpert test in the Republic of Moldova between 2013 and 2017. The data were extracted from the National Database and the GeneXpert electronic database. Results: A comparison of GeneXpert and pDST test results in 2 810 analysed samples revealed 87 (3.1%) discordant rifampicin susceptibility results. Among the discordant results, 39 (55.2%) were detected as resistant by the GeneXpert test, but this resistance was not confirmed by pDST. Very low MTB concentration was identified in 16% (450/2 810) of the samples. Statistically significant dependence between low MTB concentrations and discordant results was not identified. Conclusion: The study showed that there is a divergence between DST results and GeneXpert results, which is not necessarily caused by low concentration of MTB. Additional studies are needed to identify factors associated with this divergence. Keywords: SORT IT; OPERATIONAL RESEARCH; DRUG-RESISTANCE TUBERCULOSIS (DR-TB); STOP-TB INTRODUCTION Drug-resistant tuberculosis complicates global tuberculosis care and prevention and remains a serious challenge in TB control. Globally, more than half of estimated cases of rifampicin or multidrug-resistant tuberculosis (RR/MDR-TB) remain undiagnosed (1). Even though the End TB Strategy calls for universal access to drug susceptibility testing (DST) (2), only one third of the 6.7 million new and previously treated TB cases reported globally were tested for rifampicin resistance in 2017 (1). According to World Health Organization (WHO) data, the Republic of Moldova remains among the 18 high TB burden countries in Europe. Even though its TB incidence rate was reversed in 2007 and continues to decline by an average of 3.2% per year, the country’s MDR-TB burden is among the highest in the world (1). 602 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA LOW CONCENTRATION OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS IN THE SPUTUM SAMPLE AND GENEXPERT RIFAMPICIN SUSCEPTIBILITY RESULTS. In the last decade considerable investments were made in Moldova to improve TB surveillance, diagnosis, adherence, and treatment, and to reform TB control and health care systems in line with WHO recommendations (6). One of the main actions was the introduction of Xpert® MTB/RIF (GeneXpert) in 2012 and its subsequent scale-up through training, monitoring and supervision to perform initial diagnostic testing for TB. Moldova was among the first countries to implement the Xpert technology at the regional service level, which excluded the specimen transportation step. In total, 57 GeneXpert machines were supplied and installed in regional TB units (7). Despite the promising results related to the utility and efficacy of the GeneXpert system, the use of GeneXpert can result in false-positive RR-TB rates, particularly in samples with a low concentration of Mycobacterium tuberculosis (MTB). Recent studies have demonstrated that the discordant results obtained by genotypic and phenotypic methods can be explained by minimum inhibitory concentration levels close to the cut-off value of 1 mg/ml, which is used in phenotypic susceptibility assays or due to silent mutations in the rpoB gene (10). As a result, such patients may be diagnosed and then treated with unnecessary and toxic second-line drugs if confirmatory tests by other molecular or phenotypic methods are not available. It is important to note that the low concentration of MTB in the samples can be associated with discordant results to determine whether laboratory techniques and diagnostic algorithms should be adjusted. Therefore, we aimed to examine the association between a low concentration of MTB in the samples and discordant rifampicin susceptibility results from GeneXpert and phenotypic DST (pDST) methods among patients with TB confirmed by culturing, and reported in Moldova in the years 2013–2017. METHODS Study design. This was an observational cohort study among new TB patients tested by GeneXpert, and reported in the Republic of Moldova between 2013 and 2017. General setting. In the Republic of Moldova, the Ministry of Health, Labour and Social Protection is the body primarily responsible for TB control in the country. The National Tuberculosis Control Programme (NTP) was initiated in 2001 and has been approved every five years since. Laboratory network. The NTP laboratory system is divided into three levels: the National Reference Laboratory (NRL), three Regional Reference Laboratories and 59 microscopy centres. In this context, the NRL is involved in monitoring regional subdivisions and adjusting laboratory methods and techniques. Study population. We defined the study population as all the GeneXpert results obtained from TB patients over the age of 15 tested from 1 January 2013 to 31 December 2017 in the Republic of Moldova, and did not include results from the eastern part of the country for political reasons. The exclusion criteria for the test results were: GeneXpert results are Not detected and Rif resistance is indeterminate, GeneXpert tests with no available results, pDST tests with no data from Löwenstein Jensen (LJ) and mycobacteria growth indicator tube (MGIT). Data extraction. Data were extracted in Excel format from the national database (SIME TB) and the GeneXpert electronic databases and then converted into EpiData format (version 2.2.2.183, EpiData Association, Odense, Denmark). SIME TB contains all the information about pDST results. The GeneXpert database contains detected concentrations of MTB and GeneXpert rifampicin results. Within each database, all results with duplicate laboratory numbers in the same year were examined for completeness and the most complete results were selected. For data merging purposes, unique identification numbers for each test were generated based on laboratory numbers and used to link results across two databases. The associations between GeneXpert rifampicin results and pDST were made using generated identification numbers. Data variables. The data extracted from the databases included: GeneXpert results, MTB concentrations in the samples, pDST obtained from a liquid MGIT culture or solid LJ culture, date the results were obtained, the patient’s age, the patient’s gender, TB localization, ID, sputum collection date, culture number and the date of GeneXpert results. The concentration of MTB is reported by the GeneXpert device in correlation with the fluorescence signal obtained, and does not have a numeric value, the device’s software interprets the results in accordance with the fluorescence signal levels obtained. Intermediate variables that represent the results of rifampicin testing, including GeneXpert rif- resistant, GeneXpert rif-sensitive, pDST rif-resistant, pDST rif-sensitive and discordance were generated for analysis. We defined discordance as cases where the GeneXpert test results (rifampicin-sensitive and rifampicin-resistant) were not confirmed by the pDST results. 603 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ LOW CONCENTRATION OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS IN THE SPUTUM SAMPLE AND GENEXPERT RIFAMPICIN SUSCEPTIBILITY RESULTS. We performed descriptive analyses using frequencies and percentages. We compared discordant rifampicin results using the chi-square test, risk and odds ratios and confidence intervals. The level of significance is set at 5%. Ethics approval: Permission for this study was obtained from the Ethics Committee at the Ministry of Health, Labour and Social Protection of the Republic of Moldova. An ethics exemption was also obtained from the WHO Ethics Review Committee in Geneva, Switzerland. RESULTS We identified 33 212 results for examination in this study. After the exclusion criteria were applied, the final cohort was composed of 2 810 eligible results. Among the 2 810 analysed samples, 78.5% were male patients and 99.3% were pulmonary TB patients. The highest prevalence of discordant rifampicin results of 29.9% was found in 2015 (Table 1.) When comparing GeneXpert and pDST results, we found 3.1% (87) discordant rifampicin results. Of those 55.2% (39) were detected as rifampicin-resistant by GeneXpert, but were not confirmed by pDST. The remaining 44.8% (48) were rifampicin-resistant by pDST but not confirmed by GeneXpert (Table 2). The low MTB concentration was determined in 16% (450/2 810) of all samples and in 21.8% (19/87) of samples with discordant rifampicin results. The study revealed a significant association of discordant rifampicin results with the year of testing (p=0.006, <0.001 and 0.032) and with the 15–24 years age group (p=0.037) (Table 1). The remaining variables did not demonstrate a significant association with the primary outcome. However, we did not find that the association between a low MTB concentration and discordant rifampicin results was statistically significant. DISCUSSION We conducted the first study of GeneXpert results reported by the NRL in Moldova within five years of the implementation of the NTP. The aim was to identify if low concentration of MTB in samples could be the reason for the discordance between the GeneXpert and pDST rifampicin results. Other studies or approaches regarding this subject were not identified in literature. We identified cases where rifampicin resistance detected by the Xpert test was not confirmed by pDST. Based on such results clinicians may initiate incorrect treatment with second-line drugs. Finally, it can increase the cost of the treatment and the risk of multidrug resistance. The correlation between low concentration of MTB and discordant results was not demonstrated. We acknowledge that our exclusion criteria for duplicate results per sample were not quite suitable. Another reason could be that the study focused on selected test results rather than the patients and their previous DST results. The discordant results with significant distribution in the 15–24 years age range may be due to heteroresistance of Mycobacterium tuberculosis. This age group could be represented by socially active individuals who may have a higher risk of acquiring several different strains (12). The highest prevalence of discordant rifampicin results in 2015 cannot be explained without additional studies, but it was likely caused by the increase in low-level rifampicin-resistant strains identified in that year (10). Our results have important indications for future research, which may help to determine if laboratory techniques and diagnostic algorithms must be adjusted. There is a need for additional studies of resistance testing concordance, which should include results not only from pDST and GeneXpert, but also from genotypic DST. Future research may also include long-term studies examining all results per patient collected to determine changes in resistance over the long term. One of the limitations of this study was the impossibility of obtaining genotypic line probe assay (LPA) results specifically to compare them with unconfirmed pDST results. As mentioned above, approximately 150 duplicate GeneXpert results obtained from samples with a low MTB concentration were excluded from this study, even though they were a target group. However, one of the key benefits of this study was confirming that discordant results were identified, and another was determining if concentration of MTB in the samples was perhaps not the main cause of the discordance. CONCLUSION Drug resistance is an essential reason of TB treatment failure, especially when strains are resistant to the primary drugs, that is isoniazid and rifampicin, which can cause MDR-TB to develop. This study demonstrated that there is a divergence between DST results and GeneXpert results and that the 604 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA low concentration of MTB is not a key contributor to the divergence. Most of the cases not confirmed as rifampicin- resistant by the GeneXpert test are identified by other laboratory investigations, but it was not possible to obtain culture growth for some samples. Therefore, it is important to compare the results of the GeneXpert test with LPA results. For this reason, all laboratory results must be analysed in parallel to obtain a correct interpretation of any resistance and to establish an adequate treatment plan. Acknowledgements: The authors would like to thank everyone who has directly or indirectly contributed to this study, especially the administration of the Institute of Phthisiopneumology “Chiril Draganiuc”, as well as their mentors. Sources of funding: This study was conducted with the support of the World Health Organization Regional Office for Europe. Conflicts of interest: None declared. Disclaimer: The authors alone are responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the World Health Organization. REFERENCES1 1. Global tuberculosis report. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. The End TB Strategy. Global strategy and targets for tuberculosis prevention, care and control after 2015. Geneva: World Health Organization; 2014 (https://www.who.int/tb/ strategy/End_TB_Strategy.pdf?ua=1). 3. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe, 2018. European Centre for Disease Prevention and Control; 2018 (https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/tuberculosis- surveillance-and-monitoring-europe-2018). 1 All references were accessed 15 December 2019. 4. Tuberculosis profile: Republic of Moldova. Geneva: World Health Organization; 2017 (https://extranet.who.int/sree/ Reports?op=Replet&name=%2FWHO_HQ_Reports%2FG2% 2FPROD%2FEXT%2FTBCountryProfile&ISO2=MD&LAN=EN &outtype=pdf). 5. The national database for notification and follow-up on tuberculosis cases. SIME TB (http://simetb.ifp.md/). 6. Analysis of the epidemiological impact of tuberculosis in the Republic of Moldova. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2017 (http://www.euro.who.int/__data/assets/ pdf_file/0011/337853/Moldova_Epi_review_final.pdf?ua=1). 7. Center for Health Policies and Studies National Tuberculosis Program. Expanding access to rapid diagnosis of TB and MDR-TB in Moldova by Xpert MTB/RIF, with special emphasis on high risk groups; 2018 (http://www.stoptb.org/assets/ documents/global/awards/tbreach/w4docs/Center%20 for%20Health%20Policies%20and%20Studies%20(PAS%20 Center),%20Moldova.pdf). 8. Rufai SB, Kumar P, Singh A, Prajapati S, Balooni V, Singh S. Comparison of Xpert MTB/RIF with Line Probe Assay for Detection of Rifampin-Monoresistant Mycobacterium tuberculosis; J Clin Microbiol. 2014 Jun; 52(6): 1846–1852. doi:10.1128/JCM.03005-13. 9. Van Deun A, Aung KJM, Bola V, Lebeke R, Hossain MA, de Rijk WB et al. Rifampin Drug Resistance Tests for Tuberculosis: Challenging the Gold Standard; J Clin Microbiol. 2013 Aug; 51(8): 2633–2640. doi:10.1128/JCM.00553-13. 10. Ahmad S, Mokaddas E, Al-Mutairi N, Eldeen HS, Mohammadi S. Discordance across Phenotypic and Molecular Methods for Drug Susceptibility Testing of Drug-Resistant Mycobacterium tuberculosis Isolates in a Low TB Incidence Country; PLoS One. 2016; 11(4): e0153563. doi:10.1371/ journal.pone.0153563. 11. The World Factbook: Moldova. Central Intelligence Agency, United States of America; 2017 (https://www.cia.gov/library/ publications/the-world-factbook/geos/md.html). 12. Streicher EM, Bergval I, Dheda K, Böttger EC, Gey van Pittius NC, Bosman M et al. Mycobacterium tuberculosis Population Structure Determines the Outcome of Genetics-Based Second-Line Drug Resistance Testing. Antimicrob Agents Chemother. 2012 May; 56(5): 2420–2427. doi:10.1128/ AAC.05905-11. LOW CONCENTRATION OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS IN THE SPUTUM SAMPLE AND GENEXPERT RIFAMPICIN SUSCEPTIBILITY RESULTS. 605 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ TABLE 1. PREVALENCE OF DIVERGENT GENEXPERT AND PHENOTYPIC DRUG SUSCEPTIBILITY RIFAMPICIN TESTING RESULTS OF SAMPLES FROM NEW TUBERCULOSIS PATIENTS REGISTERED IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA BETWEEN 2013 AND 2017 Variable Level Total samples n=2 810 Rifampicin- resistant samples n=1 022 Rifampicin- sensitive samples n=1 788 Odds ratio 95% CI p-value GeneXpert rifampicin resistance test results (n, %) Rifampicin resistance detected by GeneXpert 1 031 (36.7) 983 (96.2) 48 (2.7) 913.69 [594.54, 1 404.15] <0.001 Rifampicin resistance not detected by GeneXpert 1 779 (63.3) 39 (3.8) 1 740 (97.3) 1 [1] For categorical variables Pearson’s chi-square test was performed for all cell counts lower than 5. In other cases Fisher’s exact test was performed. [2] For numerical variables the t-test was used. The p-value in the brackets was calculated using the Wilcoxon signed-rank test. TABLE 2. GENEXPERT AND PHENOTYPIC DST RESULTS OF SAMPLES FROM NEW TUBERCULOSIS PATIENTS REGISTERED IN THE REPUBLIC OF MOLDOVA BETWEEN 2013 AND 2017 Variable Level Total test results N=2 810 No divergence n=2 723 Divergence n=87 Odds ratio 95% CI p-value Year of sample (n,%) 2013 431 (15.3) 407 (14.9) 24 (27.6) 1 - - 2014 635 (22.6) 620 (22.8%) 15 (17.2%) 2.44 [1.26, 4.70] 0.006 2015 662 (23.6) 636 (23.4%) 26 (29.9%) 1.44 [0.82, 2.55] 0.204 2016 580 (20.6) 572 (21%) 8 (9.2%) 4.22 [1.88, 9.48] <0.001 2017 502 (17.9) 488 (17.9%) 14 (16.1%) 2.06 [1.05, 4.03] 0.032 Sex (n,%) Female 605 (21.5) 596 (21.9%) 9 (10.3%) 2.43 [1.21, 4.87] 0.009 Male 2 205 (78.5) 2 127 (78.1%) 78 (89.7%) 1 TB localization (n,%) Extrapulmonary 19 (0.7) 19 (0.7%) 0 (0.0%) Inf [0.15, Inf] 1 Pulmonary 2 791 (99.3) 2 704 (99.3%) 87 (100.0%) 1 Age in years (n,%) 15–24 237 (8.4) 235 (8.6%) 2 (2.3%) 5.46 [0.88, 58.14] 0.037 25–34 659 (23.5) 642 (23.6%) 17 (19.5%) 1.76 [0.50, 5.12] 0.350 35–44 763 (27.2) 732 (26.9%) 31 (35.6%) 1.1 [0.33, 2.95] 0.799 45–54 629 (22.4) 610 (22.4%) 19 (21.8%) 1.5 [0.43, 4.27] 0.390 55–64 410 (14.6) 397 (14.6%) 13 (14.9%) 1.43 [0.39, 4.38] 0.558 >65 112 (4) 107 (3.9%) 5 (5.7%) 1 - - GeneXpert MTB level (n,%) MTB detected high 489 (17.4) 473 (17.4%) 16 (18.4%) 1 - - MTB detected medium 1 034 (36.8) 1 004 (36.9%) 30 (34.5%) 1.13 [0.61, 2.10] 0.693 MTB detected low 837 (29.8) 815 (29.9%) 22 (25.3%) 1.25 [0.65, 2.41] 0.498 MTB detected very low 450 (16) 431 (15.8%) 19 (21.8%) 0.77 [0.39, 1.51] 0.443 LOW CONCENTRATION OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS IN THE SPUTUM SAMPLE AND GENEXPERT RIFAMPICIN SUSCEPTIBILITY RESULTS. 606 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA TABLE 2. (CONTINUED) Variable Level Total test results N=2 810 No divergence n=2 723 Divergence n=87 Odds ratio 95% CI p-value GeneXpert and pDST discordance (n,%) Rif resistance detected 1 031 (36.7) 983 (36.1%) 48 (55.2%) 0.46 [0.30, 0.71] <0.001 Rif resistance not detected 1 779 (63.3) 1 740 (63.9%) 39 (44.8%) 1 GeneXpert Rif R, pDST Rif S (n,%) No divergence 762 (98.3) 2 723 (100.0%) 39 (44.8%) Inf [814.32, Inf] <0.001 Divergent results 48 (1.7) 0 (0.0%) 48 (55.2%) 1 GeneXpert S, pDST R (n,%) No divergence 2 771 (98.6) 2 723 (100.0%) 48 (55.2%) Inf [542.52, Inf] <0.001 Divergent results 39 (1.4) 0 (0.0%) 39 (44.8%) 1 MTB concentration (n,%) Medium or high 2 360 (84) 2 292 (84.2%) 68 (78.2%) 1.49 [0.88, 2.50] 0.132 Very low 450 (16) 431 (15.8%) 19 (21.8%) 1 [1] For categorical variables Pearson’s chi-square test was performed for all cell counts lower than 5. In other cases Fisher’s exact test was performed. [2] For numerical variables the t-test was used. The p-value in the brackets was calculated using the Wilcoxon signed-rank test. Legend: TB – tuberculosis MTB – Mycobacterium tuberculosis pDST – phenotypic DST Rif – rifampicin Rif R – rifampicin-resistant Rif S – rifampicin-sensitive Inf – infinity n LOW CONCENTRATION OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS IN THE SPUTUM SAMPLE AND GENEXPERT RIFAMPICIN SUSCEPTIBILITY RESULTS. 607 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Влияние низкой концентрации Mycobacterium tuberculosis в пробах на результаты тестирования на чувствительность к рифампицину методом GeneXpert, полученные в Республике Молдова Alexandru Codreanu¹, Ana Ciobanu³, Katrina Hann2, Valeriu Crudu¹, Soudeh Ehsani³, Ramona Groenheit4 1 Институт фтизиопульмонологии им. Кирилла Драганюка, Кишинев, Республика Молдова 2 Sustainable Health Systems, Фритаун, Сьерра-Леоне ³ Европейское региональное бюро Всемирной организации здравоохранения, Копенгаген, Дания 4Наднациональная референс-лаборатория диагностики ТБ ВОЗ, Агентство здравоохранения Швеции, Стокгольм, Швеция Автор, отвечающий за переписку: Alexandru Codreanu (alexandru.codreanu@yandex.ru) АННОТАЦИЯ Введение: Республика Молдова (Молдавия) остается одной из стран с самым тяжелым бременем туберкулеза (ТБ) в Европейском регионе ВОЗ (1). Основной мерой, призванной улучшить диагностику ТБ, стало внедрение в 2012 г. теста GeneXpert – молекулярного анализа, основан- ного на методе полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном вре- мени. Несмотря на то что эффективность GeneXpert очевидна, случаи устойчивости к рифампицину, выявляемые этим тестом, не всегда под- тверждаются при лабораторной диагностике методом посева (феноти- пическими методами). Мы предположили, что расхождение результатов может определяться низкой концентрацией МБТ. Задача: задача заключалась в том, чтобы определить влияние низкой концентрации Mycobacterium tuberculosis (МБТ) в образцах мокроты по данным GeneXpert на расхождение результатов GeneXpert и фенотипиче- ских тестов на лекарственную чувствительность (фТЛЧ). Методы: нами проведено ретроспективное когортное исследова- ние среди вновь выявленных пациентов с ТБ, которым проводилось тестирование методом GeneXpert, в Республике Молдова в 2013–2017 гг. Данные извлечены из Национальной базы данных и электронной базы данных GeneXpert. Результаты: при сопоставлении результатов теста GeneXpert и фТЛЧ, из 2810 проанализированных образцов обнаружено 87 (3,1%) случаев несовпадения результатов анализа чувствительности к рифампицину. Из числа несовпадающих результатов 39 (55,2%) были определены как положительные в тесте GeneXpert, однако при фТЛЧ резистентность не подтверждена. Очень низкая концентрация МБТ выявлена в 16% (450/2810) образцов. Статистически достоверная взаимосвязь между низкой концентрацией МБТ и несовпадающими результатами анализов не установлена. Заключение: исследование показало, что между результатами ТЛЧ и результатами GeneXpert существуют расхождения, необязательно обу- словленные низкой концентрацией МБТ. Для выявления факторов, вызы- вающих эти расхождения, необходимы дополнительные исследования. Ключевые слова: SORT IT; ОПЕРАТИВНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ; ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ (ЛУ-ТБ); STOP-TB ВВЕДЕНИЕ Туберкулез с лекарственной устойчивостью осложня- ет лечение и профилактику туберкулеза во всем мире и остается серьезной проблемой борьбы с туберкулезом. Согласно оценкам, более половины случаев туберкуле- за с устойчивостью к рифампицину или множественной лекарственной устойчивостью (РУ/МЛУ-ТБ) не диагно- стируется (1). Несмотря на то что стратегия «Остановить ТБ» предполагает повсеместный доступ к тестированию на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) (2), в 2017 г. в мире тестирование на чувствительность к рифампици- ну проведено лишь в одной трети из 6,7 млн новых и ра- нее подвергавшихся лечению случаев ТБ (1). 608 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ВЛИЯНИЕ НИЗКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS В ПРОБАХ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ МЕТОДОМ GENEXPERT, ПОЛУЧЕННЫЕ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Республика Молдова остается в числе 18 европей- ских стран с тяжелым бременем ТБ. Несмотря на то что в 2007 г. заболеваемость туберкулезом пошла на спад и про- должает снижаться в среднем на 3,2% в год, бремя МЛУ-ТБ в этой стране является одним из самых высоких в мире (1). В последнее десятилетие в Молдавии предприняты зна- чительные усилия по усовершенствованию надзора за ТБ, методов его диагностики, лечения и повышению привер- женности к лечению, а также реформированию системы борьбы с ТБ и системы здравоохранения в соответствии с рекомендациями ВОЗ (6). Одной из главных мер было внедрение теста Xpert® MTB/RIF (GeneXpert) в 2012 г. и его распространение путем обучения, мониторинга и кон- троля с целью проведения первичного диагностическо- го тестирования на ТБ. Молдавия стала одной из первых стран, реализовавших технологию Xpert на региональном уровне, что позволило исключить этап перевозки образ- цов. В региональные противотуберкулезные учреждения поставлено и установлено в общей сложности 57 аппара- тов GeneXpert (7). Несмотря на многообещающие результаты с точки зрения полезности и эффективности системы GeneXpert, ее ис- пользование может привести к повышению частоты лож- ноположительных результатов анализа на РУ-ТБ, особен- но для образцов с низкой концентрацией Mycobacterium tuberculosis (МБТ). В недавно проведенных исследовани- ях показано, что расхождение результатов, полученных генотипическими и фенотипическими методами, может объясняться близостью минимальной ингибирующей концентрации к используемому в фенотипических ана- лизах чувствительности пороговому значению, равному 1 мг/мл, или молчащими мутациями в гене rpoB (10). Как следствие, если подтверждающие тесты другими молеку- лярными или фенотипическими методами недоступны, пациенты могут получить неверный диагноз, а затем – неоправданное лечение токсичными препаратами вто- рого ряда. Чтобы определить, нужно ли скорректировать лабораторные методы и алгоритмы диагностики, следует отметить, что низкая концентрация МБТ в образцах мо- жет быть сопряжена с расхождением результатов. По этой причине мы поставили цель исследовать взаимосвязь низкой концентрации МБТ в образцах с расхождениями результатов тестирования на чувствительность к рифам- пицину методом GeneXpert и с помощью фенотипических ТЛЧ (фТЛЧ) среди пациентов с ТБ, подтвержденным пу- тем посева, выявленных в Молдавии в 2013–2017 гг. МЕТОДЫ Дизайн исследования. Данная работа представляла со- бой обсервационное когортное исследование среди но- вых пациентов с ТБ, для которых имелись результаты теста GeneXpert, полученные в Республике Молдова в 2013–2017 гг. Общий контекст. Ведущей организацией, ответственной за борьбу с ТБ в Республике Молдова, является Министер- ство здравоохранения, труда и социальной защиты. Наци- ональная программа по борьбе с туберкулезом (НПТ) за- пущена в 2001 г. и с тех пор утверждается каждые пять лет. Сеть лабораторий. Система лабораторий НПТ разделе- на на три уровня: национальная референс-лаборатория (НРЛ), три региональные референс-лаборатории и 59 цен- тров микроскопии. При этом НРЛ участвует в контроле региональных подразделений и коррекции лабораторных методик и методов. Популяция исследования. В популяцию исследования во- шли все пациенты с ТБ старше 15 лет, для которых по- лучены результаты теста GeneXpert в период с 1 января 2013 г. по 31 декабря 2017 г. в Республике Молдова. По по- литическим причинам исследование не включает в себя результаты, полученные в восточной части страны. Были определены следующие критерии исключения: при про- ведении теста GeneXpert получены результаты «не обна- ружено», «устойчивость к рифампицину не определяет- ся» или результаты отсутствуют, проведение фТЛЧ без данных посева на среду Левеншнейна – Йенсена (ЛЙ) и в пробирку с индикатором роста микобактерий (MGIT). Извлечение данных. Данные извлечены в формате Excel из национальной базы данных (SIME TB) и электронных баз данных GeneXpert, а затем переведены в формат EpiData (версия 2.2.2.183, EpiData Association, Оденсе, Дания). В базе SIME TB содержится вся информация о результа- тах фТЛЧ. В базе данных GeneXpert содержатся сведения о зафиксированной концентрации МБТ и результаты теста GeneXpert на чувствительность к рифампицину. В каждой базе данных все результаты с дублирующимися лабораторными номерами в пределах одного года были проанализированы на полноту данных, из них отобраны наиболее полные результаты. Для объединения данных для каждого теста были сге- нерированы уникальные идентификационные номе- ра, основанные на лабораторных номерах, которые 609 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ВЛИЯНИЕ НИЗКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS В ПРОБАХ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ МЕТОДОМ GENEXPERT, ПОЛУЧЕННЫЕ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА использовались для привязки результатов из двух разных баз данных. Связь между результатами теста GeneXpert на чувствительность к рифампицину и фТЛЧ устанавлива- лась по сгенерированным идентификационным номерам. Переменные параметры. Данные, извлеченные из баз дан- ных, включали в себя: результаты GeneXpert, концентрацию МБТ в образцах, результаты фТЛЧ по данным посева в жид- кую среду MGIT или на твердую среду ЛЙ, дату получения результатов, возраст пациента, пол пациента, локализацию ТБ, идентификационный номер, дату сбора мокроты, номер посева и дату получения результатов GeneXpert. Аппарат GeneXpert выдает концентрацию МБТ в соот- ветствии с получаемым сигналом флуоресценции и не указывает числовое значение; ПО аппарата интерпрети- рует результаты в соответствии с полученным уровнем сигнала флуоресценции. Для анализа были получены промежуточные переменные, представляющие собой ре- зультаты анализа на чувствительность к рифампицину, в т. ч. «рифампицин-устойчивые по GeneXpert», «рифам- пицин-чувствительные по GeneXpert», «рифампицин-у- стойчивые по фТЛЧ», «рифампицин-чувствительные по фТЛЧ» и «расхождение». «Расхождение» определялось как случаи, когда результата анализа GeneXpert (чувстви- тельность к рифампицину и устойчивость к рифампици- ну) не подтверждались результатами фТЛЧ. Для проведения описательного анализа использовались значения частоты и доли в процентах. Для сопоставления расходящихся результатов по рифампицину использо- вался критерий хи-квадрат, отношения рисков и шансов и доверительные интервалы. Уровень достоверности был выбран равным 5%. Соображения этического характера: разрешение на данное исследование было выдано комитетом по этике министер- ства здравоохранения, труда и социальной защиты Респу- блики Молдова. Подтверждение отсутствия претензий этического характера было также получено от Комитета ВОЗ по этике научных исследований (Женева, Швейцария). РЕЗУЛЬТАТЫ Нами обнаружено 33 212 результатов, подлежащих рас- смотрению в рамках данного исследования. После при- менения критериев исключения итоговая когорта состо- яла из 2 810 соответствующих требованиям результатов. Из числа 2 810 проанализированных результатов 78,5% приходилось на пациентов-мужчин, а 99,3% – на пациен- тов с легочной формой ТБ. Наибольшая частота расхож- дения результатов теста на чувствительность к рифампи- цину (29,9%) выявлена в 2015 г. (табл. 1). При сопоставлении результатов GeneXpert и фТЛЧ обна- ружено 3,1% (87) расходящихся результатов теста на чув- ствительность к рифампицину. Из них 55,2% (39) определе- ны как устойчивые к рифампицину с помощью GeneXpert, что не было подтверждено фТЛЧ. Оставшиеся 44,8% (48) определены как устойчивые к рифампицину методом фТЛЧ, что не было подтверждено GeneXpert (табл. 2). Низ- кая концентрация МБТ определена в 16% (450/2810) всех образцов и в 21,8% (19/870) образцов с расходящимися ре- зультатами теста на чувствительность к рифампицину. В исследовании выявлена достоверная связь расходящих- ся результатов теста на чувствительность к рифампици- ну с годом проведения анализа (р = 0,006, <0,001 и 0,032), а также с принадлежностью к возрастной группе 15–24-летних (р = 0,037) (табл. 1). Для остальных перемен- ных достоверная связь с основным исследуемым параме- тром не показана. Однако мы не обнаружили статисти- чески достоверной связи между низкой концентрацией МБТ и расходящимися результатами теста на чувстви- тельность к рифампицину. ОБСУЖДЕНИЕ Мы провели первое исследование результатов теста GeneXpert, полученных НРЛ в Молдавии в течение 5 лет после внедрения НПТ. Цель заключалась в том, чтобы определить, может ли низкая концентрация МБТ в об- разцах служить причиной расхождения результатов те- ста GeneXpert и фТЛЧ при определении чувствительно- сти к рифампицину. Другие исследования или подходы, относящиеся к данной теме, в литературе не обнаружены. Мы выявили случаи, в которых устойчивость к рифам- пицину была выявлена в тесте GeneXpert, но не под- тверждена при фТЛЧ. Исходя из таких результатов, вра- чи-клиницисты могут назначать необоснованное лечение препаратами второго ряда. В конце концов, это может привести к увеличению затрат на лечение и риска множе- ственной лекарственной устойчивости. Корреляция между низкой концентрацией МБТ и рас- хождением результатов продемонстрирована не была. Мы признаем, что наши критерии исключения для 610 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA дублирующихся результатов анализа одних и тех же об- разцов были не вполне оптимальны. Еще одна причина может заключаться в том, что акцент в исследовании де- лался на отобранные результаты тестов, а не на пациентах и ранее полученных для них результатах ТЛЧ. Широкое распространение расходящихся результатов в возрастной группе 15–24 лет может быть обусловлено гетерорезистентностью Mycobacterium tuberculosis. Эта возрастная группа может быть представлена социально активными лицами, у которых может быть повышен риск инфицирования несколькими различными штаммами (12). Наибольшая распространенность расходящихся резуль- татов для рифампицина в 2015 г. не поддается объясне- нию без дополнительных исследований, однако вероятно была вызвана выявлением штаммов с низким уровнем устойчивости к рифампицину в этот год (10). Наши результаты имеют большое значение для будущих исследований, которые могут помочь определить, необхо- дима ли коррекция лабораторных методов и алгоритмов диагностики. Необходимы дополнительные исследования совпадения результатов тестирования, которые долж- ны охватывать результаты не только фТЛЧ и GeneXpert, но и генотипических ТЛЧ. Кроме того, перспективные исследования могут включать в себя и долговременные исследования, охватывающие все результаты, получен- ные для каждого пациента, чтобы определить изменения устойчивости в течение длительного срока. Одно из ограничений настоящего исследования заклю- чалось в невозможности получения результатов анализа генотипа олигонуклеотидными зондами (LPA) для их со- поставления с неподтвержденными результатами фТЛЧ. Как показано выше, приблизительно 150 дублировавших- ся результатов теста GeneXpert, полученных для образцов с низкой концентрацией МБТ, были исключены из данно- го исследования, хотя они и входили в целевую группу. Однако одним из важнейших преимуществ данного ис- следования было подтверждение наличия расходящихся результатов; еще одно заключалось в определении того, что концентрация МБТ в образцах, возможно, была не главной причиной расхождения. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Лекарственная устойчивость – важнейшая причина не- эффективности лечения ТБ, особенно при устойчивости штаммов к препаратам первого ряда, т. е. изониазиду и ри- фампицину, что может привести к развитию МЛУ-ТБ. Ис- следование показало, что между результатами ТЛЧ и ре- зультатами GeneXpert существуют расхождения, при этом низкая концентрация МБТ не является их основной при- чиной. Большинство случаев, в которых устойчивость к ри- фампицину не была подтверждена тестом GeneXpert, вы- явлены с помощью других лабораторных анализов, однако для некоторых образцов получить рост при посеве не уда- лось. Поэтому важно сравнить результаты теста GeneXpert с результатами LPA. По этой причине важно проанализи- ровать все лабораторные результаты параллельно, чтобы получить верную интерпретацию данных о резистентно- сти и определить рациональную тактику лечения. Выражение признательности: авторы выражают при- знательность всем, кто прямо или косвенно способство- вал данному исследованию, особенно администрации Института фтизиопульмонологии им. Кирилла Драга- нюка, а также своим наставникам. Источники финансирования: исследование проведено при финансовой поддержке Европейского регионально- го бюро Всемирной организации здравоохранения. Конфликт интересов: не заявлен. Ограничение ответственности: aвторы несут само- стоятельную ответственность за мнения, выраженные в данной публикации, которые необязательно представ- ляют решения или политику Всемирной организации здравоохранения. БИБЛИОГРАФИЯ1 1. Global tuberculosis report. Geneva: World Health Organization; 2018 (http://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/274453/9789241565646-eng.pdf?ua=1). 2. The End TB Strategy. Global strategy and targets for tuberculosis prevention, care and control after 2015. Geneva: World Health Organization; 2014 (https://www.who.int/tb/ strategy/End_TB_Strategy.pdf?ua=1). 3. Tuberculosis surveillance and monitoring in Europe, 2018. European Centre for Disease Prevention and Control; 2018 (https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/tuberculosis- surveillance-and-monitoring-europe-2018). 1 Все ссылки приводятся по состоянию на 17 декабря 2019 г. ВЛИЯНИЕ НИЗКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS В ПРОБАХ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ МЕТОДОМ GENEXPERT, ПОЛУЧЕННЫЕ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА 611 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 4. Данные стран по туберкулезу: Республика Молдова. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2017 (https://www.who.int/tb/country/data/profiles/ru/). 5. The national database for notification and follow-up on tuberculosis cases. SIME TB (http://simetb.ifp.md/). 6. Analysis of the epidemiological impact of tuberculosis in the Republic of Moldova. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2017 (http://www.euro.who.int/__data/assets/ pdf_file/0011/337853/Moldova_Epi_review_final.pdf?ua=1). 7. Center for Health Policies and Studies National Tuberculosis Program. Expanding access to rapid diagnosis of TB and MDR-TB in Moldova by Xpert MTB/RIF, with special emphasis on high risk groups; 2018 (http://www.stoptb.org/assets/ documents/global/awards/tbreach/w4docs/Center%20 for%20Health%20Policies%20and%20Studies%20(PAS%20 Center),%20Moldova.pdf). 8. Rufai SB, Kumar P, Singh A, Prajapati S, Balooni V, Singh S. Comparison of Xpert MTB/RIF with Line Probe Assay for Detection of Rifampin-Monoresistant Mycobacterium tuberculosis; J Clin Microbiol. 2014 Jun; 52(6): 1846–1852. doi:10.1128/JCM.03005-13. 9. Van Deun A, Aung KJM, Bola V, Lebeke R, Hossain MA, de Rijk WB et al. Rifampin Drug Resistance Tests for Tuberculosis: Challenging the Gold Standard; J Clin Microbiol. 2013 Aug; 51(8): 2633–2640. doi:10.1128/JCM.00553-13. 10. Ahmad S, Mokaddas E, Al-Mutairi N, Eldeen HS, Mohammadi S. Discordance across Phenotypic and Molecular Methods for Drug Susceptibility Testing of Drug-Resistant Mycobacterium tuberculosis Isolates in a Low TB Incidence Country; PLoS One. 2016; 11(4): e0153563. doi:10.1371/ journal.pone.0153563. 11. The World Factbook: Moldova. Central Intelligence Agency, United States of America; 2017 (https://www.cia.gov/library/ publications/the-world-factbook/geos/md.html). 12. Streicher EM, Bergval I, Dheda K, Böttger EC, Gey van Pittius NC, Bosman M et al. Mycobacterium tuberculosis Population Structure Determines the Outcome of Genetics-Based Second-Line Drug Resistance Testing. Antimicrob Agents Chemother. 2012 May; 56(5): 2420–2427. doi:10.1128/ AAC.05905-11. ТАБЛИЦА 1. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ РАСХОДЯЩИХСЯ РЕЗУЛЬТАТОВ АНАЛИЗА GENEXPERT И ФЕНОТИПИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ ДЛЯ ОБРАЗЦОВ, ВЗЯТЫХ У НОВЫХ ПАЦИЕНТОВ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ, ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2013–2017 ГГ. Переменная Уровень Всего образцов n=2 810 Образцов, устойчивых к рифампи- цину n=1 022 Образцов, чув- ствительных к ри- фампицину n=1 788 Соотно- шение шансов [95%-ный ДИ] Значение Р Результаты теста GeneXpert на устойчивость к рифампицину (n, %) Устойчивость к рифампицину по данным GeneXpert 1 031 (36,7) 983 (96,2) 48 (2,7) 913,69 [594,54, 1 404,15] <0,001 Устойчивость к рифампицину, не выявленная GeneXpert 1 779 (63,3) 39 (3,8) 1 740 (97,3) 1 [1] Для качественных переменных критерий хи-квадрат Пирсона применялся для всех ячеек, в которых количество было менее 5. В остальных случаях применялся точный критерий Фишера. [2] Для численных переменных применялся критерий Стьюдента. Указанное в скобках значение р рассчитывалось с помощью критерия знаковых рангов Уилкоксона. ВЛИЯНИЕ НИЗКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS В ПРОБАХ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ МЕТОДОМ GENEXPERT, ПОЛУЧЕННЫЕ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА 612 VOLUME 5 | ISSUE 4 | DECEMBER 2019 | 369–613PUBLIC HEALTH PANORAMA ТАБЛИЦА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА GENEXPERT И ФЕНОТИПИЧЕСКОГО АНАЛИЗА НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ ДЛЯ ОБРАЗЦОВ, ВЗЯТЫХ У НОВЫХ ПАЦИЕНТОВ С ТУБЕРКУЛЕЗОМ, ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫХ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА В 2013–2017 ГГ. Переменная Уровень Суммарное число результатов n=2 810 Расхождение отсутствует n=2 723 Расхождение n=87 Соотношение шансов [95%-ный ДИ] Значение Р Год сбора образца n (%) 2013 431 (15,3) 407 (14,9) 24 (27,6) 1 - - 2014 635 (22,6) 620 (22,8%) 15 (17,2%) 2,44 [1,26, 4,70] 0,006 2015 662 (23,6) 636 (23,4%) 26 (29,9%) 1,44 [0,82, 2,55] 0,204 2016 580 (20,6) 572 (21%) 8 (9,2%) 4,22 [1,88, 9,48] <0,001 2017 502 (17,9) 488 (17,9%) 14 (16,1%) 2,06 [1,05, 4,03] 0,032 Пол n (%) Женский 605 (21,5) 596 (21,9%) 9 (10,3%) 2,43 [1,21, 4,87] 0,009 Мужской 2 205 (78,5) 2 127 (78,1%) 78 (89,7%) 1 Локализация ТБ n (%) Внелегочная 19 (0,7) 19 (0,7%) 0 (0,0%) Inf [0,15, Inf] 1 Легочная 2 791 (99,3) 2 704 (99,3%) 87 (100,0%) 1 Возраст, лет n (%) 15–24 237 (8,4) 235 (8,6%) 2 (2,3%) 5,46 [0,88, 58,14] 0,037 25–34 659 (23,5) 642 (23,6%) 17 (19,5%) 1,76 [0,50, 5,12] 0,350 35–44 763 (27,2) 732 (26,9%) 31 (35,6%) 1,1 [0,33, 2,95] 0,799 45–54 629 (22,4) 610 (22,4%) 19 (21,8%) 1,5 [0,43, 4,27] 0,390 55–64 410 (14,6) 397 (14,6%) 13 (14,9%) 1,43 [0,39, 4,38] 0,558 >65 112 (4) 107 (3,9%) 5 (5,7%) 1 - - Уровень МБТ по GeneXpert n (%) Зафиксирован высокий уровень МБТ 489 (17,4) 473 (17,4%) 16 (18,4%) 1 - - Зафиксирован средний уровень МБТ 1 034 (36,8) 1 004 (36,9%) 30 (34,5%) 1,13 [0,61, 2,10] 0,693 Зафиксирован низкий уровень МБТ 837 (29,8) 815 (29,9%) 22 (25,3%) 1,25 [0,65, 2,41] 0,498 Зафиксирован очень низкий уровень МБТ 450 (16) 431 (15,8%) 19 (21,8%) 0,77 [0,39, 1,51] 0,443 Расхождение результатов GeneXpert и фТЛЧ n (%) Устойчивость к рифампицину зафиксирована 1 031 (36,7) 983 (36,1%) 48 (55,2%) 0,46 [0,30, 0,71] <0,001 Устойчивость к рифампицину не зафиксирована 1 779 (63,3) 1 740 (63,9%) 39 (44,8%) 1 ВЛИЯНИЕ НИЗКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS В ПРОБАХ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ МЕТОДОМ GENEXPERT, ПОЛУЧЕННЫЕ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА 613 ТОМ 5 | ВЫПУСК 4 | ДЕКАБРЬ 2019 Г. | 369–613ПАНОРАМА ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАБЛИЦА 2. (ПРОДОЛЖЕНИЕ) Переменная Уровень Суммарное число результатов n=2 810 Расхождение отсутствует n=2 723 Расхождение n=87 Соотношение шансов [95%-ный ДИ] Значение Р GeneXpert Rif У, фТЛЧ Rif Ч n (%) Расхождение отсутствует 762 (98,3) 2 723 (100,0%) 39 (44,8%) Inf [814,32, Inf] <0,001 Результаты расходятся 48 (1,7) 0 (0,0%) 48 (55,2%) 1 GeneXpert Ч, фТЛЧ У n (%) Расхождение отсутствует 2 771 (98,6) 2 723 (100,0%) 48 (55,2%) Inf [542,52, Inf] <0,001 Результаты расходятся 39 (1,4) 0 (0,0%) 39 (44,8%) 1 Концентрация МБТ n (%) Средняя или высокая 2 360 (84) 2 292 (84,2%) 68 (78,2%) 1,49 [0,88, 2,50] 0,132 Очень низкая 450 (16) 431 (15,8%) 19 (21,8%) 1 [1] Для качественных переменных критерий хи-квадрат Пирсона применялся для всех ячеек, в которых количество было менее 5. В остальных случаях применялся точный критерий Фишера. [2] Для численных переменных применялся критерий Стьюдента. Указанное в скобках значение р рассчитывалось с помощью критерия знаковых рангов Уилкоксона. Условные обозначения: ТБ – туберкулез МБТ – Mycobacterium tuberculosis фТЛЧ – фенотипическое тестирование на лекарственную чувствительность Rif – рифампицин Rif У – устойчивый к рифампицину Rif Ч – чувствительный к рифампицину Inf – бесконечность n ВЛИЯНИЕ НИЗКОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS В ПРОБАХ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТИРОВАНИЯ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РИФАМПИЦИНУ МЕТОДОМ GENEXPERT, ПОЛУЧЕННЫЕ В РЕСПУБЛИКЕ МОЛДОВА INFORMATION FOR AUTHORS ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ There are no page charges for submissions. Please check www.euro.who.int/en/panorama for details. Manuscripts should be submitted to eupanorama@who.int EDITORIAL PROCESS All manuscripts are initially screened by an editorial panel for scope, relevance and scientific quality. Suitable manuscripts are sent for peer review anonymously. Recommendations of at least two reviewers are considered by the editorial panel for making a decision on a manuscript. Accepted manuscripts are edited for language, style, length, etc. before publication. Authors must seek permission from the copyright holders for use of copyright material in their manuscripts. Постраничный тариф к присланным документам не применяется. Подробную информацию можно найти на веб-сайте: www.euro.who.int/ru/panorama. Рукописи просьба присылать по адресу: eupanorama@who.int ПРОЦЕСС РЕДАКТИРОВАНИЯ Все рукописи сначала изучает редакционная коллегия с целью оценки объема, актуальности и научного качества. Выбранные рукописи отправляются экспер- там для рецензирования без указания авторов. Затем редакционная коллегия рассматривает рекомендации как минимум двух рецензентов, чтобы принять решение о публикации рукописи. Перед публикацией принятые рукописи про- ходят литературное редактирование с точки зрения языка и стиля изложения, длины текста и т. п. Авторы должны получить разрешение у владельцев автор- ского права на использование авторских материалов в своих рукописях. ЕВРОПЕЙСКОЕ РЕГИОНАЛЬНОЕ БЮРО ВОЗ Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) – специализированное учреждение Организации Объединенных Наций, созданное в 1948 г., основная функция которого состоит в решении международных проблем здравоохранения и охраны здоровья населения. Европейское региональное бюро ВОЗ является одним из шести региональных бюро в различных частях земного шара, каждое из которых имеет свою собственную программу деятельности, направленную на решение конкретных проблем здравоохранения обслуживаемых ими стран. THE WHO REGIONAL OFFICE FOR EUROPE The World Health Organization (WHO) is a specialized agency of the United Nations created in 1948 with the primary responsibility for international health matters and public health. The WHO Regional Office for Europe is one of six regional offices throughout the world, each with its own programme geared to the particular health conditions of the countries it serves. MEMBER STATES Albania Andorra Armenia Austria Azerbaijan Belarus Belgium Bosnia and Herzegovina Bulgaria Croatia Cyprus Czechia Denmark Estonia Finland France Georgia Germany Greece Hungary Iceland Ireland Israel Italy Kazakhstan Kyrgyzstan Latvia Lithuania Luxembourg Malta Monaco Montenegro Netherlands North Macedonia Norway Poland Portugal Republic of Moldova Romania Russian Federation San Marino Serbia Slovakia Slovenia Spain Sweden Switzerland Tajikistan Turkey Turkmenistan Ukraine United Kingdom Uzbekistan ГОСУДАРСТВА-ЧЛЕНЫ Австрия Азербайджан Албания Андорра Армения Беларусь Бельгия Болгария Босния и Герцеговина Венгрия Германия Греция Грузия Дания Израиль Ирландия Исландия Испания Италия Казахстан Кипр Кыргызстан Латвия Литва Люксембург Мальта Монако Нидерланды Норвегия Польша Португалия Республика Молдова Российская Федерация Румыния Сан-Марино Северная Македония Сербия Словакия Словения Соединенное Королевство Таджикистан Туркменистан Турция Узбекистан Украина Финляндия Франция Хорватия Черногория Чехия Швейцария Швеция Эстония Всемирная организация здравоохранения Европейское региональное бюро UN City, Marmorvej 51 DK-2100 Copenhagen Ø, Denmark Тел.: +45 45 33 70 00; факс: +45 45 33 70 01 Эл. адрес: eurocontact@who.int Веб-сайт: www.euro.who.int World Health Organization Regional Office for Europe UN City, Marmorvej 51, DK-2100, Copenhagen Ø, Denmark Tel.: +45 45 33 70 00; Fax: +45 45 33 70 01 Email: eurocontact@who.int Web site: www.euro.who.int