Seguridad y eficacia de los me  todos de regulacio Ân V de la fecundidad: un decenio de investigacio Ân D.C.G. Skegg1 En 1985 se puso en marcha un proyecto internacional para llenar un vacõÂo evidente en la vigilancia poscomercializacio  n de los me  todos de regulacio  n de la fecundidad. El Programa Especial de Investigaciones, Desarrollo y Formacio  n de Investigadores sobre Reproduccio  n Humana, copatrocinado por el Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo, el Fondo de Poblacio  n de las Naciones Unidas, el Banco Mundial y la OMS, establecio  un nuevo grupo de estudio con ese fin. Se determinaron temas prioritarios de investigacio  n y se iniciaron estudios epidemiolo  gicos, que abarcaron un total de 47 paõÂses, en su mayorõÂa del mundo en desarrollo. Se han logrado avances importantes, especialmente en lo relativo a definir los efectos beneficiosos y los posibles efectos adversos de los anticonceptivos orales en cuanto al riesgo de neoplasia; demostrar que el anticonceptivo inyectable de acetato de medroxiprogesterona de liberacio  n retardada protege contra el ca  ncer endometrial y no aumenta el riesgo general de ca  ncer de mama; aclarar cua  les son los grupos de mujeres ma  s propensas a sufrir las poco frecuentes complicaciones cardiovasculares asociadas a los anticonceptivos orales (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y tromboembolia venosa); y establecer la eficacia y la seguridad a largo plazo de los dispositivos intrauterinos. La investigacio  n ya ha tenido una influencia significativa en las polõÂticas y pra  cticas de planificacio  n familiar. La valoracio Ân crõÂtica de este proyecto, que ha contado con escasa financiacio  n, confirma el valor de las investigaciones orientadas a objetivos precisos. Tambie  n ilustra el potencial de una colaboracio  n que tiende puentes sobre la divisio  n mundial entre paõÂses en desarrollo y paõÂses desarrollados ArtõÂculo publicado en ingle  s en el Bulletin of the World Health Organization, 1999, 77 (9): 713±721.
Introduccio Ân En 1984, una conferencia internacional sobre poblacio  n celebrada en Me  xico insto  a los gobiernos y a los organismos de financiacio  n a destinar ma  s recursos para la investigacio  n sobre reproduccio  n humana y regulacio  n de la fecundidad. Una de las necesidades  se destacaron fue la de realizar «estudios que allõ epidemiolo  gicos sobre los efectos me  dicos adversos y beneficiosos de los agentes reguladores de la fecundidad a corto y a largo plazo» (1). A ello respondio  el Programa Especial de Investigaciones, Desarrollo y Formacio  n de Investigadores sobre Reproduccio Ân Humana, creado por la OMS y ahora copatrocinado por el Programa de las Naciones Unidas para el Desarrollo, el Fondo de Poblacio  n de las Naciones Unidas, el Banco Mundial y la OMS. El Programa Especial constituyo  un nuevo Grupo Especial sobre Seguridad y Eficacia de los Me  todos de Regulacio Ân de la Fecundidad. Otros grupos especiales encargados de Âficos habõ Âan realizado con estudiar me  todos especõ anterioridad investigaciones en este campo (2), pero se decidio  obtener ma  s informacio  n epidemiolo  gica y Âstica para evaluar los problemas de seguridad bioestadõ Un artõÂculo de opinio  n basado en este ana  lisis se publico  en Lancet, 1998, 351: 1952±1954. 1 V
y eficacia que surgen despue  s de autorizarse la comercializacio  n de un me  todo (3). Se publican a menudo declaraciones sobre la existencia de lagunas en los conocimientos y en las estrategias de investigacio  n de los estudios de Âticos poblacio  n, pero pocas veces se hacen ana  lisis crõ de los resultados de los programas, incluidos sus e  xitos y fracasos. Durante la de  cada transcurrida desde que se puso en marcha este programa de investigacio  n, el nuevo grupo especial (que ha cambiado de nombre dos veces) ha sido responsable Âculos cientõ Âficos. de la publicacio Ân de ma  s de 200 artõ El objeto de este ana  lisis no es documentar todo este trabajo de investigacio Ân, sino describir el proceso seguido y sus hallazgos ma  s importantes. Se ha intentado asimismo evaluar la repercusio Ân de los Âticas y pra estudios en las polõ  cticas de planificacio Ân familiar. Se alega en ocasiones que las investigaciones orientadas a objetivos precisos esta  n abocadas al fracaso, y que los avances significativos en los conocimientos derivan casi siempre de estudios iniciados por los investigadores. ¿En que  medida ha logrado esta iniciativa sus propo  sitos?
Seleccio  n de los temas prioritarios En febrero de 1985 se reunio  por vez primera un comite  directivo del nuevo grupo especial. Lo Âficos procedentes de paõ Âses en integraban 13 cientõ Âses desarrollados, asõ  como represendesarrollo y paõ tantes de otros organismos que apoyan y llevan a cabo #
Professor of Preventive and Social Medicine, University of Otago, P.O. Box 913, Dunedin, Nueva Zelandia. El Profesor Skegg ha trabajado en varias ocasiones como consultor y asesor temporal del Programa Especial PNUD/FNUAP/OMS/Banco Mundial de Investigaciones, Desarrollo y Formacio  n de Investigadores sobre Reproduccio  n Humana.
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Investigacio Ân estudios sobre reproduccio  n humana. Tras analizar la informacio  n publicada y las investigaciones en curso, el comite  elaboro  una lista de ma  s de cien preguntas sobre la seguridad o eficacia de los me  todos de regulacio  n de la fecundidad utilizados en la actualidad. Se concedio  prioridad a las investigaciones de Âses en desarrollo, ya que la mayor intere  s para los paõ Âan realizado en parte de los estudios anteriores se habõ Europa occidental o en los Estados Unidos. Tambie Ân se adoptaron como criterios de seleccio Ân la viabilidad  como la y el costo previsto de los proyectos, asõ probabilidad de que otros organismos los emprendieran. Los miembros del comite  presentaron sus Âan atencio opiniones acerca de los temas que merecõ Ân inmediata. Tras discutir y debatir los posibles proyectos, el comite  identifico  nueve a  reas prioritarias para la investigacio  n, como se muestra en la tabla 1. al Programa Especial y que tuvieron la oportunidad de responder a preguntas de intere  s. Se reparo  en que algunas cuestiones importantes, como la incidencia de enfermedad pe  lvica inflamatoria en portadoras de Âan elucidarse dispositivos intrauterinos (DIU), podrõ mediante el ana  lisis de las bases de datos de ensayos Ânicos (6). clõ Se colaboro  con otros organismos dedicados a la investigacio Ân en reproduccio  n humana. Por ejemplo, se llevo  a cabo un importante estudio sobre vigilancia poscomercializacio  n del nuevo anticonceptivo implantable Norplant en colaboracio  n con Family Health International y el Consejo de Poblacio  n. El Estudio en Colaboracio  n de la OMS sobre Enfermedades Cardiovasculares y Anticoncepcio  n Hormonal fue parcialmente financiado por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos. La estrategia de investigacio Ân ha sido objeto de revisiones perio  dicas y de modificaciones ± bien Âneas de investigacio porque las lõ Ân resultaron improductivas o por la aparicio  n de nuevos problemas. Por ejemplo, tras una reunio  n especial celebrada en 1987 se emprendieron estudios para evaluar las posibles interacciones entre los me  todos anticonceptivos y la infeccio  n por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (7). La preocupacio  n por una posible Âa y el ca relacio Ân entre la vasectomõ  ncer de pro  stata, Âz de la publicacio surgida a raõ Ân de unos informes estadounidenses (8), indujo al grupo especial a apoyar nuevos estudios epidemiolo  gicos au  n en curso.
Aplicacio  n de la estrategia de investigacio Ân Se emplearon diversos me  todos para abordar las investigaciones prioritarias. Con objeto de responder a las preguntas sobre anticonceptivos hormonales y Âses en riesgo de ca  ncer, particularmente en los paõ desarrollo, el grupo especial asumio  la responsabilidad de un estudio multice  ntrico de casos y controles actualmente en curso: el Estudio en Colaboracio  n de la OMS sobre Neoplasia y Anticonceptivos Hormonales (4). En otros casos, se llevaron a cabo proyectos piloto antes de emprender nuevos estudios multice  ntricos, como el Estudio en Colaboracio  n de la OMS sobre Enfermedades Cardiovasculares y Anticoncepcio  n Hormonal (5). La mayor parte de estos Âses en estudios se llevaron a cabo en centros de paõ Âses desarrollados, y muchos desarrollo y de paõ hicieron uso de la red de centros colaboradores ya Âstica del Programa Especial. establecida, una caracterõ En otros casos se destinaron fondos a grupos de investigacio Ân que no estaban previamente asociados
Valoracio  n crõ Âtica de los hallazgos Âculo se resumen algunos de los En el presente artõ principales logros del grupo especial, empezando por las a  reas de investigacio Ân que se identificaron como prioritarias (tabla 1). . Se llevo  a cabo un amplio estudio de cohortes en Âses, para evaluar el siete centros de cinco paõ crecimiento y desarrollo de los lactantes cuyas madres utilizaron durante la lactancia anticonceptiÂan progesta vos que so  lo contenõ  geno. Se comparo Âa Âan optado por põ Âldoras, los hijos de mujeres que habõ Âan so inyecciones o implantes que contenõ  lo Âan progesta  geno con los de mujeres que habõ elegido me  todos anticonceptivos no hormonales. Segu  n los resultados del seguimiento de las 2466 parejas de madre e hijo hasta el primer an Äo de edad, los anticonceptivos que so  lo contienen progesta  geno no tienen efectos adversos sobre el crecimiento o el desarrollo del lactante (9, 10). . Con objeto de elucidar la relacio  n entre los DIU y la enfermedad pe  lvica inflamatoria, se analizaron Ânicos controlados y los datos de 12 ensayos clõ  como de un estudio piloto no aleatorizados, asõ Âan sido llevados a aleatorizado ± todos ellos habõ cabo por la OMS desde 1975 (6). La incidencia global de enfermedad pe  lvica inflamatoria despue  s de 22 908 implantaciones de DIU fue de so  lo 1,6 por 1000 an Ä os-mujer. El riesgo se concentraba Âas siguientes a la sobre todo en los 20 dõ Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 2, 2000
Tabla 1. Temas prioritarios de investigacio Ân identificados en 1985 1. Uso de anticonceptivos durante la lactancia ± efectos sobre la salud del lactante 2. Enfermedad pe  lvica inflamatoria y anticoncepcio Ân 3. Enfermedades cardiovasculares y anticoncepcio Ân hormonal 4. Ca  ncer y anticoncepcio  n hormonal 5. Interacciones entre el uso de anticonceptivos y enfermedades 6. Morbilidad por esterilizacio  n femenina 7. Morbilidad por aborto inducido 8. Seguridad de Norplant 9. Seguridad y eficacia del DIU 72
Seguridad y eficacia de los me  todos de regulacio  n de la fecundidad Âa bajo y constante implantacio  n, y luego se mantenõ durante un seguimiento ma  ximo de ocho an Ä os. El Estudio en Colaboracio  n de la OMS sobre Enfermedades Cardiovasculares y Anticoncepcio Ân Hormonal se concibio  para evaluar si los anticonceptivos orales modernos (que contienen dosis ma  s bajas de estro  genos y progesta  genos que los estudiados inicialmente), utilizados con arreglo a las pra  cticas de prescripcio  n vigentes, incrementan el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o tromboembolia veÂa en determinar nosa. Otro objetivo ba  sico consistõ si algunos de los riesgos identificados en Europa Âses en estaban tambie  n presentes en los paõ desarrollo. Con las entrevistas a gran nu  mero de mujeres tambie  n se esperaba definir riesgos en subpoblaciones, como la de antiguas usuarias de anticonceptivos orales o la de mujeres con otros factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, y determinar si dichos riesgos variaban con la composicio  n de los anticonceptivos orales. Este estudio de casos y controles y base hospitalaria se  frica, Asia, Europa llevo  a cabo en 21 centros de A y Ame  rica Latina. Los informes publicados sobre el infarto de miocardio (11), los accidentes cerebrovasculares isque  micos (12), los accidentes cerebrovasculares hemorra  gicos (13) y la tromboembolia venosa (14) aportan el conjunto ma  s completo de datos disponibles en la actualidad acerca de estas complicaciones poco frecuentes de la anticoncepcio Ân oral. Las estimaciones globales de los riesgos Âses en desarrollo relativos eran similares para los paõ y para Europa. El riesgo de infarto de miocardio y de accidente cerebrovascular aumentaba sobre todo en las mujeres de ma  s edad fumadoras, y tambie  n era mayor en aquellas con antecedentes de Âa mehipertensio  n arterial o en las que no se habõ dido la presio  n arterial antes de empezar a tomar anticonceptivos orales (11±13). Con respecto a la tromboembolia venosa, se observo  por vez primera que el riesgo era mayor entre las usuarias Âan los de anticonceptivos orales que contenõ progesta  genos de tercera generacio  n desogestrel o gestodeno, en lugar de levonorgestrel (15). El Estudio en Colaboracio  n de la OMS sobre Neoplasias y Anticonceptivos Hormonales fue un estudio de casos y controles de base hospitalaria, Âses en desarrollo y que se llevo  a cabo en ocho paõ Âses desarrollados con objeto de determinar tres paõ la influencia de varios anticonceptivos hormonales sobre el riesgo de ca  ncer de mama, de u  tero (cuerpo y cuello), de ovario y del sistema hepatobiliar (4). Se entrevisto  a casi 10 000 mujeres con ca  ncer y a casi 20 000 controles. Los ma Âs de 50 informes publicados sobre este estudio han aportado informacio  n acerca de la seguridad de los  como de anticonceptivos orales e inyectables, asõ otros factores que influyen en el riesgo de ca  ncer, como la paridad, la lactancia y la conducta sexual. Âculo algunos Se resumen en el presente artõ resultados fundamentales. Se comprobo  que los anticonceptivos orales Âan un efecto protector frente al combinados tenõ ca  ncer de ovario (16) y de endometrio (17). El riesgo Âan relativo de ca  ncer de mama en mujeres que habõ tomado en el pasado anticonceptivos orales estaba Âa haber cierto aumento pro  ximo a 1,0, pero parecõ del riesgo entre las que estaban toma  ndolos en ese Âan hecho recientemente (18). momento o lo habõ Tanto el riesgo de carcinoma de ce  lulas escamosas (19) como el de adenocarcinoma (20) del cuello uterino aumentaban con la duracio  n de la anticoncepcio  n oral: se llego  a la conclusio  n de que Âa existir una relacio podõ  n causal entre el uso de anticonceptivos orales y el riesgo de ca  ncer cervicouterino. No se observo  que los anticonceptivos orales aumentaran el riesgo de ca  ncer de Âgado (21) o de vesõ Âcula biliar (22). Excepto en el hõ caso de ca  ncer hepa  tico, los resultados obtenidos indican que el efecto de los anticonceptivos orales Âses sobre el riesgo de neoplasia es similar en los paõ en desarrollo y el mundo desarrollado (4). Este estudio tambie  n proporciono  la informacio Ân ma  s amplia disponible en la actualidad sobre la relacio  n entre el anticonceptivo inyectable de acetato de medroxiprogesterona (DMPA) de liberacio  n retardada y el riesgo de ca  ncer en la mujer (23). Se comprobo  que el DMPA tiene un efecto protector frente al ca  ncer de endometrio (24) que parece ser por lo menos tan potente como el de los anticonceptivos orales combinados. No se observo  que el DMPA modificara el riesgo de neoplasia cervicouterina invasiva (25), ova  rica (26) o hepa  tica (27). Aunque algunos resultados apuntan a un mayor riesgo de ca  ncer de mama en las usuarias recientes (o actuales) de DMPA, el riesgo global de padecerlo no aumenta de forma significativa (28, 29). El grupo especial identifico  varias enfermedades Âses en desarrollo que podrõ Âan prevalentes en paõ verse afectadas por el uso de anticonceptivos. Se concedio  prioridad a la anemia, muy frecuente en Âses en desarrollo. Se piensa que la antilos paõ concepcio  n reduce el riesgo de anemia ferrope  nica al disminuir el nu  mero de embarazos y aumentar el intervalo entre ellos, pero tambie  n los me  todos individuales de regulacio  n de la fecundidad pueden modificar los niveles de hierro se  rico por sus efectos sobre el sangrado menstrual. Esta cuestio Ân se analizo  en un estudio llevado a cabo en Âses, en el que se 2507 mujeres de siete paõ determinaron la hemoglobinemia y la ferritinemia en grupos de mujeres que usaban anticonceptivos de diversos tipos o que se iniciaban en la anticoncepcio  n (30). Los resultados del estudio demostraron que los anticonceptivos hormonales Âan un mayor efecto beneficioso sobre la tenõ hemoglobinemia que los DIU. El grupo especial ha apoyado tambie  n investigaciones sobre anticoncepcio  n oral en mujeres con esquistosomiasis (31), y esta  n en curso otros estudios sobre la hepatitis B, el lupus eritematoso siste  mico y la intolerancia a la glucosa (32). 73
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La esterilizacio  n femenina es un me  todo de regulacio  n de la fecundidad muy difundido, pero tanto su eficacia como los riesgos que entran Äa dependen del entorno sanitario en el que se realice la intervencio Ân. El grupo especial colaboro  con la Federacio  n Mundial para la Promocio Ân de la Contracepcio  n Quiru  rgica Voluntaria en la evaluacio Ân de un plan de vigilancia destinado a identificar las causas prevenibles de morbilidad y mortalidad tras la esterilizacio  n quiru  rgica en distintos a  mbitos. En un estudio de seguimiento llevado a cabo en China se evaluo  un me  todo alternativo de esterilizacio  n consistente en la inyeccio Ân transcervical a ciegas de una pomada de fenolatabrina; la tasa de fracasos fue considerable (33). Con objeto de definir las consecuencias de los abortos peligrosos, se desarrollaron un protocolo y un cuestionario para estudios descriptivos de base hospitalaria sobre la morbilidad y la mortalidad debidas a abortos inducidos (y su costo para Âa los sistemas sanitarios). El me  todo general habõ sido desarrollado an Äos antes por el Programa Especial (34). Los estudios se llevaron a cabo en  frica, Asia y Ame Âses (47 hospitales) de A 10 paõ  rica Latina, y se informo  de los resultados en cada uno Âses (35). de los paõ La vigilancia poscomercializacio  n de Norplant, un nuevo anticonceptivo implantable, se concibio  con el propo Âsito de detectar todo efecto secundario importante a corto o medio plazo que no Ânicos. hubiera sido descubierto en los ensayos clõ En 32 centros de planificacio  n familiar de ocho Âses en desarrollo, se siguio paõ  durante un ma  ximo de cinco an Ä os a una cifra aproximada de 8000 usuarias de Norplant y 8000 controles (mujeres que optaron por el DIU o por la esterilizacio  n), independientemente de que se produjeran cambios en el me  todo anticonceptivo. Se logro  el objetivo de acumular 25 000 an Ä osmujer de observacio  n en mujeres que estaban utilizando Norplant en ese momento, con una tasa global de seguimiento del 96% aproximadamente (32). El estudio confirmo  la gran eficacia de Norplant y aporto  muchos datos a favor de su seguridad (36). En ensayos controlados y aleatorizados se evaluaron varios modelos nuevos de DIU. Tuvo especial importancia la observacio Ân ampliada de mujeres Âan cobre ± portadoras de dos modelos que contenõ TCu380A y TCu220C (37). Despue  s de 12 an Ä os, las tasas acumulativas de embarazo (intrauterino o ecto Âpico) para estos dispositivos eran so  lo de 2,2 y 7,6 por cada 100 mujeres, respectivamente. La tasa total de retirada del DIU (la mayor parte por dolor o hemorragia) era del 6% aproximadamente el Âa a un 4% anual aproximaprimer an Ä o, y descendõ damente para cada dispositivo en un seguimiento hasta de 12 an  que ambos Ä os. Se concluyo dispositivos eran seguros y eficaces durante un Ânimo de 12 an mõ Äos de uso; la baja tasa de embarazos del modelo TCu380A era comparable
a la registrada en los Estados Unidos en mujeres sometidas a esterilizacio  n (38). Adema  s de las a  reas prioritarias iniciales, tambie  n se han completado otras investigaciones tales como un estudio de vinculacio  n de registros me  dicos segu  n el Âa no aumenta el riesgo de ca cual la vasectomõ  ncer testicular (39), un estudio que proporciono  los primeros datos sobre el efecto protector del DMPA frente a los fibromas uterinos (40), y un ensayo Ânico controlado sobre los efectos hormonales de clõ los anticonceptivos orales en el bienestar y la vida sexual (41).
Repercusio  n en las polõ Âticas y pra  cticas de planificacio  n familiar Un programa de investigacio  n sobre regulacio  n de la fecundidad puede evaluarse no so  lo por sus contribuÂfico, sino tambie ciones al conocimiento cientõ Ân Ð y con mayor trascendencia Ð por su influjo en las Âticas y en la mejora de las posibilidades que se polõ ofrecen a hombres y mujeres. Dado que los estudios Âan por objeto llevados a cabo por el grupo especial tenõ aportar respuestas a preguntas no resueltas, es razonable preguntarse cua  l ha sido su repercusio  n pra Âctica. En algunos casos, el resultado ma  s importante de la investigacio  n ha sido confirmar la seguridad de los me  todos existentes de regulacio  n de la fecundidad. Por ejemplo, el amplio estudio de seguimiento de nin  que no Ä os alimentados al pecho demostro existe razo Ân aparente para denegar a las mujeres lactantes el uso de anticonceptivos que contienen so  lo progesta  genos (9, 10). Durante la de  cada de Âa gran preocupacio 1980 existõ  n por la posible influencia de los anticonceptivos orales sobre el riesgo de neoplasia, en particular de ca  ncer de mama. Basa  ndose en la nueva informacio  n aportada por el Estudio en Colaboracio  n de la OMS sobre Neoplasia y Anticonceptivos Hormonales, sobre todo la Âses en desarrollo, un Grupo procedente de los paõ Âfico de la OMS pudo recomendar que no se Cientõ Âticas de planificacio introdujeran cambios en las polõ Ân familiar (42). La vigilancia poscomercializacio Ân de Norplant ha confirmado la seguridad de este nuevo me  todo anticonceptivo (36). Los estudios descriptivos sobre morbilidad y mortalidad por abortos peligrosos se presentaron en talleres nacionales con participacio  n de funcionarios gubernamentales. La informacio  n ofrecida puede Âticas respaldar la recomendacio  n de desarrollar polõ Âan la carga de abortos sociales y legales que reducirõ peligrosos. Hasta el momento, el efecto ma  s tangible de las investigaciones ha consistido en resaltar la necesidad de mejorar la asistencia despue  s del aborto (incluido el asesoramiento sobre planificacio  n famiÂses. liar) en varios paõ La investigacio  n sobre el DMPA y el ca  ncer ya ha dado origen a una importante actividad normativa. Aunque este anticonceptivo inyectable empezo  a Âses en la de utilizarse en muchos paõ  cada de 1960, en Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 2, 2000
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Seguridad y eficacia de los me  todos de regulacio  n de la fecundidad Âa sido autorizado otros fue denegado porque no habõ Âs responsable de su fabricacio en el paõ  n, los Estados Unidos. Esto se debio  fundamentalmente a que los Âan suscitado la estudios en perros de raza beagle habõ preocupacio  n de que el DMPA aumentara el riesgo de ca  ncer de mama (23). En 1992, el Comite  Consultivo sobre Fa  rmacos para la Fecundidad y la Salud Materna de la Administracio Ân de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos analizo  los resultados  como tranquilizadores del estudio de la OMS (28), asõ Âa sido los de otro estudio de Nueva Zelandia que habõ parcialmente financiado por el grupo especial (43). Ulteriormente, la FDA aprobo  el uso del DMPA como anticonceptivo en los Estados Unidos. Los estudios sobre los DIU tambie  n tuvieron Âticas y las pra hondas repercusiones en las polõ  cticas. En la de  cada de 1980, la preocupacio Ân por la relacio Ân entre los DIU y la enfermedad pe  lvica inflamatoria provoco  un importante descenso del uso de estos Âses. En los Estados dispositivos en algunos paõ Unidos, en donde dos fabricantes dejaron de comercializar los DIU (44), el nu  mero de mujeres usuarias de este me  todo disminuyo  de 2,2 millones en 1982 a 0,7 millones en 1988 (45). El ana  lisis de los Ânicos abundantes datos aportados por los ensayos clõ de la OMS demostro  que, con una seleccio Ân apropiada de las usuarias de DIU, la incidencia de enfermedad pe  lvica inflamatoria era muy baja (6). Adema  s, dado que este pequen Äo riesgo quedaba Âas limitado fundamentalmente a los 20 primeros dõ Âa despue  s de la implantacio Ân, quedo  claro que debõ abandonarse la pra  ctica frecuente de sustituir el DIU cada cierto tiempo. El seguimiento continuado de las mujeres en Ânicos, controlados y aleatorizados, de la los ensayos clõ OMS sobre DIU que contienen cobre confirmo  la eficacia y seguridad de estos dispositivos durante periodos prolongados. La vida u  til aprobada por los organismos de reglamentacio  n, que anteriormente era de so  lo dos an Ä os, fue aumentando progresivamente. En 1994, la FDA aprobo  las declaraciones que Âan una eficacia y una seguridad de 10 an atribuõ Ä os para el dispositivo TCu380A. La confirmacio  n de que los nuevos DIU que contienen cobre eran ma  s eficaces que los dispositivos antiguos provoco  un cambio muy importante en China, el mayor mercado mundial de DIU. La Comisio  n Estatal de Planificacio Ân Familiar decidio  abandonar la adquisicio  n de DIU de acero, pese a que sus costos de fabricacio  n eran muy inferiores, y recomendar a las industrias que dejaran de producirlos desde enero de 1993 ( 46 ). Esta decisio  n fue consecuencia de un ana  lisis de costos y beneficios que tuvo en cuenta los costos directos soportados por los individuos (o familias) y la sociedad como consecuencia de los embarazos no planificados, debidos al fallo de los DIU de anillo de acero inoxidable que se utilizaban en China. Se estimo  que si todos los DIU implantados desde 1993 en adelante hubiesen sido los nuevos dispositivos que contienen cobre en lugar de los anillos de acero inoxidable, el Âa sido efecto neto en los 10 an Ä os siguientes habrõ Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 2, 2000
impedir 41 millones de embarazos ± cuyas consecuencias fueron 26 millones de abortos inducidos, 1 millo  n de abortos esponta  neos o mortinatos y 14 millones de nacidos vivos (46). Los resultados del Estudio en Colaboracio  n de la OMS sobre Enfermedades Cardiovasculares y Anticoncepcio Ân Hormonal tambie  n tuvieron importantes consecuencias pra  cticas. Los nuevos datos indicativos de que los anticonceptivos orales que contienen los progesta  genos de tercera generacio Ân desogestrel o gestodeno aumentan el riesgo de tromboembolia venosa (15) suscito  mucha controversia, pero esta observacio  n se confirmo  en varios estudios y ha llevado a los organismos de reglamenÂses a publicar recomendaciones tacio Ân de algunos paõ (47, 48). Es probable que los resultados relativos al infarto de miocardio (11) y a los accidentes cerebrovasculares (12, 13) tengan mayor importancia desde el punto de vista de la salud pu  blica. Demuestran que las advertencias anteriores sobre el uso de anticonceptivos orales combinados, especialmente en las mujeres de ma  s edad y fumadoras, tambie  n son aplicables a las mujeres que utilizan Âses formulaciones de dosis bajas ± incluidas las de paõ en desarrollo. Un aspecto sorprendente de los resultados relativos tanto al infarto de miocardio como a los accidentes cerebrovasculares isque  micos fue el aumento del riesgo entre las mujeres a quienes Âa medido la presio no se habõ  n arterial antes de iniciar la fase de anticoncepcio  n oral en la que se encontraban. Este hallazgo exigira  revisar las pautas existentes para el suministro de anticonceptivos Âses. orales en algunos paõ
Importancia relativa de los resultados de las investigaciones Para calibrar la importancia de esta investigacio  n se llevo  a cabo una encuesta oficiosa. El me  todo consistio  en una adaptacio  n del utilizado por Venning para elaborar una lista de reacciones adversas importantes a fa  rmacos (49). En junio de 1997 se remitio  una carta a representantes de 10 organizaciones relevantes interesadas en la planificacio Ân  como a 10 expertos familiar (excluida la OMS), asõ Âses desarrollados y en desainternacionales de paõ Âfico de rrollo. La carta no revelaba el motivo especõ la encuesta, pero explicaba que su propo Âsito era identificar los avances ma  s importantes de la u  ltima de  cada en los conocimientos obtenidos de estudios epidemiolo  gicos sobre los riesgos, los beneficios y la eficacia de los me  todos de regulacio  n de la fecundidad (anticoncepcio Ân, esterilizacio  n masculina o femenina, y aborto). Se solicito  a los 20 expertos que nombraran los cinco avances ma  s importantes en los conocimientos sobre este campo, de intere  s para Âticas o pra las polõ  cticas de planificacio Ân familiar, desde 1985. Los 20 expertos respondieron y en la tabla 2 se muestran los avances citados por al menos cuatro de 75
Investigacio Ân Tabla 2. Avances importantes en los conocimientos sobre seguridad y eficacia de los me  todos de regulacio  n de la fecundidad, enumerados por un cuadro de expertos Tema Nu  mero de expertos que respondieron 11 11 8 8 7 6 6 4 4 4
Discusio Ân La posibilidad de liberarse de una fecundidad excesiva ha sido calificada de «quinta liberacio Ân», teniendo en cuenta que sucede a las libertades de expresio  n y culto, y a la liberacio  n de necesidades y temores (52). Para ejercer esta libertad, las mujeres y sus parejas necesitan acceder a servicios de planifiÂan cacio Ân familiar eficaces y seguros. Riesgos que serõ aceptables en el tratamiento de una enfermedad grave no lo son para la regulacio  n de la fecundidad en parejas jo  venes y sanas. La eficacia y los efectos secundarios frecuentes a corto plazo de los anticonceptivos se estudian inicialmente en los ensayos Ânicos de nuevos fa clõ  rmacos y dispositivos. Para obtener informacio  n fiable sobre su eficacia en la Âos pra  ctica y sobre los riesgos poco frecuentes o tardõ son necesarios estudios epidemiolo  gicos. Aunque se Âan realizado importantes trabajos sobre los habõ anticonceptivos orales, sobre todo en el Reino Unido, las investigaciones eran muy escasas antes de mediados de los ochenta. Por ello, una comisio Ân pu Ân, constituida en los Estados  blica de investigacio Unidos para asesorar sobre la seguridad del DMPA, critico  severamente esta carencia de estudios (53). El programa de investigacio  n objeto del presente ana  lisis fue un intento de colmar esta laguna. A lo largo de 10 an Ä os, la iniciativa ha generado Âfica que ya ha tenido abundante informacio  n cientõ Âticas y una repercusio Ân significativa sobre las polõ pra  cticas de planificacio  n familiar. Entre sus contribuciones revisten especial importancia los trabajos sobre anticonceptivos hormonales y ca  ncer, sobre anticonceptivos hormonales y enfermedades cardiovasculares, y sobre la eficacia y seguridad a largo plazo de los DIU. El e  xito de esta iniciativa demuestra el potencial de la investigacio Ân en colaboracio Ân, que tiende Âses en puentes sobre la «divisio Ân mundial» entre paõ Âses desarrollados (54). En los estudios desarrollo y paõ  se analizan participaron cientõ Âficos de que aquõ Âses. Casi todos los trabajos anteriores sobre 47 paõ seguridad y eficacia de los me  todos de regulacio  n de Âan realizado en un solo paõ Âs, la la fecundidad se habõ Âa de ellos en los Estados Unidos o el Reino mayorõ Unido. Por ejemplo, de los 19 estudios de casos y controles y de cohortes sobre anticonceptivos orales e infarto de miocardio citados recientemente (11), Âses; los dema 17 se llevaron a cabo en esos dos paõ Âs Âan de Italia y Yugoslavia (1983±1986). En un procedõ Âa y riesgo de ana  lisis de los estudios sobre vasectomõ Âan ca  ncer de pro  stata (8), los nueve estudios procedõ Âs (Estados Unidos). del mismo paõ Los estudios internacionales plantean dificultades de tipo organizativo, pero ofrecen varias ventajas. En primer lugar, permiten reclutar a un nu  mero de sujetos lo bastante grande como para obtener informacio  n fiable sobre efectos secundarios poco frecuentes. En segundo lugar, la participacio Ân Âses en desarrollo significa que es ma de paõ  s probable que los resultados sean aplicables a personas que viven fuera de Europa o de los Estados Unidos. En Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 2, 2000
Anticonceptivos orales y ca  ncer (beneficios y riesgos) Anticonceptivos orales y enfermedades cardiovasculares Anticonceptivos orales y ca  ncer de mama (relacio  n limitada) DMPA y ca  ncer de mama (relacio  n limitada) Eficacia del preservativo contra la transmisio  n del VIH Eficacia de la esterilizacio  n femenina (incidencia de fracasos) Seguridad y eficacia de la mifepristona DIU y enfermedad pe  lvica inflamatoria (clarificacio  n) Idoneidad de los DIU que contienen cobre para uso prolongado Anticonceptivos orales de tercera generacio Ân y tromboembolia venosa
los encuestados. Siete de los 10 considerados ma Âs importantes son avances en los cuales el Grupo Especial sobre Seguridad y Eficacia de los Me  todos de Regulacio  n de la Fecundidad desempen  un papel Äo primordial. Al referirse al mejor conocimiento de la relacio Ân entre los anticonceptivos orales y los riesgos de ca  ncer y enfermedades cardiovasculares, algunos de los expertos mencionaron la importancia de los Âses en desarrollo. Dichos nuevos datos sobre paõ datos proceden casi en su totalidad de los estudios en colaboracio Ân realizados por la OMS. En el caso de las enfermedades cardiovasculares, el estudio de la OMS proporciono  tambie  n la informacio  n ma  s amplia disponible hasta el momento a escala mundial. La confirmacio  n de la relacio  n limitada entre los anticonceptivos orales y el ca  ncer de mama se baso  en muchas investigaciones (incluido el estudio de la OMS), y varios de los expertos encuestados citaron el nuevo ana  lisis en colaboracio Ân de esos datos (50). La nueva informacio  n sobre el DMPA y el ca  ncer de mama, que varios de los expertos vincularon a la Âa por entero del estudio decisio Ân de la FDA, procedõ Âa sido de la OMS y de otra investigacio Ân que habõ parcialmente financiada por el grupo especial. Ya se ha descrito el papel desempen Ä ado por el grupo especial en elucidar la relacio  n entre DIU y enfermedad pe  lvica inflamatoria, establecer la eficacia y seguridad de los DIU que contienen cobre para uso prolongado, e identificar el mayor riesgo de tromboembolia venosa con los anticonceptivos orales de tercera generacio  n. Cabe sen  s, que otro componente Ä alar, adema del Programa Especial, el Grupo Especial sobre Me  todos Postovulatorios de Regulacio  n de la Fecundidad, ha contribuido significativamente a los conocimientos sobre pautas seguras y eficaces para la anticoncepcio  n y el aborto de emergencia con mifepristona (51). 76
Seguridad y eficacia de los me  todos de regulacio  n de la fecundidad tercer lugar, el reclutamiento de sujetos procedentes de distintos a  mbitos puede ser fundamental si la finalidad de los estudios es detectar algunos efectos importantes. Esta ventaja queda demostrada por un excelente estudio de casos y controles sobre accidentes cerebrovasculares en mujeres de los Âan Estados Unidos (55), cuyos resultados podõ interpretarse como una demostracio Ân de que los anticonceptivos orales con pequen Ä as dosis de estro  genos no aumentan el riesgo de accidente cerebrovascular. Una explicacio  n ma  s probable de los tranquilizadores resultados de este estudio es que Âan sido utilizados casi los anticonceptivos orales habõ exclusivamente por mujeres jo  venes sin hipertensio Ân ni diabetes. En el estudio en colaboracio Ân de la OMS, el aumento del riesgo de accidentes cerebrovasculares en mujeres que utilizaban anticonceptivos orales con dosis bajas de estro Âgeno era ma  s manifiesto en Âses en desarrollo que en Europa, diferencia que los paõ probablemente refleje el uso de anticonceptivos orales por mujeres con otros factores de riesgo cardiovascular (12, 13). La OMS se encuentra probablemente en una situacio Ân excepcional para consolidar esta asociacio Ân mundial para la investigacio Ân. Pero este programa demuestra adema  s el valor de los estudios orientados a objetivos precisos. Los temas prioritarios seleccionados en 1985 demostraron ser temas de investigacio Ân capaces de aportar datos de gran importancia pra  ctica. El e  xito ulterior de la iniciativa obedecio  probablemente a varios factores. En primer lugar, existio  un compromiso institucional a largo plazo. Mientras muchos organismos de financiacio Ân esperan que los proyectos se completen en 3 a 5 an Ä os, la investigacio Ân epidemiolo  gica exige a menudo periodos ma  s prolongados. Por ello, se planeo  en 1985 el Estudio en Colaboracio Ân de la OMS sobre Enfermedades Cardiovasculares y Anticoncepcio  n Hormonal; Âan visitado los posibles a principios de 1987 ya se habõ Âan desarrollado un centros colaboradores y se habõ protocolo y un cuestionario para el estudio piloto (de 9 a 18 meses de duracio  n) (5); la fase principal de recogida de datos comenzo  en 1989, y entre 1995 y 1997 se publicaron informes fundamentales (11±15). Otro factor contributivo fue la estrecha supervisio  n de los estudios por parte de un comite  Âficos independientes y una secredirectivo de cientõ Âa con experiencia en las disciplinas cientõ Âficas tarõ pertinentes. Aunque algunos estudios que recibieron financiacio  n se realizaron fundamentalmente en Âa fueron coordinados re  gimen externo, la mayorõ Âa ubicada en Ginebra. Para los grandes por la secretarõ estudios en colaboracio  n sobre ca  ncer y sobre enfermedades cardiovasculares se constituyeron nuevos centros de coordinacio Ân en Seattle, Estados Unidos, y Londres, Inglaterra, respectivamente. El hecho de que en muchos estudios participara la misma red de centros colaboradores mejoro  sin duda la calidad de la investigacio Ân. La participacio Ân de los centros colaboradores contribuyo  a reforzar la capacidad investigadora en Âses en desarrollo. Se crearon puestos de muchos paõ Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 2, 2000
formacio  n; por ejemplo, 10 personas en pra  cticas, Âses, trabajaron en el centro de procedentes de seis paõ coordinacio  n de Seattle. Adema  s de los proyectos de investigacio Ân que dirigio  , el Programa Especial hizo tambie  n otras contribuciones. Brindo  asesoramiento Âses y organizaciones, y convoco te  cnico a paõ  reuniones de consenso sobre cuestiones importantes como las normas de seguridad para los anticonceptivos esteroideos (56), la infeccio Ân por el VIH y la anticoncepcio  n (7), los anticonceptivos orales y las neoplasias (42), el DMPA y el ca  ncer (23), la Âa y los ca Âculo vasectomõ  nceres de pro  stata y testõ (57), y las nuevas te  cnicas de esterilizacio  n femenina Âa de la (58). Se organizaron cursos sobre epidemiologõ Âses en desarrollo. Entre salud reproductiva en los paõ 1985 y 1994, el gasto total en todas las actividades del grupo especial (incluidos la financiacio  n de las investigaciones y los costos centrales) ascendio  a so  lo 1,5 millones de do  lares anuales aproximadamente. No todas las iniciativas emprendidas tuvieron e  xito. Por diversas razones, se logro  menos de lo esperado en las investigaciones sobre el VIH/SIDA Ândrome de inmunodeficiencia adquirida). Se (sõ identificaron importantes cuestiones de investigacio Ân, entre ellas la posible influencia de los anticonceptivos hormonales o los DIU en la susceptibilidad a la infeccio  n por el VIH, la infecciosidad de las mujeres infectadas por el VIH, y el desarrollo y evolucio  n de la enfermedad por el VIH (7). Se emprendieron estudios piloto en Kenya, Tailandia y Zambia para investigar las posibles interacciones entre los anticonceptivos y la transmisio  n del VIH. Los proyectos completos se retrasaron Âsticos, pero sobre ± en parte debido a problemas logõ todo para no repetir el trabajo de otros organismos. Se acabo  perdiendo una oportunidad, porque la acumulacio  n de pruebas de que el preservativo puede prevenir la transmisio  n del VIH (y de que es beneficioso aconsejar su uso) anulo  la utilidad pra  ctica de un eventual estudio. En la actualidad rige el deber e  tico de aconsejar a las personas en riesgo de contraer la infeccio  n por el VIH que utilicen siempre Âa reducir en gran el preservativo. Este consejo deberõ medida el riesgo de transmisio  n del VIH, y la baja Âa que un incidencia de seroconversiones determinarõ eventual estudio no resultara informativo. En la actualidad, el grupo especial esta  estudiando los efectos de los anticonceptivos hormonales en la eliminacio  n del VIH a trave  s de las secreciones cervicales y vaginales y en la evolucio Ân esponta  nea de la infeccio  n por el VIH (32). Otras investigaciones en curso comprenden un estudio de Âa y ca casos y controles sobre vasectomõ  ncer de pro  stata, un estudio fundamental sobre densidad o  sea y anticoncepcio  n hormonal, y la evaluacio  n de pautas de uso del preservativo. El Programa Especial ha extendido tambie  n sus actividades ma  s alla  de los me  todos de regulacio  n de la fecundidad, hasta cuestiones como los cuidados prenatales (32). Las futuras investigaciones sobre la seguridad y eficacia de los me  todos de regulacio  n de la 77
Investigacio Ân fecundidad deben orientarse no so  lo al descubrimiento de nuevas informaciones, sino tambie  n a las maneras de aplicar los conocimientos existentes para mejorar los servicios a disposicio  n de las mujeres y sus parejas. La experiencia del u  ltimo decenio indica que las investigaciones en colaboracio  n en las que Âses desarrollados y en desarrollo tienen participan paõ mucho que ofrecer. n
Nota de agradecimiento Este ana  lisis se elaboro  durante un permiso saba  tico de la Universidad de Otago, y fue financiado por el Programa Especial PNUD/FNUAP/OMS/Banco Mundial de Investigaciones, Desarrollo y Formacio Ân de Investigadores sobre Reproduccio  n Humana. Deseo manifestar mi agradecimiento a los Dres. Olav Meirik, Timothy Farley y Diana Petitti por su  como a los expertos que responasesoramiento, asõ dieron a la encuesta.
Referencias 1. Informe de la Conferencia Internacional sobre Poblacio  n, Ciudad de Me  xico, 6±14 de agosto de 1981. Nueva York, Naciones Unidas, 1984 (E/CONF 76/19 UN Publication Sales No. E84.XIII.8). 2. Diczfalusy E. WHO Special Programme of Research, Development, and Research Training in Human Reproduction. The first fifteen years: a review. Contraception, 1986, 34: 1±119. 3. Programa Especial OMS de Investigaciones, Desarrollo y Formacio  n de Investigadores sobre Reproduccio Ân  n Mundial Humana. 13o informe anual. Ginebra, Organizacio de la Salud, 1984: 69±70. 4. Thomas DB. The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives: the influence of combined oral contraceptives on risk of neoplasms in developing and developed countries. Contraception, 1991, 43: 695±710. 5. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. A multinational case-control study of cardiovascular disease and steroid hormone contraceptives: description and validation of methods. Journal of clinical epidemiology, 1995, 48: 1513±1547. 6. Farley TMM et al. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective. Lancet, 1992, 339: 785±788. 7. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Contraceptive methods and human immunodeficiency virus (HIV). Weekly epidemiological record ± Releve Âe  pide  miologique hebdomadaire, 62 (33): 244. 8. Farley TMM et al. The safety of vasectomy: recent concerns. Bulletin of the World Health Organization Ð Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante  , 1993, 71: 413±419. 9. World Health Organization Task Force for Epidemiological Research on Reproductive Health. Progestogen-only contraceptives during lactation: I. Infant growth. Contraception, 1994, 50: 35±53. 10. World Health Organization Task Force for Epidemiological Research on Reproductive Health. Progestogen-only contraceptives during lactation: II. Infant development. Contraception, 1994, 50: 55±68. 11. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Acute myocardial infarction and combined oral contraceptives: results of an international multicentre case-control study. Lancet, 1997, 349: 1202±1209. 12. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Ischaemic stroke and combined oral contraceptives: results of an international, multicentre, case-control study. Lancet, 1996, 348: 498±505. 13. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Haemorrhagic stroke, overall stroke risk, and combined oral contraceptives: results of an international, multicentre, case-control study. Lancet, 1996, 348: 505±510. 14. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Venous thromboembolic disease and combined oral 78 15. contraceptives: results of international multicentre case-control study. Lancet, 1995, 346: 1575±1582. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestogens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet, 1995, 346: 1582±1588. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Epithelial ovarian cancer and combined oral contraceptives. International journal of epidemiology, 1989, 18: 538±545. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Endometrial cancer and combined oral contraceptives. International journal of epidemiology, 1988, 17: 263±269. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Breast cancer and combined oral contraceptives: results from a multinational study. British journal of cancer, 1990, 61: 110±119. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Invasive squamous-cell cervical carcinoma and combined oral contraceptives: results from a multinational study. International journal of cancer, 1993, 55: 228±236. Thomas DB, Ray RM, and the WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Oral contraceptives and invasive adenocarcinomas and adenosquamous carcinomas of the uterine cervix. American journal of epidemiology, 1996, 144: 281±289. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Combined oral contraceptives and liver cancer. International journal of cancer, 1989, 43: 254±259. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Combined oral contraceptives and gallbladder cancer. International journal of epidemiology, 1989, 18: 309±314. Depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA) and cancer. Memorandum from a WHO meeting. Bulletin of the World Health Organization Ð Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante  , 1993, 71: 669±676. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA) and risk of endometrial cancer. International journal of cancer, 1991, 49: 186±190. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA) and risk of invasive squamous cell cervical cancer. Contraception, 1992, 45: 299±312. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA) and risk of epithelial ovarian cancer. International journal of cancer, 1991, 49: 191±195. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA) and risk of liver cancer. International journal of cancer, 1991, 49: 182±185. Boletõ Ân de la Organizacio  n Mundial de la Salud Recopilacio  n de artõ Âculos No 2, 2000
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Seguridad y eficacia de los me  todos de regulacio  n de la fecundidad 28. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Breast cancer and depot-medroxyprogesterone acetate: a multinational study. Lancet, 1991, 338: 833±838. 29. Skegg DCG et al. Depot-medroxyprogesterone acetate and breast cancer. A pooled analysis of the World Health Organization and New Zealand studies. Journal of the American Medical Association, 1995, 273: 799±804. 30. Task Force for Epidemiological Research on Reproductive Health. Effects of contraceptives on hemoglobin and ferritin. Contraception, 1998, 58: 261±273. 31. Sy FS et al. Effect of oral contraceptives on liver function tests of women with schistosomiasis in the Philippines. Contraception, 1986, 34: 283±294. 32. Meirik O, Rowe PJ, Villar J. Surveillance and evaluation. En: Van Look PFA, ed. HRP annual technical report 1996. Ginebra, Organizacio  n Mundial de la Salud, 1997: 125±160. 33. Kang XP et al. Effectiveness of phenol-atabrine paste (PAP) instillation for female sterilization. International journal of gynecology and obstetrics, 1990, 33: 49±57. 34. Figa-Talamanca I et al. Illegal abortion: an attempt to assess its cost to the health services and its incidence in the community. International journal of health services, 1986, 16: 375±389. 35. Begum SF et al. Hospital-based descriptive study of illegally induced abortion-related mortality and morbidity, and its cost on health services. Dhaka, Bangladesh Association for Prevention of Septic Abortion (BAPSA), 1991. 36. Fraser IS et al. Norplant consensus statement and background review. Contraception, 1998, 57: 1±9. 37. Programa Especial PNUD/FNUAP/OMS/Banco Mundial de Investigaciones, Desarrollo y Formacio  n de Investigadores sobre Reproduccio  n Humana. Long-term reversible contraception: twelve years of experience with the TCu380A and TCu220C. Contraception, 1997, 56: 341±352. 38. Peterson HB et al. The risk of pregnancy after tubal sterilization: findings from the US Collaborative Review of Sterilization. American journal of obstetrics and gynecology, 1996, 174: 1161±1170. 39. Moller H, Knudsen LB, Lynge E. Risk of testicular cancer after vasectomy: cohort study of over 73 000 men. British medical journal, 1994, 309: 295±299. 40. Lumbiganon P et al. Protective effect of depot-medroxyprogesterone acetate on surgically treated uterine leiomyomas: a multicentre case-control study. British journal of obstetrics and gynaecology, 1996, 103: 909±914. 41. Graham CA et al. The effects of steroidal contraceptives on the well-being and sexuality of women: a double-blind, placebocontrolled, two-centre study of combined and progestogen-only methods. Contraception, 1995, 52: 363±369. 42. Anticonceptivos orales y neoplasia. Informe de un Grupo CientõÂfico de la OMS. Ginebra, Organizacio  n Mundial de la Salud, 1992 (OMS, Serie de Informes Te  cnicos, No 817). 43. Paul C, Skegg DCG, Spears GFS. Depot medroxyprogesterone (Depo-Provera) and risk of breast cancer. British medical journal, 1989, 299: 759±762. 44. Forrest JD. The end of IUD marketing in the United States: what does it mean for American women? Family planning perspectives, 1986, 18: 52±57. 45. Mosher WD, Pratt WF. Use of contraception and family planning services in the United States, 1988. American journal of public health, 1990, 80: 1132±1133. 46. Ping LY et al. The demographic impact of conversion from steel to copper IUDs in China. International family planning perspectives, 1994, 20: 124±130. 47. Skegg DCG. Oral contraceptives and venous thromboembolic  n farmace  utica OMS, 1997, 11: 53±56. disease. Informacio 48. Walker AM. Newer oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism. Contraception, 1998, 57: 169±181. 49. Venning GR. Identification of adverse reactions to new drugs. I: What have been the important adverse reactions since thalidomide? British medical journal, 1983, 286: 199±202. 50. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet, 1996, 347: 1713±1727. 51. Van Look PFA, von Hertzen H. Clinical uses of antiprogestins. Human reproduction update, 1995, 1: 19±34. 52. Baird D. A fifth freedom? British medical journal, 1965, 2: 1141±1148. 53. Weisz J, Ross GT, Stolley PD. Report of the Public Board of Inquiry on Depo-Provera. Rockville, Food and Drug Administration, 1984. 54. Mari JJ, Lozano JM, Duley L. Erasing the global divide in health research. British medical journal, 1997, 314: 390. 55. Petitti DB et al. Stroke in users of low-dose oral contraceptives. New England journal of medicine, 1996, 335: 8±15. 56. Michal F, ed. Safety requirements for contraceptive steroids. Cambridge, Cambridge University Press, 1989. 57. Skegg DCG. Vasectomy and risk of cancers of prostate and testis. European journal of cancer, 1993, 29A: 935±936. 58. Wilson EW, ed. WHO consultation on the development of new technologies for female sterilization. International journal of gynecology and obstetrics, 1995, 51 (Suppl No. 1): S1±S77.
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