Rapports et ttudes EURO 13 Le rOle de la pharmacologie clinique dans le contrOle des medicaments Rapport sur le septieme symposium europeen Deidesheim 14-17 novembre 1978 BUREAU RtGIONAL DE L'EUROPE Organisation mondiale de la Sante COPEN HAGUE 1980 LE ROLE DE LA PHARMACOLOGIE CLINIQUE DANS LE CONTROLE DES MEDICAMENTS Deidesheim, 14-17 novembre 19 78 ISBN 92 9020 252 1 © Organisation mondiale de la Sante 1980 Les publications de !'Organisation mondiale de la Sante beneficient de la protection prevue par les dispositions du Protocole N° 2 de la Convention universelle pour la Protection du Droit d'Auteur. Pour toute reproduction ou traduction partielle ou integrale, une autorisation doit etre demandee au Bureau regional de l'OMS pour !'Europe, 8 Scherfigsvej, DK-2100 Copenhague </), Danemark. Le Bureau regional sera toujours tres heureux de recevoir des demandes a cet eff et. Les appellations employees dans cette publication et la presentation des donnees qui y figurent n'impliquent de la part du Secretariat de !'Organisation mondiale de la Sante aucune prise de position quant au statut juridique des pays, territoires, villes ou zones, ou de leurs autorites, ni quant au trace de leurs frontieres ou limites. La mention de firmes et de produits commerciaux n'implique pas que ces firmes et produits commerciaux sont agrees ou recommandes par !'Organisation mondiale de la Sante de preference a d'autres. Sauf erreur ou omission, une majuscule initiale indique qu'il s'agit d'un nom depose. Ce rapport exprime les vues collectives des participants a un symposium et ne represente pas necessairement les decisions ou la politique officiellement adoptees par !'Organisation mondiale de la Sante. IMPRIME AU DANEMARK ISSN 0250-8400 (version imprimée) Réédition sous le numéro ISBN : 9789289024525 (version imprimée) en 2024. Publié à l’origine sous le numéro ISBN-10 : 9290202521. SOMMAIRE 1. Introduction. . . . . . . . . . . . 2. Essai clinique des medicaments .2.1 Generalites ......... . 2.2 Risques encourus par les sujets 2.3 Planification .......... . 2.4 Objectifs des differentes phases de l'enquete 2.5 Role du pharmacologiste clinique ...... . 2.6 Role des organismes de controle des medicaments 2.7 Role des commissions d'examen deontologique .. 2.8 Role de l'industrie pharmacologique ....... . 2.9 Role des institutions internationales et autres organisations. 2 .10 Questions juridiques et ethiques. . . . . . . . . . . . . . 2.1 1 Responsabilite des gouvernements . . . . . . . . . . . . 3. Directives concernant !'evaluation clinique des medicaments3 .1 Antihypertenseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Autres medicaments .................. . 4. Evaluation des medicaments apres leur mise sur le marche ..4.1 Champ et lirnites des essais multi-centres a grande echelle.4.1.1 Medicaments antihypertenseurs. 4.1.2 Medicaments antirhumatismaux .......... . 4 .1.3 Contraceptif s hormonaux . . . . . . . . . . . . . . . 5. Interet des approches epidemiologiques pour la surveillance des reactions Page 1 2 2 3 4 5 5 6 6 7 7 8 9 10 10 10 1 11 11 11 21 3 defavorables . . . . . . . . . . . . . . . 14 5 .1 Generalites. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 5 .2 Etudes de cohortes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 5 .3 Autorisation sous reserve de surveillance, d 'enregistrement ou de controle 14 5 .4 Surveillance spontanee . . . . . . . 1 5 5 .5 Surveillance intensive a l'hopital . . . . 16 5 .6 Observations fortuites . . . . . . . . . . 16 5. 7 Interconnexion des dossiers medicaux . 16 5 .8 Documentation pharmacologique. 1 75.9 Role de l'OMS. 18 6. Recommandations . . . . . . . . . . . . 6.1 Essai clinique des medicaments .. 6 .2 Evaluation des medicaments apres leur mise sur le marche. 6.3 Surveillance des reactions adverses aux medicaments. 6.4 Directives applicables a !'evaluation clinique . 7. Themes a discuter au cours de sessions ulterieures .7 .1 Themes generaux ................ . 7 .2 Themes specifiques ............... . Annexe I Annexe II Guide pour l'evaluation des medicaments antihypertenseurs Liste des participants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 18 1 920 2 12 12 12 22 32 9
1. INTRODUCTIONCe symposium est le septieme d'une serie de reunions annuelles sur le role de la pharmacologie clinique en tant que moyen d 'evaluation dans le controle des medicaments, organisees depuis 1972 par le Bureau regional de l'OMS pour l'Europe, sous le patronage de la Republique federale d'Allemagne. Ces reunions se sont tenues a Heidelberg d'abord, puis a Deidesheim. Parmi les participants, on citera d'eminents specialistes des Etats Membres de la Region europeenne de l'OMS et des Etats-Unis d'Amerique, des fonctionnaires et des consultants de l'OMS, enfin, des representants de certaines autres organisations. Ces reunions ont constitue un forum pour les discussions scientifiques sur les procedures et problemes cliniques associes au controle ( au sens le plus large) des medicaments, completant ainsi les dispositions deja prises au niveau regional en vue d'harmoniser la methodologie et les textes legislatifs en la matiere; ces dispositions, en effet, revetent le plus souvent la forme de traites ou d'accords entre les organismes de controle, tandis que les symposiums beneficient de la cooperation d'experts appartenant aussi bien aux universites qu'a l'industrie du medicament. Chaque reunion a repris et fait progresser les travaux de celles qui l'ont precedee, et elle a formule des recommandations concretes sur des questions generales et specifiques. Le septieme symposium sur le role de la pharmacologie clinique en tant que moyen d'evaluation dans le controle des medicaments a reuni 41 participants venus de 26 pays, 20 fonctionnaires ou conseillers temporaires de l'Organisation mondiale de la Sante, et 10 representants d'autres organisations. On en trouvera la liste en Annexe II. L'ordre du jour comportait cette annee une nouveaute : il prevoyait en effet la discussion d'un projet de directives sur !'evaluation des medicaments antihypertenseurs chez l'homme, prepare par un groupe de travail. En souhaitant la bienvenue aux participants au nom du Conseil municipal, le Bourgmestre de Deidesheim leur a declare qu'ils n'auraient pu choisir meilleur lieu pour leurs reflexions puisque, selon le vieil adage, le bon vin ( tel que celui de Deidesheim) est source de bon sang et de saine inspiration. Le Professeur von Manger-Koenig, representant le Ministere federal de la Jeunesse, de la Famille et de la Sante, a insiste sur l'interet de ces reunions ou se retrouvent des experts de tant de disciplines differentes, venus de tous les horizons d'Europe. Ces rencontres facilitent les contacts personnels entre les charges du controle des produits pharmaceutiques. L'approche adoptee lors des reunions a contribue a developper la legislation concemant les medicaments et le controle des substances medicinales d'une fac;on qui devrait permettre de corriger les abus et les erreurs du passe sans pourtant freiner les progres de la recherche pharmaceutique. 1 Le Dr D.K. Sokolov, Directeur du Devduppement des services de sante complets au Bureau regional de l'OMS pour l'Europe, a transmis un message du Directeur regional, le Dr Leo A. Kaprio et, rappelant le retentissement mondial de cette serie de reunions, a remercie le Ministere federal de la Jeu nesse, de la Famille et de la Sante pour le genereux soutien financier qu'il continue d'accorder a cette entreprise. Ensuite, sur la suggestion du Dr Sokolov, les differents participants se sont presentes a leurs collegues. Le Professeur F. Gross a ete elu president du symposium, tandis que le Dr V.K. Lepakhin et le Dr K. Tiirker etaient portes a la vice-presidence. Les fonctions de rapporteur ont ete confiees au Dr M.N .G. Dukes, au Dr Inga Lunde et au Professeur A. Maleev. Dans son allocution d'ouverture, le Professeur Gross a fait observer que, logiquement, les themes examines en reunion presentent un caractere cyclique, puisque les situations discutees anterieurement ont tendance a evoluer, et que de nouveaux problemes surgissent au fur et a mesure que d'autres sont resolus. Ainsi, les aspects juridiques et ethiques des essais cliniques sont aujourd'hui examines de beaucoup plus pres que ce n'etait le cas en 1972, quand on en a debattu pour la premiere fois; il en est de meme pour la necessite, evidente, de proceder a une surveillance selective des medicaments apres leur mise sur le marche. Le Dr Kaprio, ayant assiste a la derniere journee de la reunion et a !'exa men du projet de rapport, a prononce l'allocution de cloture. 2. ESSAI CLINIQUE DES MEDICAMENTS 2.1 Genera.lites Bien que, des les premieres annees de ce siecle, quelques cliniciens aient reconnu la necessite d'etudier les effets des medicaments nouveaux sur l'homme de fa<;on systematique, quantifiee et comparee, !'acceptation des principes et leur traduction en normes concretes se sont operees avec une len teur surprenante. Aujourd'hui encore, la recherche clinique est bien loin d'avoir atteint le niveau ideal. On peut, pour plus de commodite, diviser la recherche clinique sur les medicaments en un certain nombre de phases (phases I a IV de la Food and Drug Administration des Etats-Unis d'Amerique, ou classifications corres pondantes d'autres autorites par exemple). 11 y a d'une phase a l'autre des differences considerables entre les techniques requises (recours aux placebos, etc.) et les problemes deontologiques souleves par ces etudes. Mais ces classi fications ne doivent pas etre rigides, car on trouve en pratique des situations 2 intermediaires, et des travaux menes au cours d'une phase donnee peuvent rendre inutiles des recherches qui devraient normalement avoir lieu durant une autre phase. Ainsi, on peut parfois se dispenser de faire certains travaux au cours de la phase III si les questions paraissent pouvoir etre traitees plus commodement pendant la phase IV. Mieux on aura su planifier, analyser et definir les objectifs dans les phases I et II, plus il sera facile de poursuivre des recherches specifiques et valables en evitant les travaux repetitifs et superflus. Avant de proceder aux essais cliniques, il faut disposer des donnees de toxicite animale appropriees a cette phase, compte tenu des limites entre lesquelles les etudes doivent etre menees et de la nature du medicament en cause. On a discute pour les differentes etapes les conditions que doivent remplir les donnees fournies par les etudes sur la mutagenicite, la fecondite, la teratogenicite et la cancerogenicite du medicament. Les divers organismes de controle des medicaments ont des exigences extremement variables, et il faudra sans doute encore de longues discussions avant que les divergences puissent etre composees. Pour determiner, a partir de la dose pharmacologiquement efficace chez l'animal, la dose a etudier chez l'homme, on pourra parfois appliquer certains principes generaux, mais sans jamais se departir de la plus grande prudence. La pharmacocinetique connue ou prevue du compose en clinique humaine, comparee a celle que les etudes ont revelee chez !'animal, sera probablement un element d'une importance extreme. Tout medecin qui procede a des essais therapeutiques humains d'un medicament nouveau determine doit etre parfaitement au courant de toutes les donnees animales recueillies a ce stade; au stade des etudes ulterieures, il faudra disposer de ces memes donnees animales, mais en outre de toutes les donnees cliniques recueillies au cours des phases precedentes. 11 est indispensable de s'assurer que la formulation pharmaceutique d'un medicament soumis a etude reste constante, ou que toutes les modifi cations qui peuvent intervenir sont notifiees a l'enqueteur, car leurs conse quences sur les effets cliniques du produit risquent d'etre importantes. Le symposium a note que la penurie de personnel et de centres specialises en pharmacologie clinique reste toujours aussi grave. 2.2 Risques encourus par les sujets Dans les essais cliniques, les sujets courront en principe d'autant moins de risques que l'enquete sera plus severement controlee. En pratique, c'est au cours de la phase I que les risques soot minimum, car les etudes alors sont souvent menees sous la stricte supervision d'un pharmacologiste clinique, et les doses utilisees soot faibles. 11 faut ponderer la necessite de prendre certains risques pour obtenir des informations au regard du danger que pourra courir une population 3 nombreuse si un medicament est autorise alors que ces informations font defaut. Le probleme se pose pour les patients atteints d'affections hepatiques et renales; il faudra etudier specialement les effets de ces affections sur la pharmacocinetique d'un medicament si celui-ci est susceptible d'etre administre a ces categories de patients. Les etudes devront permettre de savoir dans quelle mesure on peut utiliser le produit chez des malades aux fonctions hepatiques OU renales perturbees. Les methodes d'enquete devront viser, notamment, a diminuer les risques, par le recours, lorsque c'est possible, a des plans sequentiels, etc., qui permettront d'aboutir a des conclusions aussi rapidement que possible, tout en reduisant le nombre des sujets en cause. La reunion a releve que les opinions sur !'utilisation de volontaires bien portants pour l'etude clinique des medicaments different selon les pays. La ou ces etudes sont autorisees, il faudrait prevoir les memes garanties de securite que pour les etudes sur des malades. Dans certains cas exceptionnels, il peut etre souhaitable de faire des etudes sur des enfants en bonne sante, mais il convient alors d'agir avec la plus grande prudence et, en regle generale, on ne devra jamais utiliser un medicament qui n'ait pas deja ete experimente sur l'adulte. 2.3 Planification Le plan detaille d'essai therapeutique est etroitement lie a !'examen approfondi des indications deja fournies par les etudes sur les animaux et sur l'homme, de la liste des questions auxquelles il s'agit de repondre, enfin, de l'inventaire des moyens materiels et des patients disponibles. Sur cette base, on devra assurer: a) une selection appropriee des etalons de reference (placebo OU medicament connu, doses differentes du produit a l'etude);b) la comparabilite des divers groupes sur le plan des variables que l'onne cherche pas a etudier, mais qui peuvent influencer les resultats : repartition aleatoire, stratification et etudes en parallele permettent d'y parvenir; on devra aussi considerer, et si possible exclure, la possibilite d'interactions;c) !'evaluation statistique des resultats, ainsi que leur appreciationmethodologique critique.Pour s'assurer que les conditions prevues sont bien remplies, on aura interet a pointer sur une liste. Entin, i1 est tres important de verifier que le personnel clinique et autre possede les qualifications voulues et qu 'il a bien re�u toutes instructions necessaires, notamment pour ce qui est de l'enregistrement des donnees. 4 2.4 Objectifs des differentes phases de l'enquete Les objectifs des differentes phases des enquetes cliniques ont ete definis dans maintes publications, et en particulier dans les Guidelines for Clinical Investigation preparees par la Food and Drug Administration des Etats-Unis d'Amerique. Ces objectifs sont en gros les suivants Phase I : etudier l'activite biologique et la pharmacocinetique du produit, proceder a une premiere determination des doses ainsi que des limites de securite et de tolerance. Phase II : determiner l'efficacite clinique de base, le dosage optimal en traitement de courte duree, la pharmacocinetique apres administration de doses multiples, la relation de dose-effet, }'influence des etats patholo giques et sur la cinetique du produit, enfin, les interactions medicamen teuses que l'on peut prevoir. Phase III : rassembler, completer et verifier toutes informations qui n 'au raient pas ete obtenues au cours des phases precedentes et qui sont neces saires pour parvenir a une decision concemant !'inclusion du produit dans !'arsenal therapeutique et pour preparer des instructions d'utilisa tion adequates. On poursuivra l'etude des interactions. A ce stade, on doit proceder dans des conditions aussi proches que possible de la pratique clinique normale. Phase IV : on s'efforcera, au cours de cette phase, de rassembler toutes les informations complementaires apportees par !'utilisation a grande echelle du medicament en pratique clinique, susceptibles d'en affecter l'innocuite OU l'efficacite determinees d'apres les etudes realisees en phase III, notamment des renseignements sur les effets du medicament quand il est utilise de fa�on tres prolongee, ou sur des interactions ou des effets secondaires rares, mais graves. 2.5 Role du phannacologiste clinique Son role est important a chaque stade de l'enquete clinique; en effet : a) tout le travail de la phase I doit etre effectue par un pharmacologiste clinique ou sous sa supervision directe; b) la majeure partie du travail de la phase II, et notamment les etudes pharmacocinetiques, est du ressort du pharmacologiste clinique, le reste devant etre accompli en etroite collaboration avec lui; c) au cours de toutes les phases, les pharmacologistes cliniques peuvent etre appeles a intervenir dans la conception et !'evaluation des protocoles, 5 ainsi que dans le choix des doses a employer, en consultation etroite avec d'autres specialistes ayant une connaissance particuliere du domaine pharmacologique en question. Le pharmacologiste clinique peut en outre, en tant qu'educateur, verifier que l'enseignement de la recherche clinique est bien integre dans l'enseignement medical au niveau universitaire et post-universitaire. 11 peut egalement apporter une contribution plus generale a la mise au point, dans son propre pays, de procedures de consultation efficaces en relation avec les enquetes cliniques. 2.6 Role des organismes de controle des medicaments Avant d'etre experimente sur l'homme, tout medicament nouveau doit faire l'objet d'une evaluation impartiale, destinee a determiner s'il correspond au but envisage. 11 est souhaitable que cette tache soit confiee a l'organisme de controle des medicaments; en effet,les diverses disciplines auxquelles fait appel !'evaluation (toxicologie, pharmacologie, pharmacologie clinique, pharmacie, statistiques) sont representees au sein de cet organisme, mais, en outre, celui-ci devra de toute maniere examiner une grande partie de ces travaux si le medicament en question est ensuite commercialise. Ces organismes sont generalement aussi dotes des rouages administratifs necessaires pour mener a bien cette tache; il faudra peut-etre cependant etoffer leur personnel scientifique si l'on veut que les demandes d'autorisation puissent etre traitees sans trop de delais. Le groupe a ete d'avis que !'adoption de procedures de ce type ne devrait pas retarder la mise au point de medicaments nouveaux, a condition que soient determinees individuellement pour chaque medicament les conditions a remplir. 11 faudrait que ces organismes soient autorises a exercer un controle semblable sur les etudes de la phase IV, c'est-a-dire celles qui concernent les medicaments deja sur le marche. Pour des raisons identiques a celles qui ont ete evoquees ci-dessus, on pourrait autoriser les organismes de controle des medicaments a revoir les plans et l'avancement des essais cliniques de produits nouveaux. Dans les pays ou il n'apparait pas possible pour le moment de mettre en place une structure telle que celle qui a ete esquissee plus haut, il faudrait au moins que les autorites chargees du controle des medicaments soient tenues informees de toutes les etudes et enquetes en cours. 2.7 Role des commissions d'examen deontologique L'examen prealable, par une commission independante, des experiences cliniques envisagees est hautement souhaitable. Cet organisme doit etre 6 constitue de fa<:;on assez large pour pouvoir evaluer l'acceptabilite du protocole d'essai, l'adequation des moyens materiels et de la supervision clinique, enfin, l'ethique de l'etude dans son ensemble. Des dispositions devront etre prises pour qu 'un examen prealable analogue soit applique aux recherches menees en dehors d'une institution (c'est-a-dire par le praticien isole); il parait souhaitable pour cela de creer des commissions deontologiques regionales ou nationales. 2.8 Role de l 'industrie phannaceutique Le processus de la prise de decisions par etapes lie a l'etude et a la mise au point d'un medicament nouveau depend dans une certaine mesure des interactions entre celui qui est charge de l'enquete clinique, l'industrie pharmaceutique et les organismes de controle des medicaments. Dans ce processus, un role fondamental revient au medecin du laboratoire pharmaceutique qui coordonne la planification et le deroulement des etudes et des recherches. 11 en est tout particulierement ainsi lorsque les essais sont menes a !'echelon international, car le medecin est mieux a meme que tout autre d'embrasser la situation dans son integralite; il pourra faire en sorte qu 'un medicament prometteur soit etudie par les centres le plus capables, sans consideration de nationalite. 11 dispose aussi, en regle generale, d'une mine de renseignements. L'industrie pharmaceutique est tres bien placee aussi pour contribuer ala surveillance d'un produit apres sa mise sur le marche et en particulier al'enregistrement des effets defavorables; il est vraisemblable, en effet, que les medecins qui utilisent un produit communiqueront leurs observations au fabricant. Ace stade encore, le personnel medical du laboratoire pharmaceutique a des chances d'etre mieux place que les organismes nationaux pour compiler et evaluer des donnees d'ampleur mondiale. 11 devrait toutefois conserver d'etroits contacts avec le service charge du controle des medicaments, et tenir celui-ci parfaitement informe. Les firmes internationales doivent s'assurer que leurs branches et leurs representants re<:;oivent bien toutes informations pertinentes. La situation est legerement differente lorsque la responsabilite de l'enquete incombe, au niveau national, a des organismes patronnes par le gouvernement; meme dans ce cas, la vue d'ensemble des donnees que possede le medecin travaillant dans un laboratoire pharmaceutique international reste importante, aussi tant que des organismes publics n'existeront pas partout. 2.9 Role des institutions intemationales et autres organisations Patronner des etudes cliniques sur des medicaments particulierement importants en sante publique (regulateurs de la fecondite, antilepreux, medicaments pour le traitement de maladies rares, etc.) est un role qui peut etre assume par l'OMS et d'autres institutions internationales. 7 En outre, un certain nombre d'institutions intemationales non gouvemementales peuvent s'occuper de coordonner des recherches, en collaboration avec l'industrie sous l'egide de specialistes medicaux ou d'associations medicales, dans le domaine du rhumatisme ou du cancer par exemple. Etant donne les difficultes que certains pays, et en particulier les plus petits, peuvent eprouver lors de la mise en place des procedures adequates pour l'octroi d'autorisations de recherche clinique sur des medicaments nouveaux, le symposium a juge necessaire d'etablir sous les auspices de l'OMS un comite consultatif, au sein duquel seraient representes un certain nombre de pays, et qui pourrait examiner confidentiellement ces demandes, sur le plan international, transmettant ses recommandations aux autorites des pays en cause. 2 .10 Questions juridiques et ethiques 1. Les droits de chaque individu doivent etre consideres comme sacres,et nul autre droit, par exemple le droit au progres scientifique, ne sauraity porter atteinte.Toutes ces enquetes doivent etre regies par les principes de la Declaration d'Helsinki {1964), revises a Tokyo {1975). 2. Des dispositions legales ou autres doivent comporter les obligations suivantes:tout essai clinique doit etre mene sous une supervision medicale competente; les travaux precliniques doivent etre adequats; tous les sujets de l'essai, y compris les sujets mis sous placebo, doivent avoir donne, si possible par ecrit, leur consentement, en toute connaissance de cause ; les risques que pourrait comporter l'essai doivcnt etre justifies et non disproportionnes; les etudes cliniques doivent etre menees conformement a un protocole scientifiquement correct. Cette demiere situation implique qu'il est mis fin a l'enquete dans certains cas, en particulier quand on enregistre des reactions graves au produit, ou quand l'inferiorite du traitement applique a l'un des groupes a ete clairement demontree. 3. Des sanctions bien definies doivent etre prevues en cas de transgressionaux principes precites.8 4. On pourra deroger a certains de ces principes generaux dans des circonstances exceptionnelles. En pareil cas, le medecin en charge devra, si possible,consulter des collegues avant d'administrer le medicament.5. 11 faudra definir avec soin la fa�on dont doit etre obtenu le consentement «en toute connaissance de cause», en precisant notamment le type d'information a donner au patient sur l'objet de l'etude, la nature du produit etles risques eventuels; des procedures speciales devront etre prevues pour lesmineurs ou les personnes incapables de donner un consentement eclaire (handicapes mentaux, malades inconscients).6. La responsabilite d'une etude clinique incombe essentiellement a l'enqueteur. Le fait de donner un consentement pleinement fonde n'implique pasque le sujet prend tout le risque a sa charge, pas plus que !'approbation d'uncomite d'examen ou d'un organisme de controle ne saurait reduire la responsabilite de l'enqueteur.7. Tous les pays devraient se doter de dispositions permettant de couvrir parune assurance substantielle et adequate les sujets des etudes (y compris lesvolontaires bien portants et ceux qui re�oivent un placebo) et de garantir uneprompte compensation pour tout dommage resultant directement ou indirectement d'une participation a l'etude. Cette assurance devrait, le cas echeant,etre cautionnee par l'Etat, comme c'est deja le cas dans quelques pays.8. Le fabricant d'un medicament soumis a essai a l'obligation morale absolue, et devrait avoir !'obligation legale, de foumir a l'enqueteur toutes informations pertinentes sur les produits, et sur les travaux deja menes avec lui.Le fabricant est bien evidemment responsable aussi de toute erreur qu 'il pourrait commettre, en se trompant par exemple dans la foumiture du produit. 2.11 Responsabilite des gouvemements Comme l'avaient deja fait remarquer de precedents symposiums, les gouvemements devraient encourager de tout leur pouvoir le developpement de la pharmacologie clinique, puisqu'en ce domaine le manque d'installations et la penurie de medecins qualifies continuent a entraver la realisation des recherches dans des conditions adequates de securite et d'efficacite. Les gouvemements ont la responsabilite de veiller a l'application des procedures et dispositions le gales evoquees plus haut; il est clair toutefois que les modalites varieront dans une certaine mesure selon la structure politique et sociale du pays. Les gouvemements devraient travailler en collaboration avec les medecins et les pharmacologistes cliniques a garantir a la population des informations claires et ponderees sur la necessite des recherches cliniques et sur les mesures qui ont ete prises pour exclure les risques injustifies. 9 3. DIRECTIVES CONCERNANT L'EVALUATION CLINIQUE DES MEDICAMENTS 3.1 Antihypertenseurs Le symposium a longuement discute sur le projet de directives concernant l'evaluation des antihypertenseurs en clinique humaine, prepare par un groupe de travail de l'OMS.0 Ces directives s'adressent plus a celui qui mene une enquete clinique qu 'au fabricant qui etablit le dossier d'une demande de visa pour un medicament nouveau. Elles peuvent toutefois servir de base pour la preparation de directives nationales ou regionales destinees au fabricant. Un certain nombre de modifications techniques ont ete apportees au projet, et differentes questions d'ordre scientifique ont ete soulevees au cours de debats, mais sur des points de detail seulement. Certaines de ces questions ont ere renvoyees au groupe de travail pour nouvel examen. Le texte definitif, revu et corrige, qui a ete publie par la suite, est donne en Annexe I. 3.2 Autres medicaments Le symposium a instamment demande }'elaboration d'autres directives, applicables a l'evaluation clinique de groupes specifiques de medicaments. II a insiste sur la necessite de fournir aussitot que possible des textes faisant autorite, dans les diverses langues, car des malentendus graves peuvent resulter de traductions des avant-projets qui ne seraient pas absolument satisfaisantes. On citera comme themes a la fois typiques et paraissant particulierement importants - les produits preconises pour ameliorer la fonction cerebrale chez lespersonnes agees,- les antiarythmiques,- les antiepileptiques,- les antirhumatismaux,- les anxiolytiques,- les contraceptifs hormonaux,- les hypnotiques et sedatifs,a Groupe de travail sur l'harmonisation des regles relatives aux essais cliniques des medicaments - medicaments a.ntihypertenseurs, Uppsala, 24 -25 avril 1978. les neuroleptiques, les principes generaux applicables a !'evaluation clinique des medi caments, les principes generaux applicables a la mise sur le marche controlee, les principes generaux de la surveillance des reactions defavorables. L'evolution du programme devra tenir compte des directives deja publiees par les organismes nationaux ou regionaux de controle ou de consultation (ces derniers comprenant le Conseil de l'Aide economique mutuelle, la CEE, le Conseil nordique et le Benelux) ou en cours d'elaboration, ainsi que des themes recommandes par les cinquieme et sixieme symposiums. 4. EVALUATION DES MEDICAMENTS APRES LEUR MISE SUR LE MARCHE 4.1 Champ et limites des essais multi-centres a grande echelle 4. I. I Medicaments antihypertenseurs Les etudes menees sur un produit posterieurement a sa mise sur le marche peuvent apporter une reponse a des questions telles que le maintien de l'efficacite dans les traitements de longue duree; les reactions et interactions in desirables non identifiees ( ou non quan tifiees adequatement) avant la mise du produit sur le marche; le retentissement sur la qualite de la vie. Les hypertendus etant rarement traites avec un seul medicament, les etudes concernant un produit donne se refereront le plus souvent a }'utilisa tion de ce medicament en association avec d'autres. Avant de commercialiser un antihypertenseur, on en etudie generalement les effets surtout sur l'hypertension moderee ou grave. 11 faudrait desormais avoir une idee plus claire de la valeur du traitement des hypertensions benignes a l'aide de medicaments plutot que par de seules mesures generales, et recon naitre les situations dans lesquelles l'hypertension est trop ou pas assez traitee. Sur la base d'observations spontanees ou de travaux non controles, on a publie nombre d'informations erronees concernant les reactions adverses aux antihypertenseurs. Des etudes comparees ouvertes pourront apporter des 11 indications valables a condition d'avoir ete soigneusement preparees et que les patients aient ete affectes dans les divers groupes de maniere aleatoire. II pourrait etre bon de verifier dans les populations etudiees la fidelite des patients a leur traitement, en procedant au moins de temps en temps a la recherche du medicament ou de ses metabolites dans le sang ou les urines. Des epreuves du meme genre peuvent aider a depister des traitements concurrents. Comme de nombreux patients auront par le passe re<;u d'autres medicaments, il faudra en prendre note de maniere a pouvoir analyser separement chaque cas. 4.1.2 Medicaments antirhumatismauxEn ce qui conceme les antirhumatismaux, plusieurs facteurs concourent arendre particulierement necessaires des etudes tres approfondies apres la mise sur le marche : ces medicaments sont utilises pendant de tres tongues periodes; certains d'entre eux n'atteignent leur efficacite maximale qu 'apres un assez long delai; pour quelques composes, il n'y a pas de modele adequat qui permette une etude experimentale sur l'animal; enfin, la gravite de l'atteinte rhumatismale peut varier spontanement chez un malade. Les etudes peuvent aussi faire apparaitre une diminution de l'efficacite du medicament avec le temps. Elles sont enfin le seul moyen de mettre en evidence un effet prophylactique, ou un effet medicamenteux influen<;ant !'evolution naturelle de la maladie. Des epreuves ( de laboratoire) a objectifs multiples, des tests fonctionnels quantifies et des mesures directes de l'activite anti-inflammatoire (radiologie, fixation de radio-isotopes, mesure du rayonnement infrarouge des articulations) sont autant de parametres souhaitables dans ces etudes de longue haleine. Parmi les ecueils les plus frequents figurent la fidelite ou la non-fidelite du patient a son traitement, et le manque de conscience des chercheurs qui peuvent ne pas verifier si le regime a ete observe de fa<;on suivie pendant une longue periode. Dans un tel domaine, on ne saurait trop insister sur la valeur des etudes intemationales multi-centres prolongees, comme celles qui ont ete entreprises par la Ligue europeenne contre le Rhumatisme et completees par des recherches pharmacologiques specifiques d'autres types. Ces etudes peuvent etre menees dans des centres equipes de fa<;on ideale et apporter des donnees comparatives sur une serie de medicaments, indiquant les merites relatifs de chacun d'entre eux et sa place dans !'arsenal therapeutique. Malgre quelques variantes dans !'utilisation des medicaments dans certains pays d'Europe, on peut etablir un protocole commun. II est indispensable de normaliser autant que faire se peut les autres formes de traitement administrees concurremment, et notamment la physiotherapie. L'interference des therapeutiques non medicales intensives chez les malades hospitalises justifie amplement les etudes sur les patients traites en ambulatoire. Pour obtenir une fiabilite optimale, les donnees devraient etre soumises a une analyse critique centrale. 12 4.1.3 Contraceptifs hormonaux La contraception hormonale etant susceptible d'etre utilisee pendant une periode pouvant atteindre trente ans, il est indispensable de faire une evaluation de longue haleine des effets souhaites et indesirables. L'experience acquise jusqu'a present confirme que certains de ces derniers ne peuvent etre reconnus, ou leur importance clinique determinee, avant de nombreuses annees. Compte tenu du type de reaction defavorable qui risque d'intervenir a long terme (apparition d'une tumeur maligne, effets metaboliques, retentissement sur la paroi vasculaire}, une anamnese et un examen medical pousses devront etre faits au moment de !'admission dans l'etude, aim d'enregistrer les facteurs predisposants possibles en vue de s'y referer ulterieurement, lors de !'analyse des effets adverses. 11 est particulierement necessaire de noter les prises anterieures de contraceptifs hormonaux, car nombreuses sont les utilisatrices d'un produit donne qui en ont precedemment employe un autre. L'un des parametres importants de l'etude est le taux de terminaison, qui peut donner une indication des reactions defavorables importantes ou de l'echec de la contraception. 11 n'est pas necessaire que les etudes soient comparatives. Leurs limites sont les suivantes : elles ne peuvent etre menees que dans des centres susceptibles d'apporter une collaboration optimale; or ces centres pourront en fait ne pas traiter une population typique de la maniere qui se pratique sur le terrain; la dimension de l'echantillon, meme dans des etudes ambitieuses, peut etre trop reduite pour permettre de deceler des risques a long terme et a faible incidence, tels que !'apparition de neoplasmes; les sujets ont en general choisi personnellement les produits utilises, de sorte qu'une repartition aleatoire est impossible. Des etudes telles que celles qui sont patronnees par l'OMS au plan mondial doivent tenir compte des differences dans les populations, les conditions de vie, la nutrition, ainsi que de !'incidence des maladies endemiques. Pour l'etude des effets cancerogenes possibles, des etudes specifiques de cohortes ou de controle de cas doivent etre poursuivies pendant une periode minimum de 15 ans. 13 S. INTERET DES APPROCHES EPIDEMIOLOGIQUES POUR LA SURVEILLANCE DES REACTIONS DEF A VORABLES S .1 Generalites Quand on etudie les eventuelles reactions defavorables d'un medicament, qui n'auraient pas ete identifiees avant sa mise sur le marche, il faut observer tous les «incidents» survenant durant le traitement, qu'ils paraissent ou non en rapport avec celui-ci. On dispose, pour le depistage et l'etude des effets secondaires, de differentes methodes qui seront discutees plus loin et qui doivent etre considerees comme se completant mutuellement. L'adoption de certains systemes tres elabores peut exiger des efforts et des depenses considerables; il faut done determiner soigneusement et de fa�on suivie la valeur relative de chaque systeme si l'on veut adopter des priorites adequates et mettre en place un ensemble de techniques equilibre. Si les medicaments nouveaux sont le plus susceptibles d'exiger une etude intensive, on devra aussi s'occuper de certains medicaments plus anciens, potentiellement toxiques, auxquels on a decouvert de nouvelles applications, par exemple la penicillamine et le levamisole. Reunir des informations suffisantes sur les reactions defavorables aux preparations en vente libre utilisees sans ordonnance est generalement difficile, ne serait-ce que parce que le medecin ne sait pas toujours que son patient en a fait usage, et que les ventes ne sont pas inscrites au registre des ordonnances. Cependant, certains de leurs ingredients sont parfois aussi prescrits par un medecin et cela permet d'obtenir certaines indications sur leurs effets nocifs. S.2 Etudes de cohorteElles peuvent etre retrospectives ou prospectives. La methode prospective, quoique d'un grand interet pour des domaines bien determines, convient mal a la recherche des reactions defavorables tres rares ou a long terme, car nombre de sujets disparaitront en cours d'etude, des lors que celle-ci est de longue haleine. Les etudes retrospectives sont preferables dans ce cas. S.3 Autorisation sous reserve de surveillance, d'enregistrement ou de controleLes techniques en la matiere, discutees en detail au cours de precedents symposiums, sont interessantes quand, au moment ou un produit nouveau fait son apparition, on a des raisons de penser qu'il pourrait se produire des reactions defavorables inhabituelles, par exemple quand le medicament differe notablement par ses proprietes des produits anterieurement employes. 11 importe de n'utiliser ces techniques que de fa�on selective, car elles exigent des 14 efforts considerables et presentent cet inconvenient qu'il peut ne pas y avoir de groupe temoin. 11 pourra etre difficile aussi d'obtenir des medecins qu'ils continuent a fournir des informations pendant un laps de temps qu'ils jugent trop prolonge; ils peuvent aussi craindre que cela n'interfere avec le secret medical OU la liberte de prescription; certains meme pourront etre entraines de ce fait a prescrire d'autres medicaments. S .4 Surveillance spontanee On peut y voir un moyen d'etre alerte tres tot sur les reactions adverses, et le systeme a permis d'identifier des reactions particulieres. Dans la me sure ou l'on connait les taux de declaration et le nombre de prescriptions, on peut en tirer des indications sur la frequence d'un effet secondaire donne. Cette methode n'est pas onereuse, mais il est important qu'une propor tion plus considerable de praticiens comprenne les objectifs de cette surveil lance et admette qu'il leur incombe de declarer les effets notes. L'interet du procede pourrait etre plus grand encore si les medecins prenaient l'habitude de signaler non seulement ce qu'ils soup�onnent etre une reaction adverse, mais aussi tous les incidents defavorables (comme cela a ete indique plus haut), ou les symptomes inexpliques. Le systeme des centres de surveillance des reactions aux medicaments devrait per mettre en principe d'obtenir plus d'informations qu'une analyse de la litte rature medicale, car il est plus facile pour le praticien d'envoyer une decla ration dans un centre que de preparer une lettre ou un article pour une revue. Pour eviter tout double emploi, il serait bon d'indiquer gr-osso modo les types d'information qu'il est inutile de declarer (effets mineurs deja connus de certains produits largement utilises, etc.). 11 faudrait etudier des moyens de simplifier la procedure de declaration et de lui donner un certain interet; les informations en retour au declarant et la publication periodique des rapports peuvent inciter les medecins a pour suivre leur collaboration, et le centre doit etre en mesure de repondre a leurs questions. 11 faudrait aussi organiser des echanges adequats d'information avec l'industrie, car les donnees dont dispose chacune des parties en cause sont souvent complementaires. Le travail des differents centres nationaux tend lui aussi a etre quelque peu complementaire, car il est des reactions adverses qui s'observent beau coup plus tot dans un pays que dans d'autres, leur frequence en un endroit donne pouvant s'expliquer par des differences genetiques. Les centres de surveillance des medicaments devraient aussi considerer comme de leur devoir de donner a la population une vue impartiale du pro bleme des reactions defavorables et de la mettre au courant du travail accompli pour reconnaitre et eviter les risques en ce domaine. 15 S.S Surveillance intensive a l'hopitalCette surveillance n'est possible que dans certains centres, mais elle peut a la fois donner precocement l'alerte et fournir des donnees quantitatives concernant les reactions adverses, meme si la population en cause est loin d'etre representative de la population de malades en general. Si l'on veut eviter les associations de pur hasard, il faut noter en detail les incidents defavorables, en precisant bien la sequence chronologique, la nature exacte de l'evenement ( de maniere a pouvoir le rattacher a d'eventuelles donnees pertinentes dans la litterature). Les faits cliniques doivent en outre etre evalues par plus d'un clinicien, de maniere a eviter toute deformation du fait de l'observateur. Deux approches quelque peu differentes peuvent etre envisagees; dans un cas, on enregistre les effets defavorables en tant que tels, ce qui permet d'obtenir un volume considerable de donnees susceptibles de se preter a une analyse statistique; dans l'autre, on etudie en detail une gamme limitee de ce que l'on soup�onne etre des reactions adverses, et !'evaluation d'une possible relation de cause a effet est une question de jugement clinique. Sous reserve de satisfaire aux conditions indiquees ci-dessus, la surveillance intensive peut, bien que non comparative, constituer un outil important pour le depistage des reactions defavorables, notamment en milieu hospitalier, et il faut encourager la constitution de programmes en ce domaine. S .6 Observations fortuites On ne negligera pas non plus les observations fortuites qui peuvent etre publiees dans les journaux et revues medicaux; il conviendra toutefois de tenir compte de leur caractere aleatoire, et, si l'on veut eviter de voir s'accumuler des fictions, ce materiel devra regulierement faire l'objet d'un examen critique (voir aussi section 5 .8). S.7 Interconnexion des do�iers medicauxL'interconnexion des dossiers medicaux peut venir completer toutes ces methodes. On utilise les registres existants (par exemple du cancer, des causes de deces, des malformations congenitales), les dossiers sur !'utilisation des medicaments et les donnees sur les prescriptions dont peut disposer un service de sante national ou une entreprise pharmaceutique publique. Cette approche a fait ses preuves dans l'etude de points specifiques, par exemple l'hypothese d'un lien entre le cancer du sein et les traitements par la reserpine. Elle se prete particulierement au depistage des reactions adverses a long terme et dont !'incidence est faible. Elle presente comme avantages de pouvoir couvrir !'ensemble d'un pays, d'avoir un prix de revient relativement faible, et de permettre le rassemblement 16 et l'analyse rapides des donnees des que l'on vient a soupc;onner quelque chose. Elle presente en revanche cet inconvenient que le materiel reuni n'est pas totalement axe sur le medicament. Des problemes se posent a propos du secret des informations foumies sur les patients, et des differences dans l'enregistrement des donnees et !'identification des malades. Ces problemes ne sont certainement pas insurmontables, meme si jusqu 'a present seul un petit nombre de pays ont reussi ales resoudre dans une mesure appreciable. 11 faut noter que l'interconnexion des donnees exige un controle etroit et centralise des informations, et que ce sont les petits pays possedant un systeme de soins de sante publique qui sont le mieux places pour etablir dans un proche avenir des programmes avances en ce domaine. S .8 Documentation pharmacologique L'ensemble de ce qui a ete public comprend beaucoup de donnees qui se repetent sur les reactions adverses, de meme que du materiel encore assez faiblement etaye. Les joumaux ont en fait un role utile a quatre points de vue: a) la publication d'observations fortuites peut stimuler les discussionsdans les cercles medicaux et susciter de nouveaux rapports, ce qui permettra de confirmer ou de refuter rapidement la relation de cause a effetsoupc;onnee;b) la diffusion de donnees quantifiees tirees d'etudes specifiques sur desreactions adverses que l'on sait deja exister;c) la divulgation des rapports rec;us par les centres de surveillance surdes reactions adverses suspectees, surtout quand on a deja des raisons depenser a une relation de cause a effet, et aussi afin de susciter de nouveauxrapports;d) enfin, la parution de revues critiques de la litterature, et en particulier des rapports sur des cas isoles, afin de distinguer les faits reels dela fiction.11 faudrait encourager les editeurs de joumaux medicaux a foumir, quand ils publient des donnees nouvelles sur les reactions adverses, toutes les donnees anterieures paraissant pertinentes ( qu'elles viennent de la litterature, des archives des organes de controle des medicaments, ou des laboratoires pharmaceutiques), afin de replacer le nouveau rapport dans son contexte reel. Une documentation non pharmacologique peut aussi etre interessante, en particulier si l'effet observe a deja ete decrit comme «idiopathique». 17 5 .9 Role de rOMS 11 existe actuellement, entre les differents centres de surveillance des reactions adverses, un certain double emploi des travaux ( etudes poursuivies, rapports publics) inevitable jusqu'a un certain point. Le symposium a note avec approbation le renouveau et !'expansion actuels du systeme international d'observation des reactions defavorables aux medicaments, qui a maintenant sa base au centre collaborateur de l'OMS a Uppsala. 11 devrait etre possible, grace a ce programme, d'arriver a une coordination beaucoup plus poussee entre les differents centres nationaux. a Les pays qui, pour !'instant, ne participent pas activement au programme devraient envisager serieusement de le faire, et il faudrait etablir des relations plus etroites entre le programme et les projets de surveillance intensive. Le symposium a pris note des recherches actuellement menees sur les relations entre le programme et l'industrie pharmaceutique, dans le but d'utiliser aussi efficacement que possible les informations dont dispose chacune des parties, tout en respectant la necessite de traiter comme confidentielles les donnees fournies a ce titre. 6. RECOMMANDATIONS 6.1 Essai clinique des medicaments 1. Comme le plus grand obstacle a la realisation d'essais cliniques surs etefficaces des medicaments demeure le manque de specialistes bien formesen pharmacologie clinique et d'installations pour leur travail, les gouvernements devraient inscrire au nombre des principales priorites le developpementde la formation et l'ouverture de possibilites de carriere en ce domaine, ainsique l'ont deja signale de precedents symposiums.2. 11 faudrait accorder aux organismes de controle des medicaments l'autorite et les effectifs necessaires pour leur permettre d'apprecier l'opportunited'etudier en clinique humaine des composes chimiques nouvellement mis aupoint. Les strategies adoptees devraient etre souples, afin d'eviter tout delaiinutile et de permettre de preciser, pour chacun des produits en cause, lestravaux precliniques a entreprendre. La mise en place d'une pareille structureparait difficilement realisable a l'heure actuelle dans certains pays, aussifaudrait-il etudier la possibilite de creer, sous les auspices de l'OMS, un comitea OMS, Serie de Rapports techniques, N° 498, 1972. 18 charge de conseiller les autorites sur les demandes d'autorisations de mise a l'etude d'un medicament. Dans l'intervalle, les gouvemements devraient a tout le moins s'assurer que les organismes charges du controle des medica ments sont bien tenus au courant des etudes en cours. 3. 11 faudrait instituer une procedure analogue a celle qui a ete definie a l'alinea 2), pour les autorisations de faire de nouvelles etudes cliniques concer nant des medicaments deja sur le marche. 4. Les medecins qui procedent a des enquetes cliniques devraient etre informes mieux que ce n'est souvent le cas sur les etudes precliniques et cli niques faites du produit en question, sur sa formulation pharmaceutique (et tout changement qui pourrait y etre apporte), enfin, sur la necessite de res pecter strictement le protocole. 5. 11 faudrait constituer des commissions de deontologie, de preference a !'echelon local ou regional et les charger d'evaluer les merites des essais cli niques proposes sur les plans ethique, legal et scientifique. 6. 11 faudrait suivre de plus pres les essais cliniques experirnentaux, afin de reduire les risques pour les sujets, en preparant par exemple des protocoles permettant de reduire la portee et la duree des etudes. 7. 11 conviendrait de s'assurer, par des dispositions legales ou autres, que les etudes cliniques ne sont entreprises que pour des raisons suffisamment im perieuses, que les risques en sont acceptables, qu'on a obtenu des sujets un consentement eclaire, et que les principes definis ci-dessus, de meme que ceux qui decoulent de la Declaration d'Helsinki {1964), modifiee a Tokyo {1975), ont bien ete respectes. 8. Gouvemements, medecins et pharmacologistes cliniques doivent ensemble travailler a foumir a la population une information adequate et impartiale sur la necessite des recherches cliniques et les mesures prises pour exclure les risques inutiles ou disproportionnes. 9. Les dispositions en faveur des malades soumis a des essais cliniques doivent egalement s'appliquer aux volontaires en bonne sante, si l'etude fait appel a eux. 10. 11 est indispensable de garantir par une assurance, couvrant tous les risques et cautionnee au besoin par l'Etat, les sujets des enquetes cliniques. 6.2 Evaluation des medicaments apres leur mise sur le marche 1. Si l'on veut qu'un medicament continue a etre utilise selon les donnees les plus recentes, ii est indispensable de mieux integrer tous les types d'information 19 dont on viendra a disposer apres sa mise sur le marche (resultats d'etudes planifiees, rapports spontanes sur l'efficacite du medicament, sources diverses d'informations concernant les reactions adverses). 2. En ce qui concerne les medicaments susceptibles d'etre administres pendantde nombreuses annees, il est necessaire de proceder a des etudes de tres longueduree afin de rassembler des donnees sur les changments possibles d'efficacite,les effets sur la qualite de la vie, enfin, les reactions et interactions a long terme.3. La planification des etudes a long terme entreprises pour mesurer l'efficacite d'un produit, apres la mise de celui-ci sur le marche, laisse souvent adesirer; il faut done affiner ou mettre au point les techniques de rechercheen ce domaine; a ce stade, les essais tant ouverts qu'«a l'aveugle» peuventapporter des donnees de meilleure qualite que celles que l'on obtient generalement, notamment pour les antihypertenseurs, les antirhumatismaux ou lescontraceptifs hormonaux. Les etudes doivent comporter une verification dela conscience avec laquelle les patients suivent leur traitement.4. 11 faudrait aussi entreprendre des etudes comparant de nombreux medicaments sur de longues periodes, par exemple sous le patronage d'associationsscientifiques, afin de completer les etudes pharmacologiques faites par l'industrie et d'obtenir des donnees sur la place respective de chaque produit dans!'arsenal therapeutique.5. Pour les medicaments d'usage prolonge, des etudes internationales multicentres sont necessaires afin de determiner dans quelle mesure leurs effetssont en fin de compte influences par des facteurs nationaux et regionaux. 6.3 Surveillance des reactions adverses aux medicaments 1. De meme que les donnees sur l'efficacite, les donnees concernant les reactions adverses aux medicaments deja sur le marche devraient etre mieux integrees qu'elles ne le sont actuellement, pour que l'on puisse utiliser au mieuxtoutes les sources d'information disponibles et tirer plus rapidement lesconclusions necessaires.2. 11 faudrait chercher a inciter davantage les medecins a declarer spontanement les reactions adverses qu'ils ont enregistrees, d'une fa<;on qui soit plusefficace pour la collectivite.3. 11 faudrait analyser !'experience deja acquise par certains pays en matiered'interconnexion des dossiers medicaux, afin de determiner jusqu'a quelpoint les methodes peuvent etre transposees ailleurs pour identifier des reactions adverses relativement rares et n'intervenant qu'apres une administrationprolongee du medicament.20 4. Le role de la litterature medicale dans la declaration des reactions adversesdoit etre etudie soigneusement, car, a l'heure actuelle, des informations quipourraient etre precieuses se trouvent noyees sous un flot de donnees perimeeset faisant double emploi.5. La mise en place d'un systeme international de surveillance des reactionsadverses aux medicaments, avec pour centre Uppsala, doit etre une occasiond'en elargir la base, de maniere a pouvoir utiliser des sources de renseignementsautres que ceux que fournissent les centres nationaux, et notamment l'industrie.6.4 Directives applicables a l'evaluation clinique 1. 11 faudrait continuer a elaborer des directives applicables a }'evaluationclinique de groupes determines de medicaments, comme celles qui ont ete etablies par le groupe de travail OMS sur !'harmonisation des regles relatives auxessais cliniques des medicaments - medicaments antihypertenseurs, et lespublier sous forme de recommandations adressees aux chercheurs medicaux.2. 11 faudrait encourager les institutions nationales et regionales qui preparentdes directives concernant les problemes cliniques poses par les applicationsnouvelles des medicaments a tenir compte des regles et recommandations formulees par l'OMS ou d'autres organismes, afin d'eviter d'inutiles discordances.7. THEMES A DISCUTER AU COURS DE SESSIONS ULTERIEURESA la longue liste de themes d'etude deja suggeree par le sixieme symposium,0 les participants ont estime qu'il conviendrait d'ajouter ce qui suit : 7 .1 Themes generaux Parmi les themes evoques au cours de la reunion ou proposes par des par-ticipants comme demandant a etre discutes de fa<;on plus detaillee, on citera : la situation juridique du pharmacologiste clinique experimentateur; une comparaison du flux d'informations pharmacologiques destinees aux medecins dans differents types de societe; la stricte responsabilite des fabricants sur le plan des recherches cliniques; a Voir : Le role de la pharmacologie clinique dans le controle des medicaments : rapport sur un symposium, 1977 (ICP/PHA 004). 21 - le processus de consentement eclaire du sujet;- les etudes pharmacologiques chez les patients atteints d'affectionshepatiques OU renales;- les contraintes d'ordre ethique qui s'imposent au medecin employedans l'industrie pharmaceutique ou par les organismes de controle desmedicaments;- les divergences entre les decisions reglementaires (avec citation de cas);- l'ethique de la recherche promotionnelle;- le concept de «medicaments essentiels» dans les pays industrialises;- !'evaluation des associations anciennes de medicaments;- la quantification des repercussions que peuvent avoir les mesures decontrole des medicaments sur la sante de la collectivite. 7 .2 Themes specifiques 11 faudra, au cours des reunions futures, consacrer une ou plusieurs seances a l'examen des projets de regles ou de directives sur l'etude clinique de groupes determines de medicaments (voir section 3.2) prepares a l'avance par un groupe de travail. 22 Annexe I GUIDE POUR L'EVALUATION DES MEDICAMENTS ANTIHYPERTENSEURS 1. IntroductionLe traitement pharmacologique reduit la morbidite et la mortalite chez les hypertendus. L'evaluation clinique des produits susceptibles d'etre utiles a cet egard doit se conformer aux principes universellement adoptes et qui ont ete exposes dans la Serie des Rapports techniques de l'OMS (N° 403, 1968° et N° 563, 1975b ). Ces principes sont presentes ci-dessous sous formed'un guide pour les responsables d'enquetes cliniques. 2. Premieres etudes sur l 'homme 2.1 Premiere administration a l 'homme/ etudes pharmacodynamiques Ces etudes peuvent etre menees soit sur des volontaires en bonne sante, soit sur des hypertendus legers, aucun risque supplementaire n'etant a craindre. Le type d'action a attendre du produit devra si possible etre deja connu grace aux etudes sur l'animal. On devra evaluer les effets secondaires et les effets pharmacodynamiques a differentes doses. 11 est souhaitable de proceder a des etudes pharmacocinetiques. Si cela n'est pas realisable, des mesures pharmacodynamiques pourront fournir les informations necessaires. Les mesures pharmacocinetiques devront etre validees par une evaluation pharmacodynamique on sera sfir ainsi de n'avoir pas neglige un metabolite actif, ou une fixation sur recepteur prolongee apres la clairance plasmatique. On verifiera le delai, l'ampleur et la duree de l'activite apres administration d'une dose unique, puis de doses repetees. 2.2 Essais therapeutiques pilotes/etudes de posologie La selection des patients doit se faire selon les memes principes que pour les essais cliniques controles (voir ci-dessous). La pression sanguine devrait a OMS, Serie de Rapports techniques, N° 403, 1968 (Principes applicables a /'eva luation clinique des medicaments. Rapport d'un Groupe scientifique de l'OMS). b OMS, Serie de Rapports techniques, N° 563, 1975 (Guide pour /'evaluation des medicaments a usage medical. Rapport d'un Groupe scientifique de l'OMS). 23 demeurer stable (voir paragraphe 3) au cours du stade initial d'administration de placebo ( ou du traitement de depart, si l'on juge contraire a l'ethique d'administrer seulement un traitement placebo). La frequence d'administration sera determinee en premier lieu d'apres la duree d'action chez l'homme. Si le medicament est donne a intervalles peu frequents (par exemple une fois par jour), l'effet devra etre mesure juste avant !'administration de la dose suivante. La posologie sera faible pour commencer, puis augmentee progressivement a intervalles adequats. Le fait de parvenir ainsi a une dose d'entretien bien toleree et abaissant efficacement la pression sanguine ne signifie pas que la meme dose aurait ete bien supportee au debut du traitement. On devra determiner les relations entre les doses et les reponses chez des patients atteints d'hypertension a des degres de gravite divers. On procedera non seulement a !'evaluation habituelle de l'innocuite du produit, mais aussi a une appreciation des effets secondaires (voir ci-dessous). Les exigences en ce qui conceme les essais de toxicologie sur l'animal ont ete discutees dans le N° 341 de la Serie des Rapports techniques de l'OMS {1966).0 Les antihypertenseurs sont en general administres pendant de longues periodes; il est done necessaire de poursuivre les etudes toxicologiques pendant suffisamment longtemps avant de commencer une evaluation a long terme. Des etudes de trop breve duree pourraient amener a arreter un traitement qui reussit. 3. Essais therapeutiques controlesOn ne doit entreprendre d'essai controle que si les etudes initiales ont faitentrevoir la possibilite d'une utilite therapeutique du medicament. Ces essais devront etre planifies et menes selon des criteres scientifiques reconnus. Les medicaments qui, par leur essence meme, ne doivent pas etre utilises seuls (par exemple un vasodilatateur peripherique entrainant une tachycardie reflexe et une augmentation du volume plasmatique) peuvent etre evalues en association avec d'autres agents qui viennent contrebalancer certains effets hemodynamiques indesirables. Note : Si a un moment quelconque d'un essai therapeutique la pression sanguine s'eleve a un niveau inacceptable, le patient devra etre mis sous traitement classique. 3.1 Methodes d'observation 3 .1.1 Pression sanguine et frequence cardiaque La pression sanguine devrait de preference etre mesuree par le meme observateur, selon une procedure normalisee et a des moments determines. a OMS, Serie de Rapports techniques, N° 341, 1966 (Principes applicables a l'etude preclinique de l'innocuite des medicaments. Rapport d'un Groupe scientifique de l'OMS). 24 11 est recommande de mesurer la pression sanguine et la frequence cardiaque en position allongee (generalement, deux ou trois mesures consecutives apres un laps de temps de repos determine) et en station de bout ( on prend generalement une seule mesure apres une minute de station verticale), et il est egalement souhaitable de repeter cette mesure a la fin d'une epreuve d'exercice simple. Si les resultats de ce test apparaissent tant soit peu inquietants, il sera bon de repeter les mesures pendant et apres une epreuve ergometrique standard. Les methodes de mesure de la pression sanguine specifiees dans le N° 168 de la Serie des Rapports techniques (1959)0 demeurent valables, ainsi que les commentaires additionnels du Comite OMS d'experts de !'hypertension arterielle et des cardiopathies ischemiques (1962)b sur la desirabilite d'utiliser un instrument reduisant le biais de l'observateur. On mesurera la pression sanguine de fa�on aussi precise que possible, en general a 1 - 2 mrnHg pres. En mesurant la pression sanguine, l'observateur devrait ignorer les valeurs obtenues lors de la precedente serie d'observations, afin d'eviter tout biais. Des recherches chimiques et hematologiques (y compris !'examen du fond de l'reil) doivent etre pratiquees a intervalles appropries, selon le stade de developpement du medicament. C'est seulement au debut, ou encore au debut et a la fin de l'essai, qu'il est necessaire de pratiquer un examen physique, une radiographie thoracique et un electrocardiogramme. 11 pourra etre bon de controler plus frequemment l'electrocardiogramme au cours de la premiere semaine du traitement, si les medicaments utilises sont connus pour avoir un effet defavorable sur la conduction intracardiaque ou sur le rendement cardiaque. 3.1.2 Effets secondaires L'evaluation du medicament doit comporter des questions qui donneront au patient !'occasion de signaler d'eventuels effets secondaires. L'utilisation de listes de pointage risque d'entrainer l'enregistrement d'un taux faussement eleve d'effets secondaires si l'on ne prevoit pas, pendant l'etude, de periode de traitement placebo. On devrait tenir compte aussi des sentiments subjectifs du patient, qui peuvent etre exprimes quantitativement par l'intermediaire de diverses methodes (par exemple, celle des echelles analogues). a OMS, Serie de Rapports techniques, N ° 168, 1959 (Hypertension et cardiopathies coronariennes: classification et criteres pour /es etudes epidemio/ogiques. Premier rapport du Comite d'experts des maladies cardio-vasculaires et de !'hypertension). b OMS, Serie de Rapports techniques, N° 231, 1962 (Hypertension arteriel/e et cardiopathies ischemiques: prevention. Rapport d'un Comite d'experts). 25 3.2 Criteres applicables a l'admission des patients 11 est souhaitable de fixer des criteres d'admission pour s'assurer que la population de patients convient a l'etude envisagee. 11 faut prendre soin de ne pas administrer un medicament nouveau a une «selection negative» de patients resistant a tous les autres medicaments dont on dispose deja. Les entorses aux criteres poses n'invalideront pas necessairement l'essai, mais risquent d'en reduire la sensibilite. On pourra fixer comme suit les limites raisonnables de la pression sanguine chez les patients a faire entrer dans l'etude et les variations acceptables a deux ou trois reprises distinctes durant une periode de traitement par placebo: pression diastolique moyenne en position allongee : 96-104 mmHg, avec une variation maximale de 10 mmHg; - pression diastolique moyenne en station de bout : 105 -115 mmHg,avec une variation maximale de 14 mmHg.Si les valeurs sont beaucoup plus elevees, il n 'est pas recommande de prolonger la periode de traitement placebo qui devra au contraire etre maintenue jusqu'a ce que les variations rentrent dans les fourchettes indiquees. La diminution de la pression diastolique prise en position verticale ne doit pas depasser 5 mmHg entre les deux dernieres lectures. C'est particulierement important pour les pressions sanguines se situant dans le bas de la fourchette. On prolongera la periode de traitement placebo chez les patients dont la pression sanguine aura diminue de plus de 5mmHg. 3.3 Types d'essais therapeutiques controles En matiere d'hypertension, il existe plusieurs types d'essais therapeutiques controles, selon les questions auxquelles il s'agit de repondre. 3 .3 .1 Essais contr6les avec placebo Pour les essais controles avec placebo ( et aussi pour les essais controles comparatifs - voir paragraphe 3.3.2), on peut utiliser deux grands systemes, a savoir la comparaison entre patients ( essai portant sur des groupes paralleles de malades) ou la comparaison chez un meme patient. Apres une periode initiale au cours de laquelle tous les patients sont sous placebo, on repartit aleatoirement ces patients en deux groupes. Si l'essai comporte une comparaison entre des malades differents, on continuera a administrer un placebo aux patients d'un groupe, tandis que ceux de l'autre groupe recevront un traitement actif. Si l'on adopte le systeme des comparaisons chez un meme malade, tous les patients recevront le traitement actif et le placebo, pendant un laps 26 de temps detennine (la moitie des patients recevant pour commencer le placebo et l'autre moitie le traitement actif). Les deux approches ont leur utilite, leurs avantages et leurs inconvenients. Les comparaisons entre patients exigent un plus grand nombre de sujets. 11 est important, dans les essais comparatifs chez les memes malades, de preter toute !'attention voulue a la duree de l'action antihypertensive; les periodes d'evaluation devront done etre suffisamment prolongees pour eviter les effets de report. Quand, dans les etudes comparees chez les memes patients, on utili� des produits dont on presume qu'ils peuvent entrainer des reactions de privation ou des effets de rebond, on inscrira au protocole de l'essai une periode appropriee de sevrage progressif. On notera que la pression sanguine des sujets qui rec;oivent un placebo, lorsque celui-ci est administre en deuxieme lieu, peut etre plus faible que celle des sujets qui rec;oivent d'abord le placebo. Enfin, il est important d'etudier le medicament a sa dose optimale (voir paragraphe 3.3.2). 3.3.2 Essais comparatifs controles Si les essais controles avec placebo, menes selon la technique en double aveugle, apportent des indications sur l'effet antihypertenseur du produit etudie, on peut obtenir des infonnations de beaucoup plus grande importance par une evaluation du medicament par rapport a des produits deja existants et dont on connait la valeur. On peut utiliser pour cela les deux types d'essais mentionnes au paragraphe 3.3.1, a savoir les comparaisons entre patients et sur les memes patients. 11 est de la plus haute importance, dans un essai comparatif controle, d'etudier les medicaments a leur dose optimale. Cela peut se faire de plusieurs fac;ons a) par la detennination des doses avant l'etude proprement <lite;b) par des augmentations fixes de dose au cours de l'essai (chaquepatient recevant toute la serie de doses detenninee a l'avance);c) par la detennination individuelle des doses au cours de l'essai (lesaugmentations de dose etant detenninees individuellement pour chaquepatient selon sa reponse tensionnelle).3 .3 .3 Essais de longue duree Les essais therapeutiques de longue duree des medicaments antihypertenseurs ont essentiellement pour but d'exclure !'apparition d'une tolerance ( diminution de l'effet antihypertenseur) et de surveiller !'apparition de reactions adverses tardives. On appliquera les memes criteres concemant !'admission des patients et les memes procedures nonnalisees. Les bilans pourront 27 etre pratiques a intervalles plus eloignes (par exemple un a deux mois). Les epreuves de laboratoire pourront etre progressivement espacees (par exemple, un mois avant traitement, puis a trois mois, six mois, un an et ensuite annuellement). Ces etudes a long terme doivent porter sur cent patients par an au moins. Si elles sont menees dans le cadre d'essais multi-centres, il faudra particulierement veiller a une normalisation et a une coordination meticuleuses. 4. Interactions medicamenteusesCes interactions peuvent etre soit defavorables - elles se produisent alors la plupart du temps avec des medicaments utilises pour des maladies concomitantes - soit favorables, comme dans les combinaisons de medicaments antihypertenseurs. On recherchera ces interactions au cours des essais therapeutiques; si l'on a quelque raison de penser qu'il s'en produit, il faudra mener sur elles une etude adequate. On pretera une attention toute particuliere aux interactions possibles avec les medicaments couramment utilises chez les hypertendus. 28 Annexe II LISTE DES PARTICIPANTS Algerie Dr H. Abdelkader, Institut de Phannacologie de l'Universite de Lausanne, Suisse Allemagne, Republique federale d' Professeur L. Blumenbach, Directeur de l'Institut pour les Medicaments, Bureau federal de la Sante, Berlin (Quest) Professeur H. Friebel,° Commission des Medicaments du Corps medical allemand, Cologne Professeur H. Kewitz,° Clinique Steglitz, lnstitut de Pharmacologie clinique, Universite libre de Berlin, Berlin (Quest) Professeur H. Kleinsorge,0 Neustadt Professeur L. von Manger-Koenig, Consultant special pour les Affaires medicales, Ministere federal de la Jeunesse, de la Famille et de la Sante, Bad Honnef-Rhondorf Dr E. Tschope, a Institut pour les Medicaments, Bureau federal de la Sante, Berlin (Quest) Professeur Ellen Weber, Professeur de Pharmacologie et de Toxicologie, Chef de la Division de Pharmacologie clinique a la Clinique universitaire medicale, Heidelberg Autriche Dr Ingeborg Eichler,° lnstitut federal pour la Pharmacologie et la Balneologie experimentale, Vienne Dr G. Hitzenberger,Chef de la Division de Phannacologie clinique,Faculte de Medecine de l'Universite de Vienne, Vienne a Frais de participation non pris en charge par l'OMS. 29 Belgique M. M.B. Huyghe,0 Inspecteur general de la Pharmacie, Ministere de laSante publique et de la Famille, BruxellesDr J. Reuse, Professeur de Pharmacologie, Faculte de Medecine et de Pharmacie, Universite libre de Bruxelles Danemark M. H. Hovgaard,° Chef du Departement administratif, Laboratoire pharmaceutique du Service national de Sante, BrcpnshcpjProfesseur E.F. Hvidberg, Departement de Pharmacologie clinique, Hopital universitaire, Copenhague Finlande Dr E. Alhava, Chef du Departement de Pharmacologie et de Microbiologie, Laboratoire national pour le Controle des Medicaments et Produits pharmaceutiques, Helsinki Dr P J. Neuvonen,0 Lecteur en Pharmacologie clinique, Departement de Pharmacologie clinique, Universite d'Helsinki France M. P. Grech, Adjoint au Directeur, Direction de la Pharmacie et du Medicament, Ministere de la Sante et de la Famille, ParisProfesseur G. Olive, a Institut national de la Sante et de la Recherche medicale, Paris Grece Professeur W. Tsourouksoglou, Directeur du premier Departement de Medecine interne, Faculte de Medecine de l'Universite de Salonique Hongrie Dr K .Faller, Directeur adjoint de l'lnstitut national de Pharmacie, Budapest Irlande Dr T .V. O'Dwyer, Medecin chef, Departement de la Sante, Dublin a Frais de participation non pris en charge par l'OMS. 30 lslande M.A. Grimsson,Chef de la Division pharmaceutique,Ministere de la Sante et de la Securite sociale, Reykjavik Dr A. Kristinsson,° President du Comite islandais pour les Medicaments, Hopital universitaire, Reykjavik Luxembourg Mlle J. Weydert, Chef de la Division : Pharmacie et Medicaments, Inspec tion des Pharmacies, Direction de la Sante publique, Luxembourg Maroc Dr M. Hassar, Agrege de Pharmacologie clinique, Faculte de Medecine de Rabat Norvege Dr Inga Lunde, Centre national pour les Produits medicinaux, Oslo (Rap porteur) Professeur J. Setekleiv ,° Departement de Pharmacologie, Universite d'Oslo Pays-Bas Dr L. Offerhaus, lnspecteur de la Sante, Direction generale de la Sante publique, Ministere de la Sante publique et de la Protection de !'Envi ronnement, Leidschendam Pologn,e Professeur A. Danysz, Departement de Pharmacologie, lnstitut pour la Recherche et le Controle concernant les Medicaments, Varsovie Portugal M. Ferreira del Almeida,° Direction generale des Hopitaux, Lisbonne Dr M. Godinho de Matos, Directeur des Services de Pharmacie de la Direc tion generale de la Sante, Lisbonne Republique democratique allemande Professeur H. Huller,° Chef du Departement de Pharmacologie clinique, Universite Ernst-Moritz-Arndt, Griefswald Professeur HJ. Richter, Directeur de l'Institut pour les Medicaments et le Controle des Medicaments de la RDA, Berlin a Frais de participation non pris en charge par I 'OMS. 31 Royaume-Uni Dr G. Jones, Medecin chef, Division des Medicaments, Departement de la Sante et de la Securite sociale, Londres Suede Professeur K. Strandberg, Departement des Medicaments, Division de Pharmacotherapie, Direction nationale de la Sante et de laPrevoyance sociale, Uppsala Suisse M. P. Fischer,0 Directeur de !'Office intercantonal du Controle des Medicaments, BerneProfesseur R. Preisig, Directeur et President du Departement de Pharmacologie clinique de l'Universite de Berne Tchecoslovaquie Dr S. Szucsova, Maitre de conferences assistant, Institut d'Etudes medicales et pharmaceutiques post-universitaires, Bratislava Turquie Dr K. Tiirker,Professeur de Pharmacologie,Faculte de Medecine de l'Universite d'Ankara (Vice-president) URSS Dr V.K. Lepakhin, c/o Ministere de la Sante de l'URSS, Moscou (Vicepresident) Yougoslavie Dr B. Vrhovac,° Pharmacologiste clinique, Clinique de Medecine interne de la Faculte de Medecine de l'Universite de Zagreb Representants d 'autres organisations 32 Association pour les Etudes medico-pharmaceutiques Professeur H.R. Vogel, Francfort-sur-le-Main, Republique federale d' Allemagne Conseil de I 'Europe M. H. Grainger, Secretaire de la Pharmacopee europeenne, Strasbourg,Francea Frais de participation non pris en charge par l'OMS. Federation internationale de l1ndustrie du Medicament M. G. Deltour, Directeur du Developpement international, scientifique etmedical, Roussel-Uclaf, Paris, FranceDr H. Desannenien, Directeur general du Syndicat national de l'Industrie phannaceutique, Paris, France Professeur B. Fredholm, Aktiebolaget Leo, Hiilsingborg, Suede Mme S. Sullrnan, Administrateur des services scientifiques, Association de l'lndustrie pharmaceutique britannique, Londres, Royaume-Uni Dr S. Wahlqvist,Directeur general adjoint,Aktiebolaget Astra,Sodertfilje, Suede Federation mondiale des Fabricants de Specialites grand public Dr G .R. Fryers, Directeur medical, Proprietary Association of Great Britain, Londres, Royaume-Uni Dr G. Helrnstaedter, President de la Commission des Medicaments, Association nationale de l'Industrie pharmaceutique, Cologne, Republique federale d'Allemagne Union intemationale de Pharmacologie Professeur F. Gross, Secretaire general, Departement de Pharmacologie de l'Universite de Heidelberg, Heidelberg, Republique federale d'Allemagne (President) Conseillers temporaires Dr V. Bachini, Departement medical de la Region europeenne, Gruppo Lepetit SPA, Milan, ltalie. Dr M.N.G. Dukes, Vice-President du Comite des Pays-Bas pour l'Evaluation des Medicaments, Leidschendam, Pays-Bas (Rapporteur) Dr K. Feiden, Conseiller ministeriel, Ministere federal de la Jeunesse, de la Famille et de la Sante, Bonn, Republique federale d'Allemagne Professeur DJ. Finney, Chaire de statistiques, Universite d'Edimbourg, Royaume-Uni Dr F. Follath, Chef de la Division de Pharmacologie clinique, Faculte de Medecine de l'Universite de Bale, Suisse Professeur F .Gross,Departement de Pharmacologie, Universite RuprechtKarl, Heidelberg, Republique federale d'Allemagne 33 Dr J. Idanpaan-Heikkila, Medecin-administrateur en chef pour la Pharmacologie, Direction nationale de la Sante, Helsinki, Finlande Dr W.H.W. Inman, Comite sur l'Innocuite des Medicaments, Londres, Royaume-Uni Professeur A. Liljestrand, Directeur du Departement des Medicaments, Direction nationale de la Sante et de la Prevoyance, Uppsala, Suede Professeur A. Maleev, Vice-Ministre de la Sante, Recteur de l'Academie de Medecine, Sofia, Bulgarie (Rapporteur) Dr E. Munthe, Medecin-chef, Hopital universitaire rhumatologique de !'Association de Sante d'Oslo, Norvege Dr 0. deS.Pinto,Chef de la Surveillance des Medicaments, Ciba-Geigy AG, Bale, Suisse Dr J.L. Schelling, Division de Pharmacologie clinique, Departement de Medecine, Centre hospitalier universitaire, Lausanne, Suisse Dr K.G. Siehr, Institut Max Planck, Hambourg, Republique federale d'Allemagne Professeur K. Ueberla, Institut pour le Traitement de !'Information medicale, Clinique Grosshadern,Munich,Republique federale d'Allemagne Organisation mondiale de la Sante Bureau regional de /'Europe 34 Dr Leo A. Kaprio, Directeur regional Dr D.K. Sokolov,Directeur,Developpement des services de sante complets Dr A.H.W. Wahba, Fonctionnaire regional pour la Biologie, la pharmaco-logie et la toxicologie Siege Dr J. Bertaux, Medecin, Evaluation et surveillance des medicaments Dr H.R. Gray, Medecin, Reproduction humaine ,... \ ·4, 1111111111111111111111111 illl 11111111111 *0002792½*