Document d’information : essais communautaires de l’ivermectine à OCP résumé des résultats à la fin de novembre 1988

Onchocerciasis Control Programme in West Africa Programme de Lutte contre I'Onchocercose en Afrique de I'Ouest JOINT PROGRAMME COMMITTEE Office of the Chairman COMITE CONJOINT DU PROGRAMME Neuvième session Dakar, 29 novembre - 2 Dccembre 1988 JPC - CCP COMITE CONJOINT DU PROGRAMME Bureau du Président JPCg/rNF/DOC.4 ORIGINAL : ANGLAIS novembre 26, 1988 DOCUMENT D'INFORMATION ESSAIS COMMUNAUTAIRES DE L'IVERMECTINE A L'OCP RESUME DES RESULTATS OI}TENUS A LA FIN DE NOVEMBITE 1988 It Table des metières 1 INTRODUCTION 2 COUVERTURE DU TRAITEMENT 2.1 Premier tour de traitement 1987/ 2.2 Deuxième tour de traitement l98l r 988 ............... 8 3 EFFETS SUR LES CHARGES MICROFILARIENNES 4 REACTIONS ADVERSES SUITE AU TRAITEMENT PAR L'IVERMECTINE 4.1 Premier tour de 4.1.1 Incidence 4.1.2 Réactions tous les villages 4.1.3 Facteurs dè risque ... 4.2 Deuxième tour de traitement à Bui et Asubende 5 EFFET SUR LA TRANSMISSION 5.1 Essai à Asubende 5.2 Essai à Bui 5.3 Essai à Dienkoa ........ 6 CONCLUSIONS PRELIMINAIRES I I I 2 2 3 3 3 3 4 4 5 5 6 6 6 6 6 7 6.1 Streté du traitement et besoins de la surveillance 6.2 Potentiel de I'ivermectine pour le contrÔle de la transmission ... 6.3 Distribution et acceptabilité du traitement par I'ivermectine ..... -l- 1 INTRODUCTION Suite aux essais cliniques et à I'homologation de I'ivermectine pour I'utilisation chez I'homme en 1987, quelques questions restent à éclaircir avant de pouvoir utiliser le médicament systéma- tiquement pour le traitement de masse de I'onchocercose. L'OCP a donc commencé une série de huit essais communautaires de I'ivermectine avec pour objectifs principaux d'étuder la streté du médicament employé en campagne de masse dans des conditions de terrain, de déterminer le potentiel de traitement de masse par I'ivermectine comme outil de contrôle de la transmission et de développer des méthodes pratiques et rentables de distribution du médicament. Les zones de l'étude couvrent les différentes situations épidémiologiques qui sont d'une importance opération- nelle pour I'OCP: les zones hyperendémiques non contrôlées dans les extensions, les zones réen- vahies, les zones où la lutte antivectorielle est difficile et un foyer isolé dans I'aire centrale de I'OCP où la transmission a repris. Les résultats préliminaires des deux premiers essais étaient présentés à la huitième session du CCP. Le Comité a exprimé sa satisfaction pour le progrès fait et a demandé au Programme de continuer avec les essais communautaires afin d'enquêter davan- tage sur les questions précitées avant d'introduire la chimiothérapie sur une grande échelle. Le présent rapport résume les résultats des essais obtenus à la fin de Novembre 1988. 2 COUVERTURE DU TRAITEMENT 2.I Premier tour de traitement f 987/1988 Le traitement a commencé en Aott 1987 dans la zone pilote d'études de Bui et le premier tour de traitement a été achevé en Mai 1987 dans toutes les zones d' études. Le Tableau I indique que presque 50 000 personnes avaient été traitées sur quelque 86 OOO personnes recensées. A I'exception d'une zone d'essai d'une population très mobile, le taux de couverture du traitement a été entre 59 % et 68 % de la population recensée. Les personnes non traitées étaient principalement des enfants âgés de moins de cinq ans, qui sont actuellement exclus du traitement et, des gens absents. Toutefois, les chiffres bruts de couverture sous-estiment I'am- pleur du traitement par rapport à I'infestation par O. volvulus comme par exemple pour les vil- lages au coeur du foyer d'Asubende où un taux brut de couverture de I'ordre de 64 % correspondait à un taux de traitement de I'ordre de 75 % de la population infectée et 80 % des personnes avec des intensités élevées d'infection. Tableau I : Zones d'étude et taux de couverture du traitement durant le premier Zone d'étude Pays Population recensée Traitée Couverturel l. Bui 2. Asubende 3. Kara/Keran 4. Comoe 5. Dienkoa 6. Milo 7. Tienfala 8. Rivière Gambie Ghana Ghana Togo/Benin Côte d'lvoire Burkina Faso Guinea Mali Senegal 1,573 25,389 20,745 22,636 3,002 3,702 4,435 4,902 1,065 14,488 t2,372 12,436 1,390 2,327 2,632 3,164 68% 6l% 60% 55% 63% 63% 59% 66% Total 86,284 49,874 60% I Exclut lcr populationr où rculemcnt ler pcnonncr dc biopticr cutanécs poritivcr étaicnt traitécr -2- 2.2 Deuxième tour de traitement 1988 Le deuxième tour de traitement a été achevé dans les zones d'essais de Bui (Juillet 1988), Asubende (Octobre 1988), Milo (Novembre 1988) et Tienfala (Novembre 1988). L'intervalle entre les deux traitements était un an pour Bui et Asubende, mais dans les zones de Milo et de Tienfala, le traitement a été répété après six mois pour augmenter I'effet sur la transmission. Le traitement des données n'a pas encore été terminé mais des résultats préliminaires indiquent que le taux de couverture était plus élevée durant le deuxième tour de traitement. Des données par- tiellement analysées pour les villages de première ligne d'Asubende montrent que le taux de couverture est passé de 65 % en 1987 à 68 ÿo en 1988. Environ 77% de la population recensée, et 92% de la population âgée de plus de cinq ans ont reçu l'ivermectine au moins une fois. En outre, ces données ont montré qu'il n'y avait pas de différence significative des taux de couver- ture entre le groupe de personnes qui auparavant avaient eu des réactions adverses et le groupe resté sans réactions. Ces différents résultats indiquent que I'apparition de réactions adverses n'a pas eu un effet négatif sur I'acceptation du traitement. 3 EFFETS SUR LES CHARGES MICROFILARIENNES Les enquêtes longitudinales de biopsie cutanée ont confirmé I'effet microfilaricide de I'iver- mectine et montré des réductions spectaculaires de I'ordre de 96 % à 99 % des charges microfi- lariennes dans la peau, réductions similaires à celles démontrées dans les essais cliniques. Deux mois aprés le traitement la charge microfilarienne moyenne a commencé à augmenter d'une façon linéaire (voir Fig. l). A Asubende elle a, après un an, retourné à 46 0/o du niveau de pré-traitement. Cette augmentation des charges microfilariennes était particulièrement plus rap- ide que celle mentionnée au cours des essais cliniques. Les charges microfilariennes oculaires étaient aussi largement réduites après traitement et la charge microfilarienne moyenne était après un an à un niveau du tiers du niveau de pré-traitement. Fig,l: Euoluttort d,es charges rnicroJilartenrtes dans La peau d,an's deus zones d'essorl. Rësultats des sujets truttés et nort trattës.o dÊ Jô)oÊ Ê.dot- ol s9È* s§ oJ§robl "cdad §ü 11 3,od$i §LÊl§èIÊ.§sʧ b.§àL§$ 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 U o 2 4 6 I l0 12 14 Nornbre d,e rrùois aPlès l2 tranlement par L'tuennectme a As-ubernd.e baüé (N=36a) o Daenkoa trotté (N=191) + As1..Lbe,r.de novtrotlê (N=46) non- trot lés trontés -s- 4 REACTIONS ADVERSES SUITE AU TRAITEMENT PAR L'IVERMECTINE 4.1 Premier tour de trritement l9B7 /l9BB La population traitée a été surveillée pour des réactions adverses durant une période de 72 heures après le traitement par I'ivermectine. La surveillance a été passive et les patients devaient signaler leurs plaintes à I'infirmier responsable ou au médecin. Deux sortes de surveillance ont été entrepirses : la surveillance sur les lieux avec un infirmier ou médecin restant dans le vilagepour toute la période de 72 heures, et la surveillance mobile avec un infirmier passant au moins une fois par jour dans le village. L'incidence des réactions graves est signalée par toutes lespopulations mais I'incidence des réactions bénignes et modérées a été étudiée seulemnt pour les villages bénéficiant d'une surveillance sur les lieux. 4.1.1 Incidence el gravité des réactions L'incidence des différentes réactions adverses observées dans les villages bénéficiant d'une surveillance sur les lieux est indiquée au Tableau 2. Neuf pour cent des sujets traités ont sig- nalés des réactions adverses durant les 72 heures suivant le traitement et les types de réactions signalés étaient associés à l'élimination chimio-thérapeutique des microfilaires. plus des deux tiers des réactions étaient modérées sans aucune incapacité fonctionnelle et 3% seulement des réactions étaient classées S,raves pour les sujets alités ou incapables de s'occuper de leurs acti- vités normales. La plupart des réactions ont été signalées durant le premier jour de surveillance et le nombre de réactions signalées a diminué rapidement durant les deux jours suivants. Untraitement symptÔmatique simple avec le paracétamol et le phénergan a été donné aux sujets qui ont signalé des réactions. Tableeau : 2 Incidence des réactions adverses dans les villages bénéficiant d, une surveillance surles lieux (N = 30 744) + 4.1.2 Réactions graves et mortalité dans tous les villages La réaction grave la plus courante était I'hypotension symptômatique posturale grave (HSPG)qui a été observée sur 49 sujets. La plupart des sujets observés se sont rétablis après quelquesheures sans aucune intervention médicale et le traitement avec des stéroides a été jugé nécessairedans neuf cas seulement de HSPG. Les réactions les plus dangereuses étaient trois cas dedyspnée grave où une intervention médicale était iniispensable. cependant, il n,est pas évidentque ces trois cas soient liés au traitement par l'ivermectine. Tous les niveaus de gravitéType de réactions Réactions graves Douleurs Réactions cutanées Fièvre/coup de froid Enflure Réaction gangluonnaire Réaction oculaire HSPG Dyspnée Autre 6.2% 3.0% 2.7% 2.6Vo l.r% 0.36% 0.14% 0.04% 1.5% 0.007% 0% 0.09% 0% 0% 0% 0.1496 0.003% 0.003% Toute réaction 9.0% 0.24% -1- Aucune mortalité n'a été signalée durant la période de surveillance de trois jours et, seule- ment un cas de mortalité qui a eu lieu huit jours après le traitement a été rapporté durant la visite de routine après deux semaines. Une étude longitudinale de mortalité d'une durée d'un an a été effectuée par le personnel d'une clinique de missionnaires dans un grand village dans la zone d'Asubende, où 60% d'une population de | 952 personnes ont été traitées. Seules deux des l8 mortalités signalées concernaient des sujets traités avec l'ivermectine; I'une a été causée par un accident et I'autre était dt à un ulcère simple chronique de I'estomac. 4J.3 Facteurs de risque Le risque de réactions adverses après le traitement par I'ivermectine était directement lié à I'intensité de I'infection par O. volvulus (Fig. 2). Cette observation explique également les différences de I'incidence des réactions adverses dans les zones des essais. L'incidence des réac- tions adverses a varié de 4,8% dans I'essai de Kara/Keran à plus de 15 % dans les essais d'Asu- bende et de Milo, mais après la correction en tenant compte des différences de I'intensité d'infection, le risque des réactions adverses était exactement le même pour toutes les zones d'essai. Le dosage de I'ivermectine n'apparaît pas comme un facteur important et dans la four- chette de dosage de 130-200 mcg/kg du poids du corps il n'y avait pratiquement pas de rapport entre I'incidence des réactions et le dosage. Ftg.2: Réæcttons aduerses et intensttê d'infectton R é s'u, lt ots c ûnb iné s de 6 essois c ctttttt'uttantloi.r e s d'io emte ctineÊ §) o, bRÈ È, s v) q) l.oèÈ d V) ô o d§)§ U, o 13 ql o È 0) 1J o§ 40 30 20 '15 10 5 o a Toutes réaclions 0 E- r 6- 32- 64- 128- Nornbre de rnicrofilotres pclr bioptie ctttanée ffi7V Rëactions tnodêréesRéactions séueres 4.2 Deuxième tour de traitement à Bui et Asubende L'analyse des résultats des réactions adverses durant le deuxième tour de traitement n'a pas encore été achevée mais les résultats préliminaires montrent clairement que I'incidence des réac- tions adverses signalées est plus basse que durant le premier tour de traitement. Ceci était attendu en partie à cause des faibles charges microfilariennes. Toutefois, on croit aussi que la population ne signale plus les réactions adverses qu'elle attend maintenant après le traitement par I'ivermectine et sait par expérience que ces réactions disparaîtraient dans quelques jours. -5- Une mortalité a été signalée durant la période de surveillance de 72 heures chez un enfant épileptique qui a aussi été traité en 1987. L'épilepsie est une contre indication mais les parents ont caché que I'enfant souffre de cette maladie. une autre personne est morte quatre jours après le traitement d'une méningite pneumocoque compliquée. Dans tous les deux cas il n'y a pas d'association claire avec le traitement par I'ivermectine. 5 EFFET SUR LA TRANSMISSION La stratégie de I'OCP a été de réduire la transmission à des niveaux insignifiants en maîtrisant le vecteur par le traitement larvicide. Il est donc d'une importance opérationnelle immédiate pour I'OCP de déterminer le potentiel de I'ivermectine comme outil de contrôle de la transmis- sion sous les différentes conditions opérationnelles qui prévalent dans le Programme. Initiale- ment, tous sauf un des essais comportaient une étude de transmission mais cet aspect a dt être éliminé dans trois des études où les données entomologiques ont révélé un grand nombre de larves d'Onchocerca animale dans le vecteur et des changements importants dans la composition de la population vectrice. Les autres études sur la transmission sont effectuées dans le cadre des essais à Asubende, Bui, Dienkoa et Milo. Les données entomologiques de post-traitement pour cette dernière étude ne seront pas disponibles avant Mars 1989, mais une première analyse de I'effet sur la transmission a été faite dans les trois autres essais. 5.1 Essai à Asubende Le foyer d'Asubende est une zone idéale pour un essai du contrôle de la transmission par ivermectine car c'est un foyer bien défini et isolé d'onchocercose hyperendémique de savane sans réinvasion par des mouches infectantes venant d'ailleurs. La figure 3 montre l'évolution des niveaux d'infection du vecteur avant et après le premier tour de traitement, et quelques résultats très préliminaires de I'effet du deuxième tour de traitement en octobre 1988. Fig.3: Niueau-r d'infestatiort du uectettr d, Asu,bende Changetnents suite ù ta d.istributiott d.e I'iuerztectine en 1987 et t 988lôo LdÈ t4 o o ô È §o l. B Ê. q§§) o§ q§ o{ o § o r3 q) Èô T 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 04-Sep 04-Oct 03-Nov 1987 Iuemecttne !.' Iuer'rnectizle ü O3-Dec 02-Jon 01 -Feb 25-Sep 25-Oct 24-Nov 1 988 -6- r. Le premier traitement a abouti à une réduction de 70% à 75% du taux d'infestation du vec- teur durant les trois suivants mois avant le recommencement de la lutte antivectorielle en Février 1988. Cependant lorsqu'on a permis aux mouches de repeupler les gîtes larvaires après un intervalle de 8 mois de traitement larvicide, le taux d'infestation est tombé de I'ordre de 50% du nivoau do pré-6aitêment. En I'absenco de traitement larvicide, le Potentiel Annuel de Trans- mission (PAT) aurait alors excédé 1000; ce qui est un niveau élevé inacceptable. Le deuxième tour de traitement avait eu encore un effet important sur la transmission et bien qu'i[ faudra confirmer cela par une série plus longue de données, il apparaît que les niveaux d'infestation du vecteur avaient été diminués davantage qu'après le premier tour de traitement. 5.2 Essai à Bui Les communautés dans la Gorge du Bui ont été traitées par I'ivermectine pour la deuxième fois en mi-aott 1988. Puisque le bief sur la Volta blanche à la frontière entre la CÔte d'Ivoire et le Ghana est sous lutte antivectorielle continue, la population piqueuse de vecteurs est composée principalement de mouches de réinvasion venant d'autres zones. Les niveaux de transmssion après le premier tour de traitement étaient substantiellement plus bas que ceux enregistrés aupa- ravant et avant le traitement de 1988, ta transmission était toujours moins que la moitié du niveau de pré-invermectine. Toutefois, les gîtes larvaires d'ou proviennent ces mouches étant mal connus, la réduction de la transmission produite par le traitement avec I'ivermectine à Bui est difficile à quantifier. 5.3 Essai à Dienkoa Cet essai a été entrepris au foyer de Pendié le long de la Dienkoa au Burkina Faso ou il y a eu une recrudescence de transmission localisée. Le traitement de masse par I'ivermectine a été effectué en Avril 1988 et I'effet sur la transmission sera évalué en comparant le niveau de transmission entre Juin et Octobre 1988 avec le niveau de pré-traitement observé durant la même période en 1987. Une analyse préliminaire indique que I'infestation du vecteur était plus basse en l9E8 mais que la réduction était très limitee en comparaison avec les résultats d'Asu- bende et le niveau de transmission reste toujours élevé et inacceptable. Dès I'analyse de toutes les données, il sera decidé s'il est nécéssaire de modifier la stratégie appliquee dans le foyer de Pendié. 6 CONCLUSIONS PRELIMINAIRES 6.1 Sûreté du traitement et besoins de la surveillance Suite au traitement et à la surveillance de plus de 50 000 personnes, on peut conclure que I'ivermectine est suffisamment str pour le traitement de masse de I'onchocercose pourvu qu'un système adéquat de surveillance des réactions adverses graves soit mis en place. Cette surveil- lance doit être entreprise par un personnel médical du niveau d'infirmiers qui sont capables et ont les infrastructures pour le traitement des rares mais graves réactions adverses. Il est fort probable que ces réactions adverses apparaissent dans les foyers de niveau d'endémicité élévé et, durant le premier tour de traitement. 6.2 Potentiel de I'ivermectine pour le contrÔle de la transmission Le traitement de masse par I'ivermectine peut considérablement réduire la transmission et de là, sera bénéfiques aussi pour la population non traitée de la zone. Il apparaît qu'un deuxième tour de traitement a abouti à une réduction supplémentaire de la transmission mais il faudra a-7 - confirmé cela par d'autres résultats des études en cours. Un intervalle d'un an entre les traite- ments peut être trop long pour les besoins du contrôle de la transmission dans les zones de transmission pérenne, et il faudra reconsidérer davantage la fréquence du traitement de masse dans de telles zones. La principale question qui reste est de savoir si le traitement de masse régulier avec I'ivermectine peut aboutir à l'élimination progressive du réservoir parasitaire et plusieurs études éclairant cette question sont en cours. 6.3 Distribution et acceptabilité du treitement par l'ivermectine Les essais ont montré qu'un système efficace de traitement par I'ivermectine peut être orga- nisé avec des ressources humaines assez limitées si des plans détaillés de travail sont conçus et si les membres de l'équipe le respectent scrupuleusement. Les besoins principaux en personnel sont des infirmiers pour la surveillance des réactions adverses. Il a été prouvé qu'il est important d'établir d'avance une carte épidémiologique détaillé de la zone afin de permettre I'identification correcte de la population cible. La couverture plus élevée atteinte durant le deuxième tour de traitement montre aux membres de I'OCP que I'ivermectin est devenu très populaire avec la population et en particulier avec celle vivant dans les zones les plus endémiques. Les premiers résultats indiquent aussi que I'ap- parition de réactions adverses n'a pas d'influence négative sur I'acceptation du médicament.