Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временное руководство (6 октября 2021 г.)

-1- Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 Временные рекомендации 6 октября 2021 г. Важные моменты • Диагностика вируса SARS-CoV-2 является критически важным элементом стратегии профилактики и контроля заболеваемости COVID-19. • Диагностические тесты должны быть надежными, недорогими, доступными и обеспечивать оперативное получение результата в целях предоставления необходимого лечения и поддержки пациентов и принятия мер по недопущению дальнейшего распространения SARS-CoV-2. • При диагностическом тестировании для определения антигенов используются образцы, взятые из верхних дыхательных путей, либо образцы слюны, в целях определения вирусных белков инфекции SARS-CoV-2 (например, ядерного белка). • Диагностические экспресс-тесты для определения антигенов (АГ-ДЭТ) обеспечивают возможность более оперативной и дешевой диагностики инфекции SARS-CoV-2 по сравнению с методом амплификации нуклеиновых кислот (МАНК). • Наилучшие результаты применения АГ-ДЭТ выявлены у пациентов с высокой вирусной нагрузкой на начальной стадии заболевания, и их достоверность наиболее высока в районах с заболеваемостью SARS-CoV-2 на уровне ≥ 5%. В районах, характеризующихся низкой скоростью или отсутствием передачи инфекции, прогностическая ценность положительного результата АГ-ДЭТ будет низкой; в таких районах для проведения первоочередного тестирования или подтверждения положительных результатов АГ-ДЭТ рекомендуется применение МАНК. • ВОЗ рекомендует использовать АГ-ДЭТ, отвечающие минимальным характеристикам чувствительности ≥80% и специфичности ≥97%. АГ-ДЭТ обладают меньшей чувствительностью в сравнении с МАНК, в особенности у пациентов без симптомов заболевания, однако влияние этого ограничения можно исключить при тщательном отборе типологических групп для выполнения тестов. • АГ-ДЭТ следует использовать как приоритетный метод диагностики среди пациентов с симптомами инфекции, соответствующими критериям заболевания COVID-19, а также для диагностики инфекции среди лиц без симптомов заболевания с высоким риском инфицирования, в том числе контактных лиц и медицинских работников, в особенности в районах с ограниченной возможностью применения МАНК. • Выявление положительных результатов АГ- ДЭТ у большого количества лиц с подозрением на заражение COVID-19 с высокой вероятностью свидетельствует о вспышке заболевания. • Диагностика с помощью АГ-ДЭТ может проводиться вне клинических или лабораторных условий, в том числе в местных сообществах. Тестирование с использованием АГ-ДЭТ должно проводиться подготовленным оператором в соответствии с инструкциями и с соблюдением требований к температуре хранения и применения. • ВОЗ рекомендует использование АГ-ДЭТ, соответствующих минимальным требованиям, для выявления первичных случаем заболевания, отслеживания контактов, при расследовании вспышек и для мониторинга динамики заболеваемости в местных сообществах. • Процесс взятия образцов является одним из наиболее важных факторов эффективности любого диагностического теста с использованием жидкостей дыхательных путей, включая и АГ-ДЭТ, и в целях мониторинга и оценки эффективности тестов следует реализовать меры пострегистрационного надзора. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -2- Введение Диагностика вируса SARS-CoV-2 является критически важным элементом стратегии профилактики и контроля заболеваемости COVID- 19. Странам необходимо разработать и реализовать государственные стратегии диагностики с четкими целями, адаптируемыми с учетом изменений в эпидемиологической обстановке, имеющихся в распоряжении ресурсов и инструментов, а также локальной ситуации в отдельно взятой стране. Важно, чтобы все меры по диагностике SARS- CoV-2 проводились в рамках государственной системы здравоохранения для обеспечения надлежащего лечения и поддержки пациентов и отслеживания контактов в целях прерывания цепочек передачи инфекции. В целях выявления вируса SARS-CoV-2, который вызывает заболевание COVID-19, в лабораторной диагностике с момента начала пандемии применяют методы амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), например полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией в режиме реального времени (ОТ-ПЦР-РВ). С середины 2020 г. на рынке появились более дешевые и быстрые диагностические тесты, обеспечивающие определение специфичных антигенов к вирусу SARS-CoV-2, и ряд таких тестов уже попал в составленный ВОЗ перечень средств для применения в чрезвычайных ситуациях. Диагностические тесты для определения антигенов позволяют выявлять непосредственно в секрете дыхательных путей (или жидкости ротовой полости/слюне) белки вируса SARS-CoV-2, синтезирующиеся в ходе репликации, и выпускаются как для лабораторного использования, так и для применения по месту оказания помощи, в виде так называемых диагностических экспресс- тестов или ДЭТ. В настоящее время наблюдается высокая активность в сфере создания диагностических средств: на рынке имеется более двухсот различных тестов для определения антигенов SARS-CoV-2, из которых 85% могут использоваться по месту оказания помощи, а оставшиеся 15% выполняются с помощью высокопроизводительного оборудования в лабораторных условиях (1). Цель настоящего документа В настоящем документе представлены общие рекомендации по выбору диагностических экспресс-тестов для определения антигенов (АГ- ДЭТ), а также описаны важные факторы, которые необходимо учитывать при их выполнении. Изменения в сравнении с предыдущей версией В сентябре 2020 г. ВОЗ опубликовала свои первые временные рекомендации по возможной роли АГ- ДЭТ в диагностике COVID-19 (Роль иммунохимических экспресс-тестов для определения антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2), в которых подчеркивалась необходимость тщательного отбора диагностических тестов. В указанный документ были внесены поправки, учитывающие новые данные об эффективности тестов для разных производителей АГ-ДЭТ и видов образцов биологического материала. В настоящем документе также содержатся рекомендации по применению АГ-ДЭТ в рамках конкретных популяций и условий, в том числе среди не имеющих симптомов заболевания медицинских работников и работников учреждений долговременного ухода. Кроме того, в нем представлены более подробные рекомендации по выбору и хранению продукции, включая меры предосторожности в связи с вероятностью возникновения коротких периодов хранения при слишком высоких или слишком низких температурах, способных повлиять на эффективность АГ-ДЭТ. Процедура и методы Представленные в настоящем документе рекомендации основаны на минимальных требованиях к АГ-ДЭТ (чувствительность ≥80% и специфичность ≥97%) в сравнении с методом амплификации нуклеиновых кислот для диагностики лиц с подозрением на COVID-19. Указанные нормы были сформулированы в рамках формальной процедуры разработки целевого профиля продукции (ЦПП), используемой для решения приоритетных диагностических задач по определению вируса SARS-CoV-2 (2,3). В их основу положены актуальные представления о динамике выделения вируса SARS-CoV-2 и его способности к распространению в популяции с течением времени, а также о возможных преимуществах масштабного тестирования на ранних этапах. Как показала практика, указанные целевые показатели эффективности оказались достижимы в основном среди проходящих тестирование лиц с симптомами и при применении ряда имеющихся на рынке АГ- ДЭТ. В рецензированных статьях, а в также опубликованных рукописях, размещенных в базах данных PubMed и medRxiv, авторами проведен поиск информации в отношении точности тестов, выполняемых у постели больного/по месту оказания помощи, для быстрого определения Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -3- антигенов вируса SARS-CoV-2. По результатам анализа были найдены два систематических обзора, посвященных точности диагностических тестов (4,5). Кроме того, для нахождения работ, опубликованных после крайнего срока представления последнего систематического обзора (30 апреля 2021 г.) и вплоть до 10 мая 2021 г., авторами были использованы независимые отчеты, выпущенные под кураторством Фонда для инновационных и новых диагностических средств (ФИНД), а также отчеты, указанные на веб-странице Universitäts Klinikum Diagnostics Global Health, с особым вниманием на анализ точности диагностических тестов среди лиц без симптомов заболевания. Также были изучены и другие документы ВОЗ, содержащие рекомендации по проведению диагностических тестов среди отдельных групп населения, включая медицинских работников, лиц, контактировавших с пациентами с подтвержденным диагнозом COVID-19, а также по тестированию на рабочих местах, в образовательных учреждения и при совершении поездок. Обзор временных рекомендаций был проведен участниками Сети референс-лабораторий ВОЗ для тестирования на COVID-19, а также членами Экспертной группы по целевому профилю продукции для диагностики COVID-19 и другими внешними экспертами. Ограничения Количество тестов, изученных в опубликованных отчетах, все еще ограниченно по сравнению с сотнями марок диагностических тестов, имеющихся в продаже. Их предполагаемую эффективность следует толковать с большой осторожностью, учитывая их методологические ограничения и условия проведения диагностики. Необходимо более прямое сопоставление различных марок тестов, а также нужны данные об их эффективности при использовании среди четко установленных групп лиц без симптомов болезни и при выполнении тестов разными операторами. Несмотря на растущее число исследований, проводимых в соответствии с инструкциями производителей и при выполнении тестов у постели больного/по месту оказания помощи, все еще есть возможности для совершенствования. Разработка дополнительных рекомендаций требует проведения большего числа контролируемых исследований стоимости, эффективности применения и последствий реализации различных скрининговых стратегий. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -4- Общие рекомендации в отношении применения АГ-ДЭТ для определения вируса SARS-CoV-2 При любых условиях главная задача мер контроля распространения COVID-19 состоит в мобилизации имеющихся финансовых и кадровых ресурсов для обеспечения быстрого выявления инфекции SARS-CoV-2 у лиц с симптомами болезни и лиц, контактировавших с пациентами с подтвержденным и вероятным диагнозом, а также обеспечения соблюдения такими лицами необходимых мер профилактики, вплоть до изоляции. При условии их правильного применения и интерпретации результатов АГ-ДЭТ могут сыграть существенную роль в выполнении указанных задач и стать более выгодным решением в сравнении с МАНК при тестировании лиц с симптомами заболевания (6). Несмотря на определенные различия в эффективности тестов, диагностика на основе определения антигенов обеспечивает возможность своевременной постановки диагноза и прерывания цепочки передачи инфекции, если она выполняется совместно с адресными мерами изоляции и взятия под наблюдение наиболее заразных пациентов и близко контактировавших с ними лиц (7). По прошествии 5–7 дней с момента возникновения симптомов заболевания имеется высокая вероятность снижения вирусной нагрузки у пациентов, и при обследовании с использованием АГ-ДЭТ возрастает вероятность получения ложноотрицательных результатов (5). Целенаправленное расширение мер по тестированию в целях потенциального прерывания цепочки передачи инфекции за счет применения АГ-ДЭТ считается более целесообразным по сравнению с отсутствием тестирования или проведением тестов, результаты которых не могут быть использованы для разработки мер по контролю заболеваемости ввиду длительного времени их выполнения, иногда характерного для МАНК. Подробное описание технологии, используемой в АГ-ДЭТ для диагностики SARS-CoV-2, было представлено в документе, выпущенном ВОЗ в сентябре 2020 г. и содержащем временные рекомендации. В целом, удобство применения АГ- ДЭТ и быстрота получения результата создают условия для обеспечения более широкого доступа к диагностическим тестам и сокращения задержек в постановке диагноза за счет перехода к 1 Под прогностической ценностью положительного результата (PPV) понимается вероятность того, что пациенты с положительным результатом теста инфицированы вирусом. При распространенности инфекции на уровне 0,1% тест с характеристикой специфичности 98% будет иметь значение децентрализованной схеме выполнения тестов. Обратной стороной удобства применения АГ-ДЭТ является снижение характеристик чувствительности и специфичности в сравнении с МАНК (4). С другой стороны, поскольку уже доказано, что некоторые виды АГ-ДЭТ позволяют стабильно выявлять вирус SARS-CoV-2 в образцах, в которых уровень нуклеиновой кислоты вируса обусловлен положительной вирулентностью (~10E6 копий РНК/мл), то АГ-ДЭТ позволяют выявлять большинство зараженных лиц несмотря на значительно меньшую чувствительность по сравнению с МАНК (8,9). Лица с вирусной нагрузкой ниже указанного порога вирулентности по-прежнему могут являться переносчиками, особенно при наличии определенных социальных и поведенческих условий (10,11). Тем не менее, способность АГ-ДЭТ быстро выявлять наиболее заразных лиц с вирусом SARS-CoV-2 в условиях отсутствия быстрого доступа к МАНК может благоприятно отразиться на мерах по контролю заболеваемости. Кто может применять АГ-ДЭТ? В целях достижения оптимальных результатов тестирование с использованием АГ-ДЭТ должно выполняться подготовленным оператором в строгом соответствии с инструкциями производителя. Ряд организаций, включая ВОЗ и ФИНД, разработали исчерпывающие учебно- методические материалы по применению АГ-ДЭТ для определения вируса SARS-CoV-2. Профессиональная пригодность оператора определяется в соответствии с национальными законами и нормами в части использования диагностических тестов in vitro. Когда следует применять АГ-ДЭТ? Наибольшей надежности результатов АГ-ДЭТ удастся добиться в районах с непрерывным массовым распространением вируса (≥5% положительных результатов теста) (см. приложение). В районах, характеризующихся низкой скоростью или отсутствием передачи инфекции, прогностическая ценность положительного результата 1 АГ-ДЭТ будет низкой (много ложноположительных результатов); в таких PPV, равное 4%. Это значит, что 96 из 100 положительных результатов окажутся ложноположительными. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -5- районах для проведения первоочередного тестирования или подтверждения положительных результатов АГ-ДЭТ рекомендуется применение МАНК. Где следует применять АГ-ДЭТ? АГ-ДЭТ не требуют лабораторных условий и могут выполняться подготовленными операторами в любых условиях с обеспечением надлежащих мер биологической безопасности и условий хранения. Тем не менее результаты АГ-ДЭТ необходимо регистрировать на местном уровне с представлением данных о выявленных случаях заболевания через местные механизмы отчетности, в том числе через систему отчетности лабораторной сети и/или соответствующие системы государственного надзора. Кому нужно проводить тестирование с использованием АГ-ДЭТ? Популяция: лица с симптомами инфекции (с подозрением на COVID-19) в течение первых 5–7 дней от момента возникновения симптомов заболевания Для диагностики инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, среди лиц с подозрением на COVID- 19 ВОЗ рекомендует использование АГ-ДЭТ для определения вируса SARS-CoV-2, отвечающих минимальным характеристикам чувствительности ≥80% и специфичности ≥97%, значения которых определены путем сравнения с референсным тестом МАНК1F 2 . Для определения необходимости проведения контрольного теста с использованием МАНК, либо повторного АГ-ДЭТ (в течение 48 часов) при отсутствии быстрого доступа к МАНК, в целях подтверждения отрицательного результата АГ-ДЭТ используются компетентные клинические данные, учитывающие эпидемиологическую обстановку, историю болезни и клиническую картину, а также имеющиеся в наличии средства диагностики (см. рис. 1). При этом меры безопасного ведения пациентов с положительными и отрицательными результатами АГ-ДЭТ зависят от эффективности тестов и распространенности вируса SARS-CoV-2 среди населения. Уровень распространения заболевания (в соответствии с референсным стандартом) должен оцениваться на основе наблюдения, поскольку он определяет 2 В качественно выполненном исследовании с соответствующим дизайном и проведенном в репрезентативных популяциях. значения прогностической ценности положительного и отрицательного результата (PPV и NPV, соответственно) (см. приложение 1). Обоснование Способность вируса к распространению определяется тем, сколько единиц жизнеспособного вируса выделяет заболевший человек, видами его контактов с другими лицами, а также действующими мерами профилактики инфекций и инфекционного контроля (ПИИК). Инфекция SARS-CoV-2 может протекать с симптомами и без них, при этом распространение вируса SARS-CoV-2 может осуществляться как лицами, имеющими симптомы заболевания, так и теми, кто переносит болезнь без симптомов. Опубликованные на данный момент работы говорят о том, что за 2–3 дня до и в первые 5–7 дней после возникновения симптомов у инфицированных лиц отмечается наибольшая вирусная нагрузка, в связи с чем такие лица с наибольшей вероятностью способствуют дальнейшему распространению заболевания (12). Многие виды АГ-ДЭТ способны выявлять более 90% больных с высокой вирусной нагрузкой (например, при Ct <25–30) в первые дни после возникновения симптомов. По итогам одного систематического обзора 79 исследований было обнаружено, что 20% (17–25%) всех людей переносят инфекцию без каких-либо симптомов (13). Согласно этим исследованиям, не имеющие симптомов инфицированные лица с меньшей долей вероятности являются переносчиками инфекции в сравнении с теми, у кого развиваются симптомы болезни (14, 15). По данным одного метаанализа, риск инфицирования от лиц, переносящих заболевание без симптомов, на 42% ниже риска заражения от больных с симптомами инфекции (16). Популяция и обоснование: лица, не имеющие симптомов болезни Лица, не имеющие симптомов, а также носители с неистекшим инкубационным периодом могут иметь такую же вирусную нагрузку, что и лица с симптомами инфекции, следовательно, они могут являться переносчиками инфекции (11, 17). В ряде исследований было проведено сопоставление эффективности МАНК с АГ-ДЭТ среди лиц без симптомов инфекции, имеющих различные профили риска и разную динамику развития инфекции. Как и предполагалось, Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -6- диагностика с применением МАНК показала значительно более высокую эффективность в сравнении с АГ-ДЭТ (18, 19, 20, 21, 22, 23, 24). В данной связи АГ-ДЭТ зачастую не соответствуют рекомендуемым ВОЗ характеристикам эффективности. Однако это не всегда характерно для более однородных групп лиц, контактировавших с больными, прошедшими тестирование в течение инкубационного периода COVID-19 (25–28). Среди большинства лиц, не имеющих симптомов инфекции, отмечается низкий уровень распространения SARS-CoV-2. Следовательно, даже при высоком показателе специфичности АГ- ДЭТ получение ложноположительных результатов более вероятно, нежели истинно-положительных (т. е. будет отмечаться низкий показатель PPV, см. приложение). Во избежание необязательной изоляции таких лиц необходимо проведение повторного тестирования АГ-ДЭТ или контрольный тест с использованием МАНК. Данное общее правило также применимо к условиям медицинских учреждений, где пациенты с ложноположительными результатами АГ-ДЭТ не должны изолироваться наряду с лицами, получившими истинно-положительный результат. В связи с этим до появления дополнительных данных о преимуществах и экономической эффективности тестирования групп населения с низким уровнем риска без известных контактов с переносчиками инфекции SARS-CoV-2, в особенности в условиях с ограниченными возможностями проведения тестирования, ВОЗ рекомендует применять АГ-ДЭТ среди лиц, не имеющих симптомов инфекции, только на лицах, контактировавших с пациентами с подтвержденным или вероятным диагнозом, а также на находящихся в группе риска медицинских работниках. Ниже представлена подробная информация. Лица без симптомов, контактировавшие с пациентами с подтвержденным диагнозом COVID- 19 Согласно ряду исследований, эффективность АГ- ДЭТ среди пациентов с симптомами и без симптомов, контактировавших с инфицированными пациентами, практически соответствует рекомендациям ВОЗ (25, 26, 29, 30). 3 Согласно определению ВОЗ, к медицинским работникам относятся все категории персонала, задействованного в осуществлении вмешательств, изначально направленных на улучшение состояния здоровья, включая работников социальной сферы, которым нередко принадлежит По этой причине ВОЗ продолжает рекомендовать применение АГ-ДЭТ для скрининга инфекции SARS-CoV-2 среди контактировавших лиц, особенно относящихся к группе высокого риска тяжелого течения заболевания и/или имеющим обширные контакты с лицами, инфицированными SARS-CoV-2 (31). Необходимость проведения контрольных тестов при положительном результате АГ-ДЭТ определяется на основании распространенности инфекции среди населения (в т. ч. распространения вариантов вируса), иммунного статуса (перенесенного заболевания или вакцинации) и доступности тестирования при помощи МАНК (см. рис. 1). Медицинские работники2F3 ВОЗ рекомендует осуществлять раннее выявление инфекции SARS-CoV-2 среди медицинских работников за счет синдромного эпиднадзора и/или регулярного тестирования (32). Первоочередная группа для тестирования – медицинские работники, оказывающие помощь при остром состоянии и являющиеся сотрудниками служб или учреждений для оказания помощи пациентам с COVID-19, за ними следуют медицинские работники других клинических областей в зависимости от группы риска. Четкие интервалы или сроки проведения регулярного тестирования не установлены и должны уточняться в зависимости от распространенности заболевания (33–35). Более частое тестирование предусматривает очевидные финансовые последствия и будет характеризоваться переменной эффективностью в зависимости от скорости передачи инфекции, риска инфицирования и соблюдения стратегии диагностики (36–38). Среди работников учреждений долговременного ухода ВОЗ рекомендует по возможности проводить тестирование на регулярной основе. Тестирование должно проводиться как минимум при появлении подтвержденного случая COVID-19 среди постояльцев или персонала и далее еженедельно, при наличии необходимых средств, до исчезновения случаев заболевания COVID-19 в учреждении. Посетители также должны проходить скрининг до момента посещения учреждений долговременного ухода (39). В большинстве скрининговых исследований среди медицинских работников вместо АГ-ДЭТ определенная роль в оказании медицинской помощи в учреждениях долгосрочного ухода и на уровне местных сообществ. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -7- использовались тесты МАНК. Согласно одному пилотному исследованию в Словении, АГ-ДЭТ оказались недостаточно чувствительными для выявления инфекции среди медицинских работников без симптомов болезни (40). Тем не менее в ходе модельных экспериментов (еще не подтвержденных исследованиями на людях) было установлено, что недостаточную чувствительность АГ-ДЭТ можно компенсировать за счет выполнения нескольких последовательных тестов на ранних стадиях заболевания для выявления лиц с бессимптомным течением болезни и прерывания цепочки распространения инфекции SARS-CoV-2 (41). АГ-ДЭТ имеют явные преимущества при тестировании медицинских работников, поскольку децентрализованная диагностика и быстрое получение результатов обеспечивают возможность более оперативной изоляции при получении положительного результата. Популяция и обоснование: лица с подозрением на COVID-19 при расследовании вспышек заболевания Ввиду простоты применения и скорости получения результата АГ-ДЭТ являются полезным инструментом, позволяющим быстро выявлять очаг или вспышку заболевания и обеспечить проведение расследования и реализацию мер по охране здоровья в целях контроля распространения инфекции. Получение множества положительных результатов АГ-ДЭТ с высокой степенью вероятности предполагает наличие вспышки COVID-19 и обеспечивает возможность ранней реализации соответствующих мер инфекционного контроля и ведения пациентов. (рис. 1). Общие рекомендации по первоочередному применению АГ-ДЭТ Тестирование при помощи АГ-ДЭТ рекомендуется проводить в тех условиях, где это вероятнее всего обеспечит возможность раннего выявления инфицированных и отслеживания контактов и где результаты тестов наверняка будут точны. Приоритетные области применения обозначены на рис. 1 ниже и включают следующее: a. Массовое тестирование лиц с симптомами инфекции, соответствующих определению пациента с подозрением на COVID-19. Лица с положительным результатом АГ-ДЭТ должны оперативно изолироваться с дальнейшим отслеживанием их контактов. Полевая чувствительность АГ-ДЭТ, особенно при тестировании групп населения с легкими симптомами или при использовании нескольких методов отбора образцов, может быть существенно ниже значения, полученного в контролируемых условиях проведения испытаний, с пропуском 25–50% инфицированных образцов в сравнении с МАНК. Лица, имеющие выраженные симптомы и получившие отрицательный результат АГ- ДЭТ, но при этом состоящие в группе высокого риска, должны по возможности направляться на повторное тестирование с использованием МАНК (42) при его наличии (результат менее чем за 24 часа) либо АГ-ДЭТ при отсутствии МАНК. b. Выявление и реагирование на предполагаемые вспышки COVID-19, в том числе в периферийных районах, труднодоступных учреждениях и полузакрытых сообществах (например, школах, домах престарелых, круизных лайнерах, тюрьмах, на предприятиях и в общежитиях), в особенности когда нет возможности оперативного применения МАНК. c. Скрининг не имеющих симптомов лиц с высоким риском инфицирования COVID-19, включая медицинских работников, лиц, контактировавших с заболевшими и прочих лиц из групп риска. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -8- Рис. 1: Алгоритм ДЭТ на определение антигена вируса SARS-CoV-2* * Наибольшей надежности результатов АГ-ДЭТ удастся добиться в районах с непрерывным распространением вируса на уровне местных сообществ (≥5% положительных результатов теста). АГ = антиген, МАНК = метод амплификации нуклеиновых кислот 1. Определения ВОЗ в отношении лиц с подозрением на заболевание представлены здесь; принятые в различных странах государственные определения могут отличаться. 2. Для выявления всех случаев заболевания необходимы регистрация, изоляция и отслеживание контактов заболевших лиц. (43–45). 3. В отношении лиц, контактировавших с пациентами, имеющими подтвержденный диагноз или подозрение на инфекцию, необходимо применять карантинные меры. При дальнейшем развитии симптомов лица с подозрением на заболевание проходят тестирование согласно пункту а). 4. Определения ВОЗ в отношении контактных лиц см. здесь, а лиц с подтвержденным и вероятным диагнозом см. здесь. 5. При сниженной вероятности наличия заболевания до проведения теста, например в случае низкой распространенности инфекции SARS-CoV-2 среди населения, для определения необходимости подтверждения положительных результатов АГ-ДЭТ при помощи МАНК используются компетентные клинические данные. 6. Медицинских работников и работников учреждений долговременного ухода следует регулярно (не менее одного раза в неделю) тестировать с помощью АГ-ДЭТ при условии отсутствия доступа к МАНК, особенно во время быстрого массового распространения заболевания (32,39). a) Медицинские работники без симптомов и лица с подтвержденным или вероятным4 диагнозом COVID-19 АГ-ДЭТ Антиген (+) Антиген (-) Инфицирован SARS-CoV-22 Нет признаков инфекции3 b) Подозрение на вспышку COVID191 в закрытых и полузакрытых сообществах АГ-ДЭТ Нет Да Антиген (+) от нескольких лиц с признаками / симптомами COVID-19 Реализация мер группового контроля SARS-CoV-2 Вспышка COVID-19 маловероятна c) Имеющие симптомы лица с подозрением1 на COVID-19 АГ-ДЭТ Антиген (+) Антиген (-) Выс. уровень клинического подозрения: рассмотреть вариант повторного теста МАНК или АГ-ДЭТ МАНК или АГ-ДЭТ (+) МАНК или АГ-ДЭТ (-) Контакт с заболевшим Да Нет Инфицирован SARS-CoV-22 Нет признаков инфекции3 Не инфицирован SARS-CoV-2 Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -9- Конкретные группы лиц и варианты применения, требующие дополнительного изучения для уточнения роли АГ-ДЭТ Лица, совершающие поездки ВОЗ рекомендует проводить тщательную оценку рисков в качестве ключевого аспекта процесса принятия решений касательно мер диагностики SARS-CoV-2 среди лиц, совершающих заграничные поездки (46). Во избежание оттягивания ресурсов из мест или от учреждений с пациентами, в которых тестирование может иметь больший эффект для здоровья населения и способствовать принятию мер, не следует по умолчанию рассматривать лиц, выезжающих за границу, как потенциально инфицированных вирусом SARS-CoV-2, контактных лиц или лиц из группы первой очереди тестирования, особенно в условиях ограниченных ресурсов. Многие страны и авиакомпании ввели строгие требования по проведению тестов в аэропортах до и/или после перелета в целях сокращения рисков ввоза, вывоза и/или дальнейшего распространения инфекции SARS-CoV-2 и недопущения перемещения вируса, включая его различных вариантов, через границы. Продолжается изучение эффективности различных диагностических стратегий для здравоохранения и их возможных последствий (47). Как и в любых других условиях, эффективность тестирования будет определяться охватом тестирования, эффективностью тестов и распространенностью инфекции. Поскольку АГ- ДЭТ обладают меньшей чувствительностью в сравнении с МАНК, в особенности при тестировании лиц без симптомов болезни, разработанные модели предполагают, что подобные тесты не позволят выявить вплоть до 50% инфицированных вирусом SARS-CoV-2 лиц, совершающих поездки (48). Этот недостаток возможно устранить за счет проведения нескольких последовательных тестов для выявления лиц, недавно инфицированных вирусом SARS-CoV-2 и находящихся в инкубационном периоде, однако для реализации данного подхода не хватает сведений. Предполагается, что совершающие поездки лица относятся к контингенту с низкой распространенностью заболевания. При наличии необходимых мер противодействия ввиду средней или высокой скорости массового распространения болезни тестирование лиц, выезжающих за границу, вероятно, будет иметь меньший эффект. В данных обстоятельствах высока вероятность получения ложноположительных результатов, а потому при получении положительного результата АГ-ДЭТ настоятельно рекомендуется проводить контрольные тесты с помощью МАНК. Предприятия При высокой степени риска инфицирования ВОЗ рекомендует проводить тестирование на рабочих местах (49). Учащиеся образовательных учреждений Была проведена оперативная предварительная оценка в целях установления и обзора свидетельств, позволяющих определить эффект реализованных мер по открытию и обеспечению непрерывной работы учебных заведений в ходе текущей пандемии (50). Указанная оценка установила, что большинство исследований основывались на методах математического моделирования (31). На текущий момент ВОЗ не рекомендует проведение массового скрининга среди учащихся с применением диагностических тестов для выявления вируса SARS-CoV-2. Тем не менее рекомендуется проведение скрининга на предмет выявления признаков и симптомов заболевания COVID-19 с оперативным тестированием лиц с подозрением на инфекцию и отслеживанием их контактов (51). Скрининг широких слоев населения На данный момент опубликовано множество исследований, использующих методы математического моделирования для оценки эффекта массового тестирования населения. Систематические обзоры основываются, главным образом, на подобных модельных исследованиях (52, 53). Число проведенных практических исследований очень невелико (54–56). Учитывая значительные издержки, отсутствие данных об эффектах и экономической эффективности подобных подходов, а также беспокойство по поводу того, что такой затратный метод диагностики будет отбирать ресурсы у более приоритетных направлений диагностики, проведение массового тестирования среди не имеющих симптомов заболевания лиц на данный момент не рекомендуется. Самотестирование Ввиду удобства их применения тесты АГ-ДЭТ рассматривались в качестве возможного средства для самотестирования. ВОЗ признает, что самотестирование имеет определенные преимущества как дополнение к профессиональной диагностике в рамках системы здравоохранения, такие как более ранний и широкий доступ к проведению тестирования для тех, кто может себе это позволить. Тем не менее самотестирование может негативно отразиться на способности стран осуществлять мониторинг динамики заболевания, Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -10- обеспечивать должное ведение пациентов и обнаруживать и отслеживать варианты вируса. На текущий момент недостаточно данных об эффективности применения АГ-ДЭТ необученными пользователями, следующими инструкциям изготовителя по применению тестов. Некоторые из имеющихся исследований говорят о сопоставимых показателях точности самотестирования в сравнении с тестами, проводимыми подготовленными операторами (57–59), однако другие работы отмечают сниженную чувствительность тестов среди лиц, проводивших самотестирование (60). В определение самотестирования иногда входят самостоятельный отбор образцов, самостоятельное выполнение теста и самостоятельное толкование результатов теста, либо все вышеперечисленное. В любом случае, любое самотестирование должно проводиться в соответствии с предписанными требованиями к биозащите и обращению с отходами, а его результаты необходимо предоставить в соответствующие органы здравоохранения. При принятии решения о проведении самотестировании следует тщательно взвесить сопутствующие затраты, преимущества и риски. ВОЗ осуществляет ознакомление с проводимыми исследованиями в области самотестирования и новыми данными о его возможной пользе при реализации мер по контролю COVID-19. Характеристики эффективности АГ-ДЭТ для определения вируса SARS-CoV-2 Поскольку эффективность ДЭТ для выявления антигенов определяется многими факторами, результаты исследования, проводимого в клинических условиях, могут быть различными. Необходимо принять во внимание следующее: • Факторы, имеющие отношение к пациенту, такие как время, прошедшее от начала заболевания, симптомы и состояние иммунитета. • Тип образца (из носоглотки, носовой полости, ноздри, середины носовой раковины, ротоглотки (61), верхних дыхательных путей, а также образец слюны или жидкости ротовой полости), качество образца и особенности его обработки, в том числе условия хранения и разведение вирусологической транспортной средой. • Факторы, имеющие отношение к вирусу, включая концентрацию и продолжительность выделения вирусных антигенов, а также структурные различия целевого антигена. • Специфические белки-мишени, определяемые в пробе; следует учитывать, что некоторые антигены синтезируется в более высоких концентрациях по сравнению с другими, например белки нуклеокaпсида по сравнению со спайк-белками, или характеризуются более высокой частотой мутаций (спайк > нуклеокапсид), что может повлиять на связывание антител. • Аспекты, связанные с дизайном или качеством продукта, в том числе: - недостаточное качество антител или малая аффинность к белку-мишени; - потенциальная перекрестная реактивность с другими микроорганизмами; - неудовлетворительное качество упаковки, способствующее воздействию высокой температуры и влаги, что может привести к разрушению антител, содержащихся в тестовом средстве; - неясные или неверные инструкции, которые могут отрицательно сказаться на выполнении теста. • Ненадлежащие условия транспортировки и/или хранения; • Неудовлетворительное качество инструктажа или недостаточная компетентность оператора теста, что может приводить к ошибкам при подготовке к тесту ДЭТ для выявления антигенов, в ходе выполнения теста или при интерпретации результата. За прошедшие 8 месяцев был опубликован ряд исследований по оценке чувствительности и специфичности различных тестов АГ-ДЭТ. Данные исследования выполнены с разным качеством, число проанализированных марок тестов невелико, а сама оценка ограничивалась тестами, проводимыми медицинскими работниками на лицах с выраженными симптомами заболевания (4, 5). Эффективность теста во многом зависит от того, на какой группе лиц проводилось тестирование, а также от уровня подготовки операторов, выполняющих тесты. В таблице ниже представлены результаты недавнего систематического обзора исследований на предмет соблюдения инструкций Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -11- по применению 4 , в том числе в отношении субъектов с симптомами и без симптомов заболевания (4). Таблица 1. Краткий обзор эффективности АГ-ДЭТ для выявления SARS-CoV-2 по результатам исследований, выполненных согласно инструкциям изготовителя по применению тестов Популяция Чувствительность (95% CI) Специфичность (95% CI) Все субъекты 72,0% (56,5–83,5%) 99,2% (98,5–99,5%) Лица с симптомами 75,1% (57,3–87,1%) 99,5% (98,7–99,8%) Лица без симптомов 48,9% (35,1–62,9%) 98,1% (96,3–99,1%) Более свежие препринты и публикации на тему выполнения тестов в различных условиях и на различных группах населения, включая тестирование в рамках массового скрининга, тестирование беременных женщин и детей, подтверждают указанные более низкие показатели эффективности в сравнении с МАНК (5, 19, 20, 21, 22, 23, 18, 62). Тем не менее среди не имеющих симптомы лиц, контактировавших с инфицированными пациентами, прошедшими тестирование через несколько дней после инфицирования, АГ-ДЭТ показали эффективность, сопоставимую с их эффективностью для лиц с симптомами заболевания, но ниже, чем в случае тестирования с использованием МАНК (25–28). Это не стало неожиданностью, учитывая описанную динамику вирусной нагрузки (11, 17). Тесты АГ-ДЭТ показывают максимальную эффективность при тестировании лиц с высокой вирусной нагрузкой (значения Ct ≤25–30, ~10E5/6 копий РНК/мл) за 1–3 дня до возникновения симптомов и в течение первых 5–7 ней с начала заболевания (17). Согласно последнему систематическому обзору из базы данных Cochrane, чувствительность тестов на образцах с более высокой вирусной нагрузкой (Ct ≤ 25) составила 94,5% (в сравнении с 40,7% для образцов с более низкой вирусной нагрузкой). (4) Согласно исследованию Brummer et al., максимальная эффективность АГ-ДЭТ установлена для мазков из верхних дыхательных путей (75,5% для образцов из передней части носовой полости или середины носовой раковины, и 71,6% для образцов из носоглотки) по сравнению с другими видами образцов (5). 4 В инструкциях по "надлежащему" применению учитывается вид образца, применение вирусологической транспортной Два систематических обзора АГ-ДЭТ, найденных при разработке настоящего документа, обнаружили высокий показатель специфичности. Общая специфичность по результатам исследований на предмет соблюдения инструкций по применению составила 99,6% (4) при суммарной специфичности 99,0% для всех тестов за исключением двух (5). Наличие или отсутствие симптомов не влияло на показатель специфичности. Вопросы выбора продукции Как уже было сказано, минимальные требуемые характеристики для АГ-ДЭТ предусматривают чувствительность ≥80% и высокую специфичность (≥97–100%). Большинство АГ-ДЭТ представляют собой традиционные тесты для латерального проточного иммуноанализа, в которых для визуального определения результата используется коллоидное золото или другие метки. Для ряда тестов, в том числе получивших экстренное разрешение на применение от Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами Соединенных Штатов Америки и попавших в перечень ВОЗ средств для применения в чрезвычайных ситуациях, необходимы специализированные устройства для регистрации и интерпретации результатов тестирования. При выборе АГ-ДЭТ необходимо принимать во внимание ряд факторов. К ним относятся: 1. Качество имеющихся данных, на основе которых проводится валидация теста. Необходимо принимать во внимание характер источника данных (независимо полученные или полученные при управлении или финансовой поддержке коммерческих структур), а также дизайн исследования (например, применявшийся референсный стандарт, тип клинического образца, время от момента взятия образцов до выполнения теста и количество дней, прошедших с момента появления симптомов), количество испытуемых, набранных в исследование, и подробные сведения о наборе в исследование. Поскольку концентрация вирусных частиц в клиническом образце является основным предиктором чувствительности теста, отбор пациентов и выбор исследовательского центра имеют первостепенное значение. Как правило, проспективные клинические исследования более предпочтительны по сравнению с ретроспективными. Особую ценность имеют среды, а также время с момента взятия образца до выполнения теста. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -12- данные качественно выполненных исследований, не имеющих корпоративной спонсорской поддержки. Два систематических обзора точности АГ-ДЭТ учитывают данный фактор в рассматриваемых оценках качества (4, 5). 2. Заявленная эффективность. До начала закупок необходимо тщательно проанализировать данные, подтверждающие эффективность АГ-ДЭТ. Принимая во внимание относительно низкую распространенность активной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в том числе в условиях широкой циркуляции вируса среди населения, для недопущения получения множества ложноположительных результатов необходимо применение тестов с высокой специфичностью (>97%, а в идеальном случае >99%). Большинство тестов характеризуются очень высокой специфичностью результата, независимо от наличия или отсутствия симптомов (4); тем не менее, в соответствии с приложением к настоящему документу, при очень низкой степени распространения инфекции прогностическая ценность положительного результата все равно будет низкой. Поэтому в зависимости от степени выраженности симптомов или клинического анамнеза и варианта возможного инфицирования следует рассмотреть необходимость выполнения контрольного теста. 3. Чувствительность теста определяется состоянием здоровья испытуемых (выраженность заболевания, количество дней, прошедших от момента появления симптомов и т. п.), а также качеством самого изделия, и она должна составлять не менее 80% для целевой группы населения в сравнении с МАНК. Информативным показателем может стать чувствительность изучаемого теста в группе пациентов, у которых при выполнении ОТ-ПЦР- РВ значение порогового цикла (Ct) не превышает определенной величины (например, 25–30), так как при этих значениях следует ожидать большого количества вирусных частиц в материале из дыхательных путей и, соответственно, высокой чувствительности теста (согласно данным ряда исследований – более 90%). Тем не менее следует заметить, что значения параметра Ct при определенных исходных концентрациях определяемой РНК отличаются для разных ОТ-ПЦР-РВ тестов и не являются количественными в строгом смысле. В последнее время некоторые испытатели представляют данные о чувствительности АГ- ДЭТ, основанные на выявлении образцов, в которых граничное значение Ct связано с наличием культивируемого вируса или возможностью его культивирования, то есть суррогатов чувствительности к контагиозности (57). Было бы некорректно предполагать, что все образцы выше граничного значения Ct, не выявленные большинством АГ-ДЭТ и выявленные МАНК, не являются контагиозными и, следовательно, представляются клинически не релевантными. Хотя вирусная нагрузка, несомненно, является решающим фактором при определении контагиозности, культивирование вируса само по себе не представляется особо чувствительным методом, а другие факторы, включая такие симптомы, как кашель и чихание, характер поведения (пение, общение, ношение масок) и наличие нейтрализующих антител, едва ли играют какую-либо роль в передаче инфекции (63). Высокоэффективные АГ-ДЭТ с большой вероятностью позволят выявить большинство инфекционных пациентов, однако установление граничного значения контагиозности на данный момент не оправдано с научной точки зрения. 4. Качество изготовления и разрешение регулирующих органов. Наряду с прочими средствами для диагностики in vitro, предназначенными для клинического применения, АГ-ДЭТ должны проходить строгую и прозрачную процедуру нормативного контроля. На момент совершения закупки средство должно быть одобрено или разрешено регулирующим органом и/или включено в составленный ВОЗ перечень средств для применения в чрезвычайных ситуациях. 5. Вопросы закупки. За последние несколько лет количество тестов для определения антигенов вируса SARS-CoV-2 (как ДЭТ, так и требующих наличия иммуноанализаторов) значительно увеличилось с приходом на рынок множества новых производителей. Документ ВОЗ Procurement Considerations for COVID-19 Diagnostics [Факторы закупки в диагностике COVID-19] содержит практические рекомендации по выбору и заказу диагностических средств, включая АГ-ДЭТ. При этом следует принимать во внимание возможности поставщика в плане дистрибуции и сопровождения продукции, в особенности в странах с низким и средним уровнем доходов. Это особенно актуально в отношении тестов, требующих применения дополнительного оборудования, например ридеров. 6. Условия транспортировки и хранения, а также срок хранения. Удобство применения АГ-ДЭТ в значительной степени определяется устойчивостью этих средств к перепадам Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -13- температур и длительностью срока хранения. Согласно последним исследованиям, поддержание температурного режима требует особого внимания. В частности, после случаев кратковременного (10 минут) воздействия повышенной температуры (37 °C) отмечалось десятикратное снижение чувствительности многих АГ-ДЭТ, а у 30% средств, попавших под воздействие температуры 2–4°C в течение 30 минут, наблюдалось снижение специфичности (64). Еще одно исследование, проведенное на объекте тестирования с обслуживанием без выхода из автомобиля, показало, что чувствительность и специфичность тестов АГ- ДЭТ составили 66,7% и 95,2%, соответственно, для тестов, выполненных при низкой температуре (8–14°C) на 30 образцах, полученных от лиц с симптомами, начавшимися ≤ 7 дней назад. При выполнении тестов при температуре >15°C наблюдалась чувствительность 93,7% и специфичность 100% (65). Также имеются данные о снижении показателей чувствительности и специфичности АГ-ДЭТ при выполнении тестов в неконтролируемых условиях тропического климата (66). Срок хранения новой продукции должен оцениваться на основании ускоренных исследований стабильности (как правило, при повышенных температурах), а искомый срок хранения должен составлять не менее 12–18 месяцев при 30 °C, а в идеальном случае при 40°C. На текущий момент для большинства доступных на рынке АГ-ДЭТ срок хранения составляет 12 месяцев при условии транспортировки и хранения при температурах не выше 30°C. Это значит, что большинству стран для обеспечения транспортировки и хранения продукции потребуются механизмы холодовой цепи и регулярного пополнения запасов, что приведет к значительному удорожанию и усложнению процесса закупок и дистрибуции. 7. Требования, предъявляемые к сбору образцов. Средства АГ-ДЭТ для выявления вируса SARS-CoV-2 различаются по таким характеристикам, как тип исследуемого образца, количество этапов обработки, необходимость точного соблюдения временных параметров, необходимость применения оборудования и особенности интерпретации результатов, что определяет уровень подготовки пользователя и контроля за проведением теста. В этой связи важной характеристикой теста наряду с эффективностью является удобство его использования, и необходимо тщательно учитывать все плюсы и минусы конкретного теста. Krüger et al. разработали форму оценки удобства использования АГ-ДЭТ для выявления вируса SARS-CoV-2 (29). 8. Комплектность тестового набора. В стандартный комплект для проведения теста не всегда входит полный набор средств, необходимых для выполнения теста и контроля качества, что также необходимо принять во внимание перед закупкой. Как отмечалось выше, ряд доступных на рынке АГ-ДЭТ для определения вируса SARS-CoV-2 требует наличия ридера. 9. Стоимость теста. Стоимость тестов будет отличаться в зависимости от конкретного продукта и закупаемого объема. В целом, по сравнению с ПЦР-тестами, их стоимость должна быть ниже, однако при выполнении контрольных тестов или при регулярном тестировании общие затраты не реализацию диагностической стратегии будут расти. Также необходимо учитывать стоимость транспортировки, ввозные пошлины, затраты на хранение продукта, обучение пользователей (и осуществление контроля за их работой), а также издержки, связанные с контролем качества тестов, проводимого после приобретения продукции, в целях обеспечения качества тестирования с использованием ДЭТ. За последние два месяца отмечается значительное снижение стоимости АГ-ДЭТ, закупаемых через Консорциум по диагностике COVID-19 (на 30–40%) (67). 10. Наличие, полнота и ясность инструкций по применению. Инструкции должны сопровождаться иллюстрациями, быть ясными и ориентированными на пользователя, не являющегося специалистом в области лабораторной диагностики. Вопросы практического осуществления Вопросы «кто, что, когда, где и как», касающиеся применения АГ-ДЭТ для выявления SARS-CoV-2 наряду с другими видами тестирования, необходимо встраивать в государственную стратегию диагностического тестирования. Начиная применение АГ-ДЭТ в рамках программ тестирования, странам следует по возможности выбирать такие условия, которые позволяют выполнять контрольные тесты МАНК, чтобы персонал смог выработать уверенность в диагностических методах, подтвердить эффективность выбранных для применения ДЭТ и урегулировать любые возникшие вопросы практического применения тестов. В случае использования МАНК для контрольного тестирования лиц, прошедших тестирование АГ- ДЭТ, образцы для обоих тестов должны быть взяты примерно в одно время или с разницей не более двух Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -14- дней. Полный перечень рекомендаций по практическому применению тестов содержится в документе ВОЗ SARS-CoV-2 antigen-detecting rapid diagnostic tests: an implementation guide [Диагностические экспресс-тесты для определения антигенов SARS-CoV-2: руководство по практическому применению]. Отдельно следует отметить следующие существенные моменты и выводы, полученные после публикации указанного документа. 1. АГ-ДЭТ значительно более просты в применении по сравнению с МАНК, однако это не исключает строгого соблюдения рекомендованных производителем процедур. Все операторы, выполняющие тесты, должны быть обучены сбору образцов материала и соответствующим мерам биобезопасности и обращения с отходами, ознакомлены с характеристиками теста, особенностями интерпретации его результатов и формирования заключения. Также необходимо реализовать соответствующие меры по контролю качества. Применение систем для выявления заболевания на основе инструментальных комплексов предполагает дополнительные требования к компетенциям пользователей и наличие достаточной инфраструктуры, например надежных источников электроэнергии. a. Отбор образцов является одним из наиболее важных факторов, определяющих эффективность любых диагностических тестов, включая АГ-ДЭТ. Ненадлежащая или некорректная процедура отбора образцов может стать причиной ложноотрицательного результата теста. Необходимо тщательное соблюдение инструкций по применению теста, а персонал, выполняющий отбор образцов, должен быть обучен соответствующей методике. b. Для каждого АГ-ДЭТ специально разработана методика обработки материала после взятия. Необходимо строгое соблюдение инструкций; не допускается применение иных реагентов, помимо указанных (например, использование воды или другой жидкости вместо буфера для разведения), равно как и замена реагентов из теста одного производителя реагентами от другой марки теста. c. Должно быть обеспечено соблюдение операторами требований в области биобезопасности. Крайне важно применять средства индивидуальной защиты, в том числе медицинские маски, перчатки, средства защиты органов зрения и халаты, а также обеспечивать надлежащую вентиляцию помещений (68). Несмотря на то, что некоторые экстракционные буферы в составе набора АГ-ДЭТ инактивируют вирус SARS-CoV-2 в течение нескольких минут после контакта с образцом, рекомендуется считать все образующиеся при выполнении теста отходы биологически опасными, если отсутствуют прямые указания государственных органов о другой процедуре. d. Меры контроля качества Тесты АГ-ДЭТ имеют встроенные средства методического контроля, обеспечивающие направление образца в строго обозначенное место. Производители тестов или третьи стороны также могут предоставлять вместе с тестовыми наборами либо продавать отдельно необходимые материалы для проверки надлежащего выполнения теста. Частота проведения тестирования с использованием средств контроля качества определяется в соответствии с инструкциями производителя и устанавливается лабораторией по выявлению COVID-19 и находящихся под ее надзором площадок проведения тестирования. Также начинают появляться схемы внешнего контроля качества. 2. Пострегистрационный и регуляторный надзор крайне важен для выявления дефектов продукции или вспомогательных средств, которые отрицательно сказываются на эксплуатационных характеристиках продукта, а также для обнаружения возможных новых вариантов вируса, которые могут снизить эффективность теста. Система здравоохранения должна обеспечить проведение мониторинга и оценки мероприятий в области диагностики SARS-CoV-2 и наличие четких механизмов предоставления отчетности о возникающих проблемах. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -15- 3. Варианты вируса. Мутации генома вируса могут сказываться на способности АГ-ДЭТ к обнаружению инфекции либо ввиду изменений в структуре белка-мишени, либо в связи с большой численностью целевых вирионов. Например, в первом случае отмечаются мутации гена ядерного белка, приводящие к ложноотрицательным результатам АГ-ДЭТ несмотря на высокую вирусную нагрузку, подтвержденную МАНК. В указанных штаммах обнаружены мутации T205I и D399N (69), либо A376T и M241I, в ключевой антигенной детерминанте ядерного белка (позиция 229–374) (70). Подобные образцы с несовпадением результатов АГ-ДЭТ и МАНК необходимо в первую очередь направлять на секвенирование. ВОЗ осуществляет мониторинг сообщений об «ускользнувших» мутантах и отслеживает частоту их появления в банках данных по секвенированию генома вируса. На данный момент не поступало сообщений о снижении эффективности АГ-ДЭТ в части обнаружения каких-либо известных на сегодня вариантов вируса (71). Следует отметить, что в исходных материалах исследования, проведенного на лицах, инфицированных вариантом «Дельта», отмечается более короткий инкубационный период и повышенная (до 1000 раз) вирусная нагрузка в образцах из дыхательных путей по сравнению с показателями, полученными во время первичной вспышки заболевания в Ухане в 2020 г. (72). Без сбора дополнительных сведений не получится узнать, является ли данный эффект постоянной характеристикой вариантов «Дельта» и будет ли он влиять на эффективность тестов АГ-ДЭТ. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -16- Дальнейшие обновления В целях систематического накопления новых сведений и подготовки обновленной информации ВОЗ тесно сотрудничает с группами, которые проводят оценку эффективности и рабочих характеристик находящихся в коммерческой продаже средств ДЭТ для выявления антигенов вируса SARS-CoV-2 и различных диагностических стратегий. Библиография 1. Foundation for Innovative New Diagnostics. SARS-CoV-2 Diagnostic Pipeline [интернет-ресурс]. 2020 [по состоянию на 14 августа 2020 г.]. Доступно по адресу: https://www.finddx.org/covid- 19/pipeline/ 2. World Health Organization. Target product pro- files for priority diagnostics to support response to the COVID-19 pandemic v.1.0 [интернет-ресурс]. 2020. Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/m/item/covid-19- target-product-profiles-for-priority-diagnostics-to- support-response-to-the-covid-19-pandemic-v.0.1 3. World Health Organization. Technical specifica- tions for selection of essential in vitro diagnostics for SARS-CoV-2. 2021. 4. Dinnes J, Deeks J, Berhane S, Taylor M, Adriano A, Davenport C, et al. Rapid, point‐of‐care antigen and molecular‐based tests for diagnosis of SARS‐CoV‐2 infection. Cochrane Database Syst Rev [интернет- ресурс]. 2021;(3). Доступно по адресу: https://doi.org//10.1002/14651858.CD013705.pub2 5. Brümmer LE, Katzenschlager S, Gaeddert M, Erd- mann C, Schmitz S, Bota M, et al. The accuracy of novel antigen rapid diagnostics for SARS-CoV-2: a living systematic review and meta-analysis. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.02.26.21252546. 6. Ricks S, Kendall EA, Dowdy DW, Sacks JA, Schumacher SG, Arinaminpathy N. Quantifying the potential value of antigen-detection rapid diagnostic tests for COVID-19: a modelling analysis. BMC Med. 2021 Mar 9;19(1):75. 7. Bullard J, Dust K, Funk D, Strong JE, Alexander D, Garnett L, et al. Predicting infectious SARS-CoV-2 from diagnostic samples. Clin Infect Dis Off Publ In- fect Dis Soc Am. 2020;ciaa638. 8. Corman VM, Haage VC, Bleicker T, Schmidt ML, Mühlemann B, Zuchowski M, et al. Comparison of seven commercial SARS-CoV-2 rapid point-of-care antigen tests: a single-centre laboratory evaluation study. Lancet Microbe [интернет-ресурс]. [по состоянию на 7 июня 2021 г.]; Доступно по адресу: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00056-2 9. Kohmer N, Toptan T, Pallas C, Karaca O, Pfeiffer A, Westhaus S, et al. The Comparative Clinical Perfor- mance of Four SARS-CoV-2 Rapid Antigen Tests and Their Correlation to Infectivity In Vitro. J Clin Med. 2021 Jan 17;10(2):328. 10. Marks M, Millat-Martinez P, Ouchi D, Roberts CH, Alemany A, Corbacho-Monné M, et al. Transmis- sion of COVID-19 in 282 clusters in Catalonia, Spain: a cohort study. Lancet Infect Dis. 2021/02/02 ed. 2021 May;21(5):629–36. 11. Lee S, Kim T, Lee E, Lee C, Kim H, Rhee H, et al. Clinical Course and Molecular Viral Shedding Among Asymptomatic and Symptomatic Patients With SARS-CoV-2 Infection in a Community Treatment Center in the Republic of Korea. JAMA Intern Med [интернет-ресурс]. 2020 [по состоянию на 3 сентября 2020 г.]; Доступно по адресу: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.3862 12. Cevik M, Tate M, Lloyd O, Maraolo AE, Schafers J, Ho A. SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and in- fectiousness: a systematic review and meta-analysis. Lancet Microbe. 2021 Jan 1;2(1):e13–22. 13. Buitrago-Garcia D, Egli-Gany D, Counotte MJ, Hossmann S, Imeri H, Ipekci AM, et al. Occurrence and transmission potential of asymptomatic and pre- symptomatic SARS-CoV-2 infections: A living sys- tematic review and meta-analysis. PLOS Med. 2020 Sep 22;17(9):e1003346.. 14. He X, Lau EHY, Wu P, Deng X, Wang J, Hao X, et al. Temporal dynamics in viral shedding and trans- missibility of COVID-19. Nat Med. 2020 May 1;26(5):672–5 15. Qiu X, Nergiz AI, Maraolo AE, Bogoch II, Low N, Cevik M. The role of asymptomatic and pre-symp- tomatic infection in SARS-CoV-2 transmission—a liv- ing systematic review. Clin Microbiol Infect. 2021 Apr 1;27(4):511–9. 16. Byambasuren O, Cardona M, Bell K, Clark J, McLaws M-L, Glasziou P. Estimating the extent of asymptomatic COVID-19 and its potential for commu- nity transmission: Systematic review and meta-analy- sis. Off J Assoc Med Microbiol Infect Dis Can. 2020 Dec 1;5(4):223–34. 17. Jones TC, Biele G, Mühlemann B, Veith T, Schneider J, Beheim-Schwarzbach J, et al. Estimating infectiousness throughout SARS-CoV-2 infection course. Science. 2021 May 25;eabi5273. 18. Favresse J, Gillot C, Oliveira M, Cadrobbi J, Elsen M, Eucher C, et al. Head-to-Head Comparison of Rapid and Automated Antigen Detection Tests for the Diagnosis of SARS-CoV-2 Infection. J Clin Med. 2021 Jan 13;10(2):265. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -17- 19. James AE, Gulley T, Kothari A, Holder K, Garner K, Patil N. Performance of the BinaxNOW coronavirus disease 2019 (COVID-19) Antigen Card test relative to the severe acute respiratory coronavirus virus 2 (SARS-CoV-2) real-time reverse transcriptase poly- merase chain reaction (rRT-PCR) assay among symp- tomatic and asymptomatic healthcare employees. Infect Control Hosp Epidemiol. 2021/01/25 ed. 2021;1–3. 20. L’Huillier AG, Lacour M, Sadiku D, Gadiri MA, De Siebenthal L, Schibler M, et al. Diagnostic accu- racy of SARS-CoV-2 rapid antigen detection testing in symptomatic and asymptomatic children in the clinical setting. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.04.15.21255577. 21. Agulló V, Fernández-González M, Ortiz de la Tabla V, Gonzalo-Jiménez N, García JA, Masiá M, et al. Evaluation of the rapid antigen test Panbio COVID- 19 in saliva and nasal swabs in a population-based point-of-care study. J Infect. 2021 May 1;82(5):186– 230. 22. Baro B, Rodo P, Ouchi D, Bordoy AE, Saya Amaro EN, Salsench SV, et al. Performance character- istics of five antigen-detecting rapid diagnostic test (Ag-RDT) for SARS-CoV-2 asymptomatic infection: a head-to-head benchmark comparison. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.02.11.21251553. 23. Rottenstreich A, Zarbiv G, Kabiri D, Porat S, Sompolinsky Y, Reubinoff B, et al. Rapid antigen de- tection testing for universal screening for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in women admitted for delivery. Am J Obstet Gynecol. 2021 May 1;224(5):539–40. 24. Caruana G, Lebrun L-L, Aebischer O, Opota O, Urbano L, de Rham M, et al. The dark side of SARS- CoV-2 rapid antigen testing: screening asymptomatic patients. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.04.24.21256040. 25. Shrestha B, Neupane AK, Pant S, Shrestha A, Bastola A, Rajbhandari B, et al. Sensitivity and Speci- ficity of Lateral Flow Antigen Test Kits for COVID-19 in Asymptomatic Population of Quarantine Centre of Province 3. Kathmandu Univ Med J. 2020 Nov 17;18:36–9. 26. Kernéis S, Elie C, Fourgeaud J, Choupeaux L, Delarue SM, Alby M-L, et al. Accuracy of antigen and nucleic acid amplification testing on saliva and nao- pharyngeal samples for detection of SARS-CoV-2 in ambulatory care. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.04.08.21255144. 27. Schuit E, Veldhuijzen I, Venekamp R, van den Bijllaardt W, Pas S, Lodder E, et al. Diagnostic accu- racy of rapid antigen tests in pre-/asymptomatic close contacts of individuals with a confirmed SARS-CoV-2 infection. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.03.18.21253874. 28. Caruana G, Croxatto A, Kampouri E, Kritikos A, Opota O, Foerster M, et al. Implementing SARS-CoV- 2 Rapid antigen testing in the Emergency ward of a Swiss university hospital: the INCREASE study. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.02.10.21250915. 29. Krüger LJ, Gaeddert M, Köppel L, Brümmer LE, Gottschalk C, Miranda IB, et al. Evaluation of the ac- curacy, ease of use and limit of detection of novel, rapid, antigen-detecting point-of-care diagnostics for <em>SARS-CoV-2</em>. medRxiv. 2020 Jan 1;2020.10.01.20203836. 30. Alemany A, Baró B, Ouchi D, Rodó P, Ubals M, Corbacho-Monné M, et al. Analytical and clinical per- formance of the panbio COVID-19 antigen-detecting rapid diagnostic test. J Infect. 2021/01/07 ed. 2021 May;82(5):186–230. 31. Всемирная организация здравоохранения. Con- siderations for quarantine of contacts of COVID-19 cases. 2021. 32. Всемирная организация здравоохранения. Профилактика, выявление и ведение случаев инфекции среди медицинских работников в контексте COVID-19: временные рекомендации, 30 октября 2020 г. [интернет-ресурс]. Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2020. Доступно по адресу: https://apps.who.int/iris/handle/10665/336265 33. Cattelan AM, Sasset L, Di Meco E, Cocchio S, Barbaro F, Cavinato S, et al. An Integrated Strategy for the Prevention of SARS-CoV-2 Infection in Healthcare Workers: A Prospective Observational Study. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(16). 34. Blain H, Rolland Y, Tuaillon E, Giacosa N, Al- brand M, Jaussent A, et al. Efficacy of a Test-Retest Strategy in Residents and Health Care Personnel of a Nursing Home Facing a COVID-19 Outbreak. J Am Med Dir Assoc. 2020/06/11 ed. 2020 Jul;21(7):933–6. 35. Treibel TA, Manisty C, Burton M, McKnight Á, Lambourne J, Augusto JB, et al. COVID-19: PCR screening of asymptomatic health-care workers at Lon- don hospital. Lancet Lond Engl. 2020/05/08 ed. 2020 May 23;395(10237):1608–10. 36. Rivett L, Sridhar S, Sparkes D, Routledge M, Jones NK, Forrest S, et al. Screening of healthcare workers for SARS-CoV-2 highlights the role of asymptomatic carriage in COVID-19 transmission. van der Meer JW, editor. eLife. 2020 May 11;9:e58728. 37. Chow A, Htun HL, Kyaw WM, Lee LT, Ang B. Asymptomatic health-care worker screening during the COVID-19 pandemic. The Lancet. 2020 Oct 31;396(10260):1393–4. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -18- 38. Tulloch J, Micocci M, Buckle P, Lawrenson K, Kierkegaard P, McLister A, et al. Enhanced Lateral Flow Testing Strategies in Care Homes Are Associated with Poor Adherence and Were Insufficient to Prevent COVID-19 Outbreaks: Results from a Mixed Methods Implementation Study. SSRN. 2021 Apr 8; 39. World Health Organization. Infection prevention and control guidance for long-term care facilities in the context of COVID-19 update [интернет-ресурс]. World Health Organization; 2021. Доступно по адресу: https://www.who.int/publica- tions/i/item/WHO-2019-nCoV-IPC_long_term_care- 2021.1 40. Šterbenc A, Tomič V, Bidovec Stojković U, Vrankar K, Rozman A, Zidarn M. Usefulness of rapid antigen testing for SARS-CoV-2 screening of healthcare workers: a pilot study. Clin Exp Med [интернет-ресурс]. 2021 May 22; Available from: https://doi.org/10.1007/s10238-021-00722-y 41. Larremore DB, Wilder B, Lester E, Shehata S, Burke JM, Hay JA, et al. Test sensitivity is secondary to frequency and turnaround time for COVID-19 screening. Sci Adv. 2021 Jan 1;7(1):eabd5393. 42. Allan-Blitz LT, Klausner JD. A Real-World Com- parison of SARS-CoV-2 Rapid Antigen Testing versus PCR Testing in Florida. J Clin Microbiol. 2021 Sep 20;59(10):e0110721. doi: 10.1128/JCM.01107-21. Epub 2021 Aug 4. PMID: 34346715. 43. Всемирная организация здравоохранения. Отслеживание контактов в контексте COVID-19 [интернет-ресурс]. 2021. (WHO/2019- nCoV/Contact_Tracing/2021.1). Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/i/item/contact- tracing-in-the-context-of-covid-19 44. World Health Organization. Infection prevention and control during health care when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected [интернет-ресурс]. 2020. Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/i/item/10665-331495 45. World Health Organization. Home care for pa- tients with suspected or confirmed COVID-19 and management of their contacts [интернет-ресурс]. 2020. Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/i/item/home-care- for-patients-with-suspected-novel-coronavirus-(ncov)- infection-presenting-with-mild-symptoms-and- management-of-contacts 46. World Health Organization. COVID-19 diagnostic testing in the context of international travel [интернет- ресурс]. World Health Organization; 2020. Доступно по адресу: https://www.who.int/publica- tions/i/item/WHO-2019-nCoV-Sci_Brief-interna- tional_travel_testing-2020.1 47. Burns J, Movsisyan A, Stratil J, Biallas R, Coenen M, Emmert-Fees K, et al. International travel‐related control measures to contain the COVID‐19 pandemic: a rapid review. Cochrane Database Syst Rev [интернет-ресурс]. 2021;(3). Доступно по адресу: https://doi.org//10.1002/14651858.CD013717.pub2 48. Chevalier JM, Sy KTL, Girdwood SJ, Khan S, Al- bert H, Toporowski A, et al. Optimal use of COVID19 Ag-RDT screening at border crossings to prevent com- munity transmission: a modeling analysis. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.04.26.21256154. 49. World Health Organization. Preventing and miti- gating COVID-19 at work. World Health Organiza- tion; 2021. 50. Krishnaratne S, Pfadenhauer L, Coenen M, Geffert K, Jung-Sievers C, Klinger C, et al. Measures imple- mented in the school setting to contain the COVID‐19 pandemic: a rapid scoping review. Cochrane Database Syst Rev [интернет-ресурс]. 2020;(12). Доступно по адресу: https://doi.org//10.1002/14651858.CD013812 51. World Health Organization. Considerations for school-related public health measures in the context of COVID-19. World Health Organization; 2020. 52. Johanna N, Citrawijaya H, Wangge G. Mass screening vs lockdown vs combination of both to con- trol COVID-19: A systematic review. J Public Health Res. 2020 Dec 18;9(4):2011–2011. 53. Viswanathan M, Kahwati L, Jahn B, Giger K, Do- brescu A, Hill C, et al. Universal screening for SARS- CoV-2 infection: a rapid review. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Sep 15;9. 54. Lavezzo E, Franchin E, Ciavarella C, Cuomo- Dannenburg G, Barzon L, Del Vecchio C, et al. Sup- pression of a SARS-CoV-2 outbreak in the Italian mu- nicipality of Vo’. Nature. 2020 Aug 1;584(7821):425– 9. 55. Peto T, Affron D, Afrough B, Agasu A, Ainsworth M, Allanson A, et al. COVID-19: Rapid antigen detec- tion for SARS-CoV-2 by lateral flow assay: A national systematic evaluation of sensitivity and specificity for mass-testing. EClinicalMedicine [интернет-ресурс]. [cited 2021 Jun 15]; Available from: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.100924 56. Pavelka M, Van-Zandvoort K, Abbott S, Sherratt K, Majdan M, Jarčuška P, et al. The impact of popula- tion-wide rapid antigen testing on SARS-CoV-2 preva- lence in Slovakia. Science. 2021 May 7;372(6542):635. 57. Stohr JJJM, Zwart VF, Goderski G, Meijer A, Nagel-Imming CRS, Kluytmans-van den Bergh MFQ, et al. Self-testing for the detection of SARS-CoV-2 in- fection with rapid antigen tests. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.02.21.21252153. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -19- 58. Lindner AK, Nikolai O, Rohardt C, Kausch F, Wintel M, Gertler M, et al. SARS-CoV-2 patient self- testing with an antigen-detecting rapid test: a head-to- head comparison with professional testing. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.01.06.20249009. 59. Love N, Ready D, Turner C, Yardley L, Rubin GJ, Hopkins S, et al. The acceptability of testing contacts of confirmed COVID-19 cases using serial, self-ad- ministered lateral flow devices as an alternative to self- isolation. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.03.23.21254168. 60. Frediani JK, Levy JM, Rao A, Bassit L, Figueroa J, Vos MB, et al. Multidisciplinary assessment of the Abbott BinaxNOW SARS-CoV-2 point-of-care anti- gen test in the context of emerging viral variants and self-administration. Sci Rep. 2021 Jul 16;11(1):14604. 61. Stokes W, Berenger BM, Portnoy D, Scott B, Szelewicki J, Singh T, et al. Clinical performance of the Abbott Panbio with nasopharyngeal, throat, and sa- liva swabs among symptomatic individuals with COVID-19. Eur J Clin Microbiol Infect Dis [интернет-ресурс]. 2021 Mar 20; Available from: https://doi.org/10.1007/s10096-021-04202-9 62. Wachinger J, Olaru ID, Horner S, Schnitzler P, Heeg K, Denkinger CM. The potential of SARS-CoV- 2 antigen-detection tests in the screening of asympto- matic persons. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.06.07.21258465. 63. Всемирная организация здравоохранения. Применение масок в условиях COVID-19 [интернет-ресурс]. 2020. Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/i/item/advice-on-the- use-of-masks-in-the-community-during-home-care- and-in-healthcare-settings-in-the-context-of-the-novel- coronavirus-(2019-ncov)-outbreak 64. Haage V, Ferreira de Oliveira-Filho E, Moreira- Soto A, Kühne A, Fischer C, Sacks JA, et al. Impaired performance of SARS-CoV-2 antigen-detecting rapid diagnostic tests at elevated and low temperatures. J Clin Virol. 2021 May 1;138:104796. 65. Pollock NR, Jacobs JR, Tran K, Cranston A, Smith S, O’ Kane C, et al. Performance and Implemen- tation Evaluation of the Abbott BinaxNOW Rapid An- tigen Test in a High-throughput Drive-through Com- munity Testing Site in Massachusetts. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.01.09.21249499. 66. Abdul-Mumin A, Abubakari A, Agbozo F, Abdul- Karim A, Nuertey BD, Mumuni K, et al. Field evalua- tion of specificity and sensitivity of a standard SARS- CoV-2 antigen rapid diagnostic test: A prospective study at a teaching hospital in Northern Ghana. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.06.03.21258300. 67. World Health Organization. Emergency Global Supply Chain System (COVID-19) catalogue [интернет-ресурс]. 2021. Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/m/item/emergency- global-supply-chain-system-covid-19-catalogue 68. World Health Organization. Laboratory biosafety guidance related to coronavirus disease (COVID-19) [интернет-ресурс]. 2020 [по состоянию на 14 августа 2020 г.]. Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/i/item/laboratory- biosafety-guidance-related-to-coronavirus-disease- 2019-(covid-19) 69. Bourassa L, Perchetti GA, Phung Q, Lin MJ, Mills MG, Roychoudhury P, et al. A SARS-CoV-2 Nucle- ocapsid Variant that Affects Antigen Test Perfor- mance. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.05.05.21256527. 70. Del Vecchio C, Brancaccio G, Brazzale AR, Lavezzo E, Onelia F, Franchin E, et al. Emergence of N antigen SARS-CoV-2 genetic variants escaping de- tection of antigenic tests. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.03.25.21253802. 71. Jungnick S, Hobmaier B, Mautner L, Hoyos M, Haase M, Baiker A, et al. Detection of the new SARS- CoV-2 variants of concern B.1.1.7 and B.1.351 in five SARS-CoV-2 rapid antigen tests (RATs). Eurosurveil- lance. 2021 Apr 22;26(16). 72. Li B, Deng A, Li K, Hu Y, Li Z, Xiong Q, et al. Viral infection and transmission in a large, well-traced outbreak caused by the SARS-CoV-2 Delta variant. medRxiv. 2021 Jan 1;2021.07.07.21260122. Определение антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -20- Выражение благодарности Этот документ был подготовлен при участии: Внешних специалистов: Amanda Balish, Центр по контролю и профилактики заболеваний США; Arlene Chua, организация «Врачи без границ», Швейцария; Claudia Denkinger, Гейдельбергский университет, Германия; Antonino Di Caro, Национальный институт инфекционных заболеваний имени Ладзаро Спалланцани, Италия; Jac Dinnes, Бирмингемский университет, Соединенное королевство; Sally Hojvat, организация «Partners in Diagnostics», США; Pasacle Ondoa, Африканское общество лабораторной медицины, Эфиопия; Chantal Reusken, Национальный институт общественного здравоохранения и окружающей среды, Нидерланды; Trevor Peter, Комиссия по здравоохранению, США; Bill Rodriguez, Фонд для инновационных и новых диагностических средств, Швейцария; Karin von Eije, Университетский медицинский центр Гронинген, Нидерланды; Anne von Gottberg, Национальный институт инфекционных заболеваний, ЮАР. Сотрудников ВОЗ: Jane Cunningham и Mark Perkins (руководители), April Baller, Amal Barakat, Lisa Carter, Sebastian Cognat, Janet Victoria Diaz, Belinda Louise Herring, Francis Inbanathan, Marco Marklewitz, Jairo Mendez-Rico, Karen Nahapetyan, Jilian Sacks, Ute Ströher, Maria Van Kerkhove. Декларация интересов Все внешние специалисты, которые внесли вклад в подготовку документа, представили декларацию интересов в связи с возможным наличием конфликта интересов. Значимого конфликта интересов выявлено не было. ВОЗ продолжает внимательно следить за ситуацией на предмет любых изменений, которые могут повлиять на эти временные рекомендации. В случае изменения каких-либо факторов ВОЗ выпустит дополнительную обновленную информацию. В противном случае срок действия этих временных рекомендаций истекает через два года после даты публикации. Роль иммунохимических экспресс-тестов для определения антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -21- Приложение Эффективность тестов Эффективность АГ-ДЭТ определяется чувствительностью и специфичностью тестов, направленных на выявление инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, по сравнению с референсным стандартом, которым является МАНК (как правило, ОТ-ПЦР-РВ). Чувствительность – это доля случаев, в которых с помощью испытуемого АГ-ДЭТ определен положительный результат, от числа случаев, в которых положительный результат определен с помощью референсного стандарта (МАНК), в процентном выражении. Специфичность – это доля случаев, в которых с помощью испытуемого АГ-ДЭТ определен отрицательный результат, от числа случаев, в которых отрицательный результат определен с помощью референсного стандарта (МАНК), в процентном выражении. Распространенность заболевания в исследуемой группе населения в значительной мере определяет прогностическую ценность положительного или отрицательного результата теста. Таким образом, клиническая значимость положительного или отрицательного результата теста будет определяться мерами, которые приняты после получения результатов теста и их интерпретации с учетом распространенности заболевания в конкретной местности. В целом чем выше распространенность инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 в испытуемой популяции, тем выше вероятность того, что у пациента с положительным результатом теста действительно имеется COVID-19. Чем ниже распространенность заболевания в определенной группе населения, тем выше вероятность того, что у пациента с отрицательным результатом теста нет заболевания (см. таблицу 1 ниже). Например, если распространенность в популяции активной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, составляет 1%, прогностическая ценность положительного результата, полученного в тесте даже с 99% специфичностью, будет неудовлетворительной, так как в половине случаев все положительные результаты будут ложноположительными. Таблица 1. Прогностическая ценность положительного результата (PPV), прогностическая ценность отрицательного результата (NPV) и количество тестов с истинно положительным результатом (TP), ложноположительным результатом (FP), истинно отрицательным результатом (TN) и ложноотрицательным результатом (FN) в популяции, насчитывающей 100 тыс. человек, с распространенностью COVID-19 на уровне 0,1%, 0,5%, 5%, 10%, 20% и 30%, вычисленные на основании рекомендованных критериев эффективности: чувствительность 70%, 80% и 90%, специфичность 97%, 98% и 99%. Пример целевой группы населенияa Распростра- ненность (%) Чувствитель ность Специфич ность NPV PPV TP FP TN FN Кол-во лиц, имеющих заболевание Кол-во тестов с положитель- ным результатом Всего Лица без симптомов и известных контактов с инфицированными: лица, совершающие поездки, в пунктах прибытия; 0,1 50 97 99,9 1,6 50 2997 96903 50 100 3047 100000 50 98 99,9 2,4 50 1998 97902 50 100 2048 100000 50 99 99,9 4,8 50 999 98901 50 100 1049 100000 70 97 99,97 2,3 70 2997 96903 30 100 3067 100000 70 98 99,97 3,4 70 1998 97902 30 100 2068 100000 70 99 99,97 6,5 70 999 98901 30 100 1069 100000 Роль иммунохимических экспресс-тестов для определения антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -22- учащиеся; лица из общей популяции 80 97 99.,98 2,6 80 2997 96903 20 100 3077 100000 80 98 99,98 3,8 80 1998 97902 20 100 2078 100000 80 99 99,98 7,4 80 999 98901 20 100 1079 100000 90 97 99,99 2,9 90 2997 96903 10 100 3087 100000 90 98 99,99 4,3 90 1998 97902 10 100 2088 100000 90 99 99,99 8,3 90 999 98901 10 100 1089 100000 Лица без симптомов и известных контактов с инфицированными: лица, совершающие поездки, в пунктах прибытия; учащиеся 0,5 50 97 99,7 7,7 250 2985 96515 250 500 3235 100000 50 98 99,7 11,2 250 1990 97510 250 500 2240 100000 50 99 99,7 20,1 250 995 98505 250 500 1245 100000 70 97 99,8 10,5 350 2985 96515 150 500 3335 100000 70 98 99,8 15,0 350 1990 97510 150 500 2340 100000 70 99 99,8 26,0 350 995 98505 150 500 1345 100000 80 97 99,9 11,8 400 2985 96515 100 500 3385 100000 80 98 99,9 16,3 400 1990 97510 100 500 2390 100000 80 99 99,9 28,7 400 995 98505 100 500 1395 100000 90 97 99,9 13,1 450 2985 96515 50 500 3435 100000 90 98 99,9 18,4 450 1990 97510 50 500 2440 100000 90 99 99,9 31,1 450 995 98505 50 500 1445 100000 1 50 97 99,5 14,4 500 2970 96030 500 1000 3470 100000 50 98 99,5 20,2 500 1980 97020 500 1000 2480 100000 50 99 99,5 33,6 500 990 98010 500 1000 1490 100000 70 97 99,7 19,1 700 2970 96030 300 1000 3670 100000 70 98 99,7 26,1 700 1980 97020 300 1000 2680 100000 70 99 99,7 41,2 700 990 98010 300 1000 1690 100000 80 97 99,8 21,2 800 2970 96030 200 1000 3770 100000 80 98 99,8 28,8 800 1980 97020 200 1000 2780 100000 80 99 99,8 44,7 800 990 98010 200 1000 1790 100000 Роль иммунохимических экспресс-тестов для определения антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -23- 90 97 99,9 23,3 900 2970 96030 100 1000 3870 100000 90 98 99,9 31,3 900 1980 97020 100 1000 2880 100000 90 99 99,9 47,6 900 990 98010 100 1000 1890 100000 Лица из общей популяции, имеющие симптомы инфекции; индексные пациенты 5 50 97 97,4 46,7 2500 2850 92150 2500 5000 5350 100000 50 98 97,4 56,8 2500 1900 93100 2500 5000 4400 100000 50 99 97,4 72,5 2500 950 94050 2500 5000 3450 100000 70 97 98,4 55,1 3500 2850 92150 1500 5000 6350 100000 70 98 98,4 64,8 3500 1900 93100 1500 5000 5400 100000 70 99 98,4 78,7 3500 950 94050 1500 5000 4450 100000 80 97 98,9 58,4 4000 2850 92150 1000 5000 6850 100000 80 98 98,9 67,8 4000 1900 93100 1000 5000 5900 100000 80 99 98,9 80,8 4000 950 94050 1000 5000 4950 100000 90 97 99,5 61,2 4500 2850 92150 500 5000 7350 100000 90 98 99,5 70,3 4500 1900 93100 500 5000 6400 100000 90 99 99,5 82,6 4500 950 94050 500 5000 5450 100000 Массовое распространение: пациенты с симптомами заболевания, поступающие в лечебные учреждения, контактные лица индексного пациента; учреждения и закрытые сообщества, в которых зарегистрированы подтвержденные 10 50 97 94,5 64,9 5000 2700 87300 5000 10000 7700 100000 50 98 94,5 73,5 5000 1800 88200 5000 10000 6800 100000 50 99 94,5 84,7 5000 900 89100 5000 10000 5900 100000 70 97 96,7 72,2 7000 2700 87300 3000 10000 9700 100000 70 98 96,7 79,5 7000 1800 88200 3000 10000 8800 100000 70 99 96,7 88,6 7000 900 89100 3000 10000 7900 100000 80 97 97,8 74,8 8000 2700 87300 2000 10000 10700 100000 80 98 97,8 81,6 8000 1800 88200 2000 10000 9800 100000 80 99 97,8 89,9 8000 900 89100 2000 10000 8900 100000 90 97 98,9 76,9 9000 2700 87300 1000 10000 11700 100000 90 98 98,9 83,3 9000 1800 88200 1000 10000 10800 100000 90 99 98,9 90,9 9000 900 89100 1000 10000 9900 100000 Роль иммунохимических экспресс-тестов для определения антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -24- случаи вспышек инфекции Пациенты с симптомами заболевания, поступающие в специализированны й центр; медицинские работники, имеющие симптомы заболевания или выявленные по результатам скрининга; лица, находящиеся в домах-интернатах 20 50 97 88,6 80,6 10000 2400 77600 10000 20000 12400 100000 50 98 88,7 86,2 10000 1600 78400 10000 20000 11600 100000 50 99 88,8 92,6 10000 800 79200 10000 20000 10800 100000 70 97 92,8 85,4 14000 2400 77600 6000 20000 16400 100000 70 98 92,9 89,7 14000 1600 78400 6000 20000 15600 100000 70 99 93,0 94,6 14000 800 79200 6000 20000 14800 100000 80 97 95,1 87,0 16000 2400 77600 4000 20000 18400 100000 80 98 95,1 90,1 16000 1600 78400 4000 20000 17600 100000 80 99 95,1 95,2 16000 800 79200 4000 20000 16800 100000 90 97 97,5 88,2 18000 2400 77600 2000 20000 20400 100000 90 98 97,5 91,8 18000 1600 78400 2000 20000 19600 100000 90 99 97,5 95,7 18000 800 79200 2000 20000 18800 100000 Медицинские работники/ сотрудники служб клининга; лица, проживающие в домах-интернатах 30 50 97 81,9 87,7 15000 2100 67900 15000 30000 17100 100000 50 98 82,1 91,5 15000 1400 68600 15000 30000 16400 100000 50 99 82,2 95,5 15000 700 69300 15000 30000 15700 100000 70 97 88,3 90,9 21000 2100 67900 9000 30000 23100 100000 70 98 88,4 93,8 21000 1400 68600 9000 30000 22400 100000 70 99 88,5 96,8 21000 700 69300 9000 30000 21700 100000 80 97 91,9 92,0 24000 2100 67900 6000 30000 26100 100000 80 98 92,0 94,5 24000 1400 68600 6000 30000 25400 100000 80 99 92,0 97,2 24000 700 69300 6000 30000 24700 100000 90 97 95,8 92,8 27000 2100 67900 3000 30000 29100 100000 90 98 95,8 95,1 27000 1400 68600 3000 30000 28400 100000 90 99 95,9 97,5 27000 700 69300 3000 30000 27700 100000 а — оценочные показатели распространенности не учитывают влияние вакцинации на указанные группы населения. Роль иммунохимических экспресс-тестов для определения антигенов в диагностике инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2: временные рекомендации -25- © Всемирная организация здравоохранения, 2021. Некоторые права защищены. Данная работа доступна по лицензии CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Регистрационный номер ВОЗ: WHO/2019-nCoV/Antigen_Detection/2021.1