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Lignes directrices pour la prévention, les soins et le traitement en faveur des personnes atteintes de l’infection à hépatite B chronique

22 février 2018 Organisation mondiale de la santé

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Texte intégral

LIGNES DIRECTRICES POUR LA PRÉVENTION, LES SOINS ET LE TRAITEMENT EN FAVEUR DES PERSONNES ATTEINTES D’UNE INFECTION À HÉPATITE B CHRONIQUE MARS 2015

LIGNES DIRECTRICES

LIGNES DIRECTRICES POUR LA PRÉVENTION, LES SOINS ET LE TRAITEMENT EN FAVEUR DES PERSONNES ATTEINTES D’UNE INFECTION À HÉPATITE B CHRONIQUE MARS 2015

LIGNES DIRECTRICES

Lignes directrices pour la prévention, les soins et le traitement en faveur des personnes atteintes d’une infection à hépatite B chronique [Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection] ISBN 978-92-4-254905-8 © Organisation mondiale de la Santé 2018 Certains droits réservés. La présente publication est disponible sous la licence Creative Commons Attribution – Pas d’utilisation commerciale – Partage dans les mêmes conditions 3.0 IGO (CC BY NC-SA 3.0 IGO ; https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo). Aux termes de cette licence, vous pouvez copier, distribuer et adapter l’œuvre à des fins non commerciales, pour autant que l’œuvre soit citée de manière appropriée, comme il est indiqué ci dessous. Dans l’utilisation qui sera faite de l’œuvre, quelle qu’elle soit, il ne devra pas être suggéré que l’OMS approuve une organisation, des produits ou des services particuliers. L’utilisation de l’emblème de l’OMS est interdite. Si vous adaptez cette œuvre, vous êtes tenu de diffuser toute nouvelle œuvre sous la même licence Creative Commons ou sous une licence équivalente. Si vous traduisez cette œuvre, il vous est demandé d’ajouter la clause de non responsabilité suivante à la citation suggérée : « La présente traduction n’a pas été établie par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS). L’OMS ne saurait être tenue pour responsable du contenu ou de l’exactitude de la présente traduction. L’édition originale anglaise est l’édition authentique qui fait foi ». Toute médiation relative à un différend survenu dans le cadre de la licence sera menée conformément au Règlement de médiation de l’Organisation mondiale de la propriété intellectuelle. Citation suggérée. Lignes directrices pour la prévention, les soins et le traitement en faveur des personnes atteintes d’une infection à hépatite B chronique [Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection]. Genève : Organisation mondiale de la Santé ; 2018. Licence : CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Catalogage à la source. Disponible à l’adresse http://apps.who.int/iris. Ventes, droits et licences. Pour acheter les publications de l’OMS, voir http://apps.who.int/bookorders. Pour soumettre une demande en vue d’un usage commercial ou une demande concernant les droits et licences, voir http://www.who.int/about/licensing. Matériel attribué à des tiers. Si vous souhaitez réutiliser du matériel figurant dans la présente œuvre qui est attribué à un tiers, tel que des tableaux, figures ou images, il vous appartient de déterminer si une permission doit être obtenue pour un tel usage et d’obtenir cette permission du titulaire du droit d’auteur. L’utilisateur s’expose seul au risque de plaintes résultant d’une infraction au droit d’auteur dont est titulaire un tiers sur un élément de la présente œuvre. Clause générale de non responsabilité. Les appellations employées dans la présente publication et la présentation des données qui y figurent n’impliquent de la part de l’OMS aucune prise de position quant au statut juridique des pays, territoires, villes ou zones, ou de leurs autorités, ni quant au tracé de leurs frontières ou limites. Les traits discontinus formés d’une succession de points ou de tirets sur les cartes représentent des frontières approximatives dont le tracé peut ne pas avoir fait l’objet d’un accord définitif. La mention de firmes et de produits commerciaux ne signifie pas que ces firmes et ces produits commerciaux sont agréés ou recommandés par l’OMS, de préférence à d’autres de nature analogue. Sauf erreur ou omission, une majuscule initiale indique qu’il s’agit d’un nom déposé. L’Organisation mondiale de la Santé a pris toutes les précautions raisonnables pour vérifier les informations contenues dans la présente publication. Toutefois, le matériel publié est diffusé sans aucune garantie, expresse ou implicite. La responsabilité de l’interprétation et de l’utilisation dudit matériel incombe au lecteur. En aucun cas, l’OMS ne saurait être tenue responsable des préjudices subis du fait de son utilisation. Imprimé en Suisse. Conception : blossoming.it Mise en page : L’IV Com Sàrl, Villars-sous-Yens, Suisse

SOMMAIRE REMERCIEMENTSIX SIGLES ET ABRÉVIATIONS GLOSSAIRE DES TERMES RÉSUMÉ ANALYTIQUE XII XV XIX

Synthèse des recommandations adressées aux personnes atteintes par l’infection à hépatite B chronique xxii Algorithme des recommandations de l’OMS sur la prise en charge des personnes atteintes par l’infection à hépatite B chroniquexxvi Structure des lignes directrices tout au long du continuum des soins xxviii 1. INTRODUCTION 1.1. Buts et objectifs 1.2. Matériels connexes de l’OMS et lignes directrices 1.3. Public cible 1.4. Lignes directrices 1 1 2 2 2

2. MÉTHODOLOGIE ET PROCESSUS D’ÉLABORATION DES LIGNES DIRECTRICES5 2.1. Processus d’élaboration des lignes directrices de l’OMS 2.2. Rôles 2.3. Gestion des conflits d’intérêts 2.4. Diffusion des lignes directrices et suivi de leur mise en oeuvre 3. CONTEXTE 3.1. Épidémiologie et charge de l’infection 3.2. Virologie 3.3. Transmission 3.4. Histoire naturelle de l’hépatite B chronique 3.5. Diagnostic et phases 3.6. Dépistage 3.7. Prévention par la vaccination 3.8. Thérapie antivirale 3.9. Populations spéciales 5 8 8 9 10 10 13 13 14 17 19 19 20 22

4. RECOMMANDATIONS: ÉVALUATION NON INVASIVE DE LA MALADIE DU FOIE AU DÉPART ET PENDANT LE SUIVI 4.1. Contexte 4.2. Résumé des bases factuelles 4.3. Justification des recommandations

25 25 28 32

5. RECOMMANDATIONS: QUI TRAITER ET QUI NE PAS TRAITER PARMI LES PERSONNES ATTEINTES DE L’HEPATITE B CHRONIQUE36 5.1. Contexte 5.2. Résumé des preuves 5.3. Justification des recommandations 39 39 44

6. RECOMMANDATIONS: THÉRAPIES ANTIVIRALES DE PREMIÈRE INTENTION POUR L’HÉPATITE B CHRONIQUE 47 6.1. Contexte 6.2. Résumé des preuves 6.3. Justification des recommandations 48 48 51

7. RECOMMENDATIONS: THÉRAPIES PAR ANTIVIRAUX DE SECONDE INTENTION POUR LA GESTION DE L’ÉHEC DU TRAITEMENT 58 7.1. Contexte 7.2. Résumé des preuves 7.3. Justification des recommandations 8. RECOMMANDATIONS: QUAND ARRÊTER LE TRAITEMENT 8.1. Contexte 8.2. Résumé des preuves 8.3. Justification des recommandations 9. RECOMMANDATIONS: SUIVI 58 59 60 64 65 65 66 69

9.1. Suivi de la progression de la maladie et de la réponse au traitement chez les personnes atteintes par l’hépatite B chronique avant, pendant et après le traitement 69 9.1.1. Contexte 70 9.1.2. ANTIVIRAUX des preuves 71 9.1.3. Justification des recommandations 72 9.2. Suivi de la toxicité du tenofovir et de l’entecavir 74 9.2.1. Contexte 77 9.2.2. ANTIVIRAUX des preuves 77 9.2.3. Justification des recommandations 79 9.3. Suivi du carcinome hépatocellulaire (CHC) 81

vii

9.3.1. Contexte 9.3.2. Résumé des preuves 9.3.3. Justification des recommandations

81 81 84

10. RECOMMANDATIONS TIRÉES DES ORIENTATIONS ACTUELLES DE L’OMS 87 10.1. Vaccination infantile et néonatale contre l’hépatite B 87 10.2. Prévention de la transmission mère-enfant du VHB par la thérapie antivirale89 10.3. Prévention de la transmission de l’hépatite B et mesures visant à réduire la progression de la maladie chez les personnes atteintes de l’hépatite B chronique94 10.4. Prévention de la transmission de l’hépatite B et C au sein des établissements de santé 95 10.5. Prévention de l’hépatite B et C et transmission sexuelle chez les usagers des drogues par injection 96 11. CONSIDÉRATIONS DE PRISE EN CHARGE POUR DES POPULATIONS SPÉCIFIQUES 11.1. Coinfections 11.1.1. Coinfection VHB/VIH 11.1.2. Coinfection VHB/VHD 11.1.3. Coinfection VHB/VHC 11.1.4. Coinfection VHB/VHC 11.2. Cirrhose décompensée et maladie du foie avancée 11.3. Manifestations extrahépatiques 11.4. Hépatite B aiguë 11.5. Enfants et adolescents 11.6. Femmes enceintes 11.7. Usagers de drogues injectables 11.8. Dialyse et patients ayant subi une transplantation rénale 11.9. Personnel de santé 11.10. Populations autochtones 98 98 98 102 103 103 104 105 105 105 106 106 106 107 107

viii

12. CONSIDÉRATIONS RELATIVES À LA MISE EN OEUVRE DES PROGRAMMES NATIONAUX

108

12.1. Introduction 108 12.2. Principes clés 108 12.3. Considérations relatives au soutien à accorder dans le cadre de la planification et de la prise de décision au niveau national 109 RÉFÉRENCES ANNEXES WEB Toutes les annexes seront disponibles sur le lien WebAll (http://www.who. int/hiv/pub/hepatitis/hepatitis-b-guidelines/en/) Appendix 1: PICO questions Annexe 2: Systematic review (SR) reports and evidence summaries Annexe 3: Summary of declared interests 114

REMERCIEMENTS Beaucoup de professionnels de divers horizons et de spécialités ont contribué à l’élaboration de ce guide. L’OMS les remercie et est sincèrement reconnaissante pour leur temps et leur soutien.

Groupe d’élaboration des lignes directrices Les présidents du Groupe d’élaboration des lignes directrices étaient Olufunmilayo Lesi (Université de Lagos / University Teaching Hospital Lagos, Nigeria) et Brian McMahon (Alaska Native Tribal Health Consortium Alaska, USA). Nandi Siegfried (South African Cochrane Centre, Medical Research Council of South Africa) était le spécialiste de la méthodologie des lignes directrices. Les experts suivants ont fait partie du Groupe d’élaboration de ces lignes directrices: Priya Abraham (Christian Medical College & Hospital, India); Avelin F Aghokeng (Laboratoire de virologie CREMER/IMPM/IRD, Cameroun); Isabelle Andrieux-Meyer (Médecins Sans Frontières, Suisse); Joan Block (Hepatitis B Foundation, USA); Milagros Davalos Moscol (Hospital Edgardo Rebagliati, Pérou); Manal Hamdy ElSayed (Ain Shams University, Egypte); Charles Gore (Alliance mondiale contre l’hépatite, Suisse); Kwang Hyub Han (Yonsei University, Corée du Sud); Jidong Jia (Capital Medical University, Chine); Ahmed Khatib (Ministère de la Santé, Tanzanie); Giten Khwairakpam (TREAT Asia/amfAR, Thailande); Karine Lacombe (Hôpital Saint-Antoine, Sorbonne-Universités, France); Nancy Leung (Asiahep Hong Kong Ltd, Hong Kong); Anna Lok (University of Michigan and American Association for the Study of Liver Diseases, USA); Ponsiano Ocama (Makerere University College of Health Sciences, Ouganda); Huma Qureshi (Pakistan Medical Research Council, Pakistan); Lewis Roberts (Mayo Clinic, USA); Edna Strauss (University of São Paulo, Brésil); Ali Sulaiman (University of Indonesia – Faculty of Medicine, Indonesie); Mark Thursz (Imperial College Faculty of Medicine, UK); Cihan Yurdaydin (University of Ankara Medical School, Turquie).

Groupe externe d’évaluation par les pairs Nous remercions les experts suivants pour avoir révisé le document final des lignes directrices et pour leur précieuse contribution. Adele Benzaken (Ministère de la Santé, Brésil), Nikoloz Chkhartishvili (Infectious Diseases, AIDS and Clinical Immunology Research Centre, Georgia), Serge Eholie (Hôpital de Treichville, Côte d’Ivoire), Shaffiq Essajee (Clinton Health Access Initiative, USA), Silvia Franceschi (Centre international de recherché sur le cancer, France), Nina Grundmann (International Federation of Pharmaceutical Manafacturers and

Associations, Suisse), Margaret Hellard (Burnet Institute, Australie), Karen Kyuregyan (Ministère de la Santé, Russie), Seng Gee Lim (National University of Singapore, Singapour), David Muljono (Eijkman Institute for Molecular Biology, Indonésie), Samuel So (Stanford University, USA), George Siberry (National Institutes of Health, USA), Mark Sonderup (University of Cape Town & Groote Schuur Hospital, Afrique du Sud), Vincent Soriano (IdiPAZ-La Paz University Hospital & Autonomous University, Espagne), Mihai Voiculescu (BalkanHep, Roumanie), Gilles Wandeler (University of Bern, Suisse).

Contributeurs aux révisions systématiques Nous exprimons notre reconnaissance aux chercheurs ci-après pour avoir procédé aux révisions systématiques, effectué les profils de preuves et préparé les tableaux GRADE: Ivan Solà, David Rigau Comas (Centre Cochrane Iberoamericà, Espagne); Victoria Wakefield, Charlotta Karner (BMJ – Technology Assessment Group, Londres, Rotaume Uni); Emmanouil Tsochatzis (Royal Free Sheila Sherlock Liver Centre and UCL Institute for Liver and Digestive Health, UCL and Royal Free Hospital, Royaume Uni). Nous saluons Grammati Sarri and Jill Parnham (National Clinical Guideline Centre [NCGC], Royal College of Physicians, Royaume Uni) pour avoir fourni des présentations techniques et partagé leurs méta-analyses des réseaux avec le Goupe d’élaboration des lignes directrices.

Coordination générale Philippa Easterbrook (Global Hepatitis Programme) a coordonné l’élaboration de ces lignes directrices.

Comité de pilotage Le personnel de l’OMS ci-après constituait le Comité de pilotage de ces lignes directrices: Philippa Easterbrook, Stefan Wiktor, Tatsuya Yamashita (Programme mondial de lutte contre l’hépatite B, Département VIH); Marco Vitoria, Nathan Shaffer, Jessica Markby, Annette Verster (Département VIH); Anita Sands, Ana Padilla (Médicaments essentiels et produits de santé); Neelam Dhingra-Kumar (Sécurité des transfusions sanguines); Ana Maria Henao Restrepo (Vaccination, vaccins et produits biologiques); Benedetta Allegranzi, Selma Khamassi (Sécurité des injections); Ying-Ru Lo (VIH/ IST, Bureau régional du Pacifique occidental). Ces lignes directrices ont été rédigées par Geoffrey Dusheiko (UCL Institute of Liver and Digestive Health, Royal Free Hospital, Royaume Uni) and Philippa Easterbrook (Programme mondial de lutte contre l’hépatite, OMS). Des contributions

complémentaires ont été apportées par Emmanouil Tsochatzis (Royal Free Sheila Sherlock Liver Centre and UCL Institute for Liver and Digestive Health, UCL and Royal Free Hospital, Royaume Uni), Huma Qureshi (Pakistan Medical Research Council, Pakistan), et Karine Lacombe (Hôpital Saint-Antoine, Sorbonne-Universités, France). Les projets ont été révisés et des contributions fournies par les membres du Groupe d’élaboration des lignes directrices, les pairs réviseurs et le personnel du Secrétariat de l’OMS. Bandana Malhotra a édité le document. Nous exprimons notre gratitude aux consultants et stagiaires suivants pour l’appui précieux qu’ils ont apporté au Comité de pilotage et au Groupe d’élaboration: Ioannis Hodges-Mameletzis, Sarah Hess, and Zainab Hussain. Nous remercions également d’autres membres du personnel de l’OMS pour la révision par les pairs de ces lignes directrices: Karen Hennesey (Programme élargi de vaccination), Selma Khamassi (Sécurité des injections), Jessica Markby, Vincent Habiyambere, Francoise Renaud, Oyuntungalag Namjilsuren (Département VIH) Annabel Baddeley, Haileyesus Getahun (Département TB), Anita Sands (Médicaments essentiels et produits de santé), Vason Pinyowiwat (WHO Regional Office for South-East Asia), Masaya Kato, Amitabh Suthar (Bureau pays de l’OMS, Viet Nam), Nick Walsh (Bureau régional de l’OMS pour le Pacifique occidental).

Financement Le financement de l’élaboration de ces lignes directrices a été fourni par les Centres de contrôle et prévention des maladies des États-Unis.

xii

SIGLES ET ABBRÉVIATIONS ADNccc AFP Ag-HBC Ag-HBe Ag-HBs ALT AN anti-HBc anti-HBe anti-HBs APRI ARFI ARNsi ARV AST CCr CG CHC DART DFG DFGe DPCA DTP ELISA FDA FIB-4 GAVI gGT GRADE HCB HR ADN circulaire fermé de façon covalente (ADN superenroulé) alphafoétoprotéine antigène noyau de l'hépatite B antigène HBe antigène de surface de l'hépatite B alanine aminotransférase analogue nucléosidique / nucléotidique anticorps dirigé contre l’antigène noyau de l’hépatite B anticorps dirigé contre l’antigène antigène e de l'hépatite B anticorps dirigé contre l’antigène de surface de l’hépatite B indice du rapport de l’aspartate aminotransférase-à-plaquettaire Imagerie par impulsion de force de radiation acoustique petit ARN interférent antirétroviral aspartate aminotransférase clairance de la créatinine Cockcroft–Gault carcinome hépatocellulaire développement de la thérapie antirétrovirale en Afrique (essai) Débit de filtration glomérulaire Débit de filtration glomérulaire estimé dialyse péritonéale continue ambulatoire diphtérie-tétanos-coqueluche (vaccination) Méthode immuno-enzymatique Food and Drug Administration (États-Unis) fibrose de grade 4 Alliance vaccin (anciennement Alliance mondiale pour les vaccins et la vaccination) gamma glutamyl transférase classement des recommandations de l'évaluation, de développement et d'évaluation hépatite B chronique rapport des risques

xiii

IC IFN IGHB IMC INR IDV LSN MDMR MRD MST NICE PAL TAN TAR TNI MAR TAO OMS ONUDC ONUSIDA OR ORF PCR PEG-IFN PFR-PRI IP PICR PICRT CDI ECR RNA RR SAGE SIDA SIGN VHB

intervalle de confiance interféron immunoglobine anti-hépatite B indice de masse corporelle rapport international normalisé instruments de diagnostic in vitro limite supérieure de la normale modifications diététiques dans les cas de maladie rénale protéine de résistance multidrogue maladies sexuellement transmissibles National Institute of Health and Care Excellence phosphatase alcaline test des acides nucléiques thérapie antirétrovirale test non invasif méta-analyse en réseau transporteurs d’anions organiques Organisation mondiale de la Santé Office des Nations Unies contre la drogue et le crime Programme commun des Nations Unies sur le VIH/sida rapport de cotes cadre de lecture ouvert Réaction de polymérisation en chaîne interféron pégylé pays à faible et à revenu intermédiaire inhibiteur de la protéase population, intervention, comparaison et résultats population, intervention, comparaison, résultats et temps consommateurs de drogues injectables essai contrôlé randomisé acide ribonucléique risque relatif Groupe stratégique consultatif (OMS) d'experts syndrome d'immunodéficience acquise Réseau mondial pour la sécurité des injections virus de l'hépatite B

xiv

VHC VHD VIH ASSIST

virus de l’hépatite C virus de l’hépatite D virus de l'immunodéficience humaine test de dépistage de la consommation d'alcool, de tabac et de substances

ABRÉVIATIONS ET NOMS DES MÉDICAMENTS ANTIRÉTROVIRAUX 3TC ADV EFV ETV FTC TAF TBV TDF lamivudine adéfovir efavirenz entécavir emtricitabine ténofovir alafenamide fumarate telbivudine fumarate de ténofovir disoproxil

GLOSSAIRE DES TERMES HISTOIRE NATURELLE DE L’INFECTION À VHB Infection aiguë par le VHB Nouvelle infection avec le virus de l’hépatite B (VHB) qui peut ou ne pas être ictérique ou symptomatique. Le diagnostic est basé sur la détection de l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs) et des anticorps IgM contre l’antigène core de l’hépatite B (anti-HBc). La récupération est accompagnée par la clairance de l’AgHBs avec la séroconversion de l’anti-HBs (anticorps contre l´antigène de surface de l’hépatite B), habituellement dans les 3 mois. Définie comme la persistance de l’AgHBs six mois ou plus après l’infection aiguë par le VHB. Dans ces lignes directrices, le terme hépatite chronique B (HBC) est utilisé pour indiquer une infection chronique par le VHB. chez les personnes infectées à la naissance ou dans la petite enfance

Infection chronique à VHB

Phase immunotolérante Phase réplicative élevée observée au début de l’hépatite B chronique Phase immunoactive Phase durant laquelle l’antigène e de l’hépatite B (AgHBe) est positif, caractérisée par la fluctuation des taux de transaminases et de fortes concentrations d’ADN du VHB. Peut entraîner une séroconversion de l’AgHBe en anti-HBe (anticorps contre l´antigène e de l’hépatite B) Phase de l’hépatite B chronique caractérisée par la négativité de l’AgHBe (Bas niveau de réplication), la positivité de l’anti-HBe, l’alanine aminotransférase (ALAT) normale et une concentration d’ADN du VHB inférieure à 2000 UI/mL Perte de l’AgHBe et séroconversion en anti-HBe Phase de l’hépatite B chronique caractérisée par l´AgHBe négatif mais un anti-HBe-positif, avec des niveaux variables de la réplication du VHB et des lésions hépatiques Perte de l´AgHBs et développement d’anti-HBs Réapparition de l´AgHBe chez une personne qui était AgHBe négative, habituellement associée à une réplication de VHB accrue Stade avancé de la maladie du foie caractérisé par une vaste fibrose, des nodules dans le foie, une modification de l’architecture hépatique et une circulation hépatique perturbée Cirrhose avec complications cliniques qui deviennent manifestes, comme la jaunisse, l’ascite, la péritonite bactérienne spontanée, les varices œsophagiennes avec saignements, l’encéphalopathie hépatique, la septicémie et l’insuffisance rénale Cancer primitif du foie développé à partir des hépatocytes

Phase inactive (phase de contrôle de l’immunité) Séroconversion AgHBe Hépatite chronique AgHBe négative (phase d’évasion immunitaire) Séroconversion AgHBs Réversion AgHBe Cirrhose

Cirrhose décompensée

Carcinome hépatocellulaire (CHC)

xvi

MARQUEURS SÉROLOGIQUES DU VHB Antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs) Antigène du noyau (core) de l’hépatite B (AgHBc) Antigène HBe (AgHBe) Anticorps contre l´antigène de surface de l’hépatite B (antiHBs) Anti-HBe Protéine d’enveloppe du VHB et excès de particules de revêtement détectables dans le sang dans l’hépatite B aiguë et chronique Protéine du core du VHB. La protéine du core est revêtue d’AgHBs et ne se trouve pas dans le sérum Protéine virale que l’on trouve dans la phase de réplication élevée de l´ hépatite B. L’AgHBe est généralement un marqueur de réplication élevée avec le virus de type sauvage, mais n’est pas essentiel pour la réplication virale Anticorps anti-AgHBs. Se développe en réponse à la vaccination anti-VHB et lors de la guérison de l’hépatite B aiguë, signe d’une infection passée et d’immunité Anticorps anti-AgHBe. Détecté chez les personnes ayant de faibles niveaux de réplication de VHB mais aussi dans les hépatites chroniques avec un VHB n’exprimant pas l´AgHBe (HBe négatif) Anticorps anti- protéine du core (capside) de l’hépatite B. Les anticorps antiHBc ne sont pas des anticorps neutralisants et ils sont détectés aussi bien dans les infections aiguës que chroniques Sous-classe d’anti-HBc. Détectée dans l’hépatite B aiguë et peut être détectée par des tests sensibles dans l´hépatite B chronique active Sous-classe d’anti-HBc détectée dans une infection passée ou actuelle Personnes qui ont éliminé l’antigène de surface de l’hépatite B, (c.à.d. que l’ AgHBs est indétectable dans le sang) mais qui sont positives pour l´ADN de VHB, même si c’est à des niveaux très faibles (toujours <200 UI/mL); la plupart sont aussi anti-HBc positives. Peut être primaire ou secondaire. Là où le test de l’ADN de VHB est disponible, l’échec primaire du traitement antiviral peut être défini comme l’incapacité pour l’anti-roviral de réduire les niveaux de l’ADN de VHB de ≥1 x log10 UI/mL dans un délai de 3 mois après le début de la thérapie. L’échec secondaire du traitement antiviral peut être défini comme la remontée des niveaux de l’ADN de VHB de ≥1 x log10 IU/mL du point le plus bas chez les personnes présentant des effets du traitement antiviral initial (baisse de ≥1 x log10 UI/mL de l’ADN de VHB du sérum). Là où le test de l’ADN de VHB n’est pas disponible, l’échec du traitement et la résistance médicamenteuse peuvent être suspectés sur la base des caractéristiques suivantes: traitement à base d´anti-viraux avec une barrière faible à la résistance, accompagné d’une adhérence faible prouvée ou suspectée, des tests de laboratoire tels qu’une augmentation des aminotransférases du sérum, et/ou des évidences de maladie du foie évolutive. Note: La hausse de l’ALAT tend à avoir lieu tardivement et constitue un relativement mauvais marqueur prédictif de la résistance. La confirmation de l’échec du traitement antiviral peut être établie par séquençage de la polymérase de l’ADN de VHB et l’identification de marqueurs génétiques spécifiques de la résistance aux antirétroviraux.

Anticorps antiantigène core de l’hépatites B (antiHBc) IgM anti-HBc IgG anti-HBc Infection VHB occulte

Échec du traitement

xvii

TESTS POUR L’ÉVALUATION ET LE SUIVI DE L’INFECTION À VIRUS DE L´HÉPATITE B Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ADN VHB Enzymes intracellulaires qui, lorsqu’elles sont libérées après des lésions subies par les cellules ou la mort cellulaire, reflètent les lésions hépatiques.

Génomes viraux du VHB qui peuvent être détectés et quantifiés dans le sérum. L’ADN du VHB correspond aux niveaux des particules virales en mouvement. L’ADN du VHB est mesuré en termes d’UI/mL ou de copies/mL. 1 UI/mL ~ 5,3 copies/mL. Les valeurs données en copies/mL peuvent être converties en UI/mL si elles sont divisées par 5 (c’est-à-dire, 10 000 copies/mL = 2000 UI/mL;100 000 copies/mL = 20 000 UI/mL; 1million de copies/mL = 200 000IIU/mL). Les valeurs de l’ADN de VHB dans les recommandations des présentes lignes directrices sont indiquées en UI/mL. La charge virale indétectable est le niveau de l’ADN de VHB qui se trouve endessous du niveau de sensibilité indiqué par le laboratoire. Quant aux tests sensibles de la réaction en chaîne par polymérase, il s’agit en général d’une concentration inférieure à 15 UI/mL. C’est une protéine cellulaire-hôte qui peut être élevée chez les personnes souffrant d’un carcinome hépatocellulaire. Les taux d’ALAT changent chez les personnes souffrant d’hépatite B chronique et nécessitent une surveillance longitudinale pour déterminer la tendance. Les limites supérieures de la normale d’ALAT ont été définies comme se situant en-dessous de 30 U/L chez les hommes, et 19 U/L chez les femmes, même s’il faut appliquer les limites de référence du laboratoire local. Un taux anormal et persistant ou normal peut être défini comme trois déterminations de l’ALAT au-dessus ou en-dessous de la limite supérieure de la normale, faites à des intervalles non précisés pendant une période de 6 à 12 mois, ou à des intervalles précis pendant une période de 12 mois.

AFP (alphafoetoprotéine) Taux d’ALAT anormal persistant ou normal

ÉVALUATION DE LA FIBROSE DU FOIE À PARTIR DE TESTS NON INVASIFS APRI Le taux des plaquettes par rapport à l’aspartate aminotransférase (ASAT) (APRI) est un simple indice d’estimation de la fibrose hépatique sur la base d’une formule dérivée des concentrations d’ASAT et de plaquettes. La formule de calcul de l’APRI est : APRI = (ASAT/LSN) x 100) / numération plaquettaire (109/L). Une calculatrice en ligne se trouve sur le site: http://www.hepatitisc. uw.edu/page/clinical-calculators/apri Un simple indice d’estimation de la fibrose hépatique basé sur un calcul fait à partir des concentrations d’ASAT, d’ALAT et de plaquettes, et de l’âge. La formule de calcul de FIB-4 est la suivante: FIB-4 = (âge (an) x ASAT (IU/L)) / numération plaquettaire (109/L x [ALAT (IU/L) 1/2]). Une calculatrice en ligne se trouve sur le site: http://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/fib-4 Test commercial par biomarqueurs utilisant les résultats de six marqueurs sanguins pour l’évaluation de la fibrose hépatique. Technique permettant de mesurer l’élasticité du foie (en tant que marqueur indirect de la fibrose), et basé sur la propagation d’une onde parcourant le foie

FIB-4

FibroTest (FibroSure) Elastométrie impulsionnelle (FibroScan)

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PERFORMANCE DES TESTS DE DIAGNOSTIC Valeur prédictive positive (VPP) Valeur prédictive négative (VPN) Sensibilité du test La probabilité qu´une personne ayant un résultat de test positif soit vraiment atteinte par l’infection/la maladie. Les valeurs prédictives sont influencées par la prévalence de la maladie au sein de la population. La probabilité qu’une personne ayant un résultat de test négatif ne soit pas atteinte par l’infection/ la maladie. La capacité d’un test à identifier correctement les personnes qui sont atteintes par l’infection ou la maladie (c.-à-d., vrais positifs / vrais positifs + faux négatifs) La capacité d’un test à identifier correctement les personnes qui ne sont pas atteintes par l’infection ou la maladie (c.à.d. vrais négatifs /vrais négatifs+ faux positifs) Lorsque le test d’une personne est négatif et que cette personne n’est pas atteinte par l’infection ou la maladie Lorsque le test d’une personne est positif et que cette personne est vraiment atteinte par l’infection ou la maladie Lorsque le test d’une personne est négatif, et que cette personne est bel et bien atteinte par l’infection ou la maladie. De telles erreurs de classement sont généralement dues à l’inexactitude des essais et des tests. Lorsque le test d’une personne est positif, et que cette personne n’est pas atteinte par l’infection ou la maladie. De telles erreurs de classement sont généralement dues à l’inexactitude des essais et des tests.

Spécificité du test

Vrai négatif (VN) Vrai positif (VP) Faux négatif (FN)

Faux positif (FP)

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RÉSUMÉ ANALYTIQUE L’hépatite B est provoquée par le virus de l’hépatite B (VHB), un virus à ADN enveloppé qui infecte le foie, provoquant nécrose hépatocellulaire et inflammation. L’infection par le VHB peut être aiguë ou chronique. La gravité de la maladie varie de asymptomatique à symptomatique et évolutive. L’hépatite B chronique (HBC) - définie comme la détection persistante dans le sang de l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs) pendant six mois ou plus - est un sérieux problème de santé publique. On estime à 240 millions dans le monde le nombre de personnes souffrant d’une infection chronique, surtout dans les pays à revenu faible ou moyen (PRFM). Les principales complications de l’hépatite B chronique (HBC) sont la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC). 20 à 30% des personnes qui sont ainsi infectées développent ces complications, et l’on estime que 650 000 personnes meurent chaque année d’hépatite B chronique. La plupart des gens ne savent pas qu’ils ont une infection par le VHB et sont diagnostiqués à un stade avancé de la maladie. Les campagnes universelles de vaccination qui ciblent les enfants, avec la première dose administrée à la naissance, ont été très efficaces dans la réduction de l’incidence et de la prévalence de l’hépatite B dans plusieurs pays endémiques. Cependant, ces campagnes auront un impact sur les décès liés au VHB seulement plusieurs décennies après leur introduction. Des antiviraux actifs contre le VHB sont disponibles, et sont indiqués pour supprimer la réplication du VHB, empêcher l’évolution jusqu’à la cirrhose, et réduire le risque de carcinome hépatocellulaire (CHC) et de décès par maladie hépatique. Cependant, chez la plupart des personnes traitées, les traitements actuellement disponibles ne peuvent pas éradiquer le virus. Ceci peut rendre des traitements à vie nécessaires. En outre, ces médicaments ne sont pas largement disponibles ou utilisés dans les PRFM, et par conséquent, les interventions précoces visant à prévenir les maladies avancées du foie n’existent pas. Les présentes lignes directrices sont les premières présentées par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) pour la prévention, les soins et le traitement des personnes vivant avec l’hépatite B chronique. Elles complètent les lignes directrices récemment publiées par l’OMS sur la prévention, les soins et les traitements de l’infection due au virus de l’hépatite C (VHC). Contrairement à plusieurs lignes directrices internationales publiées récemment aux États-Unis, en Europe, en Asie, au Pacifique et au RoyaumeUni sur la prise en charge de l’hépatite B chronique, la principale cible des présentes lignes directrices de l’OMS sont les directeurs de programmes de tous les pays, mais plus particulièrement des PRFM, pour les aider à planifier le développement et intensifier les activités visant la prévention, les soins et le traitement de l’hépatite B. Les présentes lignes directrices s’adressent aussi au personnel de soin qui s’occupe des personnes atteintes d’hépatite B chronique dans ces pays.

Les recommandations sont structurées sur la base de la continuité des soins pour les personnes atteintes d’hépatite B chronique, depuis la phase initiale d’évaluation de la maladie et de l’éligibilité pour le traitement, jusqu’au démarrage de la thérapie antivirale de première intention, au suivi de l’évolution de la maladie et de la toxicité, au carcinome hépatocellulaire (CHC), et au passage aux médicaments de seconde intention pour les personnes ayant connu un échec thérapeutique. Les recommandations sont conçues pour être utilisées pour toutes les tranches d’âge et les populations adultes. Les recommandations de ces lignes directrices servent à promouvoir l’utilisation des tests de diagnostic simples et non invasifs pour évaluer le stade de la maladie du foie et l’éligibilité pour le traitement; établir des priorités de traitement pour ceux dont la maladie hépatique est plus avancée qui ont un risque plus grand de mortalité; et recommander l’utilisation préférentielle des analogues des nucléosides et nucléotides qui ont une barrière élevée à la résistance aux médicaments (ténofovir et entécavir, entécavir chez les enfants âgés de 2 à 11 ans) pour le traitement de première et de deuxième ligne. Ces lignes directrices recommandent également un traitement à vie de la cirrhose; un suivi régulier de la progression de la maladie et de la toxicité des médicaments et la détection précoce du CHC. Un chapitre supplémentaire souligne des considérations relatives à la prise en charge de populations spécifiques, y compris les personnes coinfectées par le VHC, le VIH et le virus de l’hépatite D (HVD); les enfants et les adolescents; et les femmes enceintes. Les recommandations pour le traitement des personnes coinfectées par le VHB / VIH sont basées sur les lignes directrices de l’OMS 2013 consolidées sur l’utilisation de médicaments antirétroviraux pour traiter et prévenir l’infection à VIH, qui seront mises à jour en 2015. L’utilisation de l’interféron ou de l’interféron pégylé comme traitement antiviral était exclue de ces lignes directrices, leur utilisation étant moins réalisable dans les PRFM en raison de leur coût élevé et des effets secondaires importants nécessitant une surveillance attentive. Les recommandations existantes pour la prévention de la transmission du VHB tirées des lignes directrices de l’OMS pertinentes sont résumées au chapitre 10. Elles comprennent la prévention de l’infection périnatale et de la petite enfance par le VHB par le biais de la vaccination du nourrisson contre l’hépatite B; la vaccination de rattrapage et d’autres stratégies de prévention chez les principales populations touchées, y compris les usagers de drogues injectables, les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, et les travailleurs du sexe; ainsi que la prévention de la transmission du VHB dans les structures de soins. Le recours à des interventions de réduction de l’usage de l’alcool afin de réduire la progression de la maladie du foie chez les personnes atteintes de HBC est également souligné. Plusieurs thèmes clés n’ont pas été inclus dans le travail conduisant à ces lignes directrices, mais seront couverts dans des futures lignes directrices ainsi que dans des lignes directrices unifiées sur les personnes atteintes d’hépatite chronique B et C prévues pour publication en 2016. Ceux-ci comprennent des algorithmes de test de l’hépatite B et C et des stratégies sur les personnes à dépister; des mises à jour des recommandations sur le traitement de l’hépatite C; le diagnostic et le traitement de

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l’hépatite B et C aiguë; et la prise en charge des maladies hépatiques avancées. Des mises à jour des recommandations sur l’utilisation de la vaccination contre l’hépatite B seront examinées et publiées par le Groupe stratégique consultatif OMS d’experts sur la vaccination (SAGE) en 2015. Il sera également nécessaire à l’avenir d’élaborer des lignes directrices opérationnelles sur les stratégies pour améliorer la rétention dans les soins et l’observance du traitement antiviral ainsi que la fourniture des soins pour l’hépatite, y compris les possibilités d’intégration avec les centres de santé maternelle et infantile, les cliniques de la tuberculose, et les services qui traitent le VIH et la dépendance aux drogues. L’élaboration de ces lignes directrices a été effectuée conformément aux procédures établies par le Comité d’examen des lignes directrices de l’OMS. Les recommandations cliniques ont été formulées par un groupe d’élaboration des lignes directrices régionalement représentatif lors d’une réunion tenue en juin 2014, et sont basées sur l’approche GRADE d’examen des données et de formulation des recommandations. GRADE comprend l’évaluation de la qualité de la preuve, l’examen de l’équilibre global des avantages et des inconvénients (au niveau individuel et de la population), les valeurs et préférences des agents de santé relativement au patient et à la santé, l’utilisation des ressources, le rapport cout-efficacité et la faisabilité. Comme avec d’autres lignes directrices de l’OMS sur l’utilisation de la thérapie antirétrovirale, ces lignes directrices sont fondées sur une approche de santé publique de l’utilisation de médicaments antiviraux pour le traitement de HBC, qui considère la faisabilité et l’efficacité à travers une variété de cadres aux ressources limitées, y compris là où l’accès aux tests spécialisés tels que la mesure de la charge virale de l’ADN de VHB ou la biopsie hépatique pour la détermination du stade de la maladie du foie est limité. Le processus a également identifié les principales lacunes dans les connaissances qui guideront les futurs programmes de recherche. La plupart des preuves reposent sur des études chez les adultes d’Asie, d’Amérique du Nord et d’Europe occidentale, et il y a un manque flagrant de données relatives en Afrique sub-saharienne et chez les enfants pour informer la direction. Ces recommandations fournissent des occasions de sauver des vies, d’améliorer les résultats cliniques des personnes vivant avec l’HBC, de réduire l’incidence et la transmission du VHB, et la stigmatisation liée à la maladie, mais elles posent également des défis pratiques aux décideurs et les chargés de mise en œuvre dans les PRFM. Le chapitre 12 couvre les considérations de mise en œuvre dans l’ensemble du système de santé pour les programmes nationaux en termes d’adoption des recommandations clés. Ces programmes portent sur la prise de décision et la planification nécessaires à l’élaboration de programmes de traitement de l’hépatite dans le contexte de l’épidémiologie du VHB, la capacité des systèmes de santé, les services de laboratoire et des systèmes d’approvisionnement en médicaments et autres produits, ainsi que des ressources financières, de l´éthique et des droits de l’homme. Il y a des défis particuliers à la mise en œuvre des programmes de soins et d’un traitement à vie pour les personnes atteintes de l´HBC dans les PRFM, en particulier en Afrique sub-saharienne, où l’accès aux tests de diagnostic, aux thérapies antivirales et aux infrastructures appropriées est très limité actuellement.

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Résumé des recommandations faites aux personnes ayant une hépatite B chronique CHAPITRE 4: ÉVALUATION NON-INVASIVE DE LA MALADIE DU FOIE AU STADE PRÉLIMINAIRE ET PENDANT LE SUIVI • L’APRI (indice de rapport aspartate aminotransférase [ASAT] / plaquette) est recommandé comme test non invasif (TNI) préféré permettant d’évaluer la présence de cirrhose (APRI >2 chez les adultes) dans les milieux à ressources limitées. L’élastométrie impulsionnelle (par exemple, le FibroScan) ou le FibroTest peuvent être utilisés comme tests non invasifs dans les milieux où ils sont disponibles et où le coût ne constitue pas un obstacle majeur. (Recommandations conditionnelles, faible qualité de preuves)

CHAPITRE 5: QUI TRAITER ET QUI NE PAS TRAITER PARMI LES PERSONNES ATTEINTES D’HÉPATITE B CHRONIQUE Qui traiter • Prioritairement, tous les adultes, adolescents et enfants atteints d’hépatite B chronique (HBC) et présentant une cirrhose compensée ou décompensée (ou d’une cirrhose selon la formule APRI>2 chez les adultes) doivent être traités, indépendamment des taux d’ALAT, du statut AgHBe, ou du taux d’ADN VHB) (Recommandation forte, faible qualité de preuves) • Le traitement est recommandé pour les adultes atteints d’hépatite B chronique, ne présentant pas de cirrhose (ou selon la formule APRI =< 2 chez les adultes), mais âgés de plus de 30 ans (spécifiquement), ET présentant des taux d’ALAT anormaux persistants, ET ayant une réplication de niveau élevé du VHB (ADN VHB>20 000 IU/mL), indépendamment du statut AgHBe. (Recommandation forte, faible qualité de preuves) ›› Lorsque le test ADN VHB n’est pas disponible : Le traitement peut être considéré uniquement sur la base de taux d’ALAT anormaux persistants, indépendamment du statut AgHBe.(Recommandation conditionnelle, faible qualité de preuves)

Recommandation existante pour les personnes infectées à la fois par le VHB et le VIH1

• Chez les individus atteints de VHB et de VIH, la thérapie antirétrovirale (TAR) doit être introduite pour tous ceux qui présentent des preuves d’hépatite chronique, sans tenir compte du taux de CD4; et pour tous ceux dont le taux de CD4 est de 500 cellules/ mm3, indépendamment du stade de l’hépatite.1 (Recommandation forte, faible qualité de preuves) Lignes directrices consolidées pour l’utilisation des antirétroviraux destinés à la prévention et au traitement de l´infection VIH : recommandations pour une approche de santé publique. Genève, Suisse: Organisation mondiale de la Santé: 2013 Ces lignes directrices seront mises à jour en 2015. 1

Qui ne pas traiter mais continuer de surveiller

• La thérapie antivirale n’est pas recommandée et peut être retardée chez des personnes qui ne présentent pas de preuves de cirrhose (ou sur la base de la formule APRI =< 2 chez les adultes) et qui ont des taux d’ALAT normaux persistants et de faibles taux de réplication d’ADN VHB (ADN VHB < 2000 IU/mL), indépendamment du statut AgHBe ou de l’âge. (Recommandation forte, faible qualité de preuves) ›› Lorsque le test d’ADN VHB n’est pas disponible: Le traitement peut être reporté pour les personnes porteuses de l’AgHBe âgées de 30 ans ou moins et qui ont des taux d’ALAT normaux persistants. (Recommandation conditionnelle, faible qualité de preuves)

• Le suivi continu est nécessaire pour toutes les personnes souffrant d’hépatite B chronique, surtout celles qui ne remplissent pas les critères recommandés ci-dessus concernant les personnes à traiter ou à ne pas traiter, afin de déterminer si la thérapie antivirale peut être indiquée dans l’avenir pour une maladie hépatique évolutive. Il s’agit des: --personnes sans cirrhose âgées de 30 ans ou moins, avec des taux d’ADN VHB > 20 000IU/mL, mais des taux d’ALAT normaux persistants ; personnes AgHBe négatives, sans cirrhose, âgées de 30 ans ou moins, avec des taux d’ADN VHB qui varient entre 2000 et 20 000 IU/mL, ou qui ont des taux d’ALAT anormaux de manière intermittente ; Lorsque le test ADN VHB n’est pas disponible : personnes sans cirrhose âgées de 30 ans ou moins, ayant des taux d’ALAT normaux persistants, indépendamment du statut AgHBe.

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CHAP 6: THÉRAPIE ANTIVIRALE DE Ière INTENTION CONTRE L’HÉPATITE B CHRONIQUE • Pour tous les adultes, adolescents et enfants âgés de 12 ans ou plus chez qui la thérapie antivirale est indiquée, les analogues nucléotidiques ou nucléosidiques (AN) qui ont une grande barrière à la résistance aux médicaments (ténofovir ou entécavir) sont recommandés. L’entécavir est recommandé pour les enfants âgés de 2 à 11 ans. (Recommandation forte, qualité moyenne des preuves) • Les AN avec une faible barrière à la résistance aux médicaments (lamivudine, adéfovir ou telbivudine) donnent lieu à la résistance aux médicaments et ne sont pas recommandés. (Recommandation forte, qualité moyenne de preuves) Recommandation existante pour les personnes co-infectées par le VHB et le VIH 1 • Pour les adultes, adolescents et enfants âgés de 3 ans ou plus co-infectés par le VIH et le VHB, l’association à dose fixe ténofovir + lamivudine (ou emtricitabine) + éfavirenz est recommandée comme option préférée pour commencer la thérapie antirétrovirale. (Recommandation forte, qualité moyenne de preuves) Lignes directrices consolidées concernant l’usage des antirétroviraux pour la prévention et le traitement de l’infection à VIH : recommandations pour approche de santé publique. Genève : Organisation mondiale de la Santé ; 2013. Ces lignes directrices seront mises à jour en 2015. 1

CHAPITRE 7: THÉRAPIE ANTIVIRALE DE SECONDE INTENTION POUR PALLIER L’ÉCHEC DU TRAITEMENT • Pour les personnes ayant une résistance présumée ou confirmée aux antiviraux (c.-à-d., exposition préalable ou principale non-réponse) que sont la, lamivudine, l’ entécavir, l’ adéfovir ou telbivudine, un changement pour le ténofovir est recommandé. (Recommandation forte, faible qualité de preuves)

CHAPITRE 8: QUAND ARRÊTER LE TRAITEMENT Traitement à vie à base d’analogues nucléotidiques / nucléosidiques Interruption • Toutes les personnes atteintes de cirrhose sur la base de données cliniques (ou selon la formule score APRI>2 chez les adultes) ont besoin d’un traitement à vie à base d’AN, et ne doivent pas suspendre le traitement antiviral à cause du risque de réactivation qui peut causer une hépatite aigüe compliquant l´hépatite chronique. (Recommandation forte, la faible qualité de preuves). • Le traitement à base d’AN peut être exceptionnellement interrompu pour : ---Les personnes qui ne présentent pas de cirrhose (ou selon la formule score APRI =< 2 chez les adultes); et qui peuvent être bien suivies à long terme pour prévenir la réactivation ; et qui ont perdu l’AgHBe avec séroconversion anti- HBe (chez des personnes initialement AgHBe positives), après au moins une année supplémentaire de traitement; et en association avec des taux d’ALAT normaux persistants et des taux d’ADN VHB indétectables et persistants (là où le test d’ADN VHB est possible). Là où le test d’’ADN VHB n’est pas possible: L’interruption de la thérapie à base d’AN peut être indiquée pour les personnes qui ont une perte persistante d’AgHBs, et qui ont reçu au moins une année supplémentaire de traitement, indépendamment du statut d’AgHBe auparavant. (Recommandation conditionnelle, faible qualité de preuves)

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Reprise du traitement

• Une rechute peut se produire si l’on arrête le traitement à base d’AN. La reprise du traitement est recommandée s’il y a des signes évidents de réactivation (AgHBs ou AgHBe redevenant positifs, taux d’ALAT augmentant, ou bien l’ADN VHB redevenant détectable) (là où le test ADN VHB est disponible). (Recommandation forte, faible qualité de preuves)

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CHAPITRE 9: SUIVI 9.1: Suivi de l’évolution de la maladie et réponse au traitement des personnes atteintes d’HBC avant, pendant et après le traitement • Il est recommandé de suivre au moins une fois par an les éléments suivants: ---Suivi plus fréquent • Les taux d’ALAT (et d’ASAT pour APRI), AgHBs, AgHBe, et l’ADN VHB (là où les tests d’ADN VHB sont disponibles) Les tests non invasifs (APRI ou FibroScan) permettant d’évaluer la présence de cirrhose chez des personnes sans cirrhose au départ ; En case de traitement, l´observance doit être surveillé régulièrement et à chaque visite. (Recommandation forte, qualité moyenne de preuves)

Pour les personnes qui ne remplissent pas encore les conditions d’une thérapie antivirale: Un contrôle plus fréquent de l’évolution de la maladie peut être indiqué pour les personnes qui ont des taux d’ALAT anormaux intermittents ou des taux d’ADN VHB qui varient entre 2000 IU/mL et 20 000 IU/mL (là où le test d’ADN VHB est disponible), et pour les personnes co-infectées par le VIH. (Recommandation conditionnelle, faible qualité de preuves). Pour les personnes sous traitement ou en interruption de traitement : Un suivi plus fréquent (au moins tous les 3 mois la première année) est indiqué pour les personnes à un stade plus avancé de la maladie (cirrhose compensée ou décompensée) pendant la première année de traitement pour évaluer réponse et observance ; dans les situations ou l´observance est un souci, chez les personnes co-infectées avec le VIH et chez les personnes ayant cessé le traitement. (Recommandation conditionnelle, très faible qualité de preuves)

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9.2: Contrôle de la toxicité du ténofovir et de l’entécavir • La mesure de la fonction rénale initiale et l’évaluation du risque initial de d’insuffisance rénale doivent s’appliquer à toutes les personnes avant le démarrage de la thérapie antivirale. La fonction rénale doit être surveillée chaque année chez les personnes soumises à un long traitement à base de ténofovir et d’entécavir. La croissance des enfants doit être soigneusement contrôlée. (Recommandation conditionnelle, très faible qualité de preuves)

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9.3: Contrôle du carcinome hépatocellulaire • La surveillance de routine du carcinome hépatocellulaire (CHC) à l’aide d’une échographie abdominale et du test de l’ alpha-foetoprotéine tous les 6 mois sont recommandés pour: ---les personnes atteintes de cirrhose, indépendamment de l’âge ou d’autres facteurs de risque (Recommandation forte, faible qualité de preuves) les personnes avec des antécédents familiaux de CHC (Recommandation forte, faible qualité de preuves) les personnes âgées de plus de 40 ans (un âge plus jeune peut s’appliquer selon l’incidence régionale de CHC), sans cirrhose (ou sur la base de la formule APRI <=2), et ayant un taux d’ADN VHB >2000 IU/mL (là où le test ADN VHB est disponible). (Recommandation conditionnelle, faible qualité de preuves)

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CHAPITRE 10: PRÉVENTION 10.1: Vaccination néonatale et infantile contre l’hépatite B Recommandation existante pour nourrissons et nouveaux-nés1 • Tous les enfants doivent recevoir leur première dose de vaccin contre l’hépatite B dès que possible après la naissance, de préférence dans les 24 premières heures, suivie de 2 ou 3 doses. 1

OMS. Hepatitis B vaccines. Wkly Epidemiol Rec. 2009;84:405–20.

10.2: Prévention par thérapie antivirale de la transmission du VHB de la mère à l’enfant • Pour les femmes enceintes infectées par le seul VHB, les indications pour le traitement sont les mêmes que pour les adultes, et le ténofovir est recommandé. Aucune recommandation n’a été faite pour l’usage en routine de la thérapie antivirale destinée à la prévention de la transmission du VHB de la mère à l’enfant. Pour les femmes enceintes et allaitantes infectées par le VIH (notamment les femmes à leur premier trimestre de grossesse et les femmes à l’âge de procréer) une association fixe de ténofovir+lamivudine (ou emtricitabine) + Éfavirenz est recommandée comme ART de première intention. Cette recommandation s’applique au traitement à vie et au traitement par ART, commencé puis arrêté, destiné à la prévention de la transmission de la mère à l’enfant. Les lignes directrices consolidées concernant l’utilisation des ARV pour la prévention et le traitement de l’infection à VIH : recommandations pour une approche de santé publique. Genève: Organisation mondiale de la Santé; 2013. Ces lignes directrices seront mises à jour en 2015. 2

Recommandations existantes pour les femmes enceintes et allaitantes Séropositives pour le VIH2

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ALGORITHME DE L’OMS SUR LA PRISE EN CHARGE DES PERSONNES ATTEINTES PAR L’INFECTION À HÉPATITE B CHRONIQUEa

AgHBs positif CIRRHOSE • Critères cliniquesb • TNI (APRI >2 chez adultes ou FibroScan) Ou Non

EVALUATION DU TRAITEMENT

AGEc >30 ans (spécifiquement) ALATd,e Anormale persistante ALATd,e Anormale intermittente ALATd,e Normale persistante

AGE ≤30 ans ALATd,e Normale persistante

ADN VHB >20 000 UI/mL

ADN VHB 2000– 20 000 UI/mL

ADN VHB <2000 UI/mL

HBV DNA <2000 Ui/mL

COMMENCER LE TRAITEMENT ET CONTRÔLER • Tenofovir ou entecavir • Entecavir chez enfants de 2 à11 ans

REPOUSSER LE TRAITEMENT ET SUIVRE

Tous les 6 mois

DÉTECTION DU CHCf (Personnes atteintes de cirrhose (ou ayant des antécédents familiaux de CHC) ÉVOLUTION DE LA MALADIE ET/OU RÉPONSE AU TRAITEMENT CHEZ TOUSf • Observance à chaque visite, si traitement • ALAT, ADN VBH et AgHBe • Critères cliniques et TNI (APRI chez les adultes ou FibroScan) CONTRÔLE DE LA TOXICITÉ CHEZ LES PERSONNES SOUS TRAITEMENT Fonction rénaleg et facteurs de risque de dysfonctionnement rénal

SUIVI

Tous les 12 mois

Avant traitement et tous les 12 mois

ARRET DU TRAITEMENT

CIRRHOSE Traitement à vie

ABSENCE DE CIRRHOSE • Et perte de l’AgHBe avec séroconversion en anti-HBe et après au moins un an supplémentaire de traitement • et ALAT normale persistante • et ADN VHB indétectable persistant

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TNI tests non invasifs, ALAT alanine aminotransférase, APRI Indice de rapport alanine aminotransférase/plaquette Définie comme la persistance de l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs) pendant six mois ou plus. L’algorithme ne tient pas compte de tous les scénarios possibles, mais des principales catégories fixées pour le traitement ou la surveillance. Les recommandations en l’absence d’accès aux tests d’ADN VHB sont indiquées dans les chapitres rédigés à cet effet. a

Caractéristiques cliniques de la cirrhose décompensée: hypertension portale (ascite, hémorragie variqueuse et encéphalopathie hépatique), coagulopathie, ou insuffisance hépatique (jaunisse). Les autres caractéristiques cliniques de la maladie du foie / cirrhose avancée comprennent: l’hépatomégalie, la splénomégalie, le prurit, la fatigue, l’arthralgie, l’érythème palmaire, et l’œdème. b

La limite d’âge de> 30 ans n’est pas absolue, et certaines personnes de moins de 30 ans atteintes d’HBC peuvent aussi remplir les critères d’accès à un traitement antiviral. c

Les taux d’ALAT varient chez les personnes atteintes d’hépatite B chronique et nécessitent une surveillance longitudinale pour évaluer la tendance. Les limites d’ALAT supérieures à la normale ont été définies comme indiqué ci-dessous : 30 U / L pour les hommes et 19 U / L pour les femmes, même si les plages normales des laboratoires locaux doivent être appliquées. La persistance à niveau normal ou anormal est définie comme trois niveaux d’ALAT en dessous ou au-dessus de la limite supérieure normale à des intervalles non spécifiés au cours d’une période de 12 mois. d

Lorsque le test ADN VHB n’est pas disponible, le traitement peut être considéré sur la base des taux d’ALAT anormaux persistants, mais d’autres causes courantes des taux d’ALAT élevés persistants comme la mauvaise tolérance au glucose, la stéatose hépatique, doivent être exclues. e

Toutes les personnes atteintes d’HBC doivent être surveillées régulièrement pour prévenir l’activité ou l’évolution de la maladie, et détecter un CHC, et après l’arrêt du traitement, avoir des preuves de réactivation. Une surveillance plus fréquente peut être requise pour les personnes se trouvant à un stade avancé de la maladie, au cours de la première année de traitement, ou lorsque l’observance pose problème, ou pour les personnes qui présentent des taux anormaux d’ALAT et d’ADN VHB> 2000 UI / mL, et qui ne sont pas encore sous traitement. f

Avant le démarrage du traitement, la fonction rénale doit être vérifiée, (taux de créatinine sérique, estimation du taux de filtration glomérulaire, analyse urinaire sur bandelette, pour détecter la protéinurie et la glycosurie, ainsi que les facteurs de risque de dysfonctionnement rénal (cirrhose décompensée, clairance de la créatinine (CrCl) <50 mL / min, hypertension mal contrôlée, protéinurie , diabète non contrôlé, glomérulonéphrite active, médicaments néphrotoxiques concomitants, transplantation d’organes solides, âge avancé, IMC <18,5 kg / m2 (ou poids corporel <50 kg), utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques, ou inhibiteur de protéase à niveau élevé (IP) pour le VIH). La surveillance doit être plus fréquente pour les personnes à risque plus élevé de d’insuffisance rénale. g

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STRUCTURE DES LIGNES DIRECTRICES AU LONG DE LA CONTINUITE DES SOINS

PRÉVENTION GÉNÉRALE

Liens avec les soins

ÉVALUATION INITIALE: Utilisation des TNI pour déterminer le stade de la maladie du foie Prévention de la transmission et mesures pour réduire l’évolution de la maladie

QUI TRAITER ET QUI NE PAS TRAITER

Maintien sous traitement Soutien pour l’observance

CHAPITRE 10

CHAPITRE 4

CHAPITRE 10

CHAPITRE 5

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Maintien en soins Soutien pour l’observance

DÉMARRAGE D’UN TRAITEMENT ANTIVIRAL DE PREMIÈRE INTENTION

Maintien En soins Soutien pour l’observance

THÉRAPIE ANTIVIRALE DE 2E INTENTION POUR REMÉDIER À UN ÉCHEC DE TRAITEMENT

Maintien sous traitement Soutien observance support

QUAND ARRETER LE TRAITEMENT

SUIVI CHAPITRE 9.1: ÉVOLUTION DE LA MALADIE ET RÉPONSE AU TRAITEMENT CHAPITRE 9.2: SURVEILLANCE DE LA TOXICITÉ CHAPITRE 9.3: SURVEILLANCE DU CHC

CHAPITRE 6

CHAPITRE 7

CHAPITRE 8

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1. INTRODUCTION 1.1. Buts et objectifs Les lignes directrices existantes pour le traitement des hépatites chroniques B et C ont été élaborées par des organisations médicales nationales et internationales. Elles concernent cependant principalement le traitement des personnes vivant dans les pays à revenu élevé. En 2014, l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) a publié ses premières lignes directrices de traitement fondées sur des données probantes pour les personnes vivant avec le virus de l’hépatite C (VHC) dans les pays à faible revenu et à revenu intermédiaire (PFR-PRI) (1). Les présentes lignes directrices sont les premières de l’OMS sur la prévention, les soins et le traitement des personnes atteintes de l’hépatite B chronique (HBC) - définie comme la persistance de l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs) pendant six mois ou plus. Elles fournissent un cadre pour l’élaboration ou le renforcement des programmes de traitement de l’hépatite B dans les PFR-PRI, mais ont également de l’intérêt pour certains pays à revenu élevé (2). La plupart des recommandations sont liées au traitement. Cependant, il y en a aussi sur le continuum de soins, sur l’évaluation, le suivi et les soins généraux. Ces recommandations seront mises à jour et révisées le cas échéant. Plusieurs thèmes clés n’ont pas été inclus dans le travail conduisant à ces lignes directrices. Ils seront cependant couverts dans les futures lignes directrices ainsi que dans celles consolidées prévues sur la prise en charge des personnes atteintes des hépatites chroniques B et C qui seront publiées en 2016. En plus d’intégrer les recommandations actuelles sur le traitement, celles-ci comprendront des algorithmes de test de l’hépatite B et C et des stratégies sur les personnes à dépister; la prise en charge des maladies avancées du foie; et le diagnostic et la prise en charge des hépatites B et C aiguës. L’utilisation de l’interféron (IFN) ou de l’interféron pégylé (PEG-IFN)a comme thérapie antivirale n’a pas été prise en compte dans ces lignes directrices. La thérapie IFN comporte des avantages, comme la durée limitée de la thérapie et, éventuellement, un taux de perte de AgHBs plus élevé. En revanche, l’IFN est moins utilisable dans des environnements à ressources limitées. D’abord, il nécessite une administration par injections. Ensuite, il est coûteux, peu pratique à utiliser, moins bien toléré, et nécessite une surveillance attentive. L’IFN ne peut non plus être utilisé chez les nourrissons de moins de 1 an et les femmes enceintes.

Tout au long des présentes lignes directrices, IFN et Peg-IFN se réfèrent à l’interféron alpha et à l’interféron alpha pégylé. a

1.2. Matériels connexes de l’OMS et lignes directrices Ces lignes directrices sur la prise en charge de HBC sont destinées à compléter des orientations existantes de l’OMS sur la prévention primaire de l’hépatite B à la fois par la vaccination et l’amélioration de la sécurité du sang et des injections, ainsi que par des conseils pour les usagers des drogues injectables et d’autres groupes vulnérables, y compris les personnes qui vivent avec le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Les lignes directrices existantes de l’OMS comprennent: la prévention de l’infection périnatale et durant [la petite enfance] par le VHB par le biais de la vaccination du nourrisson contre l’hépatite B (3); le traitement des personnes co-infectées par le VHB et le VIH dans les lignes directrices consolidées sur les antirétroviraux (ARV) (qui seront mises à jour en 2015) (4); des mesures de prévention, y compris les vaccinations de rattrapage chez les principales populations touchées (5), y compris les usagers des drogues injectables, les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et les travailleurs du sexe (6-8), et la prévention de l’infection par le VHB dans les établissements de santé (9-11). Les récentes lignes directrices OMS de traitement de VHC recommendent le recours à des interventions de réduction de l’usage de l’alcool afin de réduire la progression de la maladie du foie (1). Les nouvelles recommandations de l’OMS sur l’utilisation des seringues autobloquantes dans les services de vaccination et du matériel d’injection sûr, y compris la prévention de la réutilisation des seringues et la prévention des blessures par objets tranchants pour injections thérapeutiques seront publiées au début de 2015.

1.3. Public cible Ces lignes directrices visent principalement les décideurs des ministères de la santé se trouvant dans les pays à revenu faible ou moyen (PRFM). Elles pourront les aider à élaborer, des plans et politiques nationales pour la prévention et le traitement de l’hépatite B, ainsi que des lignes directrices propres à chaque pays. En outre, il est prévu que les organisations non gouvernementales et les professionnels de la santé qui organisent les services de dépistage et de traitement de l’hépatite B utiliseront ces lignes directrices pour définir les differentes composantes nécessaires pour ces services. Les présentes lignes directrices serviront aussi de ressources pour les cliniciens qui s’occupent des personnes atteintes de HBC.

1.4. Principes directeurs L’OMS vise principalement l’atteinte du plus haut niveau possible de santé pour tous. Les présentes lignes directrices ont été élaborées dans l’esprit de ce principe et de celui de la Déclaration universelle des droits de l’Homme des Nations Unies (12). Les personnes infectées par l’hépatite virale peuvent provenir de groupes vulnérables ou marginalisés qui ont peu d‘accès aux soins de santé appropriés, et qui sont victimes de discrimination et de stigmatisation. Il est donc essentiel que ces lignes directrices

ainsi que les politiques qui en découlent intègrent les droits humains fondamentaux, notamment le droit à la confidentialité, et le droit de prendre des décisions en toute connaissance de cause lorsqu’il s’agit de déterminer s’il faut ou non être dépisté et traité pour l’infection par le VHB.

L’approche de santé publique Conformément aux lignes directrices existantes de l’OMS sur le VIH, les présentes lignes directrices sont fondées sur une approche de santé publique qui permet d’intensifier l’usage de la thérapie antivirale pour lutter contre l’infection chronique à VHB (13). L’approche de santé publique cherche à assurer au niveau des populations l’accès le plus large possible à des services de qualité. Elle se fonde sur des approches simplifiées et standardisées, et cherche à trouver un équilibre entre la mise en œuvre des meilleures normes de soins établies et ce qui est faisable à grande échelle dans les milieux aux ressources limitées.

Promotion des droits de l’homme et de l’équité dans l’accès aux soins de santé L’accès aux soins de santé est un droit humain fondamental et s’applique en toute égalité aux hommes, aux femmes et aux enfants, indépendamment du sexe, de la race, des préférences sexuelles, du statut socio-économique ou des pratiques comportementales, comme la consommation de drogue. La promotion des droits humains et de l’équité dans l’accès à la prévention, au traitement, aux soins et à l’assistance en matière de VHB, constitue le principe directeur qui sous-tend les présentes lignes directrices. En outre, les personnes infectées par le VHB sont issues de groupes vulnérables en raison de leur faible statut économique, du peu d’accès aux soins de santé appropriés, ou du fait qu’elles appartiennent à des groupes marginalisés ou stigmatisés, comme les usagers de drogues par injection, les hommes qui ont des relations sexuelles avec des hommes, les immigrés, les populations autochtones ou les prisonniers. En général, les programmes de traitement du VHB doivent veiller à ce que ce traitement soit accessible aux personnes se trouvant à un stade très avancé de la maladie (qui en ont besoin), aux femmes enceintes, aux enfants et aux groupes vulnérables. Ces personnes doivent recevoir un traitement dans un environnement qui minimise la stigmatisation et la discrimination. Un consentement en connaissance de cause, surtout pour le dépistage du VHB, mais également pour le démarrage de la thérapie antivirale, doit toujours être obtenu. Des garde-fous suffisants doivent être mis en place pour assurer la confidentialité. Certains pays peuvent faire face à des défis importants en cherchant à mettre en œuvre ces recommandations sur les soins et le traitement à fournir aux personnes infectées par l’hépatite B chronique, compte tenu des difficultés en termes de ressources et de systèmes de santé. L’un des principaux défis pourrait être d’accorder la priorité à assurer l’accès au traitement pour ceux dont la maladie se trouve à un stade très avancé. Chaque pays devra prévoir ses propres méthodes pour s’assurer que les autres programmes de traitement et de soins tels que les anti-retroviraux pour la lutte contre l’infection à VIH ne soient pas interrompus, et que l’accès élargi à ces produits soit juste et équitable.

Prestation de services La prestation de services de dépistage, de soins et de traitement de qualité aux personnes atteintes d’hépatite B chronique nécessite l’implication d’individus bien formés et des installations permettant d’assurer un contrôle régulier, surtout à ceux qui sont sous traitement. Les besoins en installations nécessaires à un traitement contre le VHB dépendront du milieu, mais nécessiteront aussi l’accès aux médicaments et aux équipements de laboratoire pour le suivi de la réponse au traitement. Le fonctionnement des services de diagnostic dans le cadre des systèmes de gestion de qualité est essentiel pour des résultats de tests de qualité. La protection de la confidentialité et une approche non contraignante constituent les principes fondamentaux d’une bonne pratique clinique.

Mise en œuvre des recommandations au niveau local La mise en œuvre des recommandations des présentes lignes directrices devra être guidée par le contexte local, notamment les recommandations sur l’épidémiologie du VHB au niveau local, le système de santé, les capacités des laboratoires, les systèmes d’approvisionnement en médicaments et autres produits, les ressources financières, l’organisation et les capacités des systèmes de santé, et du rapport coût efficacité des diverses interventions. Le chapitre 12 des présentes lignes directrices traite des décisions à prendre par les directeurs des programmes nationaux pour la planification et l’élaboration des programmes de traitement de l’hépatite, ainsi que pour la mise en œuvre des recommandations.

2. MÉTHODOLOGIE ET PROCESSUS D’ÉLABORATION DES LIGNES DIRECTRICES 2.1. Processus d’élaboration des lignes directrices de l’OMS Les présentes lignes directrices de l’OMS ont été élaborées à la suite des recommandations faites pour l’élaboration de lignes directrices standards telles que décrites dans le Manuel de l’OMS pour l’élaboration de directives, 2012 (1). L’approche GRADE (Méthodes d’évaluation des recommandations, d’élaboration et d’évaluation) a été suivie dans ce processus (2-11) (tableaux 2.1 et 2.2). Un Groupe d’élaboration des lignes directrices a été formé à partir de divers groupes d’intervenants, notamment les membres des organisations qui représentent les personnes vivant avec l’hépatite chronique, les groupes de plaidoyer, les chercheurs, les cliniciens et les gestionnaires de programmes. La représentation géographique et l’équilibre entre les sexes ont été également pris en compte dans le choix des membres du groupe. Une première phase exploratoire et de planification a formulé des questions sur le continuum de soins et de traitement contre l’hépatite B pertinentes pour les pays à revenu faible ou modéré, et pour déterminer les résultats importants pour le patient. Ces questions ont été structurées sur la base du format PICR (population, intervention, comparaison, résultats), et les résultats importants pour le patient ont été identifiés pour chaque question de recherche (voir la webannexe 1 pour les questions du format PICR). Ces résultats ont été peaufinés et classés selon leur importance pour les patients (3). Des revues systématiques et des méta-analyses des principaux travaux ont été commanditées de l’extérieur pour traiter des questions de recherche et des résultats importants pour le patient. Les critères d’intégration et d’exclusion des travaux (par exemple plan de l’étude, taille de l’échantillon, durée du suivi) pour les revues ont été basés sur les preuves nécessaires et disponibles permettant de répondre aux questions de recherche. Les stratégies de recherche et le résumé des résultats figurent dans la webannexe 2. La qualité des preuves a été évaluée et classée comme mauvaise ou bonne, sur la base des critères suivants: mauvaise sur la base (i) du risque de biais (en utilisant l’outil d’évaluation de Cochrane Risk of Bias), notamment le biais de publication; (ii) de l’incohérence ou de l’hétérogénéité; (iii) de l’approche indirecte (s’adresser à une population différente de celle concernée), ou (iv) de l’imprécision. Par contre, la qualité des preuves a été évaluée à la hausse, s’il n’y a pas de raison de l’évaluer à la baisse, et si elle a respecté l’un des trois critères suivants: (i) l’ampleur des

effets observés; (ii) la relation dose-effet; ou (iii) les variables interférentes résiduelles plausibles (c.-à-d., lorsque les biais provenant d’une étude pourraient réduire l’effet de l’intervention apparente). Sur la base du classement de preuves disponible, la qualité des preuves a été catégorisée comme bonne, moyenne, mauvaise ou très mauvaise (tableau 2.1). La synthèse de la qualité des preuves permettant d’analyser chaque résultat a été enregistrée dans la méthode GRADE (Méthode d’évaluation des recommandations, d’élaboration et d’évaluation), logiciel de profilage (GRADE 3.6) (voir webannexe 2).

ENCADRÉ 2.1 Approche pour l’évaluation de la qualité des preuves et de la force des recommandations à l’aide du système GRADE Le système GRADE sépare le score de la qualité de preuve du score de la force de la recommandation. La qualité des résultats est définie comme la confiance que les estimations de l’effet déclarées sont suffisantes pour soutenir une recommandation spécifique. Le système GRADE classe la qualité de la preuve comme élevée, modérée, faible et très faible (4-10). Des essais contrôlés randomisés sont initialement évalués comme preuve de haute qualité, mais peuvent être déclassés pour plusieurs raisons, y compris le risque de partialité, l’incohérence des résultats entre les études, le caractère indirect des preuves, l’imprécision et le biais de publication. Des études observationnelles sont initialement évaluées comme preuves de faible qualité, mais peuvent être surclassées si l’ampleur de l’effet du traitement est très grande, si plusieurs études montrent le même effet, si la preuve indique une relation dose-effet ou si tous les biais plausibles sous-estimeraient l’effet (10). Plus la qualité de la preuve est élevée, plus forte est la probabilité d’une recommandation forte. La force d’une recommandation reflète la mesure dans laquelle le Groupe d’élaboration des lignes directrices était confiant que les effets désirables de suite d’une recommandation l’emportent sur les effets indésirables potentiels. La force est influencée par les facteurs suivants: la qualité de la preuve, l’équilibre entre avantages et inconvénients, des valeurs et préférences, l’utilisation des ressources et la faisabilité de l’intervention (tableau 2.2). Le système GRADE classifie la force d’une recommandation de deux façons: «forte» et «conditionnelle» (11). Une recommandation forte est celle pour laquelle le Groupe d’élaboration des lignes directrices était confiant que les effets désirables de l’adhésion à la recommandation l’emportent sur les effets indésirables. Une recommandation conditionnelle est celle pour laquelle le Groupe d’élaboration des lignes directrices a conclu que les effets désirables de l’adhésion à la recommandation l’emportent probablement sur les effets indésirables avoir une grande confiance en ces arbitrages. Même si la plupart des gens ou milieux sont prêts à adopter une recommandation conditionnelle, beaucoup ne le feraient pas ou le feraient sous certaines conditions. Les raisons motivant la conditionnalité d’une recommandation comprennent l’absence de preuves de qualité, l’imprécision des estimations de résultats, l’incertitude sur la façon dont les individus apprécieraient les résultats, les avantages minimum, et les avantages qui ne se justifient pas au vu des coûts (y compris les coûts de mise en œuvre de la recommandation).

TABLEAU 2.1 Catégories GRADE de la qualité des preuves (4–10) Niveau de preuve Élevé Modéré Faible Très faible Justification Les recherches supplémentaires risquent fort de ne pas changer notre confiance dans l’estimation de l’effet. Les recherches supplémentaires risquent d’avoir un grand impact sur notre confiance envers l’effet. Les recherches supplémentaires risquent fort d’avoir une estimation de l’effet et de changer cette estimation. Toute estimation de l’effet est très incertaine.

TABLEAU 2.2 Domaines clés pris en compte pour déterminer la force des recommandations Domaine Avantages et risques Justification Les effets désirables (les avantages) doivent être pesés contre les effets indésirables (les risques). Plus les avantages pèsent contre les risques, plus il est probable qu’une forte recommandation soit faite. Si la recommendation est susceptible d’être largement acceptée ou hautement évaluée, une forte recommandation sera probablement faite. S’il y a de fortes raisons que l’intervention ne soit pas acceptée, une recommandation conditionnelle est susceptible d’être faite. Les faibles coûts (coûts monétaires, d’infrastructures, d’équipement ou de ressources humaines) ou un meilleur rapport coût-efficacité seront plus susceptibles de conduire à une forte recommandation. Si une intervention est réalisable dans un milieu qui conduirait à un plus grand impact, une forte recommandation est plus probable.

Valeurs et préférences (acceptabilité)

Coûts et implications financières (utilisation des ressources) Faisabilité

En juin 2014, durant la réunion du Groupe d’élaboration des lignes directrices, les résultats des revues systématiques et le profil des données (voir webannexe 2) ont été présentés et examinés pour chacune des questions de style PICR (voir webannexe 1) afin qu’il y ait entente et compréhension sur les critères de classement. La disponibilité des médicaments et le coût des diagnostics et des médicaments ont également été examinés par rapport aux preuves existantes et aux exposés des intervenants experts invités. Les recommandations ont donc été formulées sur la base de la qualité globale des preuves, en plus des autres considérations, notamment l’équilibre entre les avantages et les inconvénients, les valeurs et les préférences, et les ressources impliquées (tableau 2.2). Cependant, aucune étude formelle de l’acceptabilité des interventions proposées par les patients ou les agents de santé n’a été entreprise par rapport aux présentes lignes directrices. Les études ont été évaluées au cours des débats entre les membres du groupe d’élaboration des lignes directrices. Les recommandations ont été classées soit comme fortes (le groupe a été convaincu que les avantages des interventions l’emportent sur les risques), soit comme conditionnelles (le groupe a considéré que les avantages des interventions l’emportent probablement

sur les risques). Des recommandations ont alors été formulées et le libellé finalisé par le groupe entier. Les besoins de mise en œuvre ont ensuite été évalués, et les domaines ainsi que les sujets nécessitant des recherches supplémentaires ont été identifiés. Les recommandations finales ont été acceptées par consensus lors de la téléconférence tenue en juillet 2014. Après que tous les commentaires et questions provenant des membres du Groupe d’élaboration des lignes directrices aient été examinés, une ébauche de document a été préparée et distribuée aux membres du groupe d’élaboration des lignes directrices. Les changements proposés ont été incorporés dans une deuxième ébauche qui a aussi été distribuée au groupe d’élaboration des lignes directrices et au groupe de pilotage de l’OMS, ainsi qu’aux pairs évaluateurs externes. Ce document a ensuite été révisé pour recueillir leurs commentaires, mais des modifications n’ont pas été apportées aux recommandations ou à la portée des travaux.

2.2. Rôles Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a aidé à formuler les questions PICO (voir webannexe 1), examiné le profil des preuves (voir webannexe 2), formulé et approuvé le libellé des recommandations, et examiné toutes les ébauches du document sur les lignes directrices. Les pairs évaluateurs ont examiné l’ébauche du document sur les lignes directrices, fait des commentaires et proposé des modifications rédactionnelles. Le spécialiste de la méthodologie des lignes directrices a fait en sorte que le système GRADE soit bien appliqué tout au long du processus d’élaboration des lignes directrices. Pour ce faire, il a étudié les questions PICR, s’est assuré de l’exhaustivité et de la qualité des revues systématiques, et a préparé les profils de preuves et des tableaux de prise des décisions. Le spécialiste de la méthodologie a également prodigué des conseils au Groupe d’élaboration des lignes directrices pour la formulation du libellé des recommandations et la force de ces recommandations.

2.3. Gestion des conflicts d’intérêts Conformément à la politique de l’OMS, tous les membres du Groupe d’évaluation des lignes directrices ainsi que les pairs évaluateurs ont été invités à remplir et à soumettre un formulaire OMS de déclaration d’intérêt (comprenant la participation dans les groupes consultatifs, l’appui à la recherche et les investissements financiers), et le cas échéant à fournir un résumé des intérêts et activités de recherche. Le Secrétariat de l’OMS a ensuite examiné et évalué les déclarations soumises par chaque membre et présenté un résumé des recommandations au Groupe d’élaboration des lignes directrices lors de sa réunion tenue en juin 2014 (voir webannexe 3). Le Secrétariat de l’OMS a examiné si une seule entreprise dont le médicament pouvait être utilisé dans le traitement du VHB (comme le ténofovir de Gilead Sciences) avait apporté

un financement important et capital. Le Secrétariat n’a pas rencontré de cas d’adhésion exclusive d’un groupe consultatif, de reception de frais de consultation ou d’aide financière à travers des subventions de recherche provenant d’une société pharmaceutique. Un membre avait reçu une bourse de recherche de la part de Gilead, mais celle-ci était destinée à un projet de dépistage communautaire, et n’avait rien à voir avec le traitement. Le Secrétariat a alors conclu qu’aucun membre ne devait être exclu des délibérations pour l’élaboration des recommandations au cours de la réunion. Pour le groupe de révision par les pairs, le Secrétariat de l’OMS s’est félicité de ce qu’il y avait eu une déclaration, en toute transparence, des intérêts financiers, et qu’aucun cas ne devait être exclu du processus d’évaluation.

2.4. Dissémination des lignes directrices et suivi de leur mise en œuvre Ces lignes directrices ont été lancées en mars 2015 à la conférence annuelle de l’Association Asie-Pacifique pour l’étude du foie, qui a rassemblé environ 5000 personnes impliquées dans les soins contre l’hépatite. Elles sont également accessibles sur le site Internet de l’OMS qui a des liens avec d’autres sites en la matière, et traduites dans les langues officielles des Nations Unies. Le personnel du Secrétariat travaillera en collaboration avec les points focaux de l’hépatite dans les bureaux régionaux de l’OMS, afin d’assurer la diffusion auprès des bureaux des pays de l’OMS et des ministères de la santé, ainsi que des principaux centres de collaboration aux niveaux mondial, régional et national (par exemple la société civile, les fondations, les donateurs), et auprès des programmes nationaux. D’autres outils seront développés pour appuyer la mise en œuvre des lignes directrices dans les pays. La mise en œuvre des lignes directrices sera évaluée par le nombre de pays qui les intègrent dans leurs lignes directrices nationales de traitement. Cette mise en oeuvre sera suivie à travers une étude biennale qui constitue la base du rapport de politique globale de l’OMS sur la prévention et le contrôle de l’hépatite virale. Dans l’avenir, l’impact de ces lignes directrices serait mesuré grâce au suivi du nombre de personnes traitées pour l’HBC. Cependant, à l’heure actuelle, il n’existe pas de système de surveillance capable de recueillir ces informations au niveau national.

3. CONTEXTE 3.1. Épidémiologie et fardeau d’infection L’hépatite B est provoquée par le virus de l’hépatite B (VHB), virus ADN à enveloppe qui infecte le foie et provoque une nécrose hépatocellulaire et une inflammation. L’infection par le VHB peut être aiguë ou chronique. Elle peut passer d’une infection asymptomatique ou maladie bénigne à une hépatite grave ou rarement fulminante (1). L’hépatite B aiguë est en général une courte maladie marquée par une inflammation aiguë et une nécrose hépatocellulaire, avec une létalité de 0,5 à 1% (1). L’hépatite B chronique (HBC)a recouvre un spectre de maladie assez large. Elle se définit comme une infection à VHB persistante (présence de l’antigène de surface de l’hépatite B [AgHBs] détectable dans le sang ou le sérum pendant plus de six mois), avec ou sans association d’une réplication virale active, ou preuve d’une lésion hépatocellulaire ou d’une inflammation (1). L’âge est un facteur essentiel dans la détermination du risque d’infection chronique (Figure 3.1). La chronicité est courante après une infection initiale chez les nouveau-nés (90% des bébés nés de mères ayant par un antigène de l’hépatite B e [AgHBe]) et chez les enfants de moins de 5 ans (20 à 60%). Elle se produit rarement (<5%) lorsque l’infection est acquise à l’âge adulte (2,3). La majorité des personnes infectées dans le monde l’ont été à la naissance ou dans la petite enfance. L’étendue de la maladie et l’histoire naturelle de l’infection chronique par le VHB varient. Chez certaines personnes, l’HBC est inactive et ne conduit pas à une hépatite grave. Chez d’autres, elle peut entraîner une fibrose hépatique évolutive, qui conduit à la cirrhose, voire à une maladie terminale du foie. Le risque de carcinome hépatocellulaire (CHC) est très élevé, indépendamment de la présence d’une cirrhose. Le CHC survient habituellement de nombreuses années après l’infection initiale (4). Des études longitudinales de personnes vivant avec une hépatite B chronique non traitée montrent un risque cumulé à cinq ans de 8 à 20 % de développer une cirrhose (2-6). Pour les personnes atteintes de cirrhose, il y a un risque annuel d’environ 20% de décompensation hépatique (7) et une incidence annuelle du CHC liéé à l’hépatite B variant de <1% à 5% (7). Les patients atteints de cirrhose décompensée non traitée ont une survie de 15 à 40% à cinq ans (5, 7,8). Plusieurs facteurs liés à l’hôte, des facteurs viraux (surtout la co-infection par le VIH, le VHC et le virus de l’hépatite D, [VHD]), et d’autres cofacteurs tels que la consommation d’alcool, peuvent augmenter le niveau d’évolution de la maladie et le risque de développer un CHC (2, 3, 5,6).

Dans ces lignes directrices, le terme ‘hepatite B chronique’ est utilisé pour faire référence à l’infection chronique par le VHB a

L’on estime que 2 milliards de personnes dans le monde ont été infectés par le VHB, et que 240 millions sont des porteurs chroniques de l’antigène de surface du VHB (AgHBs) (9). La séroprévalence de l’AgHBs selon l’âge varie considérablement par région géographique. La plus haute prévalence (> 5%) se situe en Afrique subsaharienne, en Asie de l’Est, dans certaine parties de la région des Balkans, dans les Iles Pacifiques, et dans le bassin amazonien de l’Amérique du Sud. Des régions comme l’Amérique latine centrale, l’Amérique du Nord et l’Europe occidentale (Fig. 3.2) (9) ont des prévalences inférieures à 2%. En général, près de la moitié de la population mondiale vit dans des zones à forte endémicité. Les estimations de la charge de l’HBC seront disponibles en 2015. L’infection à VHB peut se présenter avec un antigène e de l’hépatite B positif ou négatif. La prévalence de l’antigènemie AgHBe négative chez les patients avec une HBC a augmenté au cours de la dernière décennie des suites du vieillissement des populations infectées par le VHB. La majorité des cas sont HBeAg négatif dans certains pays, notamment en Europe (10). L’on estime à près de 650 000 le nombre de personnes qui meurent chaque année dans le monde des suites de complications de l’hépatite B chronique (11). En général, le VHB compte pour près de 45% de cas de CHC et de 30% de cirrhose, avec des proportions beaucoup plus élevées dans les PRFM (11,12). Le CHC est classé parmi les trois premières causes de décès chez l’homme, surtout en Asie du Sud-Est (13). En Asie et dans la plupart des autres régions, l’incidence du CHC et de la cirrhose est faible avant l’âge de 35-40 ans, mais augmente ensuite de manière exponentielle (12). Cependant, en Afrique (13), dans les zones rurales de l’Alaska occidental et en Amazonie, l’incidence du CHC est également élevée chez les enfants et les jeunes adultes masculins (12,13). L’infection par le VHB provoque aussi un fardeau économique considérable en termes d’années de vie perdues à cause des maladies

FIGURE 3.1 Conséquences de l’infection à VHB en fonction de l’âge au moment de l’infection 100 80 60 40 20 0 Naissance 100 Infection symptomatiques (%) 80 60 40 20 0 Enfants plus âgés et adultes

Infection chronique(%)

1 à 6 mois

7 à 12 mois Âge au moment de l’infection

1 à 4 ans

Infections symptomatiques Infections chroniques

FIGURE 3.2 Répartition géographique de l’infection HBV dans le monde (9)

Prévalence de l’infection à VHB, enfants de 5 à 9 ans, 2005

<2% - Faible 2-4% - Moyennement faible 5-7% - Moyennement élevé ≥8% - Elevé Sans objet

Prévalence de l’infection à VHB, adultes de 19 à 49 ans, 2005

<2% - Faible 2-4% - Moyennement faible 5-7% - Moyennement élevé ≥8% - Elevé Sans objet

du foie dans les pays à revenu élevé ainsi que dans les PRFM, et représente 5 à 10% des greffes du foie (4,5). De nombreux pays dans le monde administrent le vaccin contre l’hépatite B dès la naissance ou dans la petite enfance (15). Cette stratégie a été efficace au cours de ces dernières décennies dans la réduction de l’incidence et de la prévalence de l’hépatite B dans la plupart des régions endémiques (9,12). Il faudra cependant 20 à 40 ans après l’introduction de la vaccination infantile universelle pour noter des conséquences importantes sur les hépatites chroniques en phase terminale ou sur le CHC.

3.2. Virologie Le VHB est l’un des plus petits virus parmi les virus connus qui infectent l’homme. Il appartient à la famille des hépadnavirus. C’est un virus hépatotrope qui cause des lésions dans le foie à travers la destruction à médiation immunitaire des cellules hépatiques infectées. Le VHB est aussi reconnu comme un virus oncogène qui confère un risque élevé de développer un CHC. Le génome encode l’AgHBs, l’AgHBc, la polymérase virale et la protéine HBx (16). Le virus circule dans le sérum en tant que particule à double paroi de 42 nm, dotée d’une membrane extérieure (l’AgHBs) et d’une composante interne de l’antigène de la nucléocapside de l’hépatite B (l’AgHBc). L’ADN VHB peut être détecté dans le sérum et permet de surveiller la réplication virale. Contrairement à l’AgHBc et à l’AgHBs, l’AgHBe n’est pas particulaire, mais plutôt détectable comme protéine soluble présente dans le sérum. Dans le monde, au moins neuf génotypes du VHB (de A à I) ont été identifiés sur la base d’une différence de plus de 8% de leurs séquences génomiques (16-18). Des taux plus élevés de CHC ont été trouvés chez les personnes infectées par les génotypes C et F (comparativement aux génotypes B ou D), et chez les personnes infectées par certains sous-types de génotype A rencontrés en Afrique australe. L’exposition aux aflatoxines peut aussi jouer un rôle en Afrique sub-saharienne. Le traitement antiviral et le vaccin contre le VHB sont efficaces contre tous les génotypes du VHB. Un certain nombre de mutations naturelles qui se produisent dans la région pré-core (mutants pré-core empêchant la synthèse de l’AgHBe), ont été identifiées chez les personnes AgHBe négatives vivant avec l’HBC (19). Le génotype du VHB influe sur la prévalence des mutations pré-noyau, mais le rôle fonctionnel de cette mutation dans la maladie du foie est peu clair.

3.3. Transmission Le VHB se transmet principalement par une exposition percutanée ou muqueuse à du sang infecté et à divers fluides corporels, y compris la salive, les fluides menstruels, les secrétions vaginales et séminales, qui ont tous été considérés comme vecteurs de la transmission humaine (20). La transmission par voie sexuelle du VHB peut se produire surtout chez les hommes non vaccinés qui ont des relations sexuelles avec des hommes, et les hétérosexuels qui ont de multiples partenaires sexuels ou sont en

contact avec les travailleurs du sexe. L’infection chez l’adulte conduit à une hépatite chronique dans moins de 5% des cas. La transmission du virus peut aussi résulter d’une inoculation accidentelle de faibles quantités de sang ou de fluide pendant les activités médicales, chirurgicales et dentaires, ou à partir de rasoirs et autres objets similaires contaminés par du sang infecté : l’utilisation de seringues et d’aiguilles mal stérilisées, l’abus de drogues par voie injectable, le tatouage, le perçage corporel et l’acupuncture. Transmission périnatale: la transmission périnatale est la principale voie de transmission du VHB dans de nombreuses parties du monde. C’est un important facteur de maintien du réservoir de l’infection dans certaines régions, en particulier en Chine et en Asie du Sud-Est. En l’absence de prophylaxie, une grande proportion de mères virémiques, surtout celles qui sont AgHBe séropositives, transmettent l’infection à leurs enfants au moment de la naissance ou peu après (21). Le risque d’infection périnatale augmente également si la mère souffre d’une hépatite aigüe au deuxième ou au troisième trimestre de sa grossesse, ou deux mois avant l’accouchement. Même si le VHB peut infecter le foetus in utero, cette situation n’est pas courante. Elle est associée en général avec une hémorragie prénatale ou à une déchirure du placenta. Le risque de développer une infection chronique est de 90% après une infection périnatale (jusqu’à l’âge de 6 mois), mais il diminue de 20 à 60% entre 6 mois et 5 ans (21,22) (Figure 3.1). La transmission horizontale qui comprend la transmission dans les ménages, la transmission intra familiale et surtout d’enfant à enfant, est aussi importante. Au moins 50% des infections chez les enfants ne peuvent pas être attribuées à la transmission de la mère à l’enfant, et dans de nombreuses régions endémiques, bien avant l’introduction de la vaccination néonatale, la prévalence a atteint un pic chez les enfants de 7 à 14 ans (23).

3.4. Histoire naturelle de l’hépatite B chronique L’histoire naturelle de l’hépatite B chronique (HBC) est dynamique et complexe. La maladie ne progresse pas de façon linéaire à travers les plusieurs phases reconnaissables (tableau 3.1). Les termes « tolérance immunitaire », « contrôle immunitaire » et « évasion immunitaire », ont été couramment utilisés pour décrire ces différentes phases. Il est cependant de plus en plus reconnu que ces descriptions ne sont pas entièrement appuyées par des données immunologiques (24). Ces phases ont une durée variable, ne sont pas nécessairement séquentielles, et ne concernent pas directement les indications et les critères utilisés pour une thérapie antivirale.

TABLEAU 3.1 Phases de l’hépatite B chronique Phase Statut sérolog. de l’AgHBe AgHBe positif Modèle Indications pour le traitement Traitement pas généralement indiqué, mais surveillance requise

1. “Tolérance immunitaire”

• Phase identifiée chez de nombreux enfants et jeunes adultes AgHBe positifs, surtout ceux qui ont été infectés à la naissance • Niveaux élevés de réplication du VHB (taux d’ADN VHB >200 000 IU/mL) • ALT normale persistante • Lésions histologique bénigne • ALT anormale ou anormale par intermittence • Niveaux de réplication du VHB élevés ou fluctuants (Taux d’ADN VHB >2000 IU/mL) • Présence d’une activité nécroinflammatoire histologique • Séroconversion possible, passant de l’AgHBe à l’anti-HBe, avec normalisation de l’ALT qui conduit à la phase de « contrôle immunitaire » • ALT normale persistante • ADN VHB faible ou non détectable (taux d’ADN VHB <2000 IU/mL) • Risque de cirrhose et de CHC réduit • Peut développer la maladie à AgHBe négatif

2. “Activité immune” (Hépatite chronique AgHBe-positivea)

AgHBe positif; peut développer un antiHBe

Traitement peut être indiqué

3. Hépatite chronique inactive “Contrôle immunitaire” (autrefois appelé porteur inactif) 4. “Évasion immunitaire” (Hépatite chronique AgHBe-négative)

HBeAg négatif, anti-HBe positif

Traitement pas généralement indiqué, mais surveillance requise pour pallier la réactivation et le CHC Traitement peut être indiqué

AgHBe négatif, avec ou sans antiHBe positif

• AgHBe négatif et anti-HBe positif • ALT anormale (persistante ou anormale par intermittence) • Niveaux élevés de réplication du VHB, passant de modérés à élevés (Taux d’ADN VHB >20 000 UI/mL) • Personnes âgées surtout à risque de maladie évolutive (fibrose/cirrhose) • Peut survenir spontanément ou être précipitée par immunosuppression à travers la chimiothérapie ou la thérapie immunosuppressive, l’infection à VIH, ou la transplantation, le développement d’une résistance antivirale, ou le retrait d’une thérapie antivirale • ALT anormale • Niveaux de réplication du VHB modérés à élevés • Séroreversion à AgHBe positif peut se faire en cas d’AgHBe négatif • Hauts risques de décompensation en présence d’une cirrhose

5.“Réactivation” ou hépatite chronique « de la phase aigüe à la phase chronique »

AgHBe positif ou négatif

Traitement indiqué

ALT : alanine aminotransférase, anti-HBe : anticorps de l’antigène e de l’hépatite B. HBeAg: antigène e de l’hépatite B, CHC: carcinome hépatocellulaire Toutes les personnes n’entrent pas en phase inactive après séroconversion AgHbe. Jusqu’à 20% peuvent évoluer directement de la phase immunitaire active de AgHbe à la phase d’évasion immunitaire de l’anti-HBe. a

Phases de l’hépatite B chronique (3–7). 1. La phase de tolérance immunitaire survient le plus souvent chez les enfants et les jeunes adultes AgHBs positifs qui ont été infectés pendant la période périnatale ou la petite enfance. Elle persiste généralement jusqu’à l’âge adulte et peut durer 10 à 30 ans après l’infection périnatale. Généralement, l’AgHBe est détectable dans le sérum, les taux d’ADN VHB sont élevés (généralement supérieurs à 200 000 UI / ml), et ceux d’alanine aminotransférase (ALT) peuvent être normaux ou très peu élevés. Il y a une inflammation hépatique minimale, pas d’évolution (ou une évolution lente) de la fibrose, et une faible perte spontanée d’AgHBe. 2. Cette première phase est généralement suivie d’une phase AgHBe-positive de la maladie inflammatoire active. Le taux sérique d’ALT peut être anormal ou fluctuer, et s’accompagner de baisses variables des taux d’ADN VHB. Les symptômes de l’hépatite peuvent être présents, et il existe une hépatite et une fibrose histologiquement évidentes et plus sévères. Cette phase peut durer plusieurs semaines ou plusieurs années, et peut donner lieu à une franche séroconversion de l’AgHBe positif à l’anti-HBe positif. Cette séroconversion AgHBe/anti-HBe se produit chez près de 10 à 15% de personnes infectées par l’AgHBe par an. Les taux de séroconversion sont plus élevés chez les personnes dont les aminotransférases sériques sont élevées, et chez celles qui sont infectées par les génotypes D, A, F, et le génotype B (en Asie). 3. La phase de contrôle immunitaire, phase non réplicative ou inactive (précédemment appelée phase de porteur inactif) suit une franche séroconversion de l’état d’AgHBe positif à l’état d’anti-HBe positif. Une fois l’AgHBe disparu, la maladie peut entrer en rémission, avec une évolution minimale de la fibrose, et les taux d’ALT sériques reviennent à la normale associés à des taux d’ADN VHB faibles ou indétectables (moins de 2000 UI / mL). La séroconversion de l’AgHBe à un jeune âge, avant l’apparition sérieuse de la maladie, confère un bon pronostic, avec un risque de cirrhose et de cancer du foie considérablement réduit. Cependant, la réplication virale active peut réapparaître chez un certain nombre de personnes. 4. En plus de l’hépatite chronique AgHBe positive, l’hépatite chronique active à AgHBe négatif (“mutant de l’évasion immunitaire”) se produit dans près de 5 à 15% de personnes AgHBe négatives (anti-HBe positives) en situation de porteurs inactifs (8, 25, 26). L’AgHBe est indétectable (l’anti-HBe est détectable) chez ces personnes, parce que les mutations qui se produisent dans la région pré-core ou dans la région basale du promoteur du core du génome viral donnent lieu à des variants du VHB qui n’expriment pas l’AgHBe. C’est la dernière phase de la maladie, en général chez les personnes âgées. Elle a un déroulement variable, avec des taux d’ALT sériques et d’ADN VHB anormaux ou fluctuants, des changements nécroinflammatoires, et une évolution plus rapide vers le stade de cirrhose (taux annuel de 8 à 20%).

5. La réactivation du VHB peut se produire spontanément ou être déclenchée par la chimiothérapie du cancer ou d’autres thérapies immunosuppressives. Elle peut conduire à une hépatite fatale qui passe de la forme aiguë à la forme aiguë. La thérapie préemptive à base d’analogues nucléos(t)idiques est alors utilisée. L’infection à VHB occulte (définie comme la persistance de l’ADN du VHB dans le foie de personnes dont le sang ne contient pas d’AgHBs détectable) peut aussi être réactivée par une chimiothérapie où par une thérapie immunosuppressive prolongée. Les sujets atteints d’une infection occulte peuvent aussi constituer une source importante de nouvelles infections dans les services de transfusion sanguine des pays à revenu faible ou moyen ou le VHB est endémique et où l’AgHBs est utilisé comme seul marqueur d’infection pour dépister les donneurs de sang. Les personnes qui ont éliminé l’AgHBs et qui sont ADN VHB négatives mais antiHBc positives peuvent réactiver l’infection si elles reçoivent des médicaments immunosuppresseurs puissants.

3.5. Diagnostic et étapes L’évaluation de routine des personnes AgHBs positives est nécessaire pour guider la prise en charge et indiquer la nécessité d’un traitement (27,28). Cela comprend généralement l’évaluation des marqueurs sérologiques d’infection VHB (AgHBe), le dosage des taux de transaminases pour aider à déterminer une inflammation du foie; la quantification des niveaux d’ADN du VHB; et évaluation du stade de fibrose hépatique par des tests non invasifs (TNI) tels que le rapport des plaquettes par rapport à l’aspartate aminotransférase (AST) (APRI), l’élastographie impulsionnelle (FibroScan) ou le FibroTest.

Marqueurs sérologiques du VHB Une infection à VHB ancienne se caractérise par la présence d’anticorps (anti-HBs et anti-HBc). La présence d’anti-HBs seuls est caracteristique de l’immunité vis-à-vis de l’infection par le VHB après vaccination . L’HBC est définie comme la persistance de l’AgHbs pendant plus de 6 mois. Récemment, la détermination quantitative des niveaux de l’AgHBs a été proposée pour différencier les porteurs inactifs de l’AgHBs des personnes ayant une maladie active (29). AgHBe: Il doit également être établi si la personne est dans la phase AgHBe- positive ou AgHBe-négative de l’infection (tableau 3.1) Ceci nécessite une surveillance à vie, la maladie pouvant changer au fil du temps. Chez les personnes ayant l’HBC, un AgHBe positif indique généralement la présence de la réplication du VHB avec infectiosité active et forte. L’amélioration spontanée peut survenir suite à une séroconversion de l’AgHBe à l’anti-HBe, avec une baisse de la réplication du VHB et la normalisation des taux d’ALT. Cela confère un bon pronostic et ne nécessite pas de traitement. L’AgHBe peut également être utilisé pour surveiller la réponse au traitement car la séroconversion de l’AgHBe vers l’anti-HBe chez les personnes avec un ADN VHB indétectable de manière prolongée peut être considéré comme un

point d’arrêt potentiel du traitement. Toutefois, cela est rare, même avec une thérapie AN puissante. Certaines personnes AgHBe-négatives ont une réplication active du VHB. Ils sont positifs pour l’anti-HBe et ne produisent pas d’AgHBe à cause de la présence de variants du VHB ou de mutants pré-core.

Évaluation virologique de l’infection à VHB Les concentrations sériques d’ADN du VHB quantifiées par PCR quantitative sont corrélées à la progression de la maladie (27,28, 30) et sont utilisées pour (a) différencier les maladies actives AgHBe-négatives des infection chroniques inactives et pour (b) prendre des décisions à propos du traitement et le contrôle ultérieur. Des mesures en série sur quelques mois ou plus sont préférables, mais il n’y a pas de consensus sur le niveau en dessous duquel les concentrations d’ADN du VHB révélent une maladie “inactive” ou le seuil au-dessus duquel le traitement doit être initié (28). Les concentrations d’ADN du VHB sont également utilisées pour un contrôle optimal de la réponse au traitement antiviral. Une augmentation peut indiquer l’émergence de variants résistants. Les normes de l’OMS sont désormais disponibles pour l’expression de concentrations d’ADN du VHB (31,32). Les taux sériques d’ADN du VHB doivent être exprimés en UI / mL pour assurer la comparabilité. Les valeurs données en copies / mL peuvent être converties en UI / mL en divisant par un facteur de 5 à rapprocher de la conversion utilisée dans les essais les plus couramment utilisés (soit 10 000 copies / ml = 2000 UI / mL; 100 000 copies / ml = 20 000 UI / mL; 1 million de copies / mL = 200 000 UI / ml). Le même test doit être utilisé chez le même patient afin d’évaluer l’efficacité de la thérapie antivirale. L’accès aux tests ADN du VHB demeure très faible dans les milieux aux ressources limitées.

Évaluation de la gravité de la maladie du foie Une évaluation complète commence par l’évaluation clinique à la recherche des signes de cirrhose et de décompensation. Les tests biologiques incluent ensuite la mesure de la bilirubine sérique, de l’albumine, l’ALT, l’AST, la phosphatase alcaline (PAL), le temps de prothrombine; ainsi que la numération complète, y compris la numération plaquettaire. D’autres enquêtes de routine comprennent l’évaluation par échographie et alpha-foetoprotéine (AFP) pour la surveillance périodique du CHC, et l’endoscopie à la recherche des varices chez les personnes souffrant d’une cirrhose. Les enzymes hépatiques (les taux d’aminotransférases) peuvent fluctuer avec le temps. Des mesures individuelles de l’ALT et AST n’indiquent donc pas forcement le stade de la maladie. Habituellement, les concentrations d’ALT sont supérieures à celles de l’AST, mais avec la progression de la maladie vers la cirrhose, le rapport AST / ALT peut s’inverser. Les tests de la fonction hépatique et / ou de l’hypertension portale comprennent la sérum-albumine, la bilirubine, la numération plaquettaire et le temps de prothrombine (27,28). Une baisse progressive des concentrations de sérum-albumine, l’augmentation de la bilirubine et de la prolongation du temps de prothrombine sont typiquement observées lorsque la cirrhose se décompense. La biopsie hépatique: La biopsie hépatique a été utilisée pour déterminer le degré de nécroinflammation et la fibrose et pour aider à orienter la décision de traiter. Il

existe plusieurs méthodes établies pour décrire l’histologie et la mesure de l’activité (nécroinflammation) séparément du stade (fibrose). Cependant, les limites de la biopsie comprennent l’erreur d’échantillonnage, la subjectivité dans l’interpretation, les coûts élevés, les risques de saignements et de pneumothorax, l’inconfort pour le patient, et la nécessité de la formation et des infrastructures dans les PFR-PRI. Les caractéristiques pathologiques de l’HBC sur la biopsie du foie (19) dépendent du stade de la maladie, de la réponse immunitaire de l’hôte et du degré de replication du virus. Tests non invasifs (NTI) (voir aussi le chapitre 4: évaluation non invasive du stade de la maladie du foie): Les méthodes non invasives pour évaluer le stade de la maladie du foie supplantent la biopsie du foie et ont été validées chez les adultes atteints d’HBC. Pour exclure une fibrose avancée, les marqueurs sanguins et sériques de la fibrose (y compris l’APRI et le FIB-4), les marqueurs commerciaux (tels que FibroTest), ou l’élastographie impulsionnelle (FibroScan) peuvent être effectués (33-35).

3.6. Dépistage La plupart des lignes directrices internationales recommandent que plusieurs groupes à haut risque soient dépistés pour AgHBs, et que les personnes à risque susceptibles soient vaccinées contre l’hépatite B. Ces groupes sont: les contacts familiaux et sexuels des personnes atteintes de l’HBC, les personnes infectées par le VIH, les usagers de drogues injectables, les hommes qui ont des rapports sexuels avec des hommes, les travailleurs du sexe, ainsi que d’autres groupes tels que les peuples autochtones, les prisonniers et les transgenres. Les donneurs de sang et d’organes doivent également être examinés pour l’AgHBs et d’autres agents pathogènes transmissibles par le sang, conformément aux recommandations de l’OMS (36) pour prévenir la transmission du VHB, surtout dans les PFR-PRI. Aux États-Unis et en Europe, le dépistage dans la population est également recommandé pour les migrants en provenance de pays endémiques (37,38). Il y a actuellement peu de lignes directrices sur le dépistage de l’AgHBs dans les PFR-PRI (39). L’OMS élabore des lignes directrices unifiées sur l’hépatite B et C pour publication en 2016, qui comprendront des algorithmes et des stratégies tests sur les personnes à dépister pour l’hépatite B et l’infection C.

3.7. Prévention par la vaccination

(voir aussi Chapitres 10.1 Vaccination contre l’hépatite B infantile et néonatale et 10.2 Prévention de la transmission mère-enfant à l’aide de la thérapie antivirale) Les vaccins ADN recombinant contre le VHB sont disponibles depuis plus de deux décennies. La vaccination primaire contre l’hépatite B se compose d’une série de trois doses de vaccin classique. La vaccination des nourrissons et, en particulier, l’administration du vaccin contre l’hépatite B dans les 24 heures suivant la naissance est efficace à 90-95% pour prévenir l’infection par le VHB et la diminution de la transmission du VHB si elle est suivie par au moins deux autres doses. L’OMS

recommande la vaccination universelle contre l’hépatite B pour tous les nourrissons, avec une première dose administrée dès que possible après la naissance (15). Cette stratégie a entraîné une diminution spectaculaire de la prévalence de l’HBC chez les jeunes enfants dans les régions du monde où les programmes de vaccination universelle des nourrissons ont été mis en œuvre. Une proportion d’enfants vaccinés (5-10%) ne réagissent pas à la vaccination et resteront susceptibles à l’infection à VHB en tant qu’adultes. Dans les pays à endémicité faible ou intermédiaire, une charge de morbidité importante peut résulter d’une infection aiguë et chronique acquise par les enfants plus âgés, les adolescents et les adultes. Les groupes cibles pour la vaccination de rattrapage et les autres stratégies de prévention comprennent les jeunes adolescents; les contacts familiaux et sexuels des personnes qui sont AgHBs-positives; et les personnes à risque de contracter l’infection à VHB, comme les usagers des drogues injectables, les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, et les personnes ayant des partenaires sexuels multiples.

3.8. Thérapie antivirale Bien que l’infection du VHB puisse être prévenue par la vaccination, il est important de traiter les personnes atteintes d’HBC à risque élevé de progression afin de réduire la morbidité considérable associée à l’HBC. Au cours des trois dernières décennies, les résultats du traitement se sont améliorés, d’abord avec l’interféron classique (IFN), puis avec l’interféron pégylé (PEG-IFN) et, plus récemment, avec l’avènement des AN. Actuellement, sept agents antiviraux (lamivudine, adéfovir, entécavir, telbivudine, ténofovir, emtricitabine, IFN standard et PEG-IFN) sont approuvés pour le traitement de l’HBC dans les pays à revenu élevé, et sont efficaces pour retarder la progression de la cirrhose, réduire l’incidence du CHC et améliorer la survie à long terme (tableau 3.2). Bien que tous les AN agissent sur la polymérase du VHB, leur mécanisme d’action diffère. L’adéfovir inhibe l’amorçage de la transcriptase reverse. La lamivudine, emtricitabine et ténofovir inhibent la synthèse de brins d’ADN viral. L’entécavir inhibe trois grandes étapes de la réplication du VHB. En plus de leurs mécanismes variables d’action, leur pharmacocinétique, les modèles de capacité et de résistance inhibitrices varient (40). Bien que les AN soient des inhibiteurs efficaces de la réplication du VHB, le traitement aboutit rarement à une guérison, et la clairance de l’AgHBs est rare. Par conséquent, à l’heure actuelle, la thérapie AN à long terme (potentiellement à vie) est nécessaire dans la majorité des cas. L’avantage de la thérapie AN par rapport à l’IFN est qu’elle comprend peu d’effets secondaires et une administration par voie orale d’un comprimé par jour. Les principaux avantages de l’IFN sur AN sont l’absence de résistance, et la réalisation de taux plus élevés de perte d’AgHBs et d’AgHBe. Toutefois, les inconvénients de l’IFN sont la proportion inférieure à 50% de personnes qui réagissent, son coût élevé, l’administration par injection et des effets secondaires fréquents. Ces incovénients

empêchent son utilisation chez de nombreuses personnes, en particulier dans les pays à ressources limitées. Un certain nombre de contre-indications absolues et relatives à l’IFN existent également. Celle-ci incluent la présence de cirrhose décompensée et d’hypersplénisme, une maladie de la thyroïde, des maladies autoimmunes, une maladie coronarienne grave, la maladie de la transplantation rénale, la grossesse, l’epilepsie, les troubles psychiatriques, l’utilisation concomitante de certains médicaments, la rétinopathie, une thrombocytopénie et une leucopénie. L’IFN ne peut aussi être utilisé chez les nourrissons de moins de 1 an et chez les femmes enceintes. Plusieurs organisations internationales ont élaboré des lignes directrices pour le traitement de l’HBC (39-41), mais le moment optimal du traitement est encore débattu. En général, le traitement est utilisé pour les personnes atteintes de l’HBC avec inflammation hépatique modérée ou sévère et / ou avec une fibrose et réplication virale élevée. Ces personnes présentent un risque élevé de progression de la maladie vers la cirrhose et le CHC. Les avantages du traitement pour les personnes ayant une inflammation ou une fibrose plus modérés sont moins certains. Si la réplication du VHB peut être supprimée, la réduction secondaire de l’inflammation chronique du foie réduit le risque de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. Cependant, un traitement à vie est généralement nécessaire. Les manifestations extra-hépatiques de l’hépatite B telles que la glomérulonéphrite ou la périartérite noueuse peuvent également répondre à un traitement. Nouvelles strategies de traitement : Ténofovir alafenamide fumarate (TAF) est un promédicament du ténofovir biodisponible oralement qui permet la livraison améliorée du nucléotide mère et son diphosphate métabolite actif dans les cellules lymphoïdes et les hépatocytes, de sorte que la dose de ténofovir puisse être réduite et les toxicités minimisées (42,43). TAF a été évalué dans des essais cliniques récents et en cours (44). Des recherches sont également en cours pour développer et tester de nouveaux agents qui peuvent “guérir” le VHB en éliminant toutes les formes de réplication, y compris l’ADN circulaire fermé de manière covalente (ADNccc). Globalement, les stratégies antivirales curatives comprennent des agents qui pourraient cibler directement les cellules infectées ainsi que de nouvelles stratégies immunothérapeutiques qui stimulent les réponses immunitaires adaptatives spécifiques au VHB ou activent l’immunité innée intrahépatique. Les nouvelles molécules visées par l’enquête comprennent les inhibiteurs d’entrée et de courts ARN interférents (siRNA) les inhibiteurs de la capside (45). Les lignes directrices unifiées prévues sur les soins et la prise en charge de l’hépatite pour 2016 comprendront des recommandations pour la prise en charge de la maladie hépatique décompensée avancée et dans les PFR-PRI.

TABLEAU 3.2 Agents antiviraux actifs contre l’infection à virus hépatique B (par ordre d’efficacité et de barrières à la résistance) Agent antiviral Efficacité contre le VHB Modérée Barrière à la résistance Sans objet Activité contre le VIH Modérée Côut

Interférons Ténofovir Entecavir Emtricitabine Telbivudine Lamivudine Adefovir

Elevé Faible (élevé à Hong Kong et dans d’autres pays asiatiques) Élevé Faible Élevé Faible Élevé

Élevée

Élevée Modérée Élevée Moyennement élevée Basse

Élevée Basse Basse Basse Modérée

Faible Élevée Incertaine Élevée Néant (à 10 mg)

3.9. Populations spéciales Coinfection à VIH, VHD, VHC et TB (voir aussi Chapitre 11.1: Considérations de prise en charge pour des populations spécifiques: Coinfections) Le VHB, le VIH, le VHC et le VHD partagent des voies de transmission similaires. En général, l’infection simultanée ou séquentielle avec ces virus se traduit souvent par une maladie du foie plus grave et plus progressive, une incidence plus élevée de la cirrhose et du CHC et une mortalité plus élevée. Coinfection à VHB/VIH (voir aussi Chapitre 11.1.1: Coinfection à VHB/VIH) D’après les données des cohortes occidentales, la coinfection à VIH a un impact profond sur presque tous les aspects de l’histoire naturelle de l’infection à VHB. Les conséquences sont des taux plus élevés de chronicité après l’infection VHB aiguë, le niveau plus élevé de la réplication du VHB et des taux de réactivation, la clairance spontanée moins fréquente, des taux plus élevés de VHB occulte (c.-à-d. positivité détectable de l’ADN du VHB en l’absence de séropositivité de AgHBs), une progression plus rapide vers la cirrhose et le CHC, une mortalité liée au foie plus élevée, et une diminution de la réponse au traitement par rapport aux personnes sans coinfection par le VIH (46-50). Dans les cohortes occidentales, la maladie du foie a émergé comme l’une des principales causes de décès chez les personnes infectées par le VIH et co-infectées par le VHB ou le VHC, la mortalité due à d’autres maladies liées au VIH ayant diminué après l’introduction de la thérapie antirétrovirale

(ART) (51-54). Bien que des études antérieures n’aient trouvé aucune preuve cohérente pour un effet significatif du VHB sur la progression du VIH (55,56), les récentes études de cohortes longitudinales ont montré que la coinfection par le VHB peut aussi conduire à une augmentation de la progression des manifestations liées au SIDA et de la mortalité, toutes causes confondues (57,58). L’on estime qu’entre 5% et 15% des 34 millions de personnes infectées par le VIH dans le monde sont coinfectées par le VHB (59-62). La charge de coinfection est plus élevée dans les PFR-PRI, en particulier en Asie du Sud-Est et en Afrique subsaharienne. Dans les pays où la prévalence du VHB est élevée (> 5%), comme en Afrique et en Asie, l’infection est généralement acquise pendant la période périnatale ou pendant la petite enfance. Elle précède l’infection à VIH dans la plupart des cas. Dans ces contextes, la prévalence de l’HBC chez les personnes infectées par le VIH est proche de celle observée dans la population générale. En revanche, dans les pays où la prévalence du VHB est faible (<2%), comme en Europe, aux États-Unis et en Australie, l’infection à VHB est acquise à l’âge adulte principalement par le biais des rapports sexuels, de la consommation de drogues injectables et des expositions nosocomiales.

Coinfection VHB/VHD (voir aussi Chapitre 11.1.2: Coinfection VHB/VHD) Le virus de l’hépatite D (VHD) est un petit virus à ARN défectueux qui nécessite la présence du VHB pour sa transmission (63,64). Les voies de transmission du VHD sont les mêmes que celles du VHB, mais la transmission verticale est rare. L’on estime qu’à l’échelle mondiale, 5% des porteurs de AgHBs, soit environ 15 millions de personnes, sont coinfectés par le VHD avec une distribution dans le monde entier (63,64). Les zones de haute prévalence comprennent la Méditerranée orientale (les États du Golfe, l’Arabie saoudite et la Turquie), le Moyen Orient, le Pakistan (65-67), l’Asie centrale et du Nord, le Japon, Taiwan, le Groenland, des parties de l’Afrique (principalement la Corne de l’Afrique et l’Afrique de l’Ouest), le bassin de l’Amazone et certaines zones de l’Océan pacifique. La prévalence est faible en Amérique du Nord et en Europe du Nord, en Afrique australe et en Asie orientale. La vaccination contre l’hépatite B empêche la coinfection aiguë à VHD. L’expansion des programmes de vaccination contre l’hépatite B chez les enfants a entraîné une baisse de l’incidence de l’hépatite D dans le monde entier. Cependant, dans certains contextes, une augmentation a été observée (68-71), attribuée à des infections chez les usagers des drogues injectables, ou à la suite de la migration des zones où le VHD est endémique. Les épidémies de l’hépatite fulminante à VHD avec une mortalité élevée ont également été signalées dans de nombreux pays. L’hépatite sévère ou fulminante est plus fréquemment observée dans la coinfection VHB / VHD par rapport à la monoinfection à VHB (64,72-74). L’on rencontre deux grands types d’infection à VHD. Dans la coinfection aiguë, les personnes sont infectées simultanément avec le VHB et le VHD, ce qui conduit à une hépatite allant de bénigne à sévère, voire fulminante. La récupération est généralement complète et l’infection chronique est rare (environ 2%) (73). Dans la surinfection, il peut y avoir surinfection à VHD chez une personne qui a déjà HBC, ce qui conduit à une

évolution de la maladie plus grave et à la progression accélérée vers la cirrhose à tous les âges (74,75), y compris l’enfance (76,77), avec apparition de complications presque une décennie plus tôt (78).

Coinfection VHB/VHC (voir aussi Chapitre 11.1.3: Coinfection VHB/VHC) La coinfection par le VHC est fréquente dans les pays où le VHB est endémique en Asie, en Afrique subsaharienne et en Amérique du Sud. Chez certains groupes, en particulier les usagers de drogues injectables, jusqu’à 25% des personnes infectées par le VHC peuvent être co-infectées par le VHB (79-81). Les personnes ayant une coinfection sont plus à risque de développer un CHC (82), notamment des formes plus agressives et une survenue à un âge plus jeune (83,84). La prise en charge de l’infection par le VHC est examinée en détail dans les lignes directrices 2014 de l’OMS pour le dépistage, les soins et le traitement des personnes atteintes de l’hépatite C (85).

Coinfection VHB/tuberculose (voir Chapitre 11.1.4: Coinfection VHB/TB) Enfants et adolescents (voir aussi Chapitre 11.5: Enfants et adolescents) L’hépatite B chronique est généralement bénigne et asymptomatique chez les enfants, parce qu’ils sont généralement dans la phase de tolérance immunitaire. Les enfants atteints de la maladie histologique minime ne sont généralement pas pris en compte pour le traitement en raison du risque relativement faible de progression immédiate, du faible taux de réponse au traitement, et des préoccupations quant à la sécurité à long terme et des risques de la résistance aux médicaments. Cependant, les enfants atteints de la maladie nécro-inflammatoire continue sévère ou de la cirrhose peuvent nécessiter un traitement antiviral. L’IFN standard, la lamivudine et l’adéfovir ont été évalués pour la sécurité et l’efficacité chez les enfants, avec des taux de réponse similaires à ceux des adultes (86-89). La Food and Drug Administration américaine (FDA) a approuvé le ténofovir comme traitement pour le VHB chez les adolescents et les enfants âgés de plus de 12 ans, et l’entécavir pour les enfants de plus de 2 ans.

Autres populations (voir également Chapitre 11: Considérations sur la prise en charge de populations spécifiques) Ces populations comprennent les femmes enceintes (voir chapitre 11.6); les usagers de drogues injectables (voir chapitre 11.7); les hémodialysés et les receveurs de transplantations rénales (voir chapitre 11.8); les agents de santé (voir chapitre 11.9); et les populations autochtones (voir chapitre 11.10).

4. RECOMMANDATIONS : ÉVALUATION NON INVASIVE DU STADE DE LA MALADIE HEPATIQUE AU DÉBUT ET PENDANT LA PRISE EN CHARGE Recommendations L’APRI (Index du rapport AST [aspartate-aminotransférase]-plaquettes) est le test non invasif (TNI) recommandé de préférence pour évaluer la présence d’une cirrhose (score APRI > 2 chez les adultes) dans les pays à ressources limitées. L’élastographie impulsionnelle (diagnostic par FibroScan par exemple) et le FibroTest peuvent être recommandés comme TNI de préférence dans les pays où ils sont disponibles et où le coût ne constitue pas une contrainte majeure. (Recommandation conditionnelle — preuves de faible qualité)

Cette recommandation a été formulée en supposant que la biopsie hépatique n’est pas une option réalisable.

4.1. Contexte Le spectre de maladie hépatique chez les personnes atteintes d’hépatite B chronique s’étend de la fibrose à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire (CHC). Une cirrhose compensée (débutante) peut évoluer au fil du temps en une cirrhose décompensée (sévère), généralement associée à des complications potentiellement mortelles telles que l’infection de l’ascite, la péritonite bactérienne spontanée, les varices œsophagiennes hémorragiques, l’encéphalopathie hépatique, la septicémie et l’insuffisance rénale. Les personnes atteintes de cirrhose, y compris celles présentant des signes cliniques de décompensation, ont besoin d’une thérapie antivirale en priorité, afin d’empêcher la progression de la maladie. Le diagnostic de la cirrhose décompensée est basé sur des signes cliniques évidents. Ce n’est en revanche pas toujours le cas pour la cirrhose compensée. L’identification de personnes souffrant de cirrhose ou d’hépatite B chronique nécessitant un traitement est généralement basée sur plusieurs types de critères : 1. Une évaluation des caractéristiques cliniques, dont l’hépatomégalie et la splénomégalie. 2. Le taux et le ratio des aminotransférases et autres tests pertinents, tels que l’albumine, la numération des plaquettes, la charge virale ADN du VHB. 3. Le degré de fibrose et/ou de nécro-inflammation révélé par la biopsie hépatique, les TNIs et l’imagerie hépatique. 4. L’imagerie diagnostique du foie.

Biopsie hépatique : La biopsie hépatique est considérée comme la méthode de référence pour déterminer le stade de la maladie hépatique et évaluer le degré de fibrose. Cependant, cette méthode est peu utilisée dans des pays à ressources limitées, en raison de son coût élevé, de son caractère invasif, de l’inconfort du patient, des risques de complications, des erreurs d’échantillonnage, et de la nécessité de l’interprétation des données histologiques par un expert. Divers systèmes d’évaluation de la biopsie hépatique ont été mis au point, dont les plus couramment utilisés sont le score METAVIR (Tableau 4.1) et les scores de Knodell et Ishak (1).

TABLEAU 4.1 Évaluation de la biopsie hépatique selon le score METAVIR Score METAVIR Définition F0 Absence de fibrose F1 Fibrose portale sans septa F2 Fibrose portale avec septa F3 Nombreux septa sans cirrhose F4 Cirrhose

Tests non invasifs (TNI) : De nombreux TNI sont désormais disponibles. Ceux-ci sont à base de test sanguins (index APRI, FIB-4 et un test commercial (Fibrotest)) ou basés sur les ultrasons (élastographie impulsionnelle, par exemple FibroScan) (tableau 4.2). Ils sont de plus en plus utilisés dans l’évaluation du stade de la fibrose hépatique, réduisant la nécessité d’une biopsie hépatique chez des sujets atteints d’une maladie hépatique. L’utilisation de TNI appropriés et recommandés dans des pays à ressources limitées pourrait aider à mieux cibler des personnes souffrant d’une HBC nécessitant une thérapie antivirale. Des tests sanguins, les scores APRI et FIB-4, sont composés de marqueurs indirects de fibrose comme l’alanine-aminotransférase (ALT), l’aspartate-aminotransférase (AST) et la numération des plaquettes (Figure 4.1). Ils sont facilement accessibles dans les pays à revenu faible ou intermédiaire (PFR-PRI), plus abordables, faciles à interpréter sans expertise particulière. Ils peuvent aussi être réalisés en ambulatoire. D’autres tests sériques, tels que le FibroTest, sont brevetés et doivent être réalisés dans des laboratoires répondant à certaines normes de qualité. Par conséquent, ils sont plus coûteux et moins accessibles. Toutefois, ces tests ne sont pas tous appropriés pour déterminer tous les stades de la fibrose et/ou de la cirrhose. Par exemple, l’index APRI a été validé pour le diagnostic de la fibrose significative et de la cirrhose. L’index FIB-4 en revanche n’a pas été validé pour le diagnostic de la cirrhose. A leurs valeurs seuils spécifiques, ces marqueurs de fibrose ont une spécificité élevée, mais une faible sensibilité pour le diagnostic de la fibrose significative ou de la cirrhose. Par conséquent, de nombreuses personnes souffrant d’une fibrose à un stade avancé ou d’une cirrhose ne sont pas identifiées. Plus récemment, de nouvelles techniques consistant à mesurer l’élasticité hépatique ont été mises au point grâce à la technologie ultrasonore. L’élastographie impulsionnelle faite par le FibroScan (Echosens, Paris) a été la plus largement évaluée (Figure 4.2). C’est un test non invasif, réalisable en moins de 10 minutes aussi bien en ambulatoire que dans des centres de santé communautaires. Il est facile à utiliser par le personnel de

santé. Cependant, l’utilisation de l’élastographie impulsionnelle reste limitée, en raison de facteurs tels que le coût élevé de l’équipement nécessaire, la nécessité d’opérations de maintenance préventive et corrective (entretien/recalibrage régulier) et d’opérateurs qualifiés, et l’absence de valeurs seuils largement validées pour le diagnostic des différents stades de fibrose. Les autres techniques d’élastographie sont le système d’imagerie par impulsion de force de radiation acoustique 2-D et l’élastographie par ondes de cisaillement. Ces deux techniques utilisent des principes d’élastographie impulsionnelle similaires, et ont été intégrées dans les nouveaux appareils d’imagerie à ultrasons. Cependant, ils requièrent des opérateurs experts formés de manière plus approfondie que le FibroScan.

TABLEAU 4.2 Tests non invasifs utilisés pour l’évaluation du stade de la fibrose hépatique Test APRI Composantes AST, plaquettes Stade de la Fibrose ≥F2, F4 (cirrhose) Besoins Hématologie et biochimie clinique de base Hématologie et biochimie clinique de base Tests spécialisés. Nécessité d’effectuer les tests dans des laboratoires agréés. Test commercial Équipement spécifique requis Coût +

FIB-4

Age, AST, ALT, plaquettes Gamma glutamyl transpeptidase (gGT), haptoglobine, bilirubine, Apolipoprotéine A1, alpha2-macroglobuline Élastographie impulsionnelle

≥F3

FibroTest

≥F2, ≥F3, F4 (cirrhose)

FibroScan

≥F2, ≥F3, F4 (cirrhose)

+++

ALT : alanine-aminotransférase, APRI : index du rapport AST - plaquettes, AST : aspartate-aminotransférase

FIGURE 4.1 Calcul des scores APRI et FIB-4

APRI = * (AST/LSN) x 100) / plaquettes (109/L) FIB-4 = (Âge (ans) x AST (UI/L)) / (plaquettes (109/L x [ALT (UI/L)1/2])

Pour le score APRI, LSN désigne la limite supérieure de la normale pour l’AST dans le laboratoire où les examens ont été réalisés. Par exemple, chez un patient présentant un score AST de 82 UI/L (où la LSN du laboratoire pour l’AST est de 40 UI/L) et une numération de plaquettes de 90x109/L, le score APRI serait de : (82/40)x100/90 = 2,28. Cette valeur est >2; par conséquent, elle indique la présence d’une cirrhose. Des calculatrices électroniques sont disponibles en ligne sur les sites suivants : Score Apri : http://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinicalcalculators/apri et Score FIB-4 : http://www.hepatitisc.uw.edu/page/ clinical-calculators/fib-4

FIGURE 4.2 Utilisation de l’élastographie impulsionnelle (FibroScan)

Source : http://www.myliverexam.com/en/lexamen-fibroscan.html

4.2. Résumé des preuves Question: L’examen des éléments probants (voir Annexe Web 2 : SR4) visait à comparer la précision diagnostique et la performance des différents TNI (APRI, FIB4, FibroTest et élastographie impulsionnelle [ex. le FibroScan]) dans le diagnostic de la cirrhose et de la fibrose hépatique significative chez des personnes atteintes d’HBC, par rapport à la biopsie hépatique utilisée comme norme de référence. Les résultats comprenaient la sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives positives et négatives des TNI, en utilisant les valeurs seuils des tests pour le diagnostic de cirrhose (stade F4) et de fibrose significative (stade ≥F2) selon le score METAVIR. La présence de la cirrhose étant considérée comme un critère prioritaire pour le démarrage du traitement antiviral, l’évaluation des résultats principaux de l’examen visait le diagnostic de la cirrhose (F4).

Valeurs seuils des TNI pour la détection de la cirrhose et de la fibrose significative Les valeurs seuils optimales des différents TNI correspondant à des stades spécifiques de la fibrose hépatique ont été définies. Pour les scores APRI et FIB-4, elles ont été aussi validées. Les scores APRI et FIB-4 utilisent deux valeurs seuils pour déterminer des stades spécifiques de fibrose. L’utilisation d’une seule valeur seuil pourrait produire des valeurs de sensibilité et de spécificité sous-optimales. Un seuil haut avec spécificité élevée (faible taux de faux positifs) est utilisé pour identifier des personnes atteintes de fibrose (c’est-à-dire les personnes à un stade supérieur ou égal à un stade spécifié, par exemple ≥F2). Un autre seuil bas avec sensibilité élevée (faible taux de faux négatifs) est utilisé pour exclure un stade particulier de fibrose. Certaines personnes correspondent à la catégorie des résultats de tests indéterminés (score compris entre les seuils bas et hauts) et doivent reprendre le test et l’évaluation à une date ultérieure. L’élastographie impulsionnelle (FibroScan) comporte un ensemble de valeurs comprises entre 0 et 75 kPa. Elle utilise une valeur

seuil unique, bien qu’il n’existe pas de seuils uniformément définis et recommandés pour l’évaluation de stades spécifiques de fibrose. Le Tableau 4.3 présente les seuils bas et haut définis pour les scores APRI, FIB-4, FibroTest ainsi que les seuils les plus couramment mentionnés pour le diagnostic de cirrhose (F4) et de fibrose significative (≥F2) avec l’élastographie impulsionnelle (FibroScan).

TABLEAU 4.3 Valeurs seuils des tests non invasifs pour le diagnostic de la fibrose significative et de la cirrhose APRI (seuil bas) Cirrhosis (METAVIR F4) Fibrose significative (METAVIR ≥F2) 1.0 0.5 APRI (seuil haut) 2.0 1.5 FIB-4 Fibrotest Élastographie impulsionnelle (FibroScan)a >11–14 kPa >7–8.5 kPa

-1.45 (faible) 3.25 (élevé)

0.32–0.48 0.58–0.75

kPa : kilopascal Il n’existe pas de seuils précis validés pour l’évaluation des stades spécifiques de fibrose par FibroScan. Ce tableau présente un ensemble de seuils les plus couramment utilisés pour les stades de fibrose F4 et ≥F2 dans le diagnostic de l’hépatite B chronique. Un seuil moyen de 12,5 kPa peut être utilisé pour diagnostiquer la cirrhose et éclairer les décisions sur le traitement, compte tenu des limites principales. a

Des méta analyses distinctes ont été réalisées pour évaluer la performance diagnostique des seuils hauts et bas des différents TNI (APRI, FIB-4, FibroTest et FibroScan) pour chaque stade METAVIR (F2 – F4). Les données étaient tirées de 79 études (2 – 80), dont 38 études réalisées en Asie du Sud-Est, deux en Afrique subsaharienne et le reste dans divers pays et régions géographiques (voir Annexe Web 2 : SR4). Deux études portaient sur les personnes souffrant d’une co-infection par le VHB et le VIH (44,80), une sur les enfants (61), mais aucune étude sur les adolescents et les femmes enceintes. La qualité des éléments probants a été jugée globalement faible en raison de biais dus à l’absence de seuils prédéfinis pour les tests, et des biais de sélection des populations étudiées.

Précision diagnostique et performance des TNI Le tableau 4.4 présente un résumé des sensibilités, spécificités et valeurs prédictives positives et négatives des tests APRI, FibroTest et de l’élastographie impulsionnelle (FibroScan) pour la détection de la cirrhose (stade F4) et la fibrose significative (stade ≥F2). Des données supplémentaires sur tous les TNI, dont le FIB-4 (non utilisé pour le diagnostic du stade F4) et le FibroTest sont disponibles au Annexe Web 2 : SR4. Pour le diagnostic de la cirrhose (F4), le FibroScan avait une sensibilité similaire (86 %) à celui du FibroTest (88 %), mais significativement meilleure que les seuils APRI haut ou bas (65 % et 35 % respectivement). Le FibroScan avait une spécificité

(87 %) similaire au seuil haut de l’index APRI (89 %), mais significativement meilleur que celle du FibroTest (73 %). La valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative, le nombre de résultats vrais positifs, faux positifs, vrais négatifs et faux négatifs des TNI pour le diagnostic de la cirrhose (F4) ont également été évalués (tableaux 4.4 et 4.5). Pour cette analyse, seuls les tests APRI et FibroScan ont été sélectionnés. L’index FIB-4 n’est pas utilisé pour le diagnostic de la cirrhose et le FibroTest est moins précis que le FibroScan dans le diagnostic de la cirrhose. La prévalence de la cirrhose et de la fibrose au sein de la population étudiée est un déterminant essentiel de la valeur prédictive de ces tests dans la pratique. La prévalence médiane (écart interquartile) des stades de fibrose F2-F4 dans les études incluses était de 17 % (12 – 25 %) pour F4 et 49 % (34 – 62 %) pour ≥F2. Ces prévalences étaient celles de populations spécifiques de personnes ayant subi une biopsie hépatique en raison de diverses indications cliniques et de laboratoire. Les prévalences réelles dans une clinique ou dans un centre de santé communautaire seraient plus basses. Le Tableau 4.5 présente le nombre de résultats positifs (vrais et faux) et négatifs (vrais et faux) obtenus selon le score APRI (seuil bas, haut ou les deux) et le FibroScan pour le diagnostic de la cirrhose (F4) chez 1000 personnes, sur la base d’une prévalence de 10 %. La valeur prédictive positive (VPP) était faible (moins de 50 %) pour tous les TNI, mais le FibroScan avait une VPP plus élevée (42 %) que l’index APRI (26 % et 22 % pour les seuils hauts et bas) (tableau 4.4). L’utilisation d’un seuil APRI bas conduit à une sensibilité beaucoup plus élevée que l’utilisation d’un seuil élevé. Cependant, le seuil bas produit beaucoup plus de résultats faux positifs que le haut (225 contre 99 sur 1000 personnes testées) (tableau 4.5). Dans l’ensemble, il n’y aurait pas de différence significative sur le nombre de résultats faux positifs et faux négatifs entre les personnes testées par le FibroScan et celles testées selon les deux seuils combinés de l’index APRI.

Autres stades de la fibrose Pour le diagnostic des stades de fibrose ≥F2, les sensibilités de l’APRI (seuil bas), du FibroTest et de l’élastographie impulsionnelle (FibroScan) étaient de 78 %, 68 % et 76 %, respectivement, alors que les spécificités de l’APRI (seuil haut), du FibroTest et du FibroScan étaient de 92 %, 92 % et 82 %, respectivement. Il n’y avait pas d’écart significatif entre la précision du FibroScan et celle du FibroTest dans le diagnostic des stades ≥F2 et ≥F3. Pour le diagnostic des stades ≥F2, le seuil bas de l’index APRI avait une sensibilité similaire et le seuil haut de l’index APRI avait une spécificité meilleure que celle du FibroScan. Dans l’ensemble, il n’y avait pas non plus de différence dans la précision diagnostique des TNI évalués en fonction de l’origine ethnique (Asie du Sud-Est versus autres origines ethniques), mais une seule étude a été réalisée en Afrique subsaharienne et aucune étude n’a été conduite en Amérique latine.

TABLEAU 4.4 Résumé des sensibilités, spécificités et des valeurs prédictives positives et négatives de l’APRI, du FibroTest et de l’élastographie impulsionnelle (FibroScan) pour le diagnostic de la cirrhose (F4) et de la fibrose significative (≥F2) APRI (seuil bas) Sensibilité (%) (IC 95 %) Spécificité (%) (IC 95 %) Cirrhosis (METAVIR F4) Valeur prédictive positive (%) (IC 95 %) Valeur prédictive négative (%) (IC 95 %) Sensibilité (%) (IC 95 %) Fibrose significative (METAVIR ≥F2) Spécificité (%) (IC 95 %) Valeur prédictive positive (%) (IC 95 %) Valeur prédictive négative (%) (IC 95 %) APRI (seuil haut) FibroTest Élastographie impulsionnelle (FibroScan) 86 (81–90) 87 (83–90) 42 (35-49)

65 (55–73) 75 (70–80) 22 (18–28)

35 (22–49) 89 (81–94) 26 (19–34)

88 (78–94) 73 (66–79) 27 (22–32)

95 (93–97) 78 (71–84) 60 (50–69) 57 (52–61)

92 (91–94) 36 (28–45) 92 (90–95) 75 (68–81)

98 (97–99) 68 (59–76) 84 (75–90) 74 (69–78)

98 (97-99) 76 (71–80) 82 (75–87) 74 (69–78)

80 (76–84)

68 (65–72)

80 (76–83)

84 (80–87)

Les valeurs prédictives positive et négative sont calculées sur la base d’une prévalence de 10 % pour le stade F4 et de 49 % pour le stade ≥F2.

TABLEAU 4.5 Nombre de résultats positifs (vrais et faux), négatifs (vrais et faux), et de résultats indéterminés en utilisant l’index APRI (seuils bas, haut ou combinés) et l’élastographie impulsionnelle (FibroScan) pour le diagnostic de la cirrhose (F4) sur 1000 personnes, sur la base d’une prévalence de 10 % APRI (seuil faible) ≤1 et >1 Vrais positifs (VP) Faux positifs (FP) Faux négatifs (FN) Vrais négatifs (VN) Résultats indéterminés 65 225 35 675 NA APRI (seuil élevé) ≤2 et >2 35 99 65 801 NA APRI Seuils combinés >2 et ≤1 35 99 35 675 156 Élastographie impulsionnelle (FibroScan) 86 117 14 783 NA

4.3. Justification des recommandations Comparaison des avantages et des inconvénients Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a recommandé l’utilisation de TNI pour l’évaluation du stade de la maladie hépatique et le diagnostic de la cirrhose, afin d’identifier en priorité les personnes les plus exposées au risque de morbidité et de mortalité, et de mettre en route un traitement antiviral. Cette recommandation permet d’éviter le recours à la biopsie hépatique qui est une méthode non seulement coûteuse, associée à l’inconfort du patient et à un faible risque d’hémorragie grave, mais qui nécessite également l’interprétation des données histologiques par un expert pour déterminer avec précision le stade de la maladie. Sur la base des résultats des révisions systématiques, le Groupe d’élaboration des lignes directrices a estimé que l’élastographie impulsionnelle (FibroScan) (lorsque les ressources le permettent) et l’index APRI sont les tests les plus appropriés pour le diagnostic de la cirrhose dans les pays à revenu faible et intermédiaire (PRF-PRI). Cependant, cette recommandation est conditionnelle, étant donné la faible VPP de tous les TNI pour la détection de la cirrhose, en particulier celle de l’index APRI (détection d’un tiers des personnes atteintes de cirrhose seulement), et une évaluation de leur utilisation très limitée en Afrique subsaharienne. Le FIB4 n’a pas été recommandé, car il a été mis au point et validé pour l’évaluation des stades de fibrose ≥F3 et non pour le diagnostic de la cirrhose. Le FibroTest est un test commercial moins précis que l’élastographie impulsionnelle (FibroScan) pour le diagnostic de la cirrhose. L’échographie standard n’a pas été recommandée non plus, car elle ne détecte que des cas de cirrhose à un stade avancé. Son utilisation produirait par conséquent un nombre trop élevé de résultats faux négatifs. Les inconvénients potentiels de l’utilisation des TNI comprennent notamment des décisions de traitement fondées sur des résultats faux positifs ou faux négatifs des tests APRI. Un résultat faux positif peut amener à soumettre un patient à un traitement inutile ou précoce, ce qui l’exposerait aux inconvénients d’une thérapie à long terme, à une résistance potentielle aux médicaments et à un faible risque de toxicité des médicaments. En revanche, un résultat faux négatif signifierait que des personnes atteintes de cirrhose ne seraient pas détectées par les TNI. Par conséquent, elles ne pourraient pas recevoir un traitement antiviral immédiat qui pourrait empêcher la progression de maladie vers la décompensation ou réduire le risque de développer un carcinome hépatocellulaire (CHC). Le test APRI utilise deux marqueurs indirects de fibrose (AST et numération de plaquettes) facilement accessibles dans les pays à ressources limitées. Une approche fondée sur l’utilisation combinée des seuils haut et bas de l’index APRI serait optimale (un seuil élevé avec une spécificité élevée [c’est-à-dire un faible taux de faux positifs] et un seuil faible avec une sensibilité élevée [c’est-à-dire un faible taux de faux négatifs]). Cependant, le Groupe d’élaboration des lignes directrices a recommandé l’utilisation d’un seul seuil élevé > 2 pour l’identification de personnes adultes atteintes de cirrhose (F4) nécessitant un traitement antiviral et ≤2 pour les adultes non atteints de cirrhose, pour plusieurs raisons, à savoir :

1. Bien qu’un score APRI > 2 ne permettrait pas de détecter qu’un tiers des personnes adultes atteintes de cirrhose, ce seuil élevé >2 a cependant été utilisé, car un seuil faible produirait un nombre trop élevé de résultats faux-positifs (environ un quart des personnes testées). 2. Des adultes atteints de cirrhose non détectés par un score APRI >2 pourraient également être identifiés comme nécessitant un traitement antiviral, en raison d’autres critères (tels que des taux d’ALT anormaux persistants et des signes d’une réplication continue du VHB). 3. Il serait plus simple et plus facile d’utiliser un seul seuil dans les pays à ressources limitées. Des signes cliniques de cirrhose ou un score APRI > 2 sont recommandés dans les présentes lignes directrices comme des critères essentiels pour déterminer la nécessité de mettre en route un traitement antiviral chez des personnes adultes dans les pays à ressources limitées. En revanche, le traitement peut être retardé chez des sujets sans signes cliniques de cirrhose (ou ayant un score APRI ≤2) qui ont des ALT normales persistantes et de faibles taux de réplication du VHB (ADN VHB <2000 UI/mL). Ceux-ci peuvent être réévalués lors de visites ultérieures. Une proportion des sujets ayant un score APRI ≤2 doit remplir d’autres critères d’éligibilité au traitement, tels que des concentrations d’ALT anormales persistantes ou des taux élevés d’ADN du VHB. Les adultes ayant des scores APRI indéterminés (entre 1 et 2 selon les seuils APRI combinés) en particulier devraient être re-testés et réévalués chaque année ou tous les deux ans. Mises en garde concernant l’utilisation des TNI : Dans l’ensemble, le Groupe d’élaboration des lignes directrices a estimé que l’utilisation des TNI offre plus d’avantages que d’inconvénients éventuels. Les avantages comprennent l’augmentation potentielle de la disponibilité des traitements, en raison de l’accès à des tests non invasifs, et de la réduction des risques associés aux effets secondaires de la biopsie hépatique. Toutefois, des réserves très importantes ont été émises quant à l’utilisation des TNI. Dans l’ensemble, la VPP de tous les TNI était faible pour le diagnostic de la cirrhose, en particulier celle du test APRI. Donc, de nombreux cas de cirrhose ne seraient pas détectés par les seuls TNI. Il est donc important d’associer l’utilisation des TNI à des signes cliniques et à d’autres critères de laboratoire (concentrations d’ALT et taux d’ADN du VHB) pour optimiser l’identification de personnes ayant besoin de traitement. Deuxièmement, les résultats des TNI peuvent être biaisés par des maladies intercurrentes qui peuvent faussement augmenter ou diminuer les scores. Par exemple, l’abus d’alcool (une hépatite alcoolique élève l’AST), des affections comme le paludisme ou le VIH (qui baissent la numération des plaquettes), ou l’utilisation de médicaments et de plantes médicinales traditionnelles peuvent également amplifier les scores APRI. Une hépatite sévère ou aiguë, une insuffisance cardiaque congestive ou un repas récent peuvent également amplifier la valeur d’élasticité hépatique sur l’élastographie (81). L’impact des différentes comorbidités sur la précision diagnostique du score APRI n’a pas été pleinement

Les taux d’ALT varient chez les personnes atteintes d’hépatite B chronique et un suivi longitudinal est requis pour en déterminer la tendance. Les limites supérieures d’une concentration d’ALT normale ont été définies comme étant inférieures à 30 U/L pour les hommes et à 19 U/L pour les femmes, bien que les plages normales des laboratoires locaux doivent être appliquées. Un taux d’ALT anormal persistant ou normal persistant est défini par trois valeurs au-dessus ou au-dessous de la limite supérieure de la concentration normale, déterminées à des intervalles non spécifiés pendant une période de 6 à 12 mois, ou à des intervalles prédéfinis pendant une période de 12 mois. a

évalué — aucune évaluation d’impact sur la précision des TNI n’a été réalisée, en particulier celle du test APRI chez des personnes originaires d’Afrique subsaharienne ou chez les enfants. Parmi les limites de l’élastographie impulsionnelle (FibroScan), on peut citer : l’utilisation d’un seul seuil, avec pour conséquence une surestimation potentielle des valeurs de sensibilité et de spécificité du FibroScan pour les différents stades de fibrose; l’absence de seuils uniformément définis et validés pour l’évaluation des différents stades de fibrose; une faible précision diagnostique en cas d’obésité, de nécro-inflammation modérée ou sévère, d’insuffisance cardiaque droite et de consommation d’aliments. L’examen n’est pas possible en présence d’ascite et est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Les données sur son utilisation chez les enfants sont limitées, et des sondes spéciales sont requises. Bien que les données sur la co-infection VHB/VIH soient limitées, il est peu probable que la performance des TNI chez de telles personnes diffère considérablement de celle observée chez des personnes infectées uniquement par le VHB.

Valeurs et préférences Du point de vue du patient, le Groupe d’élaboration des lignes directrices a estimé que le test APRI serait acceptable, car il ne requiert qu’une phlébotomie, il est facilement disponible et peut être réalisé par un personnel peu formé. De même, l’élastographie impulsionnelle (FibroScan) est un test non invasif, réalisable en moins de 10 minutes, aussi bien en ambulatoire que dans un centre communautaire, et le personnel de santé peut être facilement formé à son utilisation. Les facteurs qui limitent l’utilisation de l’élastographie impulsionnelle sont entre autres le coût élevé de l’équipement, la nécessité d’opérations de maintenance préventive et corrective (entretien/recalibrage régulier) et d’opérateurs qualifiés, et l’absence de valeurs seuils largement validées pour le diagnostic des différents stades de fibrose.

Utilisation des ressources Le faible coût des TNI sanguins par rapport à l’élastographie impulsionnelle a été un facteur déterminant dans la recommandation de l’utilisation de l’APRI comme TNI de préférence. Les tests sanguins nécessaires au calcul du score APRI sont facilement disponibles dans la plupart des établissements de santé — même dans les PRF-PRI — et abordables (moins de quelques dollars chacun). Les résultats du test APRI obtenus en utilisant un seuil élevé de >2 chez les adultes pour le diagnostic la cirrhose sont aussi relativement faciles à interpréter. En ce qui concerne le FibroTest, la principale préoccupation était le coût. Le FibroTest est un test breveté et coûteux (environ 73 dollars américains/test), et requiert en plus un laboratoire certifié ou l’analyse des échantillons dans un laboratoire centralisé en France. Contrairement à l’APRI, le coût d’acquisition, d’exploitation et d’entretien (besoin d’un entretien/ recalibrage régulier) d’un appareil d’élastographie impulsionnelle comme le FibroScan est élevé; l’appareil coûte 50 000 dollars américains (ou 34 000 dollars américains pour un appareil portable) avec un coût d’entretien de 8 500 dollars américains par an. Cependant, les coûts des consommables du FibroScan sont minimes, et le coût du test peut être inférieur à 10 dollars américains dans certains centres. En outre, le FibroScan requiert l’intervention d’opérateurs qualifiés, et l’interprétation des résultats exige une bonne connaissance des

indications et des limites de la méthode, étant donné l’absence de valeurs seuils uniformément validées pour l’évaluation des différents stades de fibrose. Toutefois, le processus de formation est relativement simple et la variabilité inter et intra-observateurs du test est faible (81). L’utilisation du FibroScan chez les enfants requiert une sonde spécifique et une sonde spécifique différente pour les enfants ayant un indice de masse corporelle (IMC) >30 kg/m2. Pour les raisons susmentionnées, l’utilisation de l’élastographie impulsionnelle et du FibroTest s’avère peu envisageable dans la plupart des PRF-PRI.

Lacunes à combler par la recherche • Conduire une évaluation comparative des TNI dans un contexte d’utilisation en situation de haute prévalence et de ressources limitées, c’est-à-dire, l’APRI, le FIB-4, l’élastographie impulsionnelle et d’autres techniques d’élastographie (comme l’ARFI) pour détecter les personnes atteintes de fibrose à un stade avancé et de cirrhose (nécessitant un traitement), ainsi que celles atteintes de la maladie à un stade précoce (ne nécessitant pas un traitement). Conduire une évaluation de la performance diagnostique des TNI sur d’autres populations peu étudiées — en particulier sur les populations d’Afrique subsaharienne et d’Amérique latine, et aussi chez des populations peu étudiées, comme les personnes souffrant d’une co-infection VHB/VIH ou d’une co-infection VHB/VHD, les femmes enceintes, les enfants et adolescents, ainsi que les personnes atteintes d’une stéatose hépatique non alcoolique. Étudier le rapport coût-efficacité des TNI dans le contexte des PRF-PRI. Évaluer l’impact des poussées d’hépatite aigües et d’autres facteurs sur la précision et la performance diagnostiques du score APRI. Définir et valider les seuils du FIB-4 pour le diagnostic de la fibrose avancée et de la cirrhose.

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5. RECOMMANDATIONS : QUI TRAITER ET QUI NE PAS TRAITER CHEZ LES PERSONNES ATTEINTES D’HÉPATITE B CHRONIQUE Recommendations Qui traiter • En priorité, tous les adultes, les adolescents et les enfants atteints d’hépatite B chronique (HBC)a présentant les signes cliniques d’une cirrhoseb compensée ou décompensée (ou ayant un score APRI >2 chez les adultes) doivent être pris en charge, quels que soient les concentrations d’ALT, le statut AgHBe ou le niveau d’ADN du VHB. (Recommandation forte, preuves de qualité moyenne) Le traitement est recommandé pour les adultes atteints d’hépatite B chronique (HBC)a ne présentant pas de signes cliniques de cirrhose (ou évaluées selon le score APRI ≤2 chez les adultes), mais âgés de plus de 30 ansc (spécifiquement), ayant des concentrations ALTd,e anormales persistantes et présentent des signes d’une forte réplication du VHB (ADN VHB >20 000 UI/mLf), quel que soit leur statut AgHBe. › Lorsque le test de l’ADN du VHB n’est pas disponible, le traitement peut être introduit uniquement sur la base des concentrations d’ALT anormales persistantese, quel que soit le statut AgHBe. (Recommandation conditionnelle, preuves de faible qualité) Recommandation existante pour les personnes souffrant d’une co-infection par le VHB et le VIH1 : • Chez les personnes atteintes d’une co-infection VHB/VIH, le traitement antirétroviral doit être administré à tous les patients présentant des signes d’une affection hépatique chronique sévèreb, quel que soit le taux de CD4; et à tous les patients ayant un nombre de CD4 de ≤500 cellules/mm3, quel que soit le stade de l’affection hépatique. (Recommandation forte, preuves de faible qualité) Lignes directrices consolidées sur l’utilisation des Antirétroviraux pour le traitement et la prévention de l’infection à VIH : recommandations pour une approche de santé publique. Genève, Suisse: Organisation mondiale de la Santé, 2013. Ces lignes directrices seront mises à jour en 2015. 1

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Qui ne pas traiter, mais soumettre à un suivi continu • Le traitement antiviral n’est pas recommandé et peut être retardé chez des personnes ne présentant pas de signes cliniques de cirrhoseb (ou évaluées selon le score APRI ≤2 chez les adultes), et ayant des ALT normales persistantesd,e ainsi qu’un faible niveau de réplication du VHB (ADN VHB <2 000 UI/mL), quels que soient leur statut AgHBe ou leur âge.(Recommandation forte, preuves de faible qualité) › Lorsque le test de l’ADN du VHB n’est pas disponible, le traitement peut être retardé chez les patients AgHBe positifs âgés de 30 ans ou moins, et ayant des ALT normales persistantes. (Recommandation conditionnelle, preuves de faible qualité) • Toutes les personnes atteintes d’hépatite B chronique doivent faire l’objet d’une surveillance continue — en particulier celles qui ne remplissent pas les critères recommandés ci-dessus

concernant les personnes à traiter ou à ne pas traiter — afin de déterminer la nécessité d’un traitement antiviral ultérieur pour prévenir une affection hépatique évolutive. Il s’agit : -- des personnes non atteintes de cirrhose, âgées de 30 ans ou moins, ayant des niveaux d’ADN du VHB >20 000 UI/mLe, mais des d’ALT normales persistantes; -- des personnes AgHBe négatives non atteintes de cirrhose, âgées de 30 ans ou moins, dont les niveaux d’ADN du VHB varient entre 2000 et 20 000 UI/mL, ou dont les ALTd,e sont anormales de manière intermittente; › Lorsque le test d’ADN du VHB n’est pas disponible, il s’agit de personnes non atteintes de cirrhose, âgées de 30 ans ou moins et ayant des ALT normales persistantes, quel que soit leur statut AgHBe.

Défini comme la persistance de l’antigène de surface de l’hépatite B (Ag HBs) pendant six mois ou plus

Caractéristiques cliniques de la cirrhose décompensée : hypertension portale (ascite, varices hémorragiques ou encéphalopathie hépatique), coagulopathie, ou insuffisance hépatique (jaunisse). D’autres caractéristiques cliniques de la fibrose à un stade avancé ou de la cirrhose comprennent : l’hépatomégalie, la splénomégalie, le prurit, la fatigue, l’arthralgie, l’érythème palmaire, et les œdèmes. b

La limite d’âge >30 ans n’est pas absolue, et certaines personnes atteintes de HBC âgées de moins de 30 ans peuvent également remplir les critères requis pour la mise en route d’un traitement antiviral. c

Les concentrations d’ALT varient chez les personnes atteintes d’hépatite B chronique et un suivi longitudinal est requis pour en déterminer la tendance. Les limites supérieures d’une concentration d’ALT normale ont été définies comme étant inférieures à 30 U/L pour les hommes et à 19 U/L pour les femmes (sur la base d’une plus grande sensibilité observée dans le cas de l’hépatite C pour des anomalies histologiques du foie), bien que les plages normales des laboratoires locaux doivent être appliquées. Une concentration d’ALT anormale persistante ou normale persistante représente les trois valeurs au-dessus ou au-dessous de la limite supérieure de la concentration normale, déterminées à des intervalles irréguliers pendant une période de 6 à 12 mois, ou à des intervalles prédéfinis pendant une période de 12 mois d

Lorsque le test d’ADN du VHB n’est pas disponible, d’autres causes d’élévation persistante des ALT, telles que l’intolérance au glucose, la dyslipidémie et la stéatose hépatique, doivent être exclues. e

L’OMS a défini une norme internationale pour l’évaluation des concentrations d’ADN du VHB. Les taux sériques d’ADN du VHB doivent être exprimés en UI/mL pour garantir leur comparabilité. Le même dosage doit être utilisé chez le même patient pour évaluer l’efficacité antivirale. Toutes les valeurs d’ADN du VHB dans les recommandations sont exprimées en UI/mL. Les valeurs exprimées en copies/mL peuvent être converties en UI/mL après division par un facteur de cinq (10 000 copies/mL = 2000 UI/mL; 100 000 copies/mL = 20 000 UI/mL; 1 million de copies/mL = 200 000 UI/mL) (2). f

Parfois, des manifestations extra hépatiques de l’hépatite B, notamment la glomérulonéphrite ou la vascularite, peuvent indiquer la nécessité d’un traitement.

ENCADRÉ 5.1 Points essentiels de l’évaluation initiale des personnes atteintes d’hépatite B chronique avant le traitement Évaluation de la sévérité de l’affection hépatique : L’évaluation de la sévérité de l’affection hépatique doit inclure la vérification d’antécédents, un examen physique pour détecter notamment la présence d’une hépatomégalie et d’une splénomégalie, et l’évaluation des taux d’ALT, d’AST, de phosphatases alcalines (PAL) et de la bilirubine totale; la numération formule sanguine, y compris la numération des plaquettes et le nombre de globules blancs. La mesure du taux d’ALT et du taux de plaquettes permet de calculer le score APRI pour l’évaluation du stade de la maladie hépatique. La fonction hépatique doit également être évaluée notamment, par l’évaluation du taux d’albumine

sérique et du temps de prothrombine ou du rapport international normalisé (INR). En outre, il faut interroger les patients sur la présence de symptômes d’une affection hépatique, bien que la maladie puisse être asymptomatique même à un stade avancé. Évaluation du niveau de réplication virale : Quantification de l’ADN du VHB sérique (lorsque le test d’ADN du VHB est disponible) et le statut sérologique AgHBe et anti-HBe. Évaluation de la présence de comorbidités : Evaluation de la présence d’autres comorbidités, telles que la co-infection par le VIH, le VHC ou le VHD, l’intolérance au glucose, la dyslipidémie, la stéatose hépatique non alcoolique, la maladie alcoolique du foie, la surcharge en fer et les lésions causées par des médicaments ou des toxines. Toutes les personnes atteintes de cirrhose doivent être examinées pour vérifier la présence de CHC. Un examen des antécédents familiaux de CHC et des prises médicamenteuses est aussi nécessaire. Mesures préventives : Dépistage de l’Ag-HBs et vaccination des membres de famille et des partenaires sexuels non vaccinés contre l’hépatite B, et d’autres mesures générales pour réduire les risques de transmission du VHB. (voir aussi le chapitre 10.3 : Prévention de la transmission du VHB). Conseils sur le mode de vie : Évaluation de la consommation d’alcool, et conseils sur le mode de vie, y compris la réduction de la consommation d’alcool (test ASSIST — test de dépistage de la consommation d’alcool, de tabac et de substances) de l’OMS (3), le régime alimentaire et l’activité physique. Envisager aussi la vaccination contre l’hépatite A. (voir aussi le chapitre 10.3 : Mesures pour réduire la progression de la maladie chez les personnes atteintes d’une hépatite B chronique.) Préparation du patient avant la mise en route du traitement : Conseiller les patients sur les indications thérapeutiques du traitement, notamment, les avantages et les effets secondaires éventuels, la nécessité et la volonté de s’engager dans un traitement à long terme, et le suivi sous traitement ou hors traitement; l’importance d’une adhésion totale pour garantir l’efficacité du traitement et réduire le risque de résistance aux médicaments (Prévenir que l’arrêt brusque du traitement peut précipiter une insuffisance hépatique aiguë); et les implications financières. La mesure de la fonction rénale initialeb et du risque d’insuffisance rénalec doit être envisagée chez tous les patients avant la mise en route d’un traitement antiviral. (voir aussi le chapitre 9.2 : Suivi de la toxicité du ténofovir et de l’entécavir)

Les caractéristiques cliniques de la cirrhose décompensée comprennent : l’hypertension portale (ascite, varices hémorragiques et encéphalopathie hépatique), la coagulopathie, ou l’insuffisance hépatique (jaunisse). D’autres signes cliniques de la maladie hépatique à un stade avancé ou de la cirrhose peuvent inclure : l’hépatomégalie, la splénomégalie, le prurit, la fatigue, l’arthralgie, l’érythème palmaire et l’œdème. a

La mesure de la fonction rénale initiale comprend : l’évaluation des taux de créatinine sérique et l’estimation du débit de filtration glomérulaire (eGFR) selon la formule de Cockcroft-Gault (CG) ou celle de MDRD (modification de l’alimentation en présence d’une maladie rénale). Un calculateur en ligne est disponible à l’adresse http://nephron. com/cgi-bin/CGSI.cgi. Pour les enfants, la formule de Schwartz ou d’autres formules similaires peuvent être utilisées : http://nephron.com/bedsidepedsnic.cgi. b

Formule de Cockcroft-Gault (CG) : DFG = 140 – âge (ans) x poids (kg) x 0.85 (F)/(72 x Créat. (mg/dl) Formule MDRD : DFG = 175 x sérum Créat.–1.154 x âge–0.203 x 1.212 (N) x 0.742 (F) L’estimation du DFG selon ces formules peut sous-évaluer le degré d’atteinte rénale si la masse musculaire est inférieure aux valeurs standards en fonction de l’âge et du sexe, ce qui est généralement le cas chez les personnes infectées par le VIH (1). Les facteurs associés à un risque élevé d’insuffisance rénale comprennent : la cirrhose décompensée, CrCl <50 mL/min, l’âge avancé, un indice de masse corporelle (IMC) <18.5 kg/m2 (ou poids corporel <50 kg), une hypertension artérielle mal contrôlée, la protéinurie, le diabète non contrôlé, une glomérulonéphrite active, l’utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques ou d’un inhibiteur de la protéase boosté (PI) pour le VIH et la transplantation d’organes solides. c

5.1. Contexte L’histoire naturelle de l’hépatite B chronique est dynamique et complexe. La maladie ne progresse de façon non-linéaire à travers plusieurs phases de durée variable qui sont pas nécessairement séquentielles (voir le tableau 3.1 et le chapitre 3.4 — Histoire naturelle de l’infection chronique par le VHB). Le spectre de l’hépatite B chronique est varié. Chez certaines personnes, l’HBC est inactive et ne cause pas une maladie hépatique importante. Chez d’autres personnes (environ 10 % - 30 %), elle peut entraîner une fibrose hépatique évolutive, voire une cirrhose avec une insuffisance hépatique terminale, et un risque élevé de carcinome hépatocellulaire (CHC) — généralement plusieurs années après l’infection initiale. Il est important de comprendre l’histoire naturelle et les phases de l’infection chronique pour éclairer les décisions concernant les personnes nécessitant un traitement antiviral et le moment auquel le traitement peut être retardé. Le traitement vise à prévenir les effets néfastes de l’hépatite B chronique. La décision de mettre en route un traitement antiviral est généralement fondée sur une évaluation combinée du stade de l’affection hépatique — sur la base des caractéristiques cliniques, de l’histologie hépatique (le cas échéant) et, de plus en plus, des TNI sanguins et échographiques — et des taux sériques d’ALT et d’ADN de VHB. La décision de traiter est généralement évidente chez les personnes atteintes d’une affection hépatique potentiellement mortelle ou à un stade avancé, par exemple, l’insuffisance hépatique aiguë, la cirrhose compensée ou décompensée et l’insuffisance hépatique aiguë compliquant une insuffisance hépatique chronique. Chez les patients n’ayant pas encore progressé vers une cirrhose, les décisions sont également fondées sur les taux d’ALT et d’ADN du VHB. Cependant, tous les patients ne présentent pas des taux élevés d’ALT et d’ADN du VHB. Par exemple, pendant la phase immunotolérante de la maladie, le patient peut avoir des taux d’ADN du VHB élevés, mais des taux d’ALT faibles ou normaux, et une petite inflammation du foie et peu d’indices de progression vers la fibrose. Plus tard, pendant la phase immunoactive, les taux d’ADN du VHB seront faibles, mais les taux d’ALT élevés, et un risque beaucoup plus élevé de progression de la fibrose. Il est donc important de s’assurer que le traitement antiviral cible les phases actives d’hépatite B chronique, lorsque le risque de progression de la maladie (fibrose) est plus élevé. Inversement, les personnes atteintes d’une fibrose minime et présentant un risque faible de progression de la maladie doivent être identifiées car elles ne nécessitent pas de traitement antiviral à ce stade. Des études prospectives ont identifié plusieurs facteurs prédictifs de la progression de l’infection hépatique par le VHB (cirrhose, carcinome hépatocellulaire, d’exacerbations). Ces facteurs sont, entre autres : l’âge, le sexe, les taux sériques d’ALT, les facteurs viraux (tels que la réplication continue du VHB mesurée par le taux sérique d’ADN du VHB, le génotype du VHB et la présence de variants du VHB ou mutants pré-core), les antécédents familiaux du CHC, et des cofacteurs tels que la consommation d’alcool, l’infection par le VIH et le diabète.

5.2. Résumé des preuves Question: L’examen des preuves visait un double objectif : (i) déterminer les facteurs/ tests qui permettent d’identifier plus efficacement les malades les plus à risque et les moins à risque de progression parmi les personnes AgHBs positives; et (ii) déterminer les facteurs/tests qui permettent d’identifier plus efficacement les personnes qui répondent le plus ou le moins au traitement parmi les patients qui ont accès et ceux qui n’ont pas accès à des tests d’ADN du VHB. Les facteurs potentiels de pronostic et de stratification comprenaient : l’âge (>40 ou >30 versus <40 ou <30 ans); la cirrhose (compensée ou décompensée)/ fibrose (scores METAVIR 1–3) versus absence de cirrhose ou de fibrose; les taux d’ALT (>2x ou >5x LSN ou >LSN) contre normal); et les taux d’ADN de VHB (toute valeur positive ou >2000 UI/mL ou >20 000 UI/mL versus indétectable). Les principales variables d’intérêt étaient la mortalité et la morbidité dues à l’hépatite virale (fibrose, cirrhose, insuffisance hépatique en phase terminale, CHC), et la progression de la maladie hépatique (voir Annexe Web 2 : SRs5a et 5 b).

Identifier les personnes les plus à risque et les moins à risque de progression Nous avons examiné un ensemble complet de preuves, dont une revue systématique (annexe Web 2 : SR5a), des données d’une étude antérieure (4) et de 22 études observationnelles —quatre grandes études de cohortes prospectives en population (5 - 14), 11 études de cohortes prospectives (15 - 25) et sept études de cohortes rétrospectives (26 - 32). La majorité des 22 études observationnelles examinées avait été réalisées en Asie (6-9, 11,17-19, 22, 24, 32-37), quatre en Europe (23, 26, 28, 29), deux en Amérique du Nord (5, 14) et une dans la région du Moyen/Proche-Orient (21). Ces études visaient essentiellement les patients AgHBe positifs, et AgHBe négatifs, ainsi que les personnes co-infectées par le VIH (annexe Web 2 : SRs5a et 5 b). Une revue systématique plus approfondie (annexe Web 2 : SR5b) des études observationnelles (17, 18, 20–23, 35, 39–43) a permis d’identifier des valeurs seuils pour les taux d’ADN du VHB et d’ALT ainsi que des valeurs prédictives pour la réactivation de l’hépatite chez des personnes à différents stades de l’HBC : AgHBe positif (phases immunotolérante et immunoactive) ou AgHBe négatif (phase d’évasion immunitaire).

Études en population et cohorte REVEAL-HBV D’après le Groupe d’élaboration des lignes directrices, les données de quatre grandes études de cohortes prospectives en population — conduites à Taïwan, en Chine, en Corée et en Alaska (5-7, 37) — ont fourni des preuves de meilleure qualité sur les indicateurs de progression (5-7, 10, 12, 14). La cohorte REVEAL-HBV en particulier — une grande étude observationnelle prospective de 23 820 participants âgés de 30 à 65 ans, inscrits entre 1991 et 1992 dans sept villes de Taiwan — a fourni les éléments de preuves les plus complets, compte tenu de la qualité supérieure des résultats (de CHC, de cirrhose hépatique et de décès dus à l’affection hépatique) centrés sur les patients, et de leur lien avec le sexe, l’âge, les taux et seuils d’ADN du VHB et d’ALT, l’AgHBe positif, les antécédents familiaux et des combinaisons de ces facteurs (8-10, 12, 13, 15).

CHC : la cohorte REVEAL-HBV fournit des preuves cohérentes d’une hausse significative du risque de CHC liée aux facteurs suivants : sexe masculin, âge supérieur à 40 ans, taux initial d’ADN du VHB supérieur à 10 000 copies/mL, (>2000 UI/mL), taux initial d’ALT supérieur à 45 U/L, lAgHBe positif, antécédents familiaux de CHC, ainsi que les combinaisons de ces facteurs (tableau 5.1). L’on observe aussi une augmentation constante et linéaire de l’incidence du CHC avec un taux initial d’ADN du VHB >10 000 copies/mL (>2000 UI/mL) chez des patients AgHBe négatifs, indépendamment de la présence d’une cirrhose ou des taux d’ALT (normaux ou anormaux) (8,12). Cinq des 11 autres études de cohortes prospectives ont fourni des données supplémentaires relatives aux variables d’intérêt importantes pour les patients (16, 21, 23-35). Elles ont révélé une augmentation constante du risque de maladie hépatique liée aux facteurs suivants : sexe masculin, âge avancé et taux d’ADN du VHB et d’ALT élevés. Fibrose avancée et de la cirrhose : Des études prospectives en population réalisées en Alaska (5, 14) et en Europe (44) ont associé des taux d’ADN du VHB inférieurs à 20 000 UI/mL (soit 100 000 copies/mL) chez des personnes ayant des taux sériques d’ALT normaux persistants à une faible probabilité de fibrose avancée. En revanche, un taux d’ADN du VHB >200 000 UI/mL (soit 1 million de copies/mL) était fortement associé à une affection hépatique plus avancée au plan histologique, par rapport à un taux de <2000 UI/mL. Les seuils de 2000 à 20 000 et de 20 000 à 200 000 UI/ mL n’étaient pas fortement associés à une fibrose sévère (44). Une étude de cohorte menée à Taiwan (24) a également montré que des ALT normales persistantes étaient associées à un bon pronostic à long terme, tandis que des ALT anormales au moins deux fois supérieurs à la LSN pendant le suivi augmentaient le risque de cirrhose. Dans le cadre des révisions systématiques (annexe Web 2 : SR5b) des patients à différents stades de l’hépatite B chronique, les résultats suivants ont été obtenus. Chez les patients AgHBe positifsa, une étude a montré que l’âge supérieur à 40 ans et des taux d’ALT plus de cinq fois supérieurs à la LSN (par rapport à des taux moins de deux fois supérieurs à la LSN) représentaient des facteurs prédictifs indépendants significatifs pour la réactivation ultérieure (chez des patients précédemment AgHBe positifs ayant subi une séroconversion anti-HBe) (17). Chez les porteurs inactifs (AgHBe négatifb) (18, 20-23, 25), des taux d’ADN du VHB supérieurs à un seuil de 4200 à 20 000 UI/L étaient des facteurs prédictifs indépendants significatifs d’une hépatite active ultérieure; et un taux d’ADN du VHB supérieur à 20 000 UI/L était un facteur prédictif de la présence d’une fibrose chez des patients AgHBe négatifs au stade d’«évasion immunitaire»c (23, 38-40). Par ailleurs, des données contradictoires ou incohérentes ont été enregistrées entre les seuils d’ALT et l’âge.

Phase de forte réplication de l’infection observée à un stade précoce chez des personnes infectées à la naissance ou dans la petite enfance a

Phase de faible réplication de l’hépatite B chronique caractérisée par la négativité de l’AgHBe, l’anti-HBe positif, un taux d’ALT normal et des concentrations d’ADN du VHB inférieures à 2000 UI/mL b c

AgHBe négatif, mais anti-HBe positif avec des niveaux variables de réplication du VHB et des lésions hépatiques

TABLEAU 5.1 Cohorte REVEAL-HBV : incidence du carcinome hépatocellulaire (CHC) à 11,4 ans en fonction du taux d’ADN du VHB, du statut AgHBe et du taux d’ALT à l’inclusion à l’étude (8) Taux d’incidence du CHC (x 100 000 personnes/an)

Caractéristiques du Participant Sexe Féminin Masculin Age (années) 30–39 40–49 50–59 >60

RR ajusté (IC 95 %)

178 530

Référence 3,0 (2,0–4,5)

111 399 566 901

Référence 3,6 (2,0–6,4) 5,1 (2,0–8,9) 8,3 (4,6–15,0)

Taux d’ADN du VHB initial (cpies/mL)a <300 300–9999 10 000–99 999 100 000–999 999 >1 million Niveau d’ALT initial (U/L) <45 >45 Statut sérologique AgHBe AgHBe-négatif AgHBe-positif RR = Risque relatif; IC = Intervalle de confiance a

108 111 297 962 1152

Référence b NS 2,7 (1,3–5,6) 8,9 (4,6–17,5) 10,7 (5,7–20,1)

337 1342

Référence 4,1 (2,8–6,0)

264 1130

Référence 4,3 (3,2–5,9)

1 UI/mL = 5,3 copies/mL; 2000 UI/mL = 10 000 copies/mL; 20 000 UI/mL = 100 000 copies/mL; 200 000 UI/mL = 1 000 000 copies/mL

Taux d’incidence cumulative de CHC à 11,4 ans en fonction du taux d’ADN du VHB : <300 copies/mL (indétectable) 1,3 %; 300–9999 copies/mL 1,37 %; 10 000–99 999 copies/mL 3,57 %; 100 000–999 999 copies/mL 12,17 %; >1 million copies/mL 14,89 % b

Dans l’ensemble, les études prospectives ont fourni des éléments de preuve de qualité moyenne et élevée pour les résultats de mortalité et de CHC, et de faible qualité pour la cirrhose hépatique ou la fibrose hépatique (principalement en raison de la faible précision liée à un petit nombre d’événements, et de l’utilisation de caractéristiques cliniques et/ou de l’échographie uniquement (sans biopsie hépatique), qui ont une spécificité élevée et une faible sensibilité pour le diagnostic de la cirrhose). La qualité des preuves fournies par d’autres études variait de faible à moyenne. Des réserves sont émises quant à la généralisation de ces preuves. En outre, l’on a noté l’absence de données sur les cohortes en Afrique subsaharienne et en Amérique latine, et les données de l’étude REVEAL sont peu susceptibles de s’appliquer aux personnes ayant contracté l’infection par le VHB à l’âge adulte, aux personnes âgées de <30 ou> 65 ans, et aux personnes infectées par les génotypes non B ou C du VHB.

Co-infection VHB/VIH Une étude de cohorte rétrospective (45) a révélé qu’il existe des données limitées sur des personnes co-infectées par le VIH et le VHB, et que la majorité de ces patients recevait un TAR. Un taux initial de CD4+ inférieur à 200 cellules/mm3, un taux d’ALT élevé au début ou pendant le suivi et la durée cumulée avec l’ARN du VIH détectable étaient associés à un risque accru de maladie hépatique avancés. Les éléments de preuve ont été jugés de qualité faible, principalement en raison de la conception de l’étude rétrospective.

Avantages du traitement chez les personnes atteintes d’une maladie hépatique avancéee Les revues systématiques (Annexe Web 2 : SR5c) ont également considéré quatre études axées sur l’impact du traitement chez les personnes atteintes d’une maladie hépatique avancée (cirrhose compensée ou décompensée et différents stades de fibrose) (46 – 49). Les études ont montré une réduction de 55 % de l’incidence de la décompensation hépatique et du risque de CHC lié au traitement continu par la lamivudine (46). Une étude de cohorte observationnelle comparant des patients traités par l’entécavir à une cohorte historique de personnes atteintes de cirrhose non traitées a révélé une réduction de 50 % à 70 % du risque de tous les évènements cliniques, dont le CHC, et la mortalité liée à la maladie hépatique et liée à toute autre cause —(48). Une étude prolongeant en ouvert un essai du ténofovir a montré en comparant la cinquième année à l’année de référence une nette augmentation de la proportion des personnes avec une nécroinflammation bénigne ou une absence de nécroinflammation (8 % à 80 %) et une fibrose bénigne ou pas de fibrose (39 % à 63 %) parmi ceux qui avaient subi une biopsie au cours de l’année de référence et de la cinquième année (47). Dans l’ensemble, ces études ont fourni des preuves de qualité moyenne à faible liées aux avantages du traitement antiviral chez les personnes atteintes d’une cirrhose compensée ou décompensée.

5.3. Justification des recommandations Comparaison des avantages et des inconvénients Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a évalué globalement les avantages et les inconvénients de la mise en route d’un traitement antiviral à différents stades de l’hépatite B en mettant en perspective les avantages potentiels en terme d’évènements cliniques et la nécessité d’une observance à long terme aux analogues nucléotidiques/nucléosidiques comprenant des risques potentiels de résistance et de toxicité. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a accordé la priorité à la mise en route immédiate d’un traitement antiviral pour les personnes atteintes d’une affection hépatique potentiellement mortelle (cirrhose décompensée) et de cirrhose compensée, détectées cliniquement ou en utilisant les TNI (score APRI, seuil élevé >2 pour le diagnostic de la cirrhose chez les adultes), indépendamment des taux d’ALT ou d’ADN du VHB. Plusieurs raisons soutiennent cette recommandation, à savoir : 1. Ces personnes sont plus à risque que les patients sans cirrhose de développer des complications mortelles hépatique (décès, insuffisance hépatique aiguë, recrudescences [ex. poussée du taux d’ALT avec ictère et/ou coagulopathie]/réactivation et CHC). Elles doivent être traitées pour prévenir d’autres événements cliniques et stabiliser la maladie, même si le taux d’ADN du VHB est faible ou indétectable. 2. Les données probantes indiquent que le traitement antiviral peut réduire de moitié la progression de la maladie (y compris la décompensation hépatique, le carcinome hépatocellulaire ou le décès lié aux maladies du foie), et peut aussi entraîner une régression de la fibrose et de la cirrhose à long terme. Par conséquent, le traitement orienté vers des personnes souffrant de cirrhose pourrait aussi constituer une utilisation efficace des ressources. 3. Les analogues nucléotidiques/nucléosidiques peuvent être administrés sans danger, même chez des personnes atteintes d’une cirrhose décompensée. 4. Dans les situations où la transplantation hépatique est une option, la suppression de l’ADN du VHB diminue également le risque de récurrence de l’hépatite B post-transplantation. Choix des valeurs seuils de l’ADN du VHBV, d’ALT et de l’âge : Pour les personnes qui n’ont pas développé une cirrhose (score APRI ≤2 chez les adultes), le Groupe d’élaboration des lignes directrices a recommandé d’orienter le traitement vers les personnes les plus exposées au risque de progression de la maladie sur la base des ALT anormales persistantes, et du taux d’ADN du VHB >20 000 UI/mL, en particulier chez les patients âgés plus de 30 ans, indépendamment de leur statut AgHBe. Les seuils recommandés ont été établis sur la base des données concordantes de plusieurs grandes études de cohortes en population. Celles-ci ont montré que les personnes âgées de plus de 30 ans, présentant des ALT anormales persistantes

Les taux d’ALT varient chez les personnes atteintes d’hépatite B chronique et un suivi longitudinal est requis pour en déterminer la tendance. Les limites supérieures d’une concentration d’ALT normale ont été définies comme étant inférieures à 30 U/L pour les hommes et à 19 U/L pour les femmes, bien que les plages normal des laboratoires locaux doivent être appliquées. Un taux d’ALT continuellement anormal ou continuellement normale représente les trois valeurs au-dessus ou au-dessous de la limite supérieure de la concentration normale, déterminées à des intervalles irréguliers pendant une période de 6 à 12 mois, ou à des intervalles prédéfinis pendant une période de 12 mois. a

et des signes de réplication continue du VHB (sur la base d’un taux d’ADN du VHB supérieur à 20 000 UI/mL), sont exposées à un risque accru de CHC et de cirrhose. Cependant, le Groupe d’élaboration des lignes directrices a reconnu qu’il y avait des incertitudes concernant les seuils spécifiques de l’âge, de l’ADN du VHB et des taux sériques d’ALT permettant d’identifier une fibrose cliniquement significative et/ou une nécroinflammation. Les ALT considérées comme anormales ou normales varient également en fonction des plages de référence des laboratoires locaux, mais les valeurs seuils pour les ALT normales ont été réduites (<30 U/L pour les hommes et 19 U/L pour les femmes), sur la base d’études qui ont montré que les ALT des personnes atteintes d’HBC et de fibrose et présentant une inflammation à la biopsie du foie étaient dans la plage normale (1). Les preuves montrant que l’âge est un facteur prédictif de la progression de la maladie n’étaient pas aussi concordantes. Le seuil >30 ans a été utilisé compte tenu du fait que la plupart des preuves présentées (favorables à un seuil d’âge plus élevé >40 ans) ont été obtenues chez des populations d’Asie et d’Europe. Or en Afrique subsaharienne où la charge de morbidité par HBC est significative, il y a un risque accru de CHC à un âge moins avancé. Le seuil d’âge de 30 ans n’est pas catégorique, et certaines personnes atteintes d’HBC âgées de 30 ans ou moins peuvent remplir les critères de mise en route du traitement antiviral avec des taux d’ALT anormaux et un taux d’ADN du VHB >20 000 UI/mL. Parfois, des manifestations extra hépatiques de l’hépatite B, notamment la glomérulonéphrite ou la vascularite, peuvent indiquer la nécessité d’un traitement. Le traitement n’a pas été recommandé pour les personnes ayant une maladie hépatique bénigne ou une fibrose à un stade précoce, qui sont à risque faible de progression vers la cirrhose et le CHC en raison d’ALT normales persistantes, de faibles niveaux de réplication du VHB (<2000 IU/mL), et d’un score APRI ≤2. Chez ces patients, les inconvénients potentiels d’un traitement antiviral à long terme sont plus grands que les avantages. Le suivi à long terme de ces personnes est important et est abordé plus en détail au Chapitre 9.1. Dans les contextes où les tests d’ADN du VHB ne sont pas disponibles : Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a reconnu qu’il est difficile de détecter une cirrhose ou une fibrose modérée chez des personnes qui ne présentent pas de caractéristiques cliniques d’une affection hépatique chronique et de ses complications. En raison de l’accès très limité aux tests d’ADN du VHB ou de la faible capacité de diagnostic de la fibrose dans les pays à revenu faible ou intermédiaire (PRF - PRI), les décisions de mise en route du traitement se fonderont uniquement sur les caractéristiques cliniques, l’utilisation des tests non invasifs (TNI) et les niveaux sériques d’ALT. Dans de tels contextes, les décisions de traitement seront imprécises et pourraient se traduire par une mise en route tardive du traitement chez des personnes atteintes d’une affection hépatique à un stade avancé, avec une aggravation potentielle de la maladie, ou par une mise en route précoce du traitement chez d’autres. Il est reconnu que les TNI, notamment l’APRI et l’élastométrie impulsionnelle, ont une faible valeur prédictive positive (VPP) pour l’identification de personnes atteintes de cirrhose, en identifiant moins de 50 % des patients atteints de cirrhose. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a reconnu la nécessité de disposer de critères simples permettant d’identifier les patients qui ont besoin ou non d’un traitement parmi ceux qui ne présentent pas de signes de cirrhose dans les contextes

où les données sur l’ADN du VHB ne sont pas disponibles (selon les critères cliniques ou le score APRI >2 chez les adultes). Dans l’ensemble, très peu de données probantes étaient disponibles pour éclairer les recommandations en l’absence des taux d’ADN du VHB. Par conséquent, deux recommandations conditionnelles ont été formulées, en se fondant essentiellement sur des opinions d’experts. Premièrement, le traitement doit être mis en route chez des personnes présentant des d’ALT anormales persistantes (indépendamment de leur statut AgHBe), mais lorsque d’autres causes courantes d’ALT anormales persistantes (telles que l’intolérance au glucose, la dyslipidémie et la stéatose hépatique) ont été exclues. Inversement, le traitement n’a pas été recommandé chez des patients AgHBe négatifs sans cirrhose, âgés de moins de 30 ans et présentant des ALT normales persistantes. Il a été reconnu qu’il existe plusieurs autres catégories de personnes atteintes d’hépatite B chronique qui ne répondent pas aux critères permettant de déterminer la nécessité ou non de mettre en route le traitement. Elles doivent faire l’objet d’une observation et d’un suivi continus. Aucune recommandation particulière n’a été formulée pour les indicateurs de traitement chez les enfants. Le score APRI n’a pas été évalué chez les enfants. Les présentes recommandations sont conformes aux directives existantes sur la prise en charge des personnes co-infectées par le VHB et le VIH énoncées dans les Lignes directrices consolidées de l’OMS de 2013 sur l’utilisation des médicaments antirétroviraux (50), à savoir : fournir le TAR à toutes les personnes présentant des signes avérés de maladie hépatique grave, indépendamment du nombre de cellules CD4; et mettre en route le TAR chez les patients dont le nombre de cellules CD4 est <500 cellules/mm3, quel que soit le stade de la maladie hépatique. Ces lignes directrices seront mises à jour en 2015.

Valeurs et préférences Le traitement antiviral peut être administré en toute sécurité à des personnes souffrant de cirrhose ou de maladie hépatique avancée. Le traitement est efficace et en général, sans danger. L’évaluation initiale et le suivi continu d’une insuffisance rénale chez des personnes sous antiviraux (ténofovir ou entécavir) sont abordés au chapitre 9.2.

Considérations relatives aux ressources Le ciblage des personnes atteintes de cirrhose ou les plus exposées au risque de cirrhose par le traitement antiviral constitue le meilleur moyen d’optimiser l’utilisation des ressources. Le diagnostic initial doit comprendre l’évaluation du stade de la maladie hépatique selon les TNI comme l’APRI, et du degré de nécroinflammation du foie en fonction des enzymes hépatiques et des taux d’ADN du VHB, ainsi que la vérification de la présence d’une coïnfection par le VHD, le VHC ou le VIH. La capacité d’évaluation de tous ces facteurs prédictifs de la progression de la maladie et, en particulier, des taux d’ADN du VHB, est fortement limitée dans les PRF PRI. Les données généralement disponibles dans des pays à ressources limitées sont l’AST et la numération des plaquettes (pour le calcul du score APRI). Le statut sérologique AgHBe et les taux d’ADN du VHB sont beaucoup moins disponibles dans ces pays. Par ailleurs, les TNI, notamment l’APRI et l’élastométrie impulsionnelle, ont une faible valeur prédictive positive

(VPP) pour l’identification de personnes atteintes de cirrhose et ne détectent pas d’importants changements nécroinflammatoires. En général, les coûts annuels du traitement à base de ténofovir générique sont relativement faibles, bien que les prix varient dans les PRF PRI (voir chapitre 12 : Considérations relatives à la mise en œuvre pour les administrateurs de programmes). Le traitement à long terme à base de ténofovir (ou d’entécavir) requiert également des infrastructures cliniques et de laboratoire pour le suivi de la réponse au traitement par la mesure des taux d’ALT et, le cas échéant, des taux d’ADN du VHB et de la fonction rénale. L’accès aux tests d’ADN du VHB est très limité dans la plupart des PRF - PRI et constitue l’un des obstacles majeurs à la prise en charge efficace de l’hépatite B chronique dans ces pays. (Voir aussi les chapitres 9.1 : Suivi de progression de la maladie et 9.2 : Suivi de la toxicité du ténofovir et de l’entécavir).

Lacunes à combler par la recherche • Réalisation d’études de cohortes longitudinales, surtout en Afrique subsaharienne, mais également au sein des groupes peu étudiés, notamment les enfants, les jeunes adultes et les femmes enceintes souffrant d’hépatite B chronique, afin de déterminer les critères et les indicateurs de pronostic pour mettre en route ou retarder le traitement. Réalisation d’études longitudinales pour évaluer davantage les valeurs seuils d’ALT anormales dans des contextes et populations variés, ainsi que pour déterminer l’importance pronostique des ALT normales persistantes en dépit des niveaux élevés d’ADN du VHB chez les personnes atteintes d’hépatite B chronique en Afrique subsaharienne et en Asie. Réalisation d’essais comparatifs pour évaluer l’avantage absolu et relatif du traitement antiviral pour des personnes dont les taux initiaux d’ADN du VHB sont différents dans des études de cohortes avec suivi à long terme. Évaluation des résultats à long terme (morbidité et mortalité) chez des personnes co-infectées par le VHB et le VIH, et de l’impact de la mise en route du TAR à différents niveaux du nombre de cellules CD4.

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6. RECOMMANDATIONS : THÉRAPIES ANTIVIRALES DE PREMIÈRE INTENTION POUR L’HÉPATITE B CHRONIQUE Recommendations • Pour tous les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 12 ans chez qui le traitement antiviral est indiqué, des analogues nucléotidiques/nucléosidiques (AN) à forte barrière contre la résistance aux médicaments (ténofovir ou entécavir) sont recommandés. L’entécavir est recommandé chez les enfants âgés de 2 à 11 ans.(Recommandation forte, preuves de qualité moyenne) Des AN à faible barrière contre la résistance (lamivudine, adéfovir ou telbivudine) peuvent entraîner une résistance aux médicaments et ne sont pas recommandés. (Recommandation forte, preuves de qualité moyenne) Chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 3 ans ou plus co-infectés par le VHB et le VIH, la combinaison à dose fixe ténofovir + lamivudine (ou emtricitabine) + éfavirenz est recommandée de préférence pour mettre en route le TAR. (Recommandation forte, preuves de qualité moyenne) Lignes directrices consolidées de l’OMS sur l’utilisation de médicaments antirétroviraux pour le traitement et la prévention de l’infection à VIH : recommandations pour une approche de santé publique. Genève, Suisse : Organisation mondiale de la Santé, 2013. Ces lignes directrices seront mises à jour en 2015. 1

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Recommandation existante pour les personnes co-infectées par le VHB et le VIH1 •

ENCADRÉ 6.1 Points essentiels pour le conseil et la préparation du patient avant la mise en route du traitement Voir également le chapitre 5, encadré 5.1 : Points essentiels de l’évaluation initiale des personnes atteintes d’hépatite B chronique avant le traitement. Préparation du patient à la mise en route du traitement : Les patients doivent être conseillés sur les indications du traitement, notamment sur les avantages et les effets secondaires potentiels, la volonté de s’engager pour un traitement à long terme et la nécessité de se présenter pour les contrôles de suivi pendant et après le traitement; sur l’importance de leur adhésion totale afin de garantir l’efficacité du traitement et réduire le risque de résistance aux médicaments; ainsi que sur les implications en termes de coût. Remarque : Le génotypage du VHB et les tests de résistance ne sont pas requis pour orienter le traitement lorsqu’on utilise des analogues nucléosides/nucléotides (AN) à forte barrière contre la résistance. La mesure de la fonction rénale initialea et du risque d’insuffisance rénaleb doit être envisagée chez tous les patients avant la mise en route d’un traitement antiviral. (voir aussi le chapitre 9.2 : Suivi de la toxicité du ténofovir et de l’entécavir).

Formule de Cockcroft-Gault (CG) : DFG = 140 – âge (ans) x poids (kg) x 0.85 (F)/(72 x Créat. (mg/dl) Formule MDRD : DFG = 175 x sérum Créat.–1.154 x âge–0.203 x 1.212 (N) x 0.742 (F) L’estimation du DFG selon ces formules peut sous-évaluer le degré d’atteinte rénale si la masse musculaire est inférieure aux valeurs standards en fonction de l’âge et du sexe, ce qui est généralement le cas chez les personnes infectées par le VIH (1). Les facteurs associés à un risque élevé d’insuffisance rénale comprennent : la cirrhose décompensée, CrCl <50 mL/min, l’âge avancé, un indice de masse corporelle (IMC) <18.5 kg/m2 (ou poids corporel <50 kg), une hypertension artérielle mal contrôlée, la protéinurie, le diabète non contrôlé, une glomérulonéphrite active, l’utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un inhibiteur de protéase (PI) stimulé pour le VIH et la transplantation d’organes solides. b

6.1. Contexte Au cours des trois dernières décennies, les résultats du traitement de l’hépatite B chronique se sont nettement améliorés, d’abord avec l’IFN-alpha et désormais avec les AN (2) (voir le chapitre 3.8 : Thérapie antivirale, et le tableau 3.2). À ce jour, sept agents antiviraux (dont six AN - lamivudine, adéfovir, entécavir, telbivudine, ténofovir, emtricitabine, ainsi que la formule standard et deux autres formules de PEG-IFN) ont été approuvés et largement homologués pour le traitement de l’hépatite B chronique. Bien que tous les AN agissent sur la polymérase du VHB, ils différent en terme de mécanisme d’action, pharmacocinétique, capacités inhibitrices et schémas de résistance. L’utilisation généralisée des AN à faible barrière génétique contre la résistance, notamment la lamivudine, a entraîné des taux de résistance élevés chez les patients ayant reçu un traitement contre l’hépatite B chronique. Le traitement antiviral contre l’hépatite B chronique vise à réduire (ou inverser) les changements nécroinflammatoires et la fibrose hépatique qui peuvent entraîner la maladie hépatique évolutive, la cirrhose, la cirrhose décompensée et l’insuffisance hépatique, le carcinome hépatocellulaire (CHC), voire le décès. Toutefois, les données

probantes issues des essais cliniques relatifs à l’effet du traitement antiviral sur ces résultats cliniques restent limitées. Par conséquent, des mesures de substitution des résultats du traitement à long terme sont utilisées pour évaluer l’efficacité. Les mesures biochimiques (normalisation de l’ALT) sont une mesure de substitution pour la nécroinflammation. Les marqueurs virologiques consistent en la réduction des taux d’ADN du VHB à des niveaux indétectables par PCR, la perte de AgHBe, la séroconversion en anti-HBe, ou rarement, la perte de AgHBs avec séroconversion en anti-HBs. Bien qu’ils soient de puissants inhibiteurs de la réplication de l’ADN du VHB, les AN ne garantissent pas la guérison. Le traitement antiviral ne peut pas éliminer la forme cccDNA du noyau qui sert de modèle pour la transcription de l’ARN viral. Par conséquent, à ce jour, le traitement à long terme (potentiellement à vie) à base de AN est requis pour la majorité des patients. Bien que le traitement à base d’IFN présente certains avantages — notamment un traitement à durée déterminée et, éventuellement, un taux de perte d’AgHBs plus élevé — il est peu envisageable dans les pays à ressources limitées, en raison de son mode d’administration par injection et de son coût élevé. Il est incommode, moins bien toléré et exige un suivi minutieux. L’IFN n’a donc pas été considéré comme une option de traitement dans les présentes lignes directrices. L’IFN ne peut non plus être utilisé chez les enfants de moins d’un an ni chez les femmes enceintes.

6.2. Résumé des preuves Question: L’examen des preuves (voir annexe Web 2 : SRs6a, 6 b, 6c et 6d) visait à évaluer l’efficacité du traitement à base de puissants AN à barrière élevée contre la résistance (ténofovir, entécavir) par rapport aux traitements à faibles barrières contre la résistance (lamivudine, telbivudine and adefovir), chez des adultes AgHBe positif et AgHBe négatif atteints d’hépatite B chronique n’ayant jamais pris d’analogues nucléosides. Les principaux évènements d’intérêt étaient notamment la normalisation des ALT, des niveaux d’ADN du VHB indétectables de manière prolongée, la séroconversion AgHBe, la perte de AgHBs, l’inversion du stade de la fibrose, la réduction de la mortalité et des effets secondaires graves, ainsi que le développement de la résistance antivirale. L’IFN et le PEG-IFN n’ont pas été pris en considération dans les présentes lignes directrices, car leur utilisation est peu envisageable dans les pays à ressources limitées. En outre, l’IFN ne peut être utilisé chez des personnes atteintes de cirrhose décompensée, encore moins chez les femmes enceintes, les personnes atteintes de maladie thyroïdienne, de troubles psychiatriques, ou encore chez des personnes sous traitement immunosuppresseur pour des pathologies coexistantes, ni chez des enfants de moins d’un an.

Revues systématiques et méta-analyse en réseau L’examen des données probantes portait sur sept revues systématiques (voir annexe Web 2 : SRs6a et 6c) de 47 essais et 21 études de cohortes, ainsi que deux essais

contrôlés randomisés supplémentaires, qui ont établi une comparaison entre : l’entécavir et l’adéfovir (3); l’entécavir et la lamivudine (4); l’entécavir et lamivudine + l’adéfovir (5); et entre le ténofovir et l’adéfovir (6). L’examen comprenait également deux revues systématiques d’essais sur la comparaison, chez les patients atteints de cirrhose décompensée, de l’entécavir contre la lamivudine (7) ou contre la lamivudine + l’adéfovir (8), ainsi que 12 études sur l’efficacité et l’innocuité à long terme de l’entécavir ou du ténofovir (9 – 19). En outre, il y avait une revue systématique de 23 études sur l’utilisation du ténofovir chez des personnes co-infectées par le VHB et le VIH (20) et un essai publié sur les enfants et/ou les adolescents (21). Étant donné que le ténofovir et l’entécavir n’ont pas été comparés directement dans le cadre d’un essai contrôlé randomisé (ECR), une méta-analyse en réseau (NMA) (annexe Web 2 : SR6b) a également été menée pour permettre une comparaison directe et une estimation de l’efficacité, ainsi qu’un classement des différents traitements antiviraux, sur la base d’une autre revue systématique des essais contrôlés randomisés et d’autres données pertinentes (comparaisons indirectes et directes en monothérapie et en association) (6, 22–54) utilisées dans l’élaboration des lignes directrices du National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) britannique sur l’hépatite B chronique (55). Les essais comparatifs sur l’entécavir et le ténofovir (l’entécavir contre l’adéfovir, ou la lamivudine, ou la lamivudine + l’adéfovir; le ténofovir contre l’adéfovir) : Un examen systématique de l’efficacité de l’entécavir contre l’adéfovir (3), et de l’entécavir contre la lamivudine (4) ont montré qu’une forte proportion de personnes traitées par l’entécavir ont atteint des taux d’ADN du VHB indétectables, une amélioration de l’histologie hépatique (preuves de qualité moyenne) et des ALT normalisés (preuves de qualité faible) au bout de 48 et 72 semaines de suivi. Une revue systématique approfondie (5) d’un essai comparatif entre l’entécavir et la lamivudine + l’adéfovir n’a montré aucune différence dans ces résultats à l’issue de 96 semaines, mais l’entécavir a augmenté la probabilité de perte de AgHBe et de séroconversion en anti-HBe (RR 2,83; CI 95 % : 1,27– 6,33). Un essai sur des patients AgHBe positifs (6) a montré un effet significatif du ténofovir (contre l’adéfovir) sur la suppression de l’ADN du VHB (<400 copies/mL) (RR 5,71; CI 95 % : 3,35–9,73 [73,8 % vs 12,8 %]) et la normalisation des ALT (RR 1,25; CI 95 % : 1,01–1,55) à l’issue de 48 semaines. Dans un suivi d’un essai ouvert et chez les patients ayant subi une biopsie au début et à l’issue de 5 ans, l’on a observé une régression de la fibrose chez 51 % des sujets. De plus, 76 % des personnes atteintes de cirrhose au départ n’avaient plus de cirrhose. Méta analyse en réseau (MAR) : Pour la méta-analyse en réseau (voir annexe Web 2 :SR6c), 21 essais contrôlés randomisés de comparaison par paires comprenant 5073 patients AgHBe positifs n’ayant jamais pris d’analogues nucléosides et 16 essais sur 2604 patients AgHBe négatifs n’ayant jamais pris d’analogues nucléosides, ont été pris en compte. Sur la base des éléments de preuve fournis par les essais contrôlés randomisés disponibles, la MAR a montré que les personnes traitées par monothérapie à base de ténofovir étaient plus susceptibles d’atteindre des taux

d’ADN du VHB indétectables au bout d’un an de traitement. Ce résultat a été observé aussi bien chez les patients AgHBe positifs (94,1 %, CI 95 % : 74,7–98,9 %) que AgHBe négatifs (97,6 %; CI 95 % : 56,7–99,9 %). Pour les personnes traitées à base d’entécavir, le résultat était de 64,5 % chez les patients AgHBe positifs et 91,9 % (CI 95 % : de 87,3 à 95,1 %) chez les patients AgHBe négatifs, respectivement. Il s’est avéré que tous les autres traitements antiviraux sont très peu susceptibles de produire ce résultat. La qualité des preuves directes variait de « élevée » à « très faible », sur la base de la liste de contrôle de l’Unité technique du NICE pour l’évaluation de la NMA. Impact sur la cirrhose décompensée (voir annexe Web 2 : SR6c) : L’efficacité de l’entécavir a également été démontrée chez des adultes atteints de cirrhose décompensée et n’ayant jamais pris d’AN, sur la base d’une révision systématique de 13 essais comparatifs de l’entécavir contre la lamivudine (7) et sept essais comparatifs de l’entécavir contre la lamivudine + l’adéfovir (8). L’entécavir a considérablement amélioré les résultats de la maladie hépatique à un stade avancé dans les deux examens (7,8), ainsi que d’autres résultats, notamment des niveaux d’ADN du VHB indétectables, la séroconversion AgHBe et la résistance aux médicaments (RR 0,10; CI 95 % : 0,04–0,24), par rapport à la lamivudine (7), mais pas par rapport à la lamivudine + l’adéfovir (8). Aucune différence significative n’a été établie du point de vue de la mortalité. Ces études ont fourni des preuves de qualité faible et moyenne. Les éléments de preuve liés au ténofovir ne sont pas encore disponibles. Efficacité à long terme de l’entécavir et du ténofovir : L’évaluation de l’efficacité à long terme (au bout de 3 et/ou 5 ans) de l’entécavir et du ténofovir chez des personnes n’ayant jamais pris d’AN portait sur sept études relatives à l’entécavir (10–15, 56, 57) et cinq études sur le ténofovir (9,16–20), qui intégraient elles aussi des données issues de trois études de suivi à long terme d’une prolongation ouverte d’un essai (6) comparant le ténofovir à l’adéfovir (18,19). Au bout de 3 années et de 5 années de traitement à base d’entécavir ou de ténofovir, on a constaté une réduction des taux de mortalité cumulés (entécavir : 3 % et 3,8 %; ténofovir : 0,7 % et 1,4 %, respectivement); CHC (entécavir : 3,9 % et 6,6 %; ténofovir: 1,4 % et 2,4 %, respectivement), et de la résistance génotypique à l’entécavir après 5 années de traitement (de 0,8 % à 1,2 %) (11–13, 15). Les résultats de trois études prospectives sur le ténofovir étaient similaires, mais la majorité des participants de ces études n’étaient pas atteints de cirrhose. Les données du suivi à long terme des patients traités par l’entécavir ont révélé une réduction du risque de tous les résultats cliniques (CHC, mortalité due à la maladie hépatique et toutes causes confondues) par rapport aux personnes non traitées, mais surtout chez celles qui sont atteintes de cirrhose (57, 58). La qualité des preuves fournies par tous les résultats était globalement jugée faible.

Autres populations Utilisation du ténofovir chez les personnes co-infectées par le VHB/VIH : Une revue systématique de 23 études prospectives et rétrospectives (dont six ECR) sur l’utilisation du ténofovir chez les personnes co-infectées par le VHB et le VIH (20) a montré une augmentation de la proportion des patients avec suppression

de l’ADN du VHB au fil du temps (1 an - 57,4 % [CI 95 % : 53,0 % à 61,7 %]; 3 ans - 85,6 % [CI 95 % : 79,2 % à 90,7 %]), avec des taux plus élevés chez les patients AgHBe négatifs que chez les patients AgHBe positifs (20). Cet examen a été également complété par des examens existants relatifs aux lignes directrices consolidées de l’OMS de 2013 sur l’utilisation des médicaments antirétroviraux (59) (voir chapitre 7.2 : Par quel traitement antirétroviral commencer), qui ont montré qu’une combinaison de ténofovir + lamivudine (ou emtricitabine) + efavirenz à dose unique quotidienne offre une meilleure réponse virologique et thérapeutique par rapport à cinq autres traitements en une ou deux prises quotidiennes.

Études chez les enfants et les adolescents : La revue de deux essais a également fourni un nombre limité de données probantes. Il s’agit notamment d’un ECR contrôlé par placebo du ténofovir chez les adolescents, qui a montré une forte réponse virologique (89 %) et une normalisation des taux sériques d’ALT à l’issue de 72 semaines de traitement, sans aucune résistance observée (21). Un autre essai contrôlé par placebo de l’entécavir chez les enfants est encore en cours (essai AI463189), mais sur la base des données soumises à la FDA américaine pour une nouvelle demande de médicament, l’entécavir est plus efficace que le placebo dans la réduction des taux d’ADN du VHB à <50 UI/ml, induisant ainsi une séroconversion AgHBe (24 % contre 2 %) et une normalisation des taux sériques d’ALT (67 % contre 27 %) dès la 48e semaine.

6.3. Justification des recommandations Comparaison des avantages et des inconvénients de l’utilisation du ténofovir ou de l’entécavir Le traitement antiviral contre l’hépatite B chronique vise à réduire la morbidité et la mortalité dues à la maladie hépatique progressive. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a vivement recommandé l’utilisation des médicaments antiviraux à forte barrière contre la résistance (ténofovir ou entécavir) comme traitements de première intention réference, afin d’éviter les effets néfastes de la résistance aux médicaments (tableau 6.1a), pour plusieurs raisons : 1. Le ténofovir et l’entécavir sont tous deux de puissants inhibiteurs de la réplication du VHB et, sur la base des données issues des revues systématiques et de la méta-analyse en réseau (NMA), ce sont les traitements antiviraux les plus efficaces pour atteindre des taux d’ADN du VHB indétectables et une normalisation des ALT chez les patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs d’hépatite B chronique n’ayant jamais pris d’AN (ainsi que chez les personnes coinfectées par le VHB et le VIH) (comparé à la lamivudine ou à l’adéfovir). 2. L’amélioration histologique de la fibrose hépatique a également été documentée. Bien que ces résultats à court terme ne se soient pas encore traduits en termes de différences de mortalité au cours des essais cliniques, le Groupe d’élaboration des lignes directrices a estimé que la suppression efficace et durable de la réplication de l’ADN du VHB peut être

considérée comme un critère d’évaluation primaire et un marqueur de substitution de la réponse au traitement (voir le chapitre 8 : Quand arrêter le traitement). Si la séroconversion AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) se produit chez une minorité de patients (10 % à 15 %) et la perte d’AgHBs est rare, même avec de puissants inhibiteurs de la réplication du VHB, une suppression prolongée de l’ADN du VHB peut réduire la progression de la maladie, quoique l’ampleur de cet effet demeure incertaine. Les AN peuvent également améliorer les résultats chez les personnes atteintes d’une cirrhose décompensée. 3. Ces médicaments ont une forte barrière génétique contre la résistance et de très faibles taux observés de résistance aux médicaments lors de suivi à long terme (5 ans), contrairement à la lamivudine et à d’autres médicaments à faible barrière contre la résistance, qui présentent des taux élevés. Toutefois, la résistance à l’entécavir est fréquente chez les personnes présentant une résistance à la lamivudine. 4. La principale préoccupation liée au traitement à long terme à base de AN réside dans la sélection de mutations résistantes aux médicaments, notamment avec la lamivudine, l’adéfovir et la telbivudine – AN à faible barrière génétique contre la résistance. L’accumulation de plusieurs mutations réduit l’efficacité des médicaments, d’où des résistances croisées qui limitent les options de traitement ultérieures. La lamivudine entraîne le taux le plus élevé de mutations résistantes aux médicaments, pouvant atteindre jusqu’à 70 % à 80 %, avec une incidence annuelle d’environ 20 % (44, 60, 61). Une monothérapie séquentielle, c’est-àdire l’utilisation successive de la lamivudine, de l’adéfovir et de l’entécavir, peut être suivie d’une hépatite B multi-résistante. Les substitutions d’acides aminés dans la polymérase de l’ADN du VHB associées à la résistance n’ont pas encore été définitivement déclarées pour le ténofovir et les percées ont été attribuées à la non-observance. Par conséquent, de très faibles taux de résistance ont été signalés avec l’utilisation du ténofovir et de l’entécavir. Toutefois, la résistance à l’entécavir survient fréquemment chez des personnes résistantes à la lamivudine, ce qui limite son utilisation dans des pays asiatiques, où l’utilisation de la lamivudine s’est généralisée. 5. La commodité du mode d’administration (dose unique quotidienne par voie orale), les faibles taux d’effets secondaires et la nécessité d’un suivi minimal de la toxicité du ténofovir et de l’entécavir favorisent leur acceptabilité dans les PRF – PRI (voir aussi le chapitre 9.2 : suivi de la toxicité du ténofovir et de l’entécavir). Les tests de résistance au VHB ne sont pas nécessaires pour orienter le traitement en cas d’utilisation d’AN à forte barrière contre la résistance. 6. Le ténofovir et l’entécavir se sont avérés efficaces chez les enfants, même si le traitement antiviral ne sera prescrit que dans une faible proportion d’enfants. L’utilisation du ténofovir a été homologuée chez les enfants âgés de 12 ans ou plus et l’entécavir chez les enfants de plus de 2 ans (voir tableau 6.1b). 7. L’utilisation du ténofovir offre également de bonnes perspectives d’harmonisation du traitement d’une population à l’autre, car la combinaison ténofovir + lamivudine (ou emtricitabine) est l’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (NRTI) de référence pour les personnes souffrant d’une co-infection par le VIH et le VHB; elle peut également être utilisée chez les personnes atteintes de tuberculose et les femmes enceintes.

Chez les personnes co-infectées par le VHB et le VIH (voir aussi le chapitre 11.2 : Considérations de prise en charge pour des populations spécifiques) : Dans les lignes directrices consolidées de l’OMS 2013 sur l’utilisation des antirétroviraux (59), le traitement simplifié à base de ténofovir + lamivudine (ou emtricitabine) + efavirenz a été recommandé comme schéma posologique privilégié chez tous les adultes infectés par le VIH, y compris les femmes enceintes et les adultes co-infectés par la tuberculose (TB) et le VHB, pour les raisons suivantes : –– –– Il a une meilleure réponse virologique par rapport à d’autres traitements pris une ou deux fois par jour. Il n’existe aucun risque accru de malformations congénitales avec l’éfavirenz par rapport à d’autres médicaments antirétroviraux utilisés au cours du premier trimestre de la grossesse. Il peut être pris en un seul comprimé quotidien en tant que combinaison à dose fixe. Le schéma thérapeutique offre également de bonnes perspectives d’harmonisation du traitement d’une population à l’autre, car la combinaison ténofovir + lamivudine (ou emtricitabine) est l’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse de référence pour les personnes co-infectées par le VIH et le VHB. Elle peut également être utilisée chez les personnes atteintes de tuberculose et les femmes enceintes. L’éfavirenz est l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de référence en cas de coinfection par le VHB et le VIH, car il comporte moins de risques de toxicité hépatique que la névirapine.

–– ––

Comparaison des avantages et des inconvénients des AN par rapport à l’IFN Les principaux avantages des AN par rapport à l’IFN (qui n’ont pas été pris en compte dans les présentes lignes directrices) sont la commodité de la posologie (administration par voie orale une fois par jour), la tolérance et le coût abordable. Les inconvénients des AN sont notamment l’exigence d’un traitement à vie dans la majorité des cas, avec des coûts cumulatifs élevés (voir chapitre 12 : Considérations relatives à la mise en œuvre pour les administrateurs de programmes) et un risque accru de résistance aux médicaments. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a reconnu que dans certaines circonstances particulières, l’utilisation de l’IFN peut être envisagée, par exemple, lorsque la charge virale de l’ADN du VHB et le génotypage sont disponibles, l’IFN est disponible et abordable ou en cas de coïnfection par le VHD. En effet, ces cas de figure offrent la possibilité d’un traitement à durée déterminée, à court terme. Toutefois, cette approche doit tenir compte de plusieurs contre-indications absolues et relatives de l’IFN — notamment, la cirrhose décompensée, l’hypersplénisme, les maladies thyroïdiennes, les maladies auto immunes, la cardiopathie coronarienne grave, les maladies nécessitant la transplantation rénale, la grossesse, l’épilepsie, et les troubles psychiatriques, l’utilisation concomitante de certains médicaments, la rétinopathie, la thrombocytopénie ou la leucopénie. De plus, l’IFN aussi ne peut être utilisé chez les nourrissons de moins de 1 an d’âge. Valeurs et préférences Le profil des effets secondaires, la commodité (administration par voie orale une fois par jour) et la nécessité d’un suivi minimal de la toxicité du ténofovir et de l’entécavir favorisent leur acceptabilité généralisée auprès des particuliers et des professionnels de la santé dans la plupart des pays, surtout dans les PRF - PRI. L’exigence d’un traitement à long terme (à vie) chez la majorité des personnes (voir le chapitre 8 : Traitements de seconde intention en faveur

des personnes ayant connu un échec thérapeutique; et le chapitre 9.2 : Suivi de la toxicité du ténofovir et de l’entécavir) rend difficile l’observance à long terme pour les patients et le suivi continu par les professionnels de la santé, surtout en l’absence d’un avantage clair quant aux résultats cliniques et à la survie. Toutefois, le ténofovir supprime efficacement la réplication du VHB à <15 UI/ml chez la majorité des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs, y compris chez les patients ayant une charge virale d’ADN du VHB élevée. Ceci réduit au minimum la nécessité d’un suivi régulier de l’ADN du VHB dans des contextes à ressources limitées. Considérations relatives aux ressources En général, le ténofovir générique est largement disponible à faible coût dans la plupart des PRF-PRI, en particulier dans le cadre des programmes nationaux de TAR, même si le coût annuel par personne peut varier de 50 dollars américains à 350 dollars américains, voire jusqu’à 500 dollars américains dans certaines régions d’Asie. Les coûts de l’entécavir sont actuellement plus élevés, mais le médicament peut être fabriqué à moindre coût, car le médicament générique est disponible, et il a une faible dose journalière (voir chapitre 12 : Considérations relatives à la mise en œuvre pour les administrateurs de programmes). Les coûts plus élevés du ténofovir et de l’entécavir dans plusieurs pays sont la raison pour laquelle d’autres médicaments comme la lamivudine continuent d’être largement utilisés, en dépit des coûts supplémentaires induits par le développement de la résistance aux médicaments. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a également exprimé des préoccupations quant à l’accessibilité plus limitée du ténofovir pour les personnes non co-infectées par le VIH en dehors des programmes de TAR dans de nombreux pays. Le ténofovir peut être plus facilement disponible et à faible coût dans les PRF-PRI, grâce à un éventail de mécanismes permettant la réduction de prix, notamment des accords de licence négociés avec la Communauté de Brevets sur des Médicaments [Medicine Patent Pool ] destinés au traitement de l’infection VIH (mais également disponibles pour le VHB). Chez les personnes qui prennent de puissants AN à forte barrière contre la résistance, avec des effets secondaires réduits et administrés en un seul comprimé par jour, les exigences de suivi et la contribution du personnel de santé peuvent être réduites au minimum. Cependant, la mesure de la charge virale de l’ADN du VHB est onéreuse (entre 100 dollars américains et 400 dollars américains). Cependant, indépendamment de la disponibilité des tests pour le suivi, il n’y a pas de preuves claires pour documenter les exigences minimales de suivi afin évaluer la réponse au traitement et le risque de toxicité rénale.

TABLEAU 6.1.a Médicaments recommandés pour le traitement de l’hépatite B chronique et posologie chez les adultes (voir également le tableau 9.1 : Posologie recommandée chez les adultes souffrant d’insuffisance rénale) Médicament Ténofovir Tenofovir plus emtricitabine Entécavir (adultes atteints d’une cirrhose compensée n’ayant jamais utilisé la lamivudine) Entécavir (adultes atteints d’une cirrhose décompensée) a

Posologie 300 mga une fois par jour Ténofovir 245 mg; emtricitabine 200 mg 0,5 mg une fois par jour 1 mg une fois par jour

Le Fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) 300 mg est équivalent au ténofovir disoproxil 245 mg ou au ténofovir 136 mg.

Le ténofovir alafenamide fumarate (TAF) est un pro-médicament du ténofovir bio-disponible par voie orale, à toxicité rénale et osseuse réduite par rapport au ténofovir.

TABLEAU 6.1.b Médicaments recommandés pour le traitement de l’hépatite B chronique et posologie chez les enfants (voir également le tableau 9.1 : Posologie recommandée chez les adultes souffrant d’insuffisance rénale) Médicament Ténofovir (chez les enfants âgés d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) Posologie 300 mg une fois par jour

Dose quotidienne de solution buvable Entécavir (chez les enfants de 2 ans ou plus et recommandée (ml) pesant au moins 10 kg. La solution buvable doit être administrée aux enfants ayant un poids corporel Poids corporel (kg) Personnes n’ayant d’au moins 30 kg) jamais reçu de traitementa 10 to 11 >11 to 14 >14 to 17 >17 to 20 >20 to 23 >23 to 26 >26 to 30 >30 a

3 4 5 6 7 8 9 10

Les enfants ayant un poids corporel de plus de 30 kg doivent recevoir 10 ml (0,5 mg) de solution buvable ou un comprimé de 0,5 mg une fois par jour.

TABLEAU 6.2 Autres médicaments utilisés pour le traitement de l’HBC et posologie chez les adultes Médicament Telbivudine Lamivudine Adéfovir Interféron pégylé alpha-2a b

Posologie 600 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour 10 mg une fois par jour 180 mu+m par semainea 0,5 ou 1 mg par kg par semaine

Interféron pégylé alpha-2bb a

Réduit à 135 mu+g si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min

Un certain nombre de contre-indications absolues et relatives de l’IFN existent également, notamment : notamment, la cirrhose décompensée, l’hypersplénisme, les maladies thyroïdiennes, les maladies auto immunes, la cardiopathie coronarienne grave, les maladies nécessitant la transplantation rénale, la grossesse, l’épilepsie, les troubles psychiatriques, l’utilisation concomitante de certains médicaments, la rétinopathie, la thrombocytopénie et la leucopénie. De plus, l’IFN ne peut pas non plus être utilisé chez les nourrissons de moins de 1 an. b

ENCADRÉ 6.2 Évaluation préalable à l’initiation du traitement antiviral L’évaluation approfondie et le conseil du patient sont essentiels pour le succès du traitement antiviral. L’encadré 5.1 du chapitre 5 récapitule les points essentiels du conseil et de la préparation du patient avant l’initiation du traitement antiviral, notamment : l’évaluation du stade de la maladie hépatique, le niveau de réplication virale, la présence de pathologies associées, les mesures préventives pour réduire le risque de transmission du VHB, les conseils sur le mode de vie, le conseil et la préparation spécifiques à l’initiation du traitement, l’évaluation des facteurs de risque d’insuffisance rénale et la mesure initiale de la fonction rénale.

ENCADRÉ 6.3 Suivi de l’observance du traitement antiviral Le suivi de l’observance du traitement antiviral est essentiel pour une prise en charge efficace à long terme de l’hépatite B chronique. Chaque consultation est une occasion pour évaluer et soutenir l’observance du traitement et peut nécessiter une combinaison d’approches en fonction du contexte local. Autoévaluation : Le fait de demander aux patients ou à leurs soignants le nombre de doses de médicaments qu’ils ont omises pendant un certain nombre de jours ou depuis leur dernière consultation peut permettre d’évaluer l’observance. Toutefois, même si cette méthode est couramment utilisée, il se peut que les uns et les autres ne se souviennent pas exactement des doses omises ou ne les signalent pas. Des conseils réguliers sur l’importance de retenir et/ou de documenter les doses de médicaments antiviraux, ainsi que la création d’un environnement clinique favorable à une déclaration honnête de la non-observance, sont essentiels pour un suivi de routine efficace de l’observance.

Suivi de la charge virale : Bien que le suivi de la charge virale de l’ADN du VHB représente le meilleur moyen de diagnostiquer et de confirmer l’échec du traitement, cet échec est souvent dû à des défauts d’observance au traitement antiviral, ainsi qu’à d’autres facteurs (notamment la rupture des stocks de médicaments ou la malabsorption). Le suivi de la charge virale offre aux personnels de santé l’occasion de contrôler la non-observance en temps réel et doit donc être complétée par d’autres approches. Suivi des réapprovisionnements en pharmacie : Les données sur le réapprovisionnement fournissent des informations sur la date à laquelle les patients sous traitement antiviral ont reçu leurs médicaments. Des réapprovisionnements en pharmacie à une fréquence irrégulière peut être un signe révélateur de mauvaise observance. Toutefois, dans de nombreux contextes de soins de routine, les patients peuvent récupérer leurs médicaments lorsqu’ils reçoivent des soins, quel que soit leur niveau d’observance. Par conséquent, les personnels de santé risquent de surestimer l’observance en se fondant uniquement sur les données du réapprovisionnement en pharmacie. Ces données doivent donc être combinées avec d’autres outils. Les patients sous traitement à long terme à base de ténofovir et d’entécavir doivent faire l’objet d’un suivi continu pour évaluer la réponse au traitement et la toxicité rénale (voir le chapitre 9.2 : Suivi de la toxicité du ténofovir et de l’entécavir).

Lacunes à combler par la recherche • Évaluer l’impact du traitement antiviral sur la morbidité et la mortalité liées à l’hépatite B chronique et la mortalité toutes causes confondues, surtout dans les PRF-PRI Réaliser des études sur le traitement et le rapport coût-efficacité quant à l’utilisation du ténofovir et de l’entécavir chez des personnes atteintes d’hépatite B chronique, surtout en Afrique subsaharienne, et chez les enfants auxquels le traitement antiviral est indiqué Développer et évaluer des stratégies antivirales largement curatives pour garantir l’élimination (guérison) de l’infection VHB et permettre l’arrêt du traitement. Cette démarche peut inclure des agents ciblant directement les cellules infectées, ainsi que des stratégies immuno-thérapeutiques qui stimulent des réponses immunitaires adaptatives spécifiques au VHB ou activent l’immunité intrahépatique innée.

•

7. RECOMMANDATIONS : THERAPIES ANTIVIRALES DE SECONDE INTENTION POUR LA GESTION DE L’ECHEC DU TRAITEMENT Recommendations • Pour les personnes présentant une résistance présumée ou confirmée aux antivirauxa,b,c (c’est-à-dire exposition préalable ou non-réponse primaire) à la lamivudine, à l’entécavir, à l’adefovird ou à la telbivudine, le passage au ténofovire est recommandé. (Recommandation forte, faible qualité des données factuelles)

L’échec du traitement: peut être primaire ou secondaire.

Dans les contextes où le test de dépistage de l’ADN du VHB est disponible : l’échec primaire de la thérapie antivirale peut être défini comme le fait qu’un médicament ne parvienne pas à réduire les niveaux d’ADN du VHB de ≥1 x log10 UI/ml dans les 3 mois suivant le début du traitement. L’échec secondaire du traitement antiviral peut être défini comme une remontée des niveaux d’ADN du VHB de ≥1 x log10 UI/ml du nadir chez les personnes parmi lesquelles on observe un effet de la thérapie antivirale au début du traitement (diminution du taux sérique de l’ADN du VHB de ≥ 1 x log10 UI/ml). Dans les contextes où le test de dépistage de l’ADN du VHB n’est pas disponible : l’échec du traitement et la résistance aux médicaments peuvent être soupçonnés au vu des caractéristiques suivantes : traitement par médicaments antiviraux possédant une faible barrière à la résistance avec mauvaise observance documentée ou présumée, tests de laboratoire telles que l’augmentation des taux d’aminotransférases sérique, et/ou des signes de maladie hépatique progressive. Remarque : l’élévation du niveau d’ALT tend à se produire de façon tardive et constitue un marqueur prédictif relativement peu fiable de la résistance. La confirmation de l’échec des traitements antiviraux peut être établie en procédant au séquençage de l’ADN polymérase du VHB et en identifiant des marqueurs génétiques spécifiques de la résistance aux médicaments antiviraux. L’observance du traitement devrait être renforcée chez toutes les personnes ayant une résistance aux antiviraux confirmée ou suspectée. Voir aussi le chapitre 6, Encadré 6.2, Suivi de l’observance de la thérapie par antiviraux. b

Certains pays et certains prestataires de soins peuvent envisager de changer le traitement pour les personnes recevant des antiviraux ayant une faible barrière à la résistance afin de passer au ténofovir, et ce avant que l’échec du traitement ne soit confirmé. Cependant, aucune recommandation formelle n’a été faite dans ces lignes directrices. c d e

S’agissant de la résistance à l’adéfovir, le passage au ténofovir ou à l’entécavir peut être envisagé.

À ce jour, il n’a été signalé aucune résistance au ténofovir. Si l’on observe une non-réponse primaire, alors l’observance du traitement devrait être renforcée et surveillée. À l’heure actuelle, il n’y a donc aucune indication en faveur du passage à un traitement médicamenteux alternatif.

7.1. Contexte général L’un des principaux problèmes que pose le traitement de longue durée à base d’AN a trait à la sélection des mutations de résistance aux médicaments. Le VHB a un taux de réplication élevé, atteignant 10 (10–12) mutations chaque jour. Des taux de résistance plus élevés sont observés chez les personnes ayant à la base des niveaux base élevés de l’ADN du VHB, une durée de traitement plus longue et une baisse plus lente des niveaux d’ADN du VHB sous traitement (1, 2). Plusieurs mutations de résistance de la polymérase du VHB réduisent l’efficacité de plus d’un AN, entraînant une résistance croisée à plusieurs agents, ce qui limite les possibilités futures pour le traitement.

Ceci constitue un risque particulier chez les personnes traitées successivement avec des AN offrant une faible barrière à la résistance (lamivudine, adéfovir et telbivudine) dans le cadre d’une monothérapie (3-8). Une fois que les mutations de résistance aux médicaments se sont développées, elles sont archivées à l’intérieur de la population de virus et sont rapidement sélectionnées si l’on réintroduit le même agent antiviral ou un agent antiviral présentant une réaction croisée. L’apparition d’une résistance antivirale entraîne habituellement une augmentation des niveaux d’ADN du VHB ou un rebond viral après la réponse initiale observée durant le traitement. Ceci est susceptible d’être suivi par un échappement biochimique caractérisé par une augmentation des niveaux d’ALT et, dans certains cas, des poussées d’hépatite et une progression vers une décompensation hépatique (6). En général, la prise en charge de ces personnes traitées antérieurement avec de la lamivudine, de l’adéfovir ou de la telbivudine repose sur l’efficacité in vitro et in vivo établie des AN puissants que sont le ténofovir et l’entécavir et la connaissance des profils de résistance croisée entre différents AN (1,7,8). Sur les six NA approuvés (lamivudine, adéfovir, entécavir, telbivudine, ténofovir, emtricitabine), la lamivudine est associée au taux le plus élevé de résistance aux médicaments. L’entécavir a de très faibles taux de résistance (sauf chez les personnes exposées antérieurement à la lamivudine et à l’adéfovir). On n’observe actuellement aucune résistance en ce qui concerne le ténofovir. L’utilisation généralisée de la lamivudine chez les personnes ayant des HBC avec des niveaux élevés d’ADN du VHB dans certains pays s’est traduite par une incidence élevée de l’hépatite B résistante à la lamivudine. La résistance à la lamivudine revêt une importance particulière dans la région Asie-Pacifique où la prévalence de l’infection par le VHB est élevée, l’infection est surtout acquise dans la phase périnatale ou dans la petite enfance et la lamivudine et l’adéfovir sont largement utilisés faute d’accès à des régimes de deuxième ligne appropriés (1,2,9-15).

7.2. Résumé des données factuelles Question: le but de l’examen des données factuelles était d’évaluer le régime thérapeutique le plus efficace pour pallier l’échec du traitement dû à une résistance chez les personnes autrefois traitées à l’aide d’agents uniques offrant une faible barrière à la résistance (lamivudine, telbivudine ou adéfovir) (voir Annexe web 2: SRs7, 6b et 6d). Les interventions analysées comprennent le passage au traitement offrant une barrière élevée à la résistance (ténofovir ou entécavir) par rapport à l’adjonction d’un second agent (thérapie combinée) ou au maintien de régimes offrant une faible barrière à la résistance (lamivudine, telbivudine ou adéfovir). Les principaux évènements d’intérêt étaient la normalisation de l’ALT, un ADN du VHB indétectable, la séroconversion AgHBe, l’élimination de l’AgHBs, la réversion du stade de la fibrose, la mortalité, les effets indésirables graves et la résistance antivirale.

Revue systématique et méta-analyse en réseau La revue systématique (voir Annexe web 2 : SR7) a été effectué sur la base des données provenant d’une revue systématique réalisé au préalable (16), comprenant cinq ECR et trois études non-randomisées effectuées en Chine et en Corée du Sud, ainsi que plusieurs essais randomisés concernant des personnes présentant une résistance à la lamivudine ou une réponse partielle à la lamivudine (17-23). Les études prises en compte comparaient les effets de l’entécavir associé soit à un traitement à la lamivudine ou l’association de la lamivudine et de l’adéfovir ou l’utilisation de la lamivudine associée à de l’adéfovir comparée à la poursuite du traitement à la lamivudine associée à l’adéfovir. Le passage à l’entécavir (comparé à la poursuite du traitement à la lamivudine) améliorait considérablement les résultats virologiques et biochimiques sur 96 semaines (17-20). Toutefois, des taux élevés de résistance à l’entécavir ont été observés à 5 ans. La qualité des données utilisées pour l’obtention de ces résultats était modérée en raison de leur imprécision. Dans la revue systématique comparant l’entécavir à l’association de la lamivudine et de l’adéfovir, aucune différence n’a été observée pour aucun des évènements d’intérêt évalués (ADN du VHB indétectable, normalisation de l’ALT et séroconversion AgHBe) après 48 semaines (16). La qualité des données utilisées pour l’obtention de ces résultats était faible ou très faible. Méta-analyse en réseau : comme le ténofovir et l’entécavir n’ont pas été comparés directement dans un ECR, une MAR (voir Annexe web 2 : SR6b) a également été effectuée pour permettre une comparaison et une estimation directes de l’efficacité et de la classification relative de différentes thérapies antivirales, à partir d’une autre revue systématique de toutes les données des ECR pertinents (à la fois des comparaisons thérapeutiques directes et indirectes de la monothérapie, de la thérapie combinée et de la thérapie séquentielle) (18,24-32) utilisées dans l’élaboration des lignes directrices UK NICE HBC(33). Les traitements évalués étaient le passage à un AN offrant une barrière à la résistance élevée ou la poursuite de la thérapie ou une thérapie complémentaire et intégrait les agents suivants : ténofovir, entécavir, adéfovir, lamivudine, telbivudine et emtricitabine (combinés au ténofovir). Sept ECR de comparaisons par paires effectuées à partir d’un échantillon de 919 personnes AgHBe-positives et résistant à la lamivudine ont été incluses pour considérer un ADN du VHB indétectable (<300 copies/ml [soit 60 IU/ml]) et six études effectuées sur 771 personnes pour considérer la séroconversion AgHBe (33). De tous les traitements évalués, l’administration du ténofovir suivie par une thérapie combinée associant l’entécavir et l’adéfovir offrait la plus grande probabilité d’un ADN du VHB indétectable (66,2 % et 33,8 %, respectivement) et d’une séroconversion AgHBe (39,8 % et 31,2 %, respectivement) au terme d’une année de traitement. Après une année de traitement par le ténofovir, 89 % (95% CI : 51,8 à 98,2%) de personnes résistantes à la lamivudine devraient normalement arriver à un ADN du VHB indétectable et 17,6 % (95% CI : 1,4 à 74,9 %) à une séroconversion AgHBe.

Aucune MAR n’a été effectuée pour les personnes résistantes à la lamivudine et négatives pour l’AgHBe. La qualité des données directes (comparaisons par paires) était classée entre modérée et très faible.

7.3. Justification des recommandations Comparaison des avantages et des inconvénients Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a reconnu que dans certains pays, l’utilisation généralisée de la lamivudine et d’autres AN offrant une faible barrière à la résistance comme traitement de première intention pour le traitement de l’HBC s’est traduite par une incidence élevée d’HBC résistantes. Dans l’ensemble, le Groupe d’élaboration des lignes directrices a validé le principe que l’agent le plus efficace (celui qui ne partage pas de résistance croisée) devrait être utilisé pour traiter les HBC résistantes. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a donc recommandé le passage à la monothérapie au ténofovir comme la thérapie antivirale la plus efficace chez les personnes présentant une résistance à la lamivudine confirmée ou suspectée pour plusieurs raisons énumérées ci-dessous. 1. Malgré le manque de données directes provenant d’ECRs sur l’évaluation du ténofovir chez les personnes présentant une résistance aux médicaments contre le VHB, les données tirées de la MAR ont montré que de tous les antiviraux étudiés, le ténofovir est associé à la plus grande probabilité d’arriver à des niveaux d’ADN du VHB faibles ou indétectables après un an de traitement chez les personnes présentant un VHB résistant à la lamivudine. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a estimé que la même stratégie de passage au ténofovir pouvait s’appliquer également aux personnes négatives pour l’AgHBe, bien qu’aucune MAR ne soit disponible pour ce groupe. Ceci aura un effet bénéfique sur la progression de la maladie et réduira également la transmission éventuelle d’une résistance. 2. La poursuite du traitement avec un agent antiviral inefficace a des conséquences délétères. La réplication continue du VHB crée un risque accru de progression de la maladie vers la cirrhose, une maladie hépatique terminale et le CHC. 3. L’utilisation du ténofovir, qui ne partage pas une résistance croisée, éviterait la sélection de nouvelles mutations compensatoires et le développement d’une résistance aux médicaments, avec des réservoirs de mutants de VHB résistant. Les données cliniques et moléculaires indiquent que la résistance à la lamivudine (L180M + M204V/I) crée une résistance croisée à la telbivudine et à l’entécavir, mais pas avec le ténofovir. En outre, bien que l’échec du traitement et le développement de la résistance soient observés rarement chez les personnes naïves traitées à l’entécavir, la résistance à l’entécavir est plus courante chez les personnes présentant une résistance à la lamivudine. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a donc recommandé que l’entécavir ne soit pas utilisé comme thérapie de rattrapage chez les personnes présentant une résistance à la lamivudine connue ou suspectée (34).

4. La non-réponse primaire (définie par une baisse de moins de 1 log du niveau d’ADN du VHB après 3 mois de traitement, dans les contextes où l’accès aux tests de dépistage de l’ADN du VHB est garanti) est rare chez les personnes qui entament et suivent le traitement à l’entécavir ou au ténofovir. Elle peut en revanche se manifester chez les personnes traitées à la lamivudine, à l’adéfovir ou à la telbivudine. Le traitement séquentiel de personnes présentant une HBC résistante à la lamivudine avec de l’adéfovir, de la telbivudine ou de l’entécavir peut conduire à la sélection d’un VHB multi-résistant et devrait être évité. 5. Le passage à la monothérapie au ténofovir chez les personnes qui ont développé une résistance à la lamivudine, à l’adéfovir, à la telbivudine ou à l’entécavir simplifie la prise en charge clinique et l’achat des médicaments. 6. La revue systématique a fourni peu de données permettant de confirmer que l’adjonction d’un AN ou que l’utilisation combinée de plus d’un AN est bénéfique en cas de résistance à la lamivudine. 7. Le ténofovir pourrait être plus largement disponible et plus abordable dans les PFR-PRI par l’accès à des prix réduits grâce à un ensemble de mécanismes, notamment à des contrats de licence négociés avec le « Medicines Patent Pool » en vue de son utilisation pour le traitement de l’infection à VIH (mais également disponible pour l’infection au VHB). 8. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a également reconnu que la raison la plus courante qui explique les echecs virologiques est la mauvaise observance. Par conséquent, des conseils devraient être fournis régulièrement sur l’importance de l’observance du traitement, notamment chez les personnes présentant des signes manifestes d’echec virologique. Le Groupe a également reconnu que la stratégie la plus efficace pour réduire au minimum l’incidence future de la résistance à la lamivudine était l’utilisation plus large d’ANs offrant une barrière élevée à la résistance dans la thérapie de première ligne. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a estimé que certains pays et médecins peuvent envisager de faire passer les personnes qui reçoivent des régimes antiviraux offrant une faible barrière à la résistance au ténofovir avant qu’elles ne manifestent des signes d’échec du traitement, mais aucune recommandation formelle n’a été émise.

Considérations liées aux ressources Coûts des médicaments : voir Chapitre 6: Thérapies antivirales de première ligne : considérations liées aux ressources.

Diagnostic de l’échec thérapeutique : la mesure des niveaux d’ADN du VHB et les tests de dépistage de la résistance aux médicaments ont une importance fondamentale pour confirmer l’échec du traitement et la résistance génotypique du VHB. L’accès à ces outils est cependant extrêmement limité dans les PFR-PRI. Dans ces pays, la confirmation du développement d’une résistance reposera en grande partie sur la suspicion clinique et, dans certains cas, sur une augmentation des taux d’aminotransférases sériques.

L’élévation de l’ALT se manifeste le plus souvent de façon tardive et il a été démontré que cela constitue un marqueur prédictif de la résistance relativement peu fiable (35). Dans les pays où les tests de résistance ne sont pas disponibles, le passage au ténofovir n’occasionnera pas de coûts additionnels, quoique cela ne soit peut-être pas vrai en Asie.

ENCADRE 7.1 Diagnostic de l’échec thérapeutique Le suivi objectif de l’observance du traitement aux antiviraux est essentiel pour une prise en charge efficace sur le long terme de l’HBC. Chaque visite au centre de santé est une occasion d’évaluer et d’inciter à une bonne observance du traitement et peut nécessiter la combinaison de plusieurs approches, en fonction du contexte local. L’observance du traitement devrait être renforcée chez toutes les personnes présentant une résistance antivirale confirmée ou suspectée. Voir également Chapitre 6 : Encadré 6.2, Suivi de l’observance antivirale. Définition de l’échec thérapeutique Dans les contextes où les tests d’ADN du VHB sont disponibles : l’échec primaire du traitement antiviral peut être défini comme l’incapacité d’un médicament antiviral de réduire les niveaux d’ADN du VHB de ≥1 x log10 IU/m dans un délai de 3 mois. L’échec du traitement antiviral secondaire peut être défini comme une remontée des niveaux d’ADN du VHB de ≥1 x log10 IU/ml du nadir chez les personnes présentant un effet positif au début du traitement antiviral (diminution du taux sérique de l’ADN du VHB de ≥1 x log10 IU/ml). Dans les contextes où le test de dépistage de l’ADN du VHB n’est pas disponible : l’échec du traitement et la résistance aux médicaments peuvent être suspectés sur la base des éléments suivants : traitement par médicaments antiviraux offrant une faible barrière à la résistance associés à une faible observance documentée ou suspectée, tests de laboratoire tels que l’augmentation des taux d’aminotransaminases sériques et/ou signes d’une maladie hépatique progressive. Remarque : l’élévation des taux d’ALT est observée souvent de façon tardive et constitue un marqueur relativement peu fiable de la résistance. La confirmation de l’échec des médicaments antiviraux peut être établie à travers le séquençage de l’ADN polymérase du VHB et l’identification de marqueurs génétiques spécifiques de la résistance aux médicaments antiviraux.

Lacunes à combler par la recherche • Mieux évaluer l’utilité et la valeur prédictive du suivi des ALT et d’autres marqueurs afin d’identifier le développement d’une résistance génotypique ou phénotypique. Évaluer l’impact du traitement au moyen d’ANs offrant une barrière génétique élevée à la résistance chez les personnes en situation d’échec thérapeutique par rapport à des évènements importants tels que l’amélioration histologique, le développement d’une plus forte résistance aux médicaments et des effets indésirables.

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8. RECOMMANDATIONS : QUAND ARRETER LE TRAITEMENT Voir également Chapitre 9: Suivi et Chapitre 6: Encadré 6.2. Suivi de l’observance du traitement aux antiviraux

Recommandations Traitement à vie à base d’AN • Toutes les personnes atteintes de cirrhosea diagnostiquée à partir de signes cliniques (ou d’un score APRI> 2 chez les adultes) ont besoin d’un traitement à vie à l’aide d’analogues des nucléos(t)ides (AN), et ne doivent pas interrompre le traitement antiviral en raison du risque de réactivation, qui peut provoquer des lésions graves du foie (manifestations aiguës surajoutées à l’hépatite chronique). (Recommandation forte, données de faible qualité)

Interruption du traitement • L’interruption du traitement à base d’ANs peut être envisagée de façon exceptionnelle chez : -- les personnes ne présentant pas de signes cliniques de cirrhosea (ou sur la base d’un score APRI ≤2 chez les adultes); -- ET qui peuvent être suivies de façon rigoureuse sur le long terme en vue de détecter une réactivation; -- ET s’il existe des signes d’élimination de l’AgHBe avec séroconversion pour l’antiHBe (chez les personnes initialement AgHBe positives ), après au moins un an de traitement supplémentaire; -- ET en association avec des ALT normales persistantesb et des niveaux d’ADN du VHB indétectables de manière persistante (dans les contextes où ces tests sont disponibles). › Dans les endroits où le test de l’ADN du VHB n’est pas disponible : l’interruption du traitement à base d’AN peut être envisagée chez les personnes présentant une perte persistante de l’AgHBs, après au moins un an de traitement supplémentaire, quel que soit le statut AgHBe. (Recommandation conditionnelle, faible qualité des données)

Reprise du traitement • Une rechute peut survenir après l’arrêt du traitement à base d’AN. La reprise du traitement est recommandée s’il existe des signes persistants de réactivation du virus (l’AgHBs ou l’AgHBe devient positif, les ALT augmentent ou l’ADN du VHB redevient détectable) (dans les endroits où le test de l’ADN du VHB est disponiblec) (Recommandation forte, faible qualité des données)

Caractéristiques cliniques de la cirrhose décompensée: hypertension portale (ascite, hémorragies variqueuses), encéphalopathie hépatique, coagulopathie ou insuffisance hépatique (ictère). Les autres caractéristiques cliniques de la maladie hépatique avancée/cirrhose peuvent être entre autres : l’hépatomégalie, la splénomégalie, le prurit, la fatigue, arthralgie, l’érythème palmaire et les œdèmes. a

Les niveaux d’ALT fluctuent chez les personnes atteintes d’HBC et nécessitent un suivi longitudinal afin de déterminer la tendance. Les limites supérieures de l’ALT normal ont été définies comme étant situées en dessous de 30 U/L pour les hommes et 19 U/L pour les femmes (sur la base de la sensibilité plus grande observée dans l’hépatite C pour la maladie histologique au niveau du foie), bien que les fourchettes normales constatées dans les laboratoires locaux doivent s’appliquer. (1). Normal/anormal persistante peut être défini comme équivalent à trois mesures de l’ALT en dessous ou au-dessus de la limite supérieure de la normale, effectuées à des intervalles non spécifiés pendant une période de 6 à 12 mois ou à des intervalles prédéfinis pendant une période de 12 mois. b

Voir Chapitre 9.1: Suivi de la progression chez les personnes avant, pendant et après le traitement. Bien que le corpus de données factuelles soit limité, les niveaux d’ALT et d’ADN du VHB peuvent être mesurés tous les mois au cours des 3 premiers mois, ensuite tous les trois mois pendant la première année afin de détecter les exacerbations graves. c

8.1. Contexte général Le traitement aux antiviraux contre l’HBC vise principalement à améliorer la survie et la qualité de vie, en empêchant la progression vers une maladie du foie sévère (cirrhose décompensée et insuffisance hépatique), un CHC et la mort. Ces objectifs peuvent être atteints en ramenant l’ADN du VHB à des niveaux indétectables. L’élimination et/ou la séroconversion de l’AgHBs sont considérées comme le but optimal du traitement antiviral et comme le marqueur d’une réponse durable au traitement aussi bien chez les personnes AgHBe -positives que chez les personnes AgHBe-négatives. Cette élimination est obtenue chez seulement une minorité de personnes AgHBe-positives (10 à 15 % après 5 ans) et rarement chez celles qui sont AgHBe-négatives. La séroconversion de l’AgHBe vers l’anti-HBe peut également être considérée comme un point d’arrêt potentiel pour orienter l’arrêt du traitement, mais elle est encore peu fréquente, même avec des ANs puissants. Bien que les ANs soient des inhibiteurs puissants de la réplication de l’ADN du VHB, ils n’entraînent pas la guérison car la thérapie à base d’ANs n’élimine pas le modèle à l’origine de la réplication du cccADN dans le noyau ou le génome viral intégré. Par conséquent, bien qu’il y ait des avantages considérables à la thérapie limitée à base d’ANs, aussi bien pour les patients que pour les décideurs politiques, particulièrement dans les PFR-PRI, un traitement suppressif de maintien à long terme est généralement nécessaire. Un traitement de durée limitée peut être envisagé chez certaines personnes AgHBe-positives qui parviennent à une séroconversion de l’antiHBe et à une charge virale de l’ADN du VHB indétectable dans la durée. Toutefois, dans les contextes où les ressources sont limitées, lorsque l’accès au suivi de l’ADN du VHB est limité, il reste toujours une incertitude quant à la façon dont la thérapie au long cours devrait se poursuivre et sur le moment et les conditions dans lesquelles le traitement à base d’ANs pourrait être arrêté.

8.2. Résumé des données Question: : le but de l’examen des données était d’évaluer quels critères utiliser pour décider de l’arrêt du traitement (voir Annexe Web 2 : SRs8a et 8b). L’examen a consisté à évaluer les données factuelles pour déterminer la pérennité de la réponse au traitement après l’arrêt du traitement aux antiviraux aussi bien chez les personnes AgHBe-positives que pour les personnes AgHBe-négatives , ainsi que les critères qui prédisent une réponse durable. Les évènements d’intérêt étaient la séroconversion AgHBe-anti-HBe, l’élimination de l’AgHBs, des niveaux indétectables de l’ADN du VHB, la morbidité liée au foie (fibrose, cirrhose, maladie hépatique en phase terminale et CHC), la progression de la maladie hépatique, la réversion du stade de la fibrose, la mortalité, les effets indésirables graves et la résistance aux antiviraux. Aucun examen systématique ni aucun ECR comparant directement les durées des différents traitements antiviraux (c’est-à-dire l’arrêt du traitement à des stades définis comparé à la poursuite du traitement) n’a été effectué. Par contre, la recherche de données a permis d’identifier 26 études observationnelles prospectives et rétrospectives et un ECR, qui ont rapporté des taux de rechute après l’arrêt de

l’administration des différents agents antiviraux comme la lamivudine (2-19), l’adéfovir (20-22), l’entécavir (23,24), et de plusieurs antiviraux différents (25-28) après des durées de traitement et réponses variables. L’hétérogénéité de la durée du traitement, la variabilité du suivi après arrêt du traitement, ainsi que les critères d’arrêt du traitement ou de définition des rechutes ont empêché des analyses groupées des résultats. En général, les réponses virologiques n’étaient pas durables et les taux de rechute après l’interruption du traitement (définis de différentes façons) à 1 an variaient entre 40 % et 95 % (2-20 ; 25-27) si la durée du traitement (consolidée) était de moins de 1 an. Après l’interruption de la lamivudine, les taux de rechute augmentaient selon la durée du suivi (1 an : 16-66 %; 3 ans : 26-52 %; 5 ans : 30-56 %) et semblaient se stabiliser à partir de 12 à 24 mois. Dans une autre étude sur l’interruption du traitement après une séroconversion AgHBe-anti-HBe, 90 % des cas présentaient une virémie récurrente et 38 % avaient des poussées de l’ALT comparés à ceux qui poursuivaient le traitement (28). Les taux de rechute paraissent également élevés si l’on considère le petit nombre d’études qui ont examiné les taux de rechute après l’arrêt des ANs ayant une barrière à la résistance plus élevée (trois pour l’entécavir mais aucune pour le ténofovir). Seuls 3 % des répondeurs virologiques AgHBenégatifs traités à l’entécavir pendant environ 1 an présentaient une réponse durable (niveau d’ADN du VHB<300 copies/ml) 6 mois après l’arrêt du traitement (24). Dans une autre étude prospective, le taux de rechute après 1 an (augmentation des niveaux d’ADN du VHB et d’ALT) était de 53 % et de 29 %, respectivement (23). La plupart des rechutes sont intervenues plus de 6 mois après l’arrêt du traitement. Les facteurs indépendants associés à une probabilité accrue de rechute après l’arrêt du traitement étaient entre autres la présence d’une cirrhose, l’âge avancé, le raccourcissement de la durée du traitement à base d’ANs et des niveaux plus élevés d’ADN du VHB avant le traitement (29-32). La qualité globale des données factuelles relatives au taux de rechute et les facteurs de risque après l’arrêt du traitement aux antiviraux dans le cadre de ces études a été jugée très faible.

8.3. Justification des recommandations Comparaison des avantages et des inconvénients Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a examiné l’ensemble des avantages et risques liés à l’interruption du traitement aux antiviraux. Les avantages liés à l’arrêt du traitement à base d’ANs sont une durée limitée du traitement, une amélioration de l’observance et de la rétention en soin, la réduction des coûts et la réduction au minimum de la toxicité rénale et osseuse. Les inconvénients sont le risque de réactivation de la maladie après suppression à la suite de l’interruption du traitement qui peut entraîner une aggravation imprévisible de la maladie et le développement possible d’une hépatite fulminante et d’une insuffisance hépatique (hépatite aiguë sur chronique), ainsi que le risque de développement d’une résistance caractérisée par « l’arrêt et la reprise » du traitement. Les personnes qui interrompent le traitement devront

également faire l’objet d’un suivi à long terme rigoureux pour permettre la détection précoce des rechutes. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a noté que la base de données factuelles pour l’établissement des règles concernant l’arrêt du traitement était limitée. (Voir également le Chapitre 9.1: Suivi chez les personnes avant, durant et après le traitement) Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a fortement recommandé que les personnes atteintes de cirrhose ne devraient jamais interrompre le traitement aux antiviraux. Elles présentent un risque élevé de réactivation de la maladie et, de plus, comme elles ont beaucoup moins de réserves hépatiques, elles sont exposées à une décompensation hépatique pouvant entraîner la mort en cas d’exacerbation. Dans ce groupe de personnes, le Groupe d’élaboration des lignes directrices a considéré que les risques liés à l’arrêt du traitement (et les avantages de la poursuite du traitement) dépassaient les bienfaits d’un traitement limité. Les personnes co-infectées VHB/VIH mises sous traitement devraient également être maintenues sous un traitement suppressif du VHB de longue durée. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a examiné s’il existait des critères ou des sousgroupes de patients chez lesquels le traitement pourrait être arrêté de façon exceptionnelle, en particulier les personnes AgHBe-positives parvenues à une séroconversion AgHBe-anti-HBe ou à l’élimination de AgHBs, qui sont des objectifs de traitement optimaux et des marqueurs indirects d’une réponse antivirale pérenne. Dans l’ensemble, les données montrent que le traitement, même à base d’ANs puissants (entécavir ou ténofovir) entraîne peu fréquemment la séroconversion AgHBe-anti-HBe et l’élimination de AgHBs chez les personnes AgHBepositives et, encore plus rarement, l’élimination de AgHBs ou la séroconversion AgHBsanti-HBs chez les personnes AgHBe-négatives. En outre, on observe une rechute dans une proportion non-négligeable après l’interruption du traitement, même avec des ANs puissants et après la séroconversion AgHBe-Anti-HBe. Aucune donnée précise ne permet de confirmer si les taux de rechute après l’interruption du traitement avec le ténofovir sont plus faibles qu’avec l’entécavir. Compte tenu de l’accès limité aux moyens de suivi des niveaux d’ADN du VHB, ainsi qu’au suivi régulier de la sérologie de l’AgHBs ou de l’AgHBe dans les contextes de ressources limitées, le Groupe d’élaboration des lignes directrices a estimé qu’un traitement antiviral suppressif de longue durée sera nécessaire pour la majorité des patients et a recommandé une approche très prudente pour l’arrêt du traitement – seulement chez une faible proportion de personnes AgHBepositives ou AgHBe-négatives soigneusement sélectionnées et sans cirrhose. L’interruption du traitement peut être envisagée de façon exceptionnelle chez les personnes présentant des signes d’élimination durable de l’AgHBs ou chez les personnes ayant séroconverti de l’AgHBe vers l’anti-HBe au moins 1 an auparavant, avec un ADN du VHB indétectable (là où les tests sont disponibles) et des ALT normales. Une exigence supplémentaire était que ces personnes doivent être étroitement surveillées en vue de vérifier leurs ALT et de préférence leurs niveaux d’ADN du VHB immédiatement après et 1 an après l’arrêt du traitement à cause du risque élevé de rechute précoce (définie comme l’augmentation de l’ADN du VHB et des ALT, ou la séroreversion avec retour au statut AgHBe positif) et du besoin de rétablir le traitement

pour traiter la maladie active. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a reconnu que la réplication incontrôlée du VHB pourrait être préjudiciable aux patients et que l’arrêt du traitement pourrait se révéler une mauvaise alternative à un traitement ininterrompu. Le Chapitre 9.1 résume les recommandations et la justification d’une fréquence minimum de suivi après l’arrêt du traitement. Bien qu’il existe une base limitée de données probantes, l’ALT et l’ADN du VHB pourraient être mesurés mensuellement pendant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois pendant la première année pour éviter des exacerbations graves.

Valeurs et préférences Le traitement limité est préférable au traitement illimité ou à long terme pour les patients, les agents de santé et les décideurs politiques nationaux. Toutefois, le succès du traitement initial peut être remis en cause chez les personnes chez qui la maladie se réactive et qui rechutent après l’arrêt du traitement. Compte tenu de l’accès limité aux moyens de suivi dans les PFRPRI, les patients et les soignants ont besoin d’une réponse durable au-delà du traitement pour limiter le risque de progression ultérieure, après l’arrêt du traitement. Les patients qui arrêtent effectivement le traitement (en plus de ceux qui poursuivent le traitement) après la séroconversion AgHBe-anti-HBe ou la suppression de l’ADN du VHB, mais qui demeurent AgHBs-positifs ont besoin d’un suivi continu et rigoureux à long terme. (Voir Chapitre 9.1: Suivi des personnes avant, pendant et après le traitement)

Considérations liées aux ressources La possibilité d’assurer un suivi permettant de détecter la reprise de la réplication du VHB chez toutes les personnes après arrêt du traitement requiert un suivi de l’ADN du VHB. Les tests de l’ADN du VHB sont relativement onéreux et ne sont pas disponibles dans la plupart des PFRPRI. Les données en faveur d’un suivi avec seulement les enzymes du foie (moins coûteux) sont limitées et cette approche ne peut être recommandée actuellement. Il n’est pas nécessaire de procéder à des tests de résistance du VHB pour guider le traitement lorsqu’on utilise des ANs ayant une barrière à la résistance élevée.

Le traitement de longue durée à base de ténofovir ou d’entécavir a également des implications en termes de coûts. Bien qu’en général, le ténofovir générique soit disponible à bas coût dans de nombreux PFR-PRI (dans le cadre des programmes nationaux d’ART, par exemple), le coût annuel par personne peut varier de 50 USD pour le ténofovir générique à 350 USD. Il peut même atteindre 500 USD dans certaines parties de l’Asie. Les coûts sont actuellement plus élevés pour l’entécavir, mais celui-ci peut être produit à un coût beaucoup moins élevé car il est à la fois exempt de brevet et la dose quotidienne à consommer est faible. (Voir Chapitre 12 : Considérations relatives à la mise en œuvre pour les gestionnaires de programmes).

Lacunes à combler par la recherche • Effectuer des essais randomisés comparant différentes stratégies de poursuite/ d’interruption du traitement à base de ténofovir et d’entécavir suite à la séroconversion AgHBe-anti-HBe pour guider l’élaboration des règles relatives à l’arrêt du traitement et des normes de suivi. Ceci devrait inclure des études sur les adolescents et les enfants. Mener des études longitudinales afin d’identifier les sous-groupes de personnes AgHBe-positives et AgHBe-négatives présentant un risque faible (et élevé) de réactivation continue, séroreversion ou conversion vers une maladie active antiHBe-positive après le traitement au ténofovir ou à l’entécavir, afin de mieux identifier les candidats à une interruption plus précoce du traitement à base d’ANs. Évaluer des tests à moindre coût et utilisables dans les structures de soin pour la quantification de l’ADN du VHB et de l’AgHBs en tant que marqueurs potentiels pour déterminer les règles relatives à l’arrêt du traitement et pour surveiller les risques de rechute.

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9. RECOMMANDATIONS : SUIVI 9.1. Suivi destiné à contrôler la progression de la maladie et la réponse au traitement chez les personnes atteinte d’HBC avant, pendant et après le traitement 9.2. Suivi de la toxicité du ténofovir et de l’entécavir 9.3. Suivi du carcinome hépatocellulaire

9.1. Suivi destiné à contrôler la progression de la maladie et la réponse au traitement chez les personnes atteintes d’HBC avant, pendant et après le traitement Recommandations • Il est recommandé que les éléments suivants soient contrôlés au moins tous les ans : -- les taux d’ALT (et l’AST pour l’APRI), de l’AgHBsa, de l’AgHBeb et d’ADN du VHB (dans les endroits où le test de l’ADN du VHB est disponible) -- les tests non invasifs (score APRI ou FibroScan) pour évaluer la présence de cirrhose chez les personnes sans cirrhose au départ; -- Si la personne est sous traitement, l’observance devrait être contrôlée régulièrement et à chaque consultationc. (Recommandation forte, qualité des données modérée) Chez les personnes qui ne remplissent pas encore les critères pour bénéficier d’un traitement antiviral : un suivi plus fréquent en vue de surveiller la progression de la maladie peut être indiqué chez : les personnes qui présentent des d’ALT anormales intermittentesd ou des taux d’ADN du VHB qui fluctuent entre 2000 IU/ml et 20 000 IU/mLe (dans les endroits où le test de l’ADN du VHB est disponible) et chez les personnes co-infectées par le VIHf. (Recommandation conditionnelle, faible qualité des données) Chez les personnes sous traitement ou après l’arrêt du traitement : le suivi plus fréquent en cours de traitement (au moins tous les 3 mois pendant la première année) est indiqué chez : les personnes à un stade plus avancé de la maladie (cirrhose compensée ou décompenséeg); pendant la première année de traitement pour évaluer la réponse au traitement et l’observance; lorsque l’observance est un sujet de préoccupation; chez les personnes co-infectées par le VIHf; et chez les personnes après l’interruption du traitement. (Recommandation conditionnelle, données de très faible qualité)

Suivi plus fréquent •

•

Chez les personnes sous traitement, assurer un suivi destiné à vérifier l’élimination de l’AgHBs (bien que cela se produise rarement) et la séroreversion AgHBs après l’interruption du traitement. a

Le suivi du AgHBe/anti-HBe s’applique surtout aux personnes qui sont initialement AgHBe-positives. Toutefois, les personnes qui ont déjà séroconverti AgHBe-antiHBe et sont AgHBe négatives et anti-HBe-positives peuvent opérer une séroreversion. b c d

Voir Chapitre 6: Encadré 6.2. Suivi de l’observance dans le traitement aux antiviraux.

Les niveaux d’ALT fluctuent chez les personnes atteintes d’HBC et nécessitent un suivi longitudinal afin de déterminer la tendance. Les limites supérieures de l’ALT normal ont été définies comme étant situées en dessous de 30 U/L pour les hommes et 19 U/L pour les femmes, bien que les fourchettes normales constatées dans les laboratoires locaux doivent s’appliquer. (1). Normal/anormal persistent peut être défini comme équivalent à trois mesures de l’ALT situés en dessous ou audessus de la limite supérieure de la normale, effectuées à des intervalles non spécifiés pendant une période de 6 à 12 mois ou à des intervalles prédéfinis pendant une période de 12 mois. e f

Voir Chapitre 5: Qui traiter et qui ne pas traiter.

Monitoring response to ART and the diagnosis of treatment failure (Chapitre 7.3). In: Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. Genève : Organisation mondiale de la Santé; 2013. Ces lignes directrices seront mises à jour en 2015. La cirrhose décompensée est définie par le développement d’une hypertension portale (ascite, hémorragie variqueuse), encéphalopathie hépatique, coagulopathie, ou insuffisance hépatique (ictère). Les autres caractéristiques cliniques de la maladie du foie/cirrhose avancée peuvent être entre autres : l’hépatomégalie, la splénomégalie, le prurit, la fatigue, l’arthralgie, l’érythème palmaire et les œdèmes. g

ENCADRE 9.1 Objectifs du suivi Chez les personnes qui ne remplissent pas encore les critères pour bénéficier du traitement antiviral : le but du suivi est d’identifier un changement de statut clinique (c’est-à-dire le développement de caractéristiques cliniques de la cirrhose) ou un score APRI>2 chez les adultes, le développement du CHC ou une augmentation des ALT et de l’ADN du VHB, qui peuvent indiquer une progression vers une maladie active nécessitant un traitement. Chez les personnes sous traitement ou après l’interruption du traitement : le but du suivi pendant et après le traitement est d’évaluer l’efficacité de la réponse au traitement, l’observance, les effets indésirables, la progression de la maladie hépatique et le développement d’un CHC, les possibilités d’interruption du traitement, et d’identifier de façon précoce une réactivation après l’interruption du traitement. (Voir également Chapitre 6: Encadré 6.2. Suivi de l’observance du traitement antiviral)

9.1.1. Généralités L’hépatite B chronique est une maladie dynamique et les personnes qui en sont atteintes doivent faire l’objet d’un suivi et d’une surveillance avant, pendant et après l’interruption du traitement antiviral, afin de surveiller la progression de la maladie, le développement d’un CHC, la réponse au traitement et les toxicités. Avant le traitement, le but du suivi est d’identifier les profils évolutifs et la progression de la maladie, ainsi que le moment de la mise sous traitement. Ceci peut être confirmé par le suivi de l’ALT et, là où cela est disponible, des niveaux de l’AgHBe et d’ADN du VHB. Des fluctuations ou des ALT anormales persistantes et des niveaux d’ADN du VHB> 20 000 IU/ml peuvent indiquer une progression de la maladie et un besoin de traitement. À l’inverse, une amélioration spontanée peut intervenir, accompagnée d’une baisse de la réplication du VHB, ainsi qu’une normalisation des ALT et une séroconversion AgHBe - anti-HBe. Ceci est de bon pronostic et ne nécessite pas de traitement. De même, les personnes présentant une maladie inactive, qui sont AgHBenégatives, qui ont des ALT normales et des niveaux d’ADN du VHB faibles (appelés par le passé des porteurs inactifs de l’AgHBs), ont besoin d’un suivi régulier des niveaux d’ADN du VHB et de l’ALT pour s’assurer, soit qu’ils restent des porteurs inactifs soit pour déterminer le moment de la mise sous traitement sur la base d’une augmentation des ALT ou de l’ADN du VHB ou de l’apparition de signes de progression vers la cirrhose. Un suivi continu pendant et après interruption du traitement est nécessaire pour évaluer l’efficacité de la réponse, l’observance, les effets indésirables potentiels, pour identifier les points d’arrêt potentiels et détecter la réactivation après l’interruption du traitement précocement. (2). Les personnes atteintes de l’HBC doivent également faire l’objet d’un suivi pour contrôler le développement d’un CHC (voir Chapitre 9.3: Suivi du CHC). Le calendrier et la fréquence optimale du suivi des marqueurs sérologiques (AgHBe et anti-HBe, ALT sérique et ADN du VHB) pour documenter une modification dans

le profil de la maladie avant traitement, de même que pour évaluer la réponse au traitement ne sont pas bien établis car la base de données factuelles est limitée (2). Les tests qui doivent être utilisés et la fréquence des tests dépendent du profil sérologique du patient (AgHBe positif ou négatif ) et des charges virales de l’ADN du VHB.

9.1.2. Résumé des bases factuelles Question: le but de la revue des bases factuelles était de déterminer le calendrier et la fréquence optimale du suivi de la progression de la maladie chez les personnes n’étant pas encore sous traitement antiviral; de la réponse au traitement chez les personnes placées sous traitement; et de détecter les rechutes après l’interruption du traitement (voir Annexe web 2 : SRs5a et 9a). L’on n’a identifié aucune étude comparant directement différentes approches de suivi et la fréquence du suivi pour évaluer la progression de la maladie ou la réponse au traitement. Le résumé des bases factuelles a donc été effectué sur la base de données indirectes provenant d’études de cohortes qui avaient examiné la progression de la maladie et les facteurs prédictifs de la réactivation future chez les personnes n’étant pas encore sous traitement ou les différentes phases de l’HBC (3,4). En outre, quatre revues systématiques (5-8), deux essais cliniques (9,10) et trois études observationnelles rétrospectives (11-13) ont évalué les évènements d’intérêt à différents moments avant ou pendant le traitement antiviral. Une revue complète des facteurs de pronostic pré-traitement base en rapport avec les évènements d’intérêt en rapport avec le foie est fourni au Chapitre 6 : Qui traiter et qui ne pas traiter. Suivi avant traitement (voir Annexe web 2 : SR5a et Chapitre 5.2 : Résumé des bases factuelles – Comment identifier les individus présentant le risque le plus élevé ou très faible de progression) Des ALT sériques normales persistantes et l’ADN du VHB ne dépassant pas 20 000 IU/ml sont associés à des niveaux plus faibles de nécro-inflammation et de fibrose hépatiques dans les grandes cohortes prospectives en population (14-16). En revanche, un seuil d’ADN du VHB de 200 000 IU/ml était largement associé à une maladie hépatique histologiquement importante par rapport à un niveau inférieur à 2000 IU/ml. Les seuils de 2000-20 000 et de 20 000 à 200 000 IU/ml n’étaient pas significativement associés à une fibrose sévère. Une étude de cohorte réalisée à Taïwan a également démontré que chez les personnes AgHBe-négatives, les ALT normales persistantes étaient associées à un bon pronostic à long terme, tandis des ALT au moins deux fois la LSN durant le suivi étaient associées à un risque de cirrhose plus élevé (17). Porteurs inactifs (AgHBe négatifs et avec ALT normales): les études visant à évaluer le suivi de l’ALT en vue de prédire les poussées ou l’élévation futures des ALT (18) indiquent qu’une période minimum de suivi de 3 mois permettrait d’identifier environ 90 % des personnes présentant des poussées, mais ces données n’ont pas pris en compte les personnes perdues de vue. Moins de 3 % de celles présentant un niveau d’ADN du VHB de 2000 IU/ml avaient une ALT élevé à 6 mois ou 1 an. Les études observationnelles fournissent des données très limitées sur la fréquence de suivi de la réactivation et, ainsi, les données étaient jugées de qualité faible ou très

faible à cause à la fois de leur caractère indirect (aucune étude n’a directement étudié différentes fréquences de suivi) et de leur imprécision due au nombre limité d’événements ou aux risques de biais. Suivi durant le traitement (voir Annexe web 2 : SR9a): quatre revues systématiques (5-8), deux essais cliniques (9,10) et trois études observationnelles rétrospectives (1113) ont évalué les évènements d’intérêt à différents moments pendant le déroulement du traitement antiviral. Ces données ont révélé que la majorité (environ 80 %) des personnes AgHBe positives (et 50 à 70 % des personnes AgHBe négatives) avait répondu au traitement (avec à la fois des niveaux d’ADN du VHB indétectables et des ALT normalisés) avec des AN puissants (entécavir et ténofovir) à la 48ième semaine de traitement (5-8), même chez les patients présentant une cirrhose décompensée (8). Il a été noté que les conclusions se fondaient sur des régimes de suivi durant les essais de phase 3 et ne reflètent peut-être pas la pratique ou la faisabilité clinique dans les PFR-PRI.

9.1.3. Justification des recommandations Comparaison entre les avantages et les inconvénients Suivi avant traitement : chez les personnes qui ne remplissent pas encore les critères pour bénéficier d’un traitement antiviral selon les présentes Lignes directricesa (Voir Chapitre 5: Recommandations concernant les personnes à traiter et à ne pas traiter parmi les personnes atteintes d’une hépatite B chronique), le but du suivi périodique est de permettre une évaluation continue de la stabilité de la maladie ou d’identifier la progression vers la maladie active nécessitant un traitement. Le manque de suivi peut avoir pour conséquence de favoriser la progression occulte vers une maladie hépatique terminale et des complications qui auraient pu être prévenues par une détection précoce de la maladie évolutive et un traitement antiviral administré à temps. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a reconnu que la base des données factuelles permettant de déterminer la fréquence optimale de suivi pour contrôler les modifications de profil de la maladie est limitée. Le suivi doit s’adapter au stade de la maladie (et au rythme de progression) et être suffisamment fréquent pour détecter les signes d’une progression significative, les poussées passagères des ALT nécessitant un traitement, et pour éviter les pertes de vue, mais doit éviter des surinterprétations des fluctuations des ALT, notamment en l’absence d’une mesure concomitante des niveaux d’ADN du VHB qui pourraient augmenter ou baisser. Le suivi de l’AgHBe est utile pour plusieurs raisons. Il indique la

Voir Chapitre 5: Qui traiter et qui ne pas traiter parmi les personnes atteintes d’une hépatite B chronique. La thérapie par antiviraux n’est pas recommandée et peut être différée chez les personnes qui (1) ne présentent pas de signes cliniques ou d’autres signes de cirrhose (ou sur la base d’un score APRI de ≤2), (2) ont des ALT normales persistantes et (3) ont de faibles taux de réplication de l’ADN du VHB (ADN du VHB<2000 IU/ml), quel que soit le statut vis-à-vis de l’AgHBe ou l’âge. (Recommandation forte, données de faible qualité) a

Dans les endroits où le test de dépistage de l’ADN du VHB n’est pas disponible : le traitement peut être différé chez les personnes AgHBe positives âgées de 30 ans ou moins âgées et ayant des ALT normales persistantes). (Recommandation conditionnelle, données de faible qualité)

présence d’une réplication active du VHB et une infectiosité élevée. Une amélioration spontanée pourrait intervenir après la séroconversion AgHBe-anti-HBe, accompagnée d’une baisse de la réplication du VHB et d’une normalisation des ALT. Ceci est de bon pronostic et ne nécessite pas la mise sous traitement. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a, par conséquent, recommandé un suivi au moins annuel de l’AgHBe, des ALT et de l’ADN du VHB pour déterminer toute anomalie persistante des ALT ou de l’ADN du VHB (en fonction des seuils d’augmentation des niveaux d’ADN du VHB et des ALT, pour déterminer le risque ultérieur de progression de la maladie), ainsi que la progression vers une cirrhose qui serait une indication pour la mise sous traitement antiviral, sur la base des caractéristiques cliniques ou des TNI (APRI>2 chez les adultes), (voir Chapitre 5: Qui traiter et qui ne pas traiter parmi les personnes présentant une hépatite B chronique). De nouveaux TNI peuvent également être effectués pour apprécier les évolutions progressives des scores de l’APRI et du FibroScan qui pourraient indiquer une progression vers la cirrhose, ce qui est une indication pour la mise sous traitement, quels que soient les niveaux de l’ADN du VHB ou des ALT. Un suivi plus fréquent a été recommandé de façon conditionnelle en raison de la disponibilité limitée de données chez les personnes qui présentent déjà des fluctuations des ALT ou de l’ADN du VHB (entre 2000 IU/ml et 20 000IU/ml) car elles présentent un risque plus élevé de progression vers une hépatite active et ont besoin d’un traitement. Le suivi des personnes présentant une co-infection VHB/VIH devrait être effectué tous les 6 à 12 mois, conformément aux Lignes directrices sur les ARV de l’OMS (19). Ces Lignes directrices seront mises à jour en 2015. Suivi sous traitement ou après interruption du traitement : le suivi effectué pendant le traitement est nécessaire pour apprécier l’observance, évaluer si la suppression virale est prolongée (lorsque l’ADN du VHB peut être mesuré), contrôler les signes de progression de la maladie hépatique, ainsi que détecter les indications d’arrêt du traitement et ou de nécessité de reprendre le traitement. Les données provenant d’une multitude d’essais cliniques montrent que des AN puissants offrant une barrière à la résistance élevée (c’est-àdire le ténofovir et l’entécavir) réduisent la réplication de l’ADN du VHB à des niveaux faibles ou indétectables chez la majorité des personnes à 24 à 48 semaines de traitement, avec de faibles taux de résistance (mais des succès limités pour atteindre des évènements d’intérêt durables, en particulier l’élimination de l’AgHBe chez les personnes AgHBe-positives ou l’élimination de l’AgHBs). Bien que la fréquence minimale et optimale pour le suivi de la réponse au traitement pendant la thérapie n’ait pas été directement évaluée dans des essais cliniques, ces données laissent penser que s’il est possible de confirmer une bonne observance, la fréquence du suivi peut être relativement espacée. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a donc recommandé un suivi au moins annuel des ALT, de l’AgHBe (pour la séroconversion AgHBe-anti-HBe) et l’ADN du VHB (lorsque que ces tests sont disponibles) et également des TNI tels que l’APRI pour apprécier la progression vers la

cirrhose. Le génotypage du VHB et les tests de résistance ne sont pas nécessaires pour orienter le traitement. Un suivi plus fréquent et plus rigoureux a été recommandé de façon conditionnelle, en raison de la disponibilité limitée de données factuelles, dans les groupes suivants : les personnes présentant une maladie à un stade plus avancé (cirrhose compensée ou décompensée), parce que le risque de CHC est réduit mais n’est pas éliminé avec le traitement, et du fait qu’elles présentent un risque plus élevé de manifestations indésirables; durant la première année de traitement pour évaluer la réponse au traitement; lorsque l’observance du traitement est un sujet de préoccupation; et après l’arrêt du traitement. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a observé que si le suivi est effectué de manière trop fréquente, il existe un risque de perte de vue des personnes, d’interruption du traitement ou, chez certains personnes, une prolongation inutile du traitement. Le suivi de l’observance est particulièrement important là où les niveaux d’ADN du VHB ne peuvent être mesurés durant le traitement (voir Chapitre 6 : Encadré 6.2 : Suivi de l’observance du traitement antiviral). Les méthodes de suivi des effets secondaires durant le traitement sont résumées au Chapitre 9.2. Après l’arrêt du traitement, un suivi à long terme est nécessaire (voir Chapitre 8 : Quand arrêter le traitement). Bien que la base de données factuelles soit très limitée, les niveaux d’ALT et d’ADN du VHB peuvent être mesurés mensuellement pendant les 3 premiers mois, puis tous les trois mois pendant la première année pour détecter les exacerbations graves. La reprise du traitement est recommandée s’il existe des signes persistants de réactivation (l’AgHBs ou l’AgHBe redevient positif, l’ALT augmente ou l’ADN du VHB redevient à nouveau détectable).

Considérations liées aux ressources Le suivi régulier des ALT et de l’ADN a des implications en termes de coûts. Lorsque l’accès aux tests de l’ADN du VHB est limité, comme dans les PFR-PRI (particulièrement dans les zones rurales), le suivi nécessitera au minimum de connaître les taux des ALT sériques pour pouvoir déterminer le risque de progression. Toutefois, l’interprétation du stade et des exacerbations de la maladie chez les personnes AgHBe-positives et AgHBe-négatives nécessite non seulement l’ALT sérique, mais également la mesure concomitante des concentrations d’ADN du VHB. Les TNI (tels que l’APRI) peuvent également être utilisés pour le suivi continu du stade de la maladie hépatique et des signes de progression. Mais l’interprétation des TNI doit se faire en même temps que les critères cliniques et les autres critères de laboratoire (ALT et ADN du VHB) pour identifier les personnes ayant besoin d’un traitement. En effet, la VPP des TNI pour identifier la cirrhose est faible. L’autre avantage de l’intégration de la détection du CHC au suivi de routine de la progression de la maladie est l’opportunité supplémentaire de détecter une cirrhose qui peut conduire à entamer un traitement antiviral pour prévenir la progression vers le CHC ou l’insuffisance hépatique (voir Chapitre 9.3 : Suivi du carcinome hépatocellulaire).

Il existe des possibilités d’installer des centres de soins communautaires dirigés par des infirmiers pour accueillir les personnes présentant une maladie inactive et des personnes stables sous traitement, tandis que les soins spécialisés seraient réservés aux personnes présentant une maladie à un stade avancé, une cirrhose, une progression incertaine ou chez celles pour lesquelles les indications concernant le traitement sont incertaines. Une formation complémentaire des travailleurs de la santé sera nécessaire pour leur permettre d’interpréter les résultats de laboratoire si la prise en charge et le suivi sont assurés par des non-médecins.

9.2. Suivi de la toxicité du ténofovir et de l’entécavir Recommandationss • La mesure de la fonction rénale initialea et l’évaluation du risque initial d’ insuffisance rénaleb devraient être envisagées chez toutes les personnes avant la mise sous traitement antiviral. La fonction rénale devrait être contrôlée tous les ans chez les personnes sous traitement de longue durée à base de ténofovir ou d’entécavir, et la croissance contrôlée rigoureusement chez les enfants. (Recommandation conditionnelle, données de très faible qualité)

•

La mesure de la fonction rénale initiale comprend : l’évaluation des taux de créatinine sérique, et le calcul de la clairance de la créatinine (CrCl)/débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) à l’aide des formules de Cockcroft–Gault (CG) ou de modification du régime alimentaire en cas de maladie rénale (MDRD). Un calculateur en ligne est disponible à l’adresse http://nephron.com/cgi-bin/CGSI.cgi. Pour les enfants, la formule de Schwartz ou une formule analogue peut être appliquée : http://nephron.com/bedsidepedsnic.cgi. a

Formule CG:: eGFR = (140 – âge) x (wt in kg) x 0.85 (si de sexe féminin)/(72xCr in mg%) Formule MDRD: eGFR = 175 x sérum Cr–1.154x âge–0.203x 1.212 (si le patient est noir) x 0.742 (s’il est de sexe féminin). L’estimation du GFR à l’aide de ces formules peut sous-estimer le degré de dysfonctionnement rénal si la masse musculaire est plus faible que les normes relatives à l’âge et le sexe, comme c’est souvent le cas chez les individus infectés au VIH (1). Les facteurs associés à un risque plus élevé d’insuffisance rénale sont entre autres : la cirrhose décompensée, CrCl<50 ml/min, l’âge avancé, l’indice de masse corporelle (IMC) <18.5 kg/m2 (ou un poids corporel<50 kg), une hypertension mal contrôlée, une protéinurie, un diabète incontrôlé, une glomérulonéphrite active, la consommation concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un inhibiteur de protéase(PI) boosté du VIH, et la transplantation d’un organe solide. b

ENCADRÉ 9.2 Évaluation et suivi de la fonction rénale 1. Au stade initial, examiner soit la mise à l’écart du ténofovir et l’utilisation de l’entécavir en lieu et place, ou la réduction de la dose de ténofovir (en s’inspirant du Tableau 9.1), si le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) est <50 ml/min, ou chez les personnes présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale, et également de diabète de longue durée, d’hypertension incontrôlée ou d’ostéopénie/ostéoporose sévère. L’utilisation du ténofovir n’est pas recommandée chez les enfants de 2 à 12 ans, ou chez les enfants insuffisant rénaux. 2. L’utilisation du ténofovir devrait être évitée avec une utilisation concomitante/récente d’adéfovir ou d’autres médicaments néphrotoxiques (par exemple, les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la vancomycine, le cidofovir) à cause du risque accru de manifestations rénales indésirables. 3. Durant le traitement, envisager d’ajuster l’intervalle de dosage du ténofovir ou l’interruption du traitement (en suivant le Tableau 9.1) et surveiller étroitement le fonctionnement des reins si la clairance de la créatinine (CICr) chute en dessous de 50 ml/min ou en cas de baisse progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée. 4. Si la thérapie est interrompue, la fonction hépatique devrait faire l’objet d’un suivi étroit car des exacerbations aiguës et sévères de l’hépatite ont été signalées après interruption du traitement. Une reprise du traitement antiviral peut se révéler nécessaire. 5. Le suivi durant la thérapie à base de AN peut inclure : des analyses d’urine destinées à détecter la protéinurie et la glycosurie (en l’absence de diabète ou lorsque la glycémie est bien contrôlée), la créatinine sérique, la baisse estimée de l’eGFR, le phosphate sérique, le ratio protéines/créatinine dans l’urine (ou la fraction d’excrétion du phosphate, si disponible), ainsi que la croissance chez les enfants sous ténofovir. Pour les individus ayant une fonction rénale normale, un programme de suivi minimum pourrait inclure des tests annuels d’analyse d’urine et la mesure du taux de créatinine pour détecter l’eGFR, lorsque cela est possible. 6. La fréquence du suivi durant le traitement à base d’ AN dépend de la présence de facteurs de risque d’insuffisance rénale et devrait être plus importante chez les personnes présentant un risque plus élevé. a. Personnes présentant un risque élevé de toxicité rénale : tous les 6 mois, à moins qu’il existe des signes d’aggravation. Un suivi rénal plus étroit est nécessaire chez les personnes ayant un CrCl<50 ml/min. b. Personnes présentant un faible risque de toxicité rénale : aucun suivi de routine de la fonction rénale ou tous les 12 mois, à moins que des signes confirment une aggravation. 7. Si une faible densité osseuse est détectée ou suspectée en raison d’une fracture, une consultation devrait alors être effectuée.

TABLEAU 9.1. Posologie recommandée chez les adultes présentant une insuffisance rénale Réduction de dose recommandée ou intervalle posologique Médicament ≥50 Ténofovir a,b Un comprimé de 300 mg toutes les 24 heures (7,5 cuillérées de poudre toutes les 24 heures) 30–49 Un comprimé de 300 mg toutes les 48 heures (soit 160 mg [3 cuillérées] de poudre toutes les 24 heures) ClCr (ml/min)c 10–29 Un comprimé de 300 mg toutes les 72–96 heures (soit 60 mg [1,5 cuillérées] de poudre toutes les 24 heures <10, Hémodialyse ou DPCA Tous les 7 jours ou un comprimé de 300 mg après l’achèvement de chaque période d’environ 12 heures de dialyse (ou 20 mg [0,5 cuillère] de poudre après l’achèvement de chaque période d’environ 12 heures de dialyse 0,05 mg une fois par jour OU 0.5 mg tous les 7 jours

Entécavir

0,5 mg une fois par jourd

0,25 mg une fois par jour OU 0,5 mg toutes les 48 heures 0,5 mg une fois par jour OU 1 mg toutes les 48 heures

0,15 mg une fois par jour OU 0,5 mg toutes les 72 heures 0,3 mg une fois par jour OU 1 mg toutes les 72 heures

Entécavir (maladie hépatique décompensée)

1 mg une fois par jour

0,1 mg une fois par jour OU 1 mg tous les 7 jours

DPCA dialyse péritonéale continue ambulatoire ClCr clairance de la créatinine a b

300 mg de fumarate de disoproxil de ténofovir (TDF) équivaut à 245 mg de disoproxil de ténofovir ou à136 mg de ténofovir.

Le ténofovir est aussi disponible en formulation granulaire (33 mg/g dans un paquet de 60 g) pour une ingestion facile. Le dosage est le même pour les granules oraux et les comprimés. c d

Calculé en utilisant le poids corporel maigre

Pour les doses de moins de 0,5 mg, la solution orale est recommandée. L’entécavir n’est pas recommandé pour les personnes manifestant une résistance à la lamivudine.

9.2.1. Contexte Le ténofovir est éliminé principalement par voie rénale et présente un profil d’effets secondaires caractérisé par le dysfonctionnement des cellules des tubules proximaux. Les degrés de gravité vont du léger dysfonctionnement des tubules rénaux et de l’hypophosphatémie, accompagnés d’une baisse sub-clinique de la fonction rénale, au syndrome de Fanconi classique et aux troubles de la filtration glomérulaire (14). Des diminutions légères de la densité osseuse accompagnées d’une ostéopénie ou d’une ostéoporose durant les premières phases du traitement ont également été signalées (5-8) et, plus rarement, de l’acidose lactique ou une hépatomégalie sévère accompagnée de stéatose, ce qui peut être fatal. Les facteurs de risque connus pour le développement d’une néphrotoxicité induite par le ténofovir sont entre autres l’insuffisance rénale sous-jacente, la numération basse des CD4 et le faible poids corporel (9-11). Les mécanismes qui sous-tendent les toxicités rénales ne sont pas entièrement cernés, bien que l’on sache l’existence d’un dysfonctionnement des tubules. La variabilité génétique à l’intérieur du gène MRP7 peut influencer le transport dans les tubules rénaux du ténofovir et contribuer au développement d’une toxicité (12). Bien que le dysfonctionnement des tubules soit réversible dans la majorité des cas après l’arrêt du ténofovir, la persistance d’une insuffisance rénale a été signalé (13). L’entécavir est également éliminé surtout par le rein, mais le dysfonctionnement des tubules proximaux est moins courant. Outre les effets du traitement par antiviraux, l’infection à VHB peut également avoir une incidence sur la fonction rénale (14,15).

9.2.2. Résumé des données factuelles Question: le but de l’examen des données factuelles (voir Annexe web 2 : SR9b) était d’évaluer le type et la fréquence optimale de suivi de la toxicité chez les adultes, les adolescents et les enfants sous traitement à base de ténofovir ou d’entécavir de l’HBC. Une consultation initiale de la littérature n’a pas permis d’identifier des essais ou d’autres études comparant directement les résultats de différentes stratégies de suivi de la toxicité et l’examen s’est concentré par conséquent sur les effets négatifs à long terme sur les reins liés au ténofovir et à l’entécavir aussi bien chez les patients naïfs que chez les patients exposés aux nucléosides. Cette consultation a porté sur huit études menées sur des adultes qui avaient reçu un traitement à base de ténofovir, dont deux portant sur des patients co-infectés VHB/VIH; et quatre études chez des personnes qui avaient reçu de l’entécavir (9,16-22,24,26-32). Aucune étude n’a été identifiée chez les enfants. Étant donné que les données provenaient d’études observationnelles non contrôlées, la qualité des données factuelles a été jugée très faible.

Aucune étude n’a comparé les stratégies de suivi appliquées aux personnes recevant du ténofovir, telles que le suivi de routine de la toxicité comparé à l’absence de suivi ou au suivi ciblé en cas de besoin clinique perçu. L’essai clinique intitulé « Développement de la thérapie antirétrovirale en Afrique (DART) chez les adultes infectés par le VIH »a comparé le suivi en laboratoire au suivi clinique et a démontré que les individus recevant du ténofovir présentaient un risque accru de réduction de l’eGFR, mais pas de risque accru d’insuffisance rénale sur une période moyenne de suivi de 5 ans (données factuelles de faible qualité) (23). Plusieurs études prospectives ont rendu compte de la fonction rénale à des intervalles compris entre 2 et 5 ans de traitement à base de ténofovir (16-19,24). Dans l’ensemble, un pourcentage plus élevé (8,9 %) de patients présentaient une augmentation de la créatinine sérique (généralement définie comme>0,5 mg/dl) durant la première année de traitement, mais ce niveau était plus faible sur des périodes de suivi plus longues : 0,8 % dans la deuxième année et 0 % à trois ans. À 5 années de suivi, 1 % ou moins d’individus présentaient soit un niveau de créatinine sérique supérieur aux valeurs de référence ou une diminution de la CICr ou du phosphate sérique (19). Chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée, 9 % des personnes traitées avec du ténofovir pendant 48 semaines présentaient une augmentation des concentrations de créatinine sérique, mais l’interruption du traitement était rare (20). Parmi les études à long terme (3 à 5 ans) sur l’efficacité de l’entécavir, un nombre très limité d’effets indésirables a été signalé (25-31). Dans un ECR, 1,6 % des patients recevant de l’entécavir en monothérapie avaient une augmentation de la créatinine sérique en 96 semaines (32). En cas de co-infection VHB/VIH : l’incidence de l’insuffisance rénale lié au ténofovir chez les personnes infectées par le VIH est également faible à court et à moyen terme (9-11,14,22) et, ce, malgré une forte incidence de la maladie rénale chronique (jusqu’à 25 % des personnes entamant un TAR enregistrent des eGFR moins élevés), y compris une néphropathie associée au VIH (33). Les études de cohorte prospectives réalisées sur une période de suivi de 5 ans révèlent qu’environ 3 % des patients ont enregistré une augmentation des niveaux de créatinine sérique, accompagnée d’une réduction modeste de la fonction rénale (variation de l’eGFR de -9,8 ml/min/1,73 m2 à 4,5 ans) et de la densité minérale osseuse. Cependant, l’importance clinique de ces effets secondaires, en particulier en cas de traitement prolongé, n’a pas encore été établie (9,20). Les facteurs de risque indépendants significativement associés à une baisse du GFR chez les patients mono-infectés par le VHB et co-infectés VHB/VIH comprennent le vieillissement, l’origine non-africaine, un eGFR initial plus faible, la durée du traitement à base de ténofovir et un niveau d’ADN du VHB>2000 IU/ml (8-10).

Chez les enfants et les adolescents : des diminutions de la densité osseuse liées au ténofovir ont été observées chez les enfants, bien que l’on ne sache pas exactement comment la réduction de la densité osseuse pourrait influer sur les schémas de croissance futurs ou le risque de fracture osseuse. Dans un ERC mené sur le ténofovir chez les adolescents (âgés de 12 à <18 ans), aucun patient n’a atteint le point de sécurité fixé à 6 % de diminution de la densité osseuse de la colonne vertébrale à la 72e semaine (34). Il y a un doute concernant la meilleure façon de mesurer et de contrôler la toxicité osseuse liée au ténofovir chez les enfants. La réalisation de tests d’absorpsiométrie de photons à deux longueurs d’onde (DEXA) n’est pas possible dans la plupart des pays et ne permettront pas de détecter l’ostéomalacie, mais un suivi rigoureux de la croissance est recommandé pendant que les enfants reçoivent un traitement à base de ténofovir. Le profil d’innocuité de l’entécavir chez les enfants était concordant avec celui observé chez les adultes, mais aucune manifestation rénale indésirable n’a été signalée sur 48 semaines dans le cadre d’un essai en cours sur l’entécavir cité dans une demande adressée à la FDA (essai AI463289). Essais visant à surveiller la néphrotoxicité: les données sur le test optimal visant à surveiller la toxicité rénale liée au ténofovir sont limitées. Les données indiquent que certaines personnes pourraient avoir des niveaux de créatinine sérique normaux, mais présenter des troubles de la fonction rénale. Ainsi, la confiance excessive dans les valeurs absolues de la créatinine sérique peut conduire à l’administration du ténofovir chez des personnes présentant une maladie rénale préexistante. Une fréquence élevée de glycosurie a également été constatée chez les personnes ne souffrant pas de diabète qui ont subi une biopsie pour détecter une néphrotoxicité au ténofovir, accompagnée d’une créatinine sérique accrue par rapport aux personnes traitées au ténofovir présentant un GFR normal. Ceci suggère que le test de glycosurie peut être un test de dépistage ayant un bon rapport coût-efficacité pour les lésions rénales sévères induites par le ténofovir (35).

9.2.3. Justification des recommandations Comparaison des avantages et des inconvénients Bien que le ténofovir soit associé à un risque de néphrotoxicité, d’hypophosphatémie, de perte de densité osseuse et d’ostéopénie, l’examen des données factuelles a révélé un faible risque de ces effets indésirables (allant de 0,3 % à 2 % pour la néphrotoxicité) lors de l’administration à long terme du ténofovir ou de l’entécavir, même chez les personnes infectées au VIH, mais particulièrement en l’absence de facteurs de risque. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a formulé une recommandation conditionnelle préconisant une évaluation initiale de la fonction rénale et une catégorisation du risque initial d’insuffisance rénale chez les personnes présentant une mono-infection VHB; le suivi annuel de la fonction rénale et le suivi de la croissance chez les enfants, en s’appuyant sur des données factuelles limitées. Évaluation initiale : l’évaluation initiale de la fonction rénale et la catégorisation du risque initial d’insuffisance rénale permet à la fois l’ajustement de la dose de ténofovir ou l’utilisation de l’entécavir en deuxième intention en cas de diminution de l’eGFR, ainsi qu’un meilleur ciblage du suivi complémentaire sur les personnes présentant un risque plus élevé d’insuffisance rénale (c’est-à-dire présentant une cirrhose décompensée, une maladie rénale sous-jacente [CrCl<50 ml/min], un faible IMC et un âge plus avancé). Les données factuelles relatives à la toxicité rénale différentielle de l’entécavir par rapport au ténofovir n’ont pas été examinées en détail, mais l’entécavir a été considéré comme l’option privilégiée chez les personnes présentant un eGFR<50 ml/min. Le fumarate d’alafénamide de ténofovir (TAF) est un promédicament de ténofovir biodisponible oralement qui peut avoir une toxicité rénale et osseuse moins élevée. Il a été noté que, dans les Lignes directrices consolidées sur les ARV de l’OMS de 2013 (36), une mesure initiale de la créatinine n’est pas une condition exigée pour la mise sous ART au avec le traitement à base de ténofovir privilégié chez les personnes infectées au VIH. Ces Lignes directrices seront mises à jour en 2015. Suivi : l’incidence de la progression vers une insuffisance rénale modéré ou sévère était faible chez les usagers du ténofovir et l’on disposait de données comparatives limitées sur les avantages et le rapport coût-efficacité du suivi de routine par rapport à l’absence de suivi ou au suivi accessoire chez les personnes présentant une hépatite B. Toutefois, le Groupe d’élaboration des lignes directrices a considéré que le suivi de la fonction rénale pour détecter les variations de l’eGFR après la mise en route du traitement à base de ténofovir était important pour prévenir le développement ou la progression de la maladie rénale. Ceci est particulièrement le cas dans les PFR-PRI où l’accès à la dialyse est limité pour les personnes qui progressent vers la maladie rénale en phase terminale. Chez les personnes présentant un faible risque de toxicité rénale, le suivi périodique de la fonction rénale tous les 12 mois a été recommandé. Un suivi plus fréquent (environ tous les 6 mois) a été recommandé chez les personnes présentant un eGFR insuffisant au moment de l’évaluation initiale (<50 ml/min) et chez d’autres groupes de personnes présentant un risque plus élevé de toxicité rénale (c’est-à-dire les personnes ayant un âge plus avancé ou qui présentent une maladie rénale sous-jacente, un diabète de longue durée ou une hypertension incontrôlée, ou qui reçoivent une thérapie concomitante à l’aide de PI renforcés ou de médicaments néphrotoxiques), ou chez celles manifestant des signes d’aggravation de la fonction rénale durant le traitement.

La plupart des cas de dysfonctionnement tubulaire sont réversibles et ainsi le risque d’insuffisance rénale peut être également réduit si des ajustements adéquats de doses sont effectués grâce à un suivi de la fonction rénale. Essais : le Groupe d’élaboration des lignes directrices a reconnu que l’on dispose de données factuelles limitées pour pouvoir déterminer quels tests utiliser pour le suivi des maladies rénales, notamment dans les pays où les ressources sont limitées. La toxicité rénale du ténofovir est habituellement orientée vers les tubules; les tests de la fonction glomérulaire ne permettent pas de mesurer de façon adéquate le dysfonctionnement des tubules et il n’existe actuellement aucun autre test simple pour détecter la toxicité au niveau des tubules rénaux. En outre, certaines personnes peuvent présenter des niveaux de créatinine sérique normaux, mais des troubles de la fonction rénale. Se fier aux valeurs absolues de la créatinine sérique peut conduire à l’administration du ténofovir chez les personnes présentant une maladie rénale préexistante. Le suivi peut donner lieu à une panoplie de tests comprenant le test de la créatinine sérique et, s’il est disponible, du GFR estimatif en utilisant la formule MDRD pour la mesure des phosphates sériques et des analyses d’urine pour la détection de la protéinurie et de la glycosurie. La croissance devrait être contrôlée chez les enfants et les adolescents utilisant le ténofovir.

Considérations liées aux ressources La mesure et le suivi à long terme des niveaux de créatinine sérique et des phosphates sériques et l’observation de la densité osseuse augmentent les coûts de prise en charge et de traitement. L’accès au test d’évaluation du taux de créatinine peut être limité dans certains pays et les analyses d’urine simples constituent une alternative plus simple et moins coûteuse dans les PFR-PRI. Des difficultés se posent également quant à la fourniture d’infrastructures de laboratoire et de ressources humaines adéquates pour fournir un traitement et un suivi tout au long de la vie (voir Chapitre 12: Considérations liées à la mise en œuvre des programmes nationaux).

Lacunes devant faire l’objet de recherche • Évaluer l’impact relatif et le rapport coût-efficacité du dépistage de routine en laboratoire et du suivi de la fonction rénale chez toutes les personnes sous ténofovir et sous entécavir sur une longue durée ou seulement chez les populations à haut risque, telles que celles présentant une hypertension ou un diabète ou celles utilisant des IP boostées. Mettre au point et évaluer (y compris à travers des études de coût-efficacité) des outils de suivi simplifiés, tels qu’une combinaison des estimations de GFR à partir de la créatinine sérique et une analyse d’urine pour identifier les personnes présentant le plus de risque de toxicité liée au ténofovir. Déterminer l’innocuité, l’efficacité et la toxicité à long terme de l’alafénamide de ténofovir par rapport au fumarate de disoproxil de ténofovir chez les populations mono-infectées par le VHB et co-infectées par le VHB et le VIH.

•

9.3. Suivi pour le carcinome hépatocellulaire(CHC) Recommandations • La surveillance de routine pour le CHC avec une échographie de l’abdomen et le test de alpha-foeto-proteine tous les six mois est recommandée pour : -- les personnes atteintes d’une cirrhose, indépendamment des facteurs liés à l’âge ou d’autres facteurs de risque (Recommandation forte, données de faible qualité) -- les personnes ayant des antécédents familiaux de CHC (Recommandation forte, données de faible qualité) -- les personnes âgées de plus de 40 ans (cette recommandation peut s’appliquer à des personnes plus jeunes selon l’incidence du CHC dans la région concernéea), sans aucun signe clinique de cirrhose (sur la base d’un score d’APRI ≤2), et avec un niveau d’ADN du VHB>2000 IU/ml (lorsque le test de l’ADN du VHB est disponible). (Recommandation conditionnelle, données de faible qualité)

Le projet GLOBOCAN du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) (http://globocan.iarc.fr/ia/World/atlas.html) fournit des estimations actuelles de l’incidence, de la mortalité et de la prévalence des principaux types de cancer, notamment du CHC, au niveau national, pour 184 pays du monde. Les estimations de GLOBOCAN sont présentées pour l’année 2012, séparément pour chacun des sexes. Des données sur la prévalence sur des périodes de un, trois et cinq ans sont disponibles uniquement pour la population adulte (âgée de 15 ans et plus). a

9.3.1. Généralités L’infection VHB chronique entraîne un risque accru de décès liés à la cirrhose d et au cancer du foie, avec près de 650 000 décès par an dus au CHC (1). Dans les pays où les ressources sont limitées et où il existe une forte prévalence du VHB, les personnes sont souvent diagnostiquées avec le VHB uniquement lorsqu’elles se présentent pour la première fois avec un CHC. Si la majorité de ces personnes (80 à 90 %) ont une cirrhose au moment du diagnostic du CHC, il peut arriver parfois que cela ne s’accompagne pas d’une cirrhose. Ceci est particulièrement vrai pour le CHC provoqué par le VHB. Un autre problème majeur avec le CHC est qu’il est rapidement progressif et peut être asymptomatique jusqu’à ce qu’il se manifeste cliniquement à un stade avancé. Les options thérapeutiques en ce qui concerne le CHC avancé sont limitées et le taux de survie globale est extrêmement faible. Le pronostic du CHC est affecté par la taille et le nombre de tumeurs, ainsi que par le fonctionnement sousjacent du foie. Il est meilleur si le traitement peut être amorcé à un stade précoce de la maladie, lorsque la tumeur est de petite taille. La surveillance est par conséquent nécessaire pour détecter le CHC à un stade précoce (taille des tumeurs <3 cm de diamètre) et pour augmenter les chances d’efficacité du traitement. Des programmes de surveillance efficaces requièrent nécessairement un moyen d’application de ce traitement pour le CHC de taille réduite dans les PFR-PRI, eu égard au fait que l’accès à la transplantation ou à la résection du foie reste limité, même dans les pays à revenu élevé. Ces traitements devraient inclure l’injection d’alcool ou l’ablation par radiofréquence de tumeurs de petite taille. Les outils de surveillance actuellement utilisés comprennent l’échographie et/ou la mesure de l’alpha-foetoprotéine (AFP),

mais il n’existe aucun consensus sur la meilleure stratégie ou la fréquence de suivi du CHC chez les personnes atteintes d’HBC, bien que les données actuellement disponibles portent à croire que la surveillance semestrielle permet de détecter le CHC à un stade plus précoce et améliore les chances de survie.

9.3.2. Résumé des données Question: le but de l’examen des données factuelles (voir Annexe Web 2: SR9c) était d’identifier la stratégie de surveillance la plus efficace chez les personnes atteintes d’HBC en vue de la détection précoce du CHC de petite taille. Les interventions ont donné lieu à l’utilisation de méthodes ou combinaisons des méthodes suivantes à différents intervalles de suivi : échographie de l’abdomen et AFP sérique, et ont été comparées avec la situation sans intervention ou avec l’une de ces interventions de dépistage. Les résultats comprenaient la mortalité spécifique ou la mortalité toutes causes confondues; le diagnostic du CHC; la taille et le stade du CHC détecté (<3 cm ou ≥3 cm de diamètre); et le rapport coût-efficacité. Les études étaient prévues seulement si 50 % de personnes ou plus répondaient à la définition de l’HBC. Huit études ont été intégrées à la revue, dont cinq étaient des études cliniques (deux ECR réalisés en Chine (2,3), mais présentées dans plusieurs publications différentes (2,4-7), deux en Corée (8,9) une au Canada (10) et trois évaluations économiques (une chacune aux États-Unis (11), en Colombie (12) et au Royaume-Uni (13)), ainsi qu’une étude Cochrane réalisée en 2012 (14). Chacune des études cliniques a examiné une comparaison entre des fréquences de dépistage différentes : AFP tous les 6 mois versus rien (3); échographie abdominale et AFP tous les 6 mois versus AFP tous les 6 mois (10); échographie abdominale et AFP tous les 6 mois versus rien (2) ou échographie abdominale et AFP ≤ tous les 6 mois contre échographie abdominale et AFP> 6 mois (8). Globalement, un nombre limité d’études a été mené pour chaque comparaison de fréquences de dépistage et aucune ne prenait en compte les enfants, les femmes enceintes ou les personnes co-infectées par le VHB/VIH. La majorité des participants à l’étude étaient des hommes. La qualité globale des données factuelles a été jugée faible ou très faible. Approche pour le dépistage du CHC : globalement, les données ont révélé de l’échographie abdominale et AFP tous les 6 mois par rapport à rien un impact sur la mortalité liée spécifiquement à une maladie (odds ratio [OR] 0,57, CI à 95 % : 0,37 à 0,89) ou l’échographie abdominale et AFP tous les ≤ 6 mois contre> 6 mois (OR 0,63, 95 % CI : 0,40 à 0,98), mais pas pour l’AFP 6 mois uniquement contre l’absence d’intervention. En outre, la survie pendant 5 ans plaidait en faveur du dépistage semestriel par rapport à l’absence d’interventios (31,4 % contre 23,3 %; P = 0,026). Bien qu’il n’existe pas d’écart statistiquement significatif dans le nombre de nouveaux cas de CHC détectés, l’on a observé une détection beaucoup plus précoce du CHC en terme de stade de la maladie et de taille plus réduite des lésions (<3 cm ou <5 cm de diamètre) avec un dépistage trimestriel avec échographie

abdominale et AFP (OR 11,2, CI 95 % : 6,73 à 18,72) ou un dépistage à plus de 6 mois (OR 2,13, CI 95 % : 1,42 à 3,18), ainsi que l’AFP seul semestrielle, comparé à l’absence d’intervention. Une étude d’observation a également conclu que le dépistage semestriel de l’AFP était efficace pour détecter la plupart des tumeurs du CHC à un stade où il est possible de procéder à une résection et que ceci améliorait la survie de manière significative (15) par rapport à l’absence d’intervention. Une revue systématique publié après l’achèvement de cette revue (16) a identifié deux nouvelles études d’observation pertinentes (17,18) – une qui comparait l’échographie abdominale plus l’AFP versus une absence de dépistage (17) et l’autre comparant l’échographie abdominale à l’absence de dépistage (18). Toutes deux ont révélé un effet bénéfique général du dépistage sur le taux de survie lorsque l’on compare ces situations à celles sans dépistage, rejoignant ainsi les conclusions de la revue principale. Sur les trois évaluations économiques (11-13), deux ont conclu que le dépistage tous les 6 mois en utilisant aussi bien le niveau d’AFP et l’échographie abdominale constituait la stratégie offrant le meilleur rapport coût-efficacité (12,13). La troisième étude menée dans l’Alaska rural a constaté que le fait de limiter l’échographie abdominale aux personnes ayant des niveaux d’AFP élevés était moins onéreux et offrait un meilleur rapport coût-efficacité par rapport l’échographie abdominale seule tous les 6 mois chez l’ensemble des personnes (11). Qui devrait être dépisté contre le CHC? Le principal corpus de bases factuelles des facteurs de risque (ou des combinaisons de facteurs) pour le développement du CHC (voir Chapitre 5 : Qui traiter et qui ne pas traiter; Tableau 5.1) a été tiré de la vaste cohorte en population baptisée REVEAL-VHB de Taïwan (19-23), ainsi que plusieurs autres études de cohortes prospectives (24-28) et rétrospectives (29-31), des études sur les malades co-infectés VHB/VIH (32) et une revue systématique (33). Ces cohortes longitudinales montrent que les facteurs de risque les plus importants pour le développement du CHC sont la présence de cirrhose, la positivité de l’AgHBe, des niveaux d’ADN du VHB constamment élevés, des antécédents familiaux d’infection au CHC, l’âge> 40 ans (comme substitut de la durée de l’infection et de l’étendue des lésions cumulées sur le foie), les niveaux d’ALT> 45 U/L et la co-infection VIH -VHB. Dans la cohorte REVEAL, comparée à celles âgées de moins de 40 ans, le RR du CHC était de 3,6 (2,0 à 6,4) pour les personnes âgées de 40 à 49 ans, de 5,1 (2,0 à 8,9) pour les personnes âgées de 50 à 59 ans et de 8,3 (4,6 à 15,0) pour celles ayant plus de 60 ans. Pour la statut positivité de l’HBeAg, il était de 4,3 (3,2 à 5,9) (voir Chapitre 5;Tableau 5.1) (22). En outre, on observe une augmentation constante et linéaire de l’incidence du CHC en fonction de l’ADN du départ excédant 10 000 copies/ml (2000 IU/ml), indépendamment de la présence d’une cirrhose. Les personnes ayant des antécédents familiaux de CHC présentent un risque trois fois plus élevé et ce risque atteint ses niveaux les plus hauts chez les personnes AgHBe positives (HR=45,52; CI à 95 % : 22,9 à 90,6) (Tableau 9.1) (22). Les autres facteurs associés à un risque accru de développement d’un CHC sont l’appartenance ethnique (le risque de contracter le CHC est plus élevé chez les personnes d’origine familiale africaine ou asiatique), la durée de l’infection (risque plus élevé chez les personnes présentant une infection néonatale/périnatale et infantile), le génotype C, les mutants pre-core et les antécédents de tabagisme, de forte consommation d’alcool et de diabète.

TABLEAU 9.4. Incidence cumulée du carcinome hépatocellulaire (CHC) en fonction des antécédents de CHC dans la famille, le niveau d’ADN du VHB au départ et du statut AgHBe (22) Incidence cumulée (%) Pas d’antécédents familiaux Antécédents familiaux de CHC Pas d’antécédents familiaux ADN du VHB<10 000 copies/ml AgHBe positif Antécédents familiaux de CHC AgHBe positif Pas d’antécédents familiaux AgHBe négatif Antécédents familiaux de CHC ADN du VHB>10 000 copies/ml AgHBe négatif Pas d’antécédents familiaux ADN du VHB>10 000 copies/ml AgHBe négatif Antécédents familiaux de CHC ADN du VHB<10 000 copies/ml 7,5 15,8 2,5 40 19,1 17,6 HR ajusté (IC 95%) Référence 2,46 (1,63–3,72) Référence 45,52 (22,86–90,63) 13,91 (9,31–20,77) 9,90 (4,52–21,37)

10,3

4,43 (3,02–6,50)

5,4

Toutes les données recueillies parmi des personnes HBsAg positives avec HBC HR rapport des ‘hazard’, IC intervalle de confiance

Des calculateurs du risque ont été mis au point, qui offrent une formule facile à appliquer pour prédire le risque de CHC à partir de modèles (34-36) qui intègrent l’âge, le sexe, le niveau d’albumine, la bilirubine et l’ALT, le statut AgHBe, les niveaux d’ADN du VHB et la présence de la cirrhose. Ces modèles ont été tirés en grande partie de données de cohortes longitudinales sur des patients asiatiques et n’ont pas été rigoureusement validés pour des non-Asiatiques. Les données factuelles ont été jugées comme étant de qualité élevée à modérée (compte tenu de l’imprécision ou des limites liées à l’évaluation des résultats). Des données plus limitées étaient disponibles chez les patients co-infectées au VHB/VIH. Le faible taux de cellules CD4+ et la durée cumulée plus longue avec un ADN du VIH détectable étaient associés à ce risque accru de CHC.

9.3.3. Justification des recommandations Comparaison des avantages et des inconvénients Approches de dépistage : globalement, les données issues des ECR et des évaluations économiques étaient en faveur de l’association de l’ échographie et du suivi de l’AFP à intervalles d’environ 6 mois par rapport à l’absence de surveillance pour détecter le CHC aux stades précoces et améliorer la survie globale à travers des traitements potentiellement efficaces. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a également considéré que les avantages généraux du dépistage des personnes fortement à risque pour le CHC surpassaient les inconvénients potentiels. Les individus affectés développent le CHC au milieu ou à la fin de l’âge adulte et les décès dus au CHC pèsent lourdement sur les ressources affectées aux soins de santé et sur les capacités productives dans les PFR-PRI où l’infection au VHB est présente. Le CHC est généralement silencieux jusqu’à ce qu’il devienne symptomatique (normalement lorsqu’il est volumineux, c’est-à-dire >10 cm de taille) et le pronostic est très mauvais chez les personnes présentant des tumeurs symptomatiques à un stade avancé et une insuffisance hépatique sous-jacente. Les autres avantages de l’intégration entre dépistage du CHC et suivi de routine de la progression de la maladie sont qu’il offre une possibilité supplémentaire de détecter le développement de la cirrhose et d’amorcer une thérapie antivirale pour prévenir la progression vers le CHC ou vers une insuffisance hépatique (voir Chapitre 9.1: Suivi chez les personnes avant, pendant et après le traitement). Toutefois, le Groupe d’élaboration des lignes directrices a reconnu que la surveillance serait efficace pour améliorer la survie seulement si les PFR-PRI prévoient également les moyens de traiter le CHC de petite taille, en utilisant par exemple l’ablation, l’injection d’alcool, la chimioembolisation ou la résection, de même que le recours à la thérapie antivirale et les moyens de gérer les complications de la maladie hépatique avancée. À l’heure actuelle, l’accès à ce type d’interventions est très limité dans ces pays. Le traitement par antiviraux réduit le risque de CHC (37) et offre des avantages même chez les personnes atteintes du CHC, notamment à travers la réduction du risque de récidive après le traitement du CHC, la diminution de la nécroinflammation et la réduction du risque de décompensation hépatique. Les inconvénients potentiels du dépistage sont, entre autres, les faux positifs de l’AFP et la détection par échographie de petites lésions autres que des tumeurs, telles que les nodules régénératifs dans les foies atteints de cirrhose qui pourraient ne pas évoluer vers un CHC malin. Ces problèmes peuvent déboucher sur des interventions non nécessaires et coûteuses, avec en plus le désagrément des visites de dépistage. Il faut faire un compromis concernant la durée des intervalles entre les examens de dépistage. Si les intervalles sont trop longs, ceci peut retarder la détection du CHC, en particulier chez les personnes non atteintes de cirrhose. En revanche, si la surveillance du CHC est réalisée de façon plus fréquente, l’on notera une augmentation associée du coût par diagnostic. Qui dépister ? Les données issues d’études longitudinales montrent que les facteurs de risque les plus importants pour le développement du CHC (associés à un niveau de risque multiplié par quatre environ) sont la présence de cirrhose, le statut AgHBe positif et les antécédents familiaux de CHC. La majorité des personnes (80-90 %) présente également une cirrhose au

moment du diagnostic du CHC et, par conséquent, le Groupe d’élaboration des lignes directrices a recommandé que celles atteintes de cirrhose ainsi que celles ayant des antécédents familiaux de CHC sont les groupes à haut risque les plus importants devant être ciblés par les actions de dépistage. Bien que le fait d’avoir plus de 40 ans soit associé à un risque accru de contracter le CHC chez les populations asiatiques, le Groupe d’élaboration des lignes directrices a considéré que l’âge optimal auquel la surveillance du CHC devrait débuter ne peut encore être défini pour le moment avec certitude dans la mesure où l’incidence du CHC varie avec l’âge, selon la région et se manifeste à un âge moyen plus jeune chez les Africains par rapport aux Asiatiques (voir http://globocan.iarc.fr/ia/World/atlas.html, IARC GLOBOCAN). Par conséquent, aucun seuil d’âge spécifique n’est recommandé pour le dépistage.

Considérations liées à l’utilisation et à la mise en œuvre des ressources Pour que la surveillance améliore la survie, il doit exister un moyen de traiter le CHC de petite taille. Cela suppose l’accès à l’expertise en matière d’ablation, de chimio-embolisation ou de résection (et de transplantation), ainsi que la prise en charge de la maladie hépatique avancée et la fourniture d’une thérapie antivirale pour prévenir le développement du CHC ou la récidive des tumeurs après la résection. La surveillance du CHC devrait être intégrée dans le suivi existant de la progression de la maladie, de la réponse au traitement et de la toxicité chez les personnes sous thérapie antivirale. Il faudra également une formation supplémentaire à l’utilisation et à l’interprétation spécialisée des images échographiques pour détecter les CHC de petite taille.

Lacunes à combler par la recherche • Identifier les seuils de facteurs de risque (y compris l’âge) pour le CHC ainsi que l’histoire naturelle chez les populations africaines à travers des études de cohortes longitudinales en Afrique subsaharienne. Mener des ECR complémentaires comparant directement les différentes stratégies de surveillance du CHC, notamment en Afrique subsaharienne. Évaluer les stratégies de traitement à bas coût, y compris l’injection d’alcool pour le CHC de petite taille dans les PFR-PRI. Évaluer l’impact des ANs sur la survie sans tumeur après la résection ou l’ablation des CHC de petite taille.

• • •

10. RECOMMANDATIONS TIRÉES DES ORIENTATIONS ACTUELLES DE L’OMS ; PRÉVENTION 10.1. Vaccination infantile et néonatale contre l’hépatite B Recommandations Recommandations actuelles relatives aux nourrissons et aux nouveau-nés1 • Tous les nourrissons devraient recevoir leur première dose de vaccin anti-hépatite B dès que possible après la naissance, de préférence dans les 24 heuresa. La dose à la naissance doit être suivie de 2 ou 3 autres doses.

OMS. Vaccins anti-hépatite B. Relevé épidémiologique hebdomadaire 2009; 84:405–20.

Dans les pays où cette maladie est fortement endémique et où le VHB est principalement propagé de la mère à l’enfant au moment de la naissance ou entre enfants au cours de la petite enfance, il est particulièrement important d’administrer la première dose à la naissance mais, même dans les pays d’endémie intermédiaire ou faible, une proportion importante d’infections chroniques sont contractées à l’occasion d’une transmission précoce. a

Primovaccination contre l’hépatite B (source : Position de l’OMS concernant le vaccin anti-hépatite B [2009]) (1) La primovaccination contre l’hépatite B consiste habituellement en 3 doses de vaccin (c’est-à-dire 1 dose de vaccin monovalent à la naissance, suivie de 2 doses de vaccin monovalent ou associé). Toutefois, pour des raisons programmatiques, on peut en administrer 4 doses (par exemple, 1 dose de vaccin monovalent à la naissance, suivie de 3 doses de vaccin monovalent ou associé), conformément aux calendriers des programmes nationaux de vaccination de routine. Pour les enfants plus âgés et les adultes, la série primaire de 3 doses espacées convenablement s’applique. Dans les pays où cette maladie est fortement endémique et où le VHB est principalement propagé de la mère à l’enfant au moment de la naissance ou entre enfants au cours de la petite enfance, il est essentiel d’administrer la première dose à la naissance. Dans les endroits où une forte proportion de mères AgHBspositives sont également porteuses de l’AgHBe, une grande proportion (jusqu’à 90%) des enfants nés de ces mères peuvent être déjà chroniquement infectés par le VHB avant l’administration de la première dose prévue à 4-8 semaines si la dose de naissance est exclue du programme de vaccination contre l’hépatite B. La dose à la naissance doit être suivie de 2 ou 3 autres doses afin de compléter la primovaccination. Dans la plupart des cas, l’une des 2 possibilités suivantes est considérée comme appropriée : i) un calendrier en 3 doses, dont la première (vaccin monovalent) est administrée à la naissance et la seconde et la troisième (vaccin

monovalent ou vaccin associé) en même temps que les première et troisième doses de vaccin antidiphtérique-antitétanique-anticoquelucheux (DTC); ou ii) un calendrier

en quatre doses, où la dose de vaccin monovalent à la naissance est suivie par 3 doses de vaccin monovalent ou associé, généralement administrées avec d’autres vaccins. Les vaccins combinés comprenant un antigène du VHB sont largement utilisés dans le cadre du Programme élargi de vaccination ou des programmes nationaux de vaccination, mais seul le vaccin monovalent contre l’hépatite B peut être administré à la naissance.

ENCADRÉ 10.1 Mesures programmatiques pour améliorer la couverture de la dose de vaccin anti-hépatite B administrée dans les 24 heures suivant la naissance (2,3) 1. Accroître le nombre de nourrissons nés dans des établissements de santé ou avec assistance par du personnel de santé qualifié pour améliorer la couverture de la dose administrée à la naissance; 2. Faire en sorte qu’il y ait une coordination entre les services de vaccination et les services de santé maternelle de façon que le vaccin soit disponible sur le lieu de l’accouchement ou immédiatement après la naissance; 3. Étendre les systèmes de gestion des vaccins et trouver des solutions novatrices pour que ces derniers soient disponibles lors des accouchements à domicile afin d’assurer que le vaccin anti-hépatite B soit disponible là où ont lieu les naissances; 4. Mettre au point un nouveau vaccin anti-hépatite B thermostable, résistant tant à la chaleur qu’au gel; 5. Déployer des efforts de promotion de la santé en direction des parents et une formation destinée aux prestataires pour bien faire comprendre l’importance qu’il y a à administrer le vaccin contre l’hépatite B dans les 24 heures suivant la naissance; 6. Mettre à disposition un vaccin anti-hépatite B qui n’est pas associé à d’autres vaccins contre les maladies de l’enfance afin que le vaccin monovalent anti-hépatite puisse être administré à la naissance; 7. Utiliser l’administration du vaccin anti-hépatite B dans les 24 heures suivant la naissance comme un indicateur de performance de tous les programmes de vaccination avec renforcement des systèmes de notification et de suivi pour améliorer la qualité des données relatives à cette première dose.

Immunisation passive contre l’hépatite B en administrant de l’immunoglobuline anti-hépatite B. On peut obtenir une immunité temporaire en administrant de l’immunoglobuline anti-hépatite B pour la prophylaxie post-exposition. Une telle prophylaxie, conjuguée à la vaccination contre le VHB (c’est-à-dire à l’immunisation active), peut présenter des avantages supplémentaires pour les nouveau-nés dont les mères sont AgHBs-positives, en particulier si elles sont également AgHBe-positives. Chez les nouveau-nés à terme de mères AgHBs-positives, mais AgHBe-négatives, la protection contre l’infection périnatale obtenue par la vaccination immédiate contre le VHB (c’est-à-dire dans les 2 heures) n’est peut-être pas améliorée de manière significative par l’adjonction d’immunoglobulines.

Stratégies de rattrapage relatives à la vaccination contre l’hépatite B (source : Position de l’OMS concernant le vaccin anti-hépatite B [2009])(1)) Dans les pays où l’endémicité est intermédiaire ou faible, une charge de morbidité non négligeable peut résulter d’infections aiguës et chroniques contractées par des enfants plus âgés, des adolescents et des adultes, dont beaucoup ont pu naître avant que la vaccination ne soit universelle. Dans ces pays, la mise en œuvre d’une vaccination systématique des nourrissons produira une immunité collective contre l’infection à VHB dans la population et permettra au bout du compte d’éviter la transmission dans toutes les classes d’âge. Mais des stratégies de rattrapage limitées dans le temps, ciblées sur les personnes des classes d’âge supérieures non vaccinées pourraient être nécessaires pour accélérer le développement de cette immunité collective et faire baisser plus rapidement l’incidence de l’hépatite B aiguë. Les groupes cibles possibles de cette vaccination de rattrapage comprennent des cohortes d’âge précis (par exemple jeunes adolescents) et les personnes présentant des facteurs de risque d’infection par le VHB. La mise en place d’une surveillance de l’hépatite B aiguë et la réalisation d’études de séroprévalence sur l’infection par le VHB peuvent aider à déterminer quels sont les groupes à plus haut risque (par exemple les agents de santé, les voyageurs se rendant dans des zones où l’infection par le VHB est fréquente, les usagers de drogues injectables, les hommes ayant des rapports avec des hommes et les personnes ayant des partenaires multiples). La vaccination et les autres efforts de prévention doivent être ciblés sur ces groupes.

10.2. Prévention de la transmission mère-enfant du VHB par la thérapie antivirale Voir aussi le chapitre 5 : Qui traiter et qui ne pas traiter parmi les personnes atteintes de l’hépatite B chronique, le chapitre 6 : Thérapies antivirales de première intention pour l’hépatite B chronique; et le chapitre 11 : Considérations de prise en charge pour des populations spécifiques, y compris les femmes enceintes.

10.2.1. Contexte Dans les zones de forte endémie, le VHB est très communément transmis de la mère à l’enfant à la naissance en raison de l’exposition au sang maternel et aux secrétions lors de la naissance, ou à un autre enfant au cours de la petite enfance (5). La transmission périnatale ou au cours de la petite enfance peut également représenter plus d’un tiers des infections chroniques dans les zones de faible endémie (6). La transmission au cours de la petite enfance est également associée à un risque plus élevé d’infection chronique (à vie) (7). Il est donc important d’identifier et d’utiliser les interventions les plus efficaces pour prévenir la transmission du VHB de la mère à l’enfant. La pratique actuellement recommandée pour réduire la transmission périnatale de la mère à l’enfant ou horizontale entre petits enfants repose sur l’administration du vaccin contre le VHB, et sur l’administration concomitante de l’immunoglobuline anti-hépatite B (IGHB) dans certains pays, même si les pratiques

Thérapie antivirale • Chez les femmes enceintes infectées uniquement par le VHB, les indications du traitement sont les mêmes que pour les autres adultesa, et le ténofovirb est recommandé. Aucune recommandation n’a été émise sur l’utilisation systématique d’un traitement antiviral pour prévenir la transmission du VHB de la mère à l’enfant.

Recommandations existantes relatives aux femmes enceintes et aux femmes allaitantes infectées par le VIH2 • Chez la femme enceinte et chez la femme allaitante, y compris chez la femme enceinte au cours du premier trimestre de grossesse et la femme en âge de procréer, il est recommandé d’utiliser comme thérapie antiretrovirale (TAR) de première intention une association d’antirétroviraux (ARV) en doses fixes en prise unique quotidienne de ténofovir + lamivudine (ou emtricitabine) + éfavirenz. Cette recommandation s’applique aussi bien pour le traitement à vie que pour la TAR mise en route pour la prévention de la transmission de la mère à l’enfant (PTME), puis arrêtée. (Recommandation forte, données de qualité moyenne)

Lignes directrices unifiées de l’OMS sur l’utilisation des antirétroviraux pour le traitement et la prévention de l’infection à VIH : Recommandations pour une approche de santé publique. Genève: Organisation mondiale de la Santé; 2013. Ces lignes directrices seront mises à jour en 2015. 2

a b

Voir aussi le chapitre 5 : Qui traiter et qui ne pas traiter parmi les personnes atteintes de l’hépatite B chronique. Voir aussi le chapitre 6 : Thérapies antivirales de première intention pour l’hépatite b chronique

de dépistage et la prophylaxie que les nourrissons reçoivent varient d’un pays à l’autre (8) (voir aussi le chapitre 10.1 : Vaccination infantile et néonatale contre l’hépatite B). La vaccination contre l’hépatite B est considérée comme sûre et efficace et empêche la transmission dans 80-95 % des cas (9,10). La transmission in utero est relativement rare et ne représente pas le principal moyen de transmission du VHB de la mère au nourrisson. Elle peut toutefois se faire en cas de fuite placentaire intrautérine suite à un travail avant terme à risque (11). Une proportion de nourrissons nés de mères AgHBs-positives sont infectés par le virus de l’hépatite B malgré la vaccination contre le VHB et/ou la prophylaxie à l’immunoglobuline anti-hépatite B. Les estimations du risque de transmission en dépit de la vaccination contre le VHB et de l’immunoglobuline anti-hépatite B varient, mais sont liées à la virémie maternelle. Des taux d’ADN du VHB très élevés généralement observés chez les femmes AgHBe-positives conduisent à un risque de transmission de 10 % ou plus en dépit du vaccin et de la prophylaxie à l’immunoglobuline anti-hépatite B (11-14). Chez les femmes enceintes infectées par le VIH, le risque de transmission du VIH de la mère à l’enfant peut être considérablement réduit et ramené à 1-2 % seulement pendant la grossesse, le travail, l’accouchement et l’allaitement grâce à l’utilisation d’une TAR initiée pendant la grossesse (15). Les schémas thérapeutiques contenant du ténofovir recommandés par l’OMS sont également très efficaces contre l’infection à VHB. Un corpus d’études limité, mais toujours croissant, laisse entendre que

le traitement de la mère aux ANs au cours du troisième trimestre de la grossesse conjointement à l’administration du vaccin et de l’immunoglobuline anti-hépatite B au nourrisson peut également réduire la transmission du VHB à l’enfant. Cette mesure peut permettre de corriger les manquements observés en termes de respect du programme de vaccination des nouveau-nés, et plus particulièrement en ce qui concerne l’administration de la première dose de vaccin à la naissance (avec ou sans IGHB) chez les nouveau-nés nés de mères hautement virémiques. Cependant, même si de nombreux pays, surtout d’Asie, ont adopté une politique de traitement des mères enceintes hautement virémiques avec la lamivudine, la telbivudine ou le ténofovir, l’efficacité du traitement adjuvant des mères aux antiviraux au cours du troisième trimestre de la grossesse est incertaine. Ce traitement doit être administré pendant une période limitée afin de réduire le risque d’infection du fœtus. Si une femme nécessite un traitement adapté à son état clinique, ce traitement sera alors poursuivi pendant toute la durée de la grossesse. La lamivudine est l’agent antiviral actif contre le VIH et le VHB le plus étudié; on compte également un important nombre de données relatives à des femmes qui ont reçu le ténofovir dans le cadre d’un schéma de thérapie antirétrovirale (TAR).

10.2.2. Sommaire des preuves Question: Le but de l’examen des données probantes (voir webannexe 2 : SR10) était d’évaluer les données cliniques et économiques qui attestent de l’efficacité du traitement antiviral au cours du troisième trimestre de la grossesse (période qui s’étend de la 27e à la 40e semaine de gestation) pour réduire la transmission de l’infection par le VHB de la mère à l’enfant, et d’identifier les traitements les plus efficaces (ténofovir, lamivudine, telbivudine, emtricitabine + ténofovir/ténofovir + emtricitabine, entécavir, adéfovir) par rapport aux autres (soit en monothérapie ou en combinaison), par rapport au placebo ou par rapport à l’absence de traitement (avec ou sans administration de la dose de vaccin à la naissance). Les principaux résultats comprenaient : la transmission de l’AgHBs; le nombre de nouveau-nés et de nourrissons (0-9 mois et 9-15 mois) séropositifs pour AgHBs et AgHBe; la présence de l’ADN du virus de l’hépatite B (VHB); les anomalies congénitales; les événements indésirables (pour la mère ou l’enfant); la résistance aux antiviraux; et le rapport coût-efficacité. Trente-cinq études au total ont été dénombrées (12,16-54). Il s’agit de 12 essais contrôlés randomisés (ECR), 19 études observationnelles, et deux revues systématiques (53,54). Ces études ont permis d’évaluer l’efficacité de la telbivudine ou de la lamivudine versus l’absence de traitement et de réaliser quatre évaluations économiques (47-50). Aucune étude spécifique n’a été réalisée pour les personnes présentant une co-infection par le VIH. Les études portaient pour la plupart sur l’administration du vaccin anti-hépatite B et de l’immunoglobuline anti-hépatite B aux nourrissons.

Les résultats suggèrent dans l’ensemble que le traitement des mères avec la lamivudine ou la telbivudine au cours du troisième trimestre de la grossesse peut être cliniquement efficace et d’un bon rapport coût efficacité dans la réduction de la transmission verticale du VHB, par rapport à l’absence de traitement ou au placebo. Cependant, un seul évènement d’intérêt, à savoir le nombre de nouveau-nés positifs pour l’ADN du VHB (une mesure de la transmission mère-enfant moins fiable que la séropositivité pour l’AgHBs) a enregistré un score de qualité élevé à l’appui de cette conclusion après l’analyse des ECR sur la lamivudine suivant le système GRADE, avec un bénéfice statistiquement significatif en faveur du traitement par la lamivudine versus l’absence de traitement ou le placebo (rapport de cotes = 0,25, IC à 95 %: 0,160,37). Des essais contrôlés non-randomisés ont également appuyé cette constatation (rapport de cotes = 0,03, IC à 95%: 0,00-0,46), avec un score moyen suivant le système GRADE. Des conclusions similaires et statistiquement significatives ont été observées pour la telbivudine par rapport à l’absence de traitement ou au placebo au bout de sept essais contrôlés non-randomisés. Les autres évènements d’intérêt associés à des différences statistiquement significatives en faveur de la lamivudine et de la telbivudine (mais avec des scores GRADE inférieurs) étaient : le nombre de nourrissons séropositifs pour l’ADN du VHB et la prévalence de la séropositivité des nouveau-nés et des nourrissons pour l’AgHBs. Depuis cette revue, une nouvelle étude d’envergure a signalé la réduction de la transmission du VHB et de la positivité pour l’AgHBs chez les nourrissons nés des mères AgHBs-positives traitées par la telbivudine ou la lamivudine - 2,2 % (IC 95 %: 0,6-3,8%) contre 7,6 % (IC à 95 %: 4,9-10,3 %) à la 52e semaine dans le groupe qui n’ avait reçu aucun traitement (55). Rapport coût-efficacité. Quatre évaluations économiques (trois menées aux ÉtatsUnis et une à Taïwan) ont permis de comparer la lamivudine à l’absence de traitement antiviral, à l’immunoglobuline anti-hépatite B, et à deux autres traitements antiviraux (47-50). Toutes ces études ont montré que la combinaison de la prophylaxie maternelle et néonatale n’a pas un meilleur rapport coût-efficacité et ne permet pas des économies par rapport à la prophylaxie néonatale seule, dans la prévention de la transmission verticale de l’hépatite B. Innocuité pendant la grossesse. Les issues défavorables de la grossesse comptent parmi les problèmes potentiels associés à l’innocuité des antiviraux, y compris le ténofovir. Une revue systématique (56) a permis d’évaluer la toxicité de l’exposition du fœtus au ténofovir pendant la grossesse. Un examen des données du registre des grossesses sous antirétroviraux montre que la prévalence globale des malformations congénitales imputables à l’exposition au ténofovir au cours du premier trimestre a été de 2,4 % pour 1612 naissances vivantes et ne diffèrent pas du taux de base enregistré aux États-Unis (57). Un nombre limité d’études n’a montré aucune différence en termes de croissance du fœtus entre les nourrissons exposés ou non exposés au ténofovir (58,59). Le ténofovir pénètre en infime quantité dans le lait maternel, ce qui limiterait la toxicité potentielle pour le nourrisson allaité.

10.2.3. Justification des conclusions Analyse des avantages et des inconvénients Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a reconnu que la stratégie la plus avantageuse pour prévenir la transmission du VHB de la mère à l’enfant est l’administration de la première dose de vaccin contre l’hépatite B dès que possible après la naissance, de préférence dans les 24 heures, conformément aux recommandations existantes du Groupe stratégique consultatif d’experts (SAGE) de l’OMS (1). La vaccination contre l’hépatite B est considérée comme sûre et efficace et empêche la transmission dans 80-95 % des cas (9,10). Les stratégies nationales visant à prévenir la transmission périnatale doivent prévoir l’administration du vaccin antihépatite B à la naissance et faire en sorte d’obtenir une couverture élevée de cette dose à la naissance en associant le renforcement des soins maternels et infantiles à la naissance, la présence d’agents de santé qualifiés pour administrer le vaccin et des approches novatrices visant les groupes mal desservis afin de fournir le vaccin aux enfants nés à domicile (voir aussi l’encadré 10.1). De plus, il est crucial de mettre à disposition un vaccin anti-hépatite B monovalent dans tous les pays afin de s’assurer que la dose de la naissance sera effectivement administrée. La prophylaxie par l’immunoglobuline anti-hépatite B conjuguée à la vaccination contre le VHB peut présenter des avantages supplémentaires pour les nouveau-nés dont les mères sont AgHBs-positives, en particulier si elles sont également AgHBe-positives, mais ceci peut ne pas être réalisable dans la plupart des contextes en raison de préoccupations liées à l’approvisionnement, à l’innocuité et au coût. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a également reconnu qu’une proportion de nourrissons nés de mères AgHBs-positives présentant des taux d’ADN du VHB très élevés sont infectés par l’hépatite B malgré la vaccination contre le VHB et/ou la prophylaxie à l’immunoglobuline anti-hépatite B, et a tenu compte des données probantes actuelles qui soulignent que le traitement antiviral présente un avantage supplémentaire. Le Groupe d’élaboration des lignes directrices n’a pas fait de recommandation formelle en raison de l’insuffisance et la mauvaise qualité des données probantes actuelles, qui sont constituées de trois essais en cours (dont un achevé, mais pas publié) qui doivent présenter les conclusions des recherches en 2015-2016; une évaluation limitée des dangers potentiels de l’utilisation des antiviraux pendant la grossesse; et l’absence de consensus sur les implications programmatiques de la politique de l’utilisation généralisée des antiviraux pendant la grossesse compte tenu de l’accès très limité à des tests sur la charge virale du VHB. Dans l’ensemble, peu de données permettait de comparer les différents antiviraux, et seuls trois produits antiviraux étaient suffisamment documentés : la lamivudine, la telbivudine et le ténofovir. La revue a montré que le traitement des mères avec la lamivudine ou la telbivudine au cours du troisième trimestre de la grossesse pouvait s’avérer cliniquement efficace et rentable dans la réduction de la transmission verticale du VHB par rapport à l’absence de traitement ou au placebo, conjointement à l’administration du vaccin contre le VHB et de l’immunoglobuline anti-hépatite B au nouveau-né. Cependant, un seul évènement d’intérêt relatif à la lamivudine (le nombre de nouveau-nés séropositifs pour l’ADN du VHB) a obtenu un score de qualité élevé suivant le système GRADE, et toutes les conclusions portant sur l’efficacité relative de la telbivudine versus la lamivudine ont obtenu un score faible. En outre, même si le ténofovir pourrait être

considéré comme étant le meilleur médicament antiviral en raison de sa grande efficacité, d’une meilleure protection contre la résistance, et de la présence de données probantes qui attestent de son innocuité pendant la grossesse (risque de tératogénicité plus faible), les données relatives à l’efficacité se limitaient à une étude observationnelle, et la qualité des bases factuelles a été jugée très faible. Des études sont en cours et seront présentées en 2015. Plusieurs dangers potentiels de l’utilisation des antiviraux pendant la grossesse doivent être évalués avec plus de précision. Il s’agit notamment du risque de développement d’une résistance aux médicaments agissant contre le VIH et le VHB si des produits moins efficaces tels que la lamivudine, la telbivudine ou l’adéfovir sont administrés à des mères présentant une charge virale de l’ADN du VHB élevée, surtout si la durée du traitement n’est pas assez longue pour réduire la virémie. D’autres dangers comprennent la toxicité pour le bébé, y compris à travers l’allaitement maternel. L’AgHBs peut être détecté dans le lait maternel. Aucune différence en termes de taux d’infection par le VHB n’a été signalée entre les nourrissons allaités et les nourrissons nourris au biberon (60), et l’allaitement n’est pas contre-indiqué chez les mères infectées par le VHB. Toutefois, on en sait peu sur les effets de l’exposition des nourrissons aux ANs pendant l’allaitement (61,62). Il existe aussi un risque d’aggravation ou de poussée postpartum chez la mère après l’arrêt du traitement antiviral. La cirrhose est relativement rare dans le groupe d’âge plus jeune des femmes enceintes présentant une bonne fonction hépatique, mais on observe une légère hausse du risque d’élevation des ALT pendant la grossesse et après l’accouchement. Les cas mortels sont heureusement rares (63,64). Le Groupe d’élaboration des lignes directrices a conclu que la nécessité du traitement de l’hépatite B chronique doit être la principale indication du traitement pour les mères pendant la grossesse (voir le chapitre 5 : Qui traiter et qui ne pas traiter parmi les personnes atteintes de l’hépatite B chronique). Pour les femmes qui tombent enceintes lorsqu’elles suivent déjà un traitement, il peut ne pas être nécessaire d’arrêter le traitement.

Lacunes à combler par la recherche • Mener des essais contrôlés randomisés directs et de haute qualité sur les femmes enceintes pour établir l’efficacité relative des différents schémas thérapeutiques antiviraux conjugués à l’immunoglobuline anti-hépatite B dans la réduction de la transmission du VHB de la mère à l’enfant, et pour définir le seuil optimal de l’ADN du VHB pour le traitement antiviral. Déterminer le risque d’aggravation ou de poussée post-partum chez la mère après l’arrêt du traitement antiviral, et établir la durée optimale du traitement post-partum (4 ou 12 semaines). Établir l’innocuité de l’exposition à différents traitements aux ANs pendant la grossesse et l’allaitement à travers des programmes de surveillance supplémentaires, en particulier dans les pays à revenu faible ou intermédiaire (PFR-PRI).

•

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10.3. Prévention de la transmission de l’hépatite B et mesures visant à réduire la progression de la maladie chez les personnes atteintes de l’hépatite B chronique ENCADRÉ 10.2 Prévention de la transmission de l’hépatite B et mesures visant à réduire la progression de la maladie chez les personnes atteintes de l’hépatite B chronique Voir aussi le chapitre 5, l’encadré 5.1 : Points majeurs pour l’évaluation initiale des personnes présentant une infection chronique par le VHB avant le traitement Les personnes présentant une infection chronique par le VHB doivent recevoir des conseils sur les cofacteurs susceptibles d’accélérer la progression de la maladie (tels que l’alcool), le risque et les modes de transmission, et la nécessité d’un suivi à long terme. 1. Mesures générales pour réduire la transmission du VHB Les personnes qui sont AgHBs-positives doivent : utiliser correctement et régulièrement des préservatifs lors des rapports sexuels si le partenaire n’est pas immunisé contre le VHB ou n’a pas été vacciné; ne pas partager les rasoirs, les brosses à dents, ou d’autres objets personnels; ne pas faire de don de sang, d’organes ou de sperme; et suivre les précautions universelles standard en cas de plaies ouvertes ou de saignements. 2. Vaccination des contacts familiaux et sexuels contre le VHB (source : Position de l’OMS concernant le vaccin anti-hépatite B [2009]) (1) Les contacts familiaux et les partenaires sexuels des personnes présentant une infection chronique par le VHB sont exposés à un risque élevé d’infection par le VHB et doivent être vaccinés s’ils sont négatifs pour l’AgHBs, l’anti-HBs et l’IgG anti-HBc. Les schémas posologiques sont fonction du type de vaccin, de l’âge du patient, de la nécessité d’une vaccination rapide et d’une absence de réaction à un vaccin anti-hépatite B précédent. Des vaccins associés contre l’hépatite A et l’hépatite B sont également disponibles. Bien qu’environ 10 % des adultes en bonne santé n’aient pas développé une réponse anti-HBs (≤10 mUI/mL) après primo-vaccination, aucune ligne directrice ne recommande des tests post-vaccinaux pour les anticorps anti-HBs. Toutefois, dans certains groupes tels que les agents de santé ou les contacts sexuels des personnes AgHBs-positives, les tests postvaccinaux sont préconisés et les personnes qui n’ont développé aucune réponse doivent recevoir une nouvelle série de trois doses de vaccin (à 1 mois d’intervalle). Cette mesure permet d’obtenir des taux d’anticorps protecteurs chez 44 à 100 % des individus. Les personnes n’ayant pas obtenu des taux d’anticorps anti-HBs protecteurs 1 à 2 mois après la revaccination peuvent être programmés pour une nouvelle série de vaccin (0, 1 et 2 mois avec un rappel à 6 mois) constitué du double de la dose de vaccin standard (1). 3. Réduire la consommation d’alcool pour limiter la progression de la maladie (source : Lignes directrices existantes de l’OMS pour le dépistage, les soins et le traitement des personnes infectées par le virus de l’hépatite C [2014] (65) Une consommation d’alcool importante (> 20 g/jour chez les femmes et > 30g/jour chez les hommes) est susceptible d’accélérer la progression de la cirrhose liée au VHB et au VHC. Dans les lignes directrices de l’OMS pour le dépistage, les soins et le traitement des personnes infectées par le virus de l’hépatite C (65), il a été recommandé de procéder à une brève évaluation de la consommation d’alcool pour toutes les personnes atteintes de l’infection à VHC, qui sera suivie par une proposition d’intervention comportementale visant à réduire la consommation d’alcool pour les personnes dont la consommation est modérée à élevée. Cette décision était fondée sur une revue systématique des personnes atteintes de l’hépatite C, mais englobait également des études portant sur les personnes présentant une infection chronique par le VHB. Une approche similaire serait donc applicable aux personnes présentant une infection chronique par le VHB.

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Le questionnaire ASSIST (test de dépistage de la consommation d’alcool, de tabac et de substances) de l’OMS a été considéré comme étant un outil approprié pour concevoir des interventions de dépistage et de réduction de la consommation d’alcool, car il repose sur des données probantes, propose une approche standardisée, et vise les systèmes de soins de santé primaires (66). Le questionnaire ASSIST comprend une série d’outils permettant de procéder à une évaluation du niveau de consommation d’alcool et d’autres substances, et des instructions sur l’organisation d’une brève séance de conseils.

10.4. Prévention de la transmission de l’hépatite B et C au sein des établissements de santé (source : Lignes directrices existantes de l’OMS (67-69))

TABLEAU 10.1. Recommandations de l’OMS sur la prévention de l’infection par le VHB dans les établissements de soins de santéa Recommandations • • • • • a

L’hygiène des mains, y compris la préparation chirurgicale des mains, le lavage des mains et l’utilisation de gants; La manipulation et l’élimination sécurisée des objets perforants et des déchets; Le nettoyage sécurisé de l’équipement; Le test des dons de sang; L’amélioration de l’accès à la sécurité transfusionnelle;

Ligne directrice générale supplémentaire sur la prophylaxie post-exposition suite à une piqûre d’aiguille/une exposition sexuelle/une exposition muqueuse ou percutanée (piqûre) au VHB • • • • Les plaies doivent être lavées avec de l’eau et du savon, et les muqueuses doivent être rincées avec de l’eau. La personne source doit faire un test de dépistage de l’AgHBs, du VIH et du VHC. Des tests de l’AgHBs, de l’anticorps anti-HBs et de l’IgG anti-HBc doivent être effectués afin de déterminer si la personne exposée est infectée, immunisée ou non-immunisée contre l’hépatite B. Si la personne source est AgHBs-positive ou a un statut sérologique inconnu, de l’immunoglobuline antihépatite B (0,06 ml/kg ou 500 UI) doit être administrée par voie intramusculaire et le vaccin actif doit être initié (0, 1 et 2 mois) si la personne exposée n’est pas immunisée. L’immunoglobuline anti-hépatite B et le vaccin doivent être administrés dans des sites d’injection différents. L’administration de l’immunoglobuline antihépatite B est répétée à 1 mois si le contact est porteur de l’AgHBe, présente des taux d’ADN du VHB élevés, ou si cette information n’est pas connue. Si la personne exposée est un non-répondeur connu à la vaccination contre le VHB, deux doses d’immunoglobuline anti-hépatite B doivent être administrées à un mois d’intervalle. Le titre des anticorps anti-HBs doit être mesuré 1 à 2 mois après la vaccination.

•

Sécurité des injections dans les établissements de santé Les pratiques d’injection employées à travers le monde et principalement dans les PFR-PRI comprennent de multiples pratiques dangereuses évitables qui conduisent finalement à la transmission à grande échelle de virus à diffusion hématogène chez les patients, les prestataires de soins de santé et la communauté au sens large. Les pratiques dangereuses comprennent, sans toutefois s’y limiter, des pratiques courantes et à haut risque telles que :

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1. la réutilisation du matériel à usage unique pour réaliser des injections à plusieurs personnes, y compris la réintroduction du matériel d’injection dans des flacons multidoses, la réutilisation des corps de seringue ou de l’ensemble de la seringue, le nettoyage informel et autres pratiques; 2. des piqûres accidentelles des agents de santé qui se produisent pendant la réalisation d’une injection ou après, y compris pendant le re-capuchonage des aiguilles contaminées, et la manipulation des objets tranchants infectés avant et après l’élimination; 3. la surutilisation des injections pour des problèmes de santé pour lesquels des formulations orales sont disponibles et recommandées comme traitement de première intention; 4. la gestion dangereuse des déchets perforants ou coupants, ce qui met à risque les agents de santé, les personnes chargées de la gestion des déchets et la communauté dans l’ensemble. Les pratiques de gestion dangereuse des déchets perforants ou coupants comprennent l’incinération incomplète, l’élimination à ciel ouvert ou sur des sites de décharge, l’abandon du matériel d’injection utilisé dans la buanderie de l’hôpital, et d’autres pratiques qui ne permettant pas de sécuriser les déchets perforants ou coupants infectés. Les lignes directrices de l’OMS pour 2015 fourniront des recommandations sur l’utilisation de seringues sécurisées pour les injections thérapeutiques intramusculaires, intradermiques et sous-cutanées dans les établissements de santé (www.who.int/injection_safety/en). Ce guide aidera à prévenir la réutilisation de seringues sur les patients et de réduire le nombre de blessures par piqûre d’aiguille lors des injections chez les agents de santé. Les lignes directrices viendront compléter les meilleures pratiques pour les injections et outils relatifs aux procédures connexes publiées par l’OMS en 2010 (69), qui soulignent l’importance de la fourniture suffisante de seringues de qualité et d’autant de boîtes de sécurité.

10.5 Prévention de l’hépatite B et C et transmission sexuelle chez les usagers des drogues injectable (source : Lignes directrices existantes de l’OMS (66,70,71) Dans certains pays, le partage de matériel d’injection contaminé chez les usagers de drogues injectable constitue une importante voie de transmission du VHB et du VHC. Par conséquent, la réduction de ce risque de transmission constitue une composante essentielle des soins. Les lignes directrices existantes de l’OMS recommandent un ensemble complet d’interventions de réduction des risques, qui comprennent neuf activités spécifiquement réservées aux usagers de drogues injectable (70) (voir les tableaux 10.2 et 10.3). Le dépistage et le diagnostic des comorbidités chez les usagers de drogues est crucial pour améliorer les plans de traitement (interactions médicamenteuses, toxicité hépatique potentielle, entre autres). Le tableau 10.4 résume les recommandations de l’OMS pour la prévention de la transmission sexuelle de l’infection par le VHB.

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TABLEAU 10.2. Ensemble complet d’interventions pour la prévention, le traitement et la prise en charge du VIH pour les usagers de drogues injectable, proposé par l’OMS, l’ONUDC et l’ONUSIDA(70) Recommandations 1. Programmes d’échange d’aiguilles et de seringues 2. Thérapie de substitution aux opiacés et autres traitements de la toxicomanie 3. Dépistage du VIH et conseil 4. Traitement antirétroviral 5. Prévention et traitement des infections sexuellement transmissibles 6. Programmes de distribution de préservatifs pour les usagers de drogues par injection et leurs partenaires sexuels 7. Information, éducation et communication ciblées à l’intention des usagers de drogues par injection et leurs partenaires sexuels 8. Vaccination, diagnostic et traitement des hépatites virales 9. Prévention, diagnostic et traitement de la tuberculose.

TABLEAU 10.3. Recommandations de l’OMS pour la prévention de l’infection par le VHB et le VHC chez les usagers de drogues injectables (71) Recommandations • • • Offrir aux usagers de drogues injectables le schéma de vaccination anti-hépatite B rapide. Proposer aux usagers de drogues injectables des mesures qui les incitent à accepter le schéma de vaccination et à le mener à son terme. Mettre en œuvre des programmes permettant l’utilisation d’aiguilles et de seringues propres qui comprend également la distribution de seringues à faible espace mort aux usagers de drogues par injection. Faire participer les personnes qui injectent des drogues aux programmes de prévention de l’hépatite pour obtenir un impact maximal. Proposer une thérapie de substitution aux opiacés pour traiter la dépendance aux opioïdes, réduire les comportements à risque et la transmission du VHC par injection de drogues et renforcer l’observance du traitement du VHC. Intégrer le traitement de la dépendance aux opiacés aux services médicaux associés à l’hépatite.

• •

•

TABLEAU 10.4. Recommandations de l’OMS sur la prévention de la transmission sexuelle de l’infection à VHB (72,73) Recommandations • • • • Promotion de l’utilisation correcte et systématique du préservatif Dépistage systématique des travailleurs du sexe dans les milieux à forte prévalence Ciblage des travailleurs du sexe pour des stratégies de vaccination de rattrapage contre le VHB dans des situations où la vaccination des nourrissons n’a pas atteint une couverture complète Action intégrée visant à éliminer la discrimination et la violence basées sur le genre, et à accroître l’accès aux services médicaux et sociaux pour les personnes vulnérables.

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11. CONSIDÉRATIONS DE PRISE EN CHARGE POUR DES POPULATIONS SPÉCIFIQUES Voir aussi le chapitre 5 : Qui traiter et qui ne pas traiter parmi les personnes atteintes de l’hépatite B chronique, et le chapitre 6 : Thérapies antivirales de première intention pour l’hépatite B chronique Une approche de prise en charge globale comprend des mesures visant à prévenir la transmission du VHB, le dépistage du VIH et de l’hépatite C et D, l’administration du vaccin contre l’hépatite B, la prise en charge générale et le traitement. La prise en charge doit aussi répondre aux besoins supplémentaires des populations spécifiques présentant une infection chronique par le VHB, notamment les personnes présentant une co-infection par le VIH, le VHD ou le VHC, les personnes présentant une maladie hépatique avancée ou décompensée et des manifestations extra hépatiques, les personnes atteintes d’une hépatite B aiguë, les enfants et adolescents, les femmes enceintes, et les usagers de drogues injectables. Le chapitre suivant présente un résumé des considérations majeures relatives au traitement et aux soins de ces populations en vue de l’application complète des recommandations énoncées dans les chapitres 4 à 10.

11.1 Co-infections Le VHB, le VIH, le VHC et le VHD se transmettent de la même manière. Une infection concomitante par ces virus se traduit généralement par une maladie du foie plus sévère et progressive, et par une incidence plus élevée de la cirrhose, du carcinome hépatocellulaire et de la mortalité. Les personnes co-infectées sont donc plus susceptibles de nécessiter un traitement. En règle générale, le virus dominant responsable de la maladie du foie doit être identifié et le traitement initial doit cibler ce virus. Par exemple, si le VHC est dominant, le traitement doit d’abord être administré pour assurer la clairance virale et la guérison, et on doit ensuite déterminer si le traitement de l’hépatite B est nécessaire en se basant sur les taux d’ALT et d’ADN du VHB.

11.1.1. Co-infection VHB/VIH Voir aussi le chapitre 3.9 : Contexte - Populations spécifiques Chapitre 5.2 : Qui traiter et qui ne pas traiter parmi les personnes atteintes de l’hépatite B chronique B - Sommaire des preuves - Co-infection VHB/VIH Chapitre 6.2 : Thérapies antivirales de première intention pour l’hépatite B chronique - Sommaire des preuves - Autres populations Chapitre 9.2.2 : Suivi de la toxicité du ténofovir et de l’entécavir - Sommaire des preuves, et Chapitre 10.2 : Prévention de la transmission mère-enfant du VHB par la thérapie antivirale - Contexte

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La co-infection par le VIH a des conséquences sur presque tous les aspects de l’histoire naturelle de l’infection par le VHB. Les conséquences comprennent : une accélération de la progression vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire, une augmentation de la mortalité liée à une maladie du foie, et une diminution de la réponse aux ARV par rapport aux personnes qui ne présentent pas de co-infection (17). D’autres problèmes liés à la co-infection comprennent la résistance croisée entre les médicaments du VIH et du VHB (8,9), des taux plus élevés de maladie du foie imputables à la toxicité hépatique directe (10,11) ou au syndrome de reconstitution immunitaire associé au TAR, y compris une élévation des taux d’ALT et même l’hépatite fulminante si le TAR ne cible pas efficacement l’infection par le VIH et par le VHB (12-14). Dépistage du VHB et vaccination. (Voir aussi le chapitre 10.1 : Stratégies de rattrapage relatives à la vaccination contre l’hépatite B) Le risque d’infection par le VHB peut être plus élevé chez les adultes infectés par le VIH. Par conséquent, toutes les personnes nouvellement diagnostiquées avec le VIH devraient faire un test de dépistage de l’AgHBs et des anticorps anti-HBs afin d’identifier les personnes qui présentent une infection chronique par le VHB et de vacciner les personnes non immunes (c’est-à-dire aucun marqueur de l’infection par le VHB résolue, pas d’antigène HBs et pas d’anticorps anti-HBs). La réponse au vaccin contre le VHB est plus faible chez les personnes vivant avec le VIH ou présentant un faible nombre de cellules CD4. Une méta-analyse a montré que l’administration de quatre double doses (40 µg) de vaccin fournit un titre d’anticorps anti-HBs protecteur plus élevé que celui les trois doses de 20 µg habituellement administrées (15). En 2015, l’OMS publiera de nouvelles recommandations sur les stratégies de dépistage de l’hépatite B et C, et mettra à jour les recommandations du Groupe stratégique consultatif d’experts de l’OMS sur la vaccination contre le VHB. Quand mettre en route un TAR chez les personnes présentant une co-infection VHB/VIH. Dans ses lignes directrices 2013 sur l’utilisation des antirétroviraux, l’OMS recommande d’initier un TAR : chez tous les adultes infectés par le VIH présentant un nombre de cellules CD4 inférieur à 500 cellules/mm3 (quel que soit le stade clinique de la maladie hépatique); chez toutes les femmes enceintes ou allaitantes, indépendamment de la numération des CD4; et chez tous les enfants de moins de 5 ans, quel que soit le nombre de cellules CD4. Il est recommandé de mettre en route un TAR quel que soit le nombre de CD4 chez les personnes présentant des signes de maladie du foie avancée sévère pour qui le risque de progression de l’atteinte hépatique et de mortalité due à une maladie du foie est particulièrement élevé. L’initiation de la TAR chez les personnes souffrant d’une cirrhose peut améliorer la survie globale et est donc fortement recommandée. Il n’existait pas assez de données probantes et/ou un profil risque-avantage favorable pour étayer la mise en route de la TAR chez les personnes dont le nombre de CD4 est >500 cellules/mm3 ou quel que soit le nombre de CD4 ou le stade clinique de l’OMS. Par conséquent, chez les personnes sans signes de maladie du foie avancée sévère, l’initiation à la TAR doit suivre les mêmes principes et recommandations

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que pour les autres adultes (initier le TAR lorsque le nombre de CD4 <500 cellules/mm3). L’utilisation de la double thérapie anti-VIH et anti-VHB a simplifié les recommandations portant sur l’accroissement de l’utilisation du ténofovir avec emtricitabine ou lamivudine chez les personnes présentant une co-infection par le VHB et le VIH, quelles que soient les considérations immunologiques, virologiques ou histologiques. Autres considérations. Une augmentation des taux d’ALT chez les personnes présentant une co-infection par le VIH peut être imputable aux infections opportunistes liées au VIH, à la toxicité hépatique du TAR et des médicaments antituberculeux, à la consommation d’alcool, à l’élimination du VHB, à la reconstitution immunitaire, à l’émergence de la résistance aux médicaments, à la réactivation de l’hépatite après l’arrêt du traitement, ou à la surinfection par le VHD, le VHA, le VHC, et même le VHE dans les régions endémiques. La maladie du foie avancée peut conduire à une augmentation des taux d’éfavirenz, ce qui augmente le risque de toxicité du système nerveux central. En outre, certaines TAR comme le tipranavir ou la névirapine présentent un risque de toxicité hépatique accru, et doivent être évitées chez les personnes atteintes d’une maladie du foie avancée. Choix du schéma de thérapie antirétrovirale. En 2013, l’OMS a revu ses recommandations sur l’utilisation de la thérapie antirétrovirale chez l’adulte, l’adolescent, la femme enceinte et l’enfant (16), y compris chez les personnes présentant une co-infection VIH -VHB. Ces lignes directrices, qui seront mises à jour en 2015, recommandent que les personnes présentant une co-infection VIH -VHB reçoivent concomitamment un traitement pour le VIH et le VHB, et bénéficient d’un TAR qui cible les deux virus afin de réduire le risque de résistance. La thérapie recommandée est un traitement à base de ténofovir, qui doit associer du ténofovir/ lamivudine ou de l’emtricitabine/ténofovir (sauf contre-indication du ténofovir) à un troisième médicament, l’éfavirenz, pour empêcher la sélection de mutations résistantes au VIH. Le ténofovir est disponible sous forme d’association avec la lamivudine ou l’emtricitabine et l’éfavirenz. Cette stratégie de traitement a conduit à des taux élevés de suppression de l’ADN du VHB (90 %), de perte de l’AgHBe (46 %) et de perte de l’AgHBs (12 %) chez les patients AgHBe-positifs traités 5 ans, sans signes de résistance, a réduit la progression vers la cirrhose (17), sans différence significative de réponse entre les personnes présentant ou pas une co-infection par le VIH (18). À ce jour, aucune résistance virale au ténofovir viral in vivo n’a été signalée, même si des souches résistantes ont été identifiées in vitro. Bien que le risque de survenue d’une cirrhose soit négligeable chez les personnes présentant une coinfection VHB-VIH qui suivent un traitement à long terme associant le ténofovir à l’emtricitabine ou à la lamivudine, un faible risque de carcinome hépatocellulaire persiste.

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TABLEAU 11.1. Synthèse des recommandations actuelles pour l’initiation d’un traitement antirétroviral chez l’adulte et l’adolescent, y compris chez les personnes présentant une coinfection par le VHB et le VIH (16) Recommendations • Un TAR doit être initié en priorité chez toute personne présentant une infection à VIH sévère ou à un stade avancé (stade clinique de l’OMS 3 ou 4) et chez toute personne dont le nombre de CD4 est ≤350 cellules/mm3. (Recommandation forte, données de qualité moyenne) Un TAR doit être initié chez toute personne vivant avec le VIH dont le nombre de CD4 est ≤500 cellules/mm3, quel que soit le stade clinique de l’OMS. (Recommandation forte, données de qualité moyenne)a Un TAR doit être initié chez toute personne vivant avec le VIH, quels que soient le stade clinique de l’OMS ou le nombre de CD4, dans les situations suivantes : ---Personne vivant avec le VIH présentant une tuberculose active (recommandation forte, données de faible qualité) Personne présentant une co-infection par le VIH et le VHB avec des signes de maladie du foie avancée sévèrea (Recommandation forte, données de faible qualité) Partenaire séropositif dans un couple séro-discordant; une TAR doit lui être proposée afin de réduire la transmission du VIH au partenaire non infecté (recommandation forte, données de bonne qualité) Femme enceinte et femme allaitant au sein vivant avec le VIHb.

•

-•

Tout enfant infecté par le VIH âgé de moins de 5 ans, quel que soit le nombre de CD4 ou le stade clinique de l’OMS : --Nourrisson chez qui le diagnostic est posé au cours de la première année de vie (recommandation forte, données de qualité moyenne). Enfant infecté par le VIH âgé d’un an à moins de 5 ans (recommandation soumise à conditions, données de très faible qualité) présentant une infection à VIH symptomatique sévère ou à un stade avancé (stade clinique de l’OMS 3 ou 4) quels que soient l’âge ou le nombre de CD4. (Recommandation forte, données de qualité moyenne).

Les maladies du foie avancées sévères comprennent la cirrhose et les maladies du foie en phase terminale. Elles sont classées en stade compensé et en stade décompensé. La cirrhose décompensée est définie comme la survenue de complications cliniques manifestes d’hypertension portale (varices hémorragiques), d’ascite, de péritonite bactérienne spontanée, d’ encéphalopathie hépatique), de septicémie ou d’insuffisance hépatique (ictère). a

Une association de trois ARV doit être mise en route chez toute femme vivant avec le VIH enceinte ou allaitante et doit être poursuivie au moins pendant toute la période de risque de transmission de la mère à l’enfant. La thérapie antirétrovirale doit être poursuivie à vie si la femme remplit les critères pour recevoir ce traitement (recommandation forte, données de qualité moyenne). b

Pour des raisons programmatiques et opérationnelles, en particulier en cas d’épidémie généralisée, une TAR doit être initiée comme traitement à vie chez toute femme vivant avec le VIH enceinte ou allaitant au sein (recommandation soumise à conditions, données de faible qualité). Il peut être envisagé, dans certains pays, d’arrêter le schéma d’ARV une fois passée la période de risque de transmission chez les femmes qui ne remplissent pas les critères pour recevoir une TAR pour leur propre santé (recommandation soumise à conditions, données de faible qualité).

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La fonction rénale (et éventuellement osseuse) doit être suivie au moins une fois par an en raison de l’effet du traitement sur le métabolisme rénal et osseux (voir le chapitre 9.2 : Suivi de la toxicité du ténofovir et de l’entécavir, et le tableau 9.1 : Doses recommandées chez les adultes souffrant d’insuffisance rénale). En cas de toxicité rénale associée au ténofovir, la dose de ténofovir doit être ajustée en fonction de la clairance rénale. Si le ténofovir est absolument contre-indiqué, il existe peu de données sur le meilleur traitement de substitution. L’entécavir peut constituer une option, dans le cadre d’un schéma de TAR actif (pas seul en raison de sa faible activité antivirale contre le VIH), chez les personnes pour lesquelles le ténofovir est contre-indiqué et qui n’ont jamais été exposées à la lamivudine (ou ne présentent pas une résistance de la polymérase du VHB associée à la lamivudine). Le traitement du VIH avec des schémas thérapeutiques qui n’incluent pas le ténofovir peut conduire à des poussées de l’hépatite B en raison de la reconstitution immunitaire associée à l’ART. De même, l’arrêt du traitement, et de la lamivudine plus particulièrement, a été associé à une réactivation du VHB, à des poussées des ALT et, dans de rares cas, à une décompensation hépatique. Si les ARV doivent être remplacés en raison de la résistance du VIH aux médicaments ou de la toxicité médicamenteuse, le ténofovir/lamivudine ou l’emtricitabine/ténofovir doit continuer d’être administré avec les nouveaux ARV (16). Enfants. Les autres problèmes posés par la prise en charge des enfants co-infectés par le VHB et le VIH comprennent le choix d’un schéma de TAR pour les enfants qui commencent la thérapie antirétrovirale pour l’infection VIH, mais qui n’ont pas besoin d’un traitement de l’infection par le VHB. Chez les enfants de moins de 12 ans, le ténofovir ne peut pas être utilisé, et il serait difficile d’un point de vue logistique d’utiliser un schéma thérapeutique sans lamivudine. Chez ces enfants,

l’utilisation d’un schéma thérapeutique standard (qui peut inclure l’utilisation de la lamivudine) peut être recommandé, avec un passage ultérieur à un traitement à base de ténofovir lorsque l’enfant atteint l’âge de 12 ans.

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TABLEAU 11.2. Synthèse des schémas thérapeutiques TAR de première intention recommandés pour les adultes, les adolescents, les femmes enceintes et allaitantes et les enfants, y compris les personnes présentant une co-infection par le VHB et le VIH (16) TAR de première intention Adultes et adolescents (y compris les femmes enceintes, les femmes allaitant et les adultes présentant une coinfection par la tuberculose et une co-infection par le VHB) Enfants ≥3 ans Schémas de première intention privilégiés TDF + 3TC (ou FTC) + EFV en en association d’ARV à doses fixes (Recommandation forte, données de qualité moyenne) ABC + 3TC + EFV Schéma de première intention alternatifa,b AZT + 3TC + EFV AZT + 3TC + NVP TDF + 3TC (ou FTC) + NVP (Recommandation forte, données de qualité moyenne) ABC + 3TC + NVP AZT + 3TC + EFV AZT + 3TC + NVP TDF + 3TC (ou FTC) + EFV TDF + 3TC (ou FTC) + NVP ABC + 3TC + NVP AZT + 3TC + NVP

Enfants <3 ans

ABC (ou AZT) + 3TC +LPV/r

3TC lamivudine; ABC abacavir; ATV atazanavir; AZT zidovudine; d4T stavudine; DRV darunavir; EFV éfavirenz; FTC emtricitabine; LPV lopinavir; NVP névirapine; r ritonavir; TDF ténofovir a b

L’ABC ou les IP boostées (ATV/r, DRV/r, LPV/r) peuvent être utilisés dans certaines circonstances particulières.

Les pays doivent cesser d’utiliser le d4T dans les schémas thérapeutiques de première intention en raison de ses effets toxiques métaboliques bien connus (recommandation forte, données de qualité moyenne). Chez l’adulte, l’utilisation du d4T comme option dans le traitement de première intention doit être arrêtée. Elle doit être limitée à certains cas particuliers où il n’est pas possible d’utiliser d’autres ARV, aussi courte que possible et accompagnée d’un suivi rapproché. Chez l’enfant, l’utilisation du d4T doit être limitée aux cas de toxicité de l’AZT suspectée ou confirmée sans accès à de l’ABC ou à du TDF. La durée du traitement avec ce médicament doit être aussi courte que possible.

11.1.2. Co-infection VHB/VHD (voir aussi le chapitre 3.9 : Contexte Populations spécifiques) Il existe deux grands types d’infection par le VHD : la co-infection aiguë (personnes infectées simultanément par le VHB et le VHD, ce qui peut conduire à une hépatite bénigne à sévère, voire fulminante (19,20), mais le rétablissement est généralement complet et la survenue de l’hépatite chronique delta est rare (21). En revanche, la surinfection par le VHD (chez une personne qui présente déjà une infection chronique par le VHB) accélère le cours de la maladie du foie avancée dans tous les groupes d’âge. Cette maladie survient chez 70 à 90 % des personnes atteintes de surinfection par le VHD (22-25). La co-infection active ou l’infection chronique par le VHD est diagnostiquée par des titres élevés d’anticorps IgG et IgM anti-VHD, et est confirmée par la détection de l’ARN du VHD dans le sérum (26,27). Cependant, le diagnostic

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du VHD est rarement disponible, et les tests d’ARN du VHD qui peuvent également permettre de suivre la réponse au traitement antiviral sont peu standardisés (26,28). La prévention et le contrôle du VHD passent par la prévention de l’infection par le VHB grâce au vaccin anti-hépatite B (29), même s’il n’existe aucune protection contre le VHD pour les personnes déjà infectées par le VHB. II existe peu de données permettant d’élaborer des lignes directrices définitives sur la prise en charge des personnes infectées par le VHD. La réplication persistante du VHD est le plus important facteur prédictif de la mortalité et de la nécessité d’un traitement antiviral. L’interféron pégylé (PEG-IFN) constitue le seul médicament efficace contre le VHD (29-33). Les ANs ont un effet inexistant ou limité sur la réplication du VHD (33,34). La durée optimale du traitement n’a pas été bien définie. On ignore également combien de temps il faut rester négatif pour l’ARN du VHD après la fin du traitement pour parvenir à une réponse virologique soutenue, mais un traitement de plus d’un an peut s’avérer nécessaire. Le taux général de réponse virologique soutenue reste faible, y compris chez les enfants (31,32), et la plupart des patients rechutent après l’arrêt du traitement (33). De nouveaux agents thérapeutiques et de nouvelles stratégies sont nécessaires. De nouveaux médicaments, tels que les inhibiteurs de la prénylation ou d’entrée du virus, se sont révélés prometteurs.

11.1.3. Co-infection VHB/VHC (voir aussi le chapitre 3.9 : Contexte Populations spéciales) Chez les personnes infectées par le VHB, la co-infection par le VHC accélère la progression de la maladie du foie et augmente le risque de carcinome hépatocellulaire (35-37). Les taux d’ADN du VHB sont généralement faibles ou indétectables. Puisque le VHC est responsable de l’activité de l’hépatite chronique chez la plupart des personnes, le traitement initial doit cibler l’infection par le VHC. S’il n’y a pas d’accès à la mesure de la charge virale du VHC et du VHB, il peut être difficile de déterminer le virus responsable des transaminases anormales, et le traitement des deux infections peut s’avérer nécessaire. Les schémas optimaux sont incertains, et d’autres études de traitement sont nécessaires pour les personnes présentant une co-infection. Le peginterféron et la ribavirine peuvent être efficaces (38-41), mais le traitement de l’hépatite B et C est maintenant principalement basé sur la prise d’antiviraux à action directe, et suit les lignes directrices actuelles de l’OMS (42). Il est nécessaire de surveiller l’ADN du VHB, car il existe un risque potentiel de réactivation du VHB pendant le traitement ou après l’élimination du VHC, qui peut être traitée avec des analogues nucléosides (37).

11.1.4. Co-infection VHB/tuberculose (voir aussi le chapitre 3.9 : Contexte - Populations spéciales) Les groupes présentant un risque accru d’infection par le VHB sont également à risque d’infection par la tuberculose, principalement parce qu’ils vivent dans des zones d’endémie. Cette situation est susceptible de poser un problème particulier pour la prise en charge clinique et appelle à plus de vigilance clinique (43). Les usagers de drogues injectables et les personnes incarcérées présentent un risque accru de contracter une infection par le VHB et le VHC, et une tuberculose (43,44).

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Le dépistage des patients séropositifs pour le VIH est recommandé au moyen d’un algorithme de dépistage à quatre symptômes permettant d’exclure une tuberculose active. En l’absence de toux, de perte de poids, de fièvre et de sueurs nocturnes, une tuberculose active peut être exclue en toute confiance. Dans le cas contraire, d’autres examens de dépistage de la tuberculose et d’autres maladies seraient recommandés (45-47). La lésion hépatique induite par les médicaments est accompagnée d’une élévation des taux de transaminases de trois à six fois plus élevée chez les personnes présentant une co-infection par le VHB, le VHC ou le VIH qui reçoivent des médicaments antituberculeux, en raison de la toxicité hépatique avec l’isoniazide, la rifampicine et le pyrazinamide (48).

11.2. Cirrhose décompensée et maladie du foie avancée La publication des lignes directrices unifiées sur l’hépatite est prévue pour 2016. Ces lignes directrices comprendront des recommandations sur une prise en charge plus détaillée des complications de la maladie du foie avancée, y compris l’ascite, la péritonite bactérienne, l’hémorragie du tractus digestif supérieur imputable aux varices œsophagiennes, et l’encéphalopathie (voir chapitres 6 et 7 : Thérapies antivirales de première intention pour l’hépatite B chronique et Thérapies par antirétroviraux de seconde intention pour la gestion de l’échec du traitement). Les personnes âgées, en particulier, peuvent souffrir d’une cirrhose, de complications de la maladie du foie avancée et de carcinome hépatocellulaire. L’insuffisance hépatique et le carcinome hépatocellulaire sont rarement observés moins de 20 ans après l’infection. La cirrhose compensée peut progresser au fil du temps vers la cirrhose décompensée avec perte de poids, faiblesse, émaciation, œdème, urine foncée, ictère, ascite, hépatomégalie, péritonite bactérienne spontanée, varices œsophagiennes ou encéphalopathie, et finalement vers une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale et une septicémie, qui sont toutes potentiellement mortelles. Les tests de laboratoire deviennent progressivement plus anormaux avec la progression de la maladie et la survenue de la cirrhose. On note généralement : une augmentation du taux d’AST-ALT; une faible numération des plaquettes (ce qui suggère le développement de l’hypertension portale); une augmentation des taux d’ALP et d’amma glutamyl transférase; une baisse du taux d’albumine sérique; et l’allongement du temps de prothrombine accompagné d’une détérioration de la fonction hépatocellulaire. Une hyperbilirubinémie accompagnée d’une baisse du taux d’albumine et d’un allongement du temps de prothrombine est un pronostic médiocre en cas d’infection chronique par le VHB, et est associée à un risque accru de décès par maladie du foie. Les exacerbations associées à la baisse ou à la réactivation de la réplication virale et à la rechute peuvent être graves et mortelles. En effet, la pathologie caractérisée par une réactivation récurrente avec plusieurs rémissions et rechutes est une forme d’infection chronique par le VHB particulièrement grave qui conduit souvent à la cirrhose, puis à l’insuffisance hépatique. Un examen clinique et un suivi réguliers (tous les 6 à 12 mois) du taux de bilirubine et d’albumine sérique et du rapport international normalisé (RIN), et une échographie hépatique avant et pendant le traitement, sont des composants essentiels de la prise

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en charge continue des personnes souffrant d’une cirrhose liée au VHB afin de suivre la progression de la maladie, notamment la décompensation et les signes de carcinome hépatocellulaire. Toutes les personnes souffrant d’une cirrhose décompensée doivent être considérées pour un traitement antiviral urgent avec le ténofovir ou l’entécavir, même si le taux d’ADN du VHB est faible ou indétectable, afin d’améliorer l’état clinique et de prévenir les poussées ou la réactivation (voir chapitres 6 et 7 : Thérapies antivirales de première intention pour l’hépatite B chronique et Thérapies par antirétroviraux de seconde intention pour la gestion de l’échec du traitement). L’élimination de l’ADN du VHB diminue également le risque de récurrence de l’hépatite B après la transplantation hépatique. Chez les personnes instables qui présentent une détérioration de la fonction rénale, l’entécavir peut être utilisé à une dose recommandée de 1 mg par jour, et ces personnes doivent être suivies afin de détecter des signes d’acidose lactique. Le traitement aux ANs doit normalement être poursuivi à vie chez les personnes souffrant de cirrhose. Le risque de développer un carcinome hépatocellulaire est élevé chez ces personnes, même lorsque le traitement aux ANs est efficace; une surveillance à long terme du carcinome hépatocellulaire est donc obligatoire. Le traitement à l’interféron est généralement contre-indiqué en raison d’importants effets indésirables imputables à des infections bactériennes graves et à une exacerbation potentielle de la maladie du foie, même à faible dose. La prise en charge de personnes présentant des complications de la cirrhose et une insuffisance hépatique avancée (comme par exemple l’évaluation et la prise en charge des varices œsophagiennes pour une prophylaxie des hémorragies variqueuses et de la péritonite bactérienne spontanée) nécessitera également l’intervention d’un personnel qualifié.

11.3. Manifestations extra hépatiques Les personnes AgHBs-positives présentant des manifestations extra hépatiques liées au VHB (manifestations cutanées, polyartérite noueuse et glomérulonéphrite) et une réplication active du VHB peuvent répondre au traitement antiviral aux ANs. Des essais comparatifs sur le traitement antiviral font défaut, et l’efficacité indiquée dans les cas cliniques rapportés est variable. La lamivudine a été le médicament le plus largement utilisé. L’entécavir et le ténofovir devraient avoir une efficacité accrue au sein de ce groupe. Le PEG-IFN peut aggraver certaines manifestations extra hépatiques auto-immunes, et il est conseillé d’éviter son utilisation.

11.4. Hépatite B aiguë Le traitement antiviral n’est pas nécessaire pour une simple hépatite B aiguë symptomatique, car > 95 % des adultes immunocompétents élimineront spontanément l’infection VHB (49). Les personnes souffrant d’hépatite fulminante ou aiguë sévère peuvent bénéficier d’un traitement aux ANs avec l’entécavir ou le ténofovir pour améliorer leur survie et réduire le risque de récidive de l’hépatite B (5052). La durée du traitement n’est pas définie, mais il est généralement conseillé de poursuivre le traitement antiviral pendant au moins 3 mois après la séroconversion

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AgHBs-anti-HBs ou au moins 12 mois après la séroconversion AgHBe- anti-HBe sans perte de l’AgHBs.

11.5. Enfants et adolescents (voir aussi le chapitre 3.9 : Contexte Populations spécifiques) L’infection chronique par le VHB est habituellement bénigne et asymptomatique chez les enfants, car ils se trouvent généralement dans la phase de tolérance immunitaire. En outre, le traitement par les ANs (qui nécessitent un traitement à long terme) et l’interféron donne de faibles taux de réponses curatives, et il existe des préoccupations quant à l’innocuité à long terme et aux risques de résistance aux médicaments. C’est pourquoi une approche prudente est généralement indiquée lors du traitement, sauf s’il existe d’autres critères d’admissibilité pour le traitement, comme une cirrhose ou une nécro-inflammation grave en cours constatée lors de la biopsie hépatique. Bien que les enfants n’aient pour la plupart pas besoin d’un traitement antiviral, il reste important de faire un dépistage précoce et de suivre les enfants qui présentent un risque de progression de la maladie du foie sur la base de l’histologie hépatique et des antécédents familiaux de carcinome hépatocellulaire. L’utilisation des tests non invasifs (TNI) et l’identification des seuils appropriés n’ont pas encore été définis chez les enfants. Seul l’interféron standard, la lamivudine et l’adéfovir ont été évalués en termes d’innocuité et d’efficacité, mais les enfants ont généralement une réponse similaire à celle des adultes (53-56). L’interféron ne peut pas être administré aux nourrissons de moins de 1 an. La FDA a approuvé l’administration du ténofovir aux adolescents et aux enfants âgés de plus de 12 ans pour le traitement du VHB (et de 3 ans ou plus pour le traitement du VIH). En mars 2014, la FDA a approuvé l’administration de l’entécavir chez les enfants de plus de 2 ans présentant une infection chronique par le VHB. Les options de traitement pour les enfants de moins de 12 ans, et surtout de moins de 2 ans, restent limitées. Des études sur les ANs sont en cours et permettront de mieux définir les stratégies de traitement.

11.6. Femmes enceintes (voir aussi le chapitre 5 : Qui traiter et

qui ne pas traiter parmi les personnes atteintes de l’hépatite B chronique, le chapitre 6 : Thérapies antivirales de première intention pour l’hépatite B chronique et le chapitre 10.2 : Prévention de la transmission mère-enfant du VHB par la thérapie antivirale) Les indications du traitement chez les adultes présentant une hépatite B chronique s’appliquent également aux femmes enceintes. Selon les données du registre des grossesses sous antirétroviraux relatives à l’innocuité chez les femmes enceintes séropositives qui ont reçu le ténofovir et/ou la lamivudine ou l’emtricitabine (16), le ténofovir est l’antiviral privilégié parce qu’il présente un meilleur profil de résistance et qu’on dispose de plus de données sur l’innocuité chez les femmes enceintes infectées par le VHB. La tolérance de l’utilisation de l’entécavir pendant la grossesse n’est pas connue, et le traitement à l’interféron est contre-indiqué. S’agissant de la prévention de la transmission du VHB de la mère à l’enfant, la

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stratégie la plus importante consiste à administrer la première dose de vaccin antihépatite B dès que possible après la naissance, de préférence dans les 24 heures. La dose à la naissance doit être suivie d’au moins deux autres doses administrées en temps opportun, conformément aux recommandations actuelles du Groupe stratégique consultatif d’experts de l’OMS (57). Le Groupe d’élaboration des lignes directrices n’a pas fait de recommandation officielle sur l’utilisation du traitement antiviral pour prévenir la transmission mère-enfant dans la mesure où les études sont toujours en cours. On note une absence de consensus sur les implications programmatiques d’une politique d’utilisation généralisée des antiviraux pendant la grossesse. Si une femme enceinte ne reçoit pas de traitement ou si le traitement antiVHB est interrompu pendant la grossesse ou quelque temps après l’accouchement pour une raison quelconque, une surveillance étroite est nécessaire en raison du risque de poussées hépatiques, surtout après l’accouchement.

11.7. Usagers de drogues injectables (voir aussi le chapitre

10.5 : Prévention de l’hépatite B et C et transmission sexuelle chez les usagers des drogues injectables) La consommation de drogues injectables est répandue dans de nombreux pays à travers le monde et concerne les personnes qui vivent dans des pays à revenu faible, moyen et élevé. Les usagers de drogues injectables sont exposés à un risque élevé d’infection aiguë et chronique par le virus de l’hépatite B (en plus du VIH et du VHC), de maladie du foie et de morbidité et mortalité toutes causes confondues. Ils nécessitent donc des soins supplémentaires. Lors de l’administration des soins aux usagers de drogues injectables, les principes fondamentaux de respect et de nondiscrimination doivent être respectés; un soutien supplémentaire doit être apporté en matière d’observance du traitement et sur le plan psychologique, si nécessaire.

11.8. Dialyse et patients ayant subi une transplantation rénale (voir tableau 9.1 : Posologies recommandées chez les adultes présentant une insuffisance rénale) Le VHB est fréquent chez les personnes souffrant d’une pathologie rénale en phase terminale, y compris les transplantés rénaux, qui doivent faire un test de dépistage du VHB, et les personnes séronégatives pour le VHB qui ont été vaccinées. Tous les ANs (la lamivudine, le ténofovir et l’entécavir) nécessitent un ajustement des doses et doivent être utilisés avec prudence chez les personnes présentant une insuffisance rénale ou chez les transplantés rénaux. La fonction rénale doit être surveillée pendant le traitement antiviral. Toute détérioration inattendue de la fonction rénale au cours du traitement antiviral peut nécessiter un changement de traitement ou un nouvel ajustement des doses. L’interféron est déconseillé chez les transplantés rénaux en raison du risque de rejet du greffon. Toutes les personnes AgHBs-positives ayant subi une transplantation rénale doivent recevoir un traitement prophylactique aux ANs pour prévenir une réactivation du VHB.

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11.9. Personnel de santé (voir aussi le chapitre 10.4 : Prévention de la transmission de l’hépatite B et C au sein des établissements de santé) Les agents de santé nécessitent une attention particulière lors du dépistage du VHB et de la vaccination contre le VHB. Ces mesures ne sont toutefois pas largement mises en œuvre dans les PFR-PRI. Un traitement antiviral doit être envisagé chez les personnes AgHBs-positives qui entreprennent des procédures susceptibles d’entraîner une exposition, notamment les chirurgiens, les gynécologues, les infirmières, les phlébotomistes, les aides-soignants et les dentistes, afin de réduire la transmission directe à d’autres personnes. Conformément aux recommandations de 2013 sur l’utilisation des antirétroviraux (16), ils doivent recevoir un agent antiviral puissant moins susceptible de conduire à la résistance (comme l’entécavir ou le ténofovir) pour réduire les taux d’ADN du VHB à des valeurs indétectables si possible, ou au moins à <2 000 UI/mL avant de reprendre les procédures susceptibles d’entraîner une exposition. La prophylaxie post exposition doit ensuite être envisagée après des interventions comprenant un risque de blessures par piqûres d’aiguilles ou d’autres expositions professionnelles.

11.10. Populations autochtones Les Populations autochtones sont un groupe de population particulier composé de personnes qui sont originaires d’une région, mais qui conservent des caractéristiques sociales, culturelles, économiques et politiques distinctes de celles des sociétés dominantes dans lesquelles elles évoluent. Les populations autochtones sont répartis partout dans le monde, de l’Arctique au Pacifique Sud et sont, d’après une définition courante, des descendants des personnes qui habitaient un pays ou une zone géographique à l’arrivée des individus d’origines culturelles ou ethniques différentes. Il s’agit aussi d’un groupe qui présente une forte prévalence de l’infection par le VHB dans de nombreuses parties du monde. Ce groupe comprend les peuples de l’Arctique et des Amériques, les Maoris et les populations autochtones de la NouvelleZélande et de l’Australie (58-61). Ces populations sont ou se sentent généralement exclues des services de santé et, comme elles peuvent vivre dans des communautés éloignées des hôpitaux et des cliniques bien équipés, elles bénéficient d’un accès limité aux soins médicaux. Les besoins de ces communautés doivent être pris en compte lorsque les pays définissent des programmes de traitement de l’hépatite et mettent en œuvre les recommandations en matière de prise en charge.

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12. CONSIDÉRATIONS RELATIVES À LA MISE EN ŒUVRE DES PROGRAMMES NATIONAUX 12.1. Introduction La mise en œuvre effective des recommandations de ces lignes directrices et l’établissement de programmes de dépistage, de traitement et de soins abordables dans les secteurs publics et privés en faveur des personnes atteintes d’hépatite B (et C) chronique dans les PFR-PRI passent par une adaptation et une intégration organisées de ces recommandations dans les stratégies et les directives régionales et nationales. Les acteurs et les décideurs nationaux doivent prendre en considération plusieurs éléments majeurs. Ce chapitre fournit un cadre d’évaluation qui doit être utilisé par les planificateurs au niveau national pour identifier les données et les systèmes actuellement disponibles, et pour définir les domaines qui nécessitent des investissements supplémentaires. Les six éléments constitutifs des systèmes de santé identifiés par l’OMS constituent une base utile à cet effet (1). De nombreux défis similaires ont été relevés par des programmes de lutte contre la tuberculose et de thérapie antirétrovirale, et des approches semblables pourraient être pertinentes pour les programmes de lutte contre l’hépatite.

12.2. Principes clés Les principes clés pour améliorer l’efficacité et la pérennisation des programmes de lutte contre l’hépatite sont les suivants : 1. Examiner les réponses nationales aux soins et au traitement de l’hépatite dans des contextes sanitaires et développementaux plus vastes, ce qui implique le renforcement des liens avec d’autres programmes de santé et dans les domaines autres que celui de la santé (2); 2. S’assurer que les droits humains et les principes éthiques de justice, d’équité et d’urgence guident l’élaboration des politiques nationales sur le traitement afin d’éliminer les obstacles qui limitent l’accès de certaines populations aux services de dépistage, de prévention et de traitement; 3. Définir les besoins du programme à travers un vaste processus consultatif, inclusif et transparent; 4. Mobiliser les ressources financières nécessaires et le soutien politique requis pour mettre en œuvre ces recommandations.

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12.3. Considérations clés relatives au soutien à accorder dans le cadre de la planification et de la prise de décision au niveau national Les décisions relatives au processus d’adaptation et de mise en œuvre de ces lignes directrices au niveau des pays doivent être éclairées par une évaluation minutieuse de la situation épidémiologique du pays, des coûts estimés, des ressources humaines et des besoins en infrastructures, et de la façon dont ces différents aspects doivent être abordés. Une attention particulière doit également être portée à l’accès abordable par les patients, avec l’appui des fonds publics mis à disposition par le gouvernement national, les régimes d’assurance, ou d’autres sources, et aux services ou infrastructures de prise en charge et de traitement du VHB. Les décisions relatives à l’adaptation de ces lignes directrices au niveau national doivent également être prises à travers un processus transparent, ouvert et éclairé. Ce processus doit impliquer une large participation des parties prenantes afin d’assurer que les programmes nationaux sont efficaces, acceptables et équitables, et qu’ils tiennent compte des besoins de la communauté. Il ne fait aucun doute qu’à l’heure actuelle, de nombreux pays à faible revenu, en particulier en Afrique subsaharienne, n’ont pas accès aux infrastructures de base, aux produits de diagnostic et aux médicaments nécessaires pour mettre en œuvre le programme de prise en charge et de traitement des hépatites B et C chroniques. La liste de contrôle 12.1 énumère une série de questions majeures couvrant l’ensemble du système de santé et qui permettront de planifier et d’estimer les ressources nécessaires à la mise en œuvre des recommandations relatives à la prise en charge du VHB. Les principales composantes programmatiques de la prestation des services de soins et de traitement de l’hépatite B chronique comprennent : des cliniques bien équipées, des ressources humaines (médecins, infirmières, personnes formées pour proposer des services de conseil et de dépistage), un système d’orientationrecours, des services de laboratoire et de diagnostic, un approvisionnement fiable en médicaments, le suivi et l’évaluation, et la participation de la société civile.

Infrastructures, prestation des services et ressources humaines Le cadre, les infrastructures et les implications opérationnelles de la fourniture d’un traitement antiviral à long terme à tous les adultes, adolescents et enfants éligibles présentant une infection chronique par le VHB doivent d’abord être examinés. Les pays doivent s’assurer que des systèmes sont mis en place afin que les personnes atteintes de maladies du foie les plus avancées soient traitées en priorité. À cet égard, il peut s’avérer nécessaire d’adopter une approche progressive constituée d’une phase d’apprentissage précoce avant l’intensification du dépistage et du traitement. Il est fortement encouragé de mettre à profit et d’intégrer d’autres programmes de santé ou services de dépistage et de traitement existants, notamment les programmes mis en place pour le VIH et la tuberculose ou pour les populations difficiles d’accès telles que les usagers de drogues injectables, afin d’améliorer l’accès au traitement et d’optimiser les ressources.

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La mise en place d’un modèle de prise en charge onéreux dans lequel le suivi est assuré par un spécialiste et caractérisé par un rapport médecin/patients élevé et la possibilité de surveiller l’ADN du VHB en laboratoire est actuellement impossible dans les PFR-PRI. Les plans de prestation de services doivent être adaptés en conséquence, et il convient d’adopter une approche de santé publique simplifiée pour étendre effectivement les services de soins et de traitement aux personnes présentant une infection par la tuberculose et le VIH dans de nombreux PFR-PRI. De nombreux agents de santé bénéficient d’une formation et d’une expérience limitées dans l’évaluation des personnes présentant une maladie du foie avancée ou dans la fourniture d’un traitement antiviral en cas d’infection chronique par le VHB. Une formation standardisée à l’échelle nationale, l’encadrement et la supervision de l’ensemble des agents de santé impliqués dans la prise en charge du VHB seront nécessaires pour permettre aux différents sites de se charger de la fourniture d’un traitement antiviral pour l’hépatite B chronique. Des stratégies sont également nécessaires pour suivre et promouvoir l’observance du traitement et la rétention dans les soins, et pour réengager dans les soins les personnes qui sont perdues de vue afin d’optimiser les résultats du traitement à long terme.

Services de laboratoire et de diagnostic Ces recommandations des lignes directrices nécessiteront un accès accru aux services de laboratoire et de diagnostic. L’infrastructure de laboratoire et la capacité de diagnostic suivants seront nécessaires : i) la formation du personnel en analyses de laboratoire et l’adoption de bonnes pratiques de laboratoire en matière de manipulation des échantillons cliniques et des déchets biologiques; ii) la définition de politiques nationales pour l’utilisation de dispositifs de diagnostic in vitro sous licence pour tous les tests de laboratoire; iii) la participation à des programmes d’assurance qualité et de comparaisons inter-laboratoires pour assurer que les services de tests sont précis, fiables et validés par l’organisme national d’accréditation, même si ces tests sont réalisés en interne en raison de l’insuffisance des ressources. Tests disponibles. Outre le test de dépistage de l’AgHBs, les laboratoires doivent être capables de faire des tests de recherche de l’AgHBe et de l’anticorps anti-HBe. La quantification de l’ADN du VHB est importante pour les décisions concernant la mise en route du traitement antiviral et le suivi des personnes sous traitement antiviral. Cependant, des tests de la charge virale de l’ADN du VHB (et les tests de la résistance aux antiviraux) peuvent ne pas être largement disponibles dans les PFR-PRI. L’accès pourrait cependant être facilité en utilisant les plateformes qui sont largement employées pour le suivi de la charge virale du VIH et en accédant aux tests de l’ADN du VHB réalisés sur les lieux de soins. Sur des sites où il est possible de mesurer la charge virale de l’ADN du VHB, tous les rapports doivent être présentés en UI/mL (I IU/mL ≈ 5,3 copies/mL). Définition des stades de la maladie du foie. La capacité d’estimer avec précision les taux d’AST et d’ALT et la numération plaquettaire est essentielle pour calculer le score APRI. Ce test non invasif est recommandé dans les PFR-PRI pour identifier des personnes exposées à un haut risque de progression de la maladie du foie avancée

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qui bénéficieront le plus du traitement antiviral. Ces tests sont faciles à réaliser et leur interprétation est simple. Les estimations des taux d’AST et d’ALT faciliteront l’estimation du FIB-4, un autre test non invasif. Lorsque le coût et la disponibilité des ressources ne posent pas problème, l’élastographie impulsionnelle (FibroScan) est le test non invasif recommandé, mais il exige un entretien/étalonnage réguliers de l’équipement et des opérateurs formés. Les laboratoires doivent être capables d’estimer les taux de créatinine sérique et de calculer le débit de filtration glomérulaire pour assurer le suivi de toute toxicité rénale potentielle associée à l’utilisation du ténofovir ou de l’entécavir. Les bandelettes urinaires destinées au dépistage de la protéinurie et de la glycosurie peuvent être utilisées comme tests sur le lieu de soins; les examens du taux sérique de phosphate et de la densité minérale osseuse sont d’autres outils de suivi qui n’imposent aucune contrainte de coût. Des outils de mesure du taux d’alpha-fœtoprotéine et des dispositifs d’imagerie par ultrasons doivent être disponibles pour faciliter la surveillance sanitaire en vue d’une détection précoce des lésions dues au carcinome hépatocellulaire en cas d’infection chronique par le VHB.

Distribution des médicaments et questions relatives aux pharmacies Des systèmes de gestion des achats et de distribution robustes sont nécessaires pour assurer la disponibilité continue des produits de diagnostic, des médicaments (ténofovir ou entécavir) et d’autres produits nécessaires à différents niveaux du système de santé. Des achats groupés ou communs peuvent être réalisés pour bénéficier d’une réduction des coûts grâce à des économies d’échelle, et une prévision attentive de la demande est essentielle pour réduire le gaspillage. L’OMS et les organisations partenaires ont développé une variété d’outils pour faciliter la quantification et la gestion des approvisionnements en antirétroviraux, qui peuvent être adaptés et utilisés pour les médicaments antiviraux contre l’hépatite B. L’adoption de systèmes d’approvisionnement intégrés doit être encouragée lors de la planification de la décentralisation du traitement, en faisant fond sur ce qui existe et en renforçant les capacités si nécessaire. Des pharmacies et des installations de stockage de médicaments appropriées doivent également être prises en compte lors de la planification.

Calcul des coûts et planification Le coût des médicaments (y compris les impôts et les taxes à l’importation) pose un obstacle majeur au traitement de l’hépatite B dans des contextes connaissant des ressources limitées. A ceci s’ajoute le coût des installations de diagnostic et de surveillance et les frais du personnel. Même si le ténofovir générique en association avec d’autres antirétroviraux (contre le VIH) est maintenant largement disponible et abordable en qualité de traitement de première intention chez les personnes présentant une co-infection VHB/VIH à travers des programmes nationaux de traitement antirétroviral, il n’existe actuellement aucun programme d’approvisionnement international relavant du secteur public en faveur des personnes présentant uniquement une infection par le VHB. Plusieurs produits génériques à base de ténofovir et de lamivudine ont été approuvés par le Programme OMS de pré

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qualification des médicaments. Le coût du ténofovir générique seul varie largement et peut aller d’environ US $50 par année de traitement à USD 350 (et jusqu’à USD 500 dans certaines régions de l’Asie); la lamivudine générique coûte USD 25 par an. L’entécavir n’est pas breveté, mais la disponibilité et les coûts du médicament varient largement (ils sont généralement plus élevés que ceux du ténofovir), allant de USD 30 à USD 70 par mois en Inde à un maximum de USD 450 par mois en Afrique du Sud. Toutefois, pour une dose quotidienne faible (0,5 mg), et avec des matières premières abordables, il serait possible d’abaisser les coûts de fabrication, et donc les coûts du traitement. Les coûts plus élevés du ténofovir et de l’entécavir dans de nombreux endroits s’expliquent par le fait que d’autres médicaments tels que la lamivudine restent largement utilisés, et ce en dépit des coûts supplémentaires en raison du développement de la résistance aux médicaments. Le ténofovir est susceptible d’être plus largement disponible et abordable dans les PFR-PRI grâce à un accès à prix réduit assuré par une série de mécanismes, y compris les accords de licence négociés avec le « Medicines Patent Pool » pour le traitement du VIH (et également disponibles pour le VHB). Les tests de l’ADN du VHB restent également coûteux (USD 100 à USD 400 par test), et donc inaccessibles dans des contextes où les ressources sont limitées. Il est indispensable que ces produits de diagnostic et ces médicaments soient disponibles à des prix plus abordables dans les PFR-PRI à travers la négociation des prix au niveau du gouvernement et les achats groupés.

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ENCADRÉ 12.1 Mise en oeuvre des principaux points relatifs au système de santé 1. Communication, leadership et plaidoyer • Quelles seront les personnes responsables de l’élaboration ou de la mise à jour des lignes directrices ou des protocoles nationaux pour la prise en charge et le suivi des patients, et des documents de formation des agents de santé ? • Comment les recommandations seront-elles communiquées 1) aux établissements de santé, y compris les établissements publics, sans but lucratif et privés; 2) aux agents de santé; et 3) aux autres parties prenantes comme les personnes présentant une infection chronique par le VHB ? • Qui prendra la responsabilité globale du plaidoyer auprès des parties prenantes telles que des dirigeants politiques, le personnel de santé et les médias ? 2. Dotation en personnel et ressources humaines • Combien d’agents de santé supplémentaires sont nécessaires pour mettre en œuvre les recommandations ? Quelles sont les catégories d’agents de santé (médecins, agents de santé, infirmiers, sages-femmes, agents de santé communautaires et assistants de laboratoire) nécessaires et comment peuvent-ils être recrutés ? • Comment recourir au transfert/partage des tâches pour optimiser les ressources humaines disponibles et étendre la prestation de services ? • Quels sont les besoins de formation, de renforcement des capacités et de renforcement des compétences et quelles sont les personnes concernées ? Comment cette formation sera-t-elle dispensée et payée ? • Quelles seront les stratégies mises en place pour surveiller et promouvoir l’observance du traitement à vie et la rétention dans les soins, et pour réengager dans les soins les personnes qui sont perdues de vue ? 3. Médicaments et fournitures • Quels sont les systèmes nécessaires pour prévoir les besoins en médicaments recommandés (ténofovir et/ou entécavir) et en autres produits et pour leur achat au meilleur prix ? • Un plan de transition a-t-il été conçu pour l’arrêt progressif de l’utilisation d’anciens médicaments (tels que la lamivudine, l’adéfovir ou la telbivudine) et l’introduction de nouveaux médicaments (tels que le ténofovir et l’entécavir) ? • Les systèmes de gestion de la distribution ont-ils besoin d’être renforcés pour faire face à l’augmentation de la demande en produits de diagnostic et en médicaments ? • Un processus de réglementation est-il en place pour autoriser et enregistrer en temps opportun les nouveaux médicaments et les nouveaux produits de diagnostic ? Qui est responsable de sa gestion ? • Des systèmes de contrôle de la qualité et des systèmes externes d’assurance de la qualité des laboratoires sont-ils en place et pleinement opérationnels ? • La législation nationale permet-elle l’achat et l’importation de tous les produits nécessaires ? Existet-il des problèmes relatifs aux brevets ? 4. Organisation du système • Les liens et les systèmes d’orientations-recours sont-ils adéquats ? • Les services doivent-ils être décentralisés et/ou intégrés pour faciliter la mise en œuvre des recommandations ? • Des plans d’accès aux traitements ont-ils été élaborés en consultation avec les administrateurs des autres programmes pertinents (les programmes d’accès aux ARV, de lutte contre la tuberculose, de santé maternelle et infantile et de prise en charge de la toxicomanie) ? • Quelles stratégies seront mises en place au niveau des politiques et de la prestation de services pour essayer de résoudre ces disparités éventuelles dans l’accès au traitement ? • Quels systèmes seront mis en place pour s’assurer que la priorité sera bien donnée aux personnes les plus malades ? • Quelles interventions seront mises en œuvre pour encourager et renforcer l’observance du traitement et la rétention dans les soins ?

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ENCADRÉ 12.1 Mise en œuvre des principaux points relatifs au système de santé (suite) 5. Infrastructures • Quelles sont les infrastructures supplémentaires (cliniques, laboratoires, pharmacies, espaces dédiés à l’administration et équipements) nécessaires pour appuyer la mise en œuvre ? Sontelles disponibles dans les programmes d’accès aux ARV existants ou d’autres programmes de santé, ou leur mise en place nécessite-t-elle des investissements supplémentaires ? • Quelles sont les infrastructures de transport supplémentaires (comme des véhicules) nécessaires ? • Quelles sont les infrastructures de communication supplémentaires nécessaires, notamment entre les établissements de santé, les agents de santé, les laboratoires et les clients ? • Quels sont les programmes de formation et les outils nécessaires pour soutenir les programmes de prise en charge du VHB ? 6. Coûts • Quels sont les investissements totaux annuels nécessaires pour l’application des nouvelles recommandations ? • Quel est coût unitaire de chacun des éléments suivants : -- les antiviraux -- la vaccination des nouveau-nés et des nourrissons contre le VHB -- les tests de l’hépatite, la définition du stade et les services de conseil -- les soins de l’hépatite en général, y compris la prise en charge de la maladie du foie avancée -- le suivi clinique et biologique -- la formation, l’encadrement, l’assurance de la qualité et le suivi -- les services au niveau de la communauté ? 7. Financement • Quelles seront les sources de financement (le budget de l’État, la sécurité sociale ou l’assurancemaladie, les dépenses par débours directs ou les fondations privées) ? • Quelles seront les mesures à prendre pour collecter des fonds supplémentaires afin de répondre à l’estimation des besoins en investissement ? • Quelles économies potentielles peuvent être réalisées grâce à des économies d’échelle ou des synergies avec d’autres interventions et d’autres programmes ? 8. Contrôle et évaluation • Quels sont les indicateurs nécessaires au niveau des établissements de santé et les indicateurs programmatiques pour le suivi adéquat de la couverture des interventions et de l’impact du traitement antiviral et d’autres interventions ? Quels sont les besoins en ressources humaines, en équipements et en infrastructures ? • Les différents systèmes de suivi et d’évaluation sont-ils interopérables (entre le niveau central et le niveau local) afin d’assurer leur cohérence et d’éviter les doubles emplois ? • Quels sont les systèmes de contrôle, d’assurance et d’amélioration de la qualité mis en place pour optimiser la prestation de services ? 9. Plan de mise en œuvre • Le plan dispose-t-il d’objectifs chiffrés ou d’objectifs assortis de délais ? • Les résultats à atteindre sont-ils définis clairement dans le plan ? • Les rôles et les responsabilités des différents partenaires impliqués dans le processus de déploiement (comme le gouvernement aux niveaux central, provincial et local, les organisations non gouvernementales, les partenaires techniques, les communautés et les personnes présentant une infection chronique par le VHB) sont-ils clairement identifiés dans le plan ?

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RÉFÉRENCES CHAPITRE 1 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. Geneva: World Health Organization; 2014. WHO Global Hepatitis Progamme. Prevention and control of viral hepatitis infection: interim strategy for global action 2012– 2014. Geneva: World Health Organization; 2013. WHO. Hepatitis B vaccines. Wkly Epidemiol Rec. 2009;84:405–20. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. Geneva: World Health Organization; 2013 June. Guidance on prevention of viral hepatitis B and C among people who inject drugs. Geneva: World Health Organization; 2012. Consolidated guidelines on HIV prevention, diagnosis, treatment and care for key populations. Geneva: World Health Organization; 2014. Prevention and treatment of HIV and other sexually transmitted infections for sex workers in low- and middle-income countries: recommendations for a public health approach. Geneva: World Health Organization; 2012. Prevention and treatment of HIV and other sexually transmitted infections among men who have sex with men and transgender people. Geneva: World Health Organization; 2011. WHO guidelines on hand hygiene in health care. Geneva: World Health Organization; 2009. Universal access to safe blood transfusion. Geneva: World Health Organization; 2008. WHO guidelines on drawing blood: best practices in phlebotomy. Geneva: World Health Organization; 2010. The Universal Declaration of Human Rights. Geneva: United Nations; 1948. Gilks CF, Crowley S, Ekpini R, Gove S, Perriens J, Souteyrand Y, et al. The WHO public-health approach to antiretroviral treatment against HIV in resource-limited settings. Lancet. 2006;368:505–10.

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CHAPITRE 12 1. 2. Monitoring the building blocks of health systems: a handbook of indicators and their measurement strategies. Geneva: World Health Organization; 2010. A framework for national health policies, strategies and plans. Geneva: World Health Organization; 2010.

Global Hepatitis Programme Department of HIV/AIDS 20, avenue Appia 1211 Geneva 27 Switzerland E-mail: hepatitis@who.int http://www.who.int/hiv/topics/hepatitis/en/ 978 92 4 154905 9

Informations clés

Organisation Organisation mondiale de la santé (OMS)

Type de document Publications

Date d'adoption 22 février 2018

Source Organisation mondiale de la santé