Long-acting chloramphenicol for bacterial meningitis.

WHO News and activities Long-acting chloramphenicol for bacterial meningitisa Bacterial meningitis is still a major public health problem in developing countries, particularly in sub- Saharan Africa.b, c Three species of bacteria (Haemo- philus influenzae type b (Hib). Neisseria meningiti- dis (Mnc), and Streptococcus pneumoniae (Pnc) cause more than three-quarters of all cases of acute bacterial meningitis in such countries.d The case fatality rate for bacterial meningitis under hospital conditions varies from 10% to 70%, depending on the organism (Pnc is more lethal; Mnc, less so).e In areas where health institutions are scarce, poorly staffed, and financial resources for health care often inadequate it is important that the drugs used to treat this disease are not only safe and efficacious, but also cheap and easy to administer. We carried out a controlled clinical trial in two hospitals in the Sahel to compare the efficacy at day 4 of a double intramuscular injection of long-acting chloramphenicol 100 mg/kg with that of ampicillin administered intravenously for 8 days at 200 mg/kg (4 times a day). The study was conducted from May 1989 to May 1990 in the paediatric ward of Hopital Gabriel Toure in Bamako, Mali, and from March 1989 to May 1990 in the infectious diseases ward of the Hopital National in Niamey, Niger. Eligible patients were those for whom bacterial meningitis was clini- cally suspected and who presented one of the fol- lowing criteria: cerebral spinal fluid (CSF) culture or Gram stain indicative of bacterial meningitis, CSF with >100 cells per ml, or a positive latex agglutination test. Allocation of treatment was at random. Patients assigned to the ampicillin group received a solution of isotonic sodium chloride intravenously for 8 days. Depending on the clinical and biological evolution, a Based on an article by B. P6coul, F. Varaine, M. Keita, G. Soga, A. Djibo, G. Soula, A. Abdou, & M. Rey. b Rey, M. et al. La m6ningite c6rebro-spinale a meningocoque en Afrique. Afrique m6dicale, 14: 1289 (1975). c Rey, M. et al. Traitement minute de la m6ningite c6r6bro- spinale 6pidemique par injection intramusculaire unique de chloramphenicol. M6decine et maladies infectieuses, 6: 120-124 (1976). d Greenwood, B.M. Selective primary health care strategies for control of disease in the developing world. XIl. Acute bacterial meningitis. Reviews of infectious diseases, 6: 374-389 (1984). e Diop-Mar, I. & Cadoz, M. Aspects africains du traitement des m6ningites purulentes. Medecine dAfrique noire, 26: 599-613 (1979). Reprint No. 5363 the investigator could change the treatment on day 4. Blood samples were systematically controlled at admission and discharge of the patients in order to detect any anomalies in haemopoiesis. Results and discussion The final series consisted of 528 cases (274 in the ampicillin group and 254 in the chloramphenicol group). Compliance to the two treatments was 100% in terms of the doses administered; however, for 44.9% (123) of those who received ampicillin, the intravenous drip was not maintained during the entire course of treatment and the drug was injected intramuscularly. Because of the randomiza- tion of patients, the clinical and laboratory features investigated at admission were equally distributed among the treatment groups. Among children aged <3 years, 48.5% (128) of cases were identified as being due to Hib, 27.3% (72) as Pnc, and 10.6% (28) as Mnc, while 4.5% (12) were caused by other agents. Among patients aged .3 years, 50.4% (133) of cases were caused by Mnc, 1.9% (5) by Hib; 16.3% (43) as Pnc, and 1.9% (5) by other agents. The cumulative case fatality rate (CFR) at day 4 was 28% for the chloramphenicol group, compared with 24.5% for the ampicillin group (Table 1); among under-3-year-olds the corresponding findings were, respectively, 35.4% and 32.8% (relative risk (RR): 1.08; 95% confidence interval (CI): 0.77-1.51)) and among over-3-year-olds, 20.5% and 16.1%, respectively (RR:1.27; 95% CI: 0.76-2.13). The day-4 CFR, hospital CFR, and hospital failure rate were also higher among patients treated with chloramphenicol (Table 1). The germ-specific hospital CFR. and rate of major neurological sequelae, respectively, irrespecti- ve of treatment group, were as follows: 13% (21/161) and 4.9% (7/140) for N. meningitidis; 36.1% (48/133) and 28.2% (24/85) for H. influenzae; 67% (77/115) and 21% (8/38) for S. pneumoniae; and 64.7% (11/17) and 0% (0/6) for the other agents (8 deaths out of 10 cases of salmonella). The day-4 CFR was higher among patients with the following baseline clinical signs: impaired consciousness, convulsions, focal signs, body tem- perature >39.9 °C, dehydration, and acute respira- tory infection! A logistic regression analysis showed I P6coul, B. et al. Long-acting chloramphenicol versus intra- venous ampicillin for treatment of bacterial meningitis. Lancet, 338: 860-866 (1991). Bulletin of the World Health Organization, 71 (1): 117-121 (1993) © World Health Organization 1993 117 WHO News and activities Table 1: Outcome according to treatment group Treatment group (%): Chloramphenicol Ampicillin Total (%) Outcome (n = 254) (n = 274) (n = 258) RRa 95% Clb Day-4 CFRC 28.0 24.5 26.1 1.14 0.86-1.52 Day-4 failure rated 50.4 43.4 46.8 1.16 0.97-1.39 Hospital CFR 36.6 29.9 33.1 1.22 0.96-1.56 Hospital failure ratee 45.3 39.1 42.0 1.16 0.95-1.42 a RR = relative risk. b 95% confidence interval. c CFR = case fatality rate. d Death on day 4 or presence of one of the following clinical symptoms: impaired consciousness, convul- sions, focalization signs, or purpura. e Death or major neurological sequelae on discharge. that the germ species, degree of consciousness, and hydration status on admission had an indepen- dent predictive effect on the day-4 CFR.f The main finding of the study was the very high hospital CFR (42%), irrespective of the treatment given. This rate is comparable to those described by Shann et al. for Papua New Guinea (CFR = 37%)9, by Rey et al. for Dakar (CFR = 39.2% for the period Jan. 1965 to April 1970)b and by Cisse et al. in Dakar (CFR = 33% for the period Feb. 1983 to Feb. 1988).h These results should be interpreted as indica- tive of an endemic since no outbreak of meningo- coccal meningitis occurred in either place during the study. Our results did not demonstrate any statistically significant difference between long-acting chloram- phenicol and ampicillin with respect to case fatality rates and failure rates at day 4;f this applied even after controlling for bacterial species, impaired consciousness, and dehydration. Long-acting chloramphenicol is cheap and easy to administer, advantages that are of particular importance where medical resources are scarce, and it is now admitted that adverse effects are unusual.i J. Our study was carried out in two national reference 9 Shann, F. et al. Chloramphenicol alone versus chlorampheni- col plus penicillin for bacterial meningitis in children. Lancet, 2: 681-684 (1985). h Ciss6, M.E. et al. Meningites bacteriennes dans un h6pital p6diatrique en zone tropicale. Medecine tropicale, 49: 265-268 (1989). i Essam, G.J.F. Aplastic anaemia in Nigerians. West African medical journal, 22 (suppl.): 534-540 (1973). i Gleskman, R.A. Warning: chloramphenicol can be good for your health. Archives of internal medicine, 135: 1125-1126 (1975). hospitals with good logistic assistance facilities. Nevertheless, ampicillin was not administered appro- priately in 43% of cases. Under field conditions intravenous treatment with ampicillin for 8 days would therefore not be practicable. For an adult patient the price of the treatment with long-acting chloramphenicol is about US$ 8 compared with US$ 80 for ampicillin. These prices do not take into account the duration of hospitalization. Conclusion The use of a single injection of an oily suspension of chloramphenicol to patients of all ages with menin- gococcal meningitis has been recommended pre- viously.e k, I In most field conditions, the bacteriolo- gical diagnosis of meningitis is not feasible. Starting antibiotic treatment as early as possible for all sus- pected cases of bacterial meningitis is the only means of preventing death and secondary morbidity. For such a strategy, an oily suspension of chloram- phenicol appears to be the best antibiotic to use as a first-line treatment; a second injection of oily chlo- ramphenicol has to be given no more than 48 hours later. After 3 or 4 days, depending on clinical or bio- logical criteria, the treatment can be modified or continued with oral chloramphenicol. Meanwhile, the search for a more effective, long-acting anti- meningitic antibiotic that is easy to administer and which is also affordable must be continued. k Wali, S.S. et al. Single injection treatment of meningococcal meningitis: long-acting chloramphenicol. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 73: 689-701 (1974). ' Meningococcal meningitis in Africa. Weekly epidemiological record, 65 (16): 120-122 (1990). 118 WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993 Notes et activites OMS Le chloramphenicol en suspension huileuse (forme retard) dans le traitement des meningites bacteriennesa La meningite bacterienne reste un probleme majeur de sante publique dans les pays en developpement et particulierement en Afrique sahelienne b, c. Trois especes de bacteries, Haemophilus influenzae type b (Hib), Neisseria meningitidis (Mnc), et Streptococ- cus pneumoniae (Pnc) sont responsables de plus des trois quarts des cas de meningite bacterienne aigue dans ces paysd. Le taux de letalitd de cette affection en conditions hospitalieres varie de 10% a 70% selon le germe rencontre (le plus letal etant Pnc et le moins letal Mnc)e. Dans des regions out les services de sante sont rares et leurs ressources financieres et humaines limitees, il est important que le traitement des meningites bacteriennes soit non seulement effi- cace et sans danger, mais aussi bon marche et facile a administrer. Un essai clinique a ete realise dans deux hopi- taux de la zone sahelienne afin de comparer l'effica- cite au quatrieme jour d'hospitalisation (J4) d'une double injection intra-musculaire de chloramphdni- col en suspension huileuse a la dose de 100 mg/kg 'a 48 heures d'intervalle et de l'ampicilline par voie intraveineuse a la dose de 200 mg/kg toutes les 6 heures pendant 8 jours. L'etude s'est deroulee de mai 1989 a mai 1990 dans le service de pediatrie de l'h6pital Gabriel Toure de Bamako (Mali) et de mars 1989 a mai 1990 dans le service des maladies infectieuses de l'H6pital National de Niamey (Niger). Ont ete admis dans l'etude les patients presentant des signes cliniques evocateurs de m6ningite et l'un des criteres biolo- giques suivants a l'examen du liquide cephalo-rachi- dien: culture ou coloration de Gram positive; plus de 100 elements par ml; test d'agglutination au latex positif. a D'apres un article de B. P6coul, F. Varaine, M. Keita, G. Soga, A. Djibo, G. Soula, A. Abdou, M. Rey. b Rey, M. et al. La meningite c6r6bro-spinale a m6ningocoque en Afrique. Afrique m6dicale, 14: 1289 (1975). c Rey, M. et al. Traitement minute de la m6ningite c6rebro-spi- nale 6pid6mique par injection intramusculaire unique de chlo- ramph6nicol. M6d. et mal. infect., 6: 120-124 (1976). d Greenwood, B.M. Selective primary health care: Strategies for control of diseases in developing world. XII. Acute Bacterial Meningitis. Reviews of infectious diseases, 6: 374-389 (1984). e Diop-Mar, I. et Cadoz, M. Aspects africains du traitement des meningites purulentes. Medecine d'Afrique Noire, 26: 599-613 (1979). No de tire a part: 5364 L'attribution du traitement a ete faite de facon aleatoire. Les patients traites par l'ampicilline ont recu une perfusion de chlorure de sodium pendant 8 jours. A J4, en fonction de l'evolution clinique ou biologique, les medecins etaient autorises a modifier le traitement antibiotique. Une numeration formule sanguine a ete effectuee a l'entrde et a la sortie du malade afin de detecter d'eventuelles anomalies de l'hMmatopolese. Resultats et analyse L'6tude a porte sur 528 cas (274 dans le groupe de l'ampicilline et 254 dans le groupe du chlorampheni- col). L'observance du traitement a ete de 100% en terme de doses administrees; cependant, dans 44,9% (123) des cas traites par l'ampicilline, la perfusion intraveineuse n'a pas ete maintenue pendant toute la duree du traitement et l'antibiotique a ete injecte par voie intramusculaire. La randomisation a abouti a une repartition equitable des caracteristiques chi- miques et biologiques des patients a I'admission entre les deux groupes de traitement. Parmi les enfants de moins de 3 ans, il a ete eta- bli que 48,5% (128) des cas etaient dus a Hib, 27,3% (72) a Pnc, 10,6% (28) a Mnc et 4,5% (12) a d'autres germes. Chez les patients ages de 3 ans ou plus, 50,4% (133) des cas etaient dus a Mnc, 16,9% (43) a Pnc, 1,9% (5) a Hib et 1,9% (5) a d'autres germes. Le taux de letalite cumule a J4 etait de 28% dans le groupe du chloramphenicol et de 24,5% dans le groupe de l'ampicilline (tableau 1). Chez les malades de moins de 3 ans ces taux etaient respecti- vement de 35,4% et 32,8% (RR=1,08, IC a 95%: 0,77-1,51) et chez les malades de plus de 3 ans, res- pectivement 20,5% (26) et 16,1% (22) (RR=1,27, IC a 95%; 0,76-2,13). Le taux d'echec a J4, le taux de letalite hospitaliere et le taux d'echec hospitalier etaient egalement plus elev6s parmi les patients trai- tes par le chloramphenicol (tableau 1). Les taux de l6talite et les taux de sequelles neurologiques majeures specifiques par germe, quel que soit le trai- tement administre, etaient respectivement: 13% (21/161) et 4,9% (7/140) pour Mnc, 36,1% (48/133) et 28,2% (24/85) pour Hib, 67% (77/115) et 21% (8/38) pour Pnc et 64,7% (11/17) et 0% (0/6) pour les autres germes (8 deces sur 10 cas dus a des sal- monelles). Le taux de letahite cumule a J4 etait plus eleve parmi les patients presentant les signes suivants a l'admission: conscience alter6e, convulsions, signes de focalisation, temperature superieure a 39,9 °C, deshydratation et signes d'infection respiratoire aigue.f Une regression logistique a montre la valeur predictive independante sur le taux de letalite cumule Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 71 (1): 123-127 (1993) © World Health Organization 1993 123 Notes et activit6s OMS Tableau 1: Resultats selon le groupe de traitement Groupe de traitement: Chloramphenicol Ampicilline Total Resultat (%) n = 254 n = 274 n = 528 RRa IC 95%b L6talite J4c 28,0 24,5 26,1 1,14 0,86-1,52 Taux d'echec J4d 50,4 43,4 46,8 1,16 0,97-1,39 Letalite hospitaliere 36,6 29,9 33,1 1,22 0,96-1,56 Taux d'echec hospitaliere 45,3 39,1 42,0 1,16 0,95-1,42 a RR = risque relatif. b IC 95% = intervalle de confiance a 95%. c L6talite J4 = Taux de letalite cumule au jour 4. d Taux d'echec J4 = deces au jour 4 ou l'un des signes cliniques suivants: alteration de la conscience, convulsions, signes de focalisation ou purpura. e Taux d'6chec hospitalier = d6ces ou s6quelles neurologiques majeures a la sortie. a J4 du type de germes, du niveau de conscience a l'entree et de l'etat d'hydratation.! Aucun trouble de l'hematopol&se n'a ete a deplorer dans le groupe des malades traites par le chloramphenicol. Le principal resultat de l'6tude est l'observation d'un taux d'echec hospitalier global tres eleve (42%) quel que soit le traitement administre. Ce chiffre est comparable a ceux decrits par Shann et al. en Papouasie-Nouvelle-Guinee (taux d'echec = 37%),9 par Rey a Dakar (janv. 1965-av. 1970), taux de letalite = 39,2%)b et par Cisse a Dakar (fev. 1983- f6v. 1988, taux de letalite = 33%).h Il doit etre inter- prete comme un signe d'endemie car aucune epid& mie de meningite a meningocoque n'est survenue durant la periode de l'etude dans les deux sites. Cette etude n'a pas mis en evidence de differen- ce statistiquement significative entre le traitement par le chloramphenicol en suspension huileuse et le traitement par l'ampicilline des meningites bact& riennes en ce qui conceme le taux de letalite ou le taux d'echec a J4, meme apres ajustement pour l'espece bacterienne, le degre de conscience et 1'etat d'hydratation a l'admission. Le chloramph6nicol en suspension huileuse est economique et facile a administrer; ces deux avan- tages sont particulierement importants lorsque les ressources sont limitees. D'autre part, la rarete des IP6coul, B., Varaine, F. et al. Long-acting chloramphenicol versus intravenous ampicillin for treatment of bacterial meningi- tis. Lancet 681-701 (1985). 9 Shann, F. Chloramphenicol alone versus chloramphenicol plus penicillin for bacterial meningitis in children. Lancet, 681-701 (1985). h Ciss6, M.E. et al. Meningites bacteriennes dans un h6pital pediatrique en zone tropicale. Medecine tropicale, 49: 265-268 (1989). effets secondaires du chloramphenicol est maintenant admise.J ' Bien que 1'etude se soit deroulee dans deux structures nationales de reference beneficiant d'un bon soutien logistique, l'ampicilline n'a pas et administree correctement dans 43% des cas. Sur le terrain, un traitement par l'ampicilline intraveineuse pendant 8 jours ne parai^t donc pas realisable en pra- tique. Le cofit d'un traitement par le chloramphenicol en suspension huileuse est de l'ordre de 8 dollars US pour un adulte contre 80 dollars US pour l'ampicilli- ne. Ces cofits ne prennent pas en consideration la duree d'hospitalisation. Conclusion L'administration d'une injection unique de chloram- phenicol en suspension huileuse aux patients de tous ages atteints d'une meningite a meningocoque a ete dedja recommand'e.e, k, I Sur le terrain, dans la plupart des cas un diagnostic bacteriologique des meningites n'est pas faisable. Le seul moyen pour prevenir la mortalite et la morbidite secondaire consiste proba- blement 'a entreprendre un traitement antibiotique le plus t6t possible face 'a toute suspicion de meningite. Essam, G.J.F. Aplastic anaemia in Nigerians. West African medical journal, 22 (suppl.): 534-540 (1973). i Gleskman, R.A. Warning: chloramphenicol can be good for your health. Archives of internal medicine, 135: 1125-1126 (1975). k Wali, S.S. et al. Single injection treatment of meningococcal meningitis: long-acting chloramphenicol. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 73: 689-701 (1974). 'M6ningite a meningocoques en Afrique: Releve 6pidemiolo- gique hebdomadaire, 65(16): 120-122 (1990). 124 WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993 Notes et activit6s OMS Pour une telle strategie, le chloramphenicol en suspension huileuse semble etre le meilleur antibio- tique a utiliser en premiere intention. Une deuxieme injection de chloramphenicol en suspension huileuse doit etre administree dans les 48 heures. Apres 3 ou 4 jours, selon les resultats cliniques ou biologiques, l'antibiotherapie peut etre modifiee ou reprise par le chloramphenicol par voie orale. Cependant la recherche d'un antibiotique plus efficace, sous une forme retard facile a administrer et a un cott accep- table, doit se poursuivre. Le cholera en 1991m En 1991, la pandemie de cholera El Tor, partie en 1961 des Celebes (Sulawesi), en Indonesie, a fini par faire le tour du globe. Une tres importante epidemie, originaire du Perou, s'est propagee a tous les pays d'Amerique centrale et d'Amerique du Sud sauf sept: 391 220 cas ont ete signales aux Ameriques, dont 4002 mortels. Simultanement, une vague epide- mique d'envergure a balaye l'Afrique, touchant 21 pays et provoquant 153 367 cas dont 13 998 mortels, un chiffre annuel qui n'avait jamais ete enregistre depuis le debut de la pandemie d'Afrique en 1970. Les pays d'Asie ont declare 49 791 cas dont 1286 mortels, les chiffres etant respectivement de 316 et 9 en Europe (Tableau 1). C'est la premiere fois qu'on enregistre autant de cas dans autant de pays. Les causes de cette resur- gence sont multiples, mais outre le declin de leur niveau de vie, de nombreux pays d'Afrique et d'Amerique latine ont subi en 1991 une desagrega- tion sociale et des mouvements de population mas- sifs, c'est-a-dire des conditions qui font le lit de la maladie. Sources et voies de transmission Am6rique latine. Bien que la maladie soit tradition- nellement associee a l'eau, c'est souvent des denr6es alimentaires contaminees qui sont 'a l'origine des infections observees lors de flambees de cholera. Pendant les epidemies qui ont frappe l'Amerique latine, ce sont les collectivites ou les conditions de distribution d'eau, d'assainissement et de salubrite des aliments permettaient une large dissemination du germe pathogene qui ont ete les plus touchees. Des vibrions ont ete isoles dans l'eau d'adduction et dans les produits alimentaires proposes au public. Au Perou et en Equateur, le principal souci des autorites m D'apres: Le cholera en 1991. Relev6 6pid6miologique hebdo- madaire, 67(34): 253-260 (1992). Tableau 1: Cas de chol6ra notifies A I'OMS, 1991 Pays/Territoire Nombre de cas Nombre de d6ces Afrique Afrique du Sud 10 - Angola 8590 582 Benin 7474 259 Burkina Faso 537 61 Burundi 3 - Cameroun 4026 491 C6te d'lvoire 604 116 Ghana 13 172 409 Liberia 132 40 Malawi 8088 245 Mozambique 7847 328 Niger 3238 367 Nigeria 59 478 7654 Ouganda 279 28 R6publique-Unie de Tanzanie 5676 572 Rwanda 679 35 Sao Tome-et-Principe 3 1 Tchad 13 915 1344 Togo 2396 81 Zaire 4066 294 Zambie 13 154 1091 Total 153 367 13 998 Am6riques Bolivie 206 12 Bresil 1567 26 Canada 2 a - Chili 41 2 Colombie 11 979 207 Equateur 46 320 697 El Salvador 947 34 Etats-Unis d'Amerique 26 (9a) - Guatemala 3674 50 Guyane fran,aise 1 a - Honduras 11 - Mexique 2690 34 Nicaragua 1 - Panama 1178 29 Perou 322 562 2909 Venezuela 15 (11a) 2 Total 391 220 4002 Asie Bhoutan 422 19 Cambodge 770 97 Chine 205 - Hong Kong 5 (2a) - Inde 6993 149 Indonesie 6202 b 55 Iran (Republique islamique d') 1880 32 Iraq 877 6 Japon 90 (65a) 1 Malaisie 506 6 Myanmar 924 39 Nepal 30 648 c 873 c Republique de Coree 113 4 Singapour 34 (6a) 2 Sri Lanka 70 2 Viet Nam 52 1 Total 49 791 1286 Europe Espagne 1 a - F6d6ration de Russie 3 (2a) France 7 a - Roumanie 226 9 Royaume-Uni 4a - Ukraine 75 - Total 316 9 Total mondial 594 694 19 295 a Import6. b Suspect. c Cas estimes/deces d'apres des 6chantillons confirmes en laboratoire. WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993 125