Еженедельный эпидемиологический бюллетень, 2021 г., 96-й том, 28 [весь выпуск]

- 1 - 2021, 96, 301–320 No 28 Еженедельный эпидемиологический бюллетень 16 июля 2021 года, 96-й том No 28, 2021, 96, 301–320 http://www.who.int/wer Содержание 301 Ротавирусные вакцины: документ по позиции ВОЗ-июль 2021 г. Ротавирусные вакцины: документ по позиции ВОЗ-июль 2021 г. В соответствии с возложенными на организацию обязанностями предоставлять государствам-членам информацию по политике в области здравоохранения ВОЗ публикует серию регулярно обновляемых документов с изложением своей позиции по вакцинам, которые используются против болезней, представляющих международное значение для общественного здравоохранения. Эти документы, в первую очередь, касаются использования вакцин в рамках широкомасштабных программ иммунизации. Они обобщают основную информацию о болезнях и вакцинах и излагают текущую позицию ВОЗ относительно использования вакцин в глобальном контексте. Документы рассматриваются международными экспертами и сотрудниками ВОЗ, а затем анализируются и утверждаются Стратегической консультативной группой экспертов ВОЗ по иммунизации (СКГЭ) (https://www.who.int/groups/strategic- advisory-group-of-experts-on-immunization/ ). Методология классификации оценки рекомендаций и разработки соответствующих профилактических вмешательств(GRADE) была использована для оценки качества имеющихся данных. Процесс принятия решений СКГЭ отражен в таблицах «рекомендуемых данных». Описание процесса последовательной разработки документов по позиции относительно вакцин можно найти на сайте: http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf . Документы по позиции ВОЗ предназначены для использования, в основном, сотрудниками национальных служб здравоохранения и руководителями программ иммунизации. Они также могут представлять интерес для международных финансирующих агентств, консультативных групп, производителей вакцин, медицинских работников, ученых, научных изданий и населения. Этот документ заменяет аналогичный документ по позиции ВОЗ 2013 года в отношении ротавирусных вакцин; он дополнен информацией о последних разработках в этой области, таких как две дополнительные ротавирусные вакцины, прошедшие преквалификацию ВОЗ в 2018 году, а также полученными после лицензирования обновленными данными о безопасности и эффективности двух ранее прошедших преквалификацию ротавирусных вакцин. Рекомендации1 в отношении использования ротавирусных вакцин обсуждались СКГЭ в октябре 2020 года; с данными, представленными на совещании, можно ознакомиться по ссылке: https://www.who.int/news-room/events/detail/2020/10/05/default- calendar/sage_meeting_october_2020. Общие данные Эпидемиология До того как в 2006 году впервые стали доступны ротавирусные вакцины, ротавирусы инфицировали почти каждого ребенка в возрасте 3-5 лет. В глобальном контексте ротавирус был основной причиной возникновения тяжелой диареи с дегидратацией организма у детей в возрасте младше 5-ти лет, что, по оценкам, приводило к >500 000 смертельных исходов среди детей и >2 миллионам госпитализаций в 2000 году2,3. Такие данные продемонстрировали необходимость в эффективных вмешательствах в раннем возрасте для снижения глобального бремени тяжелого ротавирусного гастроэнтерита (РВГЭ). В нынешнюю эпоху ротавирусных вакцин ротавирус продолжает вызывать значительную заболеваемость и смертность, хотя общая смертность, обусловленная диареей, снизилась. В 2013 году смертность от ротавирусной инфекции составляла около 3.4% от всех случаев смерти среди детей, а показатель смертности по конкретной причине составлял 33 случаев смерти на 100 000 детей в возрасте <5 лет3. На десять стран приходится почти две трети всех случаев смерти, связанных с ротавирусной инфекцией, а на четыре страны (Демократическая Республика Конго, Индия, Нигерия и Пакистан) приходится примерно их половина3. Все 10 стран с уровнем смертности от ротавирусной инфекции >100 на 100 000 детей в возрасте <5 лет находятся в Африке к югу от Сахары3. В период с 2013 по 2017 год, по оценкам, ежегодно от ротавирусной инфекции умирало 122 000- 215 000 детей, что демонстрирует снижение числа смертельных исходов на 59 -77% с 2000 года3,4,5,6. 1 Рекомендации, содержащиеся в этой публикации, основаны на рекомендациях независимых экспертов, которые рассмотрели наиболее значимые имеющиеся данные анализа рисков и выгод и другие факторы соответствующим образом. Этот документ может включать рекомендации по использованию вакцинных препаратов по показаниям, формы расфасовки, целевых групп населения или другие параметры, которые не включены в утвержденную маркировку. Соответствующие заинтересованные стороны должны ознакомиться с соответствующими национальными правовыми и этическими требованиями. ВОЗ не несет ответственности за закупку, распространение и/или введение любого препарата в каких бы то ни было целях. 2 Parashar UD et al. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Infect Dis. 2003;9:565–572 3 Tate JE et al. Global, regional, and national estimates of rotavirus mortality in children <5 years of age, 2000–2013. Clin Infect Dis. 2016;62 Suppl 2:S96–S105. 4 Clark A et al. Global Rotavirus Surveillance Network. Estimating global, regional and national rotavirus deaths in children aged <5 years: current approaches, new analyses and proposed improvements. PLoS One. 2017;12(9):e0183392 - 2 - В большинстве стран Азии и Африки с низкими доходами населения эпидемиология ротавирусной инфекции характеризуется одним или более периодами относительно интенсивной циркуляции вируса на фоне обычной передачи вируса в течение года, тогда как в странах с высоким уровнем доходов населения и умеренным климатом типичной является выраженная зимняя сезонность, особенно это наблюдалось в период до внедрения вакцины7. Внедрение ротавирусной вакцины апссоциируется со снижением и приостановкой сезонности в некоторых странах8,9. Высокие показатели заболеваемости ротавирусной инфекцией в период до внедрения вакцины, даже в условиях соблюдения строгих стандартов гигиены, свидетельствуют о возможной передаче вируса. Передача ротавируса происходит преимущественно фекально–оральным путем непосредственно от человека к человеку или через контаминированые предметы. В течение первого эпизода РВГЭ ротавирусы выделяются заболевшими в большой концентрации (>1012 вирусных частиц/грамм) на протяжении нескольких дней со стулом и рвотными массами. В отсутствие вакцинации против ротавирусной инфекции наблюдается значительная передача инфекции внутри домашних хозяйств и большая заболеваемость гастроэнтеритом среди членов домохозяйств с маленькими детьми10. О вспышках заболеваний, связанных с передачей через воду или продукты питания, сообщалось нечасто. Возбудитель Ротавирусы представляют собой трехслойные вирусные частицы, содержащие в себе вирусный геном, состоящий из 11 сегментов двунитевой рибонуклеиновой кислоты (РНК). Во время цикла репликации вируса может произойти реассортация 11 сегментов гена, если клетки хозяина инфицированы 2 различными штаммами. Образование реассортантов частично является причиной широкого разнообразия штаммов ротавируса, выделенных в природе. Внешняя оболочка вируса содержит вирусные белки (VP ) VP7 (основа для типа G) и VP4 (основа для типа Р), которые вызывают выработку нейтрализующих антител у хозяина и важны для формировании защитного иммунитета. Биномиальная система типирования штаммов, основанная на генотипах G и Р, заменяется системой 11-генного типирования11. В период до внедрения вакцины считалось, что приблизительно 90% всех случаев ротавирусной инфекции у человека во многих территориях мира было вызвано пятью комбинациями G-P (G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8]) и G9P[8]). Однако данные, полученные из стран Азии и Африки, демонстрируют многообразие штаммов с одновременной циркуляцией нескольких типов ротавируса. Даже в одной и той же географической территории, превалирующие типы могут меняться от сезона к сезону. Заболевание Ротавирусы поражают, в основном, зрелые энтероциты на кончиках ворсинок тонкого кишечника. Разрушение этих клеток снижает абсорбционные свойства ворсинок, что приводит к диарее. Спектр клинических проявлений ротавирусной инфекции широк – от преходящего жидкого стула до тяжелой диареи и рвоты, вызывающих дегидратацию, нарушение электролитного баланса, шок и смерть, если не проводится регидратация. В типичных случаях, после инкубационного периода, продолжительностью 1-3 дня, заболевание начинается внезапно с подъема температуры и появления рвоты, за которыми следует водянистая диарея. Желудочно-кишечные симптомы обычно исчезают через 3-7 дней, но могут продолжаться до 2-3 недель. Для того чтобы помочь в сопоставлении тяжести заболевания, особенно в ходе испытаний вакцин, были разработаны детальные системы клинической оценки12. Хотя в большинстве случаев наступает выздоровление, смертельные исходы при РВГЭ могут наблюдаться в условиях отсутствия своевременно проведенной регидратации, в основном, среди детей в возрасте ≤1 года3,13,14 . Оценить показатель летальности в отношении ротавирусной инфекции сложно, поскольку это зависит, в первую очередь, от доступности медицинских услуг для проведения регидратации. Повторное воздействие ротавируса наблюдается в течение всей жизни, но после заболевания или вакцинации в раннем детстве большинство инфекций протекает в легкой или бессимптомной форме. Диагностика Этиологическая диагностика РВГЭ требует лабораторного подтверждения. На рынке представлен ряд диагностических тестов. Широко используется иммуноферментный анализ, определяющий ротавирусный антиген непосредственно в пробах стула. Диагностические экспресс-тесты, такие как реакция латекс-агглютинации и простой в использовании иммунохроматографический анализ, который проводится при помощи тест-полосок, менее чувствительны и часто менее специфичны. Обратно-транскриптазная полимеразная цепная реакция (ОТ-ПЦР) является высоко чувствительной для выявления малых концентраций РНК ротавируса в пробах стула и включена во многие тест-панели для выявления нескольких возбудителей, которые проверяют одновременно наличие нуклеиновой кислоты разных потенциальных желудочно-кишечных вобудителей. Положительный результат на ротавирус при проведении такого чувствительного анализа не всегда указывает на наличие ротавируса в качестве причины возникновения текущего заболевания (например, положительный тест может быть результатом пепренесеннеой или бессимптомной инфекции); следовательно, необходима тщательная интерпретация результата. Поскольку количество выявленного вируса коррелирует с заболеванием и тяжестью его течения, могут быть установлены пороговые значения для облегчения интерпретации результатов ОТ-ПЦР15. Лечение 5 Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392:1736–88. 6 6 Troeger C et al. Rotavirus vaccination and the global burden of rotavirus diarrhea among children younger than 5 years. JAMA Pediatr. 2018;172(10):958–965. 7 Patel MM et al. Global seasonality of rotavirus disease. Pediatr Infect Dis J. 2013;32(4):e134–47. 8 Curns A et al. Remarkable postvaccination spatiotemporal changes in United States rotavirus activity. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(1 Suppl):S54–5. 9 Baker JM et al. Rotavirus vaccination takes seasonal signature of childhood diarrhea back to pre-sanitation era in Brazil. J Infect. 2018;76(11)68–77. 10 Quee FA et al. Community burden and transmission of acute gastroenteritis caused by norovirus and rotavirus in the Netherlands (RotaFam): a prospective household-based cohort study. Lancet Infect Dis. 2020;20(5):598–606. 11 Matthignssens J et al. VP6-sequence-based cutoff values as a criterion for rotavirus species demarcation. Arch Virol. 2012;157(6):1177–82. 12 Lewis KDC et al. Comparison of two clinical severity scoring systems in two multi-center, developing country rotavirus vaccine trials in Africa and Asia. Vaccine. 2012;A159–A166. 13 Gladstone BP et al. Protective effect of natural rotavirus infection in an Indian birth cohort. New Engl J Med. 2011;365:337–346. 14 Velazquez FR et al. Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infections. New Engl J Med. 1996;335:1022–1028. 15 Bennett A et al. Determination of a viral load threshold to distinguish symptomatic versus asymptomatic rotavirus infection in a high-disease-burden African population. J Clin Microbiol. 2015;53(6):1951–4. - 3 - В настоящее время не существует специфической антивирусной терапии ротавирусной инфекции. Как и при других диареях у детей, главным в лечении является восстановление потери жидкости с целью предотвращения или лечения дегидратации и применение препаратов, содержащих цинк, которые снижают продолжительность и тяжесть течения диареи, объем стула и потребность в интенсивнрй медицинской помощи16,17. Растворы регидрационных солей низкой осмолярности для перорального применения являются наиболее эффективным средством для восстановления потери жидкости по сравнению с имевшими место ранее составами ОРС. В случае отсутствия ОРС можно использовать соответствующие растворы, имеющиеся дома18. Дополнительные лечебные мероприятия при диарее включают продолжение питания, включая грудное вскармливание. Приобретенный иммунитет Защита от ротавирусной инфекции обусловлена и гуморальным и клеточным компонентами иммунной системы. Считается, что в ответ на первичное инфицирование серологический ответ направлен непосредственно против специфического вирусного серотипа (т.е. гомотипический ответ), тогда как более широкий гетеротипический ответ антител вызывается последующими одним или более эпизодами ротавирусной инфекции19. Исследование, в рамках которого наблюдали за 200 мексиканскими младенцами от рождения до двухлетнего возраста, выявило что дети с предшествующим инфицированием имели прогрессивно меньший риск последующего заболевания и меньшую тяжесть течения последующей ротавирусной инфекции, чем дети, которые ранее не были инфицированы; 1 перенесенная ротавирусная инфекция обеспечивала 87% - ную защиту от последующего заболевания ротавирусной инфекцией в средней и тяжелой форме, а 2 перенесенные ранее инфицирования обеспечивали 100% - ную защиту14. Защита от диареи, ассоциируемой с ротавирусом любой степени тяжести после 1, 2 и 3 случаев инфицирования, составила 77%, 83% и 92%, соответственно14. Когортное исследование, проведенное в Индии, в ходе которого наблюдали за приблизительно 370 детьми в возрасте до 3 лет, показало, что 3 предыдущих ротавирусных инфицированых на 79% защищали от последующего РВГЭ в средней и тяжелой форме13. Когортное исследование ротавирусной инфекции, проведенное в раде стран среди детей в течение первых 2 лет жизни, продемонстрировало неоднородность заболеваемости РВГЭ в разных местах и выявило, что 3 предыдущих инфицирования обеспечивали 74% защиту от последующего инфицирования20. У лиц с ослабленным иммунитетом ротавирусная инфекция не обязательно вызывает тяжелую диарею или системное заболевание, хотя выделение вируса может быть продолжительным. Однако у лиц с врожденным иммунодефицитом, пересадкой костного мозга или трансплантацией органа иногда может наблюдаться тяжелый, продолжительный РВГЭ, даже со смертельным исходом21. В период до вакцинации в Южной Африке, по оценкам, частота госпитализированных случаев гастроэнтерита, значительную долю которых, как ожидалось, составляла ротавирусная инфекция, была в 2.3 раза (95% доверительный интервал [ДИ]: 1,8-2,9) выше среди ВИЧ-инфицированных детей, чем у ВИЧ–неинфицированных детей22. Исследование, проведенное до внедрения вакцины в Малави, не выявило различий в степени тяжести РВГЭ у госпитализированных детей с ВИЧ-инфекцией и без нее23. Сопоставимость иммунной защиты в отношении ротавирусной инфекции полностью не определена, но иммунный ответ на вирусные белки VP4 и VP7 обычно рассматривается, как важный факт. Определение в сыворотке антител класса IgA используется для оценки иммуногенности в отношении всех лицензированных живых аттенуированных ротавирусных вакцин24. Ротавирусные вакцины Существующие в настоящее время вакцины являются живыми, оральными, аттенуированными, полученными на основе штаммов ротавируса человеческого и/или животного происхождения, которые реплицируются в кишечнике человека, вызывая иммунный ответ25. Существуют рекомендации ВОЗ по обеспечению качества, безопасности и эффективности живых аттенуированных ротавирусных вакцин26. Первыми двумя ротавирусными вакцинами, прошедшими преквалификацию ВОЗ, были: RotaTeq27 (Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, NJ, USA) в 2008 году и Rotarix (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium) в 2009 году. В 2018 году ВОЗ провела преквалификацию двух дополнительных вакцин: Rotavac (Bharat Biotech International Ltd, Индия) и ROTASIIL (Serum Institute of India, Индия). Вакцина Ланжоу, основанная на бараньем ротавирусе, производимая Институтом Ланжоу 16 Diarrhoea: why children are still dying and what can be done. Geneva, WHO/UNICEF, 2009. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44174/9789241598415_eng.pdf;seq, доступно с июня 2021 года. 17 Pneumonia and diarrhoea: tackling the deadliest diseases for the world’s poorest children. New York, UNICEF, 2012. Available at: http://www.unicef.org/media/files/UNICEF_P_D_complete_0604.pdf, доступно с июня 2021 года. 18 Oral rehydration salts. Production of the new ORS (WHO/FCH/CAH/06.1). Geneva, WHO/UNICEF, 2006. Available at: http://whqlibdoc.who.int/hq/2006/WHO_FCH_CAH_06.1.pdf, доступно с июня 2021 года. 19 Angel J et al. Rotavirus immune responses and correlates of protection. Current Opinion in Virology. 2012; 419–425. 20 Mohan VR et al. Rotavirus infection and disease in a multisite birth cohort: results from the MAL-ED study. J Infect Dis. 2017; 216(3):305–316. 21 Parashar UD et al. Rotavirus vaccines. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, eds. Vaccines, 7th ed. Elsevier Saunders, 2018; 950–969.e11. 22 Groome MJ et al. Five-year cohort study on the burden of hospitalisation for acute diarrhoeal disease in African HIV-infected and HIV- uninfected children: potential benefits of rotavirus vaccine. Vaccine. 2012; 30 Suppl 1:A173–178. 23 Cunliffe NA et al. Effect of concomitant HIV infection on presentation and outcome of rotavirus gastroenteritis in Malawian children. Lancet. 2001;358(9281):550–555. 24 Patel M, et al. A systematic review of anti-rotavirus serum IgA antibody titer as a potential correlate of rotavirus vaccine efficacy. J Infect Dis. 2013 Jul 15;208(2):284–94. 25 WHO immunological basis for immunization series. module 21: Rotavirus. Geneva, World Health Organization. 2019. Available at: https://apps.who.int/iris/handle/10665/331323, доступно с июня 2021 года. 26 Guidelines to assure the quality, safety and efficacy of live attenuated rotavirus vaccines. Annex 3. Geneva, World Health Organization, 2007, WHO technical report series 941. Доступно по ссылке: http://www.who.int/entity/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/rotavirus/Annex%203%20rotavirus%20vaccines.pdf, доступно с июня 2021 года. 27 Следующее предостережение относится ко всем ротавирусным вакцинам, обсуждаемым в этом документе: ВОЗ не одобряет и не поддерживает использование определенных препаратов одной фирмы по сравнению с другими; эта публикация не может использоваться в каких-либо коммерческих или рекламных целях. - 4 - биомедицинских препаратов в Китае, и вакцина Rotavin-M1, производимая предприятием Polyvac во Вьетнаме, используются в определенных странах, но не доступны на международном рынке и поэтому в документе не обсуждаются. Характеристики вакцин, их состав, дозировка, введение и хранение RotaTeq: Пентавалентная реассортантная ротавирусная вакцина, полученная на основе бычьего - человеческого штаммов ротавируса (жидкая) RotaTeq - это пентавалентная вакцина, содержащая 5 реассортантных ротавирусов, полученных на основе человеческого и бычьего родительских штаммов ротавируса (WC3, G6Р[5] штамм), выращенных в культуре клеток Веро. RotaTeq доступна в одной форме: однодозовый тюбик из гибкого пластика с откручивающейся крышкой28. Каждая доза вакцины (2 мл) содержит минимальный титр, приблизительно равный 2.0-2.8х106 инфекционных единиц на реассортант, но не более, чем 116х106 инфекционных единиц на дозу в целом. Вакцину следует хранить при температуре 2-8оС и защищать от воздействия света. Вакцина в тюбиках не имеет флаконного термоиндикатора (ФТИ), срок годности составляет 2 года. После извлечения из холодильника вакцину следует использовать как можно быстрее. Производитель рекомендует следующий календарь: 3 пероральные дозы даются с интервалом 4-10 недель, начиная с возраста в 6-12 недель; серия должна быть завершена к возрасту в 32 недели. Rotarix: моновалентная ротавирусная вакцина, полученная на основе человеческого штамма вируса (жидкая) Rotarix - моновалентная вакцина, полученная на основе штамма G1P[8], который был выделен у ребенка младенческого возраста с гастроэнтеритом. Этот штамм прошел множественное пассирование в культуре тканей, что привело к получению аттенуированного вакцинного штамма RIX4414 с последующей репродукцией в культуре клеток Веро. Rotarix доступна в виде готовой к использованию жидкой формы в 2-х видах: в виде однодозового тюбика из гибкого пластика29 и в виде комплекта из 5 однодозовых тюбиков30. Каждая доза оральной суспензии объемом 1.5 мл содержит не менее 106.0 средних цитопатогенных доз (CCID50) живых аттенуированных человеческих G1P[8] ротавирусных частиц. Вакцину следует хранить при температуре 2-8оС в защищенном от света месте, и она не должна подвергаться замораживанию. Вакцина имеет флаконный термоиндикатор(ФТИ7), срок годности вакцины 2 года. Вакцина должна использоваться сразу же после открытия. Производитель рекомендует следующий календарь: 2 переоральные дозы вакцины даются с интервалом в 4 недели, 1-я доза предназначается ребенку в возрасте 6 недель; серия должна быть начата в возрасте до 16 недель и завершена в возрасте до 24 недель. Rotavac: моновалентная реассортантная отавирусная вакцина, полученная на основе человеческого – бычьего штаммов вируса (жидкая замороженная) Rotavac - это моновалентная вакцина, полученная на основе штамма 116Е, выращенного в культуре клеток Веро. Штамм ротавируса 116E является естественно аттенуированным реассортантным штаммом G9P[11], полученным от бессимптомно инфицированных новорожденных в Дели, Индия, содержащим 1 ген бычьего ротавируса, кодируемого VP4 (P[11]), и 10 генов ротавируса человека. Вакцина представляет собой жидкость в замороженном виде и доступна в 2 формах: стеклянные флаконы по 531 и 10 доз32 с пипеткой. Каждая доза (0,5 мл) содержит минимальный титр, равный 105.0 фокусообразующим единицам ротавируса 116E. Флакон с вакциной должен храниться при температуре -20 °C и имеет срок годности 5 лет. Его можно хранить при температуре 2-8°C, пока термоиндикатор (ФТИ2) не достигнет точки отбраковки в пределах 6 месяцев после разморозки или в течение 6 месяцев в случае, если ФТИ2 отсутствует. Вакцину следует полностью разморозить до жидкого состояния перед введением и после вскрытия хранить при температуре 2-8°C и отбраковать через 6 часов после открытия флакона или в конце сессии проведения иммунизации, в зависимости от того, что наступит раньше. Производитель рекомендует следующий календарь: 3 пероральные дозы вводятся с интервалом в 4 недели, начиная с 6-недельного возраста; серия должна быть завершена до достижения возраста в 8 месяцев. ROTASIIL: пентавалентная реассортантная ротавирусная вакцина, полученная на основе человеческого – бычьего штаммов вируса (лиофилизированная или жидкая) ROTASIIL - это пентавалентная вакцина, содержащая 5 реассортантов одного гена (VP7) на основе штаммов человека G1, G2, G3, G4, G9 и бычьего штамма Соединенного Королевства (штамм G6P[5]). Вирусы выращены в культуре клеток Веро с титрами ≥105.6 фокусообразующих единиц на серотип, на дозу. ROTASIIL выпускается в 3 различных формах: лиофилизированная, термостабильная лиофилизированная и жидкая. Лиофилизированная версия ROTASIIL представлена в виде лиофилизированного порошка, который разводится буферным раствором цитрата бикарбоната натрия. Для введения одной дозы (2,5 мл) лиофилизированной вакцины требуется 1 флакон сухой лиофилизированной вакцины, 1 флакон буферного раствора цитрата бикарбонатната и 1 адаптер и шприц для разведения вакцины и орального введения. Лиофилизированная вакцина доступна в 2 формах: однодозовом флаконе с флаконом объемом в 2.5 мл растворителя33 или двухдозовом флаконе с флаконом разбавителя объемом 5 мл34. Вакцину 28 WHO prequalified vaccines. Rotavirus RotaTeq single dose tube. Geneva: World Health Organization (https://extranet.who.int/pqweb/content/rotateq, доступно с июня 2021 года). 29 WHO prequalified vaccines. Rotavirus Rotarix single dose tube. Geneva: World Health Organization (https://extranet.who.int/pqweb/content/rotarix, доступно с июня 2021 года). 30 WHO prequalified vaccines. Rotavirus Rotarix multi-monodose tubes. Geneva: World Health Organization (https://extranet.who.int/pqweb/content/rotarix-1, доступно с июня 2021 года). 31 WHO prequalified vaccines. Rotavirus Rotavac multidose vials. Geneva: World Health Organization (https://extranet.who.int/pqweb/content/rotavac, доступно с июня 2021 года). 32 WHO prequalified vaccines. Rotavirus Rotavac multidose vials. Geneva: World Health Organization (https://extranet.who.int/pqweb/content/rotavac-0, доступно с июня 2021 года). 33 WHO prequalified vaccines. Rotavirus Rotasiil vials. Geneva: World Health Organization (https://extranet.who.int/pqweb/content/rotasiil, доступно с июня 2021 года). - 5 - следует хранить при температуре 2-8°C; растворитель не следует замораживать, но его следует хранить в прохладном месте, либо в сухом хранилище, либо в холодильнике. Флакон с вакциной имеет ФТИ30, срок годности составляет 30 месяцев. Термостабильная версия лиофилизированной вакцины ROTASIIL также доступна, ROTASIIL Thermo. Thermo доступна в 2 формах: однодозовом флаконе с флаконом объемом в 2.5 мл растворителя35 или двухдозовом флаконе с флаконом растворителя объемом в 5 мл36. ROTASIIL Thermo может храниться при температуре до 25 ºC. Флакон с вакциной имеет ФТИ250 и срок годности составляет 30 месяцев. Однако, хотя производитель предоставил данные о термостабильности, позволяющие хранить вакцину ROTASIIL Thermo при температуре выше 8 °C и с использованием ФТИ250, ВОЗ рекомендует хранить вакцину при температуре не выше 25°C, и странам следует обеспечить наличие надлежащих помещений для хранения (помещений с кондиционером) с температурой не выше 25°C. Если эти условия не будут соблюдены, ФТИ достигнет точки отбраковки, и использование вакцины будет невозможно еще до того, как истечет утвержденный срок годности35. Растворитель не должен замораживаться и должен храниться либо в прохладном месте, либо в сухом хранилище, либо в холодильнике. Во время транспортировки кратковременные колебания температуры до 37 ºC в течение периода, не превышающего одну неделю, не влияют на вакцину. Для любой формы лиофилизированной ROTASIIL, разведенная вакцина должна использоваться немедленно. Если вакцина не используется незамедлительно, ее можно хранить максимум 6 часов при условии, что шприц используется для закрытия отверстия адаптера флакона, а сама разведенная вакцина хранится при температуре 2-8°C. Жидкая ROTASIIL37 доступна в форме готовой жидкости только в одном виде: тюбике из гибкого пластика с откручивающейся крышкой, содержащем одну дозу. Каждая доза содержит 2 мл. Вакцину следует хранить при температуре 2-8оС в защищенном от света месте, и она не должна подвергаться замораживанию. Тюбик с вакциной имеет ФТИ7 и срок годности 24 месяца. Для всех форм вакцины ROTASIIL производитель рекомендует календарь, состоящий из 3 доз для перорального введения с интервалом в 4 недели, начиная с 6-недельного возраста; серия должна быть завершена в течение первого года жизни. Действенность, эффективность, влияние и продолжительность защиты Действенность вакцины Недавний Кокрейновский обзор38 относительно четырех прошедших преквалификацию ВОЗ ротавирусных вакцин показал, что действенность вакцин против тяжелого РВГЭ была выше в странах с низким уровнем смертности, чем в странах с высоким уровнем смертности39. Основываясь на 11 рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) относительно RotaTeq, 15 РКИ относительно Rotarix, 1 РКИ относительно Rotavac и 2 РКИ относительно ROTASIIL, обзор продемонстрировал защиту от тяжелого РВГЭ после 1 и/или 2 лет наблюдения с умеренным снижением в течение времени наблюдения, действенность вакцины колебалась приблизительно от 90-95% в странах с низким уровнем смертности до 44% -70% в странах с высоким уровнем смертности. Субанализ стран Африки и Азии с высоким уровнем смертности показал, что 4 вакцины имели сопоставимую действенность в отношении тяжелого РВГЭ в течение 1 года наблюдения с колебанием от 48% до 57%. Кроме того, было установлено, что вакцина RotaTeq эффективна среди недоношенных младенцев40; данные о действенности вакцины среди недоношенных детей не были представлены в отношении других ротавирусных вакцин. Эффективность вакцины Недавно проведенный мета-анализ реальной эффективности Rotarix и RotaTeq41 показал, что эффективность вакцин в отношении лабораторно подтвержденного тяжелого РВГЭ среди детей в возрасте <12 месяцев составила 86% в странах с низким уровнем смертности, 77% в странах со средним уровнем смертности и 63-66% в странах с высоким уровнем смертности. Среди детей в возрасте 12-23 месяцев эффективность вакцины в отношении лабораторно подтвержденной ротавирусной инфекции составила 84-86% в странах с низкой смертностью, 54% в странах со средней смертностью (только Rotarix) и 58% в странах с высокой смертностью (только Rotarix). Аналогичные тенденции были отмечены в исследованиях случай-контроль в отношении обращений за медицинской помощью в связи с РВГЭ, обобщенных в недавнем Кокрейновском обзоре38, который показал, что использование Rotarix и RotaTeq привело к сокращению количества обращений за медицинской помощью, связанных с РВГЭ, на 79-83% в странах с низким уровнем смертности, на 58% в странах со средним уровнем смертности (только Rotarix) и на 48-69% в странах с высоким уровнем смертности. Не было никаких обсервационных исследований по оценке эффективности ROTASIIL или Rotavac в отношении лабораторно подтвержденной ротавирусной инфекции или обращений за медицинской помощью, связанных с РВГЭ. 34 WHO prequalified vaccines. Rotavirus Rotasiil vials. Geneva: World Health Organization (https://extranet.who.int/pqweb/content/rotasiil-0, доступно с июня 2021 года). 35 WHO prequalified vaccines. Rotavirus Rotasiil Thermo vials. Geneva: World Health Organization (https://extranet.who.int/pqweb/content/rotasiil%C2%AEthermo, доступно с июня 2021 года). 36 WHO prequalified vaccines. Rotavirus Rotasiil Thermo vials. Geneva: World Health Organization (https://extranet.who.int/pqweb/content/rotasiil%C2%AEthermo-0, доступно с июня 2021 года). 37 WHO prequalified vaccines. ROTASIIL Liquid. Geneva: World Health Organization (https://extranet.who.int/pqweb/content/rotasiil-liquid, доступно с июня 2021 года). 38 Systematic review and meta-analysis of the safety, effectiveness and efficacy of childhood schedules using rotavirus vaccines – Cochrane Response. October 2020 SAGE Meeting. Rotavirus vaccines – Session 6. Background documents. Доступно по ссылке: https://www.who.int/immunization/sage/meetings/2020/october/SAGE_eYB_Oct2020final.pdf?ua=1, доступно с июня 2021 года; October 2020 SAGE Meeting slide deck. Rotavirus vaccines – Session 6. Доступно по ссылке: https://www.who.int/immunization/sage/meetings/2020/october/SAGE_Slidedeck_Oct2020- Web.pdf?ua=1, доступно с июня 2021 года. 39 Studies in the Cochrane review were stratified into low, medium and high mortality based on the UN Inter-agency Group for Child Mortality Estimation list of country under-five infant, child, and neo-natal mortality in 2019 (https://childmortality.org, доступно с июня 2021 года). 40 Gouveia MG et al. Safety and efficacy of the pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine in healthy premature infants. Pediatr Infect Dis J. 2007;26:1099–1104. 41 Burnett E et al. Real-world effectiveness of rotavirus vaccines, 2006-19: a literature review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2020;8:e1195–202. - 6 - Данные исследований случай-контроль показывают, что Rotarix и RotaTeq более эффективны при проведении полного курса, но некоторая защита может быть достигнута и после неполной серии вакцинации38,42. Кроме того, мета-анализ данных из стран со средним и высоким уровнем доходов населения показал, что Rotarix и RotaTeq обладают одинаковой эффективностью в отношении гомотипичных и гетеротипичных штаммов ротавируса43. Не проводилось исследований по изучению эффективности неполной серии ROTASIIL или Rotavac, или их эффективности в отношении гомотипичных и гетеротипичных штаммов ротавируса. Влияние вакцины Глобальное влияние ротавирусной вакцины очевидно из снижения распространенности ротавирусной инфекции на 40% после внедрения вакцины, подтвержденного анализом данных из 69 стран, участвующих в Глобальной сети эпиднадзора за ротавирусной инфекцией (GRSN)44, а также из исследований, показывающих снижение госпитализаций больных с ротавирусной инфекцией, всех причин госпитализаций с острым гастроэнтеритом и смертности от гастроэнтерита в различных странах. В анализе GRSN средний процент зарегистрированных детей, у которых был положительный результат теста на ротавирус при госпитализации по поводу острого гастроэнтерита, составил 38% в больницах с дозорными пунктами эпиднадзора до внедрения ротавирусной вакцины, по сравнению с 23% после внедрения ротавирусной вакцины, что привело к снижению числа положительных результатов тестов на 40% (95% ДИ: 25-44)43. Недавний системный обзор обсервационных исследований из 47 стран о влиянии ротавирусной вакцины на разные страты детской смертности зарегистрировал среднее относительное снижение на 59% (межквартильный диапазон [IQR], 46-74) госпитализаций с ротавирусом, на 36% (IQR, 23- 47) госпитализаций с острым гастроэнтеритом и снижение на 36% (IQR, 28-46) смертности от острого гастроэнтерита среди детей в возрасте <5 лет, после внедрения ротавирусной вакцины45. Аналогично анализу GRSN средний процент проб стула с положительным результатом на ротавирус среди детей в возрасте <5 лет снизился приблизительно с 40% до 20% после внедрения ротавирусной вакцины. Данные также свидетельствуют о том, что вакцинация против ротавирусной инфекции задержала начало и уменьшила масштабы сезонной заболеваемости в различных территориях46, 47. Продолжительность защиты В недавнем регрессионном мета-анализе48 РКИ относительно ротавирусных вакцин, использованных в рамках календаря вакцинации младенцев, были проанализированы суммарные оценки действенности вакцины в отношении тяжелого РВГЭ как через 2 недели, так и через 12 месяцев после введения последней дозы вакцины. В условиях низкой и средней смертности суммарные оценки действенности вакцины были высокими через 2 недели (82-98%) и обеспечивали длительную защиту в течение 12 месяцев (77-94%). В условиях высокой смертности показатели суммарной действенности вакцины через 2 недели были ниже (66%) и снизились быстрее до 44% к 12 месяцам. Испытания действенности вакцины Rotarix и RotaTeq в странах с высоким уровнем доходов населения с более длительным наблюдением после вакцинации продемонстрировали высокую защиту от тяжелых заболеваний в течение третьего года жизни49,50. Оценки эффективности в странах с высоким уровнем доходов населения также продемонстрировали устойчивое снижение числа обращений в отделения неотложной помощи и госпитализаций по поводу РВГЭ, по крайней мере, у детей от 3 до 7 лет, которым была введена вакцина RotaTeq. Как описано выше, в условиях высокой смертности уровень защиты при применении ротавирусных вакцин, вероятно, снижается. Однако моделирование и имитационные исследования показали, что оценки эффективности вакцин среди детей в возрасте >12 месяцев в этих условиях могут быть ниже, чем среди младенцев, даже если истинного снижения не наблюдается из-за большего инфицирования непривитых детей и последующего иммунитета51,52. Степень эффективности вакцин в условиях высокой смертности Как описано выше, оральные ротавирусные вакцины, которые прошли испытания в отношении их действенности или оценки их эффективности после внедрения в различных социально-экономических условиях, продемонстрировали более низкие уровни и, возможно, более короткую продолжительность защиты от умеренного или тяжелого РВГЭ в условиях высокой смертности по сравнению с условиями с низкой смертностью. Такие же различия наблюдались при использовании других оральных вакцин, например, вакцин против полиомиелита и брюшного тифа53. Однако, поскольку заболеваемость РВГЭ значительно выше в условиях высокой смертности, число случаев тяжелого заболевания и смертельных исходов, которые, 42 Clark A et al. Mortality reduction benefits and intussusception risks of rotavirus vaccination in 135 low-income and middle-income countries: a modelling analysis of current and alternative schedules. Lancet Global Health. 2019;7(11): e1541–e1552. 43 Leshem E et al. Distribution of rotavirus strains and strain-specific effectiveness of the rotavirus vaccine after its introduction: a systematic review and meta- analysis. Lancet Infect Dis. 2014;14(9):847–56. 44 Aliabadi N et al. Global impact of rotavirus vaccine introduction on rotavirus hospitalisations among children under 5 years of age, 2008–16: findings from the Global Rotavirus Surveillance Network. Lancet Glob Health. 2019;7(7):e893–e903. 45 Burnett E, et al. Global impact of rotavirus vaccination on diarrhea hospitalizations and deaths among children <5 years old: 2006–2019. J Infect Dis. 2020;222(10):1731–1739. 46 Giaquinto C, et al. Summary of effectiveness and impact of rotavirus vaccination with the oral pentavalent rotavirus vaccine: a systematic review of the experience in industrialized countries. Hum Vaccin, 2011;7:734–748. 47 Shioda K, et al. Identifying signatures of the impact of rotavirus vaccines on hospitalizations using sentinel surveillance data from Latin American countries. Vaccine. 2020;38(2):323–329. 48 Clark A, et al. Efficacy of live oral rotavirus vaccines by duration of follow-up: a meta-regression of randomised controlled trials. Lancet Infect Dis. 2019;19:717–27. 49 Vesikari T, et al. Efficacy of the pentavalent rotavirus vaccine, RotaTeq®, in Finnish infants up to 3 years of age: the Finnish Extension Study. Eur J Pediatr. 2010;169: 1379–1386. 50 Phua KB, et al. Rotavirus vaccine RIX4414 efficacy sustained during the third year of life: a randomized clinical trial in an Asian population. Vaccine. 2012;30:4552–4557. 51 Rogawski E, et al. Quantifying the impact of natural immunity on rotavirus vaccine efficacy estimates: a clinical trial in Dhaka, Bangladesh (PROVIDE) and a simulation study. J Infect Dis. 2018;217(6):861–868. 52 Pitzer VE, et al. Evaluating strategies to improve rotavirus vaccine impact during the second year of life in Malawi. Sci Transl Med. 2019;11:505. 53 Church JA, et al. Interventions to improve oral vaccine performance: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2019;19(2):203–214. - 7 - вероятно, предотвращены путем использования ротавирусных вакцин в условиях высокой смертности, является значительным, несмотря на более низкие оценки действенности или эффективности. Причины этого наблюдаемого несоответствия в степени эффективности оральных ротавирусных вакцин в условиях высокой смертности, вероятно, многофакторны и включают интенсивность инфекции и аспекты, которые, как полагают, ухудшают иммуногенность, такие как экологическая энтеропатия, недоедание, микрофлора и виромы кишечника, а также высокие уровни трансплацентарных антител52,53 ,54,55. Грудное вскармливание во время введения ротавирусной вакцины, по-видимому, существенно не ухудшает имунный ответ на вакцины53. Взаимозаменяемость вакцин Исследование, проведенное в Соединенных Штатах Америки, показало, что серия из 3 доз, включающая как Rotarix, так и RotaTeq, хорошо переносится и индуцирует иммунный ответ, сравнимый с тем, который индуцируется серией, содержащей одну и ту же вакцину56. Исследования эффективности вакцин в Соединенных Штатах также продемонстрировали высокую эффективность серий, которые содержали как Rotarix , так и RotaTeq, аналогичную той, которая была получена при проведении серии прививок одним препаратом57,58. Других данных о сериях, которые содержат как Rotarix, так и RotaTeq, или более новые, прошедшие преквалификацию ВОЗ вакцны, нет. Совместно и одновременно вводимые вакцины Одновременное введение ротавирусных вакцин с другими вакцинами, входящими в программы детской иммунизации, включая комбинированную адсорбированную коклюшно-дифтерийно-столбнячную вакцину (АКДС), инактивированную полиовирусную вакцину (ИПВ), конъюгированную Hib-вакцину (вакцину против гемофильной инфекции типа b), вакцину против гепатита В или пневмококковую конъюгированную вакцину, не влияло на защитный иммунный ответ или профили безопасности соответствующих вакцин. Хотя есть некоторые данные по поводу того, что дети, получившие Rotarix или RotaTeq и ОПВ одновременно, менее склонны к сероконверсии в отношении ротавируса после первой дозы по сравнению с детьми, получившими только ротавирусную вакцину или ротавирусную вакцину отдельно от ОПВ, клиническая значимость этого не определена, и на иммунный ответ на ОПВ это не повлияло27, 28. В отношении ROTASIIL не наблюдалось разницы в эффективности вакцины при совместном введении с ОПВ59. Поскольку было показано, что оральные ротавирусные вакцины обладают снижающим боль воздействием из-за содержания в них сахарозы60, полезно вводить ротавирусные вакцины до одновременного введения инъекционных вакцин61. Безопасность вакцин и предосторожности Каждая из прошедших преквалификацию ВОЗ ротавирусных вакцин продемонстрировала хороший профиль безопасности. Ротавирусные вакцины могут вызывать инвагинацию; никаких других серьезных побочных проявлений выявлено не было. Риск возникновения инвагинации кишечника Инвагинация кишечника, приводящая к непроходимости, клинически характеризуется периодической сильной болью в животе, рвотой, кровью в стуле и иногда пальпируемым опухолевидным образованием в животе. Инвагинация является серьезным и потенциально смертельным состоянием; инвагинация требует лечения в больнице с помощью клизмы или хирургического вмешательства. Как и в случае с РВГЭ, показатель летальности при инвагинации широко варьирует в зависимости от доступности стационарного лечения41. Из-за того, что ранее существовавшая на рынке ротавирусная вакцина RotaShield (Wyeth-Lederle) ассоциировалась с повышенным риском инвагинации, оцениваемым в 1:10 000 реципиентов, были проведены крупные испытания с участием ≥60 000 участников для Rotarix и RotaTeq, чтобы оценить риск возникновения инвагинации62,63. Ни одно из исследований не выявило повышенного риска возникновения инвагинации у реципиентов, получивших вакцину, по сравнению с лицами, получившими плацебо, и патогенные механизмы, участвующие в инвагинации после вакцинации против ротавирусной инфекции, остаются плохо определенными. Недавний Кокрейновский обзор37 четырех вакцин против ротавирусной инфекции, прошедших преквалификацию ВОЗ, показал, что при РКИ в отношении каждой вакцины не было отмечено увеличения риска инвагинации после любой из доз. Однако оценки ротавирусных вакцин после лицензирования показали, что риск инвагинации варьирует в зависимости от вакцины и места исследования. В нескольких странах с высоким и средним уровнем доходов населения был зарегистрирован низкий риск, равный 1-6 избыточных случаев инвагинации на 100 000 вакцинированных младенцев как в отношении Rotarix, так и в отношении RotaTeq64. Риск инвагинации кишечника не был зарегистрирован при оценке Rotarix после лицензирования в Африке 65,66 и Rotavac в Индии67,68,69. На момент этой публикации оценки безопасности ROTASIIL после лицензирования не были завершены. 54 Parker EP, et al. Causes of impaired oral vaccine efficacy in developing countries. Future Microbiol. 2018;13:97–118. 55 Neuzil KM, et al. A proposed framework for evaluating and comparing efficacy estimates in clinical trials of new rotavirus vaccines. Vaccine. 2014;32S1:A179–A184. 56 Libster R, et al. Safety and immunogenicity of sequential rotavirus vaccine schedules. Pediatrics. 2016;137(2):e20152603. 57 Cortese MM, et al. Effectiveness of monovalent and pentavalent rotavirus vaccine. Pediatrics. 2013;132(1):e25–33. 58 Payne DC, et al. Evaluation of effectiveness of mixed rotavirus vaccine course for rotavirus gastroenteritis. JAMA Pediatr. 2016;170(7):708–10. 59 Isanaka S, et al. Efficacy of a low-cost, heat-stable oral rotavirus vaccine in Niger. N Engl J Med. 2017; 376:1121–1130. 60 Taddio A et al. A randomized trial of rotavirus vaccine versus sucrose solution for vaccine injection pain. Vaccine. 2015;33(25):2939–43. 61 Reducing pain at the time of vaccination: WHO position paper – September 2015. Wkly Epidemiol Rec. 2015;39(90):505–516. 62 Vesikari T et al. Safety and efficacy of pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine in preventing rotavirus gastroenteritis and reducing associated health care resource utilization. N Engl J Med. 2006;354:23–33. 63 Ruiz-Palacios GM et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med. 2006;354:11–22. 64 Rha B et al. Intussusception following rotavirus vaccination: an updated review of the available evidence. Expert Rev Vaccines. 2014;13(11):1339–48. 65 Tate JE et al. Evaluation of intussusception after monovalent rotavirus vaccination in Africa. N Engl J Med. 2018;378(16):1521–1528. 66 Groome MJ, et al. Evaluation of intussusception after oral monovalent rotavirus vaccination in South Africa. Clin Infect Dis. 2020;70(8):1606–1612. 67 Reddy SN, et al. Intussusception after rotavirus vaccine introduction in India. N Engl J Med. 2020;383(20):1932–1940. 68 The INCLEN Intussusception Surveillance Network Study Group. Risk of intussusception after monovalent rotavirus vaccine (Rotavac) in Indian infants: a self- controlled case series analysis. Vaccine. 2021;39(1):78–84. - 8 - В предыдущих обзорах, подготовленных Глобальным консультативным комитетом по безопасности вакцин (ГККБВ) относительно вакцин Rotarix и RotaTeq в 2011, 2013 и 2017 гг., подчеркивалось, что польза от этих вакцин выше, чем небольшой риск инвагинации70. На совещании ГККБВ в декабре 2019 года была рассмотрена безопасность RotaTeq в странах Африки к югу от Сахары и Rotavac в Индии71. Отмечая, что данные не указывают на значительно более высокий риск инвагинации в периоды после вакцинации, в сравнении с контрольным периодом для RotaTeq или Rotavac в этих условиях, ГККБВ рекомендовал отслеживать риск инвагинации при внедрении новых ротавирусных вакцин в новых группах населения. Другие соображения по поводу безопасности Безопасность Rotarix и RotaTeq была специально оценена среди недоношенных младенцев (роды ранее 37 недель беременности), ВИЧ-инфицированных младенцев и младенцев, рожденных ВИЧ-положительной женщиной, но не инфицированных; вакцины хорошо переносились и были иммуногенными37. Противопоказаниями для вакцинации против ротавирусной инфекции являются тяжелая гиперчувствительность к какому- либо компоненту вакцины и тяжелый иммунодефицит, включая тяжелый комбинированный иммунодефицит. Вакцинация может быть отложена в случае наличия острого гастроэнтерита или повышение температуры на фоне тяжелого или средней тяжести заболевания. Для всех 4 ротавирусных вакцин производители указывают в качестве противопоказания для вакцинации наличие в анамнезе инвагинации. Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) цирковируса свиней ранее была обнаружена в Rotarix и в RotaTeq72. Однако цирковирус свиней больше не присутствует ни в одной из 4 ротавирусных вакцин. Оптимизация календарей прививок и охвата Чтобы добиться максимального эффекта, ротавирусная вакцина должна быть введена до возникновения РВГЭ и до того, как значительная часть целевого населения подвергнется естественному инфицированию. На основе обобщенных данных из 117 групп населения средний возраст лиц, госпитализированных с ротавирусной инфекцией, составил 38 недель (IQR, 25-58 недель) в странах с очень высокой детской смертностью и 65 недель (IQR, 40-107 недель) в странах с очень низкой или низкой детской смертностью, хотя между группами наблюдалась значительная неоднородность73. В странах с очень высокой детской смертностью 69% случаев ротавирусной инфекции среди детей в возрасте до 5 лет наблюдается в течение первого года жизни, при этом 3% случаев - в возрасте 10 недель, 8% - 15 недель и 27% - 26 недель. В большинстве частей мира относительно мало случаев госпитализации с РВГЭ в возрасте, предшествующем, согласно календарю прививок, первой дозе ротавирусной вакцины (в возрасте 6-12 недель). Чтобы свести к минимуму потенциальный риск инвагинации, ВОЗ ранее рекомендовала, чтобы иммунизация против ротавирусной инфекции начиналась до 15- недельного возраста и завершалась к 32-недельному возрасту74. Однако, основываясь на анализе моделирования, показывающем, что дополнительные жизни, спасенные за счет снятия возрастных ограничений для вакцинации против ротавирусной инфекции, превысят число смертельных исходов, ассоциированных с вакциной41,75, ВОЗ расширила свои рекомендации в 2013 году, указав, что дозы ротавирусной вакцины должны вводиться как можно раньше после наступления 6-недельного возраста, и могут вводиться детям в возрасте до 24 месяцев. Производители Rotarix, RotaTeq и Rotavac по-прежнему указывают некоторые возрастные ограничения в информации о препарате27, 28, 29, 30, 31. Рекомендуемые ВОЗ календари для этих 3 вакцин представляют собой рекомендации по использованию вакцины офф-лейбл1 и изложены в разделе «Рекомендации ВОЗ» ниже. Было изучено введение бустерной дозы ротавирусной вакцины в возрасте 9 месяцев после серии прививок в раннем младенчестве. Исследования иммуногенности Rotarix и RotaTeq подтверждают, что такая доза может повысить уровни антител против ротавируса и не влиять на ответную реакцию на вакцину против кори, которую вводят в это же время76,77. Однако в ограниченных условиях, в которых это было изучено, исследования с использованием моделирования показывают, что при таком подходе дополнительное снижение РВГЭ с течением от умеренного до тяжелого будет умеренным, поскольку наиболее тяжелая форма заболевания наблюдается в младенческом возрасте в условиях ограниченных ресурсов51. Кроме того, в исследованиях рассматривали потенциальное влияние дополнительной третьей дозы Rotarix при использовании существующего календаря, включающего 2 дозы, но результаты были неубедительными37. Экономическая эффективность вакцинации против ротавирусной инфекции Оценки экономической эффективности в отношении вакцинации против ротавирусной инфекции зависят от основных факторов (например, бремени ротавирусной инфекции, цены на вакцины, совместного финансирования, доступности препаратов, количества доз, необходимых для курса вакцинации, интерпретации пороговых значений экономической эффективности78), которые продолжают меняться, но результаты оценок на сегодняшний день устойчивы. Вакцинация против ротавирусной инфекции экономически эффективна в большинстве стран с низким и средним уровнем доходов 69 Early Rollout of ROTAVAC® India Network. Assessment of risk of intussusception after pilot rollout of rotavirus vaccine in the Indian public health system. Vaccine. 2020;38(33):5241–5248. 70 Rotavirus vaccine safety update, WHO, 2021. Available at: https://www.who.int/groups/global-advisory-committee-on-vaccine-safety/topics/rotavirus- vaccines/safety-vaccine, доступно с июня 2021 года. 71 Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 4-5 December 2019. Wkly Epidemiol Rec. 2020;4(95):25–27. 72 McClenahan SD et al. Molecular and infectivity studies of porcine circovirus in vaccines. Vaccine. 2011; 29:4745–4753. 73 Hasso-Agopsowicz M et al. Global Rotavirus Surveillance Network and Rotavirus Age Study Collaborators. Global review of the age distribution of rotavirus disease in children aged <5 years before the introduction of rotavirus vaccination. Clin Infect Dis. 2019;69(6):1071–1078. 74 WHO. Rotavirus vaccines: an update. Wkly Epidemiol Rec. 2009;84(50):533–40. 75 Patel MM et al. Removing the age restrictions for rotavirus vaccination: a benefit-risk modeling analysis. PLoS Medicine, 2012; 9:e1001330. 76 Zaman K et al. Noninterference of rotavirus vaccine with measles-rubella vaccine at 9 months of age and improvements in antirotavirus immunity: a randomized trial. J Infect Dis. 2016;213(11):1686–93. 77 Haidara FC et al. Evaluation of a booster dose of pentavalent rotavirus vaccine coadministered with measles, yellow fever, and meningitis A vaccines in 9- month-old Malian infants. J Infect Dis. 2018;218(4):606–613. Erratum in: J Infect Dis. 2019;219(2):339. 78 Bertram MY et al. Cost–effectiveness thresholds: pros and cons. Bull World Health Org. 2016;94:925–930. - 9 - населения по сравнению с отсутствием вакцинации79,80, при этом многочисленные исследования в этих условиях показали, что вакцинация против ротавирусной инфекции является весьма эффективной с точки зрения затрат или даже экономии средств. Дополнительные экономические соображения, касающиеся вакцинации против ротавирусной инфекции, можно найти в основных документах совещания СКГЭ, состоявшегося в октябре 2020 года81. Рекомендации ВОЗ Ротавирусные вакцины должны быть включены во все национальные программы иммунизации и рассматриваться, как приоритетные, особенно в странах с высоким уровнем летальности, ассоциируемой с РВГЭ, таких как страны Южной и Юго- Восточной Азии и страны Африки, расположенные к югу от Сахары. Внедрение ротавирусной вакцины должно сопровождаться мерами по обеспечению высокого охвата вакцинацией и своевременным введением каждой дозы. Роль ротавирусных вакцин среди других профилактических мер Использование ротавирусных вакцин должно быть частью комплексной стратегии борьбы с диарейными болезнями, включающей профилактику (поддержка раннего и исключительно грудного вскармливания, мытье рук, улучшенное водоснабжение и соответствующее санитарное условие) и лечение (ОRS низкой осмолярности и цинк). ВОЗ подчеркивает важность интеграции услуг по иммунизации на протяжении всей жизни с другими мероприятиями в области охраны здоровья, чтобы помочь максимально использовать каждое взаимодействие с семьей. Глобальный план действий ВОЗ/ЮНИСЕФ по борьбе с пневмонией и диареей (GAPPD)82 содержит интегрированную схему основных мероприятий, доказавших свою эффективность в отношении профилактики и лечения детской пневмонии и диареи, так что проблемы этих двух заболеваний решаются скоординированно. Календарь прививок Основываясь на анализе фактических данных о повозрастном бремени ротавирусной инфекции и смертности, своевременности вакцинации, риске инвагинации, действенности и эффективности при использовании различных календарей иммунизации, ВОЗ рекомендует вводить первую дозу ротавирусной вакцины как можно скорее после достижения 6-недельного возраста, чтобы индуцировать защиту до воздействия ротавируса. Между дозами следует выдерживать минимальный интервал в 4 недели. RotaTeq, Rotavac и ROTASIIL следует вводить согласно календарю, состоящему из 3 доз, в то время как для Rotarix следует использовать календарь из 2 доз. Если ребенок в возрасте <24 месяцев по какой-либо причине пропускает получение дозы вакцины или серию прививок, ВОЗ рекомендует вакцинацию против ротавирусной инфекции для этого ребенка. Необходимость вакцинации против ротавирусной инфекции детей, которые упустили возможность для вакцинации, задержали или прервали плановую иммунизацию, особенно важна, после значительных сбоев в работе программ иммунизации и в условиях высокой смертности или кризиса. Если серия прервалась, календарь следует возобновить без повторения предыдущей дозы. В связи с типичным повозрастным распространением РВГЭ вакцинация ротавирусной вакциной детей в возрасте старше 24 месяцев не рекомендуется. Этот рекомендуемый ВОЗ верхний возрастной предел для вакцинации против ротавирусной инфекции выше, чем возрастные ограничения, указанные в информации о препаратах Rotarix, RotaTeq и Rotavac, и, таким образом, представляет собой рекомендацию офф-лейбл для этих препаратов. Выбор вакцины Вакцины против ротавирусной инфекции, прошедшие преквалификацию ВОЗ, безопасны и эффективны. Выбор вакцины для использования в стране должен основываться на программных особенностях, поставках и цене вакцины. Имеющиеся данные указывают на то, что местные данные о циркулирующих штаммах ротавируса не должны определять выбор вакцины, поскольку ротавирусные вакцины, прошедшие преквалификацию ВОЗ, обеспечивают защиту от гетерологичных штаммов. Взаимозаменяемость Серия вакцинации против ротавирусной инфекции для каждого ребенка должна быть проведена одним и тем же препаратом, когда это возможно. Однако, если препарат, используемый для предыдущей дозы, недоступен или неизвестен, серию следует завершить любым доступным лицензированным препаратом. Повторное начало серии не рекомендуется. Если серия включает несколько вакцин или вакцины неизвестны, необходимо ввести в общей сложности 3 дозы ротавирусной вакцины для завершения полной серии вакцинации. Если страна переходит от использования одной вакцины к другой, в течение переходного периода основное внимание должно уделяться завершению серий вакцинации одним и тем же вакцинным препаратом для каждого отдельного ребенка. Когда это невозможно из-за программных трудностей, дети с неполной серией должны завершить серию другим препаратом. Эффективность полной серии, в рамках которой использовалось более одной вакцины, вероятно, будет выше, чем эффективность незавершенной серии с одной вакциной. Более того, теоретический риск возникновения побочных проявлений при серии с использованием более одной вакцины, как ожидается, будет не выше, чем в серии с одним препаратом. Наконец, рекомендуется, чтобы в прививочной карте ребенка, получившего более одной вакцины против ротавирусной инфекции, указывался препарат, используемый для каждой из доз. 79 Debullet F et al. Re-evaluating the potential impact and cost-effectiveness of rotavirus vaccination in 73 Gavi countries: a modelling study. Lancet Glob Health. 2019;7(12):e1664–e1674. 80 Debullet F et al. Evaluating the potential economic and health impact of rotavirus vaccination in 63 middle-income countries not eligible for Gavi funding: a modelling study. Lancet Glob Health. 2021;S2214-109X(21)00167-4. 81 Background document on rotavirus epidemiology and rotavirus vaccines, including economic evidence for use and programmatic considerations for vaccine implementation. October 2020 SAGE Meeting. Rotavirus vaccines – Session 6. Доступно по ссылке: https://www.who.int/immunization/sage/meetings/2020/october/SAGE_eYB_Oct2020final.pdf?ua=1, доступно с июня 2021 года. 82 Ending preventable child deaths from pneumonia and diarrhoea by 2025: the integrated Global Action Plan for Pneumonia and Diarrhoea (GAPPD). 2013. (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/79207/WHO_FWC_MCA_13_01_eng.pdf, доступно с июня 2021 года). - 10 - Одновременное введение с другими вакцинами Вакцинация против ротавирусной инфекции может проводиться одновременно с использованием других вакцин в рамках программы иммунизации детей. Поскольку было показано,что оральные ротавирусные вакцины обладают снижающим боль воздействием из-за содержания в них сахарозы59, полезно вводить ротавирусные вакцины перед введением инъекционных вакцин, если вакцинация проводится одновременно60. Безопасность вакцин Вакцины против ротавирусной инфекции, прошедшие преквалификацию ВОЗ, безопасны и хорошо переносятся. Как и при внедрении любой вакцины, перед внедрением ротавирусной вакцины должно быть проведено надлежащее планирование и обучение персонала для проведения фармаконадзора. Странам следует разработать стратегию информирования соответствующего медицинского персонала о том, что, хотя польза перевешивает риски, сохраняется небольшой потенциальный риск инвагинации после вакцинации против ротавируса. Вакцинация особых групп населения Ротавирусную вакцину не следует вводить детям с инвагинацией в анамнезе, тяжелой аллергической реакцией (например, анафилаксией) после введения предыдущей дозы или тяжелым иммунодефицитом, включая тяжелый комбинированный иммунодефицит. Меры предосторожности при использовании вакцин необходимы в случае изменившейся иммунологической компетентности, кроме тяжелого комбинированного иммунодефицита, хронических желудочно- кишечных заболеваний и расщепления позвоночника или экстрофии мочевого пузыря. Вакцинация может быть отложена в случае, если у ребенка наблюдается острый гастроэнтерит или повышение температуры на фоне тяжелого или средней тяжести заболевания. Дети, страдающие от недоедания, или ВИЧ-инфицированные дети могут быть привиты ротавирусной вакциной в соответствии со стандартным календарем прививок. Тестирование на наличие ВИЧ инфекции не является обязательным условием для вакцинации. При использовании всех прошедших преквалификацию вакцин вакцинация недоношенных младенцев, включая тех, кто остается в больнице, должна проводиться в соответствии с календарем прививок, рекомендованным для их хронологического возраста. Эпиднадзор После внедрения вакцин следует отслеживать их эффективность и безопасность, особенно в отношении Rotavac и ROTASIIL, поскольку данные о безопасности этих новых вакцин после лицензирования все еще ограничены. Высококачественный эпиднадзор должен проводиться в отдельных странах и определенных группах населения, включая условия с высокой смертностью. Однако отсутствие такого эпиднадзора не должно быть препятствием для внедрения ротавирусной вакцины. Приоритетные научные исследования Учитывая сохраняющееся бремя РВГЭ даже после вакцинации и на втором году жизни в условиях высокой смертности, приоритетным научным исследованием в настоящее время является изучение альтернативных календарей вакцинации, в том числе неонатальных календарей и бустерных доз, а также продолжение разработки альтернативных составов ротавирусных вакцин. © Всемирная организация здравоохранения, 2021. Некоторые права защищены. Данная работа распространяется на условиях лицензии CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Originally issued in English and French by the World Health Organization HQ in Geneva, under the title Weekly epidemiological record | Relevé épidémiologique hebdomadaire, No 28, 2021, 96.