Maladies à herpétoviridés : prévention et traitement

Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 63 (4): 633-652 (1985) © Organisation mondiale de la Sante 1985 Maladies 'a herpetovirides: prevention et traitement* Partie 2. Epidemiologie et immunologie UNE REUNION DE L'OMS Il s'agit du second des deux articles resumant les donnees actuelles sur les maladies a herpe5toviridds. Le premier d65crivait les diffe'rents membres de ce groupe, l'expression clinique de l'infection, le diagnostic de laboratoire et la chimiothe'rapie. Le present article, qui traite des aspects epide'miologiques et immunologiques des infections a herp6toviride0s, soulve aussi les problemes particuliers poses par la latence du virus ainsi que par les risques associes a l'infection conge'nitale et au deficit immunitaire ou au traitement immunosuppresseur. Les perspectives de pre'vention des infections a herpdtovirid6s par la vaccination et par le traitement avec des immunse'rums sont egalement examine'es. LES SIMPLEXVIRUS DANS LA POPULATION HUMAINE Epidemiologie Les sujets humains infectes sont l'unique reservoir du virus de l'herpes simplex (VHS) susceptible de le disseminer dans la population humaine. Un facteur cle de l'epidemiologie de VHS-I et VHS-2 est la capacite de ces virus de rester latents dans les ganglions sensitifs et ceux du systeme nerveux autonome, ainsi que cela sera decrit ci-apres. Le virus reactive, que ce soit dans des lesions cliniques recurrentes ou en tant que virus excrete a partir d'une lesion infraclinique, est un important facteur de propagation de la maladie. Les VHS-I et VHS-2 sont labiles et ne survivent pas longtemps dans le milieu externe. Les individus sensibles contractent l'infection par l'intermediare des secretions conta- minees, habituellement echangees au cours de contacts personnels etroits. De ce fait, les facteurs environnementaux specifiques n'influent pas notablement sur l'incidence des infections primitives, qui se produisent tout au long de l'annee avec peu de variations saisonnieres. Lorsque des poussees interessant plusieurs personnes sont observees, elles surviennent generalement dans des familles, en milieu hospitalier ou dans des etablis- sements de soins, et les "empreintes" genetiques des isolements de virus montrent nettement qu'il n'y a pas d'epidemies etendues d'infections A VHS. La periode d'incubation, tant pour VHS-I que pour VHS-2, est de 3 a 9 jours et l'excre- tion du virus est tres faible pendant ce temps. Elle peut continuer pendant 14 A 21 jours apres l'apparition des lesions causees par la primo-infection. I1 y a egalement des titres eleves de virus dans les vesicules des lesions herpetiques recurrentes, et l'excretion du virus dure de 3 a 7 jours apres l'apparition de la lesion. II en. resulte donc que la dose de virus est plus elevee dans le cas de l'exposition a une personne presentant une lesion active que lors de 1'exposition a un sujet asymptomatique excreteur de virus. Ainsi le risque d'infection * Cet article est le second d'une serie de deux fondee sur le rapport d'une reunion informelle OMS sur les progres recents de la prevention et du traitement des maladies a herpetovirides, qui s'est tenue a Geneve les 14-18 novembre 1983. La premiere partie, traitant du diagnostic clinique et de laboratoire et chimiotherapie, a e publi&e dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 63 (3): 445-462 (1985). La version originale en anglais , en ce qui concerne la Partie 1, a e publi6e dans le Bulletin 63 (2): 185-201 (1985), et la Partie 2 dans le Bulletin 63 (3): 427-444 (1985). Les demandes de tires a part doivent etre adressees a: Chef du service des Maladies a Virus, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. ' Les noms des-participants figurent a la page 650. 4564 -633- REUNION OMS sera plus grand dans le premier cas que dans le second. L'importance des diverses sources de virus peut varier selon le cadre social. L'excretion asymptomatique est relativement courante et une enquete transversale a montre que 1 a 5% des adultes echantillonnes excretaient du virus herpetique dans les s'cretions buccales en l'absence de lesion. II s'est revele que la frequence du virus dans les s'retions genitales des femmes dependait de l'age et du comportement sexuel. Parmi les femmes subissant systematiquement des examens cytologiques cervico-vaginaux, moins de 0,507o excretaient le virus. Une frequence similaire a ete observee parmi des etudiantes d'une universite et des femmes au moment de l'accouchement. En revanche, parmi les femmes frequentant des dispensaires de lutte contre les maladies a transmission sexuelle, les taux d'excretion du virus etaient bien plus eleves et variaient de 1,67o a 6,9%. Ainsi, l'excretion asymptomatique est suffisamment frequente pour representer une source notable d'infection virale pour les sujets sensibles. Les conditions socio-economiques influent sur l'incidence par age des infections a VHS. Environ 90% des enfants qui vivent dans des conditions primitives possedent des anti- corps anti-VHS-i a l'age de 10 ans, et la quasi-totalite de ces sujets sont infectes lorsqu'ils atteignent l'age adulte. Parmi les individus habitant les villes des pays developpes, les infections a VHS-1 sont contractees plus tardivement dans la vie et une proportion notable de la population arrive indemne a I'age adulte. Dans chaque groupe d'age, la proportion infectee decroit a mesure que les conditions socio-economiques s'ameliorent. Les taux d'infection les plus eleves s'observent dans les cinq premieres annees de la vie dans toutes les populations examinees et le second clocher survient au debut de la maturite sexuelle parmi ceux qui ont echappe a l'infection durant l'enfance. L'existence de deux types de simplexvirus humain a des consequences interessantes. En ce qui concerne l'infection primitive, il n'existe pas de difference de tropisme tissulaire entre les deux virus, mais dans le cas des lesions recurrentes, les isolements buccaux se sont reveles etre surtout des VHS-1, alors que ceux provenant de lesions genitales etaient principalement des VHS-2. Les facteurs selectifs favorisant le developpement et le maintien des deux types sont vraisemblablement des differences minimes dans la structure et la fonction du VHS-I et du VHS-2, assurant des avantages selectifs pour l'etablissement de la latence et la reactivation dans les ganglions innervant soit les tissus buccaux, soit les tissus genitaux. On ne peut pas exclure la possibilite que VHS-2 puisse se developper suffisam- ment grace a des determinants antigeniques particuliers qui lui permettent de se multiplier chez des hotes anterieurement infectes par VHS-1. Les deux types de VHS produisent des maladies cliniquement differenciables, chacune ayant sa propre epidemiologie. Par exemple l'eczema varicelliforme de Kaposi est une forme generalisee d'herpes cutane survenant principalement chez des personnes souffrant d'eczema atopique. Le panaris herpetique se produit couramment parmi les medecins, les dentistes et des infirmieres. La plupart des cas d'herpes ano-rectal signales interessaient des hommes homosexuels. La meningite aseptique est une complication occasionnelle des infections herpetiques genitales et s'observe principalement chez de jeunes adultes. Toute- fois, la tres grande majorite des infections prennent naissance dans la cavite buccale ou les voies genitales. Si les infections buccales et genitales jouent le principal role dans la morbi- dite, la mortalite se rencontre surtout dans les infections neonatales, les infections cere- brales et les infections chez les adultes souffrant d'un deficit immunitaire. En outre, la maladie oculaire constitue une cause importante de cecite. L'incidence de l'infection neonatale est tres mal connue, car elle peut survenir sans entrainer la forme grave de maladie generalisee. On pense que la principale source d'infections neonatales est constituee par les secretions des voies genitales maternelles contaminees par le virus. Au Canada, on estime que l'incidence de l'herpes neonatal serieux est de 1 pour 1 million. La maladie pourrait etre plus frequente aux Etats-Unis d'Amerique. 634 MALADIES A HERPETOVIRIDES: PREVENTION ET TRAITEMENT L'encephalite herpetique est la forme la plus commune d'encephalite fatale dans le monde occidental. La maladie survient dans tous les groupes d'age et de maniere 'gale dans les deux sexes. II n'y a pas de variation saisonniere de l'incidence. Une etude collective recente a montre que 70'7 des malades atteints d'une encephalite herpetique confirmee par biopsie etaient seropositifs au debut de la maladie, et que parmi ceux qui etaient sero- negatifs, il y a eu 78% de seroconversions pendant le cours de la maladie (24). Cette obser- vation, entre autres, confirme ce qui avait ete avance anterieurement, 'a savoir que l'ence- phalite peut resulter de la reactivation d'un virus latent tout comme d'une infection due 'a un virus provenant d'une source exogene (26). La manifestation clinique habituelle de l'infection 'a VHS-1 chez les nourrissons et les enfants est une gingivo-stomatite aigue. Dans cette forme, apres une breve periode d'incu- bation, les enfants presentent de la fievre puis des lesions sur le palais, les gencives et la langue (22). Une forme infraclinique, ne demandant pas l'intervention du medecin et qui n'est pas diagnostiquee comme herpes buccal, represente la majorite des infections chez les enfants, car seule 1 infection environ sur 5 est cliniquement reconnue. Parmi les sujets qui atteignent l'age adulte indemnes de toute infection 'a VHS, la primo- infection 'a VHS-I se manifeste frequemment sous la forme d'une affection aigue des voies respiratoires superieures. Dans une etude portant sur des etudiants, 30% seulement d'entre eux possedaient des anticorps L I'egard du VHS au moment de leur entree La l'universite et 1007 presentaient une seroconversion chaque annee. Parmi les etudiants qui ont dui etre admis 'a 1'infirmerie pour maladie respiratoire aigue, 11,5%7o des cas etaient associes 'a des infections La VHS. La plupart de ces sujets avaient une pharyngite ou une amygdalite (21). Les infections des voies genitales, chez les adultes, sont habituellement contractees par contact sexuel; elles peuvent etre asymptomatiques ou produire une maladie de gravite variable. L'incidence par age de l'infection est maximale entre 20 et 29 ans. Plus le nombre de partenaires sexuels est grand et plus grand est le risque d'infection genitale. Un premier coit precoce est egalement associe La un risque accru d'infection herpetique genitale. Chez la femme, des revenus faibles et une instruction limitee accroissent le risque d'infection La VHS-2; toutefois, ni le revenu ni le niveau d'instruction ne modifiaient notablement, chez des sujets de sexe masculin, la frequence des infections anterieures La VHS-2, depistees serologiquement. Ces facteurs sont en partie interdependants. Dans la plupart des populations, la majorite des infections genitales sont asympto- matiques; cependant, il y a eu recemment une augmentation de l'incidence de l'herpes genital clinique grave, surtout dans la classe moyenne. On connait mal les facteurs respon- sables du degre variable de gravite des manifestations cliniques de l'infection. Les infec- tions genitales provoquees par l'un ou l'autre type de virus chez des individus seronegatifs ont plus de chances de'tre cliniquement apparentes, ce qui donne La penser que la reponse immunitaire La une infection par le VHS-1 dans l'enfance peut attenuer la gravite des infections genitales ulterieures (23, 25). Toutefois, une diminution des secretions vaginales ainsi que des lesions des cellules tapissant le vagin et le col peuvent egalement jouer un role. Les infections genitales sont provoquees aussi bien par VHS-2 que par VHS-I, et les proportions d'herpes genitaux causees respectivement par ces deux virus se sont revelees differentes selon les p6pulations. VHS-2 a ete isole La partir de plus de 9007o des lesions appa- rues chez des sujets des classes socio-economiques defavorisees, alors que dans certaines etudes il pouvait y avoir jusqu'a 50%7o d'isolements du VHS-1 La partir de lesions chez de sujets de classe socio-economique moyenne. Le nombre de consultations pour herpes genital enregistrees par les medecins s'est accru au cours des dix dernieres annees. On a estime qu'il a ete d'environ 250 000 aux Etats-Unis d'Amerique en 1979. II est possible que cet accroissement du nombre de consultations soit en partie dfu a une meilleure connais- sance de la maladie, mais il est probable que l'incidence de l'herpes genital a veritablement augmente. 635 RtUNION OMS Lesions recurrentes Les lesions de 1'e'ruption vesiculeuse aigue de 1'herpes recurrent ressemblent a celles de l'infection initiale; toutefois, elles tendent a etre plus localisees et A guerir plus rapidement. La frequence de l'herpes labial recurrent a ete determinee par des enquetes retrospectives dans des populations definies, surtout au moyen de questionnaires. La deuxieme methode, prospective, a consiste a identifier des malades presentant des lesions herpetiques primitives et A les suivre ulterieuremenf, afin de deceler les lesions recurrentes. Ces etudes prospectives sont plus fiables en ce qui concerne l'enregistrement correct des recurrences et la definition exacte de l'histoire naturelle de la maladie, mais elles ne fournissent pas de renseignements sur la recurrence parmi les malades dont l'infection initiale a ete asymptomatique ou benigne. Une premiere enquete sur l'herpes labial recurrent parmi des etudiants a revele que 38,2% en souffraient. Des etudes ulterieures dans des populations adultes blanches ont donne des resultats similaires et on peut conclure qu'environ un tiers des individus des pays industrialises souffrent periodiquement de cette maladie. Des taux plus faibles ont ete observes par lesetudiants en Amerique du Sud et en Asie (20). D'apres des etudes prospectives faites sur des malades presentant un herpes genital primitif, les taux de recurrence ontete pluseleves que pourl'herpes labial. En effet, parmi les sujets vus par des medecins pour un episode initial, la proportion de ceux qui ont eu des reurrences 'tait comprise entre la moitie et deux tiers. On a incrimine un certain nombre de facteurs dans la production des recidives, notamment fievre, traumatisme de la racine du nerf trijumeau, extraction dentaire, exposition au soleil et utilisation de certains medicaments immunosuppresseurs. Ces facteurs ne sont responsables que d'une petite fraction desepisodes de recurrence. On a suggere que des chocs emotionnels, des facteurs psychologiques et des changements associes au cycle menstruel pourraient jouer un role declenchant, mais des etudes prospectives de ces facteurs n'ont pas fourni de resultats permettant de predire les recidives. I1 aete demontre a maintes reprises qu'il y avait un rapport entre la gravite du premier episode, notamment un titreeleve d'anticorps enregistre a ce moment, et la frequence des recidives. Latence Une importante propriete de VHS-1 et VHS-2 est leur capacite de rester latents pendant toute la vie del'hote apres la premiere infection. La sequence desevenements est la suivante: au cours de sa multiplication au niveau de la porte d'entree dans l'organisme, le virus infecte les terminaisons nerveuses et gagne les ganglions de la racine posterieure et, plus rarement, ceux du systeme nerveux autonome. Une fois dans le ganglion, il reste latent dans les neurones. L'etat latent peutetre aisement distingue del'etat lytique, car dans ce dernier cas le virus est aisement recupere dans les homogenats de tissus, alors que le virus latent ne peutetrerecupere que par co-culture des cellules ganglionnaires avec des cellules sensibles en croissance. L'importanceepidemiologique de la latence tient au fait qu'une tension physique ou un chocemotionnel peuvent induire le virus latenta se multiplier. Le virus active est alors transporte le long de I'axonea la porte d'entree initiale o'u il peut causer une lesion. Sauf lorsqu'il provoque ce type de lesion, le virus latent et induit semble etre protege du systeme immunitaire del'hote.I1 constitue donc un reservoir de virus potentiellement infectieux,a l'abri du systeme immunitaire del'hote et pret a infecter des individus sensibles qui entrent en contact physique avec les personnesl'hebergeant. La large dissemination des VHS-1 et VHS-2 dans les populations serait duea la capacite 636 MALADIES A HERPETOVIRIDES: PREVENTION ET TRAITEMENT de ces virus de rester latents et d'etre reactives. Dans le cas de VHS-1, la premiere infection aboutit generalement a une stomatite, le virus restant latent dans le ganglion de Gasser ou le ganglion cervical superieur. Sous l'effet d'un stress se produit une recidive de vesicules porteuses de virus, qui apparaissent habituellement a la jonction cutaneo-muqueuse des levres, et ce virus est pret a infecter une personne sensible, par contact direct. De la meme maniere, le virus infectant les organes genitaux reste generalement latent dans les ganglions sacres. Bien des questions demeurent encore sans reponse au sujet des mecanismes d'etablisse- ment de la latence et de la reactivation du virus. On a avance que VHS-1 et VHS-2 codent des fonctions destinees a l'etablissement de la latence specifiquement dans les cellules neuronales et que des facteurs non identifies lies a l'hote sont responsables tant de l'etablis- sement que de la terminaison de l'etat de latence. Dans des systemes experimentaux, il a ete observe que dans la region cutanee innervee par les ganglions sensitifs porteurs de virus latent, la concentration de prostaglandines tend a augmenter juste avant ou pendant la reactivation. Les stimuli associes a la reactivation, qui ont ete enumeres ci-dessus dans le texte, ne semblent pas suggerer une voie commune. Chez les sujets presentant de multiples virus latents, la reactivation peut etre synchrone (c'est-a'-dire survenir simultanement) en differents points, ou bien elle peut etre localisee en un point particulier. D'apres ces etudes, il y aurait des facteurs circulants qui influent sur la reactivation, mais d'autre part des travaux experimentaux montrent que des traumatismes des nerfs sensitifs et des terminaisons nerveuses cutanees peuvent aussi induire le virus latent a se multiplier. La pathogenie des infections a VHS depend largement de la capacite du virus de produire et maintenir une infection latente. De ce point de vue, il est d'importance capitale d'eluci- der les mecanismes par lesquels les infections latentes s'etablissent, se maintiennent, et d'clenchent la multiplication du virus. Immunologie L'infection est suivie de reponses immunitaires tant humorales qu'a mediation cellulaire, qui durent pendant des annees. Les VHS-1 et VHS-2 possedent des determinants antigeniques communs, si bien que l'infection par un de ces virus amene la production d'anticorps et de lymphocytes T qui reagiront avec le virus de type heterologue. En outre, les reponses immunitaires influent sur la pathogenie des infections et determinent la gravite des lesions. Cela semble etre particulierement vrai pour les reponses immunitaires a mediation cellulaire et l'on a suggere que des deficits specifiques periodiques de ces dernieres peuvent expliquer les lesions herpetiques recurrentes chez des individus par ailleurs en bonne sante. Des donnees plus completes prouvent qu'un herpes de gravite inhabituelle est associe i des anomalies congenitales ou acquises de l'immunite a mediation cellulaire. Avec l'utilisation accrue de medicaments immunosuppresseurs chez les receveurs de greffes, on a assiste La une augmentation de la proportion de sujets hospitalises atteints de maladies graves ou prolongees causees par les virus de l'herp'es. De nombreux nouveau-nes possedent des anticorps d'origine maternelle, passivement transmis, qui disparaissent graduellement au cours des six premiers mois de la vie. Des anti- corps anti-VHS-1 commencent La apparaitre dans la population au debut de l'enfance; au moment de l'adolescence, ils sont presents chez la plupart des sujets. Les anticorps anti- VHS-2 apparaissent avec l'accroissement de l'activite sexuelle pendant I'adolescence et au debut de l'age adulte. La primo-infection suscite generalement une elevation des titres des anticorps 'a l'egard du VHS-I ou VHS-2. Ces titres atteignent un maximum au bout d'environ 4 'a 6 semaines et persistent generalement ensuite La des niveaux relativement stables. Des anticorps IgM specifiques du virus sont produits aux premiers stades de l'infection initiale et persistent 637 REUNION OMS habituellement pendant 6a 8 semaines. Chez les individus possedant des anticorps preexistants, la recurrence ou la reinfection par un virus du meme type ou d'un typedifferent n'est pas associeea un changement brutal du titre des anticorps et ces infections nes'accompagnent pas d'unereponse enIgM, sauf si elles sontetendues, car alorsil peut y avoir unereponse enIgM, et uneelevation des titres des anticorps IgG pendant la convalescence. L'analyse des isolements de virus au moyen d'enzymes de restriction indique que les personnes ayant eu une infection anterieurea VHS-I ou VHS-2 peuventetre surinfectees au meme point oua point different par un autre virus du meme serotype. Ces donnees ne peuvent pase-tre expliquees par une variation antigenique du virus. Les mecanismes immunologiques qui interviennent au cours de l'infection par le virus del'herpes sontetudies dans des modeles animaux, en particulier sur la souris. Al'heure actuelle,il est evident que les anticorps jouent unrole important pour empecher l'invasion du systeme nerveux central par le virus. On a decrit une lyse des cellules infectees de virus,dependante du complement, de meme qu'une cytotoxicite dependante del'anticorps,al'egard de ces memes cellules. Des populations specifiques de lymphocytes T semblentjouer un role dans larreponse immunitaire. Des lymphocytes cytotoxiques apparaissent de maniere transitoire au debut de l'infection primaire, mais il reapparaissent rapidement sous l'effet d'uneepreuve par le virus. Les lymphocytes T qui interviennent dansl'hypersensibilite retardee apparaissent apres 3 jours et persistent pendant toute la vie.Quatre types de lymphocytes suppresseurs ontete identifies et ils persistent, eux aussi, pendant toute la vie; il s'agit de cellules B qui s'accumulent dans les ganglions lymphatiques drainant le site primitif d'infection et qui suppriment l'expression des reactions d'hypersensibilite retardee specifiquea l'egard de VHS, de deux sortes de cellules T qui suppriment l'induction d'une reaction d'hypersensibilite retardee specifique et d'une cellule T qui supprime specifiquementl'expression del'hypersensibilite retardee.I1 semble que cette hypersensibilite ait une part importante dans l'immunite protectrice. L'inductiondes lymphocytes T suppresseurs depend de la voie par laquellel'antigene est administre. Role possible du VHS-2 dans le cancer du col uterin On s'accorde pour penser que le cancer du col est cause par un cancerogene a transmission sexuelle et la plupart des observations epidemiologiques suggerent l'intervention d'un agent viral. Depuis 1968, c'est le VHS-2 qui a ete le plus souvent soupqonne detre un facteur essentiel dans le cancer du col. L'hypothese d'une relation causale entre VHS-2 et le carcinome du col a ete materiellement renforcee par des etudes sero-epidemiologiques cas-temoins retrospectives qui ont reve'le -principalement dans desgroupes socio-economiques defavorises -une frequence des anticorps anti-VHS-2 plus elevee chez les malades que chez les temoins apparies; toutefois cette tendance n'apparait pas dans les resultats d'etudes prospectives recemment achevees et portant sur des femmes en bonne sante, beneficiant d'un revenu moyen, a Prague et a Houston (39, 40). Bien que des cellules mammaliennes normales exposees au virus donnent des cellules capables de provoquer des formations metastatiques malignes chez le hamster et la souris, le role des produits geniques viraux dans le declenchement et le maintien de l'etat de transformation est obscur. L'absence de genes ou de produits geniques viraux provenant de cellules transformees a conduit a formuler l'hypothese d'une mutation somatique dite "hit-and-run". Et il a ete suggere que le VHS pourrait etre mutagene. Vaccins L'objectif de la vaccination est double: prevenir l'infection primitive et l'etablissement 638 MALADIES A HERPETOVIRIDES: PREVENTION ET TRAITEMENT Tableau 10. Vaccins anti-VHS 6 I'6tude 1. Vaccins sous-unit6s a) glycoprot6ines purifi6es 6 partir de cellules eucaryotes infect6es; b) glycoprot6ines purifi6es produites dans E. coli; c) glycoprot6ines exprim6es par des vecteurs dans des cellules eucaryotes; d) peptides synth6tiques. II. Vaccins vivants a) antigbnes exprim6s par des vecteurs autres que VHS (par exemple, vaccine); b) herp6tovirid6s h6t6rologues; c) mutants; d) variants obtenus par le genie g6n6tique. de la latence, et empecher ou attenuer les manifestations cliniques de la maladie. Jusqu'ici, il n'existe aucune observation convaincante d'apres laquelle un vaccin serait benefique pour les malades souffrant deja de lesions recurrentes. Dans le passe, trois types de vaccins ont ete eprouves: vaccin a base de virus vivant, vaccin a base de virus inactive constitue de virions entiers et vaccin constitue de sous-unites (tableau 10). Ces vaccins ont ete etudies dans 1'espoir de reduire l'incidence des lesions recurrentes et de prevenir ou d'attenuer les effets d'une infection primaire. Des etudes portant sur des sujets volontairement reinfectes avec leur propre virus ont montre que cette reinfection est possible malgre la preuve d'une infection anterieure par le virus de l'herpes. Des vaccins sous-unites, constitues de glycoproteines purifiees extraites de cellules infectees, ont ete mis au point dans divers pays et des etudes controlees ont ete planifiees. Les genes regissant certains des antigenes protecteurs ont ete clones et sont exprimes dans des cultures d'E. coli et de cellules eucaryotes. Des peptides synthetiques capables de susciter des anticorps sont egalement elabores. On devrait, dans un avenir proche, pouvoir disposer de ces preparations pour des essais de prevention des infections primitives. On ne sait pas encore si ces vaccins procureront une immunite d'assez longue duree. Des recherches sont egalement en cours sur des vaccins vivants. Elles sont de trois sortes: 1) L'emploi d'herpetovirides heterologues pour produire une immunite partielle, comme dans le cas du virus de l'herpes de la dinde qui protege contre la maladie de Marek. 2) La production de virus de la vaccine contenant des genes codant les glycoproteines herpetiques. 3) L'utilisation de virus herpetiques vivants denues de pathogenicite, fournis par le genie genetique. On espere obtenir ainsi un vaccin procurant une immunite plus durable que celle qu'on peut attendre d'un immunogene non vivant. EPIDEMIOLOGIE, IMMUNOLOGIE ET PREVENTION DE LA VARICELLE Les recherches experimentales ont ete considerablement genees dans le passe, en raison des difficultes de la manipulation du virus varicello-zonateux au laboratoire, de son haut degre de specificite pour l'homme et par consequent de l'absence de modeles animaux. Malgre tout, des progres ont ete faits sur la voie de la prevention de cette maladie. 639 RtUNION OMS Epidemiologie La varicelle, infection aigue hautement contagieuse et donc ubiquiste dansl'enfance, est caracterisee par de la fievre, un malaise et une eruption papulo-vesiculeuse generalisee. C'est d'ordinaire une maladiebenigne, mais elle peutetre grave chez les adultes et mettre la vie en danger dans le cas des sujets souffrant d'un deficit immunitaire. Lorsque l'infection survient pendant la grossesse, il y a un risque pour le foetuset le nouveau-ne (32). La propa- gation de l'infection varie selon le climat et le degre d'urbanisation. La transmission, qui se fait habituellement par voie aerienne, est si efficace que dans les climats temperes la plupart des enfants contractent la varicelle au cours des 6 A 8 premieres annees de la vie. Dans les zones tropicales, la maladie est souvent plus tardive. Les etudes sero-epidemiologiques montrent que dans les climats temperes 90% des sujets de 14 ans possedent des anticorps IgG specifiques et que, parmi les femmes en age de procreer, seules 5% n'ont pas d'immu- nite. En ce qui concerne le zona, des cas se produisent sporadiquement tout au long de l'annee et interessent annuellement environ 0,3 A 0,50o de la population. L'incidence augmente avecl'age et plus de la moitie des cas surviennent au-dela de 50 ans. Immunologie Apres une varicelle, l'immunite contre une reinfection exogene dure toute la vie, si bien qu'un deuxieme episode de la maladie est une chose virtuellement inconnue. Les anticorps se developpent pour atteindre un titre maximal 10 i 28 jours apres le debut del'exantheme. D'autre part, on soupconne depuis longtemps que l'immunite a mediation cellulaire joue un role important dans la guerison des infections a virus varicello-zonateux (VVZ) et dans la protectiorc contre la reactivation du VVZ latent. L'etat d'immunocompetence de l'hote, au moment de la varicelle primitive, semble etre le principal facteur determinant l'induction ulterieure de l'immunite cellulaire specifique et le maintien de la latence plus tard dans la vie. Malgre cette immunite le virus persiste A l'etat latent dans les ganglions sensitifs, souvent pendant des dizaines d'annees. Lorsque l'immunite a mediation cellulaire s'affaiblit avec l'Age ou un traitement immunosuppresseur, le virus peut etre reactive et provoquer un zona. La reponse immunitaire humorale est caracterisee par la production d'anticorps IgM, IgA et IgG dans les jours qui suivent l'apparition de l'eruption. Les anticorps IgG persistent pendant le reste de la vie et leur presence est en correlation avec la protection contre la varicelle (30). L'immunite a mediation cellulaire peut etre decelee au moment de l'apparition de l'eruption au moyen de l'epreuve de proliferation lymphocytaire, de la mesure de la cytotoxicite directe et dependante de l'anticorps ou d'une epreuve cutanee spe- cifique. Bien que l'importance de l'immunite a mediation cellulaire soit generalement reconnue, on en sait beaucoup moins sur ce sujet que sur les reponses humorales. Prevention de la varicelle Pour prevenir la varicelle, en particulier chez les personnes souffrant d'un deficit immunitaire, on peut envisager la prophylaxie par un plasma immun ou une immunisation active par vaccination. A l'heure actuelle, seule l'immunoglobuline anti-zona est disponible. Une forme gravissime de la varicelle est devenue un probleme d'importance croissante avec la mise au point de traitements immunosuppresseurs d'activite accrue, appliques de plus en plus souvent a des enfants atteints de leucemie et d'autres affections malignes. Les anticorps circulants ayant une efficacite averee, l'administration rapide d'immuno- globuline anti-zona apres le contact peut prevenir la maladie, mais cette protection est transitoire (tableau 1 1). 640 MALADIES A HERPtTOVIRIDtS: PRtVENTION ET TRAITEMENT Tableau 11. Prise en charge des infections varicello-zonateuses au cours de la grossesse' Varicelle-zona Contact imm6diatement Titrage des anticorps IgG anti-VVZ-ELISA (5h) S&ron6gativOt S&ropositivitO 5,2% 94,8% IgG 1: < 64 IgG 1: > 128 dans les 24-72 h Immunoglobuline Pas de ZiG antizonateuse (ZiG), 0,2 ml/kg IgG 1:256 000 Varicelle 1 er au Sme mois Risque d'anomalies cong6nitales: faible de la grossesse Interruption de la grossesse: non Fcetoscopy: non Datection des anticorps IgM et IgA dans le sang foetal: indication douteuse Varicelle Taux d'infection Taux de ltalitL ZiG 6 la mbre ZiG b l'enfant Prbs du terme de 30 A 5 jours avant l'accouchement 25% 0% de 4 avant b 2 jours aprbs l'accouchement 17% 32% 0,2 ml/kg 2 ml/kg (avant (dans les 24 I'accouchement) heures suivant la naissance) Isoler la mbre et 1'enfant atteints de varicelle Contr6ler l'6tat immunitaire des femmes proches du terme qui sont en contact avec un cas de varicelle. Zona Au cours de la grossesse Pas de risque d'anomalies conganitales. Pas d'immunoglobuline (ZiG) prasente. Pas de nacessita de chimiotharapie. Pas de nacessita de staroides (par voie parentarale). a Adapta a partir de ENDERS, G. Varicello-zoster virus infection in pregnancy. Progress in medical virology, Vol. 29. Bale, Karger, 1984, pp. 166-196. Le vaccin constitue de la souche OKA, mis au point au Japon par Takahashi, a ete etudie dans des essais pratiques de grande envergure. Ce virus a ete adapte aux cellules de poumon humain embryonnaire, puis transfere dans des cellules primaires de cobayes et le vaccin a ete finalement prepare en lignees de cellules diploides humaines. Cette souche est caracterisee par trois marqueurs stables: 1) sa capacite de se multiplier aussi bien en culture de cellules de cobaye que de cellules humaines, 2) la restriction de sa croissance a 39 °C, et 3) les resultats de la digestion par les endonucleases de restriction (27). Des normes 641 REUNION OMS relatives a la production et au contro'le du vaccin antivaricelleux (vivant) ont ete formules par l'OMS. Ce vaccin a 'te maintenant administre a pr's de 8000 personnes seronegatives, chez qui il s'est revele efficace et sans danger. La frequence des reactions locales benignes au point d'inoculation est d'environ 1070 aussi bien chez les sujets en bonne sante que chez les personnes atteintes de deficit immunitaire. Chez ces dernieres, une reaction generale au vaccin, principalement une eruption ou une varicelle benigne, est en relation avec le degre de l'immunosuppression et peut apparaitre chez 40% des sujets fortement immunodeprimes. La vaccination ne doit pas etre pratiquee chez des malades presentant une lymphocytopenie ou donnant une reponse mediocre d'hypersensibilite retardee. La chimiotherapie d'entretien doit etre interrompue pendant au moins une semaine avant et une semaine apres la vaccination. Quelques annees apres la vaccination, un zona peut appara7itre, mais son incidence est la meme dans la population vaccinee que chez les personnes infectees naturellement, et d'apres les resultats disponibles a ce jour, la maladie est plus benigne (28, 29). Chez des enfants seronegatifs en bonne sante, le taux de seroconversion apres vaccination depasse 90%. Ce taux est le meme chez les sujets souffrant de deficit immunitaire bien que chez 10% environ de ces derniers, les anticorps tendent a tomber au dessous du niveau mesurable 6 a 12 mois apres vaccination. La reponse immunitaire a mediation cellulaire suscitee par cette vaccination est egalement bonne et il n'y a jusqu'ici aucune preuve de son affaiblissement. Plus de 90% des sujets vaccines acquierent une immunite protectrice solide contre la varicelle (31). Bien que le vaccin puisse etre utilise avantageusement chez tous les sujets seronegatifs, il est particulierement precieux pour certains groupes a risque eleve, en particulier pour les enfants seronegatifs soumis a un traitement immunosuppresseur. INFECTION A CYTOMEGALOVIRUS: EPIDEMIOLOGIE ET IMMUNOLOGIE Mode de transmission Le cytomegalovirus (CMV) est un agent ubiquiste qui se rencontre dans toutes les populations etudiees jusqu'ici, meme dans les endroits les plus recules, par exemple parmi les Indiens Tiriyo du Bresil, chez qui l'on ne trouve meme pas de signe d'infection morbilleuse et grippale anterieure (36). L'infection par le CMV est specifique d'espece et l'on ne connait pas de vecteur dans le cycle de transmission naturel. Dans la plupart des populations, seule une minorite d'individus echappe a l'infection par le CMV au cours de la vie; toutefois, l'age auquel cette infection est contractee differe selon le contexte geographique et socio-economique. Dans la relation parasitaire que le CMV entretient avec l'hote, il y a un equilibre delicat qui resulte probablement d'une longue evolution en commun. Comme dans le cas des autres herpetovirides, malgre une vigoureuse reponse immunitaire chez l'hote adulte apres infection primitive, l'excretion de virus persiste ordinairement pendant plusieurs mois, jusqu'a ce que l'infection devienne finalement latente (33, 35). En revanche, apres infection congenitale ou perinatale, l'excretion continue de virus se poursuit habituellement pendant une periode de quatre a huit ans (4). Aussi bien chez l'adulte que chez l'enfant, l'etat de latence peut etre interrompu par des recurrences periodiques, dont les mecanismes sont mal connus. Ainsi, il se produit une excretion intermittente chez une proportion notable de jeunes adultes seropositifs. Les sources de virus sont notamment la salive, l'urine, les secretions cervicales et vaginales, le sperme, le lait maternel, les larmes, le sang et les greffons d'organes. Dans la grande majorite des cas, les infections a CMV sont 642 MALADIES A HERPETOVIRIDES: PREVENTION ET TRAITEMENT infracliniques et les sujets infectes restent capables, pendant une periode prolongee, de transmettre le virus a des personnes sensibles. I1 est clair qu'il existe a tout moment un vaste resvoir de CMV dans la population. En raison de la labilite du CMV en presence de divers facteurs environnementaux, la propagation horizontale exige un contact personnel etroit et prolonge. La presence du CMV dans les secretions oropharyngees donnerait A penser que la propagation par voie respiratoire est possible, mais la preuve d'une transmis- sion par voie aerienne fait encore defaut. Les infections a CMV ne presentent pas de variations saisonnieres. Toutefois, des facteurs socio-economiques mal definis influent sur les taux de transmission tant verticale qu'horizontale. Infection congenitale L'infection congenitale a CMV se produit chez environ 1% de la totalite des nouveau- nes, mais cette incidence varie entre 0,20o et 2% selon les populations. Elle est plus elevee dans les couches socio-economiques defavorisees des pays developpes et dans les pays en developpement. Le CMV peut etre transmis au foetus a l'occasion d'une infection primitive ou de la reactivation d'une infection latente chez la mere. Infection perinatale L'infection perinatale a CMV resulte principalement d'une transmission de la mere a l'enfant (4). Chez la mere, les deux principales sources de virus sont d'une part le lait infecte qui provoque une infection perinatale dans environ 60% des cas, et d'autre part les voies genitales infectees a la fin de la grossesse, ce qui entraine une transmission dans 25 a 50% des cas. Les taux d'infection perinatale par le CMV varient considerablement dans le monde (4). Les tres jeunes femmes seropositives allaitantes ont plus de chance de transmettre le virus a leur enfant, surtout dans les groupes socio-economiques defavorises. Le regain de faveur que connait l'allaitement maternel, particulierement parmi les femmes des couches socio- economiques moyennes et superieures dans les pays developpes, fait que l'infection est contractee plus precocement. On ne pourra pas pleinement evaluer les consequences de ce phenomene avant plusieurs annees. Infection postnatale Apres la periode neonatale, le taux d'infection augmente lentement, avec de larges variations selon les populations (4, 37). Les anciennes etudes effectuees en Europe occidentale, au Royaume-Uni et aux Etats-Unis d'Amerique ont montre que 20 a 80% des enfants sont deja infectes au moment ofu ils atteignent la puberte. Dans d'autres regions du monde, des proportions de 90 a 100'Vo de la population peuvent etre infectees pendant l'enfance, et meme des l'age de cinq ans. D'apres des etudes faites dans des populations vivant dans des conditions socio-economiques differentes, il semble qu'un niveau de vie mediocre soit associe a des frequences plus elevees des anticorps et a une infection plus precoce. Toutefois, des etudes plus recentes montrent que la surpopulation est un facteur predominant. A cet egard, les donnees les plus convaincantes ont 'te obtenues par une comparaison de la frequence des anticorps contre le CMV chez des enfants juifs vivant les uns en ville, les autres dans des kibboutz, et des enfants bedouins (38). Dans les kibboutz les enfants jouissent d'un niveau d'hygiene et de conditions socio-economiques eleves; pourtant, dans la seconde annee de la vie, 76% d'entre eux etaient seropositifs, alors que cette proportion n'etait que de 4407o chez les enfants juifs des villes et de 54% chez les 643 REUNION OMS enfants bedouins. Dans les kibboutz, au cours de la deuxieme annee de la vie, il y avait 87 /o de positifs parmi les sujets qui dormaient dans les maisons collectives pour enfants, contre 69% parmi ceux qui dormaient au domicile de leurs parents. En ce qui concerne les enfants des villes, il y avait egalement une a5sociation significative entre une prevalence elevee d'infection A CMV et la surpopulation. On observe une elevation notable de la sero- positivite quand les enfants commencent a frequenter des creches ou des ecoles. Des resultats semblables ont ete enregistres ches des enfants de familles a revenu moyen et eleve, frequentant des creches dans les pays developpes. Le taux d'excreteurs peut etre compris entre 907o chez les nourrissons de moins d'un an a 83% parmi les jeunes enfants au cours de la deuxieme annee de la vie. Dans les creches, les enfants portent souvent des objets a leur bouche, entrent frequemment en contact etroit les uns avec les autres et manipulent les memes jouets. Le CMV a ete isole a partir de jouets en plastique qui avaient ete suces par des enfants qu'on savait excreter le virus, ce qui donne A penser que ces jouets peuvent constituer un vehicule pour la transmission du CMV. Le fait que le taux d'infection est le plus faible ches les nourrissons de moins d'un an montrait que la propagation par les aerosols ou que la transmission par les employes est tres improbable, tout au moins dans le cadre des creches. Des donnees recentes revelent que le risque d'infection pour les dispensateurs de soins de sante n'est pas plus grand que pour les sujets de la population generale (8). L'allaitement au sein connaissant un regain de faveur, l'incidence de l'infection perinatale a CMV ne manquera pas d'augmenter, ce qui creera un reservoir notable d'enfants infectes. Quand ces derniers deviendront mobiles et entreront en contact etroit les uns avet les autres, il est probable que le CMV se propagera rapidement parmi eux. Ce phenomene devrait amener des changements importants dans l'epidemiologie du CMV au cours des dix annees a venir. Infection pendant la grossesse En general, dans les regions en developpement, une proportion de 90 a 100l o de la population est infectee de CMV pendant l'enfance, meme des l'age de cinq ans (35). Toutefois, dans les pays developpes, cette infection est plus rare et, dans certains groupes de population, il y a une explosion des infections au cours des premieres annees de l'age de la procreation. Cette observation, ainsi que la constatation de taux plus eleves d'excretion genitale de virus chez les femmes des groupes a faible revenu, d'une frequence plus elevee des infections chez les femmes menant une vie tres libre, de l'excretion du virus par la salive et d'une excretion prolongee de CMV a des niveaux eleves dans le sperme, laissent penser que l'infection peut se propager par les baisers et par contact sexuel. L'infection a CMV est generalement de peu d'importance, mais elle peut avoir des consequences de premier plan quand elle est contractee pendant la grossesse. Des etudes prospectives sur l'infection primaire a CMV ont ete faites sur plus de 35 000 femmes enceintes, dont plus de 11 000 etaient seronegatives (35); le taux moyen de seroconversion parmi ces femmes a ete de 1,607o pendant les 40 semaines de la gestation ou d'environ 2,0-2,2 par an. Dans ces etudes, seuls 3907o (extremes 2607o et 5007o) des cas d'infection primitive a CMV ont conduit a une infection congenitale. Bien que les renseignements soient encore limites, il semble que l'age de la grossesse n'exerce pas d'influence sur le taux de transmission intra-uterine apres infection primitive a CMV de la mere. Groupes a risque eleve On sait maintenant que la transfusion sanguine est une importante cause iatrogene d'infection a CMV (35), et le risque d'une telle transmission est particulierement 64 MALADIES A HERPETOVIRIDES: PREVENTION ET TRAITEMENT preoccupant quand celle-ci se produit a un age precoce, car ces nourrissons deviennent des excreteurs chroniques. Parmi les enfants de meres seronegatives exposes a du sang seropositif, le taux d'infection est d'environ 15% (7). Parmi ceux de meres seropositives, exposes a du sang seropositif, le taux d'infection peut etre identique; toutefois, la maladie clinique est rare chez le nourrisson et, si elle survient, elle n'a que des consequences mineures. Le risque peut atteindre 24% chez les malades qui recoivent plus de 50 ml de concentre erythrocytaire et qui sont exposes A au moins un donneur de sang seropositif. Chez les nourrissons ayant un faible poids de naissance (1500 g), la maladie clinique est frequente et la mortalite peut atteindre 40%. Au contraire, il ne se produit pas d'infection chez les nourrissons nes de meres seronegatives et exposes A du sang de donneurs seronegatifs. Chez les adultes, l'infection a CMV post-transfusionnelle est une complication frequente, en particulier chez les malades soumis a une circulation extra-corporelle. Le risque d'infection a ete estime a 2-3% par unite de sang seropositif transfusee. Les problemes lies aux greffes d'organes sont, eux, beaucoup plus compliques et il est plus difficile d'y remedier car l'infection peut etre transmise non seulement par les transfusions sanguines mais par l'organe greffe lui-meme. Chez les receveurs de rein, on constate que jusqu'a 25% de la totalite des deces et environ 20% de la totalite des rejets de greffe sont associes a une infection a CMV (5). Parmi les receveurs de greffe de moelle osseuse, 50% s'infectent de CMV (6); chez 33% des sujets infectes apparait une pneumonie interstitielle avec un taux de mortalite de 88% et un temps de survie moyen de trois semaines ou moins. La frequence des infections primitives a CMV chez les greffes seronegatifs ayant requ le rein d'un donneur CMV-seropositif varie de 20% jusqu'A plus de 80%. Le risque de maladie clinique parmi les sujets qui s'infectent oscille entre 40 et 100%. L'infection a CMV survient habituellement dans le dMlai d'un a deux mois apres la greffe. La frequence de l'infection recurrente chez les receveurs seropositifs varie de 75 a 90% et le risque de maladie parmi les personnes presentant une infection recurrente va de 0Vo a 86%. En cas d'infection recurrente, le rejet de la greffe survient un mois au plus avant le debut de l'excretion de CMV ou l'apparition d'une augmentation significative du titre des anticorps (habituellement decelee de deux a trois mois apres la greffe). Immunite humorale Des anticorps specifiques semblent diriges contre l'enveloppe virale et les membranes des cellules infectees, de meme que contre les antigenes internes induits dans les cellules de l'hote (antigenes precoces immediats, precoces et tardifs) (33, 35). Un faible titre d'anticorps anti-CMV persiste longtemps apres l'infection et ces anticorps peuvent etre deceles par certaines epreuves serologiques (hemagglutination indirecte et titrage immuno- enzymatique), mais pas par toutes (fixation du complement). Les anticorps specifiques de CMV sont des marqueurs d'une infection anterieure et peuvent etre utilises comme indicateurs de sources possibles d'infection, c'est-a-dire dans la selection des donneurs de sang. D'apres certaines etudes, la presence d'anticorps ne reduit que faiblement le risque de contracter une infection a CMV. Les anticorps maternels n'empechent ni la reactivation du virus latent maternel ni la transmission du virus au faetus. La production d'anticorps fixant le complement specifiques de CMV precede de plusieurs mois le debut de l'excretion du virus chez les enfants. Une infection perinatale peut se produire malgre la presence d'anticorps d'origine maternelle, et l'excretion chronique de virus peut se poursuivre pendant des annees en presence d'anticorps. Chez les receveurs de moelle osseuse, il n'y a pas de correlation entre la production d'anticorps et une survie prolongee ou la guerison de 645 REUNION OMS l'infection 'a CMV, et l'on trouve des titres eleves d'anticorps chez des receveurs de greffe renale qui succombent 'a la maladie due au CMV. D'un autre cote, certaines donnees semblent indiquer que la presence d'anticorps specifiques de CMV peut attenuer la gravite de l'infection par ce virus. Bien que l'incidence de l'infection 'a CMV post-transfusionnelle reste la meme parmi eux, les nourrissons ayant des anticorps d'origine maternelle presentent une morbidite et une mortalite reduites. Chez les adultes, le risque d'infection apres transfusion est trois 'a six fois plus eleve lorsque le receveur est seronegatif. La presence d'anticorps anti-CMV chez les receveurs de greffe abaisse le risque de deces. Reponse immunitaire a mediation cellulaire Habituellement, l'infection 'a CMV a d'abord un effet depresseur sur les reponses immunitairesLa mediation cellulaire (33, 35). Cet effet est surtout revele par une absence de reactivite aux antigenes de CMV, en ce qui concerne soit la lymphoproliferation soit la production d'interferon. Quand l'infection La CMV survient chez un individu souffrant d'un deficit immunitaire (par exemple, receveurs de greffe renale ou medullaire), elle aggrave la depression de la reactivite des lymphocytes La l'egard d'antigenes autres que le CMV et la reponse a la stimulation par un mitogene. Parallelement a l'abaissement de l'activite cytotoxique des cellules T se produit une depression des reponses des lymphocytes NK. Cette depression induite par le CMV se reflete au niveau clinique par une inversion du rapport normal des lymphocytes T suppresseurs/auxiliaires et par une sensibilite accrue aux infections bacteriennes et fongiques. La convalescence s'accompagne d'un retour de ce rapport La la normale et de la reapparition de la reactivite lymphocytaire. Une issue favorable de la maladie est en relation directe avec le developpement des reponses des lymphocytes cytotoxiques et NK specifiques de CMV, de meme qu'avec la reduction du traitement immunosuppresseur. Les sujets seropositifsa l'egard de CMV sont sensibilises de maniere permanente aux antigenes de ce virus, comme on peu le demontrer par l'epreuve de proliferation lymphocytaire in vitro. D'apres certaines observations, 1'effet immunodepresseur induit par CMV peut resulter de l'infection directe de certains composants cellulaires qui interviennent dansla reponse immunitaire. Pendant l'infection aigue, il est possible d'isoler le virus des leucocytes peri- pheriques. La presence de virus actif et latent dans les constituants du sang est clairement revelee par le tauxeleve d'infection'a CMV chez les malades qui recoivent des transfusions de leucocytes-granulocytes et par le fait que l'incidence de l'infectionLa CMV post- transfusionnelle est abaissee lorsqu'on administre du sang debarrasse des leucocytes. Immunoprophylaxie L'immunoprophylaxie par une gammaglobuline de melange s'estrevelee efficace alors quel'administration prophylactique de differentes preparations d'interferon (voir ci- dessous) et de facteur de transfertetait inoperante. Dans des essais controles effectues avec du plasma hyperimmun provenant de receveurs de grefferenale, ou des gammaglobulines prepareesa partir de donneurs de sang normauxseropositifs et administrees par voie intra- musculaire ou intraveineuse, on a observe, chez les receveurs de greffe de moelle osseuse, une reduction notable dela mortalite par infectionLa CMV et une diminution de l'incidence de la pneumonie interstitielle et de l'infection asymptomatiqueLa CMV. Ces effets n'etaient evidents que chez les malades qui ne recevaient pas detherapeutique granulocytaire. L'interferon n'a donne qu'un effet therapeutique minime. Quand iletait administre a 646 MALADIES A HERPETOVIRIDES: PREVENTION ET TRAITEMENT titre prophylactique ou immediatement apres la greffe, il a retarde le debut de l'excretion de CMV et la seoconversion; il a aussi diminue l'importance de la viremie. Dans l'avenir, l'application du traitement par l'interferon devra tenir compte des effets indesirables, frequemment observes, des doses elevees d'interferon leucocytaire. Vaccination La vaccination contre le CMV doit susciter une reponse immunitaire humorale et cellulaire comparable 'a celle que procure l'infection naturelle (35). Le vaccin devrait contenir des elements viraux capables d'induire la resistance a toute une variete de souches de CMV, procurant ainsi une protection contre la reinfection par des souches de virus sauvages. Si l'on utilise du virus vivant attenue, il ne faut pas qu'il provoque une maladie clinique, qu'il se multiplie chez la personne vaccinee jusqu'au point ofu celle-ci deviendrait une source de contamination, qu'il devienne latent ou persiste chez l'hote, et, enfin, il ne doit pas etre oncogene. Les populations a risque, telles que les femmes en age de procreer et les candidats 'a des greffes d'organe, sont bien definies et peuvent tirer profit de la vaccination meme si la protection est de duree limitee. Pour ces populations, des vaccins sous-unites-qui ont plus de chance de susciter une breve immunite- peuvent etre envisages a la place des souches attenuees. Chez des volontaires seronegatifs, un vaccin experimental vivant attenue a suscite des reponses immunitaires tant humorales que cellulaires, typiques d'une infection naturelle primitive, dans les deux 'a quatre semaines suivant l'injection sous-cutanee. On a observe une lymphoproliferation specifique in vitro et la production d'anticorps fixant le complement, neutralisants et revelables en immunofluorescence au mnoyen d'un anti- complement, a 1'egard des antigenes du CMV. A la difference de ce qui se passe apres une infection naturelle, le rapport des lymphocytes T auxiliaires/suppresseurs et la proliferation lymphocytaire en reponse a la stimulation par un mitogene restaient normaux. Dans aucun cas le virus n'a ete isole du serum, de la gorge, de l'urine, du caillot blanc, du sperme ou des secretions cervicales. Les seuls effets secondaires cliniques apparents etaient un erytheme local transitoire et un ced6me au point d'inoculation; aucun de ces symptomes n'a exige l'intervention d'un medecin. Sur une periode d'observation courte (18 mois), tous les vaccines ont presente des reactions immuno-enzymatiques positives et des reponses lymphoproliferatives in vitro, malgre la perte des anticorps fixant le complement et des anticorps reveles en immuno- fluorescence au moyen d'un anti-complement (35). Des anticorps neutralisant toute une variete de souches de CMV ont persiste dans tous les cas sauf un. Un suivi prolonge (8 ans) a revele que seulement la moitie des vaccines restaient positifs par la methode immuno- enzymatique ou dans les epreuves de sero-neutralisation et de proliferation lymphocytaire. Chez des candidats a une greffe renale, la reponse a la vaccination etait differente de celle des volontaires normaux seronegatifs. La moitie seulement de ces candidats ont eu une quelconque reponse immunitaire 'a la vaccination. Parmi ceux-ci, les reponses en anticorps etaient de faible titre moyen geometrique; 20Wo ne donnaient qu'une reponse a mediation cellulaire. Les reponses lymphoproliferatives etaient egalement deprimees, mais ce phenomene s'observait aussi chez les malades dialyses infectes naturellement. L'immunotherapie apres greffe eliminait initialement l'immunite 'a mediation cellulaire tant chez les vaccines que chez les malades naturellement infectes. Finalement, les effets positifs de la vaccination se sont reveles notamment par le fait que la maladie a ete plus rare et plus benigne. Dans cette etude limitee, aucun des enfants des trois femmes anterieurement vaccinees 647 RtUNION OMS n'a pr'sente de signe d'infection au cours de lapremiere annee de la vie. Le CMV a 'te isole de receveurs de greffe renale vaccines, mais dans un cas seulement le virus a paru appartenir a la souche vaccinale. RECHERCHES NECESSAIRES 1. Les techniques actuellement utilisees pour l'isolement, l'identification, le typage et 1'etablissement d'empreintes genetiques des isolements d'herpetovirides sont laborieuses et difficiles a executer dans les laboratoires des hopitaux generaux. II faut poursuivre les recherches en vue de mettre au point des techniques permettant l'identification rapide des herpetovirides dans des echantillons cliniques et leur serotypage et, si necessaire, des methodes simplifiees pour obtenir des empreintes gen'tiques des isolements en vue d'etudesepidemiologiques. 2. Les connaissances actuelles sur l'association des herpetovirides avec les affections malignes humaines restent peu satisfaisantes. II est indispensable de poursuivre des etudes prospectives au moyen de techniques de pointe de biologie moleculaire, d'immunologie et d'epidemiologie. 3. Bien qu'on se soit efforce de determiner pourquoi certains individus souffrent de maladie recurrente et d'autres non, la base de la predisposition a la recurrence reste inconnue. Les grands progres en cours dans la connaissance des facteurs qui interviennent dans l'itnmunologie humaine devrait permettre une etude detaillee du role de la composante humorale et de la composante a mediation cellulaire du systeme immunitaire dans la determination de la frequence et de la gravite des maladies a herpetovirides. 4. La differenciation entre les episodes cliniques causes par un virus exogene et ceux dus a un virus reactive reste problematique. I1 est hautement souhaitable de trouver des marqueurs sensibles de l'infection primitive et de l'infection due a une reactivation. De tels marqueurs devraient permettre d'evaluer le role de la surinfection exogene dans la maladie congenitale a CMV, dans des regions du monde differant par les taux d'anticorps chez les groupes en age de procreer. 5. La protection des populations "a risque eleve (par exemple, receveurs de greffe de rein ou de moelle osseuse) contre les episodes gravissimes d'infection a herpetovirides reste un probleme majeur. Il est important de comparer les effets benefiques du traitement par les immunoglobulines, ceux de la vaccination et ceux de la chimiotherapie, mesures par la reduction de la morbidite et de la mortalite 6. La transmission du CMV par les produits sanguins reste une preoccupation de premier plan. De nouvelles recherches sont necessaires pour determiner les meilleures m'thodes en vue de debarrasser les produits sanguins du virus latent et contaminant. 7. Compte tenu des nombreux vaccins vivants qui sont mis au point pour la prevention des maladies a herpetovirides, il est capital que leur preparation, leur controle et l'evaluation de leurs risques et avantages soient standardises. II est particulierement recommande que tous les vaccins vivants comportent des marqueurs afin de distinguer les virus vaccinaux des souches de type sauvage, ce qui permettrait d'evaluer la reactivation des souches vaccinales dans une situation clinique. En principe, les etudes sur les vaccins doivent etre organises en double insu. II convient de suivre, de maniere prospective, les populations vaccinees afin de determiner l'efficacite et la duree de l'immunite conferee par la vaccin. En outre, il faudra accorder une attention particuliere aux isolements de type sauvage faits a partir de sujets vaccines afin de deceler s'il se produit une derive antigenique. 648 MALADIES A HERPtTOVIRIDtS: PRtVENTION ET TRAITEMENT 8. Une quantite enorme de travaux est en cours en vue de mettre au point de nouveaux agents antiherpetiques. II convient de s'efforcer de recueillir, de centraliser et de diffuser les renseignements sur 1'efficacite et I'innocuite de ces medicaments, les maladies qu'ils visent et les modalites de traitement. I1 faut consacrer une attention particuliere a la detection d'eventuelles souches resistantes de virus et a la determination des consequences a long terme de la chimiotherapie. 9. L'apparition d'une pharmacoresistance pouvant s'accompagner de l'alteration d'autres proprietes, par exemple de la pathogenicite, il est important de caracteriser pleinement les souches resistantes, et les etudes dans ce .domaine doivent donc etre encouragees. 10. La polychimiotherapie antivirale est une methode valable pour le traitement des infections a herpetovirides. L'association de medicaments antiviraux avec des interferons doit etre tentee. Les eventuels effets secondaires toxiques du traitement associe doivent etre soigneusement controles. RECOMMANDATIONS De nombreuses mesures peuvent etre prises a l'echelon international pour promouvoir la mise en ceuvre des methodes diagnostiques concernant les maladies a herpetovirides, la mise au point, le controle et l'application de vaccins viraux, ainsi que l'application et le controle de la chimiotherapie; notamment: 1. I1 convient de mettre sur pied des ateliers afin d'enseigner les techniques de laboratoire relatives a la production et au controle de la qualite des reactifs. 2. Il faut fournir des reactifs de reference aux laboratoires qui produisent des reactifs de travail, pour permettre de standardiser ces derniers. 3. Des etudes doivent etre coordonnees en vue de l'evaluation des nouvelles techniques simples et rapides et des reactifs diagnostiques. 4. La production et le controle de la qualite des reactifs doivent etre facilites par la fourniture de renseignements appropries a toutes les personnes et tous les organismes concernes. 5. Il convient d'encourager les pays a effectuer une surveillance epidemiologique des maladies a herpetovirides. 6. Il faut organiser des etudes collectives pour evaluer l'impact des herpetovirides sur des populations vivant dans des contextes sociaux et regionaux differents. 7. La mise au point future de vaccins sous-unites et de vaccins vivants doit etre facilit6e par la formulation de normes relatives a la production et au controle de tels vaccins. 8. En ce qui concerne l'application future de la chimiotherapie et de la chimio- prophylaxie des infections a herpetovirides, il convient d'elaborer un programme collectif international qui permette de formuler une methode standardisee de determination de la sensibilite des herpetovirides aux agents antiviraux dans des systemes de cultures cellulaires. I1 faut encourager les centres collaborateurs internationaux a creer une collection de mutants choisis d'herpetovirides, resistants aux agents chimiotherapiques, notamment des souches de virus de laboratoire bien caracterisees, par rapport auxquelles on pourra comparer les mutants apparaissant a la suite du traitement chez des malades atteints d'infections A herpetovirides. 649 650 REUNION OMS LISTE DES PARTICIPANTS O.G. Andzaparidze, Institut de Recherche sur les Preparations virales de Moscou, Moscou, URSS' M. Aymard, Laboratoire de Virologie, Universite Claude Bernard, Lyon, France E. de Clercq, Institut Rega de Recherche medicale, Universite de Louvain, Louvain, Belgique G. Enders (Vice-Pre'sident), Institut de Diagnostic virologique, Stuttgart, Republique federale d'Allemagne U. Krech, Institut d'Hygiene et de Microbiologie, Universite de Berne, Berne, Suisse J.L. Melnick (Pre'sident), Department of Virology and Epidemiology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, Etats-Unis d'Amerique S. Michelson, Unite de Virologie medicale, Institut Pasteur, Paris, France W.E. Rawls (Rapporteur), Department of Pathology, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada B. Roizman, Marjorie B. Kovler Viral Oncology Laboratories, University of Chicago, Chicago, IL, Etats-Unis d'Amerique S. Stagno, Department of Pediatrics, University of Alabama School of Medicine, Birmingham, AL, Etats-Unis d'Amerique V. Vonka, Institut des Serums et des Vaccins, Prague, Tchecoslovaquie P. Wildy, Department of Pathology, Cambridge University, Cambridge, Angleterre Observateurs: A.J. Beale, The Wellcome Research Laboratories, Beckenham, Kent, Angleterre E. D'Hondt, Smith Kline-RIT, Rixensart, Belgique M. Meignier, Institut Merieux, Charbonnieres-les-Bains, France Secreitariat G. Antal, Infections bacteriennes et veneriennes, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse F. Assaad, Division des Maladies transmissibles, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse T. Bektimirov (Secre'taire), Maladies a Virus, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse M.J. Khan, Lutte contre la Maladie, Bureau regional de l'OMS pour l'Afrique, Brazzaville, Congo F. Perkins, Produits biologiques, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse BIBLIOGRAPHIE . ROIZMAN, B. The family herpesviridae: general description, taxonomy and classification. In: Herpesviruses, vol. 1. New York, Plenum Press, 1982. 2. NAHMIAS, A. J. ET AL. ed., The human herpesviruses. New York, Elsevier, 1981. 3. COREY, L. ET AL. Genital herpes simplex virus infections: clinical manifestations, course and complications. Annals of internal medicine, 98: 958-972 (1983). 4. REMINGTON, J. S. & KLEIN, J. 0. ed., Infectious diseases of thefoetus and the newborn infant. 2nd edition, Philadelphia, W. B. Saunders, 1983. 5. GLENN, J. Cytomegalovirus infections following renal transplantation. 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