Examen du projet de chimiothérapie de l'onchocercose

Onchocerciasis Control Programme in Vy'est Africa Programme de Luttc contre I'Onchocercose en Afrique de I'Ouest' JOINT PROGRAMME COMMITTEE Office of the Chairman JPC .CCP COMITE CONJOINT DU PROGRAMME Bureau du Président JPCB. B (B ) ( ocP/EAcB .2 ) ORIGINAL: ANGLAIS aott 1987 COMITE CONJOINT DU PROGRAMME Huitième session Rome, lO novembre - 3 décembre 1987 Point 8 ae t'ordrq du jour provisoire EXAMEN DU PROJET DE CHIMIOTHERAPTE DE L'ONCHOCERCOSE 1. Afin de dêterminer 1a voie que devra suivre Ie Projet de Chimiothérapie de 1'Onchocercose (OCT) lorsque 1e soutien financier dont il bénéficie actuellement prendra fin en 1ÿBB, un exnmen du Projet a été entrepris par un groupe indépendant étab1i à cette fin. A. COMPOSITION DU GROIJPE D'EXAMEN INDEPENDANT 2. Le Groupe d'exaren indépendant était conposê des personnes suivantes: Colonel D. Davidson, Jr. ÿÿaIter Reed Army Institute of Research liashington, D.C., USA (Prêsident) Dr A.B. Morrison University of Guelph Guelph, Ontario, Canada Dr Edward F. Rogers Middletown, New Jersey, USA (récemment retraité de la société Merck, Sharp & Dohme, USA) Professeur Asbjorn M. Tonjum Service ophtalmologique universitaire Rikshopitalet, 0s1o, Norvège Dr D.H.G. Wegner Neuried, République fédérale d'Allemagne (récemment retraité de La société Bayer, République fédérale d'Allemagne ) B. MANDAT DU GROUPE D'EXAMEN INDEPENDANT 3 Le groupe avait reçu 1e mandat suivant: 1) Evaluer 1es progrès et les réalisations de 1'0CT à ce jour et déterminer 1a mesure dans laque11e 1'OCT s'est acquitté de sa mission de mettre au point un macrofilaricide. JPCB.B(B) (ocP/EACB.2 ) Page 2 2) Détermi-ner si 1'état d'avancement des recherches permet de penserqu'un médicament efficace sera mis au point à temps pour pouvoir être utile au Programme de Lutte contre 1'Onchocercose (OCp). 3) Comme f ivermectine sera disponible en 1987, se demander si un macrofilaricide : a) est encore 1a priorité absotu pour 1'0CP aux fins de ta dévolution et des activités dlentretien; b) est un complément utile de f ivermectine; ou c) n'est pas nécessaire. 4) Si 1'OCT doit se poursuivre après 1988, inOiquer 1a probabilité de dêcouvrir un nouveau mêdicament ainsi que les dé1ais requis etlforientation à donner aux recherches pour assurer 1'utilisation Ia plus efficace des crédits. 5) Comptes tenu des contraintes financières auxquelles se heurte I'OCP et de ses autres priorités de dépenses, déterminer Ie montant du soutienfinancier et 1es prioritês de dépenses qui permettraient à I'OCp de continuer sur une voie appropriée compte tenu des points 3 et 4 ci-dessusjusqu'à la fin de 1a triosième phase financière pour commencer. 6) Dêterminer quelle sera Ia position de 1'ocr à 1'avenir en relation avec les activités du Progranme special de Recherche et de Formation concernant Ies Maladies tropicales (TDR). 7) Etudier la possibilité de trouver des sources de financement extérieures à 1'OCP. B) Présenter un rapport avec ses recommandations à I'OMS d'ici Ia fin mai 1987 pour qu'i1 puisse être examiné par Ie Comité consultatif d'expertsà sa huitième session et par le Comité des agences parrainantes avantd'être envoyé, avec des commentaires le cas échéant, au Comité conjoint du Programme à sa huitième session. C. RAPPORT DU GROUPE D'EXAMEN INDEPENDANT 4. Introduction 4.f Le groupe étab1i pour passer en revue I'OCT s'est réuni à Genève, Suisse, du 23 au 26 mars, puis à Londres du ler au J mai 1987. Les membres du groupe ont également rencontré des participants du consortium Upjohn - Michigan State University à Kalamazoo, Michigan, Etats-Unis d'Amérique, et avec leurs homologues à la ÿrlellcome Foundation, Beckenham, Kent, Royaume-Uni, pour évaluer 1es contributions des groupes industriels engagés dans 1e Projet. A Genève, 1e groupe a rencontré 1e Comitê d'orientation du Projet qui 1ui a fait. des recommandations détai11ées au sujet de l'avenir de 1'OCT. 11 a également eu des discussions approfondié avec les membres du personnel du Programme de Lutte contre 1'Onchocercose ai.nsi qu'avec Ie Directeur de TDR. 4.2 Le groupe avait étê saisi des directives établies pour I'OCT par le groupe de travail- du Projet de Chimiothérapie de 1'Onchocercose (OCP/82.4/Rev.2). L'OCT a pour objectif de mettre au point pour 1e traitement de 1'onchocercose, un médicament efficace, sûr et peu coûteux qui dêtruisait ou stériliserait JPc8.8 (B) (oCP/EAC8.2) Page l définitivement les femelles adultes d'Onchocerca volvulus , sans susciter en même temps chez 1e malade de graves réactions allergiques consécutives à ladestruction des microfilaires. Des progrès considérables ont été accomplis dansla voie de la mise au point de médicaments contre I'onchocercose depuis que 1eprojet a démarré. Le groupe a toutefois conclu à ra l-umière des donnéesdisponibles que 1'objectif de 1'Ocr n'avait pas encore été atteint. 5 ProErès et réalisations de 1'0CT à ce .iour 5.1 Vue d'ensemble 5.1,L L'OCT a étê organisé et fonctionne comme 1'a recommandé Ie groupe detravail du Projet de Chimiothérapie de 1'0nchocercose (OCP/82.4/Rev,2) en 1ÿ82.Son Comité d'orj-entation, pluridisciplinaire, se compose d'experts appartenant aux différentes disclplines concernées : parasitologie, biochimie, chimie médica1e, pharmacologie, pharmacocinétique, toxicologie, ophtalmologie etpharmacologie clinique. 11 avait été prévu à 1'origine que 1'accent seraitplacé sur Ia mise au point d'un macrofilaricide, mais avec la découverte def ivermectine, qui s'est révêIée être un microfilaricide à action prolongée, unepart substantielle des ressources de 1'OCT a étê mobilisée, à juste titre, audéveloppement de ce médicament, d'où une réduction correspondante des ressourcesdisponibles pour 1a mise au point de macrofilaricides. 5.7.2 L'OCT a invité des sociétês chimiques et pharmaceutiques à partici.perà 1a mise au point de médicaments. 11 a encouragé ces sociêtés à fournir deséchantillons de composés pour procéder à des essaj,s sur des systèmes modèlesêtablis et soutenus dans 1e cadre de contrats financés par I'OCT et le TDR. I1 aégalement invité des universités, des institutions national-es et internationalesteIles que 1e warter Reed Army rnstitute of Research et 1'OrganisationInternationale des Sciences Chimiques pour Ie Développement, à soumettre des composés candidats et iI a financé des contrats de recherche pour 1a synthèse de composée fondée sur des justifications biochimiques ou menée dans une directiondonnée par des composés chefs de fi1e. L'OCT devrait être encouragé à continuerd'obternir des composés candidats par ces mécanismes. 5.7.3 L'OCT a étab1i et financé des groupes pluridisciplinaires dansf industrie pharmaceutique pour mener des projets de nise au point demacrofilaricides. Deux groupes de ce genre ont été étabIis, 1'un à 1a We]IcomeFoundation, Royaume-Uni, et 1'autre à 1a société Upjohn, Etats-Unis d'Amérique.Le choix de ces deux groupes a été faj.t en fonction de leur grande experience en chimiothérapj.e antiparasitaire, de I'existence d'une masse critique de compétences pluridisciplinaires et d'autres ressources, de 1a solidité de Iastratégie proposée et des coûts esLimés. Les progrès de ces efforts industriels sont exposés plus Ioin. 5.7.4 Des progrès ont été accompl-is dans Ia mise au point et I'util-isationde modè1es animaux améIiorés pour 1'experimentation de composés candidats. Uneréalisation majeure de 1'OCT est 1a mise au point de méthodes permettant laculture in vj-tro d'Onchocerca volvulus ainsj. que sa conservation à assez longterme et son t"arrsport.- 5.7.5 Des recherches fondamentales entreprises avec le soutien de l'gCT en vue d'élucider 1a biochimie, J-a biologie moIéculaire et d'autres caractéristiques fonctionnelles des onchocerques et des espèces de filairesétroitement apparentées ont enrichi Ies connaissances relatives aux ciblesbiochimiques que 1'on pourrait exploiter à des fins chimiothérapeutj.ques. Un soutien continu de 1a recherche fondamentale est indispensable si 1'on veut JPCB.8 (B ) ( ocPi EACB. 2 ) Page 4 obtenir les connaissances nécessaj.res pour la découverte et 1a conception de médicaments. Comme I'OCP doit prendre fin en7997 et qu'iI faut du temps pour évaluer Ies médicaments chez I'homme avant de les mettre sur le marchê en vue de 1'usage gênéra1, les recherches sur l-es aspects fondamentaux du dêveloppement de médicaments devraient être menés à bien d'ici Ia fin de Ia troisième phase financière de 1'0CP (1991), ce qui permettrait alors à 1'0CT de se concentrer sur Ia poursuite du développement au niveau clinique des médicaments candidats. 5.1.6 Le groupe a reconnu que 1'0CT avait été un excel-lent instrument de promotion <le la mj.se au point de médicaments en collaboration avec f industrie pharmaceutique. Un investissement scientifique et financier substantiel aura été consenti pour cette activité d'ici 1997 eL il importe que 1e terrain gagné d'ici 1à ne soit pas perdu. Le groupe recommande donc que d'ici 1991 d'autres Eoyens soient identifiés dans Ie cadre du TDR avec 1e soutien financier nêcessaire,pour assurer la poursuite de cet effort visant la mise au point à long terme de médicaments contre 1es maladies filariennes. 6. Proerès accomplis par 1es collaborateurs industriels 6.t Ciba-Geigy, Suisse 6.f.f Le plus avancê des macrofilaricides candidats actuellement développés est Ie fruit de travaux entrepris dans le cadre d'un accord de collaboration conclu par 1'0CT avec Ciba-Geigy en 1982. Ce composé est Ie CGp 6t40, Oontlractivité contre les filaires, les schistosomes et les ankytostomes était connue. Les évaluations cliniques de Phase I et de Phase IIA du CGP 6140 ont êté menées avec Ie soutien de 1'0CT au Centre de Recherche sur ta Chimiothérapie de I'Onchocercose (OCRC) à Tanalé, Ghana, et à I'Eco1e médicate de Bamako, Mali. Aucun effet secondaire grave n'a été rencontré avec les schêmas thêrapeutiques à dose orale unique ou multiple jusqu'à la dose totale de 1600 mg et une réduction considérable des microfilaires à été observée. Les effets du CGP 6140 sur lesfilaires adultes sont actuellement en cours drévaluation. 6.t.2 II faudra procéder à des essais cliniques supplémentaires de Phase IIpour déterniner 1'efficacitê macrofilaricide du CGP 6140 chez lrhomme. Des études sur 1a toxicité subchronique à haute dose chez l'animal montrent qu'i1 convient d'évaluer soigneusement I'innocuité de ce composé chez 1'homme. 6.2 La llellcome |qgndgliqn, lqygqme-Uni 6.2.7 Un groupe de recherche à la lÿe11come Foundation est financê par 1'0CT depuis 1ÿ82. Les premiers travaux de ce groupe pluridisciplinaire ont permisd'identifier des cibles biochimiques en vue de la mise au point de mêdicaments. Une série d'analogues de 1'antimycine fait preuve d'une activité macrofilaricide prometteuse dans des études en laboratoire, mai.s à ce stade i1 est encore impossible de selectionner un de ces composés pour des essais cliniques. 6.2.2 L'autre sérle de composés faisant ltobjet de recherches actives à 1a idellcome Foundation, les phénylamidines, provient d'un programme systématique de synthèse basée sur Ia connaissance de 1'action du lévamisole sur les filaires. Le composé chef de file de cette série a été sélectionnê en vue de l'évaluation finale de 1'efficacité contre les onchocerques sur le modè1e bovin. La poursuite du soutien aux travaux menés sur cette série nouvelle et potentiellement importante de macrofilaricides se justifie clairement. 6.2.3 Le groupe a été particulièrement impressionné par 1'état d'avancement du projet de la hlellcome Foundation, par 1a somme de ses compétences en biochimie et f importance de son effort de synthèse chimique ainsi que par la JPCB.8 (B ) ( ocP/EAcB.2 ) Page I cohêsion de l'êquipe. Ce11e-ci s'est révéIé créative et a surmontê des obstacles majeurs et des revers techniques. 11 faut tout spécialement mentionner 1'aptitude de l'êquipe à mettre au point et utiliser des modèles animaux et des essais in vitro correspondant parfaitement aux besoins de son effort de synthèse spêcifique. Le soutien continu de ce groupe productif et bien dirigé est recommandé. 6.3 La firme Upjohn, Etats-Unis d'Amérique 6.3.7 Le projet Upjohn a été mj.s sur pied sous forme de consortium pluri-institutionnel en 1ÿB!. Au départ, 1a firme a identifié, en se fondant sur ses travaux antérieurs, 45 classes ou sous-classes de composés "actifs" aux finsd'évaluation sur modèIes filariens. L'accès à de tels modèIes a êté assurê etIe nombre des classes de composés "présentant de f intérêt" a, depuis, étê rêduit à 14 et finalement à 4 ou !. Bien que certaines des classes restantes semblent présenter une activité macrofilaricide, aucun de ces composés n'estjugé suffisqmment efficace pour que 1'on puisse faire preuve droptimisme. La communication en retour des donnêes fournies par 1es essais a été lente et 1afiabilité des données a parfois été médiocre, ce qui a entravé 1a stratêgie deIa synthèse orientée qui repose sur Ia prompte fourniture en retour d'informations biologiques satisfaisantes sur Ie plan quantitatif et qualitatif. La firme Upiohn a récemment recommandé une modification de se stratêgie pourpouvoir faire dravantage fond sur les justifj.cations biochimiques. 6.3.2 Parmi 1es réalisations remarquables du groupe Upjohn, il faut noterlfutilisation d'un nouveau mi.crosystème de mesure de 1a mobilité pour tester des médicaments sur 1es filaires, y compris les onchocerques. Le groupe upjohn a également, dans 1e cadre de la mise au point de techniques in vitro pour 1'évaluation des médicaments, êtabri des méthodes de terrain qul ont étê appliquées au Soudan, au Sj-erra Leone, en Equateur et au Guatemala, pour mesurerIes effets du médicament sur des filaires adultes d'0nchocerca volvulus venantd'être extraites de nodules. 6.3.3 Le groupe est d'avis que Ie "consortium" Upjohn constituée de centres collaborateurs géographiquement séparés ne s'est pas révéIé efficace. Certes 1es contraintes Iiêes à Ia technologie ont été un facteur majeur de limitation des résuItats, mais on stest également aperçu que la gestion de cet effortpluri-institutionnel posait des difficult.és. Le projet devrait donc être largement restructuré, soit abandonné. Les atouts du projet sur 1e plan des techniques utilisant des modèles in vj"tro rnéritent d'être préservés et un effort de développement de médicaments prus specifique s'appuyant sur 1a synthèse et d'une ampfeur limitée pourrait être soutenu. 7 Centre de recherche clinique 7,7 En 1983, 1'0CT s'est chargé du soutien financier et de la direction technique du Centre de Recherche sur 1a Chimiothérapie de lrOnchocercose (OCRC) à Tamale, Ghana. Comme déjà noté, 1es travaux sur 1e CGP 6140, macrofil-aricidepossible de ciba-Geigy, ont été menés dans ce centre. En outre 1es essais cli.niques de Phase II et de Phase III de l-'ivermectine ont été menés à terme avec succès dans ce centre. Les activités continues de lutte antivectorielle de 1'0CP ont rendu de moins en moins utile 1e site de Tamale pour I'évaluation des macrofilaricides . 7.2 Le groupe a noté avec plaisir que 1e Ministre ghanéen de la Santé avait accepté de financer la construction d'un nouveau service de 1'OCRC dans 1a région de la Volta au Ghana. Les travaux sont déjà bien avancés, notamment en ce JPCB.B(B) ( oCP/EACB.2 ) Page 6 qui concerne Ia construction des logements destinés aux cadres et au personnelinfirmièr ainsi que des laboratoires et la rênovation d'un service clinique. Les travaux devaient être achevês avant 1rété 1987. 0n pense qu'à Hohoe on aura facirement accès aux narades et que Ie site est approprié par l-'études des macrofi-laricides candidats . 7.3 Outre 1'0CRC permanent au Ghana, un autre centre situé à Bamako, Mali(Professeur P. Ranque) a été utilisé pour Ie développement de f ivermectine etplus récemment pour des êtudes cliniques du CGp 6140. 7.4 Le groupe a noté que 1es centres de recherche clinique actuellement financés ne suffiraient peut-être pas pour soutenir Ies essais futurs des macrofilaricides candidats qui commencent à émerger. L'OCT continue à rechercher des centres supplémentaires possédant effectivement ou potentiellenent 1es ressources nécessaires sur le plan des compétences, des installations et de 1'accès aux sujets dans les zones d'hyperendémicité. En raison de 1'efficacité de la lutte antivectorielle dans Ia plus grande partie de la région de savane,il est exclu dtétablir des centres dans ces zones. I1 est fort probable qu'iI faudra accroitre 1es moyens matérie1s et 1a dotation en personnef des centres situés dans les zones d'hyperendémicitê pour qu'ils puissent procéder à des essais cliniques. B. Equipe clinique mobile B.r Le comité d'orientation de I'ocr a, en 1984, financê un consortium de chereheurs de 1'universitê Johns Hopkins et des hôpitaux universitaires deCleveland (Etats-Unis d'Amérique) pour qu,i1s constituent une équipe ophtalmologique et clinique mobile bénéficiant d'un soutien statistique etlogistique appropriê, qui puisse fonctionner dans toute zone où Ies conditionspermettent d'entreprendre des études chimiothérapeutiques. Cette équipe a efficacement contribuê au développement rapide de f ivermectine, en étant généralement Ia première à publier des rêsuItats. 8.2 L'êquipe nra toutefois travaillé qu'au Libéria jusqu'ici et la notioninitiale de "mobilité" n'a donc pas été mise en pratique. En outre, Ies coûts d'une base situêe hors de Ia zone d'endémicité, aux Etats-Unis drAmérique, ontété relativement êlevês. 8.3 Le groupe prend acte des contributions et réalisations de l'équipe mobile à un moment où i1 y avait très peu drautres moyens de soutenir des essais cliniques dans 1es zones d'endémicité. Bien que Ies centres soient encore peu nombreux dans la région, on note une certaine amêlioration. Conformément àI'objectif déc1aré de 1'OCP de transfêrer la responsabilitê des opêrations delutte aux gouvernements en 1987, il est impératif que I'on s'efforce de développer les centres et de renforcer les capacités de recherche clinique enAfrique. La notion "d'équipe mobile" ne pernet pas 1a rêalisation d'un te1 objectif et 1'équipe mobile ne devrait plus être financée. 9 RôIe de lrivermectine dans lutte contre 1'onchocercose 9.L L'ivermectine, antibiotique mis au point par Merck, Sharp & Dohme, Etats-Unis d'Amérique, pour 1'usage vétérinaire comme anthelminthe à large spectre contre les nématodes gastro-intestinales et comme anti-ectoparasite, s'est rêvé1ée dotêe d'une activité microfilaricide puissante et de longue durée contre Onchocerca vo1vu1us. JPC8.8 (B ) ( ocP/EAcB. 2 ) Page J 9.2 Des essais portant sur plus de 2000 adultes atteints d'onchocercose ontpermis de constater que f ivermectine administrée oralement en dose unique de 6 à 12 mg (150-200 uS/kS) permettait de réduire à un niveau très faible 1a densité des microfilaires cutanées. 11 y a des raisons d'espérer que 1'administration de cette même dose répétée à intervalles de 12 mois rédulra Ia transmission de la maladie bien que I'on ne sache pas encore que11e est 1a densité minimale des microfil-aires cutanées à laquelle iI faut parvenir pour interrompre la transmission. Bien que f ivermectine ait été bien tolérée dans les essais cliniques menés à ce jour, i1 faut poursuivre les travaux pour évaluer son innocuité. Même s'il n'y a pas de raison évidente de s'inquiéter, des études cliniques contrôlées de plus grande anpleur doivent être menées pour évaluer f innocuité du produit chez 1es enfants, les femmes enceintes, les sujets atteints de maladies inter-currentes ou dans un état nutritionnel médiocre et 1es malades prenant d'autres médicaments. 9.3 Aucune donnée clinique à ce jour ne montre que f ivermectine tue l-esfilaires adultes nj. qu'e1Ie stérilise definiti.vement 1es femelles adultes. L'ivermectj.ne est donc un médicament palliatif et dans 1es zones de transmi-ssion il faudrait I'administrer annuellement aux sujets infestés et potentiellement infestés. Dans les zones où Ia densité du vecteur est êIevée, i1 sera certainement nécessaire de maintenir Ia couverture par f ivermectine d'une trèsforte proportion de Ia population pour réduire Ia transmission à un minimum. L'évolution de 1a maladie vers la cécité devrait être substantiellement retardéepar 1'administration à long terme dfivermectine. Cet important résultatpotentiel a été mis en évidence dans 1e cadre d'essais cliniques à court terme, mais devrait encore être confirmé sur des périodes plus longues, de plusieurs années. Les filaires femelles adultes survivant en moyenne 12 ans, 1e traitement à long terme par 1 I ivermectine sera nécessaire pour minimiser 1es 1êsions oculaires chez 1es sujets infestés, à moins que 1'on utilise aussi un macrofilaricide pour mettre fin à I'infestation. 9.4 La réduction à long terme du nombre de microfilaires grâce à 1'administration d'ivermectine procède de 1'action réversible du médicament sur 1a filaire femelle adulte qu'i1 rend incapable d'émettre des microfilaires pendant une période prolongée. Les études sur 1'administration à long terme d'ivermectine, notamment sur 1es effets de 1'administration répétée doi,vent se poursuivre. 9.5 Des essais de I'ivermectine dans des communautés sont prévus par 1'OCP dans sept régions de I'aire du Programme à dater de 1987-1988. Ces régions représentent toute Ia gamme des sltuati-ons en ce qui concerne 1a transmission, depuis 1es zones exemptes d'activités de lutte antivectorielle jusqu'aux zones où des activités de lutte antivectorielle efficaces sont ou ont été menêes. Certains de ces essais pourraient être commencés avant l-'obtention de 1'autorisation de mise sur 1e marché en France et représenterraient donc une extension des essais de Phase III. Le consentement éc1airé des sujets, une surveillance appropriée et 1a préparation de documents réglementaires sont essentiels. En raison de f importance de 1a population (40 000 à 50 000 sujets)qui participera aux essais, par rapport aux seuls 2000 sujets êtudiés à ce jour,i1 faudra assurer une étroite surveillance des effets secondaires tant aigus que subaigus pour obtenir Ies données nécessaires relatives de lrinnocuité avant depouvoir généraliser 1'usage du médicament. Des stratégies devront être mj.se aupoint pour distribuer ]e médicament à 1a population cible et pour éviter le surdosage. 9.6 Le groupe a conclu que f ivermectine promettait beaucoup de devenir un important é1ément de 1a lutte contre 1'onchocercose et qu'i1 fallait, 1e plus rapidement, possible procéder à une évaluation systématique de 1a stratégie JPC8.8(B) ( oCP/'EACB. 2 ) Page B drutilisation optinale de médicament et parvenir à une parfaite connai.ssance des limites de son utilité. 10. Le besoin de mêdicaments supplêmentairqs è I'avenir 10.1 Macrofilaricides ou microfilaricides? 10.1.1 Malgrê le dêveloppement fortuit de f ivermectine en tant que microfilaricide, Ie groupe est fermement convaincu qu'il reste necêssaire de trouver un macrofilaricide efficace, sûr et bon marché. Comme f i.rermectine n'a pas montrê dractivité macrofilarlcide, I'administration annuelLe du médicament s'imposera pendant des années. L'organisation logistique et Ia stratégie quipernettront de réaliser un progrâmme à long terme aussi ambitieux n'ont pas encore été mises au point, mais 1es essais qu'i1 est proposê de faire dans des communautês, bien conçus et surveillês, devraient fournir les renseignements qui permettront de définir Ie problème. Si 1'on disposait d'un macrofilaricide pour traiter les sujets infestés à mesure quron les identifie, cela permettrait de réduire substantiellement Ie coût du maintien d'équipes de santé et de 1' administration dr un traitement. LL. Le Comité drorientation de 1'0CT 11.1 L'OCT est en transition. A mesure que des produits chimiothêrapeutiques tels que f ivermectine parviendront au stade des essais cliniques, iI faudra renforcer les liens entre 1'0CT et 1'0CP. De plus iI convient de gérer 1'0CT de manière à maximiser les chances de mettre au point un médicament utile dans Ies dêlais impartis et compte tenu des réalitês financières. Pour cela 1e Comité drorientation doit axer toute son attention sur 1a rêalisation des objectifs de 1'OCT. 11 doit être hautement motivé par sa mission et se composer de personnes ayant I'expérience et 1a vocation de la mise au point de médicaments et connaissant aussi 1es aspects réglementaires de Ia question. En même temps, i-Idoit posséder Ie compétences nécessaires dans les sciences fondamentales et cliniques pertinentes. Compte tenu de tout ceci, le groupe a estimé que le Comitê devait comprendre des spécialistes des aspects cliniques de 1a mise aupoint de nédicaments, et de préférence des spécialistes ayant une experience appropriée dans les domai.nes industriel et réglementaire. Au moins un chercheur de Ia zone d'endémicité doit faire partie du Comitê. Plus important encore, le Comité ne doit jaroais perdre de vue la necéssité d'atteindre son objectif dans les dé1ais impartis. I1 doit veiller à ne recommander le financement que desprojets qui répondent à son objectif, et rejeter les propositions, quel que soit leur mérite scientifique généraI, qui ne contribueraient pas matériellement à faire progresser les travaux vers Ia réalisation en temps utile de cet objectif. 12. Relations entre 1'OCT 1'0CP et Ie TDR L2.L Le groupe a réitéré la recommandation j.nitiale de veiller à ce que Ia gestion de 1'OCT soit tel-Ie que des décisions puissent être prises rapidement, et comporte des mesures adéquates de contrôIe permettant de s'assurer que 1es fonds sont dépensés efficacement. 12.2 Le groupe a noté qu'à I'heure actuelle 1'0CT était financé par 1r0CP mais était placé sous 1'autoritê scientifique et technique du Directeur du TDR. Certains membres du Comité d'orientat.ion de 1'OCT font également partie du Comité drorientation de la Filariose ceci dans Ie but d'assurer une action coordonnée. Le secrêtaire du Comité d'orientation de 1'0CT est un membre du personnel de 1'OCP. I JPc8.8(B) ( OCP/EACB.2 ) Page ÿ 12.1 Bien que Ies structures administratives actuelles de 1'OCT aient permis d'accomplir des progrès importants, 1e groupe a jugé qu'i1 convenait de rêexaminer Ies relations entre 1'0CT, 1'0CP et le TDR. Le moment semble opportunpour ce faire, étant donnê l'état d'avancement de 1'0CP. Au fond, I-'OCT se situequelque part entre 1'0CT et 1e TDR, recevant des crédits de l'une et des avis techniques de 1'autre. 12.4 En outre, i1 importe de plus en plus que les progrès techniques accomplispar le projet OCT soient examinés dans l-e cadre plus général de 1'OCP. Ainsi,il convient d'examiner 1e rôIe de la chimiothérapi.e par rapport à celui de 1alutte antivectorielle dans 1'êlimination de l-a menace que constitue 1'onchocercose pour Ia santé publique dans t'aire de I'OCP. 11 convient aussi de mettre au point des moyens d'intégrer opérationnellement ces deux éIéments pourque la lutte contre Ia maladie soit assurée de 1a façon la plus efficace. Legroupe a donc jugé essentiel de relier plus étroitement 1'OCT à 1'OCP sur 1eplan fonctionnel. A cette fin, Ie meilleur moyen consisterait à transflérer1'entière responsabilité des opérations de 1'OCT à I'OCP qui assume déjà Ia responsabilitê financière du projet. si cela devait se faire, i1 serait souhaitable d'établir une unité pour 1e développement et 1révaluation cliniquedes médica.ments au sein de 1'0cP, qui serait chargée de ra mise au point, deI'essai et de 1'application des médicaments. Une étroite collaboration devraitêtre maintenue avec Ie TDR pour éviter les chevauchements et assurer1'utilisation 1a plus efficace des compétences et des ressources. 13 Aspe cts financiers 11.1 Les besoins annuels projetés pour assurer le fonctionnement optimal duprojet OCT à dater de 1ÿBÿ sont estimés comme suit : US$ 000 - soutien de deux groupes interdisciplinaires - biochimie fondamentale et mise au point de modè1es - synthèse chimique et criblage - toxlcologi.e pré-clinique - études cliniques de Phase I et de phase fI - secrétariat, administration, voyage et rêunions TotaI 1 200 250 750 4oo 750 250 US $ 3 l,oq Le financement optimal serait donc de us $3 500 ooo par an pour 1a période a1lant de 1989 à 7997 soit un totat de us $10 800 00Ô pour 1e reste de ratroisième phase financière. Bon nombre des coûts du Programme peuvent êtrebudgétisés uniformément sur une base annuelle. Le financement doit être assez souple pour permettre de gérer 1e projet de manière à tirer pleinement profitdes possibilitês de dêvelopper à temps des composés candidats spécifiques. JPCB.8 (B) (ooPIEACB.2 ) Page 10 D. RECOMMANDATIONS Le groupe a estimé quril conviendrait de prendre les menées suivants : 1) Continuer à financer 1e projet OCT jusqu'à la fin de la troisième phase finaicière du Programme OCP (1991). 2) Transfêrer à I'OCP lrentière responsabilitê du projet OCT, qui deviendrait une unité de développement et d'évaluation clinique des médicaments au sein de 1'0CP. 3) Etablier un comité d'orientation qui fournirait des directives à cette unité au sujet du dêveloppement et de lrutilisation des médicaments. Les membres de ce comité devraient comprendre des spêcialistes du dêveloppement industriel des médicaments, des recherches cliniques, des essais sur le terrain, de 1'épidêmiologie et de Ia réglementation. 4) Maintenir des liens efficaces de communication et de coopération techniques entre 1'0CT, Ie TDR et les programmes OMS de lutte contre 1es maladies pour éviter 1e chevauchement des efforts et permettre 1'utilisation 1e plus efficace possible des ressources disponibles. l) Placer essentiellement 1es efforts de I'OCT sur Ia mise au point d'un macrofilaricide. Les travaux de recherche fondamentale et Ia recherche de nouveaux composés candidats devraient prendre progressivement fin d'ici 1991, l'accent étant alors placé sur Ies stades avancés de la mise au point et sur 1'évaluation clinique des composés intéressants. 6) tdentifier d'ici 1991 d'autres moyens au sein du TDR, avec le soutien financier nécessairer pour assurer Ia poursuite après cette date de I'effort de recherche fondanentale en vue du dêvelopement, dans Ie long terme, d' antifilari.ens. J) Orienter 1'effort de développement des médicaments dans des directions spécifiques et Ie gérer rigoureusement pour assurer la réalisation en temps voulu des objectifs fixés, compte tenu des contraintes de temps et de financement. B) Poursuivre Ia coopération et 1a collaboration avec f industrie pharmaceutique. ÿ) Mettre fin au financement du consortium Upjohn; envisager de continuer à soutenj.r certains projets faisant parti de ce consortium en raison de leurs qualités intrinsèques; encourager Upjohn et d'autres firmes pharmaceutiques à soumettre des propositions de recherche bien spêcifiques. 10) Poursuivre les efforts pour mettre au point de meilleurs mêthodes de criblage qui renforceraient Ia capacitê d'identifier avec sûretê les composês candidats pouvant faire 1'objet d'essais chez I'homme, 11) Développer Ia production des systèmes existants d'épreuve sur 1'animal pour pouvoir respecter les objectifs du projet. t JPCB.B(B) ( ocP/ EACS . 2 ) Page 11 12) Développer 1es capacités en matière d'essais cliniques en Afrique 13) En attendant 1a mise en oeuvre de Ia recommandation numéro 2, encourager 1tOCP à terminer rapidement 1'évaluation clinique def ivermectine afin de détermi.ner linnocuité de ce médicament et sonintêrêt pour 1a lutte contre 1'onchocercose.