Vaccine safety Vaccine Safety Advisory Committee Disability and death from infectious diseases can be prevented through vaccination, which is regarded as one of the most cost-effective interventions within the public health armamentarium. However, it is also recognized that there is no vaccine completely safe or protective in all vaccinated individuals. Differences in the way individual immune systems react to a vaccine account for rare occasions when people are not protected following immunization or experience side-effects. As vaccine-preventable infectious diseases continue to decline, people have become increasingly concerned about the risks associated with vaccines. Furthermore, technological advances and continuously increased knowledge about vaccines have led to investigations focused on the safety of existing vaccines which have sometimes created a climate of concern. Allegations regarding vaccine-related adverse effects that are not rapidly and effectively dealt with can undermine confidence in a vaccine and ultimately have dramatic consequences for immunization coverage and disease incidence. Alternatively, vaccine-associated adverse effects may affect healthy individuals and should be promptly identified to allow additional research and appropriate action to take place. In order to respond promptly, efficiently and with scientific rigour to vaccine safety issues, WHO has established a Vaccine Safety Advisory Committee. The first session of this Committee took place at WHO headquarters, Geneva, on 14-15 September 1999. Its constitution, goals and functioning are as follows. The Vaccine Safety Advisory Committee is a technical advisory body to WHO which aims to provide a reliable and independent scientific assessment of vaccine safety issues through: – rigorous review of the latest knowledge, in all fields ranging from basic sciences to epidemiology, concerning any aspect of vaccine safety of global or national interest, in close collaboration with all parties involved, including experts from national administrations, academia and industry;
Sécurité des vaccins Comité consultatif pour la sécurité des vaccins La vaccination permet d’éviter les incapacités et les décès que peuvent provoquer les maladies infectieuses et on estime qu’elle constitue l’une des interventions les plus rentables parmi tout l’arsenal dont dispose la santé publique. Toutefois, il faut également admettre qu’aucun vaccin n’est rigoureusement sans danger ou totalement efficace chez toutes les personnes vaccinées. Il existe des différences dans la manière dont chaque système immunitaire réagit à un vaccin, et ce sont ces différences qui sont à l’origine des rares occasions où le vaccin ne confère pas de protection ou entraîne des effets secondaires. Avec le recul des maladies infectieuses évitables par la vaccination, la population se préoccupe de plus en plus des risques que comportent les vaccins. En outre, les progrès techniques et l’amélioration incessante de nos connaissances sur les vaccins ont conduit à s’interroger sur la sécurité des vaccins existants, et peuvent parfois créer un climat d’inquiétude. Lorsqu’il n’est pas répondu rapidement et efficacement à des allégations concernant des effets indésirables imputés à un vaccin, la confiance qu’on peut avoir dans ce vaccin risque de s’en trouver ébranlée, avec en fin de compte des conséquences dramatiques sur la couverture vaccinale et l’incidence de la maladie. D’un autre côté, les effets indésirables d’un vaccin peuvent compromettre la santé de la personne vaccinée, et il faut les reconnaître sans délai pour effectuer un complément de recherche et prendre les mesures qui s’imposent. Pour répondre rapidement, efficacement et avec toute la rigueur scientifique voulue à ces problèmes de sécurité vaccinale, l’OMS a créé un Comité consultatif pour la sécurité des vaccins. La première session de ce Comité s’est tenue au Siège de l’OMS, à Genève, les 14 et 15 septembre 1999. Sa composition, ses buts et son mode de fonctionnement sont les suivants. Le Comité consultatif pour la sécurité des vaccins est un organe technique consultatif de l’OMS ayant pour mission de procéder de manière fiable et indépendante à l’étude scientifique des problèmes que pose la sécurité des vaccins par: – un examen rigoureux, à la lumière des dernières connaissances dans tous les domaines allant des sciences fondamentales à l’épidémiologie, de tout aspect de la sécurité vaccinale de portée nationale ou mondiale, en collaboration étroite avec l’ensemble des parties concernées, notamment des spécialistes appartenant aux administrations nationales, aux milieux universitaires et à l’industrie;
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determination of causal relationships between vaccines and/or their components and adverse events attributed to them; – creation, where necessary, of ad hoc task forces with a mandate to commission, monitor and evaluate appropriate methodological and empirical research on any purported association of specific vaccines/components and adverse event(s). The members of the Committee are acknowledged experts from around the world in the fields of epidemiology, immunology, paediatrics, infectious diseases, public health and the science of drug regulation and drug safety (including vaccines). The Vaccine Safety Advisory Committee will make scientific recommendations which are intended to assist WHO, national governments and international organizations in formulating their policies regarding vaccine safety issues, including problems which particularly affect developing countries. The Committee will review important safety issues of international or regional concern with the potential to affect national immunization programmes in the short or long term. Issues to be dealt with by the Committee will be jointly decided by the WHO secretariat and the chair of the Committee, after consultation with all Committee members.
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la détermination des relations de cause à effet entre les vaccins ou leurs constituants et les effets indésirables qui leur sont attribués; – la création, le cas échéant, de groupes spéciaux ayant pour mandat de commander, de suivre et d’évaluer des recherches méthodologiques ou expérimentales portant sur tout lien censé exister entre tel ou tel vaccin ou constituant, et un ou plusieurs effets indésirables. Les membres du Comité sont des spécialistes du monde entier dont la compétence est reconnue dans le domaine de l’épidémiologie, de l’immunologie, de la pédiatrie, des maladies infectieuses, de la santé publique, de la réglementation pharmaceutique et de la sécurité des médicaments (vaccins compris). Le Comité consultatif pour la sécurité des vaccins émettra des recommandations d’ordre scientifique afin d’aider l’OMS, les gouvernements nationaux et les organisations internationales dans l’élaboration de leurs politiques en matière de sécurité vaccinale, notamment eu égard aux problèmes affectant plus particulièrement les pays en développement. Le Comité examinera les problèmes de sécurité importants qui se posent aux niveaux international et régional et qui pourraient avoir des conséquences à court et à long terme sur les programmes nationaux de vaccination. Les questions abordées par le Comité feront l’objet d’une décision conjointe du secrétariat de l’OMS et du président du Comité, après consultation de l’ensemble de ses membres.
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Macrophagic myofasciitis and aluminium-containing vaccines Background The emergence of a new type of histopathological lesion of unknown origin called macrophagic myofasciitis (MMF), characterized by a unique myopathological pattern, has been reported by the Groupe d’études et recherche sur les maladies musculaires acquises et dysimmunitaires (GERMMAD) of the Association française contre les myopathies. MMF is characterized by centripetal infiltration of the epimysium, perimysium and perifascicular endomysium by non-periodic-acid-shiff (PAS) positive cells of macrophage lineage with osmiophilic crystal inclusions. MMF has been mainly detected by deltoid muscle biopsy in adult patients, although it has also been detected by quadriceps muscle biopsy in 3 young children. The histopathological lesion is localized at these sites. There is absence of necrosis (of both epithelioid and giant cells) and of mitotic figures, and inconspicuous muscle fibre damage. Determination of the chemical nature of the macrophage inclusions by nuclear microprobe, X-ray microanalysis and atomic absorption spectrometry showed that they were composed of aluminium salts. Since aluminium salts are used as an adjuvant in a number of vaccines administered intramuscularly into deltoid and quadriceps muscles, it has been hypothesized that MMF may represent an unusual reaction to intramuscular injections of aluminium-containing vaccines. Since muscle biopsies are only carried out in patients with myopathic symptoms, there is at present no information on whether the characteristic local histological pattern can occur in the normal healthy population after vaccination. To determine whether a causal relationship can be established between MMF and aluminium-containing vaccines, the Vaccine Safety Advisory Committee was con338
Myofasciite à macrophages et vaccins contenant de l’aluminium Considérations générales L’apparition d’un type nouveau de lésion histopathologique d’origine inconnue appelée myofasciite à macrophages (MMF) et caractérisée par une myopathologie unique en son genre, a été signalée par le Groupe d’études et de recherche sur les maladies musculaires acquises et dysimmunitaires (GERMMAD) de l’Association française contre les myopathies. La MMF se caractérise par une infiltration centripète de l’épimysium, du périmysium et de l’endomysium périfasciculaire par des cellules négatives à la réaction acide periodique-réactif de Schiff (PAS) appartenant à la lignée macrophagique et porteuses d’inclusions cristallines osmiophiles. Une biopsie du deltoïde permet de la mettre en évidence, surtout chez l’adulte, encore qu’on l’ait également décelée chez 3 jeunes enfants par biopsie du quadriceps. Ce sont les 2 localisations de la lésion histopathologique. Il y a absence de nécrose (des cellules épithélioïdes et géantes) et de figures de mitose, et des lésions à peine visibles au niveau des fibres. L’étude de la nature chimique des inclusions présentes dans les macrophages à l’aide d’une microsonde nucléaire, par microanalyse aux rayons X ou par spectrométrie d’absorption atomique a montré qu’elles sont constituées de sels d’aluminium. Etant donné que les sels d’aluminium sont utilisés comme adjuvant dans un certain nombre de vaccins, on a émis l’hypothèse que la MMF serait une réaction inhabituelle à l’injection intramusculaire de vaccins contenant de l’aluminium. Comme on ne pratique de biopsies musculaires que chez les malades présentant des symptômes de myopathie, on ignore pour l’instant si cette histopathologie localisée caractéristique est susceptible de se produire à la suite de vaccinations dans une population en bonne santé. Pour déterminer s’il existe une relation causale entre la MMF et les vaccins contenant de l’aluminium, le Comité consultatif pour la sécurité des vaccins s’est réuni avec des scientifiques du
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vened together with GERMADD scientists, acknowledged experts in the field of neuromuscular diseases and aluminium adjuvants, representatives from industry, the French Ministry of Health and the Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.
GERMMAD, des spécialistes réputés dans le domaine des maladies neuromusculaires et des adjuvants aluminiques, des représentants de l’industrie, du Secrétariat d’Etat français à la santé et à l’action sociale, et de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.
Review of the scientific evidence The evidence presented demonstrated the existence of a distinctive histopathological entity called macrophagic myofasciitis, characterized by persistent focal accumulation in the deltoid muscle of densely packed PAS – positive macrophages with osmiophilic crystal inclusions composed of aluminium, and evidence of a focal chronic inflammatory reaction. There are supporting data showing a comparable transient lesion after intramuscular (IM) injection of aluminium-containing vaccines in experimental animal models. Evidence suggests that the local lesion which characterizes MMF may be caused by IM injection of aluminiumcontaining vaccines. Important remaining questions are whether: (1) MMF can only be associated with vaccines containing aluminium hydroxide or also with those containing aluminium phosphate; (2) a vaccine antigen can be detected in the affected muscle; (3) deltoid biopsies were performed at the site of the injection (it is likely however that this was done in the majority of cases since the recommended practice is to give vaccinations and take biopsies from the nondominant arm). From an epidemiological perspective, MMF has (with few exceptions) only been observed in France. The disorder was first seen in 1993 and has been recognized with increased frequency since then.
Examen des faits scientifiques Les faits qui ont été soumis au Comité prouvent l’existence d’une entité histopathologique distincte appelée myofasciite à macrophages, caractérisée d’une part par la présence, dans le deltoïde, d’amas denses, persistants et localisés, de macrophages positifs au PAS accompagnés d’inclusions cristallines osmiophiles d’aluminium, et d’autre part par une réaction inflammatoire chronique focale. Il existe, à l’appui de ces observations, des données faisant état de lésions passagères comparables chez des animaux de laboratoire après injection intramusculaire de vaccins contenant de l’aluminium. On a des raisons de penser que la lésion locale qui caractérise la MMF pourrait être due à l’injection intramusculaire de vaccins contenant de l’aluminium. Reste cependant à répondre à un certain nombre de questions importantes, notamment si: 1) la MMF peut uniquement être attribuée à des vaccins contenant de l’hydroxyde d’aluminium, ou aussi à ceux contenant du phosphate d’aluminium; 2) on peut mettre en évidence l’antigène vaccinal dans le muscle lésé; 3) les biopsies du deltoïde ont été pratiquées au point d’injection (encore qu’il soit probable que tel ait été le cas la plupart du temps étant donné que la pratique recommandée consiste à vacciner et à effectuer les biopsies sur le bras non dominant). D’un point de vue épidémiologique, la MMF n’a (à quelques exceptions près) été observée qu’en France. Elle a été mise en évidence pour la première fois en 1993 et se retrouve de plus en plus fréquemment depuis lors.
Discussion The underlying mechanisms triggering the local MMF lesion and its persistence have not been clarified. A plausible possibility is the existence of a predisposed subset of individuals with impaired ability to clear aluminium from the deltoid muscle. Whether this reflects a macrophagic dysfunction of either genetic or acquired origin, or the tailend of a normal distribution describing the kinetics of aluminium clearance and the local tissue response to it in the general population, has not yet been defined. Different biopsy practices were given as a plausible reason to explain why MMF has almost exclusively been observed in France and not elsewhere. It was argued that, in this country, biopsies are performed in the deltoid muscle whereas in many other countries biopsies tend to be performed in other muscles. Manufacturing practices of aluminium-containing vaccines make a local pharmaceutical cause unlikely. The increase in the number of cases diagnosed in France in the last few years may also be explained by a change of vaccine administration from the subcutaneous to the intramuscular route, or the introduction of the hepatitis B vaccine to a naïve adult population likely to respond with a stronger local inflammatory response than to booster immunizations. However, hepatitis B vaccine has also been given to adults in other countries where MMF has not been detected. Furthermore, MMF has also been observed in French adults following tetanus and DT boosters but not in other countries where these vaccines 339
Discussion On n’a pas élucidé les mécanismes qui seraient à l’origine de la lésion MMF locale et de sa persistance. Une hypothèse plausible serait l’existence d’un groupe de sujets chez lesquels l’élimination de l’aluminium présent dans le deltoïde se ferait difficilement. On ne sait pas encore si ce phénomène correspond à une dysfonction des macrophages qui serait génétique ou acquise, ou s’il s’agit de la queue de la distribution normale qui décrit la cinétique d’élimination de l’aluminium et la réponse tissulaire locale à cet élément dans la population générale. Une explication plausible de la raison pour laquelle la MMF n’a été observée qu’en France et pas ailleurs serait que les biopsies sont pratiquées d’une façon différente. L’argument est le suivant: en France, on pratique des biopsies du deltoïde alors que dans beaucoup d’autres pays on a plutôt tendance à choisir un autre muscle. Par ailleurs, le mode de préparation des vaccins contenant de l’aluminium rend improbable un problème pharmaceutique d’origine locale. L’accroissement du nombre de cas observés en France au cours des dernières années peut aussi s’expliquer par le changement de la voie d’administration du vaccin, la voie intramusculaire étant désormais préférée à la voie sous-cutanée, ou par l’introduction du vaccin contre l’hépatite B à l’intérieur d’une population d’adultes neufs chez lesquels la réaction inflammatoire locale est vraisemblablement plus forte qu’après des vaccinations de rappel. Quoi qu’il en soit, le vaccin contre l’hépatite B a également été administré à des adultes dans d’autres pays sans qu’on ait mis en évidence une MMF. De plus, une MMF a également été observée chez des Français adultes après des rappels de vaccination antitétanique et
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have also been widely used. Finally, the acute rise in the number of cases observed since 1998 is suggested to reflect increased detection rates. Regarding the potential linkage of the local MMF lesion with systemic disease, the following points were made. MMF lesions have been detected in patients undergoing deltoid muscle biopsies for investigations of diffuse myalgias, arthralgias or muscle weakness, and in whom there is a history of administration of an aluminium-containing vaccine at some time in the past, the interval varying from months to several years. In a proportion of patients there was also evidence of a concurrent autoimmune disorder. Research on the potential association with autoimmune diseases was strongly encouraged. At present, within the constraints of current knowledge, MMF does not fall within the disease entities of inflammatory myopathy, dermatomyositis, polymyositis, inclusion-body myositis or eosinophilic fasciitis. The current evidence neither establishes nor excludes a generalized disorder affecting other organs. The small sample size on which these observations are based, together with the absence of data regarding the prevalence of local MMF lesions in the general population after vaccination, makes it difficult to assess potential links between local MMF and systemic disease. A more specific set of criteria and definitions needs to be determined in further epidemiological studies to establish whether there is an association between local MMF lesions and any systemic symptom or condition. The immunological mechanisms which might be involved in transforming a local immune reaction into a systemic disorder are numerous and need further investigation.
DT mais pas dans d’autres pays où ces vaccins sont pourtant largement utilisés. Enfin, la forte augmentation du nombre de cas observés depuis 1998 pourrait également être due à une augmentation du taux de dépistage. En ce qui concerne la possibilité d’un lien entre la lésion MMF locale et une maladie générale, on a fait les observations suivantes. Des lésions de type MMF ont été mises en évidence par biopsie du deltoïde pratiquée dans un but exploratoire sur des malades souffrant de myalgie diffuse, arthralgie ou faiblesse musculaire et qui avaient reçu quelques mois à quelques années auparavant un vaccin contenant de l’aluminium. Chez une certaine proportion d’entre eux, on a également relevé les signes d’une affection autoimmune concomitante. Il est vivement recommandé d’entreprendre des recherches sur une association éventuelle avec une maladie autoimmune. A l’heure actuelle, et compte tenu des limites des connaissances actuelles, la MMF ne se rattache pas à des pathologies telles que la myopathie inflammatoire, la dermatomyosite, la polymyosite, la myosite à inclusions et la fasciite à éosinophiles. Les données actuelles n’établissent ni n’excluent la possibilité d’une maladie générale affectant d’autres organes. La petite taille de l’échantillon sur lequel se fondent ces observations, jointe à l’absence de données concernant la prévalence de lésions MMF locales dans la population générale après une vaccination, rend difficile une évaluation des liens potentiels entre ces lésions et une maladie générale. Il faudrait qu’un ensemble plus spécifique de critères et de définitions soit déterminé par des études épidémiologiques ultérieures destinées à établir s’il existe une association entre des lésions MMF locales et tout symptôme ou affection générale. Il existe de nombreux mécanismes immunitaires qui pourraient être à l’origine du passage d’une immunoréaction locale à une affection généralisée et la question doit être étudiée plus à fond.
Recommendations of the Committee (1) From the data, opinions and discussion presented, the Committee found that there is no basis at present for recommending a change in vaccination practices (vaccine selection, schedule, delivery practices or information) with aluminium-containing vaccines.
Recommandations du Comité 1) Compte tenu des données disponibles, des opinions exprimées et des débats qui se sont ensuivis, le Comité estime ne disposer à l’heure actuelle d’aucun élément qui justifierait de recommander la modification des pratiques vaccinatoires (choix du vaccin, calendrier de vaccination, modes d’administration ou information) dans le cas de vaccins contenant de l’aluminium. 2) Pour mieux saisir la nature de la MMF, le Comité recommande vivement d’entreprendre des recherches afin d’évaluer les aspects cliniques, épidémiologiques, immunologiques et biologiques de cette pathologie. Les observations du Comité seront publiées sans délai dans le Relevé épidémiologique hebdomadaire.
(2) To further understand MMF, the Committee strongly recommends that research studies be undertaken to evaluate the clinical, epidemiological, immunological and basic science aspects of MMF. The findings of the Committee will be promptly published in the Weekly epidemiological record.