Projet chimiothérapie macrofil

a PROGRAMME DE LUTTE CONTRE L'ONCHOCERCOSE EN AFRIQUE DE L'OUEST Comité consultatif d' Experts Dix-huitième session Ouaqadoueou. 2-6 iuin l9Q7 session de briefrng, 31 mai 1997 1.1 OCP/EACl8/Briefing paper no. I ORIGINAL : ANGLAIS PROJET CHIMIOTHERAPIE MACROFIL I Etudes qliniques L'amocarzine contre I'onchocercose Une réunion scientifiçe d'un groupe de travail s'est tenue à Genève du 6 au 7 novembre 1996 pour examiner les résultas de l'étude sur 100 patients de I' effet macrofilaricide de I'amocarzine, employé seul ou associé avec I'ivermectine, en utilisant [a dose orale maximale d'amocarzine tolérée (3mg/kg, deux fois par jour pendant trois jours) qui a été optimisée par Ciba lors d' études effectuées en Amérique latine. Toutes les parties de I'essai ont été 'masquées" dans la mesure du possible. Seul ou en association avec I'ivermectine, I'amocarzine n'a révélé aucune action macrùfilaricide significative aussi, le groupe recommande-t-il de mettre fin au développement de ce produit pour utilisation contre I'onchocercose africaine (le rapport du groupe scientifiqne de travail est disponible). La l7ème session du CCP a demandé au CCE d'établir I'utilité et la rentabilité de cette étude en terrnes de directives en matière d'utilisation de I'ivermective pour I'OCP et I'APOC. Toutefois, les essais en Phase II de l'amocarzine contre la filariose lymphatique se poursuivent en lnde étant donné que des effets cliniques indésirables n'ont pas consdtué un facteur dissuasif pour l'étude effectuée au Ghana. 1.2. Protocole pour l'étude clinique de I'effet prophylactique de I'ivermectine Pendant la réunion du groupe de travail scientifique qui s'est tenue du 7 au 8 novembre 1996 à Genève, un protocole a été mis au point pour la réalisation d'une étude étalée sur trois ans de I'effet prophylactique d'une dose unique (150 pglkg) d'ivermectine sur les enfants (le rapport du groupe de travail scientifique est disponible). Lors de sa 17e session, le Comité conjoint du Programme a demandé au Comité consultatif d'Experts de decider si une telle étude est utile et rentable pour orienter les utilisations futures de I'ivermectine par I'OCP et I'APOC. 2. Etudes precliniques 2.1. UMF 078 L'effrcacité de UMF 078 sur les modèles B. pahangi chez le chien et O. ochengi chez le bovin a montré qu'une activité macrofilaricide à 100 % est possible par voies orale et intramusculaire. Læs travaux en cours visent essentiellement à déterminer la dose orale minimale qui pennettra d'être efficace sur O. ochengi sans être toxique ainsi que la 'dose sans effet" chez les rongeurs et dans tes essais toxicologiçes in vitro, en éhrdiânt les effets sur le micronucléus de la moelle osseuse. Tous les Eavaux sur I'efFrcacité et la toxicité par voie orale s'accompagnent d'études pharmacocinétiques pour déterminer la teneur en médicament dans le plasma çri en est responsable. Dès que les études précliniques sur la toxicité seront achevées, un groupe de scientifiques en évaluera les résultats et établira s'il existe un créneau thérapeutique qui pennet de procéder aux énrdes cliniques en Phase I de UMF 078 chez l'homrne en utilisant (de préférence) la voie orale. -2- s'il est établi que la préparation racemique de uMF 078 est trop toxique pour perrnettre dansI'immédiat des érudes cliniques en ayânt recours à la posologie orale, alors il fïudra reprendre lesénrdes sur l'efftcacité et ta toxicité en utilisant les deux énantioÀères obrenus à partir de la préparationraémique (l'effrcacité- et la toxicité peuvent s'observer éventuellement dans différents énantiomères),et aussi à partir du métabolite présümé uMF 060 (qui est égarement actifl. administré par voie.intramusculaire, qui présente I'avantage de ne nécessiter qu,une seule injection,alors que la voie orale nécessitera probabi...nt une posologie étalée sur trois jours. 2.2. WR 251993, WR 129577 et pD 105666 ^ [-es composés wR 251993, wR 129577 ne se sont pas révélés assez efficaces sur le modèleo' ochengi chez le bovin pour justifier une exploitation ultérieure. [-es études pharmacocinétiques dePD 105666 effectuées sur des veaux non infectés ont été menées à terme et l,on procèdera aux essaisdu produit contre O. ochengi chez le bovin lorsque les travaux en cours sur UMF 0Zg seront achevés. 3. Détection de la résistance a I'ivermectine Macrofil soutient les travaux sur le fondement génétique et les mécanismes de la résistance chezquatre des nématodes parasites qui ont développé un ié.irt"ï"" à l,ivermecrine. Il a été identifré à cejour trois mécanismes majeurs àe résistance entraînant : a) des changements de la dynéine des amphidesb) des changemenB du niveau de la glÿcoprotéine P qui transporte les médicaments àtravers les membranes biologiques etc) des changements moléculaires iu niveau du récepteur de l'ivermectine, un canal chloruredont le inédiateur est l'acide gamma-amino-buÇrique (re GABA). - 9tt travaux progressent normalement et actuellement différents chercheurs se livrent à larecherche des gènes responsables de la résistance à I'ivermectine par les mécanismes ci-dessusénumérés.