Contrôle de l'onchocercose dans la région du bassin de la Volta : rapport préparé pour les Gouvernements de Côte d'Ivoire, Dahomey, Ghana, Haute-Volta, Mali, Niger et Togo; annexe II-1 chimiothérapie de l’onchocercose : pratique, perspective et besoins

æef ts.r ANNEXE II-1 J CONTROLE DE L'ONCHOCERCOSE DANS LA REGION DU BASSIN DE T,A VOLîA Rapport préparé pour les Gouvernements de Côte d'Ivoire, Dahomey, Ghana, Haute-Volta, Mali, Niger et Togo ANNEXE II-t : CHIMIOTHERAPIE DE LTONCHOCERCOSE PRATIQUE, PERSPECTIVE ET BESOINS Genève 19 73 I I I Programme des Nations Unies pour le Développement organisation pour rrArimentation et I'Agricurture des Nations unies Banque Internationare pour la Reconstruction et Ie Développement Organisation Mondiale de la Santé ItrORLD HEALTH ORGANIZATTON ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ CHIMIOTHERAPIE DE L'ONCHOCERCOSE PRATIQUE, PERSPECTMS ET BESOINS Table des matières 1. Introduction Traitement individuet : exigences et résultats Réactions adverses à la chimiothérapie Essais cliniques en cours.... La chimiothérapie de masse comme appoint dans Ia lutte antivectorielle Plani.flcation et organisation d'une campagne de chimiothérapie de masse Besoins en matière de chimiothérapie expérimentale .. Essars clinrques et études sur le terrain Conc I us ions wuo/oucuo/l2.sL Rev.I ORIGIML : ANGIAIS 2 3 Pages 2 2 6 7 I 10 r3 15 15 4 5 6 I I I ANI,{EXES I Méthodes quantitatives utllisées pour l,examen parasitologique et clinique des onchocerquiens 16 2. Evaluation des médicaments contre I'onchocercose humaine. Conception des essais 27 The iseue of thts documont does not con6titute formal publication. lt should not be reviewed, abstractod or quoted without the agroement of the World Health Organization. Authore alone are reeponsible for view8 expressed rn signed article6. Ce document nê constttue pas une publicatron. ll ne doit faire I'objet d'aucun compte rendu ou résumé ni d'aucune cttation sans I'autorisation de I'Organisation Mondiale de la Santé. Les opinions exprimées dan8 les artrcles signés n'engagent que leurs auteurs. \vilo/oNcrlo/7 2.s't- Rev. I Page 2 ].. INTITODUCTlON Les médrcaments drspontbles contre I'onchocercose présentent des rnconvénrents <1ttl ont lrmité Jusqu'rcr leur admltrr-stratron de masSe. La conséquencc en est qu'actuellernent 1a lutte contre la maladre repose unlquement sur des campagnes l-arvrcides à long terme visant à di^tr.urre 1es simulies vectr.lces dans une zone écologique suffisamment eltendue Dour empêcher toute rérnvasion cle ces mouches à partir des zones non tra:.tées. On pourrait nd'anmorns renforcer consr<lérablement les effets de ces campagnes et réCiUIre Ia durée des opérations antrvecto- rielles en complétant ces cler.nières par des mesures chimiothéraplques destinées à éIiminer le réservoir de parasites exrstant dans la populatlon hunraine et à prévenrr I'apparltion de la céctté ou de lésions oculaires Braves chez les indrvidus dé3à infectés. Cette possibilité demande à être étudlée avec soin. ILe présent ctocument a pour obiet de cléfrntr les conditrons dans lesquelles une cltrrnr.othérapre de masse pourralt servlr d'appoint à des opératlons cle lutte antlvectorlelle' It trarte d'abord des problèmes pratLques que soulève la condulte correcte du traltement r:[rrnrioth<irapirlue:.ndtvldue]. clans les régrons d'endémie et falt br:-èvement le polnt des connars- sarlces sur les réactrons secondarres adverses aux médrcaments actuels et 1es résultats obtenus(lans Ies essals clinrques en cour.s. L'étucle porte ensuite sur les obiectrfs de la chrmlothérapre de masse et sur res dr.ver.ses exlgences qur dorvent être satrsfartes clans la planifrcatlon et l,organrsation d'une telle campagne. Dans les conclusions, consacrées aux recherches nécessaires, deS mesures spéciflques sollt proposées, notamment I'd^tablissement de programmes col-lectlfs' aftn cle facllrter. l-a séle<.tton, I'tivaLuation et l-'essar. t:lrnrque cle médicaments adaptés à Ia lutte contre l'onchocercose. 2. TRqITEMINT INDt\/IDUtiL : EX t(iENCES ET RESULîATS 2 [lridrcaments actuels1 Etant donné l,lmportance ([u rlsque de décès par encéphalopathle arsenrcale, 1'empl-oi rlu nréIars<)tl]-l p.ltass:.11ue c.[ort ê tre exc].u et seuls deux méclicaments actuels peuvent être reconrmandés : la diéttrylcarbamazlne et la suramine. Le premler est un microfrlarlcide extrê- nremcnt ef f rcace c-lont I'actton Sur 1es vers adultes est farble ou nulle et clul peut être aclminrstr.ri palurtie ltuccale. Le second est un macrof:-larrcrde extrêrnement efficace qui possècte aussl cles propt.rt!tés mrcroltl:rrrcrrte-s très marcluées et qul est admlnrstrrl par v('ie lntl'â- ver.neuse. Les connârssallces relatr,,es aux caractérlstlques, aux proprrétés et à la t'ox:-cité cle ces préparatl()1s ()pt r1 1ri prt'.senties (lans re cleuxièrrle l'ap[)ort du Conrité oMS d'experts de I I (.)nCh.lr:ef r:,tSê .2 2.2 Iluts et indrr.atl()ns L(.tratte,ment rrrttrvtduel â pour but tl'élrnrrner Ies pal'asltes responsables cles slgnes et svntptômes tnorlll(les nrais on ne [)eut s'attenclre à r-e 11u'rl améllore ].tritat rles t rssus rlul ont cté3à ér.é gra!,ement enclonrmagtls <lu fart (le La clcatrLsatron frbreuse. I néargé cl ,a,rès une consultatlon ottlS sur la chlmiothérapie cle I'onchocercose, organrsée à Genève clu 4 au 6 septemtrle l9?2, âvec I'arde frnancrère du Programme des Natlons Unies pour le t)évelo[)[)ement. ('onserllers : Dr C. B. Cuéllar, l)r A. Davrs, Dr B' O' L' Duke' l)r A' P' Oomen' Dr,I . prccl , Dr À. Rorlanrl , Dr ll . Salazar tlla11én et te [)rofesseur P. t'] . TIr'rmpson. secrtltariat de 1.()NlS : I)t.N. Ansarr, Dr A. A. Bucl<, l)r.J. l{am<.ln et Dr 13. B, \Taddy. 2 org . nroll(1. Santé Sér. ttapp. techn., 1966, N" 335, 33-4.1 wno/or.rcHo/7 2.sr Rev. I Page 3 Les principaux groupes de malades à traiter sont les suivants : a) ceux qui présentent des lésrons oculaires ou une invasion microfilarienne de I'oeil suffisamment graves pour que la céclté ou des troubles visuels soient à craindre; b) ceux qui souffrent de lésions cutanées accompagnées d,un prurit intense et dronchodermatite; c) tes suiets fortement infestés dont Ie mauvar.s état généraI, I'amaigrissement, etc. sont attribués à O. volvulus. I1 peut être souhai- table de tralter également les personnes qui s'apprêtent à séjourner hors d'une zone d'endémi- cité ou dans une zone faisant 1'objet de mesures antisimulidiennes, afin de les débarrasser de leurs parasites; cependant, si leur maladie est bénigne et s'iIs doivent être exposés à une rélnfestatton, le traitement, vu les risques et les inconvénients qu'i1 présente, n'est pas toujours ;ustifié. 2.3 Conditrons de traitement La plupart des malades peuvent être traités sur le mode ambulatoire dans le cadre de consultations externes ou par des équipes mobiles se rendant à intervalles réguliers dans les villages dont elles ont la charge. Avant de décider la mise en traitement iI faut, lorsqu'on évalue les risques de réactions adverses, prendre en considération la situation épidémiologique du village drorigine des malades pour estimer Ie degré d'exposition auquel iIs ont sans doute été soumis. Un examen médical complet et, si possible, un examen parasitologique doivent etre pratiqués avant le début du traitement pour connaitre Ia charge parasitaire et sa répartition dans I'organisme(Ies méthodes utilisables sont décrites à 1'annexe 1). Cet examen doit comporter des biopsres quantrtatives de la partie supérreure et de la partr.e inférreure du corps, la numératron des microfilaires oculaires, Ia numératj.on des nodules et une recherche des microfrlaires dans I'urine. I1 faut s'attendre à ce que Ie traitement provoque des réactions graves chez les suJets dont la charge microfilari.enne est éIevée, encore que des malades à infestation légère puissent aussi réagir brutalement. Dans certains cas (forte infestation, complications oculaires graves, mauvais état généraI), il faut prodiguer en permanence des soins spéciaux. On s'efforcera dans toute la mesure possrble d'améliorer 1rétat généra1 et de remédier à Ia malnutrition avant de commencer Ie traitement. 2.4 Traitement des Iésions oculalres Les porteurs de charges microfilariennes oculaires étevées doivent être traités sous la survelllance d'un médecin possédant des connar.ssances suffisantes en ophtalmologie et disposant du matériel nécessarre à 1'examen des yeux, y compris d'une lampe à fente. Les porteurs de microfilaires etfou de lésrons oculaires pourront se trouver bien d'un traltement général qui détruit leurs parasites. II ne faut pas craindre les réactions ocularres possibles. Celles-ci sont dues à la mort des mrcrofllaires dans les tissus sous I,effet du traitement et cèdent presque toujours à 1'admini-stration prudente d'atropine et de corticostéroldes (en particulier de bétaméthazone) généraux ou locaux. I1 est probable également que la présence de microfilarres vivantes dans Ia cornée provoque une lrritation de lroeil s'accompagnant de congestion, de larmoiement et de photophobie. La mort de ces parasites après un traitement général par la diéthylcarbamazine peut être suivie rapidement drune nette améIio- ration clinique. Selon des chercheurs mexrcains, Ie butanolamide de 1'acide lysergique (agent anti- sérotonrne) peut réduire utilement Ia conjonctivrte et le prurit dus au traitement par Ia dréthytcarbamazine. II est recommandé de poursuivre I'essai de cette préparation. Le traitement antiparasitaire ne peut améliorer 1'état des tissus spécialisés de lroeil qui ont subi des lésions irréversibles par réaction fibreuse, mais il peut arrêter lrévolutron des lésions. wHo/or.rcHo/?2. 9r Rev. I Page 4 En revanche, on peut attendre de bons résultats sur Les tlssus non cr-catrLclels, ayant seulement présenté une rnflammation due à la présence des mrcrofrlarres. Cecr s'applique à la kératite ponctuée et à certarnes des lésions du stroma cornéen, à la présence d'exsuclat cellularre et protérnique dans les mrlreux réfringents et à I'rnflammatr-on uvéa1e. Dans ces cas particuliers, plusieurs auteurs signalent que 1e trartement contrrbue au rétablrssement de I'acuité visuelIe. L'opération de 1a cataracte ou du glaucome est parfors nécessarre mais elle ne pas être tentée avant que les mrcrofilarres alent été éIimrnées des tissus de I'oeil. dor.t L'empLor de collyres à la diéthylcarbamazine (3 à 5 %) peut avolr une actron tiéné- fique sur certaines lésions onchocerquiennes. Etant donné les accrdents ocularres extrêmement graves qu'elles peuvent provoquer, i1 est toutefois recommandé que ces préparations sorent administrées exclusrvement par des opthalmologrstes qualifrés et que ce type de médrcation sot.t soumt.s à des essat.s solgneusement contrôlés. Pour I'rnstant, leur emploi ne doit pas être généraI 1sé. En Amérique centrale, t'ablatron des nodules a été consrdérée comme capable (te rédurre les complicatrons ocularres et la cécité; dans ce pays, les nodutes siègent souvent à Ia tête. La nodulectomre employée seule, thérapeutrque dont I'intérêt n'a Jamals éLé é\'alué, pourralt faire 1'ob;et d'essais dans les régions d'Afrrque où des actlvrtés antislmulrdtenntls ont été menées à bien. 2.5 Résultats thérapeutlques et pronostlc Les résultats thérapeutrques ne peuvent être vérifrés que pLusreurs mols après la frn du trartement, lttrsque les trssus ont eu Ie temps de se reconsti"tuer après la mort des parasttes. L'action sur Ies frLarres cutanées et oculatres dort être apprécr.ée par des méthodes quantitattves (vorr annexe L). La guérison peut être attestée pâr des observatrons parasitologrques etrlou e]1- nlques. Les termes employés s()nt alors défrnis comme suit : a) Guérrson pa rasltoloqlque guérrson parasrtologlque lorsque que le su.let n'est plus porteur Mazzottr s'est révé1ée ntlgatrve d'rnterval1e. après 1'rnstltutlon d'un trartement c"l rnrque, r1 y a Ies srgnes et symptômes d'lnfestatt.on actr-ve ont drsparu, de parasrtes \,tvants ctécelables et que l'épreuve de lors de deux examens consécuttfs réalrscs à trols mols a gucirrson clrnrque Iorsque les symptômes et les stgnes ont drsparu, encore que des parasltes pulssent subslster. les mrcrof rlarr<':s tém()l.Bnant d'une rérnfestatron après 1a frn clu trartement. b) Cuérrson c l- rn ique d' inlestatton clrnrque : tl y actrve Dans les zones f)euvent réapparaître de d'endémrcrté, un i) deux ans Le pronostr-c dépenclra de 1'tmportance des lésrons tlssulalres rrréverslbles eL des rrsques de rétnfestatlon auxquels 1e su;et est soumr.s. Lorsque ces dernters sont élevtis, 1a densrté parasttaire peut revenlr, en clnq à drx âns, au ntveéru observti avant le traltem()nt; toutefois, ce réptt pendant lequel 1'rnvasron mrcrolilarrenne est 3ugutée suffit en général à reculer de plusreurs années I'apparrtron de compllcatlons eculalres graves. Les effets des drvers moyer)s thér'apeutrques sur 1es différents types de lés:-ons présentant une relatron avec I'onclrocercose sont résumés au tableau l.oculatres wHo/oNCHo/?2.er Rev.l Page 5 q) 6p k o P .d G .d o i; 6q .o P o OJ o oP 15 'd C)6 c) +l .- 0J o! do.f6CÈ PO oo6POkdo q oi o) CG .. Êr q) .oo .d.O OP 6.doodGq{ c) H.d oq .oq) ,rh0+ o+â+ o o o o Ê^oo .d+) PÉC(§ , ooT >.a -ta o, PPÊo .d .d v+{ o o o q) U1 o) Èr o h0 (! o o .d è0 t{ a& .d (.) + o .q) ! I o PÊ o o o o +l aQ o9 >Y at .Y>eE o o o I o &p Ê o o o .o d o +t ++ + + th .q) .d o .d I 0)k P o o c +l o o a .d ! .d I okP o q) o q) oa ooÈr 'd i6 Otr(-) ! o + o +l o c c o t{ .d 6 o o 6 c) o Q) a P 6È F. q) o o P rr o C) + + + + + o3r 16 .À= : .0) ëô0() + f + + + o 'c) I okP o 6 ti .o Ê .o ôô 0) +l o N G E6Ik € o I o + + o k o o o ( q) t) ôl +l fl c c C o q) 6È cn + o .4) tr q € + + o o I + +t + f + o d o o o o. q) P 'E 6 ,r ô0 b0 o + o o +l +l o C o oo) ,rç aÊ 6Q) otr q) co d!7 oc) Flo o o) o o)OC .oe PO oo O+rg th o .ê) POGOlio. .oo Yv oOL È6O!Oo 6O O 0.)!o qCl o@ lrl{ d.d O6GL 'd .d q) Ootrk È'q)o oP .ddq ==c G q) G o o L .o o q) P .d pp 6'Ê{ .O .o .c) :(! o o h0 6 q) P o OPÉa .d! Ê{ '0.} o) CP 'dG Ptl .o, trOox .d (l) riOq) <q o> Poo! o PP .d, dA dlo .do o 6,À6 I oEÉk.Àa6 ÊrdA.d a oooa)lid^O .dà00 6C È €GPÉ.Od,o!oooÉa ooq)EptrdoÊocO.d.Ok , o tr.oGP trddpoo(JGoo ,(! o P Gq o Èi .di d .CJ oq)oç, 6o> P6 €o§!t<G\op -o op G o q o do >rE od EO .d ,r HO q) o^O>r>, oc 0JOvà O o.do oÉÉqË oç 0J rr o! .od .4JdO b0P .o .o q) !k!O O.d!.d o oob0 oE dÀop q) a o o .d o fi P o0) > 'C)6c,tia)O b0 .:J o q)çà EOtr.o,OC) liCOddoooÊ c od o oOlJà PÉ.d.d^trc&o.oo o d J lr qo o O J >d o @ o!"odad.dO è0 O , ^PEÉ OÊC)o c.o<, o,a , .o!todoÊ.o6OOOÊitrd >d > O k(56-OGO.H ct) Êl = É. =ÊlÀ Êo -Ê. U)z t4 c =o Hâ hlF O O fttr 14 = Ê1 ,to F. wHo/oNCFlo//72 .gl Rev . I Page 6 3. REACTIONS ADVERSES A I.,A CHIMIOTHERAPIE 3.1 Variations géograP h].ques On peut s,attendre, d'une région géographique à I'autre, à des variations dans les rriactions des marades au traitement. Elles sont probabletnent sous la dépendance des facteurs raciaux, nutritionnels et écologiques affectant 1a population humaine, ainsi que des différentes associations o. volvurus-simulium auxquels eIle est en butte. I1 faut prêter la plus Erande attention à ces pu"t:-.rr*ités lorsque 1'on compare Ies résultats en provenance de plusieurs secteurs. A l'intérieur d'une zone déterminée, le risque de réactions adverses au traitement varie également selon I'intensité de transmission de l',onchocercose et des infections qui lui sont associées chez I'homme. 3.2 Rtiactions adverses aux macr of ilaricides (suramine ) Les réactions aclverses à la suramine sont dues solt à la toxicité propre de Ia drogue, soit à Ia destruction cles parasites consécutive à son emplol.l II t'agit entre autres d'trne sensation de faiblesse générate qui persiste pendant huit à dix semaines après Ie traitement ' de fièvre, prurit, oedème, d'éruptrons papuleuses fines ou grossières suivies de desquamation' de douleurs au niveau des nodules ou des tissus qui recouvrent les articulations ou les éminences osseuses, de douleurs de la plante des pieds et de Ia paume des mains' S'il y a des micro- fil.rires dans I,oei1, on peut observer des conjonctivites et des bIépharites' Lrirritation du rein par Ia suramine se traduit par Ia prrisence dral-bumine et de cylindres granuleux dans l,urine; cette réaction constitue sans doute la manrfestation toxique la plus fréquente' On estime que les réactions les ptus graves consécutives au traitement par Ia suramine sont Ies lési.ons exfoliatives de la bouche, du pharynx et de la peau' parfois prdcoces' et qui Semblent dues à une toxicrt.rî authentique. Dans ces cas, i1 faut arrêter I'administration du médicament et instituer une thérapeutique générale, notamment par les corticostéroÏdes' Les décès par clépérissement progressif, asthénre et diarrhée chronique prusieurs mois après la fin du traitement ont touiours été 1iés à une posologie inutllement élevée et répétée' qui peut avoir provoqué 16 6rigtinérescence des surrénaIes. Après une dose d'épreuve initiale' il ne faut en aucun cas donner plus de ? g de suramine au totar, à intervalles d'une semaine, et dans Ia plupart des cas, iI convient de se limiter à 5 à 6 g au maximum administrés à raison de 1 g Par semaine. Au Venezuela (où L'rnfection est généralement btinrgne), Ia suramine a été largement utiliséepourletraitementclel.onchocercosesansqu'ilsoi.tpossibledeluiimputerd'une manière décisive des accidents mortels' II n'existe pas de bons rapports d'autopsre concernant des malades décédés au cours ou dans les suites d'un traitement par la suramine, ce qui explique que l'on sache peu de chose sur lranatomie pathologrque de ces cas' Lesdécèsattribuésà1'emploidelasuraminedanslescollectiv].t<lsafricaines infestées doivent faire 1'objet de statistiques minutieuses portant sur plusieurs années' ilfaudraitégalement(itablrrunecomparaisonavecleschrffresdemortal]"téobservéSdans ctes villages analoBues ne recevant aucun traitement' I Ces réactions(Org. mond. sont Santri exposées dans le deuxième rapport du Comité cl'experts de lrOncho- Si,r . Rapp. techn. , 1966, N" 335, 35-36 ) 'cercose wHo/oNCHo/?2. el Rev. r Page 7 3.3 Réactions adverses aux microfilaricides (diéthylcarbamazine ) Les réactions qui suivent couramnent Ie traitement par ta diéthylcarbamazine comprennent prurit, oedème et dermite et sont souvent accompagnées de céphalée, fièvre et douleurs diverses. Ces phénomènes ne durent généralement pas plus de quelques iours et, bien que Ie malade puisse alors se sentir très mal, 1'améIioration est rapide et I'on ne constate aucun effet toxique durable. Ces réactions allergiques peuvent être empêchées jusqu'à un certain point par I,administration sinuttanée de corticostéroldes mais ceux-ci doivent être réservés aux malades qui présentent des réactions graves au traitement.l En Ethiopie, on a signalé après adninistration de ce médicament des cas mortels chez des onchocerquiens dont 1'état générat était très mauvais Iors du traitement. Quoique le prodult ait détruit les microfilaires dans la peau, Ia mort des Parasites n'a été accompagnée d,aucune réaction clinique habituelle; les malades sombraient dans le coma et mouraient le deuxième ou Ie troisième jour du traitement. Lâ responsabilité du médicament n'a pas été étabtie d'une manière indiscutable, mais le soupçon d'une relation de cause à effet est suffi- sant pour donner à penser qu'rl ne faut pas entreprendre à la légère un traitement à la diéthylcarbamazine chez des sujets souffrant de malnutrition Brave et d'une affection inter- currente. Lorsque la première dose ne produit chez de tels malades aucune réactlon du type Mazzotti, Ie traitement doit être immédiatement interronpu. 3.4 Contre-indications au traitement médicamenteux Chaque cas doit être jugé sur ses caractères particullers par le médecin traitant. II faut peser tout spécialement l'indication du traitement chez des suJets rentrant dans 1'une des catégories suivantes défintes grosso modo, et dont certains sont particulièrement exposés à des réactions thérapeutiques adverses : f) Néphropathie manifeste (cette restrictlon ne s'applique qu'à la suramine) 2) Vierllesse 3) Malnutrition (jusqu'à correction de cet état) 4) Etat général médiocre ou rnfection intercurrente (iusqu'à ce qu'il y ait été porté remède ) 5 ) Grossesse (Jusqu'après I 'accouchement ) 6) Age inférieur à lO ans (sauf lorsque Ia gravité de I'infection est cliniquement telle que l'état de l'enfant exige un traitement plus précoce; 1'âge ne doit alors pas r. nterveni r ) 7) Signes d'idiosyncrasie ou d'intolérance aux produits prévus pour le traitement 8) Cécité rrréversible. 4. ESSAIS CLINIQUES EN COURS 4.L Médicaments entrés dans la at e Il ne faut pas perdre de vue la possibilité d'utilrser de nouvelles posologies pour des produits déjà éprouvés, en particulier pour I'emploi ctinoprophylactique de 1a diéthyI- carbamazine contre les microfilaires. Le principe de ce traitement est d'abord d'éliminer la charge inltiale du malade en microfrlaires. on peut y parvenir en admi.nistrant un traitement intense s,éIevant jusqu'à 2OO mg trols fois par jour pendant 5 à 21.1ours, ou en donnant une I Deuxième rapport du Comité oMS d'expert jechn:, 1966, N' 335, 34. s de ItOnchocercose (Or mond. Santé Sér. wHo/or,rcHo/?2. er Rev. I Page 8 dose hebdomadarre de 50 à 2OO mg pendant six à cutanée de microfilaires peut être maintenue àdaire de 50 à 2OO mg. huit semaines. Ultérleurement, la concentratl.on un faible nlveau au moyen d'une dose hebdoma- Le second argument en faveur d'un traitement suppressif est qu,iI peut contrrbuer à réduire le nombre des microfllaires attelgnant les yeux. En même temps, il y a moins de rrsquesque le malade tnfecte des simulies venant à le piquer. On possédart iusqu'icr peu de renseignements sur 1'effet de la diéthylcarbamazrne admlnistrée une fois par semalne à doses très farbles. Ir faudrait encourager les essais de ce genre de trartement sur le terrain dans la mesure où I'on peut en dédurre des posologres clrnoprophylactiques de remplacement ayant une valeur prati.que. Les enfants des écoles constt-tueralent une population crble approprrée. L'emploi d'un ser à ta diéthyrcarbamazine a été envrsagé mais, de ses Lnconvénr-ents vont probablement à I'encontre d'une large utrlrsatron. I 'avis généra1 , L'administration de d1éthylcarbamazine, à intervalles réguliers, aux habitants des zones d'endémie soulève des difficultés pratiques et certains doutes ont étéI'aptitude de ces trat.tements à réduire la transmission. exprimés quant à 4.2 Médrcaments récents 4.2. I Métrifonate Parmi tous les produrts à t'étude, Ie plus rrche de promesses est un organophosphoré, 1e métrtfonate. Au Mexique, 1l s'est révé1é mrcrofrlaricide et macrofilarrcide chez certat.ns onchocerqurens à La dose de Io ngfxg/Jfur donnée pendant 6 ;ours consécutrfs et répétée de Ia même façon au bout de deux semarnes. Les réactions clrnlques à la destruction des mrcrofi.lar^res ont été moins marquées avec le métrrfonate qu'avec la dtéthylcarbamazine. La dermatrte oncho- cerqulenne a été amélrorée, et les mr.crofrlai.res ont drsparu de Ia chambre antérleure de I'oerL. Une posologie plus faible (1o mg/xg donnée à 3 reprrses à intervalles de 3 semarnes) a permis d'observer chez des malades habrtant les régrons boisées d'Afrique occrdentale une âction mrcrofilarrcrde partrelle, mar.s on n'a constaté aucun effet sur le ver adulte. Le métrifonate srest montré dépourvu d'effets toxiques sérieux à la dose recommanrjéede ?,5 nC/kC administrée en séries discontinues de 3 prises espacées de 14 jours contre leslnfections à üchistosoma haematobium. Une diminution du taux des cholinestérases érythrocytaire et plasmatique s'est produite de façon constante pendant le traitement. Alors que le taux deI'enzyme prasmatique revient relativement vite à son niveau antérieur, on observe un effet cumulatif discret sur I'enzyme érythrocytaire après des traitements espacés, et le retour au niveau antérieur peut demander 6 à 8 semarnes. On peut traiter les effets secondaires fâcheuxpar 1'atropine, et administrer des oximes comme réacttvateurs enzymatiques encore qu'aucun des essais criniques préalabtes n'en ait fait ressortir la nécessrté. Expérrmentalement, on a montré que Le métrlfonate a mrcrofrlarrcide, contre Brugla pahangl chez 1e chat. une double action, macro- et Il convlendrart de procéder à des essals lrmrtés et mlnutleusement contrôlés de son action sur O. volvulus en uti.ltsant des doses moins espacées que celles qul se sont montrées efficaces contre S. haematobium chez l,homme. Au cours de ces essais, rl convient de s'inté- resser particulièrement à f incidence et à la prévalence des effets secondalres, car on a des raisons de penser que les réactrons adverses sont plus fréquentes lorsque la dose augmente.A I'heure actuelle, ce composé est excluslvement mis à la dispost.tron de chercheurs recommandés. wofoncno/l2.sr Rev.1 Page 9 4.2.2 Autres nédlcanents Parmi drautres produits récents, les suivants ont falt I'objet d,études préliminaires I imitées a) le niridazole a été jugé lnefflcace par cêrteins euteurs, ou doué d,une toxicitéinacceptable par d'autres; b) le lévamisolê, eux doses normalenent utilisées dans le traitement de lrascaridiose, s'est montré sens effet sur o. volvulus. on e proposé l,essal de schémas thérapeutiques comportant une posologie plus forte, pulsque ce procédé a révélé une certaine activité contre lês filaires chêz Iranimal; c) la dihydroémitlne n,a manlfesté aucune ectlon contre O volvulus. 5. I,A CHIMIOTI{ERAPIE DE MASSE COMME APPOINT DANS LA LUTTE ANTIVECTORIELLE 5. I . L'expér ience américaine et africaine Des campagnes de Easse destinées à traiter I'onchocercose par la suramine ont été effectuées au Venezuela pendant de nombreuses années avec des résultats cliniques favorables. Toutefois, dans ce pays, les infections sont généralement plus légères qu'en Afrique. Au Guatenala et au Mexique, on a pendant des années pratiqué I'exérèse des nodules dans toutes les zones d'endémicité. Si 1'on excepte certaines tentatives de traitement par la diéthylcarbamazine, cet acte chirurgical a congtitué la seule méthode de lutte, et aucune mesure de lutte antisinulidienne n'a été prisê. Si 1'ablation des nodules a probablement fait baisser la prévalence de Ia cécité, elle n'a eu aucun effet visible sur Ia transmission de Ia maladie. Au Ghana, une campagne de traitenent par la suramine a été réalisée dans une circon- scription ne bénéficiant draucune activité antlvectorrelle. Elle a été poursuivie pendant quelque deux ans avec un résultat apparemment favorable, mais elle a été suspendue après la constatation de trois décès subits d'orlgine thérapeutique. Au Mall, l'essai du mélarsonyl potassique, au cours d'une campagne de traitement collectif nenée dans une zone où était pratiquée ta lutte contre le vecteur, a également été arrêté après le décès de quelques-uns des Sooo preniers malades traités. Ces deux expériences afrlcaines lllustrent les risques que comporte Ia chlmiothérapie de masse. 5.2. Objectifs et indications de la chinlothé rapie de masse L'objectif prlncipal de la chimlothéraple coltective utilisée parallèlement à Iadestruction des larves de Simuliun serait d'accélérer la réduction du réservoir de parasites dans la population hunaine, d'où une intemuption de la transnission plus rapide quê par le seul emploi des mesures de lutte antivectorielle. L'ouverture de ce deuxième front en vued'attaquer la forme du parasite responseble de la transnisslon pourrait sans nul doute accroître les chances de juguler la maladle au cas où 1'éradication totalê du vecteur ne pourrart être réalisée. I1 est également estimé qu'une canpagne de masse centrée sur ce but pouvait s'étendre sur plusieurs années. De ce fait, même si une proportion considérable de la populatlon devaitêtre exclue du traltenent parce qurelle ae rangêralt à un monent donné dans l,une ou l.autre catégorie de contre-indlcations (voir le paragraphe 3.4), bon nombre des sujets en cause wHo/ottct-torh2. 91 Rev. I Page 10 arriveraient au fil des ans, et dans le cours naturel des événements, à quitter ces catégories interdites. En tout, le nombre de personnes vraisemblablement atteintes d'une contre-indication ne serait probablement pas élevé au point de rendre utopique le but final, c'est-à-dlre t'élimination du Parasite. Le secteur de Ia population ayant Ie besoin le plus urgent de traitement est formé des sujets menacés de cécité. En vérité, dans les foyers du Kenya, où Ie vecteur a été éradiqué iI y a quelque 20 ans, des observations ultérieures ont montré que les lésions oculaires frappant des personnes déjà profondément infectées pouvaient fort bien aIler iusqu'à la cécité malgré l,interruption complète de Ia transmission. La priorité absolue devrait donc être donnée à l!identification des sujets particulièrement menacés de 1ésions oculaires graves, et à la détermination de prograrnmes de traitement bien adaptés à leurs cas. Ces formes sont considérées parmi les plus difficites à soigner, parce qu'eIles comportent une infection très importante et qu,elles sont sujettes à des réactions graves; en revanche, sous Ia menace de la cécité (dont les victimes sont qualifiées en Afrique de "morts vivants"), i1 semble légitime de prendre de plus grands risques. 5.3. Possibitités de réalisa tion dtune chimiothérapie de masse Malgré Ie caractère théoriquement souhaitabte d'un traitement de masse comme appoint à la lutte antivectorietle, on estime qu'avec les mldicaments actuels (suramine et diéthylcar- bamazine), les risques de réactions adverses et les lacunes de nos connaissances sur Ia toxicité de ces produits dans te traitement de I'onchocercose sont tels qu'iI n'est pas possible de Iancer immédiatement une campagne offrant un minimum de sécurité dans les conditions régnant dans les régions d'endémicité. L,action particulière à entreprendre pour mettre au point des mesures chimiothérapiques adaptées à ta lutte contre I'onchocercose est exposée aux sections ? et 8 ci-après' 6. PLANTFICATION Eî ORCANISATION D'UNE CAMPAGNE DE CHIMIOTHERAPIE DE MASSE 6.1 Nécessité d'un dé st éal a) préalablement à toute campagne de masse, il est nécessaire de recueillir des renseigne- ments complets sur 1'allure épidclmiologique de Ia maladie au sein de Ia population' on s'effor- cera, à cet effet, de tirer partl des techniques quantitatives améliorées permettant Ia mesure de 1a densité de l,infection cutanée et oculaire, et d'utiriser les indices d'endémicité les plus précis fondés sur la prévalence et f intensité de f infection. Les mêmes méthodes norma- li."é.. d,enquête épidémiologique doivent être utilisées tout au long de 1a carnpagne' b) Lorsqu,une action chimiothéraprque collective est entreprise afin d'étiminer la transmis- sion, il est indispensable de conlmencer par mettre en oeuvre les mesures antivectorielles appropriées. Le résultat des opératrons de lutte sur la population vectorielle et sur son aptitude à transmettre 1a maladie doi.t être évalué pendant toute Ia campagne en utilisant touJours les mêmes méthodes ' c) La population doit être convenablement passée au crible pour dépister les sujets présen- tant une contre-indication au traitement (voir paragraphe 3.4). d) Le schéma thérapeutique doit être soigneusement choisi (que l'on envisage une action curative ou un effet clinoprophylactique ou encore une combinaison des deux méthodes); i1 faut traiter par priorité les groupes de personnes les plus exposées à la cécité et ceux qui contri- buent le plus à transmetrre 1a maladre. On constatera souvent une forte intrication entre ces deux groupes. wHo/onero/72.sr Rev. I Page 11 a) Dans les collectivltés à traiter, il convient de ne pas négliger les facteurs socio- économiques. En particulier, il peut être nécessaire de nrentreprendre les soins qurà certaines époques de 1'année, afin de n'apporter que Ia moindre gêne possible aux travaux agricoles dans les villages et d,éviter Ia colncidence avec les périodes de disette où la malnutrition pourrait réduire la tolérance de Ia population au traitement. 6.2 Aspects statistiques et modèIe s mathémat ioues Il est capital de disposer, pour tous les aspects d'un traitement de masse, de conseils compétents et pratiques sur Ie plan mathématique et statistique- Si les statistiques sanitaires courantes se ramènent à une accumulation pure et simple de données selon les circonscriptions politiques ou administratives, elles risquent de fournir des renseignements erronés. Le choix d,échantillons à I'intérieur de vastes zones d'endémicité ("foyers") devrait au contraire se fonder essentlellement sur des critères épidémiotogiques. C'est pourquoi, dans le plan de sondage, la stretification sera liée à f intensité de 1a transmission' Le sondage doit porter sur les villages ou unités géographiques où Ia transmission est Ia plus forte et I,on pourra en outre prévoir des essais préIiminaires lorsque 1'utilité s'en fera sentir. Les caractères de Ia population et son attitude probable vis-à-vis du médicament et des actes médicaux ultérieurs doivent être pris en considération. Comme dans toute série de chimiothérapie collective périodique, les habitants ont tendance à se diviser en trois grands groupes, dont chacun possède une signification épidémiologique différente : 1. Sujets constamment ou presque constaoment traités 2. SuJets iamais ou presque ianais traités 3. Comportement changeant. La détermination pratique et les estimations préalabtes de Ia taille de ces groupes sont importantes pour créer et interpréter des modèles simulant Ia chimiothérapie de masse. Des modèles mathématiques comportant des objectifs déterminés sont essentiels pour la stratégie, Ia tactique et 1'évaluation précoce des opérations. Les entrées destinées aux modèles prospectifs doivent essentiellement comprendre les contraintes logistiques, opérationnelles, géographiques et culturelles. Les données provenant d'essais préIiminaires doivent également indiquer de quetle manière les séries de traitement collectif et d'autres formes d'adminis- tration médicamenteuse sont susceptibles d'être admises ou au contraire rejetées par Ia popu- lation. A I'aide de ces renseignements fondanentaux, iI est possible de construire des modèles permettant de prévoir les effets des médicaments sur la transmission de Ia maladie; ils seraient utiles, une fois ces drogues disponibles dans une zone d'endémicité, pour décider de la forme sous laquelle elles seront administrées : thérapeutique collective cyclique ou autre. Malgré d'inévitables erreurs et imperfections, les modèles mathématiques de trans- mission ou de dynamique vectorielle sont également importants pour déterminer les facteurs mesu- rables qui conditionnent Ia transmission de Ia maladie. Les modètes prétiminaires nécessitent un travail constant d'anéIioration et de vérification. 11 ne faut pas en perdre de vue un seul instant les limites, car Ia confiance que I'on peut leur accorder dépend de la qualité des données utilisées et de la manière dont elles sont exploitées. wHo/oNCHo/?2.9r Rev.t Page 12 6.3 Aspects administrat i fs 6.3.1 Couverture et mouvement de la population Il serait hautement souhaitabte de faire appel à des spéciatistes en géographie médicale, à des sociologues et à des éthorogues pour obtenir des renseignements sur Ie mou- venent, res moeurs et 1'économie rocare des collectivités se trouvant dans la zone de trai-tement. Ces données aideraient considérablement les cliniciens, parasitorogues et ophtalmo-logues dans leurs tâches. I1 faut bien connaître les caractères des populations cibles, notamment les dépla- cements des habitants au sein de leur propre agglomération et vers Les villages voisins,1'émigration de travailleurs en quête d'emploi en dehors de la zone de traitement, et l,immi-gration de sujets arrivant dans Ie sillage des équipes de lutte antisimulidienne pour parti- ciper à la mise en valeur de terres jusque-Ià abandonnées. MaLgré tous ces mouvements de popu-Iation, i1 faut s'efforcer de maintenir un contrôle convenable, car le succès de toute campagnede traitement collectif dépend dans une large mesure de 1'observation ultérieure et du tauxd'assiduité obtenu. 11 y a de fortes chances pour que les villages les plus coopératifs soient ceux oùrla maladie est la plus sérieuse et la plus redoutée. L'accent est mis sur la nécessitéd'entraîner 1'adhésion des notables villageois arnsr que sur les difficultés considérables qui surgissent lorsqu'on cherche à rassembler à plusieurs reprises la population pour un traitementà intervarles réguriers pendant une période de quelques semaines. 6.3.2 Personnel dispon ible. Formation et emploi de De rsonnel paramédical Pour assurer le succès du projet, it faut réunir un nombre suffisant drauxiliaires médicaux compétents. Il faut également trouver dans chaque village le moyen de s'assurer les services d'un adjoint local décidé et ayant de l'autorlté. Du fait qu'un tel homme serait personnellement connu des habitants, son influence serait probablement infini.ment plus grande que celle d'un étranger, même mieux préparé. On ne saurâit trop souligner Irimportance de disposer d'aides recrutés localement pour les campagnes de traitement. Saisissant les aspects de la maladie qui concernent directement la population locale, ils sont les plus aptes à lui exptiquer les buts du traitement, ses avantages probables et ses risques. 6.3.3 Organisation du traitement et prophylaxie de I'onchocercose dans les zones d ' endémici^ té L'admlnrstration des médicaments dolt se faire essentiellement à domicile. Comme le personnel médical qualifié se trouve en nombre très limité, cette tâche doit être dans une large mesure confiée à des auxiliarres. Il- y a deux manrères de concevoir les responsabilités en matière d'administration des médicaments, selon qu'i1 s'agj.t d'un traitement curatif par la suramine ou d'une thérapeutique clinoprophyLactique par 1a diéthvlcarbamazlne. Dans lc premter cas, c'est au Minrstère cle Ia Sant{i de chaque pays concernd.que revient en dernière analyse la responsabilité de fixer la nature des actes qu'un auxiliaire est autoriséà effectuer sans -surveillance médicale directe. D'après ce qul précède, les auxilialres médicauxpeuvent apprendre à mettre en oeuvre le traitement par la suramine, mais la décision d,entre-prendre ou non ce traitement chez un malade éventuel doit rester dans chaque cas particulier de wHo/oHcHo/?2.er Rev.r Page 13 la compÉtence d'un médecin qualifié. II en découle que ta suramine ne peut être utilisée que dans la mesure où iI exlste des médecins disposés à ce genre de travail, libres et acceptant de se déplacer continuellenent en zone rurale. chacun d'eur< doit disposer de tous les moyens néces- saires : un véhicule, des instruments pour le diagnostic, notamment une lanpe à fente, des médi- caments (non seulement de la suramine, mais aussl les produits constituant ta pharmacopée habi-tuelre du praticien, etc.) et une équipe d'auxlliaires méd.icaux. ceux-ci doivent bénéficier de conditions de travail (salaire et autres) qui lesincitent à passer de nombreuses années sur Ie terrain après leur tenps de formation. on pourrad'ailleurs être amené à compléter par des primes leur salaire ou leurs indemnités. Quoique Ie traitement par la suranine soit à instituer à domicile, tout patient pré- sentant des complications doit pouvoir trouver un rit d,hôpital. Pour ce qui est de Ia diéthylcarbamazine, le problème est d'arriver à convaincre unepart très élevée de la popuration générale de prendre à intervalles réguliers un produit qui ades effets secondaires désagréables. C'est là que 1'éducation sanitaire et Iinforrnation dupublic ont un rôle capital à jouer. Pour mettre en oeuvre une thérapeutique de masse par ladiéthyrcarbamazine, ir est capital de la préparer par une action de propagande et de la varorisergrâce aux soins médicaux courants que dispenseront les équrpes participantes. On trouvera sans doute peu de médecins pour diriger le personnel chargé d'admini.strer la diéthylcarbamazine. I1 faudra découvrlr, pour accomplir cette tâche, des aides possédant une très grande force de caractère et un sêns aigu des responsabilités. Faute de pouvoir remplir ces conditions, mieux vaut s'abstenir d'une telle canpagne. BESOINS EN MATIERE DE CHIMIOTHERAPIE EXPERIMEI.ITALE I Nécessité de médicaments de acement On compte au moins 30 mlllions d'onchocerquiens dans le monde. Le projet de lutte contre cette parasitose dans le bassin de Ia volta est le premier effort d.e grande envergureproposé pour éliminer ce sérieux problème de santé publique et ses graves conséquences socio-économiques. S'il réussit, il est à prévoir que des Desures analogues seront étendues à d,autres régions d'Afrique et d'Anérique latine. Même après l'élimination complète du vecteur, l'infection subsistera dans un large secteur de population où la maradie suivra son cours naturer si unethérapeutique spécifique ne peut être instituée. La chimiothérapie anti-onchocerquienne exige êssentiellement a) de nouveaux macrofilaricides; b) de nouveatrx microfilaricides ne donnant pas liêu aux réactions sévères provoquées par la destruction des parasites. Il se peut que des composés agissant plus lentement que la diéthylcarbamazine produisent des réactions moindres; c) des agents chimioprophylactiques. 7.2 Choix des composés selon lour actl vité. Modèles enplovés. Autres procédés d'étude L'idéal pour farre un premier tri des nédicaments serait de communiquer à un petit animal de laboratoire une infection à Onchocerca volvulus. Ce type de modèle n'existe pas à 1'heure actuelle, mais des chlmpanzés, infectés par lors du second criblage des produits. 7 7 O. volvulus pourraient être fort utiles wHo/oNCHo/72.er Rev.l Page 14 A I' heure qu' il est , Ia seule alternative possible est d'utiliser I'un ou 1'autre des modèIes animaux actuellenent employés pour di.verses filaires autres que O. volvulus teIles que Litomosoides carinii chez le rat du coton, Ia gerbille de Mongolie ou Ie rat polymaste; Brugia pahanBi chez Ia gerb ille de Mongolie ou le rat du coton; B' malayi chez ta gerbille de Mongolie, le chat ou Ie chien; Dipetalonema vitae chez la gerbille de Mongolie ou le hamster doré; DirofilariaimmitischezlechienetBreinliasergenti chez Ie loris paresseux- Chacun de ces modèIes présente cer tains avantages et inconvénients é vidents du fait qu'ils conviennent plus ou moins à certains types d'expériences, notamment chimiothérapiques, et qu' ils en permettent ou non Ia réalisation. II n'est Pas modèIes pourraient éventuellement ê rapportant à 1'onchocercose. encore possible actuellement de dire lesquels de ces tre utilisés dans des recherches chimiothérapiques se En attendant Ia mise au point sur un petit animal d'un moclèIe convenant aux travaux sur l,onchocercose, iI semble parfaitement logique : a) d'effectuer Ie premier tri en utilisant soit L. carinii ou B. pahangi chez un rongeur; et b) de procéder au second tri sur I'un des nombreux autres nodèles cités plus haut' cette méthode repose sur l,idée que les médicaments doués d'activlté contre prusieurs types de modèIes infectieux seraieDt les mieux placés en vue d'essais dans l'onchocercose' cette hypothèse est étayée par Ie fait que les quetques médicaments de référence antifilariens actuels possèdent un large spectre d'activité contre Ia plupart des filaires importantes' quoique Ie degré de sensibilité des parasites à ces produits diffère considérablement selon les espèces. De plus, une même espèce peut présenter une sensibilité très variable selon que l,on a affaire aux vers adultes, aux microfilaires ou aux larves en cours de dével0ppement' Ilressortdececique,pourfixerchaqueLyped'actton,ilestnécessairededisposer de techniques spéciales pour passer les médicaments au crible. Des raisons pratiques font donner la priorité à ta mise au point de macrofilaricides sans danger' Des travaux sur la culture de la filaire in vitro devraient être encouragés dans l,esporr de mieux saisir Ie métabolisme du parasite, .. qul- pourrait fournir une manière plus rationnelle d'aborder 1e problème de 1a chimiothérapie' Médicaments à étudier parce qu,ils ont manifesté une activité intéressatrte dans diverses autres formes de filariose au cours d'expériences sur l'animal, Ies médicaments suivants semblent actuellement mériter un examen ultérieur en ce qui. concerne L- r9f.lg]!e : a) Macrofi lar icides éventuels Mritrifonate Ixi vamiso Ie Ni trofurantolne b) It'licrofilari cides éventuels Métrifonate Lé vami so 1e Ni trofurantotne Produits destinés Suramine Lé vam i so Ie Tétracycl ine c) à la chimiop rophylaxie wno/ollcHo/T2.st Rev. I Page 15 Si Iton se rappelte que deux médicarnents (la suramine et te mélarsonyl potassique), actifs contre O. volvulus adulte, ont été prinitivement mis au point comme trypanocides' on devralt envisager de souDettre tout nouveau nédicanent, doué dtactivité trypanosomicide, à des essais contre O. volvulus. Les études expérimentales de composés récents semblent se Iimiter pour ltinstant au métrrfonate (vorr chapitre 4,2.L). 8. ESSAIS CLINIQUES ET ETUDES SUR LE TERRAIN A cette étape de lrévaluation des médicaments, i1 est indispensable dréIaborer minutieusement et d'organiser des essais cliniques et des études pilotes sur Ie terrain, non seulement pour mettre au point des schémas de traitement convenables et évaluer leur effica- crté et leurs indications, mais aussi pour voir dans quelle mesure Ia chimrothérapie de masse est acceptée par des populations socio-culturellement différentes et influe sur la morbidité et Iâ transmission de la matadie. Les méthodes préconisées en vue de ces essais cliniques sont décrrtes à liannexe 2. Iês questions suivantes doivent retenir particulièrement Liattention : I) coordination d'études à entreprendre dans dcs régions endémiques sur la pharmacodyna- mique des médicaments actuellement utilisés ou en cours d'expérimentation; 2) étude et évatuation de divers schémas thérapeutiques susceptibles de rendre la chrmrothérapie de masse plus facitement acceptable et moins dangereuse. Dans cet ordre dr idée, les tâches prioritaires sont : a) déterminer Ia dose mrnimale efficace de di.éthylcarbamazine dans les zones de forte ou de noyenne endémicité; b) examiner les possibilités drutrliser la diéthylcarbamazine en traitement suppressif dans les condi- trons décrttes ci-dessus au paragraphe 4.1; c) étudier les divers schémas de traitement par la suramine avec analyse détailtée des réactions adverses; 3) organisation d'études pilotes sur Ie terrain, avec des médicaments appropriés, en vue de comparer 1,évolution du parasite et de Ia maladie dans des groupes de populatlon traités et non traités. La question se pose, cependant, de savoir coutatent réaliscr un tel prograrnoe de travail' En règle générale, les essais cliniques et les études pilotes sur le terrain sont difficiles à effectuer dans res zones d,endémle où les ressources et les moyens qui seraient nécessaires manquent totalement ou sont rnsuffisants. D',autre part, une condition essentielle pour Ia valeur de ce travail est qur i1 soit planifié, exécuté et évalué de façon uniforme. Il faut donc envisager la possibillté de urettre en place les installations néces- saires et dtassurer qutelles soient correctement dotées en ce qui concerne Iteffectif de spécralr.stes et de techniciens, le matérrel et Ies ressources frnancrères. Pour obtenir un maxtmum de rendement, le nieux serait, semble-t-i1, de les étabIir, en Afrrque, dans un service central de recherche travaillant en Iiaison avec un hôpital br.en équipé et des stations sur le terrarn dans diverses zones drendémicité. 9. CONCLUSIONS L'anpleur du problàre que représente ltonchocercose pour la santé publique et pour Iréconomie et Ies inconvénients des médicarnents actuellement opposables à cette maladie font qu,il extste une demande pressante en nouveaux aBents thérapeutiques utllr-sables dans des traitements de masse curatifs ou préventifs. Etant donné les dépenses éIevées et les autres difficultés entraînées par Ia mise au point et les essais de nouveaux produits, des progranmes de recherches collectives sont indis- pensables avec la participation drinstituts de recherche, de fabricants de médicaments, de stationa sur le terrain et de chercheurs. Dans Ie cadre dê lraide qu'elle fournit à la recherche sur Ia chimiothérapie de lronchocercose, IrOMS est disposée à appuyer, stimuler et coordonner les efforts visant à I'apptication de ces progranmes' wHo/oNCHo/?2.eI Rev.l Page 16 ANNEXE I METHODES QUANTITATIVES UTILISEES POUR L'EXAMEN PARASITOLOGIQUE ET CLINIQUE DES ONCHOCERQUIENS 1. Mesure de f intensité de l,infection La densité microfilarienne augmente généralement avec l'âge dans des proportions qui varient selon f importance de la transmission. Parmi tous les procédés actuels permettant d'estimer f intensité de L'infection par Onchocerca volvulus , le meilleur consiste à dénombrerIes microfilaires dans des biopsies cutanées. On a également utilisé à petite échelIe d,autres technrques telles que la numération des microfilaires dans la chambre antérieure de l,oeiI oula cornée, ainsi que dans des biopsies conjonctivales. Le recours à des épreuves d'immuno-diagnostic pour apprécier L'intensrté de I'infection (immunofluorescence, hémagglutination indirecte, fixation du complément et tests cutanés) est encore au stade expérimental; iI est recommandé de stimuler Ies recherches sur les méthodes de diagnostic immunologique. FaciIe, rapide et relativement bien adapté, Ie prélèvement de fragments cutanés parponctlon-biopsie au moyen d'instruments adaptés aux interventions scléro-cornéennes que I'on trouve dans le commerce est la méthode diagnostrque de choix dans I'onchocercose. pour en obtenir les meilleurs résultats, Ie tranchant de f instrument devrait avoir une largeur de 2 à 3 mm. La région de chorx pour effectuer les prélèvements est, en Afrrque, la peau recouvrant la crête iriaque et, en Amérique centrare, la région du trapèze. Lorsqu,une grande précision est nécessar.re, 1I est recommandé de multiplier les préIèvements cutanés en deux à quatre endroits différents - c'est-à-dire à la chevilte, au mollet, à la crête itiaque et à t,épaule. Les biopsies sont déposées sur des lames porte-obJet. Une petite goutte de sérum physiologrque à O,85 %, ou d'eau dlstillée, est placée à proximité du fragment, puis on recouvre à L'aide d'une lamelle. Au bout de trente minutes, on examine les échantillons au microscope ordinaj.re sous faible grossissement. Certains auteurs estlment qu'en dilacérant le préIèvement on augmente La sensibilité de la méthode. Les microfilaires présentes sont comptées et leur nombre noté. QuelLes que soient les modifications apportées à ce procédé par chaque chercheur, 11 est important d'employer la même technique pour toute 1'étude afin de réduire la mârge d'erreur. II est souhaitable de chiffrer les concentrations microfilariennes dans 1a peau dtune part pour contrôter 1e degré d'infection du sujet et les résultats thérapeutiques obtenus, et dtautre part pour déterminer lreffet des mesures de lutte sur la densité de Itinfectlon dans Ia population humaine. Il est admis quril existe une limite inférieure drinfection au-dessous de laquelle le dépistage de microfilaires dans des biopsies cutanées a peu de chances drêtre réalisable. En pareil cas, on peut établir un diagnostic provisoire d'onchocercose en adminis- trant une dose de 50 mg de diéthylcarbamazine pour provoquer une réaction cutanée (épreuve de Mazzotti), ou en mettant en évidence des microfilaires ingérées par Simulium nourri sur le malade. 2. Numération cles microfilaires dans Itoeil La présence de microfilaires mortes ou vivantes dans Ia cornée , etfou dans ta chambre antérieure de lroeil, nrest pas une caractéristique constante de lronchocercose. ElIe dénote généralement de fortes concentrations de microfilai.res dans la peau et, quoiqutelle ne staccom- pagne pas toujours de Iésions oculaires, eIle dénote la perspective uItérieure de telles lésions. En employant une bonne lampe à fente du système à palonnier et un fort grossissement, on peut compter les microfilaires dans la cornée de même que celles que lron voit dans Ia chambre antérieure. La numération doit être faite séparément pour chaque oei1. Ltexamen de chaque chambre antérieure demande un temps dtobservation fixé (généralement une minute); i1 peut être bon draugmenter le nombre de parasites vrsibles soit en massant tes globes oculaires pendant une durée déterminée ou en demandant au malade de stasseoir la tête entre les genoux pendent quelques minutes avant lrexamen. wnofo\cnoft2.er Rev.l Page 17 Annexe I 3 Evaluatlon quantltative des Iéslons oculalres rquiennes It est égalenent possible de noter quantitativement les lésions oculaires causées par Ie parasite, notrmment Ia kdretlte ponctuée et la k6ratite sclérosante onchocerquienne. Tous ces examens doivent faire l,objet drun protocole détalllé. I1 est souhaltable dren unlforniser la rédaction (volr le modèle ci-joint). Ce genre drétude quantitative peut se révéler fort utile pour déterminer aussi blen Ia gravltd de ltaffectlon oculaire que t'effet du traitement médica- menteux chez les sujets infectés. wuo/or.rcHo/22 .sr Rev. r Page 18 Annexe I T ENQUEÎE SUR L,ONCHOCEAæSE ltcnsl E ^? 2< lon du père - du ,.'n rornt la l9 l(rr., ,l,r I I ' r,., I {, ( ",,n, , , t3 n.[îl ;B AA I'L,.lh! l. r.tunra2 rn{. - 6 môrs -5rns I ct 2 i9\,..1.r9 \Ur rûrnc rl \ a ptu\ de 5 an3t.I z+4 311 {odo I e\ neml,.c\ r(tr' I r, ur . {bdooen I tHrsrn ocmb.c\ rnf..lêu.5 .ê8r.)n rn&rnâ1.-r Lreu dê.ârssao.e lrr..thrt(àrbâûa/rno rl ! r plus d.6 môr9 6ur-Non autr.s l1larr..s E E = E 2a 27 ?n Br oDs ro s 30 3t TT'I pc. -rl 35 36 32 33 J{il-n û1.T]-n 3? 38 3c ao{l 42 43 a{ llcurê du o.(lèvêfrê n n a.g!]l]_!_A1! i]!r:-:sll_I9!: I (êtt6 lr.rre, nrs. ilu pornt êo v(e d.une 6nqÛère ru. t,(,nch.,(êr(os€ pâ(..,nn.e p.. leI'rr(r\h {edrc.l Resêa.(h c<,unclt. n e§r dônnre qu n trr.e d er.ûple ttte ê§t .ctuêllêûent t-t wHo/oNcHo/72.sL Rev.1 Page 19 Annexe I Aooarell Praktlca - (N' d'1dÔntlflcation du filr) 2. Figures Cornée Pupllle Fond d'oerl 3. Aopareil Kowa (photographie du fond d'oê1I) (nunéro d'identiflcatlon du film) wHo/or.rcHo/72 .gr Rev . I Page 20 Annexe I Colonnes r-4 5 6-7 8-9 10 INSTRUCTIONS POUR LE CODAGE Numéro de série Numéro de la fiche Mois d'enquête Année d'enquête Sexe I = masculin 2 = féminin Lieu ou village de lrenquête (chaque village étant affecté d'un numéro : 01, 02 Zone bio-cl r.matique I = forêt tropicale humide 2 = Savane 3 = zone intermédiaire entre la savane et ta forêt Tribu; désigner chaque grande tribu par un numéro : Ol, 02, etc. Age, en années Durée de sé3our en années au lieu de ltenquête ou dans un rayon d'environ 4 km Profession Trai tement nta jamais requ de diéthylcarbamazrne ou de suramine a resu une dose quelconque de diéthylcarbamazine au cours des 6 derniers mois 2 injections ou davantage de suramine au cours des 5 dernières années Iet2 2 injections ou davantage de suramine iI y a plus de 5 ans 1et4 2et4 3et4 dose quel-conque de diéthylcarbamazine donnée iI y a plus de 6 mois pas de renseignement 11-12 13 etc. ) 14-15 16-17 18-r9 20 2t 22-26 Nombre de nodules 9 = 9 noduLes au moins 27 Régions inguinales pas de tuméfactions visibles à ltexclusion des hernies, tuméfactions inguinales visibles, quels quten soient la dimension ou le nombre, d'un ou des deux côtés à 1'exclusion des hernies, tuméfactions fémorales visibles, quels quten soient la dimension et le nombre, d'un ou des deux côtés let2 hydrocèle, quelle quten soit lrimportance, dtun ou des deux côtés 1et4 2et4 3et4 non examinées o= 1= 2=â- 4= 5= 6= 7= 8= 9= o= 1= 2= 3= 4= 5= 6= 7= 9= 28 30-3r 32-34 35-36 37-39 40 Rate Q= I= 2= 3 4= wHo/oNcHo/?2.el Rev.l Page 21 Annexe I rate normale ou "négative", non palpable, même en inspiration profonde rate palpable seulement en lnspiration profonde, ou au moins plus forte que la normale rate palpable en inspiration normale, nais ne se projetant pas en dessous drune ligne horizontale tracée à mi-chemin entre le rebord costal et liombilic, sur la ligne mamelonnaire gauche rate dont Itextrémité inférieure palpabte se projette au-dessous du point marquant la moitié de Ia distance entre Ie rebord costat et lrombilic, mais non au-delà de Ia ligne horizontale passant par ce dêrnier rate dont le point palpable inférieur se situe au-dessous de trombilic sans dépasser ta moitié de ta distance dtune ligne horizontale tracée à la hauteur de la symphyse pubienne rate dont Ie point palpable le plus bas situé se trouve en dessous de la limite inférieure décrite en 4 pas d'examen 5 I 29 Autres filaires = pas drautres filaires - présence de streptocerca = présence de loa-Ioa =1et2 = présence de perstans =1et4 =2et4 =3et4 = présence de streptocerca (pas de microfilaire dans le sang pendant Ia journée) (pas drexamen du sang capillaire) - pas de renseignements ou pas drexamen Poids dtune biopsie de 1'épaute en ng, avec une décimale Nombre de microfilalres du type volvulus observées dans une biopsie de Irépaule Poids drune biopsie de Ia fesse en mg, avec une décimale Nombre de microfilaires du type volvulus observées dans une biopsie de fesse Dyschromie cutanée O = pas de dépigmentation sur les membres inférieurs I = dépigmentation cutanée unilatérale (face antérieure) de quetque intensité que ce soi t 2 = dépigmentation cutanée bilatérale (face antérieure) de moins de 3 cm2 de chaque côté 3 = aéPiliûentation cutanée des deux membres inférieurs (face antérieure) variant entre3 cn2 et la moitié de Ia surface cutan& 4 = dépigmentation des deux membres inférieurs (face antérieure) dépassant Ia moitié de la surface cutanée 5 = dépignentation cutanée de la face antérieure avec dépigmentation de toute autre région 6 = dyschromie maculaire sans déptpentation 7 = dyschromie maculaire associée à I, 2 ou 3 8 = dyschromie maculaire associée à 4 ou 5 Atrophie cutanéê O=non I = dernite onchocerquienne papuraire aiguë, quelre quren soit lrextension 2 = pachydermie des fesses et des cuisses o I 2 3 4 5 6 I 8 9 41 wrto/oNcHo/?2.er Rev. I Page 22 Annexe I 3 = I et 2 4 = 2 et pachydermie drautres régions§ = gérodermie discrète de la peau des fesses et des cuisses§ = gérodermie grave 7 = 6 et autres localisations 8 = réactions cutanées à la diéthylcarbamazine 42 LymPhoedème O=non I = lymphoedème des extrémités, quelle quren soit ! = pêâu dtorange sur le tronc, quelle quten soit 3=let2 4 = Iymphoedème scrotal ou vulvalre 5-1et4 6=2et4 7 =3et4 43 Régions inguinales = pas de modification cutanée = atrophie cutanée = plis cutanés de moins dtun centimètre ourre ernie et4 et4 et4 = non examlne 44 LèPre 45-46 let inguinal de plus cltun centimètre , ou cicatrice herniaire, drun côté ou des deux côtés Itimportance ou lrextension lrimportance ou lrextension mais avec des antécédents de o t 2 3 4 5 6 9 =b, =h, =1 =2 =3 O=non 1 = tuberculotde 2 = Lépromateuse 3 = borderline 4 = Ièpre douteuse, notamment cas asymptomatiques' traitement anti.l-éPreux Acuité visuelle, oeil droit et oeil gauche o I 2 n 4 5 6 I I = 6f6 = 6/r2 = 6'/24 = à:1rO ou possibilité de compter le nombre des cloigts à 6 mètres = pâsslbilrté de compter Ie nombre des dorgts à 3 mètres = possibilité de compter le nombre des doigts à I mètre = mouvements de Ia main = perceptlon cle 1a lumière = lumière non Perque = réponse imPossible du fait 47-48 Conjoncti'.'e, oeil droit et oeil rle ltâge ou du nr.veau intellectuel gauche O = normal I = h)'perémie, quel quten solt le degré 2 = pinguecula (sans participation cornéenne) 3 = toute saillie ou irrégulari.té des tissus limbrques du côté nasal ou temporal avecousansempiètementsurlacornée,Jusqu'àlmm 4 = ptérygion (empiàtement sur la cornée' supérieur à 1 mm) 5=Iet2 6=1et3 wno/or.rcHo/72.sL Rev. r Page 23 Annexe I 49-50 7=1et4 9 = rétrécissement de la fente palpébrale tellement prononcé que 1'état de Ia conjonctive est sans importance Présence de microfilaires dans Ia chambre antérieure, oeil droit et oeil gauche O = néantI = une microfilaire 2 =2 à 5 microfilaires3=6à20microfilaires 4 = 2I à 50 microfilaires 5 = 50 microfllaires et au-delà9 = invisible par suite de la présence dtopacités cornéennes 51-52 Cornée, oeil droit et oeit gauche 53-54 O = normal (ctest-à-dire sans aucune des affections mentlonnées dans cette colonne) I = trachome bénin (vaisseaux ne débordant pas de plus de 2 mm) 2 = trachome grave (vaisseaux débordant de plus de 2 mm) 3 = toute opacité cornéenne dense de 3 un de diamètre ou davantage 4 = oedème de 1'épithélium cornéen 5=1ou2et3 6=lou2et4 7=3et4 8=1ou2et3et4 I = cornée non identifiable par ophtalmomalacie Opacités cornéennes, oeil droit et oeil gauche O = néant (Ies états mentionnés dans Ia rubrique 51-52 peuvent encore exister) I = opacité ne srétendant pas au-delà de 2 m du llnbe 2 = opacités extérieures à la zone limbique, ou concernant à Ia fois Ie limbe et Ia zone qui lui est extérieure 3 = cornée transparente avec cinq microfilaires au maximum et sans réaction 4 = opacités limbiques + cinq microfilaires au maximum (les microfilaires nrayant pas provoqué de réaction peuvent être disséminées, nais celles qui en ont provoqué doivent se trouver dans la zone limbique) 5 = rubrique 2 plus présence de cinq microfilaires au maximum dans la cornée 6 = corn& transparente avec six microfilaires au moins ne provoquant pas de réaction 7 = comne pour la rubrique 4 ci-dessus, mais avec au moins six microfilaires dans Ia cornée 8 = rubrlque 2 et au moins six microfilaires dans la cornée 9 = invisible pour des raisons telles que ophtalmomalacie, oedème de la cornée, taie globale, etc. Genre dropacités cornéennes, oeil droit et oeil gauche O = néant (seulement lorsque les mentions de la rubrique 53-54 correspondent à O, 3 ou 6) I = présence dtune opacité blanche non homogène dans Ia zone de Bowman, à bords opaques, et d'un diamètre éga1 à tfe-l/n nn 2 = toute opacité arrondie de moins de 2 mn de diamètre à bord transparent 3 = opacité non comprise dans les sous-rubriques I ou 2, par exemple, réactions au voisinage des microfilaires, petites opacités arrondies du stroma 4=let2 5=1et3 6=2et3 7=1-et2et3 I = comme pour Ia rubrique 53-54 N.B. : les cicatrlces et les néphéIions de la cornée ne sont pas codés, mais font lrobjet dtune mention séparée 55-56 wHo/or.rcuo/72 . t)L Rev . 1 Page 24 Annexe I 57-58 Kératite interstitielle sclérosante, oeil droit et oeil gauche O = néant I = envahissement côté nasal 2 = envahissement côté temporat 3 = envahissement vers Ie bas 4=let2 5=Iet3 6-2et3 7 = confluente, la pupilte étant respectée$ = pupille partiellement ou totalement intéressée I = comme dans Ia rubrique 53-54 59-60 Pupille, oeil droit et oeil gauche norma I pupilte d'un diamètre supérieur à 5 mm, réagissant faiblement petite pupille tirée vers le bas par des synéchies postérieures déformatron piriforme légère déformation dans ntimporte quelle direction synéchies postérieures 3et5 4et5 cotltrne rubrrque 49-50 cristallin transparent cataracte jeune, Ia plupart des détails du fond droeil restant visibles cataracte avancée, détail du fond dtoeil masqué dans une grande proportion cataracte mûre, on ne voit plus le fond droerl une microfilaire entre cristallin et vitré (cristallin transparent) une microfilaire dans le vitré (cristallin transparent) 6I-62 lris, oeil droit et oeil gauche 63-64 O = normal I = disparition plus ou moins complète du rebord pupillaire 2 = absence complète de cryptes 3 = visibilité plus ou moins comptète du stroma blanc de lriris, sans visibilité du fond des cryptes 4=Iet2 5=let3 6=2et3 7=1et2et3 I = conme rubrique 49-50 Iritis, oeil droit et oeil Bauche O = néant I = ce1lules disséminées seulement 2 = iritis aigu avec injection, reflets dans lthumeur acqueuse et cellules, avec ou sans précipités cornéens (P.C.) 3 = oeil rlraspect fixe, avec reflets dans lthumeur acqueuse et cellules, pas de P.C. 4 = comme en 3, mais avec P.C. 5 = dépôt de pigment sur Ia face postérieure de la cornée 6 = dépôt irrégulier de pigment sur la capsule de la face antérieure du cristallin, etfou P.C. anciens 7 =4et5 8=5et6 9 = comme rubrique 49-50 65-66 Cristallin et vitré, oel.l droit et oeil gauche o= l= 2= 3= 4= 6= 7= 9= o= l= 2= o_ Q= 5= 6? -68 69-70 7r-72 wno/or.rcHo/Z2.er Rev. r Page 25 Annexe 1 6 = conme en 4, mais avec une cataracte jeune 7=4et5 8 = 6 et nicrofilaire dans te vitré 9 = comrne rubrique 49-50 Papille optique, oeil droit et oeiL gauche O = normal 1 = atrophie optique récente ? 2 = atrophie optique primaire 3 = atrophie optique postnévritique' 4 = cârâctères assoclés des rubriques 2 et 3 5 = coloration rosée de Ia papille 6 = paplllite 7 = dépression physiologique 8 = dépression pathologique 9 = invisibitité par suite de I'opacité des milieux oculaires Fond droeil de "Ridley", oeil droit et oeil gauche O = néant f = granulation irrégulière du pigment rétinien (pointillé) 2=l? 3 = zonê nettement délimitée de dégénérescence rétinienne, avec une répartition irrégulière du pigment et une sclérose choroldienne 4 = stades précoces de 3 ? 9 = êomlnê rubrique 6?-68 Vaisseaux, fond droeil droit et fond dtoeil gauche O = nOrmaUX I = toute réaction fibreuse évidente eutour dtune artère 2 = toute réaction fibreuse évidente autour dtune veine 3 = rétrécissement pathologique des artères 4=let2 5=1et3 6=2et3 7=let2et3 9 = comne rubrique 67-68 Aspect "tigré" du fond dtoeil, oeil droit et oeil gauche O = néant 1 = localisation périphérique discrète, crest-à-dire qui ne se voit pas dans les environs inmédiats de la papille, mais existe en dessous 2 = localisation diffuse discrète, ctest-à-dire observable lorsque lron examine les environs inmédiats de la papille 3 = Iocalisation périphérique accentuée 4 = localisation diffuse accentuée 5 = locallsation centrale grossièrement évidente I = comEe rubrique 6?-68 Présence de corps colloides, oeil droit et oell gauche o = néant I = un groupe de taches discrètes blanc-jaunâtre à bords nets, situées dans la région temporale par rapport à Ia macula 2 = taches anelogues disséminées dans le fond dtoeil du côté temporal 3 = taches analogues dans drautres régions du fond dtoeil 4=Iet2 5=Iet3 73-74 75-76 wuo/ortcno/ 72 . sr Rev . I Page 26 Annexe I 77-78 79 6=2et3 7=Iet2et3 9 = comme rubrique 67-68 Choroldite, fond dtoeil droit et fond droeil gauche O = néant 1 = masse pigmentaire isolée, avec zones adjacentes normales 2 = une seule plaque de choroÏdite 3 = plusieurs plaques de choroÎdite 4 = plusieurs amas pigmentaires, irrégulièrement placés 5=2et4 6=3et4 I = cornme rubrique 67-68 Heure à laquelle a été pratiquée la biopsie cutanée 6 = prélèvement cutané effectué entre 7 et 8 heures| = préIèvement cutané effectué entre 8 et t heures ! = préIèvement cutané effectué entre 9 et 10 heures f, = prélèvement cutané effectué entre 10 et 11 heures 4t = prélèvement cutané effectué entre 11 et 12 heures 5 = préIèvement cutané effectué entre 12 et 13 heures S = prélèvement cutané effectué entre 13 et 14 heures f = prétèvement cutané effectué entre 14 et 15 heures$ = préIèvement cutané effectué entre 15 et 17 heures 9 = heure inconnue Nombre de microfilaires dans Ia cornée droite = néant = observation dtune microfllaire 5 20 50 100 = lo1 à 5oo = plus de 5Oo = comme rubrique 53-54 80 o 1 2 3 4 5 6 7 I =2à =6à =2]-à =51 à wHo/oNcHo/?2.9L Rev.l Page 27 ANNEXE 2 EVALUATION DES IIIEDICAMEIüS CONTRE L,ONCHOCERCOSE HIJÛIAINE CONCEPTION DES ESSAIS I. GENERALITES Dans le cas de 1'onchocercose, la méthodologie de I'évaluation des médicaments est rendue difficile par Ie fait que certaines substances aglssent sur les formes larvaires et d'autres sur les formes adultes. En outre, Ie risque de réinfestation peut être permanent dans Ies zones d'endénicité. Une méthodologie normalisée permettrait de réduire à un minimum la variabilité des résuttats rapportés concernant I'efficacité des médicaments. Cette variabilité peut avoir les causes suivantes a) Variations dans les critères parasitologique seul, diagnostics loglque seul, etc. ) . b) Variations dans les méthodes individuellement ou en groupes. c) Variatlons dans les critères de diagnosttc (diagnostic clinique seul, diagnostic clinique et immunologique assoclés, diagnostic immuno- et les pérlodes d'essais sur les suJets, considérés de guérison etfou d'amélioration d) Variations dans la réponse des souches au même médicament Ceta étant, iI existê deux voles d'approche fructueuses I. Accord sur les techniques, Ia méthodotogie, les critères et les périodes d'essais. 2. Réduction des données afin de pouvoir appliquer des méthodes efficaces d'analyse statistique. La comparaison des rapports d'essais augmente en validité et spéclficité lorsque ces derniers sont effectués suivant des normes déterminées. En outre, la question de savoir s'i1 y a véritablement réponse variable des souches au même médicament peut alors être élucidée et un chiffrage est parfois même possible. L,éosinophitie et les épreuves immunologiques ne sont ni I'une ni les autres suf- fisamment spéciflques pour servir à évaluer les médicaments employés dans le traitement de l,onchocercose. Les deux seules mesures objectives utitisabtes qui restent sont donc la numé- ration des microfilaires (mf) présentes dans Ia peau en des Iocalisations déterminées et le poids corporel (à t'intérieur d'une région géographique donnée, Ies autres variables (race, groupe socio-économique, activité physique, espèces et souches infectantes, risque d'exposition et réexposltlon après traitement, etc.) peuvent en prlncipe être considérées comme équivalentes à condition bien entendu qu'une campagne de lutte antivectorielle ne soit pas entreprise dans la région pendant Ia çÉrlode d'exécution des essais). 2. ESSAIS CLINIQUES Deux étapes séparées sont envisagées dans l'évaluation des nédicaments contre 1'onchocercose : I. Etudes initiales sur 1'homme. 2. Un essai officiel ou des essals multiples. Dans la plupart des cas, on envisage des essais sur Ie terrain et il n'y a aucune raison de ne pas les effectuer conformément aux principesgénéralementadmispourl,essaithérapeutlqueofficiel. wHo/or'rcHo/?2. sL Rev. I Page 28 Annexe 2 2.I Etudes initiales sur 1'homme Dans ces essais, i1 s'agit de confirmer un effet parasiticide présumé, d'étudier l'absorption, 1a distribution, le métabolisme et l'excrétion du médicament et par-dessus tout sa sécurité d'emploi. Ces études doivent être effectuées sur un petit nombre de su3ets adultes hospitalisés sous surveillance aussi stricte qu'il est possible dans les conditions locales. A ce stade, I'utilisation de suJets ou de médicaments témoins est exclue. Si I'effet du médieament est prometteur et ne s'accompagne d'aucune toxicité rndési- rable, ces études prétiminaires sont alors étendues à des groupes plus importants de sujets, sous surveillance stricte. 2.I.L Conditions essentielles pour entre prendre des études initiales II faut qutun nouveau médicament soit vraiment nécessaire; c'est le cas pour I'oncho- cercose où tes médicaments existants ne sont efficaces que sur un seul stade parasitaire ou ne sont pas utilisables en traitement de masse du fait de leur toxicité. It faut que Ie débat soit ouvert entre les créateurs du médicament et le médecin qui effectue les essais. Ce dernier a I'obligation de s'assurer que les essais précliniques et I'expérimentation animale ont eu 1'ampleur nécessaire. Tous les détails doivent tui être commu- âiqués sur la méthodologie des travaux précliniques et les résuttats des études menées sur des volontaires sains ou malades. L'absence ci'un modèIe convenant aux opérations de criblage rend ces études difficiles à réaliser dans les essais de médicaments contre 1'onchocercose. I1 n'en est pas moins indispensable de se conformer autant que possible aux principes qui conditionnent I'acceptation de mise à 1'essai de tout nouveau médicament dans la mesure où, après examen et di-scussron des travaux précliniques, rl apparaîtrait nécessaare de demander une expérrmentâtion pl-us porrssee. 2.1.2 Choix des suJets pour les études initiales On choisira de préférence de..;eunes adultes du sexe masculin chez lesquels la densité microfilarienne cutanée est élevée (au moins 25 nffng), et qui, d'autre part, sont faciles à atteincire et prêts à collaborer. Ils devront présenter quelques nodules décelables au toucher qui pourront être excisés après le traitement pour apprécier L'action du médicament sur les vers adultes. II vaut mieux à ce stade éliminer de I'étude les enfants, les femmes en âge de procréer et les personnes âgées. L'effectif étudié sera faible, de l'ordre de 5 à 10 sujets. 2.I.3 Posologie La dose à utiliser peut poser des problèmes. IL nrexiste aucune md.thode scientifique qui permette de prévoir la dose ;uste pour l'homme; souvent, ce sont les créateurs du médicament qui suggèrent une certaine dose en se basant sur les résultats de I'expérimentation animale. Dans 1'éventualité où des études portant sur diverses doses ont été faites sur des volontaires, Ieurs rdsultats sont de toute première importânce. Quelle que soit la dose adoptée, et Ia décision à ce su;et doit de préférence dépendre d'un groupe de personnes compétentes plutôt que du seul m<ldecin, il importe d'en estimer les répercussions physiologiques chez 1'homme. Les études concernant des médicaments de composition ou d'action similaires pourront donner d'utiles indications. A ce starle, i1 convient de tenir compte des interactions avec d'autres substances notamment t'aIcool, les aliments, les antipyrétiques et 1es analgésiques. wno/or.rcHo/?2. 9r Rev. r Page 29 Annexe 2 2.1.4 Choix des variabtes à mesurer Dans ces études inltiales, le cholx dês variables à mesurer ne va pas sans difficultés Les seules mesures possibles sont celles que permêttent les moyens d'un laboratoire rural de parasi tologie. On étabtira un bilan clinique portant sur les points suivants : température, respi- ration, fonctions urinaire et intestlnale et on prendra chaque jour Ie pouls êt Ia tension artérielle. Il est indispensable de pratiquer avant et après Ie traitement un examen médical complet et toute exploration supplémentaire qui pourrait être nécessaire, ainsi qu'un examen parasitologique généraI (fèces, urine, étalements de sang). L'examen médicat s'accompagnera naturellement d'une radiographie pulmonaire et d'une analyse d'urines qui peuvent révéler des états pathologiques ignorés interdisant la participation du sujet aux essais. Dans 1'étude des nouveaux médicaments contre d'autres maladies parasitaires, on considère comme normal de pratiquer chaque jour un électrocardiogramme. Si aucune anomalie n'est constatée pendant le traitement des 12 premiers cas, on se borne à faire un ECG avant et un autre après Ie traitenent pour les deux douzaines de cas suivants. Si le tracé est toujours normal, cet examen peut être omis. Son but est de déceler toute modification susceptibte de mettre 1'expérimentateur en garde lors du passaBe à des groupes de sujets plus importants. La constatation d'une anomalie peut d'ailleurs orienter vers une nouvelle expérimentation sur 1'animal en vue d'étudier plus particulièrement Ie comportement du système cardio-vasculaire. En bref, I'examen médical constitue davantage une mesure de sécurité qu'une source de données importantes . 2. I .5 Etudes pharmacodynamiques et pharmacocinétiquês La surveillance biochimique au cours des études initiales se compose de trois volets a) Mise en évidence des effets du nouveau médicament. b) Surveillance de son action sur les fonctions organiques qui sont notoirement affectées par des substances du même type, par exemple inhibition de la cholinestérase par divers composés organophosphorés. c) EÉpistage systématiquê du dysfonctlonnement drun organe ou d'un appareil. a) Les études pharmacocinétiques pratiquées lors de I'emploi d'un nouveau médicament sont fonction de 1'état généra1 des connaissances dans ce domaine particulier. I1 est rare qu'en chimiothérapie antiparasitaire ces connaissances soient étendues. En Afrique, dans les conditions pratiques, les études radiochimiques sont exclues et l'absence de méthodes précises et spécifiques permettant d'estimer les taux de médicaments parasiticides (et/ou de leurs métabolites) est souvent la règ1e. Les méthodes chimiques qui exigent des réactifs coûteux ou compliqués (qui demandent par exemple des conditions spéciales de stockage ou des techniques de préparation délicates), Ies spectrophotomètres (travaillant éventuellement dans f infrarouge ou 1!ultraviolet et nécessitant une tension stable) ou les méthodes physico-chimiques complexes sont également inemployables sur Ie terrain. Au point de vue pharmacocinétique, Ia documentatlon dépendra donc dans une large mesure des données fournies par les essais précliniques effectués par les inventeurs du médicament. On voit ici f importance des études effectuées sur des volontaires dans un centre qui applique les méthodes appropriées et utllise les moyens voulus. wuoTbr.rcHo/?2. 91 Rev. r Page 3O Annexe 2 En l.absence d.une méthode suffisamment simple permettant de doser la quantité de méclicament (ou de métabolite) présente dans les liquides biologiques, Ie mieux que I'on puisse faire est de pré1ever régulièrement du sang et de collecter l'urine de 24 heures ou des échan- tillons de fèces (ces opérations sont à Ia portée d'un hôpital de campagne). Ces prélèvements seront expédiés à un centre qui en fera l'analyse. Il convient, à ce stade, de souligner que 1'emploi ci'un nouveau médicament ne peut être envisagé qu'à Ia condition d'avoir obtenu du fabricant les renseiEnements suivants : formule (si, bien entendu, e11e est connue), propriétés chimiques et physiques, méthodes de dosage (s,iI en existe) du médicament et de son ou ses métabolites dans les liquides biologiques' rapports avec d,autres composés d'usage thérapeutique, études pharmacodynamiques et pharmaco- cinétiques chez cles animaux normaux et infectés, toxicité aiguê, subaigué et chronique chez trois espèces animales comprenant te modè1e expérimental et, si possible, des primates' b) pendant les essais initiaux, i1 convient de noter toute variation, par exemple, de 1'acti- vité enzymatique due à I'action parasiticide du nouveau médicament ou à une modification du métabolisme. tl peut ou non être nécessaire de continuer cette surveillance lorsque les essais portent sur des groupes plus vastes. c) II est probable que la surveillance courante du fonctionnement des organes ou appareils pendant les études initiales devra être, sous les tropiques, aussi' simple que possible et cela pour deux raisons. L,efficacité des méthodes utilisées clans les laboratoires de campagne africains est parfois su.lette à caution et d'autre part, on a besorn de mieux savoir dans quelle mesure les crpreuves courantes de contrôle de la fonction hépatique et rénale et du sang péri- phérique permetcent de révéler précocement une Lésion orqatllque. La gamme admlse des épreuves d'exploration de 1a fonction hépatique entre selon toutes probabilités dans les possibilittis du Iaboratoire d'un hôpital de 2OO Iits. I1 est préférable de simplrfier au maxlmum le contrôle l)iochimique de routine et d'exécuter les épreuves dans un laboratolre de p..rrasrtol ogte or) i1 est possi.trle cl'exercer utl contrôle strict stlr la methodologie : closage de La SGOT et de la SCPT par exemple en ce qul collcerne la fonction hépatique (pour les dosages srmples, on peut se procurer des nticessaires dans le commerce)' dosages réguliers de I'hémoglobine, numérations blanche et différentie1le, urée sanguine' Sr Ies moyens du Iaboratoire Ie permettent, d'autres tests sont au besoin exécutés' Toutes ces opérations courantes des études inltlales peuvent paraître mais en prati(lue, seules quelques-unes d'entre elles sont hors de Ia portée d'un de campagne spécialisé en parasitologie, s'it est bien i'quipi'et s'i1 dispose du technique nricessarre. considdrables, L laboratorre . personnel 2.2 Extension des e<tudes inrtrales à des roupes Plus i tants Aprr\s ces études lnr.tiales sur l^'homme, bon nombre de nouveaux médicaments seront retournés aux fabricants pour être exprirrmentés à nouvearu ou même seront re.Jetés en raison de leurs effets secondaires toxiques. Seuls ceux qui pâraissent prometteurs, c'est-à-dire chez lesquels l,effet parasitr-crde est associé à une toli'rance suffisante, seront exptirimenti's sur cles groupes plus impol'tants de suJets. wHo/oncno/?2.el Rev.I Page 3I Annexe 2 A ce stade, la conduite des essais est semblable dans lrensemble à cetle des études initiales. Lreffectif envisagé est de deux à quatre douzaines. Les sujets seront répartis en groupes de six par exemple, et traités à 1'hôpital sous surveillance stricte. En cas d'impos- sibilité, on peut traiter des malades non hospitalisés répartis en petits groupes, à condition qutils puissent se rendre journellement au laboratoire ou qutils puissent être vus pendant et immédiatement après I radministration du nouveau médicament. II se peut que les résultats des premières études indiquent qu'une ou plusieurs fonctions sont particulièrement à surveiller. Durant cette période d'application plus vaste, cette ou ces fonctions seront spécialement observées et examinées. Chaque fors que l'occasion se présente, on préIèvera sérum, urine et fèces, en vue du dosage du médicament ou de ses métaboli tes. A ce stade, i1 peut être intéressant dtélargir le choix des sujets, crest-à-dire de retenir indifféremment ceux qui sont fortement, moyennement ou légèrement infectés, et on prendra note en particulier de tout effet toxique subjectif ou obJectif en indiquant sa corrélation avec le degré drinfection, ou avec la présence d'infections multiples, etc. On peut essayer très prudemment de faire varier Ia taitle de la dose. Lorsque Ia dose initialement utilisée s'est montrée efficace, on pourra administrer des doses totales ou des doses journalrères plus faibles jusqutà ce que I rabsence de réponse devienne évidente. Lorsque Ia dose initiale ntétait que partiellement efficacer mais relativement non toxique, on peut prudemment essayer d'augmenter la dose totale ou la dose journalière et en observer les effets. Lrobjectif est de réunir les données nécessaires à Ia construction de la courbe dose-réponse. L'apparition d'effets toxiques indésirables sera I'indication qu'il faut cesser le traitement et, à ce stade précoce de 1'expérimentation, tout symptôme ou signe imprévu doit être considéré,jusqu'à preuve du contraire, comme imputable au nouveau médicament. Il est indispensable de s'assurer que les maLades hospitalisés reçoivent uniquement, au cours de ces premiers essais, le médicament à expertiser et tout médecin étranBer aux recherches doit rigoureusement siabstenir de prescrire. Cette condition complrque 1'utilisation dans les études élargies de sujets non hospitalisés du fait que ceux-ci ont l'occasion d'absorber d'autres médicaments ou toute une variété d'autres substances fournies par les sorciers guérisseurs ou autres personnes non qualifiées. I1 est parfois possible, à ce stade, de réunir des renseignements sur les variations naturelles de la densité microfilarienne cutanée. Par exemple, les suJets chez lesquels lrinfection a été diagnostiquée lors de la première enquête et qui srabstiennent de venir se faire tralter, peuvent être contactés à nouveau dans les six à douze semaines qui suivent pour leur proposer le traitement. En cas dtacceptation, on applique encore exactement les mêmes méthodes de diagnostic (biopsie cutanée, poids corporel, numération globulaire) -(les biopsies doivent être faites au voisinage immédiat des précédentes). On obtient ainsi une série d'observations couplées et Ie fait que les échantillons ne sont pas indépendants augmente Ia précision de la comparaison. Au lieu drexprimer en pourcentage les données d'un examen par rapport à lrautre, on peut utiliser une méthode plus raffrnée où seules sont considérées les différences entre les deux mesures, certaines étant positives et drautres négatives. Les variations entre suJets sont ainsi é1iminées, on a uniquement affaire à la distributlon des différences. Si la distribution des différences entre les deux observations est normale, ou s'iI est possible de Ia transformer en distribution normale, Ie test t est applicable pour déceler sril existe une différence significative entre Ia moyenne de Ia population de différences et une population de moyenne nulle. On pourrait aussi comparer les variances de chaque groupe de données au moyen du test F; le test est applicable aux données originales, aux moyennes géométriques de numérations multiples ou aux chiffres obtenus après transformation des données. wuo/orvcuo/?2. 9r Rev. I Page 32 Annexe 2 Lorsque la distribution des numérations ne suit pas Ia loi normale ou ne peut être transformée en distribution normale, on peut avoir recours pour comparer par paires ces données à une méthode indépendante de la distribution, par exemple à ltanalyse nqn paramétrique à deux entrées de Ia variance (Friedmann, 193?, 194O).1 Cett" dernière consiste essentiellement à comparer les totaux des rangs, et la valeur calculée suit, dans certaines conditions, Ia distrr- butron du chi-carré. On trouvera toutes les indicati.ons nécessaires dans I'ouvrage de Sregel(I956).2 II existe toute une variété de tests non paramétrlques appticables à des échantillons appariés. La non seulement de mettre au collecte et 1'analyse des données "à l'intéri.eur du sujet" sont à ce stade pour définir ta variabitité naturelle de 1'émisslon des larves mais aussi point un protocole plus efficace pour Ies futurs essais sur Ie terrain. utlIes afin 2.3 Essai officiel (essai sur le terrain) A ce stade, 1révaluation des médicaments a pour but : la valid:.té des études originales en ce qui concerne l',efficacitéa ) De confirmer thérapeut ique. b) D,examrner les problèmes que soul-ève I'emploi du médicament dans une population représentative de celle qui sera traitée en pratique clrni.que courante ou lors de campagnes de traltement de masse. c) De dépister des manlfestations toxlques ultérieures. Les réactrons du petrt échantlllon de malades jusquticr étudiés ne peuvent être consrdérées comme représentatives de celles de la populatron dans son ensemble. d) De farre des comparaisons aussi spéciflques et précises qlre possrble entre Ie nouveaq médrcament et le médicament de référence, entre malades traités et non traités, etc., ce qui soulève des problèmes particulrers, statlstiques et autres; la question des témoins sera examinée plus lorn. (Voir section 2.3.4.) Dans les essais de ce stade, qur seront réalisés sur le terrain, la survell-Iance dj.recte des malades sera beaucoup moins étendue. Sous réserve que la conception et I'analyse des essais solent conlormes aux prrncipes statistiques efficaces et acceptables, Ies conclusions etfou les comparaisons ser.ont spécifiques et précises tant pour le médicament que pour le parasite et Ia région concernée. Le premier point à considérer est celui des questrons auxquelles L'essar dort apporter une réponse. Ces questions dorvent être peu nombreuses et ausst précises que possible Les questlons nombreuses peuvent ne mener qu'à des réponses non concluantes. Dans les essais de chimiothérapre antiparasitalre, iI est partrcuLièrement fondé de se borner aux questions suivantes: a) Le médrcament dimrnue-t-i1 efflcacement un réservoir de transmission larvaire par une actr.on curative/suppresslve " b) f)ans ce cas, quelle est son efficacrté ? (quanti.frer la réponse) c) Est-i.l ou non acceptable pour une popuLatron représentative de la population générale exposée ? (toxicité) L 2 Friedman, [!1 Friedman, M (re37) ( re4o) Amer. Statrst. Ass. , Ann. Math. Statist., Il 32,675. , 86. f or the behavioural Sciences , i\lcGraw-[lr 11Sregel, S (I956) Non parametric Statistt.cs Book Company Inc., New York, Toronto, Londres. wno/or.rcHo/?2. 9r Rev. I Page 33 Annexe 2 d) Dans I'éventualité où un nouveau médicament peut être administré par Ia même voie qu'un nédicament de référence et pendant Ia même période de temps (il se peut qurun ajustement de dose soit ici nécessaire), la question suivante est : "Quelle est son efficacité et sa toxicité par comparaison avec le médicament étalon X ?". Pour le détail, voir à Ia section 2.3.5. II est bon avant de commencer 1'essai de mettre par écrit 1) La ou les questions posées 2) Le traitement appliqué - dose constante ou variable 3) Les dosages nécessaires 4) La description détaillée de la méthodologie 2.3.L Choix des sujets Les résultats des essais initiaux, effectués sur des sujets choisis pour leur charge parasitaire éIevée et sous surveillance clinique stricte, peuvent ne pas être représentatifs de ceux obtenus lorsque le médicament est administré dans la population générale exposée. Cette remarque concerne à la fois Irefficacité thérapeutique et la toxicité. Dans le premier essai sur le terrain, iI est indiqué de se limiter à des groupes de malades qui ne donneront pas à 1'enquêteur des soucis superflus, c'est-à-dire à des suJets masculins de quinze à cinquante ans. (Etant donné que les médicaments antiparasitaires, une fois mis sur le marché risquent dtêtre utilisés dans les traitements de masse ou semi-systématiques et souvent d'être administrés par un personnel plus ou moins compétent dans des conditions sous-optimales, i1 est i.ndispensable drestimer leurs avantages et leurs inconvénients dans des essais pratiques à un stade relatrvement précoce de leur évaluation. ) 2.3.2 Choix des variables à mesurer Pour des rarsons évidentes, ces variables doivent être aussi simples que possible, par exemple: dénombrements répétés des larves (des oeufs) dans les étalements sanguins, les préIèvements cutanés, les urines et les fèces, etc., poids corporel, notation de la présence ou absence d'effets secondaires (sans interrogatoire direct). 2.3.3 Formation des groupes de sujets Cette étape est nécessaire pour comparer des doses différentes d'un même médicament, un nouveau médicament et un médicament de référence, un médicament et un placebo, etc. I1 est essentiel que la répartition des malades soit aléatoire (on sraide généralement d'une table de nombres au hasard). StiI existe, sur Ia population des essais, des renseignements de base d'un intérêt direct, cette population peut être stratifiée (subdivisée) en sous- Broupes plus homogènes. Un échantillon aléatoire est préIevé dans chaque sous-groupe pour l'attribution d'un traitemênt, puis on reforme les groupes in].tiaux et tous les traitements ont lieu simultanément. Après la période de surveillance et pendant I'évaluation des résultats, les individus des groupes sous traitement peuvent être reptacés dans leur strate correspondante et l'examen des taux de guérison par rapport à Ia densité microfilarienne avant le traitement(donc à ta charge parasitaire) effectué par la méthode statistique appropriée. On ne saurait trop souligner lrimportance de la randomisation dans les essais cliniques. I1 est primordial: r) de fournir des bases scientifiques à I'application des tests de signification; ii) de faire que les groupes en présence soient strictement comparables, pour les divers traitements ou doses, en ce qui concerne toutes les variables autres que les traitements employés; iii) diéviter les biais qui se produlsent inévitablement tant eu su qu'à ltinsu de 1'enquêteur lorsque Ia méthode d'attribution des traitements utilisés dépend du choix de médecins. wHo/oNCHo/l2.sr Rev.l Page 34 Annexe 2 L,application des tests de signifrcation ou de probabilité à des données non aléatoires, pratique qui n,est que trop répandue, n'est absolument pas 3usti.fiée. II est torrjours bon de comparer deux groupes (ou plus) distribués au hasard avant le traltement au point de vue des proportions des variables propres à chacun d'eux. Par exemple : Effectif de chaque groupe Sexe masculin Sexe féminin Au-dessus de I5 ans Au-dessous de 15 ans Antécédents (5 ans Antécédents >5 ans x x *f x a x b x L s v ÿ* yf -a "b yr -s Ce schéma peut être étendu à de rrombreuses variables. Pendant te déroulement d'essais multtples, iI peut arriver qu'on rencontre un groupe srgnlficativement pondéré en ce qui conqerne une ou plusieurs yarrables. La comparalson des groupes de receveurs a précrsément pour but de détecter ces possrbtlités et de réunir des renseignements sur la présence des différentes variables qur pourraienL rnfluencer les résultats du traitement; par exemple' Lranalyse ultérreure des résultats des essai.s peut révé1er qu'à une certar-ne dose, Les taux de guérison sont srgnlf:.catlvement plus élevés dans le groupe d'enfants que dans le groupe d'adultes ou récrproquement (ce qur peut, bien entendu, ètre dû à des facteurs autres que l,âge). L'essentiel est de rédurre les données en sous-groupes, puis de les classer de façon adéquate pottr mettre Sur la r,'oie de la raison pour laquelIe un certain médicament ou une certalne dose s,accompagne d'un taux plus élevé (ou plus farbl-e) de guérisons, d'une réduction du nombre des larves, etc. 2.3.4 Témoins est la susci te Dans I,évaLuatron des médicaments en climats tempérés, cette question des témoins phase la plus discutée des essais clinlques. En chimlothérapie antlparasitaire, e11e morns de controverses et cela pour deux ralsons prrncipales : b) On a 51énéralement recours Pour à des méthodes obJectlves de mesure a) pour bon nombre de maladies parasltaires, 1l exlste une connaissance rétrospective de base Sur 1'histoire naturelte du parasrte chez lrhomme. On drspose de toute une documentatj-on sur res varr.ations, au cours d'une certaine période de temps, de la charge larvaire ou cle la concentratl()rr des produrts éLarborés it l'itltérretrr de 1'organrsme' II est donc possible de comparer les vari.ations sans trar.tement à celles provoquées par I' inter [érence expérlmenta]"e. évaLuer l'effet des médlcaments sur les parasites et de numéraLron. compte tenu de ces facteurs et du fait que res enquêteurs savent que la réduction du nomore des larves alrrès traltement sera masslve (bien au-clelà de toute varratlon naturel[e)' sl une telle réductlon est observée après I'admrnistratlon du médicament' la question des témorns a molns d'tmportance quei par exemple' dans Le cas d'une évaluation Subiectlve des modifications symptomatiques dues aux médicaments' Les témoins peuvent être simultanés ou rétrospecttfs, s'effectuer "entre" malades ou,,à I,tntérreur" des maLades, par le moyen d'un trartemelrt type ou drun placebo' etc' Nous n'examlnerons pas la questl0n en détaiI car les problèmes drlfèrent suivant la maladle parasLtalre en cause. wno/or.rcHo/?2. 91 Rev. I Page 35 Annexe 2 Les émisslons larvaires (excrétion d'oeufs, dépôts microfilariens, par exemple) sont généralement suJets à une variation naturelle d'une grande ampleur. Dans les cas où ces émissions ne cess€nt pas spontanément en 1'absence de traitement, I'absence constante d'oeufs ou de microfilaires dans les préIèvements itératifs en post-traitement sont alors en principe attribuabtes au traitement, même s'il n'y a pas de témoins. Si les circonstances permettent de laisser sans traitenent des groupes ténoins contemporains ou de leur adninistrer un placebo (par ta mêne voie et en même temps que le médicament à expertiser), I'évaluation de 1'effet du médicament en sera d'autant plus précise. on a occasionnellement recours à t'étude de témoins "à I'intérieur" des malades pour estimer les variations de la charge parasitaire en 1'absence de traitement, par exemple pour comparer des observatlons appariées faites à différents intervalles au point de vue de leur ressemblance ou de leur dissemblance. Si les mêmes mesures sont faites après le traitement(en respectant le même intervalle de tenps), il est alors possible de quantifier Ia réduction de ta charge parasitaire avec un degré élevé de confiance. 2.3 .5 Essais à I'insu Du fait que les mêsures sont objectives et que la répartition au hasard des schémas de traitement permet d'éviter les biais, ce type d'essais n'a pas en chimiothérapie anti- parasitaire la meme importance que dans les maladies où l'évaluation de I'effet des médicaments est en grande partie subjective. I1 convient toutefois de noter que certaines mesures "objectives" peuvent ne pas donner des résultats objectifs et il appartient aux enquêteurs d'apprécier les erreurs, les limites de confiance et les linitations (humaines et techniques) de toute méthode "objective" de mesure. On peut envisager des essais en double insu dans Ie cas de médicaments de présentation identique. tttais, en général, I'absence de personnel expérimenté les rend malheureusement irréalisables. Drautre part, la méthode est rarement applicable, étant donné que, pour nombre de maladies parasitaires, il y a pénurie de préparations utilisables. I1 est bien évident qu'un médicament administré par voie intraveineuse n'est pas comparable, dans un essai en double insu, à un médicament administré par voie orale à moins de former quatre groupes de receveurs, deux pour recevoir chacun des médicaments expertisés, les deux autres pour recêvoir un placebo admi"nistré respectivement par voie intraveineuse et par voie orale. Beaucoup protesteront que 1'administration intraveineuse d'un placebo est éthiquement injustifiable et pourtant, s'il existe vraiment un doute sur I'efficacité, c'est Ia méthode qui permet de conclure Ie plus rapidement. En général, une comparaison statistique n'est valable qu'à condition de comparer des choses comparables. Lorsqutil arrive qu'on ait à comparer des préparations différentes, 1'étude peut porter sur les proportions de guérisons ou d'échecs et it est possible de déterminer les proportions de préparations avec ou sans effets secondaires dans des groupes comparables distribués au hasard. Même dans ce cas, 1'ultime critère de comparaison, à savoir Ie rapport relatif des avantages et de la sécurité, pêut être extrêmement difficile à éva1uer. L'extra- polation de ces données doit rem€ttre en mémoire le truisne que Ia voie d'administration d'un médicament qui convient à une collectivité donnée peut etre indésirable ou inacceptable dans d'autres cotlectivités. Nombre d'essais de médicaments ên clinats tropicaux sont menés "en simple insu" en ce sens que le suJet ignore Ia nature du traitement mais que, par contre, l'enquêteur la connaît. En bref, I'existence simultanée de témoins a un rôle essentiel dans le cas de maladies de courte durée ou drenvironnements en voie de changement rapide, par exemple lors de wHo/oNCHo/?2.eI Rev.r Page 36 Annexe 2 I'application de mesures de lutte antivectorielle pendant le déroutement des essais. Dans de nombreux autres cas, on peut les remplacer par des témoins rétrospectifs ou des témoj.ns contem-porains "à f intérieur" des patients. Dans les essais antiparasi.taires, il est pratiquement impossible de prévoir "des plans de permutation de traitements" à moins d'étendre les essais sur plusieurs années. 2.3.6 Défections dans les ErouDes sous t ra I tement Ces défections sont quasi inévitabtes dans les essais sur le terrain, en raison de I'absentéisme, du manque d'assiduité, ou de I'apparition d'effets secondaires. Dans I'analyse des résultats, il est possible de ne pas tentr compte des manquants à condition que l'absence soit due à une raison vaiable sans relation avec l'essai. La mention de ces patients doit figurer dans le rapport. Quant aux suJets non assidus, on peut les classer en catégories et traiter séparément les résultats qui les concernent - ce qui permet de recueillrr des renseignements utiles. Les défections dues à I'apparition d'effets secondaires sont obliga_to_irement incluses dans I'analyse des résultats et en l'absence de guérison consi- dérés comme des échecs du médrcament. 2.3.7 Défections pendant la surveillance ultérieure Les pertes en cours de surveiltance ultérieure doivent figurer sur le tableau endernlère colonne, par exemple, dans une table de contingence (mode habituel d'expressron des résultats); on aura alors : lère étape. Sans tenir compte de Za et 25, analyser le tableau à 4 cases. Guér isons Echecs Total Traitement A Traitement B xa X5 Y. Yb Total 2_èm-e_ étgpe . 3ème étape. Faire Z^ + Xu, Faire Zg + X5, 25 + Y5 et analyser ce nouveau tableau. Z^ + Y" et analyser ce nouveau tableau. Guér rsons Non-guér isons( échecs ) Pertes Total Traitement A Traitement B X6 X5 Ya Y5 Za Z6 y XsYaZa D x5Y5z5 'r'ot a I zx 2Y ZZ ,N (Nombre total de cases ) a wHo/oNcHo/?2.er Rev.l Page 37 Annexe 2 Si ta différence observée entre les traitem€nts demeure statistiquement signifi- cative quelle que soit la pondération, il n'y a pas de difficulté, la différence est réelle et est significative quel que soit le seuil de signification. La difficulté apparaît Iorsqu'une différence statistiquement significative dans la première analyse devient non significative après I'une ou 1'autre pondération. Dans un essai de grande envergure où les abandons au cours du contrôle parmi ceux qui terminent le traitement est appréciable, iI est parfois possible de calculer les probabilités de guérisons ou d'échecs chez les manquants en posant que ces probabilités sont analogues à celles correspondant aux données observées. Ces probabilités chiffrées peuvent ensuite être additionnées aux données observées et pondérées à nouveau. ttlais ce n'est 1à qu'une simple proposition qui dépend de 1'ordre des résultats et qui peut être inapplicable dans les essais à petite écheIle. La solution est soit d'éviter à tout prix les défections pendant la surveillance uItérieure, soit d'adopter une autre méthode d'analyse, analyse d'une variable continue par exemple où il est théoriquement plus facile de traiter les observations manquantes. 2.3.8 EchantilloqIglqqqeq! L lqilIe de I 'échantillon L'exécution d'un essai thérapeutique ne doit en aucun cas être influencée par f impression qu'a 1'observateur de ce que doivent ou devraient être les résultats. On décide donc à I'avance d'utiliser un échantillon permanent, c'est-à-dire qu'un certain nombre de patients ou tous les patients bons pour l'essai qui se présentent pendant une période déter- mi.née seront traités. Dans les pays tropicaux, on prend en pratique tous les malades convenant aux essais découverts pendant une enquête de durée déterminée ou portant sur une population déterminée . I1 est possible d'analyser les observations faites sur un échantillon permanent ou d'utiliser I'analyse séquentielle. Pour cette dernlère, 1'aide d'un statisticien est indis- pensable, I'intervalle de conflance pour la valeur d'une différence pouvant être très large. Il n'est pas possibl€ de présenter dans un tableau le nombre de sujets à inclure dans un essai avec échantillon permanent à moins de connaître approximativement I'ordre de grandeur de la différence attendue entre les deux traitements. L'OMS a élaboré des tableaux i.ndiquant la taille des échantillons en fonction de I'ordre de grandeur des différences dans la réponse.'tlitais il convient en général de faire appel à un statisticien. 2.3.9 Dose invariable ou dose variable Dans les essais de nédicaments antiparasitaires, on utilise généralement une dose unique. Cette pratique est satisfaisante lorsqu'on a constaté que la dose est curative sans être toxique, indépendamment des variations individuelles. La généralisation des résultats obtenus avec une dose fixe est en outre plus stre que lorsque des doses vari.ées sont utilisées Des essais avec doses variables suivant les individus supposent un protocole compliquépour lequel les conseils d'un statisticien sont nécessaires. La comparaison de deux doses fixées (ou plus) dans des groupes comparables formés au hasard a une plus grande valeur. Des essais effectués dans plusieurs centres conformément à unprotocole normalisé permettent parfois de pallier certaines de ces difficultés. I Ad.qu".y of sample size, novembre 1961. Document non publ ié i+rcfp|/z2o.63. i wHo/oNcHo/72.sl Rev.r Page 38 Annexe 2 3. CRITERES PARASITOI.OGIQUES D'EVALUATION DE L'EFFICACITE DES MEDICAMEMTS 3.1 Principes 1. La seule variable utilisable comme critère de succès ou dréchec est la présence ou 1'absence de microfilaires dans la peau au cours de préIèvements répétés. Lorsque des micro- filaires sont présentes, elles seront dénombrées après pesée du prélèvement, les résultats étant exprimés en nombre de mf par mg de tissu. (La question de savoir si Ie tissu doit être ou non ditacéré pendant le comptage est affaire d'experts; ils sont les mieux qualifiés pour en discuter et prendre une décision. Mais quelle que soit Ia méthode adoptée, iI faut bien évidenunent s'.y tenir tout au long des essais . ) La longévité d'une femelle adulte drO. volvulus est normalement de 10 à 16 ans. La longévité des microfilaires est approximativement de deux ans. Pour o. volvulus la période de prépatence est de 10 à 20 mois.l a) Lorsque Ia transmission est modérée, la réinfection n'a pas dtinfluence sur lranalyse des résultats thérapeutiques avant 24 mois. b) Lorsque ta transmission est massive, la réinfection peut influencer Itanalyse des résultats dès le 1Sème mois. c) Une surveillance ultérieure de 6 à 12 mois donne tous les renseignements nécessaires sur Ies propriétés filaricides d'un médicament' on distingue dans l,action d'un médicament quatre types principaux : l. Le médicament tue ou stérilise toutes les femelles adultes et les microfilaires' Les dénombrements de microfilaires sont nuls immédiatement après le traitement. La réinfection donne une nouvelle population de microfilaires dans les I5 à 24 mois' 2. Le médicament tue ou stérilise toutes les femelles adultes. I1 nta pas dteffet sur les microfilaires. on trouve des mf après le traitement' Si les mf sont ensuite é1iminées par un traitement à la diéthylcarbamazine (DEC), les biopsies cutanées sont négatives iusqu'à ce qutune réinfection donne une nouvelle populati()n de mf dans Les 15 à 24 mois' 3. L,e médicament tue les microfi.laires. I1 n'a aucun effet sur les femelles adultes' Les numérations de mf sont négatives en post-traitement ' Elles sont positives au bout .run an, par exemple, en rarson 6e la présence des microfil-aires issues des vers adultes survtvants. 4. Le médicament est rnefficace contre les vers adultes et les microfilarres. Les numératrons de microftlarres sont positives dans tous les examens en post-traitement qur:.I y ait eu ou non éliminatlon des mf par la DEC en fln de traitement par le nouveau médicament. I D,"p"ès des observatlons récentes, la période de prépatence pourrait être beaucoup plus courte chez l'enfant. 2 3 4 5 6 wno/oNctto/t2. 91 Rev. 1 Page 39 Angexe .2 3.2 Calendrier des €xamens DâTAS i t01 oqioues êt riê I radministration des mérl i caments Avant le traitement, on mesure la densité microfilarienne en opérant, par biopsie calibrée ou par ponction-biopsie, au moins quatre prélèvements dans différentes régions du corps où les microfilaires sont les plus nombreuses (par exemple à Ia fesse gauche et à ta fesse droite, au mollet gauche et au nollet droit ou, le cas échéant, à Ia partie supérieure du corps). Tous les nodules décelables au toucher sont reportés sur un schéma. Le médicament étudié est ensuite administré; son action microfilaricide est évaluée par un nouvel examen biopsique cutané exécuté quelques jours après Ie moment où on estime que la substance a été excrétée ou métabolisée. S'iI reste des microfilaires, i1 est conseillé d'attendre environ un mois puis d'administrer de la diéthylcarbamazine à doses suffisantes pour tuer les parasites demeurant dans la peau (par exemple 2OO mg deux fois par jour pendant 5 jours). On répète alors l'examen qui doit être négatif ou presque. Deux mois plus tard, on fait un nouvel examen pour voir si les densités microfilarienn€s remontent. Si les micro- filaires n'ont pas réapparu, c'est que le médicament a tué ou stérilisé les vers femolles adultes, fait qu'on pourra confirmer en excisant les nodules, en les ouvrant et en observant I'état des vers mâIes et fenelles, leur stade d'embryogénèse,etc. Si au contraire les micro- filaires cutanées réapparaissent en nombre considérable, iI faudra renouveler le traitement par la diéthylcarbamazine et refaire un examen deux mois plus tard. Lraction du médicament sur les vers adultes est parfois lente si bien que, très longtemps après le traitement, des micro- filaires vivantes quittent encore la cavité utérine des vers moribonds et progressent peu à peujusqu'à la peau. I1 est donc indispensable de prolonger I'observation pour qu'une action macro- filaricide ne risque pas de passer inaperçue. Il se peut aussi que le médicament exerce une action temporaire sur l'embryogénèse sans tuer les vers adultes et que les femelles redeviennent fertiles après quelques mois. Pendant los essais, iI ne faut négliger aucune de ces possi.bilités et modifier au besoin I'organisation des examens cutanés en fonction des résultats obtenus. L'appréciation des effets du médicament sur le ver adulte ne supporte pas la précipitation; I'excision trop précoce des nodules, en particulier, enpêche d'évaluer correctement I'état des vers qu'ils contiennent. Si I'on prend son temps, il n'est pas difficile de reconnaître un macrofilaricide vraiment efficace car les taux de microfilaires diminuent progressivement, s'annulent et ne remontent pas tandis que 1'épreuve d,e ?i/lazzotti devient négative. L'rdéal serait de procéder aux essais dans des régions où la lutte anti.simulidienne a supprimé ou réduit considérablement le risque de réinfestation, mal.s c'est souvent impossible et I'expérience montre que 1'allongement de la période de prépatence dans le cas des réinfes- tations (f5 à 18 mois) permet d'obtenlr des données suffisantes sur I'action des nouveaux médicaments même chez les personnes soumises à un risque élevé de rélnfestation. 4. EFFETS DES MEDICAMENTS SUR LES MICROFITAIRES DE L'oEIL ET SUR LES LESIONS OCULAIRES Malgré son importance, cet aspect du traitenent n'a guère été étudié. Une telle lacune est peut-être due à ce que les régions à forte infestation microfilarienne oculaire sont peu étendues et souvent éloignées. Il serait évidenrment souhaitable de déterminer dans quelle mesure un traitement antiparasitaire peut prévenir ou arrêter I'évolution des Iésions oncho- cêrquiennes entraînant la cécité. D€ telles investigations exigent une évaluation approfondie de l'action des médicaments(notamm€nt des microfilaricidos) sur les parasitês de la cornée et de Ia chambre antérieure, évaluation qui suppose elle-mêne la mise en oeuvre par un personnel qualifié d'examens au moyen d'une lanpe à fente du type à palonnier et d'un ophtalmoscope. La tâche la plus urgente consiste à préciser les effets du traitement, qu'ils soient immédi.ats ou à long terne, bénéfiques ou toxiques, sur les sujets porteurs de microfilaires wHo/oncuo/?2.gl Rev.1 Page 4O Anncxe 2 dans la cornée et dans la chambre antérieure et ayant reçu de la suramine etfou de la diéthyl- carbamazine (par voie interne ou locale). II faut se livrer à des observations minutieuses sur certains malades afin de déterminer si Ia présence de microfilaires vivantes ou mortes repré- sente Ie principal élément pathologique dans 1'ochocercose oculalre, si l,emploi de médi- caments pour tuer les parasites dans les tissus de l'oeil constitue un risque réel, si les corticostéroldes réduisent les réactions adverses, enfin à quel stade de la maladle le traitementdoit être mis en oeuvre pour éviter I'apparition des lésions entraînant la cécité. Ces remarques s'appliquent principalement aux parasites du segment antériêur de I'oeiI, car la kératite sclérosante est ra lésion onchocerquienne qui risque le plus d'entraîner la cécité. Cependant iI faut aussi recueillir des informations supplémentaires sur Irhistoire naturelle et1'évolution des lésions du segment postérieur (atrophie optique ou lésion de type Ridley); en effet, nous ne sommes pas encore capables de prévoir chez qui ces lésions apparaîtront et onignore à quelle vitesse elles srinstallent. Des essais thérapeutiques diront peut-être s'i-I est possible de préveni.r leur apparition, ou d'arrêter leur évolution une fois qu,elles sont apparues. Il y aurait rntérêt ici encore, à choisir pour ces essais des zones bénéficiantd'activités de lutte antistmulidienne. 5. MEDICAIIEITTS A ACTION PREVENTIVE La chimioprophylaxie des filarr.oses pourrait être très utile sur Ie terrain mais i1 ne semble pas qu'on ait beaucoup étudié cette question en laboratorre. Si des médrcaments promet- teurs étarent découverts, Ieur efficacité sur O volvulus pourrait être évaluée chez des chimpanzés ou peut-être étudiée chez des volontaires humar.ns par les technlques de biopsie. Des essais contrô1és sur le terrain pourraient être entrepri.s par Ia suite. Certes, une telleévaluation ne serait pas facile mais ce domaine trop négligé.1usqu'ici mérite cependant qu'on s'y intéresse. I a