Tuberculosis p rev e n tiv e th e ra p y in H IV -in fe cte d individuals A Joint Statement of the WHO Tuberculosis Programme and the Global Programme on AIDS, and the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD)
Le tra ite m e n t p ré v e n tif de la tuberculose chez les sujets infectés par le V IH Déclaration conjointe du programme de la tuberculose et du programme mondial de lutte contre le SIDA de l'OMS, et de l'Union internationale contre la Tuberculose et les Maladies respiratoires (UITMR)
T his Statem ent is intended to assist health care providers in considering the use o f isoniazid preventive therapy in per sons w ith the hum an immunodeficiency virus (HTV) infec tion. A t present there is insufficient inform ation to recom m end that tuberculosis preventive therapy for coinfected persons be implem ented as one of the components of the tuberculosis control strategy in programme settings world wide. This awaits m ore detailed inform ation on efficacy of preventive therapy and, in particular, confirm ation of its cost-effectiveness and operational feasibility. It m ust be em phasized th at the primary objective of a tuberculosis pro gramme is the interruption of tuberculosis transm ission by the curative treatm ent of infectious tuberculosis cases. T hus, programme im plem entation o f preventive therapy would only be considered in areas where tuberculosis pro grammes are achieving the global targets established by W HO (i.e., successfully treating 85% of detected smear positive cases and detecting 70% of existing new smear positive cases) and where voluntary testing and counselling for HIV infection is available. This will also require close collaboration between N ational AIDS and Tuberculosis C ontrol Programmes. Introduction
L a présente D éclaration a pour bu t d ’aider les dispensateurs de soins lorsqu’ils envisagent d ’adm inistrer de l’isomazide à titre pré ventif aux sujets infectés p ar le virus de l'im m unodéficience hu m aine (VIH). Les informations dont on dispose actuellem ent ne perm ettent pas de recom m ander que le traitem ent préventif de la tuberculose chez les sujets co-infectés soit une com posante de la stratégie antituberculeuse dans les programmes mis en œuvre au niveau mondial. Il faudrait pour cela être mieux renseigné sur l’effi cacité des traitem ents préventifs et, en particulier, avoir confirm ation de leur rentabilité et de leur faisabilité pratique. H faut insister sur le fait qu’un program m e antituberculeux a pour principal objectif d’interrom pre la transm ission de la tuberculose p ar le traitem ent curatif des cas infectieux. C ’est pourquoi la mise en œuvre de traitem ents préventifs dans le cadre d ’un program m e n ’est à envisa ger que dans les régions où les programmes antituberculeux attei gnent déjà les objectifs fixés à l’échelle mondiale par l’OMS (à savoir un taux de guérison de 85% des malades à frottis positifs dépistés et le dépistage de 70% des cas nouveaux à frottis positifs existants) et où l’on dispose de services de dépistage volontaire et de conseil antiVIH, Cela dem andera aussi une collaboration étroite entre les pro grammes nationaux de lutte contre le SIDA et les programmes antituberculeux. Introduction
It is now well established that infection with HIV is the most potent factor prom oting the development of tuberculosis in individuals infected with Mycobacterium tuberculosis. T he estim ated annual risk of tuberculosis m persons with HIV and tuberculosis coinfection is 5-10% , with a lifetime risk as high as 50% or greater. In areas where both HTV infection and tuberculosis are common, notably in countries in subSaharan Afiica, H IV has had a trem endous im pact on the tuberculosis situation. 361
H est m aintenant bien établi que l’infecuon par le VIH est le facteur le plus propice au développement de la tuberculose chez les sujets infectés par Mycobacterium tuberculoses. Le risque de tuberculose chez les sujets infectés à la fois par le VIH et par le bacille tuberculeux est estimé à 5-10% par an et peut aller jusqu’à 50% , voire plus, sur la durée d’une vie. Là où l’infection par le VEH et la tuberculose sont l’une et l’autre courantes, notam m ent dans les pays d’Afrique sub saharienne, le VIH a eu un énorme impact sur le tableau de la tuberculose.
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A large num ber of placebo-control clinical trials in tu berculin-positive persons at increased risk of tuberculosis have shown that the adm inistration o f daily isoniazid for periods of 6 to 12 m onths substantially reduces the risk of tuberculosis. In areas with low annual rates of tuberculosis infection this protection is probably life-long. C urrent IUATLD guidelines on tuberculosis in children recommend isoniazid preventive therapy for childhood contacts of infec tious cases. T he same recom m endation has been m ade by the W HO Tuberculosis Programme. Available inform ation suggests that isoniazid preventive therapy is also effective in preventing tuberculosis in indivi duals with HIV infection. T hus, preventive therapy is the single intervention which is both readily available and af fordable and which might reduce the occurrence of HIVassociated tuberculosis in coinfected persons. M oreover, there are preliminary observations th at tuberculosis may increase progression of HIV infection and th at tuberculosis preventive chemotherapy may offer the possibility o f pro longing the survival of persons with HIV infection. T hus, tuberculosis preventive therapy with isoniazid may be indicated for an HIV-seropositive person w ith a positive tuberculin test (coinfection) as an individual health measure, if the subject is shown to be free of active tubercu losis. T o adm inister preventive therapy safely, it is m anda tory that appropriate facilities to screen individuals for active tuberculosis are available and that patients are m onitored during therapy. T he minimal requirem ents for screening are chest radiograph and acid-fast microscopy. Facilities for culturing specimens for mycobacteria are desirable.
U n grand nom bre d’essais cliniques contrôlés avec placebo effec tués sur des sujets positifs au test à la tuberculine, qui sont exposés à un risque accru de tuberculose, ont fait apparaître que l’adm inistration quotidienne d’isoniazide pendant des périodes de 6 à 12 mois réduit sensiblement le risque de tuberculose. Dans les régions où les taux annuels de tuberculose-infection sont faibles, cette protection dure probablem ent toute la vie. D ans les grandes orientations qu’elle a publiées pour lutter contre la tuberculose chez l’enfant, FUTTMR recom m ande d ’adm inistrer de l’isoniazide à titre préventif chez l’enfant en contact avec des cas infectieux. Le programme OMS de la tuberculose a formulé la même recommandation. Les informations disponibles donnent à penser que l’administra tion d’isoniazide à titre préventif est également efficace pour prévenir la tuberculose chez les sujets infectés par le VIH. Ainsi, le traitem ent préventif est la seule intervention à la fois facile à m ettre en oeuvre et d’u n coût abordable qui pourrait restreindre l’apparition d’une tuberculose associée au VIH chez les sujets co-infectés. D e surcroît, certaines observations préliminaires perm ettent de penser que la tuberculose peut accélérer la progression de l’infection p ar le VIH et qu’une chimiothérapie antituberculeuse préventive peut offrir la possibilité de prolonger la survie des sujets infectés par le VIH. Ainsi, il peut être indiqué, à titre de précaution de santé indivi duelle, d’adm inistrer de l’isoniazide à ntre préventif contre la tuber culose chez un sujet séropositif pour le VIH qui est également positif au test à la tuberculine (co-infection), si l’on a la preuve que ce sujet ne présente pas de tuberculose évolutive. Pour adm inistrer un traite m ent préventif en toute sécurité, il est im pératif de disposer des équipements appropriés pour dépister les sujets présentant une tu berculose évolutive, et de suivre les patients pendant le traitem ent. Le dépistage doit com prendre au minimum une radiographie thora cique et u n examen microscopique des bacilles acido-résistants. Il est également sou h a ita b le de disposer des équipements nécessaires pour procéder à des cultures de mycobactéries prélevées dans les échan tillons.
Screening fo r tuberculosis and tuberculosis infection
D épistage de la tuberculose e t de la tuberculose-infection
Education about tuberculosis and its link to HIV infection should be a part of HIV/AIDS pre- and post-test counsel ling. Individuals who are found to be H IV seropositive should be screened for tuberculosis by clinical examination. Those being considered for tuberculosis preventive therapy should receive an intraderm al tuberculin skin test (M antoux test) w ith a product equivalent to 5 T U o f PPD -S or 2 T U of PPD -R T23. A positive test indicating tuberculosis infection is defined as a reaction o f at least 5 m m o f induration at 4872 hours. Although BCG vaccination induces reactivity to PPD , inform ation suggests that the 5 mm cut-off for a positive skin test is appropriate for adults with HTV infection regardless o f history o f vaccination. It is critically im portant to exdude the presence of active tuberculosis before beginning preventive therapy. There fore, those persons w ith a positive tu b e r c u lin skin test should have a chest radiograph. Persons with symptoms compatible w ith pulm onary tuberculosis and those w ith abnormal chest radiographs should also have sputum specimens collected for bacteriological examination. Those w ith signs and symp tom s consistent w ith extrapulm onary tuberculosis (e.g., peripheral lymphadenopathy) should have appropriate investiganons perform ed. HIV-positive persons with negative tuberculin skin tests living in areas endemic for tuberculosis may be reassessed penodically (e.g., every 6 m onths) for tuberculosis disease and new tuberculosis infection, and m anaged accordingly. Anergy to tuberculin is commonly found in persons with HIV infection, especially in advanced stages of immunosup pression. Although there are only lim ited data supporting isoniazid preventive therapy for anergic persons at risk of 362
T out service de conseil avant ou après un test de dépistage du VIH/ SIDA devrait com porter une inform ation sur la tuberculose et ses hens avec l’infection par le VIH. Les sujets trouvés séropositifs pour le VIH devraient être soumis à des examens cliniques de dépistage de la tuberculose. Ceux pour qui l’on envisage un traitem ent préventif de la tuberculose devraient recevoir une injection intraderm ique de tuberculine (épreuve de M antoux) avec un produit équivalant à 5 U T de PPD-S ou de 2 U T de PPD-RT23. U n test positif dénotant la présence d’une tuberculose-infection correspond par définition à une réaction consistant en une induration d’au moins 5 m m au bout de 48 à 72 heures. Bien que le BCG induise une réactivité au PPD , les informations donnent à penser qu’un seuil de 5 m m est appro prié pour les adultes atteints d’une infection par le VIH, quelles que soient les vaccinations antérieures. Il est de la plus haute im portance d’exclure la présence de tuberculose évolutive avant de commencer un traitem ent préventif. Les sujets dont la réaction cutanée à la tuberculine est positive doivent donc subir une radiographie thoracique. H faut également, chez ceux qui présentent des symptômes évocateurs de tuberculose pulm onaire et chez ceux dont la radiographie thoracique comporte des anomalies, procéder à des examens bactériologiques d’échan tillons de crachats. Les patients qui présentent des signes et symptô mes évocateurs de tuberculose extra-pulmonaire (par exemple une lymphadénopathie pénphénque) doivent subir les examens appro priés. Les sujets séropositifs pour le VIH dont la réaction cutanée à la tuberculine est négative et qui vivent dans des régions d’endémie tuberculeuse peuvent être recontrôlés périodiquem ent (par exemple tous les 6 mois) pour le dépistage de la tuberculose ou d’une nouvelle tuberculose-infection, et traités en conséquence. L ’anergie à la tuber culine est fréquente chez les sujets infectés par le V IH, en particu lier lorsque l’im m unodépression est déjà avancée. Bien que l’on ne dispose que de peu de données à l’appui d’un traitem ent préventif à
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tuberculosis, some authorities have recom m ended this prac tice. However, the adm inistration o f isoniazid preventive therapy to HIV-infected persons w ithout tuberculin testing has no t been evaluated and cannot presently be recom m ended. A dm inistration o f isoniazid p revën tive therapy
l’isoniazide des sujets anergiques exposés à u n risque de tuberculo se, ce traitem ent a été recommandé par certaines autorités. T oute fois, l’adm inistration d’isoniazide à titre préventif à des sujets infec tés par le VIH qui n’ont pas subi le test à la tuberculine n ’a pas été évaluée et ne peut être actuellem ent recommandée. A dm inistratioo d'isonîazide à titre p réventif
Isoniazid preventive therapy is indicated for tuberculin positive, HIV-infected persons who do no t have active tuberculosis. For preventive therapy in both children and adults, isoniazid, at a daily dose of 5 mg/kg up to a maximum of 300 mg, should be given for 6-12 m onths. D rug supplies should be given at monthly intervals and patients assessed for compliance, drug toxicity and signs o f active tuber culosis. Isoniazid may be given twice weekly at the dose of 15 mg/kg for those requiring supervision, although there are no clinical studies dem onstrating the efficacy o f interm ittent preventive therapy. Patients who interrupt treatm ent may be restarted with the aim o f providing at least 6 m onths of preventive therapy during a year’s period. Such persons should nevertheless not have preventive therapy restarted if they have developed signs and symptoms of tuberculosis and active tuberculosis has not been excluded. Isoniazid-assodated hepatotoxidty is the m ost im por tan t adverse consequence of isoniazid, occurring in up to 2% of persons over age 50 years receiving the drug. Isoniazid preventive therapy is contraindicated in persons with chronic active hepatitis and should be given with caution to persons who consume alcohol daily. Although routine bio chemical m onitoring for hepatitis is no t recommended, patients should be carefully educated about signs and symp tom s of hepatitis and instructed to discontinue the drug prom ptly should these occur.
Le traitem ent préventif à l’isoniazide est indiqué chez les sujets infectés par le VIH et positifs au test à la tuberculine qui ne présen ten t pas de tuberculose évolutive. Le traitem ent préventif, aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte, com prend l’adm inistration d ’une dose quotidienne d ’isoniazide à raison de 5 mg/kg jusqu’à un maxi m um de 300 mg, pendant 6 à 12 mois. Les m édicaments doivent être fou rn is tous les mois et les patients contrôlés pour vérifier l’observance du traitem ent, la toxicité du m édicam ent et la présence de signes de tuberculose évolutive. L ’isoniazide peut être adm inistré 2 fois par semaine à raison de 15 mg/kg lorsqu’une surveillance est nécessaire, quoique aucune étude clinique n ’ait dém ontré l’efficad té d’un traitem ent préventif interm ittent. Les patients qui inter rom pent le traitem ent peuvent le reprendre afin que leur traitem ent préventif dure au m oins 6 mois sur une période d’u n an. Ces patients ne doivent néanm oins pas reprendre le traitem ent préventif s’ils manifestent des signes ou symptômes de tuberculose et si la présence d’une tuberculose évolutive n ’a pas été exclue. L ’hépatotoxicité associée à l’isoniazide est le principal effet indé sirable de ce m édicam ent et peut apparaître chez 2% des sujets de plus de 50 ans au maximum. Le traitem ent préventif à l’isoniazide est contre-indiqué chez les sujets souffrant d’hépatite chronique active et doit être adm inistré avec prudence en cas de consommation quotidienne d’alcool. Bien qu’il ne soit pas recom m andé de sur veiller en perm anence l’appantion d ’une hépatite au moyen d ’exa mens biochimiques de routine, il fout m ettre soigneusement les patients en garde contre la manifestation de signes ou symptômes d’hépatite et leur donner pour instruction d’arrêter prom ptem ent la prise du m édicam ent en présence de signes ou symptômes d’hépa tite.
TUBERCULOSIS PREVENTIVE THE RAPY IN HIV-INFECTED INDIVIDUALS Sum m ary o f recom m endations 1. T here is sufficient inform ation to support the recom m endanon of isoniazid preventive therapy for persons with both HTV and tuberculosis infecuons.1 2. Education about tuberculosis and its link to HTV infection should be a part of HIV/AIDS pre- and post-test counselling. 3. Persons found to be HIV-positive should be screened for tuberculosis by clinical examination. 4. HIV-infected persons being considered for preven tive therapy should receive an intraderm al tubercu lin skin test with PPD -tuberculin. 5. Persons with a positive test (i.e., at least 5 mm of induration) should receive a chest radiograph. 6. Persons with symptoms consistent with tuberculosis and/or an abnorm al chest radiograph should have sputum collected for bacteriological examination. 7. Persons with a positive skin test in whom active tuberculosis has been excluded should be given iso niazid at the daily dose of 5 mg/kg up to a maximum of 300 mg, for 6-12 m onths. 8. Persons receiving preventive therapy should be m onitored monthly for adherence, toxidty and the development of active tuberculosis. 1 However, isoniazid preventive therapy is not recommended for impiementation as one of the components of the tuberculosis control strategy in programme settings worldwide.
LE TRAITEM ENT PRÉV EN TIF D E LA TUBERCULOSE CHEZ LES SUJETS IN FECTÉS P A R L E VIH 1. Il existe suffisamment d’inform ations pennettant.de recoinm ander u n traitem ent préventif à l ’isoniazide chez les sujets souffrant à la fois d’une infection par le VIH e t d’une tuberculose-infection.1 2. Les services de conseil avant ou après un test de dépistage du VTH/SIDA devraient com porter une inform ation sur la tuberculose et ses liens avec l’infection p a r le VIH. 3. H faudrait rechercher une tuberculose par un examen clini que chez les patients VEH-positifs. 4. Les sujets infectés par le VIH pour qui l’on envisage un traitem ent préventif devraient recevoir une injection intra derm ique de tuberculine-PPD . 5. Les sujets dont le test est positif (c’est-à-dire une induration d ’au moins 5 mm) devraient subir une radiographie thora cique. 6. Les sujets qui présentent des symptômes évocateurs de tuberculose et/ou une radiographie thoracique anormale devraient subir un examen bactériologique des crachats. 7. Les sujets dont le test cutané est positif et chez qui l’éventua lité d’une tuberculose évolutive est exclue devraient recevoir pendant 6 à 12 mois une dose quotidienne de 5 mg/kg jusqu’à un maximum de 300 mg d ’isoniazide. 8. Les sujets faisant l’objet d ’u n traitem ent préventif devraient être suivis tous les mois pour contrôler l’observance du traitem ent, la toxicité du m édicam ent et l’apparition d’une tuberculose évolutive. 1 Toutefois, le traitement préventif par l’isomazide n'est pas recommandé en tant que composante de la stratégie anntuberculeuse dans les programmes au niveau mondial.
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A lte rn a tiv e preventive therapy regimens
A utres schémas thérapeutiques préventifs
Some authorities have recom m ended alternative preventive therapy regimens for persons intolerant of isoniazid and for those who are infected w ith isoniazid-resistant organisms, and there are lim ited clinical and experimental data sup porting their use. However, their efficacy in preventing tuberculosis in persons with HIV infection has not yet been shown, and at present no alternative regimen to isomazid is recom m ended for preventive therapy. Research issues
Certaines autorités on t recom m andé l’application d ’autres schémas thérapeutiques préventifs chez les sujets qui ne tolèrent pas l’isoniazide et chez ceux qui sont infectés par des organismes résistants à ce médicament; il existe peu de données cliniques et expérimentales pour étayer cette application. Toutefois, l'efficacité de ces schémas dans la prévention de la tuberculose chez les sujets infectés par le VIH n ’a pas encore été dém ontrée, et aucun schéma thérapeutique de prévention n ’est actuellem ent recom m andé pour rem placer l’isoniazide. Recherche
There are a num ber o f questions about tuberculosis preven tive therapy in H IV infection which can only be answered by research studies. Among the m ore im portant questions re quiring applied studies are the efficacy of “short-course” m ultidrug preventive therapy, the role of lifelong or ex tended preventive therapy in areas of high tuberculosis transmission, and the role of preventive therapy for persons who are anergic. Also of param ount im portance are opera tional studies to define the role of preventive therapy in programme conditions. Included in these studies is a careful analysis of the feasibility of preventive therapy as m easured by dem and, sustainability, and cost-effectiveness.
Seuls des travaux de recherche peuvent apporter une réponse à un certain nom bre de questions concernant le traitem ent préventif de la tuberculose en présence d’une infection par le V IH. Au nom bre des questions les plus im portantes nécessitant des travaux de recherche appliquée, on peut citer l’efficacité des traitem ents de prévention polychim iothérapeutiques de brève durée, l’im pact d’un traitem ent préventif prolongé ou ad m inistré la vie durant dans les zones à forte transmission de la tuberculose, et le rôle des traitem ents préventifs chez les sujets anergiques. Les études opérationnelles en vue de définir le rôle des traitem ents préventifs dans le contexte des pro grammes revêtent elles aussi la plus grande importance. Ces études consistent notam m ent à analyer avec soin la faisabilité des traite ments préventifs en term es de demande, de durabilité et de rentabi lité. • U ne liste de références est disponible sur dem ande au Programme de la Tuberculose, Division des M aladies transmissibles, OM S, 1211 Genève 27, Suisse.
• A list of references is available on request from the Tuber culosis Programme, Division of Communicable Diseases, W HO, 1211 Geneva 27, Switzerland.