Решение Совета ЕЭК № 79

УТВЕРЖДЕНЫ Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 79 ПРАВИЛА надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза I. Общие положения Настоящие Правила представляют собой международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта исследований, а также документального оформления и представления результатов таких исследований. Соблюдение положений настоящих Правил служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией, принятой на XVII сессии Всемирной ассоциации здравоохранения в 1964 году, и что данные исследования достоверны. Целью настоящих Правил является установление единого порядка проведения клинических исследований (испытаний) (далее – исследований) лекарственных средств, что должно способствовать обеспечению функционирования общего рынка лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза (далее – Союз), взаимному признанию данных клинических исследований (испытаний) уполномоченными органами государств – членов Союза (далее –

2 государства- члены), а также признанию клинических исследований (испытаний), выполненных на территории Союза и за его пределами. Нумерация, использованная в тексте разделе II настоящих Правил, соответствует нумерации, применяемой в международной редакции надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice; GCP), в части всех подразделов, за исключением подраздела 1, в котором понятия расположены в алфавитном порядке. Настоящие Правила подготовлены на основе ICH GCP – Руководства по надлежащей клинической практике (Guideline for Good Clinical Practice), которое является документом E6 (R1) версии 4 Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH). Настоящие Правила необходимо соблюдать при проведении любых клинических исследований (испытаний) данные которых представляются в уполномоченные органы государств-членов. Принципы, установленные настоящими Правилами, применимы также и к иным исследованиям, которые могут оказать влияние на безопасность и благополучие человека, выступающего в качестве субъекта исследования. Настоящие Правила подлежат пересмотру на регулярной основе с учетом опыта их применения в государствах-членах, а также в случае изменения международных норм проведения исследований (с внесением необходимых изменений) .

3 II. Основная часть 1. Определения Для целей настоящих Правил используются понятия, которые означают следующее: «аудит» (audit) – систематическая и независимая проверка относящихся к исследованию деятельности и документации, проводимая для подтверждения соответствия этой деятельности, а также процедур сбора, анализа и представления данных протоколу, стандартным операционным процедурам спонсора, над лежащей клинической практике и применимым требованиям; «благополучие субъектов исследования (пациентов)» (well-being (of the trial subjects (patients))) – физическое и психическое здоровье субъектов, участвующих в исследовании; «брошюра исследователя» (investigator's brochure) – сводное изложение клинических и доклинических данных об исследуемом лекарственном препарате, относящихся к его исследованию у человека; «дизайн исследования» (study design) – общий план исследования, описание способа проведения исследования в зависимости от отбора и формирования групп субъектов исследования, маскирования данных ; «договор» (contract) – датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, которое устанавливает договоренности, касающиеся распределения объема работ и обязанностей при проведении исследования, а также, при необходимости, финансовых вопросов. Основой договора должен служить протокол исследования;

4 «доклинические исследования» (nonclinical study)» – биомедицинские исследования, проводимые без участия человека в качестве субъекта исследования; «документальный след» (audit trail) – документация, позволяющая восстановить ход событий; «документация» (documentation) – все записи в любой форме (включая записи на бумажных, электронных, магнитных или оптических носителях, сканограммы, рентгеновские снимки, электрокардиограммы и т. п.), которые описывают либо регистрируют методы, организацию и (или) результаты исследования, а также влияющие на исследование факторы и принятые меры; «заключение независимого этического комитета (совета по этике, комиссии по вопросам этики) » (opinion (in relation to Independent Ethics Committee (Ethical Council))) – документ в письменной форме, который содержит заключение и (или) рекомендации независимого этического комитета относительно участия человека в исследовании; «законный представитель» (legally acceptable representative)» – физическое или юридическое лицо либо иной субъект права, которые, в соответствии с законодательством государства -члена, исследовательские центры которого вовлечены в исследование, наделены правом дачи информированного согласия от имени субъекта исследования, являющегося недееспособным или несовершеннолетним; «идентификационный код субъекта» (subject identification code) – уникальный код, присваиваемый исследователем каждому субъекту исследования для обеспечения конфиденциальности его личных данных и используемый вместо имени субъекта исследования в отчетах по нежелательным явлениям и (или) других данных, относящихся к исследованию;

5 «индивидуальная регистрационная карта, ИРК» (Case Report Form; CRF)» – документ на бумажном, электронном или оптическом носителе, предназначенный для внесения всей предусмотренной протоколом и подлежащей передаче спонсору информации по каждому субъекту исследования; «инспекция (проверка)» (inspection) – действие уполномоченного органа, заключающееся в проведении официальной проверки документов, инфраструктуры, записей, соглашений по обеспечению качества и любых других источников, которые расцениваются уполномоченным органом как относящиеся к исследованию и которые могут быть расположены в исследовательском центре, на объектах спонсора и (или) контрактной исследовательской организации или в других организациях, которые, по мнению уполномоченного органа, требуют инспектирования; «информированное согласие» (informed consent) – свободное и добровольное волеизъявление субъекта о своем желании участвовать в конкретном исследовании после получения сведений обо всех аспектах этого исследования, значимых для принятия решения субъектом об участии, а в случае с несовершеннолетними и недееспособными субъектами – разрешение или согласие их законных представителей о включении таких субъектов в исследование. Информированное согласие документируется посредством подписания и датирования формы информированного согласия; «исследователь» (investigator) – физическое лицо, отвечающее за проведение исследования в исследовательском центре. В случае проведения исследования в исследовательском центре группой лиц исследователем (главным исследователем) является руководитель группы;

6 «исследователь-координатор» (coordinating investigator) – исследователь, отвечающий за координацию деятельности исследователей всех исследовательских центров, участвующих в многоцентровом клиническом исследовании; «исследователь (медицинское учреждение)» (investigator (institution))» – исследователь и (или) организация (в зависимости от применения понятия ); «исследовательский центр» (trial site) – фактическое место проведения исследования; «исследуемый лекарственный препарат» (investigational medicinal product) – лекарственный препарат, который в исследовании подвергается испытанию или применяется для сравнения, включая плацебо, в том числе зарегистрированный лекарственный препарат (в случае, если его способ применения отличается от утвержденного, а также при его использовании по новому показанию или для получения дополнительной информации по утвержденному показанию); «клиническое исследование (испытание)» (clinical trial) – клиническое изучение, удовлетворяющее хотя бы одному из следующих условий: назначение субъекту исследования конкретной терапевтической стратегии (вмешательства) происходит заранее и не является рутинной клинической практикой в государстве- члене, исследовательские центры которого принимают участие в данном клиническом исследовании; решение о назначении исследуемого лекарственного препарата принимается совместно с решением о включении субъекта в клиническое изучение;

7 субъектам исследования, помимо процедур рутинной клинической практики, выполняются дополнительные процедуры диагностики или мониторинга; «контрактная исследовательская организация» (contract research organization; CRO) – физическое лицо или организация (коммерческая, научно-исследовательская или иная), которая в рамках договора со спонсором выполняет одну или более из его обязанностей и функций, связанных с проведением клинического исследования; «контроль качества» (quality control; QC)» – методы и меры, являющиеся частью системы обеспечения качества и используемые для проверки соответствия выполняемых при проведении исследования процедур предъявляемым требованиям к их качеству; «координационный комитет» (coordinating committee) – комитет, который может быть организован спонсором для координации проведения многоцентрового клинического исследования; «конфиденциальность» (confidentiality) – сохранение в тайне от неуполномоченных лиц информации, принадлежащей спонсору, или информации, позволяющей идентифицировать субъекта исследования; «многоцентровое клиническое исследование» (multicentre trial) – клиническое исследование, проводимое по единому протоколу более чем в 1 исследовательском центре и, более чем 1 исследователем; «монитор» (monitor) – физическое лицо, назначаемое спонсором или контрактной исследовательской организацией, которое работает совместно с исследователем-координатором или координационным комитетом и контролирует проведение клинического исследования в соответствии с протоколом, оценивает степень его выполнения,

8 оказывает содействие исследователю в анализе, интерпретации и экстраполяции данных; «мониторинг» (monitoring) – деятельность, заключающаяся в контроле за ходом клинического исследования, обеспечении его проведения, сбора данных и представления результатов в соответствии с протоколом, стандартными операционными процедурами, надлежащей клинической практикой и применимыми требованиями; «надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice; GCP) – свод этических и научных требований к планированию, проведению, реализации, мониторингу, аудиту, документированию, анализу и представлению результатов клинических исследований, обеспечивающих защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и получение в рамках клинического исследования надежных и достоверных данных; «нежелательная реакция» (adverse reaction) – непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с применением лекарственного средства (исследуемого препарата) , предполагающая наличие, как минимум, возможной взаимосвязи с применением подозреваемого лекарственного препарата (исследуемого препарата) ; «нежелательное явление» (adverse event) – любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента или субъекта исследования, которому введен лекарственный препарат, независимо от причинно- следственной связи с его применением. Нежелательное явление может представлять собой любое неблагоприятное и непреднамеренное изменение (например, отклонение лабораторного показателя от нормы), симптом или заболевание, время возникновения которых не исключает причинно-следственной связи с прим енением лекарственного

9 препарата, вне зависимости от наличия или отсутствия взаимосвязи с применением лекарственного препарата; «независимый комитет по мониторингу данных, НКМД » (Independent Data-Monitoring Committee; IDMC (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee)) – независимый комитет, который может быть образован по инициативе спонсора для периодического рассмотрения хода клинического исследования, данных по безопасности и (или) основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений; «независимый этический комитет, НЭК» (Independent Ethics Committee; IEC) – независимый орган (экспертный совет или комитет, действующий на уровне организации, на региональном, национальном или международном уровне), который учрежден в соответствии с законодательством государства- члена, состоит из медицинских работников, а также лиц, не имеющих отношения к медицине, наделен правом давать заключения в целях реализации настоящих Правил (принимая во внимание взгляды неспециалистов, в особенности пациентов и организаций пациентов), а также обеспечивает защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и выступает для общества гарантом такой защиты, в частности путем рассмотрения, одобрения (выдачи заключения) протокола исследования, кандидатур исследователей, исследовательских центров, а также материалов и методов, которые предполагается использовать для получения и документирования информированного согласия субъектов исследования. Правовой статус, состав, функции и деятельность независимых этических комитетов, а также применимые к ним

10 требования могут различаться в разных государствах-членах, тем не менее, НЭК должны функционировать в соответствии с настоящими Правилами; «незаинтересованный свидетель» (impartial witness) – физическое лицо, которое непричастно к проведению клинического исследования, на которое не могут оказать давление участники клинического исследования и которое в случае, если субъект исследования или его законный представитель не умеют или не могут читать, присутствует во время получения информированного согласия, а также зачитывает текст информированного согласия и любые другие предоставляемые субъекту исследования письменные материалы; «непредвиденная нежелательная реакция» (unexpected adverse drug reaction) – нежелательная реакция, характер, степень тяжести или исход которой не соответствует информации, содержащейся в общей характеристике лекарственного препарата либо в брошюре исследователя (для незарегистрированного лекарственного препарата) ; «обеспечение качества» (quality assurance; QA) – совокупность систематических и планомерных действий, которые имеют целью обеспечить соответствие проводимого исследования, сбора, регистрации и представления данных надлежащей клинической практике и применимым требованиям; «одобрение экспертного совета организации» (approval (in relation to Institutional Review Boards))» – заключение, принятое Экспертным советом организации (ЭСО), подтверждающее факт проведения экспертизы клинического исследования и являющееся разрешением на его проведение в данной организации в соответствии с инструкциями ЭСО, нормативными документами медицинской организации, а также надлежащей клинической практикой и применимыми требованиями;

11 «организация медицинская» (institution (medical)) – учреждение (организация) здравоохранения вне зависимости от ее организационно- правовой формы, в которой проводится клиническое исследование и которая имеет разрешение (лицензию) на медицинскую деятельность, а также обладает правом на проведение клинических исследований; «основные документы» (essential documents)» – документы, которые в совокупности или по отдельности позволяют оценить ход клинического исследования и качество полученных данных; «отчет монитора» (monitoring report) – письменный отчет монитора спонсору после каждого визита в исследовательский центр и (или) контакта с исследователями в соответствии со стандартными операционными процедурами (СОП) спонсора; «отчет об аудите» (audit report) – письменное заключение аудитора спонсора о результатах аудита; «отчет о клиническом исследовании (испытании) » (clinical trial (study report)) – описание в письменной форме клинического исследования, представленное в формате, позволяющем осуществлять легкий поиск, составленное в соответствии с приложением № 1 к настоящим Правилам и разделом 5 части 1 приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемыми Евразийской экономической комиссий при сопровождении заявления на регистрацию; «первичная документация» (оригинальные медицинские записи) (original medical record (source documents)) – исходные документы, данные и записи (например, истории болезни, амбулаторные карты, лабораторные записи, заметки, дневники субъектов исследования, вопросники, журналы выдачи медикаментов, записи автоматических устройств, верифицированные и заверенные копии или выписки,

12 микрофиши, фотонегативы, микропленки или магнитные носители, рентгеновские снимки, любые записи, относящиеся к пациенту, в том числе хранящиеся в аптеке, лабораториях и отделениях инструментальной диагностики, используемых в клиническом исследовании); «первичные данные» (source data) – вся информация, содержащаяся в оригинальных медицинских записях и их заверенных копиях, о результатах клинических наблюдений, обследований и другой деятельности, позволяющая воссоздать ход клинического исследования и оценить его. Первичные данные содержатся в первичной документации (подлинниках или их заверенных копиях); «поправка к протоколу» (protocol amendment) – оформленное в письменном виде описание изменений, или сообщение о вносимых изменениях или официальное разъяснение протокола ; «препарат сравнения» (comparator (product)) – исследуемый или зарегистрированный лекарственный препарат (активный контроль) либо плацебо, используемые для контроля в клиническом исследовании; «применимые требования» (applicable regulatory requirement(s)) – акты, составляющие право Союза, и законодательство государств-членов в сфере обращения лекарственных средств, регулирующие проведение клинических исследований; «промежуточный отчет о клиническом исследовании (испытании)» (interim clinical trial (study report)) – отчет о промежуточных результатах и их оценке, основанный на проведенном в ходе клинического исследования анализе данных; «протокол клинического исследования» (protocol) – документ, описывающий цели, дизайн, методологию, статистические методы и организацию исследования. Помимо этого, протокол клинического

13 исследования обычно содержит полученные ранее данные и обоснование исследования, однако эта информация может быть представлена и в других документах, на которые ссылается протокол клинического исследования. Применительно к настоящим Правилам термин «протокол» подразумевает как все последующие версии протокола клинического исследования, так и поправки к нему; «прямой доступ» (direct access) – разрешение, выданное руководством исследовательского центра, заинтересованным лицам на изучение, анализ, проверку и копирование любых записей и отчетов, необходимых для оценки клинического исследования. Лица, имеющие право прямого доступа (например, представители национальных или иностранных уполномоченных органов, мониторы и аудиторы спонсора), должны принимать все разумные меры для соблюдения применимых требований по защите конфиденциальности информации, позволяющей идентифицировать субъектов исследования, и информации, принадлежащей спонсору; «рандомизация» (randomization) – процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность; «рутинная клиническая практика» (routine clinical practice) – шаблонные (однотипные) медицинские диагностические и лечебные процедуры, технологии или мероприятия, которые выполняются для данной группы пациентов или данного стандарта оказания медицинской помощи; «сертификат аудита» (audit certificate) – документ, составленный аудитором в подтверждение факта проведения аудита; «серьезное нежелательное явление (СНЯ), серьезная нежелательная реакция (СНР)» (serious adverse event; SAE or serious

14 adverse drug reaction; serious ADR) – нежелательное медицинское событие, которое приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, требует медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний; «слепой метод (маскировка) » (blinding (masking)) – метод, при применении которого одной или нескольким участвующим в клиническом исследовании сторонам неизвестно, какое лечение назначено субъекту исследования. Простой слепой метод предусматривает неосведомленность о назначенном им виде лечения субъектов исследования, в то время как двойной слепой метод подразумевает неосведомленность субъектов исследования, исследователей, мониторов и в некоторых случаях лиц, выполняющих статистическую обработку данных; «соблюдение требований (применительно к клиническим исследованиям)» (compliance (in relation to trials)) – соответствие всем связанным с клиническим исследованием требованиям, надлежащей клинической практике и иным применимым требованиям; «соисследователь (subinvestigator)» – любой член исследовательского коллектива, назначенный исследователем и осуществляющий под его контролем значимые процедуры клинического исследования в исследовательском центре (например, интерн, ординатор, научный сотрудник); «спонсор» (sponsor) – физическое или юридическое лицо, отвечающее за инициацию, организацию и обеспечение финансирования клинического исследования;

15 «спонсор- исследователь» (sponsor-investigator) – лицо, которое самостоятельно или совместно с другими лицами инициирует и проводит клиническое исследование и под непосредственным руководством которого исследуемый препарат либо назначают, либо выдают субъекту исследования, либо последний принимает его. Спонсором-исследователем может быть только физическое лицо. Обязанности спонсора- исследователя включают в себя обязанности как спонсора, так и исследователя; «стандартные операционные процедуры, СОП» (standard operating procedures; SOPs) – подробные письменные инструкции, предназначенные для достижения единообразия при осуществлении определенной деятельности; «субъект (субъект исследования) » (subject (trial subject)) – физическое лицо, участвующее в клиническом исследовании в составе группы, получающей исследуемый препарат, либо в составе контрольной группы; «уполномоченные органы» (regulatory authorities) – органы, обладающие правом осуществлять регулирующие функции. Применительно к настоящим Правилам к уполномоченным органам относятся инстанции, уполномоченные рассматривать предоставленные им клинические данные, а также проводить инспекции. Эти органы также иногда называют компетентными органами; «уязвимые субъекты исследования» (vulnerable subjects) – лица, на желание которых участвовать в клиническом исследовании может оказать чрезмерное влияние ожидание (обоснованное или необоснованное) тех или иных преимуществ, связанных с участием в исследовании, или санкции вышестоящих в иерархии лиц в случае отказа от участия. К уязвимым субъектам исследования относятся

16 учащиеся высших и средних медицинских, фармацевтических и стоматологических учебных заведений, младший персонал клиник и лабораторий, служащие фармацевтических компаний, военнослужащие и заключенные, а также больные, страдающие неизлечимыми заболеваниями, лица, находящиеся в домах по уходу, малообеспеченные и безработные, пациенты, находящиеся в неотложном состоянии, представители национальных меньшинств, бездомные, бродяги, беженцы, несовершеннолетние и лица, находящиеся под опекой или попечительством, а также лица, неспособные дать согласие. «экспертный совет организации, ЭСО» (Institutional Review Board; IRB) – независимый орган, который состоит из лиц, работающих в области медицины, в том числе научной, а также имеющие не относящиеся к медицине специальности, обеспечивает защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и предоставляет общественную гарантию такой защиты, в том числе путем рассмотрения, одобрения (выдачи заключения) протокола клинического исследования и поправок к нему, а также материалов и методов, которые предполагается использовать для получения и документирования информированного согласия субъектов исследования. Данный термин применяется в отношении клинических исследований, выполненных на территории государств, не имеющих независимых этических комитетов. 2. Принципы надлежащей клинической практики 2.1. Клинические исследования должны проводиться в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией, принятой на XVII сессии Всемирной ассоциации

17 здравоохранения в 1964 году, и отраженными в настоящих Правилах и применимых требованиях. 2.2. До начала исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого (предсказуемого) риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск. 2.3. Права, безопасность и благополучие субъектов исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества. 2.4. Информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом препарате должна быть достаточной для обоснования предполагаемого клинического исследования. 2.5. Клинические исследования должны соответствовать научным требованиям и должны быть четко и подробно описаны в протоколе клинического исследования (далее – протокол). 2.6. Клиническое исследование должно проводиться в соответствии с протоколом, разрешенным (одобренным) экспертным советом организации (ЭСО) (независимым этическим комитетом (НЭК)). 2.7. Ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера несет врач. 2.8. Все проводящие исследование лица должны иметь соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач. 2.9. Добровольное информированное согласие должно быть получено у каждого субъекта до его включения в исследование.

18 2.10. Всю полученную в клиническом исследовании информацию необходимо регистрировать, передавать и хранить таким образом, чтобы обеспечить точность и правильность ее представления, интерпретации и верификации. 2.11. Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, должна быть обеспечена в целях соблюдения права на частную жизнь и защиту конфиденциальности в соответствии с применимыми требованиями. 2.12. Производство и хранение исследуемых препаратов, а также обращение с ними необходимо осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики. Исследуемые препараты должны применяться в соответствии с утвержденным протоколом. 2.13. Для обеспечения качества каждого аспекта исследования должны быть внедрены соответствующие системы и операционные процедуры. 3. Экспертный совет организации (независимый этический комитет) (ЭСО (НЭК)) 3.1. Обязанности. 3.1.1. Экспертный совет организации (независимый этический комитет) призван защищать права, безопасность и благополучие всех субъектов исследования. Исследованиям с участием уязвимых субъектов должно быть уделено особое внимание. 3.1.2. ЭСО (НЭК) должен получить на рассмотрение следующие документы: протокол (поправки к протоколу);

19 письменную форма информированного согласия и ее последующие редакции, предлагаемые исследователем для использования в исследовании; описание действий, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании (например, рекламные объявления); письменные материалы, которые будут предоставлены субъектам исследования; брошюра исследователя; известная информация, касающаяся безопасности; информация о выплатах и компенсациях субъектам исследования; текущую редакцию резюме исследователя (curriculum vitae) и (или) другие материалы, подтверждающие его квалификацию; другие документы, которые могут потребоваться ЭСО (НЭК) для выполнения его обязанностей. ЭСО (НЭК) должен рассмотреть вопрос о проведении предлагаемого клинического исследования в соответствующие сроки и дать заключение в письменном виде , четко идентифицируя исследование, рассмотренные документы и даты при вынесении следующих возможных решений: одобрение (выдача заключения) на проведение исследования; требование о внесении изменений в представленную документацию до получения одобрения (выдачи заключения) на проведение исследования; отказ в одобрении (выдаче заключения) на проведение исследования; отмена (приостановка) сделанного ранее одобрения (выданного заключения) на проведение исследования.

20 3.1.3. ЭСО (НЭК) должен оценить соответствие квалификации исследователя предлагаемому исследованию на основании текущей редакции резюме исследователя (curriculum vitae) и (или) другой соответствующей документации, запрошенной ЭСО (НЭК). 3.1.4. ЭСО (НЭК) должен периодически рассматривать документацию по каждому текущему исследованию с частотой, зависящей от степени риска, которому подвергаются субъекты исследования, но не реже 1 раза в год. 3.1.5. ЭСО (НЭК) может потребовать, чтобы субъектам исследования помимо информации, указанной в пункте 4.8.10 настоящих Правил, были представлены дополнительные сведения об исследовании, если, по мнению ЭСО (НЭК), это необходимо для защиты прав и здоровья субъектов исследования, а также для гарантии их безопасности. 3.1.6. В случае если согласие на участие субъекта в исследовании, не связанном с лечением, дает его законный представитель в соответствии с пунктами 4.8.12 и 4.8.14 настоящих Правил), ЭСО (НЭК) должен убедиться, что пред ставленный протокол и (или) другая документация полностью отражают клинические вопросы и соответствует этическим и другим применимым требованиям к подобным клиническим исследованиям. 3.1.7. В случае если в протоколе указывается на невозможность получения согласия на участие в исследовании у субъекта исследования или его (ее) законного представителя в соответствии с пунктом 4.8.15 настоящих Правил до момента включения субъекта в исследование (например, при неотложном состоянии), ЭСО (НЭК) должен убедиться в том, что представленный протокол и (или) другая документация полностью отражает клинические вопросы и соответствует этическим и

21 другим применимым требованиям к подобным клиническим исследованиям. 3.1.8. ЭСО (НЭК) рассматривает размер и порядок выплат субъекту исследования, чтобы убедиться в отсутствии необоснованной заинтересованности или принуждения субъектов исследования. Размер выплат субъектам исследования может быть пропорционален их участию в испытании, но не должен зависеть исключительно от того, завершил ли субъект исследование полностью или нет. 3.1.9. ЭСО (НЭК) должен убедиться в том, что информация, касающаяся выплат субъектам исследования, включая способы, размер и порядок выплат, отражена в письменной форме информированного согласия и в любых других предоставляемых субъектам исследования материалах. Должно быть указано, каким образом будет определен размер выплат. 3.2. Состав, функции и порядок работы. 3.2.1. В состав ЭСО (НЭК) должно входить достаточное число лиц, обладающих в совокупности необходимой квалификацией и опытом для рассмотрения и проведения экспертной оценки научных, медицинских и этических аспектов планируемого исследования. Рекомендуется включение в состав ЭСО (НЭК): не менее 5 человек; по крайней мере 1 человека, не специализирующегося в области научных исследований (деятельности); по крайней мере 1 человека, не являющегося сотрудником медицинского учреждения (исследовательского центра), в котором проводится исследование. Только члены ЭСО (НЭК), не являющиеся сотрудниками исследователя или спонсора исследования и не имеющие личной

22 заинтересованности в проведении конкретного клинического исследования, могут принимать участие в голосовании (обсуждении) вопросов, связанных с проведением клинического исследования. ЭСО (НЭК) должен вести перечень членов с указанием их квалификации. 3.2.2. ЭСО (НЭК) должен осуществлять деятельность в соответствии с документально оформленными рабочими процедурами, документировать свою работу и вести протоколы заседаний. Его деятельность должна соответствовать настоящим Правилам и применимым требованиям законодательства государств-членов. 3.2.3. ЭСО (НЭК) принимает решения на объявленных заседаниях при наличии кворума, определенного рабочими процедурами. 3.2.4. Только члены ЭСО (НЭК), принимавшие непосредственное участие в рассмотрении документации по исследованию и обсуждении, могут участвовать в голосовании (высказывать свое мнение) и (или) давать рекомендации. 3.2.5. Исследователь может предоставлять информацию по любым аспектам исследования, но не может участвовать в прениях или в голосовании (выработке мнения) ЭСО (НЭК) . 3.2.6. ЭСО (НЭК) может прибегать к помощи независимых экспертов по специальным вопросам. 3.3. Процедуры. ЭСО (НЭК) должен разработать, документально оформить и соблюдать стандартные рабочие процедуры, регламентирующие: 3.3.1. Его состав (фамилии и квалификацию членов) и учредивший его орган. 3.3.2. Порядок назначения заседаний, оповещения его членов о предстоящих заседаниях, а также организацию заседаний.

23 3.3.3. Порядок первичного и последующего рассмотрения документации по исследованию. 3.3.4. Периодичность последующего рассмотрения документации по исследованию. 3.3.5. Порядок ускоренного рассмотрения документации, в соответствии с применимыми требованиями для одобрения (выдачи заключения) при незначительном изменении в текущих исследованиях, уже получивших одобрение (заключение) ЭСО (НЭК). 3.3.6. Недопустимость включения субъектов в исследование до того, как ЭСО (НЭК) выдаст письменное одобрение (заключение) на проведение исследования. 3.3.7. Недопустимость в соответствии с пунктом 4.5.2 настоящих Правил отклонения от протокола или его изменений без предварительного письменного одобрения (заключения) соответствующих поправок ЭСО (НЭК), за исключением тех случаев, когда изменения направлены на устранение непосредственной угрозы субъектам исследования или когда изменения касаются только административных и материально-технических аспектов исследования (например, смена монитора, изменение номера телефона) . 3.3.8. Обязанность исследователя незамедлительно сообщать ЭСО (НЭК): об отклонениях от протокола или изменениях протокола, произведенных для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования, в соответствии с пунктами 3.3.7, 4.5.2 и 4.5.4 настоящих Правил; об изменениях, увеличивающих риск для субъектов исследования и (или) существенно влияющих на проведение исследования, в соответствии с пунктом 4.10.2 настоящих Правил;

24 обо всех непредвиденных серьезных нежелательных лекарственных реакциях; о новых данных, которые могут свидетельствовать о возрастании риска для субъектов исследования или неблагоприятно повлиять на ход исследования. 3.3.9. Обязанность ЭСО (НЭК) незамедлительно в письменном виде сообщать исследователю (медицинскому учреждению): о своих решениях (заключениях), касающихся исследования; о причинах принятия решений (заключений) ; о порядке (процедурах) обжалования решений (заключений). 3.4. Документация. ЭСО (НЭК) должен хранить относящуюся к исследованию документацию (в частности, письменные процедуры, перечни членов с указанием рода деятельности и места работы, представленные на рассмотрение документы, протоколы заседаний и корреспонденцию) в течение не менее 3 лет после завершения исследования и предоставлять ее по требованию уполномоченных органов. Исследователи, спонсор, уполномоченные органы могут запрашивать у ЭСО (НЭК) информацию о его процедурах и перечни членов. 4. Исследователь 4.1. Квалификация и обязательства исследователя. 4.1.1. Исследователь должен иметь соответствующие квалификацию, образование, профессиональную подготовку и опыт, позволяющие ему принять на себя ответственность за надлежащее проведение клинического исследования. Квалификация исследователя должна соответствовать применимым требованиям и подтверждаться текущим резюме (curriculum vitae) и (или) другими документами,

25 которые могут быть запрошены спонсором, ЭСО (НЭК) и (или) уполномоченными органами. 4.1.2. Исследователь должен внимательно ознакомиться с правилами надлежащего применения исследуемого препарата, изложенными в протоколе, текущей редакции брошюры исследователя, инструкции по применению препарата и других источниках информации, предоставленных спонсором. 4.1.3. Исследователь должен знать и соблюдать настоящие Правила и применимые требования. 4.1.4. Исследователь (медицинское учреждение) должен содействовать проведению спонсором мониторинга и аудита, а также уполномоченными органами инспекций. 4.1.5. Исследователь должен вести перечень обладающих необходимой квалификацией лиц, которые по его поручению осуществляют определенную деятельность в рамках исследования. 4.2. Соответствующие ресурсы. 4.2.1. Исследователь должен быть способен продемонстрировать (например, на основании ретроспективных данных) возможность набора в течение определенного периода требуемого количества подходящих субъектов исследования, соответствующих критериям отбора . 4.2.2. Исследователь должен иметь достаточное количество времени, чтобы надлежащим образом провести и завершить исследование в течение оговоренного периода. 4.2.3. Исследователь должен располагать достаточным количеством квалифицированных сотрудников и материальных ресурсов (помещения, оборудование) в период исследования для того, чтобы провести это исследование надлежащим и безопасным образом.

26 4.2.4. Исследователь отвечает за то, чтобы все занятые в клиническом исследовании сотрудники были знакомы с протоколом и информацией об исследуемом препарате, а также со своими функциями и обязанностями. 4.3. Оказание медицинской помощи субъектам исследования. 4.3.1. Являющийся исследователем или соисследователем врач несет ответственность за все принимаемые в рамках исследования решения медицинского характера. 4.3.2. Во время и по завершении участия субъекта в исследовании исследователь (медицинское учреждение) должен обеспечить оказание субъекту исследования необходимой медицинской помощи в случае возникновения любых связанных с исследованием нежелательных явлений, включая клинически значимые изменения лабораторных показателей. Исследователь (медицинское учреждение) обязан информировать субъекта исследования о ставших известными исследователю интеркуррентных заболеваниях, требующих медицинской помощи. 4.3.3. Исследователю рекомендуется сообщить лечащему врачу, если таковой имеется, об участии субъекта в исследовании при условии, что субъект не возражает против информирования лечащего врача. 4.3.4. Хотя субъект исследования не обязан сообщать о причинах, побудивших его досрочно прекратить участие в исследовании, исследователь должен попытаться установить эти причины, проявляя при этом полное уважение к правам субъекта исследования. 4.4. Контакты с ЭСО (НЭК). 4.4.1. Перед тем как начать исследование, исследователь (медицинское учреждение) должен получить письменное и датированное одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) протокола,

27 письменной формы информированного согласия и ее последующих редакций, мер, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании (например, рекламных объявлений), и любых других письменных материалов, которые предполагается предоставить субъектам исследования. 4.4.2. Вместе с другими документами исследователь (медицинское учреждение) должен предоставить ЭСО (НЭК) последнюю редакцию брошюры исследователя. Если брошюру исследователя дополняют в ходе исследования, исследователь (медицинское учреждение) обязан предоставить ЭСО (НЭК) новую редакцию брошюры исследователя. 4.4.3. В течение исследования исследователь (медицинское учреждение) должен предоставлять ЭСО (НЭК) все подлежащие рассмотрению документы. 4.5. Соблюдение протокола. 4.5.1. Исследователь (медицинское учреждение) должен проводить исследование в соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и при необходимости с уполномоченными органами и разрешенным (одобренным) ЭСО (НЭК). В подтверждение договоренности исследователь (медицинское учреждение) и спонсор подписывают протокол или отдельный договор. 4.5.2. Исследователь не должен отклоняться от протокола или вносить в него изменения без согласия спонсора и без предварительного рассмотрения и документально оформленного одобрения (выдачи заключения) ЭСО (НЭК) относительно поправки к протоколу, кроме тех случаев, когда необходимо устранить непосредственную угрозу субъектам исследования или когда изменения касаются только административных или технических аспектов исследования (например, замена монитора, изменение номера телефона).

28 4.5.3. Исследователь или назначенное им лицо должны объяснять и документально оформлять любые отклонения от утвержденного протокола. 4.5.4. Исследователь может отклоняться от протокола или вносить в него изменения для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования без предварительного одобрения (выдачи заключения) ЭСО (НЭК). В кратчайшие сроки описание отклонений или изменений с указанием их причин и при необходимости предлагаемые поправки к протоколу должны быть направлены: ЭСО (НЭК) для рассмотрения и одобрения (выдачи заключения); спонсору для согласования с ним; уполномоченным органам при необходимости. 4.6. Исследуемые препараты. 4.6.1. Ответственность за учет исследуемых препаратов в исследовательском центре возложена на исследователя (организацию). 4.6.2. Если это разрешено (требуется) , исследователь (медицинское учреждение) может (должен) передать некоторые или все обязанности исследователя (медицинского учреждения) по учету исследуемых препаратов в исследовательском центре аптечному работнику (провизору) или иному лицу, подконтрольному исследователю (медицинскому учреждению). 4.6.3. Исследователь (медицинское учреждение), аптечный работник (провизор) или иное уполномоченное исследователем (медицинским учреждением) лицо должны вести учет поставок препаратов в исследовательский центр, их фактического количества в центре, использования каждым субъектом, а также возврата спонсору либо иного распоряжения неиспользованными препаратами. Записи по учету должны включать в себя даты, количество, номера партий (серий), сроки годности

29 (где применимо) и уникальные коды исследуемых препаратов и субъектов исследования. Исследователь должен вести записи, подтверждающие, что субъекты исследования получали исследуемые препараты в дозах, предусмотренных протоколом, в количествах, согласующихся с общим количеством исследуемых препаратов, полученным от спонсора. 4.6.4. Исследуемые препараты следует хранить в соответствии с инструкциями спонсора согласно пунктам 5.13.2 и 5.14.3 настоящих Правил и применимыми требованиями. 4.6.5. Исследователь должен обеспечить, чтобы исследуемые препараты были использованы только в соответствии с утвержденным протоколом. 4.6.6. Исследователь или уполномоченное исследователем (медицинским учреждением) лицо должны объяснить каждому субъекту исследования правила применения исследуемых препаратов и через приемлемые интервалы времени (в зависимости от исследования) проверять соблюдение этих инструкций каждым субъектом исследования. 4.7. Рандомизация и раскрытие кода. Исследователь должен соблюдать предусмотренную в исследовании методику рандомизации, если таковая имеется, и обеспечить раскрытие кода только в соответствии с протоколом. Если исследование проводится слепым методом, исследователь должен незамедлительно документально оформить и объяснить спонсору любое преждевременное раскрытие кода исследуемых препаратов (например, случайное раскрытие кода, раскрытие кода в связи с серьезным нежелательным явлением). 4.8. Информированное согласие субъектов исследования. 4.8.1. При получении и документальном оформлении информированного согласия исследователь должен соблюдать

30 применимые требования, придерживаться настоящих Правил и этических принципов, заложенных в Хельсинкской декларации ВМА. До начала исследования исследователь должен получить одобрение (заключение) в письменной форме ЭСО (НЭК) письменной формы информированного согласия и других письменных материалов, предоставляемых субъектам. 4.8.2. Письменную форма информированного согласия и другие письменные материалы, предоставляемые субъектам, следует дополнять (исправлять) по мере появления новой информации, которая может оказаться существенной для согласия субъекта. Дополненные (исправленные) письменная форма информированного согласия и другие письменные материалы, предоставляемые субъектам, должны быть разрешены (одобрены) ЭСО (НЭК) до их использования в исследовании. Субъект или его законный представитель должен быть своевременно ознакомлен с новой информацией, способной повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании. Факт передачи этой информации должен быть документально оформлен. 4.8.3. Ни исследователь, ни другие занятые в исследовании лица не должны принуждать субъекта или использовать иные некорректные методы воздействия с целью склонить его к участию либо продолжению участия в исследовании. 4.8.4. Информация, ни в устной или ни в письменной форме, касающаяся исследования, включая письменную форму информированного согласия (информационного листка) пациента, не должна содержать формулировок, прямо или косвенно склоняющих субъекта или его законного представителя отказаться от законных прав, а также формулировок, прямо или косвенно освобождающих исследователя, медицинское учреждение, спонсора или их представителей от ответственности за халатность.

31 4.8.5. Исследователь или назначенное им лицо должны в полной мере проинформировать субъекта или, если субъект не способен дать информированное согласие, его законного представителя обо всех значимых аспектах исследования, в том числе ознакомить с информацией об исследовании в письменной форме и одобрением (положительным заключением) ЭСО (НЭК). 4.8.6. Информация об исследовании в устная и письменной форме, включая письменную форму информированного согласия, должна содержать как можно меньше специальных терминов и быть понятна субъекту или в соответствующих случаях его законному представителю и незаинтересованному свидетелю, если это потребуется. 4.8.7. Перед получением информированного согласия исследователь или назначенное им лицо должны предоставить субъекту или его законному представителю достаточное количество времени и возможность для получения более подробной информации об исследовании и принятия решения об участии в нем или отказе от такого участия. Субъект или его законный представитель должны получить исчерпывающие ответы на все вопросы об исследовании. 4.8.8. До начала участия в исследовании субъект или его законный представитель, а также лицо, проводившее разъяснительную беседу, должны подписать и собственноручно датировать письменную форму информированного согласия. 4.8.9. Если субъект или его законный представитель не способны читать, то в течение всей разъяснительной беседы должен присутствовать незаинтересованный свидетель. После того как субъекту или его законному представителю прочитали и разъяснили письменную форму информированного согласия и другие предоставляемые субъекту письменные материалы и субъект или его законный представитель дал

32 устное согласие на участие субъекта в исследовании и, если способен, подписал с указанием даты письменную форму информированного согласия, свидетель должен ее подписать и собственноручно поставить дату. Подписывая письменную форму информированного согласия, свидетель подтверждает, что информация, содержащаяся в указанной форме и всех других письменных материалах, была точно разъяснена и понята субъектом или его законным представителем и что согласие на участие в исследовании дано субъектом или его законным представителем добровольно. 4.8.10. В ходе разъяснительной беседы, а также в письменной форме информированного согласия (информационном листке) пациента и других письменных материалах, предоставляемых субъектам, должно быть разъяснено следующее: исследование носит экспериментальный характер; цель исследования; варианты лечения в процессе исследования и вероятность случайного распределения в одну из групп лечения ; процедуры исследования, включая все инвазивные процедуры; обязанности субъекта; аспекты исследования, которые носят экспериментальный характер; ожидаемые риск или неудобства для субъекта, а так же в соответствующих случаях для эмбриона, плода или грудного ребенка; ожидаемые выгода и (или) польза. Если пользы с медицинской точки зрения не предполагается, то субъект должен быть поставлен об этом в известность;

33 иные, помимо предусмотренных в исследовании, процедуры или методы лечения, которые могут быть доступны субъекту, их значимые потенциальные выгода и (или) польза, а также риск; компенсация и (или) лечение, доступные субъекту в случае причинения вреда его здоровью в результате участия в исследовании; планируемые выплаты субъекту за его участие в исследовании, если таковые предусмотрены; планируемые расходы субъекта, если таковые ожидаются, связанные с его участием в исследовании; участие субъекта в исследовании является добровольным, и он может отказаться от участия или выйти из исследования в любой момент без каких-либо санкций для себя или потери выгоды; мониторы, аудиторы, ЭСО (НЭК) и уполномоченные органы в той мере, в какой это допускается законодательством государств-членов, будут иметь прямой доступ к оригинальным медицинским записям субъекта для проверки процедур и (или) данных клинического исследования, не нарушая при этом конфиденциальности данных субъекта, и субъект или его законный представитель, подписывая письменную форму информированного согласия, дает разрешение на такой доступ; записи, идентифицирующие субъекта, будут сохранены в тайне и могут быть раскрыты только в той мере, в какой это допускается законодательством государств-членов. При публикации результатов исследования конфиденциальность данных субъекта будет сохранена; субъект или его законный представитель будет своевременно ознакомлен с новой информацией, способной повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании;

34 лица, к которым можно обратиться для получения дополнительной информации об исследовании и правах субъектов исследования, а также в случае причинения вреда здоровью субъекта в результате его участия в исследовании; возможные обстоятельства и (или) причины, по которым участие субъекта в исследовании может быть прекращено ; предполагаемая длительность участия субъекта в исследовании ; приблизительное количество субъектов, которых предполагается включить в исследование. 4.8.11. Перед включением в исследование субъект или его законный представитель должны получить подписанный c указанием даты экземпляр письменной формы информированного согласия и другие предоставляемые субъектам письменные материалы. Во время участия субъекта в исследовании субъект или его законный представитель должен получать подписанные с указанием даты экземпляры всех последующих редакций формы информированного согласия и копии всех поправок к другим письменным материалам, предоставляемым субъектам. 4.8.12. Если в клиническом исследовании участвуют субъекты, которые могут быть включены в исследование только на основании согласия их законных представителей (например, несовершеннолетние, пациенты с выраженным слабоумием), субъект должен быть проинформирован об исследовании в соответствии с его способностью понять эту информацию и, если субъект в состоянии, он должен подписать с указанием даты письменную форму информированного согласия. 4.8.13. Кроме случаев, описанных в пункте 4.8.14 настоящих Правил, в исследование, не связанное с лечением (т.е. исследование, в

35 котором не предполагается непосредственной, с медицинской точки зрения, пользы для субъекта), могут быть включены только субъекты, которые лично дают свое согласие и собственноручно подписывают и датируют письменную форму информированного согласия. 4.8.14. В исследования, не связанные с лечением, субъекты могут быть включены с согласия их законных представителей при соблюдении следующих условий: цели исследования не могут быть достигнуты посредством исследования с участием субъектов, которые могут дать свое согласие лично; ожидаемый риск для субъектов незначителен; негативное воздействие на здоровье субъекта сведено к минимуму и незначительно; исследование не запрещено законодательством; для включения таких субъектов должно быть запрошено специальное одобрение (заключение) ЭСО (НЭК), учитывающее этот аспект. Подобные исследования (за исключением обоснованных случаев) должны проводиться с участием пациентов, имеющих заболевание, для лечения которого предназначен исследуемый препарат. Субъекты в таких исследованиях должны находиться под особо тщательным наблюдением, и их участие должно быть прекращено, если есть основания полагать, что они испытывают чрезмерный дискомфорт. 4.8.15. При неотложных состояниях, когда до включения в исследование невозможно получить согласие самого субъекта, оно должно быть запрошено у его законного представителя, если таковой присутствует. Если предварительное согласие самого субъекта невозможно и отсутствует его законный представитель, для включения субъекта в исследование

36 должны быть предприняты предусмотренные протоколом и (или) другими документами и разрешенные (одобренные) ЭСО (НЭК) меры, направленные на защиту прав, безопасности и благополучия субъекта, а также обеспечивающие соответствие применимым требованиям. Субъект или его законный представитель должны быть в кратчайшие сроки поставлены в известность об исследовании, и у них должно быть запрошено согласие на продолжение участия в исследовании, а также другое согласие, в соответствии с пунктом 4.8.10 настоящих Правил. 4.9. Документация и отчетность. 4.9.1. Исследователь должен обеспечивать правильность, полноту, разборчивость и своевременность предоставления спонсору данных, содержащихся в ИРК и во всех требуемых отчетах. 4.9.2. Данные, содержащиеся в ИРК, должны соответствовать первичной документации, из которой они перенесены, имеющиеся расхождения должны быть объяснены. 4.9.3. Любые изменения или исправления в ИРК должны быть подписаны, датированы, объяснены (при необходимости) и не должны скрывать первоначальную запись (то есть должен быть сохранен «документальный след»). Это относится к изменениям или исправлениям как на бумажных, так и электронных носителях (в соответствии с подпунктом «о» пункта 5.18.4 настоящих Правил). Спонсор должен предоставить исследователям и (или) их уполномоченным представителям инструкцию о порядке оформления таких исправлений. Спонсор должен иметь письменные процедуры, предусматривающие, что изменения или исправления в ИРК, вносимые его уполномоченными представителями, документально оформляются, являются необходимыми и одобряются исследователем. Исследователь должен хранить записи об этих изменениях и исправлениях.

37 4.9.4. Исследователь (медицинское учреждение) должен вести документацию по исследованию согласно подразделу 8 настоящего раздела Правил и применимым требованиям. Исследователь (медицинское учреждение) должен принимать меры, предотвращающие случайное или преждевременное уничтожение этих документов. 4.9.5. Основные документы должны храниться не менее 2 лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в государстве- члене и до тех пор, пока ни одна из заявок не будет находиться на рассмотрении и не будет планироваться новых заявок, или не менее 2 лет после официального прекращения клинической разработки исследуемого препарата. Эти документы должны храниться более длительный срок в случае, если это предусмотрено применимыми требованиями или договором со спонсором. Ответственностью спонсора является информирование исследователя (медицинского учреждения) об истечении срока хранения документации ( в соответствии с пунктом 5.5.12 настоящих Правил). 4.9.6. Финансовые аспекты исследования должны быть отражены в договоре между спонсором и исследователем (медицинским учреждением). 4.9.8. По запросу монитора, аудитора, ЭСО (НЭК) или уполномоченного органа исследователь (медицинское учреждение) должен обеспечить прямой доступ ко всем записям, относящимся к исследованию. 4.10. Отчеты о ходе исследования. 4.10.1. Исследователь должен представлять ЭСО (НЭК) краткие письменные отчеты о ходе исследования ежегодно или чаще, если этого требует ЭСО (НЭК).

38 4.10.2. Исследователь должен незамедлительно предоставлять письменные отчеты спонсору, ЭСО (НЭК) (в соответствии с пунктом 3.3.8 настоящих Правил) и, в соответствующих случаях организации о любых изменениях, существенно влияющих на проведение исследования и (или) увеличивающих риск для субъектов. 4.11. Представление информации по безопасности. 4.11.1. Обо всех серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) необходимо немедленно сообщать спонсору, за исключением тех СНЯ, которые в протоколе или в другом документе (например, в брошюре исследователя) определены как не требующие срочного репортирования. После первичного срочного сообщения необходимо в кратчайшие сроки представить подробное письменное сообщение. Первичный и последующие отчеты должны идентифицировать субъектов исследования по присвоенным им уникальным кодам, а не по именам субъектов, персональным идентификационным номерам и (или) адресам. Исследователь должен также соблюдать применимые требования и требования приложения № 11 к настоящим Правилам, определяющие порядок представления сообщений о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях уполномоченным органам и ЭСО (НЭК). 4.11.2. Обо всех нежелательных явлениях и (или) отклонениях лабораторных показателей от нормы, определенных протоколом в качестве критических для оценки безопасности, необходимо сообщать спонсору в соответствии с требованиями к представлению сообщений о нежелательных явлениях в сроки, определенные спонсором в протоколе. 4.11.3. При сообщениях о смерти исследователь обязан по запросу спонсора, уполномоченного органа и ЭСО (НЭК) предоставить любую

39 дополнительную информацию (например, протокол вскрытия и посмертный эпикриз). 4.12. Преждевременное прекращение или приостановка исследования. Если по какой-либо причине исследование преждевременно прекращено или приостановлено, исследователь (медицинское учреждение) должен незамедлительно информировать субъектов исследования, обеспечить им соответствующие лечение и наблюдение и, если предусмотрено применимыми требованиями, информировать уполномоченные органы. Кроме того: 4.12.1. Если исследователь преждевременно прекращает или приостанавливает исследование без предварительного согласия спонсора, он должен сообщить об этом медицинскому учреждению (если применимо) и исследователь (медицинское учреждение) должен незамедлительно проинформировать об этом спонсора и ЭСО (НЭК) и предоставить спонсору и ЭСО (НЭК) подробное объяснение причины приостановки или прекращения исследования в письменной форме. 4.12.2. Если спонсор прекращает или приостанавливает исследование (в соответствии с пунктом 5.21 настоящих Правил), исследователь должен незамедлительно сообщить об этом медицинскому учреждению, где применимо, и исследователь (медицинское учреждение) должен незамедлительно проинформировать об этом ЭСО (НЭК) и предоставить ЭСО (НЭК) подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования. 4.12.3. Если ЭСО (НЭК) окончательно или временно отзывает одобрение (заключение) на проведение исследования (в соответствии с пунктами 3.1.2 и 3.3.9 настоящих Правил), исследователь должен сообщить об этом медицинскому учреждению (если применимо) и

40 исследователь (медицинское учреждение) должен незамедлительно проинформировать об этом спонсора и предоставить спонсору подробное объяснение причины приостановки или прекращения исследования в письменной форме. 4.13. Итоговый отчет исследователя. При необходимости по завершении исследования исследователь должен сообщить об этом медицинскому учреждению; исследователь (медицинское учреждение) должен предоставить ЭСО (НЭК) краткий отчет об итогах исследования, а уполномоченным органам – все требуемые отчеты (в том числе в виде сообщения). 5. Спонсор 5.1. Обеспечение качества и контроль качества. 5.1.1. Спонсор отвечает за внедрение и поддержание систем обеспечения и контроля качества с СОП, принятыми в форме письменного документа, которые имеют своей целью обеспечить проведение исследования, сбор, регистрацию и представление данных в соответствии с протоколом, настоящими Правилами и применимыми требованиями. 5.1.2. Спонсор отвечает за обеспечение согласия всех вовлеченных сторон на предоставление прямого доступа (в соответствии с пунктом 1.48 настоящими Правил) во все участвующие в исследовании центры, ко всем первичным данным (документам) и отчетам в целях их мониторинга и аудита спонсором, а также инспекции национальными и иностранными уполномоченными органами. 5.1.3. Контроль качества следует осуществлять на всех этапах работы с данными, чтобы обеспечить их достоверность и правильность обработки.

41 5.1.4. Договоры между спонсором и исследователем (медицинским учреждением) или любой другой участвующей в исследовании стороной должны быть составлены в письменной форме как часть протокола или в качестве самостоятельных документов. 5.2. Контрактная исследовательская организация. 5.2.1. Спонсор может полностью или част ично передать обязанности и функции, связанные с проведением исследования, контрактной исследовательской организации, однако ответственность за качество и полноту полученных в ходе исследования данных при этом несет спонсор. Контрактная исследовательская организация должна осуществлять меры по обеспечению и контролю качества. 5.2.2. Передача контрактной исследовательской организации любых связанных с исследованием обязанностей и функций должна быть документально оформлена. 5.2.3. Все связанные с исследованием обязанности и функции, не переданные контрактной исследовательской организации, остаются в компетенции спонсора. 5.2.4. Все, что в настоящих Правилах касается спонсора, также применимо к контрактной исследовательской организации в той мере, в которой контрактная исследовательская организация принимает на себя обязанности и функции спонсора по проведению исследования. 5.3. Медицинская экспертиза. Спонсор должен назначить обладающий соответствующей медицинской квалификацией персонал, который должен быть всегда доступен для решения связанных с исследованием вопросов медицинского характера. При необходимости для этой цели могут быть привлечены внешние консультанты.

42 5.4. Дизайн исследования. 5.4.1. Спонсор должен привлекать квалифицированных лиц (например, биостатистиков, клинических фармакологов, врачей) на всех этапах исследования – от разработки протокола, ИРК и плана статистического анализа до подготовки промежуточного и финального отчетов. 5.4.2. Спонсор должен учитывать требования подраздела 6 настоящего раздела и приложения № 11 к настоящим Правилам. 5.5. Менеджмент исследования, работа с данными и ведение документации. 5.5.1. Спонсор обязан привлекать обладающих соответствующей квалификацией лиц для общего руководства исследованием, работы с данными, верификации данных, проведения статистического анализа и подготовки отчетов об исследовании. 5.5.2. Спонсор может принять решение об образовании независимого комитета по мониторингу данных (далее – НКМД) для рассмотрения хода клинического исследования, включая рассмотрение данных по безопасности и основных параметрах эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений. НКМД должен иметь операционные процедуры в форме письменных документов и вести записи всех своих заседаний. 5.5.3. При использовании электронных систем для работы с данными исследования и (или) электронных систем удаленного доступа к данным спонсор должен: обеспечить и документально оформить соответствие систем электронной обработки данных установленным спонсором требованиям

43 к полноте, точности и надежности данных, а также стабильность достижения требуемого результата (валидацию); иметь СОП по использованию этих систем; обеспечить работу систем таким образом, чтобы можно было изменять данные и при этом вносимые изменения были бы задокументированы, а ранее введенные данные не были бы удалены (то есть имелся «документальный след»); иметь систему защиты, предотвращающую несанкционированный доступ к данным; определить перечень лиц, наделенных правом вносить изменения в данные (в соответствии с пунктами 4.1.5 и 4.9.3 настоящих Правил); обеспечивать адекватное резервное копирование данных; сохранять маскировку в исследованиях, проводимых слепым методом (сохранять маскировку при вводе и обработке данных). 5.5.4. Если в процессе обработки данные трансформируются, всегда должна существовать возможность сравнения исходных данных с обработанными. 5.5.5. Спонсор должен использовать уникальный идентификационный код субъекта (в соответствии с пунктом 1.11 настоящих Правил) позволяющий идентифицировать все данные по каждому субъекту. 5.5.6. Спонсор или другие владельцы данных должны хранить все относящиеся к спонсору основные документы по исследованию (в соответствии с подразделом 8 настоящего раздела). 5.5.7. Спонсор должен хранить все относящиеся к нему основные документы по исследованию в соответствии с применимыми требованиями законодательства государств-членов, в которых препарат

44 одобрен и (или) в которые спонсор собирается обратиться за одобрением. 5.5.8. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата (по одному или всем показаниям, путям введения, лекарственным формам), он должен хранить все относящиеся к спонсору основные документы по исследованию в течение по крайней мере 2 лет с момента официального прекращения разработки или в соответствии с применимыми требованиями. 5.5.9. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата, он должен сообщить об этом всем участвующим в исследовании исследователям (медицинским учреждениям) и уполномоченным органам. 5.5.10. Передача прав собственности на данные должна быть доведена до сведения уполномоченных органов в соответствии с применимыми требованиями. 5.5.11. Относящиеся к спонсору основные документы должны храниться не менее 2 лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в государстве- члене и до тех пор, пока ни одна из заявок не будет находиться на рассмотрении и не будет планироваться новых заявок, или не менее 2 лет после официального прекращения клинической фазы разработки исследуемого препарата. Эти документы должны храниться более длительный срок в случае, если это предусмотрено применимыми требованиями или необходимо спонсору. 5.5.12. Спонсор должен в письменной форме информировать исследователей (медицинские учреждения) о необходимости хранения связанных с исследованием записей, а также письменно известить их, как только необходимости в дальнейшем хранении не будет.

45 5.6. Выбор исследователя. 5.6.1. Спонсор несет ответственность за выбор исследователей (медицинских учреждений) . Каждый исследователь должен иметь квалификацию, опыт и ресурсы (в соответствии с пунктами 4.1 и 4.2 настоящих Правил), достаточные для проведения исследования, для которого он выбран. Если в многоцентровых исследованиях необходимо организовать координационный комитет и (или) выбрать координаторов из числа исследователей, то это является обязанностью спонсора. 5.6.2. До подписания договора с исследователем (медицинским учреждением) на проведение исследования спонсор должен предоставить исследователю (медицинскому учреждению) протокол и брошюру исследователя в текущей редакции и дать исследователю (медицинскому учреждению) достаточное время для ознакомления с протоколом и предоставленной информацией. 5.6.3. Спонсор должен получить согласие исследователя (медицинского учреждения) на: проведение исследовании в соответствии с настоящими Правилами и применимыми требованиями (в соответствии с пунктом 4.1.3 настоящих Правил), а также с протоколом, согласованным со спонсором и разрешенным (одобренным) ЭСО (НЭК) (в соответствии с пунктом 4.5.1 настоящих Правил); соблюдение процедуры регистрации (представления) данных; проведение мониторинга, аудита и инспекций (в соответствии с пунктом 4.1.4 настоящих Правил); хранение основные документы, связанные с исследованием, до тех пор, пока спонсор не сообщит исследователю (медицинскому учреждению), что эти документы больше не требуются (в соответствии с пунктами 4.9.4 и 5.5.12 настоящих Правил).

46 Спонсор и исследователь (медицинское учреждение) должны подписать документ, подтверждающий это согласие. 5.7. Распределение обязанностей. До начала исследования спонсор должен установить и распределить все связанные с исследованием обязанности и функции. 5.8. Компенсации субъектам исследования и исследователям. 5.8.1. Если предусмотрено применимыми требованиями, спонсор должен обеспечить страхование или гарантировать юридическую и финансовую поддержку исследователя (медицинского учреждения) в случае предъявления им претензий, связанных с исследованием, за исключением тех претензий, которые возникли в результате умысла или неосторожности со стороны исследователя или членов исследовательского коллектива. 5.8.2. Правила и процедуры спонсора должны предусматривать возмещение расходов на лечение субъектов в случае причинения вреда их здоровью в результате их участия в исследовании в соответствии с применимыми требованиями. 5.8.3. Если субъекты исследования получают компенсацию, порядок и способ компенсации должны соответствовать применимым требованиям. 5.9. Финансирование. Финансовые аспекты исследования должны быть документально оформлены в виде договора между спонсором и исследователем (медицинским учреждением). 5.10. Уведомление уполномоченных органов (подача заявки в уполномоченные органы). До начала клинического исследования спонсор (или спонсор совместно с исследователем, если это предусмотрено применимыми

47 требованиями) должен подать в соответствующие органы все требуемые заявки для их рассмотрения, принятия и (или) получения разрешения на проведение исследования (в зависимости от применимых требований). Все уведомления (заявки) должны быть иметь дату и содержать достаточную информацию для идентификации протокола. Спонсор информирует уполномоченный орган о начале клинических исследований в порядке, установленном законодательством государства- члена. 5.11. Подтверждение рассмотрения ЭСО (НЭК). 5.11.1. Спонсор должен получить от исследователя (медицинского учреждения): сведения о наименовании и адресе ЭСО (НЭК) исследователя (медицинского учреждения); подтверждение от ЭСО (НЭК) того, что он организован и действует согласно настоящим Правилам и законодательству соответствующего государства- члена; документально оформленное одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) и по требованию спонсора копию текущей версии протокола, письменной формы информированного согласия и любых других предоставляемых субъектам письменных материалов, а также описание действий по привлечению субъектов к участию в исследовании, документов, относящихся к предусмотренным для субъектов выплатам и компенсациям, и любых иных документов, которые могли быть затребованы ЭСО (НЭК). 5.11.2. Если ЭСО (НЭК) обусловливает выдачу своего одобрения (заключения) внесением изменений в какие -либо документы исследования, например, в протокол, письменную форму информированного согласия или иные предоставляемые субъектам

48 письменные материалы и (или) другие процедуры, принятые в письменной форме, спонсор должен получить от исследователя (медицинского учреждения) копии измененных документов с указанием даты полученного одобрения (заключения) ЭСО (НЭК). 5.11.3. Спонсор должен получить от исследователя (медицинского учреждения) документацию с указанием даты повторных разрешений (одобрений) ЭСО (НЭК), а также решений об отзыве или приостановке ранее выданного одобрения (заключения). 5.12. Информация об исследуемых препаратах. 5.12.1. При планировании исследований спонсор должен располагать достаточным объемом полученных в доклинических и (или) клинических исследованиях данных по безопасности и эффективности, оправдывающих применение исследуемого препарата с использованием соответствующих путей введения и доз при соответствующей длительности и в соответствующей популяции субъектов исследования. 5.12.2. Спонсор должен обновлять брошюру исследователя по мере получения новой существенной информации (в соответствии подразделом 7 настоящего раздела). 5.13. Производство, упаковка, маркировка и кодирование исследуемых препаратов. 5.13.1. Спонсор должен обеспечить, чтобы исследуемые препараты (включая в соответствующих случаях активные препараты сравнения и плацебо) имели характеристики, соответствующие стадии разработки данных препаратов, были произведены согласно применимым требованиям надлежащей производственной практики и в соответствующих случаях закодированы и маркированы таким

49 образом, чтобы обеспечить защиту маскировки. Кроме того, маркировка должна соответствовать применимым требованиям. 5.13.2. Спонсор должен определить для исследуемых препаратов температуру хранения, условия хранения (например, в защищенном от света месте), срок хранения, растворители и процедуры для разведения и восстановления, а также, если таковые предусмотрены, устройства для введения препарата. Спонсор должен информировать об этих требованиях все вовлеченные стороны (например, мониторов, исследователей, провизоров, лиц, ответственных за хранение). 5.13.3. Исследуемые препараты должны быть упакованы так, чтобы предотвратить их загрязнение и обеспечить их сохранность (пригодность) при транспортировке и хранении. 5.13.4. Для исследований, в которых используется слепой метод, система кодирования исследуемого препарата должна включать в себя механизм, позволяющий в экстренных случаях быстро идентифицировать препарат, но в то же время не допускающий возможности незаметно раскрыть код. 5.13.5. Если лекарственная форма исследуемого препарата или препарата сравнения на клиническом этапе изучения была существенно изменена, то до использования новой лекарственной формы в клинических исследованиях должны быть получены результаты дополнительных исследований данной лекарственной формы препарата (например, стабильности, растворимости, биодоступности), необходимые для оценки того, способны ли данные изменения существенно повлиять на фармакокинетический профиль препарата.

50 5.14. Поставка исследуемых препаратов и правила обращения с ними. 5.14.1. Спонсор отвечает за поставку исследователю (медицинскому учреждению) исследуемого препарата. 5.14.2. Спонсор не должен поставлять исследуемый препарат исследователю (медицинскому учреждению) до тех пор, пока не получит всю требуемую документацию (например, одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) и уполномоченных органов). 5.14.3. Письменные процедуры спонсора должны включать в себя инструкции для исследователя (медицинского учреждения) по правилам хранения исследуемого препарата и обращения с ним, а также по ведению соответствующей документации. Процедуры должны описывать безопасное получение исследуемого препарата, обращение с ним, его хранение и выдачу, изъятие неиспользованного исследуемого препарата у субъектов и возврат его спонсору (либо иное распоряжение неиспользованным препаратом, если это санкционировано спонсором и соответствует применимым требованиям). 5.14.4. Спонсор должен: обеспечить своевременную поставку исследуемых препаратов исследователям; документировать поставки, получение, выдачу, возврат и уничтожение (либо иное распоряжение) исследуемых препаратов (в соответствии с подразделом 8 настоящего раздела); иметь систему возврата исследуемого препарата и документирования подобного изъятия (например, отзыва бракованного препарата, возврата препарата после окончания исследования или по истечении срока годности);

51 иметь систему уничтожения (либо иного распоряжения) неиспользованных исследуемых препаратов и документирования подобного уничтожения (либо иного распоряжения). 5.14.5. Спонсор должен: принять меры по обеспечению стабильности исследуемых препаратов на протяжении всего периода использования; иметь достаточное количество используемого в исследованиях исследуемого препарата, чтобы подтвердить в случае необходимости его соответствие спецификациям, а также вести учет анализов и характеристик образцов препарата из партии. В зависимости от стабильности образцы должны быть сохранены либо до окончания анализа данных по исследованию, либо в течение срока, определенного применимыми требованиями, исходя из того, какой период является более длительным. 5.15. Доступ к документации по исследованию. 5.15.1. Спонсор должен предусмотреть в протоколе или ином соглашении обязанность исследователя (медицинского учреждения) обеспечить прямой доступ к первичным данным (документации) для целей мониторинга, аудита, экспертизы ЭСО (НЭК), а также инспекции со стороны уполномоченных органов. 5.15.2. Спонсор должен убедиться в том, что каждый субъект дал письменное согласие на прямой доступ к его оригинальным медицинским записям для целей мониторинга, аудита, экспертизы ЭСО (НЭК), а также инспекции со стороны уполномоченных органов. 5.16. Информация по безопасности. 5.16.1. Спонсор отвечает за постоянную оценку безопасности исследуемых препаратов.

52 5.16.2. Спонсор должен незамедлительно уведомить всех занятых в исследовании исследователей (медицинские учреждения), а также уполномоченные органы о полученных данных, которые могут неблагоприятно отразиться на безопасности субъектов, повлиять на проведение исследования либо изменить одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) на продолжение исследования. 5.17. Сообщения о нежелательных реакциях. 5.17.1. Спонсор должен в возможно более короткий срок сообщать всем участвующим в исследовании исследователям (медицинским учреждениям), ЭСО (НЭК) при необходимости, а также уполномоченным органам обо всех нежелательных реакциях, которые одновременно являются серьезными и непредвиденными. 5.17.2. Такие срочные сообщения должны соответствовать применимым требованиям и приложению № 11 к настоящим Правилам. 5.17.3. Спонсор должен представлять на рассмотрение уполномоченным органам все новые данные и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата в соответствии с применимыми требованиями и приложением № 11 к настоящим Правилам. 5.18. Мониторинг. 5.18.1. Цель. Целью мониторинга исследования является проверка того, что: права и благополучие субъектов защищены; представленные данные являются точными, полными и подтверждаются первичной документацией; исследование проводится в соответствии с утвержденной текущей версией протокола (поправок к нему) , настоящих Правил и применимыми требованиями.

53 5.18.2. Выбор мониторов и их квалификация. Мониторы должны назначаться спонсором. Мониторы должны иметь соответствующую подготовку, а также обладать научными и (или) клиническими знаниями, необходимыми для проведения надлежащего мониторинга исследования. Квалификация мониторов должна быть подтверждена документально. Мониторы должны детально знать свойства исследуемых препаратов, протокол, письменную форму информированного согласия и все другие предоставляемые субъектам исследования письменные материалы, СОП спонсора, настоящие Правила и применимые требования. 5.18.3. Объем и содержание мониторинга. Спонсор должен обеспечить надлежащий мониторинг исследований. Спонсор должен определить необходимые объем и содержание мониторинга исходя из целей, задач, методологии, сложности, маскировки, объема и оцениваемых параметров исследования. По общему правилу, с целью мониторинга требуется посещать исследовательские центры до проведения исследования, во время его проведения и после его окончания. Однако в исключительных случаях спонсор может решить, что мониторинг без посещения исследовательских центров в сочетании с такими процедурами, как тренинг и проведение совещаний исследователей, предоставление им подробного письменного руководства, может гарантированно обеспечить надлежащее проведение исследования в соответствии с настоящими Правилами. Статистически определяемые контрольные выборки могут служить приемлемым методом для отбора проверяемых данных.

54 5.18.4. Обязанности монитора. Монитор в соответствии с требованиями спонсора должен обеспечить надлежащее проведение и документальное оформление исследования. С этой целью монитор при необходимости с учетом конкретного исследования и исследовательского центра, выполняет следующие действия: а) выступает в качестве основного связующего звена между спонсором и исследователем; б) убеждается в том, что исследователь обладает должной квалификацией и возможностями для проведения исследования и остается таковым на протяжении всего периода исследования (в соответствии с пунктами 4.1, 4.2 и 5.6 настоящих Правил), что помещения, отведенные для проведения исследования (включая лаборатории и оборудование), а также персонал соответствуют требованиям к проведению работ безопасно и должным образом на протяжении всего периода исследования; в) в отношении исследуемых препаратов монитор проверяет следующее: сроки и условия хранения приемлемы и количество достаточно до конца исследования; исследуемые препараты получают только те субъекты, которым он назначен, в дозах, установленных протоколом; субъектам исследования предоставлены необходимые инструкции по правильному применению исследуемых препаратов, обращению с ними, их хранению и возврату; получение, применение и возврат исследуемых препаратов в исследовательском центре должным образом контролируется и оформляется документально;

55 уничтожение неиспользованных исследуемых препаратов либо иное распоряжение ими в исследовательском центре осуществляются в соответствии с применимыми требованиями и по согласованию со спонсором. г) проверяет соблюдение исследователем утвержденного протокола и всех утвержденных поправок к нему, если таковые имеются; д) проверяет, чтобы письменное информированное согласие каждого субъекта было получено до начала его участия в исследовании; е) обеспечивает наличие у исследователя текущей редакции брошюры исследователя, других документов и материалов, необходимых для проведения исследования надлежащим образом и в соответствии с применимыми требованиями; ж) обеспечивает, чтобы исследователь и его сотрудники, занятые в исследовании, были достаточно информированы об исследовании; з) проверяет, чтобы исследователь и его сотрудники, занятые в исследовании, выполняли связанные с исследованием обязанности в соответствии с протоколом и всеми другими письменными соглашениями между спонсором и исследователем (медицинским учреждением) и не передавали выполнение своих функций неуполномоченным лицам; и) проверяет соблюдение исследователем критериев отбора при включении субъектов исследования; к) сообщает о скорости набора субъектов в исследование; л) проверяет правильность, полноту и своевременность регистрации данных в первичных и других относящихся к исследованию документах, а также порядок ведения таких документов;

56 м) проверяет, чтобы исследователь представлял все требуемые отчеты, уведомления, запросы и подобные документы и чтобы такие документы были правильными, полными, своевременными, разборчивыми, с указанными датами и идентифицировали исследование; н) проверяет правильность и полноту данных в ИРК, первичных документах и других относящихся к исследованию записях путем сопоставления их между собой. В особенности монитор должен проверять следующее: правильность внесения требуемых протоколом данных в ИРК и их соответствие данным первичной документации; любые изменения дозы и (или) терапии четко документально оформляются для каждого субъекта исследования; нежелательные явления, сопутствующее лечение и интеркуррентные заболевания регистрируются в ИРК в соответствии с протоколом; пропущенные субъектом визиты, непроведенные анализы и невыполненные обследования ясно указаны в ИРК как пропущенные, непроведенные и невыполненные соответственно; все случаи исключения и выбывания субъектов из исследования зарегистрированы и объяснены в ИРК; о) сообщает исследователю о любых допущенных в ИРК ошибках, пропусках и неразборчивых записях. Монитор должен проследить за тем, чтобы соответствующие исправления, добавления или исключения были сделаны с указанием даты, объяснены (при необходимости) и подписаны самим исследователем либо уполномоченным на подписание за него изменений в ИРК членом исследовательского

57 коллектива. Данные полномочия должны быть даны в письменной форме. п) проверяет соблюдение сроков сообщения о нежелательных явлениях, определенных настоящими Правилами, протоколом, ЭСО (НЭК), спонсором и применимыми требованиями; р) проверяет ведение исследователем основных документов (в соответствии с подразделом 8 настоящего раздела); с) сообщает исследователю об отклонениях от протокола, СОП, настоящих Правил и применимых требований, а также предпринимает необходимые действия для предотвращения повторения подобных отклонений. 5.18.5. Процедуры мониторинга. Монитор должен соблюдать письменные СОП спонсора, а также процедуры, специально определенные спонсором для мониторинга конкретного исследования. 5.18.6. Отчет монитора. После каждого визита в исследовательский центр или связанного с исследованием контакта монитор должен пред ставить спонсору письменный отчет. Отчеты должны включать в себя дату, наименование центра, имя монитора, имя исследователя или иного лица, с которым состоялся контакт. Отчеты должны содержать краткое описание объектов проверки, сообщение монитора о существенных данных (фактах), отклонениях и недостатках, выводы, описание действий, предпринятых, планируемых и (или) рекомендуемых для обеспечения соблюдения требований протокола, настоящих Правил и уполномоченных органов.

58 Проверка спонсором отчета и последующие действия по нему должны быть документально оформлены уполномоченным представителем спонсора. 5.19. Аудит. При проведении аудита в пределах мер, направленных на обеспечение качества, спонсоры должны учитывать следующее. 5.19.1. Цель. Целью спонсорского аудита, проводимого отдельно и независимо от рутинных функций по мониторингу и контролю качества, является оценка соответствия проводимого исследования протоколу, СОП, настоящим Правилам и применимым требованиям. 5.19.2. Выбор и квалификация аудиторов. Для проведения аудита спонсор должен назначить лиц, независимых от клинических исследований. Спонсор обязан удостовериться в том, что аудиторы обладают достаточной квалификацией, т. е. подготовкой и опытом, необходимым для проведения аудита надлежащим образом. Квалификация аудитора должна быть подтверждена документально. 5.19.3. Процедуры аудита. Спонсор должен убедиться в том, что аудит клинических исследований (программ) проводится в соответствии с письменными процедурами спонсора, определяющими объект аудита, методы проведения аудита, частоту проведения аудитов, а также форму и содержание отчетов об аудите. При разработке спонсором плана аудита и процедуры аудита исследования должны учитываться значимость данного исследования для подачи заявок в уполномоченные органы, количество субъектов, участвующих в исследовании, тип и сложность исследования, степень

59 риска для субъектов исследования, а также должны быть приняты во внимание любые выявленные проблемы. Замечания и выводы аудита должны быть оформлены документально. Для сохранения независимости и ценности функции аудита уполномоченные органы не должны в рутинном порядке запрашивать отчеты об аудите. Уполномоченные органы могут запрашивать отчеты об аудите, если имеются свидетельства серьезного несоответствия настоящим Правилам, или в случае судебных разбирательств. Если это требуется соответствующим законодательством государства- члена спонсор должен представить свидетельство о проведенном аудите. 5.20. Несоблюдение применимых требований. 5.20.1. Несоблюдение протокола, СОП, настоящих Правил и (или) соответствующих применимых требований исследователем (медицинским учреждением) или сотрудником спонсора должно вести к безотлагательным действиям спонсора, направленным на обеспечение соблюдения данных требований. 5.20.2. При выявлении в ходе мониторинга или аудита серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований со стороны исследователя (медицинского учреждения) спонсор должен прекратить участие исследователя (медицинского учреждения) в исследовании. Если участие исследователя (медицинского учреждения) прекращено в результате серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований, спонсор должен безотлагательно уведомить об этом уполномоченные органы. 5.21. Досрочное прекращение или приостановка исследования.

60 Если исследование досрочно прекращено или приостановлено, спонсор должен незамедлительно сообщить исследователям (медицинским учреждениям) и уполномоченным органам о прекращении или приостановке исследования, а также указать причины этого. ЭСО (НЭК) также должен быть немедленно информирован спонсором или исследователем (медицинским учреждением) (в соответствии с применимыми требованиями), в том числе и о причинах прекращения или приостановки исследования. 5.22. Отчет о клиническом исследовании. Независимо от того, было ли исследование завершено по протоколу или прекращено досрочно, спонсор должен обеспечить составление и представление в уполномоченные органы (в соответствии с применимыми требованиями по форме приведенной в приложении № 1 к настоящим Правилам) отчетов о клиническом исследовании. Спонсор также должен обеспечить соответствие отчетов о клиническом исследовании, входящих в состав регистрационного досье, требованиям приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемых Евразийской экономической комиссией. 5.23. Многоцентровые исследования. При многоцентровых исследованиях спонсор должен обеспечить следующее: 5.23.1. Все исследователи проводят исследование в строгом соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и при необходимости с уполномоченными органами и разрешенным (одобренным) ЭСО (НЭК). 5.23.2. ИРК разработана таким образом, чтобы собрать все требуемые данные из всех центров, участвующих в многоцентровом

61 исследовании. Тем исследователям, которые собирают дополнительные данные, должны быть также предоставлены дополнительные ИРК, разработанные для сбора дополнительных данных. 5.23.3. Обязанности исследователей-координаторов и других исследователей, а также медицинских организаций документально закреплены до начала исследования. 5.23.4. Всем исследователям предоставлены инструкции по соблюдению протокола, единых стандартов оценки клинических и лабораторных данных, а также по заполнению ИРК. 5.23.5. Связь между исследователями не затруднена. 6. Протокол клинического исследования и поправки к протоколу По общему правилу, содержание протокола исследования должно иметь указанную ниже структуру. Однако информация, имеющая отношение только к одному исследовательскому центру (медицинской организации) , может быть представлена на отдельных страницах протокола или содержаться в отдельном соглашении, а часть приведенной ниже информации может также содержаться в других документах, ссылки на которые имеются в протоколе (например, в брошюре исследователя) . 6.1. Общая информация. 6.1.1. Название протокола, идентификационный номер протокола и дата издания. Любая поправка также должна иметь номер и дату. 6.1.2. Наименование (фамилия) и адрес спонсора и монитора (если они различаются). 6.1.3. Фамилии и должности лиц, уполномоченных от имени спонсора подписывать протокол и поправки к протоколу.

62 6.1.4. Фамилия. должность, адрес и номер телефона назначенного спонсором медицинского эксперта по данному исследованию. 6.1.5. Фамилии и должности исследователей, отвечающих за проведение исследования, а также адреса и номера телефонов клинических центров. 6.1.6. Фамилия, должность, адрес и номер телефона квалифицированного врача (в том числе стоматолога), отвечающего за принятие всех решений медицинского (или стоматологического) характера в конкретном исследовательском центре (если данное лицо не является исследователем). 6.1.7. Наименования и адреса клинических лабораторий и других медицинских, а также технических служб и (или) организаций, вовлеченных в исследование. 6.2. Обоснование исследования. 6.2.1. Наименование и описание исследуемых препаратов. 6.2.2. Сводное изложение потенциально имеющих клиническую значимость результатов доклинических исследований, а также результатов клинических исследований, значимых для данного исследования. 6.2.3. Краткое описание известных и потенциальных рисков и пользы для субъектов исследования (при наличии). 6.2.4. Описание и обоснование способа введения, дозировки, режима дозирования и курса лечения. 6.2.5. Указание на то, что данное клиническое исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, настоящими Правилами и применимыми требованиями. 6.2.6. Описание исследуемой популяции субъектов исследования.

63 6.2.7. Ссылки на литературные источники и данные, существенные для исследования и представляющие собой обоснование данного исследования. 6.3. Цели и задачи исследования. Детальное описание целей и задач исследования. 6.4. Дизайн исследования. Научная обоснованность исследования и достоверность полученных в исследовании данных существенно зависят от дизайна исследования. Описание дизайна исследования должно включать в себя следующее. 6.4.1. Указание основных и дополнительных (при наличии) исследуемых параметров, которые будут оцениваться в ходе исследования. 6.4.2. Описание типа (дизайна) проводимого исследования (например, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное) и схематическое изображение дизайна исследования, процедур и этапов исследования. 6.4.3. Описание мер, направленных на минимизацию (исключение) субъективности, в том числе: рандомизации; слепого метода (маскировки). 6.4.4. Описание используемого в исследовании лечения, дозировки и схемы применения исследуемых препаратов (включает в себя описание лекарственной формы, упаковки и маркировки исследуемых препаратов). 6.4.5. Ожидаемая продолжительность участия субъектов в исследовании, описание последовательности и продолжительности всех

64 периодов исследования, включая период последующего наблюдения, если таковой предусмотрен. 6.4.6. Описание правил остановки или критериев исключения для отдельных субъектов, частей исследования или исследования в целом. 6.4.7. Процедуры учета исследуемых препаратов, включая плацебо и препараты сравнения (при наличии). 6.4.8. Хранение рандомизационных кодов лечения и процедуры их раскрытия. 6.4.9. Перечень всех данных, регистрируемых непосредственно в ИРК (т. е. без предварительной записи в письменном или электронном виде) и рассматриваемых в качестве первичных данных. 6.5. Отбор и исключение субъектов 6.5.1. Критерии включения субъектов. 6.5.2. Критерии невключения субъектов. 6.5.3. Критерии исключения субъектов (т. е. основания прекращения применения исследуемого препарата (исследуемого лечения)), а также процедуры, определяющие: а) когда и как субъектов исключать из исследования (лечения) исследуемым препаратом; б) какие данные и в какие сроки должны быть собраны по исключенным пациента; в) процедура замены субъектов, если это предусмотрено; г) последующее наблюдение за субъектами исследования, исключенными из лечения исследуемым препаратом (исследуемым лечением). 6.6. Лечение субъектов исследования. 6.6.1. Осуществляемое лечение, включая наименования всех препаратов, их дозировки, частоту приема, пути (способы введения) ,

65 а также продолжительность лечения, в том числе периоды последующего наблюдения для каждой группы субъектов (по группам лечения исследуемым препаратом, группам исследуемого лечения, группам исследования). 6.6.2. Лекарственные препараты (виды терапии) , применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или не разрешено до и (или) во время проведения исследования. 6.6.3. Методы контроля за соблюдением процедур субъектами исследования. 6.7. Оценка эффективности. 6.7.1. Перечень параметров эффективности. 6.7.2. Методы и сроки проведения оценки, регистрации и анализа параметров эффективности. 6.8. Оценка безопасности. 6.8.1. Перечень параметров безопасности. 6.8.2. Методы и сроки проведения оценки, регистрации и анализа параметров безопасности. 6.8.3. Требования к отчетам, процедуры по регистрации и сообщениям о нежелательных явлениях и интеркуррентных заболеваниях. 6.8.4. Метод и продолжительность наблюдения за субъектами исследования после возникновения нежелательных явлений. 6.9. Статистические аспекты клинического исследования. 6.9.1. Описание статистических методов, которые предполагается использовать, включая сроки проведения каждого планируемого промежуточного анализа. 6.9.2. Планируемое количество субъектов. В случае проведения многоцентровых исследований должно быть определено планируемое

66 количество субъектов в каждом центре. Обоснование размера выборки, включая пояснения или вычисления для обоснования статистической мощности исследования и клинической обоснованности исследования. 6.9.3. Применяемый уровень значимости. 6.9.4. Критерии прекращения исследования. 6.9.5. Процедуры учета отсутствующих, не подлежащих анализу и фальсифицированных данных. 6.9.6. Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана (все отклонения от первоначального статистического плана должны быть описаны и обоснованы в протоколе и (или) заключительном отчете об исследовании). 6.9.7. Отбор субъектов дл я анализа (например, все рандомизированные субъекты, все субъекты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата, все субъекты, соответствующие критериям отбора, субъекты, данные которых пригодны для оценки). 6.10. Прямой доступ к первичным данным (документации). Спонсор должен предусмотреть в протоколе или ином письменном соглашении обязанность исследователей (организаций) не препятствовать прямому доступу к первичным данным (документации) для проведения связанных с исследованием мониторинга, аудита, этической экспертизы, а также инспекции со стороны уполномоченных органов. 6.11. Контроль качества и обеспечение качества. 6.12. Этические аспекты. Описание этических аспектов исследования. 6.13. Работа с данными и ведение записей. 6.14. Финансирование и страхование.

67 Финансирование и страхование, если они не описаны в отдельном договоре. 6.15. Публикации результатов клинического исследования. Политика в отношении публикаций, если она не описана в отдельном договоре. 6.16. Приложения к протоколу. 7. Брошюра исследователя 7.1. Введение. Брошюра исследователя (далее – БИ) представляет собой сводное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому препарату, которые имеют значение для его изучения с участием человека в качестве субъекта исследования. Назначением БИ является предоставление исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, информации, помогающей пониманию и соблюдению многих существенных положений протокола, таких как доза, частота (периодичность) доз, способы введения, а также процедуры мониторинга безопасности. БИ также обеспечивает понимание, способствующее клиническому ведению субъектов исследования в течение курса клинического исследования. Информация должна быть представлена в краткой, простой, объективной и лишенной рекламного оттенка форме, позволяющей клиницисту или потенциальному исследователю понять ее и сформировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования исходя из соотношения польза-риск. По этой причине в составлении БИ обычно должен принимать участие медицинский эксперт, но содержание БИ должно быть одобрено специалистами тех областей, где были получены описываемые данные.

68 Настоящие Правила определяют минимальный объем информации, которая должна быть включена в БИ, и дает рекомендации по структуре изложения данной информации. Предполагается, что характер и объем доступной информации будут изменяться в зависимости от стадии разработки исследуемого препарата. Если исследуемый препарат находится на рынке и большинству практикующих врачей хорошо известны его фармакологические свойства, БИ может быть менее подробной. С разрешения уполномоченных органов вместо БИ могут быть использованы материалы, содержащие основную информацию о препарате, листок- вкладыш или информация на этикетке при условии, что альтернативный вариант содержит актуальную, всестороннюю и подробную информацию обо всех характеристиках исследуемого препарата, которые могут быть важны для исследователя. Если находящийся в свободной продаже лекарственный препарат исследуется на предмет нового применения (т. е. по новому показанию), БИ должна быть составлена с учетом нового применения. БИ следует пересматривать и исправлять не реже 1 раза в год и при необходимости дополнять в соответствии со стандартными процедурами спонсора. БИ может пересматриваться чаще в зависимости от стадии разработки препарата и по мере поступления новой значимой информ ации. Однако в соответствии с принципами надлежащей клинической практикой новая информация может быть настолько важна, что ее необходимо сообщить исследователям и при необходимости ЭСО (НЭК) и (или) уполномоченным органам до ее включения в новую редакцию БИ. Как правило, спонсор отвечает за предоставление исследователям актуальной редакции БИ, а исследователи отвечают за предоставление актуальной редакции БИ соответствующему ЭСО (НЭК).

69 Если спонсором исследования является исследователь, он должен рассматривать возможность получения брошюры от изготовителя препарата. Если исследуемый препарат предоставляется самим спонсором-исследователем, он должен довести необходимую информацию до сведения занятого в исследовании персонала. В тех случаях когда составление традиционной БИ неосуществимо, в качестве альтернативы спонсор-исследователь должен включить в протокол исследования раздел, включающий подробно изложенные данные, содержащие минимальный объем текущей информации, предусматриваемые настоящими Правилами. 7.2. Общие положения. БИ должна включать в себя: 7.2.1. Титульный лист. Должны быть указаны наименование спонсора, идентификаторы каждого исследуемого препарата (т. е. номер исследования, химическое или утвержденное непатентованное название, а также торговое наименование, если это не противоречит действующему законодательству и по желанию спонсора) и дата редакции БИ. Рекомендуется указывать номер версии БИ, а также номер и дату предыдущей редакции БИ. 7.2.2. Указание на конфиденциальность. По желанию спонсор может включить в БИ уведомление исследователей (получателей) о том, что они должны рассматривать БИ как конфиденциальный документ, предназначенный исключительно для ознакомления и использования исследовательским коллективом и ЭСО (НЭК).

70 7.3. Содержание брошюры исследователя. БИ должна иметь следующие разделы, каждый из которых (где применимо) следует сопровождать перечнем ссылок на литературные источники: 7.3.1. Оглавление. 7.3.2. Краткий обзор. Должно быть представлено краткое резюме (желательно не превышающее 2 страниц) доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических, фармакокинетических, метаболических свойствах, информации о клиническом применении, соответствующей текущей стадии клинической разработки исследуемого препарата. 7.3.3. Введение. В кратком вводном разделе должны быть указаны химическое название (а также непатентованное и торговое наименования, если препарат зарегистрирован) исследуемого препарата, все активные ингредиенты, фармакологическая группа, к которой относится исследуемый препарат, и место, на которое он в ней претендует (например, преимущества), обоснование для изучения исследуемого препарата, а также его ожидаемые профилактические, терапевтические или диагностические показания. Кроме того, в вводном разделе должен быть сформулирован общий подход к оценке исследуемого препарата. 7.3.4. Физические, химические и фармацевтические свойства и лекарственная форма Должны быть представлены описание компонентов исследуемого препарата (включая химические и (или) структурные формулы), а также краткая справка о его основных физических, химических и фармацевтических свойствах.

71 Для обеспечения адекватных мер безопасности в ходе исследования должен быть указан и при необходимости обоснован состав лекарственной формы, включая дополнительные вещества. Также должны быть предоставлены инструкции по хранению и использованию лекарственных форм. Следует упомянуть любое структурное сходство с другими известными соединениями. 7.3.5. Доклинические исследования. Введение. Должны быть представлены в краткой форме результаты всех существенных доклинических исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и метаболизма исследуемого препарата. Должны быть описаны использованные методы, представлены полученные результаты, а также их обсуждение в связи с исследуемыми терапевтическими и возможными неблагоприятными или непредвиденными эффектами у человека. В зависимости от наличия (доступности) информации указывается следующее: использованные в исследованиях виды животных; количество и пол животных в каждой группе; единицы измерения дозы (например, миллиграмм/килограмм (мг/кг)). кратность введения; путь введения; длительность курса введения; информация, относящаяся к системному распределению; продолжительность последующего наблюдения после окончания введения препарата; результаты, включая раскрытие следующих аспектов: характера и частоты фармакологических или токсических эффектов;

72 выраженности или степени тяжести фармакологических или токсических эффектов; дозозависимости эффектов; времени до наступления эффектов; обратимости эффектов; продолжительности эффектов. Для большей наглядности данные следует по возможности представлять в виде таблиц (перечней). Последующие разделы должны содержать обсуждение наиболее важных результатов исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также любые иные аспекты, требующие исследования у человека. При необходимости, должно быть проведено сравнение результатов исследования эффективных и нетоксических доз препарата на животных одного и того же вида (т. е. необходимо определить терапевтический индекс). Следует указать, как эти данные соотносятся с дозировками, предлагаемыми для применения у человека. Во всех случаях по возможности при проведении сравнений рекомендуется указывать концентрации препарата в крови (ткани), а не дозировки, выраженные в мг/кг. а) Доклиническая фармакология. Данный раздел должен включать в себя краткое о писание фармакологических свойств исследуемого препарата и по возможности его основных метаболитов по результатам исследований на животных. Краткое описание должно включать в себя исследования по оценке возможной терапевтической активности (например, эффективность при экспериментальной патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие и специфичность действия), а также исследования по оценке безопасности (например, специальные исследования для изучения иных

73 фармакологических эффектов, не имеющих терапевтической направленности). б) Фармакокинетика и метаболизм препарата у животных. Данный раздел должен включать в себя краткое описание фармакокинетики, метаболизма и распределения исследуемого препарата в тканях животных всех видов, на которых проводились исследования. Должны быть освещены всасывание, местная и системная биодоступность исследуемого препарата и его метаболитов, а также их связь с данными фармакологических и токсикологических исследований на животных. в) Токсикология. Данный раздел должен включать в себя краткое описание токсических эффектов исследуемого препарата, выявленных в исследованиях на животных разных видов. Следует, по возможности, придерживаться нижеприведенной структуры оглавления данного раздела: токсичность при однократном введении; токсичность при многократном введении; канцерогенность; специальные исследования (например, местно-раздражающее действие, исследование сенсибилизирующего действия) ; репродуктивная токсичность; генотоксичность (мутагенность). 7.3.6. Опыт применения у человека. Введение. В этом разделе подробно обсуждаются известные эффекты исследуемого препарата у человека, включая информацию, относящуюся к фармакокинетике, метаболизму, фармакодинамике, дозозависимости

74 эффектов, безопасности, эффективности, а также другим видам фармакологической активности. По возможности должно быть дано краткое описание каждого завершенного клинического исследования. Также должна быть представлена информация о результатах любого применения исследуемого препарата вне рамок клинических исследований (например, сведения, полученные во время пострегистрационного применения препарата). а) Фармакокинетика и метаболизм у человека. Данный раздел должен содержать краткую информацию, относящуюся к фармакокинетике исследуемого препарата, и включать в себя следующее (в зависимости от наличия данных): фармакокинетика (в том числе метаболизм, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и выведение) ; биодоступность исследуемого препарата (абсолютную по возможности и (или) относительную) с использованием определенной лекарственной формы в качестве сравнения; субпопуляции населения (например, различия по полу, возрасту или нарушениям функций органов); взаимодействие (например, лекарственные взаимодействия и влияние приема пищи); другие данные по фармакокинетике (например, результаты проведенных в рамках клинических исследований фармакокинетических исследований на различных группах). б) Безопасность и эффективность. Кратко должна быть представлена информация, относящаяся к безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов исследуемого препарата (и его метаболитов, если имеются данные) и полученная в ходе проведенных клинических исследований

75 (с участием здоровых добровольцев и (или) пациентов). Должна быть представлена интерпретация этих данных. Если часть клинических исследований уже завершена, для более ясного восприятия данных рекомендуется представить по законченным исследованиям сводные отчеты по эффективности и безопасности исследуемого препарата по отдельным показаниям у различных популяций. Также рекомендуется использовать сводные таблицы нежелательных реакций по всем клиническим исследованиям (включая исследования для любых изучавшихся показаний). Должны быть освещены значимые различия в характере (частоте) нежелательных реакций как для различных показаний, так и для различных популяций. В БИ должны быть описаны возможные риски и нежелательные реакции, которые можно ожидать на основании накопленного опыта применения как исследуемого препарата, так и сходных с ним препаратов. Должны быть также описаны меры предосторожности или специальные методы наблюдения, которые необходимо применять при использовании препарата в исследовательских целях. в) Пострегистрационный опыт применения. В БИ должны быть указаны страны, в которых исследуемый препарат уже имеется в продаже или был зарегистрирован. Любая значимая информация, полученная в ходе пострегистрационного применения препарата, должна быть представлена в обобщенном виде (например, лекарственные формы, дозировки, пути введения и нежелательные реакции). Также в БИ должны быть указаны страны, в которых заявителю было отказано в одобрении (регистрации) препарата для коммерческого применения или разрешение на продажу (регистрационное удостоверение) было аннулировано.

76 7.3.7. Обсуждение данных и инструкции для исследователя. В этом разделе должно быть представлено обсуждение доклинических и клинических данных и обобщена информация, полученная из разных источников по различным свойствам исследуемого препарата. Таким образом, исследователю предоставляются наиболее информативная интерпретация имеющихся данных, а также выводы о значимости этой информации для последующих клинических исследований. Должны быть кратко описаны опубликованные работы по сходным препаратам, если такие препараты имеются. Это позволит исследователю быть готовым к нежелательным реакциям или другим проблемам, которые могут возникнуть в ходе клинических исследований. Основная цель данного раздела заключается в том, чтобы помочь исследователю получить четкое представление о возможных рисках и нежелательных реакциях, а также о специальных тестах, методах наблюдения и мерах предосторожности, которые могут понадобиться в ходе клинического исследования. Это представление должно быть основано на доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических свойствах исследуемого препарата. Клиническому исследователю также должны быть предоставлены инструкции по диагностике и лечению возможных передозировок и нежелательных реакций, которые основаны на предыдущем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого препарата.

77 8. Перечень основных документов клинического исследования 8.1. Введение. Основными документами клинического исследования являются документы, которые позволяют (по отдельности или в совокупности) оценить проведение исследования и качество полученных данных. Эти документы служат доказательством соблюдения исследователем, спонсором и монитором принципов надлежащей клинической практики и применимых требований. Основные документы используются также в иных целях . Своевременное помещение основных документов в файлы исследователя (медицинского учреждения) и спонсора может способствовать успешному выполнению в рамках клинического исследования своих функций исследователем, спонсором и монитором. Кроме того, эти документы обычно являются объектом независимого аудита со стороны спонсора и инспекции со стороны уполномоченных органов ввиду того, что они являются частью процесса подтверждения законности проведения исследования и достоверности собранных данных. Ниже приведен минимальный перечень основных документов. Документы сгруппированы в 3 раздела в зависимости от стадии клинического исследования, во время которой они обычно создаются: 1) перед началом клинической фазы исследования (в соответствии с пунктом 8.2 настоящих Правил); 2) во время клинической фазы исследования (в соответствии с пунктом 8.3 настоящих Правил); 3) после завершения или преждевременного прекращения исследования (в соответствии с пунктом 8.4 настоящих Правил).

78 В указанных ниже подпунктах подраздела 8 настоящего раздела указаны цели каждого документа и место их хранения (в файлах исследователя (медицинского учреждения) и (или) спонсора). Допускается объединение некоторых документов при условии, что отдельные элементы легко идентифицируются. Файлы исследования должны быть созданы в начале исследования как в месте нахождения исследователя (медицинского учреждения), так и в офисе спонсора. Исследование можно считать официально завершенным только после того, как монитор проверит файлы исследователя (медицинского учреждения) и спонсора и подтвердит наличие всех необходимых документов в соответствующих файлах. Перечисленные в настоящих Правилах документы как по отдельности, так и в совокупности могут быть подвергнуты аудиту спонсора и инспекции (проверке) уполномоченными органами и должны быть предъявлены при проведении аудита или инспекции.

79 8.2. Перед началом клинической фазы исследования На стадии планирования исследования до его формального начала должны быть созданы и помещены в файл следующие документы: Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинской организации) спонсора 8.2.1. Брошюра исследователя документально закрепить факт передачи исследователю (медицинской организации) необходимой и актуальной научной информации об исследуемом препарате X X 8.2.2. Документы планирования клинического исследования: подписанный протокол подписанные поправки к нему (при наличии) образец ИРК документально закрепить факт утверждения спонсором и исследователем протокола (поправок) и ИРК X X 8.2.3. Информация, предоставляемая субъекту исследования: форма информированного согласия (включая все необходимые разъяснительные материалы) любая другая письменная информация документально оформить факт получения информированного согласия, документально подтвердить, что субъектам исследования будет предоставлена соответствующая (с точки зрения содержания и доступности для понимания) письменная X X X X

80 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинской организации) спонсора рекламные объявления для привлечения субъектов в исследование (если используются) информация, которая поможет им с учетом полной информированности дать согласие. Документально подтвердить, что меры по привлечению субъектов адекватны и отсутствует элемент принуждения X 8.2.4. Финансовые аспекты исследования документально закрепить финансовое соглашение по исследованию между спонсором и исследователем (медицинской организацией) X X 8.2.5. Страховое обязательство (если требуется) документально подтвердить, что в случае причинения ущерба, связанного с исследованием, субъектам исследования будет доступна компенсация X X 8.2.6. Подписанный договор вовлеченных сторон, например: между исследователем (медицинским учреждением) и спонсором между исследователем (медицинским учреждением) и контрактной исследовательской организацией между спонсором и контрактной исследовательской организацией документально закрепить права, обязанности и отношения сторон X X X X X (если требуется) X

81 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинской организации) спонсора между исследователем (медицинским учреждением) и уполномоченными органами (если требуется) X 8.2.7. Датированное и документально оформленное одобрение (заключение) ЭСО (НЭК), Комиссией по вопросам этики (КВЭ)) следующих документов: протокола и любых поправок к нему ИРК (если требуется) формы информированного согласия любой другой письменной информации, предоставляемой субъектам исследования рекламных объявлений для привлечения субъектов в исследование (если используются) информации о компенсации субъектам исследования (при наличии) любых иных разрешенных (одобренных) документов документально подтвердить, что данное исследование было рассмотрено и разрешено (одобрено) ЭСО (НЭК). Указывается номер версии и дата документа X X

82 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинской организации) спонсора 8.2.8. Состав ЭСО (НЭК), Совета по этике, КВЭ документально закрепить соответствие состава ЭСО (НЭК) требованиям настоящих Правил X X (если требуется) 8.2.9. Разрешение (одобрение протокола, уведомление о протоколе) от уполномоченных органов (если требуется) документально подтвердить, что при наличии соответствующих применимых требований разрешение (одобрение, уведомление) уполномоченных органов получено до начала исследования X (если требуется) X (если требуется) 8.2.10. Текущая редакция резюме исследования (curriculum vitae) и другие документы, подтверждающие квалификацию исследователей и соисследователей документально подтвердить квалификацию и пригодность для проведения исследования и (или) осуществления медицинского наблюдения за субъектами исследования X X 8.2.11. Нормальный диапазон значений для предусмотренных протоколом медицинских (лабораторных, технических) процедур и (или) тестов документально закрепить нормальный диапазон значений для лабораторных тестов X X 8.2.12. Медицинские, (лабораторные, технические) процедуры и (или) тесты, - сертификация, аккредитация, внутренний и (или) внешний контроль качества или другие методы подтверждения (если требуется) документально подтвердить пригодность оборудования для проведения требуемых тестов и обеспечения надежности результатов X (если требуется) X

83 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинской организации) спонсора 8.2.13. Образцы этикеток на упаковках исследуемых препаратов документально подтвердить соблюдение соответствующих требований к маркировке исследуемого препарата и пригодность инструкций для субъектов X 8.2.14. Инструкция по обращению с исследуемыми препаратами и расходными материалами (если не включена в протокол или брошюру исследователя) документально закрепить инструкции для обеспечения надлежащего хранения, упаковки, распределения и утилизации исследуемых препаратов и расходных материалов X X 8.2.15. Учет поставок исследуемых препаратов и расходных материалов документально закрепить даты и способ поставки, номера серий исследуемых препаратов и расходных материалов. Позволяет отследить серию препарата, контролировать условия поставки и вести учет X X 8.2.16. Сертификаты анализов поставленных исследуемых препаратов документально подтвердить подлинность, чистоту исследуемых препаратов и количественное содержание в них активного вещества (дозировку) X 8.2.17. Процедуры раскрытия кода для исследований, проводимых слепым методом документально закрепить процедуру экстренной идентификации маскированного исследуемого препарата без нарушения маскировки для остальных субъектов X X (третья сторона, если требуется) 8.2.18. Рандомизационный список документально закрепить метод рандомизации субъектов исследования X (третья сторона,

84 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинской организации) спонсора если требуется) 8.2.19. Отчет монитора о выборе исследовательского центра документально подтвердить приемлемость исследовательского центра для данного исследования (может быть объединено с п. 8.2.20.) X 8.2.20. Отчет монитора о готовности исследовательского центра документально подтвердить факт ознакомления исследователя и занятого в исследовании персонала с процедурами исследования (может быть объединено с п. 8.2.19.) X X 8.2.21. Сообщение спонсора о начале клинического исследования в адрес уполномоченного органа документально подтвердить факт начала клинического исследования X 8.3. Во время клинической фазы исследования В подтверждение того, что вся необходимая новая информация документально оформляется по мере ее поступления, в дополнение к вышеперечисленным документам, имеющимся в файле, по ходу исследования необходимо добавлять следующие документы:

85 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора 8.3.1. Обновленные версии брошюры исследователя документально закрепить факт своевременного сообщения исследователю (медицинской организации) необходимой информации по мере ее поступления X X 8.3.2. Любое изменение: протокола (поправок) и ИРК формы информированного согласия любой другой письменной информации, предоставляемой субъектам исследования рекламных объявлений для привлечения субъектов в исследование (если используются) документально закрепить изменения данных документов, произведенные во время исследования X X 8.3.3. Датированное и документально оформленное одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) следующих документов: поправок к протоколу новых редакций: формы информированного согласия предоставляемых субъектам информационных материалов рекламных объявлений для привлечения субъектов в исследование (если используется) документально подтвердить факт рассмотрения и одобрения (выдачи заключения) ЭСО (НЭК) поправок и (или) новых редакций. Указываются редакция и дата документа X X

86 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора других разрешенных (одобренных) документов результатов периодического рассмотрения документации по исследованию (где требуется ) 8.3.4. Разрешение (одобрение, уведомление) уполномоченных органов для внесения поправок в протокол и другие документы (при необходимости) документально закрепить соответствие применимым требованиям Х (если требуется) X 8.3.5. Текущую редакцию резюме исследователя (curriculum vitae) новых исследователей и (или) соисследователей см. пункт 8.2.10 настоящей таблицы X X 8.3.6. Изменения нормального диапазона значений для предусмотренных протоколом медицинских (лабораторных, технических) процедур и (или) тестов документально закрепить нормальный диапазон значений тестов, измененных в ходе исследования (см. пункт 8.2.11 настоящей таблицы) X X 8.3.7. Изменения в медицинских (лабораторных, технических) процедурах и (или) тестах, сертификация, аккредитация, внутренний и (или) внешний контроль документально подтвердить, что тесты продолжают отвечать требованиям в течение периода исследования (см. пункт 8.2.12 настоящей таблицы) X (если требуется) X

87 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора качества или другие методы подтверждения (где требуется) 8.3.8. Документация по поставкам исследуемых препаратов и расходных материалов см. пункт 8.2.15 настоящей таблицы X X 8.3.9. Сертификаты анализа новых серий исследуемых препаратов см. пункт 8.2.16 настоящей таблицы X 8.3.10. Отчеты мониторов о визитах документально закрепить визиты мониторов и результаты таких визитов X 8.3.11. Существенные для исследования переговоры (переписка) (помимо визитов): переписка записи встреч записи телефонных переговоров документально закрепить любые соглашения либо существенные переговоры, касающиеся вопросов проведения исследования, его административных аспектов, нарушений протокола, отчетности по нежелательным явлениям X X 8.3.12. Подписанные формы информированного согласия (информационного листка) пациента документально подтвердить, что согласие каждого субъекта получено в соответствии с настоящими Правилами и протоколом до начала участия в исследовании. Кроме того, документально закрепить разрешение на прямой доступ (см. пункт 8.2.3 настоящей таблицы) X

88 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора 8.3.13. Первичная документация документально подтвердить факт существования субъекта и достоверность собранных данных. Включить исходные документы, относящиеся к исследованию, лечению и анамнезу субъекта X 8.3.14. Заполненные, датированные и подписанные ИРК документально оформить подтверждение исследователем или уполномоченными сотрудниками исследователя (медицинской организации) зарегистрированных данных X (копия) X (оригинал) 8.3.15. Документирование исправлений в ИРК документально закрепить все изменения (дополнения) или исправления, сделанные в ИРК после записи первоначальных данных X (копия) X (оригинал) 8.3.16. Уведомление исследователем спонсора о серьезных нежелательных явлениях и соответствующие отчеты уведомление исследователем спонсора о серьезных нежелательных явлениях и соответствующие отчеты согласно пункту 4.11 настоящих Правил X X 8.3.17. Уведомление спонсором и (или) исследователем (медицинской организацией) (что применимо) уполномоченных органов и ЭСО (НЭК) о непредвиденных серьезных нежелательных лекарственных реакциях и другой информации по безопасности уведомление спонсором и (или) исследователем, (медицинской организацией) (что применимо) уполномоченных органов и ЭСО (НЭК) о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях в соответствии с подпунктами 5.17 и 4.11.1 настоящих Правил и о другой информации по безопасности в соответствии с подпунктами 5.16.2 и 4.11.2 настоящих Правил X (если требуется) X

89 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора 8.3.18. Сообщение спонсором исследователю информации по безопасности сообщение спонсором исследователю информации по безопасности в соответствии с пунктами 5.16.2 настоящих Правил X X 8.3.19. Промежуточные или годовые отчеты, предоставляемые ЭСО (НЭК) и уполномоченным органам промежуточные или годовые отчеты, предоставляемые ЭСО (НЭК) в соответствии с пунктами 4.10 настоящих Правил и уполномоченным органам в соответствии с пунктом 5.17.3 настоящих Правил X X (если требуется) 8.3.20. Журнал скрининга субъектов документально закрепить идентификацию субъектов, прошедших перед исследованием скрининг X X (если требуется 8.3.21. Перечень идентификационных кодов субъектов документально подтвердить, что исследователь (медицинская организация) хранит конфиденциальный перечень имен всех субъектов, которым при включении в исследование были присвоены идентификационные коды. Позволяет исследователю (организации) идентифицировать любого субъекта X 8.3.22. Журнал регистрации включения субъектов документально закрепить хронологическую последовательность включения субъектов по идентификационным кодам X

90 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора 8.3.23. Учет исследуемого препарата в исследовательском центре документально закрепить использование исследуемого препарата в соответствии с протоколом X X 8.3.24. Лист образцов подписей документально закрепить образцы подписей и расшифровок подписей всех лиц, уполномоченных вносить данные и (или) исправления в ИРК X X 8.3.25. Учет хранящихся образцов биологических жидкостей (тканей) (при наличии) документально закрепить местонахождение и идентификацию хранящихся образцов в случае необходимости проведения повторных анализов X X 8.4. После завершения или досрочного прекращения исследования После завершения или досрочного прекращения исследования все документы, перечисленные в подразделах 8.2 и 8.3 настоящих Правил, должны содержаться в файле исследования вместе с нижеуказанными документами:

91 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора 8.4.1. Учет исследуемого препарата в исследовательском центре (медицинской организации) документально закрепить использование исследуемого препарата в соответствии с протоколом. Документально закрепить результаты окончательного подсчета количества исследуемого препарата, полученного исследовательским центром (медицинской организацией), выданного субъектам исследования, возвращенного субъектами исследования и возвращенного спонсору X X 8.4.2. Документация по уничтожению исследуемого препарата документально закрепить факт уничтожения неиспользованных исследуемых препаратов спонсором или в исследовательском центре (медицинской организации) X (если уничтожен в клиническом центре) X 8.4.3. Итоговый перечень идентификационных кодов субъектов сделать возможной идентификацию всех включенных в исследование субъектов в случае необходимости их последующего наблюдения. Перечень должен храниться с соблюдением требований конфиденциальности в течение согласованного срока X 8.4.4. Сертификат аудита (при наличии) документально закрепить факт проведения аудита X

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к структуре и содержанию отчета о клиническом исследовании I. Общие положения Настоящий документ разработан с учетом требований руководства Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения ICH Harmonised Tripartite Guideline «Structure and Content of Clinical Study Reports (Е3) » (версия 4, 1995). Изложенные в настоящем документе требования к структуре и содержанию отчета о клиническом исследовании (далее – отчет) являются общими и пригодны для описания результатов исследования любого терапевтического, профилактического или диагностического лекарственного средства, проведенного у пациентов (здоровых добровольцев). Клиническое и статистическое описание результатов исследования, представление и анализ данных, полученных в ходе выполнения исследования выполняют в виде единого отчета, включающего таблицы и рисунки в основном тексте отчета или в конце текста отчета. Приложения к такому отчету включают: протокол; образцы индивидуальных регистрационных карт; информацию, связанную с исследователями;

2 информацию, связанную с исследуемым препаратом (экспериментальным препаратом), включая препараты сравнения (контрольные препараты); техническую статистическую документацию; соответствующие публикации; перечни данных по пациентам; такие технические статистические данные, как выводы, промежуточные расчеты, анализы и заключения на основе компьютерных данных; и другие. Хотя настоящий документ в основном относится к исследованиям эффективности и безопасности, основные принципы составления отчета и его структура могут использоваться при подготовке отчетов по разным видам исследований (например, исследованиям клиническ ой фармакологии). В зависимости от специфики и значимости таких исследований может составляться менее детализированный отчет. Настоящий документ предназначен для оказания помощи спонсорам в составлении отчета, который будет полным, лишенным двусмысленности, хорошо сформированным и простым для последующего рассмотрения и оценки. В отчете должны содержаться четкое объяснение того, как были выбраны критические особенности дизайна исследования, информация о плане, методе и ходе проведения исследования, чтобы не было никакой двусмысленности в том, как было проведено исследование. В отчете и приложениях к нему также должно содержаться достаточное количество индивидуальных данных пациентов, в том числе демографических и исходных данных, и характеристика аналитических методов, чтобы при необходимости уполномоченный орган (экспертная организация) государства – члена

3 Евразийского экономического союза (далее – государство-член) мог воспроизвести основные виды анализов. Не менее важно в тексте и в приложениях четко указывать конкретные группы пациентов, у которых выполнялись соответствующие анализы, составлялись таблицы и схемы. В зависимости от политики уполномоченного органа государства- члена в области экспертизы неконтролируемых и иных исследований, не направленных на установление эффективности (за исключением контролируемых исследований, направленных на установление безопасности), в определенной степени неполноценных или прекращенных исследований или исследований, цели которых не связаны с заявляемыми показаниями, допускается представлять сокращенные отчеты, основанные на обобщенных данных или без включения в отчет некоторых разделов. Однако в этих случаях необходимо представить полное описание всех аспектов безопасности. При представлении сокращенного отчета он должен включать достаточно сведений о дизайне и результатах исследования, чтобы уполномоченный орган мог определить необходимость представления полного отчета. Если возникают вопросы о необходимости представления отчетов, следует связаться с уполномоченным органом. При подробном описании того, как было проведено исследование, допускается повторение его описания из рабочей версии протокола. В ряде случаев, если это связано со стандартностью выполняемой методики, допускается представлять методику исследования более кратко в виде отдельного раздела. В каждом разделе, описывающем план и ход проведения исследования, необходимо указать особенности исследования, которые недостаточно полно описаны в протоколе, определить, каким образом проводимое исследование отличалось от протокола, и обсудить статистические методы и анализы, используемые

4 для обоснования этих отклонений от запланированного протоколом хода исследования. Полный отчет отдельного клинического исследования должен включать подробное описание индивидуальных нежелательных явлений или лабораторных отклонений, однако данные сведения необходимо повторно рассмотреть при проведении общего анализа безопасности по всем имеющимся отчетам регистрационного досье лекарственного препарата. В отчете должны содержаться демографи ческие и другие потенциально значимые прогностические характеристики исследуемой популяции, а в случае если исследование достаточно масштабное, должны представляться данные по демографическим (например, возраст, пол, раса, масса тела) и другим показателям подгруппы (например, почечные или печеночные функции), таким образом, чтобы могли быть установлены возможные различия в эффективности или безопасности. Однако, реакция подгруппы пациентов должна рассматриваться в рамках укрупненной базы данных, используемой в общем статистическом анализе. Под перечнями данных, запрашиваемыми в рамках отчета (обычно как приложение к отчету) – понимают данные, которые необходимы для подтверждения основных (критических) видов статистического анализа. Перечни данных, которые являются частью отчета, должны быть удобными для использования рецензентом, проводящим экспертную оценку отчета. Таким образом, следует включать как можно больше переменных в один список, чтобы ограничить объем информации, но это не должно приводить к снижению ясности (понятности) представляемых данных. Нельзя допускать, чтобы избыток данных сопровождался чрезмерным использованием символов вместо слов и

5 хорошо понятных сокращений (общепринятых профессиональных сокращений) или приводил к представлению изображений в малом для восприятия масштабе и т. д. В этом случае предпочтительнее составлять несколько перечней данных. Данные должны представляться в отчете с различными уровнями детализации: числовые данные и таблицы общего характера, отображающие наиболее значимые для данного исследования демографические показатели, показатели эффективности и безопасности могут быть помещены в текст для иллюстрирования важных моментов; все прочие сводные показатели, таблицы и перечни демографических данных, показателей эффективности и безопасности должны быть представлены в разделе 14 отчета (согласно рубрикации разделов указанной в части II настоящего документа); индивидуальные данные пациентов по отдельным подгруппам должны быть представлены в виде перечней данных в приложении 16.2 к отчету (согласно рубрикации разделов указанной в части II настоящего документа); все индивидуальные данные пациентов, должны приводиться в приложении 16.4 к отчету (согласно рубрикации разделов указанной в части II настоящего документа). В любой таблице, перечне данных или на графике, оценочные (теоретические) и производные показатели, если они используются, должны быть однозначно и ясно идентифицированы. При этом должны приводиться подробные разъяснения того, каким образом были рассчитаны или получены данные значения и какие были сделаны основные предположения.

6 Приведенные ниже указания являются максимально детализированными и предназначены для напоминания заявителю о максимальном объеме информации, которая должна приводиться им в отчете таким образом, чтобы после ее представления свести к минимуму запросы дополнительных данных. Тем не менее в каждом частном случае требования к представлению и (или) анализу данных могут зависеть от конкретной ситуации, изменяться с течением времени, отличаться в зависимости от класса изучаемых препаратов, различаться в разных регионах, и не могут быть описаны в виде общих требований в настоящем документе. Поэтому при подготовке отчетов необходимо использовать специальные (частные) клинические руководства уполномоченных органов в сфере обращения лекарственных средств и по возможности обсуждать представление данных и анализов с уполномоченным органом. В некоторых уполномоченных органах государств-членов можно получить подробные консультации и руководства по статистическим методикам. Каждый отчет должен содержать все описанные ниже разделы (за исключением случаев, при которых эти разделы явно не требуются), при этом для сохранения логики конкретного исследования допускается изменение последовательности или группировки разделов отчета. Указание отдельных сведений в приложениях к отчету является требованием некоторых из уполномоченных органов и данные приложения должны представляться при необходимости. Во всех вышеперечисленных случаях следует соответствующим образом исправлять нумерацию разделов отчета. Некоторые требования настоящего документа в отношении крупномасштабных исследований могут быть невыполнимы или нецелесообразны. При планировании и представлении результатов

7 крупномасштабных исследований следует обратиться в уполномоченный орган и обсудить формат отчета. Положения настоящего документа следует учитывать совместно с требованиями других документов, регламентирующих проведение клинических исследований и представление результатов о них. II. Требования к структуре и содержанию отчета 1. Титульная страница Титульная страница отчета должна содержать следующую информацию: наименование отчета с указанием наименования исследуемого препарата, изучаемого показания к применению, при котором проводилось исследование; если не указано в наименовании – краткое описание дизайна (параллельный, перекрестный, слепой, рандомизированный), вида сравнения (плацебо-контроль, активный контроль, контроль «доза- эффект»), продолжительность исследования, дозирование исследуемого препарата и контингент субъектов исследования; наименование спонсора; идентификация протокола (код или номер); фаза исследования; дата начала исследования (дата включения в исследование первого пациента или иная дата инициирования), дата окончания исследования или его этапа (дата завершения лечения последнего пациента), дата досрочного завершения исследования (при наличии); фамилии и должности по основному месту работы главного исследователя (главных исследователей) или исследователя -

8 координатора (исследователей координаторов) или ответственного представителя спонсора; информация об ответственном лице, подписавшем отчет исследования от лица спонсора (фамилия представителя компании (спонсора), подписавшего отчет и ответственного за этот отчет). Также на титульной странице, либо в сопроводительном письме указываются фамилии, номера телефона и факса контактных лиц компании- спонсора, ответственных за прием вопросов по отчету; указание о том, что исследование, включая архивирование основных документов по исследованию, выполнено в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, утвержденными Евразийской экономической комиссией (далее – правила); дата отчета (также необходимо указать наименования и даты всех более ранних отчетов, подготовленных в рамках проведения данного исследования). 2. Синопсис (краткое описание клинического исследования) Необходимо представить синопсис (обычно около 3 страниц), обобщающий сведения об исследовании (в соответствии с приложением № 2 к Правилам). Чтобы отразить результаты, синопсис должен включать числовые данные, а не только текст и p -значения. 3. Содержание отчета Содержание отчета должно включать номера страниц или другое указание на расположение в тексте отчета каждого раздела, в том числе сводных таблиц, рисунков и графиков; перечень

9 и расположение приложений, таблиц и представленных индивидуальных регистрационных карт (далее – ИРК). 4. Перечень сокращений и определения терминов В отчете должны быть представлены перечень сокращений и определений специализированных или необычных терминов, а также единиц измерений, используемых в отчете. При первом упоминании в тексте сокращенные термины должны прописываться полностью, а их аббревиатуру необходимо взять в скобки. 5. Этические вопросы 5.1. Экспертный совет организации (Независимый этический комитет). Должно быть представлено подтверждение того, что протокол исследования и любые поправки к нему были рассмотрены Экспертным советом организации (Независимым этическим комитетом) (далее – ЭСО (НЭК)). Перечень всех ЭСО (НЭК), к которым обр ащались, следует привести в приложении 16.1.3 к отчету (согласно рубрикации разделов указанной в настоящей части документа) и указать фамилию, имя и отчество (при наличии) председателя ЭСО (НЭК), если это требует уполномоченный орган. 5.2. Заявление о проведении исследования в соответствии с этическими принципами. Следует привести подтверждение, что исследование проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинской декларации, принятой XVII сессией Всемирной ассамблеи здравоохранения в 1964 году.

10 5.3. Информированное согласие. Должно быть описано, как и когда было получено информированное согласие у набранных в исследование пациентов (например, при отборе в исследование, предварительном скрининге). В приложении 16.1.3 (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) к отчету должны быть приложены образец письменной информации для пациента (при наличии) и образец формы согласия пациента. 6. Исследователи и административная структура исследования Административная структура исследования (например, главный исследователь, исследователь-координатор, управляющий комитет, администрация, комитеты мониторинга и оценки данных, участвующие подразделения, специалисты-статистики, центральная лаборатория, контрактная исследовательская организация (далее – КИО), управление поставками в рамках клинических исследований) должна быть кратко описана в этом разделе отчета. В приложении 16.1.4 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) должны быть представлены перечень исследователей и их организаций, их роль (обязанности) в исследовании, сведения о квалификации исследователей (резюме или эквивалентный ему документ). Также в приложении 16.1.4 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) должен быть представлен аналогичный перечень других лиц, участие которых имеет существенное влияние на проведение исследования. Для масштабных исследований с участием большого количества исследователей вышеуказанные требования можно сократить до общих сведений о квалификации лиц, проводивших

11 исследование, с указанием имени, ученой степени, места работы и роли каждого из исследователей или других участников. Перечень должен включать следующую информацию: исследователи; любое другое лицо, осуществляющее наблюдение за первичными или другими показателями эффективности (например, медсестра, помощник врача, клинический психолог, клинический фармаколог или штатный врач). Необязательно включать в этот перечень лицо, выполняющее в рамках исследования эпизодические обязанности (например, врача, который был вызван в связи с возможной нежелательной реакцией на прием лекарственного препарата или временно заменял кого- то из вышеперечисленных лиц); автор (авторы) отчета, в том числе ответственный биостатистик (ответственные биостатистики). В случаях когда уполномоченными органами требуются образцы подписей главного исследователя или исследователя-координатора, их подписи должны быть включены в приложение 16.1.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа, в соответствии с формой приложения № 3 к Правилам). Если образцы подписей не требуются, в приложении 16.1.5 к отчету (согласно рубрикации разделов указанной в части II настоящего документа) приводится образец подписи ответственного специалиста спонсора исследования 7. Введение Введение должно содержать краткое изложение (как правило, не более 1 страницы) исследования в контексте разработки исследуемого препарата, обсуждение критических особенностей исследования

12 (например, обоснование и цели, целевые группы, лечение, продолжительность, первичные конечные точки). Необходимо перечислить все документы, на основе которых разрабатывался протокол, или прочие значимые для данного исследования соглашения или договоренности между спонсором (компанией) и уполномоченными органами. 8. Цель и задачи исследования В данном разделе должна быть представлена информация с изложением общих целей и задач проведенного исследования. 9. План исследования 9.1. Общий дизайн и план-описание исследования. Общий план исследования и дизайн (конфигурация) исследования (например, параллельный, перекрестный) должны быть описаны кратко, но ясно с использованием графиков и диаграмм (при необходимости). Если в других исследованиях используется похожий протокол, может быть полезным дать ссылку на такой протокол и описать любые значимые отличия от него. Действующая редакция протокола и любые изменения должны быть включены как приложения 16.1.1 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), а образец ИРК (только уникальные страницы; т.е. без включения идентичных страниц карты, относящихся к разным визитам) в виде приложения 16.1.2 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Если какая-либо информация в этом разделе отчета взята из других источников (помимо протокола) их следует указать.

13 Представленная информация должна включать: изучаемые методы лечения (конкретные препараты, дозы и процедуры); исследуемую популяцию пациентов и количество пациентов, которые должны быть включены в исследование; степень и метод ослепления (маскировки) (например, открытое, двойное слепое, простое слепое, ослепление аналитиков и неослепление пациентов и (или) исследователей); вид контроля (например, плацебо, отсутствие лечения, активный контроль, контроль «доза-эффект», исторический (ретроспективный)) и конфигурацию исследования (параллельная, перекрестная); метод распределения субъектов по исследуемым группам (рандомизация, стратификации); последовательность и продолжительность всех периодов исследования, в том числе периода, предшествующего рандомизации, и периода наблюдения после проведения лечения, периода отмены терапии и периода простого слепого и двойного слепого лечения. Должно быть указано, когда пациенты были рандомизированы. Рекомендуется указать дизайн в виде графической схемы, включающей хронологию проведенных оценок (в соответствии с формами графических схем приложения № 4 к Правилам); любые комитеты по безопасности, мониторингу данных или специальные руководящие или оценочные комитеты; любые промежуточные статистические анализы и оценки.

14 9.2. Обоснование дизайна исследования, в том числе выбора контрольных групп. Необходимо обосновать вид выбранного контроля и дизайна исследования. Некоторые аспекты дизайна исследования, нуждающиеся в рассмотрении, представлены ниже. В целом, выделяют следующие конкурентные контрольные группы (группы сравнения): плацебо-контроль; контроль с отсутствием лечения; активный контроль; подбор дозы; исторический контроль. В дополнение к описанию вида контроля, другими ключевыми особенностями дизайна считаются использование перекрестной конфигурации (схемы) и выбор пациентов с определенными состояниями в анамнезе: например, чувствительностью или резистентностью к определенному лекарственному препарату или группе лекарственных препаратов. Если не применялась рандомизация, необходимо объяснить, какие методы использовались для исключения систематической ошибки отбора (systematic selection bias). Необходимо с позиций изучаемого заболевания или применяемого вида лечения объяснить потенциальные или заранее известные затруднения, обусловленные выбранным дизайном исследования или контрольной группой. Так, для перекрестного дизайна в том числе следует предусмотреть возможность спонтанного изменения течения заболевания в ходе исследования и возникновения эффектов переноса. Если методом установления эффективности выбрано подтверждение эквивалентности, при котором эффективность нового

15 вида лечения не ниже определенного порога по сравнению с признанным видом лечения (не меньшая эффективность), необходимо рассмотреть возможные затруднения в связи с выбранным дизайном исследования. В частности, необходимо обосновать, что выбранный дизайн способен установить различия межд у эффективной и неэффективной терапией. Для этого рекомендуется проанализировать подобные, ранее проведенные исследования в контексте ключевых особенностей дизайна (выбор пациентов, конечные точки, длительность, доза препарата, являющегося активным контролем, сопутствующая терапия и др.), подтверждающие стойкую способность выявлять превосходство активного контроля над плацебо. Необходимо описать методы выявления различий между эффективной и неэффективной терапией. Например, наличием эффективности можно считать четкое различие (на основании ранее проведенных исследований) между группой пациентов, получавших лечение и группой пациентов, не получавшей лекарственный препарат. Мерой эффективности может служить изменение значения целевого показателя от исходного уровня или другой критерий, например, количество выздоровлений или выживаемость. Достижение такого результата будет подтверждать способность исследования установить различия между эффективным и неэффективным лекарственными препаратами. Необходимо также обосновать, что в ходе исследования граница не меньшей эффективности (безопасности) (дельта) не была превышена. Особое обоснование в отчете следует представить в отношении применения исторического контроля, применение которого в исследовании имеет ряд ограничений (сложность обеспечения сопоставимости сравниваемых групп, невозможность «ослепления»

16 исследователей, изменение подходов к лечению или течения заболевания, различия, обусловленные эффектом плацебо). Некоторые другие особенности дизайна исследования также требуют обоснования, в том числе наличие или отсутствие отмывочного периода и длительность периода лечения, что особенно важно при хронических заболеваниях. Если это не является очевидным, то необходимо также обосновать выбор дозы и интервала дозирования. Например, обычно неэффективен прием 1 раз в сутки лекарственного препарата с коротким периодом полувыведения для которого эффект тесно связан с его концентрацией в плазме. Если в рамках исследования применяется такой режим дозирования, его необходимо обосновать, например, тем, что продолжительность фармакодинамического эффекта превышает длительность нахождения лекарственного препарата в крови. Необходимо описать использованные процедуры, направленные на установление эффекта «ускользания» от действия препарата в конце интервала дозирования, например, определение действия препарата перед приемом очередной дозы. В исследовании доза-эффект с параллельным дизайном необходимо также обосновать выбранный диапазон доз. 9.3. Выбор изучаемой популяции. 9.3.1. Критерии включения. В отчете должны быть описаны популяция пациентов и критерии отбора, используемые для включения пациентов в исследование, и проанализирована пригодность избранной популяции для целей исследования. Должны быть представлены конкретные используемые диагностические критерии, а также конкретные требования к заболеванию (например, определенная степень тяжести и продолжительность заболевания, результаты анализа конкретных лабораторных показателей или рейтинговой шкалы,

17 физикального обследования, особенности анамнеза (неудача или успех предыдущей терапии) или другие потенциальные прогностические факторы и любые возрастные, половые или этнические факторы. Должны быть описаны критерии отбора и любые дополнительные критерии рандомизации (отбор пациентов в группу с применением исследуемого препарата). При наличии оснований полагать, что при проведении исследования были дополнительные критерии включения в него, не определенные в протоколе исследования, должны быть обсуждены их возможные последствия. Например, если некоторые исследователи могли исключать или переводить в другие исследования пациентов, которые имели определенные заболевания или определенные исходные характеристики. 9.3.2. Критерии невключения. Должны быть указаны критерии для невключения пациента в исследование на этапе отбора, а также обоснование этих критериев (например, с позиций безопасности, административные причины или непригодность для исследования). Влияние критериев невключения на возможность распространения результатов исследования на всю популяцию в целом должны быть проанализированы в разделе 13 отчета об исследовании (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) или в обзоре безопасности и эффективности модуля 2 регистрационного досье на лекарственный препарат. 9.3.3. Критерии исключения из клинической или аналитической части исследования. Должны быть описаны запланированные причины исключения пациентов из терапии или основного наблюдения (при наличии), а также описаны характер и продолжительность любого запланированного последующего наблюдения для данных пациентов.

18 9.4. Лечение. 9.4.1. Назначенное лечение. Должны быть описаны точные методы лечения или диагностические средства, применяемые в каждой группе пациентов и периоде исследования, в том числе способы введения, дозы и схемы применения. 9.4.2. Описание исследуемого препарата. В отчете должны быть приведены следующие сведения: краткое описание исследуемого препарата (экспериментального препарата) (лекарственная форма, дозировка, номер партии). Если использована не 1 серия исследуемого препарата (экспериментального препарата), пациенты, получающие препарат из каждой партии, должны быть идентифицированы в приложении 16.1.6 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа); источник получения плацебо и препарата сравнения. Модификация препарата сравнения от их обычной коммерческой формы выпуска должна быть указана в отчете, и должны быть приведены предпринятые меры для обеспечения того, чтобы в результате модификации биологическая доступность не была изменена; логистика поставок для длительных исследований, в которых применяются исследуемые препараты с ограниченным сроком годности или неполными данными о стабильности. Сведения о применении исследуемых препаратов после истечения срока их годности и идентификация получавших их пациентов, а также в случае наличия особых требований к хранению – эти требования к хранению. 9.4.3. Методы распределения субъектов исследования по группам. Методы, используемые для распределения субъектов исследования по терапевтическим группам, например, централизованное распределение, распределение в рамках отдельных учреждений, адаптивное

19 распределение (распределение на основании ранее полученной оценки или ответа на лечение) должны быть описаны в тексте отчета, включая процедуры стратификации или выбора размера блоков для рандомизации. Любые особенности распределения пациентов должны быть проанализированы в отдельной части данного раздела отчета. Подробное описание метода рандомизации, включая описание метода выполнения, должно быть приведено с указанием ссылок на источники в приложении 16.1.7 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) (при необходимости). Таблица, содержащая коды рандомизации, идентификационный код пациента в исследовании и назначенное лечение, также должна быть представлена в приложении. В многоцентровом исследовании информация в отчете должна быть предоставлена по центрам в отдельности. Должен быть пояснен метод случайного генерирования номеров. Для исследований с ретроспективным контролем важно объяснить, каким образом был выбран конкретный контроль, какой альтернативный ретроспективный контроль рассматривался (при наличии) и как полученные результаты сравнивались с используемым контролем. 9.4.4. Выбор доз для изучения. Дозы или диапазоны доз, используемые в исследовании, должны быть приведены по всем видам терапии и должно быть описано основание для их выбора (например, данные о предшествующем опыте у людей и животных). 9.4.5. Выбор доз, времени и интервала приема препарата для каждого пациента. Необходимо описать процедуру подбора дозы исследуемого препарата и препарата сравнения (активного контроля) для каждого пациента. Такие процедуры могут заключаться как в простом случайном выборе фик сированной дозы или режима

20 дозирования, так и в особом подборе дозы или подробно разработанном механизме отбора, основанном на индивидуальной реакции пациента, например, если повышение дозы происходит вплоть до максимальной переносимой дозы или определенного результата. При наличии тактики снижения дозы, ее также необходимо описать. Сроки дозирования (время суток и интервал) и соотношение дозирования с приемами пищи должны быть описаны, и, если они не были указаны в протоколе, это должно быть отмечено в отчете особо. Должны быть описаны любые конкретные инструкции для пациентов о времени и способе приема дозы. 9.4.6. Маскировка данных («слепой» метод) (при наличии). Должно быть предоставлено описание конкретных процедур, используемых для маскировки данных (например, способ маркирования упаковок, использование этикеток, которые раскрывают коды маскировки, запечатанных перечней кодов (конвертов), техники двойной имитации). В том числе должны быть описаны обстоятельства, при которых допускалось нарушение маскирования одного или всех пациентов (например, в случае серьезных нежелательных явлений), используемые при этом процедуры, а также перечень лиц, имеющих доступ к кодам пациентов. Если исследование позволяло отдельным исследователям быть информированными о курсе проводимого лечения (например, для возможности скорректировать режим применения препарата), необходимо объяснить процедуру защиты других исследователей от раскрытия информации. Должны быть описаны меры, принятые для обеспечения того, чтобы исследуемый препарат и плацебо были неотличимы, и приведены доказательства того, что они были неразличимы по внешнему виду, форме, запаху и вкусу. Должны быть описаны меры по предотвращению

21 нарушения маскировки данных исследования на основании лабораторных измерений (при наличии). При наличии комитета по мониторингу данных с доступом к немаскированным данным должны быть описаны процедуры, обеспечивающие поддержание общей маскировки исследования. Также должна быть пояснена процедура поддержания маскировки во время прове дения промежуточных анализов. Необходимо объяснить, почему для снижения субъективности ослепления некоторых или всех наблюдений не требовалось, например, использование сфигмоманометра со случайным нулем (random-zero) – устраняет возможную исследовательскую субъективность при интерпретации величины артериального давления, а ленты, полученные при холтеровском мониторировании, зачастую расшифровываются автоматически, что, предположительно, позволяет избежать исследовательской субъективности. Если ослепление было желаемым, но невозможным, необходимо объяснить причины отказа от его выполнения и рассмотреть последствия. В некоторых случаях ослепление проводится, но заранее известно о его несовершенстве вследствие очевидных лекарственных реакций по меньшей мере у части пациентов (сухость во рту, брадикардия, лихорадка, реакции в месте введения, изменение лабораторных показателей). Такого рода проблемы или потенциальные затруднения необходимо заранее выявить и описать, предпринимались ли попытки оценить их величину или решить их (например, некоторые измерения могли проводиться лицами, которые не имели прав раскрывать ослепление). 9.4.7. Предшествующая и сопутствующая терапия. Должно быть описано, какие препараты или процедуры были разрешены до и во время исследования, было ли зарегистрировано их использование и

22 каким образом, а также любые другие специфические правила и процедуры, связанные с разрешенной или запрещенной сопутствующей терапией. Должно быть описано, как разрешенная сопутствующая терапия может повлиять на результат вследствие взаимодействия разных препаратов или прямого их воздействия на конечные точки (основные переменные) исследования и как могут быть установлены независимые эффекты сопутствующей и исследуемой терапии. 9.4.8. Меры по обеспечению соблюдения режима лечения. Должны быть описаны меры, принимаемые для обеспечения и фиксации в документах соблюдения режима терапии, например, учет препаратов, дневники пациентов, показатели содержания препарата в крови, моче или других жидкостях организма или мониторинг действия препарата. 9.5. Данные эффективности и безопасности. 9.5.1. Оцениваемые показатели эффективности и безопасности и блок-схема. Должны быть оценены конкретные показатели эффективности и безопасности и проведены лабораторные исследования. При этом должны быть указаны расписание дней оценки этих показателей (дни проведения исследования, время суток, связь с приемами пищи, и критические сроки оценки показателей по отношению к приему исследуемого препарата, например, непосредственно перед следующей дозой, через 2 часа после дозы), методы их измерения, а также лица, ответственные за измерение. Если в составе персонала, выполняющего клинически значимые измерения, произошли изменения, они должны быть указаны. Частоту и время измерения показателей эффективности и безопасности следует отображать в графическом виде блок-схемы (в соответствии с приложением № 4 к Правилам). Должны быть указаны номера и время визитов, или только время визитов (если указаны только

23 номера визитов данные трудно воспринимать и интерпретировать). Также следует указать все специфические инструкции для пациентов (например, использование ими руководств по приему изучаемых препаратов или использование дневника). Определения, используемые для характеристики исходов исследования (например, критерии определения возникновения острого инфаркта миокарда, установление локализации инфаркта, характеристика инсульта как тромботического или геморрагического, различия между транзиторным нарушением мозгового кровообращения и инсультом, установление причины смерти) должны быть подробно объяснены. Любые методы, используемые для стандартизации или сравнения результатов лабораторных исследований или других клинических измерений (например, ЭКГ, рентгенографическое исследование грудной клетки) также должны быть описаны. Это особенно важно в многоцентровых исследованиях. Если помимо исследователя оценку клинических исходов осуществляли иные лица (например, спонсор или внешняя комиссия оценивали рентгенограммы или ЭКГ или определяли наличие у пациента инсульта, острого инфаркта или внезапной смерти), таких лиц необходимо ясно указать в отчете. Необходимо полностью описать процедуры, включая способы поддержания ослепления и централизованного проведения измерений и интерпретации их результатов. Должны быть опис аны способы получения данных о нежелательных явлениях (добровольное сообщение, заполнение анкет или опрос), а также использованные специальные рейтинговые шкалы и специально запланированные последующие процедуры, направленные

24 на устранение нежелательных явлений, или запланированная процедура пробного возобновления приема препарата. Должны быть описаны все использованные оценки нежелательных явлений исследователем, спонсором или внешней группой (например, оценка по степени тяжести или по вероятности того, что нежелательные явления вызваны исследуемым препаратом). Должны указываться критерии таких оценок (при наличии) и ясно указаны стороны, ответственные за оценку. Если эффективность или безопасность были оценены по категориальной, балльной шкале и др., должны быть представлены критерии, используемые для присвоения баллов (например, определение баллов на шкале). В многоцентровых исследованиях необходимо указать, каким образом методы были стандартизированы. 9.5.2. Соответствие измерений. Если какая-либо из оценок эффективности или безопасности не была стандартной, то есть не являлась общепринятой, признанно надежной, точной и значимой (способной различать эффективные и неэффективные препараты), ее надежность, точность и значимость должны быть документально подтверждены. Следует описать в данном разделе отчета рассмотренные, но отклоненные альтернативы. Если в качестве конечной точки исследования использовалась суррогатная конечная точка (лабораторные показания, физикальное измерение или признак, не являющийся пр ямым показателем клинического результата), это должно быть обосновано, например, со ссылкой на клинические данные, публикации, руководства или решения уполномоченных органов. 9.5.3. Первичные показатели эффективности. Необходимо подробно перечислить первичные показатели и конечные точки,

25 использованные для установления эффективности. Несмотря на то что ключевые показатели эффективности могут казаться очевидными, при наличии множества переменных или при их многократном измерении в протоколе необходимо указать первичные показатели эффективности (с обоснованием их выбора) или определить набор значимых параметров или другой метод группировки информации, который можно интерпретировать как показатель эффективности. Если первичные показатели в протоколе не указаны, в отчете об исследовании необходимо представить объяснения, как эти ключевые показатели были отобраны (например, на основании публикаций, руководств или решений уполномоченных органов) и когда они были выявлены (до или после завершения исследования и снятия ослепления). Необходимо указать, был ли порог эффективности описан в протоколе. 9.5.4. Измерение концентрации лекарства. Любые измеряемые концентрации препарата, а также время и периоды отбора образцов по отношению ко времени применения препарата должны быть описаны. Любая связь применения препарата и отбора проб с приемами пищи, положением тела и возможным эффектом приема сопутствующего лекарства (алкоголя, кофеина, никотина) также должна быть указана. Должны быть описаны вид биологического образца, обработка образцов и метод измерения со ссылкой на опубликованную и (или) внутреннюю валидационную документацию по процедуре исследования для характеристики методологических особенностей. Если в оценке фармакокинетики важными считаются и другие факторы (например, растворимые циркулирующие рецепторы, функция почек или печени), сроки и планы по измерению этих факторов также должны быть указаны.

26 9.6. Обеспечение качества данных. Должны быть кратко описаны системы обеспечения качества и контроля качества, внедренные для обеспечения качества данных. Если такие системы не использовались, это должно быть указано. Документация по межлабораторным методам стандартизации и процедурам обеспечения качества (при наличии) должна быть представлена в соответствии с приложением 16.1.10 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Любые меры, принятые в исследовательском центре или централизованно в целях обеспечения использования стандартной терминологии и сбора точных, последовательных, полных и достоверных данных, например тренинги, мониторинг исследователей персоналом спонсора исследования, инструктирующие руководства, проверка данных, перекрестные проверки, использование центральной лаборатории для проведения отдельных анализов, централизованная расшифровка ЭКГ или аудиторская проверка данных, должны быть описаны. Следует отметить, проводились ли конференции для исследователей, или принимались ли другие шаги для подготовки исследователей и стандартизации работы. Если спонсор использовал процедуры независимой внутренней или внешней аудиторской проверок, это следует указать в данном разделе отчета и описать подробно в приложении 16.1.8 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). В указанном приложении должны быть представлены сертификаты аудита (при наличии). 9.7. Предусмотренные протоколом статистические методы и определение размера выборки.

27 9.7.1. Статистический план и план анализа. В протоколе исследования должен быть описан план статистического анализа и все его изменения, произведенные до получения данных об исходах. В настоящем разделе отчета необходимо подробно описать запланированные согласно протоколу исследования, но не реально выполненные анализы, сравнения и статистические тесты. Необходимо указать, проводились ли измерения ключевых показателей более 1 раза, перечислить конкретные измерения (например, среднее значение нескольких измерений в течение всего исследования, значения в определенные временны́е точки, значения для завершивших исследование субъектов или значения в конце терапии), запланированные как основа для сравнений между исследуемым препаратом и контролем. Сходным образом при наличии более 1 аналитического подхода, например, изменение от исходного значения, анализ наклона кривых, анализ таблиц смертности, необходимо обозначить запланированный подход. Также необходимо указать, была ли предусмотрена в рамках первичного анализа поправка на ковариаты. Необходимо описать, были ли запланированы основания для исключения из анализа пациентов с собранными данными. Необходимо указать, были ли предусмотрены подгруппы, чьи результаты анализировались отдельно. Если при анализе результатов использовались категориальные шкалы (глобальные оценочные шкалы, степени тяжести, результаты определенной величины), их необходимо четко определить. Необходимо описать запланированный мониторинг результатов исследований. Если исследованием было предусмотрено участие комитета по мониторингу данных, подконтрольного или неподконтрольного спонсору, необходимо описать его состав и

28 операционные процедуры, а также процедуры, обеспечивающие сохранение ослепления исследования. Необходимо описать частоту и суть запланированного промежуточного анализа, указать все заранее установленные в протоколе исследования обстоятельства, в силу которых исследование должно быть прекращено, а также указать все вносимые по результатам промежуточного анализа статистические коррективы. 9.7.2. Определение размера выборки. Необходимо представить запланированный размер выборки и способ его вычисления, например, статистические расчеты или практические ограничения. Наряду с методами расчета размера выборки необходимо представить обоснование расчетов или ссылки на такое обоснование. Необходимо привести оценки, использованные в расчетах, и объяснения, как эти оценки были получены. В исследованиях, направленных на подтверждение различий между методами лечения, необходимо оговорить величину выявляемой разницы. В исследованиях с положительным контролем, направленных на подтверждение не меньшей эффективности по сравнению со стандартной терапией, определение размера выборки должно включать разницу между сравниваемыми методами, которая считается неприемлемо большой и может быть исключена в рамках запланированного исследования. 9.8. Изменения в ходе прове дения исследования или в запланированном анализе. Любое изменение в проведении исследования или планируемых анализов (например, исключение какой-либо из сравниваемых групп лечения, изменение критериев включения или дозы препарата, корректировка размера выборки и др.), имевшее место после начала исследования, должно быть описано. Время и причины таких

29 изменений, процедуры, используемые для принятия решения о внедрении изменений, лица или группы лиц, ответственные за изменения, характер и содержание имеющихся данных и перечень лиц, которым они были доступны на дату внедрения изменения, также должны быть описаны вне зависимости от того, было ли изменение задокументировано в качестве официальной поправки к протоколу или нет (В данный раздел не следует включать изменения в части кадровых перестановок и решений). Любые возможные последствия изменений в части интерпретации результатов исследования должны быть кратко описаны в настоящем разделе и более подробно в других соответствующих разделах отчета. В каждом разделе отчета должно быть проведено четкое различие между условиями (процедурами), запланированными в протоколе и в поправках или дополнениях. Считается, что в целом изменения в запланированных анализах данных, введенные до раскрытия маскированных данных, незначительно влияют на интерпретацию результатов исследования. Особенно важно, чтобы время внедрения изменений было четко указано по отношению к времени раскрытия маскированных данных и получения итоговых результатов. 10. Информация о субъектах исследования 10.1. Распределение субъектов по группам. Следует провести подробный и понятный учет всех пациентов, которые приняли участие в исследовании, при помощи графического или табличного представления данных в тексте отчета. Должно быть указано количество пациентов, которые были рандомизированы, вошли в исследование и завершили каждый его этап (каждую неделю (месяц) исследования), а также причины всех пост -рандомизационных

30 прекращений лечения, сгруппированные по виду лечения и основной причине (выбытие из-под наблюдения, нежелательные явления, несоблюдение режима лечения и др.). Кроме того, в ряде случаев необходимо указать количество пациентов, рассматриваемых (отобранных) для включения в исследование, и привести анализ причин исключения пациентов во время скрининга, если это может помочь прояснить основания набора фактически полученной в исследовании популяции пациентов, применяющих препарат. Как правило, наиболее удобным является представление данных в виде блок -схемы (в соответствии с приложением № 5 к Правилам). Также должно быть ясно указано, наблюдались ли пациенты в течение всего срока исследования, даже если прием препаратов ими прекращался. В приложении 16.2.1 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) также должен быть перечень всех пациентов, прекративших участие в исследовании после их включения в него, с разделением по исследовательским центрам и группам лечения, с указанием идентификационного кода пациента, конкретной причины прекращения участия в исследовании, проводимого лечения (лекарственный препарат и доза), совокупной принятой дозы (если применимо), а также продолжительности лечения до его прекращения. Должно быть указано, были ли демаскированы данные лечения пациента на дату прекращения им лечения. Также следует включить другую информацию, такую как критические демографические данные (например, возраст, пол, раса), сопутствующая терапия и основные изменения в состоянии пациента на дату прекращения лечения. Образец указанного перечня предусмотрен приложением № 6 к Правилам.

31 10.2. Отклонения от протокола. Должны быть описаны все важные (существенные) отклонения, связанные с критериями включения или невключения в исследование, проведением исследования, ведением пациента или оценкой его состояния. В тексте отчета отклонения от протокола должны быть надлежащим образом обобщены по исследовательским центрам и сгруппированы по различным категориям, таким как: пациенты, которые приняли участие в исследовании, даже если не удовлетворяют критериям включения; пациенты, которые стали соответствовать критериям прекращения участия в исследовании во время его проведения, но не прекратили его; пациенты, которые получили неправильное лечение или дозу препаратов; пациенты, которые получили неразрешенное сопутствующее лечение. В приложении 16.2.2 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) должны быть перечислены конкретные пациенты с этими отклонениями от протокола с разделением по центрам для многоцентровых исследований. 11. Оценка эффективности 11.1. Данные, подлежащие анализу. Необходимо ясно указать, какие именно пациенты были включены в каждый анализ эффективности, например, пациенты, получившие какой-либо из исследуемых препаратов, пациенты с какими-либо данными по эффективности или с определенным минимальным количеством наблюдений, пациенты, завершившие исследование,

32 пациенты, наблюдавшиеся в определенный промежуток времени, пациенты с определенной степенью приверженности и др. Необходимо ясно указать, если это не описано в протоколе исследования, когда (по отношению к снятию ослепления) и как были сформированы критерии включения и невключения проанализированных совокупностей данных. Если первичный анализ, предлагаемый заявителем, основан на ограниченном количестве пациентов, необходимо предпринять попытку установления эффективности с помощью дополнительного анализа с использованием данных всех рандомизированных или включенных иным образом пациентов с любым объемом данных. В приложении 16.2.3 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить табличный список всех пациентов, визитов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности (в соответствии с приложением № 7 к Правилам). Необходимо также в динамике проанализировать причины исключения пациентов, визитов и наблюдений во всех группах лечения (в соответствии с приложением № 8 к Правилам). 11.2. Демографические и другие исходные характеристики. Необходимо представить групповые данные по важнейшим демографическим и исходным характеристикам пациентов, а также другие факторы, возникшие в ходе исследования, которые могли повлиять на исходы исследования. В разделе 14.1 необходимо представить сопоставимость групп лечения по всем имеющим значение характеристикам с использованием таблиц и графиков. Сначала необходимо описать данные для пациентов, включенных в группы «все пациенты с данными». Далее могут следовать данные по другим

33 группам, включенным в основные анализы, такие как анализ «по протоколу» и другие, например, группы, отобранные по приверженности к лечению, сопутствующему заболеванию (лечению) или демографическим (исходным) характеристикам. При использовании таких групп, необходимо представить данные по дополняющим их исключенным группам. В многоцентровых исследованиях сопоставимость групп по возможности необходимо оценить как внутри одного центра, так и между центрами. Необходимо представить диаграмму, отражающую взаимосвязь между всей выборкой и каждой анализируемой группой. Важнейшие переменные зависят от природы заболевания и требований протокола. Как правило, к таким переменным относят: демографические переменные: возраст, пол, раса; факторы заболевания: особые критерии включения (если они не унифицированы), длительность, стадия и тяжесть заболевания и другие виды клинических классификаций и группировок, которые часто используются или имеют прогностическую значимость; исходные значения основных клинических измерений, проведенных в ходе исследования и принятых в качестве важных показателей прогноза или ответа на лечение; сопутствующие заболевания в начале исследования, такие как почечная недостаточность, сахарный диабет, сердечная недостаточность; значимые заболевания в анамнезе; значимая ранее проводимая терапия заболевания, для лечения которого проводится исследование;

34 проводимая сопутствующая терапия, даже при изменении режима дозирования в ходе исследования, включая гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию, прекращенное или измененное лечение вследствие начала исследования; иные факторы, которые могут повлиять на ответ на лечение (например, масса тела, рениновый статус, содержание антител, метаболический статус); иные, потенциально значимые переменные (например, курение, потребление алкоголя, особые диеты), а также для женщин – менструальный статус и дата последних менструаций (если применимо, для данного исследования). В дополнение к таблицам и графикам с данными по указанным исходным переменным в приложении 16.2.4 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить табличные данные по имеющим значимость индивидуальным демографическим и исходным характеристикам, включая лабораторные показатели и все сопутствующие лекарственные препараты по каждому рандомизированному пациенту (по видам лечения, а для многоцентровых исследований – по центрам). Несмотря на то что некоторые уполномоченные органы запрашивают все исходные данные в виде таблиц, в приложении к отчету об исследовании необходимо указать только сведения, имеющие наибольшую значимость (как правило, это переменные, перечисленные выше). 11.3. Измерение приверженности лечению. В приложении 16.2.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо обобщить,

35 проанализировать по группам лечения и временным интервалам и представить в табличном виде все измерения приверженности отдельного пациента к исследуемому режиму терапии и определения концентрации лекарственного препарата в жидкостях организма. 11.4. Результаты определения эффективности и сводные таблицы индивидуальных сведений о пациентах. 11.4.1. Анализ эффективности. Необходимо сравнить все группы лечения по всем важным показателям эффективности (изученным первичным и вторичным конечным точкам, всем фармакодинамическим конечным точкам), а также по оценке отношения пользы к риску для каждого пациента, если таковая осуществлялась. В исследованиях, направленных на установление эффективности, необходимо представить результаты всех запланированных в протоколе анализов и анализа, включающего всех пациентов с исследуемыми данными. В анализе необходимо отразить величину (точечная оценка) различий между группами лечения, связанный с ней доверительный интервал и результаты тестирования гипотезы, если таковая выдвигалась. Анализы, основанные на непрерывных (например, среднее артериальное давление и балл по шкале депрессии) и категориальных переменных (например, купирование инфекции), могут быть одинаково приемлемы. Как правило, оба из них необходимо представить, если они планировались и по ним имеются доступные данные. Если категории были разработаны впервые (то есть не включены в статистический план), необходимо объяснить предпосылки их создания. Даже если основное внимание уделяется одной переменной (например, в исследовании по артериальному давлению таковой может быть величина артериального давления в положении «лежа на спине» на неделе «x»), необходимо по меньшей мере кратко оценить и другие

36 важные параметры (например, артериальное давление в положении «стоя» и в других временных точках). К тому же по возможности необходимо описать динамику ответа на лечение во времени. Для многоцентровых исследований в целях представления ясной картины анализа по каждому центру, особенно крупному, в отношении важных переменных необходимо представить данные и результаты анализа по каждому центру (при необходимости). Если важные измерения или оценки исходов эффективности или безопасности осуществлялись более чем одной стороной (например, исследователь и комиссия экспертов могли сделать заключение о наличии или отсутствии у пациента острого инфаркта миокарда), необходимо отразить итоговые различия в оценках с указанием каждого пациента с несогласующимися заключениями. В каждом анализе необходимо четко описать способ оценки. При многих исследованиях трудно провести границу между показателями эффективности и безопасности (например, летальные исходы в исследовании смертельного заболевания). Большинство указанных далее принципов необходимо применять также при оценке важных показателей безопасности. 11.4.2. Статистические (аналитические) результаты. Для экспертов по клинической и статистической частям исследования в отчете необходимо описать статистический анализ. В приложении 16.1.9 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить детализированную документацию по статистическим методам (в соответствии с приложением № 9 к Правилам). Необходимо описать важные элементы анализа, включая использованные методы, поправки на демографические и исходные характеристики или сопутствующую

37 терапию, обращение с выбываниями и отсутствующими данными, поправки на множественные сравнения, особые анализы для многоцентровых исследований и поправки на промежуточный анализ. Необходимо представить сведения о всех изменениях в анализе, произведенных после снятия ослепления. В дополнение к общему описанию в данном разделе отчета необходимо рассмотреть следующие вопросы (если применимо): 11.4.2.1. Поправки на ковариаты. В отчете необходимо представить объяснения выбора и поправок на демографические и исходные характеристики, сопутствующую терапию и любые другие ковариаты или прогностические факторы. Методы осуществления поправок, результаты анализов и вспомогательные сведения (например, ковариационный анализ, значения регрессии Кокса) необходимо включить в детализированную документацию по статистическим методам. Если ковариаты или методы, использованные в данных анализах, отличаются от запланированных в протоколе, необходимо объяснить имеющиеся различия и представить результаты запланированных анализов (при необходимости). Не являясь частью отдельного отчета об исследовании, сравнение поправок на ковариаты и прогностических факторов между отдельными исследованиями может быть важным в резюме данных клинической эффективности. 11.4.2.2. Обращение с данными выбывших субъектов исследования или отсутствующими данными. Существует несколько факторов, которые могут повлиять на частоту выбываний. К ним относятся: длительность исследования, природа заболевания, эффективность и токсичность исследуемого лекарственного препарата и другие факторы, не относящиеся к терапии. Игнорирование пациентов, выбывших из исследования, и построение выводов исключительно опираясь на

38 пациентов, завершивших исследование, может привести к неправильным выводам. Однако большой объем выбываний, даже включенных в анализ, может ввести в заблуждение, в частности если в одной из групп сравнения было много выбывших пациентов на ранних или причины выбывания обусловлены лечением или его исходами. Несмотря на то что влияние ранних выбываний и в отдельных случаях даже суть ошибки бывает трудно установить, возможное их влияние необходимо проанализировать как можно полнее. Рекомендуется изучить наблюдавшиеся случаи в различные временные точки или, если выбывания были достаточно частыми, выполнить анализы во временной точке, в которой большинство пациентов все еще находилось под наблюдением и когда проявился полный эффект лекарственного препарата. Для оценки такой неполной совокупности данных рекомендуется использовать моделирование. Необходимо оценить результаты клинического исследования не только для подгруппы пациентов, завершившей исследования, но и для всей рандомизированной популяции пациентов или, по меньшей мере, для той ее части, в отношении которой осуществлялись хоть какие-то измерения. При анализе влияния выбываний следует учитывать и сравнивать несколько факторов исследуемых групп: причины выбывания, время до выбывания, доля выбывших в исследуемых группах в различные промежутки времени. Необходимо описать процедуры обращения с отсутствующими данными, например, использование ожидаемых или производных данных. Необходимо представить подробное объяснение, как такие оценки или производные данные были получены и на каких допущениях они основаны.

39 11.4.2.3. Промежуточный анализ и мониторинг данных. Процесс рассмотрения и анализа данных, полученных в рамках клинического исследования (формально или неформально) может привносить систематические ошибки и (или) увеличивать ошибку I рода. Поэтому необходимо полностью описать все промежуточные анализы, формальные или неформальные, запланированные или ситуативные, осуществлявшиеся любой стороной исследования, представителями спонсора или комиссией по мониторингу данных, даже если группы лечения не были идентифицированы. Следует учитывать необходимость введения статистических поправок вследствие таких анализов. Необходимо описать все инструкции или процедуры, использованные для проведения таких анализов. Протоколы заседаний любой комиссии по мониторингу данных или отчеты по рассмотренным на таких заседаниях данным, особенно если заседания привели к изменениям в протоколе или досрочному прекращению исследования, могут позволить объяснить это и должны быть представлены в приложении 16.1.9 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Необходимо описать мониторинг данных, осуществляемый без вскрытия кодов, даже если считается, что такого рода мониторинг не увеличивает ошибку I рода. 11.4.2.4. Многоцентровые исследования. Многоцентровое исследование – это исследование, проводимое по единому протоколу, включающее несколько исследовательских центров (например, клиник, поликлиник, больниц), в котором собранные данные анализируются как единое целое (в отличии от последующего решения о совмещении данных или результатов отдельных исследований). Необходимо представить результаты по каждому центру. По возможности, например, если в центрах удовлетворительное количество пациентов в целях

40 повышения ценности такого анализа, необходимо установить наличие качественной или количественной зависимости между исследуемыми группами из разных центров. Необходимо описать и объяснить все резко отклоняющиеся или противоположные результаты между центрами, учитывая различия в проведении исследования, характеристиках пациентов или клинических базах. Сравнение групп должно включать в себя анализы, которые позволяют выявить различия между центрами в отношении ответа групп на лечение. По возможности необходимо представить демографические, исходные и итоговые (результат изменения исходных) данные, а также данные эффективности по каждому центру, даже если комбинированный анализ является первичным. 11.4.2.5. Множественные сравнения (множественность). По мере увеличения количества проведенных тестов на значимость (количества сравнений) увеличивается число ложноположительных результатов. При наличии более 1 первичной конечной точки (переменная исхода) более 1 анализа конкретной конечной точки или множества исследуемых групп или подгрупп обследованных пациентов, в статистическом анализе необходимо отразить эту множественность, представить статистическую поправку для предотвращения увеличения ошибки I рода или привести объяснения, почему такая поправка не была предусмотрена. 11.4.2.6. Использование подгруппы пациентов, у которых показана эффективность. Необходимо особо проанализировать влияние выбывших из анализа пациентов с имеющимися данными вследствие низкой приверженности, пропуска визитов, несоответствия требованиям исследования или других причин. Как указано выше, используя все имеющиеся данные, необходимо провести анализ всех исследований,

41 целью которых являлось установление эффективности, даже если такой анализ не предусмотрен заявителем в качестве первичного. Рекомендуется подтвердить надежность основных выводов исследования на примере альтернативной анализируемой популяции пациентов. Любые значительные расхождения, возникающие вследствие изменения популяции пациентов для анализа, должны быть подробно объяснены. 11.4.2.7. Исследования эквивалентности с активным контролем. Если исследование с активным контролем направлено на подтверждение эквивалентности (то есть отсутствие заранее установленной величины различий) между исследуемым препаратом и активным контролем (препаратом сравнения), в анализе необходимо отразить доверительный интервал для этого сравнения между двумя лекарственными препаратами по важнейшим конечным точкам и отношение этого интервала к заранее оговоренной степени меньшей эффективности (безопасности), которая считается неприемлемой (требования к описанию основных условий использования активного контроля в исследованиях эквивалентности указаны в разделе 9.2 настоящего документа). 11.4.2.8. Изучение подгрупп. Если позволяет размер выборки, включенной в исследование, необходимо проанализировать подгруппы, сформированные по важным демографически м и исходным характеристикам, на наличие неожиданно высоких или низких ответов и представить в отчете соответствующие результаты анализа, например, сравнение влияния возраста, пола, расы, степени тяжести заболевания, прогностических факторов, анамнеза пред ыдущего лечения лекарственными препаратами того же класса и др. Если выдвигалась

42 гипотеза о наличии различий между некоторыми подгруппами, гипотеза и ее проверка должны быть частью статистического анализа. 11.4.3. Сводные таблицы данных индивидуальных эффе ктов. В дополнение к таблицам и графикам данных по группам в таблицах необходимо представить сведения об индивидуальных ответах и прочие имеющие значимость для исследования сведения. Уполномоченные органы вправе требовать данные по всем пациентам в виде архивных таблиц по каждому пациенту. Требования к содержанию отчета могут варьироваться от исследования к исследованию и от одного класса лекарственных препаратов к другому, поэтому заявитель должен определить, по возможности после консультации с уполномоченным органом, какую именно информацию включить в приложение отчета об исследовании. В отчете об исследовании необходимо отразить, какие данные включены в качестве приложения, и какие данные представлены в более подробных архивных таблицах по отдельным пациентам, если это требуется уполномоченным органом, и какие данные доступны по запросу. В контролируемых исследованиях, в которых важнейшие измерения и оценки эффективности (например, посевы крови и мочи, функциональные исследования легких, частота приступов стенокардии или общие оценки) периодически повторяются, перечни данных для каждого пациента, прилагаемых к отчету, должны включать в себя: идентификатор пациента, все измеренные и наблюдавшиеся значения важнейших показателей, включая исходные, с указанием времени проведения измерений (например, день терапии и время суток, если это имеет важное значение), лекарственный препарат (дозу) (при необходимости в мг/кг), все определения приверженности и всю сопутствующую терапию на момент определения (оценки) или близкий

43 к нему промежуток времени. Если кроме повторных оценок в исследовании проводились также сравнения ответивших и не ответивших на лечение пациентов (бактериологическое излечение или неудача), их необходимо описать. В дополнение к описанию важнейших измерений в таблицах необходимо указать сведения о том, был ли пациент включен в анализ эффективности (и в который из них, если их было несколько), сведения о приверженности пациента к лечению (при наличии), ссылку на соответствующие ИРК, если они включены в отчет. Также целесообразно указать важные исходные сведения, такие как пол, возраст, масса тела, исследуемое заболевание (если в исследование включены пациенты с различными заболеваниями), его стадия и тяжесть. При оценке эффективности исходные значения важнейших измерений обычно указываются в качестве нулевых. Описанные табличные данные необходимо представить в приложении 16.2.6 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), вместо того, чтобы включать в него более объемные таблицы по индивидуальным регистрационным картам, требуемым некоторыми уполномоченными органами, поскольку они представляют собой базовые данные по эффективности, на основании которых строятся обобщенные таблицы. Однако такого рода громоздкие таблицы могут быть неудобны для анализа при проведении экспертизы, и предпочтительнее, чтобы в отчете были представлены имеющие практический интерес. Например, если в отчете сообщается о проведении множества измерений, таблицы отдельных пациентов с важнейшими измерениями будут полезны для контроля индивидуальных результатов исследования, в которых ответ каждого пациента обобщен в одной строке таблицы или небольшом количестве строк таблицы.

44 11.4.4. Зависимость между дозой препарата, его концентрацией и эффектом. Если доза у каждого пациента может варьироваться, необходимо описать фактически полученные пациентом дозы и отразить в табличных данных все величины доз, назначенные в рамках исследования. Несмотря на то что в исследованиях, не направленных на изучение зависимости доза -эффект, возможность выявить зависимость между дозой и эффектом ограничена, необходимо проанализировать доступные данные на предмет наличия такой зависимости. При изучении зависимости доза-эффект рекомендуется вычислить дозу в мг/кг массы тела или мг/м 2 площади поверхности тела. Сведения о концентрации лекарственного препарата (при наличии) необходимо отразить в табличных данных приложения 16.2.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), включая указание фармакокинетических параметров и, по возможности, во взаимосвязи с клиническим ответом. Более подробные принципы дизайна и анализа исследований, направленных на выявление зависимости доза -эффект или концентрации-эффект представлены в методических рекомендациях по проведению клинических исследований с целью подбора дозы лекарственных препаратов. 11.4.5. Лекарственные взаимодействия и влияние сопутствующих заболеваний. Необходимо указать на наличие всякой предполагаемой зависимости между ответом и сопутств ующей терапией или предыдущими или текущими сопутствующими заболеваниями. 11.4.6. Представление данных по каждому пациенту. Несмотря на то что данные по каждому пациенту обычно отражаются в таблицах, в некоторых случаях рекомендуется составлять профили показателей по отдельным пациентам в других форматах, например, в виде графиков.

45 Это помогает проанализировать значение конкретных параметров во времени, дозу лекарственного препарата за этот же период и время наступления определенных явлений (например, нежелательных явлений или смены сопутствующей терапии). Если в основном анализе использованы усредненные групповые данные, такого рода «извлечение индивидуальных данных» имеет небольшое значение. Однако если индивидуальные ответы являются важной частью анализа, такие данные могут быть полезны. 11.4.7. Заключение об эффективности. Необходимо как можно полнее представить в отчете важные выводы об эффективности лекарственного препарата, включая описание первичных и вторичных конечных точек, с использованием запланированных и альтернативных статистических подходов и результатов поискового анализа. 12. Оценка безопасности Анализ данных безопасности следует провести в три этапа. На первом этапе в целях определения степени безопасности, которую можно оценить в рамках исследования, необходимо изучить величину экспозиции (доза, длительность, количество пациентов). На втором этапе необходимо указать нежелательные явления, изменения лабораторных и других показателей, сгруппированные по какому-либо определенному признаку, между сравниваемыми группами и проанализированные при необходимости с учетом факторов, которые могут повлиять на частоту нежелательных реакций (явлений) (таких как временна́я зависимость, зависимость от демографических характеристик, доза или концентрация лекарственного препарата и др.). Необходимо указать серьезные нежелательные явления и другие

46 значимые нежелательные явления (обычно с тщательным обследованием пациентов) которые досрочно прекратили участие в исследовании вследствие нежелательных явлений независимо от того, были ли они обусловлены приемом лекарственного препарата или нет, или скончались. При этом термин «серьезные нежелательные явления» рассматривается в значении, установленном правилами, а термин «прочие значимые нежелательные явления» обозначает выраженные гематологические и другие лабораторные нарушения и всякие нежелательные явления, которые приводят к вмешательству, включая отмену лекарственной терапии, снижение дозы или назначение дополнительной терапии. В последующих разделах необходимо п роанализировать и представить следующие сведения: обобщенные данные с использованием таблиц и графиков, представляемых в основной части отчета; перечни данных по отдельным пациентам; комментарии к явлениям, представляющим особый интерес для данного исследования. Во всех таблицах и анализах необходимо представить сведения о явлениях, обусловленных исследуемым лекарственным препаратом или контролем. 12.1. Величина экспозиции. Необходимо охарактеризовать величину экспозиции исследуемого лекарственного препарата, а также активного контроля и плацебо с указанием количества пациентов, подвергшихся экспозиции, ее длительности и воздействующей дозы.

47 12.1.1. Длительность. Длительность экспозиции какой-либо дозы может быть выражена медианой или средним значение м, также рекомендуется указать количество пациентов, подвергшихся воздействию за определенный промежуток времени, например, 1 день и менее, от 2 дней до 1 недели, от 1 недели до 1 месяца, от 1 до 6 месяцев и др. Количество пациентов, подвергшихся экспозиции исследуемого лекарственного препарата, необходимо распределить по возрасту, полу, расовой принадлежности и другим имеющим значение параметрам, таким как заболевание (если в исследование включены пациенты с различными заболеваниями), его тяжесть, сопутствующая патология. 12.1.2. Доза. Необходимо представить среднее значение или медиану использованной в исследовании дозы и количество пациентов, которым она была назначена, дозу, экспозиции которой пациенты подвергались наиболее длительно, или среднюю суточную дозу. Рекомендуется представлять комбинированную информацию доза- длительность, например, количество пациентов, наиболее часто подвергавшихся экспозиции используемой дозой в течение заданного периода времени, максимальной дозе, максимально рекомендуемой дозе и др. В некоторых случаях важна кумулятивная доза. Величину дозы в зависимости от обстоятельств можно выразить в виде фактической суточной дозы, в мг/кг или в мг/м 2 . Всех пациентов, подвергшихся экспозиции различными дозами, необходимо сгруппировать по возрасту, полу, расовой принадлежности и другим имеющим значение параметрам. 12.1.3. Концентрация лекарственного препарата. При наличии данных о концентрации лекарственного препарата (например, концентрации во время определенного явления, максимальной плазменной концентрации, площади под кривой «концентрация-время»)

48 последняя может оказаться полезной для выявления связи между нежелательным явлением или изменением лабораторных показателей и применением исследуемого лекарственного препарата у отдельных пациентов. Данная информация представляется в приложении 16.2.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Предполагается, что все пациенты, включенные в исследование и получившие хотя бы 1 дозу исследуемого препарата, будут включены в анализ безопасности. Если указанное условие не выполняется, необходимо представить соответствующие объяснения. 12.2. Нежелательные явления. 12.2.1. Краткое резюме по нежелательным явлениям. Необходимо представить краткое резюме всех нежелательных явлений, зарегистрированных в ходе исследования (с представлением в других разделах детализированных таблиц и анализов). В такие таблицы и анализы необходимо включить явления, обусловленные как исследуемым лекарственным препаратом, так и контролем. 12.2.2. Представление данных о нежелательных явлениях. В сводных таблицах, приведенных в разделе 14.3.1 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо отразить все нежелательные явления, возникшие после начала применения исследуемых лекарственных препаратов (включая явления вероятно обусловленные самим заболеванием или сопутствующей патологией, если только с уполномоченным органом заранее не было достигнуто соглашение об отнесении оговоренных явлений к обусловленным заболеванием). Таблицы должны включать в себя сведения об изменении витальных параметров и любые изменения

49 лабораторных показателей, которые рассматриваются как серьезные нежелательные явления или прочие значимые нежелательные явления. В большинстве случаев в таких таблицах следует отразить признаки и симптомы, возникшие в ходе лечения (признаки и симптомы, которые не были зарегистрированы до начала исследования или усугубились в течение исследования, если они имели место до его начала). В таблице следует перечислить все нежелательные явления, количество пациентов в каждой группе лечения, в которой возникли нежелательные явления, и частоту их возникновения. Если лечение носит циклический характер, например, противоопухолевая химиотерапия, такие результаты следует представлять для каждого цикла отдельно. Нежелательные явления необходимо сгруппировать по системам органов. Затем, если использовалась система градации степени тяжести (например, легкая, средней степени, тяжелая), каждое явление допускается охарактеризовать с этой точки зрения. В таблицах также допускается распределить нежелательные явления по степени причинно-следственной связи, например, возможно обусловлены и не обусловлены, или использовать другую шкалу, например, не связаны или возможно, вероятно, определенно связаны. Даже при использовании оценки причинно-следственной связи в таблицы следует включить все нежелательные явления вне зависимости от степени взаимосвязи с принимаемым лекарственным препаратом, включая явления, которые считаются проявлением интеркуррентных заболеваний. Последующие анализы исследования или сводной базы данных безопасности могут помочь выявить нежелательные явления, которые обусловлены или не обусловлены исследуемым лекарственным препаратом. Поэтому для анализа и оценки данных, приведенных в таких таблицах необходимо

50 идентифицировать каждого пациента, у которого возникло рассматриваемое нежелательное явление. Ниже представлен пример такой таблицы. Пример таблицы Нежелательные явления: количество наблюдений и частота, с идентификацией пациента Группа лечения X N = 50 Легкие Средней степени Тяжелые Итого Всего С* НС С НС С НС С НС С+НС Система органов А 6 (12%) 2 (4%) 3 (6%) 1 (2%) 3 (6%) 1 (2%) 12 (24%) … 4 (8%) … Явление 1 N 11** N 21 N 31 N 41 N 51 N 61 … N 12 N 22 … N 32 N 52 N 13 N 33 … N 53 … N 14 N 15 N 16 … Явление 2 Примечание: * С – связаны, НС – не связаны. Градация «связаны» может быть расширена, например на «определенно», «возможно», «вероятно». ** Идентификационный номер пациента. В дополнение к таким подробным таблицам, представляемым в разделе 14.3.1 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), в основной части отчета необходимо представить дополнительную сводную таблицу, в которой сравнивались бы исследуемая и контрольная группы без указания идентификационных номеров пациентов, ограничивающуюся частыми нежелательными явлениями (например, теми, которые возникали не менее чем у 1% пациентов группы). Чтобы установить истинную частоту нежелательных явлений, при их описании необходимо не только отразить оригинальное определение, данное исследователем, но и попытаться сгруппировать связанные явления (явления, которые возможно представляют собой один и тот же

51 феномен). Одним из таких способов является использование стандартного словаря нежелательных реакций (явлений). 12.2.3. Анализ нежелательных явлений. В целях сравнения исследуемой группы и группы контроля необходимо использовать базовые сведения о частоте нежелательных явлений, которые были проанализированы в разделе 12.2.2 отчета и сведения по которым были представлены в разделе 14.3.1 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Для такого анализа следует объединить все явления независимо от тяжести и причинно- следственной обусловленности с целью более простого параллельного сопоставления сравниваемых групп. Несмотря на то что обычно такой анализ проводят при целостном анализе безопасности, если позволяют размер исследования и его дизайн, рекомендуется изучить более частые нежелательные явления, которые подозреваются как обусловленные лечением, на предмет их возникновения в зависимости от дозы (в том числе в мг/кг или мг/м 2 ), режима дозирования, длительности лечения, общей дозы, демографических характеристик, таких как возраст, пол, раса и иных исходных признаков (например, функции почек), исходов эффективности и концентрации лекарственного препарата. Также рекомендуется изучить время возникновения нежелательных явлений и их длительность. Основываясь на результатах исследований или фармакологических свойствах исследуемого лекарственного препарата, дополнительно допускается проводить ряд других анализов. Проведение тщательной статистической оценки каждого нежелательного явления не требуется. При первичном представлении и изучении данных можно выявить, что значительная часть явлений не обусловлена демографическими и прочими исходными параметрами. Если исследование выполнено на небольшой популяции субъектов, а

52 количество явлений относительное небольшое, бывает достаточным ограничиться анализом сравнения групп лечения и контроля. При определенных обстоятельствах по сравнению с представлением общей частоты нежелательных явлений более информативным является использование таблиц смертности или других анализов подобного рода. При цикличности лечения, например, при противоопухолевой химиотерапии, рекомендуется провести анализ результатов в рамках каждого отдельного цикла. 12.2.4. Перечень нежелательных явлений по каждому пациенту. В приложении 16.2.7 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо перечислить все нежелательные явления по каждому пациенту, включая одно и то же явление, возникшее несколько раз, с указанием как стандартного принятого термина, так и использованного исследователем оригинального термина. Перечень составляется по каждому исследователю и изучаемой группе лечения и должен включать в себя следующие сведения: идентификатор пациента; возраст, раса, пол, масса тела (рост – если имеет значение); расположение ИРК в отчете (при наличии); нежелательное явление (стандартный принятый термин, оригинальный термин); длительность нежелательного явления; тяжесть (например, легкая, средней степени, тяжелая); серьезность (серьезное или несерьезное); предпринятые меры (без вмешательства, снижение дозы, прекращение лечения, назначение дополнительной терапии и др.); исходы (например, в формате CIOMS );

53 оценка причинно-следственной связи (например, связана или не связана). Используя табличный формат или другим образом необходимо описать алгоритм ее проведения; дата возникновения или дата визита, на котором было выявлено нежелательное явление; время возникновения нежелательного явления по отношению к последней принятой дозе исследуемого лекарственного препарата (если применимо); терапия на момент возникновения или недавно проведенную терапию; величина дозы исследуемого лекарственного препарата в абсолютном выражении, в мг/кг или мг/м 2 в момент возникновения явления; концентрация лекарственного препарата (если известна); длительность лечения исследуемым лекарственным препаратом; сопутствующая терапию во время исследования. В начале перечня или на каждой странице (более предпочтительный вариант) необходимо расшифровать все аббревиатуры и условные сокращения. 12.3. Летальные исходы, прочие серьезные нежелательные явления и другие значимые нежелательные явления. Необходимо уделить особое внимание летальным исходам, прочим серьезным нежелательным явлениям и другим значимым нежелательным явлениям. 12.3.1. Перечень летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и других значимых нежелательных явлений. В отношении нижеуказанных явлений необходимо представить перечни,

54 содержащие информацию, описанную в разделе 12.2.4 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). 12.3.1.1. Летальные исходы. В разделе 14.3.2 отчета по каждому пациенту необходимо перечислить все летальные исходы, зарегистрированные в ходе исследования, включая период наблюдения по завершении терапии, а также летальные исходы, возникшие вследствие процесса, начатого во время исследования. 12.3.1.2. Прочие серьезные нежелательные явления. В разделе 14.3.2 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить все серьезные нежелательные явления (помимо летальных исходов, но включая серьезные нежелательные явления, связанные во времени или предшествующие смерти). В перечень необходимо включить лабораторные нарушения, патологически измененные жизненно важные показатели и патологические данные осмотра, расцененные как серьезные нежелательные явления. 12.3.1.3. Другие значимые нежелательные явления. В разделе 14.3.2 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить выраженные гематологические и прочие лабораторные нарушения (помимо явлений, подпадающих под определение серьезных нежелательных явлений) и другие события, которые привели к вмешательству, включая отмену терапии исследуемым лекарственным препаратом, снижению дозы или значительной дополнительной сопутствующей терапии, которые не подпадают под определение серьезных нежелательных явлений. 12.3.2. Описание летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и других значимых нежелательных явлений. Необходимо представить краткое описание каждого летального исхода,

55 каждого прочего серьезного нежелательного явления, а также других значимых нежелательных явлений, которые расценены как имеющие особый интерес вследствие их клинической значимости. В зависимости от количества такие описания необходимо представить либо в основной части отчета, либо в разделе 14.3.3 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Явления, которые однозначно не связаны с исследуемым лекарственным препаратом, допускается не описывать или описать очень кратко. Как правило, описание должно содержать следующие сведения: характер и выраженность явления; течение заболевания, приведшее к явлению, с указанием времени введения исследуемого лекарственного препарата; значимые лабораторные показатели; отменялся ли лекарственный препарат и когда; контрмеры; находки на вскрытии; мнение исследователя и спонсора (при необходимости) в отношении причинно-следственной связи. Дополнительно необходимо представить следующие сведения: идентификатор пациента; возраст и пол пациента; общее клиническое состояние пациента (при необходимости); заболевание, на основании которого пациент был включен в исследование (если для всех пациентов оно совпадает, его не указывают), с указанием его длительности (текущего эпизода); значимые сопутствующие и (или) перенесенные заболевания с указанием времени их возникновения и длительности;

56 значимая сопутствующая и (или) предшествующая медикаментозная терапия с указанием режимов дозирования; назначенный исследуемый лекарственный препарат, доза (если она отличалась от пациента к пациенту) и длительность его применения. 12.3.3. Анализ и обсуждение леталь ных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и других значимых нежелательных явлений. Необходимо во взаимосвязи с безопасностью исследуемого лекарственного препарата оценить значимость летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и друг их значимых нежелательных явлений, приведших к отмене исследуемого лекарственного препарата, снижению его дозы или применению вспомогательной терапии. Необходимо особо проанализировать, не является ли какое- либо из этих явлений ранее непредвиденным важным нежелательным явлением исследуемого лекарственного препарата. В отношении серьезных нежелательных явлений это обстоятельство играет особо важную роль. В целях выявления зависимости явлений от времени применения исследуемого лекарственного препарата и оценки риска во времени рекомендуется использовать таблицы смертности или подобные анализы. 12.4. Оценка лабораторных показателей. 12.4.1. Перечень индивидуальных лабораторных данных по каждому пациенту (представленный в разделе 16.2.8 отчета) и отклонений лабораторных данных от нормы (представленный в разделе 14.3.4 отчета). По требованию уполномоченных органов результаты всех имеющих отношение к безопасности лабораторных исследований должны быть доступны в виде табличных перечней в следующем формате: каждый ряд данных относится к визиту пациента, в течение которого осуществлялись лабораторные исследования, в

57 котором пациенты сгруппированы по исследователю (в случае если в исследовании было несколько исследователей) и группе лечения; каждый столбец включает в себя важные демографические данные, сведения о дозе лекарственного препарата и результаты лабораторных исследований. Поскольку не все исследования могут уместиться в 1 таблице, их необходимо логически сгруппировать (гематологические исследования, биохимия печени, электролиты, анализы мочи и др.). Необходимо с помощью подчеркивания, заключения в скобки или иным образом выделить все отклоняющиеся от нормы значения. Если того требует уполномоченный орган, перечень необходимо представлять не в отчете, а как отдельную часть регистрационного досье лекарственного препарата, либо этот перечень должен быть наготове в случае запроса. Пример таблицы Перечень лабораторных измерений Пациент Время Возраст Пол Раса Масса тела Доза Лабораторные тесты АЛТ АСТ ЩФ № 1 № 2 T0 T1 T 2 T 3 T 10 T 21 T32 70 65 м ж Е Н 70 кг 50 кг 400 мг 300 мг V1* V2 V 3 V 4 V 13 V 14 V15 V5 V6 V 7 V 8 V 16 V 17 V18 V9 V10 V 11 V 12 V 19 V 20 V21 Примечание: * V n – значение лабораторного параметра. Для уполномоченных органов в разделе 14.3.4 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), используя вышеописанный формат, необходимо представить перечень всех лабораторных отклонений по каждому пациенту. По лабораторным отклонениям, имеющим особую значимость (лабораторные отклонения, имеющие потенциальную клиническую значимость), следует представлять дополнительные сведения, например, нормальные значения до и после отклонений, значения, взаимосвязанных

58 лабораторных показателей. В некоторых случаях желательно исключить определенные лабораторные отклонения из последующего анализа. Например, изолированные не повторяющиеся небольшие отклонения некоторых лабораторных параметров (например, концентрация мочевой кислоты или электролитов) или случайные низкие значения некоторых лабораторных исследований (например, активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, содержания азота мочевины крови и др.) можно расценить как вероятно клинически незначимые и исключить. Однако любые подобные решения необходимо четко обосновать, а в представленном (доступном для представления по запросу уполномоченного органа) полном перечне значений необходимо указать каждое лабораторное отклонение. 12.4.2. Оценка каждого лабораторного показателя. Необходимая оценка лабораторных значений должна определяться полученными результатами, однако, в целом, в отчете необходимо представить результаты проведения нижеописанного анализа. В отношении каждого лабораторного исследования необходимо провести сравнение между исследуемой и контрольной группами (если это применимо и позволяет размер исследования). В дополнение в анализе необходимо указать диапазон нормальных значений каждого лабораторного показателя. 12.4.2.1. Динамика лабораторных показателей во времени. По каждому параметру в каждый период времени на протяжении всего исследования (например, при каждом визите) необходимо указать в отчете следующие данные: значения группового среднего или медианы, размах значений, количество пациентов с отклоняющимися от нормы значениями или с отклоняющимися на определенную величину значениями (например, 2-кратно превышающими верхнюю границу

59 нормы, в 5 раз выше границы нормы, при этом необходимо обосновать такой выбор). Допускается использовать графики. 12.4.2.2. Индивидуальные изменения. Необходимо представить анализ индивидуальных лабораторных изменений по каждой исследуемой группе. Для этого допускается использовать разные подходы, включая: таблицы сдвигов – таблицы, отражающие количество пациентов, находящихся ниже, в пределах или выше нормальных значений показателя через определенные промежутки времени; таблицы, содержащие информацию о количестве или доле пациентов с изменением лабораторного показателя на заранее установленную величину через определенные промежутки времени. Например, для азота мочевины крови могло быть принято решение о необходимости его описания, если изменение превышает 10 мг/дл. По этому параметру необходимо было бы представить количество пациентов с изменением, не превышающим или превышающим данную границу, на одном визите или более, обычно пациентов группируют отдельно в зависимости от исходного значения азота мочевины крови (нормального или повышенного). Возможным преимуществом такого способа представления по сравнению с таблицами сдвигов является способность выявить изменения определенной величины, даже если конечное значение является нормальным; график, сопоставляющий исходное значение и значения лабораторных параметров, наблюдаемых в ходе лечения по каждому пациенту, в виде точки, характеризующейся 2 координатами: по оси абсцисс – исходные значения лабораторных показателей, а по оси ординат – значения этих же показателей во времени (после курса лечения). Если изменений не происходит, точка, представляющая

60 каждого пациента, будет находиться на линии 45 градусов. Общий сдвиг графика в сторону высоких значений проявится в виде скопления точек (кластера) над линией 45 градусов. Поскольку такой способ представления обычно отражает только 1 временную точку для 1 группы, с целью интерпретации данных потребуются серии таких графиков во времени для исследуемой и контрольной групп. С другой стороны, указанный способ представления позволяет отразить исходное и наиболее отклоняющееся значения. Он легко выявляет резко отклоняющиеся значения (для таких значений рекомендуется указывать идентификаторы пациентов). 12.4.2.3. Клинически значимые индивидуальные отклонения. Необходимо проанализировать клинически изменения, определенные заявителем как значимые. В разделах 12.3.2 и 14.3.3 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить описание каждого пациента, чьи лабораторные отклонения были расценены как серьезное нежелательное явление и в некоторых случаях – как прочее значимое нежелательное явление. При использовании шкалы степени токсичности (например, ВОЗ, шкала Национального института рака США) необходимо независимо от степени тяжести охарактеризовать изменения, квалифицированные как тяжелые. По каждому параметру необходимо представить анализ клинически значимых изменений и краткое описание отмены терапии по результатам лабораторных измерений. Необходимо оценить значимость изменений и их причинно -следственную связь с исследуемой терапией, например, с помощью анализа таких признаков, как зависимость от дозы, концентрации лекарственного препарата, исчезновение в течение терапии, положительная реакция на отмену,

61 положительная реакция на возобновление и характер сопутствующей терапии. 12.5. Жизненно важные показатели, данные объективных исследований и прочие наблюдения, затрагивающие безопасность. Подобно лабораторным параметрам необходимо проанализировать и представить сведения о жизненно важных показателях, прочих данных объективных исследований и других наблюдениях, затрагивающих безопасность. Если имеются доказательства наличия фармакологического эффекта, необходимо установить всякую зависимость от дозы или концентрации лекарственного препарата или взаимосвязь с характеристиками пациента (например, заболеванием, демографическими данными, сопутствующей терапией), а также описать клиническую значимость наблюдений. Необходимо при анализе в отчете уделить особое внимание изменениям, которые не были отнесены к переменным эффективности, и тем самым расцененным как нежелательные явления. 12.6. Заключение о безопасности. Необходимо проанализировать общую безопасность исследуемого лекарственного препарата, подробно проанализировав явления, возникшие вследствие изменения дозы, необходимости сопутствующей терапии, серьезным нежелательным явлениям, явлениям, возникшим в ответ на отмену терапии, и летальным исходам. Необходимо выявить всех пациентов или их группы, подверженных повышенному риску, подробно проанализировав тех из них, которые являются потенциально уязвимыми или могут быть представлены небольшим числом субъектов (например, дети, беременные, ослабленные пожилые лица, пациенты со значительными нарушения метаболизма и выведения лекарственных

62 препаратов и др.). Необходимо описать последствия оценки безопасности возможного применения лекарственного препарата. 13. Обсуждение и общее заключение Должны быть кратко изложены и обсуждены результаты оценки эффективности и безопасности, соотношения польза-риск со ссылкой на таблицы, рисунки и соответствующие разделы отчета (при необходимости). Данный раздел не должен представлять собой простое цитирование описания данных или вводить новые данные. Обсуждение и выводы должны ясно охарактеризовать все полученные в ходе исследования новые или непредвиденные данные, прокомментировать их значимость и обсудить все потенциальные проблемы, например, противоречия между взаимосвязанными тестами. Клиническая значимость и важность результатов также должны быть обсуждены исходя из других имеющихся данных. Должны быть указаны все специфические преимущества или специальные предостережения, необходимые как для отдельных пациентов, так и для групп риска, а также любые последствия для проведения будущих исследований. В качестве альтернативного варианта, результаты таких обсуждений могут быть включены в резюме по безопасности и эффективности в состав регистрационного досье (интегрированное резюме). 14. Таблицы, рисунки, графики, на которые даны ссылки, но которые не вошли в текст отчета Рисунки должны использоваться для графического отображения важных результатов или для пояснения результатов, которые сложны для восприятия в форме таблиц.

63 Важные демографические данные, а также данные по эффективности и безопасности должны быть представлены в сводных рисунках и таблицах в тексте отчета. Если это невозможно сделать по каким-либо причинами, например, из-за размеров или их количества, их необходимо представить в данном разделе отчета с указанием перекрестных ссылок на текст, а также вспомогательные или дополнительные рисунки, таблицы или перечни. В данном разделе отчета о клиническом исследовании может быть представлена следующая информация: 14.1. Демографические данные (сводные рисунки, таблицы). 14.2. Данные по эффективности (сводные рисунки, таблицы). 14.3. Данные по безопасности (сводные рисунки, таблицы): предоставление данных о нежелательных явлениях; перечень случаев смерти, других серьезных и значимых нежелательных явлений; описание случаев смерти, других серьезных и некоторых других значимых нежелательных явлений; перечень отклоняющихся от нормы показателей лабораторных исследований (по каждому пациенту). 15. Список литературы Должен быть предоставлен список научных статей из литературы, имеющей отношение к оценке результатов исследования. Копии важных публикаций должны быть представлены в приложениях 16.1.11 и 16.1.12 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Ссылки на литературу должны быть предоставлены в соответствии с международными стандартами (Ванкуверская декларация 1979 г. «Единые требованиям к рукописям, представляемым

64 в биомедицинские журналы»), межгосударственным стандартом ГОСТ 7.1-2003 («Библиографическая запись. Библиографическое описание. Общие требования и правила составления») или системой, применяемой в реферативном журнале «Chemical Abstracts». 16. Приложения В данном разделе должен быть представлен перечень всех приложений, представленных в отчете по исследованию. В случае получения разрешения со стороны уполномоченного органа нет необходимости предоставлять некоторые приложения в отчете, но они должны быть готовы к предоставлению по требованию. Заявитель должен ясно обозначить приложения, которые будут представлены с отчетом. Для того, чтобы приложения были доступны по требованию, следует обеспечить их окончательное утверждение ко времени предоставления отчета в уполномоченный орган. Приложения к отчету располагаются в следующем порядке и нумеруются по следующей рубрикации: 16.1. Информация об исследовании: 16.1.1. протокол и поправки к протоколу; 16.1.2. образец индивидуальной регистрационной карты; 16.1.3. перечень ЭСО (НЭК), образцы письменной информации для пациентов и формы информированного согласия; 16.1.4. перечень и характеристики исследователей, а также других ответственных лиц исследования, включая краткое резюме (1 страница) либо эквивалентное описание обучения и опыта работы, имеющего отношение к проведению клинического исследования;

65 16.1.5. подписи главных исследователей, исследователей координаторов или ответственного представителя спонсора – в зависимости от требований уполномоченного органа; 16.1.6. в случае использования в исследовании более 1 серии исследуемого препарата – перечни кодов пациентов, получавших препараты разных серий; 16.1.7. схема рандомизации и коды (идентификация пациентов и назначенное лечение); 16.1.8. сертификаты аудита (если проводились); 16.1.9. документация по статистическим методам; 16.1.10. документация по методикам внутренней лабораторной стандартизации и процедурам обеспечения качества (если применялись); 16.1.11. публикации, базирующиеся на данном исследовании; 16.1.12. важные публикации, на которые ссылаются в данном отчете. 16.2. Перечень данных по субъектам исследования: 16.2.1. перечень субъектов, которые досрочно выбыли из исследования; 16.2.2. отклонения от протокола; 16.2.3. пациенты, которых исключили из анализа эффективности; 16.2.4. демографические данные; 16.2.5. соблюдение режима лечения («комплайенс») и (или) данные о концентрации лекарственного средства (при наличии); 16.2.6. индивидуальные данные относительно эффективности; 16.2.7. перечень нежелательных явлений (по каждому субъекту); 16.2.8. перечень индивидуальных показателей лабораторных исследований пациентов, если требуется уполномоченным органом.

66 16.3. Индивидуальные регистрационные карты (ИРК). 16.3.1. ИРК по случаям смерти, другим серьезным нежелательным явлениям и случаям выведения из исследования в связи с развитием нежелательных явлений; 16.3.2. другие ИРК, представленные на рассмотрение. 16.4. Перечень данных по каждому субъекту исследования.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза ФОРМА синопсиса (краткого описания клинического исследования) Наименование спонсора (компании): Отдельная таблица исследования, относящаяся к части досье Том: Страница: (Поле используется только национальными уполномоченными органами) Наименование готового препарата Наименование активного ингредиента: Название исследования: Исследователи: Исследовательский центр: Публикация (ссылка): Исследуемый период (года): (дата начала набора) (дата последнего визита) Фаза разработки препарата: Цели: Методология: Число пациентов (запланированное и проанализированное): Диагноз и основные критерии для включения: Исследуемый препарат, доза и способ применения, номер серии:

2 Наименование спонсора (компании): Отдельная таблица исследования, относящаяся к части досье Том: Страница: (Поле используется только национальными уполномоченными органами) Наименование готового препарата Наименование активного ингредиента: Продолжительность лечения: Препарат сравнения, доза и способ применения, номер серии: Критерии оценки: Эффективность: Безопасность: Статистические методы: КРАТКИЙ ОБЗОР – ВЫВОДЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ: РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ: ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Дата отчета:

ПРИЛОЖЕНИЕ № 3 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза ФОРМА страницы подписи главного исследователя или исследователя- координатора ПОДПИСЬ ГЛАВНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЯ ИЛИ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ -КООРДИНАТОРА ИЛИ ОТВЕТСТВЕННОГО М ЕДИЦИНСКОГО СПЕЦИАЛИСТА СПОНСОРА _________________________ НАЗВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: ………………………………………….. ИСПОЛНИТЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: ………………………………………. Я прочитал настоящий отчет и, основываясь на моем знании данного исследования, настоящим подтверждаю, что в нем правильно изложены процедуры проведения исследования и его результаты. ИССЛЕДОВАТЕЛЬ: ПОДПИСЬ ИЛИ ОТВЕТСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ СПЕЦИАЛИСТ СПОНСОРА ВЛАДЕЛЕЦ ОТЧЕТА: ДАТА:

ПРИЛОЖЕНИЕ № 4 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза ФОРМЫ плана и дизайна клинического исследования I. План клинического исследования и график его оценки ПЕРИОД ЛЕЧЕНИЯ A B C B1 B2 C1 C2 Тестируемый препарат/ Исследуемый препарат A Тестируемый препарат/ Исследуемый препарат A 5 мг 10 мг 10 мг Вводный период Исследуемый препарат/ Исследуемый препарат B Исследуемый препарат/ Исследуемый препарат B 5 мг 10 мг 10 мг Недели Визит -2 (-3) 1 0 2 3 3 6 4 9 5 12 6 Тест с физической нагрузкой 24 ч Медицинский анамнез Физикальное обследование ЭКГ Лабораторные исследования Нежелательные явления Х 1 X X X X Х 2 X X X X X X X X X X X X 1 14-20 дней после визита 1. 2 1-7 дней после первого дня теста с физической нагрузкой.

2 II. Дизайн клинического исследования и график его оценки (форма) Двойное слепое Плацебо Простое слепое Скрининг Плацебо период Доза 1 1 2 3 4 Р 11 Визит (7дн) (7дн) (7дн) (7дн) Доза 2 (14дн) 10 Доза 3 (7дн) (7дн) (7дн) (7дн) 5 6 7 8 9 (форма) Оценка Скрининг Вводный Исходный Лечение Наблюдение Неделя -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 Информированное согласие Х Анамнез Х Физикальное обследование Х Х Эффективность: Первичная переменная Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Вторичные переменные Х Х Х Х Х Х Х Безопасность: Нежелательные явления Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Лабораторные тесты Х Х Х Х Х Х Масса тела Х Х Х Х

ПРИЛОЖЕНИЕ № 5 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза ФОРМЫ представления распределения пациентов Пример 1 Распределение пациентов N=1.724 всего пациентов получало лечение в двойном слепом дизайне N = 340 режим A N = режим B N = режим C N = режим D N = режим E N = 281 завершило N = 59 выбыло N = завершило N = выбыло N = завершило N = выбыло N = завершило N = выбыло N = завершило N = выбыло нежелательное явление (20) недостаточная эффективность (1) потеряны для наблюдения (6) другие медицинские причины (5) другие немедицинские причины (5) нарушен протокол (10) решение пациента (12) нежелательное явление (19) недостаточная эффективность (2) потеряны для наблюдения (8) другие медицинские причины (8) другие немедицинские причины (4) нарушен протокол (10) решение пациента (10) нежелательное явление (26) недостаточная эффективность (1) потеряны для наблюдения (7) другие медицинские причины (4) другие немедицинские причины (6) нарушен протокол (3) решение пациента (25) нежелательное явление (24) недостаточная эффективность (1) потеряны для наблюдения (6) другие медицинские причины (8) другие немедицинские причины (7) нарушен протокол (6) решение пациента (27) нежелательное явление (42) недостаточная эффективность (0) потеряны для наблюдения (6) другие медицинские причины (14) другие немедицинские причины (1) нарушен протокол (14) решение пациента (15) N=1.361 Пациенты, завершившие исследование

2 Пример 2 Распределение пациентов N=2670 скринировано пациентов N=1732 N=938 рандомизировано причины выбытия пациентов при скрининге: (300) (271) N=8 не получали никакого лечения, причины: (2) N=1724 (4) пациенты, получавшие (2) лечение в двойном слепом дизайне N= режим A N= режим B N= режим C N= N= завершило выбыло нежелательное явление (20) неудовлетворительный ответ (32) др. ...... др. ......

ПРИЛОЖЕНИЕ № 6 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза ФОРМА представления перечня пациентов, досрочно прекративших прием препарата Исследование № (Идентификация набора данных) Перечень пациентов, досрочно прекративших прием препарата Центр: Лечение Пациент № Пол Возраст Последний визит Длительность Доза Сопутствующее лечение Причины прекращения Исследуемый препарат (экспериментальный препарат) Нежелательная реакция* • • Неэффективность препарата Лечение Пациент № Пол Возраст Последний визит Длительность Доза Сопутствующее лечение Причины прекращения Препарат сравнения Лечение Пациент № Пол Возраст Последний визит Длительность Доза Сопутствующее лечение Причины прекращения Плацебо (Повторить для других центров) Примечание: * Специфическая реакция, явившаяся причиной прекращения приема

ПРИЛОЖЕНИЕ № 7 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза ФОРМА перечня пациентов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности Исследование № (Идентификация набора данных) Перечень пациентов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности Центр: Лечение Пациент № Пол Возраст Исключен из наблюдения Причины прекращения Исследуемый препарат (экспериментальный препарат) Лечение Пациент № Пол Возраст Исключен из наблюдения Причины прекращения Препарат сравнения Лечение Пациент № Пол Возраст Исключен из наблюдения Причины прекращения Плацебо (Повторить для других центров) Справочные таблицы Краткое обобщение:

ПРИЛОЖЕНИЕ № 8 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза ФОРМА учета числа пациентов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности Исследование № (Идентификация набора данных) Число пациентов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности Исследуемый препарат (экспериментальный препарат) N = Неделя Причина 1 2 4 8 Итого Аналогичные таблицы должны быть подготовлены для других групп лечения.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 9 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к разделу 11.4.2 «статистические (аналитические) вопросы» отчета о клиническом исследовании и приложения 16.1.9 к отчету о клиническом исследовании I. Статистический анализ 1. В приложении необходимо представить подробное описание статистического анализа каждой первичной переменной эффективности. Минимальные требования к детализированному отчету: а) статистическая модель, лежащая в основе анализа. Она подлежит точному и полному описанию, при необходимости со ссылками на литературу; б) формулировка исследуемого клинического предположения, выраженная в конкретных статистических терминах, например, в форме нулевой и альтернативной гипотез; в) статистические методы, использованные для оценки эффекта, построения доверительных интервалов и др. В соответствующих случаях необходимо указывать ссылки на литературу; г) допущения, лежащие в основе стати стических методов. Необходимо, насколько это позволяют статистические выкладки, показать, что данные удовлетворяют ключевым допущениям, особенно при необходимости подтверждения обоснованности заключений. Если заявителем проведены обширные статистические анализы, необходимо рассмотреть степень их соответствия запланированным до получения

2 результатов исследования, и, если они не соответствуют друг другу, необходимо описать, каким образом при построении выводов в целях исключения субъективной ошибки (субъективности) были выбраны конкретные виды анализа. Это особенно важно для анализов подгрупп, поскольку если они не были запланированы, подобные анализы, как правило, не обеспечивают надежных оснований для однозначных выводов. При этом: если данные о событиях подвергались преобразованию, следует представить обоснование необходимости преобразования данных, а также интерпретацию оценок эффектов лечения, основанных на преобразованных данных; обсуждение правильности выбора статистических процедур и обоснованность статистических заключений будут являться отправной точкой для статистика уполномоченного органа при определении необходимости повторного анализа данных; д) критерий значимости, выборочное распределение критерия значимости при справедливости нулевой гипотезы, значения критерия значимости, уровень значимости (т.е. p-значение) и промежуточные сводные данные в формате, позволяющем статистику уполномоченного органа быстро и легко верифицировать результаты анализа. Необходимо указать, являются ли p-значения одно- или двусторонними. Необходимо представить обоснования использования односторонних критериев; е) анализ, основанный на применении критерия Стьюдента (t-критерий) должен содержать значения t-статистики, связанные с ней степени свободы, p-значение, величины двух выборок (групп), среднее и дисперсию каждой из выборок, объединенную оценку дисперсии. Документация многоцентровых исследований, проанализированная с помощью дисперсионного анализа должна включать следующие

3 минимальные сведения: таблицу дисперсионного анализа с выделением центров, лекарственных препаратов, эффекта взаимодействия этих факторов, остаточную и общую дисперсии. Для исследований с перекрестным дизайном документация должна включать сведения о последовательностях включения пациентов, пациентах вну три последовательностей, исходных значениях в начале каждого периода, отмывке и длительности отмывки, выпадениях в течение каждого периода, лекарственных препаратах, периодах, дисперсии, обусловленной взаимодействием этих факторов (лекарственных препаратов и периодов), остаточной и общей дисперсиях. Для каждого источника изменчивости, исключая общую дисперсию, в таблице необходимо указать степени свободы, сумму квадратов, среднее квадратичное, соответствующий критерий F, p-значение и среднее значение суммы квадратов; ж) в каждый момент наблюдений промежуточные сводные данные должны отражать демографические характеристики и данные, содержащие ответы на лечение (усредненные или сгруппированные иным образом) по каждой комбинации «центр-вид лечения» (или другому элементу дизайна, например, последовательности). II. Формат и содержание требуемой информации, подаваемой по запросу эксперта- статистика уполномоченного органа. 2. В отчете каждого контролируемого клинического исследования необходимо указывать перечни данных (табличные) о пациентах, использованных спонсором в статистических анализах, и таблицы, подтверждающие выводы и основные находки. Эти перечни данных требуются статистику уполномоченного органа, поэтому

4 уполномоченные органы вправе запросить у спонсора представить эти перечни в электронном виде.

ПРИЛОЖЕНИЕ № 10 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза ПЕРЕЧЕНЬ поправок к разделам клинического исследования, которые рассматриваются как существенные 1. В случае внесения изменений в разделы протокола клинического исследования спонсор для рассмотрения поправки в качестве существенной дает оценку значимости поправки в отношении риска и ожидаемой пользы для пациента исследования, а также научной ценности исследования. 2. Поправки к разделам клинического исследования считаются существенными, если они могут повлиять на: а) безопасность или физическое либо психическое благополучие пациента; б) научную ценность исследования. 3. Существенными поправками к разделам клинического исследования могут являться следующие изменения 1 . 4. Изменения в протоколе исследования (испытания): цель исследования; дизайн исследования; информированное согласие; процедура отбора субъектов (пациентов); показатели эффективности; схема забора биологических образцов; 1 Прочие изменения к разделам клинического исследования считаются несущественными.

2 добавление или исключение тестов или показателей; количество субъектов (пациентов); возрастной диапазон субъектов (пациентов); критерии включения; критерии невключения; мониторинг безопасности; продолжительность применения исследуемого препарата; изменение дозирования исследуемого препарата; изменение препарата сравнения; статистический анализ. 5. Изменения, связанные с организацией клинического исследования: замена ответственного исследователя или привлечение новых ответственных исследователей; замена исследователя- координатора; замена исследовательского центра (медицинской организации) или добавление дополнительных исследовательских центров (медицинских организаций); замена спонсора или официального представителя спонсора; замена контрактной исследовательской организации, ответственной за выполнение важных задач в рамках исследования; изменение условий завершения исследования. 6. Изменения, связанные с исследуемым препаратом: материала первичной упаковки; производителя действующего вещества; производственного процесса действующего вещества; спецификаций действующего вещества; производства исследуемого препарата;

3 спецификации исследуемого препарата; спецификаций вспомогательных веществ, которые способны повлиять на действие лекарственного препарата; срока хранения, включая период применения после первого вскрытия и (или) разведения; существенных изменений состава исследуемого препарата; условий хранения; методик исследований активной субстанции; методик исследований исследуемого препарата; методик исследований нефармакопейных вспомогательных веществ. 7. Изменения, связанные с данными доклинических исследований и сопровождающиеся изменением оценки соотношения польза- риск. Поправки данных доклинических фармакологических и токсикологических исследований в отношении текущих клинических исследований, которые сопровождаются изменением оценки соотношения польза- риск, в том числе в отношении: результатов новых фармакологических исследований; новой интерпретации существующих фармакологических исследований; результатов новых токсикологических исследований; новой интерпретации существующих токсикологических исследований; результатов новых исследований лекарственных взаимодействий. 8. Изменения, связанные с данными клинических исследований и сопровождающиеся изменением оценки соотношения польза- риск. Поправки в клиническом исследовании, а также поправки данных, отображающих опыт применения препарата у человека, которые являются

4 важными для текущих исследований и сопровождаются изменением оценки соотношения польза-риск. Например, в отношении: безопасности, связанной с клиническим исследованием или опытом применения исследуемого лекарственного препарата у человека; результатов новых клинических фармакологических исследований; новой интерпретации существующих клинических фармакологических исследований; результатов новых клинических исследований; новой интерпретации существующих данных клинических исследований; новых данных по опыту применения исследуемого препарата у человека; новой интерпретации существующих данных по опыту применения исследуемого препарата у человека. 9. Порядок рассмотрения регуляторными органами поправок к разделам клинического исследования определяется требованиями в соответствии с национальным законодательством государств – членов Евразийского экономического союза. ________________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 11 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза ПОРЯДОК представления информации по безопасности в ходе клинических исследований 1. Обязанности спонсора по представлению информации по безопасности в ходе клинического исследования 1.1. Организация системы письменных стандартных процедур. Спонсор несет ответственность за организацию системы письменных стандартных процедур в целях обеспечения требуемого уровня стандартов качества при выполнении функций документирования, сбора данных, валидации, оценки, архивирования, репортирования и представления последующей информации по выявляемым нежелательным реакциям при проведении клинических исследований. 1.2. Срок представления информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях. 1.2.1. Спонсор должен представлять информацию обо всех серьезных непредвиденных нежелательных реакциях (СННР) на исследуемый препарат, выявленных в ходе клинических исследований, одобренных к проведению в государстве – члене Евразийского экономического союза (далее – Союз) в уполномоченный орган государства – члена Союза, на территории которого проводится клиническое исследование исследуемого препарата, и Экспертный совет организации ( Независимый этический комитет )

2 (далее – ЭСО (НЭК)) соответствующих клинических центров в соответствии с процедурами ЭСО (НЭК): не позднее 7 календарных дней с даты получения информации о выявлении СННР, в случае если они привели к смерти или представляли угрозу для жизни; не позднее 15 календарных дней с даты получения информации о выявлении СННР для остальных серьезных непредвиденных нежелательных реакций. 1.2.2. В случае отсутствия у спонсора полной информации на дату представления срочного сообщения о случае смерти или развитии жизнеугрожающего состояния спонсором предпринимаются меры по получению полной информации, которая представляется в форме последующего срочного сообщения о выявл енной серьезной непредвиденной нежелательной реакции не позднее 8 календарных дней с даты представления первичного сообщения. 1.2.3. В случае получения спонсором новой значимой информации по выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции данная информация должна быть представлена в форме последующего сообщения в течение 15 календарных дней с даты ее получения. 1.2.4. Требования по представлению информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях распространяются на исследуемый препарат, включая препарат сравнения и плацебо. 1.3. Требования к информации о серьезной непредвиденной нежелательной реакции. 1.3.1. Требуемая минимальная информация о серьезной непредвиденной нежелательной реакции.

3 Минимальная информация при представлении в установленные сроки первичного срочного сообщения о выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции включает: указание подозреваемого исследуемого препарата, идентификационный код субъекта исследования, у которого развилась нежелательная реакция; описание нежелательной реакции или ее исхода, которые определены как серьезные и непредвиденные и для которых предполагается наличие причинно-следственной связи с приемом исследуемого препарата; результат оценки причинно-следственной связи; источник получения информации о нежелательной реакции, идентификационный номер сообщения о нежелательной реакции, присвоенный спонсором; номер протокола исследования. 1.3.2. Полная информация о серьезной непредвиденной нежелательной реакции. Следует обеспечить последующий сбор и представление полной информации о случае серьезной непредвиденной нежелательной реакции, которая должна соответствовать требованиям руководства Международной конференции по гармонизации «Управление данными по безопасности – элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций» Е2B. 1.4. Справочная информация по безопасности. 1.4.1. Справочная информация по безопасности исследуемого препарата. В целях определения предвиденности выявленной в ходе проведения клинического исследования серьезной нежелательной

4 реакции (далее – СНР) на исследуемый препарат используется действующая на дату выявления СНР версия брошюры исследователя. 1.4.2. Справочная информация по безопасности зарегистрированного лекарственного препарата. В целях определения предвиденности, выявленной в ходе проведения клинического исследования серьезной нежелательной реакции на исследуемый препарат, который зарегистрирован на территории страны выявления СНР, используется действующая на дату выявления нежелательной реакции версия инструкции по медицинскому применению. 1.5. Представление иной информации по безопасности. Спонсор должен в течение 15 календарных дней с даты получения информации представить в уполномоченный орган государства – члена Союза и ЭСО (НЭК) соответствующих исследовательских центров в соответствии с процедурами ЭСО (НЭК) иную информацию по безопасности, которая может изменять оценку соотношения польза- риск исследуемого препарата либо служить основанием для изменений в рекомендациях по его назначению, а также основанием для пересмотра возможности дальнейшего проведения исследования: а) о клинически значимом превышении ожидаемой частоты и изменении характера ожидаемых серьезных нежелательных реакций; б) о серьезных непредвиденных нежелат ельных реакциях, развившихся у пациента после завершения его участия в клиническом исследовании; в) о новых данных, связанных с проведением клинического исследования или с разработкой исследуемого препарата, которые могут повлиять на безопасность пациентов, таких как:

5 серьезные нежелательные явления, связанные с процедурой проведения исследования, на основании которой требуется внесение изменений в протокол проведения исследования; отсутствие эффективности исследуемого препарата, применяемого при патологии, представляющей угрозу для жизни; новые важные данные по безопасности, полученные в ходе недавно завершившихся исследований на животных (выявленный канцерогенный эффект и аналогичные по тяжести и важности эффекты); преждевременное прекращение или приостановка исследования в другой стране (странах), обусловленные изменением в оценке безопасности аналогичного исследуемого препарата; иные данные по безопасности, которые изменяют соотношение польза-риск для субъектов исследования; г) о рекомендациях комитета по независимой оценке результатов клинического исследования в отношении оценки безопасности исследуемого препарата. 1.6. Форма представления информации по безопасности. 1.6.1. Форма представления информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств – членов Союза и ЭСО (НЭК). Информация о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях представляется в уполномоченные органы государств – членов Союза и ЭСО (НЭК) спонсором в форме сообщения о нежелательной реакции. Формат сообщений должен соответствовать руководству Международной конференции по гармонизации «Управление данными по безопасности – элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций» Е2B.

6 1.6.2. Форма представления инфо рмации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях исследователям. Информация о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях представляется исследователям в обобщенном виде в форме перечисления с кратким описанием нежелательных реакций за период, продолжительность которого должна определяться профилем безопасности исследуемого препарата и количеством выявляемых серьезных неожиданных нежелательных реакций. Данный перечень должен сопровождаться кратким заключением по текущей оценке профиля безопасности за отчетный период. 1.6.3. Форма представления иной информации по безопасности. Иная информация по безопасности в соответствии с пунктом 1.5 настоящего приложения представляется в уполномоченные органы государств – членов Союза и ЭСО (НЭК) спонсором в письменном виде с указанием названия клинического исследования, номера протокола исследования и краткого описания новой информации по безопасности. 1.7. Область распространения требования по представлению информации по безопасности. 1.7.1. Требования по представлению информации по выявленным серьезным непредвиденным нежелательным реакциям и иной информации по безопасности исследуемого препарата в соответствии с подпунктами 1.2 – 1.5 настоящего приложения распространяются в отношении клинических исследований, одобренных к проведению на территории государства – члена Союза на все исследовательские центры, в которых спонсором либо его партнером на договорной основе выполняется клиническое исследование исследуемого препарата, включая исследовательские центры, расположенные не на территории государств – членов Союза.

7 1.7.2. Требования по представлению информации по выявленным серьезным непредвиденным нежелательным реакциям в соответствии с подпунктом 1.2 настоящего приложения распространяются на выполняемые спонсором либо его партнером на договорной основе клинические исследования, одобренные на территории государства – члена Союза, в которых исследуемый препарат включает одно и то же действующее вещество, вне зависимости от лекарственной формы, дозировки, режима дозирования и показаний к применению. 1.8. Серьезные нежелательные реакции, не связанные с исследуемым препаратом. Информацию о серьезных нежелательных реакциях, которые выявлены при проведении клинического исследования, для которых определяется взаимосвязь с зарегистрированными лекарственными препаратами, не являющимися исследуемыми препаратами и назначаемыми в качестве сопутствующей терапии, при отсутствии реакции взаимодействия с исследуемым препаратом спонсору следует представлять в уполномоченные органы государств – членов Союза или соответствующим держателям регистрационных удостоверений в соответствии с законодательством этих государств – членов Союза. 1.9. Раскрытие рандомизационного кода. 1.9.1. Требования по раскрытию рандомизационного кода в случае серьезной непредвиденной нежелательной реакции. В случае получения сообщения о нежелательном явлении, которое оценивается как серьезная непредвиденная нежелательная реакция, спонсором выполняется раскрытие рандомизационного кода непосредственно по субъекту исследования, у которого развилась данная нежелательная реакция. Спонсором выполняется требования в соответствии с подпунктом 1.2 настоящего приложения по срочному

8 представлению информации о выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции в уполномоченный орган государства – члена Союза с учетом результатов раскрытия кода рандомизации. При этом спонсором может сохраняться ослепление по таким случаям для лиц, ответственных за дальнейшее проведение клинического исследования (например, мониторов, исследователей), а также ответственных за обработку данных. Информация по нежелательным реакциям с раскрытием рандомизационных кодов субъектов исследования должна быть доступна лицам, ответственным за выполнение требований по представлению информации о нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств – членов Союза, представителям уполномоченных органов государств – членов Союза; членам ЭСО (НЭК), членам Комитета по независимой оценке результатов клинического исследования или иным лицам, ответственным за выполнение постоянной оценки безопасности в ходе проведения клинического исследования. Для исследователей раскрытие рандомизационного кода в ходе выполнения клинического исследования выполняется только в случае, если это представляется необходимым для обеспечения безопасности субъекта исследования. 1.9.2. Результаты раскрытия рандомизационного кода соответствующим образом отражаются в базах данных спонсора и уполномоченных органов государств – членов Союза. Обновление информации по безопасности в брошюре исследователя выполняется на основании анализа данных с раскрытым кодом лечения. 1.9.3. Особые популяции. При проведении клинических исследований с участием популяции, для которой характерен высокий уровень осложнений и смертности, в случаях если конечные точки по оценке эффективности могут являться одновременно серьезными непредвиденными нежелательными реакциями,

9 либо когда смерть или иной серьезный неблагоприятный исход может являться конечной точкой по оценке эффективности исследуемого препарата, достоверность результатов клинического исследования может быть нарушена при систематическом раскрытии рандомизационных кодов. В этих либо подобных случаях спонсору при получении одобрения протокола клинического исследования следует по согласованию с уполномоченным органом государства – члена Союза определить, какие серьезные явления, обусловленные течением основного заболевания, не будут подлежать систематическому раскрытию рандомизационных кодов и срочному представлению информации в уполномоченный орган государства – члена Союза. В этих случаях обязательным являются назначение и обеспечение функционирования Комитета по независимой оценке результатов клинического исследования с целью выполнения постоянной оценки и анализа данных по безопасности выпол няемого клинического исследования и определения рекомендаций для спонсора в части возможности дальнейшего проведения клинического исследования, внесения изменений в протокол исследования или остановки клинического исследования. Ежегодное представление информации по безопасности. Спонсор в течение всего срока клинического исследования должен ежегодно представлять в уполномоченный орган государства – члена Союза, на территории которого проводится клиническое исследование исследуемого препарата, периодический отчет (периодические отчеты) по безопасности исследуемого препарата, содержание которого (которых) должно отвечать требованиям, приведенным в приложении № 12 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза.

10 Информация по периодическому отчету по безопасности исследуемого препарата представляется в ЭСО (НЭК) в форме краткого изложения основного содержания отчета с приложением структурированного перечня серьезных нежелательных реакций согласно приложению № 12 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза. 2. Обязанности исследователя по представлению информации о выявленных в ходе клинического исследования нежелательных реакциях 2.1. Представление информации по безопасности спонсору 2.1.1. Исследователь должен незамедлительно, в течение 24 часов с даты выявления (либо получения информации о выявлении) представить спонсору информацию в отношении серьезных нежелательных явлений, кроме тех, которые определены в протоколе или в другом документе (например, в брошюре исследователя), как не требующие немедленного уведомления. После представления срочного сообщения о серьезном нежелательном явлении исследователь должен представить спонсору детальное сообщение с подробной информацией по серьезн ому нежелательному явлению, позволяющей спонсору сделать оценку необходимости пересмотра соотношения польза- риск клинического исследования. 2.1.2. Исследователь представляет спонсору информацию о нежелательных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, которые определены в протоколе исследования как критические для оценки безопасности в сроки, определяемые протоколом клинического исследования.

11 2.2. Представление информации по безопасности в уполномоченные органы государств – членов Союза Дополнительные требования по представлению информации о выявленных серьезных нежелательных реакциях на исследуемый препарат, не рассмотренные в рамках настоящего приложения, определяются законодательством государства – члена Союза. ________________

ПРИЛОЖЕНИЕ № 12 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза ТРЕБОВАНИЯ к периодическому отчету по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата 1. Определения Для целей настоящих Требований используются понятия, которые означают следующее: «важный идентифицированный риск», «важный потенциальный риск (important identified risk and important potential risk)» – идентифицированный или потенциальный риск, который может оказать влияние на соотношение польза-риск лекарственного препарата или иметь последствия для общественного здравоохранения; «дата окончания сбора данных (data lock point)» – дата завершения сбора данных для включения в периодический отчет по безопасности исследуемого препарата; «завершенное клиническое исследование (completed clinical trial)» – клиническое исследование, по результатам которого составлен итоговый отчет клинического исследования; «идентифицированный риск (identified risk)» – нежелательное последствие фармакотерапии, для которого получено адекватное доказательство наличия взаимосвязи с подозреваемым лекарственным препаратом;

2 «интервенционное клиническое исследование (interventional clinical trial)» – клиническое исследование, в котором субъектам исследования выполняется проспективное назначение одного или нескольких медицинских вмешательств (например, профилактическое вмешательство, назначение лекарственных препаратов, выполнение хирургических вмешательств, поведенческая терапия и т.п.) с целью оценки влияния данных вмешательств на показатели состояния здоровья; «исследуемый препарат (investigational drug)» – препарат, находящийся в разработке фармацевтической компанией. В рамках настоящего Приложения данный термин имеет более узкое значение по сравнению с используемым в тексте Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза и не включает препараты сравнения и плацебо; «международная дата одобрения разрабаты ваемого лекарственного препарата», МДОРЛП (development international birth date) – дата первого одобрения для проведения интервенционного клинического исследования в любой из стран мира; «нежелательные явления, представляющие особый интерес (adverse event of special interest)» – нежелательное явление, имеющее особый научный и медицинский интерес применительно к исследуемому препарату или исследовательской программе спонсора, которое может потребовать непрерывного мониторинга и незамедлительного информирования спонсора со стороны исследователя. Данные нежелательные явления могут потребовать дальнейшего изучения с целью надлежащей характеристики и оценки. В зависимости от характера нежелательного явления, представляющего особый интерес, может потребоваться ср очное представление

3 информации от спонсора третьей стороной (например, уполномоченным органам государств – членов Евразийского экономического Союза); «неинтервенционное клиническое исследование (non-interventional clinical study)» – исследование (испытание), которое соответствует следующим требованиям: лекарственный препарат назначается в соответствии с инструкцией по медицинскому применению; решение о назначении пациенту определенного лечения не принимается заранее согласно протоколу исследования, но соответствует принятой практике, и назначение лекарственного препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование; к пациентам не применяются какие -либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используются эпидемиологические методы; «ожидаемая эффективность (польза)» (anticipated efficacy (benefit)) – эффективность (польза), которая еще не была установлена для исследуемого продукта, но ожидается исходя из имеющихся знаний об эффективности (пользе) данного класса лекарственных препаратов либо данных предшествующих клинических или доклинических исследований; «программа клинической разработки (clinical development programme)» – совокупность клинических исследований одного и того же исследуемого препарата, вне зависимости от показаний к назначению и лекарственной формы; «продолжающееся клиническое исследование (ongoing clinical trial)» – клиническое исследование с начавшимся включением субъектов исследования, вне зависимости от его приостановки или

4 завершения анализа, по результатам которого не подготовлен заключительный отчет; «потенциальный риск (potential risk)» – нежелательное последствие фармакотерапии, в отношении которого имеются основания для подозрений по наличию взаимосвязи с лекарственным препаратом, однако данная взаимосвязь надлежащим образом не была подтверждена; «регистр (registry)» – совокупность данных по пациентам, характеризующимся каким-либо одинаковым признаком (признаками). Данный признак может представлять собой заболевание (регистр по заболеванию) или специфическое воздействие лекарственного препарата (лекарственный регистр). Регистр направлен на проспективный сбор определенной совокупности данных по пациентам с использованием стандартизованного опросника. (Лекарственные регистры направлены на сбор данных на протяжении определенного времени по популяции, подвергающейся воздействию изучаемого лекарственного препарата, и (или) по определенной популяции. Пациенты могут быть включены в когортное исследование для сбора данных о нежелательных явлениях с применением стандартизированного опросника (стандартизированных опросников). Регистры могут быть полезными для усиления сигнала, особенно для редких нежелательных реакций); «сигнал (signal)» – информация, поступающая от одного или нескольких источников, которая предполагает наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием лекарственного препарата и нежелательным явлением или совокупностью взаимосвязанных нежелательных явлений, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по верификации сигнала;

5 «спонсор- исследователь (sponsor-investigator)» – физическое лицо, которое инициирует и выполняет клиническое исследование самостоятельно либо с иными исследователями и под непосредственным руководством которого выполняются назначение, выдача или применение исследуемого препарата субъектами исследования. В обязанности спонсора- исследователя входят обязанности как спонсора, так и исследователя. 2. Общие положения Периодический анализ информации по безопасности при клинической разработке исследуемого препарата имеет решающее значение для непрерывной оценки риска субъектов исследования. Важно обеспечивать регулярное информирование уполномоченных органов государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – уполномоченные органы, государства- члены, Союз) и иных заинтересованных сторон (например, Экспертного совета организации (Независимый этический комитет) (далее – ЭСО (НЭК))) о результатах данного анализа и получения данных в отношении профиля безопасности исследуемого препарата, а также уведомления о действиях, принятых в отношении возникающих вопросов по безопасности. Периодический отчет по безопасности разрабатываемого (исследуемого) лекарственного препарата (далее – РООБ) является стандартом для периодической отчетности по разрабатываемым (исследуемым) препаратам (включая зарегистрированные препараты, по которым продолжается выполнение разработки) для государств-членов. Основной целью РООБ является представление исчерпывающего и глубокого ежегодного обзора и оценки информации по безопасности исследуемого препарата, которая была собрана на протяжении

6 отчетного периода вне зависимости от его регистрационного статуса посредством: оценки возможных отличий полученной за отчетный период спонсором информации по безопасности от предшествующих знаний по профилю безопасности исследуемого продукта; описания новых выявленных аспектов профиля безопасности, которые могут оказать влияние на обеспечение безопасности субъектов исследования; обобщения данных по текущей оценке и управлению идентифицированными и потенциальными рисками; представления обновления по состоянию клинического изучения (программы разработки) и результатов исследования. РООБ должен быть лаконичным и представлять уполномоченным органам государств-членов информацию, позволяющую подтвердить обеспечение спонсором надлежащего мониторинга и оценки данных по профилю безопасности исследуемого препарата. В РООБ подлежат отражению все новые аспекты профиля безопасности, выявленные за отчетный период. РООБ не должен использоваться в целях первичного уведомления о значимых новых данных по безопасности либо в качестве способа выявления новых аспектов профиля безопасности. Основной включаемой в РООБ информацией являются данные и результаты клинических исследований лекарственных препаратов и биологических веществ, вне зависимости от их регистрационного статуса. В случае продолжения клинического изучения после регистрации лекарственного препарата, РООБ включает также данные пострегистрационных исследований. РООБ направлен на оценку исследуемого (разрабатываемого) препарата, информация по

7 препаратам сравнения и плацебо включается в него только в случае, если это имеет отношение к безопасности субъектов исследования. В РООБ включается информация по безопасности, получаемая в ходе всех продолжающихся клинических исследований и иных исследований, выполняемых или завершенных спонсором на протяжении отчетного периода, в том числе: клинические исследования разрабатываемого (исследуемого) препарата (фармакологические исследования у человека, терапевтические поисковые исследования и терапевтические подтверждающие исследования (фазы I – III)); клинические исследования зарегистрированного лекарственного препарата по одобренным показаниям (исследование терапевтического применения (фаза IV)); терапевтическое применение исследуемого препарата (например, в рамках расширенного доступа, индивидуального доступа и иных); клинические исследования, проводимые для поддержки изменений процесса производства лекарственного средства. РООБ также включает в себя иные данные, которые являются значимыми в отношении безопасности разрабатываемого (исследуемого) препарата, в том числе следующие данные: наблюдательных и эпидемиологических исследований; доклинических исследований (токсикологических исследований и исследований in vitro); других РООБ, которые имеют отношение к исследуемому препарату; производственных и микробиологических изменений; недавно опубликованные в медицинской литературе; клинических исследований, по результатам которых была выявлена недостаточная эффективность, что могло оказать непосредственное

8 влияние на безопасность субъектов исследования (например, ухудшение основного заболевания в случае серьезной или жизнеугрожающей патологии); иных источников данных по безопасности аналогичного терапевтического класса; клинических исследований, проведенных партнерами спонсора по разработке, если это предусмотрено договорами. 3. Общие принципы 3.1. Единый РООБ для действующего вещества С целью обеспечения исчерпывающего анализа и представления данных по безопасности исследуемого препарата спонсор должен представлять единый РООБ, включающий данные по всем лекарственным формам и дозировкам, показаниям к назначению, исследуемым популяциям (когда возможно). В случае, если это не представляется возможным (например, когда данные недоступны спонсору), следует представить соответствующее объяснение во вводной части отчета. Если в разработке исследуемого препарата участвуют несколько спонсоров, в частности при выполнении совместной разработки или на основании иных договоров, ими может быть представлен единый РООБ. 3.2. Периодичность представления РООБ и дата окончания сбора данных Начало годового периода по представлению отчета определяется в соответствии с международной датой одобрения разрабатываемого лекарственного препарата (далее – МДОРЛП). Месяц и дата МДОРЛП являются датой начала отсчета годового периода для подачи РООБ.

9 В случае проведения первого клинического исследования на территории страны, в которой отсутствует официальная процедура одобрения клинического исследования, соответствующая дата, связанная с началом первого клинического исследования, должна быть назначена спонсором. Для всех стран, в которых выполняются клинические исследования исследуемого препарата, поддерживается и используется единая МДОРЛП при подготовке РООБ. Датой окончания сбора данных РООБ является последний день отчетного периода, составляющего 1 год. Для удобства выполнения административных процедур по желанию спонсора датой окончания сбора данных может быть определен последний день месяца, предшествующего МДОРЛП. В случае продолжения выполнения программы клинической разработки лекарственного препарата на территории государства- члена после его государственной регистрации, в соответствии с требованиями законодательства государств-членов должны представляться как РООБ, так и периодические обновляемые отчеты по безопасности исследуемого препарата (далее – ПООБ). По желанию спонсора РООБ может быть подготовлен исходя из международной даты регистрации (далее – МДР), используемой в ПООБ, что позволит синхронизировать даты подачи обоих периодических отчетов. В случае синхронизации дат подачи РООБ и ПООБ, отчетный период для следующего периодического отчета по безопасности исследуемого препарата не должен превышать один год. РООБ должен представляться всем уполномоченным органам государств-членов, на территории которых проводятся клинические исследования (испытания) исследуемого препарата, не позднее 60 календарных дней с даты окончания сбора данных.

10 3.3. Продолжительность подачи РООБ Продолжительность подачи РООБ определяется требованиями законодательства государства- члена. Если в государстве- члене или в другом государстве либо в отдельном регионе в соответствии с требованиями соответствующего законодательства прекращается подача РООБ, спонсору следует сделать указание, что заключительный РООБ является последним ежегодным отчетом для исследуемого препарата в данном государстве- члене (другом государстве, отдельном регионе). Спонсору также следует сделать указание о наличии продолжающихся клинических исследований в других странах. 3.4. Ответственность за подготовку и представление РООБ 3.4.1. Ответственность спонсора Спонсор клинического исследования является ответственным за подготовку, содержание и подачу РООБ. Спонсор имеет право делегировать выполнение работ по подготовке РООБ третьей стороне (например, контрактной исследовательской организации). Если спонсор не имеет доступа к информации, включаемой в определенные разделы РООБ (например, спонсор-исследователь может не располагать информацией по аспектам производственного процесса, данным доклинических исследований, информацией по регистрации лекарственного препарата), должно быть сделано соответствующее указание в РООБ. 3.4.2. Ответственность нескольких сторон В случае выполнения клинического исследования или программы разработки несколькими спонсорами стороны должны организовать

11 подготовку единого РООБ (если возможно). Данное требование распространяется при наличии у спонсора договоров по совместной разработке или лицензионных договоров с одной или более сторонами либо в случае выполнения отдельных клинических исследований или программы разработки лекарственного препарата с вовлечением государственных и частных организаций, деловых партнеров или иных сторон. В этих случаях спонсор должен располагать письменными соглашениями, определяющими порядок обмена данными и детальное распределение обязанностей по подготовке и представлению РООБ. Если представление единого РООБ невозможно, спонсоры могут прийти к соглашению о подаче отдельных РООБ на один и тот же разрабатываемый препарат. Данная ситуация может возникнуть, когда различные стороны исследуют разрабатываемый препарат по разным показаниям, или способам введения, или с использованием различных лекарственных форм. В каждом случае в РООБ должно быть приведено обоснование представления отдельных отчетов. 3.4.3. РООБ для комбинированной терапии Поскольку клиническая разработка комбинированной терапии сопряжена с рядом потенциальных сложностей, настоящие Правила не могут предусмотреть все возможные аспекты. Спонсору следует определить наиболее приемлемый вариант подготовки РООБ на основании оценки ряда факторов, включая популяцию пациентов, показания к назначению, лекарственную форму и т. д., а также условия проведения клинических исследований и законодательство государств – членов Союза. В отчете должно быть приведено обоснование выбранного подхода. Как правило, по клиническим исследованиям фиксированных комбинаций представляется единый РООБ (то есть при назначении как

12 минимум 2 действующих веществ в фиксированной дозе в одной лекарственной форме). Если спонсор проводит клинические исследования отдельных компонентов, входящих в состав фиксированной комбинации, отдельные РООБ должны представляться для каждого компонента. Имеющие отношение данные из каждого РООБ должны быть обобщены в соответствующем разделе других РООБ (см. подраздел 4.11.5 настоящих Требований). Для исследований, которые включают в себя многокомпонентную терапию, то есть комбинации лекарственных средств не являются фиксированными) спонсор может подготовить один из следующих отчетов: а) РООБ для комбинированной терапии, б) РООБ(ы) для одного или более индивидуальных компонентов (в данном случае информация по клиническим исследованиям многокомпонентной терапии может быть включена в РООБ на один или все компоненты). Примеры стратегии подготовки РООБ для комбинированной терапии Комбинированная терапия, назначаемая в клинических исследованиях РООБ исследуемый препарат (А) + зарегистрированный(ые) лекарственный(ые) препарат(ы) (Х, Y, Z) единый РООБ на комбинированную терапию (A + X + Y + Z) или РООБ на исследуемый препарат (А), включающий данные по комбинированной терапии два исследуемых препарата (А) + (В) единый РООБ на комбинированную терапию (А + В)

13 или два отдельных РООБ на (А) и (В), в каждый из которых включаются данные по комбинированной терапии два (или более) зарегистрированных лекарственных препарата в качестве исследуемой комбинации (X, Y, Z) единый РООБ на комбинированную терапию (X + Y + Z) 3.5. Справочная информация по безопасности В целях определения соответствия получаемой на протяжении отчетного периода информации по безопасности имеющимся данным по профилю безопасности исследуемого препарата используется действующая на начало отчетного периода брошюра исследователя. В соответствующем разделе РООБ (см. подраздел 4.10.1 настоящих Требований) указываются номер версии и дата брошюры исследователя, которая используется в качестве справочной информации по безопасности. В случаях если согласно законодательству государств – членов Союза брошюра исследователя не требуется, в качестве справочной информации по безопасности может быть использована соответствующая инструкция по медицинскому применению. Как правило, в качестве справочной информации по безопасности используется один документ. При определенных обстоятельствах в РООБ может использоваться более 1 документа в качестве справочной информации по безопасности (например, в случаях подготовки РООБ для исследуемого препарата, который применялся как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии). Если на протяжении отчетного периода выполнялся пересмотр брошюры исследователя и она не представлялась ранее в

14 соответствующий уполномоченный орган, спонсор должен представить копию текущей версии брошюры исследователя в качестве приложения к РООБ. 4. Требования к составу и содержанию периодического отчета по безопасности исследуемого препарата (РООБ) 4.1. Титульная страница Титульная страница должна содержать порядковый номер РООБ, наименование исследуемого препарата, отчетный период, дату составления отчета, название и адрес спонсора, заявление о конфиденциальности информации, содержащейся в РООБ, и предостережение, что РООБ может содержать данные с раскрытыми кодами рандомизации. 4.2. Краткое изложение основного РООБ Краткое изложение вместе с титульной страницей может служить самостоятельным документом, подходящим для подачи в ЭСО (НЭК) в государствах-членах (где требуется). В краткое изложение должна быть включена краткая информация по наиболее важным данным, включенным в отчет: номер отчета и отчетный период, краткая характеристика исследуемого препарата (механизм действия, фармакотерапевтический класс, показания к применению, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы); оценка количества субъектов исследования, подвергшихся воздействию исследуемого препарата;

15 регистрационный статус с указанием количества стран (если лекарственный препарат зарегистрирован); краткое изложение обобщенной оценки профиля безопасности (см. раздел 4.21 настоящих Требований); краткое изложение важных рисков (см. раздел 4.22 настоящих Требований); меры, принятые в связи с данными по безопасности, включая существенные изменения в брошюре исследователя; заключение (выводы). 4.3. Оглавление Раздел должен содержать оглавление РООБ. 4.4. Введение Во введении указывается следующая информация: МДОРЛП или МДР (если применимо); отчетный период и порядковый номер РООБ; характеристика исследуемого препарата (механизм действия, фармакотерапевтический класс, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы); краткое описание показаний к применению и исследуемых популяций; краткое описание характера и временной направленности клинических исследований, включенных в отчет (например, все клинические исследования исследуемого препарата; клинические исследования по определенному показанию; исследования комбинированной терапии);

16 краткое описание и пояснения в отношении какой- либо информации, которая не была включена в отчет (например, непредставление части информации по безопасности партнерами по разработке исследуемого препарата); обоснование представления нескольких РООБ для од ного исследуемого препарата (если применимо). 4.5. Регистрационный статус в мире В данном разделе должно быть представлено краткое изложение состояния по регистрационному статусу (если применимо), включая МДР, зарегистрированные показания (зарегистрированное показание) к применению, одобренные дозы, соответствующие страны. 4.6. Меры, принятые за отчетный период в связи с данными по безопасности Данный раздел должен включать описание принятых за отчетный период спонсором, уполномоченными органами, независимы м комитетом по мониторингу данных, ЭСО (НЭК) в целях безопасности мер, которые оказали влияние на проведение определенного клинического исследования (исследований) или на программу клинической разработки в целом. В разделе должны быть указаны основания для принятия мер, а также возможные изменения по ранее принятым мерам (например, возобновление клинического исследования после его приостановки). В целях безопасности могут быть приняты меры: отказ со стороны уполномоченных органов или ЭСО (НЭК) в разрешении проведения клинического исследования по этическим основаниям или аспектам безопасности;

17 частичная (полная) приостановка или преждевременное прекращение клинического исследования по причине получения новых данных по безопасности или недостаточной эффектив ности исследуемого препарата; отзыв исследуемого препарата или препарата сравнения; отказ в государственной регистрации по исследуемым показаниям к применению, включая добровольный отзыв заявления на проведение государственной регистрации; введение мер по управлению рисками (внесение поправок в протокол в связи с аспектами безопасности или эффективности исследуемого препарата, включая изменение режима дозирования, критериев включения (невключения), введение дополнительного мониторинга, ограничение длительности воздействия, ограничение исследуемой популяции или показаний к применению; изменение информированного согласия; изменение состава препарата; введение уполномоченными органами дополнительных требований по представлению информации по безопасности; подготовка дополнительной информации для исследователей и медицинских работников; планирование новых исследований по изучению аспектов профиля безопасности). При наличии государственной регистрации в данный раздел также включаются следующие меры в отнош ении зарегистрированного лекарственного препарата: отказ со стороны уполномоченных органов в подтверждении регистрации; приостановка регистрации или отзыв с рынка;

18 принятие уполномоченными органами мер по управлению рисками (существенные ограничения в обращении; существенные изменения в инструкции по медицинскому применению, которые могут повлиять на программу клинической разработки; подготовка дополнительной информации и другие меры минимизации риска; назначение уполномоченными органами дополнительны х пострегистрационных исследований или иных исследований по оценке аспектов профиля безопасности, включая доклинические исследования). В данный раздел также включаются запросы уполномоченных органов, которые вводят определенные ограничения в отношении текущей или планируемой программы разработки исследуемого препарата (например, требование проведения длительных доклинических исследований до начала долгосрочных клинических исследований, запрос о представлении специфических данных по безопасности до начала педиатрического исследования). Данная информация представляется в форме обобщенного перечня с указанием обновлений (если применимо). 4.7. Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности исследуемого препарата Данный раздел включает в себя перечень изменений, которые были внесены за отчетный период в брошюру исследователя или иную справочную информацию по безопасности в связи с новыми аспектами профиля безопасности исследуемого препарата. Данные изменения могут касаться, например, изменений критериев невключения, противопоказаний, мер предосторожности и особых указаний, перечня серьезных

19 нежелательных реакций и нежелательных явлений, представляющих особый интерес, лекарственных взаимодействий, а также важные данные, полученные в ходе доклинических исследований. Подробная информация по данным изменениям должна быть представлена в соответствующих разделах РООБ. 4.8. Перечень продолжающихся и завершенных в отчетном периоде клинических исследований Данный раздел включает в себя краткую информацию по продолжающимся и завершенным в отчетном периоде клиническим исследованиям с представлением в приложении к периодическому отчету (в табличной форме) детальной информации по следующим разделам: идентификационный номер и фаза исследования; статус выполнения (продолжающееся исследование – клиническое исследование началось); клиническое исследование началось, но в настоящее время приостановлено; клиническое исследование завершено, но отчет по клиническому исследованию еще не закончен; завершенное исследование – отчет по клиническому исследованию закончен); государства-члены, в которых расположен как минимум один исследовательский центр; краткое название исследования; дизайн исследования (неконтролируемое, контролируемое, открытое, простое слепое, двойное слепое, в параллельных группах, с перекрестным дизайном и т. д., включая разделение на группы лечения);

20 дозы и режим дозирования исследуемого препарата и препарата (препаратов) сравнения; характеристика исследуемой популяции (возраст, пол, показания к применению, особые группы субъектов (пациентов) (например, пациенты с нарушением функции почек или пациенты с резистентностью к лечению)); дата начала клинического исследования (по определению спонсора) (например, первый визит первого включенного субъекта (пациента) исследования); планируемый объем включения; оценка кумулятивного числа пациентов (субъектов) исследования, получивших лечение в каждой лечебной группе (если применимо). В данном разделе должны быть приведены данные по фактическому количеству включенных субъектов исследования в открытых или завершенных клинических исследованиях и (или) оценка, основанная на способе рандомизации для слепых исследований. 4.9. Оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата Данный раздел РООБ должен содержать информацию об общем количестве субъектов, подвергшихся воздействию (кумулятивному воздействию) в клинических исследованиях (см. подраздел 4.9.1 настоящих Требований) и при терапевтическом применении (см. подраздел 4.9.2 настоящих Требований). Требования по представлению информации в данном разделе включают в себя следующее:

21 а) данные должны быть представлены в табличной форме; б) при наличие существенных различий между клиническими исследованиями в отношении исследуемой дозы, способа введения, исследуемой популяции данные в таблице должны быть соответствующим образом описаны либо представлены в виде отдельных таблиц; в) если сводные таблицы серьезных нежелательных явлений представлены отдельно по каждому исследуемому показанию, данные по оценке воздействия (кумулятивного воздействия) должны быть также сгруппированы по исследуемым показаниям; г) при наличии существенных расхождений по времени кумулятивного воздействия между клиническими исследованиями или исследуемым препаратом и препаратом (препаратами) сравнения данные по оценке воздействия рекомендуется представлять в условных единицах «субъект – промежуток времени» (человеко-день, человеко-месяц или человеко-годах); д) данные по воздействию на здоровых добровольцев (в особенности при изучении однократного назначения) могут представляться отдельно ввиду их меньшей значимости для оценки профиля безопасности; е) для зарегистрированных лекарственных препаратов, которые находятся в программе клинической разработки, может быть использован менее точный подход в оценке кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований в случае многолетнего терапевтического применения и (или) применения по многочисленным показаниям (спонсор должен комментировать такие случаи).

22 4.9.1. Обобщенная оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата в ходе выполнения программы клинической разработки Данный подраздел должен включать в себя (в табличной форме) следующую информацию: общее число субъектов в продолжающихся и завершенных клинических исследованиях; количество субъектов клинических исследований, получивших исследуемый препарат, плацебо и (или) препараты сравнения, начиная с МДОРЛП (в случае слепых продолжающихся исследований число субъектов оценивается исходя из используемого метода рандомизации); кумулятивное количество субъектов клинических исследований, подвергшихся воздействию исследуемого препарата по возрастным группам, полу, расовой принадлежности (при наличии данных); демографические характеристики по отдельным исследованиям особой важности (например, ключевые исследования III фазы). В данном подразделе приводится указание и обоснование использованного метода (методов) оценки обобщенного (кумулятивного) воздействия, а также ограничения данного метода. 4.9.2. Оценка воздействия при пострегистрационном применении лекарственного препарата В случае если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какой-либо страны (стран), спонсором должны быть включены в отчет данные по оценке обобщенного (кумулятивного) воздействия на пациентов по результатам пострегистрационного применения, основанные на данных последнего ПООБ или иных

23 источниках данных с указанием и обоснованием использованного метода (методов) оценки воздействия. 4.10. Данные в виде структурированных перечней и обобщенных (кумулятивных) таблиц Данный раздел РООБ должен содержать структурированные перечни серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных спонсором за отчетный период, и обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, которые были зарегистрированы спонсором с МДОРЛП, то есть таблицы должны включать в себя все серьезные нежелательные явления (далее – СНЯ), а не только СНР для исследуемого препарата и препаратов сравнения. Источником данных в перечнях и таблицах с раскрытыми рандомизационными кодами могут быть завершенные клинические исследования, а также индивидуальные случаи, в которых было выполнено раскрытие кода рандомизации по причинам, обусловленным безопасностью субъекта исследования. Спонсоры не должны раскрывать рандомизационные коды с целью подготовки РООБ. По усмотрению спонсора для облегчения восприятия и понимания информации в разделе может использоваться графическое отображение определенных аспектов данных по нежелательным реакциям. В целом таблицы СНЯ должны включать в себя только те термины, которые были использованы для классификации серьезности нежелательных явлений; таблицы не должны включать несерьезные нежелательные явления. Определенные нежелательные явления могут быть исключены из структурированных перечней и обобщенных табличных данных, однако по всем сделанным исключениям должны быть даны объяснения в

24 отчете. К числу таких нежелательных явлений относятся, например, нежелательные явления, определяемые протоколом клинического исследования как не требующие сбора и ввода данных в базу данных по безопасности, а также являющиеся составляющими конечных точек оценки эффективности (например, летальные исходы, обусловленные прогрессированием основного заболевания, в клинических исследованиях с участием пациентов со злокачественными новообразованиями). 4.10.1. Справочная информация В данном подразделе указываются версия (версии) использованного для кодирования терминологического словаря и название документа с номером его версии, который использовался в качестве справочной информации по безопасности для определения предвиденности при составлении табличных данных, где это требуется в соответствии с законодательством государств-членов. 4.10.2. Структурированный перечень серьезных нежелательных реакций за отчетный период В данном подразделе приводится краткое описание принципа включения серьезных нежелательных реакций в перечень, сами перечни серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных при проведении клинических исследований за отчетный период, приводятся в приложении к РООБ. Не следует использовать этот раздел для анализа серьезных нежелательных реакций или выводов. Структурированные перечни должны представлять информацию по всем серьезным нежелательным реакциям (по ослепленным случаям и случаям с раскрытым кодом лечения) из клинических исследований спонсора в

25 отчетный период. Данные в перечнях должны быть сгруппированы сначала по клиническим исследованиям и затем по органо - функциональным классам. Случаи по каждому отдельному субъекту исследования (если возможно) должны включаться в структурированные перечни единожды вне зависимости от количества терминов серьезных нежелательных реакций, включенных в описание случая. Если у субъекта исследования развилось более одной серьезной нежелательной реакции, они должны быть перечислены в описании одного случая под названием наиболее серьезной нежелательной реакции (жалобы, симптома или диагноза) согласно оценке спонсора. Если у субъекта исследования развились различные серьезные нежелательные реакции в разное время на протяжении клинического исследования (например, с интервалом более недели), данные серьезные нежелательные реакции должны быть перечислены отдельно и субъект может быть включен в структурированный перечень более одного раза. Информация по серьезным нежелательным реакциям в структурированных перечнях должна включать следующие данные: идентификационный номер клинического исследования; идентификационный номер субъекта исследования; идентификационный номер сообщения о серьезной нежелательной реакции по базе данных спонсора; государство, в котором выявлена серьезная нежелательная реакция; возраст и пол субъекта исследования; указание группы лечения или указание, что данные ослепленные, если не выполнялось раскрытие рандомизационного кода; доза и длительность назначения исследуемого препарата, а также (при необходимости) лекарственная форма и способ введения;

26 дата начала и (или) время от начала приема до развития серьезной нежелательной реакции; даты начала и окончания назначения исследуемого препарата и (или) оценка продолжительности лечения; название (описание) серьезной нежелательной реакции (при использовании MedDRA следует указывать предпочтительный термин); исход серьезной нежелательной реакции (например, разрешилось, летальный исход, улучшение, разрешилось с остаточными явлениями, неизвестно), следует указывать исход НР у пациента, в случае нескольких нежелательных реакций указывается наихудший исход); комментарии (например, оценка причинно-следственной взаимосвязи в случае расхождения во мнениях спонсора и исследователя, сопутствующие лекарственные препараты, если подозревается их прямая связь с нежелательной реакцией или лекарственное взаимодействие, показания, по которым назначался подозреваемый лекарственный препарат (препарат ы), результаты отмены и повторного назначения исследуемого препарата при наличии таких сведений) (если применимо). Обобщенная информация о выявленных серьезных нежелательных реакциях должна включать данные слепых и открытых клинических исследований. 4.10.3. Обобщенные (кумулятивные) табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях В данном подразделе делается отсылка к приложению с обобщенными (кумулятивными) табличными данными по выявленным серьезным нежелательным явлениям, полученными спонсором клинических исследований за период от МДОРЛП до даты окончания сбора данных текущего РООБ. В случае отсутствия какой-либо части данных указывается причина такого отсутствия. Обобщенные

27 (кумулятивные) табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях приводятся в приложении и формируются с разделением по органо-функциональным классам, исследуемым препаратам, а также по препаратам сравнения. Данные могут быть сгруппированы по отдельным протоколам исследований, показаниям, способам введения или иным категориям(если целесообразно). Обобщенная информация о выявленных серьезных нежелательных явлениях должна включать данные слепых и открытых клинических исследований. 4.11. Важные данные, полученные в ходе клинических исследований за отчетный период 4.11.1. Завершенные клинические исследования В данном подразделе РООБ в обобщенном виде спонсором приводится краткая информация по новым клинически важным данным, полученным по результатам завершившихся за отчетный период клинических исследований. Информация может включать в себя данные, которые подтвердили либо опровергли ранее выявленные важные аспекты профиля безопасности, а также данные по выявленным новым сигналам по безопасности. 4.11.2. Продолжающиеся клинические исследования В данном подразделе РООБ в обобщенном виде спонсором приводится краткая информация по клинически важным данным, выявленным в ходе проведения еще не завершившихся клинических исследований (например, при проведении промежуточного анализа данных или в результате раскрытия рандомизационных кодов при

28 развитии нежелательных реакций). Информация может включать данные, которые подтвердили либо опровергли ранее выявленные важные аспекты профиля безопасности, а также данные по выявленным новым сигналам по безопасности. 4.11.3. Длительное последующее наблюдение В данный подраздел должна быть включена информация (если применимо) о результатах длительного последующего наблюдения за субъектами исследования после завершения участия в клиническом исследовании. После завершения программы разработки длительное последующее наблюдение может оставаться единственным продолжающимся видом деятельности, в ходе которого получается информация для РООБ. В этом случае только в данном подразделе РООБ будет представляться новая информация. 4.11.4. Иное терапевтическое применение исследуемого препарата В данный подраздел включаются клинически важные данные по безопасности, которые были получены при проведении спонсором специальных протоколов исследований, в ходе которых выполняется организованный сбор и представление информации о нежелательных реакциях (например, в рамках расширенного доступа, индивидуального доступа и иных). 4.11.5. Новые данные по безопасности комбинированной терапии Если исследуемый препарат разрабатывается так же, как компонент фиксированной комбинации или многокомпонентных

29 режимов терапии, в данном подразделе РООБ по отдельному компоненту приводятся данные по важной информации по безопасности, полученной при оценке назначения исследуемого препарата в составе комбинации лекарственных препаратов. Если РООБ составляется для комбинированной терапии или фиксированной комбинации, в этот подраздел следует включать информацию по безопасности, полученную из исследований отдельных компонентов. 4.12. Данные по безопасности, полученные в ходе неинтервенционных исследований В данный раздел должна быть включена обобщающая информация по безопасности, полученная спонсором за отчетный период в результате проведения неинтервенционных исследований (например, наблюдательных исследований, эпидемиологических исследований, регистров и программ активного мониторинга). 4.13. Данные по безопасности, полученные в ходе других клинических исследований В данный раздел должна быть включена обобщающая информация по безопасности, полученная спонсором за отчетный период в результате проведения иных исследований (например, анализа сводных данных или мета -анализа рандомизированных клинических исследований, данных по безопасности, предоставленных партнерами по разработке исследуемого препарата либо исследователями, являющимися инициаторами проведения клинического исследования).

30 4.14. Данные по безопасности, полученные в ходе пострегистрационного применения В случае если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какого-либо государства, в разделе представляется краткая обобщенная информация по основным данным по безопасности, которые были получены в ходе пострегистрационного применения и стали доступны спонсору в отчетном периоде. Особое внимание следует уделить тем данным, которые явились основанием для внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению, брошюру исследователя, информированное согласие или план управления рисками. Данные по безопасности в настоящем разделе должны включать в себя результаты применения как в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, так и по незарегистрированным показаниям (применение «вне инструкции»), результаты ошибок назначения, случаи передозировки, развития зависимости, применения у особых групп пациентов (например, у беременных женщин). 4.15. Данные доклинических исследований В данном разделе должны быть приведены обобщенные данные по наиболее важным сведениям по безопасности, полученным за отчетный период по результатам проведенных или продолжающихся доклинических исследований in vivo и in vitro (например, исследования канцерогенности, репродуктивной токсичности, иммунотоксичности). Оценка влияния доклинических данных на клиническую безопасность должна быть отражена выполнена в разделе обобщенной оценк и профиля безопасности исследуемого препарата периодического отчета (см. раздел 4.21 настоящих Требований).

31 4.16. Литературные данные В данном разделе в обобщенном виде должны быть приведены новые, а также важные данные по безопасности, имеющие отношение к исследуемому препарату, которые опубликованы в научной литературе, включены в неопубликованные монографии, были представлены на научных конференциях, либо опубликованы в виде абстрактов и стали доступны спонсору в отчетный период. Данный раздел должен включать в себя данные клинических и доклинических исследований, а также (если применимо) данные по соединениям аналогичного класса. Спонсор должен представлять копии абстрактов по данному разделу (если возможно). 4.17. Другие РООБ Спонсор должен представлять единый РООБ. Если спонсор готовит несколько РООБ для одного исследуемого препарата (например, по различным показаниям, программам разработки, лекарственным формам), в данном разделе приводится в обобщенном виде важная информация по безопасности из других РООБ, если она еще не представлена в других разделах настоящего РООБ. В разделе представляются обобщенные данные за отчетный период по значимой информации по безопасности, включенной в РООБ, предоставленной другими спонсорами, выполняющими клинические исследования того же исследуемого препарата (при их наличии). 4.18. Данные по недостаточной терапевтической эффективности В данном разделе суммируются данные, которые свидетельствуют о недостаточной эффективности исследуемого препарата либо его

32 меньшей эффективности по сравнению с используемой для лечения серьезных и жизнеугрожающих заболеваний терапией (например, большее количество нежелательных сердечно-сосудистых явлений в исследовании нового антиагрегантного средства при лечении острого коронарного синдрома) и могут отражать повышенный риск для субъектов исследования. 4.19. Иные данные по безопасности, выявленные в ходе клинических исследований В данном разделе может приводиться дополнительная информация по безопасности, например: 4.19.1. Обобщенные (кумулятивные) табличные данные по серьезным нежелательным реакциям В данном подразделе приводится информация по всем серьезным нежелательным реакциям путем указания общего количества серьезных нежелательных реакций: по органо-функциональному классу; по терминологическим наименованиям нежелательных реакций; по группе лечения (если применимо). Следует выделить непредвиденные нежелательные реакции. 4.19.2. Перечень субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода В данном подразделе приводится информация по субъектам исследований, которые умерли в ходе проведения клинических исследований, включающая в себя следующие данные: идентификационный номер случая летального исхода, назначенное

33 лечение (может сохраняться ослепление), причина смерти по каждому субъекту исследования. Все аспекты профиля безопасности, определяемые по результату обзора данных по летальным исходам, должны быть надлежащим образом отражены в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РООБ (см. раздел 4.21 настоящих Требований). 4.19.3. Перечень субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода В данном подразделе приводится информация по субъектам исследований, которые были исключены из исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода вне зависимости от установления взаимосвязи с назначением исследуемого препарата. Все аспекты профиля безопасности, определяемые по результату обзора данных по выбытию из клинических исследований, должны быть надлежащим образом отражены в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РООБ (см. раздел 4.21 настоящих Требований). 4.19.4. Существенные поправки в протоколы клинических исследований фазы I В данном подразделе должны быть описаны существенные изменения в протоколах клинических исследований фазы I, сделанные на протяжении отчетного периода, если они ранее не представлялись как поправки к протоколу.

34 4.19.5. Существенные изменения процесса производства Данный подраздел должен включать в себя краткое описание существенных изменений процесса производства или микробиологических изменений (если такие имелись), произошедших за отчетный период, с отражением оценки их потенциального влияния на аспекты профиля безопасности в разделе обобщенной оценки профиля безопасности исследуемого препарата РООБ (см. раздел 4.21 настоящих Требований). 4.19.6. Описание общего исследовательского плана на предстоящий год (если применимо) В данном подразделе приводится краткое описание исследовательского плана, заменяющего план исследования за предшествующий год. 4.20. Данные, полученные после даты окончания сбора данных РООБ Данный раздел должен включать обобщенную информацию по потенциально важным данным по безопасности, которые были выявлены после даты окончания сбора данных, но в период подготовки данного РООБ. Потенциально важные данные включают в себя (но не ограничиваются) клинически значимыми новыми сообщениями, важные данные по последующему наблюдению, важные данные доклинических исследований, любые меры, принятые спонсором, уполномоченными органами или независимым комитетом по мониторингу данных в связи с изменениями профиля безопасности. Сведения, включенные в данный раздел, должны быть учтены в разделе обобщенной оценки профиля

35 безопасности исследуемого препарата РООБ (см. раздел 4.21 настоящих Требований). 4.21. Обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата В данном разделе должна быть приведена обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата с объединенным анализом всех имеющих к нему отношение новых клинических, доклинических, эпидемиологических данных, полученных на протяжении отчетного периода, с сопоставлением с прежними сведениями по профилю безопасности исследуемого препарата. Для зарегистрированных лекарственных препаратов оценка включает в себя клинически значимые данные пострегистрационного мониторинга. В данном разделе не должна дублироваться информация, включенная в предыдущие разделы отчета, но должна быть дана интерпретация новой информации по безопасности и оценка ее влияния на исследуемую популяцию и программу разработки исследуемого препарата. Должна быть дана (если применимо) отдельная оценка по направлениям терапевтического применения, путям введения, лекарственным формам и (или) показаниям к применению. 4.21.1. Оценка рисков При оценке риска особое внимание должно быть уделено интерпретации данных по новым идентифицированным проблемам по безопасности или значимой новой информации по безопасности. Должна быть представлена оценка следующих аспектов профиля безопасности (если применимо):

36 а) новые выявленные аспекты профиля безопасности: детальное описание нежелательных явлений или реакций; связанные с применением исследуемого препарата изменения лабораторных параметров; факторы риска; взаимосвязь с дозами и продолжительностью лечения; обратимость осложнений; факторы, которые могут быть полезны для прогнозирования или предотвращения нежелательных реакций; б) значимые изменения в характеристике ранее зарегистрированных нежелательных реакций (например, повышение ожидаемой частоты или степени тяжести, утяжеление исходов, установление групп риска развития осложнений); в) симптомы, жалобы, лабораторные изменения, характерные для таких новых или ранее идентифицированных клинически значимых видов токсичности, как гепатотоксичность, кардиотоксичность (включая удлинение интервала QT и результаты специальных исследований QT/QTc), миелотоксичность, нефротоксичность, легочная токсичность, нейротоксичность, иммуногенность и реакции гиперчувствительности; г) летальные исходы нежелательных явлений; д) остановка клинического исследования по причине развития нежелательных явлений, включая изменения лабораторных параметров или результатов обследований; е) взаимодействия с лекарственными препаратами и иные взаимодействия; ж) важные данные по безопасности, полученные в доклинических исследованиях;

37 з) аспекты производственного процесса, которые могут оказать влияние на профиль безопасности; и) недостаточная терапевтическая эффективность, если она представляет дополнительный риск для субъектов клинического исследования; к) наличие дополнительного риска для таких особых популяционных групп, как пожилые пациенты, дети, пациенты с нарушением функции печени или почек, либо иные группы риска (например, субъекты с медленным или быстрым метаболизмом); л) воздействие в период беременности и лактации и его исходы; м) аспекты безопасности при длительном применении; н) данные по клинически значимым ошибкам применения лекарственного препарата; о) данные по отсутствию приверженности пациентов лечению; п) случаи передозировки и ее коррекции; р) случаи неправильного употребления и злоупотребления; с) аспекты безопасности, связанные с процедурами, предусмотренными протоколом клинического исследования (например, бронхоскопия, биопсия, установка центрального венозного катетера), либо с проведением или дизайном клинического исследования (например, недостаточный мониторинг субъектов исследования, слишком длительный период без активной терапии); т) потенциальный риск значимых новых данных по безопасности, выявленных для другого соединения аналогичного класса. 4.21.2. Оценка соотношения польза-риск В подразделе должно быть представлено краткое заключение по оценке соотношения совокупного риска, установленного по результатам

38 анализа обобщенных (кумулятивных) данных по безопасности, и ожидаемой эффективности (пользы). Следует сделать указание, насколько изменилась оценка соотношения польза- риск исследуемого препарата по сравнению с предшествующим отчетом по безопасности. Данный подраздел не предназначен для детальной оценки соотношения польза-риск исследуемого препарата. 4.22. Обобщенная информация о важных рисках В данном разделе должна быть представлена краткая обобщенная информация о важных идентифицированных и потенциальных рисках в форме перечня. К числу важных рисков относятся, например, риски, которые могут привести к дополнительному внесению мер предосторожности, особых указаний или противопоказаний в инструкцию по медицинскому применению. Данные риски могут включать, например, характерные для определенной молекулярной структуры токсические эффекты или проблемы по безопасности, выявленные по результатам накопления данных доклинических и клинических исследований. Каждый риск должен подвергаться ежегодной переоценке с анализом всех имеющихся на текущий момент объединенных данных и знаний, при этом особое внимание следует уделять новым данным по безопасности, полученным за отчетный период. Степень детализации описания может зависеть от стадии разработки лекарственного препарата: на ранних стадиях разработки в обобщенную информацию по важным рискам может включаться описание индивидуальных случаев, на более поздних этапах, по мере накопления знаний, информация по рискам может носить менее детализированный характер.

39 Риски, которые были полностью описаны или отвергнуты, должны оставаться в обзоре в виде краткого описания (например, находки из токсикологических исследований или ранних клиничес ких исследований, которые не были подтверждены более поздними клиническими данными). Информация по данному разделу может быть представлена в форме описания или таблиц. 4.23. Заключение (выводы) Заключение должно содержать краткое описание всех изменений в имеющихся знаниях по эффективности и безопасности исследуемого препарата, которые произошли за отчетный период и повлияли на оценку, сделанную в предшествующем отчете по безопасности. Заключение должно включать указание действий, которые были предприняты или планируются с целью надлежащего отражения выявленных новых аспектов профиля безопасности в программе клинической разработки исследуемого препарата. 4.24. Приложения к отчету РООБ должен содержать следующие приложения: брошюра исследователя; кумулятивная таблица существенных запросов со стороны уполномоченного органа; статус выполнения продолжающихся и завершенных клинических исследований; кумулятивные таблицы по демографическим данным;

40 структурированные перечни по серьезным нежелательным реакциям, выявленным за отчетный период; кумулятивные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях; синопсис (если применимо). РООБ может содержать следующие приложения: кумулятивные табличные данные по всем серьезным нежелательным реакциям; перечень субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода; перечень субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в течение отчетного периода; существенные изменения протоколов клинических исследований I фазы; существенные изменения процесса производства; описание общего плана исследований на предстоящий год (если применимо).

41 Примеры таблиц перечней данных по клиническим исследованиям Таблица 1 Статус продолжающихся и завершенных клинических исследований Обзор продолжающихся клинических исследований _________________ (исследуемый препарат) Идентификационный номер клинического исследования Фаза Страна Название исследования Дизайн исследования Режим дозирования Исследуемая популяция Первый визит первого пациента Планируемое включение Воздействие на субъектов исследования* * На основании общего количества субъектов исследования по состоянию на ______ и применяемой схемы рандомизации (дата) Таблица 2 Обзор завершенных за отчетный период исследований _________________ (исследуемый препарат) Идентификационный номер клинического исследования Фаза Страна Название исследования Дизайн исследования Режим дозирования Исследуемая популяция Воздействие на субъектов (пациентов) по группам лечения (М/Ж)

42 Таблица 3 Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата (оценка кумулятивного воздействия), на основании фактических данных из завершенных клинических исследований и оценки по методу рандомизации из продолжающихся клинических исследований Лечение Число субъектов Лекарственный препарат Препарат сравнения Плацебо Таблица 4 Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата (оценка кумулятивного воздействия), на основании данных завершенных клинических исследований по возрасту и полу* Число субъектов Возрастная группа Мужчины Женщины Итого * Данные завершенных клинических исследований по состоянию на ______ . (дата) Таблица 5 Оценка общего количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата, (оценка кумулятивного воздействия) на основании данных завершенных клинических исследований по расовой принадлежности Раса Число субъектов исследования Азиатская Африканская Европейская Иная Неизвестно Итого

43 Таблица 6 Примеры таблиц обобщенных данных о серьезных нежелательных реакциях (СНР) Структурированный перечень серьезных нежелательных реакций ИН* клиниче- ского исследо- вания ИН* сообщения о СНР** (ИН* субъекта исследования†) Страна Возраст Пол Описа- ние СНР Исход Дата начала реакции*** Период от начала приема до начала реакции‡ Подозреваемый лекарственный (исследуемый препарат) Суточная доза Способ введения Лекарственная форма Даты начала и окончания лечения Продолжительность лечения Комментарии 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 * ИН – идентификационный номер ** Исследование (центр, пациент) *** Только для первичных сообщений о СНР Таблица 7 Примеры обобщенных (кумулятивных) табличных данных по серьезным нежелательным явлениям Обобщенная (кумулятивная) таблица по серьезным нежелательным явлениям Органо-функциональный класс Общее количество по состоянию до 31 декабря 2015 года Предпочтительный термин (Название исследуемого препарата) Ослепленный препарат Препарат сравнения Плацебо Исследования 18 4 7 2 Повышение активности аланинаминотрансферазы 9 2 4 1 Повышение активности аспартатаминотрансферазы 9 2 3 1 Нарушения со стороны нервной системы 2 2 4 7 Синкопальное состояние 2 2 4 7

1 EURASIAN ECONOMIC COMMISSION COUNCIL RESOLUTION 3 November 2016 No.79 Astana On Approval of the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union In accordance with Article 30 of the Treaty on the Eurasian Economic Union of 29 May 2014, Article 6 of the Agreement on the Unified Principles and Rules of Medicines Circulation within the Eurasian Economic Union of 23 December 2014, clause 83 of Annex No.1 to the Rules of Procedure of the Eurasian Economic Union approved by Resolution of the Supreme Eurasian Economic Council of 23 December 2014 No.98, and Resolution of the Supreme Eurasian Economic Council of 23 December 2014 No.108 on Implementation of the Agreement on the Unified Principles and Rules of Medicines Circulation within the Eurasian Economic Union, the Eurasian Economic Commission Council resolved: 1. To approve the attached Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union. 2. This Resolution shall become effective upon expiration of a period of 10 calendar days after the effective date of the Protocol signed on 2 December 2015 of Accession of the Republic of Armenia to the Agreement on the Unified Principles and Rules of Medicines Circulation within the Eurasian Economic Union of 23 December 2014 but at least 10 calendar days of the date of official publication of this Resolution.

2 Members of the Eurasian Economic Commission Council: For the Republic of Armenia For the Republic of Belarus For the Republic of Kazakhstan For the Kyrgyz Republic For the Russian Federation V. Gabrielyan V. Matyushevsky A. Mamin O. Pankratov I. Shuvalov Seal: EURASIAN ECONOMIC COMMISSION FOR DOCUMENTS Seal: EURASIAN ECONOMIC COMMISSION FOR DOCUMENTS Seal: EURASIAN ECONOMIC COMMISSION FOR DOCUMENTS Seal: EURASIAN ECONOMIC COMMISSION FOR DOCUMENTS Seal: EURASIAN ECONOMIC COMMISSION FOR DOCUMENTS

3 APPROVED by Resolution of the Eurasian Economic Commission Council of 3 November 2016 No.79 RULES OF GOOD CLINICAL PRACTICE I. General Provisions These Rules are an international ethical and scientific quality standard for designing, conducting, recording and reporting trials that involve the participation of human subjects. Compliance with these Rules provides public assurance that the rights, safety and well-being of trial subjects are protected, consistent with the principles that have their origin in the Declaration of Helsinki adopted by the 18th World Medical Association General Assembly in 1964, and that the clinical trial data are credible. The objective of these Rules is to provide a unified standard for conducting clinical trials/studies (hereinafter “trials”) of medicines to promote the common market of medicines within the Eurasian Economic Union (hereinafter the “Union”), mutual acceptance of clinical trial/study data by regulatory authorities of member states of the Union (hereinafter “member states”) and recognition of clinical trials/studies conducted in and outside the Union. The numbering used in Section II of these Rules corresponds to that used in the international version of Good Clinical Practice (GCP), for all subsections, except for subsection 1, in which the terms are listed in alphabetical order. These Rules are prepared based on ICH GCP (Guideline for Good Clinical Practice), which is an E6 (R1) document, version 4, of the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). These Rules should be followed when generating clinical trial data that are intended to be submitted to regulatory authorities of the member states. The principles established in these Rules may also be applied to other clinical investigations that may have an impact on the safety and well-being of human subjects. These Rules shall be revised on a regular basis, considering the experience of its application in the member states and in case of any change in the international standards for conducting clinical trials (mutatis mutandis).

4 II. Main Part 1. Definitions For the purposes of these Rules, the following terms shall have the following meanings: Audit A systematic and independent examination of trial related activities and documents to determine whether the evaluated trial related activities were conducted, and the data were recorded, analyzed and accurately reported according to the protocol, sponsor's standard operating procedures (SOPs), Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirement(s). Well-being (of the trial subjects) The physical and mental integrity of the subjects participating in a clinical trial. Investigator's Brochure A compilation of the clinical and nonclinical data on the investigational product(s) which is relevant to the study of the investigational product(s) in human subjects. Study Design A general plan of the study, description of the methodology used, depending on the selection and formation of groups of trial subjects, blinding. Contract A written, dated, and signed agreement between two or more involved parties that sets out any arrangements on delegation and distribution of tasks and obligations and, if appropriate, on financial matters. The protocol may serve as the basis of a contract. Nonclinical Study Biomedical studies not performed on human subjects. Audit Trail Documentation that allows reconstruction of the course of events.

5 Documentation All records, in any form (including, but not limited to, written, electronic, magnetic, and optical records, and scans, x-rays, and electrocardiograms) that describe or record the methods, conduct, and/or results of a trial, the factors affecting a trial, and the actions taken. Opinion (in relation to Independent Ethics Committee) A written document containing a judgement and/or the advice provided by an Independent Ethics Committee in respect of participation of human subject in the trial. Legally Acceptable Representative An individual or juridical or other body authorized under the laws of the member state whose trial sites are involved in the trial to give an informed consent, on behalf of a prospective subject who is disabled or a minor. Subject Identification Code A unique identifier assigned by the investigator to each trial subject to protect the subject's identity and used in lieu of the subject's name when the investigator reports adverse events and/or other trial related data. Case Report Form (CRF) A printed, optical, or electronic document designed to record all of the protocol required information to be reported to the sponsor on each trial subject. Inspection The act by a regulatory authority(ies) of conducting an official review of documents, facilities, records, quality assurance agreements and any other resources that are deemed by the authority(ies) to be related to the clinical trial and that may be located at the site of the trial, at the sponsor's and/or contract research organization’s (CRO’s) facilities, or at other establishments deemed appropriate by the regulatory authority(ies). Informed Consent A process by which a subject freely and voluntarily confirms his or her willingness to participate in a particular trial, after having been informed of all aspects of the trial that are relevant to the subject's decision to participate, and in case of minor and disabled subjects, an approval or consent of their

6 legally accepted representatives to their participation in the trial. Informed consent is documented by means of a written, signed and dated informed consent form. Investigator A person responsible for the conduct of the clinical trial at a trial site. If a trial is conducted by a team of individuals at a trial site, the investigator is the responsible leader of the team and may be called the principal investigator. Coordinating Investigator An investigator assigned the responsibility for the coordination of investigators at all centres participating in a multicentre trial. Investigator/Institution The investigator and/or institution, as applicable. Trial Site The location(s) where trial-related activities are actually conducted. Investigational Medicinal Product A medicinal product or placebo being tested or used as a reference in a clinical trial, including a product with a marketing authorisation (when used or assembled in a way different from the approved form, or when used for an unapproved indication, or when used to gain further information about an approved use). Clinical Trial/Study A clinical investigation that meets at least one of the following conditions: a therapeutic strategy (intervention) is administered to the trial subject in advance and is not routine clinical practice in the member state, whose trial sites participate in the trial; a decision on administering the investigational medicinal product is made simultaneously with a decision on inclusion of the subject in the clinical study; alongside the routine clinical practice, additional diagnostics and monitoring procedures are performed for trial subjects

7 Contract Research Organisation (CRO) A person or an organisation (commercial, academic, or other) contracted by the sponsor to perform one or more of a sponsor's trial-related duties and functions; Quality Control (QC) The operational techniques and activities undertaken within the quality assurance system to verify that the requirements for quality of the trial-related activities have been fulfilled. Coordinating Committee A committee that a sponsor may organise to coordinate the conduct of a multicentre trial. Confidentiality Prevention of disclosure, to other than authorised individuals, of a sponsor's proprietary information or of a subject's identity. Multicentre Trial A clinical trial conducted according to a single protocol but at more than one site, and therefore, carried out by more than one investigator. Monitor A natural person appointed by the sponsor’s or Contract Research Organisation who works jointly with the Coordinating Investigator or Coordinating Committee and controls the conduct of the clinical trial in accordance with the protocol, assesses the degree of its completion and assists the investigator in analysing, interpreting and extrapolating data. Monitoring The act of overseeing the progress of a clinical trial, and of ensuring that it is conducted, recorded, and reported in accordance with the protocol, Standard Operating Procedures (SOPs), Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirement(s). Good Clinical Practice (GCP) A set of ethical and scientific requirements for the design, conduct, performance, monitoring, auditing, recording, analyses, and reporting of clinical trials that provides assurance that the data and reported results are credible and accurate, and that the rights, integrity, and confidentiality of trial subjects are protected.

8 Adverse Drug Reaction (ADR) An unintended adverse response related to the use of a medicine (investigational product) meaning that a causal relationship between the medicine (investigational product) and the adverse reaction is at least a reasonable possibility. Adverse Event (AE) Any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An adverse event (AE) can therefore be any unfavourable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product, whether or not related to the medicinal (investigational) product. Independent Data-Monitoring Committee (IDMC) (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee) An independent data-monitoring committee that may be established by the sponsor to assess at intervals the progress of a clinical trial, the safety data, and/or the critical efficacy endpoints, and to recommend to the sponsor whether to continue, modify, or stop a trial. Independent Ethics Committee (IEC) An independent body (a review board or a committee, institutional, regional, national, or supranational), established in accordance with the laws of the member state and constituted of medical professionals and non-medical members entitled to provide opinions for the purpose of implementation of these Rules (taking into account views of non-professionals, especially patients and patient organisations) and ensuring the protection of the rights, safety and well-being of human subjects involved in a trial and to provide public assurance of that protection, by, among other things, reviewing and approving/providing favourable opinion on, the trial protocol, the suitability of the investigator(s), facilities, and the methods and material to be used in obtaining and documenting informed consent of the trial subjects. The legal status, composition, function, operations and regulatory requirements pertaining to Independent Ethics Committees may differ among countries, but should allow the Independent Ethics Committee to act in agreement with these Rules. Impartial Witness A natural person, who is independent of the trial, who cannot be unfairly influenced by people involved with the trial, who attends the informed consent process if the subject or the subject’s legally

9 acceptable representative cannot read, and who reads the informed consent form and any other written information supplied to the subject. Unexpected Adverse Drug Reaction An adverse reaction, the nature or severity of which is not consistent with the applicable product information or the Investigator's Brochure (for an unapproved investigational product). Quality Assurance (QA) All those planned and systematic actions that are established to ensure that the trial is performed and the data are generated, documented, and reported in compliance with Good Clinical Practice (GCP) and the applicable regulatory requirement(s). Approval (in relation to Institutional Review Boards) The affirmative decision of the IRB that the clinical trial has been reviewed and may be conducted at the institution site within the constraints set forth by the IRB, the institution’s internal regulations, Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirements. Institution (medical) A healthcare institution (organisation), regardless of its organisational legal form, where a clinical trial is conducted, which has a permit (licence) to perform medical activities and is authorised to conduct clinical trials. Essential Documents Documents which individually and collectively permit evaluation of the conduct of a study and the quality of the data produced. Monitoring Report A written report from the monitor to the sponsor after each site visit and/or other trial-related communication according to the sponsor’s SOPs. Audit Report A written evaluation by the sponsor's auditor of the results of the audit.

10 Clinical Trial/Study Report A written description of a trial/study provided in the format allowing for an easy search, made in the form of Annex No.1 to these Rules and section 5 of part 1 of Annex No.1 to the Rules for Registration and Expert Examination of Medicines for Medical Use approved by the Eurasian Economic Commission, when submitting a registration application. Original Medical Record (Source Documents) Original documents, data, and records (e.g., hospital records, clinical and office charts, laboratory notes, memoranda, subjects' diaries or evaluation checklists, pharmacy dispensing records, recorded data from automated instruments, copies or transcriptions certified after verification as being accurate copies, microfiches, photographic negatives, microfilm or magnetic media, x-rays, subject files, and records kept at the pharmacy, at the laboratories and at medico-technical departments involved in the clinical trial). Source Data All information in original records and certified copies of original records of clinical findings, observations, or other activities in a clinical trial necessary for the reconstruction and evaluation of the trial. Source data are contained in source documents (original records or certified copies). Protocol Amendment A written description of changes, a notice of changes made to or formal clarification of a protocol Comparator (Product) An investigational or marketed product (i.e., active control), or placebo, used as a reference in a clinical trial Applicable Regulatory Requirement(s) Regulations constituting the legislation of the Union and laws of member states in the field of medicines circulation addressing the conduct of clinical trials of investigational products. Interim Clinical Trial/Study Report A report of intermediate results and their evaluation based on analyses performed during the course of a trial.

11 Protocol A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organisation of a trial. The protocol usually also gives the background and rationale for the trial, but these could be provided in other protocol referenced documents. For the purposes of these Rules, the term protocol refers to all further versions of the clinical trial protocol and protocol amendments. Direct Access Permission issued by the trial site management to interested parties to examine, analyse, verify, and reproduce any records and reports that are important to evaluation of a clinical trial. Any party (e.g., domestic and foreign regulatory authorities, sponsor's monitors and auditors) with direct access should take all reasonable precautions within the constraints of the applicable regulatory requirement(s) to maintain the confidentiality of subjects' identities and sponsor’s proprietary information. Randomisation The process of assigning trial subjects to treatment or control groups using an element of chance to determine the assignments in order to reduce bias. Routine Clinical Practice Standard (same-type) medical diagnostic and treatment procedures, technologies and measures to be conducted, used and taken in respect of a particular group of patients and a particular standard of medical aid. Audit Certificate A declaration of confirmation by the auditor that an audit has taken place. Serious Adverse Event (SAE, Serious Adverse Drug Reaction, Serious ADR) Any untoward medical occurrence that results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation, results in persistent or significant disability or incapacity, is a congenital anomaly or birth defect, required medical intervention for preventing development of the above conditions. Blinding/Masking A procedure in which one or more parties to the trial are kept unaware of the treatment assignment(s). Single-blinding usually refers to the subject(s) being unaware, and double-blinding

12 usually refers to the subject(s), investigator(s), monitor, and, in some cases, data analyst(s) being unaware of the treatment assignment(s). Compliance (in relation to trials) Adherence to all the trial-related requirements, Good Clinical Practice (GCP) requirements, and the applicable regulatory requirements. Subinvestigator Any individual member of the clinical trial team designated and supervised by the investigator at a trial site to perform critical trial-related procedures and/or to make important trial-related decisions (e.g., associates, residents, research fellows). Sponsor An individual or an organisation responsible for the initiation, management, and/or financing of a clinical trial. Sponsor-Investigator A person who both initiates and conducts, alone or with others, a clinical trial, and under whose immediate direction the investigational product is administered to, dispensed to, or used by a subject. The term does not include any person other than an individual. The obligations of a sponsor-investigator include both those of a sponsor and those of an investigator. Standard Operating Procedures (SOPs) Detailed written instructions aimed to achieve uniformity of the performance of a specific function. Subject/Trial Subject An individual who participates in a clinical trial, either as a recipient of the investigational product(s) or as a control. Regulatory Authorities Bodies having the power to regulate. For the purposes of these Rules, Regulatory Authorities include the authorities that review submitted clinical data and those that conduct inspections. These bodies are sometimes referred to as competent authorities.

13 Vulnerable Subjects Individuals whose willingness to volunteer in a clinical trial may be unduly influenced by the expectation, whether justified or not, of benefits associated with participation, or of a retaliatory response from senior members of a hierarchy in case of refusal to participate. Examples are medical, pharmacy, dental, and nursing students, subordinate hospital and laboratory personnel, employees of the pharmaceutical industry, members of the armed forces, and persons kept in detention as well as patients with incurable diseases, persons in nursing homes, unemployed or impoverished persons, patients in emergency situations, ethnic minority groups, homeless persons, nomads, refugees, minors, persons under guardianship and custody and those incapable of giving consent. Institutional Review Board (IRB) An independent body constituted of medical, scientific, and non-scientific members, whose responsibility is to ensure the protection of the rights, safety and well-being of human subjects involved in a trial and to provide public assurance of that protection, by, among other things, reviewing, approving (issuing an opinion), and providing continuing review of trial protocol and amendments and of the methods and material to be used in obtaining and documenting informed consent of the trial subjects. This terms applies to clinical trials conducted in countries that do not have independent ethics committees. 2. THE PRINCIPLES OF GCP 2.1 Clinical trials should be conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki adopted by the 18th World Medical Association General Assembly in 1964, and that are consistent with GCP and the applicable regulatory requirement(s). 2.2 Before a trial is initiated, foreseeable risks and inconveniences should be weighed against the anticipated benefit for the individual trial subject and society. A trial should be initiated and continued only if the anticipated benefits justify the risks. 2.3 The rights, safety, and well-being of the trial subjects are the most important considerations and should prevail over interests of science and society. 2.4 The available nonclinical and clinical information on an investigational product should be adequate to support the proposed clinical trial. 2.5 Clinical trials should be scientifically sound, and described in a clear, detailed protocol. 2.6 A trial should be conducted in compliance with the protocol that has received prior institutional review board (IRB)/independent ethics committee (IEC) approval/favourable opinion.

14 2.7 The medical care given to, and medical decisions made on behalf of, subjects should always be the responsibility of a qualified physician. 2.8 Each individual involved in conducting a trial should be qualified by education, training, and experience to perform his or her respective task(s). 2.9 Freely given informed consent should be obtained from every subject prior to clinical trial participation. 2.10 All clinical trial information should be recorded, handled, and stored in a way that allows its accurate reporting, interpretation and verification. 2.11 The confidentiality of records that could identify subjects should be protected, respecting the privacy and confidentiality rules in accordance with the applicable regulatory requirement(s). 2.12 Investigational products should be manufactured, handled, and stored in accordance with applicable good manufacturing practice (GMP). They should be used in accordance with the approved protocol. 2.13 Systems and operating procedures that assure the quality of every aspect of the trial should be implemented. 3. INSTITUTIONAL REVIEW BOARD/INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE (IRB/IEC) 3.1 Responsibilities 3.1.1 An IRB/IEC should safeguard the rights, safety, and well-being of all trial subjects. Special attention should be paid to trials that may include vulnerable subjects. 3.1.2 The IRB/IEC should obtain the following documents: trial protocol(s)/amendment(s), written informed consent form(s) and consent form updates that the investigator proposes for use in the trial, subject recruitment procedures (e.g. advertisements), written information to be provided to subjects, Investigator's Brochure (IB), available safety information, information about payments and compensation available to subjects, the investigator’s current curriculum vitae and/or other documentation evidencing qualifications, and any other documents that the IRB/IEC may need to fulfil its responsibilities.

15 The IRB/IEC should review a proposed clinical trial within a reasonable time and document its views in writing, clearly identifying the trial, the documents reviewed and the dates for the following: - approval/favourable opinion; - modifications required prior to its approval/favourable opinion; - disapproval / negative opinion; and - termination/suspension of any prior approval/favourable opinion. 3.1.3 The IRB/IEC should consider the qualifications of the investigator for the proposed trial, as documented by a current curriculum vitae and/or by any other relevant documentation the IRB/IEC requests. 3.1.4 The IRB/IEC should conduct continuing review of each ongoing trial at intervals appropriate to the degree of risk to human subjects, but at least once per year. 3.1.5 The IRB/IEC may request more information than is outlined in paragraph 4.8.10 be given to subjects when, in the judgement of the IRB/IEC, the additional information would add meaningfully to the protection of the rights, safety and/or well-being of the subjects. 3.1.6 When a non-therapeutic trial is to be carried out with the consent of the subject’s legally acceptable representative (see 4.8.12, 4.8.14), the IRB/IEC should determine that the proposed protocol and/or other document(s) adequately addresses relevant ethical concerns and meets applicable regulatory requirements for such trials. 3.1.7 Where the protocol indicates that prior consent of the trial subject or the subject’s legally acceptable representative is not possible (see 4.8.15), the IRB/IEC should determine that the proposed protocol and/or other document(s) adequately addresses relevant ethical concerns and meets applicable regulatory requirements for such trials (i.e. in emergency situations). 3.1.8 The IRB/IEC should review both the amount and method of payment to subjects to assure that neither presents problems of coercion or undue influence on the trial subjects. Payments to a subject should be prorated and not wholly contingent on completion of the trial by the subject. 3.1.9 The IRB/IEC should ensure that information regarding payment to subjects, including the methods, amounts, and schedule of payment to trial subjects, is set forth in the written informed consent form and any other written information to be provided to subjects. The way payment will be prorated should be specified. 3.2 Composition, Functions and Operations 3.2.1 The IRB/IEC should consist of a reasonable number of members, who collectively have the qualifications and experience to review and evaluate the science, medical aspects, and ethics of the proposed trial. It is recommended that the IRB/IEC should include: At least five members.

16 At least one member whose primary area of interest is in a non-scientific area. At least one member who is independent of the institution/trial site. Only those IRB/IEC members who are independent of the investigator and the sponsor of the trial should vote/provide opinion on a trial-related matter. A list of IRB/IEC members and their qualifications should be maintained. 3.2.2 The IRB/IEC should perform its functions according to written operating procedures, should maintain written records of its activities and minutes of its meetings, and should comply with GCP and with the applicable regulatory requirement(s). 3.2.3 An IRB/IEC should make its decisions at announced meetings at which at least a quorum, as stipulated in its written operating procedures, is present. 3.2.4 Only members who participate in the IRB/IEC review and discussion should vote/provide their opinion and/or advise. 3.2.5 The investigator may provide information on any aspect of the trial, but should not participate in the deliberations of the IRB/IEC or in the vote/opinion of the IRB/IEC. 3.2.6 An IRB/IEC may invite non-members with expertise in special areas for assistance. 3.3 Procedures The IRB/IEC should establish, document in writing, and follow its procedures, which should include: 3.3.1 Determining its composition (names and qualifications of the members) and the authority under which it is established. 3.3.2 Scheduling, notifying its members of, and conducting its meetings. 3.3.3 Conducting initial and continuing review of trials. 3.3.4 Determining the frequency of continuing review, as appropriate. 3.3.5 Providing, according to the applicable regulatory requirements, expedited review and approval/favourable opinion of minor change(s) in ongoing trials that have the approval/favourable opinion of the IRB/IEC. 3.3.6 Specifying that no subject should be admitted to a trial before the IRB/IEC issues its written approval/favourable opinion of the trial. 3.3.7 Specifying that no deviations from, or changes of, the protocol should be initiated without prior written IRB/IEC approval/favourable opinion of an appropriate amendment, except when necessary to eliminate immediate hazards to the subjects or when the change(s) involves only logistical or administrative aspects of the trial (e.g., change of monitor(s), telephone number(s)) (see 4.5.2). 3.3.8 Specifying that the investigator should promptly report to the IRB/IEC:

17 Deviations from, or changes of, the protocol to eliminate immediate hazards to the trial subjects (see 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4). Changes increasing the risk to subjects and/or affecting significantly the conduct of the trial (see 4.10.2). All adverse drug reactions (ADRs) that are both serious and unexpected. New information that may affect adversely the safety of the subjects or the conduct of the trial. 3.3.9 Ensuring that the IRB/IEC promptly notify in writing the investigator/institution concerning: Its trial-related decisions/opinions. The reasons for its decisions/opinions. Procedures for appeal of its decisions/opinions. 3.4 Records The IRB/IEC should retain all relevant records (e.g., written procedures, membership lists, lists of occupations/affiliations of members, submitted documents, minutes of meetings, and correspondence) for a period of at least 3 years after completion of the trial and make them available upon request from the regulatory authority(ies). The IRB/IEC may be asked by investigators, sponsors or regulatory authorities to provide its written procedures and membership lists. 4. INVESTIGATOR 4.1 Investigator's Qualifications and Obligations 4.1.1 The investigator(s) should be qualified by education, training, and experience to assume responsibility for the proper conduct of the trial, should meet all the qualifications specified by the applicable regulatory requirement(s), and should provide evidence of such qualifications through up-to- date curriculum vitae and/or other relevant documentation requested by the sponsor, the IRB/IEC, and/or the regulatory authority(ies). 4.1.2 The investigator should be thoroughly familiar with the appropriate use of the investigational product(s), as described in the protocol, in the current Investigator's Brochure, in the product information and in other information sources provided by the sponsor. 4.1.3 The investigator should be aware of, and should comply with these Rules and the applicable regulatory requirements. 4.1.4 The investigator/institution should permit monitoring and auditing by the sponsor, and inspection by the appropriate regulatory authority(ies). 4.1.5 The investigator should maintain a list of appropriately qualified persons to whom the investigator has delegated significant trial-related duties.

18 4.2 Adequate Resources 4.2.1 The investigator should be able to demonstrate (e.g., based on retrospective data) a potential for recruiting the required number of suitable subjects within the agreed recruitment period. 4.2.2 The investigator should have sufficient time to properly conduct and complete the trial within the agreed trial period. 4.2.3 The investigator should have available an adequate number of qualified staff and adequate facilities (premises, equipment) for the foreseen duration of the trial to conduct the trial properly and safely. 4.2.4 The investigator should ensure that all persons assisting with the trial are adequately informed about the protocol, the investigational product(s), and their trial-related duties and functions. 4.3 Medical Care of Trial Subjects 4.3.1 A qualified physician, who is an investigator or a sub-investigator for the trial, should be responsible for all trial-related medical decisions. 4.3.2 During and following a subject's participation in a trial, the investigator/institution should ensure that adequate medical care is provided to a subject for any adverse events, including clinically significant laboratory values, related to the trial. The investigator/institution should inform a subject when medical care is needed for intercurrent illness(es) of which the investigator becomes aware. 4.3.3 It is recommended that the investigator inform the subject's primary physician about the subject's participation in the trial if the subject has a primary physician and if the subject agrees to the primary physician being informed. 4.3.4 Although a subject is not obliged to give his/her reason(s) for withdrawing prematurely from a trial, the investigator should make a reasonable effort to ascertain the reason(s), while fully respecting the subject's rights. 4.4 Communication with IRB/IEC 4.4.1 Before initiating a trial, the investigator/institution should have written and dated approval/favourable opinion from the IRB/IEC for the trial protocol, written informed consent form, consent form updates, subject recruitment procedures (e.g., advertisements), and any other written information to be provided to subjects. 4.4.2 As part of the investigator's/institution’s written application to the IRB/IEC, the investigator/institution should provide the IRB/IEC with a current copy of the Investigator's Brochure. If the Investigator's Brochure is updated during the trial, the investigator/institution should supply a copy of the updated Investigator’s Brochure to the IRB/IEC.

19 4.4.3 During the trial the investigator/institution should provide to the IRB/IEC all documents subject to review. 4.5 Compliance with Protocol 4.5.1 The investigator/institution should conduct the trial in compliance with the protocol agreed to by the sponsor and, if required, by the regulatory authority(ies) and which was given approval/favourable opinion by the IRB/IEC. The investigator/institution and the sponsor should sign the protocol, or an alternative contract, to confirm agreement. 4.5.2 The investigator should not implement any deviation from, or changes of the protocol without agreement by the sponsor and prior review and documented approval/favourable opinion from the IRB/IEC of an amendment, except where necessary to eliminate an immediate hazard(s) to trial subjects, or when the change(s) involves only logistical or administrative aspects of the trial (e.g., change in monitor(s), change of telephone number(s)). 4.5.3 The investigator, or person designated by the investigator, should document and explain any deviation from the approved protocol. 4.5.4 The investigator may implement a deviation from, or a change of, the protocol to eliminate an immediate hazard(s) to trial subjects without prior IRB/IEC approval/favourable opinion. As soon as possible, the implemented deviation or change, the reasons for it, and, if appropriate, the proposed protocol amendment(s) should be submitted: to the IRB/IEC for review and approval/favourable opinion, to the sponsor for agreement, and if required, to the regulatory authority(ies). 4.6 Investigational Product(s) 4.6.1 Responsibility for investigational product(s) accountability at the trial site(s) rests with the investigator/institution. 4.6.2 Where allowed/required, the investigator/institution may/should assign some or all of the investigator's/institution’s duties for investigational product(s) accountability at the trial site(s) to an appropriate pharmacist or another appropriate individual who is under the supervision of the investigator/institution. 4.6.3 The investigator/institution and/or a pharmacist or other appropriate individual, who is designated by the investigator/institution, should maintain records of the product's delivery to the trial site, the inventory at the site, the use by each subject, and the return to the sponsor or alternative disposition of unused product(s). These records should include dates, quantities, batch/serial numbers, expiration dates (if applicable), and the unique code numbers assigned to the investigational product(s)

20 and trial subjects. Investigators should maintain records that document adequately that the subjects were provided in the doses specified by the protocol and reconcile all investigational product(s) received from the sponsor. 4.6.4 The investigational product(s) should be stored as specified by the sponsor (see 5.13.2 and 5.14.3) and in accordance with applicable regulatory requirement(s). 4.6.5 The investigator should ensure that the investigational product(s) are used only in accordance with the approved protocol. 4.6.6 The investigator, or a person designated by the investigator/institution, should explain the correct use of the investigational product(s) to each subject and should check, at intervals appropriate for the trial, that each subject is following the instructions properly. 4.7 Randomisation Procedures and Unblinding The investigator should follow the trial's randomisation procedures, if any, and should ensure that the code is broken only in accordance with the protocol. If the trial is blinded, the investigator should promptly document and explain to the sponsor any premature unblinding (e.g., accidental unblinding, unblinding due to a serious adverse event) of the investigational product(s). 4.8 Informed Consent of Trial Subjects 4.8.1 In obtaining and documenting informed consent, the investigator should comply with the applicable regulatory requirement(s), and should adhere to these Rules and to the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki. Prior to the beginning of the trial, the investigator should have the IRB/IEC's written approval/favourable opinion of the written informed consent form and any other written information to be provided to subjects. 4.8.2 The written informed consent form and any other written information to be provided to subjects should be revised/corrected whenever important new information becomes available that may be relevant to the subject’s consent. Any revised/corrected written informed consent form, and written information should receive the IRB/IEC's approval/favourable opinion in advance of use. The subject or the subject’s legally acceptable representative should be informed in a timely manner if new information becomes available that may be relevant to the subject’s willingness to continue participation in the trial. The communication of this information should be documented. 4.8.3 Neither the investigator, nor the trial staff, should coerce or unduly influence a subject to participate or to continue to participate in a trial. 4.8.4 None of the oral and written information concerning the trial, including the written informed consent form, should contain any language that causes the subject or the subject's legally acceptable

21 representative to waive or to appear to waive any legal rights, or that releases or appears to release the investigator, the institution, the sponsor, or their agents from liability for negligence. 4.8.5 The investigator, or a person designated by the investigator, should fully inform the subject or, if the subject is unable to provide informed consent, the subject's legally acceptable representative, of all pertinent aspects of the trial including the written information and the approval/ favourable opinion by the IRB/IEC. 4.8.6 The language used in the oral and written information about the trial, including the written informed consent form, should be as non-technical as practical and should be understandable to the subject or the subject's legally acceptable representative and the impartial witness, where applicable. 4.8.7 Before informed consent may be obtained, the investigator, or a person designated by the investigator, should provide the subject or the subject's legally acceptable representative ample time and opportunity to inquire about details of the trial and to decide whether or not to participate in the trial. All questions about the trial should be answered to the satisfaction of the subject or the subject's legally acceptable representative. 4.8.8 Prior to a subject’s participation in the trial, the written informed consent form should be signed and personally dated by the subject or by the subject's legally acceptable representative, and by the person who conducted the informed consent discussion. 4.8.9 If a subject is unable to read or if a legally acceptable representative is unable to read, an impartial witness should be present during the entire informed consent discussion. After the written informed consent form and any other written information to be provided to subjects, is read and explained to the subject or the subject’s legally acceptable representative, and after the subject or the subject’s legally acceptable representative has orally consented to the subject’s participation in the trial and, if capable of doing so, has signed and personally dated the informed consent form, the witness should sign and personally date the consent form. By signing the consent form, the witness attests that the information in the consent form and any other written information was accurately explained to, and apparently understood by, the subject or the subject's legally acceptable representative, and that informed consent was freely given by the subject or the subject’s legally acceptable representative. 4.8.10 Both the informed consent discussion and the written informed consent form and any other written information to be provided to subjects should include explanations of the following: That the trial involves research. The purpose of the trial. The trial treatment(s) and the probability for random assignment to each treatment. The trial procedures to be followed, including all invasive procedures. The subject's responsibilities. Those aspects of the trial that are experimental.

22 The reasonably foreseeable risks or inconveniences to the subject and, when applicable, to an embryo, fetus, or nursing infant. The reasonably expected benefits. When there is no intended clinical benefit to the subject, the subject should be made aware of this. The alternative procedure(s) or course(s) of treatment that may be available to the subject, and their important potential benefits and risks. The compensation and/or treatment available to the subject in the event of trial-related injury. The anticipated payment, if any, to the subject for participating in the trial. The anticipated expenses, if any, of the subject for participating in the trial. That the subject's participation in the trial is voluntary and that the subject may refuse to participate or withdraw from the trial at any time, without penalty or loss of benefits to which the subject is otherwise entitled. That the monitor(s), the auditor(s), the IRB/IEC, and the regulatory authority(ies) will be granted direct access to the subject's original medical records for verification of clinical trial procedures and/or data, without violating the confidentiality of the subject, to the extent permitted by the laws of the member states and that, by signing a written informed consent form, the subject or the subject's legally acceptable representative is authorising such access. That records identifying the subject will be kept confidential and, to the extent permitted by the laws of the member states, will not be made publicly available. If the results of the trial are published, the subject’s identity will remain confidential. That the subject or the subject's legally acceptable representative will be informed in a timely manner if information becomes available that may be relevant to the subject's willingness to continue participation in the trial. The person(s) to contact for further information regarding the trial and the rights of trial subjects, and whom to contact in the event of trial-related injury. The foreseeable circumstances and/or reasons under which the subject's participation in the trial may be terminated. The expected duration of the subject's participation in the trial. The approximate number of subjects to be involved in the trial. 4.8.11 Prior to participation in the trial, the subject or the subject's legally acceptable representative should receive a copy of the signed and dated written informed consent form and any other written information provided to the subjects. During a subject’s participation in the trial, the subject or the subject’s legally acceptable representative should receive a copy of the signed and dated consent form updates and a copy of any amendments to the written information provided to subjects.

23 4.8.12 When a clinical trial (therapeutic or non-therapeutic) includes subjects who can only be enrolled in the trial with the consent of the subject’s legally acceptable representative (e.g., minors, or patients with severe dementia), the subject should be informed about the trial to the extent compatible with the subject’s understanding and, if capable, the subject should sign and personally date the written informed consent. 4.8.13 Except as described in 4.8.14, a non-therapeutic trial (i.e. a trial in which there is no anticipated direct clinical benefit to the subject), should be conducted in subjects who personally give consent and who sign and date the written informed consent form. 4.8.14 Non-therapeutic trials may be conducted in subjects with consent of a legally acceptable representative provided the following conditions are fulfilled: The objectives of the trial can not be met by means of a trial in subjects who can give informed consent personally. The foreseeable risks to the subjects are low. The negative impact on the subject’s well-being is minimised and low. The trial is not prohibited by law. The approval/favourable opinion of the IRB/IEC on the inclusion of such subjects covering this aspect is expressly sought. Such trials, unless an exception is justified, should be conducted in patients having a disease, for which the investigational product is intended. Subjects in these trials should be particularly closely monitored and should be withdrawn if they appear to be unduly distressed. 4.8.15 In emergency situations, when prior consent of the subject is not possible, the consent of the subject's legally acceptable representative, if present, should be requested. When prior consent of the subject is not possible, and the subject’s legally acceptable representative is not available, enrolment of the subject should require measures described in the protocol and/or elsewhere, with documented approval/favourable opinion by the IRB/IEC, to protect the rights, safety and well-being of the subject and to ensure compliance with applicable regulatory requirements. The subject or the subject's legally acceptable representative should be informed about the trial as soon as possible and consent to continue and other consent as appropriate (see 4.8.10) should be requested. 4.9 Records and Reports 4.9.1 The investigator should ensure the accuracy, completeness, legibility, and timeliness of the data reported to the sponsor in the CRFs and in all required reports. 4.9.2 Data reported on the CRF, that are derived from source documents, should be consistent with the source documents, or the discrepancies should be explained.

24 4.9.3 Any change or correction to a CRF should be dated, initialled, and explained (if necessary) and should not obscure the original entry (i.e. an audit trail should be maintained); this applies to both written and electronic changes or corrections (see 5.18.4 (n)). Sponsors should provide guidance to investigators and/or the investigators' designated representatives on making such corrections. Sponsors should have written procedures to assure that changes or corrections in CRFs made by sponsor's designated representatives are documented, are necessary, and are endorsed by the investigator. The investigator should retain records of the changes and corrections. 4.9.4 The investigator/institution should maintain the trial documents in accordance with subsection 8 of these Rules and as required by the applicable regulatory requirement(s). The investigator/institution should take measures to prevent accidental or premature destruction of these documents. 4.9.5 Essential documents should be retained until at least 2 years after the last approval of a marketing application in an ICH region and until there are no pending or contemplated marketing applications in an ICH region or at least 2 years have elapsed since the formal discontinuation of clinical development of the investigational product. These documents should be retained for a longer period however if required by the applicable regulatory requirements or by an agreement with the sponsor. It is the responsibility of the sponsor to inform the investigator/institution as to when these documents no longer need to be retained (see 5.5.12). 4.9.6 The financial aspects of the trial should be documented in an agreement between the sponsor and the investigator/institution. 4.9.7 Upon request of the monitor, auditor, IRB/IEC, or regulatory authority, the investigator/institution should make available for direct access all requested trial-related records. 4.10 Progress Reports 4.10.1 The investigator should submit written summaries of the trial status to the IRB/IEC annually, or more frequently, if requested by the IRB/IEC. 4.10.2 The investigator should promptly provide written reports to the sponsor, the IRB/IEC (see 3.3.8) and, where applicable, the institution on any changes significantly affecting the conduct of the trial, and/or increasing the risk to subjects. 4.11 Safety Reporting 4.11.1 All serious adverse events (SAEs) should be reported immediately to the sponsor except for those SAEs that the protocol or other document (e.g., Investigator's Brochure) identifies as not needing immediate reporting. The immediate reports should be followed promptly by detailed, written reports. The immediate and follow-up reports should identify subjects by unique code numbers assigned to the

25 trial subjects rather than by the subjects' names, personal identification numbers, and/or addresses. The investigator should also comply with the applicable regulatory requirement(s) and requirements set forth in Annex 11 to these Rules related to the reporting of unexpected serious adverse drug reactions to the regulatory authority(ies) and the IRB/IEC. 4.11.2 Adverse events and/or laboratory abnormalities identified in the protocol as critical to safety evaluations should be reported to the sponsor according to the reporting requirements and within the time periods specified by the sponsor in the protocol. 4.11.3 For reported deaths, the investigator should supply the sponsor and the IRB/IEC with any additional requested information (e.g., autopsy reports and terminal medical reports). 4.12 Premature Termination or Suspension of a Trial If the trial is prematurely terminated or suspended for any reason, the investigator/institution should promptly inform the trial subjects, should assure appropriate therapy and follow-up for the subjects, and, where required by the applicable regulatory requirement(s), should inform the regulatory authority(ies). In addition: 4.12.1 If the investigator terminates or suspends a trial without prior agreement of the sponsor, the investigator should inform the institution where applicable, and the investigator/institution should promptly inform the sponsor and the IRB/IEC, and should provide the sponsor and the IRB/IEC a detailed written explanation of the termination or suspension. 4.12.2 If the sponsor terminates or suspends a trial (see 5.21), the investigator should promptly inform the institution where applicable and the investigator/institution should promptly inform the IRB/IEC and provide the IRB/IEC a detailed written explanation of the termination or suspension. 4.12.3 If the IRB/IEC terminates or suspends its approval/favourable opinion of a trial (see 3.1.2 and 3.3.9), the investigator should inform the institution where applicable and the investigator/institution should promptly notify the sponsor and provide the sponsor with a detailed written explanation of the termination or suspension. 4.13 Final Report(s) by Investigator Upon completion of the trial, the investigator, where applicable, should inform the institution; the investigator/institution should provide the IRB/IEC with a summary of the trial’s outcome, and the regulatory authority(ies) with any reports required.

26 5. SPONSOR 5.1 Quality Assurance and Quality Control 5.1.1 The sponsor is responsible for implementing and maintaining quality assurance and quality control systems with written SOPs to ensure that trials are conducted and data are generated, documented (recorded), and reported in compliance with the protocol, these Rules, and the applicable regulatory requirement(s). 5.1.2 The sponsor is responsible for securing agreement from all involved parties to ensure direct access (see 1.48) to all trial related sites, source data/documents, and reports for the purposes of monitoring and auditing by the sponsor, and inspection by domestic and foreign regulatory authorities. 5.1.3 Quality control should be applied to each stage of data handling to ensure that all data are reliable and have been processed correctly. 5.1.4 Agreements, made by the sponsor with the investigator/institution and any other parties involved with the clinical trial, should be in writing, as part of the protocol or in a separate agreement. 5.2 Contract Research Organisation (CRO) 5.2.1 A sponsor may transfer any or all of the sponsor's trial-related duties and functions to a CRO, but the ultimate responsibility for the quality and integrity of the trial data always resides with the sponsor. The CRO should implement quality assurance and quality control. 5.2.2 Any trial-related duty and function that is transferred to and assumed by a CRO should be specified in writing. 5.2.3 Any trial-related duties and functions not specifically transferred to and assumed by a CRO are retained by the sponsor. 5.2.4 All references to a sponsor in these Rules also apply to a CRO to the extent that a CRO has assumed the trial related duties and functions of a sponsor. 5.3 Medical Expertise The sponsor should designate appropriately qualified medical personnel who will be readily available to advise on trial related medical questions. If necessary, outside consultant(s) may be appointed for this purpose. 5.4 Trial Design 5.4.1 The sponsor should utilise qualified individuals (e.g. biostatisticians, clinical pharmacologists, and physicians) as appropriate, throughout all stages of the trial process, from designing the protocol and CRFs and planning the analyses to analysing and preparing interim and final clinical trial reports.

27 5.4.2 The sponsor should take into account the requirements of subsection 6 of this section and Annex 11 to these Rules. 5.5 Trial Management, Data Handling, and Record Keeping 5.5.1 The sponsor should utilise appropriately qualified individuals to supervise the overall conduct of the trial, to handle the data, to verify the data, to conduct the statistical analyses, and to prepare the trial reports. 5.5.2 The sponsor may consider establishing an independent data-monitoring committee (IDMC) to assess the progress of a clinical trial, including the safety data and the critical efficacy endpoints, and to recommend to the sponsor whether to continue, modify, or stop a trial. The IDMC should have written operating procedures and maintain written records of all its meetings. 5.5.3 When using electronic trial data handling and/or remote electronic trial data systems, the sponsor should: Ensure and document that the electronic data processing system(s) conforms to the sponsor’s established requirements for completeness, accuracy, reliability, and consistent intended performance (i.e. validation). Maintain SOPs for using these systems. Ensure that the systems are designed to permit data changes in such a way that the data changes are documented and that there is no deletion of entered data (i.e. maintain an audit trail). Maintain a security system that prevents unauthorised access to the data. Maintain a list of the individuals who are authorised to make data changes (see 4.1.5 and 4.9.3). Maintain adequate backup of the data. Safeguard the blinding, if any (e.g. maintain the blinding during data entry and processing). 5.5.4 If data are transformed during processing, it should always be possible to compare the original data and observations with the processed data. 5.5.5 The sponsor should use an unambiguous subject identification code (in accordance with clause 1.11 of these Rules) that allows identification of all the data reported for each subject. 5.5.6 The sponsor, or other owners of the data, should retain all of the sponsor-specific essential documents pertaining to the trial (see subsection 8 of this section). 5.5.7 The sponsor should retain all sponsor-specific essential documents in conformance with the applicable regulatory requirement(s) of the member states where the product is approved, and/or where the sponsor intends to apply for approval(s). 5.5.8 If the sponsor discontinues the clinical development of an investigational product (i.e. for any or all indications, routes of administration, or dosage forms), the sponsor should maintain all

28 sponsor-specific essential documents for at least 2 years after formal discontinuation or in conformance with the applicable regulatory requirement(s). 5.5.9 If the sponsor discontinues the clinical development of an investigational product, the sponsor should notify all the trial investigators/institutions and all the regulatory authorities. 5.5.10 Any transfer of ownership of the data should be reported to the appropriate authority(ies), as required by the applicable regulatory requirement(s). 5.5.11 The sponsor specific essential documents should be retained until at least 2 years after the last approval of a marketing application in member states and until there are no pending or contemplated marketing applications in an ICH region or at least 2 years have elapsed since the formal discontinuation of clinical development of the investigational product. These documents should be retained for a longer period however if required by the applicable regulatory requirement(s) or if needed by the sponsor. 5.5.12 The sponsor should inform the investigator(s)/institution(s) in writing of the need for record retention and should notify the investigator(s)/institution(s) in writing when the trial related records are no longer needed. 5.6 Investigator Selection 5.6.1 The sponsor is responsible for selecting the investigator(s)/institution(s). Each investigator should be qualified by training and experience and should have adequate resources (see 4.1, 4.2) to properly conduct the trial for which the investigator is selected. If organisation of a coordinating committee and/or selection of coordinating investigator(s) are to be utilised in multicentre trials, their organisation and/or selection are the sponsor's responsibility. 5.6.2 Before entering an agreement with an investigator/institution to conduct a trial, the sponsor should provide the investigator(s)/institution(s) with the protocol and an up-to-date Investigator's Brochure, and should provide sufficient time for the investigator/institution to review the protocol and the information provided. 5.6.3 The sponsor should obtain the investigator's/institution's agreement: to conduct the trial in compliance with GCP, with the applicable regulatory requirement(s) (see 4.1.3), and with the protocol agreed to by the sponsor and given approval/favourable opinion by the IRB/IEC (see 4.5.1); to comply with procedures for data recording/reporting; to conduct monitoring, auditing and inspection (see 4.1.4), and to retain the trial related essential documents until the sponsor informs the investigator/institution these documents are no longer needed (see 4.9.4 and 5.5.12). The sponsor and the investigator/institution should sign a document to confirm this agreement.

29 5.7 Allocation of Responsibilities Prior to initiating a trial, the sponsor should define, establish, and allocate all trial-related duties and functions. 5.8 Compensation to Subjects and Investigators 5.8.1 If required by the applicable regulatory requirement(s), the sponsor should provide insurance or should indemnify (legal and financial coverage) the investigator/the institution against claims arising from the trial, except for claims that arise from malpractice and/or negligence. 5.8.2 The sponsor's policies and procedures should address the costs of treatment of trial subjects in the event of trial-related injuries in accordance with the applicable regulatory requirement(s). 5.8.3 When trial subjects receive compensation, the method and manner of compensation should comply with applicable regulatory requirement(s). 5.9 Financing The financial aspects of the trial should be documented in an agreement between the sponsor and the investigator/institution. 5.10 Notification/Submission to Regulatory Authority(ies) Before initiating the clinical trial(s), the sponsor (or the sponsor and the investigator, if required by the applicable regulatory requirement(s)) should submit any required application(s) to the appropriate authority(ies) for review, acceptance, and/or permission (as required by the applicable regulatory requirement(s)) to begin the trial(s). Any notification/submission should be dated and contain sufficient information to identify the protocol. The sponsor should notify the regulatory authority of the commencement of clinical trials in the manner established in the laws of the member state. 5.11 Confirmation of Review by IRB/IEC 5.11.1 The sponsor should obtain from the investigator/institution: The name and address of the investigator's/institution’s IRB/IEC. A statement obtained from the IRB/IEC that it is organised and operates according to these Rules and the laws of the relevant member state. Documented IRB/IEC approval/favourable opinion and, if requested by the sponsor, a current copy of protocol, written informed consent form(s) and any other written information to be provided to subjects, subject recruiting procedures, and documents related to payments and compensation available to the subjects, and any other documents that the IRB/IEC may have requested.

30 5.11.2 If the IRB/IEC conditions its approval/favourable opinion upon change(s) in any aspect of the trial, such as modification(s) of the protocol, written informed consent form and any other written information to be provided to subjects, and/or other procedures, the sponsor should obtain from the investigator/institution a copy of the modification(s) made and the date approval/favourable opinion was given by the IRB/IEC. 5.11.3 The sponsor should obtain from the investigator/institution documentation and dates of any IRB/IEC reapprovals/re-evaluations with favourable opinion, and of any withdrawals or suspensions of approval/favourable opinion. 5.12 Information on Investigational Product(s) 5.12.1 When planning trials, the sponsor should ensure that sufficient safety and efficacy data from nonclinical studies and/or clinical trials are available to support human exposure by the route, at the dosages, for the duration, and in the trial population to be studied. 5.12.2 The sponsor should update the Investigator's Brochure as significant new information becomes available (see subsection 7 of this section). 5.13 Manufacturing, Packaging, Labelling, and Coding Investigational Product(s) 5.13.1 The sponsor should ensure that the investigational product(s) (including active comparator(s) and placebo, if applicable) is characterised as appropriate to the stage of development of the product(s), is manufactured in accordance with any applicable GMP, and is coded and labelled in a manner that protects the blinding, if applicable. In addition, the labelling should comply with applicable regulatory requirement(s). 5.13.2 The sponsor should determine, for the investigational product(s), acceptable storage temperatures, storage conditions (e.g. protection from light), storage times, reconstitution fluids and procedures, and devices for product infusion, if any. The sponsor should inform all involved parties (e.g. monitors, investigators, pharmacists, storage managers) of these determinations. 5.13.3 The investigational product(s) should be packaged to prevent contamination and unacceptable deterioration during transport and storage. 5.13.4 In blinded trials, the coding system for the investigational product(s) should include a mechanism that permits rapid identification of the product(s) in case of a medical emergency, but does not permit undetectable breaks of the blinding. 5.13.5 If significant formulation changes are made in the investigational or comparator product(s) during the course of clinical development, the results of any additional studies of the formulated product(s) (e.g. stability, dissolution rate, bioavailability) needed to assess whether these changes would

31 significantly alter the pharmacokinetic profile of the product should be available prior to the use of the new formulation in clinical trials. 5.14 Supplying and Handling Investigational Product(s) 5.14.1 The sponsor is responsible for supplying the investigator(s)/institution(s) with the investigational product(s). 5.14.2 The sponsor should not supply an investigator/institution with the investigational product(s) until the sponsor obtains all required documentation (e.g. approval/favourable opinion from IRB/IEC and regulatory authority(ies)). 5.14.3 The sponsor should ensure that written procedures include instructions that the investigator/institution should follow for the handling and storage of investigational product(s) for the trial and documentation thereof. The procedures should address adequate and safe receipt, handling, storage, dispensing, retrieval of unused product from subjects, and return of unused investigational product(s) to the sponsor (or alternative disposition if authorised by the sponsor and in compliance with the applicable regulatory requirement(s)). 5.14.4 The sponsor should: Ensure timely delivery of investigational product(s) to the investigator(s). Maintain records that document shipment, receipt, disposition, return, and destruction of the investigational product(s) (see subsection 8 of this section). Maintain a system for retrieving investigational products and documenting this retrieval (e.g. for deficient product recall, reclaim after trial completion, expired product reclaim). Maintain a system for the disposition of unused investigational product(s) and for the documentation of this disposition. 5.14.5 The sponsor should: Take steps to ensure that the investigational product(s) are stable over the period of use. Maintain sufficient quantities of the investigational product(s) used in the trials to reconfirm specifications, should this become necessary, and maintain records of batch sample analyses and characteristics. To the extent stability permits, samples should be retained either until the analyses of the trial data are complete or as required by the applicable regulatory requirement(s), whichever represents the longer retention period. 5.15 Record Access 5.15.1 The sponsor should ensure that it is specified in the protocol or other written agreement that the investigator(s)/institution(s) provide direct access to source data/documents for trial-related monitoring, audits, IRB/IEC review, and regulatory inspection.

32 5.15.2 The sponsor should verify that each subject has consented, in writing, to direct access to his/her original medical records for trial-related monitoring, audit, IRB/IEC review, and regulatory inspection. 5.16 Safety Information 5.16.1 The sponsor is responsible for the ongoing safety evaluation of the investigational product(s). 5.16.2 The sponsor should promptly notify all concerned investigator(s)/institution(s) and the regulatory authority(ies) of findings that could affect adversely the safety of subjects, impact the conduct of the trial, or alter the IRB/IEC's approval/favourable opinion to continue the trial. 5.17 Adverse Drug Reaction Reporting 5.17.1 The sponsor should expedite the reporting to all concerned investigator(s)/institutions(s), to the IRB(s)/IEC(s), where required, and to the regulatory authority(ies) of all adverse drug reactions (ADRs) that are both serious and unexpected. 5.17.2 Such expedited reports should comply with the applicable regulatory requirement(s) and Annex 11 to these Rules. 5.17.3 The sponsor should submit to the regulatory authority(ies) all safety updates and periodic reports, as required by applicable regulatory requirement(s) and Annex 11 to these Rules. 5.18 Monitoring 5.18.1 Purpose The purposes of trial monitoring are to verify that: The rights and well-being of human subjects are protected. The reported trial data are accurate, complete, and verifiable from source documents. The conduct of the trial is in compliance with the currently approved protocol/amendment(s), these Rules, and applicable regulatory requirement(s). 5.18.2 Selection and Qualifications of Monitors Monitors should be appointed by the sponsor. Monitors should be appropriately trained, and should have the scientific and/or clinical knowledge needed to monitor the trial adequately. A monitor’s qualifications should be documented. Monitors should be thoroughly familiar with the investigational product(s), the protocol, written informed consent form and any other written information to be provided to subjects, the sponsor’s SOPs, these Rules, and the applicable regulatory requirement(s). 5.18.3 Extent and Nature of Monitoring

33 The sponsor should ensure that the trials are adequately monitored. The sponsor should determine the appropriate extent and nature of monitoring. The determination of the extent and nature of monitoring should be based on considerations such as the objective, purpose, design, complexity, blinding, size, and endpoints of the trial. In general, there is a need for on-site monitoring, before, during, and after the trial; however in exceptional circumstances the sponsor may determine that central monitoring in conjunction with procedures such as investigators’ training and meetings, and extensive written guidance can assure appropriate conduct of the trial in accordance with these Rules. Statistically controlled sampling may be an acceptable method for selecting the data to be verified. 5.18.4 Monitor's Responsibilities The monitor(s) in accordance with the sponsor’s requirements should ensure that the trial is conducted and documented properly by carrying out the following activities when relevant and necessary to the trial and the trial site: (a) Acting as the main line of communication between the sponsor and the investigator. (b) Verifying that the investigator has adequate qualifications and resources (see 4.1, 4.2, 5.6) and remain adequate throughout the trial period, that facilities, including laboratories, equipment, and staff, are adequate to safely and properly conduct the trial and remain adequate throughout the trial period. (c) Verifying, for the investigational product(s): That storage times and conditions are acceptable, and that supplies are sufficient throughout the trial. That the investigational product(s) are supplied only to subjects who are eligible to receive it and at the protocol specified dose(s). That subjects are provided with necessary instruction on properly using, handling, storing, and returning the investigational product(s). That the receipt, use, and return of the investigational product(s) at the trial sites are controlled and documented adequately. That the disposition of unused investigational product(s) at the trial sites complies with applicable regulatory requirement(s) and is in accordance with the sponsor. (d) Verifying that the investigator follows the approved protocol and all approved amendment(s), if any. (e) Verifying that written informed consent was obtained before each subject's participation in the trial. (f) Ensuring that the investigator receives the current Investigator's Brochure, all documents, and all trial supplies needed to conduct the trial properly and to comply with the applicable regulatory requirement(s).

34 (g) Ensuring that the investigator and the investigator's trial staff are adequately informed about the trial. (h) Verifying that the investigator and the investigator's trial staff are performing the specified trial functions, in accordance with the protocol and any other written agreement between the sponsor and the investigator/institution, and have not delegated these functions to unauthorised individuals. (i) Verifying that the investigator is enrolling only eligible subjects. (j) Reporting the subject recruitment rate. (k) Verifying that source documents and other trial records are accurate, complete, kept up-to-date and maintained. (l) Verifying that the investigator provides all the required reports, notifications, applications, and submissions, and that these documents are accurate, complete, timely, legible, dated, and identify the trial. (m) Checking the accuracy and completeness of the CRF entries, source documents and other trial-related records against each other. The monitor specifically should verify that: The data required by the protocol are reported accurately on the CRFs and are consistent with the source documents. Any dose and/or therapy modifications are well documented for each of the trial subjects. Adverse events, concomitant medications and intercurrent illnesses are reported in accordance with the protocol on the CRFs. Visits that the subjects fail to make, tests that are not conducted, and examinations that are not performed are clearly reported as such on the CRFs. All withdrawals and dropouts of enrolled subjects from the trial are reported and explained on the CRFs. (n) Informing the investigator of any CRF entry error, omission, or illegibility. The monitor should ensure that appropriate corrections, additions, or deletions are made, dated, explained (if necessary), and initialled by the investigator or by a member of the investigator's trial staff who is authorised to initial CRF changes for the investigator. This authorisation should be documented. (o) Determining whether all adverse events (AEs) are appropriately reported within the time periods required by these Rules, the protocol, the IRB/IEC, the sponsor, and the applicable regulatory requirement(s). (p) Determining whether the investigator is maintaining the essential documents (see subsection 8 of this section). (q) Communicating deviations from the protocol, SOPs, these Rules, and the applicable regulatory requirements to the investigator and taking appropriate action designed to prevent recurrence of the detected deviations.

35 5.18.5 Monitoring Procedures The monitor(s) should follow the sponsor’s established written SOPs as well as those procedures that are specified by the sponsor for monitoring a specific trial. 5.18.6 Monitoring Report The monitor should submit a written report to the sponsor after each trial-site visit or trial-related communication. Reports should include the date, site, name of the monitor, and name of the investigator or other individual(s) contacted. Reports should include a summary of what the monitor reviewed and the monitor's statements concerning the significant findings/facts, deviations and deficiencies, conclusions, actions taken or to be taken and/or actions recommended to secure compliance with the requirements of the protocol, these Rules and regulatory authorities. The review and follow-up of the monitoring report with the sponsor should be documented by the sponsor’s designated representative. 5.19 Audit If or when sponsors perform audits, as part of implementing quality assurance, they should consider: 5.19.1 Purpose The purpose of a sponsor's audit, which is independent of and separate from routine monitoring or quality control functions, should be to evaluate trial conduct and compliance with the protocol, SOPs, these Rules, and the applicable regulatory requirements. 5.19.2 Selection and Qualification of Auditors The sponsor should appoint individuals, who are independent of the clinical trials/systems, to conduct audits. The sponsor should ensure that the auditors are qualified by training and experience to conduct audits properly. An auditor’s qualifications should be documented. 5.19.3 Auditing Procedures The sponsor should ensure that the auditing of clinical trials/systems is conducted in accordance with the sponsor's written procedures on what to audit, how to audit, the frequency of audits, and the form and content of audit reports. The sponsor's audit plan and procedures for a trial audit should be guided by the importance of the trial to submissions to regulatory authorities, the number of subjects in the trial, the type and complexity of the trial, the level of risks to the trial subjects, and any identified problem(s). The observations and findings of the auditor(s) should be documented.

36 To preserve the independence and value of the audit function, the regulatory authority(ies) should not routinely request the audit reports. Regulatory authority(ies) may seek access to an audit report on a case by case basis when evidence of serious non-compliance with these Rules exists, or in the course of legal proceedings. When required by applicable law of the member state, the sponsor should provide an audit certificate. 5.20 Noncompliance 5.20.1 Noncompliance with the protocol, SOPs, these Rules, and/or applicable regulatory requirement(s) by an investigator/institution, or by member(s) of the sponsor's staff should lead to prompt action by the sponsor to secure compliance. 5.20.2 If the monitoring and/or auditing identifies serious and/or persistent noncompliance on the part of an investigator/institution, the sponsor should terminate the investigator's/institution’s participation in the trial. When an investigator's/institution’s participation is terminated because of noncompliance, the sponsor should notify promptly the regulatory authority(ies). 5.21 Premature Termination or Suspension of a Trial If a trial is prematurely terminated or suspended, the sponsor should promptly inform the investigators/institutions, and the regulatory authority(ies) of the termination or suspension and the reason(s) for the termination or suspension. The IRB/IEC should also be informed promptly and provided the reason(s) for the termination or suspension by the sponsor or by the investigator/institution, as specified by the applicable regulatory requirement(s) 5.22 Clinical Trial/Study Reports Whether the trial is completed or prematurely terminated, the sponsor should ensure that the clinical trial reports are prepared and provided to the regulatory agency(ies) (in accordance with applicable requirements in the form of Annex 1 to these Rules). The sponsor should also ensure that the clinical trial reports in marketing applications meet the standards of Annex 1 to the Rules for Registration and Expert Examination of Medicines for Medical Use approved by the Eurasian Economic Commission. 5.23 Multicentre Trials For multicentre trials, the sponsor should ensure that:

37 5.23.1 All investigators conduct the trial in strict compliance with the protocol agreed to by the sponsor and, if required, by the regulatory authority(ies), and given approval/favourable opinion by the IRB/IEC. 5.23.2 The CRFs are designed to capture the required data at all multicentre trial sites. For those investigators who are collecting additional data, supplemental CRFs should also be provided that are designed to capture the additional data. 5.23.3 The responsibilities of coordinating investigator(s) and the other participating investigators are documented prior to the start of the trial 5.23.4 All investigators are given instructions on following the protocol, on complying with a uniform set of standards for the assessment of clinical and laboratory findings, and on completing the CRFs. 5.23.5 Communication between investigators is facilitated. 6. CLINICAL TRIAL PROTOCOL AND PROTOCOL AMENDMENT(S) The contents of a trial protocol should generally include the following topics. However, site specific information may be provided on separate protocol page(s), or addressed in a separate agreement, and some of the information listed below may be contained in other protocol referenced documents, such as an Investigator’s Brochure. 6.1 General Information 6.1.1 Protocol title, protocol identifying number, and date. Any amendment(s) should also bear the amendment number(s) and date(s). 6.1.2 Name and address of the sponsor and monitor (if other than the sponsor). 6.1.3 Name and title of the person(s) authorised to sign the protocol and the protocol amendment(s) for the sponsor. 6.1.4 Name, title, address, and telephone number(s) of the sponsor's medical expert for the trial. 6.1.5 Name and title of the investigator(s) who is (are) responsible for conducting the trial, and the address and telephone number(s) of the trial site(s). 6.1.6 Name, title, address, and telephone number(s) of the qualified physician (or dentist, if applicable), who is responsible for all trial-site related medical (or dental) decisions (if other than investigator). 6.1.7 Name(s) and address(es) of the clinical laboratory(ies) and other medical and/or technical department(s) and/or institutions involved in the trial.

38 6.2 Background Information 6.2.1 Name and description of the investigational product(s). 6.2.2 A summary of results of nonclinical and clinical studies that potentially have clinical significance for this clinical trial. 6.2.3 Summary of the known and potential risks and benefits, if any, to human subjects. 6.2.4 Description of and justification for the route of administration, dosage, dosage regimen, and treatment period(s). 6.2.5 A statement that the trial will be conducted in compliance with the protocol, these Rules and the applicable regulatory requirement(s). 6.2.6 Description of the population to be studied. 6.2.7 References to literature and data that are relevant to the trial, and that provide background for the trial. 6.3 Trial Objectives and Purpose A detailed description of the objectives and the purpose of the trial. 6.4 Trial Design The scientific integrity of the trial and the credibility of the data from the trial depend substantially on the trial design. A description of the trial design, should include: 6.4.1 A specific statement of the primary endpoints and the secondary endpoints, if any, to be measured during the trial. 6.4.2 A description of the type/design of trial to be conducted (e.g. double-blind, placebo- controlled, parallel design) and a schematic diagram of trial design, procedures and stages. 6.4.3 A description of the measures taken to minimize/avoid bias, including: (a) Randomization. (b) Blinding. 6.4.4 A description of the trial treatment(s) and the dosage and dosage regimen of the investigational product(s). Also include a description of the dosage form, packaging, and labelling of the investigational product(s). 6.4.5 The expected duration of subject participation, and a description of the sequence and duration of all trial periods, including follow-up, if any. 6.4.6 A description of the "stopping rules" or "discontinuation criteria" for individual subjects, parts of trial and entire trial. 6.4.7 Accountability procedures for the investigational product(s), including the placebo(s) and comparator(s), if any.

39 6.4.8 Maintenance of trial treatment randomization codes and procedures for breaking codes. 6.4.9 The identification of any data to be recorded directly on the CRFs (i.e. no prior written or electronic record of data), and to be considered to be source data. 6.5 Selection and Withdrawal of Subjects 6.5.1 Subject inclusion criteria. 6.5.2 Subject exclusion criteria. 6.5.3 Subject withdrawal criteria (i.e. terminating investigational product treatment/trial treatment) and procedures specifying: a) When and how to withdraw subjects from the trial/ investigational product treatment. (b) The type and timing of the data to be collected for withdrawn subjects. (c) Whether and how subjects are to be replaced. (d) The follow-up for subjects withdrawn from investigational product treatment/trial treatment. 6.6 Treatment of Subjects 6.6.1 The treatment(s) to be administered, including the name(s) of all the product(s), the dose(s), the dosing schedule(s), the route/mode(s) of administration, and the treatment period(s), including the follow-up period(s) for subjects for each investigational product treatment/trial treatment group/arm of the trial. 6.6.2 Medication(s)/treatment(s) permitted (including rescue medication) and not permitted before and/or during the trial. 6.6.3 Monitoring of subject compliance with protocol procedures. 6.7 Assessment of Efficacy 6.7.1 Specification of the efficacy parameters. 6.7.2 Methods and timing for assessing, recording, and analysing of efficacy parameters. 6.8 Assessment of Safety 6.8.1 Specification of safety parameters. 6.8.2 The methods and timing for assessing, recording, and analysing safety parameters. 6.8.3 Requirements for eliciting reports and procedures of recording and reporting of adverse events and intercurrent illnesses. 6.8.4 The type and duration of the follow-up of subjects after adverse events.

40 6.9 Statistics 6.9.1 A description of the statistical methods to be employed, including timing of any planned interim analysis(ses). 6.9.2 The number of subjects planned to be enrolled. In multicentre trials, the numbers of enrolled subjects projected for each trial site should be specified. Reason for choice of sample size, including reflections on (or calculations of) the power of the trial and clinical justification. 6.9.3 The level of significance to be used. 6.9.4 Criteria for the termination of the trial. 6.9.5 Procedure for accounting for missing, unused, and spurious data. 6.9.6 Procedures for reporting any deviation(s) from the original statistical plan (any deviation(s) from the original statistical plan should be described and justified in protocol and/or in the final report, as appropriate). 6.9.7 The selection of subjects to be included in the analyses (e.g. all randomized subjects, all dosed subjects, all eligible subjects, evaluable subjects). 6.10 Direct Access to Source Data/Documents The sponsor should ensure that it is specified in the protocol or other written agreement that the investigator(s)/institution(s) will permit trial-related monitoring, audits, IRB/IEC review, and regulatory inspection(s), providing direct access to source data/documents. 6.11 Quality Control and Quality Assurance 6.12 Ethics Description of ethical considerations relating to the trial. 6.13 Data Handling and Record Keeping 6.14 Financing and Insurance Financing and insurance if not addressed in a separate agreement. 6.15 Publication Policy Publication policy, if not addressed in a separate agreement. 6.16 Supplements

41 7. INVESTIGATOR’S BROCHURE 7.1 Introduction The Investigator's Brochure (IB) is a compilation of the clinical and nonclinical data on the investigational product(s) that are relevant to the study of the product(s) in human subjects. Its purpose is to provide the investigators and others involved in the trial with the information to facilitate their understanding of the rationale for, and their compliance with, many key features of the protocol, such as the dose, dose frequency/interval, methods of administration: and safety monitoring procedures. The IB also provides insight to support the clinical management of the study subjects during the course of the clinical trial. The information should be presented in a concise, simple, objective, balanced, and non- promotional form that enables a clinician, or potential investigator, to understand it and make his/her own unbiased risk-benefit assessment of the appropriateness of the proposed trial. For this reason, a medically qualified person should generally participate in the editing of an IB, but the contents of the IB should be approved by the disciplines that generated the described data. These Rules delineate the minimum information that should be included in an IB and provides suggestions for its layout. It is expected that the type and extent of information available will vary with the stage of development of the investigational product. If the investigational product is marketed and its pharmacology is widely understood by medical practitioners, an extensive IB may not be necessary. Where permitted by regulatory authorities, a basic product information brochure, package leaflet, or labelling may be an appropriate alternative, provided that it includes current, comprehensive, and detailed information on all aspects of the investigational product that might be of importance to the investigator. If a marketed product is being studied for a new use (i.e., a new indication), an IB specific to that new use should be prepared. The IB should be reviewed at least annually and revised as necessary in compliance with a sponsor's written procedures. More frequent revision may be appropriate depending on the stage of development and the generation of relevant new information. However, in accordance with Good Clinical Practice, relevant new information may be so important that it should be communicated to the investigators, and possibly to the Institutional Review Boards (IRBs)/Independent Ethics Committees (IECs) and/or regulatory authorities before it is included in a revised IB. Generally, the sponsor is responsible for ensuring that an up-to-date IB is made available to the investigator(s) and the investigators are responsible for providing the up-to-date IB to the responsible IRBs/IECs. In the case of an investigator sponsored trial, the sponsor-investigator should determine whether a brochure is available from the commercial manufacturer. If the investigational product is provided by the sponsor-investigator, then he or she should provide the necessary information to the trial personnel. In cases where preparation of a formal IB is impractical, the sponsor-investigator should provide, as a

42 substitute, an expanded background information section in the trial protocol that contains the minimum current information described in these Rules. 7.2 General Considerations The IB should include: 7.2.1 Title Page This should provide the sponsor's name, the identity of each investigational product (i.e., research number, chemical or approved generic name, and trade name(s) where legally permissible and desired by the sponsor), and the release date. It is also suggested that an edition number, and a reference to the number and date of the edition it supersedes, be provided. 7.2.2 Confidentiality Statement The sponsor may wish to include a statement instructing the investigator/recipients to treat the IB as a confidential document for the sole information and use of the investigator's team and the IRB/IEC. 7.3 Contents of the Investigator’s Brochure The IB should contain the following sections, each with literature references where appropriate: 7.3.1 Table of Contents 7.3.2 Summary A brief summary (preferably not exceeding two pages) should be given, highlighting the significant physical, chemical, pharmaceutical, pharmacological, toxicological, pharmacokinetic, metabolic, and clinical information available that is relevant to the stage of clinical development of the investigational product. 7.3.3 Introduction A brief introductory statement should be provided that contains the chemical name (and generic and trade name(s) when approved) of the investigational product(s), all active ingredients, the investigational product (s ) pharmacological class and its expected position within this class (e.g. advantages), the rationale for performing research with the investigational product(s), and the anticipated prophylactic, therapeutic, or diagnostic indication(s). Finally, the introductory statement should provide the general approach to be followed in evaluating the investigational product. 7.3.4 Physical, Chemical, and Pharmaceutical Properties and Formulation A description should be provided of the investigational product substance(s) (including the chemical and/or structural formula(e)), and a brief summary should be given of the relevant physical, chemical, and pharmaceutical properties.

43 To permit appropriate safety measures to be taken in the course of the trial, a description of the formulation(s) to be used, including excipients, should be provided and justified if clinically relevant. Instructions for the storage and handling of the dosage form(s) should also be given. Any structural similarities to other known compounds should be mentioned. 7.3.5 Nonclinical Studies Introduction: The results of all relevant nonclinical pharmacology, toxicology, pharmacokinetic, and investigational product metabolism studies should be provided in summary form. This summary should address the methodology used, the results, and a discussion of the relevance of the findings to the investigated therapeutic and the possible unfavourable and unintended effects in humans. The information provided may include the following, as appropriate, if known/available: Species tested • Number and sex of animals in each group • Unit dose (e.g., milligram/kilogram (mg/kg)) • Dose interval • Route of administration • Duration of dosing • Information on systemic distribution • Duration of post-exposure follow-up • Results, including the following aspects: − Nature and frequency of pharmacological or toxic effects − Severity or intensity of pharmacological or toxic effects − Time to onset of effects − Reversibility of effects − Duration of effects − Dose response Tabular format/listings should be used whenever possible to enhance the clarity of the presentation. The following sections should discuss the most important findings from the studies, including the dose response of observed effects, the relevance to humans, and any aspects to be studied in humans. If applicable, the effective and nontoxic dose findings in the same animal species should be compared (i.e., the therapeutic index should be discussed). The relevance of this information to the proposed human dosing should be addressed. Whenever possible, comparisons should be made in terms of blood/tissue levels rather than on a mg/kg basis. (a) Nonclinical Pharmacology

44 A summary of the pharmacological aspects of the investigational product and, where appropriate, its significant metabolites studied in animals, should be included. Such a summary should incorporate studies that assess potential therapeutic activity (e.g. efficacy models, receptor binding, and specificity) as well as those that assess safety (e.g., special studies to assess pharmacological actions other than the intended therapeutic effect(s)). (b) Pharmacokinetics and Product Metabolism in Animals A summary of the pharmacokinetics and biological transformation and disposition of the investigational product in all species studied should be given. The discussion of the findings should address the absorption and the local and systemic bioavailability of the investigational product and its metabolites, and their relationship to the pharmacological and toxicological findings in animal species. (c) Toxicology A summary of the toxicological effects found in relevant studies conducted in different animal species should be described under the following headings where appropriate: − Single dose − Repeated dose − Carcinogenicity − Special studies (e.g. irritancy and sensitisation) − Reproductive toxicity − Genotoxicity (mutagenicity) 7.3.6 Effects in Humans Introduction: A thorough discussion of the known effects of the investigational product(s) in humans should be provided, including information on pharmacokinetics, metabolism, pharmacodynamics, dose response, safety, efficacy, and other pharmacological activities. Where possible, a summary of each completed clinical trial should be provided. Information should also be provided regarding results of any use of the investigational product(s) other than from in clinical trials, such as from experience during marketing. (a) Pharmacokinetics and Product Metabolism in Humans A summary of information on the pharmacokinetics of the investigational product(s) should be presented, including the following, if available: − Pharmacokinetics (including metabolism, as appropriate, and absorption, plasma protein binding, distribution, and elimination). − Bioavailability of the investigational product (absolute, where possible, and/or relative) using a reference dosage form. − Population subgroups (e.g., gender, age, and impaired organ function). − Interactions (e.g., product-product interactions and effects of food).

45 − Other pharmacokinetic data (e.g., results of population studies performed within clinical trial(s). (b) Safety and Efficacy A summary of information should be provided about the investigational product's/products' (including metabolites, where appropriate) safety, pharmacodynamics, efficacy, and dose response that were obtained from preceding trials in humans (healthy volunteers and/or patients). The implications of this information should be discussed. In cases where a number of clinical trials have been completed, the use of summaries of safety and efficacy across multiple trials by indications in subgroups may provide a clear presentation of the data. Tabular summaries of adverse drug reactions for all the clinical trials (including those for all the studied indications) would be useful. Important differences in adverse drug reaction patterns/incidences across indications or subgroups should be discussed. The IB should provide a description of the possible risks and adverse drug reactions to be anticipated on the basis of prior experiences with the product under investigation and with related products. A description should also be provided of the precautions or special monitoring to be done as part of the investigational use of the product(s). (c) Marketing Experience The IB should identify countries where the investigational product has been marketed or approved. Any significant information arising from the marketed use should be summarised (e.g., formulations, dosages, routes of administration, and adverse product reactions). The IB should also identify all the countries where the investigational product did not receive approval/registration for marketing or was withdrawn from marketing/registration. 7.3.7 Summary of Data and Guidance for the Investigator This section should provide an overall discussion of the nonclinical and clinical data, and should summarise the information from various sources on different aspects of the investigational product(s), wherever possible. In this way, the investigator can be provided with the most informative interpretation of the available data and with an assessment of the implications of the information for future clinical trials. Where appropriate, the published reports on related products should be discussed. This could help the investigator to anticipate adverse drug reactions or other problems in clinical trials. The overall aim of this section is to provide the investigator with a clear understanding of the possible risks and adverse reactions, and of the specific tests, observations, and precautions that may be needed for a clinical trial. This understanding should be based on the available physical, chemical, pharmaceutical, pharmacological, toxicological, and clinical information on the investigational product(s). Guidance should also be provided to the clinical investigator on the recognition and treatment of possible overdose and adverse drug reactions that is based on previous human experience and on the pharmacology of the investigational product.

46 8. ESSENTIAL DOCUMENTS FOR THE CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL 8.1 Introduction Essential Documents are those documents which individually and collectively permit evaluation of the conduct of a trial and the quality of the data produced. These documents serve to demonstrate the compliance of the investigator, sponsor and monitor with the standards of Good Clinical Practice and with all applicable regulatory requirements. Essential Documents also serve a number of other important purposes. Filing essential documents at the investigator/institution and sponsor sites in a timely manner can greatly assist in the successful management of a trial by the investigator, sponsor and monitor. These documents are also the ones which are usually audited by the sponsor's independent audit function and inspected by the regulatory authority(ies) as part of the process to confirm the validity of the trial conduct and the integrity of data collected. The minimum list of essential documents which has been developed follows. The various documents are grouped in three sections according to the stage of the trial during which they will normally be generated: 1) before the clinical phase of the trial commences (see 8.2), 2) during the clinical conduct of the trial (see 8.3), and 3) after completion or termination of the trial (see 8.4). In clauses of subsection 8 of this section below, a description is given of the purpose of each document, and whether it should be filed in either the investigator/institution or sponsor files, or both. It is acceptable to combine some of the documents, provided the individual elements are readily identifiable. Trial master files should be established at the beginning of the trial, both at the investigator/institution’s site and at the sponsor's office. A final close-out of a trial can only be done when the monitor has reviewed both investigator/institution and sponsor files and confirmed that all necessary documents are in the appropriate files. Any or all of the documents addressed in these Rules may be subject to, and should be available for, audit by the sponsor’s auditor and inspection by the regulatory authority(ies).

47 8.2 Before the Clinical Phase of the Trial Commences During this planning stage the following documents should be generated and should be on file before the trial formally starts Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.2.1 INVESTIGATOR’S BROCHURE To document that relevant and current scientific information about the investigational product has been provided to the investigator X X 8.2.2 CLINICAL TRIAL PLANNING DOCUMENTS: SIGNED PROTOCOL AND AMENDMENTS, IF ANY, AND SAMPLE CASE REPORT FORM (CRF) To document investigator and sponsor agreement to the protocol/amendment(s) and CRF X X 8.2.3 INFORMATION GIVEN TO TRIAL SUBJECT - INFORMED CONSENT FORM (including all applicable translations) To document the informed consent X X - ANY OTHER WRITTEN INFORMATION To document that subjects will be given appropriate written information (content and wording) to support their ability to give fully informed consent X X - ADVERTISEMENT FOR SUBJECT RECRUITMENT (if used) To document that recruitment measures are appropriate and not coercive X 8.2.4 FINANCIAL ASPECTS OF THE TRIAL To document the financial agreement between the investigator/institution and the sponsor for the trial X X 8.2.5 INSURANCE STATEMENT (where required) To document that compensation to subject(s) for trial-related injury will be available X X 8.2.6 SIGNED AGREEMENT BETWEEN INVOLVED PARTIES, To document rights, obligations and relations between the parties

48 e.g.: - investigator/institution and sponsor X X - investigator/institution and CRO X X (where required) - sponsor and CRO X X - investigator/institution and authority(ies) (where required) X 8.2.7 DATED, DOCUMENTED APPROVAL/FAVOURAB LE OPINION OF INSTITUTIONAL REVIEW BOARD (IRB) /INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE (IEC) OF THE FOLLOWING: - protocol and any amendments - CRF (if applicable) - informed consent form(s) - any other written information to be provided to the subject(s) - advertisement for subject recruitment (if used) - subject compensation (if any) - any other documents given approval/ favourable opinion To document that the trial has been subject to IRB/IEC review and given approval/favourable opinion. To identify the version number and date of the document(s) X X 8.2.8 INSTITUTIONAL REVIEW BOARD/INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE COMPOSITION To document that the IRB/IEC is constituted in agreement with these Rules X X (where required) 8.2.9 REGULATORY AUTHORITY(IES) AUTHORISATION/APPR OVAL/ NOTIFICATION To document appropriate authorisation (approval/notification) by the regulatory authority(ies) has been obtained prior to initiation of the trial in compliance with X (where required) X (where required)

49 OF PROTOCOL (where required) the applicable regulatory requirement(s) 8.2.10 CURRICULUM VITAE AND/OR OTHER RELEVANT DOCUMENTS EVIDENCING QUALIFICATIONS OF INVESTIGATOR(S) AND SUB-INVESTIGATOR(S) To document qualifications and eligibility to conduct trial and/or provide medical supervision of subjects X X 8.2.11 NORMAL VALUE(S)/RANGE(S) FOR MEDICAL/ LABORATORY/TECHNI CAL PROCEDURE(S) AND/OR TEST(S) INCLUDED IN THE PROTOCOL To document normal values and/or ranges of the tests X X 8.2.12 MEDICAL /LABORATORY/TECHNI CAL PROCEDURES /TESTS - certification or - accreditation or - established quality control and/or external quality assessment or - other validation (where required) To document competence of facility to perform required test(s), and support reliability of results X (where required) X 8.2.13 SAMPLE OF LABEL(S) ATTACHED TO INVESTIGATIONAL PRODUCT CONTAINER(S) To document compliance with applicable labelling regulations and appropriateness of instructions provided to the subjects X 8.2.14 INSTRUCTIONS FOR HANDLING OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) AND TRIAL-RELATED MATERIALS (if not included in protocol or Investigator’ Brochure) To document instructions needed to ensure proper storage, packaging, dispensing and disposition of investigational products and trial-related materials X X

50 8.2.15 SHIPPING RECORDS FOR INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) AND TRIAL-RELATED MATERIALS To document shipment dates, batch numbers and method of shipment of investigational product(s) and trial-related materials. Allows tracking of product batch, review of shipping conditions, and accountability X X 8.2.16 CERTIFICATE(S) OF ANALYSIS OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) SHIPPED To document identity, purity, and strength of investigational product(s) to be used in the trial X 8.2.17 DECODING PROCEDURES FOR BLINDED TRIALS To document how, in case of an emergency, identity of blinded investigational product can be revealed without breaking the blind for the remaining subjects' treatment X X (third party if applicable) 8.2.18 MASTER RANDOMISATION LIST To document method for randomisation of trial population X (third party if applicable) 8.2.19 PRE-TRIAL MONITORING REPORT To document that the site is suitable for the trial (may be combined with 8.2.20) X 8.2.20 TRIAL INITIATION MONITORING REPORT To document that trial procedures were reviewed with the investigator and the investigator’s trial staff ( may be combined with 8.2.19) X X 8.2.21 SPONSOR’S NOTICE OF THE COMMENCEMENT OF THE CLINICAL TRIAL GIVEN TO THE REGULATORY AUTHORITY To document the fact of commencement of the clinical trial X 8.3 During the Clinical Conduct of the Trial In addition to having on file the above documents, the following should be added to the files during the trial as evidence that all new relevant information is documented as it becomes available Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor

51 8.3.1 INVESTIGATOR’S BROCHURE UPDATES To document that investigator/institution is informed in a timely manner of relevant information as it becomes available X X 8.3.2 ANY REVISION TO: - protocol/amendment(s) and CRF - informed consent form - any other written information provided to subjects - advertisement for subject recruitment (if used) To document revisions of these trial related documents that take effect during trial X X 8.3.3 DATED, DOCUMENTED APPROVAL/FAVOURAB LE OPINION OF INSTITUTIONAL REVIEW BOARD (IRB) /INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE (IEC) OF THE FOLLOWING: - protocol amendment(s) - revision(s) of: - informed consent form - any other written information to be provided to the subject - advertisement for subject recruitment (if used) - any other documents given approval/favourable opinion - continuing review of trial (where required) To document that the amendment(s) and/or revision(s) have been subject to IRB/IEC review and were given approval/favourable opinion. To identify the version number and date of the document(s). X X 8.3.4 REGULATORY AUTHORITY(IES) AUTHORISATIONS/APP ROVALS/NOTIFICATIO NS WHERE REQUIRED To document compliance with applicable regulatory requirements X (where required) X

52 FOR: - protocol amendment(s) and other documents 8.3.5 CURRICULUM VITAE FOR NEW INVESTIGATOR(S) AND/OR SUB- INVESTIGATOR(S) (see 8.2.10) X X 8.3.6 UPDATES TO NORMAL VALUE(S)/RANGE(S) FOR MEDICAL/ LABORATORY/ TECHNICAL PROCEDURE(S)/TEST(S) INCLUDED IN THE PROTOCOL To document normal values and ranges that are revised during the trial (see 8.2.11) X X 8.3.7 UPDATES OF MEDICAL/LABORATOR Y/ TECHNICAL PROCEDURES/TESTS - certification or - accreditation or - established quality control and/or external quality assessment or - other validation (where required) To document that tests remain adequate throughout the trial period (see 8.2.12) X (where required) X 8.3.8 DOCUMENTATION OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) AND TRIAL-RELATED MATERIALS SHIPMENT (see 8.2.15.) X X 8.3.9 CERTIFICATE(S) OF ANALYSIS FOR NEW BATCHES OF INVESTIGATIONAL PRODUCTS (see 8.2.16) X 8.3.10 MONITORING VISIT REPORTS To document site visits by, and findings of, the monitor X 8.3.11 RELEVANT COMMUNICATIONS To document any agreements or significant discussions regarding trial X X

53 OTHER THAN SITE VISITS - letters - meeting notes - notes of telephone calls administration, protocol violations, trial conduct, adverse event (AE) reporting 8.3.12 SIGNED INFORMED CONSENT FORMS (INFORMATION SHEET) To document that consent is obtained in accordance with these Rules and protocol and dated prior to participation of each subject in trial. Also to document direct access permission (see 8.2.3) X 8.3.13 SOURCE DOCUMENTS To document the existence of the subject and substantiate integrity of trial data collected. To include original documents related to the trial, to medical treatment, and history of subject X 8.3.14 SIGNED, DATED AND COMPLETED CASE REPORT FORMS (CRF) To document that the investigator or authorised member of the investigator’s staff confirms the observations recorded X (copy) X (original) 8.3.15 DOCUMENTATION OF CRF CORRECTIONS To document all changes/additions or corrections made to CRF after initial data were recorded X (copy) X (original) 8.3.16 NOTIFICATION BY INVESTIGATOR TO SPONSOR OF SERIOUS ADVERSE EVENTS AND RELATED REPORTS Notification by investigator to sponsor of serious adverse events and related reports in accordance with 4.11 X X 8.3.17 NOTIFICATION BY SPONSOR AND/OR INVESTIGATOR/INSTIT UTION, WHERE APPLICABLE, TO REGULATORY AUTHORITY(IES) AND IRB(S)/IEC(S) OF UNEXPECTED SERIOUS ADVERSE DRUG REACTIONS AND OF OTHER SAFETY INFORMATION Notification by sponsor and/or investigator/institution, where applicable, to regulatory authorities and IRB(s)/IEC(s) of unexpected serious adverse drug reactions in accordance with 5.17 and 4.11.1 and of other safety information in accordance with 5.16.2 and 4.11.2 X (where required) X 8.3.18 NOTIFICATION BY SPONSOR TO INVESTIGATORS OF Notification by sponsor to investigators of safety information in accordance with X X

54 SAFETY INFORMATION 5.16.2 8.3.19 INTERIM OR ANNUAL REPORTS TO IRB/IEC AND AUTHORITY(IES) Interim or annual reports provided to IRB/IEC in accordance with 4.10 and to authority(ies) in accordance with 5.17.3 X X (where required) 8.3.20 SUBJECT SCREENING LOG To document identification of subjects who entered pre-trial screening X X (where required) 8.3.21 SUBJECT IDENTIFICATION CODE LIST To document that investigator/institution keeps a confidential list of names of all subjects allocated to trial numbers on enrolling in the trial. Allows investigator/institution to reveal identity of any subject X 8.3.22 SUBJECT ENROLMENT LOG To document chronological enrolment of subjects by trial number X 8.3.23 INVESTIGATIONAL PRODUCTS ACCOUNTABILITY AT THE SITE To document that investigational product(s) have been used according to the protocol X X 8.3.24 SIGNATURE SHEET To document signatures and initials of all persons authorised to make entries and/or corrections on CRFs X X 8.3.25 RECORD OF RETAINED BODY FLUIDS/ TISSUE SAMPLES (IF ANY) To document location and identification of retained samples if assays need to be repeated X X 8.4 After Completion or Termination of the Trial After completion or termination of the trial, all of the documents identified in sections 8.2 and 8.3 should be in the file together with the following Title of Document Purpose Located in Files of Investigator/ Institution Sponsor 8.4.1 NVESTIGATIONAL PRODUCT(S) ACCOUNTABILITY AT SITE To document that the investigational product(s) have been used according to the protocol. To documents the final accounting of investigational product(s) received at the site/institution, dispensed to subjects, returned by the subjects, and X X

55 returned to sponsor 8.4.2 DOCUMENTATION OF INVESTIGATIONAL PRODUCT DESTRUCTION To document destruction of unused investigational products by sponsor or at site/institution X (if destroyed at site) X 8.4.3 COMPLETED SUBJECT IDENTIFICATION CODE LIST To permit identification of all subjects enrolled in the trial in case follow-up is required. List should be kept in a confidential manner and for agreed upon time X 8.4.4 AUDIT CERTIFICATE (if available) To document that audit was performed X 8.4.5 FINAL TRIAL CLOSE-OUT MONITOR’S REPORT To document that all activities required for trial close-out are completed, and copies of essential documents are held in the appropriate files X 8.4.6 TREATMENT ALLOCATION AND DECODING DOCUMENTATION Returned to sponsor to document any decoding that may have occurred X 8.4.7 FINAL REPORT BY INVESTIGATOR TO IRB/IEC WHERE REQUIRED, AND WHERE APPLICABLE, TO THE REGULATORY AUTHORITY(IES) To document completion of the trial X 8.4.8 CLINICAL STUDY REPORT To document results and interpretation of trial X (if applicable) X Seal: EURASIAN ECONOMIC COMMISSION FOR DOCUMENTS

56 ANNEX № 1 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union R E Q U I R E M E N T S to STRUCTURE AND CONTENT OF CLINICAL STUDY REPORTS I. General provisions This document is developed taking into account the requirements of the guidelines of the International Conference on the Harmonization of Technical Requirements for registration of medicinal products for medical use ICH Harmonised Tripartite Guideline «Structure and Content of Clinical Study Reports (Е3)» (version 4, 1995). The requirements to the clinical study report (hereinafter - the report) structure and content set forth herein are general and applicable for description of the results of any treatment medication, preventive drug and diagnostic medicinal product clinical study performed with patients (healthy volunteers). A clinical and statistical description of the study results, representation and analysis of data received in the course of the study is made in the form of a single report containing tables and pictures in the main text of the report or in the end of the report text. Annexes to such a report should include: - a protocol; - case report forms samples; - information associated with investigators; - information associated with an investigational medicinal product (study drug) including comparator products (control drugs); - technical statistical documentation; - appropriate publications; - patients data lists; - such technical statistical data as conclusions, interim calculations, analysis and resolutions made on the computed data basis; - etc. Though this document mainly refers to efficacy and safety studies, the basic principles of the report representation and its structure may be used to prepare reports on different types of studies (for example, clinical pharmacology trials). Depending on such studies specifics and significance a less detailed report may be made. This document is intended to assist sponsors in preparation of the report which will be complete, void of ambiguity, well formed and simple for later review and assessment. The report shouldshould

57 contain a clear explanation of the basis for study design critical singularities selection, information about a clinical study plan, method and procedure, so that there is no ambiguity in the study process. The report and its appendixes should also contain a sufficient amount of individual patient data, including demographical and source data, so that, if required, regulatory authorities (expert organization) of the Eurasian Economic Union member–state (hereinafter – member-state) will be able to reproduce the main types of analysis. It is also important to indicate clearly in the text and in the appendixes the particular groups of patients having passed relevant analysis, for which charts and diagrams were made Depending on the member-state regulatory authority policy in the field of the non-controlled and other studies aiming at efficiency (except for the controlled studies aiming at safety), to some extent inadequate or terminated studies, which goals are not connected with the evidences claimed, it is allowed to present brief reports based on gross data or without some sections included. But in such cases it is necessary to present a full description of all aspects of safety. If a brief report is presented, it should contain sufficient information about the study design and results so that the regulatory authority will be able to decide upon a full report submission necessity. If reports presentation necessity arises, one should contact the regulatory authority. With a detailed description of the study procedure it is allowed to repeat the study description from the protocol draft. In some cases if it refers to the method standard procedure, it is allowed to present the study method more briefly in the form of a separate section. In each section describing the trail plan and procedure it is necessary to indicate the study findings which are not sufficiently described in the protocol, to analyze how the study differed from the protocol, and to discuss statistical methods and analysis used for substantiation of these deviations from the study procedure planned by the protocol. A complete report of a separate clinical study should include a detailed description of individual adverse events or laboratory deviations, but this data should be revised in the conduct of an overall safety analysis for all available records of the registration dossier. The report should contain demographical and other potentially significant predictive characteristics of the study population, and if it is quite a large scale study, data on the demographical parameters (for example, age, gender, race, body weight) and other indicators of the subgroup (for example, renal or hepatic functions) should be presented, so that possible difference in efficacy or safety could be found. But a patient subgroup reaction should be studied within the aggregated database used in the general statistical analysis. The data list inquired within a report (usually as a report supplement) means the data required for confirmation of the basic (critical) types of the statistical analysis. The data lists which are a part of the report should be of a readily usable form for a reviewer performing the report expert evaluation. Thus, it is necessary to include as much variables as possible in order to limit information volume, but that should not cause the submitted data clearness (understandability) decline. One should prevent data excess combining with over-usage of symbols and well-understandable

58 abbreviations (common professional abbreviations) or causing images displaying on a scale too small for perception, etc. In this case it is better to make several data lists. Data should be presented in the report with different detail levels: - numeric data and general tables representing demographical parameters most significant for this study, efficacy and safety parameters may be put into the text for important issues illustration; - all other aggregated parameters, tables and lists of the demographical data, efficacy and safety indexes should be given in section 14 of the report (according to sections system of headings given in part II hereof); - the individual patient data by separate subgroups should be presented in the form of data lists in supplement 16.2 to the report (according to sections system of headings given in part II hereof); - all individual patient data should be given in supplement 16.4 to the report (according to sections system of headings given in part II hereof). In any table, data list or diagram estimated (theoretical) figures and derived indexes, if applicable, should be single-valued and clearly identified. At the same time there should be a detailed explanation of how these values were rated or this data was received and what main suppositions were made. The guidelines below are maximally detailed and purposed for reminding an applicant about the maximal volume of information which should be given by an applicant in the report so that after information submission any additional data inquiries will be minimized. Nevertheless, in each individual case the requirements to the data presentation and (or) analysis may depend on a particular situation, may change in the course of time, differ depending on the investigational medicinal product class, differ in different regions, and cannot be described in the form of general requirements in this document. Therefore, when preparing reports, it is necessary to use special (particular) clinical practice guidelines of the regulatory authorities in the field of drugs circulation and, when possible, to discuss submission of data and analysis with the regulatory authority. In some member-states regulatory authorities one may receive detailed consultations and statistical methods guidelines. Each report should contain all sections described below (except for the cases when these sections are not required), at the same time to keep logic of a particular study it is allowed to change sequence or grouping of the report sections. Indication of particular information in supplements to the report is the requirement of some of the regulatory authorities, and these supplements should be submitted when required. In all above cases it is necessary to amend the report sections numbering appropriately. Some requirements of this document referring to large-scale studies may appear difficult to fulfill or impractical. During planning and presentation of large-scale studies results it is necessary to consult the regulatory authority and discuss the report format. This document provisions should be taken into consideration together with the requirements of other documents regulating clinical studies procedure and their results presentation.

59 II. Requirements to the report structure and content 1. Title page The title page of the report should contain the following information: - the report name and the investigational medicinal product name, indications for use under which the study was conducted; - if not indicated in the name – a brief description of the design (parallel, cross-over, blinding, randomized), type of comparison (placebo control, active control, dose-effect control), the study duration, the investigational medicinal product dosing and study subjects cohort; - the sponsor name; - the protocol identification (a code or number); - the study phase; - the study commencement date (a date of the first patient inclusion in the study or other initiation date), the end of study date or the study stage completion date (the last patient last treatment date), the study early termination date (if available); - the names and positions at primary place of employment of the primary investigator (s) or coordinating investigator (s) or the sponsor’s authorized representative; - the information about the authorized person signed the study report on behalf of the sponsor (the name of the company (sponsor) representative signed the report and responsible for this report). Besides, on the title page or in the cover letter it is necessary to indicate contact details of the company-sponsor representative responsible for receiving questions concerning the report (names, telephone and fax numbers) - the indication that the study including archiving of the study essential documents is performed in compliance with the Rules of Good Clinical Practice approved by the Eurasian Economic Commission (hereinafter – the Rules); - the date of the report (besides, it is necessary to indicate the name and dates of all previous reports prepared in the framework of this study). 2. Synopsis (a brief description of the clinical study) It is necessary to present synopsis (usually about 3 pages) summarizing information about the study (in accordance with the Annex № 2 to these Rules). To reflect the results, the synopsis should have to include numeric data but not just the text and p-values.

60 3. Report content The report content should contain pages numbers or other indication to each section position in the text, including aggregated tables, pictures and diagrams; the list and location of Appendices, tables and presented case report forms (hereinafter - CRF). 4. List of abbreviations and terms definition The report should contain a list of abbreviations and definitions of the special or unusual terms, as well as units of measurement applicable in the report. When mentioned first in the text the abbreviated terms should be provided in full and their abbreviation need to be placed in brackets. 5. Ethics issues 5.1. Institutional Review Board (Independent Ethics Committee). The confirmation that the study protocol and any amendments hereof were reviewed by the Institutional Review Board (Independent Ethics Committee) (hereinafter – IRB (IEC)) should be provided. A list of all IRB (IEC) which were addressed to should be provided in Appendix 16.1.3 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document), as well as a surname, name and patronymic (if available) of IRB (IEC) Chairman if that is required by the regulatory authority. 5.2. Clinical study application in accordance with the ethical principles. It is necessary to provide confirmation that the study was performed in accordance with the ethical principles of Declaration of Helsinki adopted by the XVIIth session of the World Health Assembly in 1964. 5.3. Informed consent. The process of consenting of patients enrolled into the study should be described, when and how the informed consent was received (for example, during selection for the study, preliminary screening). In Appendix 16.1.3 to the report (according to the heading of the sections of the report specified in this part of the document) a sample of the written information for patients and a sample of the patient’s consent should be attached to the report. 6. Investigators and the study administrative structure The study administrative structure (for example, Primary investigator, coordinating investigator, managing committee, administration, data monitoring and evaluation committees, engaged subdivisions, statistic specialists, central laboratory, contract research organization (hereinafter – CRO), supply management in the framework of clinical study) should be briefly described in this section of the report. The list of investigators and their organizations, their role (duties) in the study, information about

61 investigators’ qualification (CV or equivalent document) should be provided in Appendix 16.1.4 to the report (according to the heading of the sections of the report specified in this part of the document) should. Besides, it is necessary to provide a similar list of other persons whose participation makes significant influence on the trail procedure, in the Appendix 16.1.4 to the report (according to the heading of the sections of the report specified in this part of the document) For large-scale studies involving a large number of investigators the above requirements may be reduced to general information about qualification of the persons conducting the study, with indication of the name, academic degree, place of employment and role of each investigator or other participants. The list should include the following information: - investigators; - any other person engaged in monitoring over primary or other efficacy indicators (for example, study nurse, assistant physician, clinical psychologist, clinical pharmacologist or staff physician). It is not necessary to include in this list a person engaged in episodic duties fulfillment within the study (for example, a physician who was called for due in connection with a possible adverse reaction to the drug or who temporarily substituted somebody of the above-mentioned persons); - the report author (s), including responsible biostatistics. If the regulatory authorities require samples of the Primary investigator’s or coordinating investigator’s signatures, their signatures should be included in Appendix 16.1.5 to the report (according to sections system of headings specified in this part of the document, in accordance with Annex № 3 to the Rules). If signatures samples are not required, Appendix 16.1.5 to the report (according to sections system of headings given in part II hereof) should provide the study sponsor’s responsible specialist signature sample. 7. Introduction Introduction should contain a brief summary (as a rule, not More than 1 page) of study in the context of the investigational medicinal product development, discussion of critical features of the study (for example, substantiation and purposes, target group, treatment, duration, primary endpoints). It is necessary to specify all documents on basis of which the protocol was elaborated and other significant agreements or arrangements between the sponsor (company) and the regulatory authorities. 8. Study goal and tasks This section should specify information providing the study general goals and tasks. 9. Clinical investigation plan 9.1. General design and clinical investigation description plan.

62 General clinical investigation plan and study design (configuration) (for example, parallel, cross- over) should be described briefly but clearly using charts and diagrams (if required). If in other studies a similar protocol is used, it is useful to give a reference to such protocol and to describe any significant difference from it. Current version of the protocol and any amendments should be included to the report as Appendix 16.1.1 (according to sections system of headings specified in this part of the document), and CRF sample (only unique pages; i.e. without identical pages of the form referring to different visits) in the form of Appendix 16.1.2 to the report (according to sections system of headings specified in this part of the document). If any information in the section of the report is taken from other sources (besides protocol) they should be mentioned. The submitted information should include: - investigated methods of treatment (particular medicinal products, doses and procedures); - investigational patient’s population and amount of patients to be enrolled in the study; - degree and method of blinding (masking) (for example, open, double blind, single blind, analytical blinding and non-blinding of patients and (or) investigators); - type of control (for example, placebo, treatment-free, active control, dose-effect control, historical (retrospective) control) and the study configuration (parallel, cross-over);method of subjects distribution among investigational groups (randomization, stratification); - sequence and duration of all period of the study, including the period preceding randomization, and the follow-up period, the treatment free follow up and the period of single blind and double blind treatment. It should be indicated when patients were randomized. It is recommended to specify a design in the form of a graphical diagram including history of the evaluations made (in accordance with the graphical diagrams forms of Annex № 4 to the Rules); - any safety, data monitoring committees or special managing or review teams; - any interim statistical analysis and reviews. 9.2. Substantiation of the study design, including control groups selection. It is necessary to substantiate a type of the selected control and study design. Some aspects of the study design needed in the consideration are presented below. Generally there are the following competitive control groups (comparator groups): placebo control; treatment-free control; active control; dose-ranging; historical control. In addition to the control type description, another key design features are the use of cross-over configuration (diagram) and selection of patients with a history of certain states: for example, sensitivity

63 or resistance to a particular drug or group of medicines. If randomization was not applied, it is necessary to explain what methods were used for elimination of the systematic selection bias. It is necessary from the perspective of the investigated disease or applied way of treatment to explain potential or foregoing difficulties driven by the selected study design or control group. Thus, for the cross-over design possibility of spontaneous change of flow in the course of the study and the appearance of transfer effects should be provided. If efficacy is determined by confirming equivalence at which a new form of treatment efficacy is not less than a definite threshold in the compassion with the accepted form of treatment (not less efficacy), it is necessary to review possible difficulties in connection with the chosen study design. In particular, it is necessary to substantiate that the selected design is able to establish differences between effective and non-effective therapy. For that it is recommended to analyze similar, previous studies in the context of the key design features (patients selection, endpoints, duration, dose of the medicinal product being an active control, concomitant treatment, etc.) confirming persistent capability to identify inferiority of the active control over placebo. It is necessary to describe methods of detection of differences between effective and ineffective therapy. For example, the presence of efficacy can be considered (on the basis of previously performed studies) between a group of the patients who received treatment and a group of patients who were not on the study treatment. Variation of the target index value from the initial level, or other criteria, for example, amount of recoveries or survival data may serve as an efficacy measure. Achievement of such a result will confirm the study capability to establish differences between effective and non-effective medicinal products. It is also necessary to substantiate that in the course of study the non-inferiority (safety) margin (delta) was not exceeded. Special substantiation in the report should be made in relation to the historical control, application of which in the study has some limitation (difficulty in providing comparability of the compared groups, impossibility of investigators “blinding”, approach to treatment or course of disease change, differences caused by placebo effect).Some other singularities of the study design also require substantiation, including availability or non-availability of washout period and duration of the treatment period, which is especially important for chronic illnesses If it is not so obvious, it is required to substantiate a dose and dosing interval choice. For example, once a day administration of a medicinal product with a short elimination phase half-life for which effect is closely connected with its concentration in plasma is usually ineffective. If within the study such mode of dosing is applied, then it should be substantiated by, for example, the fact that pharmacodynamic effect duration exceeds duration of the medicinal product appearance in blood. It is necessary to describe applied procedures aiming at finding an effect of “escape” from the medicinal product action in the end of the dosing interval, for example, specifying pre-dose medicinal product action. In the dose-effect study with parallel design it is also necessary to substantiate the selected range of doses.

64 9.3. Investigational population selection. 9.3.1. Inclusion criteria. The report should contain description of the patient’s population and selection criteria used for patient study inclusion, and analysis of suitability of the selected population for the study goals. Definite applicable diagnostic criteria should be presented, as well as particular requirements to disease (for example, definite degree of a diseases severity and duration, analysis results of particular laboratory parameters or rating scale, physical examination, medical history special characteristics (previous therapy failure or success) or other potential prognostic factors and any age- specific, gendered or ethical factors. Selection criteria and any additional criteria of randomization (patient selection in the group with investigation medicinal product treatment) should be described. If there are grounds to suppose that during the study there were additional criteria of inclusion in the study which were not defined in the study protocol, their possible consequences should be discussed. For example, if some investigators could exclude or transfer patients with definite diseases or definite initial characteristics to other studies 9.3.2. Exclusion criteria. There should be indicated criteria for patient exclusion from the study at the selection stage, as well as substantiation of these criteria (for example, safety or administration reasons, or unsuitability for a study). The exclusion criteria influence on possibility to distribute results of the study over the whole population generally should be analyzed in section 13 of the study report (according to sections system of headings specified in this part of the document) or in the safety and efficacy review of module 2 of the medicinal product registration dossier. 9.3.3. Criteria of exclusion from the clinical or analytical field of the study. The planned reasons of patient exclusion from the therapy or baseline observation (if available), as well as character and duration of any planned further follow-up of these patients should be described. 9.4. Therapy. 9.4.1. Assigned therapy. Exact methods of treatment or diagnostic facilities applied in each group of patients and period of the study, including methods of the medicinal product administration, doses and dosage schedules should be described 9.4.2. Investigational medicinal product description. The following information should be provided in the report: - a brief description of the investigational medicinal product (study drug) (dosage form, dosing, batch number). If not series 1 of the investigational product (study drug) is used, the patients receiving the drug from each batch should be identified in Appendix 16.1.6 to the report (according to sections system of headings specified in this part of the document); - source of placebo and comparator product. The comparator product usual commercial formulation modification should be indicated in the report, and measures undertaken to ensure that bioavailability was not changed due to the modification should be provided;

65 - supply logistics for long-term studies where investigational medicinal drugs with a limited shelf life or incomplete data on stability are used. Information about investigational medicinal products intake after their expiration date, and identification of the patients taking those products, as well as storage requirements if there are special requirements to storage 9.4.3. Methods of study subjects allocation to groups. The methods applied for allocating study subjects to treatment groups, for example, centrally-controlled disposition, disposition within particular medical institutions, adaptive allocation (disposition on the basis of previously received assessment or response to therapy) should l be described in the report text, including stratification procedures or randomization units sizing. Any characteristics of a patient disposition should be analyzed in a separate part of this section of the report. A detailed description of randomization, including method of execution, should be given with reference to the sources in Appendix 16.1.7 to the report (according to sections system of headings specified in this part of the document) (if required). A table containing randomization codes, an individual identification code of the patient in the study and the assigned therapy should also be provided in the Appendix. In the multi-site study the report information should be provided separately by sites. A random number-generation method should be explained. For non-concurrent studies it is important to explain how a particular control was chosen, what alternative non-concurrent study was under review (if any) and how results received were compared with the applicable control. 9.4.4. Dose selection for study. Doses or dose ranges applied in the study should be provided by all types of therapy and a dose selection rationale should be described (for example, data on previous experience of people and animals). 9.4.5. The medicinal product dose, intake time and the medicinal product timing selection for each patient. It is necessary to describe the investigational medicinal product and comparator product (active control) dose selection procedure for each patient. These procedures may cover random selection of the fixed dose or dosing mode selection, as well as a special selection of the dose or detailed developed selection mechanism based on the individual reaction of a patient, for example, if a dose is being increased up to the maximum tolerated dose or till a definite result. If there is a dose decline approach, it is also necessary to describe it. Dosing timeframe (time of a day and intervals) and dosing and food intake ratio should be described, and, if not indicated in the protocol, that should be specially pointed out in the report. Any particular patient information for the dose time and administration route should be described. 9.4.6. Data masking («blinding» method) (if available). A description of particular procedures used for data masking (for example, packages marking method, usage of labels which disclose masking codes, sealed lists of codes (envelopes), and double dummy technique)should be provided. Besides,

66 circumstances under which masking violation of one or all patients happened (for example, in the case of serious adverse events), procedures applied there, as well as a list of persons having access to the patient identification codes, should be described. If a study let some investigators be informed about a cycle of treatment held (for example, to adjust the medicinal product administration schedule), it is necessary to explain other investigators confidentiality protection procedure. Measures taken for making the investigational medicinal product and placebo undistinguishable should be described and evidence that they were indistinguishable in exterior, form, smell and taste should be provided. Measures for prevention of the study data based on the laboratory measurements (if available) masking violation should be described. If there is the data monitoring committee having access to the unmasked data, the procedures providing study general masking maintaining should be described. Besides, a procedure of masking maintaining during interim analysis performance should be explained. It is necessary to explain why to reduce subjectivity of blinding of some or all observation, application, for example, of a random-zero sphygmomanometer was not required – it eliminates possible investigational subjectivity during arterial tension value interpretation, and tapes received during the Holter monitoring are sometimes interpreted automatically, which probably makes it possible to avoid investigational subjectivity. If it was a desirable but impossible blinding, it is necessary to give reasons of non-adoption and consider consequences. In some cases blinding is performed but it is known beforehand about its imperfectness due to obvious drug reaction of, at least, some patients (dry mouth, bradycardia, fever, injection site reactions, lab parameters change). Such kinds of problems or potential difficulties should be identified beforehand and it is necessary to describe if attempts to measure or to solve them were taken (for example, some measurements could be made by the persons who had not right to disclose blinding). 9.4.7. Pre-study and concomitant therapy. It should be described what medicinal products or procedures were allowed before and during a study, if their application was recorded and how, and other specific regulations and procedures associated with the permitted or forbidden concomitant therapy. It should be described how permitted concomitant therapy can influence on the result due to different medicinal products interaction, or direct action on endpoints (main variables) of the study, and how independent effects of the concomitant and investigational therapy can be determined. 9.4.8. Measures taken to provide therapy regimen compliance. Measures taken for provision and recording in the documents of the therapy regimen compliance should be described, for example, medicinal products accountability, patient's diary, characteristics of the medicinal product content in blood, urine and other body fluids, or the product action monitoring. 9.5. Efficacy and safety data.

67 9.5.1. Efficacy and safety parameters measured and a block diagram. Particular parameters of efficacy and safety should be measured, and laboratory studies should be performed. At the same time a schedule of these parameters study should be indicated (study performance days, the time of day, connection with food intake, and critical timeframe of the parameters measurement in relation to the investigational medicinal product intake, for example, directly before the next dose, in 2 hours after the dose), as well as methods of their measurement and persons responsible for measurement. If personnel performing clinically significant measurement changed, the changes should be indicated. Frequency and time of the efficacy and safety parameters measurement should be shown graphically as block diagrams (in accordance with Annex № 4 to the Rules). Visits numbers and time, or time only (if only numbers of visits are indicated, data is difficult to perceive and interpret) should be provided. Besides, it is necessary to indicate all specific instructions for patients (for example, their application of the information for investigational medicinal products intake, or a diary). Definitions used for study outcome characteristics (for example, criteria of an acute myocardial infarction event determination, myocardial infarction localization, a stroke characteristic as a thrombotic apoplexy or a cerebral hemorrhage, differences between a transient ischemic attack and a stroke, assignment of cause of death) should be explained in details. Any methods applied for standardizing or comparison of the laboratory studies results or other clinical measurements (for example, ECG, chest X- ray examination) should be also described. This is especially important for multi-site studies. If clinical outcome is reviewed by other persons in addition to investigators (for example, a sponsor or an independent commission reviewed X-ray film or ECG, or found a patient’s stroke, acute miocardial infarction or sudden death), these persons should be clearly indicated in the report. It is necessary to give a full description of a procedure, including methods of blinding maintaining, centrally- controlled measurements and their results interpretation. Methods of adverse events data delivery should be described (voluntary reports, application forms completing or interviews), as well as applied special rating scale and specially planned follow-up procedures aiming at elimination of the adverse events, or a planned procedure of renewal of the study treatment. All types of assessment used by the investigator, sponsor or independent group for the adverse event (for example, severity score, or probability that the adverse events are caused by the investigational medicinal product) should be described. These assessment criteria (if available) should be taken into consideration and the persons responsible for assessment should be clearly indicated. If efficacy or safety were rated by categorical, point, etc. scale the criteria applied for scoring (for example, points rating by a scale) should be provided. For multi-center studies it is necessary to indicate how methods were standardized.

68 9.5.2. Measurement compliance. If any of efficacy or safety assessment was not standard, i.e. was not commonly used, accepted reliable, accurate and significant (capable to distinguish effective and ineffective medicinal products), then its reliability, accuracy and significance should be documentarily confirmed. One should describe reviewed, though rejected alternatives in this section of the report. If a surrogate endpoint (laboratory findings, physical measurement or characteristic which is not a direct index of the clinical outcome) was used as the study endpoint that should be substantiated, for example, with a reference to the clinical data, publications, guidelines or resolutions of the regulatory authorities. 9.5.3. Primary efficacy parameters. It is necessary to list in details the primary parameters and endpoints used for efficacy measurement. In spite of the fact that the efficacy key parameters can seem obvious, with many variables or multiple determination it is necessary to indicate efficacy primary parameters in the protocol (choice substantiated), or to determine a set of significant parameters or other method of information grouping which can be interpreted as the efficacy parameter. If primary efficacy parameters are not provided in the protocol, it is necessary to give explanations in the report how these key parameters were chosen (for example, on the basis of publications, guidelines or resolutions of the regulatory authorities), and when they were identified (before or after study completion and blinding withdrawal). It is necessary to point out if the efficacy threshold described in the protocol. 9.5.4. Medicinal product concentration measurement. Any measured concentration of the product, as well as sampling time and periods in relation to the treatment time should be described. Any association of treatment and sampling with food intake, body position and possible effect of co- meditation (alcohol, caffeine, nicotine) should be also provided. A type of the biological sample, samples treatment and a method of measurement with a reference to the published and (or) internal validation documentation upon study procedure for methodological features characteristic should be described. If for pharmacokinetics assessment other factors are also considered important (for example, solvable circulating receptors, kidney and liver functions), then timeframe and plans for these factors measurement should also be indicated. 9.6. Data quality assurance. A brief description of the quality assurance systems and quality control systems implemented for data quality assurance should be provided. If such systems were not used, that should be indicated. Inter-laboratory methods of standardization and quality assurance procedures documentation (if available) should be presented in accordance with Appendix 16.1.10 to the report (according to sections system of headings specified in this part of the document). Any measures taken in the investigational center or centralized in order to provide application of the standard terminology and collection of accurate, subsequent, full and reliable data, for example, trainings, monitoring of investigators by the study sponsor personnel, instructing manuals, data check-

69 up, cross-checking, usage of the central laboratory for particular analysis performance, in-house interpretation of ECG or data auditing, should be described. One should point out if conferences for investigators were held, or other steps were undertaken for investigators training and work standardization. If a sponsor used procedures of independent internal or external auditing, that should be indicated in this section of the report and described in details in Appendix 16.1.8 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document). In this Appendix the audit certificates (if available) should be provided. 9.7. Statistical methods provided by the protocol and sampling range setting. 9.7.1. Statistical plan and analysis plan. In the study protocol the statistical analysis plan and all its changes made prior to data on outcome obtaining should be described. In this section of the report it is necessary to give a detailed description of the studies planned in accordance with the study protocol, but not really performed analysis, comparison and statistical tests. It is necessary to indicate if key parameters were measured more than 1 time, to list particular measurements (for example, an average value of several measurements during the whole study, values in definite time points, values for the subjects completed the study, or values in the end of the therapy), planned as a basis for comparison between the investigational medicinal product and control. It is necessary to mark the planned approach by similar way if there is more than 1 analytical approach, for example, change from baseline, curve slope analysis, mortality tables analysis. Besides, it is necessary to mention if adjustment for covariates was provided within the primary analysis. It is necessary to describe if grounds were planned for exclusion of the patients with the collected data from the analysis. It is necessary to indicate if subgroups which results are analyzed separately were provided. If during the results analysis the categorical scale was used (global rating scale, severity rating, results of a definite value), it should be clearly defined. It is necessary to describe the planned monitoring of the studies results. If the study provided participation of the data monitoring committee controlled or not controlled by the sponsor, it is necessary to describe its membership and operating procedures, as well as procedures providing the study blinding maintaining. It is required to describe frequency and essence of the planned interim analysis, to indicate all circumstances established in the study protocol beforehand, due to which the study should be terminated, and to indicate all statistical corrections made on the basis of the interim analysis. 9.7.2. Sampling range setting. It is necessary to present the planned scope of sampling and method of its calculation, for example, statistical estimations or practical limitation. Together with the sampling range calculation methods it is necessary to provide substantiation of calculations or references to such substantiation. It is necessary to give estimates used in the calculations, and to explain how these

70 estimates were received. In the studies aiming at confirmation of differences between therapy methods, it is necessary to stipulate a range of difference found. In the studies with a positive control aiming at confirmation of not less efficacy in the comparison with the standard therapy, definition of sampling range should include difference between the compared methods which is considered unacceptably large and may be excluded within the planned study. 9.8. Changes in the course of the study procedure or in the planned analysis. Any change in the study procedure or the planned analysis (for example, exclusion of some of the compared treatment groups, change of inclusion criteria or the medicinal product dose, correction of sampling range, etc.) made after the study commencement should be described. Time and reasons of such changes, procedures applied for taking decision on introduction of changes, person or group of persons responsible for changes, current data character and content and a list of persons who have access to them as on the date of the change introduction should be also described regardless the fact if this change was recorded as an official protocol amendment or was not (This section should not include changes in staffing and staff solutions). Any possible consequences of changes in the study results interpretation should be briefly described in this section and more detailed in other corresponding sections of the report. In each section of the report there should be a clear difference made between conditions (procedures) planned in the protocol and amendments or additions. It is considered that generally changes in the planned data analysis made before masking data disclosure insignificantly influence on the study results interpretation. It is especially important to have changes introduction time clearly indicated in relation to the masking data disclosure and endpoints obtaining time. 10. Information about the study subjects 10.1. Subjects disposition in groups. It is necessary to carry out detailed and clear records of all patients who took part in the study using the graphical or table representation of data in the report text. The amount of patients randomized, enrolled into the study and completed each of its stage (every week (month) of the study), as well as reasons of all post-randomized treatment termination, grouped by treatment and main reason (observation withdrawal, adverse events, therapy regimen incompliance, etc.) should be indicated in the report. Besides, in some cases it is required to indicate the amount of patients reviewed (selected) for inclusion in the study, and to give the analysis of the reasons of the patient exclusion during the screening, if that can help to clarify the selection grounds of the patient population using the medicinal product, actually formed in the study. As a rule, it is more convenient to represent the data in the form of a block diagram (in accordance with Annex № 5 to the Rules). At the same time it should be clearly indicated if the patients were followed up during the whole period of the study even after study treatment termination.

71 The Appendix 16.2.1 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document) should contain a list of all patients who discontinued study participation with a breakdown into investigation sites and treatment groups, with the patient's identification code, specific reasons for termination of the study treatment (drug and dose), total doses (if applicable), and the duration of treatment before its termination. site. It should be indicated if the patient treatment data was unblinded at the date of therapy termination. Besides, it is necessary to include other information like critical demographical data (for example, age, gender and race), concomitant therapy and the main changes in the patient’s state at the date of therapy termination. A sample of the mentioned list is provided by Annex № 6 to the Rules. 10.2. Protocol deviations. All significant deviations associated with inclusion or exclusion criteria, study procedure, patient management or patient’s state evaluation should be described. In the text of the protocol deviation report the following should be properly summarized by investigational sites and grouped by different categories: - the patients enrolled into the study even if they do not satisfy the inclusion criteria; - the patients who got compliant with the study exclusion criteria during the study procedure but were not terminates; - the patients who were treated wrong or took a wrong dose of the medicinal product; - the patients who got unauthorized concomitant therapy. The Appendix 16.2.2 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document) should specify particular patients with these protocol deviations by sites for multi- center studies. 11. Efficacy assessment 11.1. Data subject to analysis. It is necessary to indicate clearly what patients were included in every efficacy analysis, for example, the patient taken some of the investigational medicinal products, the patients with any data on efficacy or with definite minimum number of observations, the patients terminated the study, the patients under observation within a definite period of time, the patients with a definite compliance rate, etc. It is necessary to indicate clearly if that is not described in the protocol, when (in relation to blinding withdrawal) and how analyzed data sets inclusion and exclusion criteria were formed. If a primary analysis offered by an applicant is based on the limited amount of patients, it is necessary to try to determine efficacy by additional analysis using data of all randomized or otherwise included patients with any volume of data.

72 Appendix 16.2.3 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document) should present a table list of all patients, visits and observations excluded from the efficacy analysis (in accordance with Annex № 7 to the Rules). It is also required to analyze in dynamic the reasons of exclusion of the patients, visits and observations in all treatment groups (in accordance with Annex № 8 to the Rules). 11.2. Demographic and other initial characteristics. It is necessary to provide the group data on important demographic and initial characteristics of the patients, as well as other factors arising in the course of the study, which could influence on the study outcome. In section 14.1 it is necessary to present comparability of treatment groups by all significant characteristics using tables and diagrams. First it is necessary to describe data for the patients included in groups “all patients with data”. Then there can be data on other groups included in the basic analysis, such as the analysis “as per protocol”, and others, for example, the groups selected by therapy compliance, concomitant disease (therapy) or demographical (initial) characteristics. When using these groups, it is necessary to provide data on excluded groups complementing them. In the multi-center studies the groups comparability should be assessed, as far as possible, inside one site, as well as between sites. It is necessary to present a diagram displaying interrelation between the whole sample group and every analyzed group. The most important variables depend on disease nature and the protocol requirements. As a rule, these variables include: - demographic variables: age, gender, race; - disease factors: - special criteria of inclusion (if not unified), disease duration, stage and severity, and other types of the clinical classifications and groups which are often used or have a predictive value; - initial values of the main clinical measurements made in the course of the study and set as important parameters of the prognosis or treatment response; - concomitant disease in the beginning of the study, such as renal failure, diabetes mellitus, cardiac failure; - significant diseases in past medical history; - significant previous therapy of the disease for treatment of which the study is in progress; -concomitant therapy even with dosing change in the course of the study, including hormonal contraception or hormonal replacement therapy, terminated or changed treatment due to the study commencement; -other factors which may influence on the treatment response (for example, body weight, rennin status, antibody level, metabolic status);

73 - other potentially significant variables (for example, smoking, alcohol consumption, special diets), and for women – menstrual status and last menstruation date (if applicable for this study). In addition to the tables and graphs with data on the mentioned initial variables Appendix 16.2.4 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document) should provide the table data on significant individual demographical and initial characteristics, including the laboratory parameters and all concomitant medications per each randomized patient (by treatment, and for multi-center study – by sites). In spite of the fact that some regulatory authorities ask for all initial data in the form of tables, in the Appendix to the study report it is necessary to indicate only that information which is most significant (as a rule, that is variable mentioned above). 11.3. Treatment compliance measurement. Appendix 16.2.5 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document) should summarize, analyze by treatment groups and time intervals and present in a table form all measurements of a particular patient investigational treatment regimen compliance and the medicinal product concentration in the body fluids. 11.4. Results of efficacy measurement and summary tables of patient individual information. 11.4.1. Efficacy analysis. It is necessary to compare all treatment groups by all significant efficacy parameters (studied primary and secondary endpoints, all pharmacodynamic endpoints), as well as by evaluation of а benefit-risk balance for each patient, if applicable. In the studies aiming at efficacy setting, it is necessary to present results of all analysis planned in the protocol and the analysis including all patients with the data under study. In the analysis it is necessary to show a value (point estimate) of differences between treatment groups, associated confidence interval and hypothesis test results, if applicable. The analysis based on continuous (for example, mean arterial pressure and depression scale score) and categorical variables (for example, resolution of infection), may be similarly acceptable. As a rule, both of them should be presented, if they were planned and there are accessible data for them. If the categories were developed for the first time (i.e. not included in the statistical plan), then it is necessary to explain their background. If even a main focus is on one variable (for example, that may be the arterial pressure value in the supine arterial blood pressure study on week “x”), it is required to evaluate at least briefly other important parameters, too (for example, standing arterial blood pressure and in other time points). Besides, if it is possible, a dynamic of response to treatment through time should be described. For multi-center studies in order to give a clear picture of analysis with each site, especially a big one, in relation to significant variables it is required to present data and results of analysis by each site (if required). If significant measurements or efficacy or safety outcome assessment were made by more than one party (for example, an investigator and expert commission could make a conclusion if a patient has

74 or has not an acute myocardial infarction), it is necessary to show overall differences in assessment indicating each patient with incompliant opinions. Assessment method should be clearly described in each analysis. When there are many studies it is difficult to draw the line between efficacy and safety parameters (for example, fatal outcome in the lethal disease study). Most of the below principles should be applied for significant parameters of safety assessment. 11.4.2. Statistical (analytical) results. For the study clinical and statistical part experts it is necessary to describe the statistical analysis in the report. Appendix 16.1.9 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document) should present the detailed documentation for statistical methods (in accordance with Annex № 9 to the Rules). It is required to describe significant elements of the analysis including applied methods, adjustment for demographical and initial characteristics or concomitant therapy, withdrawals and missing data treatment, adjustment for multiple comparisons, special analysis for multi-center studies and adjustment for interim analysis. It is necessary to provide information about all changes in the analysis made after blinding withdrawal. In addition to the general description this section of the report should review the following issues (if applicable): 11.4.2.1. Adjustment for covariates. The report should contain explanations of selection and adjustment for the demographical and initial characteristics, concomitant therapy and any other covariates or prognostic factors. Amendments procedure, results of the analysis and auxiliary information (for example, covariance analysis, Cox regression values) should be included in the detailed documentation for the statistical methods. If covariates or methods used in this analysis differ from those planned in the protocol, then it is necessary to explain current differences and provide results of the planned analysis (if required). Not making a part of a separate report on the study, comparison of the adjustment for covariates and prognostic factors between particular studies may become important in the clinical efficacy data summary. 11.4.2.2. Dropout study subjects’ or missing data treatment. There are several factors which may influence on the dropout rate. They are: study duration, disease nature, investigational medicinal product efficacy and toxicity and other factors not referring to therapy. Ignoring the dropout patients and making conclusions only on the basis of the patients terminated the study dropped may cause wrong conclusions. But a large scope of dropouts, even included in the analysis, may deceive, in particular, if in one of the comparator groups there were many dropout patients with early stage, or the dropout is caused by treatment or its outcome. In spite of the fact that early dropout influence and in some cases even the essence of the mistake can be difficult to establish, their possible influence should be analyzed in the fullest possible manner. It is recommended to study observed cases at different points of time, or, if dropouts were rather frequent, to make analysis in the point of time when most of the patients were

75 under observation and when a full effect of the medicinal products revealed. It is recommended to use simulation for such incomplete data set assessment. It is necessary to evaluate results of the clinical study not only for the subgroup of the patients terminated the study, but also for the whole randomized population of the patients, or, at least, for that part in relation to which any measurements were made. During dropout analysis it is necessary to take into consideration and to compare several factors of the study groups: dropout reasons, time before dropout and dropout patients’ share in the study groups at different intervals of time. It is necessary to describe the missing data treatment procedure, for example, usage of the expected or derived data. It is required to provide a detailed explanation how these estimates or derived data were received and on what assumptions they are based on. 11.4.2.3. Interim analysis and data monitoring. A process of review and analysis of the data received within the clinical study (on a formal or informal basis) can deliver performance bias and (or) enhance type I error. That is why it is necessary to give a full description of all interim analysis, on a formal or informal basis, planned and situational, performed by any investigational party, sponsor’s representatives or data monitoring commission, even if treatment groups were not identified. One should take into consideration the necessity to make statistical amendments due to such analysis. It is necessary to describe all instructions and procedures applied for such analysis performance. Any data monitoring commission meetings protocols or reports on the data reviewed at such meetings, especially if meetings were followed by amendments to the protocol or early study termination, can make it possible to explain that and should be provided in Appendix 16.1.9 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document). It is necessary to describe the data monitoring performed without codes disclosure, even if it is considered that such kind of monitoring does not enhance type I error. 11.4.2.4. Multi-center studies. A multi-center study is a study performed under a single protocol including several investigational sites (for example, clinics, ambulatory-care clinics, hospitals) where collected data are analyzed as a single unit (differing from the next solution on data or particular studies results combining). It is necessary to provide results by each site. As far as possible, for example, if there is a satisfactory amount of patients in the sites in order to increase such analysis value, it is required to establish availability of qualitative or quantitative dependence between study groups from different sites. It is necessary to describe and explain all outlying or opposite results of the sites taking into consideration differences in the study procedure, patients’ characteristics or clinical studies database. Comparison of the groups should include analysis which makes it possible to find differences between sites concerning groups response to treatment. As far as possible it is required to present demographic, initial and overall data (initial data change result), as well as efficacy data by each site, even if the combined analysis is a primary one.

76 11.4.2.5. Multiple comparisons (multiplicity). Upon growth of the amount of the performed tests of significance (amount of comparisons), a number of false-positive results is increasing. If there is more than 1 primary endpoint (outcome variable), over 1 analysis of the particular endpoint or multiple study groups or subgroups of the patients studied, it is required to show that multiplicity in the statistical analysis, to present a statistical adjustment for prevention of type I error enhancement, or to give explanations why this adjustment was not provided. 11.4.2.6. Usage of a subgroup of the patients who showed efficacy. It is necessary to give a special analysis of the withdrawn patients with current data due to a low compliance, visits missed, nonconformance of the study requirements or other reasons. As it is given above, by using all current data it is required to analyze all studies aiming at efficacy, even if such analysis is not provided by an applicant as a primary one. It is recommended to prove efficacy of the main results of the study as in the case of the alternative analyzed population of the patients. Any significant deviations arising out of the patient population for the analysis should be explained in details. 11.4.2.7. Equivalence study with an active control. If a study with an active control aims at proving equivalence (i.e. there is no pre-established value of differences) between the medicinal product under study and the active control (comparator product), the analysis should show a confidence interval for this comparison between two medicinal products by the most significant endpoints and relation of this interval to pre-agreed inferior efficacy (safety) rate which is considered unacceptable (requirements to the main conditions of the active control application description in the equivalence studies are given in section 9.2 hereof). 11.4.2.8. Subgroups study. If range of the study sampling allows, it is necessary to analyze subgroups formed by important demographical and initial characteristics for availability of unexpectedly high or low response, and to present corresponding results of the analysis in the report, for example, comparison of age, gender, race, disease severity, prognostic factors, history of the same class medicinal products previous treatment, etc. influence. If there was a hypothesis on differences between some subgroups, then the hypothesis and testing should be a part of the statistical analysis. 11.4.3. Individual effect data summary tables. In addition to the tables and data graphs per groups, the tables should provide information about individual response and other information significant for the study. The regulatory authorities have the right to inquire data on all patients in the form of the archive tables by each patient. The requirements to the report content may vary from study to study and from one class of the medicinal products to the other one, that is why an applicant should determine, as far as possible, after being consulted by the regulatory authority, what information should be included in the study report supplement. In the study report it is necessary to provide what data is included as a supplement, and what data is presented in more detailed archive tables by particular patient, if that is required by the regulatory authority, and what data is accessible upon inquiry.

77 In the controlled studies where the most significant measurements and efficacy evaluation (for example, blood and urine culture, lungs functional tests, repeat periodically, lists of data for each patient attached to the report should include: patient identification, all measured and observed valued of the most significant parameters, including initial ones, indication of measurements time (for example, therapy day and time of a day, if important), a medicinal product (a dose) (if required, in mg/kg), all compliance parameters and concomitant therapy at the moment of measurement (evaluation) or a close period of time. If together with re-evaluation the study made comparison of the patients responded and not responded to treatment (bacteriological cure or failure), that should be described. In addition to the most significant measurements description the tables should provide information if this patient was included in the efficacy analysis (and in which one if they were several), information about patient compliance to treatment (if available), a reference to corresponding CRF, if included in the report. Besides, it is reasonable to indicate important initial information, like gender, age, body weight, disease under study (if the study included patients with different diseases), its stage and severity. With efficacy evaluation the initial data of the most significant measurements are usually indicated as zero data. Described table data should be given in Appendix 16.2.6 of the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document), instead of including bulky tables for CRF required by some regulatory authorities as they represent basic data on efficacy on the basis of which summarized tables are generated. But such types of bulky tables may be inconvenient for analysis during expertise, and it is preferable to have tables of practical interest in the report. For example, if the report informs about multiple measurements, tables of particular patients with the most significant measurements will be useful for the control of the study individual results where response of each patient is summarized in one line of the table or in a small number of the table lines. 11.4.4. Product dose, concentration and effect dependence. If a patient’s dose may vary, it is required to describe doses actually taken by the patient and to provide in the table data all values of the doses prescribed within the study. In spite of the fact that in the studies not aiming at a dose-effect study, possibility to find a dose and effect dependence is limited, it is required to analyze accessible data for such dependence. During a dose-effect study it is recommended to calculate the dose in mg/kg of the body weight or mg/m 2 of the body surface area. Information about the medicinal product concentration (if available) should be provided in the table data of Appendix 16.2.5 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document), including indication of the pharmacokinetic parameters and, as far as possible, in interrelation with the clinical response. More detailed principles of the study design and analysis aiming at dose-effect or concentration- effect dependence identification are given in the methodical guidelines for clinical studies procedure in order to choose the medicinal product dose.

78 11.4.5. Drug interaction and concomitant diseases influence. It is necessary to indicate availability of any supposed response-concomitant therapy or previous or current diseases dependence. 11.4.6. Representation of data on each patient. In spite of the fact that data on each patient are usually provided in tables, in some cases it is recommended to make profiles of parameters for particular patients in other formats, for example, in the form of graphs. That helps to analyze a value of particular parameters through time, a dose of the medicinal product for the same period of time and definite events time (for example, adverse events or concomitant therapy change). If in the main analysis the averaged group data were used, such kind of “individual data withdrawal” is of a low value. But if individual responses are a main part of the analysis, such data can be useful. 11.4.7. Opinion of efficacy. It is necessary to provide, in the fullest possible manner, the important conclusions on the medicinal product efficacy, including description of the primary and secondary endpoints, using planned and alternative statistical approaches and research study results. 12. Safety assessment Safety data analysis should be made in three stages. In the first stage in order to determine safety level which may be evaluated within the study, it is necessary to study an exposure level (a dose, duration, amount of patients). In the second stage it is necessary to indicate adverse events, changes of the laboratory and other parameters grouped by some definite feature, between the compared groups and analyzed, if required, with regard to the factor which may influence on the adverse reactions (events) frequency (such as time dependence, demographical characteristics dependence, the medicinal product dose or concentration, etc). It is required to indicate serious adverse events and other significant adverse events (usually accompanied with a thorough examination of the patients) early terminated due to the adverse events regardless if they were caused by the medicinal product intake or not, or died. At the same time a term «serious adverse events» is considered in the meaning established by the regulations, and a term «other significant adverse events» means marked hematological and other laboratory violations and any adverse events leading to interference, including medication cancellation, a dose decline or add-on therapy order. In the next sections it is required to analyze and provide the following information: -summarized data with tables and graphs given in the main part of the report; -lists of data by particular patients; -comments on the events of special value for this study. In all tables and analysis information about events caused by the investigational medicinal product or control should be provided. 12.1. Exposure level.

79 It is necessary to characterize the investigational medicinal product exposure level, as well as an active control and placebo, and to indicate a number of patients under exposure, the exposure duration and a dose of exposure. 12.1.1. Duration. Any dose exposure duration may be expressed by a median or mean value, besides, it is recommended to indicate a number of patients exposed for a definite period of time, for example, 1 day and less, from 2 days to 1 week, from 1 week to 1 month, from 1 to 6 months, etc. A number of the patients under the investigational medicinal product exposure should be grouped by age, gender, race and other significant parameters like disease (if the study includes patients with difference diseases), its severity and co-morbidity. 12.1.2. Dose. It is necessary to provide a mean or a median of the dose used in the study and a number of the patients whom it was prescribed, the dose which exposure the patients were subject to most long, or a mean daily dose. It is recommended to present the combined dose-duration information, for example, a number of patients most frequently subject to exposure of the applied dose during the set period of time, a minimum dose, maximum recommended dose, etc. In some cases a cumulated dose is important. The dose amount depending on circumstances may be expressed in the form of a real daily dose, in mg/kg or mg/m 2 . All patients subject to exposure with different doses should be grouped by age, gender, race and other significant parameters. 12.1.3. Medicinal product concentration. If there is information about the medicinal product concentration (for example, concentration during a definite event, maximum plasma concentration, area under a curve «concentration-time») the latter may appear useful for identification of connection between the adverse event or laboratory parameters change and administration of the investigational medicinal product to particular patients. This information is given in Appendix 16.2.5 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document). It is supposed that all patients included in the study and got at least 1 dose administration will be included in the safety analysis. If this condition is not satisfied, it is necessary to provide appropriate explanations. 12.2. Adverse events. 12.2.1. A brief summary on adverse events. It is necessary to give a brief summary of all adverse events recorded in the course of the study (represented in other sections of the detailed tables and analysis). These tables and analysis should include the events caused by investigational product and by control. 12.2.2. Presentation of data on the adverse events. In the summary tables given in section 14.3.1 of the table (according to sections system of headings mentioned in this part of the document) it is required to show all adverse events arising after the investigational medicinal products administration commencement (including the events probably caused by diseases or co-morbidity, unless there is an

80 agreement achieved beforehand with the regulatory authority on referring of the above events to the associated diseases). The tables should include information about vital parameters change and any changes of the laboratory parameters which are considered as serious adverse events or other significant adverse events. In most of the cases these tables should provide features and symptoms arising in the course of the therapy (features and symptoms where were not recorded before the study commencement, or intensified in the course of the study if available before). The table should specify all adverse events, amount of the patients in each treatment group where adverse events occurred, and their frequency. If therapy is of cyclic nature, for example, anti-cancer therapy, such results should be provided for each cycle independently. The adverse events should be grouped by organs systems. Then, if severity rating system was applied (for example, mild, moderate, high), each event may be characterized from this point of view. The tables may allocate the adverse events per cause-effect relations degree, for example, possibly tied and untied, or to apply another scale, for example, associated or possible, probably, definitely associated. Even if to use cause-effect relations evaluation, it is necessary to include all adverse events in the table regardless the administrated medicinal product interaction level, including the events which are considered intercurrent diseases manifestation. Further analysis of the study or summary safety database can help to reveal adverse events which are caused or not caused by the investigational product. That is why to analyze and evaluate data provided in these tables it is necessary to identify each patient who got the adverse event under review. Such table example is given below. Table sample Adverse events: amount of observation and frequency, patient identification Treatment group X N = 50 Lungs Moderate level Severe Total Grand total С* НС С НС С НС С НС С+НС System of organs А 6 (12%) 2 (4%) 3 (6%) 1 (2%) 3 (6%) 1 (2%) 12 (24%) 4 (8%) Event 1 N 11** N 21 N 31 N 41 N 51 N 61 N 12 N 22 N 32 N 52 N 13 N 33 N 53 N 14 N 15 N 16 Event 2 … … … … … … … … … Notes: *С – associated, НС – not associated. Rating «associated» may be enlarged, to, for example, «definitely», «possibly», «probably».** Patient identification number

81 In addition to such detailed tables given in section 14.3.1 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document), in the main part of the report it is necessary to present additional summary table in which the investigational and control groups will be compared without patient identification numbers being indicated, being limited to frequent adverse events (for example, those which occurred not less than with 1% of the patients of the group). To establish a true frequency of the adverse events, during their description it is necessary not only to show the original definition given by the investigator, but to try to group the associated events (the events which may be one and the same phenomena). One of these methods is application of the standard vocabulary of adverse reactions (events). 12.2.3. Adverse events analysis. In the interest of comparing the group under study and control group it is necessary to use basic information on frequency of the adverse events which were analyzed in section 12.2.2 of the report and the information on which was presented in section 14.3.1 of the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document). For such an analysis it is required to combine all the events regardless of severity and cause-and-effect dependence for the purpose of easier parallel comparison of the compared groups. Although such analysis is usually performed with coherent safety analysis, if allowed by study scale and design, it is recommended to study more frequent adverse events that are suspected as being caused by the treatment for their occurrence depending on a dose (including mg/kg and mg/m 2 ), dosage regimen, treatment duration, overall dose, demographical characteristics like age, gender, race and other original features (e.g. kidney function), outcomes of efficacy and concentration of the medicinal product. It is also recommended to study the time of adverse effects occurrence and their duration. Based on the results of the studies or pharmacological properties of the investigational medicinal product other line of analysis may be allowed to be carried out. Conducting a thorough statistical evaluation of every adverse event is not necessary. During the initial presentation and study of the data it can be found that a considerable part of the events is not determined by demographical and other original parameters. If the study is carried out with a small subject population and the amount of the events is comparatively low, it is sometimes sufficient to be limited to the comparison of the treatment and control groups. In certain cases in the comparison with presentation of a general frequency of the adverse events, it is more informative to use mortality tables or other analysis of the same nature. For cyclical treatment, for example, with the antineoplastic therapy, it is recommended to conduct an analysis of the results within the scope of every given cycle. 12.2.4. List of adverse events by every patient. In Appendix 16.2.7 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document) it is required to list all adverse events by every patient including the same event occurring multiple times, with indication of the

82 approved standard term and the original term applied by an investigator. The list is composed by each investigator and treatment study group and should include the following information: - Patient identification; - Age, race, gender, body weight (height if applicable); - CRF place in the report (if present); - Adverse event (approved standard term, original term); - Adverse event duration; - Severity (mild, moderate, high); - Seriousness (serious or not serious); - Measures taken (no intervention, dose decline, treatment termination, add-on therapy prescription and so on); outcomes (i.e. in CIOMS format); - Cause-and-effect connection evaluation (i.e. associated or not associated not). Its application algorithm should be described using a table format or other way; - Date of occurrence or date of visit on which the adverse event was detected; - Time of adverse event occurrence in relation to the last taken dose of the medicinal product (if applicable); - Therapy on the moment of occurrence or recently applied therapy; - Amount of a dose of the investigational medicinal product in absolute terms, in mg/kg or mg/m 2 at the moment of the event occurrence; - Concentration of the medicinal product (if known); - Duration of investigational medicinal product treatment; - Concomitant therapy during the study In the beginning of the list or on every page (a more preferable option) all abbreviations and acronyms should be expanded. 12.3. Lethal outcomes, other serious adverse events and other significant adverse events. Lethal outcomes, other serious adverse events and other significant adverse events should be put special emphasis on. 12.3.1. List of lethal outcomes, other serious adverse events and other significant adverse events. In regards to the events stated below it is required to submit lists containing the information described in section 12.2.4 of the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document). 12.3.1.1. Lethal outcomes. Section 14.3.2 of the report should list every patient’s lethal outcomes registered during the study, including a period of monitoring upon therapy completion, as well as lethal outcomes occurred due to a process started during the study. 12.3.1.2. Other serious adverse events. In section 14.3.2 of the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document) it is required to present all serious adverse

83 events (except for the lethal outcomes but including the serious adverse events associated by time or preceding death). The list should contain clinical deviations, pathologically changed vital readings and pathological survey data evaluated as serious adverse events. 12.3.1.3. Other significant adverse events. In section 14.3.2 of the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document) it is required to present intense hematological and other clinical deviations (apart from the events falling into the definition of adverse events) and other events that led to interception, including cancelation of investigational medicinal product therapy, dose decline or significant supplemental add-on therapy reduction, which does not fall into the definition of the serious adverse events. 12.3.2. Description of lethal outcomes, other serious adverse events and other significant adverse events. It is required to present a brief description of every lethal outcome, every other serious adverse event and other significant events that are evaluated as especially significant due to their clinical significance. Depending on quantity such descriptions should be provided either in the main section of the report or in section 14.3.3 of the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document). Events that are definitely not associated with the investigational medicinal product are allowed not to be described or described very briefly. Usually the description should contain the following information: - Characteristics and intensity of the event; - Course of the disease causing the event and time of the investigational medicinal product administration; - Significant laboratory values; - If the medicinal product was discontinued and when; - Countermeasures; - Autopsy findings; - Investigator’s and sponsor’s opinions (if required) with regard to cause-and-effect connection. Additionally the following information should be presented: - Patient identifier; - Patient’s age and gender; - General clinical condition of the patient (if required); - Disease on the basis of which a patient was included in the study (if it is the same for all the patients it should not be included) including its duration (current episode); - Significant concurrent diseases and (or) previous diseases, time of their occurrence and duration; - Significant concurrent and (or) previous medication and a dosage regime; - Prescribed investigational medicinal product, dosage (if it differed from patient to patient) and duration of administration

84 12.3.3. Analysis and discussion of lethal outcomes, other serious adverse events and other significant adverse events. In relation to the investigational medicinal product safety it is required to evaluate the significance of lethal outcomes, other serious adverse events and other significant adverse events caused cancelation of the investigational medicinal product, its dose decline or application of a supplementary therapy. It is especially required to analyze if any of these events is a previously unforeseen significant event of the investigational medicinal product. In relation to serious adverse events this circumstance is especially critical. In order to find dependence of the events on time of the investigational medicinal product administration and to evaluate the risk through time it is recommended to use mortality tables or similar analysis. 12.4. Evaluation of the laboratory values. 12.4.1. List of individual laboratory data by every patient (provided in section 16.2.8 of the report) and the laboratory data deviation from the norm (provided in section 14.3.4 of the report). Upon request of the regulatory authorities the results of all safety related laboratory studies should be available in the form of line listings in the following format: every line of data is related to a patient’s visit during which laboratory studies were conducted, in which patients were grouped by investigator (if there were several investigators in the study) and therapy; every column includes significant demographic data, information on dose of the medicinal product and results of laboratory studies. As one table cannot contain all studies, they should be logically grouped (hematologic studies, liver bioorganics, electrolytes, uroscopy, etc.). It is required to highlight all values deviating from the norm by underlining, parenthesizing or other way. If that is required by the regulatory authority, the list should be provided not in the report but as a separate part of the medicinal product registration dossier, or this list should be ready in case of inquiry. Table sample List of laboratory measurements Patient Time Age Gender Race Body weight Dose Laboratory tests ALT AST ALP № 1 Т0 70 m C 70 kg 400 mg V1* V5 V9 T1 V2 V6 V10 Т2 V3 V7 V11 Т3 V4 V8 V12 № 2 T10 65 f N 50 kg 300 mg V13 V16 V19 Т21 V14 V17 V20 Т32 V15 V18 V21 Note: * Vn – value of a laboratory parameter.

85 Section 14.3.4 of the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document) should provide the regulatory authorities with a list of all laboratory deviations by each patient, using aforementioned template. It is required to present additional info on the laboratory deviations of a special significance (laboratory deviations with potential clinical significance), e.g. normal values before and after the deviations, values of interconnected laboratory parameters. In some cases it is preferred to exclude some laboratory deviations from the consecutive analysis. For example, isolated non-recurring small deviations of some laboratory parameters (e.g. uric acid concentration or electrolytes) or accidentally low values of some laboratory studies (e.g. activity of transaminase, alkaline phosphatase, concentration of nitrogen in uric blood and so on) can be evaluated as clinically insignificant and thus be discarded. But all such decisions should be clearly justified, and every laboratory deviation should be indicated in the presented (available for presentation upon the regulatory authority request) full list of values. 12.4.2. Evaluation of every laboratory parameter. The required evaluation of the laboratory values should be determined by the results obtained, but, generally, the report should provide results of the below-described analysis. In relation to every laboratory study there should be the study and control groups comparison (if applicable and study scale allows). Additionally the analysis should specify a normal values range for each laboratory parameter. 12.4.2.1. Dynamics of laboratory factors through time. The following data should be indicated in the report by each parameter in every period of time during the whole study (e.g. during every visit): group mean indicator or median, span of values, a number of patients with values deviating from the norm (e.g. 2-times exceeding upper normal level, 5 times above the normal limit and this choice should be justified). Graphs are allowed. 12.4.2.2. Individual changes. Each individual study group changes analysis should be presented. For that purpose various approaches may be applied, including: - Shift tables – tables reflecting a number of patients that are below, within or above the normal parameter values in defined intervals of time; - Tables containing information about quantity or ratio of patients with the laboratory parameter changed to a predetermined value in definite intervals of time. For example, for nitrogen in blood urea a decision on necessity to describe it may have been made if its fluctuation exceeds 10mg/dL. For this parameter it was necessary to provide a number of patients with change exceeding or not exceeding the given limit during one or more visits, usually patients are grouped separately depending on the initial amount of nitrogen in blood urea (normal or high). Possible advantage of this method of presentation in the comparison with shift tables is ability to find changes of a certain value even if the end value is normal; - Graph comparing the initial value and laboratory parameters values observed during the treatment by each patient, in the form of a point defined by 2 coordinates: on X axis – initial laboratory

86 parameters values, on Y axis – values of these parameters through time (after a therapy cycle). If there are no changes, then the point representing a patient should be on a 45 degree line. General graphic shift towards high values will occur in the form of dot cluster above the 45 degree line. As such method of representation usually shows only 1 time point for 1 group, in order to interpret data, a series of such graphs through time for the study and control groups. On the other hand, the mentioned method of presentation makes it possible to show the initial and most deviated values. It easily reveals outlying data (for that type of data it is recommended to indicate patients’ identifiers). 12.4.2.3. Clinically significant individual deviations. It is necessary to analyze clinical changes defined as significant by an applicant. In sections 12.3.2 and 14.3.3 of the report (according to the system of headings of the report sections noted in the present part of the document) a description of every patient whose laboratory deviations were evaluated as a serious adverse event and in some cases as other serious adverse event should be presented. When using toxicity level scale (e.g. WHO, NCI of USA) the changes qualified as severe should be described regardless of severity. It is required to provide by each parameter analysis of clinically significant changes and to give a short summary of therapy cancelation due to the clinical measurements. It is required to evaluate the significance of the changes and their cause-and-effect relationship with the studied therapy, for example, by analyzing such attributes as dose dependency, concentration of the medicinal product, disappearance during therapy, positive reaction to the cancelation, positive reaction to resuming and a concomitant therapy character. 12.5. Vital readings, objective studies data and other observations affecting safety. Similarly to laboratory specifications, vital readings, other objective studies data and other observations affecting safety should be analyzed. If there are proofs of pharmacological effect, any sort of dependence on dose and concentration of the medicinal product or correlation with patient’s characteristics (e.g. sickness, demographical data, concomitant therapy) should be established, as well as description of observations clinical significance. In the analysis report a special attention should be paid to the changes which were not categorized as efficacy variables, and thus evaluated as adverse events. 12.6. Opinion on safety. General safety of the investigational medicinal product should be analyzed by analyzing thoroughly the events resulted from a dose change, necessity of concomitant therapy, serious adverse events, and events occurred as a response to the therapy cancelation, and fatal outcomes. All patients or groups of patients at risk should be revealed by analyzing thoroughly those of them who are potentially vulnerable and can be presented by a small amount of subjects (e.g. children, pregnant women, frail elderly people, patients with significant metabolic disease and drug clearance and so on). Consequences of the medicinal product possible administration safety evaluation should be described.

87 13. Discussion and general conclusion The results of efficacy and safety evaluation, benefit-risk balance should be outlined and discussed with references to tables, pictures and corresponding parts of the report (if required). This part should not be a simple citation of data overview or should not introduce new data. Discussion and summary should clearly characterize all new and unforeseen data available after the study, comment on its significance and discuss all potential problems, for example, contradictions between interrelated tests. A clinical value and significance of the results should also be discussed on the basis of other data available. All specific advantages or special warnings required both for particular patients and risk groups should be provided, as well as any consequences for further studies. Alternatively, the results of such discussions may be included in the summary of safety and efficacy as a part of the registration dossier (integrated summary). 14. Tables, pictures, graphs referred to but not included in the report text Pictures should be used for a graphical representation of the significant results or for explaining results difficult for comprehension, in the form of tables. Significant demographical data, as well as efficacy and safety data, should be provided in the consolidated pictures and tables in the report text. If for some reason that is impossible to do, for example, because of dimensions or quantity, they should be presented in this section of the report with cross-references to the text, as well as supplementary and additional pictures, tables or lists. In this section of the clinical study report the following information can be presented: 14.1. Demographic data (summary pictures, tables). 14.2. Efficacy data (summary pictures, tables). 14.3. Safety data (summary pictures, tables): - adverse events data; - list of death cases and other serious and significant adverse events; - description of death cases and other serious and some other significant adverse events; - list of the clinical study readings deviating from the norm (per each patient). 15. Reference list A list of research articles from the literature relating to the study results evaluation should be presented. Copies of significant publications should be provided in additions to Appendixes 16.1.11 and 16.1.12 to the report (according to sections system of headings mentioned in this part of the document). Reference to the literature should be presented in accordance with the international standards (Vancouver declaration of 1979 «Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals»), international standard GOST 7.1-2003 («Bibliographic record. Bibliographic description.

88 General requirements and rules of composition») or the system applied in «Chemical Abstracts» abstract journal. 16. Appendices This part should provide a list of all the Appendices s presented in the clinical study report. If approved by the regulatory authority, there is no need to present certain Appendices in the report, but those should be ready for submission upon demand. An applicant should clearly state the Appendices to be presented with the report. To make Appendices accessible upon demand, it is necessary to have them finally approved by the time of the report submission to the regulatory authority. Report Appendices are listed in the following order and are numbered with the following system of headings: 16.1. Information about a clinical study: 16.1.1. Protocol and amendments to the protocol; 16.1.2. Example of a case report form; 16.1.3. list of IRBs, examples of a written information for patients and forms for the informed consent; 16.1.4. a list and characteristics of investigators and other responsible persons of the study, including a short CV (1 page) or an equivalent description of education and work experience associated with the clinical study procedure; 16.1.5. signatures of head investigators, coordinating investigators or sponsor’s representative in charge – depending on regulatory authority requirements; 16.1.6. in case of using more than one series of the investigational medicinal product – lists of codes of patients who took products of different series; 16.1.7. randomization schedule and codes (patients’ identification and prescribed therapy); 16.1.8. Audit certificate (if conducted); 16.1.9. Statistical methods documentation; 16.1.10. Documentation on inner laboratory standardization methods and quality assurance procedures (if conducted); 16.1.11. Publications based on this study; 16.1.12. Significant publications referred to in this report. 16.2. List of data by study subjects: 16.2.1. A list of the subjects early discontinued; 16.2.2. Protocol deviations; 16.2.3. The patients excluded from the efficacy analysis; 16.2.4. Demographic data;

89 16.2.5. Treatment regimen compliance and (or) medicinal product concentration data (if available); 16.2.6. Individual data on efficacy; 16.2.7. A list of the adverse events (by each subject); 16.2.8. A list of individual parameters of the patient clinical studies, if required by the regulatory authority. 16.3. Case report form (CRF). 16.3.1. CRF on death cases, other serious adverse events and cases of patient withdrawal from clinical study due to adverse events development; 16.3.2. Other CRFs submitted for review. 16.4. List of data by each study subject.

90 ANNEX № 2 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union SYNOPSIS TEMPLATE (A BRIEF DESCRIPTION OF CLINICAL STUDY) Name of Sponsor/Company: Individual Study Table Referring to Part of the Dossier Volume: Page: (For National Authority Use only) Name of Finished Product: Name of Active Ingredient: Title of study: Investigators: Study Center(s): Publication (reference): Studied period (years): (date of first enrolment) (date of last visit) Phase of development: Objectives: Methodology: Number of patients (planned and analyzed): Diagnosis and main criteria for inclusion: Test product, dose and mode of administration, batch number: Duration of treatment:

91 Name of Sponsor/Company: Individual Study Table Referring to Part of the Dossier Volume: Page: (For National Authority Use only) Name of Finished Product: Name of Active Ingredient: Reference therapy, dose and mode of administration, batch number: Criteria for evaluation: Efficacy: Safety: Statistical methods: SUMMARY — CONCLUSIONS EFFICACY RESULTS: SAFETY RESULTS: CONCLUSION: Date of the report:

92 ANNEX № 3 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union TEMPLATE OF PAGE OF PRINCIPAL INVESTIGATOR’S OR COORDINATING INVESTIGATOR’S SIGNATURE PRINCIPAL INVESTIGATOR OR COORDINATING INVESTIGATOR(S) SIGNATURE(S) OR SPONSOR’S RESPONSIBLE MEDICAL OFFICER _________________________ STUDY TITLE: ………………………………………….. STUDY AUTHOR(S): ….…..…………………………………… I have read this report and confirm that to the best of my knowledge of this study it accurately describes the conduct and results of the study. INVESTIGATOR: ______ SIGNATURE _ _____ OR SPONSOR’S RESPONSIBLE MEDICAL OFFICER OWNER OF THE REPORT: DATE:

93 ANNEX № 4 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union PLAN AND STUDY DESIGN TEMPLATES 1. STUDY PLAN AND SCHEDULE OF ASSESSMENTS TREATMENT PERIOD A B C B1 B2 C1 C2 Test drug/ Investigational product A Test drug/ Investigational product A 5 mg 10 mg 10 mg Run-in Test drug/ Investigational product B Test drug/ Investigational product B 5 mg 10 mg 10 mg Weeks Visit -2 (-3) 1 0 2 3 3 6 4 9 5 12 6 Exercise test 24 h Medical history Physical examination ECG Lab. investigations Adverse events Х 1 X X X X Х 2 X X X X X X X X X X X X 1 — 14-20 days after visit 1 2 — 1-7 days after the first exercise test

94 2. STUDY DESIGN AND SCHEDULE OF ASSESSMENTS (Template) Single blind Double blind Placebo Screening period Placebo Dose 1 1 2 3 4 R 11 Visit (7d) (7d) (7d) (7d) Dose 2 (14d) 10 Dose 3 (7d) (7d) (7d) (7d) 5 6 7 8 9 (Template) Assessment Screening Run-in Baseline Treatment Follow-up Week -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 Informed consent Х History Х Physical examination Х Х Effectiveness: Primary variable Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Secondary variable Х Х Х Х Х Х Х Safety: Adverse events Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Lab. tests Х Х Х Х Х Х Body weight Х Х Х Х

95 ANNEX № 5 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union TEMPLATE OF PRESENTATION OF PATIENTS’ DISPOSITION Example 1 DISPOSITION OF PATIENTS N=1,724 PATIENTS RECEIVING DOUBLE-BLIND MEDICATION N = 340 REGIMEN A N = REGIMEN B N = REGIMEN C N = REGIMEN D N = REGIMEN E N = 281 COMPLETED N = 59 WITHDR. N = COMPLETED N = WITHDR. N = COMPLETED N = WITHDR. N = COMPLETED N = WITHDR. N = COMPLETED N = WITHDR. ADVERSE EVENT (20) UNSATISFACTORY EFFICACY (1) FAILURE TO RETURN (6) OTHER MED. EVENT (5) OTHER NONMED. EVENT (5) PROTOCOL VIOLATION (10) PATIENT DECISION (12) ADVERSE EVENT (19) UNSATISFACTORY EFFICACY (2) FAILURE TO RETURN (8) OTHER MED. EVENT (8) OTHER NONMED. EVENT (4) PROTOCOL VIOLATION (10) PATIENT DECISION (10) ADVERSE EVENT (26) UNSATISFACTORY EFFICACY (1) FAILURE TO RETURN (7) OTHER MED. EVENT (4) OTHER NONMED. EVENT (6) PROTOCOL VIOLATION (3) PATIENT DECISION (25) ADVERSE EVENT (24) UNSATISFACTORY EFFICACY (1) FAILURE TO RETURN (6) OTHER MED. EVENT (8) OTHER NONMED. EVENT (7) PROTOCOL VIOLATION (6) PATIENT DECISION (27) ADVERSE EVENT (42) UNSATISFACTORY EFFICACY (0) FAILURE TO RETURN (6) OTHER MED. EVENT (14) OTHER NONMED. EVENT (1) PROTOCOL VIOLATION (14) PATIENT DECISION (15) N=1.361 PATIENTS COMPLETING STUDY

96 TEMPLATE OF PATIENTS’ DISPOSITION Example 2 N=2670 PATIENTS SCREENED N=1732 N=938 PATIENTS Screening failure RANDOMIZED reasons: (300) (271) N=8 DID NOT RECEIVE ANY MEDICATION, REASONS: (2) N=1724 (4) PATIENTS RECEIVING (2) DOUBLE-BLIND MEDICATION N= REGIMEN A N= REGIMEN B N= REGIMEN C N= N= Completed Withdrawn ADVERSE EVENT (20) UNSATISFACTORY RESPONSE (32) etc. ...... etc. ......

97 ANNEX № 6 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union LISTING OF PATIENTS WHO DISCONTINUED THERAPY TEMPLATE STUDY No. (Data Set Identification) LISTING OF PATIENTS WHO DISCONTINUED THERAPY Center: Treatment Patient No. Sex Age Last visit Duration Dose Concomitant Medica medication Reason for discontinuation Test drug/ Investigational product Adverse reaction*    Therapy failure Treatment Patient No. Sex Age Last visit Duration Dose Concomitant medication Reason for discontinuation Active control/Comparator Treatment Patient No. Sex Age Last visit Duration Dose Concomitant medication Reason for discontinuation Placebo (Repeat for other centers) * The specific reaction leading to discontinuation

98 ANNEX № 7 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union LISTING OF PATIENTS AND OBSERVATIONS EXCLUDED FROM EFFICACY ANALYSIS TEMPLATE STUDY No. (Data Set Identification) LISTING OF PATIENTS AND OBSERVATIONS EXCLUDED FROM EFFICACY ANALYSIS Center: Treatment Patient No. Sex Age Observation excluded Reasons Test drug/ Investigational product Treatment Patient No. Sex Age Observation excluded Reasons Active drug/Comparator Treatment Patient No. Sex Age Observation excluded Reasons Placebo (Repeat for other centers) Reference tables Summary:

99 ANNEX № 8 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union NUMBER OF PATIENTS AND OBSERVATIONS EXCLUDED FROM EFFICACY ANALYSIS TEMPLATE STUDY No. (Data Set Identification) NUMBER OF PATIENTS EXCLUDED FROM EFFICACY ANALYSIS Test drug/Investigational product N = Week Reason 1 2 4 8 Total Similar tables should be prepared for the other treatment groups.

100 ANNEX № 9 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union REQUIREMENTS to section 11.4.2 “statistical (analytical) aspects” of Clinical Trials/Study Report and of the appendix 16.1.9 to Clinical Trials/Study Report I. Statistical Analysis The appendix should provide a detailed description of statistical analysis for each primary endpoint. Minimum requirements for the detailed report include: a) The statistical model underlying the analysis. It should be presented precisely and completely using literature references, where appropriate: b) A Statement of the clinical study's hypothesis in explicit statistical terms, e.g., in terms of null and alternative hypotheses: c) The statistical methods applied to estimate effects, construct confidence intervals etc. Where applicable, literature references should be listed: d) The assumptions underpinning the statistical methods. It is essential to demonstrate (as far as statistical calculations provide basis for it) that the results support key assumptions, especially when the need arises to justify the conclusions. If the applicant has performed extensive statistical analyses, it is necessary to compare them to those planned prior to the study. If they are not equivalent to one another, it is necessary to describe how in drawing the conclusions the particular method of analysis was chosen to eliminate subjective error. This is of particular importance for subgroup analysis because if not planned, such analyses usually do not provide any valid basis for definite conclusions. However:  If event data have been transformed, justification of data transformation should be provided together with interpretation of treatment outcomes evaluation based on the transformed data.  Discussion of adequacy of statistical procedures employed as well as the validity of statistical conclusions will be a benchmark for a regulatory statistician in determining relevance of data reanalysis. e) Significance test, sampling distribution for significance test when null hypothesis is found to be true, significance test values, confidence level (i.e., p-value) and interim cumulative results in a form suitable to quickly and easily verify the analysis results. It is necessary to state whether p-values are one- or two-tailed. It is essential to justify the use of one-tailed tests” f) Student's test analysis (t-test) should include t-statistics values, associated degrees of freedom, p-value, sizes of two samples (groups), mean and variance of two samples, pooled estimate of variance.

101 The documentation of multi-center studies analyzed using analysis-of-variance should, at minimum, contain the following information: table for analysis-of-variance with highlighted centers, drug products, the interaction effect of these factors, residual and total variance. For cross-over design studies the documentation should include data on sequence assignment, patients within sequences, baselines at the start of each period, wash-out and length of wash-out, drop-outs in each period, drug products, periods, variance due to interaction of these factors (drug products and periods), residual and total variance. For each source of variation aside from the total the table should contain the degrees of freedom, the sum of squares, the mean square, the appropriate F-test, p-value and the expected mean squares: g) At each time point of observations, interim cumulative results should take into account demographic data as well as data on treatment responses (averaged or otherwise combined) each “center-by-treatment” combination (or other aspect of design, e.g., sequence). II. Format and contents of information required for submission to regulatory authority in response to regulatory request from expert statistician 2. Each controlled clinical trial report should contain listings (tabulations) of patients data, included in statistical analysis by the sponsor and tables supporting conclusions and major findings. These listings are necessary for the regulatory statistician, therefore regulatory authorities have a right to request such data in an electronic format from the sponsor.

102 ANNEX № 10 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union T H E L I S T of Amendments to the Clinical Trial Protocol Sections That Are Considered as Substantial 1. In case of amending the sections of the clinical trial protocol, the sponsor should assess the significance of the amendment with respect to the risks and anticipated benefits for the study patient as well as with respect to scientific value in order to consider whether an amendment is a substantial one. 2. Amendments to the clinical trial sections shall be considered as “substantial” where they may have an impact on: a) the safety or physical or mental well-being of the subjects; b) scientific value of the study. 3. The following changes may be considered as substantial amendments to the clinical trial protocol sections 1 . 4. Amendments related to the trial protocol:  Purpose of the trial;  Design of the trial;  Informed consent;  Subjects (patients) recruitment procedure;  Measures of efficacy;  Schedule of biological samples collection;  Addition or exclusion of tests or measures;  Number of subjects (patients);  Age range of subjects (patients);  Inclusion criteria;  Exclusion criteria;  Safety monitoring;  Duration of exposure to the investigational medicinal product(s);  Change of the dosage of the investigational medicinal product(s);  Change of comparator;  Statistical analysis. 1 Other amendments to the clinical trial sections shall be considered as non-substantial.

103 5. Amendments related to the clinical trial arrangements:  Change of the principal investigator or addition of new ones;  Change of the coordinating investigator;  Change of the trial site (medical institution) or addition of new sites (medical institutions);  Change of sponsor or its legal representative;  Change of the CRO responsible for significant activities related to clinical trial conduct;  Change of the criteria of the clinical trial. 6. Changes to investigational medicinal product:  Primary packaging material;  Manufacturer(s) of the active substance;  Manufacturing process of the active substance;  Specifications of the active substance;  Manufacture of the investigational medicinal product;  Specification of the investigational medicinal product;  Specification of excipients where these may affect product performance;  Shelf-life including after first opening and (or) reconstitution;  Major change to the formulation;  Storage conditions;  Test procedures of the active substance;  Test procedures of the investigational medicinal product;  Test procedures of non-pharmacopoeial excipients. 7. Changes to non-clinical data where the risk-benefit assessment is altered. Amendments to non-clinical pharmacology and toxicology data where this is relevant to the ongoing clinical trials with the altered risk-benefit assessment. For example:  Results of new pharmacology tests;  New interpretation of existing pharmacology tests;  Result of new toxicity tests;  New interpretation of existing toxicity tests;  Results of new interaction studies. 8. Changes to clinical trial data where the risk-benefit assessment is altered. Amendments to clinical trial and human experience data where this is relevant to the ongoing clinical trials with the altered risk-benefit assessment. For example:  Safety related to a clinical trial or human experience with the investigational medicinal

104 product;  Results of new clinical pharmacology tests;  New interpretation of existing clinical pharmacology tests;  Results of new clinical trials;  New interpretation of existing clinical trial data;  New data from human experience with the investigational medicinal product;  New interpretation of existing data from human experience with the investigational medicinal product. 9. The procedure for consideration of amendments to the clinical trial protocol sections by the regulatory authorities shall be determined by the requirements in accordance with the national law of the Member States of the Eurasian Economic Union.

105 ANNEX № 11 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union RULES on safety reporting in the course of clinical trials 1. Responsibilities of the Sponsor on submission of safety information in the course of a clinical trial 1.1. Arrangement of a system of written standard procedures The sponsor should arrange for systems and written standard operating procedures to ensure compliance with the necessary quality standards for case documentation, data collection, validation, evaluation, archiving, reporting and following-up for adverse reactions identified during clinical trials. 1.2 Reporting timelines for serious unexpected adverse reactions. 1.2.1 The sponsor shall submit information about all serious unexpected adverse reactions (SUAR) for investigational product arising from clinical trials, approved on the territory of Member State of Eurasian Economic Union (further referred as EAEU) to the competent authority of Member State where the clinical trial is conducted, and to the Institution Review Board (Independent Ethics Committee) (further referred as IRB (IEC)) of relevant clinical sites in accordance to the IRB (IEC) procedures: no later than 7 calendar days after knowledge by the sponsor of SUAR that are fatal or life- threatening; no later than 15 calendar days after knowledge by the sponsor of SUAR for all other serious unexpected adverse reactions. 1.2.2. In case of incomplete information at the time of expedited reporting of a fatal or life threatening case the sponsor should actively sought for full information which is subsequently communicated as a follow-up expedited report on serious unexpected adverse reaction within an additional 8 calendar days after submission of initial report. 1.2.3. If significant new information on an already reported serious unexpected adverse reaction is received by the sponsor, this information should be reported as a follow-up report within 15 calendar days from the date of its receipt. 1.2.4. Requirements for reporting of serious unexpected adverse reactions are applicable to investigational product, including comparator and placebo.

106 1.3. Requirements to information on a serious unexpected adverse reaction. 1.3.1. Required minimum information on a serious unexpected adverse reaction. The minimum information for submission of initial report on a serious unexpected adverse reaction within designated timelines includes: suspected study drug, identification code of subject of a trial, who had adverse reaction; description of an adverse reaction or its outcome, which is identified as serious and unexpected and which is supposed to have a causal relationship to administration of a study drug; a causality assessment; source of information on a serious unexpected adverse reaction, safety report unique identifier assigned by the Sponsor; Study number. 1.3.2. Full information on a serious unexpected adverse reaction. Further collection and reporting of full follow-up information on case of a serious unexpected adverse reaction which must comply with The International Conference on Harmonization "Guideline On Clinical Safety Data Management: Data Elements For Transmission Of Individual Case Safety Reports" E2B should be organized. 1.4. Reference safety information 1.4.1 Reference study drug safety information The current IB that is valid on the date of observing a serious adverse reaction (SAR) to the study drug is used to determine the expectedness of the SAR identified during a clinical trial. 1.4.2. The reference safety information on approved medicinal product. The current version of prescribing information is used to determine the expectedness of SAR identified during a clinical trial to a medicinal product approved for marketing in a country where SAR was identified. 1.5. Reporting of other safety information The sponsor shall submit other safety information that may alter the current benefit-risk assessment of a study drug or be the reason for changing prescribing recommendations as well as the reason for reconsidering the further conduct of the clinical trial, to the competent authority of Member State where the clinical trial is conducted and to the IRB (IEC) of relevant clinical sites in accordance to the IRB (IEC) procedures within 15 calendar days after knowledge by the sponsor of such information: a) clinically significant increase of expected frequency and modification of nature of expected serious adverse reactions; b) serious unexpected adverse reactions observed in a subject after completion of participation in a clinical trial;

107 c) new events related to the conduct of a clinical trial or the development of an study drug likely to affect the safety of subjects, such as: serious adverse events which could be associated with the trial procedures and which require a modification of the trial protocol, lack of efficacy of a study drug used for the treatment of a life-threatening condition, a major safety finding from a newly completed animal study (such as carcinogenicity or effects of similar seriousness and importance), a premature or temporary halt of a trial in another country (countries) for safety reasons if the trial is conducted with the same study drug, other safety information that changes the benefit risk ratio for the study subjects; d) recommendations of the independent data safety monitoring board for the safety of a study drug. 1.6. Format of safety reporting 1.6.1 Format of reporting about serious unexpected adverse reactions to authorities of the Member States and IRB (IEC). Information about serious unexpected adverse reactions is reported to the competent authority of Member States and IRB (IEC) by sponsor in the form of an adverse reaction report. The Report format should correspond to the ICH E2B guideline on Clinical Safety Data Management: Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports. 1.6.2. Format of reporting about serious unexpected adverse reactions to investigators The information about serious unexpected adverse reactions is reported to investigators as a summary with a brief description of adverse reactions for the period defined by the study drug safety profile and the number of determined serious unexpected adverse reactions. This listing should be accompanied by a concise summary of the evolving safety profile of the study drug for the reporting period. 1.6.3. Format of reporting about other safety information Other safety information according to paragraph 1.5 of the current Annex is reported to the competent authority of Member States and IRB (IEC) by sponsor in written form specifying the title of the clinical trial, the number of the study protocol and a brief description of new safety data. 1.7. Scope of safety reporting requirements 1.7.1 Reporting requirements for identified serious unexpected adverse reactions and other study drug safety information in accordance with paragraphs 1.2 - 1.5 of the current Annex are true for clinical trials approved on the territory of the Member State, for all study sites where the Sponsor or its partner, on the basis of a formal agreement, performs the clinical trial of the study drug including study sites that are located outside of the territory of the Member States.

108 1.7.2. Reporting requirements for identified serious unexpected adverse reactions in accordance with paragraph 1.2 of the current Annex are related to clinical trials conducted by the Sponsor or its partner, on the basis of a formal agreement, approved on the territory of the Member State where the study drug contains the same active substance regardless of pharmaceutical form, strength, administration or indication investigated. 1.8 Serious adverse reactions not related to a study drug. Sponsor shall report information about serious adverse reactions identified during clinical trial and considered as related to approved medicinal products that are not study drugs and administered as a concomitant treatment, to the competent authorities of Member States or to the marketing authorization holders according to the legislation of these Member States, in case there is no interaction with the study drug. 1.9 Unblinding treatment allocation 1.9.1 Requirements of unblinding treatment allocation in case of a serious unexpected adverse reaction. When the adverse event considered as a serious unexpected adverse reaction is reported, the sponsor should unblind the treatment allocation only for specific study subject with that adverse reaction. The sponsor should comply with the requirements of paragraph 1.2 of the current Annex for prompt reporting information about the identified serious unexpected adverse reaction to the competent authority of Member State considering the results of unblinding treatment allocation. The blind should be maintained by the sponsor for persons responsible for the ongoing conduct of the study (such as monitors, investigators) and those responsible for data analysis. Unblinded information on adverse reactions should be accessible to those who need to be involved in the safety reporting to the competent authorities of the Member States, representatives of national competent authorities of Member States; members of IRB (IEC), members of Data Safety Monitoring Board or other persons performing continuous safety evaluations during the trial. The investigator should only unblind the treatment allocation in the course of a clinical trial if this is relevant to the safety of the study subject. 1.9.2. The results of unblinding treatment allocation are appropriately entered into the database of the sponsor and the appropriate authorities of the Member States. The safety data of the Investigator's brochure is updated based on the unblinded data analysis. 1.9.3 Special populations For trials in high morbidity or high mortality disease, where efficacy endpoints could also be serious unexpected adverse reactions or when mortality or another ‘serious’ outcome is the study drug efficacy endpoint in a clinical trial, the validity of the clinical trial results may be compromised if the blind is systematically broken. Under these and similar circumstances, the sponsor should reach agreement with the competent authority of the Member State in the authorization process as to which

109 serious events would be treated as disease-related and not subject to systematic unblinding and expedited reporting to the competent authority of the Member State. In these cases it is obligatory to appoint and ensure function of an independent data safety monitoring board in order to review safety data on the ongoing trial on a regular basis and when necessary to recommend to the sponsor whether to continue the trial, modify the protocol or terminate the trial. Annual safety reporting Once a year throughout the clinical trial, the sponsor shall provide the competent authority of the Member States in whose territory the clinical trial is being conducted with Periodic Safety Report (Periodic Safety Reports) of the study drug that should meet the requirements listed in Annex № 12 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union. Information about Periodic Safety Report of the study drug is submitted to IRB (IEC) ) in the form of the report’s summary with structured listing of serious adverse reactions in accordance with Annex № 12 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union. 2. Responsibilities of investigator in reporting information about adverse reactions identified during the clinical trial. 2.1 Safety information reporting to the sponsor 2.1.1. The investigator shall report all serious adverse events immediately, within 24 hours after the information becomes available, to the sponsor except for those that the protocol or investigator’s brochure identifies as not requiring immediate reporting. The immediate report about a serious adverse event shall be followed by detailed written reports about the serious adverse event that allow the sponsor to assess the benefit-risk balance of the clinical trial. 2.1.2. Investigator should report to the Sponsor the information about adverse reactions and laboratory abnormalities defined in the study protocol as crucial for the safety assessment within the time periods specified in the protocol of the clinical study. 2.2. Reporting safety information to the authorities of the Member States Additional requirements for reporting of identified serious adverse reactions to the study drug that are not reviewed in the current Annex, are determined by the legislation of the Member State.

110 ANNEX № 12 to the Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union Requirements to Development Safety Update Report 1. Definitions For the purposes of the present Requirements the words and expressions used have the following definitions: “Important identified risk” and “important potential risk” are defined as an identified risk or potential risk that could have an impact on the risk-benefit balance of the drug product or have implications for public health. “Data lock point” is the date designated as the deadline for data to be included in a DSUR for the medicinal product of interest. “Completed clinical trial” is a clinical trial for which a final clinical study report is available. “Identified risk” is an undesirable implication resulting from a medication-assisted treatment for which there is adequate evidence of an association with the suspected medicinal product. “Interventional clinical trial” refers to any clinical research study that prospectively assigns people to one or more medical interventions (e.g., preventive intervention, drug prescription, the delivery of surgical interventions, behavioral therapy etc.) to assess the impact of these interventions on health outcome measures. “Investigational drug” is one being under development by a pharmaceutical company. Within the present Annex this term is more narrow in relation to that used in the text of Rules of Good Clinical Practice of the Eurasian Economic Union and does not apply to active comparators and placebo. “Development international birth date” (DIBD) is the date of the first authorization to conduct interventional clinical trial in any country of the world. “Adverse event of special interest” is one of scientific and medical concern specific to the investigational drug or sponsor's investigational program which can require from the investigator ongoing monitoring activities and immediate provision of information. These adverse event data may require further studies in order to properly characterize and assess these data. Depending on the adverse event of special interest it could require expedient provision of sponsor's information by a third party (e.g., to the regulatory authorities of the Member States of the Eurasian Economic Union). “Non-interventional clinical study” is a study (trial) which complies with the following criteria:

111 − drug product is administered according to the labeling instructions; − the assignment of the patient to a particular medication is not decided in advance by a trial protocol but falls within current practice and the prescription of the drug product is clearly separated from the decision to include the patient in the study; − no additional diagnostic or control procedures shall be applied to the patients and epidemiological methods shall be used for the analysis of collected data. “Anticipated efficacy (benefit)” is efficacy (benefit) that has not yet been established for the investigational drug but which is anticipated based on efficacy (benefit) knowledge of the class of drugs or data from previous clinical trials or non-clinical studies. “Clinical development programme” refers to the total of all clinical trials with the same investigational drug, regardless of indications or formulation. “Ongoing clinical trial” is a trial where subject enrollment has begun, whether a hold is in place or analysis is complete, but for which a final clinical study report is not available yet. “Potential risk” is an undesirable implication of medication-assisted treatment for which there is some basis for suspicion of an association with the medicinal product of interest but where this association has not been properly confirmed. “Registry” is defined as pooled data from patients presenting with the same characteristic(s). This characteristic may be a disease (disease registry) or a specific exposure (drug registry). Registry is aimed to collect certain patient data set using standardized questionnaires in a prospective fashion (Drug registries are focused on data collection over time on populations exposed to drugs of interest and/or specific populations. Patients can be included in a cohort study aimed at adverse event data collection using standardized questionnaire(s). Registries can be useful for signal amplification, particularly of rare outcomes. “Signal” is defined as information arising from one or multiple sources that suggests a new potentially causal association, or a new aspect of a known association, between an exposure to drug product or set of related adverse events, that is judged to be sufficient to justify further action to verify the signal. “Sponsor-investigator” is an individual who both initiates and conducts, alone or with other investigators, a clinical trial, and under whose immediate direction the investigational product is administered to, dispensed to, or used by a subject. The obligations of a sponsor-investigator include both those of a sponsor and those of an investigator. 2. Background During the clinical development of the investigational product, periodic analysis of safety data is

112 crucial to the ongoing assessment of risk study subjects. It is essential to ensure regular reporting to regulatory authorities of the Member States of the Eurasian Economic Union (hereinafter referred to as regulatory authorities, Member States, Union) and other concerned parties (e.g., Institutional Review Board (Independent Ethics Committee) (further in the text – IRB (IEC)) of the analysis results and the new data on safety profile of the investigational product as well as notification of action taken relating to all the emerging safety issues. Development Safety Update Report (DSUR) is a standard for periodic clinical trial safety reporting on developed (study) products (including authorized products for which development is ongoing) of the Member States. The main objective of DSUR is to present a comprehensive, thoughtful annual review and evaluation of pertinent safety information collected during the reporting period related to a investigational product regardless of its registration status by:  examining whether the information obtained by the sponsor during the reporting period is in accord with previous knowledge of the investigational drug’s safety;  describing new safety issues that could have an impact on the protection of clinical trial subjects;  summarizing the current understanding and management of identified and potential risks;  providing an update on the status of the clinical investigation/development program and study results. A DSUR should be concise and provide the regulatory authorities of Member States with information sufficient to ensure proper monitoring and assessment of safety profile data of the investigational product. All safety profile aspects that have emerged during the reporting period are subject to DSUR. It should not be used for initial notification of any significant new safety issues or to identify new aspects of safety profile. Results and other data relating to clinical studies of drug products and biologicals active substances regardless of their registration status is the main information to be included in DSUR. In case of post-marketing clinical development of a drug product, DSUR shall also include post-marketing studies data. The DSUR should concentrate primarily on the investigational drug, providing information on comparators only where relevant to the safety of trial subjects. The DSUR should contain data from all the ongoing clinical trials and other sponsored studies whether ongoing or completed during the reporting period, including but not limited to:  clinical trials conducted using investigational product (human pharmacology, therapeutic exploratory and therapeutic confirmatory trials (Phase I – III));  clinical trials conducted using marketed drug in approved indications (therapeutic use trials (Phase IV));  therapeutic use of the investigational drug (e.g. within expanded access or individual access programmes and others);

113  clinical studies conducted to support drug manufacturing changes. The DSUR should also include other data significant in terms of investigational product safety, in particular:  observational and epidemiological trials;  non-clinical trials (toxicological and in vitro studies);  other DSURs relevant to the investigational product;  manufacturing and microbiological changes;  studies recently published in medical literature;  clinical trials that revealed lack of efficacy potentially having a direct impact on subjects' safety (e.g. worsening of underlying disease in case of serious or life-threatening medical condition);  other safety data sources on the drugs of the equivalent therapeutic class;  clinical trials conducted by co-development partners as specified by contracts. 3. General principles 3.1. Single DSUR for an active substance In order to ensure comprehensive analysis and safety data presentation, the sponsor shall submit a single DSUR, including data for all galenic formulations, dosages, indications, study populations (wherever deemed possible). When it is not possible (e.g., sponsor has no access to the data, an appropriate explanation should be provided in the introductory part of the report. If more than one sponsor is involed in drug development, e.g., in case of co-development or based on other contracts, a single DSUR can be submitted. 3.2. Periodicity of DSUR submissions and data lock point The annual period for DSUR starts from development international birth date (hereinafter referred to as DIBD). The month and date of DIBD is the reference date of the annual period for DSUR submission. When the first clinical trial is conducted in a country having no legal procedure for clinical trials approval, the sponsor should set the appropriate date related to the start of the first clinical trial. For all the countries in which clinical trials of the investigational product are being conducted, a single DIBD is used for each DSUR. The data lock point for DSUR corresponds to the last day of the period covered by the report that equals to 1 year. For the ease of administrative procedures, if desired by the sponsor, the data lock point may be established as the last day of the month preceding to DIBD. If clinical development programme of a drug in a Member State after its national authorization procedure is ongoing, in accordance to the legal requirements of the Member States both DSURs and

114 periodical safety update reports (further in the text – PSURs) for investigational product should be submitted as appropriate. If desired by the sponsor, DSUR could be prepared based on the international birth date (further in the text – IBD) used for the PSUR, so that the submission of both DSUR and PSUR can be synchronized. In synchronizing the dates for the DSUR and PSUR submission, the period covered by the next DSUR should be no longer than one year. DSUR should be provided to all regulatory authorities of Member States where clinical studies (trials) take place and no later than 60 calendar days from the data lock point. 3.3. The period for DSUR submission The period for DSUR submission is established by legal requirements of the Member States. When according to the legislation of Member State or other country or certain region DSUR submission terminates, the sponsor should state that the final DSUR is the last annual report for the investigational product in this State (other country, certain region). The sponsor should also indicate if ongoing clinical trials are currently underway in other countries. 3.4. Responsibilities for preparing and submitting a DSUR 3.4.1. Sponsor’s responsibilities The sponsor of a clinical trial is responsible for the preparation, content and submission of a DSUR. Sponsor has the right to delegate preparation of the DSUR to the third party (e.g., a contract research organization). If the sponsor has no access to information to be included in certain sections of DSUR (e.g., sponsor-investigator may have no data on all the aspects of the manufacturing process, non-clinical data, information on drug product authorization), it should be stated accordingly in DSUR. 3.4.2. Responsibilities of Multiple parties In a situation where a clinical trial or a drug development programme is conducted by multiple sponsors, parties should arrange to prepare a single DSUR (whenever possible). This requirement applies where the sponsor is involved in co-development or licensing agreements with one or more partners or where a clinical trial or drug development programme conducted involves participation of state and private organizations, business partners or other parties. Should that be the case, the sponsor should have in place written agreements specifying the procedures for data exchange as well as the detailed responsibilities for preparation and submission of the DSUR. Where submission of a single DSUR is not deemed possible, multiple sponsors can agree to submit separate DSURs for the same investigational drug. This can include situations where different indications, routes of administration, or formulations are being investigated by several parties. The rationale for separate DSURs should be provided in each report. 3.4.3. DSURs for combination therapies

115 Given the potential complexities of clinical development involving combination therapies, the present Requirements cannot embrace all the possible aspects. The sponsor should select the most appropriate option to prepare DSUR based on judgement of some factors including patient population, indications, formulation etc., as well as the circumstances in which the clinical trials are being conducted and national regulatory requirements of the Member States of the Union. The rationale for this approach should be provided in the report. In general, a single DSUR should be prepared for clinical trials involving a fixed combination product (i.e. a product consisting of at least two active ingredients in a fixed dose that is administrated in a single dosage form). If the sponsor conducting clinical trials with individual components of the fixed combination product, separate DSUR should be provided for each component. The relevant data from each DSUR should be summarized in respective sections of other DSURs (refer to sub-section 4.11.5 of the present Requirements). For trials involving multi-drug therapies, i.e. when combinations of medicinal products are not fixed, sponsor can either: a) DSUR for the multi-drug therapy; or b) DSURs for one or more individual components (in that case clinical trials of multi-drug therapy could be included in the DSURs of one or all of the components). Patterns for DSUR preparation strategy for multi-drug therapy include: Multi-drug therapy used in clinical trial(s) DSUR investigational product (А) + authorized drug product(s) (Х, Y, Z) single DSUR focusing on (A + X + Y + Z) or A Single DSUR for the investigational product (А), including data on the multi-drug therapy two investigational products (А) + (В) single DSUR focusing on (А + В) or two single DSURs for (А) and (В),each of them including data on the multi-drug therapy two (or more) authorized drug products as a drug combination of interest (X, Y, Z) A single DSUR on the multi-drug therapy (X + Y + Z) 3.5. Reference Safety Information The Investigator’s Brochure in effect at the start of the reporting period should serve as to determine the compliance of safety information collected during the reporting period with the existing data on safety profile of the investigational product. The relevant DSUR section (refer to sub-section 4.10.1 of the present Requirements) should indicate the version number and date of the Investigator’s Brochure used as Reference Safety Information. When the Investigator’s Brochure is not required by

116 local regulations of the Member States, patient information leaflet may be used as Reference Safety Information. In general, a single document can be used as Reference Safety Information. In certain circumstances, more than 1 document could be used as the source of Reference Safety Information (e.g., when the investigational product was used both alone and as part of combination therapy). If the Investigator’s Brochure has been revised during the reporting period and not previously submitted to the regulatory authority, the sponsor should provide a copy of the revised version of the Investigator’s Brochure as an appendix to the DSUR. 4. Requirements to the Format and Content of the Development Safety Update Report (DSUR) 4.1. Title page The title page should include DSUR sequence number, name of the investigational product(s), reporting period, date of the report, sponsor name and address, confidentiality statement and warning that DSUR may include unblinded data. 4.2. Executive summary of DSUR Together with the title page, Executive Summary may constitute a separate document appropriate for submission to IRB (IEC) within Member States (wherever required). Executive Summary should include a concise summary of the most important data included in the report:  number of the report and the reporting period, summary of investigational product characteristics (mode of action, pharmacotherapeutic class, indications, route of administration, dosage regimen, galenic formulations);  estimated number of subjects exposed to investigational product;  marketing authorization status including number of countries (if the product is authorized);  summary of overall safety profile assessment (refer to section 4.22 of present Requirements);  summary of important risks (refer to section 4.22 of present Requirements);  actions taken for safety reasons including significant changes to Investigator’s Brochure;  conclusion(s). 4.3. Table of contents The section should include DSUR contents. 4.4. Introduction Introduction should state the following information:  DIBD or IBD (if applicable);

117  reporting period and DSUR sequential number;  description of the investigational product (mode of action, pharmacotherapeutic class, route of administration, dosage regimen, galenic formulations);  summary of indications for use and the study populations;  a brief description of clinical trials and of their tendency included in the report (e.g., all the clinical trials with the investigational drug);  clinical trials for certain indications; combination therapy studies;  a brief description and explanation of any information that has been excluded (e.g., failure to provide any safety information by co-development partners);  rationale for submission of multiple DSURs for the investigational drug (if applicable). 4.5. Worldwide marketing authorization status This section should provide summary of marketing authorization status (if applicable), including IBD, authorized indication(s) for use, approved doses, respective countries. 4.6. Actions taken in the reporting period due to safety reasons This section should include a summary of actions taken for safety reasons by the sponsor, regulators, Independent Data Monitoring Committee, IRB (IEC) that could have an impact on the conduct of a specific trial(s) or the whole clinical development programme. This section should provide basis for the actions taken as well as potential changes of previously taken measures (e.g., clinical trial resumption after its suspension). The following actions can be taken for safety reasons:  regulatory authorities' or IRB (IEC) refusal to authorize a clinical trial for ethical or safety reasons;  partial (complete) clinical trial suspension or early termination of a clinical trial due to new safety information or to lack of efficacy;  recall of the investigational product or active comparator;  failure to obtain marketing approval for tested indications, including voluntary withdrawal of marketing authorization application;  risk management activities (protocol modifications due to safety or efficacy aspects of the investigational drug, e.g., dosage changes, changes of inclusion/exclusion criteria, intensification of monitoring, restriction of exposure to medicinal products, restrictions in study population or indications;  changes to the informed consent document;  formulation changes;  addition of a special safety reporting requirement by the regulatory authorities;  issuance of a communication to investigators or healthcare professionals;  plans for new trials to study safety profile aspects.

118 Relating to authorized drug products this section shall include the following actions (if applicable):  regulator’s' refusal to acknowledge authorization;  suspension of marketing authorization or withdrawal of a marketed product;  regulatory risk management activities (significant restrictions on distribution);  significant changes in labelling instructions for use that could have an impact on clinical development programme;  preparation of additional information and other risk minimization activities.  post-marketing regulatory commitment(s) including post-marketing and other safety studies, e.g., pre-clinical studies. This section also lists regulatory requests that impose certain restrictions regarding current or planned development programme for an investigational product (e.g., requirement of long-term non- clinical studies prior to initiation of long-term clinical trials, request to submit specific safety data prior to initiation of a pediatric study). This information is arranged as a cumulative listing including updates (if applicable). 4.7. Changes to Reference Safety Information of an Investigational Product This section should list safety-related changes to the Investigator’s Brochure or other reference safety information in the reporting period due to new aspects of investigational product's safety profile. These changes may comprise information relating, e.g., to exclusion criteria, contraindications, warnings, precautions, list of serious adverse drug reactions, adverse reactions of special interest, interactions, and any important findings from non-clinical studies. Detailed information relevant to these changes should be provided in the appropriate sections of the DSUR. 4.8. Listing of clinical trials ongoing and completed during the reporting period This section should include a brief summary on clinical trials ongoing and completed during the reporting period with a detailed listing of information (in tabular form) on the following sections presented in the appendixes:  study identification number and phase of the trial;  status of the study (ongoing study – study has begun);  clinical study has begun but is currently on hold;  study is completed, but final clinical study report is not yet available;  Member States with at least one investigational center;  abbreviated study title;  study design (non-controlled, controlled, open-label, single-blind, double-blind, parallel group, cross-over etc., including treatment arms);

119  doses and dosage regimens of the investigational product and comparator(s);  characteristics of subject population (age; sex; indications; specific subject (patients) groups (e.g., trial subjects with impaired renal function or trial subjects resistant to treatment);  date of the clinical trial initiation (according to the sponsor’s definition) (e.g., the first visit of the first enrolled subject (patient));  planned enrollment for the study;  estimated cumulative number of exposed patients (subjects) for each treatment arm (if applicable). This section should also provide actual numbers of enrolled subjects in open-label or completed clinical trials and/or estimate based on the randomization scheme for blinded trials. 4.9. Estimated cumulative exposure This DSUR section should include overall number of cumulative explosure in clinical trials (refer to sub-section 4.9.1 of the present Requirements) and during therapeutic use (refer to sub-section 4.9.2 of the present Requirements). The requirements to information given in this section include the following: a) Data should be given in tabular form. b) Provided there are significant differences between clinical trials regarding tested dose, route of administration, study population tabular data should be accordingly described or given as separate tabulations. c) If serious adverse events in summary tabulations are given by study indication, data on exposure estimate (cumulative exposure) should be also grouped by study indications. d) If cumulative exposure time significantly differs between clinical trials or investigational product and comparator(s) it is recommended to provide estimated exposure data using conventional units “subject-period of time” (human-day, human-month or human-year). e) Data on healthy volunteers exposure (especially in single-dose studies) could be provided separately due to their lower relevance for safety profile assessment. f) In order to assess cumulative exposure to authorized drug products for which a clinical development program is running, for longstanding therapeutic use and/or when there are multiple indications a less accurate approach can be used (sponsor should comment on such cases). 4.9.1. Cumulative subject exposure in the clinical development program This sub-section shall include the following information (in tabular form):  cumulative number of subjects from ongoing and completed clinical trials;  the number of subjects exposed to the investigational drug, placebo, and/or active comparator(s) since the DIBD (in blinded ongoing trials the number of subject can be estimated based on the randomization scheme);

120  demographic characteristics for a single trial if the trial is of particular importance (e.g., a pivotal Phase III trial). This sub-section should also provide a description and rationale for the method(s) selected to estimate cumulative subject exposure as well as the limitations of that (these) method(s). 4.9.2. Patient exposure from marketing experience If the investigational drug is authorized in any country(ies), the sponsor should include an estimate of the cumulative patient exposure from marketing experience, based on the information provided in the most recent PSUR or other data sources, with an explanation of the method(s) used to assess the exposure. 4.10. Data in line listings and summary (cumulative) tabulations This DSUR section should present line listings of serious adverse events, registered by the sponsor during the reporting period as well as cumulative tabular data on serious adverse events registered by the sponsor since the DIBD, i.e. tabulations should include all the serious adverse events (further on the text – SAEs) and not just SARs for investigational drug and comparators. Blinded and unblinded clinical trial data may originate from completed trials and individual cases that have been unblinded for reasons related to safety of study subjects. Sponsors shall not unblind data for the purpose of preparing the DSUR. At the sponsor’s discretion, graphical displays can be used to illustrate specific aspects of the data when useful to enhance understanding. In general SAE tabulations should include only terminology used to define whether an adverse reaction is serious or not; tabulations shall not include non-serious adverse events. Certain adverse events can be excluded from the line listings and summary tabulations, but such exclusions should be explained in the report. Such adverse events include, for example, those defined in the protocol as not requiring special collection and entry into the safety database, and those that are integral to efficacy endpoints (e.g., deaths caused by the progression of underlying disease in clinical trials in patients with malignancies). 4.10.1. Reference information This sub-section of the DSUR should specify the version(s) of the coding terminology dictionary used and the name of the document with its version number used as Reference Safety Information for determining expectedness for the tabulations where required by national legislation of Member States. 4.10.2. Line listing of serious adverse reactions occurred during the reporting period This sub-section should summarize how case reports were selected for inclusion in the line listings; the line listings of serious adverse reactions reported in clinical trials during the reporting interval included as appendixes to the DSUR. This section should not serve to provide analyses or

121 conclusions based on the SARs. The line listings should be organized by trial, then by System Organ Class. Line listing(s) should include each subject (if applicable) only once regardless of how many SAR terms are reported for the case. If the subject developed more than one reaction, they should all be mentioned but the case should be listed under the most serious adverse reaction (complaint, symptom or diagnosis), as judged by the sponsor. If the same subject experienced different SARs on different occasions during a clinical trial (e.g., with more than a week apart), these SARs should be listed separately, and the study subjects could be included in line listings more than once. The following information should be included in the line listings:  study identification number;  subject clinical trial identification number;  sponsor’s SAR reference number;  country in which SAR occurred;  age and sex of trial subject;  treatment arm data or indication that the data are blinded if not otherwise;  dose and dosing interval of investigational drug and (when relevant), dosage form and route of administration;  date of onset and/or interval between start of therapy and the date when subject developed the SAR, the start date and the final date of the study therapy and/or estimate of treatment duration;  name (description) of serious adverse reaction(s) (when MedDRA is used, the Preferred Term should be presented);  SAR outcome (e.g., resolved, fatal, improved, sequelae, unknown). The outcome should be indicated; in case of more than one outcome for the patient, the worst of the different outcomes for multiple reactions should be indicated;  comments (e.g., causality assessment if the sponsor disagrees with the investigator; concomitant medications suspected to be directly related to the adverse reaction or an interaction; indication treated with suspect drug(s); dechallenge/rechallenge results (if applicable). 4.10.3. Cumulative summary tabulations of identified serious adverse events This section should refer to an appendix that provides a cumulative summary tabulation of identified SAEs reported to the sponsor of the clinical trials, from the DIBD to the data lock point of the current DSUR. Any omission of data should be explained. Cumulative tabulations of identified SAEs should be categorized by SOC, by the investigational drug, as well as the comparator. Data can be grouped by separate study protocols, indications, routes of administration or categorized otherwise (if

122 appropriate). Cumulative data of identified SAEs should include data of blind and open-label clinical trials. 4.11. Significant findings from clinical trials during the reporting period 4.11.1. Completed clinical trials In this DSUR sub-section the sponsor should provide a brief summary of significant emerging findings form clinical trials completed during the reporting period. It could include information that supports or refutes previously identified significant safety profile aspects, as well as evidence of new safety signals. 4.11.2. Ongoing clinical trials This DSUR sub-section should briefly summarize clinically important findings from clinical trials ongoing in the reporting period (e.g. learned through interim data analyses or resulting from of unblinding of subjects with adverse events). The information could include data that supports or refutes previously identified safety profile aspects, as well as evidence of new safety signals. 4.11.3. Long-term follow-up This sub-section should provide information (if applicable) from long-term follow-up of subjects from clinical trials. After the development programme is completed, long-term follow-up could be the only ongoing activity generating data for the DSUR. In that case this could be the only section where new information is presented. 4.11.4. Other therapeutic use of investigational drug This sub-section should include clinically important safety data from special study protocols conducted by the sponsor, capturing and documenting data on adverse reactions (e.g., as expanded access, individual access and others). 4.11.5. New safety data related to combination therapies If the investigational drug is being developed as a component of a fixed combination product or a multi-drug regimen, this DSUR sub-section should summarize important safety findings for the individual component from the combination therapy. If this DSUR is prepared for a combination therapy or a fixed combination product, this section should include important safety information arising from trials on the individual components. 4.12. Safety findings from non-interventional studies This section should summarize safety information from non-interventional studies that became available to the sponsor during the reporting period (e.g., observational studies, epidemiological studies, registries and active surveillance programmes). 4.13. Safety information available from other clinical trials This section should summarize safety information from any other clinical trial/study sources that became available to the sponsor during the reporting period (e.g., results from pooled analyses or meta-

123 analyses of randomized clinical trials, safety information provided by co-development partners or from investigator-initiated trials). 4.14. Safety findings from marketing experience If the investigational drug has been approved for marketing in any country, this section should include a concise summary of key safety findings that have arisen from marketing experience and became available to the sponsor during the reporting period. Special attention should be given to the findings resulted in changes to the product labelling, Investigator’s Brochure, informed consent document or amendments to the product’s risk management plan. Safety information in this section should include both results of approved use and off-label use as well as results of medication errors, overdose and addiction, use in special populations (e.g., pregnant women). 4.15. Non-clinical data This section should summarize major safety findings from non-clinical in vivo and in vitro studies ongoing or completed during the reporting period (e.g., carcinogenicity, reproduction, or immunotoxicity studies). Assessment of non-clinical findings in terms of implications for human use should be discussed in section Overall Safety Assessment (see section 4.21 of the present Requirements). 4.16. Literature data This section should summarize new and significant safety findings relevant to the investigational drug that were became available to the sponsor during reporting period (published in the scientific literature, became available as unpublished monographs, presented at scientific conferences or published as abstracts). This section should include information from clinical and non-clinical studies and (if applicable) information on drugs of equivalent class. Sponsor should also provide copies of the abstracts relevant to this section (if possible). 4.17. Other DSURs A sponsor should submit a single DSUR. If a sponsor prepares multiple DSURs for a single investigational drug (e.g., covering different indications, development programmes, or formulations), this section should summarize significant safety findings from the other DSURs if they are not presented elsewhere within this report. This section should summarize safety data included in DSUR from other sponsors conducting clinical trials with the same investigational drug during the reporting period (if applicable). 4.18. Lack of efficacy Data indicating lack of efficacy, or its lower efficacy relative to established therapy(ies) used to treat serious or life-threatening illnesses (e.g., excess cardiovascular adverse events in a trial of a new anti-platelet drug for acute coronary syndromes) and that could reflect a significant risk to clinical trial subjects should be summarized in this section.

124 4.19. Other safety findings from clinical trials This section could provide further safety details, e.g.: 4.19.1. Cumulative summary tabulation of serious adverse reactions This sub-section provides information on cumulative number of serious adverse reactions categorized by:  System Organ Class;  terms for adverse reactions;  treatment arm (if applicable);  unlisted adverse reactions should be indicated. 4.19.2. A list of clinical trial subjects who died during the reporting period This sub-section should list subjects who died during clinical trials including the following data: identification number of the fatal case, assigned medication (data may be blinded), death cause for each individual study subject. All the aspects of safety profile resulting from the overview of fatal cases should be properly documented in the section Overall Safety Profile Assessment for the DSUR investigational drug (refer to section 4.21 of the present Requirements). 4.19.3. List of subjects who dropped out of clinical trials in association with an adverse event during the reporting period This sub-section should include all subjects who dropped out of clinical trials in association with adverse events during the reporting period, whether or not thought to be drug-related. Any safety profile aspects identified from a review of these withdrawals should be addressed in section Overall Safety Profile Assessment of the DSUR (refer to section 4.21 of the present Requirements). 4.19.4. Significant Phase I protocol modifications This section should describe significant Phase I protocol modifications during reporting period (if not submitted previously as protocol modifications). 4.19.5. Significant manufacturing changes This sub-section should include a summary of significant manufacturing or microbiological changes (if any) during the reporting period and discuss in section Overall Safety Profile Assessment of the DSUR potential safety profile aspects arising from these changes (refer to section 4.21 of the present Requirements). 4.19.6. Description of the general investigation plan for the coming year (if applicable) This section should outline an investigational plan to replace that submitted for the previous year. 4.20. Late-breaking information This section should summarize information on potentially important safety findings that arise after the data lock point but while the DSUR is in preparation. Potentially important findings include but are not limited to clinically significant new case reports, important follow-up data, clinically relevant

125 findings and any action taken by the sponsor, regulatory authority or the Independent Data Monitoring Committee for safety reasons. The Overall Safety Assessment (see section 4.21 of the present Requirements) should also take these new data into account. 4.21. Overall safety assessment This section should provide the overall safety assessment for the investigational drug as well as integrated evaluation of all new relevant clinical, non-clinical, and epidemiologic information obtained during the reporting period relative to previous knowledge of the investigational drug. For drug products with a marketing approval, this assessment should consider clinically relevant data from post-marketing experience. It should not repeat information presented in previous sections of the report, but should provide an interpretation of the new safety information and its implications for the study population and the development programme. Separate assessments can be provided for therapeutic area, route of administration, formulation and/or indication (if applicable). 4.21.1. Evaluation of the risks Risk assessment should specifically focus on the interpretation of data on identified emerging safety issues or significant new safety information. The assessment of the following safety profile aspects should be provided (if applicable): a) emerging safety profile aspects:  details on adverse events or reactions;  laboratory findings related to the investigational drug;  risk factors;  relationship of adverse events to dose and treatment duration;  reversibility of complications;  factors useful to predict and to prevent adverse reactions. b) important changes to characterization of previously documented adverse reactions (e.g., increase in anticipated frequency or severity, worsening of outcomes, establishment of risk groups); c) symptoms, complaints, laboratory findings specific for these new or previously identified clinically significant toxicities, e.g., hepatic and cardiac toxicity (including Q-T elongation and special QT/QTc findings), myelotoxicity, lung and renal toxicity, immunogenicity as well as hypersensitivity reactions; d) fatal outcomes of adverse events; e) termination of a clinical study due to adverse reactions including laboratory findings or examination results; f) drug interactions and other forms of interactions; g) important safety-related data from non-clinical studies; h) manufacturing aspects that have the potential to affect safety profile;

126 i) lack of efficacy involving additional risks for clinical trial subjects; j) additional risk for specific populations such as elderly patients, children, patients with liver or kidney failure or other (e.g., subjects with low or high metabolism); k) pregnancy and lactation exposure and its outcomes; l) safety aspects of long-term use; m) data on clinically significant medication errors; n) data on patient non-compliance with treatment; o) experience of overdose and its treatment; p) occurrences of misuse and abuse; q) safety aspects associated with procedures required by the protocol (e.g., bronchoscopy, biopsy, insertion of central line catheter) or with the conduct or design of a particular study (e.g., inadequate subject monitoring, excessive period without active treatment); and potential risk of significant new safety data identified with another drug in the same class. 4.21.2. Benefit-risk considerations This sub-section should provide a brief statement on the balance between cumulative risks that have been identified from safety data and anticipated efficacy (benefits). It should note the change in the benefit-risk balance since the previous DSUR. This section is not intended to be a detailed benefit-risk assessment of the investigational drug. 4.22. Summary of important risks This section should provide a list of important identified and potential risks. These include, e.g., risks that might lead to precautions, warnings, or contraindications in labelling. Such risks might include, for example, toxicities or safety issues known to be associated with a particular molecular structure based on non-clinical or clinical data. Each risk should be re-evaluated annually and re- summarized, based on the current state of knowledge, with particular emphasis on new safety data arising during the reporting period. The level of detail provided is likely to be dependent on phase of drug development: for example, summaries covering drugs in early development might include information on individual cases, in later development, as more knowledge and perspective are gained, the information on each risk might be less detailed. Risks that have been fully addressed or resolved should remain in the summary and be briefly described (e.g., findings from toxicology studies or early clinical trials that were not confirmed by later clinical data. The information can be provided in either narrative or tabular format. 4.23. Conclusions The conclusion should briefly describe any changes to the previous knowledge of efficacy and safety resulting from information gained since the last DSUR. The conclusion should outline actions

127 that have been or will be taken to address emerging safety issues in the clinical development programme. 4.24. Appendices to the report The DSUR should be accompanied by the following appendices: 1. Investigator’s Brochure 2. Cumulative Table of Important Regulatory Requests; 3. Status of Ongoing and Completed Clinical Trials; 4. Cumulative Summary Tabulations of Demographic Data; 5. Line Listings of Serious Adverse Reactions Identified during the Reporting Period; 6. Cumulative Summary Tabulation of Serious Adverse Events; 7. Synopsis (if applicable). The DSUR could also be accompanied by the following Appendices:  cumulative summary tabulation of serious adverse reactions;  list of subjects who died during the reporting period;  List of subjects who dropped out of studies during the reporting period;  significant Phase I protocol modifications  significant manufacturing changes;  description of the general investigation plan for the coming year (if applicable).

128 Examples of tables for clinical trial listings Table 1 Status of ongoing and completed clinical trials Overview of ongoing clinical trials (investigational product) Identification number of a clinical trial Phase Country Study title Study design Dosing regimen Study population First visit first patient Planned enrollment Subjects Exposure * Based on cumulative number of study subjects as of and applied randomization schemes (date) Table 2 Overview of clinical trials completed during the reporting period (investigational product) Identification number of a clinical trial Phase Country Study title Study design Dosing regimen Study population Subject/patient exposure per treatment arms (male/female)

129 Table 3 Estimated number of subjects exposed to investigational product (estimated cumulative exposure) calculated based on the actual data from completed clinical trials as well as calculated based on the randomization schedule for ongoing clinical trials Treatment Number of subjects Drug Comparator Placebo Table 4 Estimate of the total number of subjects exposed to the investigational product (estimated cumulative exposure from completed clinical trial data by age and sex* Number of subjects Age range Males Females Total * Data from completed clinical trials as of _______________________________________________________________________________ (date) Table 5 Estimate of the total number of subjects exposed to the investigational product (estimated cumulative exposure) from completed clinical trial data by racial group Racial group Number of study subjects Asian Black Caucasian Other Unknown Total

130 Table 6 Examples of cumulative tabulations of serious adverse reactions (SARs) Line listing of serious adverse reactions Clinical trial ID number* SAR** report ID number* (study subject ID number*†) Country Age Sex SAR description Outcome Date of adverse reaction onset*** time between administration and onset of the reaction‡ Suspected drug (investigational product) Daily dose Route of administration Formulation Date of treatment start and the date of treatment completion Duration of treatment Comments 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 *ID number – identification number; **Study (centre, patient); ***Only for initial SAR reports Table 7 Examples of cumulative tabulations of serious adverse reactions Cumulative table on serious adverse events System Organ Class Total number up to December 31, 2015 Preferred Term (Name of the investigational product) Blinded drug product Active comparator Placebo Investigations 18 4 7 2 Increase in alanine transaminase activity 9 2 4 1 Increase in aspartate transaminase activity 9 2 3 1 Nervous system disorders 2 2 4 7