Severe hypersensitivity reactions among HIVseropositive patients with tuberculosis treated with thioacetazone Serious and occasionally fatal adverse drug reactions in HIV-infected persons treated for tuberculosis have been reported by several investigators in developing countries. Both HIV-infected adults and children under treatment for tuberculosis have experienced severe skin reactions, ranging from exfoliative dermatitis to Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN), with several fatalities reported. SJS, also called erythema multiforme major, and T E N are severe skin disorders with similar clinical presentations, probably representing different stages of the same entity. Most of the reactions seen were attributed to thioacetazone. Thioacetazone is often in cluded in tuberculosis treatment regimens in developing countries because of its low cost and ease of administration. A recently published study from Kenya showed that 22 (20%) of 111 HTV-seropositive adult patients ex perienced cutaneous hypersensitivity reactions while on antituberculous chemolherapy, as compared to 2 (1%) of 176 HIV-seronegative patients (relative risk: 18.95; 95% confidence interval: 4.4-76). There were 3 deaths from T E N as a consequence of drug hypersensitivity among HIV-infected patients. This study also compared 93 HIVseropositive patients on a regimen including thioaceta zone with 18 HTV-seropositive patients on a regimen without thioacetazone during the initial phase: in the first 8 weeks of treatment, 18 skin reactions occurred among the 93 patients on the thioacetazone-containing regimen (19%) and none among those on die other regimen (p <0.05). U pon rechallenge, no reactions were observed after isoniazid and streptomycin, but 6 o f 7 patients challenged with thioacetazone reacted.1 1 Nunn P. et ai Cutaneous hypersensitivity reactions due to thioacetazone m HIV-1 séropositive patients treatedfor tuberculosis. Lancet 1991; 337:627-630.
Réactions d'hypersensibilité grave chez des tuberculeux infectés par le VIH et traités par la thioacétazone
Nombre d'investigateurs travaillant dans des pays en développe ment ont rapporté des réactions d'hypersensibilité grave et parfois mortelles chez des malades infectés par le VIH et traités pour une tuberculose. C'est ainsi que des adultes et des enfants ont présenté des réactions cutanées sévères, allant de la dermatite exfoliative au syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et à l'épidermolyse nécrosante suraiguë (ENS); plusieurs décès ont été rapportés. Le SSJ, aussi appelé érythème polymorphe majeur, et l'ENS sont des dermatoses graves de tableau clinique similaire qui correspondent probable ment à 2 stades différents d'une même entité. La plupart des réactions observées ont été attribuées à la thioacétazone. Ce médi cament est souvent indusadans les protocoles de traitement de la tuberculose utilisés dans les pays en développement à cause de son faible prix et sa facilité d'administration. Une étude conduite au Kenya et publiée récemment a montré que parmi 111 adultes séropositifs sous antituberculeux, 22 (20%) avaient présenté une réaction d'hypersensibilité cutanée. Ce nombre était seulement de 2 sur 176 (1%) dans un groupe témoin constitué de tuberculeux adultes séronégatifs (risque relatif: 18,95; intervalle de confiance à 95%: 4,4-76). Il y a eu 3 décès par ENS dus à une réaction d'hypersensibilité médicamenteuse chez des malades infec tés par le VIH. Cette étude comparait aussi 93 malades séropositifs sous thioacétazone à 18 malades recevant un traitement sans thioacétazone pendant la phase initiale de traitement: pendant les 8 premières semaines de traitement, 18 réactions cutanées se sont produites chez les malades sous thioacétazone (19%) et aucune chez les autres (p < 0,05). Si aucune réaction n'a été observée après réintroduction de l'isoniazide et de la streptomycine, il y en a eu 6 fois sur 7 après réintroduction de la thioacétazone.1
1 N unn P et aL Cutaneous kypersensmvuy reactions due to thioacetazone m HIV-1 seroposmve patterns treatedfor tuberculosis. Lancet 1991; 337: 627-630.
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Although less conclusive, other studies and reports have suggested that thioacetazone use may be associated with increased morbidity and mortality among HIV-infected panents. In 1988, a study from Burundi reported allergic reactions attributed to thioacetazone in 16 of 174 adult patients with tuberculosis. Nine of the 16 were tested for HIV antibody; all were seropositive. Four deaths due to T E N occurred. A study from Zaire among adult patients receiving treatment with thioacetazone showed that the rate of skin eruptions was significantly higher in HIV-infected patients than in HIV-seronegative patients (10 out of 50 [20%] versus 7 out of 95 [7%]j p = 0.05), and 2 cases of SJS also occurred. Similarly, in Zambia there were 8 cases of SJS in HIV-infected adults treated with a combination of several drugs including thioacetazone. In Kampala, Uganda, 1 case of SJS, 2 cases of exfoliative dermatitis, and 5 other types of skin eruptions occurred in 25 HIV-infected adult patients with tuberculosis treated with thioacetazonecontaining regimens, whereas no reactions were seen among 15 HIV-seronegative patients. O n the basis of rechallenge, all were proven to be secondary to thioacetazone. A report from Malawi emphasized the frequency of cutaneous hyper sensitivity reactions, some of which were fatal, observed among HIV-infected patients treated with regimens con taining thioacetazone.
Bien que moins définitives, d'autres études et rapports suggèrent que l'utilisation de la thioacétazone pourrait être associée à un excès de morbidité et de mortalité parmi les malades infectés par le VIH. E n 1988, dans une étude conduite au Burundi, 16 tuberculeux sur 174 ont présenté une réaction allergique attribuée à la thioacéta zone. Le test VIH pratiqué sur 9 de ces 16 malades a révélé chez tous une sérologie positive. Quatre sont décédés d’ENS. A u Zaïre, les éruptions cutanées chez des adultes sous thioacétazone étaient significativement plus fréquentes parmi les séropositifs que chez les séronégatifs (10 sur 50 [20%] contre 7 sur 95 [7%]; p = 0,05), et 2 cas de SSJ ont aussi été observés. D e même en Zambie, 8 cas de SSJ ont été observés chez des adultes infectés par le VIH qui recevaient une association de plusieurs médicaments dont la thioacétazone. A Kampala, Ouganda, 1 cas de SSJ, 2 cas de der matite exfoliative et 5 cas de dermatose éruptive d'un autre type se sont produits chez 25 tuberculeux adultes infectés par le VIH qui recevaient u n traitement contenant de la thioacétazone, aucune réaction n'étant observée chez 15 malades séronégatifs. Après ten tative de réintroduction, on a constaté que toutes ces réactions étaient dues à la thioacétazone. U n autre rapport émanant du Malawi souligne le fréquence des réactions d'hypersensibilité, dont certaines mortelles, chez des malades infectés par le VIH recevant un traitement contenant de la thioacétazone.
Fig. 1
Treatment of newly diagnosed tuberculosis in HIV-seropositive patients
Fig. 1 Traitement
d'une tuberculose de découverte récente chez les malades séropositifs pour le V IH
4 HR may be given daily or thrice weekly in the continuation phase HR a administrer tous les jours ou 3 fois par semaine pendant la phase de consolidation
g
H = Isomazid P I P _ Rrfampicin g Isomazide ^ Rifampicine
Z s Pyrazinamide |
E = Êthambutol
Some qf these studies may have overestimated hyper sensitivity reacuons among HIV-seropositive patients with tuberculosis, as they were not specifically designed to pro perly address this issue. Some reports did not conclusively show that thioacetazone was the drug responsible for the reaction, as rechallenge was not done. Other reports merely suggest that awareness of the possibility of severe skin reac tions is increasing in Africa. However, die cohort study done in Kenya has prospectively evaluated the incidence of cuta neous hypersensitivity reactions and found it strongly asso ciated with thioacetazone among HIV-infected patients. 2
Certaines de ces études pourraient avoir surestimé la fréquence des réactions d'hypersensibilité parmi les tuberculeux séropositifs pour le VIH car leur but n'était pas d'étudier cette question. Certains de ces rapports ne démontrent pas de manière définitive la res ponsabilité de la thioacétazone, dans la mesure où une tentative de réintroduction de ce médicament n'a pas été tentée. D'autres rap ports indiquent seulement une meilleure prise de conscience de la possibilité de réactions cutanées graves en Afrique. Pourtant, l'étude de cohorte conduite au Kenya aux fins d'évaluation prospective de l'incidence des réactions d'hypersensibilité cutanée a révélé une forte corrélation entre ces réactions indésirables et la thioacétazone
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with tuberculosis. On the basis on these reports, it is believed that the use of thioacetazone in HIV-infected patients is associated with an increased risk of severe cuta neous reactions which may occasionally be fatal. T he Tuberculosis Unit of WHO has recently issued Guidelines for tuberculosis treatment in adults and children in National Tuberculosis Programmes.*In these Guidelines it has been emphasized that thioacetazone should not be given to patients known to be HIV-infected or at increased risk of HTV infection, e.g. young adults from countries where HIV infection is prevalent. The Guidelines state that when possible, for those patients with newly diagnosed tuberculosis the optimal 6-month regimen (HRZE* for 2 months followed by H R for 4 months), or the 8-month regimen (HRZE for 2 months followed by H E for 6 months, where thioacetazone is re placed by ethambutol in the continuation phase) should be adopted {Fig. 1). The Guidelines also recommend that streptomycin in the initial phase be replaced by ethambutol to avoid the potential for transmission of blood-borne pathogens through contaminated needles. For new tuber culosis cases in countries with very limited resources, ethambutol should be used with isoniazid for at least the first 2 months of the continuation phase, followed by isoniazid alone for the remaining 4 months (2 HRZE/2 HE/4 H). In countries where the 12-month regimen (2 months HTS* followed by 10 months H T) is still in use, thioacetazone should be replaced by ethambutol. However, it is recognized that at present some countries do not have sufficient quantities of rifampicin and etham butol to comply with these Guidelines. For both individual and public health reasons, patients with tuberculosis must be treated with the most effective therapy available which, in the absence of rifampicin and ethambutol, may include thioacetazone. If thioacetazone must be used, patients should be warned about the possibility of severe skin reac tions, and advised to discontinue thioacetazone at once if skin reactions occur and to report immediately to health care providers. Desensitization for patients developing hypersensitivity reactions to thioacetazone should not be attempted. * Abbrevianons used: H = isoniazid R = rifampicin Z = pyrazinamide E = ethambutol T = thioacetazone S = streptomycin
chez des tuberculeux séropositifs pour le VIH qui recevaient un trai tement contenant ce produit. Sur la base de ces observations, il est estimé que l'administration de thioacétazone à des malades, infectés par le VIH entraîne un risque accru de réactions cutanées graves et parfois mortelles. Le Service de la Tuberculose d e l'OMS a récemment publié des directives sur le traitement de la tuberculose chez l'adulte e t l'enfant {Guidelines for tuberculosis treatment in adults and children in National Tuberculosis Control Programmes).1 Ce document souligne que la thioacétazone ne doit pas être prescrite aux malades que l'on sait infectés par le VIH ni à ceux qui courent u n risque accru d'infection, c'est-à-dire les adultes jeunes de pays où sévit l'infection. Les directives soulignent que dans la mesure du possible, pour les cas de tuberculose de découverte récente, le protocole de traitement-optimal de 6 mois (2 mois de HRZE* suivis de 4 mois de HR*), ou le protocole de 8 mois (2 mois de HRZE* suivis de 6 mois de HE* avec remplacement de la thioacétazone par l'éthambutol pendant la phase de consolidation) devrait être adopté {Fig. 1). Le document de l'OMS recommande aussi que,pour éviter le risque potentiel de transmission d e germes pathogènes sanguins par des aiguilles contaminées, la streptomycine donnée pendant la phase initiale du traitement soit remplacée par l'éthambutol. Pour le traitement des nouveaux cas dans les pays dont les ressources sont très limitées, l'éthambutol devrait être utilisé avec.l'isoniazide au moins pendant les 2 premiers mois de la phase de consolidation, suivi par l'isoniazide seule pendant les 4 derniers mois (2 HRZE/2 HE/4 H ). Dans les pays où le traitement long de 12 mois (2 mois de HTS*, suivis de 10 mois de HT*) est encore utilisé, il faudrait remplacer la thioacétazone par l'éthambutoL Cependant, certains pays ne disposent pas actuellement des ressources suffisantes pour l'achat des quantités de rifampidne et d'éthambutol nécessaires à l'application de ces recommandations. Dans ces conditions, et pour des raisons tant individuelles que de santé publique en général, les tuberculeux doivent recevoir le traitement disponible le plus efficace qui, faute de rifampidne et d'éthambutol, peut comporter l'administration de thioacétazone. Par conséquent, s'il faut recourir à la thioacétazone, les malades doivent être prévenus de la possibilité de réactions cutanées graves et savoir qu'il y a nécessité, en cas de réaction cutanée, d'arrêter immédiatement la thioacétazone et d'aller consulter sans tarder. On évitera d'essayer de désensibiliser un malade présentant une réaction d'hypersensibilité à la thioacétazone. * Abréviations utilisées: H = isoniazide R = rifampidne Z = pyrazinamide E = éfhambutol T = thioacétazone S = streptomycine
1 Unpublished document WHO/TUB/91.161.
1 Document non publié WHO/TUB/91.161,