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Mesurer l'impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

May 14, 2013 World Health Organization

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WHO/IVB/12.08F

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Vaccination, Vaccins et Produits biologiques

WHO/IVB/12.08F

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Vaccination, Vaccins et Produits biologiques

Le Département Vaccination, Vaccins et Produits biologiques exprime ses remerciements aux donateurs dont le soutien financier sans objet désigné a permis la rédaction du présent document. Le présent document est publié par le Programme élargi de vaccination (PEV) du Département Vaccination, Vaccins et Produits biologiques Référence : WHO/IVB/12.08F Imprimé en avril 2013

Cette publication est disponible sur Internet à l’adresse suivante : www.who.int/vaccines-documents/ Des exemplaires de cette publication et d’autres documents sur la vaccination, les vaccins et les produits biologiques peuvent être obtenus sur demande à l’adresse suivante : Organisation mondiale de la Santé Département Vaccinations, Vaccins et Produits biologiques CH-1211 Genève 27 (Suisse) • Télécopie : +41 22 791 4227 • • Courriel : vaccines@who.int •

Tous droits réservés. Il est possible de se procurer les publications de l’Organisation mondiale de la Santé auprès des Éditions de l’OMS, Organisation mondiale de la Santé, 20 avenue Appia, 1211 Genève 27 (Suisse) (téléphone : +41 22 791 3264 ; télécopie : +41 22 791 4857 ; adresse électronique : bookorders@who.int). Les demandes relatives à la permission de reproduire ou de traduire des publications de l’OMS – que ce soit pour la vente ou une diffusion non commerciale – doivent être envoyées aux Éditions de l’OMS, à l’adresse ci-dessus (télécopie : +41 22 791 4806 ; adresse électronique : permissions@who.int). Les appellations employées dans la présente publication et la présentation des données qui y figurent n’impliquent de la part de l’Organisation mondiale de la Santé aucune prise de position quant au statut juridique des pays, territoires, villes ou zones, ou de leurs autorités, ni quant au tracé de leurs frontières ou limites. Les lignes en pointillé sur les cartes représentent des frontières approximatives dont le tracé peut ne pas avoir fait l’objet d’un accord définitif. La mention de firmes et de produits commerciaux ne signifie pas que ces firmes et ces produits commerciaux sont agréés ou recommandés par l’Organisation mondiale de la Santé, de préférence à d’autres de nature analogue. Sauf erreur ou omission, une majuscule initiale indique qu’il s’agit d’un nom déposé. L’Organisation mondiale de la Santé a pris toutes les dispositions voulues pour vérifier les informations contenues dans la présente publication. Toutefois, le matériel publié est diffusé sans aucune garantie, expresse ou implicite. La responsabilité de l’interprétation et de l’utilisation dudit matériel incombe au lecteur. En aucun cas, l’Organisation mondiale de la Santé ne saurait être tenue responsable des préjudices subis du fait de son utilisation. Les opinions exprimées dans la présente publication n’engagent que les auteurs cités nommément. Imprimé par les services de production des documents de l’OMS, Genève, Suisse

Contents

Remerciements...................................................................................................................v Préface. ................................................................................................................................ix 1. Introduction................................................................................................................1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 À qui s’adresse le manuel et quel est son cadre ?...............................................3 Pourquoi est-il nécessaire d’évaluer l’impact des vaccins ?...............................4 Épidémiologie des infections pneumococciques et des infections à Hib...........7 Vaccins antipneumococciques et anti-Hib conjugués......................................10 Comment procéder pour évaluer les vaccins antipneumococcique et anti-Hib conjugués dans le contexte de la vaccination systématique........12 1.6 Résumé et points essentiels................................................................................13

2. Évaluation de l’impact vaccinal par le suivi des données de surveillance de la morbidité et de ses tendances.........................................................................14 2.1 2.2 2.3 2.4 Sources de données primaires ...........................................................................17 Sources de données secondaires.........................................................................19 Collecte, analyse et notification des données. ..................................................20 Résumé et points essentiels................................................................................22

3. Mesure de l’efficacité théorique et réelle des vaccins antipneumococcique et anti-Hib conjugués au moyen d’études spéciales............................................25 3.1 3.2 3.4 3.5 3.6 Études expérimentales.......................................................................................27 Études observationnelles...................................................................................28 Collecte et gestion des données.........................................................................32 Analyse des données. .........................................................................................32 Interprétation et extrapolation des résultats fournis par les études vaccinales............................................................................................................33 3.7 Résumé et points essentiels................................................................................35

4. Élaboration d’études de surveillance et d’études spéciales pour mesurer l’impact des vaccins antipneumococcique et anti-Hib. .......................................36 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 Dépistage et identification des cas. ...................................................................36 Choix du critère de jugement. ..........................................................................36 Choix de l’âge des cas pour mesurer les effets directs et indirects . ................44 Choix du lieu où rechercher les cas...................................................................44 Détermination du statut vaccinal.....................................................................45 Mesure de l’impact des vaccins conjugués antipneumococcique et anti-Hib introduits en même temps que d’autres vaccins..........................45 4.7 Résumé et points essentiels................................................................................46

iii

5. Conclusion.................................................................................................................49 6. Bibliographie.............................................................................................................52 Annexes.............................................................................................................................59 Annexe 1: Définitions de cas. ........................................................................................60 Annexe 2: Exemple de protocole complet d’étude cas-témoins pour évaluer l’efficacité du vaccin antipneumococcique contre les maladies pneumococciques invasives. .......................................................................63 Annexe 3: Glossaire.....................................................................................................109 Annexe 4: Indicateurs de performances de la surveillance pour le Réseau de surveillance des maladies bactériennes invasives évitables par la vaccination coordonné par l’OMS.........................................................111

Remerciements

Cette publication a été préparée sous l’égide du Programme élargi de vaccination (PEV) qui relève du Département Vaccination, Vaccins et Produit biologiques de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), de l’Initiative pour l’introduction accélérée des vaccins (AVI) et de l’Alliance GAVI, et par les membres suivants du Consortium d’assistance technique de l’AVI.

Adam L.Cohen, Thomas Taylor Jr, Jennifer Loo et Cynthia Withney, Respiratory Diseases Branch, Division of Bacterial Diseases, National Center for Immunizations and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, États-Unis d’Amérique (É-U) Rosalyn O’Loughlin, Concern Worldwide, Dublin, Irlande Katherine L O’Brien et Orin S Levine, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, (É-U) Halvor Sommerfelt, Université de Bergen, Institut de santé publique de Bergen et de Norvège, Oslo, Norvège Anita Zaidi, Aga Khan University, Karachi, Pakistan Shabir Madhi, University of Witwatersrand, Joannesbourg, Afrique du Sud Brad Gessner, Agence de médecine préventive, Paris, France

Le présent document est également le fruit des travaux du groupe rédactionnel de l’Initiative anti-Hib chargé de l’évaluation de l’impact du vaccin conjugué antiHaemophilus influenzae type b: Rosalyn O’Loughlin, Adam L. Cohen, Karen Edmond, Sharmila Shetty, Linda Ojo, Rana Hajjeh et Patrick Zuber. L’Initiative anti-Hib a été lancée par l’Alliance GAVI dans le cadre d’une collaboration entre l’Organisation mondiale de la Santé, la London School of Hygiene and Tropical Medicine, la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health et les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis. Le groupe de travail de l’Initiative pour l’introduction accélérée des vaccins chargé de l’évaluation de l’impact du vaccin antipneumococcique a également apporté son aide à la préparation du présent document : Jennifer Verani, Laura Conklin, Elizabeth Zell, Stephanie Schrag, Chris van Beneden et Mathew Moore des Centers for Disease Control and Prevention ainsi que Thomas Cherian, Mary Agócs et Susan Wang de l’Organisation mondiale de la Santé.

De nombreuses personnes ont passé en revue le document et formulé de précieuses observations tout au long de sa préparation. Les auteurs souhaitent notamment remercier le personnel de la Division of Bacterial Diseases des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ainsi que les fonctionnaires régionaux de l’OMS chargé des nouveaux vaccins, qui ont tous communiqué d’utiles observations. Des remerciements tout particuliers sont également dus aux examinateurs externes qui ont revu ce document de l’OMS, à savoir : Abdullah Baqui de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health ; Lúcia Helena de Oliveira, Conseillère régionale pour les nouveaux vaccins auprès de l’Organisation panaméricaine de la Santé et de l’Organisation mondiale de la Santé ; André Meheus de l’Université d’Anvers et Manju Rani, précédemment Conseiller régional pour les nouveaux vaccins (Région OMS du Pacifique occidental).

Abréviations, acronymes & sigles AD ADN Anti-PRP AVI BCG CDC CEM CIM DTC ECR EPI GAVI GBD GFIMS Hi Hib MBI MBI EV MPI LCR LRM LRR MEV OMS À décider Acide désoxyribonucléique Anti-polyribosylribitol-phosphate Initiative pour l’introduction accélérée des vaccins Bacille Calmette-Guérin (vaccin) Centers for Disease Control and Prevention Comité d’éthique médicale Classification internationale des maladies Vaccin antidiphtérique, antitétanique et anticoquelucheux Essai contrôlé randomisé Évaluation post- introduction Alliance GAVI (antérieurement dénommée Alliance mondiale pour les vaccins et les vaccinations) Projet OMS d’évaluation de la charge de morbidité mondiale Cadre mondial de suivi et de surveillance de la vaccination Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae type b Maladie bactérienne invasive Maladie bactérienne invasive évitable par la vaccination Maladie pneumococcique invasive Liquide céphalorachidien Laboratoire de référence mondial Laboratoire de référence régional Maladie évitable par la vaccination Organisation mondiale de la Santé

vii

OR PCR PEV PL PneumoADIP PRP RR RTI SIDA TA UNICEF VCHib VIH VPC VPC7 VPC10 VPC13 VPO VRS

Odds ratio Réaction d’amplification en chaîne par la polymérase Programme élargi de vaccination Ponction lombaire Plan de développement et d’introduction accélérés du vaccin antipneumococcique conjugué Polyribosylribitol-phosphate Risque relatif Rapport des taux d’incidence Syndrome d’immunodéficience acquise Tension artérielle Fonds des Nations Unies pour l’Enfance Vaccin conjugué anti-Haemophilus influenzae type b Virus de l’immunodéficience humaine acquise Vaccin antipneumococcique conjugué Vaccin antipneumococcique conjugué heptavalent Vaccin antipneumococcique conjugué décavalent Vaccin antipneumococcique 13-valent Vaccin antipoliomyélitique oral Virus respiratoire syncytial

viii

Préface

Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae type b (Hib) sont deux des principales causes mondiales de maladies du jeune enfant qui sont évitables par la vaccination (MEV). On estime que chez les enfants de moins de cinq ans, plus de 820 000 décès ont été causés par le pneumocoque et plus de 370 000 par le Hib au cours de l’année 2000. L’Organisation mondiale de la Santé recommande à tous les pays d’utiliser le vaccin antipneumococcique conjugué (VPC) et le vaccin conjugué anti-Haemophilus influenzae type b (VCHib) dans leurs programmes de vaccination systématique de l’enfant. On a assisté ces dernières années partout dans le monde à un accroissement sans précédent de l’introduction de nouveaux vaccins comme le VPC ou de vaccins encore sous-utilisés comme le VCHib dans les programmes de vaccination systématique de l’enfant. L’OMS recommande d’évaluer l’impact de la vaccination sur la survenue des maladies dans les pays qui introduisent des vaccins tels que le VPC ou le VCHib, conformément aux recommandations du Cadre mondial de suivi et de surveillance de la vaccination (GFIMS). L’évaluation de l’impact des vaccins sur la survenue des maladies peut fournir des données factuelles qui permettront d’éclairer et de soutenir les décisions en matière de politique vaccinale, de donner aux parents, aux dispensateurs de soins et aux décideurs la possibilité de se faire une idée des bienfaits de la vaccination, d’évaluer l’utilisation des vaccins par les programmes et de suivre la progression vers les buts fixés au niveau national et international en matière de santé de l’enfant. Certains vaccins nouveaux ou insuffisamment utilisés peuvent coûter sensiblement plus cher que les vaccins actuellement en usage dans les programmes nationaux de vaccination. Les décideurs attachent donc beaucoup d’intérêt à la valeur que peuvent représenter le VPC et le VCHib et surtout à leur impact sur la santé. Vu l’urgente nécessité d’évaluer l’impact des vaccins, les responsables de la santé publique et les chercheurs doivent se rendre compte qu’il est essentiel, pour obtenir des données nationales, de choisir une méthode qui prenne en considération la capacité de surveillance du pays considéré. Au cas où l’on aurait besoin d’informations plus spécifiques que celles fournies par la seule surveillance, on pourrait envisager d’effectuer une étude portant spécifiquement sur l’impact vaccinal. Il faudra alors examiner avec soin sur quel type d’étude le choix va se porter. Il faut par ailleurs, avant de passer au recueil des données, songer à l’interprétation des résultats que la surveillance ou l’étude d’impact sont susceptibles de produire. Si l’on ne procède pas de la sorte, on risque d’aboutir à des conclusions inexactes ou d’obtenir des données impossibles à interpréter, ce qui pourrait conduire à une représentation erronée de la situation locale ou à embrouiller les choses plutôt que de les éclairer ou de les clarifier.

Le présent manuel décrit les méthodologies à utiliser pour mesurer l’impact du VPC et du VCHib sur la survenue des maladies et propose un cadre conceptuel pour déterminer quelle est celle qui est la mieux adaptée à tel ou tel pays ou situation épidémiologique. Le document comporte cinq sections qui contiennent une brève description des maladies dues au pneumocoque et à Haemophilus influenzae type b, des vaccins conjugués correspondants, des méthodes à utiliser pour évaluer leur impact en s’appuyant sur les données de la surveillance et sur des études observationnelles et du cadre conceptuel permettant de déterminer quelle est la mieux adaptée au contexte. Les annexes indiquent les protocoles et les outils de collecte des données à utiliser pour les études décrites dans le corps du texte et en particulier un modèle de protocole pour une étude cas-témoins destinée à évaluer l’efficacité du VPC contre les maladies pneumococciques invasives. Ce modèle de protocole peut être adapté à l’évaluation du VCHib, soumis aux différents comités d’éthique médicale (CEM) et utilisé après avoir été modifié en fonction des particularités du site.

1. Introduction

Dans le monde, Streptococcus pneumoniae (le pneumocoque) est la cause la plus importante de décès évitables par la vaccination chez les enfants de moins de 5 ans, avec un total estimatif de 820 000 décès au cours de l’année 2000 (1). Au cours de cette même année, Haemophilus influenzae type b (Hib) a, selon les estimations, provoqué la mort de 370 000 enfants appartenant à cette tranche d’âge, avant la généralisation du vaccin (2). La pneumonie est l’un des principaux pourvoyeurs de mortalité chez l’enfant dans l’ensemble du monde et le pneumocoque comme le Hib sont deux des causes les plus importantes de pneumonie grave là où les vaccins conjugués antipneumococcique (VPC) et anti-Hib (VCHib) ne sont pas systématiquement utilisés (3). En raison de cette forte charge de morbidité, l’introduction du VPC et du VCHib dans les programmes de vaccination systématique de l’enfant est absolument prioritaire pour nombre de gouvernements et d’organisations internationales, notamment l’Organisation mondiale de la Santé et l’Alliance GAVI. Le VPC et le VCHib ont tous deux un excellent profil de sécurité et ils se sont révélés très efficaces, l’un contre les pneumococcies et l’autres contre les maladies infectieuses à Hib. L’OMS recommande à tous les pays d’utiliser ces deux vaccins dans les programmes de vaccination systématique de l’enfant, notamment là où la mortalité infanto-juvénile est élevée (4, 5). Selon les estimations tirées de plusieurs études, certaines formes galéniques du VPC et du VCHib pourraient permettre une réduction globale de la mortalité des moins de cinq respectivement égale à 11 et 4 % (6, 7), ce qui incite à penser que le recours à ces vaccins constitue un moyen important en vue de la réalisation du quatrième objectif du millénaire pour le développement (OMD), à savoir réduire des deux-tiers la mortalité des moins de cinq ans entre 1990 et 2015 (8). L’utilisation systématique du VPC et du VCHib est en augmentation partout dans le monde, même si la vaccination au moyen du VPC en est tout juste à son début dans les pays à faible revenu, c’est-àdire là où ce vaccin est le plus nécessaire (9). C’est dans les pays en développement que l’utilisation du VCHib a le plus augmenté ces dernières années (10). L’OMS recommande d’évaluer l’impact de l’introduction du VPC et du VCHib dans le cadre des programmes de vaccination (11). Évaluer l’impact d’un vaccin consiste à mener une étude dans laquelle on mesure les changements survenus dans certaines variables sanitaires prises comme critères de jugement à la suite d’une intervention ou d’un programme de santé publique, dans le cas présent, l’évolution de la morbidité due respectivement aux pneumococcies ou aux maladies infectieuses à Hib après introduction des vaccins VPC et VCHib (12). L’évaluation de l’impact vaccinal permet de mesurer les effets directs (ceux qui se produisent chez les membres vaccinés de la communauté) et les effets indirects du vaccin (ceux qui se produisent chez les membres non vaccinés de la communauté). Le VPC et le VCHib sont tous deux capables de réduire le portage rhinopharyngé et la réduction qui en résulte au niveau de la circulation et de la transmission du germe et de la maladie chez les individus non vaccinés en est l’effet indirect, connu sous le nom de protection collective. WHO/IVB/12.08F 1

Le présent document expose différentes méthodes permettant de mesurer l’impact du VPC et du VCHib sur la survenue des maladies. Il importe de se souvenir qu’analyse des données et études doivent être effectuées en exploitant des données de surveillance de la meilleure qualité possible et moyennant une supervision épidémiologique et statistique aussi bonne que possible. En veillant à ce que la qualité des données, de l’analyse et de l’interprétation soit la meilleure possible, on peut éviter des résultats trompeurs ou impossibles à interpréter. Si les décisions en matière de politique vaccinale sont prises en fonction de données ou d’analyse de qualité médiocre, les programmes de vaccination risquent d’en souffrir. Il est donc essentiel de s’assurer de la qualité des données de surveillance disponibles et de faire en sorte que la surveillance soit la meilleure possible. Si d’autres études se révèlent nécessaires pour apporter des informations complémentaires à la surveillance, il faudra en choisir judicieusement le type pour chaque situation et dans chaque but. Le principal objectif du présent guide est de constituer un cadre systématique et normalisé pour la mesure de l’impact du VPC et du VCHib sur la charge de morbidité, utilisable dans des situations diverses s’agissant des moyens de surveillance et d’étude épidémiologique ou encore des ressources financières. Le manuel est divisé en cinq sections. 1) La section 1 est un exposé introductif décrivant succintement les pneumococcies et les maladies infectieuses à Hib, les vaccins VPC et VCHib ainsi que les méthodes d’évaluation de leur impact et propose également un cadre conceptuel pour déterminer la méthode la plus appropriée à une situation donnée. La section 2 indique comment procéder pour mesurer l’impact du VPC et du VCHib en utilisant les données de la surveillance. Dans la section 3 sont analysées les méthodes de mesure de l’efficacité théorique du VPC et du VCHib et leur efficacité réelle (autrement dit, la question de savoir si le vaccin est aussi efficace sur le terrain que les essais cliniques permettent de le penser). La section 4 est consacrée à l’identification des cas et à l’évaluation des critères de jugement à prendre en considération pour évaluer l’impact du VPC et du VCHib. La section conclut le document et résume les méthodes exposées.

2) 3)

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

1.1 À qui s’adresse le manuel et quel est son cadre ? Le présent manuel s’adresse aux responsables de la santé publique et aux scientifiques des pays dans lesquels le VPC et le VCHib vont être introduits dans un proche avenir ou dans lesquels ils ont été récemment introduits, c’est-à-dire depuis six mois à un an. Dans ces pays, il devrait être utile aux directeurs de programmes ainsi qu’au personnel technique du ministère de la santé et autres organismes qui travaillent dans les services nationaux en charge de la surveillance des maladies ou de la vaccination. Il a pour but d’aider les planificateurs sanitaires et les responsables de la santé publique à déterminer quelle est la méthode la mieux appropriée pour mesurer l’impact du VPC ou du VCHib dans la situation qui est la leur et à se faire une idée des avantages et des inconvénients de chaque méthode. Ce manuel ne décrit pas en détail comment mettre en œuvre chacune d’entre elles. Les responsables nationaux qui envisagent d’évaluer l’impact de ces vaccins doivent discuter de leurs plans avec des experts locaux et régionaux, leurs partenaires de recherche et ainsi que leurs confrères de l’OMS et de l’UNICEF. Si, par exemple, un pays ne dispose pas d’un système de surveillance de la méningite, il existe des sources d’information auxquelles il peut accéder par le canal de l’OMS ou d’autres partenaires et qui lui indiqueront comment procéder pour mettre en place un tel système (13, 14, 15). On peut trouver sur le site http://whqlibdoc.who.int/hq/2011/ WHO_IVB_11.09.pdf des renseignements sur les méthodes de laboratoire utilisables pour le diagnostic de la méningite imputable à ces agents pathogènes évitables par la vaccination. Si les responsables de la santé publique d’un pays souhaitent procéder à une analyse de la surveillance ou à une étude épidémiologique (par exemple une étude cas-témoins), il leur faudra s’adresser à un épidémiologiste, à un statisticien ou à toute autre personne disposant de l’expérience nécessaire, pour mettre au point un protocole complet. L’interprétation des résultats de la surveillance est un exercice particulièrememt délicat lorsque la surveillance débute à peu près au moment de l’introduction du vaccin. Une description détaillée de la manière d’interpréter les résultats de la surveillance ou d’une étude épidémiologique sortirait du cadre de cet ouvrage mais il faut bien voir qu’elle est essentielle pour bien comprendre et interpréter judicieusement l’impact du VPC ou du VCHib. Les méthodes qui sont exposées dans le présent document peuvent s’appliquer à toutes sortes de situations, mais l’accent est surtout mis sur les options qui s’offrent aux pays disposant de ressources limitées et dont les moyens peuvent être restreints par le manque de ressources humaines et financières, l’insuffisance de l’infrastructure nécessaire à la surveillance systématique ou encore la faiblesse de leur système de santé. Le présent manuel est à consulter parallèlement à d’autres documents de l’OMS portant sur les méthodes à mettre en œuvre pour établir ou renforcer un système de surveillance par sentinelles en milieu hospitalier des maladies bactériennes invasives évitables par la vaccination (MBI EV)(voir le site http://www.who.int/nuvi/surveillance/resources/ en/index.html). Il n’aborde pas les méthodes destinées à l’évaluation de l’impact du VPC et du VCHib sur le programme de vaccination lui-même. Il existe toutefois un outil d’évaluation post-introduction (EPI) qui permet de déterminer l’impact de l’introduction d’un nouveau vaccin sur le programme de vaccination (disponible sur le site suivant : http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_IVB_10.03.eng.pdf). Il y a aussi des outils qui indiquent comment porter un jugement sur certains aspects particuliers du programme de vaccination, comme les enquêtes sur la couverture vaccinale (http:// www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF05/www767.pdf) ou les évaluations de la gestion des vaccins (http://whqlibdoc.who.int/hq/2005/WHO_IVB_05.02_eng.pdf).

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1.2 Pourquoi est-il nécessaire d’évaluer l’impact des vaccins ? La mesure des effets de vaccins nouvellement introduits permet, en principe, de mettre en évidence leur impact sur la morbidité et ses séquelles, ainsi que sur la mortalité en situation réelle et de déterminer les caractéristiques épidémiologiques des pneumococcies et des maladies infectieuses à Hib une fois le vaccin mis en place (Tableau 1). Le vaccin antipneumococcique conjugué n’est pas encore très utilisé dans le monde, mais il a déjà eu des effets spectaculaires sur les pneumococcies, principalement dans les pays à revenu élevé où il est actuellement utilisé de façon systématique (16, 17, 18). Bien que des essais contrôlés randomisés aient démontré l’efficacité du VPC contre les suites des infections pneumococciques dans un grand nombre de pays dont deux pays africains (6, 9, 20), les pays à faible revenu sont encore peu nombreux à avoir introduit ce vaccin dans leurs programmes nationaux de vaccination. Cette base de données factuelles est encore renforcée par les études observationnelles menées depuis l’utilisation systématique du VPC dans les pays industrialisés, mais on n’a guère d’informations au sujet de l’impact de l’utilisation systématique du vaccin dans les pays à faible revenu où les sérotypes de pneumocoques en circulation peuvent ne pas être les mêmes. Cette situation contraste avec ce qui s’est passé pour la vaccination par le VCHib qui est mise en œuvre dans un grand nombre de pays en développement où son efficacité en situation réelle est très bonne (21-25). Il n’y a pas vraiment lieu de démontrer maintes et maintes fois que le VCHib donne de bons résultats, mais des études sur l’impact du vaccin sont tout de même nécessaires pour pouvoir en donner une représentation géographique et mettre en évidence son efficacité réelle sur certaines populations particulières, comme les enfants qui sont porteurs du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Les VPC de deuxième génération, qui comportent un nombre plus élevé de sérotypes, sont homologués sur la base d’essais d’immunogénicité destinés à montrer qu’ils ne sont pas inférieurs au vaccin conjugué heptavalent de première génération. Comme ces essais reposent sur l’immunogénicité des vaccins et non pas sur des critères de jugement liés à l’issue des maladies qu’ils sont censés prévenir, on n’aura peu, voire pas du tout de données concernant l’efficacité de ces produits ou leur impact sur telle ou telle maladie avant qu’ils ne soient utilisés de façon systématique. Cela explique l’importance des évaluations post-homologation de l’impact des nouveaux VPC de valence plus élevée, qui vont permettre de se faire une idée de l’efficacité réelle de ces vaccins contre les sérotypes qui ne figurent pas dans les produits de valence moindre et de s’assurer qu’ils sont d’une activité comparable contre les sérotypes communs. L’OMS recommande à tous les pays d’évaluer l’impact du VPC et du VCHib sur la morbidité mais l’ampleur de cette évaluation peut varier énormément et dépend du contexte local ainsi que des moyens humains, financiers et techniques disponibles. Il faut établir un lien entre la surveillance des maladies évitables par la vaccination (MEV) et l’introduction des nouveaux vaccins, dans le cadre du renforcement des systèmes de santé et aussi de la capacité potentielle de recherche. Une détermination rigoureuse de la proportion dans laquelle les pneumococcies et les maladies infectieuses à Haemophilus influenzae type b ont reculé par suite de l’introduction du VPC et du VCHib peut fournir des informations sur lesquelles se fonder avec confiance pour prendre des décisions concernant les priorités à fixer et les politiques à mener. C’est lorsqu’on recueille, en plus des données sur la réduction de la fréquence des maladies, des informations complémentaires d’ordre programmatique, que les évaluations de l’impact vaccinal prennent toute leur valeur. Des informations sur

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les problèmes touchant la livraison du vaccin ou la capacité de la chaîne du froid, par exemple, peuvent expliquer pourquoi la mesure de l’efficacité réelle du vaccin en termes de réduction de la morbidité peut être plus faible que prévu (26). De plus, obtenir en temps utile des informations valables pour lutter contre les MEV est l’un des buts de l’OMS et du GFIMS (11). Il faudra également poursuivre la collecte de données de grande qualité qui soient représentatives au niveau mondial pour pouvoir suivre les variations au niveau des sérotypes. Après l’introduction du VPC7, les données obtenues dans certains pays ou certaines populations de ces pays, ont mis en évidence un recul des maladies pneumococciques invasives (MPI) dues aux sérotypes présents dans le VPC7, alors que celles qui étaient attribuables à des sérotypes absents de ce vaccin étaient en progression, mais plus ou moins fortement selon les pays (27, 28). Sur tous les sites, un recul global des MPI a été observé chez les moins de cinq ans, malgré un accroissement de l’incidence des sérotypes non vaccinaux. Dans la tranche d’âge plus élevée, les résultats étaient variables, avec des sites où il y avait une augmentation générale de la morbidité et d’autres où elle était globalement en recul. En ce qui concerne la méningite, qui constitue le syndrome pneumococcique le plus grave, il y a eu à l’évidence un recul des méningites dues aux sérotypes présents dans le VPC7 ou à l’ensemble des sérotypes chez les moins de cinq ans 3 à 4 ans après l’introduction du vaccin ; chez les enfants âgés de cinq ans ou plus, les méningites dues à l’ensemble des sérotypes ont reculé d’environ 75 % (29). Cette augmentation des taux peut avoir de nombreux déterminants, parmi lesquels l’introduction du VPC ou d’autres facteurs comme une meilleure identification des cas coïncidant avec l’introduction du vaccin, les tendances naturelles de la morbidité ou encore des flambées épidémiques (29, 30). Le remplacement des sérotypes reste un objet d’investigation scientifique. On s’efforce actuellement de se faire une idée plus précise des déterminants de l’épidémiologie des pneumococcies et du rôle que le VPC peut jouer dans ces changements dans les sérotypes. Quoi qu’il en soit, et si l’on s’en tient aux données recueillies, les préoccupations suscitées par le remplacement des sérotypes ne doivent pas faire obstacle à l’introduction du VPC et il est d’ailleurs probable que la progression des MPI dues à des sérotypes non vaccinaux que l’on observe depuis la mise en place du VPC7 va s’atténuer avec le passage à des VPC couvrant une plus large gamme de sérotypes.

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Tableau 1: Évaluation de l’impact des vaccins conjugués antipneumococcique et anti-Hib : objectifs et justifications Objectif Mesurer l’impact des vaccins sur la morbidité et la mortalité dues au pneumocoque et au Hib lorsque ces vaccins sont utilisés dans les conditions des programmes de vaccination systématique. Justification •• Les essais randomisés fournissent une évaluation de l’impact du VPC et du VCHib qui n’est pas forcément valable en situation réelle, à savoir lorsque le manque de ressources peut être source de problèmes pour les programmes de vaccination, par exemple une rupture de la chaîne du froid, des schémas vaccinaux différents ou une vaccination retardée ou incomplète. Inversement, dans certaines situations, les effets indirects pourraient entraîner un bénéfice plus important que ne l’indiquent les essais cliniques du fait que les populations non vaccinées peuvent être protégées par les populations qui sont passées par la vaccination systématique. •• Bien que les essais cliniques mettent en lumière une solide efficacité du VPC et du VCHib contre beaucoup de pathologies, au nombre desquelles la pneumonie confirmée par une radiographie thoracique et la mortalité toutes causes confondues, on ne possède pas encore, pour l’ensemble du monde, de données sur l’impact du VPC qui soient postérieures à son introduction. Dans les régions ou les situations où ces vaccins n’ont pas encore été très utilisés, les données sur l’impact du vaccin après son introduction sont absentes ou limitées. •• Des évaluations économiques basées sur les données relatives à l’impact sanitaire des vaccins permettent de constituer une base données factuelles dont on pourra se servir pour prendre des décisions ou fixer des priorités en toute connaissance de cause. •• En se basant sur la mesure de l’impact vaccinal, on peut décider de façon rationnelle s’il y a lieu de maintenir ou d’accentuer la couverture vaccinale par le VPC ou le VCHib. Ces études peuvent également faciliter les décisions sur le point de savoir s’il faut introduire le VPC ou le VCHib dans les pays voisins. •• L’efficacité réelle de schémas de vaccination différents, y compris en cas de vaccination retardée ou incomplète due à certaines faiblesses du programme, reste mal connue. •• La présence de signes indiquant une persistance de la morbidité après l’introduction de nouveaux vaccins peut être révélatrice de faiblesses nouvelles ou anciennes dans le système de délivrance du vaccin, par exemple, des accommodements avec la chaîne de froid qui pourraient réduire l’activité du vaccin (par exemple, la congélation des vaccins) et des problèmes de logistique susceptibles de conduire à une réduction de la couverture. •• Après introduction du vaccin, notamment du VPC, il peut y avoir des modifications dans les tranches d’âge concernées, la distribution des sérotypes et les modalités de résistance de la maladie aux anti-infectieux. •• La protection collective (c’est-à-dire la réduction de la morbidité dans les populations non vaccinées en raison d’une diminution de la transmission) peut être évaluée après l’introduction du vaccin et constituer un élément important du bénéfice global tiré du programme de vaccination. •• La prévention des maladies infectieuses à pneumocoque ou à Hib peut avoir un effet plus important que prévu sur le développement, la croissance et la survie globale des enfants, en les rendant moins vulnérables aux maladies et à la malnutrition.

Établir les caractéristiques épidémiologiques des maladies infectieuses à pneumocoque ou à Hib après mise en place de la vaccination.

Mesurer l’impact de l’utilisation systématique des vaccins sur l’état nutritionnel et l’ensemble des causes de mauvaise santé, à savoir le taux global de survie infantile.

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

1.3 Épidémiologie des infections pneumococciques et des infections à Hib 1.3.1 Maladies infectieuses pneumococciques S.pneumoniae est une bactérie capsulée à Gram positif dont on a identifié plus de 90 sérotypes. Les sérotypes se différencient par la configuration des polyosides qui constituent la capsule de la bactérie. Tous les sérotypes n’ont pas le même pouvoir pathogène ; la distribution des sérotypes pathogènes varie dans une certaine mesure en fonction de la géographie, de l’âge et du syndrome morbide. Malgré cette variabilité, il n’y a dans l’ensemble du monde qu’un ensemble limité de sérotypes qui sont communément à l’origine de maladies chez l’enfant de moins de cinq ans (31). Le pneumocoque colonise fréquemment les voies respiratoires supérieures et le rhinopharynx humain en est le seul réservoir naturel. Le germe se transmet par contact avec des gouttelettes respiratoires et le portage rhinopharyngé constitue le premier stade de la pathogénèse. Le taux de portage rhinopharyngé chez l’enfant de moins de cinq ans varie de 40 % à plus de 90 % (32, 33) ; on manque de données sur le taux de portage chez l’enfant de plus de neuf ans et chez l’adulte, mais des données limitées issues de pays à revenu élevé indiquent que ce taux est beaucoup plus faible (taux estimatif de 10 %) que chez le jeune enfant (34). Les différents sérotypes présentent une tendance variable à la colonisation asymptomatique du rhinopharynx. C’est ainsi par exemple que le sérotype 1 est une cause courante de maladie dans une grande partie du monde, mais on ne le retrouve que rarement dans le rhinopharynx de sujets asymptomatiques. Le pneumocoque peut être à l’origine de nombreux syndromes de gravité variable. On parle de maladie pneumococcique invasive (MPI) lorsque le germe pénètre dans le courant sanguin ou dans le liquide céphalorachidien (LCR) à partir des voies respiratoires et provoque une méningite, une pneumonie bactériémique ou une septicémie. Parmi les autres maladies provoquées par le pneumocoque on peut citer la pneumonie non bactériémique, l’otite moyenne, la sinusite, la bronchite et la conjonctivite. La manifestation la plus courante d’une infection pneumococcique grave est la pneumonie, qui représente plus de 95 % de toutes les affections pneumococciques dans le monde (1). On estime que le pneumocoque est responsable d’environ un tiers des cas de pneumonie avec une consolidation alvéolaire confirmée par l’image radiologique (1). La méningite pneumococcique est une maladie très grave. Elle a un taux de létalité qui varie de 27 à 80 % dans l’ensemble du monde, les taux les plus élevés étant observés dans les zones où les moyens médicaux sont limités (1, 35). Les malades qui survivent souffrent souvent de séquelles à long terme telles qu’une surdité ou d’autres atteintes neurologiques (36). Au cours de l’année 2000, on estime que, dans l’ensemble du monde, les infections pneumococciques ont été à l’origine de 14,5 millions de cas de maladie grave et de plus de 820 000 décès chez les enfants de moins de cinq ans, la majorité de ces décès étant enregistrés dans des pays en développement (1). C’est chez les sujets très jeunes ou très âgés que les maladies infectieuses dues au pneumocoque sont les plus fréquentes mais elles peuvent survenir tout au long de la vie. Aux États-Unis, avant l’introduction du VPC, l’incidence annuelle des maladies pneumococciques invasives était de près de 100 cas pour 100 000 chez les enfants de moins de cinq ans et les adultes de plus de 80 ans. Ces maladies sont sensiblement plus courantes chez les jeunes adultes de pays où la charge de morbidité due au VIH est importante, comme c’est le cas en Afrique centrale ou australe. Elles sont également plus fréquentes chez les sujets atteints de drépanocytose ou d’autres pathologies qui provoquent une immunodépression (38).

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Le risque de contracter une maladie pneumococcique est augmenté en cas d’infection respiratoire virale, notamment par le virus grippal ou le virus respiratoire syncytial (VRS) ainsi que chez les fumeurs. En règle générale, le pneumocoque n’a pas tendance à provoquer des épidémies mais il peut y avoir d’importantes tendances saisonnières et séculaires et des épidémies de méningite pneumococcique due au sérotype 1 ont été observées en Afrique (39). Après l’introduction du VPC, des modifications se produisent dans l’épidémiologie des pneumococcies, non seulement dans la tranche d’âge visée par la vaccination, mais aussi dans les autres tranches d’âge (40). Le recul, chez les jeunes enfants vaccinés, de l’incidence des maladies dues aux sérotypes inclus dans le vaccin a pour conséquence de réduire la morbidité chez les sujets non vaccinés ; ces sérotypes ont pratiquement disparu des États-Unis 7 ans après l’introduction du vaccin (41). Dans certaines populations, il y a eu une augmentation de l’incidence des maladies dues à des sérotypes non vaccinaux. Ce phénomène a été qualifié de « remplacement des sérotypes » et il semble que l’introduction du VPC en soit la cause. Il faut toutefois l’interpréter avec prudence car on a aussi observé une augmentation du taux de morbidité imputable à des sérotypes non vaccinaux qui résulte de tendances temporelles indépendantes de l’introduction du VPC ou de l’amélioration de la notification des pneumococcies qui accompagne l’introduction du vaccin. Cette augmentation de la morbidité due au remplacement des sérotypes est d’une ampleur variable à en juger par les notifications. Chez les enfants américains et australiens, les maladies invasives dues à des sérotypes non vaccinaux ont relativement peu progressé comparativement au recul de celles qui étaient imputables aux sérotypes présents dans le vaccin (41, 42). En Alaska par contre, l’accroissement de la morbidité due aux sérotypes non vaccinaux a été plus sensible chez des enfants autochtones vivant dans une région reculée (27). Aux États-Unis les notifications indiquent que c’est le sérotype 19A, absent de la forme galénique du vaccin heptavalent précédemment utilisée, qui a le plus progressé à la suite de l’introduction du VPC (28). L’introduction du VPC a entraîné une réduction globale de l’incidence des MPI chez les enfants de moins de cinq ans en dépit de l’augmentation de celle des MPI dues aux sérotypes non vaccinaux ; l’ampleur du recul des MPI dues à l’ensemble des sérotypes est liée en partie à l’ampleur de l’accroissement du taux de celles qui sont imputables aux sérotypes non présents dans le vaccin. Le remplacement des sérotypes ne doit pas faire obstacle à l’introduction du VPC et il est probable que la progression des MPI que l’on observe depuis l’introduction du VPC7 sera atténuée par l’utilisation de vaccins couvrant davantage de sérotypes. 1.3.2 Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae (Hi) est une bactérie à Gram négatif qui peut être capsulée ou non ; elle est infectieuse sous l’une et l’autre forme. On a dénombré six sérotypes capsulés typables de la bactérie Hi qui vont de a à f. Le type b (Hib) est à l’origine de plus de 90 % des maladies invasives là où le vaccin HibCV n’est pas systématiquement utilisé (43). Les formes non capsulées de Hi et le sérotype b colonisent les unes et les autres les voies respiratoires supérieures et la transmission se fait par contact avec les gouttelettes respiratoires. Hib peut coloniser le rhinopharynx pendant plusieurs mois sans causer de maladie. Le taux de portage de Hib varie de 1 à 10 % selon les populations (44,45).

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On estime qu’au cours de l’année 2000, Hib a été à l’origine de huit millions de cas de maladie grave dans l’ensemble du monde et que cette bactérie a provoqué 371 000 décès chez les enfants de moins de cinq ans, pour la plupart dans des pays en développement (2). Hib entraîne une maladie invasive lorsqu’il pénètre dans le courant sanguin à partir de la muqueuse respiratoire. Les infections invasives à Hib se manifestent la plupart du temps sous la forme d’une méningite (environ 50 % des maladies invasives à Hib) et, dans l’ordre, d’une arthrite septique, d’une septicémie, d’une bactériémie et d’une pneumonie, d’une cellulite ou d’une épiglottite bactériémiques (46). En outre, l’incidence de l’épiglottite est plus élevée en Amérique du Nord et en Europe mais moindre dans le reste du monde. Les syndromes cliniques observés dans un pays donné varient selon la fréquence et la probabilité de recueil d’hémocultures auprès des enfants malades et aussi de la capacité des laboratoires à parvenir à isoler Hib. Les syndromes qui ne comportent pas d’infection du courant sanguin, du LCR ou du liquide synovial sont généralement considérés comme non invasifs ; il s’agit notamment d’une pneumonie non bactériémique, d’une l’otite moyenne, d’une sinusite ou d’une conjonctivite. Comme dans le cas du pneumocoque, la manifestation la plus commune de l’infection à Hib est la pneumonie. Là où l’on pratique systématiquement la vaccination par le VCHib, le vaccin devrait permettre de prévenir environ 20 % de toutes les pneumonies avec consolidation alvéolaire confirmée par radiographie, 5 % de tous les cas de pneumonie grave nécessitant une hospitalisation (47,48) et 42 % de l’ensemble des cas de méningite bactérienne d’étiologie connue chez les enfants de moins de cinq ans (43). Selon des études utilisant le vaccin comme une “ sonde” , l’incidence de la pneumonie grave évitable par la vaccination est égale à environ 200 à 300 cas pour 100 000 enfants de moins de cinq ans (49-51) et celle de l’ensemble des pneumonies pourrait atteindre 1500 cas annuels pour 100 000 (50,51). Le taux de létalité de la méningite à Hib constaté chez les patients qui sont vus aux fins de diagnostic et de traitement va de 3 à 20 % dans l’ensemble du monde ; dans nombre de lieux où les ressources sont limitées, les patients souffrant d’une méningite à Hib ont peu de chances d’arriver dans un centre de soins suffisamment tôt pour recevoir un traitement antibiotique approprié et dans ces conditions, le taux de létalité de la méningite à Hib peut approcher les 100 % (2,52). Les patients qui survivent sont exposés à un risque élevé de séquelles à long terme comme une surdité ou d’autres atteintes neurologiques (35,53).

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1.4 Vaccins antipneumococciques et anti-Hib conjugués 1.4.1 Vaccins antipneumococciques conjugués Les premiers vaccins antipneumococciques, mis au point au début des années 1900, étaient des vaccins à germes entiers inactivés. Ils étaient très réactogènes mais efficaces. Ces premiers vaccins ont été supplantés par des vaccins polyosidiques contenant un ou plusieurs sérotypes capsulaires. Toutefois, la pénicilline s’étant largement répandue pour traiter les pneumococcies, la poursuite du développement et du déploiement des vaccins antipneumococciques s’est en grande partie interrompue. Au cours des années 1960, en pleine ère des antibiotiques, la morbidité et la mortalité dues au pneumocoque n’ont pas marqué le pas et on a donc été amené à développer une nouvelle génération de vaccins contenant des polyosides capsulaires purifiés. Ces vaccins n’étaient malheureusement pas capables de conférer une immunité à la fois forte et durable, notamment aux nourrissons, chez qui le taux de morbidité était le plus élevé. L’étape suivante a consisté dans la mise au point des vaccins actuels. Une découverte a constitué une véritable révolution dans ce domaine, à savoir la possibilité de lier par covalence les polyosides capsulaires à des protéines porteuses (conjugaison)et d’obtenir ainsi une réponse immunitaire robuste et durable chez le nourrisson et le jeune enfant. Les vaccins antipneumococciques conjugués (VPC) sont commercialisés depuis l’année 2000. Les essais cliniques ont montré qu’ils protègent très efficacement les nourrissons et les jeunes enfants contre les MPI dues aux sérotypes vaccinaux et qu’ils réduisent le portage des sérotypes présents dans le vaccin. Les vaccins antipneumococciques actuellement homologués contiennent les antigènes de 7, 10 ou 13 sérotypes (Tableau 2). Ces trois vaccins sont désormais préqualifiés par l’OMS en vue d’une utilisation dans les pays en développement. Les chercheurs travaillent actuellement sur d’autres vaccins conjugués ainsi que sur des vaccins constitués d’antigènes protéiques qui sont conservés d’un sérotype de pneumocoque à l’autre, de manière à susciter une réponse immunitaire contre tous les pneumocoques quel que soit leur sérotype. Tableau 2 : vaccins antipneumococciques conjugués actuels Vaccin antipneumococcique VPC7 Sérotypes présents 4, 6B*, 9V, 14, 18C, 19F, 23F Protéine de conjugaison Anatoxine diphtérique mutante (protéine CRM 197) Protéine D tirée d’Haemophilus influenzae non typable, anatoxine diphtérique et anatoxine tétanique Protéine CRM 197 Nom commercial (fabricant) Prev(e)nar® (Pfizer)

VPC10

4, 6B*, 9V, 14, 18C, 19F, 23F,1,5,7F

Synflorix® (GlaxoSmithKline)

VPC13

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F, 1, 5, 7F, 3, 6A,19A

Prev(e)nar-13® (Pfizer)

* Protection croisée favorable contre le sérotype 6A.

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L’OMS recommande à tous les pays d’utiliser le VPC dans leurs programmes de vaccination systématique, notamment là où la mortalité des moins de cinq ans toutes causes confondues est supérieure à 50 pour 1000 naissances vivantes, là où plus de 50 000 enfants meurent chaque année quelle qu’en soit la cause et également dans les pays où la prévalence de l’infection à VIH est élevée (4). Contrairement au VCHib, les vaccins antipneumococciques conjugués n’existent pas actuellement en association avec d’autres vaccins et compte tenu de leur charge antigénique, il est peu probable qu’on propose de telles associations. Dans les pays qui utilisent le VPC, il existe divers schémas de vaccination. Les schémas les plus courants sont les suivants : trois doses de VPC au cours des six premiers mois avec un rappel vers 12 mois ou plus tard ; deux doses administrées de bonne heure avec un rappel vers 12 mois ou plus tard ou encore trois doses administrées de bonne heure sans rappel (http://apps. who.int/immunization_monitoring/en/globalsummary/ScheduleSelect.cf m ). Accélérer l’introduction du VPC est une priorité mondiale, particulièrement dans le cas des pays en développement. Les données fournies par les essais cliniques portant sur le VPC montrent que le vaccin est efficace contre un certain nombre de pathologies : MPI dues aux sérotypes vaccinaux (80-89 %), MPI dues à l’ensemble des sérotypes (55-58 %), otites moyennes dues à des sérotypes vaccinaux (29-55 %), pneumonie confirmée par radiographie et pneumonie clinique (respectivement 27-29 % et 6 %) et mortalité toutes causes confondues (11 %) (6, 54). Les différents VPC se sont révélés sans danger avec peu d’effets secondaires (55). 1.4.2 Vaccins anti-Hib conjugués Les vaccins anti-Hib conjugués comptent parmi les vaccins les plus sûrs et lors d’essais cliniques ou d’études après mise sur le marché, ils se sont montrés efficaces à plus de 90 % contre les maladies infectieuses invasives dues à Hib (13). Ces vaccins sont largement utilisés dans les pays industrialisés depuis près de 20 ans. Actuellement, le vaccin est disponible sous la forme de préparations monovalentes, tétravalentes, pentavalentes et hexavalentes et il existe dans le monde plus 30 produits vaccinaux contre Hib. La plupart des pays à faible revenu qui ont recours au VCHib utilisent une forme galénique pentavalente (diphtérie-tétanos-coqueluche[ DTC]-hépatite B-Hib) selon un schéma comportant une série de trois doses sans dose de rappel. Dans les pays à revenu intermédiaire ou élevé, on utilise diverses formes galéniques et la majorité des schémas vaccinaux comportent un rappel la seconde année (http://www.who.int/ vaccines/globalsummary/immunization/diseaseselect.cfm). Accélérer l’utilisation du vaccin anti-Hib conjugué dans le monde et en particulier dans les pays à faible revenu est considéré comme hautement prioritaire par plusieurs organisations internationales et leurs partenaires mondiaux dans le domaine de la vaccination. Des études ont mis en évidence l’efficacité du vaccin anti-Hib en situation réelle dans divers contextes, encore que les données concernant certaines régions comme l’Afrique du Nord, l’Afrique de l’Est et l’Europe de l’Est soient pour l’instant relativement limitées (56).

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1.5 Comment procéder pour évaluer les vaccins antipneumococcique et anti-Hib conjugués dans le contexte de la vaccination systématique Sous sa forme la plus simple, la mesure de l’impact d’un vaccin consiste à comparer, dans une population vaccinée, la charge de morbidité due à l’agent pathogène présent dans le vaccin à la charge de morbidité dans une population non vaccinée. En pratique, au niveau d’un pays, on peut procéder en utilisant deux stratégies d’analyse, à savoir : 1) S’appuyer sur la surveillance ou sur des enquêtes pour prendre la mesure des changements intervenus au fil du temps dans la charge de morbidité (par ex. si la charge de morbidité pneumococcique diminue après l’introduction du VPC). Cette évaluation peut porter sur les effets directs, les effets indirects ou les deux à la fois, en fonction des données dont on dispose. Faire des études épidémiologiques spéciales pour déterminer l’efficacité théorique du vaccin (déterminer dans quelle mesure le vaccin fait reculer l’incidence des maladies lorsqu’il est administré dans des conditions de recherche optimales) ou son efficacité en situation réelle (déterminer dans quelle mesure le vaccin fait reculer la fréquence des maladies dans le cadre de vie habituel).

Il existe plusieurs types d’études qui sont communs à ces deux stratégies ; ils sont exposés dans les sections 2 et 3 (Tableau 3). On s’appuie généralement sur la surveillance pour évaluer l’impact vaccinal en examinant les tendances des données de morbidité. En règle générale, on procède à une surveillance en population ou sur des sites sentinelles en milieu hospitalier qui repose sur l’examen d’échantillons cliniques en laboratoire pour confirmer la nature de l’agent causal. Le recours à la surveillance pour évaluer l’impact d’un vaccin sur certaines maladies utilisées comme critères de jugement nécessite l’obtention de données fiables et cohérentes, de préférence pendant les deux années qui précèdent et les trois années qui suivent l’introduction du vaccin, condition nécessaire pour mesurer avec exactitude l’évolution de la morbidité. Si l’analyse porte aussi sur les suites du remplacement des sérotypes, il est recommandé de poursuivre la surveillance au minimum pendant les cinq ans qui suivent l’introduction du VPC. On peut aussi utiliser les systèmes nationaux de surveillance passive basés sur des examens de laboratoire, mais la surveillance passive sous-estime probablement la fréquence des maladies. La mesure de l’efficacité théorique et réelle du vaccin au moyen d’études spéciales peut permettre de déterminer dans quelle proportion une manifestation pathologique donnée est évitable par la vaccination, soit dans le cadre d’un essai clinique, soit dans le contexte de la vaccination systématique, selon le cas. Surveillance et études spéciales ne s’excluent pas mutuellement et les pays peuvent opter pour les deux à la fois car ces deux stratégies ont des fonctions différentes. Le choix de la stratégie la plus appropriée dépend de la manifestation pathologique retenue comme critère de jugement et des sources de données dont on peut disposer. Le choix de l’impact sanitaire à mesurer sera abordé dans la section 4 et les sources de données utilisables seront examinées dans les sections relatives à chaque type d’étude.

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Tableau 3 : Types d’études et méthodes d’analyse utilisés pour le suivi de l’impact des vaccins Évaluation de l’impact vaccinal par l’étude des données relatives à la charge de morbidité et de leurs tendances •• Surveillance active en population •• Surveillance basée sur des sites sentinelles •• Enquêtes périodiques Évaluation de l’impact vaccinal par la détermination de l’efficacité théorique et réelle du vaccin •• Essai clinique randomisé ou étude utilisant le vaccin comme une sonde et portant sur des sujets ou des communautées choisies au hasard •• Étude par étapes (de type « stepped-wedge ») •• Étude de cohorte •• Étude de cohorte indirecte •• Étude cas-témoins •• Méthode cas-population

Il est à noter d’entrée de jeu que dans certaines situations, il peut ne pas être possible compte tenu des conditions du moment - de mesurer avec exactitude l’impact vaccinal ; c’est le cas, par exemple dans les circonstances suivantes : population d’effectif réduit, moyens de laboratoire limités, caractéristiques particulières sur le plan clinique et en matière de soins, recours important aux anti-infectieux, taux de migration important de la population à étudier ou encore ressources insuffisantes pour conduire une étude convenablement conçue. Le présent manuel peut également aider les pays à voir comment ils peuvent acquérir la capacité de mesurer eux-même l’impact vaccinal.

1.6 Résumé et points essentiels 1) Il est recommandé à tous les pays d’inclure le VPC et le VCHib dans leurs programmes de vaccination systématique des enfants et le VPC est spécialement recommandé là où la mortalité infanto-juvénile est élevée ou encore dans les pays qui connaissent une forte prévalence de l’infection à VIH. Là où les moyens voulus existent ou sont susceptibles d’être acquis, il est conseillé aux responsables de la santé publique de procéder à une évaluation de l’impact du VPC (une fois le vaccin inclus dans leur calendrier de vaccination systématique des enfants) dans la mesure où elle constitue un élément important des activités de mise en place du vaccin. Il existe un certain nombre de méthodes pour déterminer dans quelle mesure le VPC et le VCHib font reculer les effets indésirables sur la santé retenus comme critères de jugement. Comme le recul de la morbidité sous l’effet du VCHib est bien documenté dans de nombreux endroits du monde, l’évaluation de l’impact de ce vaccin sera des plus utiles dans les pays qui manquent de bonnes données régionales concernant l’ampleur du recul des pathologies ou dont certaines populations ne sont pas suffisamment étudiées, comme les sujets souffrant d’une infection par le VIH par exemple.

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2. Évaluation de l’impact vaccinal par le suivi des données de surveillance de la morbidité et de ses tendances On entend par surveillance la collecte, le rassemblement, l’analyse et la diffusion permanentes et systématiques de données en vue de suivre l’évolution de la morbidité et de définir, puis de décrire les caractéristiques de l’infection. La surveillance des maladies infectieuses de l’enfant dues au pneumocoque et à Hib a pour principaux objectifs : 1) De mettre en évidence la charge de morbidité que représentent les infections à pneumocoques et à Hib confirmées ainsi que les syndromes cliniques causés par ces bactéries. De fournir des éléments d’appréciation factuels sur lesquels s’appuyer pour prendre des décisions concernant l’introduction du VPC et du VCHib et pérenniser l’usage de ces vaccins. D’être en permanence à l’affût des problèmes que peuvent connaître les programmes de vaccination (par exemple une augmentation de l’incidence de la morbidité qui pourrait être due à une rupture de la chaîne du froid, à une couverture insuffisante ou à un manque de vaccin). D’établir les caractéristiques épidémiologiques des maladies infectieuses dues au pneumocoque et à Hib postérieurement à l’introduction des vaccins, et notamment de déterminer quels changements se sont produits dans la distribution des sérotypes.

La surveillance peut être active ou passive. Une recherche active des cas - qui consiste à aller à la recherche de tous les cas présents dans une population - fournira un bilan plus complet que la surveillance passive qui consiste à compter sur les cliniciens ou les laboratoires pour qu’ils notifient les cas, sans leur adresser des rappels périodiques. Que la surveillance soit active ou passive, des changements sont susceptibles de survenir dans la façon de procéder au moment de l’introduction du vaccin du fait que celle-ci peut amener les cliniciens à prendre davantage conscience des maladies que le vaccin va permettre d’éviter et c’est là un facteur dont il faut tenir compte lorsqu’on interprète les données de surveillance. Par ailleurs, l’impact du vaccin sur les manifestations pathologiques des infections dépend d’un grand nombre de facteurs, notamment l’efficacité du produit, la couverture vaccinale, le temps qui s’est écoulé depuis l’introduction du vaccin, les effets indirects et/ou l’existence d’une campagne de vaccination de rattrapage destinées aux enfants plus âgés. Il faudra peut-être que la couverture vaccinale soit très complète pour faire ressortir un impact sur un plus grand nombre de pathologies non spécifiques ou des variations d’une année sur l’autre dans la morbidité due au pneumocoque et à Hib, d’autant plus qu’en raison de la similitude des manifestations cliniques de certaines infections (comme la grippe ou les infections à méningocoques), il est difficile de dégager les effets réels du vaccin si l’on se base sur les syndromes cliniques. Ce sont les inconvénients bien connus du recours aux tendances de la morbidité pour suivre l’évolution de l’impact vaccinal, mais malgré 14 Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

tout, la surveillance reste un élément essentiel de tout programme de vaccination ou de santé publique car elle fournit les données nécessaires pour atteindre les objectifs énumérés plus haut. Pour obtenir des données qui soient représentatives de la morbidité due au pneumocoque et à Hib dans l’ensemble du monde, l’OMS recommande une approche à plusieurs niveaux pour exploiter les données de surveillance des MBI EV qui consiste en l’occurence à opérer à trois niveaux en s’appuyant sur des hôpitaux sentinelles (http://www.who.int/nuvi/surveillance/en/) (57). L’OMS considère qu’en regroupant les données fournies par le réseau mondial de surveillance avec celles que l’on peut tirer des études spéciales, on obtient un tabeau complet et représentatif sur le plan géographique de la situation mondiale. Les pays qui participent à ce premier niveau de surveillance, qui représente l’activité de base, placent sous surveillance les enfants de moins de cinq ans avec suspicion de méningite ; cette surveillance est habituellement confiée à un nombre restreint d’hôpitaux sentinelles très performants. Dans ces établissements, on procède au prélèvement d’échantillons de liquide céphalo-rachidien (LCR) sur les cas suspects de méningite et l’on effectue une recherche d’Haemophilus influenzae, de Streptococcus pneumoniae et de Neisseria meningitidis par coloration de Gram, culture et utilisation de tests rapides. On a montré que l’utilisation de méthodes basées sur l’amplification en chaîne par la polymérase (PCR) permettait de mieux détecter ces micro-organismes et pouvaient être pratiquées dans le pays ou dans un laboratoire de référence régional. Les échantillons de LCR qui sont positifs sont conservés à l’hôpital ou dans les laboratoires nationaux puis envoyés aux laboratoires régionaux de référence pour sérotypage. Le second niveau de surveillance des MBI EV porte sur les enfants de moins de cinq ans souffrant d’une méningite, d’une pneumonie ou d’une septicémie et qui sont admis dans un hôpital sentinelle du réseau de surveillance. Les pays qui possèdent des hôpitaux sentinelles mieux équipés sur le plan technique et ceux qui souhaitent investir davantage de ressources peuvent assurer ce niveau de surveillance. Dans ces établissements, en plus des prélèvements de LCR effectués sur les cas suspects de méningite, on procède également à des hémocultures chez les patients souffrant de pneumonie et/ou de septicémie et on recherche la présence d’Haemophilus influenzae, de Streptococcus pneumoniae et de Neisseria meningitidis en effectuant des colorations de Gram, des tests rapides ou en utilisant des méthodes basées sur la PCR. Au moins un site par région de l’OMS devrait effectuer une surveillance en population, qui correspond au troisième niveau de surveillance des MBI EV et implique le dénombrement de la population concernée pour pouvoir obtenir les taux d’incidence de la maladie ; ceux-ci sont particulièrement utiles pour évaluer l’impact du vaccin et son innocuité. On ne trouvera pas dans le présent manuel de détails sur la façon de mettre en place une surveillance des maladies infectieuses dues au pneumocoque ou à Hib étant donné qu’il existe d’autres documents qui donnent des indications plus fouillées sur la surveillance de la méningite à Hib et des méningites bactériennes en général (13, 14) ainsi que sur celle de la pneumonie (58).

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Un système de grande qualité pour la surveillance des maladies infectieuses dues à Hib ou au pneumocoque peut entraîner des dépenses importantes, tant pour mettre en place et maintenir l’infrastructure épidémiologique qu’en ce qui concerne les moyens de laboratoire. L’idéal serait que les laboratoires du petit nombre d’hôpitaux sentinelles qui servent de support aux activités de surveillance fonctionnent 24 heures sur 24, sept jours par semaine et 365 jours par an, car les bactéries sont fragiles et les échantillons de LCR doivent être traités par le laboratoire dans l’heure qui suit la ponction. Ce n’est sans doute pas réalisable dans nombre de lieux de sorte que la surveillance par hôpitaux sentinelles doit se limiter aux établissements qui disposent des moyens de laboratoire voulus. Les échantillons de LCR et de sang doivent être prélevés conformément aux critères habituels sur tous les enfants chez qui l’on suspecte une méningite bactérienne et transmis dans l’heure au laboratoire. Pendant toute la durée de la surveillance les modes opératoires normalisés utilisés en clinique et au laboratoire doivent rester les mêmes ; si des changements sont apportés, il faut en tenir compte dans l’interprétation des tendances. Tous les pays ne disposent pas d’un système de surveillance des maladies infectieuses dues à Hib ou au pneumocoque qui soit fiable et de grande qualité. Les indications qui sont données ci-dessous en vue d’améliorer la qualité de la surveillance des maladies bactériennes invasives évitables par la vaccination reposent sur une analyse critique de la surveillance des maladies infectieuses dues à Hib après introduction du VCHib (59). 1) Utiliser une définition normalisée des cas et veiller également à ce que le mode de collecte de l’information soit également normalisé. Dans nombre de lieux, il faudra pour cela utiliser des modèles normalisés de rapport médical et de formulaires d’investigation. Indiquer les méthodes utilisées pour les examens de laboratoire et l’identification des cas. Remédier aux faiblesses des méthodes de laboratoire et d’identification des cas. Déterminer s’il y a eu antérieurement utilisation d’antibiotiques. Bien se rendre compte que la surveillance des maladies bactériennes invasives (IBI) sous-estime largement la charge de morbidité totale du fait que les syndromes cliniques, comme la pneumonie, sont beaucoup plus courants. Donner à la fois des estimations brutes et des estimations pour lesquelles ont s’est efforcé de tenir compte avec prudence des effets dus aux cas non repérés, en utilisant la stratégie de surveillance adoptée.

2) 3) 4) 5)

Il faut également suivre l’évolution de la qualité du système de surveillance au cours du temps en utilisant les indicateurs de performance habituels. Les indicateurs utilisés par le réseau OMS de surveillance des MBI EV figurent à l’annexe 4.

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2.1 Sources de données primaires Les principales sources de données concernant les maladies infectieuses dues à Hib ou au pneumocoque sont les données de la surveillance en population rassemblées de manière prospective, la surveillance par sites sentinelles, les enquêtes périodiques ou la surveillance des maladies à déclaration obligatoire au niveau national. Quelques exemples de ces sources sont donnés ci-après. 2.1.1 Surveillance active en population Lorsqu’elle existe, la surveillance active des maladies bactériennes invasives en population est la méthode qui permet le suivi le plus précis de ces maladies et de leurs tendances. Le mieux est de confier ce type de surveillance à l’ensemble des hôpitaux et des dispensaires qui desservent une communauté bien définie sur le plan géographique, ayant un bon accès aux établissements de soins, peu d’immigration ou d’émigration et où les comportements favorables à la santé ne varient guère. Il est essentiel de veiller à ce que chaque membre de la population exposée au risque puisse être vu dans les hôpitaux ou les centres de santé désignés. Si ces critères ne sont pas respectés, une enquête sur les pratiques en matière de recours aux soins pourra permettre de mieux cerner les comportements favorables à la santé au sein de la population. Pour obtenir les résultats les plus exacts possibles, la surveillance en population doit être prospective et basée sur une recherche active des cas, soit dans la communauté, soit en milieu hospitalier. Il faut connaître le bassin de population desservi par les hôpitaux ou les dispensaires et les établissements participants doivent être les seules sources de traitement du secteur pour les enfants qui souffrent d’une maladie infectieuse grave due au pneumocoque ou à Hib. Comme elle est active, la surveillance en population permet un dénombrement complet des cas dans une population à risque déterminée ; cette méthode de surveillance peut donner des résultats réellement représentatifs et permet de calculer les taux d’incidence (c’est-à-dire le nombre de cas divisé par l’effectif de la population exposée au risque). Pour faire ce calcul, il faut disposer d’une estimation précise de la population sous surveillance. Comme il est assez difficile d’identifier les cas de maladie à pneumocoque ou à Hib confirmés par une culture, il faut que la population sous surveillance soit suffisamment importante pour générer un nombre suffisant de cas, en particulier du fait que le nombre de cas de maladie à pneumocoque et à Hib va décroître après l’introduction du vaccin. La surveillance active en population a toutefois un inconvénient non négligeable, à savoir que repérer la population exposée au risque nécessite de gros moyens. Une surveillance en milieu hospitalier risque en outre de ne pas fournir une mesure exacte de la charge de morbidité qui pèse sur une population si les sujets ne viennent pas consulter dans les établissements participants et que l’on ne pratique pas de manière fiable les examens voulus.

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2.1.2 Surveillance par sites sentinelles en milieu hospitalier La surveillance par sites sentinelles en milieu hospitalier est la méthode la plus couramment utilisée pour déterminer les tendances des maladies infectieuses dues au pneumocoque et à Hib lorsqu’on manque de ressources, parce qu’ elle ne demande pas de moyens aussi importants que la surveillance active en population et qu’on peut utiliser un nombre restreint d’hôpitaux disposant des moyens de laboratoire voulus. Contrairement à la surveillance active en population, la surveillance par sites sentinelles est habituellement confiée à un ou plusieurs hôpitaux ou dispensaires du pays ou de la région, mais pas à la totalité d’entre eux. Les établissements participants enregistrent tous les cas de méningite confirmés en laboratoire (sites de niveau de surveillance 1) ou de maladie bactérienne invasive (sites de niveau 2 qui prennent en compte les cas de méningite et de pneumonie et/ou les cas de septicémie), que les patients appartiennent ou non au bassin de population qu’ils desservent. Ce système de surveillance ne permet pas de calculer les taux d’incidence car la population effectivement desservie n’est généralement pas connue, mais il permet néanmoins de déterminer les tendances de la morbidité au fil du temps si les taux d’hospitalisation, les comportements favorables à la santé de la population et les méthodes de surveillance ne changent pas. On ne peut guère généraliser les données de la surveillance si le site sentinelle ou la population étudiée ne sont pas représentatifs de la population nationale, en particulier si la couverture vaccinale varie au niveau infranational. En règle générale, il vaut mieux choisir de grands hôpitaux comme sites sentinelles de manière à pouvoir identifier le plus grand nombre possible de cas en vue de l’analyse des données de la surveillance. Cela étant, le nombre relativement faible de patients souffrant d’une MBI EV dans un hôpital sentinelle donné, même s’il s’agit d’un grand hôpital de référence, risque de limiter la capacité de la surveillance par sites hospitaliers sentinelles à mettre en évidence l’impact direct du vaccin sur la survenue des maladies. Par ailleurs, ces grands hôpitaux de dernier recours prennent souvent en charge les enfants qui leur sont adressés par d’autres établissements ; beaucoup de ces enfants ont déjà reçu des antibiotiques et on peut alors avoir de la peine à identifier les cas de maladie à pneumocoque ou à Hib chez ces patients. 2.1.3 Enquêtes périodiques Dans certains cas, lorsqu’une surveillance permanente est irréalisable ou trop coûteuse à maintenir, des enquêtes périodiques peuvent constituer un moyen de recueillir régulièrement des données. Ce type d’étude est souvent utilisé de concert avec des enquêtes sérologiques en vue d’études d’immunogénicité ou de portage, au cours desquelles un nombre déterminé d’enfants sont soumis, avant et après l’introduction du vaccin, à des tests pour déterminer s’ils sont porteurs de pneumocoques ou d’Hib ; ces enquêtes sont effectuées à un an ou à plusieurs années d’intervalle, mais toujours à la même période de l’année pour tenir compte des variations saisonnières.

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2.1.4 Surveillance basée sur les maladies à déclaration obligatoire au niveau national On entend par maladies à déclaration obligatoire des maladies que la loi impose de déclarer aux autorités de santé publique afin que celles-ci puissent les prévenir et les combattre. La surveillance basée sur les maladies à déclaration obligatoire est un système passif dans lequel les cas sont notifiés par le personnel médical ou le personnel de laboratoire. Dans certains pays, les maladies infectieuses dues au pneumocoque ou à Hib peuvent figurer sur la liste des maladies à déclaration obligatoire. S’il y a constance dans la notification de ces maladies, ce système de surveillance peut être utilisé pour suivre les tendances de la morbidité. Il importe toutefois d’admettre qu’en raison du caractère passif de ce type de surveillance, il est courant que les maladies soient sous-notifiées de sorte que la méthode a des chances de sous-estimer la morbidité réelle. Il peut y avoir aussi d’autres biais dans la notification qu’il est difficile d’évaluer et de prendre en compte.

2.2 Sources de données secondaires Contrairement aux sources de données primaires qui portent sur les manifestations pathologiques retenues comme critères de jugement, les sources de données secondaires fournissent des données qui ont été recueillies à d’autres fins, comme par exemple les données cliniques et administratives habituelles des hôpitaux ou les statistiques nationales de mortalité. Ces sources secondaires sont susceptibles de fournir des informations sur les tendances et peuvent être soumises à une analyse rétrospective. On a utilisé avec fruit ces données secondaires, par exemple pour suivre l’évolution de l’impact des vaccins antirotavirus sur les maladies diarrhéiques (60) ou encore là où une surveillance active n’était pas praticable. Il est tentant d’utiliser les données existantes pour un suivi de l’impact du VPC ou du VCHib. L’utilité des données secondaires pour la mesure de l’impact du VPC ou du VCHib dépend pour une part de la manifestation pathologique choisie comme critère de jugement. S’il y a eu constance dans les méthodes de laboratoire et le recours aux soins de santé, les cas de méningites vus au dans les hôpitaux seront d’une stabilité suffisante pour que l’on puisse mettre rétrospectivement en évidence un impact sur la morbidité ; cela étant, des variations d’un hôpital à l’autre peuvent être source d’incohérence dans les résultats lorsque l’impact du VPC ou du VCHib est mesuré dans chaque établissement de soins (61). Lorsque c’est la pneumonie qui a été retenue comme critère de jugement, on n’a pu mettre en évidence l’impact de l’introduction du VPC qu’en travaillant sur des ensembles de données secondaires stables et importants basés sur une définition spécifique des cas ou sur une codification administrative, comme c’est le cas par exemple avec les enquêtes nationales, les dossiers administratifs des autorités sanitaires provinciales ou encore avec les bases de données des grands organismes de soins intégrés (HMO) qui existent aux États-Unis, au Canada ou en Australie (62-66). Ces analyses peuvent nécessiter des techniques statistiques élaborées comme les séries temporelles interrompues et elles risquent de ne pas être suffisamment spécifiques pour mettre en évidence l’impact du vaccin. Ces données pourraient être recueillies de manière retrospective ou prospective en examinant les dossiers médicaux ou administratifs (par ex. en utilisant les codes de la CIM-9 ou de la CIM-10). En règle générale, il n’est pas recommandé d’utiliser principalement les sources de données secondaires pour mesurer l’impact du VPC ou du VCHib. Dans certains cas cependant, par exemple lorsqu’on a affaire à des populations qui sont suffisamment nombreuses à être sous surveillance et pendant suffisamment longtemps, ces sources de données secondaires constituent un complément utile et très intéressant à la collecte de données primaires ou aux études observationnelles. WHO/IVB/12.08F 19

2.3 Collecte, analyse et notification des données Pour permettre une analyse des données qui soit suffisamment parlante, il faut que les données de la surveillance soient enregistrées de manière correcte, précise, complète et en temps utile. Les données doivent être régulièrement inscrites dans une base de données électronique ou dans un registre qui permette de mettre à jour et de vérifier facilement les relevés, tant sur les sites de surveillance qu’au niveau du bureau centralisateur national. Il faut rechercher les données manquantes et les introduire dans la base de données. Les données complémentaires externes, par exemple celles qui proviennent d’un laboratoire de référence, doivent être enregistrée dès réception. Il faut en outre prévoir un système simple de contrôle des données afin de maintenir leur qualité. Par exemple, lorsque la surveillance porte sur les enfants de moins de cinq ans, seuls les âges compris entre 0 et 59 mois doivent figurer dans la base de données. Il est nécessaire que chaque pays dispose d’un service ou d’une institution dotés de moyens suffisants pour prendre en charge la gestion générale des données et qu’un membre de ce service soit désigné pour effectuer des contrôles de qualité systématiques, consistant par exemple à déterminer le nombre de ponctions lombaires (PL) chez les cas suspects de méningite et à compléter les données manquantes. Les indicateurs de performance de la surveillance qu’il est recommandé de collecter dans le cadre du système OMS de surveillance coordonnée des MBI EV sont indiqués à l’annexe 4. Une analyse préliminaire des données de surveillance doit être effectuée périodiquement par des personnes qui ont l’expérience de leur interprétation afin de relever les tendances et de remédier aux problèmes qui pourraient encore subsister au niveau des données. L’analyse des données en vue de l’évaluation de l’impact vaccinal ne doit commencer qu’après les avoir nettoyées (c’est-à-dire une fois qu’elles seront aussi exactes et complètes que possible). S’il est possible de les obtenir, il est préférable d’utiliser les taux d’incidence plutôt que le nombre de cas du fait qu’au fil du temps, ils prennent en compte les variations de l’effectif de la population qui figure au dénominateur. On peut corriger de manière approximative l’incidence de tous les syndromes pour tenir compte de l’accès aux soins en divisant l’incidence mesurée par la proportion estimative d’enfants présentant ces syndromes qui sont amenés dans un établissement de soins, chiffre que l’on tire habituellement d’enquêtes sur le recours aux soins soit dans le lieu en cause, soit dans un lieu comparable. La méthode la plus simple pour mesurer l’impact du VPC ou du VCHib sur la morbidité lorsqu’on ne dispose que des données fournies par des sites sentinelles consiste à observer la variation du nombre absolu de cas de la pathologie prise comme critère de jugement en prenant comme point de comparaison les chiffres de l’année ou des années précédant l’introduction du vaccin. On peut aussi se baser sur la variation du pourcentage d’infections à pneumocoque ou à Hib parmi l’ensemble des cas de méningite bactérienne. Le tableau 4 indique quelques types d’analyse que l’on peut utiliser pour la surveillance en population ou la surveillance par sites sentinelles. Un statisticien ou un épidémiologiste familiarisé avec la mesure de l’impact vaccinal devra être consulté au sujet des calculs à effectuer ou associé à cette opération. Le manuel de l’OMS consacré à la surveillance des maladies évitables par la vaccination (14) ainsi que les lignes directrices relatives à la surveillance des MBI EV donnent un certain nombre d’informations sur l’analyse des données de la surveillance (http://www.who.int/nuvi/surveillance/resources/en/index.html).

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Il y a plusieurs points importants à prendre en considération lorsqu’on analyse les données de surveillance dans le but de mesurer l’impact vaccinal. 1) Il peut y avoir, indépendamment de la vaccination, des variations saisonnières ou des variations naturelles d’une année sur l’autre dans les taux de morbidité imputables à la méningite, à la pneumonie, ou aux maladies infectieuses dues à Hib. Ces variations peuvent être à l’origine de changements importants dans les taux de morbidité qui sont particulièrement sensibles lorsque la surveillance porte sur une seule communauté ou sur un petit nombre d’hôpitaux. Pour en tenir compte, il faut que l’analyse porte au moins sur les deux années qui précèdent l’introduction du vaccin afin de déterminer les taux de référence initiaux (dans certains cas les données de l’année qui précèdent l’introduction du vaccin sont suffisantes mais dans d’autres, les données des deux années précédentes ne le sont pas). Pour pouvoir faire ressortir l’impact du VPC, il est recommandé d’analyser les données recueillies sur les trois ans qui suivent son introduction et si l’on veut déterminer les conséquences de l’introduction de ce vaccin sur le remplacement des sérotypes, c’est sur les cinq années suivant l’introduction qu’il faut faire porter l’analyse. ll faudra peut-être plus de temps pour évaluer l’impact maximal du vaccin si celui-ci est adopté avec lenteur et selon que les campagnes de rattrapage des enfants plus âgés seront ou non prises en compte. Dans les pays où sévit la méningite épidémique on peut procéder à l’évaluation de la méningite à pneumocoque ou à Hib en effectuant des mesures directes (comme les confirmations en laboratoire) en présence ou non d’une épidémie de méningite. Il ne faut toutefois analyser les données de la surveillance antérieures et postérieures à l’introduction du vaccin dans un lieu géographique particulier et n’utiliser de définitions de cas moins spécifiques (méningite purulente, par exemple) que pour les années au cours desquelles aucune épidémie de méningite à méningocoque n’a été déclarée dans la région sous surveillance. Au fil du temps, selon les changements plus ou moins importants que va subir le système de surveillance, il va devenir plus difficile d’interpréter l’évolution de la charge de morbidité, de sorte qu’il est utile d’utiliser des indicateurs de performance de la surveillance. Ainsi, lorsqu’on passe, pour la surveillance, d’un système passif à un système actif, le nombre de cas identifiés augmente, même si l’incidence réelle de la maladie ne varie pas. Il peut également y avoir des changements artéfactuels dans les taux de morbidité si l’on améliore les méthodes d’identification des cas au moment de l’introduction du vaccin ou si ceux qui notifient les cas dans le cadre d’une surveillance passive se mettent à en notifier davantage, ce qui peut se produire par suite de la prise de conscience de la maladie suscitée par l’introduction du vaccin. Des changements dans les techniques de laboratoire, par exemple l’introduction de tests d’agglutination au latex ou l’absence de produits de laboratoire peuvent également avoir un retentissement sur les données ; de même l’adjonction de certains tests peut conduire à améliorer le dépistage des cas et un manque de fournitures à le faire reculer. Les données seront également influencées par les changements survenus dans le secteur desservi par les hôpitaux sentinelles ou par des migrations importantes vers l’extérieur où l’intérieur de ce secteur. En cas de baisse de la morbidité ou de la qualité du système de surveillance, il est possible d’en déterminer la cause en comparant les tendances de l’incidence d’une maladie due à autre germe pathogène. Supposons par exemple que l’on

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cherche à mesurer l’impact du VCHib sur la méningite à Hib alors que le VPC ne figure pas dans le programme de vaccination systématique des enfants : en pareil cas, si le taux d’incidence de la méningite à S. pneumoniae reste stable, on pourra estimer avec une certaine confiance que le recul de la morbidité est effectivement dû au VCHib. 5) Là où la prévalence de l’infection à VIH est élevée, il faut tenir compte, dans l’évaluation de l’impact, des changements survenus dans l’épidémiologie du VIH, notamment sous l’influence de la thérapie antirétrovirale ou de la mise en place de programmes visant à prévenir la transmission de la mère à l’enfant. À mesure que la prévention et le traitement de l’infection à VIH s’améliorent, le taux de morbidité due au Hib ou au pneumocoque (dans le cas de la pneumonie notamment) a tendance à se réduire, ce qui peut créer de la confusion dans l’interprétation de l’impact du vaccin, voire conduire à le surestimer. La présence d’autres maladies importantes comme le paludisme peut également avoir un effet sur la pathologie prise comme critère de jugement et il faut en tenir compte. Avant l’introduction du VCHib, on calculait dans certains pays la charge de morbidité imputable au Hib au moyen de l’outil d’évaluation rapide des infections à Hib mis au point par l’OMS (67) qui repose sur une estimation de la charge de morbidité due au Hib par extrapolation du nombre de cas confirmés d’infection à Hib dans un site donné. Si ce genre d’estimation peut se révéler utile à des fins de planification, l’outil en question n’est pas conçu pour mesurer l’impact du vaccin car les estimations qu’il fournit sont entachées de trop d’incertitude.

2.4 Résumé et points essentiels Une surveillance de bonne qualité de la morbidité due au pneumocoque et au Hib dans une vaste population constituée d’enfants de moins de cinq ans permet de mesurer l’impact du VPC et du VCHib et d’en suivre l’évolution ; ces données peuvent constituer des éléments d’appréciation factuels sur lesquels s’appuyer pour prendre des décisions concernant l’utilisation du VPC et du VCHib. Une surveillance active en population des cas de MBI confirmés en laboratoire constitue la méthode qui permet de suivre avec le plus d’exactitude les tendances de l’incidence de la morbidité au fil du temps et elle permet en outre de déterminer l’impact direct et indirect du vaccin. Chaque pays pourra souhaiter effectuer une surveillance de la méningite basée sur des sites sentinelles en milieu hospitalier (niveau 1, surveillance des MBI EV), méthode qui peut permettre de mesurer l’impact des vaccins antipneumococcique et anti-Hib sur la survenue des maladies dans des situations où ni une surveillance active en population, ni une surveillance de toutes les maladies infectieuses invasives (notamment la pneumonie bactériémique) ne sont possibles ou souhaitées en raison de leurs exigences sur le plan financier ou en matière de ressources humaines. Cela dit, s’il est vrai qu’une surveillance limitée à la méningite permet de mesurer l’impact du vaccin sur une maladie grave et facilement identifiable, cette dernière ne représente qu’un sous-ensemble limité des cas de maladie infectieuse à Hib ou à pneumocoque que permettrait d’identifier une surveillance portant sur la totalité des syndromes infectieux invasifs (et notamment la pneumonie bactériémique). Une surveillance limitée à la méningite va donc conduire à sous-estimer l’impact réel du vaccin sur la morbidité globale due au pneumocoque ou au Hib puisque son effet sur la pneumonie ou la septicémie ne sera pas pris en compte.

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Tableau 4. Mesures qu’il est proposé d’effectuer pour mettre en évidence, à partir des données de la surveillance, l’impact du vaccin sur les suites indésirables des infections Calcul/méthode Observations •• Données obtenues par une surveillance active en population ; la surveillance passive est utilisable mais il faut en interpréter les résultats avec prudence car des cas peuvent probablement passer inaperçus. •• Collecte de données recommandée sur au moins les deux années précédant l’introduction du vaccin ou les trois années suivant son introduction. Pour déterminer la distribution des sérotypes pneumococciques, il est recommandé de recueillir des données sur au moins les 5 années qui suivent l’introduction du vaccin. •• Un recul de l’incidence ou du nombre de cas peut être observé dans l’année qui suit l’introduction du vaccin. •• Données obtenues par une surveillance sur des sites sentinelles ou une surveillance active en population. •• Il est à noter qu’un recul en valeur absolue des maladies infectieuses dues au pneumocoque ou à Hib résultant de l’utilisation du vaccin va nécessairement provoquer une augmentation de la proportion de maladies bactériennes probables ayant d’autres étiologies. •• Données obtenues par la surveillance sur des sites sentinelles ou la surveillance active en population. •• Il est à noter qu’un recul en valeur absolue des maladies infectieuses dues au pneumocoque ou à Hib résultant de l’utilisation du vaccin va nécessairement provoquer une augmentation de la proportion de maladies bactériennes probables ayant d’autres étiologies.

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Mesure à effectuer

Réduction en pourcentage de l’incidence des maladies dues au Hib ou au pneumocoque (y compris les syndromes cliniques dus à Hib ou au pneumocoque).

Taux d’incidence : l’incidence des bactériémies est calculée en divisant le nombre d’enfants de < 5 ans souffrant de la maladie dans la zone desservie par l’hôpital par le nombre total d’enfants de < 5 ans dans cette zone. Réduction en pourcentage : comparer le taux d’incidence pour chaque année consécutive à l’introduction du vaccin au taux de référence initial (avant l’introduction).

Réduction en pourcentage du nombre de cas de maladies dues à Hib ou au pneumocoque.

Réduction en pourcentage : comparer le nombre de cas pour chaque année suivant l’introduction au taux de référence initial avant l’introduction.

Réduction en pourcentage de la proportion de cas de méningite à Hib ou à pneumocoque

Réduction en pourcentage : comparer le pourcentage de cas dus à Hib ou au pneumocoque dans l’ensemble des cas confirmés en laboratoire au cours des années précédant et suivant l’introduction du vaccin.

Mesure à effectuer •• Données habituellement obtenues par une une surveillance à la recherche des cas, ceux-ci étant ensuite soumis à une investigation en profondeur pour en décrire les caractéristiques. Pour obtenir des données de bonne qualité sur le statut vaccinal des cas, les agents de la santé publique doivent généralement recueillir des données supplémentaires (par ex. examen des carnets de vaccination) pour compléter les informations fournies par les hôpitaux sentinelles. •• Il est essentiel de disposer de données sur le statut vaccinal des cas pour pouvoir interpréter la présence de cas de maladies dues à Hib ou au pneumocoque et agir en conséquence (68).

Calcul/méthode

Observations

Bilan des cas de maladies dues à Hib ou au pneumocoque survenant après l’introduction du VPC.

Consulter les notes sur les cas ou les carnets de vaccination des cas de maladie à Hib ou dues au pneumocoque. Raisons pouvant expliquer que des cas continuent à se produire : 1) Enfant non vaccinable (en raison de son âge). 2) Enfant vaccinable mais non vacciné ou incomplètement vacciné. 3) Enfant complètement vacciné mais immunité déclinante. 4) Enfant complètement vacciné mais une maladie sous-jacente (par ex.VIH/sida) a pu réduire son immunité. 5) Enfant complètement vacciné mais porteur d’un sérotype non vaccinal. 6) Enfant complètement vacciné mais chez qui le vaccin n’a pas fonctionné.

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3. Mesure de l’efficacité théorique et réelle des vaccins antipneumococcique et anti-Hib conjugués au moyen d’études spéciales On entend par efficacité théorique d’un vaccin, la part qui lui est attribuable dans le recul de l’incidence d’une maladie lorsqu’il est administré dans des conditions idéales (12, 69, 70), telles qu’elles sont notamment réunies dans le cadre d’un essai contrôlé. L’efficacité réelle, en revanche, est définie comme la part qui est attribuable à la vaccination dans le recul de l’incidence d’une maladie, mais dans les conditions qui sont celles du monde réel, compte tenu entre autres de l’effet de facteurs liés au programme comme les techniques d’injection utilisées, la réduction de l’activité du vaccin consécutive à un stockage défectueux, la protection indirecte contre la maladie visée (immunité collective), une immunité préexistante vis-à-vis de cette maladie comme celle que confère une immunité indirecte (dans le cas des vaccins vivants) ou encore un épisode antérieur de ladite maladie, certaines caractéristiques de la population comme la malnutrition et tout autre facteur qui distingue un programme de vaccination communautaire d’un essai de vaccin en situation contrôlée (12, 69, 70). Cette définition, qui correspond à ce que l’on a aussi appelé « l’efficacité sur le terrain » (71), ne rend pas compte de l’effet limité du programme de vaccination sur la population lorsque la couverture vaccinale est faible, alors que c’est une cause importante de l’impact suboptimal des programmes de vaccination dans nombre de pays à revenu faible ou intermédiaire. Il y a protection indirecte lorsque la vaccination de la population cible confère une immunité à une population qui n’est pas censée recevoir le vaccin en réduisant la transmission de la maladie au sein de la population. Par le même mécanisme, des sujets qu’il était prévu de vacciner mais qui n’ont pas pu être atteints par le programme de vaccination se trouvent également protégés. Il y a immunité indirecte lorsque la vaccination de la population cible confère également une protection aux sujets non vaccinés grâce à la transmission d’une souche vaccinale vivante entre vaccinés et non vaccinés. En l’absence de protection indirecte, l’efficacité réelle est normalement inférieure à l’efficacité théorique du fait qu’au niveau de la population, des facteurs extrinsèques comme la couverture, les techniques d’injection, l’intégrité de la chaîne du froid et la stabilité du vaccin peuvent avoir une influence sur les suites de la vaccination. En présence d’une protection indirecte, l’efficacité réelle peut par contre être meilleure que l’efficacité théorique, pour autant que la couverture soit suffisamment élevée. L’immunité indirecte peut biaiser l’estimation de l’impact vaccinal de la même manière que la protection indirecte (72, 73), mais ce point n’est pas abordé ici car l’immunité indirecte n’entre pas en ligne de compte dans le cas de vaccins tués comme le VCHib ou le VPC. La protection indirecte est susceptible d’accroître l’impact d’une vaccination bien au-delà de ce à quoi l’efficacité théorique du vaccin et la couverture vaccinale permettraient de s’attendre et elle a largement contribué à éliminer la poliomyélite de vastes régions du monde et à réduire la charge de morbidité pneumococcique aux États-Unis et ailleurs (41). WHO/IVB/12.08F 25

On peut calculer l’efficacité théorique et l’efficacité réelle d’un vaccin à l’aide de formules analogues : Efficacité théorique ou réelle du vaccin = Incidence dans la population non vaccinée - Incidence dans la population vaccinée Incidence dans la population non vaccinée Incidence dans la population vaccinée = 1 – Incidence dans la population non vaccinée

= 1 – risque relatif Un vaccin théoriquement parfait réduirait l’incidence de la maladie à zéro dans la population vaccinée et son efficacité théorique serait de 100 %. Aucune estimation de l’efficacité d’un vaccin ne peut être supérieure à 100 % ; si un vaccin entraînait une morbidité plus élevée chez les sujets vaccinés que chez les sujets non vaccinés, son efficacité théorique serait négative. L’impact d’un vaccin sur la population dans son ensemble mesuré au moyen d’essais randomisés par grappes ou d’études par étapes de type « stepped-wedge » peut se calculer au moyen d’une formule analogue : Efficacité théorique ou réelle du vaccin = Incidence dans les groupes de population non visés par la population – Incidence dans les groupes de la population visés par la vaccination Incidence dans les groupes de la population non visés par la vaccination = Incidence dans les groupes de population visés par la vaccination Incidence dans les groupes de population non visés par la vaccination

= 1 – risque relatif

Des études épidémiologiques de plusieurs types peuvent être utilisées pour l’estimation de l’efficacité théorique ou réelle d’un vaccin (Tableau 5). L’évaluation de l’impact posthomologation d’un vaccin consiste souvent à mesurer son efficacité réelle en procédant à des études du type cas-témoins. Avec certains types d’études observationnelles posthomologation et pour autant que l’on dispose d’informations suffisantes sur la qualité et les conditions d’administration du vaccin sur le terrain, la détermination correcte du statut vaccinal et la correction des facteurs de confusion permettent une estimation de l’efficacité théorique d’un vaccin. Pour toutes les études vaccinales de ce genre, il est vivement recommandé de se reporter à la littérature et de consulter des spécialistes pour établir correctement le plan d’étude, les protocoles de surveillance (si l’on a recours à la surveillance), la taille de l’échantillon de population et les modalités de sélection, tenir compte des biais et corriger convenablement les facteurs de confusion que l’on ne connaît pas forcément tous à l’avance. Dans la suite de la présente section sont exposées un certain nombre de méthodes couramment utilisées pour effectuer des études sur l’efficacité théorique ou réelle des vaccins.

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Tableau 5 : Types d’études et de méthodes d’analyse utilisés pour mesurer l’efficacité théorique ou réelle d’un vaccin Études expérimentales •• Essai contrôlé randomisé avec randomisation de sujets ou de grappes •• Essai contrôlé randomisé, comme par ex. une étude par étapes du type « stepped-wedge » avec randomisation de communautés ou de grappes Études observationnelles •• Étude de type « stepped-wedge » sans randomisation des groupes en observation •• Étude de cohorte •• Étude de cohorte indirecte •• Étude cas-témoins •• Méthode cas-population

3.1 Études expérimentales Les essais contrôlés randomisés (ECR) sont considérés comme la méthode de référence pour mesurer l’efficacité des traitements, des vaccins et autres interventions sanitaires. Les éléments principaux sur lesquels reposent les études d’efficacité vaccinale sont les suivants : 1) un groupe vacciné (groupe étudié) qui reçoit le vaccin conformément au protocole retenu ; 2) un groupe témoin correspondant qui ne reçoit pas le vaccin (il reçoit un placebo) ou qui en reçoit un autre ; 3) les sujets ou les groupes de sujets qui doivent recevoir ou ne pas recevoir le vaccin (ou recevoir un placebo à la place du vaccin) sont tirés au sort. Les participants sont recrutés de manière que leur probabilité d’exposition aux agents infectieux et autres facteurs de risque de la maladie en cause soit représentative de celle la population ou du groupe particulier à vacciner dans un pays donné. La mise en évidence de l’efficacité vaccinale par des essais prospectifs contrôlés avec placebo et répartition aléatoire entre sujets et témoins est le préalable à l’homologation de la plupart des nouveaux vaccins. Cela a été le cas pour les premiers VPC et VCHib qui ont été mis au point (6). Continuer à soumettre les nouveaux vaccins à des essais contrôlés avec placebo reviendrait toutefois à refuser l’administration du vaccin en temps voulu à des enfants (ceux du groupe témoin) qui dans le cas contraire auraient pu le recevoir, aussi considère-t-on généralement que ce type d’essai n’est pas conforme à l’éthique médicale et il n’est donc pas recommandé pour l’évaluation des vaccins antipneumococciques et anti-Haemophilus influenzae type B conjugués de nouvelle génération. Pour surmonter les problèmes d’éthique posés par l’essai d’un vaccin, on peut effectuer ce que l’on appelle un essai de non infériorité qui consiste à comparer le nouveau vaccin au vaccin existant. Si le ministère de la santé prévoit de lancer la vaccination en prenant les différentes zones géographiques l’une après l’autre (pour des raisons financières ou logistiques), une étude par étapes du type « steppedwedge » permettra de déterminer directement l’impact du vaccin. En procédant ainsi on évite de retarder le déploiement du vaccin ou de le refuser à tel ou tel groupe. Dans une étude de ce type, le vaccin est introduit de manière progressive ou échelonnée groupe après groupe (par ex. la population de la zone desservie par un hôpital ou celle d’un district) jusqu’à ce que la population cible soit couverte dans son intégralité ; c’est le type d’étude qu’il faut envisager dans les cas où le vaccin ne peut pas être introduit simultanément sur tout le territoire national pour des raisons d’ordre programmatique. L’ordre dans lequel les groupes reçoivent la vaccination est fixé de manière aléatoire. La réalisation d’une telle étude peut comporter des difficultés sur le plan technique et pour l’instant, aucune étude de ce type n’a été effectuée sur le vaccin antipneumococcique ou le vaccin anti-Hib. On a toutefois mesuré l’impact de l’hépatite B en procédant de cette manière (74). WHO/IVB/12.08F 27

Comme le VPC et le VCHib se sont révélés à la fois sûrs et efficaces lors d’essais cliniques effectués en de nombreux endroits, il est peu probable que l’on procède encore à d’autres essais avec attribution aléatoire du vaccin aux participants. Il existe un autre type d’essai vaccinal contrôlé comportant une randomisation des participants qui consiste à effectuer une étude de bioéquivalence ou de non infériorité conformément aux directives données par l’Agence européenne du médicament ou par la Food and Drug Administration des États-Unis. Dans les études de ce genre, on évalue de manière indirecte l’efficacité des nouveaux vaccins par rapport à celle des vaccins déjà homologués en mesurant leur immunogénicité. Par le passé, un certain nombre de pays ont envisagé d’évaluer l’impact de la vaccination en utilisant le vaccin comme une sorte de sonde. Ces études sont conçues de manière similaire aux ECR mais elles utilisent un vaccin d’efficacité connue (ou qui le sera à la fin de l’étude) pour estimer la charge imputable à une affection syndromique susceptible d’être évitée par le vaccin (par exemple la méningite ou la pneumonie). Ce genre d’étude peut permettre de déterminer la charge de morbidité pneumococcique lorsque la confirmation des cas au laboratoire est difficile, mais ces études par « sondage vaccinal » suscitent les mêmes préoccupations d’ordre éthique que les ECR puisque certains enfants se voient refuser l’accès au vaccin.

3.2 Études observationnelles Une fois qu’un vaccin est introduit dans une population après avoir été homologué, il est nécessaire de procéder à des études observationnelles pour évaluer son impact sur le terrain en dehors des conditions idéales qui sont celles d’un essai contrôlé randomisé. Les études observationnelles sont le reflet de l’utilisation du vaccin dans les conditions normales et l’estimation de son efficacité réelle dépend d’un certain nombre de considérations pratiques telles que le fonctionnement de la chaîne du froid, la délivrance du produit, la protection indirecte ou encore certains effets potentiels qui varient d’un groupe de population à l’autre. Les études d’impact après homologation sont particulièrement importantes dans le cas des nouveaux vaccins VPC car ceux-ci seront homologués uniquement sur la base d’études de bioéquivalence fondées sur leur pouvoir immunogène et non sur des essais contrôlés randomisés. Lorsque l’impact du vaccin est moindre qu’attendu, les études de l’efficacité vaccinale dans les conditions normales peuvent aider à expliquer cette observation. Les études d’efficacité vaccinale en situation réelle peuvent également permettre de répondre à certaines questions particulières touchant le programme de vaccination, comme le taux de couverture, le respect des délais et l’efficacité relative des différents schémas. Les différentes options qui sont envisageables sur le plan analytique pour l’estimation de l’efficacité réelle reposent soit sur la surveillance (voir le chapitre 2), soit sur des études épidémiologiques ciblées. Les pays ne sont pas toujours en mesure de mettre en place un système de surveillance avant l’introduction du vaccin pour pouvoir suivre l’évolution de l’impact du VPC ou du VCHib sur la morbidité. Par ailleurs, la surveillance peut ne pas être poursuivie depuis assez longtemps pour que l’on dispose de données initiales de référence et il se peut aussi que la couverture vaccinale soit trop faible pour produire un impact sur un échantillon de population de taille raisonnable. En pareil cas, les pays pourront envisager d’utiliser une méthode épidémiologique spécialisée, par exemple une étude cas-témoins, pour calculer l’efficacité réelle du vaccin. Ces études ne demandent pas forcément beaucoup de ressources et on a souvent la possibilité de les mener à bien en moins de temps qu’il n’en faudrait pour mettre en place des programmes de surveillance et analyser leur données. 28 Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

3.2.1 Études de cohorte Lorsqu’elles sont réalisables, les études de cohorte constituent une excellente méthode pour mesurer de manière rigoureuse l’efficacité théorique ou réelle d’un vaccin. Le principe en est le suivant : on suit une population dont on connaît le statut vaccinal pendant une certaine période de temps. Les membres de la cohorte sont classés en fonction de leur statut vaccinal : vaccinés ou non vaccinés. On calcule l’incidence des maladies infectieuses dues au pneumocoque ou à Hib dans chaque groupe. Si le vaccin était administré de manière aléatoire aux différents membres des groupes, on aurait effectivement affaire à un essai contrôlé randomisé. Si le vaccin est administré dans le cadre d’un calendrier de vaccination systématique des nourrissons, d’autres facteurs pourraient influer sur la mesure de son efficacité réelle : intégrité ou activité du vaccin (est-il toujours actif ou a t-il été exposé à des températures excessives ?), mode d’administration (injection intramusculaire profonde plutôt que sous-cutanée) ou protection collective. La méthode des cohortes peut être utilisée de manière prospective ou bien en utilisant des données historiques (rétrospectivement). Ce type d’étude permet de calculer directement le risque relatif (RR) d’une maladie et par conséquent de déterminer directement son efficacité réelle en utilisant la formule algébrique qui la définit. La vaccination des enfants d’un pays n’est pas un évènement aléatoire, de sorte qu’il faut veiller attentivement à noter les variables de confusion possibles, par exemple habitat urbain ou rural, statut socio-économique ou possibilités d’accès aux services de santé, pour pouvoir ensuite apporter les corrections nécessaires lors de l’analyse. Une étude de cohorte qui considère les enfants vaccinés comme exposés et les enfants non vaccinés comme non exposés ne permettra pas de prendre en considération l’effet qu’une couverture suboptimale exerce sur l’impact du vaccin. Les études de cohorte nécessitent un grand nombre d’enfants car une MBI confirmée en laboratoire est un évènement relativement rare. Il est nécessaire de disposer de registres vaccinaux et de systèmes de surveillance fiables pour pouvoir identifier correctement les cas et déterminer avec exactitude leur statut vaccinal, mais de tels systèmes ou dossiers sont rares et lorsqu’ils existent, ils sont souvent incomplets. On a couramment recours à une étude de cohorte pour mesurer l’efficacité réelle d’un vaccin lors de flambées épidémiques, comme ce peut être le cas avec la varicelle ou la coqueluche et on peut également utiliser ce type d’étude en cas de flambées d’infections à pneumocoque ou à Hib. Comme les infections à pneumocoques ou à Hib ne donnent pas souvent lieu à des flambées, la méthode n’est pas couramment utilisée pour mesurer l’efficacité du VPC ou du VCHib. 3.2.2 Études de cohorte indirectes Les études de cohorte indirectes dans lesquelles on ne prend en considération que les cas sont des méthodes qui permettent d’évaluer avec succès l’efficacité réelle du VPC au cours des premières années qui suivent son introduction (75, 76). Dans ce type d’étude, on compare le statut vaccinal de cas de pneumococcie provoquée par des sérotypes vaccinaux au statut vaccinal de cas de la même maladie, mais provoquée par des sérotypes non vaccinaux. Cette méthode nécessite le sérotypage des pneumocoques dont sont porteurs tous les cas. Elle a avait été initialement conçue pour mesurer l’efficacité réelle du vaccin antipneumococcique polyosidique 23-valent (77, 78) mais on peut également s’en servir avec fruit pour calculer l’efficacité du VPC au cours des premières années qui suivent son introduction (75, 76). C’est une méthode qui nécessite des données de surveillance des sérotypes et des pneumococcies qui soient de très grande qualité et l’on se demande si l’utiliser pour mesurer l’efficacité réelle du VPC ne revient pas à contredire l’hypothèse selon laquelle le vaccin n’agit pas différemment sur la survenue d’une morbidité due aux sérotypes non vaccinaux chez les enfants vaccinés et chez ceux qui ne le sont pas. WHO/IVB/12.08F 29

3.2.3 Études cas-témoins Les études cas-témoins sont devenues maintenant une méthode très utilisée pour mettre en évidence l’efficacité du VCHib en situation réelle et elles conviennent également pour le VPC. Dans une étude cas-témoins, on détermine par surveillance active ou passive quels enfants sont atteints d’une maladie infectieuse due au pneumocoque ou à Hib (cas) et on choisit un ou plusieurs témoins appropriés pour chacun d’entre eux (des enfants non atteints par la maladie). On détermine le statut vaccinal des cas et des témoins. Pour calculer l’efficacité réelle du vaccin, on applique la formule correspondante et on pose par hypothèse qu’il s’agit de maladies rares pour pouvoir utiliser l’odds ratio (OR) à la place du risque relatif (RR), puisque l’odds ratio est une estimation du RR. En utilisant des modèles statistiques de régression pour tenir compte de facteurs tels que les différences de nature géographique, de niveau économique ou d’accès aux soins qui peuvent exister entre les cas et les témoins, il est possible d’obtenir des estimations de l’efficacité réelle qui sont corrigées des facteurs de confusion et qui serrent donc de plus près « l’efficacité du vaccin sur le terrain » que des estimations non corrigées. Si les témoins sont choisis en même temps que les cas sont identifiés (ce qui doit être le cas) on peut tenir dûment compte des variations temporelles de la morbidité due au pneumocoque ou à Hib. Ces cas et ces témoins peuvent ultérieurement être réutilisés comme cas ou témoins (79). Cet odds ratio (OR) avec son intervalle de confiance, est très similaire au RR correspondant avec son propre intervalle de confiance qui lui, ne peut pas être calculé directement dans une étude cas-témoins. Contrairement aux études de cohorte, les études cas-témoins constituent une méthodologie plus facilement réalisable dans le cas d’évènements rares, comme par exemple des MBI confirmées par culture, car des détails tels que les antécédents vaccinaux ne sont nécessaires que pour les cas et un nombre relativement faible d’enfants témoins appartenant à la population sous surveillance (prière de se reporter à l’annexe 2 pour un exposé plus détaillé concernant le choix des témoins). Comparativement à d’autres types d’études, les études cas-témoins peuvent être économiques et permettre de gagner du temps. Comme elles sont idéales pour mesurer les effets produits sur des manifestations pathologies rares, on peut parfois les utiliser pour comparer l’efficacité d’une série complète par rapport à une série incomplète, les effets sur de multiples manifestations pathologiques (par ex. maladies provoquées par l’ensemble des sérotypes ou pneumococcie due à des sérotypes vaccinaux) ou encore pour évaluer l’impact de la co-administration d’autres vaccins sur l’efficacité réelle du vaccin en cause. En dépit des avantages évoqués plus haut, les études cas-témoins sont sensibles aux facteurs de confusion et aux biais. Tout comme les études de cohorte, les études cas-témoins ne permettent pas d’appréhender la réduction de l’impact vaccinal due à une couverture suboptimale et ne donnent pas non plus un tableau de la performance globale du programme de vaccination ; cette information peut toutefois être obtenue au moyen d’essais randomisés par grappes, d’études par étapes du type « stepped-wedge » et, dans une certaine mesure par le biais de programmes de surveillance qui suivent l’évolution des taux de morbidité au cours du temps. Par ailleurs, comme il y a un grand nombre de facteurs dont peuvent dépendre tant le fait de recevoir le vaccin que le risque de maladie - tels que l’âge, l’accès aux soins et les caractéristiques socio-économiques - il faut s’attacher à réduire l’influence de ces facteurs de confusion potentiels sur l’estimation de l’impact vaccinal en procédant à des corrections statistiques appropriées. Comme pour toutes les études cas-témoins, il est capital de disposer d’une définition claire des cas et seuls les cas incidents (cas nouveaux) doivent être pris en considération. Si l’on a par exemple un enfant qui vient juste de guérir d’une maladie 30 Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

correspondant à la définition du cas ou qui contracte la maladie peu de temps après avoir été identifié, il doit pouvoir être admis comme témoin. En outre, les cas doivent pouvoir être à nouveau pris comme cas ou ultérieurement comme témoins et vice-versa. Ne pas admettre ces enfants comme témoins dans l’étude risque de biaiser la mesure de l’impact vaccinal. Il est également primordial de définir la population dont proviennent les témoins et qui est censée constituer un échantillon représentatif de la population d’origine où se sont produits les cas. L’annexe 2 indique plus en détail comme effectuer des études cas-témoins pour évaluer l’efficacité réelle du vaccin antipneumococcique contre une maladie infectieuse invasive due au pneumocoque. 3.2.4 Méthode cas-population Il faudra acquérir davantage d’expérience dans l’utilisation de la méthode cas-population pour savoir si elle se prête à la mesure de l’efficacité réelle du VPC (80, 81, 82). Ce type d’étude est une variante de la méthode cas-témoins dans laquelle, au lieu d’utiliser un ou deux témoins par cas, c’est la population tout entière qui constitue le groupe témoin (80, 81). Cette méthode a été utilisée pour évaluer l’efficacité réelle des vaccins anti-Hib, anticoquelucheux, antiourlien et antirougeoleux (83-86). C’est une méthode intéressante à utiliser lorsqu’on peut obtenir des données de surveillance de la morbidité mais qu’il n’y a guère d’autres ressources disponibles. Il n’y a que trois points sur lesquels des données sont à collecter pour calculer l’efficacité réelle du vaccin : le nombre total de cas de maladie et le nombre de cas qui se produisent chez des enfants vaccinés, que l’on peut l’un comme l’autre obtenir grâce à la surveillance, ainsi que le pourcentage de sujets vaccinés dans la population, chiffre que l’on peut tirer d’enquêtes sur la couverture vaccinale ou obtenir en consultant de registre national des vaccinations. En raison de la simplicité arithmétique de cette analyse, à savoir qu’elle ne nécessite la connaissance que de trois paramètres, l’évaluation de l’efficacité fournie par la méthode cas-population est très sensible aux erreurs, même minimes, dont l’estimation de ces trois paramètres pourrait être entachée. Par ailleurs, il n’existe aucun moyen de tenir compte de manière explicite des facteurs de confusion. Il y a en outre un certain nombre d’hypothèses à respecter impérativement pour que le calcul donne une estimation fiable de l’efficacité vaccinale réelle. Il est primordial que les estimations de la couverture vaccinale correspondent exactement à la population dont proviennent les cas. En outre, les données administratives ou celles du registre des vaccinations peuvent ne pas être suffisamment complètes et précises. L’efficacité réelle risque d’être surestimée si la couverture l’est également. L’exactitude des estimations fournies par les calculs est conditionnée par la stabilité de la couverture vaccinale de la population et les taux de morbidité due aux infections pneumococciques ou à Hib déclinent d’ordinaire rapidement après l’introduction du vaccin. On peut également avoir de la peine à obtenir des données administratives fiables au sujet de la couverture vaccinale du groupe d’âge en cause, dans la zone géographique de l’étude et pour la période de temps voulue. En résumé, il faut accumuler davantage d’expérience pour savoir si cette méthode se prête à la mesure de l’efficacité réelle du VPC (82). 3.3 Réduire le plus possible les biais et les faiblesses

Des définitions de cas cohérentes et une vérification minutieuse des antécédents de vaccination permettent d’avoir le moins de biais possible dans les études observationnelles. En outre et si l’on en a la possibilité, on peut éviter au maximum les biais dans l’information en veillant à ce que les collecteurs de données ignorent si le sujet auquel ils ont affaire est un cas ou un témoin. Les biais potentiels liés à la sélection des témoins pour les études cas-témoins sont analysés plus en détail à l’annexe 2. WHO/IVB/12.08F 31

3.4 Collecte et gestion des données Une fois que le consentement des parents ou tuteurs a été obtenu (si nécessaire), il faut recueillir les données en interrogeant les participants à l’étude au moyen d’un questionnaire ad hoc, en examinant leur dossier médical et en consultant leur carnet de vaccination. L’idéal serait de pouvoir disposer de notes écrites desquelles tirer des informations fiables et détaillées sur les antécédents vaccinaux, y compris les dates de vaccination, car ces données sont capitales. Les formulaires de collecte de données ne doivent contenir aucune information qui permette d’identifier le sujet (le nom, par ex.) ; le nom sera remplacé par un numéro d’identification unique. Sur une fiche distincte de ce formulaire, seront indiqués les noms des participants avec leur numéro d’identification. Une fois que la collecte et l’analyse des données seront achevées, cette fiche devra être détruite. Après avoir rempli les formulaires de collecte de données, il faudra en envoyer des copies au bureau central et conserver les originaux sur le site de surveillance, là où les données ont été recueillies. Pour des raisons de confidentialité, tous les formulaires de recueil des données devront être déposés dans des armoires fermées à clé auxquelles le personnel de l’étude ne pourra avoir accès qu’en fonction des nécessités du service. Il faut constituer une base centrale de données électronique pour l’ensemble des sites de surveillance qui sera gérée par le bureau central. Les données provenant de chaque site de surveillance doivent être enregistrées dans la base de données et il faut vérifier qu’elles sont complètes et ne comportent pas d’erreurs de saisie. Il est possible qu’au cours des prochaines années, la saisie des données se fasse de préférence directement à l’aide d’ordinateurs portables ou de téléphones mobiles.

3.5 Analyse des données Pour calculer l’efficacité théorique ou réelle du vaccin on peut utiliser les formules qui figurent au début de la présente section. Les ECR et les études de cohorte donnent le risque relatif (RR) ou le rapport des taux d’incidence (RTI) ; les études cas-témoins donnent l’odds ratio (OR). L’analyse par régression multiple permet de tenir compte de facteurs de confusion comme le sexe ou l’âge par exemple. La modélisation par régression permet aussi de quantifier toute modification de l’effet et d’en évaluer la précision. On pourra donc ainsi déterminer et communiquer des mesures portant sur les effets propres à certains sous-groupes, avec leur intervalle de confiance et en indiquant également le niveau de signification statistique de ces interactions. Dans l’analyse primaire de l’efficacité réelle du vaccin, il faut comparer les participants complètement vaccinés à ceux qui ne le sont pas du tout. Lors d’une analyse secondaire, on comparera les sujets complètement et/ou partiellement vaccinés à ceux qui ne sont pas vaccinés du tout afin de voir si une vaccination partielle est efficace. Enfin, il faut procéder à une analyse de sensibilité dans laquelle les sujets dont le statut vaccinal n’a pas pu être obtenu sont considérés comme complètement, partiellement ou pas du tout vaccinés. L’analyse secondaire s’effectue en fonction de la méthode d’étude utilisée ainsi que de la force et de la richesse des données de l’étude. Elle peut porter sur l’efficacité réelle du vaccin vis-à-vis des sérotypes qu’il contient ou sur son efficacité dans des populations à haut risque, comme les enfants infectés par le VIH. Inversement, les enfants présentant une pathologie sous-jacente (par exemple une infection à VIH ou 32 Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

une drépanocytose) peuvent être exclus de l’analyse primaire si c’est l’efficacité réelle du vaccin chez les enfants en bonne santé qui constitue le résultat souhaité. On peut choisir les cas et les témoins de manière à mesurer l’efficacité du vaccin précisément dans ces populations.

3.6 Interprétation et extrapolation des résultats fournis par les études vaccinales L’efficacité du VPC et du VCHib a été établie par un certain nombre d’essais préalables à leur homologation de sorte que c’est à la lumière de ces premières données que les résultats de toute nouvelle étude sur l’efficacité réelle ou théorique des vaccins doivent être interprétés. Si l’on constate que l’efficacité du vaccin en situation réelle n’est pas celle que l’on attend, il est particulièrement important de pousser plus loin les investigations et notamment d’examiner les techniques de gestion et d’administration du vaccin. Selon les résultats obtenus, des mesures correctives seront prises le cas échéant (80). Il faut aussi examiner les méthodes d’étude qui ont été utilisées pour vérifier si l’on a toujours bien appliqué la définition des cas, correctement identifié les cas, déterminé avec exactitude le statut vaccinal ou tenu compte des facteurs de confusion et voir également si des biais n’affectent pas les résultats. Comme on l’a montré pour de nombreux autres vaccins, l’efficacité d’un vaccin sur le terrain est moindre que celle qui ressort des essais cliniques - ce qui peut être le cas par exemple, si le vaccin était de faible activité, n’a pas été administré au bon âge, en trop peu de doses ou qu’on ne l’a pas injecté comme il fallait. Pour les mêmes raisons, le vaccin peut avoir un impact moindre que son efficacité ne le laisse penser, mais si un vaccin bien administré et très actif bénéficie d’une couverture élevée et qu’en outre il y a une importante protection indirecte, son impact peut même surpasser son efficacité. Les essais randomisés en grappes, et notamment ceux qui procèdent par étapes selon une méthode du type « stepped-wedge » permettent de mesurer directement l’impact du vaccin, mais on peut également l’obtenir par extrapolation à partir des résultats d’études moins complexes. Par exemple, lorsqu’on dispose de données fournies par une surveillance en population, notamment au sujet de l’incidence avant vaccination des pneumococcies, il est possible d’estimer la part de la morbidité que le vaccin antipneumococcique a permis d’éviter en calculant le produit de : a) l’incidence d’une pathologie particulière (MPI , par ex.) tirée de la surveillance avant vaccination ; b) l’effectif de la population sous surveillance ; c) le taux de couverture vaccinale et d) l’estimation de l’efficacité théorique du vaccin fournie par un essai randomisé ou son efficacité réelle évaluée au moyen d’une étude cas-témoin ou d’un autre type d’étude. Dans certains cas, les examens microbiologiques ne permettent pas d’identifier les cas de méningite dus au pneumocoque ou à Hib. On pourra alors évaluer l’incidence prévaccinatoire de la méningite à pneumocoque ou à Hib en prenant l’incidence des cas de méningite à pneumocoque ou à Hib confirmées pendant au moins un an avant la vaccination et en ajoutant l’incidence des autres cas de méningite à pneumocoque ou à Hib qui sont qualifiés de méningite purulente sans mention de l’étiologie. Pour faire ce calcul, on multiplie l’incidence avant vaccination de la méningite purulente sans cause reconnue par la proportion de cas de méningite purulente que l’on estime être dus au pneumocoque ou au Hib (d’après le taux de couverture vaccinale et l’efficacité réelle du vaccin contre la méningite purulente estimée par une étude cas-témoins ou un autre type d’étude).

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En 2009, l’OMS a publié des estimations de la charge de morbidité due aux maladies infectieuses à pneumocoque et à Hib dans le monde, les régions et les pays, au titre de son projet pour l’estimation de la Charge de morbidité mondiale (GDB) (http:// www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/GBD_report_2004update_full.pdf). Ces estimations donnent le nombre de cas et de décès dus à la méningite à pneumocoque et à Hib, à la pneumonie à pneumocoque et à Hib ainsi qu’aux maladies infectieuses invasives à pneumocoque et à Hib qui ne sont ni des pneumonies ni des méningites. Ces chiffres ont été calculés en modélisant les données disponibles au niveau des pays qui étaient tirées d’études bien menées sur la charge de morbidité due aux maladies infectieuses invasives à pneumocoque et à Hib, en regroupant ces données pour obtenir des estimations régionales et mondiales puis en multipliant le nombre total de cas de pneumonies par la proportion estimative de pneumonies à Hib ou à pneumocoque. Il s’agit là d’estimations de la charge de morbidité pour l’année 2000, c’est-à-dire avant que l’usage du VPC et du VCHib ne se soit répandu dans le monde. Elles peuvent être utiles pour évaluer le nombre de cas et de décès potentiellement évités dans un pays donné grâce à un programme de vaccination, en particulier lorsqu’on ne dispose pas de données locales. Le tableau 6 ci-dessous indique comment s’applique cette méthode. On peut déterminer l’impact du VPC et du VCHib sur la pneumonie par extrapolation en multipliant l’impact mesuré sur la méningite purulente ou la méningite pneumococcique confirmée en laboratoire par le rapport des cas de pneumonie à pneumocoque aux cas de méningite. Pour obtenir une estimation du rapport des cas de pneumonie pneumococcique aux cas de méningite, on peut passer en revue les essais cliniques consacrés aux pneumococcies, examiner les données de surveillance d’autres pays ou encore se reporter aux données du GDB. Tableau 6 : Utilisation des estimations de la charge de morbidité pneumococcique mondiale pour calculer le nombre de cas et de décès dus aux maladies infectieuses à pneumocoque et à Hib qui pourraient être évités dans un pays donné Efficacité vaccinale théorique ou réelle attendue Couverture nationale par le VPC ou le VCHib (3e dose) Estimation nationale du nombre de cas de maladies bactériennes invasives graves dues à des sérotypes vaccinaux C Chiffre tiré des estimations de la Charge de morbidité mondiale (GDB) ou des données locales*** Estimation nationale du nombre de décès dus à des maladies bactériennes invasives Estimation du nombre de cas de maladies bactériennes invasives graves évités Estimation du nombre de décès dus à des maladies bactériennes invasives évités

A 90-95 % pour les maladies invasives à pneumocoque ou à Hib dues à des sérotypes déterminés*

B Donnée tirée des archives locales**

D Chiffre tiré des estimations de la Charge mondiale de morbidité (GDB) ou des données locales***

= A*B*C*

= A*B*D

* Source : publications ou études locales sur l’efficacité théorique ou réelle des vaccins ** Source : formulaire conjoint OMS/UNICEF de notification ou archives nationales (vaccination). *** Projet de l’OMS pour l’estimation de la charge de morbidité mondiale (GDB). En ce qui concerne le VPC, il faudra tenir compte de la charge de morbidité pneumococcique due aux sérotypes présents dans le vaccin utilisé.

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3.7 Résumé et points essentiels 1) 2) On peut utiliser un grand nombre de méthodes pour mesurer l’efficacité réelle ou théorique du VPC ou du VCHib sur le terrain. Même s’il est nécessaire, préalablement à l’homologation de la plupart des vaccins destinés à la population générale, d’en démontrer l’efficacité en les soumettant à des essais cliniques en double aveugle avec placebo, ces essais randomisés ne sont peut-être ni acceptables du point de vue éthique, ni nécessaires pour les vaccins VPC et VCHib actuels et futurs et les méthodes observationnelles utilisées dans les études sur l’impact vaccinal post-homologation en situation réelle ont donc un rôle à jouer. Dans la plupart des situations, c’est une étude cas-témoins qui est probablement la plus aisée à effectuer pour mesurer avec exactitude l’efficacité réelle du VPC et du VCHib. Si l’on souhaite en outre déterminer directement la part de l’impact vaccinal attribuable à une couverture suboptimale et à la protection indirecte, il faudra sans doute recourir à des types d’études plus poussées et plus coûteuses, comme les essais randomisés par grappes avec participation par étapes (du type « stepped-wedge »).

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4. Élaboration d’études de surveillance et d’études spéciales pour mesurer l’impact des vaccins antipneumococcique et anti-Hib 4.1 Dépistage et identification des cas Le choix du critère de jugement sur lequel se fonder pour suivre l’impact du VPC ou du VCHib dépend de l’objectif de l’étude, des moyens de laboratoire, des capacités cliniques ainsi que du système de surveillance actuellement en place. Dans un premier temps, on identifie les patients qui présentent un syndrome clinique qui pourrait être dû à S. pneumoniae ou à H.influenzae type b. Ensuite, lorsqu’on en a la possibilité, on détermine l’étiologie en procédant aux investigations diagnostiques appropriées sur les cas suspects. Un certain nombre d’autres informations, telles que l’âge et le lieu de résidence des cas, doivent être minutieusement enregistrées.

4.2 Choix du critère de jugement On peut se fonder sur plusieurs critères de jugement pour mesurer l’impact du VPC ou du VCHib. Il faut en premier lieu élaborer une définition cohérente et précise du cas qui, dans la pratique, permette d’identifier les cas et de distinguer les sujets qui sont atteints de la maladie de ceux qui ne le sont pas. Choisir une définition du cas, c’est l’art de concilier sensibilité et spécificité. Les critères de jugement seront d’une sensibilité et d’une spécificité variables selon qu’il y aura confirmation par un examen microbiologique (comme dans le cas de la méningite pneumococcique confirmée qui a une grande spécificité mais une faible sensibilité) ou clinique (comme dans celui de la pneumonie clinique qui a une grande sensibilité mais une faible spécificité). L’utilisation d’une définition du cas et d’un critère de jugement très spécifiques, comme c’est le cas par exemple lorsqu’on mesure l’impact du VPC sur des MPI confirmées en laboratoire, est le moyen le plus direct d’évaluer l’impact du vaccin. Cela étant, choisir des critères de jugement plus spécifiques va limiter le nombre de maladies qui soient attribuables au pneumocoque ou à Hib et on pourra être amené à mettre sous surveillance des populations plus importantes. Inversement, une définition du cas de plus grande sensibilité va permettre de capter une proportion plus importante des maladies infectieuses à pneumocoque ou à Hib qui se produisent et accroître la représentativité, mais une définition de grande sensibilité risque de perdre en spécificité. On peut envisager de prendre des critères de jugement moins spécifiques comme la méningite et la pneumonie cliniques car elles représentent une part importante de la charge globale de morbidité et aussi du fait que l’isolement du pneumocoque et de Hib est difficile, mais les évaluations de l’efficacité théorique ou réelle des vaccins qui reposent sur de telles définitions sont foncièrement biaisées en faveur d’une ampleur moindre de l’effet.

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La mise en évidence d’un impact sur la pneumonie peut avoir un effet mobilisateur sur les décideurs car c’est une affection courante dont la charge de morbidité est importante. La manifestation fatale la plus commune d’une infection à pneumocoque ou Hib est la pneumonie non bactériémique, mais le diagnostic de ce syndrome et l’identification des cas sont difficiles. Par ailleurs, on peut avoir de la peine à mettre en évidence l’impact du vaccin en faisant appel à des critères de jugement non spécifiques, comme la pneumonie par exemple, et un faible impact vaccinal risque d’être interprété à tort comme une absence générale d’impact. En ce qui concerne les syndromes provoqués par le pneumocoque, Haemophilus influenzae et d’autres maladies bactériennes graves, il est recommandé d’utiliser les définitions de cas qui ont été élaborées par l’OMS et dont la liste est donnée à l’annexe 1 ainsi que sur le site suivant : http://www.who.int/nuvi/surveillance/en/ (14, 87). On peut avoir, localement, des raisons d’utiliser d’autres définitions de cas, mais l’utilisation de définitions communes permet des comparaisons d’un site de surveillance à l’autre. Il est recommandé d’éviter, pour le critère de jugement final qui a été retenu, une définition de cas qui repose uniquement sur le diagnostic clinique. Cette définition doit plutôt être basée sur une confirmation en laboratoire et une symptomatologie mesurable. Les définitions cliniques des cas permettent d’identifier les patients qui doivent recevoir les soins que nécessite leur état et qui doivent être pris en compte par le système de surveillance. Elles sont toutefois trop peu spécifiques pour permettre de distinguer les épisodes de maladies à pneumocoques ou à Hib de ceux qui sont dus à d’autres agents infectieux. Le tableau 7 récapitule les caractéristiques des divers critères de jugement examinés dans la présente section. 4.2.1 Maladie bactérienne invasive (à pneumocoque ou Hib) confirmée en laboratoire La mesure de l’impact du VPC ou du VCHib sur les maladies infectieuses à Hib ou les pneumococcies invasives causées par des stéréotypes inclus dans le vaccin à évaluer constitue la façon la plus spécifique et la plus directe d’obtenir une estimation de l’effet vaccinal. On entend par maladie bactérienne invasive évitable par la vaccination (MBI EV) une maladie touchant une personne chez qui la présence de Hib ou de pneumocoques a été révélée par une culture ou chez qui les antigènes ou l’acide désoxyribonucléique (ADN) du pneumocoque ou de Hib ont été détectés dans un liquide de l’organisme normalement stérile comme le LCR, le sang ou le liquide pleural. Les examens de laboratoire susceptibles d’être pratiqués dépendent des moyens et des besoins du lieu et font appel à la microbiologie clinique classique ou à des techniques moléculaires comme l’amplification en chaîne par la polymérase (PCR). On a utilisé avec succès tant les cas de méningite (niveau 1, surveillance des MBI EV) que les cas de MBI (niveau 2, surveillance des MBI : méningite, pneumonie et septicémie) confirmés en laboratoire pour mettre en évidence l’impact de l’introduction du VCHib dans les pays à faible revenu (24, 61) et celui du VPC dans les pays à revenu élevé (16, 88). Toutefois, dans les pays à faible revenu, il n’y a guère de soignants qui fassent systématiquement une hémoculture chez les patients présentant un syndrome caractéristique d’une infection à Hib ou à pneumocoque (par ex. une pneumonie ou un état fiévreux d’origine inconnue) car c’est une culture qui peut être coûteuse et de peu d’intérêt sur le plan clinique, même dans des conditions idéales. Il faut des moyens de laboratoire appropriés pour pouvoir repérer les MPI par hémoculture. L’isolement du pneumocoque ou de Hib peut présenter des difficultés, notamment là où il y a une forte proportion d’enfants qui sont traités par des antibiotiques avant d’être hospitalisés. WHO/IVB/12.08F 37

C’est pourquoi la surveillance et les évaluations d’impact vaccinal qui s’appuient sur les données microbiologiques habituelles sont centrées la plupart du temps sur la méningite à Hib et à pneumocoque et n’ont pas recours à l’hémoculture pour surveiller les autres syndromes cliniques qui pourraient être causés par ces bactéries. Il est tout de même à noter qu’une surveillance limitée à la méningite sous-estime dans une large mesure la morbidité due aux infections à Hib et à pneumocoque puisqu’elle néglige d’autres manifestations cliniques plus courantes de ces bactéries, en particulier la pneumonie. Vu la difficulté qu’il y a à définir correctement la charge de morbidité totale due aux infections à Hib et à pneumocoque (notamment des difficultés de dépistage, de réalisation des hémocultures et d’identification des bactéries au laboratoire), même une surveillance portant sur tous les syndromes invasifs ne pourra permettre de déterminer l’importance exacte des infections graves à Hib et à pneumocoque. Dans la mesure du possible, les isolements de pneumocoque et de Hib doivent être mis de côté puis envoyés à un laboratoire de référence qui pratiquera des examens de confirmation et procédera à la détermination du sérotype, de manière à ce que l’on puisse distinguer les maladies qui sont dues à des types vaccinaux de celles qui résultent d’infections par des sérotypes non présents dans les vaccins. Dans les pays à revenu faible ou intermédiaire nombreux sont les laboratoires qui ne possèdent pas les capacités pour déterminer le sérotype d’Haemophilus influenzae (Hi), aussi est-on amené à utiliser les manifestations pathologiques des infections dues à Hi non typé comme critères de jugement pour mesurer l’impact du VCHib. Là où ce vaccin n’est pas utilisé, le sérotype b est responsable d’environ 95 % des maladies dues à la bactérie Hi (14). Quoi qu’il en soit, cela ne peut convenir qu’au cours de la première année, ou à peu près, qui suit l’introduction du vaccin puisque la distribution des sérotypes de Hi change à mesure que la morbidité due au type b recule. Il est également possible que les souches de Hi non typables soient responsables d’une grande partie des pneumonies, mais cela n’est pas encore bien établi. Par ailleurs, l’OMS coordonne actuellement un réseau de laboratoires de référence régionaux et mondiaux qui pourraient être en mesure de procéder au sérotypage pour le compte des pays intéressés. Contrairement au cas du VCHib, il est important de mesurer l’impact du VPC sur une MPI qui soit classée comme une maladie due à un sérotype présent dans le vaccin (maladie due à un sérotype vaccinal) et sur une maladie due à un sérotype non présent dans le vaccin (maladie due à un sérotype non vaccinal). Cela s’explique par la spécificité du vaccin contre certains sérotypes et par la nature dynamique de l’épidémiologie des sérotypes avant et après l’introduction du vaccin. C’est une considération particulièrement importante lorsque les pays passent d’une forme galénique du VPC à une autre contenant des sérotypes différents. La recherche des antigènes dans l’urine n’est pas spécifique d’une pneumococcie car elle peut être positive chez les enfants qui sont des porteurs rhinopharyngés du pneumocoque. La recherche des antigènes pneumococciques dans l’urine ne peut être utilisée pour le diagnostic d’une pneumococcie car dans beaucoup d’endroits, 50 % des enfants sont porteurs de pneumocoques.

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4.2.2 Méningite bactérienne probable (méningite purulente) Là où il est rare que l’on isole le pneumocoque ou Hib sur des échantillons cliniques, la méningite bactérienne probable peut constituer un critère de jugement valable pour mesurer l’impact du vaccin. « Méningite bactérienne probable » constitue une définition de cas moins spécifique que « MBI » ou que « méningite confirmée par culture » ; cette affection se définit comme un épisode de méningite clinique auquel l’examen du LCR peut permettre d’attribuer une étiologie bactérienne (leucocytose, par ex.) sans que le pneumocoque ou Hib ait été isolé par culture bactérienne ou un autre type d’examen. L’OMS recommande de se baser, pour définir la méningite bactérienne pédiatrique, sur l’examen du LCR qui doit présenter au moins l’une des caractéristiques suivantes : 1) aspect trouble ; 2) leucocytose ( > 100 cellules/mm3) ; ou 3) leucocytose (10-100 cellules /mm3) et soit une une augmentation de la protéinorachie (> 100 mg/dl), soit une diminution de la glycorachie (< 40 mg/dl). On fixe souvent à ≥ 10 leucocytes par ml le seuil qui définit la leucocytose ; on peut améliorer la sensibilité de cette définition du cas en abaissant le seuil du nombre de leucocytes (par ex. > 5 cellules/ ml) à partir duquel on considère qu’on a affaire à un cas, mais cela entraîne une augmentation du taux de faux positifs et risque de conduire à accroître le nombre des examens et de peser sur les ressources. Une méningite bactérienne probable est le plus souvent due au pneumocoque, à Hib ou à Neisseria meningitidis (le ménigocoque). Avant l’introduction du vaccin, Hib est généralement l’agent causal le plus fréquent de la méningite bactérienne chez le jeune enfant ; toutefois, là où la prévalence des infections à VIH est forte, S.pneumoniae peut être une cause plus importante de méningite bactérienne pédiatrique, même en l’absence du VCHib (89). Dans la plupart des pays qui envisagent l’introduction du VPC, le VCHib est déjà largement utilisé et c’est le pneumocoque qui est l’agent causal le plus probable de la méningite bactérienne. Comme N.meningitidis a tendance à provoquer des épidémies, cette bactérie peut être la cause la plus courante de méningite bactérienne probable en cas d’épidémie. Dans certaines régions et selon l’année, il peut être difficile d’évaluer l’impact du VPC ou du VCHib sur les méningites bactériennes probables dues à une épidémie de méningite à méningocoques. Si le pneumocoque et Hib sont à l’origine d’une proportion relativement faible de méningites bactériennes, il sera sans doute difficile de déterminer quel est l’impact du VPC ou du VCHib sur la méningite bactérienne probable. En dépit de ces difficultés, on a utilisé avec succès la méningite bactérienne probable dans certaines situations pour mettre en évidence l’impact de l’introduction du VCHib et il en est sans doute de même dans le cas du VPC, plusieurs études d’impact vaccinal faisant appel à ce critère de jugement. Au Rwanda, par exemple, une étude a mis en évidence l’impact du VCHib en utilisant la méningite bactérienne probable comme critère de jugement étant donné qu’on disposait d’un nombre trop restreint d’isolements de Hib pour faire jouer ce rôle à l’infection à Hib et que la plupart des épisodes de méningite bactérienne probable étaient vraisemblablement dus à Hib (90). Comme dans le cas où, pour mesurer l’impact vaccinal, on utilise la méningite confirmée en laboratoire comme critère de jugement, une mesure exacte de ce critère exige que l’identification et l’évaluation des cas suspects ait lieu dans un établissement de soins, avec ponction lombaire systématique et examen approprié du LCR pour déterminer la leucorachie, la protéinorachie et la glycorachie.

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4.2.3 Suspicion de méningite (syndrome méningé clinique) La méningite diagnostiquée par examen clinique, pour laquelle on parle souvent de suspicion de méningite puisque le diagnostic n’a pas été confirmé par des examens de laboratoire, n’est pas recommandée comme critère de jugement de l’impact vaccinal. Elle peut être d’étiologie virale ou bactérienne et il est difficile de faire la différence en se fondant uniquement sur les signes cliniques. Malgré la classique éruption purpurique que l’on observe dans certains cas de méningococcémie, il est difficile de se prononcer au sujet de l’étiologie sur la base de l’examen clinique, même en cas de méningite bactérienne. L’avantage d’utiliser la suspicion de méningite comme critère de jugement réside dans le fait que c’est une pathologie qu’un grand nombre de pays ont souvent tendance à notifier systématiquement. La définition du cas est toutefois très peu spécifique et elle englobe des maladies à tendance épidémique comme l’encéphalite virale, la méningite à méningocoque et l’encéphalite japonaise. On peut améliorer la spécificité de ce critère de jugement en ne prenant en compte que les patients hospitalisés : un essai de grande envergure effectué en Indonésie a montré que les cas de méningite hospitalisés sont habituellement plus graves et ont donc plus de chances d’être d’origine bactérienne que ceux qui ne le sont pas (50). 4.2.4 La pneumonie comme critère d’évaluation primaire selon la définition de l’OMS Lorsque la mesure porte sur la pneumonie, il est recommandé de se servir de la définition normalisée que l’OMS donne d’une pneumonie confirmée par radiographie chez l’enfant, définition que l’on peut utiliser pour identifier un sous-ensemble relativement spécifique de pneumonies vraisemblablement d’origine bactérienne ; au nombre des critères retenus pour cette définition figure la présence d’un infiltrat lobulaire consolidé (91). La pneumonie est la manifestation clinique la plus commune des infections à pneumocoque et à Hib, mais la grande majorité des pneumonies dues à ces bactéries ne sont pas bactériémiques et il est donc difficile de les diagnostiquer au moyen des hémocultures habituelles. Mesurer l’effet du VPC ou du VCHib sur la pneumonie comme critère d’évaluation primaire selon l’OMS soulève des difficultés qui tiennent à l’obtention d’une radiographie pour chaque cas de pneumonie clinique et à l’interprétation uniforme des clichés. On pourrait améliorer la spécificité en introduisant des marqueurs biologiques, comme la protéine C-réactive et la procalcitonine dans la définition du cas, mais ceux-ci ne sont pas encore acceptés comme marqueurs de la pneumonie à pneumocoque ou à Hib (92). Chez l’adulte, on peut reconnaître une pneumonie à pneumocoque lorsque le patient répond à la définition clinique du cas de pneumonie et qu’en outre, la recherche des antigènes pneumocociques dans son urine donne un résultat positif. Il est à noter qu’à Lombok (Indonésie) un essai portant sur le VCHib n’a mis en évidence aucun effet du vaccin sur la pneumonie selon la définition de l’OMS, malgré un effet sur la méningite, résultat dont les raisons restent obscures (50). 4.2.5 Pneumonie (syndrome pneumonique clinique) En ce qui concerne la pneumonie clinique, la définition du cas est encore moins spécifique que celle donnée par l’OMS pour la pneumonie en tant que critère d’évaluation primaire et l’utiliser comme critère de jugement peut poser des problèmes. La pneumonie clinique recouvre toute une palette d’infections respiratoires d’origine virale, bactérienne ou fongique. Par ailleurs, la tachypnée et la dyspnée sont des symptômes qui sont présents dans d’autres affections courantes comme le paludisme ou l’asthme. Un soignant peut poser un diagnostic de pneumonie en se basant sur un examen clinique, mais cela ne

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saurait constituer une définition du cas suffisamment normalisée pour qu’on puisse s’en servir aux fin de la surveillance ou pour une étude spéciale. Dans les essais cliniques où l’on a utilisé cette définition du cas, la suspicion de pneumonie est définie le plus souvent sur la base des critères fixés par l’OMS pour la Prise en charge intégrée des maladies de l’enfant (93). Cette définition normalisée du cas de pneumonie a été mise au point à des fins cliniques et elle est donc très sensible, mais peu spécifique. De ce fait, des variations saisonnières dans l’étiologie comme il s’en produit pendant la période d’activité du virus respiratoire syncycial (VRS) ou durant la saison grippale risquent de masquer tout impact du VPC ou du VCHib sur une suspicion de pneumonie. Dans la plupart des lieux où ils ont été étudiés, le VPC et le VCHib permettent d’éviter une part importante des pneumonies correspondant au critère d’évaluation primaire de l’OMS, mais leur impact sur l’ensemble des malades hospitalisés pour pneumonie, sur les pneumonies graves ou sur d’autres pneumonies définies par leurs signes cliniques est beaucoup moindre et par voie de conséquence, plus difficile à mesurer. 4.2.6 Mortalité générale Il faut des critères beaucoup plus stricts si l’on veut mesurer l’impact du VPC ou du VCHib sur la mortalité. D’après les données fournies par les essais cliniques, on estime que le VPC réduit la mortalité générale des enfants de moins de cinq ans dans la proportion de 11 % et le VCHib dans la proportion de 4 %, là où la mortalité infantojuvénile est forte (6, 7), mais en réalité, ces pourcentages sont sans doute beaucoup plus élevés. Bien que la mortalité infanto-juvénile soit d’une importance disproportionnée dans les pays à revenu faible ou intermédiaire par rapport aux pays à revenu élevé, il arrive que dans ces pays, les statistiques de l’état civil soient fragmentaires, incomplètes, voire inexistantes. Il faut donc opérer sur un échantillon de taille très importante pour détecter ne serait-ce qu’une réduction de 10 % dans la mortalité infanto-juvénile générale et dans la plupart des cas on ne pourrait pas y parvenir en s’appuyant sur les sources habituelles d’information. Les autopsies verbales n’ont pas la spécificité voulue pour les maladies infectieuses à pneumocoque et à Hib et elles exigent également beaucoup de personnel ; de ce fait, elles ne sont sans doute pas très utiles pour mesurer l’impact vaccinal à grande échelle. Par ailleurs, vu la tendance à la simultanéité d’un grand nombre d’interventions pour la survie des enfants, déterminer quelle part attribuer à chacune d’entre elles dans la réduction de la mortalité (si tant est qu’on en constate une) serait un exercice difficile. Beaucoup d’enfants qui meurent d’une maladie infectieuse à pneumocoque ou à Hib souffrent d’une affection sous-jacente, comme une infection à VIH ou une malnutrition et le décès peut donc avoir d’autres causes. Même si l’on se limite, pour les données de mortalité, aux cas de pneumonie ou de méningite, il est très difficile de faire ressortir un impact sur la mortalité en raison de la forte variabilité de l’incidence de la pneumonie ou de la méningite d’une année sur l’autre par suite de la présence de différents agents étiologiques et des problèmes soulevés par la normalisation de la définition du cas. Pour toutes ces raisons, ce n’est pas parce qu’on n’observe aucune réduction des taux de mortalité (générale ou due à la pneumonie) chez les moins de 5 ans après l’introduction du VPC ou du VCHib qu’il faut en conclure que le vaccin est inefficace. Compte tenu des points qui viennent d’être mentionnés, la mortalité générale des moins de cinq ans ne serait pas, en règle générale, un bon critère de jugement pour mesurer l’impact du VPC ou du VCHib. Il est vrai qu’en utilisant des protocoles suffisamment similaires et en regroupant les données provenant de plusieurs pays où la mortalité infanto-juvénile est élevée, il est possible de mesurer l’impact vaccinal sur la mortalité infanto-juvénile générale. Même s’il n’est pas courant de mesurer l’impact du VPC ou du VCHib sur la mortalité, la détermination des taux de létalité peut faciliter l’appréciation de la gravité des maladies infectieuses à pneumocoque et à Hib.

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4.2.7 Portage rhinopharyngé du pneumocoque et du Hib Utiliser le portage rhinopharyngé comme critère de jugement peut être intéressant dans certaines circonstances, par exemple dans le cas de petites populations dans des lieux où les moyens de la biologie clinique sont limités, où la résistance aux antibiotiques pose un sérieux problème de santé publique ou encore lorsqu’on veut évaluer l’impact de différents schémas de vaccination. Avant qu’une maladie due au pneumocoque ou au Hib ne se déclare, il y a d’abord portage rhinopharyngé de ces germes, encore que 90 % et 10 % des enfants soient respectivement porteurs de pneumocoques et de Hib sans tomber malades. Étant donné que le portage de pneumocoques et de Hib est beaucoup plus courant que les maladies dues à ces deux germes et qu’il existe un lien de cause à effet entre portage et maladie, on peut l’utiliser comme critère de jugement pour l’évaluation de l’impact du VPC ou du VCHib. On a observé un déclin du portage rhinopharyngé des pneumocoques vaccinaux à la suite de l’utilisation du VPC heptavalent, mais d’une façon générale, le portage de pneumocoques non vaccinaux augmente dans une proportion telle que, globalement, le portage pneumococcique reste sensiblement le même avant et après l’introduction du VPC heptavalent. On a également observé un déclin du portage oropharyngé de Hib après la vaccination contre cette bactérie. Malgré tout, il n’y a guère de corrélation entre le taux de portage de pneumocoques et de Hib et le taux de maladies bactériennes invasives évitables par la vaccination : on ne comprend pas très bien, par exemple, pourquoi des enfants porteurs rhinopharyngés de pneumocoques font une pneumococcie invasive alors que d’autres ne tombent pas malades et par ailleurs, il n’y a qu’une faible proportion des enfants porteurs rhinopharyngés de ce germe qui contractent une pneumococcie invasive. Le portage rhinopharyngé concerne plus particulièrement certains sérotypes et ces sérotypes n’ont pas tous la même tendance à provoquer une pneumococcie invasive (94). C’est pourquoi, même si une évaluation du portage avant et après l’introduction du VPC peut permettre de dire que celui-ci a été impacté par le vaccin dans la mesure où l’on constate qu’il a disparu ou qu’il a sensiblement diminué, il peut être difficile d’extrapoler et d’en conclure qu’une réduction du taux de portage des pneumocoques de type vaccinal a conduit à un recul des pneumococcies. Mettre en évidence l’impact du VPC ou du VCHib sur le portage peut être utile car cela constitue une mesure biologique de l’effet vaccinal et il est possible de constater une réduction du portage dans l’année qui suit l’introduction du vaccin, ce qui permet de disposer assez rapidement des résultats. Cette méthode peut également révéler l’existence d’effets indirects en mettant en évidence un changement dans les groupes d’âge non vaccinés. Les études sur le portage peuvent tout de même prendre du temps et coûter cher. Comme le taux de portage varie sensiblement d’un lieu à l’autre, il est nécessaire de connaître la valeur de ce taux avant et après la vaccination pour pouvoir interpréter les données.

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4.2.8 Immunogénicité et sérologie du vaccin antipneumococcique et du VCHib La détermination des titres d’anticorps antipneumococciques et anti-Hib n’est habituellement recommandée que dans le cadre d’études spéciales élaborées ou en tant qu’aide à l’évaluation de l’impact vaccinal (95). Chez le sujet vacciné, le vaccin suscite la production d’anticorps qui vont le protéger contre la maladie en détruisant les bactéries qui envahissent son organisme. On désigne par l’expression « corrélat de protection » le titre d’anticorps au-dessus duquel un groupe de sujets vaccinés ne contractera vraisemblablement pas la maladie. En déterminant la proportion d’individus vaccinés chez qui ce titre prédéfini d’anticorps est atteint, on peut estimer l’efficacité du vaccin sans avoir à utiliser un critère de jugement d’ordre clinique. Prenons l’exemple du VPC heptavalent : comme on avait déterminé un corrélat de protection pour ce vaccin, on a pu s’en servir pour obtenir les données nécessaires à l’homologation de nouvelles préparations du VPC sans avoir à refaire des essais contrôlés randomisés pour évaluer l’impact de ces produits sur la morbidité (96, 97). On pourrait avoir recours à une enquête sérologique sur une population d’enfants vaccinés pour mesurer l’effet du VPC ou du VCHib sur les titres d’anticorps (95) ; toutefois, l’utilisation de cette méthode dans le cas du VCHib se heurte à un problème, à savoir que les anticorps dirigés contre Escherichia coli produisent des réactions croisées avec les anticorps anti-polyribosylribitol-phosphate (anti-PRP), ce qui rend difficile l’interprétation des résultats (98). Les études immunologiques peuvent être utiles pour répondre à certaines questions, comme celle de savoir quels sont les schémas de vaccinations optimaux ou s’il est nécessaire d’administrer une dose de rappel (99) ou encore pour évaluer la sensibilité au sein d’une communauté de personnes vaccinées. Le dosage des anticorps et autres études immunologiques font appel à des techniques de laboratoire élaborées et il faut recueillir les échantillons à l’avance car cela n’entre pas dans le cadre de la collecte systématique de données médicales ou de la surveillance au titre de la santé publique. C’est pourquoi la détermination des titres d’anticorps anti-pneumococciques ou anti-Hib n’est habituellement recommandée qu’aux fins d’études spéciales élaborées ou en tant que complément à d’autres méthodes d’évaluation de l’impact vaccinal (95) ; elle n’entre d’ailleurs pas dans le cadre du présent manuel. Rappelons aux lecteurs intéressés que l’OMS a établi des critères pour la détermination de l’immunogénicité du VPC (100). 4.2.9 Autres critères de jugement Par le passé, on avait élaboré aux fins des systèmes de surveillance soutenus par l’OMS et le Plan de développement et d’introduction accélérés du vaccin antipneumococcique conjugué (PneumoADIP), une définition du cas d’un syndrome qualifié de « maladie très grave ». On considérait qu’un patient répondait à cette définition s’il présentait au moins deux signes de danger (par ex. convulsions ou léthargie), avait subi une ponction lombaire et ne répondait pas aux autres définitions de cas. Cette définition constituait une tentative d’identification clinique d’une affection pneumococcique grave qui n’était ni une méningite, ni une pneumonie. Cette définition n’est cependant guère sensible et ne présente aucune utilité pour la mesure de l’impact du VPC ou du VCHib. Elle n’est donc pas utilisée par le réseau de surveillance OMS des MBI EV. L’impact du VPC sur l’otite moyenne a été mis en évidence dans les pays à revenu élevé, mais cette otite est un syndrome clinique tout à fait aspécifique et sans beaucoup de gravité, si bien que dans la plupart des situations, il n’est pas recommmandé de l’utiliser comme critère de jugement pour les études d’impact vaccinal.

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4.3 Choix de l’âge des cas pour mesurer les effets directs et indirects L’OMS recommande que, lorsqu’on procède à une surveillance sur sites sentinelles en milieu hospitalier, tous les enfants de moins de cinq ans hospitalisés qui présentent la maladie servant de critère de jugement (par ex. une méningite, une pneumonie ou une septicémie) soient pris en compte par le système de surveillance. L’âge précis de l’enfant doit figurer sur le formulaire de rapport médical (CRF). Un recul de l’incidence de la maladie en dehors des tranches d’âges visées par la vaccination, y compris chez les adultes, est révélateur des effets indirects du vaccin qui résultent d’une réduction de la transmission au sein de la communauté. Au fil du temps, les effets indirects de la vaccination peuvent se traduire par une réduction de la morbidité dans la population visée par la vaccination. Compte tenu du schéma de vaccination, les enfants de moins de 6 à 8 semaines sont trop jeunes pour avoir été vaccinés et tout changement que connaîtrait l’incidence de la maladie à l’intérieur de cette tranche d’âge serait dû aux effets indirects du vaccin ; par ailleurs, les anticorps n’apparaissent chez les enfants que deux semaines après la vaccination. Ceux qui sont âgés de plus de deux ans ainsi que les adultes sont généralement trop âgés pour avoir été vaccinés (au début du programme et notamment s’il n’y a pas de campagne de rattrapage pour les enfants de plus de 2 ans) et tout changement observé à l’intérieur de ces groupes dans les deux ans suivant l’introduction du vaccin serait également attribuable aux effets indirects du vaccin. La limite d’âge supérieure pour qu’un enfant soit pris en compte dans une évaluation d’impact vaccinal va dépendre de la question de savoir s’il y a eu ou non une campagne de rattrapage. En l’absence de campagne de rattrapage, la limite d’âge supérieure pour être prise en compte dans l’évaluation sera égale à l’âge de la première vaccination plus le temps qui s’est écoulé entre l’introduction du vaccin et le début de l’évaluation. S’il y a eu une campagne de rattrapage, la limite d’âge supérieure sera égale à l’âge maximal des enfants vaccinés augmenté du nombre de mois écoulés entre l’introduction du vaccin et le début de l’étude. Lorsqu’on procède à des études spéciales, il ne faut recruter les sujets en vue d’évaluer l’effet direct du vaccin que lorsqu’ils ont eu une chance d’être vaccinés. Donnons-en un exemple : le VPC et le VCHib sont administrés au cours de la petite enfance dans le cadre de la vaccination systématique. Il est vraisemblable que l’impact du vaccin sera le plus élevé chez les enfants entre l’âge de deux semaines après la troisième dose et l’âge de deux ans, lorsque l’incidence et la prévalence de la maladie de même que le taux de couverture vaccinale sont à leur maximum.

4.4 Choix du lieu où rechercher les cas L’idéal serait que les cas identifiés par le système de surveillance soient représentatifs des cas présents dans la population. Dans la plupart des pays qui manquent de ressources, c’est à l’hôpital qu’il est souvent le plus commode d’identifier les cas, étant donné qu’il y est plus facile qu’ailleurs de procéder à un bilan clinique et à des tests de diagnostic. Cela dit, si les cas sont identifiés dans un établissement de recours, il y aura sélection des cas les plus graves et les plus compliqués avec des patients qui auront déjà reçu un traitement antibiotique. En outre, en limitant l’identification des cas aux malades hospitalisés on ne prendra probablement pas en compte les cas de pneumonie qui, sans être des cas graves, n’en constituent pas moins une part importante de la charge de morbidité imputable au pneumocoque et à Hib. Lors du choix des lieux où seront identifiés les cas, il faudra trouver un équilibre entre la représentativité - qui impose de choisir des établissements de recours et des centres de soins de santé primaires, des sites ruraux et des sites urbains - et les aspects pratiques de l’identification, notamment en ce qui concerne l’exécution des tests de diagnostic et des examens de laboratoire voulus. 44 Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

4.5 Détermination du statut vaccinal Il peut être extrêmement difficile de vérifier si un enfant a été vacciné ou non. Dans les études du type cas-témoins, il ne faut pas qu’il y ait de différence entre les cas et les témoins dans la manière de recueillir des renseignements sur le statut vaccinal. Pour réduire les biais de mémorisation, il est nécessaire d’obtenir les dossiers de vaccination de tous les participants à l’étude. Il est à noter qu’au fur et à mesure de l’augmentation de la couverture vaccinale, il va y avoir une proportion plus importante de cas parmi les sujets vaccinés. Il faut donc retenir tous les cas et on pourra toujours trouver le moyen de remplacer les cas et les témoins qui disent avoir été vaccinés mais qui ne possèdent pas les documents pour le prouver : • • Les carnets de vaccination (par exemple ceux du PEV) : Les dossiers établis par les fournisseurs de soins (hôpitaux, dispensaires), encore qu’on puisse avoir plus de peine à obtenir des dossiers de vaccination auprès des établissements de soins privés.

L’idéal serait que les indications sur le statut vaccinal qui sont données oralement soient confirmées par des documents écrits (le carnet de vaccination ou un dossier médical). Si l’on ne peut pas confirmer qu’un enfant a reçu tel ou tel vaccin mais que la personne qui s’en occupe ne peut pas confirmer non plus que cet enfant n’a jamais été vacciné, il faut en règle générale exclure l’enfant de l’étude. Cela étant, des enfants non vaccinés auront plus de chances de n’indiquer que verbalement qu’ils n’ont pas été vaccinés ; si l’on exclut ces enfants, on risque d’introduire un biais dans les estimations relatives à l’efficacité réelle du vaccin. On retiendra donc tous les cas en s’efforçant de trouver des remplaçants pour les cas et les témoins qui disent avoir été vaccinés mais sans produire les documents qui le prouvent. On peut ainsi déterminer l’efficacité du vaccin en utilisant à la fois l’ensemble initial des cas et les remplaçants, ce qui permet de voir si l’exclusion de certains d’entre eux introduit un biais. « Vacciné » s’entend en règle générale d’un enfant deux semaines après administration de ≥ 1 dose de VPC ou de VCHib. « Complètement vacciné » s’entend d’un enfant deux semaines après administration de ≥ 2 doses ou ≥ 3 doses de VPC ou de VCHib selon le schéma de vaccination retenu et « partiellement vacciné » désigne un enfant deux semaines après administration d’une ou deux doses de VPC ou de VCHib. On peut avoir recours à d’autres définitions, par exemple définir un enfant « non vacciné » comme celui qui a reçu 0 dose de VPC ou de VCHib ou un enfant « complètement vacciné » comme celui qui a reçu deux doses ou davantage.

4.6 Mesure de l’impact des vaccins conjugués antipneumococcique et anti-Hib introduits en même temps que d’autres vaccins Il existe dans le monde un grand nombre de vaccins classiques ainsi que d’autres qui sont nouveaux ou sous-utilisés : les vaccins contre les rotavirus, le virus grippal, le ménigocoque ou le virus de l’encéphalite japonaise, pour n’en citer que quelques-uns. Les pays peuvent opter pour l’introduction de plusieurs vaccins dans le programme de vaccination systématique des enfants soit simultanément, soit rapidement les uns à la suite des autres et en même temps que le VPC ou le VCHib. Il y a deux points auxquels il faut penser lorsqu’on mesure l’impact du VPC ou du VCHib concuremment à l’introduction d’autres vaccins. En premier lieu, on peut peut-être faire un usage

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plus efficace des ressources disponibles en évaluant simultanément l’impact de tous les nouveaux vaccins. Le même groupe témoin peut par exemple être utilisé pour évaluer l’efficacité réelle de vaccins qui visent à prévenir des syndromes cliniques similaires comme le VPC et le vaccin antigrippal. De fait, les cas qui ont été pris en compte pour une étude d’efficacité vaccinale (celle du vaccin antirotavirus par exemple) pourraient être utilisés comme témoins dans une autre étude d’efficacité portant sur le VPC par exemple, ou vice-versa. En second lieu, l’introduction simultanée de deux vaccins peut avoir des effets synergistiques ou additifs sur certaines pathologies utilisées comme critères de jugement. Étant donné que la pneumonie et la diarrhée, par exemple, sont les principaux pourvoyeurs de mort chez les enfants dans l’ensemble du monde, l’introduction du VPC et du vaccin antirotavirus pourrait avoir un impact plus mesurable sur la mortalité des enfants de moins de cinq ans que chaque vaccin pris séparément.

4.7 Résumé et points essentiels 1) 2) Il est capital que les définitions des cas soient cohérentes et appropriées. En règle générale, il est plus facile de mettre en évidence l’impact d’un vaccin si l’on utilise une définition de cas plus spécifique basée sur une MBI confirmée en laboratoire. En outre, il importe que les échantillons soient correctement prélevés, rapidement transportés et traités par le laboratoire selon des méthodes appropriées (http://whqlibdoc.who.int/hq/2011/WHO_IVB_11.09_eng.pdf.). Bien que la pneumonie soit la manifestation clinique la plus courante d’une infection à pneumocoque ou à Hib, mesurer l’impact du VPC ou du VCHib peut se révéler difficile car la définition du cas de pneumonie ne spécifie pas si ces deux bactéries sont les agents étiologiques. Pour une meilleure spécificité, on peut utiliser des radiographies que l’on interprétera à la lumière des critères établis par l’OMS pour déterminer s’il s’agit d’une pneumonie lobaire. Si l’on cherche à déterminer l’effet du vaccin sur une pneumonie définie par un examen clinique, on est à peu près sûr de ne pas pouvoir observer d’effet en raison du manque de spécificité de ce critère de jugement. Cela risque de faire conclure à tort que le vaccin n’est pas efficace contre la pneumonie alors qu’en fait il agit contre les pneumonies à pneumocoque ou à Hib, celles-ci ne représentant qu’une fraction des pneumonies diagnostiquées cliniquement.

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Tableau 7: Pertinence des pneumococcies comme critères de jugement à prendre en compte dans la surveillance et les études spéciales destinées à l’évaluation de l’efficacité théorique, de l’efficacité réelle et de l’impact des vaccins

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Critère de jugement Sensibilité Spécificité

Pertinence pour la surveillance en vue d’évaluer l’impact du VPC et du VCHib Exigences au niveau du laboratoire Être capable de faire une culture de LCR ou une hémoculture et d’effectuer des tests rapides ; sérotypage souhaitable Être capable de faire une numération leucocytaire exacte et de doser avec exactitude le glucose et les protéines Aucune exigence Élevée Faible Moyenne Moyenne Faible Élevée

Pertinence pour les études spéciales en vue d’évaluer l’efficacité théorique et réelle du VPC et du VCHib Observations

Maladie bactérienne invasive évitable par la vaccination confirmée en laboratoire

Oui

Nombre de pays à revenu faible ont au moins un site sentinelle en milieu hospitalier qui se charge de la surveillance de la méningite bactérienne pédiatrique. Dans beaucoup d’endroits où les ressources font défaut les hémocultures et autres examens de laboratoires ne sont pas d’une qualité suffisante. Convient pour les sites où l’on ne fait pas de cultures, où les cultures sont mal faites ou sont de très faible rendement. Il faut cependant une détermination de la leucorachie et un dosage du glucose et des protéines qui soient fiables. Des flambées ou le caractère saisonnier de la maladie peuvent influer sur les résultats. La méningite clinique est sous surveillance dans de nombreux pays mais il est difficile d’interpréter les données en raison de leur qualité variable, de l’absence de confirmation des cas et du caractère saisonnier de la maladie et des flambées.

Méningite bactérienne probable (méningite purulente)

Oui

Suspicion de méningite bactérienne (méningite clinique) Aucune exigence, mais il faut pouvoir faire une radiographie thoracique

Non

Pneumonie définie comme critère d’évaluation primaire selon l’OMS

Oui

Moyennement élevée

Moyenne

Il faut des radiographies de très bonne qualité et un personnel formé à l’interprétation des clichés selon les normes de l’OMS. Peut exiger des ressources importantes. Ne constitue en général qu’un élément d’une étude spéciale.

Critère de jugement Sensibilité Spécificité Observations

Pertinence pour la surveillance en vue d’évaluer l’impact du VPC et du VCHib Exigences au niveau du laboratoire Aucune exigence Élevée Faible

Pertinence pour les études spéciales en vue d’évaluer l’efficacité théorique et réelle du VPC et du VCHib Difficile d’interpréter ces données en raison de variations dans la définition du cas, dans la qualité des informations, de l’absence de confirmation, de la possibilité de flambées et du caractère saisonnier de la maladie. Dans beaucoup de pays les décès ne sont pas enregistrés de manière fiable et s’il y a recul de la mortalité, il sera probablement trop faible pour être repéré sur les statistiques habituelles de mortalité. La mortalité due à la pneumonie est sujette à des fluctuations dues aux flambées et au caractère saisonnier de la maladie. On pourrait peutêtre mesurer un effet sur une population importante. Mesure l’impact sur le portage bactérien plutôt que sur la maladie bactérienne ; le portage de germes de type vaccinal devrait diminuer après introduction du vaccin mais une augmentation des sérotypes non vaccinaux ne serait pas forcément corrélée avec la survenue de la maladie, de sorte que le gain d’information est limité ; pourrait être utile pour étudier la protection collective. Élevée Peut être utile comme complément à d’autres évaluations de l’impact vaccinal

Suspicion de pneumonie (syndrome pneumonique clinique) Aucune exigence Élevée Faible

Non

Mortalité générale

Non

Portage rhinopharyngé

Possible

Non

Être capable de reconnaître un portage rhinopharyngé sur un écouvillonnage nasal ; sérotypage vivement recommandé

Élevée

Faible

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Immunogénicité et enquêtes sérologiques

Non

Être capable d’identifier les anticorps anti-Hib ou antipneumo-coccciques

Faible

5. Conclusion

Le présent manuel analyse les méthodes destinées à mesurer l’impact du VPC et du VCHib et explique comment procéder à la surveillance ou à des études spéciales. Pour choisir la méthode à utiliser pour suivre l’impact du VPC ou du VCHib il faut savoir s’il existe un système de surveillance, depuis combien de temps et quelle est la qualité des données qu’il fournit. La surveillance permet d’évaluer l’impact vaccinal, mais si elle ne convient pas parce que les données initiales servant de référence font défaut, il vaut mieux avoir recours à une étude observationnelle. Le tableau 8 récapitule les caractéristiques des méthologies applicables à l’évaluation de l’impact vaccinal qui sont exposées dans le présent manuel. En règle générale, il faut choisir un type d’étude qui concilie rigueur scientifique, capacité technique et ressources disponibles. Certaines méthodes, comme les études de cohorte, possèdent la rigueur scientifique voulue mais elles ne sont pas forcément les plus commodes à mettre en œuvre là où les ressources sont limitées et où l’on ne dispose pas de registres appropriés pour les vaccins et les maladies. Avec les données fournies par une surveillance basée sur des sites sentinelles on obtient sans doute une mesure de l’impact moins rigoureuse qu’avec celles de la surveillance en population, mais la surveillance sur sites sentinelles est une méthode pratique que l’on utilise souvent dans des lieux où il n’existe justement pas de système de surveillance en population. En fonction des besoins propres du lieu et dans la mesure où elles disposeront de ressources suffisantes, les autorités de santé publique pourront décider à la fois de mettre en place un système de surveillance pour déterminer l’impact du vaccin sur les évènements sanitaires indésirables et de mener des études sur son efficacité réelle, du moins s’il existe un système approprié de surveillance permettant l’identification des cas. L’une et l’autre de ces deux options permettra d’obtenir des données de grande qualité dont les décideurs mondiaux, régionaux et nationaux pourront tirer de précieuses informations.

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Tableau 8 : Caractéristiques des méthodologies recommandées pour l’évaluation de l’impact et de l’efficacité réelle des vaccins conjugués antipneumococcique et anti-Hib par le suivi des tendances Coût relatif Rigueur scientifique (validité interne) Critère(s) de jugement utilisé(s) Observations

Méthode

Capacité technique requise

Temps nécessaire

Surveillance active en population

Importante

Élevé

Grande

Tendances de l’incidence des MBI, de la méningite à pneumocoque et à Hib ainsi que celles de la méningite pururlente Tendances du nombre de cas de méningite bactérienne probable ou de cas méningite confirmée imputables aux MEV ; tendances de la proportion de cas de méningites à S. pneumoniae ou à Hib parmi l’ensemble des cas de méningite confirmés en laboratoire. Sur certains sites sélectionnés et de plus grande efficacité qui effectuent une surveillance de niveau 2 sur la méningite, la pneumonie et la septicémie ; tendances des maladies bactériennes invasives dues à S. pneumoniae ou à Hib et identifiées par hémoculture ou autres examens.

Permet de mesurer la charge de morbidité et l’impact global du vaccin. Le coût varie selon que la surveillance ne porte que sur la méningite ou sur les maladies bactériennes invasives (c’est -à-dire la méningite, la pneumonie et la septicémie). C’est le mode le plus courant de surveillance des maladies à Hib et à pneumocoque et qui se limite souvent à la surveillance de la méningite (niveau 1 surveillance des MBI EV). On peut mesurer l’impact vaccinal à divers degrés. Moins coûteuse que la surveillance en population mais une surveillance sur sites sentinelles en milieu hospitalier de bonne qualité peut être onéreuse et ne pas rendre compte fidèlement des tendances qui se manifestent dans l’ensemble de la population.

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Surveillance sur sites sentinelles

Moyenne

Collecte de données recommandée pendant au moins les 2 ans précédant l’introduction et les 3 ans suivants ; les pays qui souhaitent suivre l’évolution des sérotypes de S. pneumoniae doivent effectuer une surveillance pendant les 5 ans qui suivent l’introduction du vaccin Moyen, mais faible surcoût s’il s’agit du système habituel de surveillance ou s’il est déjà en fonctionnement Moyenne

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Méthode

Capacité technique requise Moyen Grande Tendances du portage

Temps nécessaire

Coût relatif

Rigueur scientifique (validité interne)

Critère(s) de jugement utilisé(s)

Observations

Études sur le portage

Moyenne

Première enquête effectuée avant l’introduction du vaccin et deuxième enquête au moins après un an d’utilisation du vaccin

Peuvent être relativement faciles à faire en peu de temps si on possède la capacité voulue en microbiologie. Reposent sur l’hypothèse que l’effet obtenu sur le portage du pneumocoques ou de Hib se répercutera sur les maladies provoquées par ces deux bactéries.

Méthodes d’étude expérimentales et observationnelles Élevé Très grande Impact du vaccin C’est la meilleure mesure de l’impact vaccinal. Prend directement en compte la protection collective, qui peut être substantielle tant pour le vaccin anti-Hib que pour le VPC, ainsi que la couverture vaccinale. Il est important de faire des corrections pour éliminer l’effet des facteurs de confusion. Très coûteux et exige de gros moyens. L’étude de type « stepped-wedge », c’est-à-dire par étapes est possible durant la mise en place de la vaccination. Mesure l’efficacité théorique (si l’on sait qu’un vaccin d’activité optimale est administré dans des conditions optimales) ou réelle. Nécessite que les registres des vaccins et des maladies soient correctement remplis. Méthode la plus couramment utilisée pour mesurer l’efficacité réelle d’un vaccin. Utile si l’on ne dispose pas des données de surveillance initiales à titre de référence. Une surveillance est nécessaire pour identifier les cas. Sujette à de nombreux biais si elle n’est pas menée dans les règles.

Essai randomisé par grappes, y compris l’introduction randomisée par étapes du vaccin Élevé Grande

Importante

1-3 ans après l’introduction

Étude de cohorte

Importante

2-3 ans après l’introduction

Étude castémoins

Importante

1-3 ans après l’introduction

Moyen

Moyenne

Efficacité théorique ou réelle du vaccin contre les MBI, la méningite à Hib ou à pneumocoques, la méningite purulente ou la pneumonie confirmée par radiographie.

6. Bibliographie

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Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Annexes

Annexe 1: Définitions de cas .......................................................................................60 Annexe 2: Exemple de protocole complet d’étude cas-témoin pour évaluer l’efficacité du vaccin antipneumococcique contre les maladies pneumococciques invasives ......................................................................63 Annexe 3: Glossaire ....................................................................................................109 Annexe 4: Indicateurs de performances de la surveillance pour le Réseau de surveillance des maladies bactériennes invasives évitables par la vaccination, coordonné par l’OMS........................................................111

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Définitions de cas

Annexe 1:

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Type de cas

Définition

Référence WHO-recommended standards for surveillance of selected vaccinepreventable diseases, 2003

Méningite présumée (syndrome méningé clinique)

Tout enfant de 0 à 59 mois admis dans un hôpital qui exerce une surveillance présentant un accès soudain de fièvre (température rectale >38,5 °C ou température axillaire > 38,0 °C) et l’un des signes suivants : raideur de la nuque, état de conscience altéré, sans autre diagnostic alternatif, ou un autre signe méningé OU tout patient de moins de 5 ans hospitalisé avec un diagnostic clinique de méningite

Méningite bactérienne probable

Cas présumé de méningite (tel que défini ci-dessus), dont le LCR présente à l’examen l’une au moins des caractéristiques suivantes : aspect trouble leucocytes > 100 cellules/mm3 ; 10 < leucocytes < 100 cellules/mm3 ET soit une protéinorachie élevée (> 100 mg/dl), soit une glycorachie diminuée (< 40 mg/dl). Note : si les taux de protéines et de glucose ne sont pas disponibles, poser le diagnostic d’après les 2 premières conditions (à savoir : aspect trouble ou leucocytes > 100 cellules/ mm3)

WHO-recommended standards for surveillance of selected vaccinepreventable diseases, 2003

Méningite confirmée en laboratoire

Cas présumé de méningite confirmé en laboratoire par culture ou identification (par coloration de Gram ou détection des antigènes) d’un agent pathogène bactérien (Hib, pneumococcus ou meningococcus) dans le LCR ou dans le sang chez un enfant présentant un syndrome clinique compatible avec une méningite bactérienne.

WHO-recommended standards for surveillance of selected vaccinepreventable diseases, 2003

Maladie bactérienne invasive (à pneumocoque ou Hib) confirmée en laboratoire

Personne chez laquelle on a pu cultiver l’agent pneumococcus ou Hib ou détecter les antigènes ou l’ADN du pneumocoque ou de Hib dans un fluide corporel normalement stérile comme le LCR, le sang ou le liquide pleural.

Case definitions for pneumococcal syndromes and others severe bacterial infections. Clinical Infectious Diseases, 2009, 48 (suppl. 2) : pp. 197-202.

Pneumonie (syndrome clinique de la pneumonie)

Tout enfant de 0 à 59 mois admis dans un hôpital sentinelle exerçant une surveillance qui présente de la toux ou des difficultés à respirer et une respiration rapide même dans un état calme (selon l’âge) : 0-12 mois : 60 respirations par minute ou plus ; 2-12 mois : 50 respirations par minute ou plus ; 12 – 59 mois : 40 respirations par minute ou plus ;

WHO/UNICEF Integrated Management of Childhood Illness Chart Booklet – Standard, 2008

Type de cas WHO/UNICEF Integrated Management of Childhood Illness Chart Booklet – Standard, 2008

Définition

Référence

Pneumonie sévère

Tout enfant de 0 à 59 mois admis dans un hôpital sentinelle exerçant une surveillance qui présente de la toux ou des difficultés à respirer et l’un ou plus des signes suivants : incapacité à boire ou à téter ; vomissements provoqués par toute prise solide ou liquide ; convulsions ; prostration/léthargie ; tirage sous-costal ; stridor dans un état calme.

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Pneumonie radiologique en tant que critère de jugement défini par l’OMS

Un cas de pneumonie est un malade dont la radiographie thoracique présente une infiltration compatible avec une pneumonie, c’est-à-dire une consolidation alvéolaire dense à bords flous et/ou un épanchement pleural (79).

Cherian T et al. Interprétation standardisée des radiographies pulmonaires pédiatriques servant au diagnostic de la pneumonie dans les études épidémiologiques. Bulletin de l’Organisation mondiale de la Santé, 2005, 83(5)353-359.

Exemple de protocole complet d’étude castémoins pour évaluer l’efficacité du vaccin antipneumococcique contre les maladies pneumococciques invasives

Annexe 2:

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Sommaire

1. Présentation générale du projet ............................................................................69 1.1 Titre ...................................................................................................................69 1.2 Résumé du protocole ........................................................................................69 2. Introduction .............................................................................................................70 2.1 Revue de la littérature/connaissances générales sur les maladies pneumococciques ...............................................................................................70 2.2 Justification de l’étude ......................................................................................71 2.3 Usage prévu des résultats de l’étude ................................................................71 2.4 Destinataires et participation des parties prenantes . ......................................71 2.5 Objectifs . ...........................................................................................................71 3. Méthodes ...................................................................................................................73 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Type d’étude ......................................................................................................73 Contexte/lieu où s’effectue l’étude ..................................................................73 Population étudiée ............................................................................................74 Méthodes d’analyse. ..........................................................................................84 Variables ............................................................................................................84

4. Traitement et analyse des données ........................................................................87 4.1 Collecte des données .........................................................................................87 4.2 Saisie des données et gestion/assurance de la qualité .....................................87 4.3 Plan d’analyse des données ..............................................................................88 5. Rapport des résultats ..............................................................................................89 6. Protection des sujets humains ...............................................................................90 6.1 6.2 6.3 6.4 Risques ...............................................................................................................90 Bénéfices ............................................................................................................90 Populations vulnérables et justification..........................................................90 Consentement éclairé .......................................................................................91

7. Calendrier de l’étude ...............................................................................................92 8. Formation du personnel..........................................................................................93 9. Limites de l’étude......................................................................................................94

WHO/IVB/12.08F

10. Références .................................................................................................................95 Appendice A : Questionnaire à l’intention des cas et des témoins...........................98 Appendice B : Formulaire de laboratoire pour les cas..............................................105 Appendice C : Formulaire de consentement pour les cas et les témoins...............107

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Le lecteur trouvera ci-après un exemple de protocole complet pour l’étude cas-témoins de l’efficacité d’un vaccin antipneumococcique contre les maladies pneumococciques invasives. Ce protocole est conçu pour être facile à adapter et à mettre en œuvre. Moyennant certaines modifications méthodologiques et certaines adaptations au site, il peut être appliqué dans tout pays ou avec tout critère de jugement (pneumonie, par exemple). Il est destiné à l’évaluation du vaccin antipneumococcique conjugué et du vaccin anti-Hib. Les indications supplémentaires entre crochets ou en italique figurant dans cette annexe apportent des explications ou des orientations pour la planification et la mise en œuvre de l’étude d’efficacité vaccinale. Elles présentent une discussion des points à prendre en compte et à solutionner par toute personne souhaitant utiliser ce protocole.

WHO/IVB/12.08F

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

1. Présentation générale du projet

1.1 Titre Étude cas-témoins visant à estimer l’efficacité d’un vaccin antipneumococcique conjugué contre les maladies pneumococciques invasives.

1.2 Résumé du protocole Le principal objectif de cette étude est de déterminer l’efficacité d’un vaccin antipneumococcique conjugué (VPC) contre les maladies pneumococciques invasives (MPI) chez l’enfant en ou au [PAYS], suite à son introduction dans le programme national de vaccination systématique. Les MPI sont une cause importante de morbidité et de mortalité chez l’enfant. Les essais cliniques réalisés dans des pays développés et en développement ont montré que le vaccin antipneumococcique conjugué était efficace contre ces maladies et contre d’autres pathologies dues à Streptococcus pneumoniae. Il est néanmoins nécessaire d’évaluer les performances de ce vaccin en conditions réelles pour permettre aux parents, aux prestataires de soins de santé et aux décideurs d’apprécier les bénéfices de cette vaccination en termes de réduction de la charge de pneumococcies sévères. La présente étude est du type cas-témoins appariés. Elle sera menée sur [NOMBRE] sites de surveillance renforcée, situés en ou au [VILLE/PAYS]. Les enfants seront susceptibles d’être inclus dans l’étude s’ils sont âgés ≥ 8 semaines et font partie d’une cohorte de naissance susceptible d’avoir reçu le VPC. Les cas seront définis comme des malades chez lesquels on aura identifié Streptococcus pneumoniae dans des échantillons provenant de sites normalement stériles [liquide céphalorachidien (LCR), sang, liquide articulaire, fluide pleural, par exemple] et diagnostiqués sur des sites de surveillance sentinelles désignés. [NOMBRE] témoins hospitaliers appariés seront sélectionnés pour chaque cas recruté. Les enfants admis dans le même hôpital que le cas ou ayant reçu dans le service de consultation ambulatoire de cet hôpital un diagnostic autre que celui de MPI, de pneumonie ou d’une autre maladie évitable par la vaccination (MEV), seront susceptibles d’être recrutés comme témoins. Les témoins seront appariés aux cas selon la date de naissance, l’hôpital et la date d’admission. On calculera l’efficacité du VPC contre les MPI chez l’enfant en comparant les probabilités d’avoir été vacciné parmi les cas et les témoins et en procédant à des ajustements pour tenir compte des facteurs de confusion potentiels.

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2. Introduction

2.1 Revue de la littérature/connaissances générales sur les maladies pneumococciques Sur les 8,8 millions de décès d’enfants de moins de 5 ans qui se produisent chaque année, environ 18 % sont imputables à une pneumonie (1). Streptococcus pneumoniae est à l’origine de 60 à 75 % des pneumonies bactériennes chez l’enfant (2, 3, 4). Cette bactérie peut provoquer des pneumonies, des otites moyennes et des sinusites, mais aussi des maladies invasives telles que des bactériémies et des méningites. D’après une revue systématique de la littérature sur la charge de maladies pneumococciques, il y aurait eu près de 826 000 décès d’enfants de moins de 5 ans par maladie pneumococcique en 2000 (5). Le vaccin antipneumococcique polysaccharidique conjugué (VPC) a été reconnu par l’Organisation mondiale de la Santé comme une intervention de santé publique importante pour prévenir les décès par maladie pneumococcique dans les pays en développement (6). En 2000, la Food and Drug Administration des États-Unis d’Amérique a homologué le VPC7 (Prevnar®, Pfizer) visant 7 sérotypes responsables de 80 % des maladies invasives chez le jeune enfant aux États-Unis (sérotypes 4, 6B, 14, 18C, 19F, 23F) (7). Depuis 2000, le VPC7 a été homologué dans plus de 70 pays et sert à la vaccination systématique de plus de 30 millions d’enfants chaque année. L’efficacité du VPC, qui peut contenir 7, 9 ou 11 sérotypes, contre la pneumonie a été démontré dans 4 essais contrôlés randomisés, dont deux menés en Afrique (VPC9) (8, 9), un en Amérique du Nord (VPC7) (10) et un aux Philippines (VPC11) (11). Lorsque le VPC7 a été introduit aux États-Unis d’Amérique en 2000, des réductions substantielles de toutes les MPI ont été enregistrées au cours de l’année suivante chez les enfants visés par la vaccination (de 188 cas pour 100 000 enfants < 2 ans en 1998-1999 à 59 cas pour 100 000 habitants en 2001, soit une réduction de 69 %) (12). Une diminution de la fréquence des maladies pneumococciques a également été attestée parmi les populations non vaccinées, ce qui démontre le potentiel de ce vaccin à prévenir la maladie par effet indirect ou immunité collective (13). Les vaccins conjugués induisent une immunité mucosale, qui prévient une nouvelle colonisation du nasopharynx par des pneumocoques appartenant à un sérotype vaccinal (14-17). Cet effet sur le portage réduit le nombre d’enfants porteurs de pneumocoques et la probabilité de transmission à d’autres individus à risque (18, 19). Le VPC7 a également fait la preuve de son efficacité dans la prévention des hospitalisations pour pneumonie chez l’enfant (20, 21) et dans la réduction de la fréquence des MPI résistantes aux antimicrobiens (22, 23).

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2.2 Justification de l’étude Le vaccin antipneumococcique conjugué (VPC) [NOM DU VACCIN] a été introduit le [DATE] dans le pays suivant : [PAYS]. Démontrer l’impact résultant de l’administration systématique du VPC dans le cadre du programme national de vaccination contribuera à étayer les politiques nationales relatives à ce vaccin à travers l’évaluation de ses bénéfices et aidera à la prise de décisions concernant son introduction dans d’autres pays de la région.

2.3 Usage prévu des résultats de l’étude Ces résultats peuvent être utiles pour : (1) prendre des décisions reposant sur une base factuelle concernant la mise en œuvre du VPC dans le cadre des programmes nationaux de vaccination ; (2) plaider pour l’investissement de ressources supplémentaires dans l’introduction de ce vaccin dans des pays supportant une forte charge de morbidité ; et (3) identifier les obstacles pouvant dégrader les performances du VPC en situation réelle. Ils seront communiqués dans le cadre de présentations à divers groupes et éventuellement soumis pour publication à une revue disposant d’un comité d’examen par des pairs.

2.4 Destinataires et participation des parties prenantes Cette étude est principalement destinée aux responsables et aux décideurs dans le domaine de la santé publique de [PAYS], auxquels il incombe de prendre des décisions quant à la poursuite de l’administration du VPC dans le cadre du programme national de vaccination. Les décideurs au niveau international ainsi que les organismes de santé publique et de financement peuvent aussi être intéressés par les résultats de cette étude. Celle-ci sera menée en collaboration avec [COLLABORATEURS].

2.5 Objectifs Principal Déterminer l’efficacité d’une série complète de doses de vaccin antipneumococcique conjugué (VPC) contre les maladies pneumococciques invasives (MPI) chez les enfants susceptibles de recevoir une série complète de vaccinations dans le cadre du programme de vaccination systématique national de [PAYS], par comparaison avec l’absence de vaccination. Secondaire Déterminer l’efficacité d’une série partielle de doses de VPC (1 ou 2 doses) contre les MPI, par comparaison avec l’absence de vaccination, chez les enfants susceptibles d’avoir reçu au moins ce nombre de doses.

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Autres objectifs envisageables : • estimation de l’efficacité du VPC contre les maladies dues à un sérotype vaccinal par rapport à celle obtenue contre les maladies dues spécifiquement à un autre sérotype ; évaluation de schémas posologiques (à savoir de l’efficacité de deux doses chez le nourrisson par rapport à celle obtenue avec 3 doses chez le nourrisson) ; évaluation de l’efficacité d’une dose de rappel après l’âge de 9-12 mois ; évaluation de l’efficacité du VPC chez des enfants en bonne santé par rapport à celle obtenue chez des enfants présentant un plus grand risque de maladie pneumococcique (enfants infectés par le VIH, porteurs d’une drépanocytose ou appartenant à des populations indigènes, par exemple) ; estimation des facteurs de risque de maladie (MPI, pneumonie, etc.) en ou au [PAYS].

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3. Méthodes

3.1 Type d’étude Pour évaluer l’efficacité du VPC contre les MPI, on fera appel à une étude cas-témoins appariés. Ce type d’étude a été utilisé pour évaluer l’efficacité de vaccins conjugués contre des bactéries dans un certain nombre de contextes, et notamment celle du VPC aux États-Unis d’Amérique (24) et celle des vaccins conjugués contre Haemophilus influenzae type B (Hib) dans un certain nombre d’autres pays (25-28). Les cas seront des enfants diagnostiqués sur des sites de surveillance, chez lesquels on aura identifié S. pneumoniae dans un échantillon provenant d’un site normalement stérile (LCR, sang, liquide articulaire, fluide pleural, par exemple). Les témoins seront recrutés parmi les enfants admis dans le même hôpital que le cas ou ayant reçu, dans le service de consultation ambulatoire de cet hôpital, un diagnostic autre que celui de MPI, de pneumonie ou d’une autre maladie évitable par la vaccination (MEV). Pour chaque cas, 3 témoins, appariés selon l’âge, l’hôpital et la date d’admission, seront inclus dans l’étude. [Il est prévu dans ce protocole de choisir des témoins hospitaliers, mais dans de nombreux cas, il sera préférable de recruter les témoins dans la communauté et les investigateurs devront faire traduire le protocole. La sélection des témoins fait l’objet d’une discussion plus approfondie plus loin dans ce protocole] [Arguments en faveur des études cas-témoins Parmi les études de terrain, les études cas-témoins offrent l’avantage de permettre de calculer l’efficacité du vaccin sans nécessiter de données de référence. De plus, en appliquant l’efficacité du vaccin et les taux de couverture, il est possible d’obtenir une bonne idée de l’impact du vaccin sur la charge de morbidité. Par rapport aux autres types d’étude, les études cas-témoins peuvent fournir de meilleurs rapports coût/efficacité et temps passé/efficacité et permettre d’évaluer plusieurs objectifs à la fois (à savoir : série complète de doses contre série partielle, maladie spécifiquement due à un sérotype et coadministration de vaccins). Se référer à la Partie 3.2.3 (études cas-témoins) du manuel pour des explications plus poussées sur ce type d’étude.]

3.2 Contexte/lieu où s’effectue l’étude L’étude sera menée sur [NOMBRE] sites de surveillance renforcée, situés en ou au [VILLE/PAYS]. [SITE A] : description [SITE B] : description [SITE C] : description WHO/IVB/12.08F 73

[Aspects à prendre en compte pour la sélection du site Les sites qui serviront de cadre à l’étude devront disposer : • • • de populations représentatives de la population cible et dont l’effectif est suffisant pour atteindre les nombres de cas voulus ; d’une surveillance satisfaisante pour la recherche des cas ; de moyens de laboratoire permettant d’identifier les cas.]

3.3 Population étudiée L’étude portera sur des enfants de 8 semaines à 59 mois vivant dans le pays suivant : [PAYS], qui font partie de la cohorte de naissance susceptible d’avoir reçu le VPC dans le cadre du programme national de vaccination. Tous les enfants répondant au critère d’âge admis dans l’un des hôpitaux exerçant une surveillance pendant la période étudiée seront susceptibles d’être inclus dans l’étude. Les cas, comme les témoins, seront identifiés sur les sites de surveillance. 3.3.1 Définition de cas, critère d’inclusion/d’exclusion, identification et recrutement [Aspects à prendre en compte pour l’identification des cas L’identification des cas peut se faire par le biais de deux sources : le choix de la source dépendra des moyens dont on dispose dans le contexte de l’étude. 1) La surveillance en cours de certaines maladies. Si un système de surveillance active pour le critère de jugement considéré est déjà en place et opérationnel, les cas pourront être sélectionnés dans les hôpitaux participant à la surveillance des pneumococcies. Si le système existant n’identifie pas activement les cas ou si, pour une autre raison, la capture des cas est peu satisfaisante, la surveillance devra être renforcée aux fins de l’étude. es hôpitaux choisis pour participer à l’étude. S’il n’existe pas de système de L surveillance pour le critère de jugement considéré, les études cas-témoins peuvent enrôler des cas dans des hôpitaux individuels nouvellement recrutés comme sites sentinelles Une recherche active des cas doit être lancée dans les hôpitaux participants.

Lorsque les cas sont apportés par la surveillance en population, tous les cas survenus dans une population donnée, ou un échantillon aléatoire de ces cas, peuvent être inclus dans l’étude. Cela garantit que les cas étudiés sont représentatifs de la population dont ils sont issus. Dans de nombreuses situations néanmoins, les cas sont apportés par la surveillance active menée sur des sites sentinelles, qui sont souvent de grands hôpitaux d’orientation-recours. Dans de telles circonstances, ces cas peuvent ne pas être représentatifs de la population plus large dont ils sont issus. Pour des maladies sévères comme les MPI, un pourcentage important des cas sollicitera des soins médicaux et les cas identifiés dans les hôpitaux sentinelles seront probablement représentatifs de l’ensemble des cas dans une population. Cependant, le comportement de recours aux soins médicaux en cas de pneumonie varie fortement selon les cultures, de sorte que les cas de pneumonie identifiés par le biais des hôpitaux sentinelles peuvent ne pas être représentatifs de l’ensemble des cas de pneumonie causés par pneumococcus.

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Ce processus d’identification peut sélectionner les individus ayant un bon accès aux soins médicaux, les plus gravement atteints ou éventuellement ceux qui ont la plus grande probabilité d’être vaccinés. Une enquête séparée sur le recours aux services de santé peut s’avérer nécessaire pour évaluer dans quelle mesure les enfants souffrant de la maladie considérée sont admis dans les hôpitaux choisis.] Les cas sont définis comme des malades appartenant à la cohorte de naissance susceptible d’avoir reçu le VPC, chez lesquels on a identifié S. pneumoniae dans des échantillons provenant d’un site normalement stérile (LCR, sang, liquide articulaire, fluide pleural, par exemple) et qui ont été diagnostiqués sur l’un quelconque des sites de surveillance participant à l’étude. Les cas seront susceptibles d’être inclus dans l’étude s’ils remplissent tous les critères suivants. • Admission (ou évaluation si des patients en ambulatoire sont inclus) dans un hôpital participant à l’étude avec une MPI confirmée en laboratoire après la date de début de l’étude ; [dans la plupart des cas, il est recommandé d’utiliser une MPI due à un type vaccinal comme critère de jugement car cela permet d’utiliser la définition de cas la plus spécifique et un échantillon de taille plus réduite. Les définitions de cas doivent être standardisées pour une plus grande cohérence de l’ensemble de l’étude et pour limiter les biais de sélection. Les définitions standardisées permettent aussi de comparer des maladies au cours du temps et entre les études. L’utilisation de définitions de cas homogènes permet également de généraliser les résultats à des populations similaires. Se référer à la Partie 4.2 (« Choix d’un critère de jugement ») du manuel pour des explications plus approfondies sur les critères de jugement en rapport avec Streptococcus pneumoniae]. Susceptible d’avoir reçu au moins une dose de VPC au moins deux semaines avant l’admission (pour permettre le développement d’une réponse immunitaire suffisante à la vaccination), mais âge < 5 ans ; [Les cas retenus doivent être suffisamment âgés pour avoir reçu au moins une dose de vaccin. Deux semaines sont habituellement prévues après l’administration du vaccin avant de recruter un cas ou un témoin, afin de laisser les titres d’anticorps se constituer. Néanmoins, dans certains contextes, il peut être conseillé de prévoir un temps plus long pour tenir compte d’éventuelles variations concernant le schéma de vaccination administré et le moment où l’enfant reçoit réellement le vaccin. L’âge des enfants recrutés dans l’étude ne doit pas dépasser cinq ans au maximum car l’incidence des maladies à pneumocoque et à Hib diminue notablement après cet âge. En outre, la plupart des programmes de vaccination de rattrapage limitent l’âge des enfants pouvant en bénéficier à cinq ans. Néanmoins, la plupart des études durent 2 à 3 ans et de ce fait, la condition relative à l’âge maximum des enfants risque de devenir non pertinente.] Disponibilité d’un enregistrement des vaccinations ; [exclure les sujets pour lesquels on ne dispose pas d’enregistrement des vaccinations peut introduire un biais car ceux qui n’en n’ont pas sont souvent non vaccinés. Confirmer les antécédents des enfants dont les parents indiquent qu’ils n’ont jamais reçu de vaccin peut être une opération complexe, mais qui doit être poursuivie en utilisant les dossiers des dispensaires ou d’autres moyens]. Obtention du consentement pour le recrutement dans l’étude cas-témoin.

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Des cas seront exclus de l’étude si l’une quelconque des conditions suivantes est vérifiée : • • • • Admission à l’hôpital ne résultant pas d’une maladie pneumococcique ; Absence d’enregistrement vérifiable de la vaccination ; Refus du parent ou du tuteur de donner son consentement éclairé et/ou incapacité à le faire ; Existence d’un épisode antérieur de MPI au cours de la période de l’étude (pour garantir qu’un cas n’est recruté qu’une fois dans l’étude). [Si l’on est en mesure de tenir compte dans l’analyse de l’effet de mise en grappes, on pourra inclure dans l’étude tous les cas de MPI pour éliminer le biais lié au non recrutement des cas de MPI lorsqu’ils concernent le même individu. Cependant, les cas récurrents d’une telle maladie sont peu courants et il peut être plus simple d’exclure les cas ayant déjà une MPI au cours de la période d’étude.]

Les cas seront identifiés par les responsables de la surveillance sur le site qui examineront les registres de surveillance ou les dossiers du laboratoire de microbiologie à la recherche d’individus répondant aux critères d’inclusion. Cette recherche s’effectuera à une fréquence quotidienne jusqu’à ce que l’échantillon ait atteint la taille voulue. Une fois les cas potentiels identifiés, leurs parents ou leurs tuteurs seront approchés pour discuter de leur recrutement dans l’étude cas-témoins. Il sera demandé aux parents ou aux tuteurs de participer à un entretien qui consistera à leur soumettre une liste de questions standardisées. Des informations supplémentaires sur les antécédents de maladie et de soins seront obtenues à partir des dossiers hospitaliers. On recherchera activement des preuves écrites des antécédents de vaccination, notamment en examinant les enregistrements de vaccination et en contactant les dispensaires ou les centres de santé pratiquant les vaccinations, le cas échéant. Le traitement médical restera le traitement standard dispensé par l’hôpital participant à tous les patients, qu’ils acceptent ou non de participer à l’étude cas-témoins. Un registre de tous les patients approchés en vue de leur recrutement, mais dont les responsables ont refusé l’inclusion dans l’étude, sera constitué, avec les raisons justifiant l’absence de recrutement. 3.3.2 Critères d’inclusion/d’exclusion, identification et recrutement des sujets témoins [Aspects à prendre en compte pour la sélection des témoins Le choix d’un groupe de comparaison approprié, également appelé groupe témoin, est l’une des conditions les plus importantes pour minimiser les biais qui interviennent dans la conception d’une étude cas-témoins. Les conditions sur lesquelles repose le choix de témoins appropriés sont au nombre de deux. Premièrement, les sujets témoins doivent être représentatifs de la population d’où sont extraits les cas, au sens où ils doivent avoir été identifiés en tant que cas s’ils répondent à la définition. Il s’agit d’un critère important dans les études cas-témoins dont le respect contribue à garantir que les sujets témoins ont une probabilité d’avoir été exposés au pneumocoque égale à celle des cas (29). Deuxièmement, les témoins doivent être suffisamment bien définis pour ne pas être classés par erreur comme des cas. Bien que ce critère semble simple, il peut être difficile

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de trouver des témoins appropriés et la plupart des choix se feront en fonction de points positifs et de restrictions. Lors de la sélection des sujets témoins, une question se pose fréquemment : doit-on recruter des témoins dans les hôpitaux ou dans les communautés ? Les témoins hospitaliers proviennent du même hôpital que les cas et les témoins communautaires de la même communauté qu’eux. Le Tableau 1 expose certains des avantages et des inconvénients de chacune de ces options. La plupart des enfants atteints d’une maladie pneumococcique invasive étant hospitalisés, il est pratique de choisir des témoins hospitalisés pour ces cas. Cependant, si ces témoins peuvent, dans une certaine mesure, être appariés pour ce qui concerne l’accès aux soins de santé, les schémas d’orientation-recours et les comportements de recours aux soins peuvent varier entre les différents types de maladie. Cette approche ne permet pas non plus un appariement en fonction de la situation socio-économique, pour laquelle la communauté sert souvent de mesure approchée, ou en fonction des pathologies sous-jacentes, car les témoins hospitalisés ont une plus forte probabilité d’être plus gravement malades. On préfère en général les témoins communautaires car ils seront probablement représentatifs de la communauté dans laquelle apparaissent les cas ; néanmoins, l’acquisition de connaissances sur les comportements de recours aux soins et les schémas d’orientation-recours, par exemple par une enquête sur l’utilisation des soins de santé, peut être un préalable pour définir correctement la population source dans laquelle les témoins doivent être sélectionnés. Le type de témoin à choisir dépend de circonstances locales telles que les ressources, le nombre de cas, la mesure du critère de jugement étudié et les connaissances sur les schémas d’orientation-recours et sur les comportements de recours aux soins. Certaines études sur l’efficacité du vaccin antiHib ont fait appel à la fois à des témoins hospitaliers et à des témoins communautaires, mais ce type de démarche est susceptible de compliquer l’interprétation lorsque les résultats en matière d’efficacité du vaccin diffèrent pour les deux groupes de témoins. Nous recommandons donc aux pays d’envisager la réalisation d’une enquête sur l’utilisation des soins de santé qui cartographiera les schémas de recours aux soins et d’orientation-recours ; procéder ainsi offrira également la possibilité de sélectionner les sujets témoins parmi la population dont sont issus les cas hospitaliers. Les témoins communautaires peuvent être repérés de diverses façons, et notamment par des enquêtes associées au recensement/démographiques, la consultation des registres des naissances ou la sélection aléatoire des ménages. Pour qu’un témoin soit sélectionné dans le contexte communautaire, il faut notamment : (1) qu’il vive dans la même communauté que le cas ; (2) que son inclusion s’effectue dans les 72 heures suivant l’identification du cas correspondant. L’heure et la date de l’inclusion doivent être enregistrées, même dans les cas où l’on ne parvient pas à respecter une fenêtre aussi étroite. (3) Si un témoin susceptible d’être inclus ne peut l’être, par exemple parce que lui ou des membres de sa famille appartenant à un ménage sélectionné au hasard sont en déplacement ou parce que les parents n’accordent pas leur consentement, il est important d’enregistrer que ce témoin n’a pu être recruté et s’efforcer de recueillir des informations sur sa famille. (4) Un enfant identifié comme susceptible d’être recruté doit être inclus, qu’il ait été ou non recruté en tant que cas ou en tant que témoin antérieurement dans l’étude (auquel cas, cela peut être pris en compte dans l’analyse). Ces critères seront ajustés en fonction des variations temporelles de l’occurrence des infections dues aux agents étiologiques et permettront de garantir que l’Odds ratio déterminé à partir de l’analyse représente une mesure directe du rapport des taux d’incidence (IRR), qui encore une fois est une estimation très proche du rapport de risques. Le protocole actuel décrit principalement le recours à des témoins hospitaliers car ce peut être l’option la plus faisable. Pour les études cas-témoins de l’efficacité du vaccin anti-Hib, les témoins hospitaliers atteints d’une

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maladie pneumococcique ont souvent constitué un groupe témoin pratique, car les deux types de malades pouvaient dans la plupart des cas être identifiés par le même système de surveillance, appartenaient à la même population et, avant que la vaccination ne soit disponible, n’étaient pas des cas évitables par la vaccination. Néanmoins, la plupart des pays qui introduisent le VPC ont aussi déjà mis en place le vaccin anti-Hib et on ne disposera probablement pas de témoins atteints d’une infection à Hib. Il reste un certain nombre de témoins hospitaliers que l’on peut envisager de recruter comme les patients présentant l’une des pathologies suivantes : 1) diarrhée à rotavirus négatif si la vaccination anti-rotavirus est mise en œuvre ; toute personne souffrant de diarrhée hospitalisée si cette vaccination n’a pas encore été introduite. maladie méningococcique, si le vaccin antiméningococcique n’est pas utilisé. salmonellose bronchiolite ou asthme, si cette maladie peut être différenciée d’une pneumonie à pneumocoque, par exemple par la réponse à un bronchodilatateur ou par une radiographie thoracique normale. méningite bactérienne aiguë présumée non purulente, bien que ce groupe témoin puisse faire l’objet d’erreurs de classification si les témoins sont des cas de méningite bactérienne traités précocement ou partiellement.]

2) 3) 4)

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Tableau 1 : Comparaison des avantages et des inconvénients du recours à des témoins communautaires ou hospitaliers dans les études cas-témoins d’efficacité du VPC Témoins communautaires Plus coûteux (coût de transport, temps de séjour sur le terrain, etc. ;) Habituellement plus nombreux et plus faciles à trouver Leur recrutement peut prendre plus de temps, notamment lorsqu’il s’effectue dans des zones rurales Un sur-appariement pour l’accès à la vaccination est possible Possibilité, dans une certaine mesure, d’être des témoins pour la situation socio-économique et la zone de résidence Nécessité de disposer d’une adresse précise pour localiser le lieu de résidence du cas Moins coûteux Témoins hospitaliers

Le recrutement des cas à l’hôpital est habituellement plus pratique Il est habituellement plus pratique de recruter les cas à l’hôpital Témoins, dans une certaine mesure, pour l’accès aux services de santé, même si la situation peut être différente d’une maladie à l’autre Peuvent ne pas être des témoins satisfaisants pour la situation socio-économique et le sont rarement pour le lieu de résidence Pas de nécessité de connaître l’adresse des cas, même si la zone où se situe le logement doit être enregistrée (lorsque l’information est disponible) et faire l’objet d’un ajustement si elle intervient comme facteur de confusion Il est potentiellement difficile d’obtenir des témoins appariés selon l’âge et exempts de syndrome de type pneumococcique (pneumonie ou méningite, par exemple), en particulier sur les petits sites. Les témoins peuvent être malades ou mal nourris ou présenter une autre pathologie sous-jacente et sont souvent non représentatifs de la population Il peut être plus facile d’obtenir les antécédents médicaux à partir des dossiers hospitaliers ; obtenir les antécédents de vaccination peut être problématique.

Les témoins sont généralement en bonne santé et sont donc rarement exclus en raison d’une maladie de type pneumococcique

Il est plus facile de connaître le statut vaccinal si la carte de vaccination est conservée à la maison.

Les enfants admis dans le même hôpital que le cas ou ayant reçu, dans le service ambulatoire de cet hôpital, un diagnostic autre que celui de MPI, de pneumonie ou de syndrome clinique différent causé par un pneumocoque, seront susceptibles d’être recrutés comme témoins. Ces enfants pourront être inclus dans l’étude comme témoins si les conditions suivantes sont remplies. • Admission en phase aiguë dans le même hôpital que le cas (dans les 72 heures qui suivent) avec un diagnostic autre que celui de MPI, de pneumonie ou de syndrome clinique différent causé par pneumococcus ; susceptible d’avoir reçu au minimum une dose de VPC au moins deux semaines avant l’admission (pour permettre le développement d’une réponse immunitaire suffisante à la vaccination). [Les témoins recrutés doivent être suffisamment âgés pour avoir reçu au moins une dose de vaccin. On prévoit habituellement deux semaines après l’administration du vaccin avant le recrutement d’un cas ou d’un témoin pour permettre la constitution de titres d’anticorps appropriés.]

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Disponibilité de l’enregistrement des vaccinations. [Néanmoins, les témoins doivent être recrutés indépendamment de leur statut vaccinal et vous devez rester conscients qu’exclure les enfants qui n’ont pas de carte de vaccination peut conduire à une estimation biaisée de l’Odds ratio car ces enfances ont tendance à ne pas être vaccinés. À noter que confirmer les antécédents des enfants dont les parents affirment qu’ils n’ont jamais reçu de vaccin peut être une opération compliquée, mais qui doit être poursuivie en faisant appel aux dossiers des dispensaires ou à d’autres moyens.] Aurait sollicité un traitement à l’hôpital où le cas est admis si une MPI était apparue. [Les témoins devant être représentatifs de la population dont les cas sont issus, ils doivent présenter les mêmes schémas d’utilisation des soins de santé que ces derniers. Il est possible de respecter cette condition en choisissant les témoins hospitalisés dans le même hôpital que les cas. Une enquête sur l’utilisation des services de santé peut être nécessaire pour déterminer dans quelle mesure cela est vrai. Dans les cas où la condition ne peut être respectée de cette façon, il peut falloir augmenter le nombre d’hôpitaux prenant part à l’étude cas-témoins.] Le consentement de la personne ayant en charge l’enfant devant être inclus dans l’étude cas-témoins.

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Des témoins seront exclus de l’étude si l’un quelconque des critères suivants s’applique. • Admission de l’enfant à l’hôpital pour une MPI ou une pneumonie. [Si l’on est au courant de leur maladie, il est important d’exclure tous les témoins atteint d’une maladie pneumococcique ou ayant eu une telle maladie auparavant. L’immunité contre pneumococcus est spécifique du sérotype, de sorte que les infections à pneumocoque antérieures protègent les sujets d’une infection ultérieure par la même bactérie, mais ne les protègent pas d’une infection future par un autre pneumocoque. De ce fait, les témoins susceptibles d’avoir eu une infection pneumococcique antérieure seront exclus des études lorsque le sérotype responsable de l’infection antérieure n’est pas connu. Cependant, dans les études utilisant un critère de jugement spécifique d’un sérotype (par exemple, une MPI due à un type vaccinal), les témoins admis à l’hôpital avec une MPI dont le sérotype est connu peuvent être recrutés comme témoins si ce sérotype ne correspond pas au type vaccinal. ] Absence d’enregistrement vérifiable des vaccinations. [Dans certains contextes, les dossiers des dispensaires peuvent être utilisés pour remplacer ou compléter des cartes de vaccination manquantes ou incomplètes. Comme pour les témoins communautaires, il faut garder à l’esprit que les enfants dépourvus de ces cartes ont tendance à avoir une couverture vaccinale plus faible que ceux qui en détiennent une ; exclure ces enfants peut introduire un biais de sélection.] Le parent/tuteur ne désire pas donner son consentement éclairé ou n’est pas en mesure de le faire. [Si l’on fait appel à des témoins communautaires, les enfants vivant dans le même foyer qu’un cas ne devraient pas pouvoir être sélectionnés comme témoins.]

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Les témoins potentiels seront identifiés par un examen quotidien des registres hospitaliers ou des décès et sélection à partir de ces registres. Si nécessaire, un examen lit par lit des patients hospitalisés sera pratiqué. Une liste des patients susceptibles d’être sélectionnés comme témoins (remplissant les critères d’inclusion et appariés au cas) sera constituée. Si le nombre de témoins identifiés est inférieur au nombre requis, tous les témoins susceptibles d’être recrutés seront approchés en vue de leur recrutement. Si c’est l’inverse, les témoins potentiels dont l’âge est le plus proche de celui du cas seront approchés en premier en vue de leur recrutement. Le processus sera répété chaque jour jusqu’à ce que le nombre de témoins nécessaire ait été recruté. L’étude s’efforcera de recruter un nombre suffisant de témoins répondant aux critères dans les 72 heures suivant la date d’admission du cas. Si l’on n’est pas en mesure de recruter les témoins répondant aux critères dans une fenêtre de temps étroite par rapport à la date d’admission des cas, cette fenêtre pourra être élargie, mais il sera important de noter le décalage entre cette admission et le recrutement du témoin. Il importe également de consigner les caractéristiques (âge, maladie, état nutritionnel, par exemple) des témoins répondant aux critères mais qui n’ont pu être inclus et les motifs de cette absence de recrutement. Une fois les témoins identifiés, il sera demandé aux parents ou aux tuteurs de participer à un entretien consistant à répondre à une liste de questions standardisées. Des informations supplémentaires seront obtenues à partir des dossiers hospitaliers. On recherchera activement des preuves écrites des antécédents de vaccination, notamment en examinant les enregistrements des vaccinations et en prenant contact avec les dispensaires ou les structures de soins qui les pratiquent si nécessaire. Le traitement médical restera le traitement standard dispensé par l’hôpital participant, que le parent du patient consente ou non à la participation de celui-ci à l’étude. [Considérations relatives à l’appariement Les études doivent prendre en compte les principales différences sous-jacentes entre les enfants ayant la maladie visée et ceux qui ne l’ont pas, en particulier si ces facteurs peuvent aussi être liés à leur statut vaccinal ; les facteurs associés indépendamment à la fois à la variable critère de jugement (maladie) et à la variable d’exposition considérée (vaccin) sont connus comme des facteurs de confusion. Les témoins peuvent par exemple provenir d’un groupe socio-économique, avoir un âge ou disposer d’un accès à la vaccination qui diffère de celui du cas, ce qui peut introduire des facteurs de confusion. Pour éviter les biais de sélection ou l’intervention de facteurs de confusion résultant du mode de sélection des témoins ou des cas, il convient dans l’idéal de choisir les témoins au hasard dans la population dont sont issus les cas. Les facteurs de confusion tels que l’âge peuvent être maîtrisés par la conception, c’est-à-dire par l’appariement des cas avec les témoins selon le facteur en question ou en procédant à des ajustements pour tenir compte de ces facteurs dans l’analyse multivariée. L’appariement des témoins et des cas selon des caractéristiques spécifiques peut réduire l’effet de confusion en contribuant à une répartition équilibrée de ces caractéristiques entre les cas et les témoins. L’appariement peut aussi apporter un ajustement pour des facteurs non connus ou pour lesquels il est difficile de pratiquer un ajustement. Cependant, un appariement selon plusieurs facteurs peut rendre le recrutement extrêmement difficile et il existe un risque de sur-appariement, qui augmentera le nombre de paires cas-témoins concordants (c’est-à-dire non informatifs), dans lesquels à la fois le cas et tous ses témoins appariés sont soit vaccinés soit non vaccinés. Le sur-appariement devient plus probable lorsque

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l’appariement est effectué selon un facteur étroitement associé à la vaccination, mais non à la maladie. Un sur-appariement important peut contraindre à désapparier le cas des témoins correspondants et à effectuer une analyse non conditionnelle ayant tendance à biaiser les estimations en fournissant une efficacité plus faible. Disposer de plusieurs témoins par cas réduit la probabilité que le sur-appariement devienne un problème majeur. Voici quelques-uns des facteurs d’appariement utilisables. 1) 2) Âge : le risque de maladie pneumococcique et la possibilité d’être vacciné variant avec l’âge, les témoins doivent être appariés aux cas selon l’âge. Date : la sélection des témoins associés à un cas en fonction de la date aide à maîtriser des facteurs qui pourraient être source de confusion. Il est souvent possible de choisir le témoin disponible suivant après le recrutement d’un cas ou de sélectionner un témoin au hasard à partir d’un sous-ensemble de témoins remplissant les critères d’inclusion admis le même jour ou dans la même semaine que les cas. Cette sélection concurrentielle des témoins est particulièrement importante pour des pathologies telles que les maladies à pneumocoque ou à Hib, non seulement parce que c’est une condition préalable pour que l’OR apparié soit une estimation non biaisée du rapport des taux d’incidence, mais également parce que ces agents infectieux peuvent se propager rapidement parmi les populations d’enfants ; elle contribue ainsi à garantir que les témoins sont représentatifs de la population d’où sont issus les cas. Lieu (hôpital/communauté) : les témoins devront être choisis dans la même communauté ou le même hôpital que les cas. Le respect de cette condition tend à équilibrer la répartition de la variable accès aux soins et d’autres facteurs environnementaux susceptibles d’influer sur l’association.]

Les témoins seront appariés aux cas selon l’âge, l’hôpital et la date d’admission dans un rapport 3 pour 1. • Date de naissance : distante de +/- 1 mois calendaire au maximum de celle du cas pour les enfants ≤ 12 mois et de +/- 2 mois au maximum de celle du cas pour les enfants > 12 mois. Dans le cas des enfants ≤ 12 mois, l’âge ne doit pas être inférieur à celui requis pour recevoir la dernière dose de vaccin à laquelle le cas pouvait prétendre. Par exemple, si un cas âgé de 16 semaines est recruté pour l’étude et si la dernière dose de vaccin que cet enfant aurait pu avoir reçue aurait dû être administrée à 14 semaines, les témoins appariés selon l’âge susceptibles d’être recrutés devraient avoir entre 14 et 20 semaines. Les enfants de 12 à 14 semaines ne pourront donc pas être sélectionnés comme témoins appariés, même si leur âge diffère de moins d’un mois calendaire de celui du cas, car leur âge est inférieur à celui où ils seraient susceptibles de recevoir la même dose que le cas. Même hôpital que celui où est admis le cas. Date d’admission (dans le mois suivant la date d’admission du cas). [Note : il s’agit d’un exemple et la conception de l’étude correspondante peut ne pas convenir dans tous les contextes. Selon le calendrier de vaccination utilisé par exemple, l’appariement selon l’âge dans les deux semaines suivant la date de naissance peut s’avérer plus approprié. Pour les témoins communautaires, l’appariement selon l’hôpital ou la date d’admission ne serait pas pertinent, mais un appariement selon le quartier de résidence pourrait être une solution optimale.]

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3.3.3 Calcul de la taille de l’échantillon [Aspects à prendre en compte pour le calcul de la taille de l’échantillon

Avant de débuter une étude cas-témoins, il est indispensable de calculer la taille de l’échantillon pour évaluer la faisabilité de la mesure d’un effet avec une précision suffisante. Le nombre de cas nécessaire dépend : (1) de la couverture vaccinale ; (2) du critère de jugement choisi et de l’efficacité présumée du vaccin contre ce critère, et (3) du nombre de témoins choisis par cas. Le critère de jugement le plus spécifique, une maladie pneumococcique invasive due à un sérotype spécifique et confirmée en laboratoire, requiert habituellement l’échantillon le plus petit. En général, la puissance de l’étude cas-témoins est maximale lorsque la couverture vaccinale se situe entre 20 et 80 %. Par conséquent, les investigateurs voudront débuter une étude cas-témoins au moins 2 à 3 mois après l’introduction du vaccin ; évaluer le rythme d’accroissement de la couverture vaccinale après l’introduction d’autres vaccins nouveaux peut aider à déterminer le meilleur moment pour réaliser l’étude. En outre, ils souhaiteront choisir une zone de capture assez étendue pour identifier suffisamment de cas en un laps de temps aussi bref que possible. Habituellement, il convient de rassembler au moins trois témoins par cas. Lorsque la couverture vaccinale est forte, il peut être nécessaire d’examiner le cas d’un plus grand nombre de témoins pour trouver des paires discordantes. Dans de telles circonstances, on peut devoir envisager jusqu’à 10 témoins par cas. Si l’on choisit un critère de jugement non spécifique (syndromique, par exemple) comme la pneumonie confirmée par un examen radiologique, le pourcentage des cas du critère de jugement dus à un pneumocoque de type vaccinal diminuera après l’introduction du vaccin, ce qui fera baisser l’efficacité vaccinale mesurée. En conséquence, le calcul de la taille de l’échantillon devra tenir compte de la possibilité que l’efficacité vraie du vaccin soit plus faible que son estimation initiale une fois le vaccin utilisé pendant 1 à 2 ans. De même, le nombre de cas correspondant à un critère de jugement plus spécifique, comme par exemple une MPI due à un sérotype spécifique, diminuera aussi si le vaccin fonctionne, élément à prendre en considération lorsque l’on calcule la durée d’une étude. D’après notre expérience, les études prennent souvent plus de temps que prévu. Si une étude dure trop longtemps et si le vaccin est efficace, on identifiera de moins en moins de cas et il pourra être difficile d’achever l’étude.] La taille de l’échantillon pour cette étude a été calculée pour un seuil de signification (α) de 0,05 et une puissance (1-β) de 0,90 en utilisant les paramètres et les hypothèses qui suivent : • • • efficacité du vaccin de 40 % contre les MPI tous sérotypes confondus rapport témoin/cas de 3 :1 couverture vaccinale par une série complète de doses de VPC chez les témoins de 50 %.

Sur la base de ces paramètres et de ces hypothèses, cette étude devrait nécessiter [NOMBRE] de patients cas et [NOMBRE] de témoins hospitaliers pour démontrer une efficacité du vaccin d’au moins 40 %.

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3.4 Méthodes d’analyse Des échantillons seront collectés chez les patients pour établir le diagnostic. Cette collecte s’effectuera dans le cadre des soins médicaux dispensés en routine et selon des modes opératoires standardisés. Streptococcus pneumoniae sera identifié dans des échantillons provenant de sites normalement stériles (LCR, sang, liquide articulaire, fluide pleural, par exemple). [Note : cette considération s’applique aux études utilisant comme critère de jugement une maladie invasive. Dans certaines situations, le recueil des échantillons s’effectuera selon le rythme des soins médicaux de routine, tandis que dans d’autres la collecte et le traitement des échantillons seront renforcés pour accroître la spécificité et, si possible, la sensibilité.]

3.5 Variables Toutes les variables seront relevées à l’aide d’un questionnaire standardisé, qui sera décrit plus en détail dans la partie consacrée à la collecte des données. La principale variable d’exposition considérée sera le statut vaccinal. Le critère de jugement principal de l’étude sera : cas de MPI ou témoin. Les facteurs de confusion potentiels sont recensés ci-après : Facteurs de confusion en fonction desquels s’effectuera l’appariement : a) Âge : l’âge est un facteur de confusion potentiel car le risque de MPI et la probabilité d’être vacciné évolue avec l’âge. Ce facteur de confusion pourra en partie être maîtrisé par un appariement selon l’âge entre les cas et les témoins comme indiqué précédemment, mais comme l’appariement ne peut s’effectuer qu’entre des catégories d’âge, il faudra néanmoins procéder à un ajustement pour tenir compte d’un facteur de confusion résiduel. Hôpital : cas et témoins seront appariés selon l’hôpital d’admission. Cette variable servira d’approximation pour la zone géographique. [Note : il peut s’agir d’une communauté plutôt que d’un hôpital]. Date d’admission.

Facteurs de confusion qui feront l’objet d’une évaluation et, si nécessaire, d’un ajustement dans le cadre de l’analyse de régression logistique conditionnelle multivariée. a) âge : compte tenu des plages autour de la date de naissance et de la date d’admission dans lesquelles les témoins peuvent être repérés, il est probable que les cas et les témoins auront un âge différent, ce qui nécessite un ajustement. sexe. groupe racial : il sera demandé aux participants de désigner la catégorie décrivant le mieux leur race. origine ethnique : il sera demandé aux participants de désigner la catégorie décrivant le mieux leur groupe ethnique. niveau d’éducation de la personne en charge de l’enfant : le plus haut niveau d’éducation de chacune des personnes principalement en charge de chacun des participants sera déterminé. statut socio-économique : divers outils seront utilisés et adaptés pour déterminer le statut socio-économique des participants.

b) c) d) e)

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type de localité : il sera demandé aux participants de désigner la catégorie décrivant le mieux la zone où ils vivent. Seront proposées comme options : urbaine formelle, urbaine informelle, rurale formelle et rurale informelle. type de logement : il sera demandé aux participants de désigner la catégorie décrivant le mieux leur lieu de résidence. surpeuplement du lieu de résidence : le surpeuplement sera évalué d’après le nombre de personnes résidant dans le foyer et d’après le nombre de pièces que celui-ci comporte (à l’exclusion des salles de bain et de la cuisine). Un indice calculé à partir du nombre de personnes par pièce servira à évaluer l’impact du surpeuplement dans le foyer. exposition à la fumée de cigarette : le tabagisme passif sera défini comme le fait pour un participant de résider dans un foyer où se pratique, pendant plus de trois heures chaque semaine, un tabagisme actif à l’intérieur des locaux. exposition dans le foyer à la fumée provenant de feux entretenus à l’intérieur des locaux. antécédents médicaux : naissance prématurée, poids de naissance, pathologie chronique sous-jacente, infections récentes, utilisation récente d’antimicrobiens, taille/poids et administration d’autres vaccins (antigrippal, anti-rotavirus, antidiphtérique/antitétanique/anticoquelucheux/anti-Hib).

h) i)

k) l)

m) allaitement : l’enfant est-il actuellement nourri au sein de manière exclusive, prédominante ou partielle. n) fréquentation d’un dispositif de garde de jour : fréquentation d’un tel dispositif accueillant plus de cinq enfants trois heures par jour, pendant au moins trois jours par semaine.

Pour toutes les variables qui évoluent avec le temps, les questions porteront sur le mois (30-31 jours) précédant l’apparition de la maladie pour les cas comme pour les témoins. Les dates se référeront à un mois calendaire recoupant le plus étroitement possible la période de 30 jours précédant la déclaration de la maladie chez le cas. [Considérations particulières en cas de forte prévalence du VIH dans la population étudiée Le VIH entraînant une infection immunodéprimante qui amenuise notablement la capacité de l’organisme à combattre une infection à Hib ou à pneumocoque, le statut à l’égard du VIH est un facteur important à prendre en compte lorsque la prévalence de ce virus est forte dans le contexte où se déroule l’étude. Avant de recruter un enfant pour l’étude en tant que cas ou témoin, il convient de déterminer son statut VIH. Les résultats des tests de dépistage du VIH tirés du dossier médical de l’enfant ou de ses antécédents de vaccination peuvent être considérés comme une attestation appropriée du statut VIH de cet enfant. En outre, on s’efforcera de savoir si la mère a subi un test de dépistage du VIH pendant sa grossesse et si les résultats de ce test sont disponibles. Si les résultats de la mère au test de dépistage du VIH pendant la grossesse sont négatifs et si l’enfant ne présente aucun signe ou symptôme évocateur d’une infection à VIH, l’enfant peut être considéré comme non infecté par ce virus.

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Il convient de soumettre les enfants pour lesquels les antécédents de dépistage du VIH ou le statut VIH de la mère ne sont pas connus à un test de dépistage de ce virus et de faire en sorte que le personnel de l’étude reçoive les résultats de ces tests avant le recrutement des enfants dans l’étude. Le VIH en tant que facteur de confusion : dans une étude cas-témoins évaluant l’efficacité d’un vaccin dans une population présentant une forte prévalence des infections à VIH, le statut à l’égard de ce virus est un facteur de confusion potentiel et les cas et les témoins doivent être en principe appariés selon ce facteur ; néanmoins cette opération n’est pas toujours praticable de sorte que des ajustement pour tenir compte de ce facteur peuvent être nécessaires au niveau de l’analyse. En outre, le stade de l’infection à VIH est un facteur de confusion potentiel et doit être pris en compte dans l’analyse. Le personnel de l’étude devra être formé à l’identification des stades de l’infection à VIH à l’aide du système de stadage de l’OMS. Collecte des données : le questionnaire et le formulaire de laboratoire types fournis en appendices de ce protocole générique ne contiennent pas de question relative au VIH. Cependant, si l’infection à VIH est un facteur à évaluer dans une étude, les questions ci-après doivent figurer sur les formulaires de collecte des données. • La mère de l’enfant a-t-elle subi un dépistage du VIH pendant sa grossesse ? Dans l’affirmative, quels en ont été les résultats ? La source des résultats doit aussi être consignée. L’enfant a-t-il déjà subi un dépistage du VIH auparavant ? Dans l’affirmative, quels en ont été les résultats ? (la source des résultats doit aussi être consignée) Si l’enfant est infecté par le VIH, est-il sous traitement antirétroviral ? Quels médicaments reçoit-il ? Si l’enfant est infecté par le VIH, à quel stade clinique de l’infection selon l’OMS se trouve-t-il ?

• • • •

Résultats de laboratoire des tests de dépistage du VIH pour l’enfant. ]

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4. Traitement et analyse des données

4.1 Collecte des données Avant le recrutement, on sollicitera le consentement du parent ou du tuteur de tous les cas et de tous les témoins potentiels. Les investigateurs indiqueront aux participants et aux personnes en charge des enfants les données qui seront recueillies et la manière dont elles seront conservées. Les données seront collectées dans le cadre d’un interrogatoire des participants à l’aide du questionnaire de l’étude et d’un examen du dossier médical et des antécédents de vaccination (Appendice A). Les formulaires de collecte des données ne contiendront aucune information identifiable (nom, par exemple) et utiliseront à la place des identifiants numériques uniques. Un formulaire séparé, reliant identifiants numériques et noms des participants, sera conservé. Une fois la collecte et l’analyse des données achevées, ce dernier formulaire sera détruit. Les coordonnateurs de l’étude devront tout faire pour obtenir les antécédents de vaccination. Ces informations seront recherchées dans une première étape sur les cartes de vaccination ou dans les dossiers médicaux. Si elles ne sont pas disponibles sur ces supports, le personnel de l’étude prendra contact avec les dispensaires ou les structures de soins pratiquant les vaccinations. Les patients dépourvus d’antécédents de vaccination vérifiables seront exclus de l’étude. Ces exclusions pouvant biaiser les estimations de l’efficacité, il importe que leur nombre et les caractéristiques des enfants concernés et de leurs familles soient enregistrés.

4.2 Saisie des données et gestion/assurance de la qualité Une fois les formulaires de collecte des données remplis, des exemplaires seront transmis au bureau principal de l’étude, les originaux restant sur le site de surveillance où les données ont été recueillies. Tous les formulaires de collecte des données seront conservés dans des placards sécurisés et verrouillés, auxquels seuls les membres du personnel de l’étude ayant besoin de ces documents auront accès. Une base de données électronique centrale pour tous les sites de surveillance sera constituée et maintenue à l’aide du logiciel [NOM DU LOGICIEL] au niveau du bureau principal de l’étude. Les données provenant de chaque site de surveillance seront entrées dans la base de données et feront l’objet de vérifications pour éviter les erreurs de saisie. Le coordonnateur de l’étude se rendra sur chaque site de surveillance au moins une fois par mois pour examiner les formulaires et les procédures de collecte des données.

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4.3 Plan d’analyse des données Les données seront analysées à l’aide du logiciel [NOM DU LOGICIEL]. L’efficacité du vaccin sera calculée au moyen de la formule : efficacité du vaccin = (1 – OR) x 100 %, où OR est l’Odds ratio apparié et ajusté pour la vaccination par le VPC lorsqu’on compare les cas et les témoins. L’analyse primaire portera sur tous les participants à l’étude ayant reçu une série complète de doses de VPC, qui seront comparés aux enfants n’ayant reçu aucune dose de vaccin. Une analyse secondaire englobera tous les participants ayant reçu une série complète ou partielle de doses de VPC, qui seront également comparés à des enfants n’ayant reçu aucune dose de vaccin. Ces analyses feront appel à une régression logistique conditionnelle pour prendre en compte l’appariement. L’étude évaluera les facteurs de risque, les facteurs de confusion, les interactions possibles et la colinéarité dans le cadre d’un processus de modélisation par régression logistique conditionnelle multivariée. Dans les cas où l’analyse des interactions fait apparaître que le VPC a un effet substantiellement différent dans divers sous-groupes en fonction d’un facteur donné, l’efficacité du vaccin sera présentée séparément pour ces sous-groupes. Les associations correspondant à des valeurs de p <0,05 seront considérées comme statistiquement significatives dans les modèles finaux.

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5. Rapport des résultats

Les résultats seront résumés et rapportés aux ministères de la santé provinciaux et nationaux, aux sites de surveillance participants ainsi qu’aux organismes de financement le cas échéant. Ils seront aussi diffusés par le biais de réunions scientifiques, de présentations et de publications dans des revues locales et internationales dotées d’un comité d’examen par des pairs.

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6. Protection des sujets humains

Les investigateurs chargés de l’étude solliciteront l’approbation éthique du Comité d’éthique de la recherche sur l’être humain du [conseil d’examen constitutionnel (IRB) de ORGANISATION]. Avant que les cas et les témoins ne participent à l’étude, les investigateurs devront obtenir un consentement éclairé. Il sera demandé aux parents/ tuteurs légaux des participants à l’étude de signer le consentement éclairé à la place des mineurs. Comme la plupart des enfants cas ou témoins auront moins de trois ans, il sera impossible d’obtenir leur assentiment. Tous les formulaires contenant des identifiants personnels seront conservés dans des placards verrouillés et les noms et autres identifiants ne seront pas entrés dans la base de données de l’étude.

6.1 Risques Il n’existe pas de risque physique pour les participants au-delà de ceux qu’impliquent des soins cliniques normaux. Les parents/personnes ayant la charge de l’enfant peuvent se sentir embarrassés ou mal à l’aise lors de l’évocation de sujets sensibles impliquant le passé médical ou les antécédents de vaccination de leur enfant.

6.2 Bénéfices Les participants à l’étude peuvent tirer bénéfice de leur identification comme ayant besoin d’être vaccinés. Si un investigateur repère un enfant qui doit être vacciné, il avertira le parent de la nécessité de cette ou de ces vaccination(s) et indiquera à quel(s) endroit(s) elles peuvent être pratiquées. Si l’on constate que le VPC est suffisamment efficace dans la population étudiée, ce résultat peut bénéficier aux enfants du pays et de la région en justifiant la poursuite de son utilisation dans le cadre du programme national de vaccination et en entraînant par la suite une réduction de la morbidité et de la mortalité due aux maladies pneumococciques invasives.

6.3 Populations vulnérables et justification C’est pendant la petite enfance que les MPI imposent la charge de morbidité et de mortalité la plus lourde. Le vaccin VPC n’est recommandé que chez les enfants < 5 ans. Par conséquent, il n’est possible de réaliser une étude mesurant l’efficacité de ce vaccin que parmi les jeunes enfants.

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6.4 Consentement éclairé Au moment du recrutement, le responsable de la surveillance fournira aux parents ou aux tuteurs des cas et des témoins des informations générales sur l’étude et examinera avec eux le document de consentement éclairé (Appendice B). Ce document sera lu par le parent ou le tuteur ou lu à haute voix à celui-ci s’il ne sait pas lire. Les questionnaires seront traduits dans les principales langues en usage dans [PAYS] puis retraduit. Pour les langues moins courantes, le questionnaire sera traduit verbalement au parent ou au tuteur.

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7. Calendrier de l’étude

[De nombreuses études nécessitent souvent 2 à 3 ans pour recruter les cas car le nombre de ceux-ci diminue avec le temps si le vaccin fonctionne ; néanmoins, l’âge au moment du recrutement augmente avec le nombre d’enfants vaccinés et répondant aux critères d’inclusion dans l’étude. En outre, les études peuvent être plus longues à achever si l’introduction du vaccin est différée, ce qui diffère aussi souvent le début de l’étude. Le calendrier ci-dessous est destiné à servir de guide et à fournir des exemples des étapes importantes que l’on rencontre souvent dans les études. Les investigateurs auront besoin de plusieurs mois de préparation avant de débuter le recrutement. Les études menées sur un site unique pourront nécessiter un temps de démarrage moins long tandis que les études sur plusieurs sites seront parfois en mesure d’atteindre la taille d’échantillon nécessaire plus rapidement.] Dates 1er mois – 8e mois 4e mois- 7e mois 9e mois 11e mois – 12e mois 13e mois 25e mois 36e mois 42e mois 48e mois Activité Mise au point du protocole d’étude Mise en œuvre de la vaccination systématique par le VPC en ou au [PAYS] Soumission du protocole au(x) Conseil(s) d’examen constitutionnel Recrutement et formation du personnel de l’étude Début du recrutement des cas et des témoins Analyse provisoire à la moitié de l’étude Fin du recrutement des cas et des témoins, en supposant que la taille d’échantillon requise est atteinte Exécution de l’analyse Diffusion des résultats

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8. Formation du personnel

Avant leur recrutement, tous les membres du personnel de l’étude recevront une formation sur la définition de cas et l’identification des MPI, ainsi que sur les critères d’inclusion/exclusion pour le recrutement des cas. Les responsables de la surveillance de chaque site de surveillance seront également formés : 1) aux procédures de sélection et de recrutement des enfants témoins ; 2) à l’obtention du consentement éclairé auprès des parents/personnes ayant la charge des enfants, et 3) aux méthodes pour collecter les données et remplir les questionnaires relatifs aux cas et aux témoins. Un coordinateur de l’étude exerçant à plein temps supervisera la formation de tout le personnel de l’étude.

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9. Limites de l’étude

On minimisera les biais entachant l’étude : 1) en utilisant des définitions de cas précises pour identifier les patients cas ; 2) en respectant des critères d’inclusion/d’exclusion clairs pour les cas et les témoins ; 3) en ne prenant en compte que des antécédents de vaccination vérifiables ; et 4) en appariant les cas et les témoins en fonction des facteurs de confusion potentiels (âge, hôpital, date d’admission). Néanmoins, cette étude comporte quelques limites susceptibles d’introduire d’autres biais, comme : 1) la possibilité que le recours à des témoins hospitaliers uniquement ne donne pas une représentation correcte de la population dans laquelle sont apparus les cas ; et 2) les cas participant à cette étude n’étant identifiés que dans certains hôpitaux exerçant une surveillance, la possibilité que d’autres cas de MPI ne soient pas repérés s’ils reçoivent des soins dans un autre hôpital ou si l’on ne sollicite pas pour eux des soins médicaux, ce qui peut résulter du manque d’accès aux soins et donc être associé à une plus grande probabilité de ne pas être vacciné.

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10. Références

1) 2)

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10) Black SB et al. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than five years of age for prevention of pneumonia.The Pediatric Infectious Disease Journal, 2002, 21:810–815.

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11) Lucero MG et al. Efficacy of an 11-valent pneumococcal conjugate vaccine against radiologically confirmed pneumonia among children less than 2 years of age in the Philippines: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2009, 28:455–462. 12) Whitney CG et al. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine. The New England Journal of Medicine, 2003, 348:1737–1746. 13) Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal disease—United States, 1998–2003. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2005, 54:893–897. 14) Mbelle N et al. Immunogenicity and impact on nasopharyngeal carriage of a nonavalent pneumococcal conjugate vaccine. The Journal of Infectious Diseases, 1999, 180:1171–1176. 15) Obaro SK et al. Carriage of pneumococci after pneumococcal vaccination. The Lancet, 1996, 348:271–272. 16) Dagan R et al. Reduction of nasopharyngeal carriage of pneumococci during the second year of life by a heptavalent conjugate pneumococcal vaccine. The Journal of Infectious Diseases, 1996, 174:1271–1278. 17) Dagan R et al. Reduction of nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae after administration of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine to toddlers attending day care centers. The Journal of Infectious Diseases, 2002, 185:927–936. 18) Hammitt LL et al. Indirect effect of conjugate vaccine on adult carriage of Streptococcus pneumoniae: an explanation of trends in invasive pneumococcal disease. The Journal of Infectious Diseases, 2006, 193:1487–1494. 19) Poehling KA et al. Invasive pneumococcal disease among infants before and after introduction of pneumococcal conjugate vaccine. JAMA : The Journal of the American Medical Association, 2006, 295:1668–1674. 20) Lexau CA et al. Changing epidemiology of invasive pneumococcal disease among older adults in the era of pediatric pneumococcal conjugate vaccine. JAMA : The Journal of the American Medical Association , 2005, 294: 2043–2051. 21) Grijalva CG et al. Decline in pneumonia admissions after routine childhood immunization with pneumococcal conjugate vaccine in the USA: a time-series analysis. The Lancet, 2007, 369:1179–1186. 22) Zhou F et al. Health care utilization for pneumonia in young children after routine pneumococcal conjugate vaccine use in the United States. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, 2007, 161:1162–1168. 23) Kyaw MH et al. Effect of introduction of the pneumococcal conjugate vaccine on drug-resistant Streptococcus pneumoniae. The New England Journal of Medicine, 2006, 354:1455–1463.

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

24) Stephens DS et al. Incidence of macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae after introduction of the pneumococcal conjugate vaccine: population-based assessment. The Lancet, 2005, 365:855–863. 25) Baqui AH et al. Effectiveness of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine on prevention of pneumonia and meningitis in Bangladeshi children: a case-control study. The Pediatric Infectious Disease Journal , 2007, 26:565–571. 26) Cowgill KD et al. Effectiveness of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine introduction into routine childhood immunization in Kenya. JAMA : The Journal of the American Medical Association, 2006, 296:671–678. 27) Daza P et al. The impact of routine infant immunization with Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in Malawi, a country with high human immunodeficiency virus prevalence. Vaccine, 2006, 24:6232–6239. 28) de Andrade AL et al. Effectiveness of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine on childhood pneumonia: a case-control study in Brazil. International Journal of Epidemiology, 2004, 33:173–181. 29) Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern Epidemiology, 3rd ed. Philadelphia, Lippincott-Williams-Wilkins, 2008.

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Questionnaire à l’intention des cas et des témoins

Appendice A:

Identifiant de l’étude :_ ___________________________________________________________________________ Nom du [SITE SENTINELLE] :_____________________________________________________________________ Nom du responsable de la surveillance :_ _____________________________________________________________ Ce questionnaire est destiné à un CAS



à un

 TÉMOIN (cocher la case appropriée)  Téléphone  Autre, veuillez préciser :

Date de l’entretien : (jj/mm/aaaa) : ____ / ____ / ____ Contexte de l’entretien:

 Hôpital

PARTIE 1 : ENTRETIEN AVEC LA PERSONNE AYANT LA CHARGE DE L’ENFANT Ces informations seront obtenues dans le cadre d’un entretien avec le parent/tuteur Merci de prendre le temps de participer à cet entretien. Quelques questions générales vous seront posées sur l’enfant [NOM DE L’ENFANT] et sur sa santé. Ces questions vous prendront environ 15 à 20 minutes et la plupart d’entre elles portent sur des événements intervenus au cours du mois dernier. 1) Quelle relation vous lie (en tant que personne interrogée) à [NOM DE L’ENFANT] ?

 Parent  Autre lien de parenté/personne ayant la charge de l’enfant :  Autre, à préciser _ ______________________________________________________________________ 2) Êtes-vous la personne qui s’occupe principalement de [NOM DE L’ENFANT] à la maison ?

 Oui  Non 2a. Dans le cas négatif, quelle est cette personne ? (choisir une option)

 Mère/belle-mère  Père/beau-père 4) Quel âge a-t-il ? 5) S’agit-il d’un garçon ou d’une fille ?

 Grand-parent  Autre, à préciser_ ________________________________________ (dd/mm/yyyy) ____ / ____ / ____ ________ mois

3) Quelle est la date de naissance de [NOM DE L’ENFANT]

 Garçon  Fille 6) À quelle race appartient [NOM DE L’ENFANT] ?

 blanche _ _____________

 noire _ ________________

 métis _ ________________

 inconnue  Inconnue

7) Quelle est l’origine ethnique de [NOM DE L’ENFANT]

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

8) Si l’enfant [NOM DE L’ENFANT] a moins de 2 ans, comment a-t-il été nourri au cours du dernier mois ? (choisir une option)

 Allaitement exclusif  Allaitement exclusif

 Alimentation mixte (sein + autre)  Mode d’alimentation inconnu

9) Au cours du dernier mois, [NOM DE L’ENFANT] a-t-il fréquenté un dispositif de garde de jour à l’extérieur du domicile ? (la fréquentation d’un dispositif de garde de jour est définie comme la présence dans une installation recevant plus de cinq autres enfants au moins trois jours par semaine, pendant trois heures au moins chaque fois).

 Oui  Non  Ne sais pas INFORMATIONS DÉMOGRAPHIQUES Je vais vous poser quelques questions sur le lieu où vit [NOM DE L’ENFANT] et sur les équipements disponibles à son domicile. Ces questions sont importantes car le contexte dans lequel on vit peut avoir une incidence sur la santé. 10) Parmi les termes suivants, lequel décrit le mieux la zone où vit [NOM DE L’ENFANT] ?

 Urbaine formelle  Rurale informelle  Urbaine formelle  Rurale informelle  Maison  Appartement/immeuble  Cabane/logement informel  Brique  Étain __________ pièces

 Autre, veuillez préciser______________________  Ne sais pas/refuse de répondre

11) Parmi les termes suivants, lequel décrit le mieux le domicile ou le lieu de résidence de [NOM DE L’ENFANT] au cours du mois dernier )

 Autre, veuillez préciser______________________  Ne sais pas/refuse de répondre

12) Quel type de matériau de construction a-t-on utilisé pour bâtir les murs du domicile principal de [NOM DE L’ENFANT] ? (choisir une option)

 Briques en terre, bois ou matériau traditionnel  Ne sait pas/refuse de répondre  Ne sais pas  Ne sais pas  Ne sais pas  Appareil de télévision  Personnel domestique  Terrain (propriété)  Bicycle Bicyclette  Car Voiture  Aucun des éléments de cette liste 99

13) Combien y-a-t-il de pièces au domicile de [NOM DE L’ENFANT] ?

14) Combien de personnes vivent au domicile de [NOM DE L’ENFANT] (y compris l’enfant) ? __________ personnes

15) How many children (<5 years) live in [CHILD’S NAME] residence (including the child)? __________ enfants < 5 ans

16) Parmi les équipements suivants, lesquels sont disponibles au domicile de [NOM DE L’ENFANT] ? (cocher toutes les cases correspondantes)

 Approvisionnement en électricité  Ordinateur  Radio  Cellular telephone Téléphone cellulaire  Refrigerator Réfrigérateur  Ne sais pas/refuse de répondre WHO/IVB/12.08F

17) De quel type de toilettes dispose le domicile de [NOM DE L’ENFANT] ? (choisir une option)

 Toilette à chasse d’eau (privée, à l’usage du ménage)  Latrine améliorée à fosse ventilée (VIP)/latrine à fosse/système utilisant un seau (privé, à l’usage du ménage)  Toilette à chasse d’eau (commune)  Latrine améliorée à fosse ventilée (VIP)/latrine à fosse/système utilisant un seau (commun)  Aucun  Ne sais pas/refuse de répondre 18) Quel est le plus haut niveau de formation atteint par la personne qui s’occupe principalement de l’enfant (personne interrogée) ? (choisir une option)

 Pas de scolarisation  Fréquentation partielle du primaire  Primaire  Secondaire  Quelques éléments de formation supérieure EXPOSITIONS À LA FUMÉE

 Diplôme de l’enseignement supérieur  Formation de 3e cycle/professionnelle  Autre, veuillez préciser______________________  Ne sais pas/refuse de répondre

19) Au cours du dernier mois, l’une des personnes vivant au domicile de [NOM DE L’ENFANT] a-t-il fumé à l’intérieur pendant plus de trois heures chaque semaine ?

 Oui  Non  Ne sais pas 20) Au domicile de [NOM DE L’ENFANT], utilise-t-on un ou plusieurs des équipements suivants ? (cocher toutes les cases correspondantes)

 Cuisinière électrique/au gaz  Four à paraffine  Feu de bois ou de charbon ouvert

 Autre, veuillez préciser______________________  Ne sait pas

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Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

PARTIE 2 : ANTÉCÉDENTS MÉDICAUX Ces informations peuvent être obtenues dans le cadre d’un entretien avec le parent/tuteur ET en examinant le dossier médical. Oui Tout problème affectant le système immunitaire (y compris le VIH) (affections à l’origine d’une immunodéficience primaire comme un déficit en immunoglobulines par exemple) Maladie rénale chronique (syndrome néphrétique, insuffisance rénale chronique, par exemple) Maladie cardiaque (y compris les pathologies cardiaques congénitales et acquises, les affections valvulaires, les insuffisances cardiaques) Drépanocytose ou autre asplénie fonctionnelle ou anatomique (splénectomie, par exemple) Maladie hépatique chronique (hypertension portale, cirrhose, par exemple) Asthme, maladie réactive des voies aériennes ou plus d’un épisode asthmatiforme Malnutrition protéino-énergétique Toute autre maladie chronique? En bonne santé d’une manière générale (aucune des affections ci-dessus) 21) Au cours des 12 derniers mois, combien d’otites l’enfant [NOM DE L’ENFANT] a-t-il eu ? Non Ne sait pas Dans l’affirmative, préciser l’affection

 0  1à 3  Oui  Non  Ne sait pas

 4 ou plus  Ne sait pas

22) Au cours du mois dernier, l’enfant [NOM DE L’ENFANT] a-t-il eu un rhume ou de la toux ?

23) Au cours du mois dernier, quelqu’un d’autre dans le foyer que [NOM DE L’ENFANT] a-t-il eu un rhume ou de la toux ?

 Oui  Non  Ne sait pas 24) Si l’enfant [NOM DE L’ENFANT] prenait un antibiotique, l’a-t-il pris dans les 24 heures précédant l’admission (dans le cas négatif, passer au point 25)

 Oui  Non  Ne sait pas 24a. Quand la prise de l’antibiotique a-t-elle débuté ? (jj/mm/aaaa) ____ / ____ / ____

 Ne sait pas  Ne sait pas 101

24b. Préciser le nom de l’antibiotique ou des antibiotiques 1.__________ 2.__________ 3.__________ 4.__________ 5.__________ 6.__________

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25) L’enfant [NOM DE L’ENFANT] a-t-il été hospitalisé au cours de l’année écoulée (ou depuis sa naissance, s’il a moins de 12 mois) avant son admission ?

 Oui  Non  Ne sait pas 26) De quand date sa dernière autorisation de sortie de l’hôpital ? (jj/mm/aaaa) ____ / ____ / ____

 Ne sait pas

27) Combien de fois l’enfant [NOM DE L’ENFANT] a-t-il été hospitalisé au cours de l’année écoulée (ou depuis sa naissance, s’il a moins de 12 mois) ?

 Une fois  Deux fois  Plus de deux hospitalisations  Ne sait pas PART 3: VACCINATION HISTORY AND GROWTH MEASURES Ces informations peuvent être obtenues à partir de la carte de vaccination si elle est disponible et peuvent être complétées par un entretien. 28) Poids de naissance : _______ grams

 Non enregistré  Après terme

 Inconnu  Non enregistré  Inconnu

29) Âge gestationnel :____________semaines (_________mois)

 Terme  Oui  Non  Ne sait pas

 Avant terme

30) L’enfant [NOM DE L’ENFANT] a-t-il reçu un ou des vaccins depuis sa naissance ?

30a. Dans le cas négatif, raison pour laquelle l’enfant n’a reçu aucune vaccination ?_______________________ _________________________________________________________________________________________ 31) Quelle est la source des antécédents de vaccination ? (cocher toutes les cases pertinentes)

 Relevé direct à partir de la carte de vaccination  Indications du parent  Autre source documentée, veuillez préciser __________________________________________________  Impossible d’obtenir les antécédents de vaccination

102

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Veuillez saisir les informations demandées concernant les vaccins suivants : N° de lot de la dose administrée (telle que consigné sur la carte de vaccination)

Vaccin

Dose

Dose administrée

Dans l’affirmative, date d’administration : (jj/mm/aaaa)

PCV

1re dose 2 dose e

3e dose Dose de rattrapage Anti-rotavirus Antirougeoleux 1re dose 2e dose 3e dose Dose de rattrapage DTC/HepB/Hib (pentavalent) Catch-up dose 1re dose 2e dose 3e dose 4e dose VPO/VPI 1re dose 2e dose 3e dose 4e dose BCG Antigrippal (saisonnier) 1re dose 1re dose

Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui

Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non

N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

 Inconnu  Inconnu  Inconnu  Inconnu

Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___ Inconnu ___ / ___ / ___

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PARTIE 4 : EXAMEN DU DOSSIER MÉDICAL Les informations suivantes seront obtenues à partir du dossier médical de l’enfant. ADMISSION ACTUELLE 32) Date de l’admission 33) Taille du patient 34) Poids du patient (jj/mm/aaaa) ____ / ____ / ____ ______________cm Percentile _________ ______________kg Percentile __________

35) L’enfant a-t-il déjà eu une maladie pneumococcique invasive (MPI) auparavant ?

 Oui  Non  Ne sait pas 35a. Dans l’affirmative, quand l’enfant a-t-il eu cette MPI? (dd/mm/yyyy) ___ / ___ / ___

Ne sait pas

36) POUR LES CAS UNIQUEMENT : diagnostic de l’infection à pneumocoques (cocher toutes les cases correspondant à la réponse)

 Pneumonie/infection des voies respiratoires inférieures  Méningite  Diarrhée  Bactériémie  Autre, veuillez préciser __________________________________________________________________ 37) POUR LES TÉMOINS UNIQUEMENT : diagnostic (cocher toutes les cases correspondant à la réponse)

 Gstroentérite/diarrhée  Traumatisme  Acte chirurgical  Malnutrition  Autre, veuillez préciser___________________________________________________________________ POUR LES CAS UNIQUEMENT : 38) Issue finale pour le patient

 Autorisé à quitter l’hôpital  Décès  Refus du traitement hospitalier/fuite  Inconnue 39) Date de l’issue finale pour le patient (jj/mm/aaaa) ____ / ____ / ____

Inconnue

Cet entretien est maintenant fini. Merci d’avoir pris le temps de fournir ces informations.

104

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Appendice B: Formulaire de laboratoire pour les cas

Identifiant de l’étude : ____________________________________________________________________________

PARTIE I RECUEIL DES ÉCHANTILLONS 1) Une ponction lombaire a-t-elle été pratiquée sur cet enfant ?

 Oui  Non  Ne sait pas 1a. Dans l’affirmative, date de la ponction lombaire (jj/mm/aaaa) ____ / ____ / ____ Résultats : •• Numération des lymphocytes : ___________ cellules/ •• Numération des neutrophiles (leucocytes polymorphonucléaires) : •• Protéinorachie : ___________g/dL •• Glycorachie : ___________mmol/L 2) Une prise de sang a-t-elle été effectuée chez cet enfant ? ___________cellules/

 Inconnu  Inconnu  Inconnu  Inconnu

 Oui  Non  Ne sait pas 2a. Dans l’affirmative, date de la prise de sang (jj/mm/aaaa) ____ / ____ / ____

PARTIE II ANALYSES DE LABORATOIRE Isolement N°1 Numéro d’identification du laboratoire: Isolement obtenu sur site : Mise en culture ? Date de la culture (jj/mm/aaaa) Résultat de la culture: Isolement N°2 Isolement N°3 Isolement N°4

 Oui  Non  Oui  Non ____ / ____ / ____ ____ / ____ / ____

 Oui  Non ____ / ____ / ____

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PARTIE III. TESTS DE SENSIBILITÉ AUX ANTIBIOTIQUES TCette partie ne doit être remplie que si l’isolement est positif pour Streptococcus pneumoniae. ANTIBIOTIQUE Oxacilline Pénicilline/ampicilline Érythromycine Clindamycine Cotrimoxazole Linézolide Vancomycine Chloramphénicol Ciprofloxacine Rifampicine Gentamicine S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R S I R

Code résistance S : sensible, I = intermédiaire, R = résistant .

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Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Formulaire de consentement pour les cas et les témoins

Appendice C:

Finalité et procédures Nous souhaiterions inviter votre enfant à participer à une étude. Le but de celle-ci est de déterminer dans quelle mesure un vaccin permet de prévenir les infections chez les jeunes enfants. Depuis [DATE DE LA VACCINATION, DEBUT DU PROGRAMME], ce vaccin est administré de manière systématique à tous les enfants de [PAYS]. Ce vaccin est appelé vaccin antipneumococcique conjugué. Il est destiné à prévenir les infections causées par le germe Streptococcus pneumoniae, ou pneumococcus. Chez les enfants, ce dernier provoque habituellement des infections affectant le thorax ou l’oreille, mais d’autres sites d’infection sont également possibles. Ce vaccin a donné de bons résultats dans les études antérieures. Cependant, ces études ne portaient que sur quelques groupes d’enfants. Nous voulons nous assurer qu’il est efficace sur tous les enfants. Cette étude est menée par [VOTRE INSTITUTION], avec la collaboration de [COLLABORATEURS] dans l’ensemble de [PAYS]. Nous allons prendre contact avec les parents ou les tuteurs des enfants ayant contracté cette infection et avec un échantillon de parents d’autres enfants du même âge. Nous interrogerons les deux groupes sur les facteurs pouvant conduire à une telle infection et sur l’utilisation du vaccin. Nous examinerons aussi les dossiers médicaux et les antécédents de vaccination. Nous comparerons ensuite les réponses pour les enfants en bonne santé et les enfants ayant subi l’infection pour savoir dans quelle mesure le vaccin fonctionne. L’entretien prendra environ 15 à 20 minutes. Vous pourrez choisir de faire participer ou non votre enfant au projet. Si votre enfant n’y participe pas, il continuera de recevoir le traitement dont il a besoin contre cette infection et ne perdra le bénéfice d’aucun service de santé. Si vous choisissez de faire participer votre enfant au projet, nous vous poserons un certain nombre de questions dans le cadre de l’entretien. Ces questions porteront sur l’état de santé actuel et antérieur de l’enfant et également sur les vaccins qu’il a reçus. Nous vous poseront également des questions sur votre domicile et sur les autres enfants vivant avec vous.

Risques Vous ne prenez aucun risque physique en participant à l’étude. Néanmoins, vous pouvez vous sentir embarrassé ou gêné en évoquant des sujets sensibles liés au passé médical ou aux antécédents de vaccination de votre enfant. Vous pouvez choisir de ne pas répondre à l’une quelconque des questions. Vous pouvez mettre fin à votre participation à l’étude à tout moment. Si vous ne souhaitez pas participer à celle-ci, le traitement de votre enfant ne sera modifié en aucune façon.

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Bénéfices Les informations que vous nous fournirez nous aideront à en savoir plus sur le germe en cause et sur la façon dont le vaccin étudié peut contribuer à maintenir les enfants en bonne santé.

Confidentialité Nous garderons confidentielles toutes les informations vous concernant, à moins d’être contraints par une obligation légale à en révéler certaines. Toutes les données qui vous identifient vous et votre enfant seront conservées dans des fichiers scellés, lesquels seront rangés sous clef dans des armoires ou des bureaux. Toutes les informations utilisées pour l’étude seront identifiées par un numéro associé à celle-ci et non par votre nom.

Coûts Votre participation à l’étude n’implique pour vous aucun coût ou paiement à effectuer.

Conditions C’est vous qui choisissez de participer ou non à cette étude. Si vous décidez de ne pas y participer ou si vous souhaitez mettre fin à votre participation à un moment quelconque au cours de l’étude, le traitement de votre enfant ne sera modifié en aucune façon.

Personnes à contacter si nécessaire au sujet de l’étude Si vous avez une question quelconque à poser au sujet de cette étude, vous pouvez prendre contact avec l’une des personnes dont les coordonnées figurent ci-après : [COORDONNÉES DE L’INVESTIGATEUR PRINCIPAL OU DU COORDONATEUR DE L’ÉTUDE]. Consentement éclairé pour la participation à l’étude Je soussigné, ____________________________________________ (nom du parent/tuteur légal), parent ou tuteur légal de __________________________________ (nom du participant), reconnais que le questionnaire de l’étude m’a été expliqué et que j’accepte de participer à l’entretien, de répondre au nom de l’enfant dont j’ai la charge aux questions figurant dans ce questionnaire et de laisser examiner son dossier médical. Nom du parent/tuteur : _______________________________________________________________________ Signature du parent/tuteur : ___________________________________________________________________ Date: ___________________________

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Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Annexe 3: Glossaire

Effets directs : Impact d’un vaccin parmi les membres vaccinés d’une collectivité. Effets indirects : impact d’un vaccin parmi les membres non vaccinés d’une collectivité ; ces effets incluent la protection indirecte (collective) et l’immunité indirecte (collective). Efficacité réelle du vaccin : réduction proportionnelle de l’incidence d’une maladie attribuable à la vaccination en conditions réelles, et notamment sous l’action de facteurs programmatiques tels que : techniques d’injection, diminution de l’activité du vaccin à la suite d’un stockage inapproprié, protection indirecte (collective) contre la maladie visée, immunité préexistante à l’égard de la maladie visée comme celle conférée par l’immunité indirecte (collective) (pour les vaccins vivants) ou un épisode antérieur de la maladie visée ; caractéristiques de la population comme la malnutrition par exemple, ou de tout autre facteur qui distingue la mise en œuvre d’un programme de vaccination communautaire du cadre contrôlé d’un essai vaccinal. Mesure habituellement fournie par les études d’observation. Les efficacités réelle et théorique du vaccin peuvent être mesurées par : = (incidence dans la population non vaccinée – incidence dans la population vaccinée) / incidence dans la population non vaccinée x 100% = (1-incidence dans la population vaccinée/incidence dans la population non vaccinée) x 100% = (1-risque relatif) x 100%

Efficacité théorique du vaccin : réduction proportionnelle de l’incidence d’une maladie attribuable à un vaccin lorsque celui-ci est administré en conditions idéales ; mesure habituellement fournie par un essai clinique. Essai clinique : étude dans laquelle on administre un vaccin pour évaluer son efficacité. Les sujets peuvent être randomisés au niveau individuel ou collectif. Étude cas-population : étude d’observation constituant une variante de l’étude cas-témoins dans laquelle on utilise la population dans son ensemble comme groupe témoin au lieu d’un plusieurs individus témoins par cas. Cette méthode est également appelée approche cas-population. Étude cas-témoins : étude d’observation comparant le statut vaccinal de cas ayant contracté la maladie étudiée au statut vaccinal dans un groupe témoin de personnes exemptes de la maladie dans le but d’évaluer l’impact de la vaccination. WHO/IVB/12.08F 109

Étude de cohorte : étude d’observation qui répartit une population définie en deux catégories, celle des individus vaccinés et celle des individus non vaccinés, et compare les taux d’atteinte par la maladie pour évaluer l’impact de la vaccination. Étude de cohorte indirecte : étude d’observation constituant une variante de l’étude de cohorte dans laquelle on compare le statut vaccinal des cas de maladie pneumococcique due à des sérotypes spécifiques du vaccin à celui des cas de maladie à pneumocoques due à un sérotype non inclus pas dans le vaccin. Par exemple, dans le cadre d’une étude sur l’efficacité du vaccin PCV, une étude de cohorte indirecte comparerait le statut vaccinal des cas de maladie due à un sérotype vaccinal à celui des cas de maladie due à un sérotype non vaccinal. Il s’agit d’une méthode portant uniquement sur les cas. Immunité indirecte (collective) : la vaccination d’une population ciblée procure une immunité contre la maladie au sein d’une population non visée par la vaccination, par transmission du vaccin des individus vaccinés aux individus non vaccinés, comme avec un vaccin vivant. Impact : effet global du programme sur la morbidité et/ou la mortalité dues à une maladie, exercé par une intervention étudiée. Incidence : nombre de nouveaux cas dans une population à risque donnée sur un laps de temps spécifique. Odds ratio : ratio des probabilités de contracter la maladie si l’on est vacciné et si l’on ne l’est pas ; chiffre généré par les études de type cas-témoins. Protection indirecte (collective) : vaccination d’une population ciblée procure une protection contre la maladie au sein d’une population non visée par la vaccination par réduction de la transmission de la maladie dans cette population comme dans le cas d’un vaccin tué comme le PCV ou le vaccin anti-Hib. Ratio des taux d’incidence : taux d’incidence dans la population exposée divisé par le taux d’incidence dans le groupe non exposé. Risque relatif : ratio du risque (probabilité) de contracter la maladie si l’on est vacciné et du risque de la contracter si on ne l’est pas ; chiffre généré par les études de cohorte et également appelé rapport de risques. Taux d’incidence : fréquence à laquelle les nouveaux cas apparaissent dans la population que l’on calcule en divisant le nombre de cas sur un laps de temps spécifique par le nombre de personnes exposées au risque.

110

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Indicateurs de performances de la surveillance pour le Réseau de surveillance des maladies bactériennes invasives évitables par la vaccination coordonné par l’OMS

Annexe 4:

WHO/IVB/12.08F

111

112

Niveau 1 Surveillance de la méningite Numérateur Nombre de sites fournissant des données à la date convenue Nombre de cas présumés de méningite ayant subi une PL Nombre de PL pratiquées dont les résultats de culture ont été enregistrés Nombre de cas présumés de méningite ayant probablement une méningite bactérienne Nombre de cas présumés de méningite 90 % ayant subi une PL Nombre de cas présumés de méningite Au moins 20 %1 Nombre de cas présumés de méningite 90 % Nombre total de sites fournissant des données 80 % Dénominateur Cible

Indicateurs

Pourcentage de sites ayant fourni des données à la date convenue pour ce site (au moins une fois par trimestre)

Pourcentage de cas présumés de méningite ayant subi une ponction lombaire (PL)

Pourcentage de ponctions lombaires pratiquées dont les résultats de culture ont été enregistrés

Pourcentage de cas présumés de méningite ayant probablement une méningite bactérienne

Pourcentage de cas probables de méningite bactérienne dont l’issue (décès, amélioration, par. ex.) est connue et enregistrée

Nombre de cas probables de méningite bactérienne dont Nombre de cas présumés de méningite 90 % l’issue est enregistrée ayant probablement une méningite bactérienne

Pourcentage de cas probables de méningite bactérienne chez lesquels Nombre de cas probables de méningite bactérienne chez Nombre de cas présumés de méningite Cibles régionales à discuter on a identifié le germe Hi par mise en culture, test rapide (agglutination lesquels on a identifié le germe Hi par mise en culture, ayant probablement une méningite par l’OMS, les GRL et les de particules de latex ou immunochromatographie) et/ou PCR test d’agglutination de particules de latex ou PCR bactérienne RRL et fonctions de l’usage du vaccin Nombre de cas probables de méningite bactérienne chez lesquels on a identifié le germe pneumococcus par mise en culture, test rapide (agglutination de particules de latex ou immunochromatographie) et/ou PCR Nombre de cas probables de méningite bactérienne chez lesquels on a identifié le germe meningococcus par mise en culture, test d’agglutination de particules de latex ou PCR Nombre d’échantillons de LCR enregistrés comme réceptionnés au laboratoire dans l’heure suivant la ponction lombaire Nombre d’échantillons de LCR contaminés Nombre d’échantillons de LCR Nombre de cas présumés de méningite Cibles régionales à discuter ayant probablement une méningite par l’OMS, les GRL et les bactérienne RR et fonctions de l’usage du vaccin Nombre de cas présumés de méningite Cibles régionales à discuter ayant probablement une méningite par l’OMS, les GRL et les bactérienne RRL, en fonction de l’usage du vaccin Nombre de cas présumés de méningite 75 % ayant subi une ponction lombaire Nombre de cas présumés de méningite ≤ 5 % ayant subi une ponction lombaire Nombre de cas présumés de méningite 80 % ayant subi une ponction lombaire

Pourcentage de cas probables de méningite bactérienne chez lesquels on a identifié le germe pneumococcus par mise en culture, test rapide (agglutination de particules de latex ou immunochromatographie) et/ ou PCR

Pourcentage de cas probables de méningite bactérienne chez lesquels on a identifié le germe meningococcus par mise en culture, test rapide (agglutination de particules de latex ou immunochromatographie) et/ ou PCR

Pourcentage d’échantillons de LCR enregistrés comme réceptionnés au laboratoire dans l’heure suivant la ponction lombaire

Pourcentage d’échantillons de LCR contaminés

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Pourcentage d’échantillons de LCR transmis au laboratoire de référence pour PCR et génotypage

1 2009 Global VP IBD median : 32 %

Niveau 2 : Surveillance de la pneumonie et de la septicémie Numérateur Nombre de sites fournissant des données à la date convenue Nombre de cas de pneumonie dont l’issue (statut vital par ex.) est enregistrée Nombre de cas de septicémie dont l’issue (statut vital par ex.) est enregistrée Nombre de cas de septicémie Nombre de cas de pneumonie ayant fait l’objet d’une hémoculture Nombre de cas de septicémie ayant fait l’objet d’une hémoculture Nombre de cas de pneumonie ayant fait l’objet d’une hémoculture dont les résultats sont enregistrés Nombre de cas de septicémie ayant fait l’objet d’une hémoculture dont les résultats sont enregistrés Nombre de cas de pneumonie ayant fait l’objet d’une hémoculture et chez lesquels on a identifié le germe pneumococcus par culture, test d’agglutination de particules de latex ou PCR. Nombre de cas de septicémie ayant fait l’objet d’une hémoculture et chez lesquels on a identifié le germe pneumococcus par culture, test d’agglutination de particules de latex ou PCR. Nombre d’enfants ayant répondu à la définition de cas pour la pneumonie Nombre total de sites fournissant des données 80 % 90 % Dénominateur Cible

WHO/IVB/12.08F

Indicateurs

Pourcentage de sites fournissant des données à la date convenue (une fois par trimestre au moins)

Pourcentage des cas de pneumonie dont l’issue (décès ou amélioration, par ex.) est connue et enregistrée

Pourcentage des cas de septicémie dont l’issue (décès ou amélioration, par ex.) est enregistrée

90 %

Pourcentage de cas de pneumonie ayant fait l’objet d’une hémoculture

Nombre d’enfants ayant répondu à la définition d’un cas de pneumonie Nombre de cas de septicémie Nombre de cas de pneumonie ayant fait l’objet d’une hémoculture Nombre de cas de septicémie ayant fait l’objet d’une hémoculture Nombre de cas de pneumonie ayant fait l’objet d’une hémoculture

75 % 75 % 90 %

Pourcentage de cas de septicémie ayant fait l’objet d’une hémoculture

Pourcentage de cas de pneumonie ayant fait l’objet d’une hémoculture dont les résultats sont enregistrés

Pourcentage de cas de septicémie ayant fait l’objet d’une hémoculture dont les résultats sont enregistrés

90 %

Pourcentage de cas de pneumonie ayant fait l’objet d’une hémoculture et chez lesquels on a identifié le germe pneumococcus par culture, test rapide et/ou PCR.

À discuter par l’OMS, les GRL et les RRL

Pourcentage de cas de septicémie ayant fait l’objet d’une hémoculture et chez lesquels on a identifié le germe pneumococcus par culture, test rapide et/ou PCR.

Nombre de cas de septicémie ayant fait l’objet d’une hémoculture

À discuter par l’OMS, les GRL et les RRL

113

114

Indicateurs Nombre de cas de septicémie ayant fait l’objet d’une hémoculture et chez lesquels on a identifié le germe Hi par culture, test d’agglutination de particules de latex ou PCR. Nombre total d’hémocultures contaminées Nombre de cas de septicémie ayant fait l’objet d’une hémoculture + nbre de cas de pneumonie ayant fait l’objet d’une hémoculture <5% Nombre de cas de septicémie ayant fait l’objet d’une hémoculture À discuter par l’OMS, les GRL et les RRL

Numérateur

Dénominateur

Cible

Pourcentage de cas de septicémie ayant fait l’objet d’une hémoculture et chez lesquels on a identifié le germe Hi par culture, test rapide et/ou PCR.

Pourcentage d’hémocultures contaminées

Pourcentage de flacons d’hémoculture placés dans l’incubateur dans les 2 heures suivant le prélèvement d’après l’évaluation effectuée lors des visites sur le site Nombre de plaques de gélose au sang (disponibles dans le commerce ou préparées localement) contenant du sang de mouton ou de cheval Nombre d’hémocultures recueillies et traitées dont les résultats concernant les pathogènes non responsables de MBI EV sont enregistrés et tabulés Nombre d’échantillons de sang Nombre de cas de pneumonie ayant fait l’objet d’une hémoculture et chez lesquels on a identifié le germe Hi par culture, test d’agglutination de particules de latex ou PCR.

Nombre de flacons d’hémoculture placés Nombre total de flacons d’hémoculture dans l’incubateur dans les 2 heures placés dans l’incubateur suivant le prélèvement Nombre total de plaques de gélose au sang (disponibles dans le commerce ou préparées localement) Nombre total d’hémocultures recueillies et traitées

100 %

Pourcentage de plaques de gélose au sang (disponibles dans le commerce ou préparées localement) contenant du sang de mouton ou de cheval d’après l’évaluation effectuée lors des visites sur le site

100 %

Pourcentage d’hémocultures recueillies et traitées dont les résultats concernant les pathogènes non responsables de MBI EV sont enregistrés et tabulés d’après l’évaluation effectuée lors des visites sur le site

80 %

Pourcentage d’échantillons de sang transmis au laboratoire de référence pour PCR et génotypage

Nombre de cas présumés ayant fait l’objet d’une hémoculture Nombre de cas de pneumonie ayant fait l’objet d’une hémoculture

80 % À discuter par l’OMS, les GRL et les RRL

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Pourcentage de cas de pneumonie ayant fait l’objet d’une hémoculture et chez lesquels on a identifié le germe Hi par culture, test rapide et/ou PCR.

WHO/IVB/12.08F

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Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Département Vaccination, vaccins et produits biologiques Santé de la famille, de la femme et de l’enfant (FWC) Organisation mondiale de la Santé 20, Avenue Appia CH-1211 Genève 27 Switzerland Courriel : vaccines@who.int Site Web : http://www.who.int/immunization/fr/

Key facts

Organisation World Health Organization (WHO)

Document type Technical Documents

Adoption date May 14, 2013

Source World Health Organization