Weekly Epidemiological Record, 2001, vol. 76, 16 [full issue]

2001, 76, 117–124

No. 16

Weekly epidemiological record Relevé épidémiologique hebdomadaire 20 APRIL 2001, 76th YEAR / 20 AVRIL 2001, 76e ANNÉE No. 16, 2001, 76, 117–124 http://www.who.int/wer

Contents 117 Cholera vaccines 124 International Health Regulations

Cholera vaccines WHO position paper According to its global mandate, WHO has a normative role, and issues a series of regularly updated position papers on vaccines and vaccine combinations against diseases that have an international public health impact. These position papers are concerned primarily with the use of vaccines in largescale immunization programmes; limited vaccination for individual protection, as executed mostly in the private sector, may be a valuable supplement to the national programmes, but is not emphasized in this policy document. The position papers summarize essential background information on the respective diseases and vaccines, and conclude with the current WHO position concerning their use in the global context.

Vaccins anticholériques Note d’information de l’OMS Conformément à son mandat mondial, l’OMS joue un rôle normatif, et publie une série de notes d’information régulièrement actualisées sur les vaccins et associations vaccinales contre les maladies qui ont un impact sur la santé publique au niveau international. Ces notes d’information portent essentiellement sur l’utilisation des vaccins dans le cadre de programmes de vaccination à grande échelle; l’utilisation limitée de la vaccination aux fins de protection individuelle, telle qu’elle se pratique essentiellement dans le secteur privé, peut compléter utilement les programmes nationaux, mais n’est pas visée par ce type de document. Les notes d’information résument les informations générales essentielles sur les maladies et vaccins respectifs et présentent en conclusion la position actuelle de l’OMS concernant leur utilisation dans le cadre mondial.

Sommaire 117 Vaccins anticholériques 124 Règlement sanitaire international

Summary and conclusions Throughout history, the waterborne and highly infectious bacterium Vibrio cholerae has caused devastating outbreaks in most parts of the world. The current pandemic is caused by the El Tor biotype of V. cholerae, serogroup O1, and started in South-East Asia in 1961. It has subsequently led to outbreaks in numerous countries in Asia, Africa and South America. Since 1992 V. cholerae O139, which is a new and more virulent serogroup variant of the El Tor biotype, has spread to many parts of Asia. In spite of simple and widely accessible oral rehydration treatment, small children and the elderly are particularly vulnerable to the extreme dehydration of severe cholera. Case-fatality rates may exceed 20% in affected populations. Globally

Résumé et conclusions Tout au long de l’histoire, Vibrio cholerae, bactérie très infectieuse transmise par l’eau, a provoqué des épidémies dévastatrices dans la plupart des régions du monde. La pandémie actuelle est due au biovar El Tor de V. cholerae, sérogroupe O1, et elle a commencé en 1961 en Asie du Sud-Est. Des flambées sont ensuite apparues dans de nombreux pays d’Asie, d’Afrique et d’Amérique du Sud. Depuis 1992, V. cholerae O139, nouveau sérogroupe plus virulent du biovar El Tor, s’est répandu dans une grande partie de l’Asie. Malgré la simplicité et la grande accessibilité du traitement par réhydratation orale, les jeunes enfants et les personnes âgées sont particulièrement sensibles à la déshydratation extrême provoquée par un choléra sévère. Le taux de létalité peut dépasser 20% dans les populations atteintes. On estime à 117

WORLD HEALTH ORGANIZATION Geneva ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ Genève Annual subscription / Abonnement annuel Sw. fr. / Fr. s. 230.– 6.500 1.2001 ISSN 0049-8114 Printed in Switzerland

an estimated 120 000 deaths from cholera occur each year.

120 000 le nombre des décès imputables chaque année dans le monde à cette maladie.

Bien que l’hygiène personnelle, la salubrité alimentaire et les Although the establishment of adequate personal hysystèmes d’assainissement soient les piliers de la lutte contre le giene, food safety and sanitation are the mainstay of chocholéra, il va être difficile d’obtenir à court terme des amélioralera control, in the short term drastic improvements in tions considérables à ce niveau dans la plupart des pays d’endéthese fields are difficult to achieve in most choleramie. Parallèlement, il y a un besoin urgent d’ajouter des vaccins endemic areas. In the meantime, there is an urgent need anticholériques efficaces aux outils dont dispose la santé publifor efficient vaccines as an additional public health tool que pour la prévention de for cholera prevention. A cette maladie. Le vaccin paparenteral vaccine based on rentéral à base de V. choleinactivated V. cholerae O1 rae O1 inactivé existe depuis has been available for more Compared with the parenteral vaccine, the now interplus de 40 ans. Son effet prothan 40 years. The protective nationally available oral vaccines represent significant tecteur est modeste, de faiefficacy of this vaccine is improvements in terms of protective efficacy, duration ble durée et il n’empêche modest, of short duration, of protection, safety and ease of administration. pas la transmission de and it does not prevent l’agent infectieux. L’OMS ne transmission of the infective Cholera vaccination of high-risk populations should be le recommande plus depuis agent. This parenteral vacdone pre-emptively only, in conjunction with other prede nombreuses années. De cine has not for many years vention and control measures. High-risk populations may include, but are not limited to, refugees in crowded nouveaux vaccins anticholébeen recommended by camps and residents of urban slums. riques sont en cours de déWHO. New cholera vaccines veloppement et 2 vaccins are under development, and For vaccination of populations at immediate risk of a oraux sont déjà disponibles 2 oral vaccines are already cholera epidemic, the WC/rBS vaccine is currently recau niveau international. L’un available internationally. ommended by WHO. In cholera outbreak situations d’eux (WC/rBS) se compose One of these vaccines (WC/ where logistical constraints preclude a 2-dose immunide germes entiers de V. chorBS) consists of killed whole zation regimen, the use of single-dose CVD 103-HgR may lerae O1 tués associés à une V. cholerae O1 cells in combe recommended. sous-unité B recombinante bination with a recombinant de toxine cholérique. Bien B subunit of cholera toxin. For immunization of travellers to highly endemic areas, toléré, ce vaccin confère une This killed vaccine is well either of the 2 oral vaccines may be used, keeping in protection élevée (85%tolerated and confers high mind that protection is obtained 7 days after the single90%) pendant 6 mois après level (85%-90%) protection dose vaccination with CVD 103-HgR and 7 days after the la deuxième administration for 6 months after the second second vaccination with the WC/rBS vaccine. chez tous les sujets vaccinés immunization in all vacde > 2 ans. Le niveau de procinees aged > 2 years. The There is an urgent need for cholera vaccines that are tection reste supérieur à level of protection is still efficient against the different epidemic types of 50% 3 ans après la vaccinaabout 50% 3 years after imV. cholerae, including the O139 strain, and that confer tion lorsque celle-ci est pramunization in vaccinees reliable and long-term protection in all age groups, also tiquée chez des sujets de who were aged > 5 years at among children aged < 5 years. > 5 ans. L’autre vaccin oral the time of vaccination. The est vivant, atténué et fabriqué other oral vaccine is a live, à partir d’une souche V. choattenuated vaccine based on lerae CVD103-HgR, obtenue the genetically manipulated par manipulation génétique. Une dose unique a conféré une V. cholerae strain CVD103-HgR. A single dose of this live bonne protection (60%-100%) chez des adultes américains vovaccine conferred good protection (60%-100%) in adult lontaires lors d’une inoculation d’épreuve 3 mois plus tard. Ce volunteers in the United States challenged 3 months after vaccin est également bien toléré et immunogène chez le nourvaccination, and was also well-tolerated and immunorisson, dès l’âge de 3 mois. Néanmoins, on n’a pas encore établi genic in infants as young as 3 months of age. This vaccine qu’il pouvait protéger les populations vivant en zone d’endémie. has not yet proved to provide protection in populations Toutefois, aucun de ces vaccins n’a donné de protection durable living in endemic areas. However, neither of these oral chez les enfants de < 2 ans. Bien qu’il existe désormais des vacvaccines has demonstrated sustained protection in chilcins candidats anti-O139, leur efficacité n’a pas encore été docudren < 2 years of age. Although anti-O139 vaccine candimentée. dates are now available, their efficacy is not yet documented.

Background Public health impact Throughout history, devastating outbreaks of cholera have resulted in millions of cases and hundreds of thousands of deaths. Altogether 7 cholera pandemics have been re118

Considérations générales Considérations de santé publique Tout au long de l’histoire, des épidémies dévastatrices de choléra ont provoqué des millions de cas et des centaines de milliers de décès. On connaît au total 7 pandémies de choléra. La dernière en WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 16, 20 APRIL 2001

date, qui se poursuit toujours, a commencé en Indonésie en 1961. corded. The latest one, which is still ongoing, started in Elle a atteint le continent africain dans les années 70 et l’AmériIndonesia in 1961, reached the African continent in the que du Sud en 1991. En 1994, on avait notifié plus d’un million de 1970s and South America in 1991. By 1994, over 1 million cas et près de 10 000 morts pour l’ensemble des Amériques. En cases and nearly 10 000 deaths had been reported on the partie à cause des difficultés de la surveillance, mais également American continent. In part owing to surveillance difficulpar crainte des conséquences économiques et sociologiques, il ties, but also for fear of economic and societal consequencest probable qu’il y a une sous-notification importante de la mores, the morbidity and mortality caused by V. cholerae are bidité et la mortalité imputables à V. cholerae. On estime que le likely to be grossly underreported. Globally, an estimated choléra provoque 120 000 morts chaque année dans le monde. 120 000 deaths are caused by cholera each year. With propAvec un traitement adéquat, le taux de létalité ne devrait pas déer treatment, the case-fatality rate (CFR) should not exceed passer 1%, mais l’on a 1%, but occasionally levparfois signalé des taux els as high as 40% have atteignant 40%. En 1996 been reported. During et 1997, l’épidémie aux 1996 and 1997, the outSi on les compare au vaccin parentéral, les vaccins oraux disAmériques semblait être break in the Americas ponibles désormais au niveau international représentent une sur le déclin, mais les seemed to decline, but amélioration significative en termes d’effet protecteur, de duchiffres cumulés de 1998 cumulative figures from rée de la protection, d’innocuité et de facilité d’administration. ont montré une nouvelle 1998 again showed an inaugmentation, notamcrease, especially in Peru, La vaccination anticholérique des populations à haut risque ne ment au Pérou où l’inciwhere the incidence indoit être pratiquée qu’à titre préventif, en association avec dence est passée de 3 500 creased from 3 500 to d’autres mesures de lutte et de prévention. Entre autres les réfugiés dans des camps surpeuplés et les habitants des bidonà 41 700. En 1999, l’inci41 700. In 1999, the reportvilles font partie de ces populations à haut risque. dence notifiée en Améried incidence in South que du Sud a diminué de America declined by Pour la vaccination des populations exposées à un risque immé86%. Au niveau mondial, 86%. On a global basis, diat d’épidémie de choléra, l’OMS recommande actuellement le le nombre des cas notifrom 1997 to 1998 an invaccin WC/rBS. En situation de flambée épidémique avec des fiés a augmenté de 1997 à crease from less than contraintes logistiques empêchant l’administration de 2 doses, 1998, passant de moins 140 000 to more than l’utilisation d’une dose unique de CVD 103-HgR pourrait alors de 140 000 à plus de 290 000 cases was reportêtre recommandée. 290 000. En 1999, l’incied. In 1999, global incidence mondiale était dence was about 254 000, Pour la vaccination des voyageurs se rendant en zone de forte d’environ 254 000, le and Africa alone acendémie, on peut utiliser l’un ou l’autre des 2 vaccins, en gardant nombre des cas en Africounted for about 81% of à l’esprit que l’effet protecteur n’est obtenu que 7 jours après que représentant à lui the total global number l’administration d’une dose unique du vaccin CVD 103-HgR et seul 81% de ce total. Cetof cases. The same year 7 jours après la deuxième administration du vaccin WC/rBS. te même année, le taux CFR in Africa reached de létalité atteignait 4.2%, constituting more Il y a un besoin urgent de disposer de vaccins anticholériques 4,2% en Afrique, ce qui than 95% of the world toefficaces contre les différents types épidémiques de V. choreprésente 95% des détal deaths from cholera. lerae, y compris la souche O139, et susceptibles de conférer une cès dus au choléra dans In 2000, multiple outprotection fiable et de longue durée à tous les groupes d’âge et le monde. En 2000, de breaks of cholera were redonc aussi aux enfants de < 5 ans. multiples flambées ont ported in populations inété signalées dans les pohabiting various islands pulations habitant diverin Oceania. As the panses îles de l’Océanie. Avec la poursuite de la pandémie, le nombre demic is still ongoing, the number of countries affected des pays atteints ne cesse d’augmenter. continues to increase. Humans are the only known natural host for V. cholerae, and the disease is spread by faecal contamination of water and food. Thus cholera endemicity and epidemicity are closely linked to poor sanitation. Direct transmission from person to person is considered to be uncommon. Although oral rehydration may be life-saving, it has no effect on the course of the disease or dissemination of the infection. The economic impact of cholera in terms of reduced production, failing food exports and decreased tourism can be significant. In Peru, during the cholera outbreak in the early 1990s, the losses were estimated at several hundred million dollars in 1 year only. Such serious economic consequences contribute to the common underreporting of cholera cases. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 16, 20 AVRIL 2001

L’être humain est le seul hôte naturel connu de V. cholerae; la maladie se propage par la contamination fécale de l’eau et des aliments. Ainsi, l’endémicité et l’épidémicité du choléra sont étroitement liées à l’insuffisance de l’assainissement. On pense que la transmission d’une personne à l’autre est un phénomène rare. Bien que la réhydratation orale puisse sauver la vie des sujets atteints, elle n’a aucun effet sur l’évolution de la maladie ni sur la dissémination de l’infection. Le choléra peut avoir des conséquences économiques importantes: diminution de la production, des exportations de nourriture ou du tourisme. On estime qu’au Pérou, l’épidémie du début des années 90 a entraîné des pertes se montant à plusieurs centaines de millions de dollars pour une seule année. De telles répercussions contribuent à la sous-notification courante des cas de choléra. 119

The pathogen and the disease V. cholerae is a Gram-negative, rod-shaped, mainly waterborne bacterium carrying a single polar flagellum. Serogrouping is based on the polysaccharides of the somatic (O) antigen. Epidemics have almost invariably been caused by V. cholerae of the O1 serogroup. Three serotypes (Ogawa, Inaba and Hikojima) and 2 biotypes of V. cholerae (classic and El Tor) are described. The El Tor biotype, originally isolated as an avirulent strain in 1905, has evolved to greater virulence and is responsible for the current pandemic. In 1992, a new serogroup – a genetic derivative of the El Tor biotype – emerged in Bangladesh and caused an extensive epidemic. It has now spread over large parts of Asia and is termed V. cholerae O139 “Bengal”. V. cholerae is a non-invasive organism that colonizes the lining epithelium of the gut after penetrating the mucus layer. It affects the small intestine through its secreted choleratoxin (CT) that is composed of 5 receptor binding B subunits surrounding 1 catalytic A subunit. For its toxic action, CT is dependent on a specific receptor, the monosialosyl ganglioside GM1. Binding of CT increases the intestinal levels of cAMP by increasing the adenylate cyclase activity, and results in secretion of chloride and bicarbonate into the small intestine. As a result, water is drawn from the intravascular and extracellular spaces of the body, and rapidly lost into the gut lumen. In the majority of cases cholera is characterized by acute, profuse watery diarrhoea of 1 or a few days’ duration. In its extreme manifestation, cholera is one of the most rapidly fatal infectious illnesses known. Within 3-4 hours of the onset of symptoms, a previously healthy person may become hypotensive and may die within 6-8 hours. More commonly, fatal cases progress to shock within 6-12 hours with death following in 18 hours to several days. Blood group O is known to be associated with increased vulnerability to severe cholera (cholera gravis). The diagnosis of cholera is commonly established by isolation of the causative organism from the stools of infected individuals. Agglutination tests with specific antisera are used for diagnostic confirmation. Mild or moderate dehydration is treated with simple oral rehydration solutions containing salts and glucose. In severe cases, aggressive intravenous rehydration treatment is required. Furthermore, WHO recommends that antibiotics be used in the treatment only of cases of cholera with signs of severe dehydration. Whenever possible the sensitivity of V. cholerae to antibiotics should be assessed. Antibiotics are not indicated in the treatment of mild to moderate cholera or for mass prophylaxis. Misguided use of antibiotics has led to the emergence of multiresistant strains, some of which were found to be highly virulent. Protective immune response Protective immunity in cholera is mediated mainly, if not exclusively, by antibodies produced locally in the intestinal mucosa and secreted onto the gut mucosal surface. These antibodies are directed against bacterial components including CT, and protect by inhibiting bacterial colonization and multiplication and by blocking toxin action. IgA, IgG and IgM antibodies to cholera antigens have been demonstrated in the intestinal lumen, although in terms of protective immunity intestinal IgA antibodies are the most important ones. 120

L’agent pathogène et la maladie V. cholerae est un bacille à Gram négatif, véhiculé par l’eau et doté d’une ciliature polaire monotriche. Le sérogroupage repose sur les polysaccharides de l’antigène somatique (O). Les épidémies ont presque toujours été dues à des V. cholerae de sérogroupe O1 exclusivement. Trois sérotypes (Ogawa, Inaba et Hikojima) et 2 biovars de V. cholerae (classique et El Tor) ont été décrits. Le biovar El Tor, isolé à l’origine comme une souche non virulente en 1905, a évolué vers une plus grande virulence et il est responsable de la pandémie actuelle. En 1992, un nouveau sérogroupe, dérivant génétiquement du biovar El Tor, est apparu au Bangladesh et a provoqué une épidémie explosive. Il s’est maintenant propagé dans une grande partie de l’Asie et on le nomme V. cholerae O139 «Bengal». V. cholerae est un micro-organisme non invasif qui colonise l’épithélium intestinal après pénétration de la couche muqueuse. Il agit sur l’intestin grêle au moyen de la toxine cholérique (CT) qu’il sécrète et qui se compose de 5 sous-unités B se fixant sur les récepteurs et entourant une sous-unité A catalytique. Son action toxique dépend d’un récepteur spécifique, le monosialosyl ganglioside GM1. La fixation de la CT accroît la concentration intestinale en AMPc par l’activation de l’adényl-cyclase et aboutit à la sécrétion de chlorures et de bicarbonates dans l’intestin grêle. En conséquence, l’eau est aspirée des espaces intravasculaires et interstitiels de l’organisme et passe rapidement dans la lumière du tube digestif. Dans la majorité des cas, le choléra se caractérise par une diarrhée aiguë, aqueuse et profuse, durant 1 à quelques journées. Dans ses manifestations extrêmes, il est l’une des maladies infectieuses les plus rapidement mortelles que l’on connaisse. En 3-4 heures après l’apparition des symptômes, une personne auparavant en bonne santé peut présenter une hypotension et mourir dans les 6-8 heures. Plus couramment, les cas mortels évoluent vers le choc en 6-12 heures, la mort survenant entre 18 heures et plusieurs jours plus tard. On sait que le groupe sanguin O s’associe à une plus grande vulnérabilité aux formes graves du choléra. On pose généralement le diagnostic en isolant l’agent causal à partir des selles des personnes infectées. La confirmation s’obtient à l’aide d’épreuves d’agglutination avec des antisérums spécifiques. La déshydratation légère à modérée se traite à l’aide d’une simple solution de réhydratation orale contenant des sels et du glucose. Les cas graves requièrent une réhydratation énergique par voie intraveineuse. L’OMS recommande en outre de n’utiliser les antibiotiques que si les malades présentent des signes de déshydratation sévère. Il convient d’évaluer autant que possible la sensibilité de V. cholerae aux antibiotiques. Ceux-ci ne sont pas indiqués dans le traitement des cas bénins à modérément graves, ni en prophylaxie de masse. L’utilisation intempestive de ces médicaments a entraîné l’apparition de souches multirésistantes, parmi lesquelles certaines sont extrêmement virulentes. Réponse immunitaire protectrice L’immunité protectrice contre le choléra repose principalement, sinon exclusivement, sur les anticorps produits localement dans la muqueuse intestinale et sécrétés à sa surface. Ces anticorps sont dirigés contre certains éléments bactériens, dont CT, et jouent leur rôle protecteur en inhibant la colonisation et la multiplication bactériennes, ainsi qu’en bloquant l’action de la toxine. On a trouvé dans la lumière de l’intestin des IgA, IgG et IgM contre les antigènes cholériques, bien qu’en terme d’immunité intestinale protectrice, les anticorps IgA soient les plus importants. WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 16, 20 APRIL 2001

Protective antitoxic antibodies in the gut are specific for the B subunit of CT and prevent clinical manifestations by complement independent blocking of toxin binding to epithelial GM1 ganglioside receptors. Furthermore, growth inhibition may result from antibodies binding to the bacteria and interfering with bacterial motility or with the specific process of bacterial adherence to the epithelium. Antibodies against several V. cholerae antigens including the somatic O antigens are found in the sera of patients recovering from cholera, or as a result of vaccination. Especially the O-group specific antibodies show a complement dependent vibriocidal activity. Peaking 8-10 days after onset of clinical illness, the level of anti-O antibodies decreases to baseline 2-7 months later. Although not directly protective, the serum vibriocidal response correlates with resistance to infection. Following natural infection, the early systemic response to somatic antigens is of the IgM class. Subsequent challenges by either natural or vaccine antigens tend to induce a switch to IgG class antibodies. Circulating anti-CT antibodies may also confer short protection, albeit not at the relatively low level induced by natural infection. Adding the B subunit of CT to an oral vaccine stimulates mucosal formation of intestinal IgA antitoxin and contributes to protection for up to 9 months after vaccination. Also, addition of the B subunit results in short-term (3 months) cross-protection against diarrhoea caused by enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) that produce heat-labile enterotoxin which resembles CT antigenically and pharmacologically. No protection is provided against ETEC strains that produce only heat-stable enterotoxin.

Les anticorps antitoxiques dans l’intestin sont spécifiques de la sous-unité B de CT et empêchent les manifestations cliniques par un blocage indépendant du complément au niveau de la fixation de la toxine aux récepteurs gangliosides GM1 épithéliaux. De plus, l’inhibition de la croissance pourrait résulter de la fixation des anticorps sur les bactéries et de leur interférence avec sa mobilité ou avec des processus spécifiques d’adhérence à l’épithélium. On trouve dans le sérum des sujets vaccinés ou des patients en voie de rétablissement des anticorps dirigés contre plusieurs antigènes de V. cholerae, notamment les antigènes somatiques O. Les anticorps spécifiques du groupe O en particulier montrent une activité vibriocide dépendante du complément. Atteignant un pic 8-10 jours après l’apparition des symptômes cliniques, la concentration en anticorps anti-O diminue ensuite pour revenir à la valeur de base entre 2 et 7 mois plus tard. Bien qu’elle n’ait pas une action protectrice directe, la réaction vibriocide du sérum est en corrélation avec la résistance à l’infection. A la suite de l’infection naturelle, la réaction systémique précoce aux antigènes somatiques fait appel aux IgM. Des épreuves virulentes ultérieures, par des antigènes naturels ou vaccinaux, tendent à induire un passage aux IgG. Les anticorps anti-CT dans la circulation confèrent également une protection de courte durée, mais pas aux concentrations relativement faibles induites par l’infection naturelle. L’addition de la sous-unité B de CT à un vaccin oral stimule la formation dans la muqueuse d’IgA intestinales antitoxiniques et contribue à assurer une protection pouvant se prolonger pendant 9 mois. Elle permet également une protection croisée de courte durée (3 mois) contre les diarrhées provoquées par Escherichia coli entérotoxinogène (ETEC) qui produit une toxine thermolabile ressemblant à CT du point de vue antigénique et pharmacologique. Il n’y a pas de protection contre les souches d’ETEC qui ne produisent que des entérotoxines thermostables.

The justification for vaccine control Cholera is considered responsible for at least 120 000 deaths annually. Whereas the aim of effective cholera control is to reduce the CFR to below 1%, in 1997 this figure reached the global average of 4.3%, and in a few African countries rates exceeding 20% were recorded. From 1997 to 1998, the total number of cases reported to WHO doubled, reaching more than 290 000, mainly due to increased epidemic activity in parts of Africa and in Peru. Globally, the number of cases remains high. Apparently, compared to the O1 serogroup, the new strain of V. cholerae designated O139 “Bengal” has the same capacity for survival in water. It is still confined to some countries in South and South-East Asia. Wars and political unrest, climatic changes and natural catastrophes, increased human migration and large numbers of people crowded under poor sanitary conditions have always favoured the spread of epidemics such as cholera. Unfortunately, such conditions are still prevailing in many parts of the world. On the other hand, the 40-year history of the current pandemic shows that in areas of poor hygiene cholera may spread rapidly, even without artificial or natural catastrophes. An increasing number of geographical areas are becoming endemic for cholera, reflecting a failure of socioeconomic infrastructure and difficulties in implementation of control measures. Nearly 120 countries have reported indigenous cases of cholera since 1991; almost half of them have reported cases for at least 5 out of the past 8 years. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 16, 20 AVRIL 2001

Raison d’être de la vaccination On attribue au choléra au moins 120 000 décès par an. Alors que, dans le cadre d’une lutte efficace, l’objectif doit être de ramener le taux de létalité en dessous de 1%, la moyenne mondiale s’est située en 1997 à 4,3% et l’on a enregistré des chiffres supérieurs à 20% dans quelques pays d’Afrique. De 1997 à 1998, le nombre total des cas notifiés à l’OMS a doublé et atteint plus de 290 000, principalement à cause de l’accroissement de l’activité épidémique dans certaines régions d’Afrique et au Pérou. Le nombre de cas reste élevé à l’échelle mondiale. Apparemment, la nouvelle souche de V. cholerae, désignée sous le nom de O139 «Bengal», a la même aptitude que le sérogroupe O1 à la survie dans l’eau. Pour l’instant, elle se limite encore à certains pays de l’Asie du Sud et du Sud-Est. Les conflits et les troubles politiques, les modifications climatiques et les catastrophes naturelles, l’accroissement des migrations et l’entassement de populations nombreuses dans de mauvaises conditions sanitaires ont toujours favorisé la propagation d’épidémies comme le choléra. Malheureusement, ces situations continuent de prévaloir dans de nombreuses régions du monde. D’un autre côté, la pandémie actuelle montre depuis 40 ans que, dans les régions où les conditions d’hygiène ne sont pas satisfaisantes, le choléra peut se propager rapidement, même sans catastrophes d’origine naturelle ou humaine. L’endémie de choléra s’installe dans un nombre croissant de zones géographiques, démontrant l’échec des infrastructures socio-économiques et les difficultés à mettre en œuvre les mesures de lutte. Depuis 1991, près de 120 pays ont notifié des cas indigènes; près de la moitié d’entre eux en ont notifié pour au moins 5 des 8 dernières années. 121

Cholera vaccine candidates Parenteral vaccine Until recently, the only available cholera vaccines were made from phenol-killed whole cells of V. cholerae, administered in 2 doses, 2 weeks apart. Unfortunately, the protective efficacy of such vaccines against severe dehydration reaches only about 50%, duration of protection hardly exceeds 6 months, and they do not prevent transmission of the infectious agent. Since WHO requirements for the production and control of the killed whole-cell parenteral cholera vaccines may not be relevant to the production and control of the new generation of cholera vaccines, and since such a vaccine is not recommended for general public health use even though it is still produced in some countries, the WHO Expert Committee on Biological Standardization decided to discontinue these requirements in 1999. Currently there is no internationally accepted method for measuring the potencies of the new vaccines that guarantees that they will elicit protective immunity in the target population.

Vaccins candidats anticholériques Vaccin parentéral Jusqu’à une époque récente, les seuls vaccins disponibles étaient fabriqués à partir de germes entiers de V. cholerae inactivés par le phénol. Deux doses étaient administrées à 2 semaines d’intervalle. Malheureusement, la protection conférée par ces vaccins contre la déshydratation sévère n’est que d’environ 50% et sa durée ne dépasse guère 6 mois. De plus ils n’empêchent pas la transmission de l’agent infectieux. Comme, d’une part, les normes de l’OMS pour la production et le contrôle des vaccins anticholériques parentéraux à base de germes entiers pourraient ne plus être de mise pour la production et le contrôle de la nouvelle génération de vaccins et que, d’autre part, ce vaccin n’est plus recommandé pour une utilisation générale en santé publique, bien que certains pays continuent à le produire, le Comité OMS d’experts de la standardisation biologique a décidé d’abroger ces normes en 1999. Il n’y a pas actuellement de méthode acceptée au niveau international pour mesurer l’activité des nouveaux vaccins et garantir qu’ils suscitent bien une immunité protectrice dans la population ciblée.

Oral vaccines The killed WC/rBS vaccine A vaccine consisting of killed whole-cell V. cholerae O1 in combination with a recombinant B-subunit of cholera toxin (WC/rBS) has been marketed since the early 1990s. Given orally according to a 2-dose schedule, this vaccine has been shown to be safe even in pregnancy and during breastfeeding. In a field trial in Bangladesh, 3 doses of the WC/rBS vaccine resulted in 85% and 50% protection when assessed after 6 months and 3 years, respectively, in all age groups including children aged < 5 years. Protection in children 2-5 years of age declined rapidly after the first 6 months of follow-up, and disappeared entirely during the third year after vaccination. In a more recent field trial in Peru involving military recruits, 2 doses of the WC/rBS vaccine given 1-2 weeks apart induced initial protection in 86% of the vaccinees. Importantly, the latter results were achieved in a previously unexposed population of individuals who were almost exclusively of blood group O. On average, the vaccine confers 50%-60% protection for at least 3 years. Based on dose-response studies, the recommended schedule is now 2 doses, 10-14 days apart.

Vaccins oraux Le vaccin WC/rBS inactivé Un vaccin constitué de germes entiers tués de V. cholerae O1 associés à une sous-unité B recombinante de la toxine cholérique (WC/rBS) a été commercialisé depuis le début des années 90. Administré oralement en suivant un protocole de 2 doses, ce vaccin a fait la preuve de son innocuité, même chez des femmes enceintes ou pendant l’allaitement. Au cours d’un essai sur le terrain au Bangladesh, l’administration de 3 doses a conféré une protection de 85% et 50% dans tous les groupes d’âge, même chez l’enfant de < 5 ans, lors des évaluations réalisées 6 mois et 3 ans plus tard respectivement. Chez l’enfant entre 2 et 5 ans, la protection diminue rapidement après les 6 premiers mois de suivi et disparaît complètement au cours de la troisième année suivant la vaccination. Dans un essai plus récent sur le terrain au Pérou sur des recrues de l’armée, 2 doses administrées à 1-2 semaines d’intervalle ont induit une protection initiale pour 86% des sujets vaccinés. Il est important de noter que, dans ce cas, ces résultats ont été obtenus chez des individus jamais exposés à la maladie auparavant et appartenant presque exclusivement au groupe sanguin O. En moyenne, la protection conférée par le vaccin pendant au moins 3 ans se situe entre 50% et 60%. En fonction des études dose-réponse, la posologie recommandée est actuellement de 2 doses administrées à 10-14 jours d’intervalle. Au cours des 3 mois suivant la vaccination, WC/rBS a une efficacité d’environ 60% contre E. coli entérotoxinogène (ETEC) et, en 1995, on a inclus cet agent pathogène dans ses indications. Aucune donnée n’est disponible sur la vaccination simultanée par WC/rBS et d’autres vaccins. Cependant, il n’y a en théorie aucun risque interdisant une administration simultanée. De légers troubles gastro-intestinaux occasionnels sont les seuls effets indésirables qu’on ait rapportés. Mis à part une éventuelle hypersensibilité à l’un des composants, ce vaccin n’a donc aucune contreindication. Il est bien toléré chez les personnes séropositives pour le VIH. WC/rBS est actuellement homologué en Argentine, Guatemala, El Salvador, Estonie, Honduras, Madagascar, Nicaragua, Norvège, Pérou et Suède. WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 16, 20 APRIL 2001

During the first 3 months following vaccination, WC/rBS is about 60% efficacious against enterotoxigenic E. coli (ETEC), and in 1995 the indication for its use was extended to ETEC. Data are not available on simultaneous immunization of WC/ rBS with other vaccines. There is, however, no theoretical risk prohibiting simultaneous administration. The only reported adverse effect of WC/rBS vaccination is occasional mild gastrointestinal disturbances. Except for possible hypersensitivity to any of the components, no contraindications are known for this vaccine. It is well tolerated by HIV-positive individuals. WC/rBS is currently licensed in Argentina, Guatemala, El Salvador, Estonia, Honduras, Madagascar, Nicaragua, Norway, Peru and Sweden. 122

By technology transfer, a simplified version of the killed whole-cell vaccine (without the B-subunit) has been locally produced, tested and licensed in Viet Nam. Two oral doses resulted in 66% protective efficacy during a local cholera outbreak that occurred 8-10 months after vaccination. Importantly, among children aged 1-5 years the protective efficacy was 68% during the same outbreak. Since 1997, in an area of Viet Nam endemic for cholera, a second-generation bivalent vaccine, containing the serogroup O139 in addition to O1, is being tested in a large-scale randomized, doubleblind, placebo-controlled effectiveness trial. The live, attenuated CVD 103-HgR vaccine A live, attenuated oral cholera vaccine containing the genetically manipulated classical V. cholerae strain CVD 103-HgR has been available since 1994. Extensive trials in a number of countries in Africa, Asia and Latin America have established the safety and immunogenicity of this single-dose vaccine, even in HIV-infected individuals. Experimental challenge studies in volunteers demonstrated protection as early as 1 week after vaccination. A high level of protection (> 90%) was conferred against moderate and severe cholera caused by challenge with V. cholerae O1 of either El Tor or classical biotype. The overall protective effect against El Tor cholera of any severity (i.e. including mild cases) was 80%. As with the WC/rBS vaccine, individuals of blood group O seroconverted at the same rate as did other vaccinees. However, in some clinical trials with CVD 103-HgR the geometric mean titre among subjects of blood group O was significantly higher than the corresponding level of non-O individuals. Protection lasts for at least 6 months; data beyond that time are not available so far. In a randomized placebo-controlled field trial in Indonesia a single dose of CVD 103-HgR conferred 60% protection during the first 6 months after vaccination, but only 24% protection during the first year. The very low numbers of cases encountered during the first year (compared to the number expected in the trial area) make the estimates of protection imprecise. The single dose of CVD 103-HgR did not confer significant long-term protection during the 4 years of observation. It is not yet established whether this vaccine confers any protection in children aged < 2 years, although it has been shown to be well-tolerated and immunogenic in infants as young as 3 months of age. Like the WC/rBS vaccine, CVD 103-HgR would not be expected to confer protection against V. cholerae O139. When CVD 103-HgR was given in combination with the live, oral typhoid vaccine Ty21a, no mutual interference was observed. Except for transient mild diarrhoea in about 2% of the vaccines, single cases of nausea and abdominal cramps, adverse reactions to the vaccine are not reported. There are no contraindications for the use of CVD 103-HgR other than possible hypersensitivity to any of its components. Since controlled studies have not been conducted with pregnant women, they should be immunized with the CVD 103HgR only if there is a high risk of contracting cholera and if no adequate therapy or inactivated cholera vaccine is available. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 16, 20 AVRIL 2001

Grâce à des transferts de technologie, une version simplifiée du vaccin à germes entiers tués (sans la sous-unité B) a été localement produite, testée et homologuée au Viet Nam. L’administration orale de 2 doses a donné une protection de 66% au cours d’une flambée locale de choléra survenue 8-10 mois après la vaccination. Il est important de noter que l’efficacité protectrice a été de 68% pour les enfants âgés de 1-5 ans au cours de cette même flambée. Dans une région d’endémie du Viet Nam, on teste depuis 1997 un vaccin bivalent de deuxième génération, renfermant le sérogroupe O139 en plus du groupe O1, dans le cadre d’un essai d’efficacité de grande ampleur, randomisé, contre placebo et en double aveugle. Le vaccin CVD 103-HgR vivant atténué On dispose depuis 1994 d’un vaccin anticholérique oral vivant atténué, renfermant la souche classique V. cholerae CVD 103-HgR obtenue par manipulation génétique. Des essais complets dans un certain nombre de pays d’Afrique, d’Amérique latine et d’Asie ont établi l’innocuité et l’immunogénicité d’une dose unique, même chez des sujets infectés par le VIH. Les épreuves virulentes effectuées sur des volontaires ont démontré que l’effet protecteur s’exerçait dès le septième jour après la vaccination. Ce vaccin confère un niveau élevé de protection (> 90%) contre le choléra modéré à sévère induit lors d’épreuves virulentes avec les biovars El Tor ou classique de V. cholerae O1. L’effet protecteur général contre le choléra El Tor, quelle qu’en soit la gravité (donc en incluant les cas bénins) est de 80%. Comme pour le vaccin WC/rBS, on a obtenu chez les sujets du groupe sanguin O le même taux de séroconversion que pour les autres sujets vaccinés. Cependant, dans certains essais cliniques du CVD 103-HgR, la moyenne géométrique du titre obtenu chez les sujets du groupe O était significativement plus élevée que pour les autres. La protection dure au moins 6 mois, mais on ne dispose pas pour l’instant de données pour une période plus longue. Dans un essai randomisé contre placebo sur le terrain en Indonésie, une dose unique de CVD 103-HgR a conféré une protection de 60% au cours des 6 mois suivant la vaccination, mais de 24% seulement pour la première année. Le nombre très faible de cas observés au cours de la première année (en comparaison du nombre attendu dans la zone de l’essai) rend imprécise l’estimation de la protection. L’administration d’une dose unique de CVD 103-HgR n’a pas conféré de protection significative à long terme au cours des 4 années d’observation. On n’a pas encore établi si ce vaccin conférait une protection aux enfants de < 2 ans, bien qu’il ait été démontré qu’il est bien toléré et immunogène chez les nourrissons dès l’âge de 3 mois. Comme pour le vaccin WC/rBS, on ne s’attend pas à ce que le CVD 103-HgR assure une protection contre V. cholerae O139. On n’a pas observé d’interférence entre le CVD 103-HgR et le vaccin vivant oral Ty21a contre la typhoïde lorsque les deux ont été administrés en association. Mis à part des diarrhées passagères bénignes chez environ 2% des sujets vaccinés et quelques cas de nausées et de crampes abdominales, aucun effet indésirable n’a été signalé. Il n’y a pas de contreindications à l’utilisation du vaccin CVD 103-HgR, sauf hypersensibilité éventuelle à l’un des composants. Comme aucune étude contrôlée n’a encore été réalisée sur les femmes enceintes, on ne doit les vacciner avec le CVD 103-HgR que si elles courent un risque élevé de contracter le choléra et si l’on ne dispose pas de traitements ou du vaccin anticholérique inactivé. 123

The vaccine is currently licensed in Argentina, Canada, Colombia, Finland, Guatemala, Peru, the Philippines, Sri Lanka, Switzerland and Venezuela.

Le vaccin est actuellement homologué en Argentine, Canada, Colombie, Finlande, Guatemala, Pérou, Philippines, Sri Lanka, Suisse et Venezuela.

WHO position on cholera vaccines1 Both the WC/rBS and CVD 103-HgR vaccines have proved to be safe and without significant adverse effects. Compared to the old parenteral vaccine, the more recent oral vaccines provide better and more long-lasting protection against cholera. However, insufficient protection in children aged < 2 years exclude these vaccines from use in national infant immunization programmes. The main indication for vaccination against cholera is protection of the population at risk in endemic areas. For costeffectiveness reasons, cholera vaccine should be considered only for pre-emptive use, not reactively as a method of containing an outbreak once it has started. Vaccination to prevent cholera outbreaks should be undertaken only in concert with other prevention and control measures currently recommended by WHO. In emergency situations, high-risk populations such as refugees in primitive camps and urban slum residents should be immunized. Intervention studies should be performed to establish the role cholera vaccination can play in cholera control programmes. Owing to its low efficacy and short duration of protection, use of the old parenteral vaccine is not recommended. Among the new-generation cholera vaccines, convincing protection in field situations has been demonstrated only with the WC/rBS vaccine. Thus, the WC/rBS vaccine should be considered in populations believed to be at imminent risk of a cholera epidemic. Nevertheless, there are instances where during the disruption caused by epidemic cholera, the logistics of administering 2 doses separated by more than 1 week may be difficult to achieve. In such instances, the use of CVD 103-HgR may be recommended once its efficacy has been demonstrated in endemic areas. Both the WC/rBS and the CVD 103-HgR vaccines may be recommended for travellers to high-risk regions. When rapid protection is important, the CVD 103-HgR vaccine should be preferred as it induces protection already 7 days after a single dose. The WC/rBS vaccine is given in 2 doses separated by at least 1 week, and protection is obtained 1 week after the second immunization. The currently available oral vaccines against cholera represent encouraging developments, but further improvements are mandatory in order to protect those in greatest need against the full range of epidemic V. cholerae strains. Ⅲ 1

Position de l’OMS sur les vaccins anticholériques1 Les deux vaccins, WC/rBS et CVD 103-HgR, ont fait la preuve de leur innocuité et de l’absence d’effets indésirables importants. Comparés à l’ancien vaccin parentéral, ils assurent une protection meilleure et plus longue contre le choléra. Toutefois, l’insuffisance de la protection chez l’enfant de < 2 ans exclut leur utilisation dans les programmes nationaux de vaccination infantile. La protection des populations à risque dans les zones d’endémie constitue la principale indication de la vaccination anticholérique. Pour des raisons de coût et d’efficacité, elle ne sera envisagée que dans un cadre préventif et non en réaction à l’apparition d’une flambée épidémique pour tenter de la maîtriser. Elle devra s’accompagner en outre des autres mesures de prévention et de lutte préconisées actuellement par l’OMS. Il convient de vacciner les populations à haut risque en situation d’urgence, comme les réfugiés placés dans des camps plus ou moins organisés ou les habitants des bidonvilles. Il convient de procéder à des études d’intervention pour établir le rôle que la vaccination anticholérique peut jouer dans les programmes de lutte. En raison de sa faible efficacité et de la brièveté de la protection conférée, l’usage de l’ancien vaccin parentéral n’est pas recommandé. Parmi les vaccins anticholériques de nouvelle génération, seul le vaccin WC/rBS a donné une preuve convaincante de sa capacité à assurer une protection sur le terrain. C’est ce vaccin qui sera donc envisagé pour les populations que l’on estime exposées à un risque imminent d’épidémie de choléra. Néanmoins, il y a des cas où les perturbations entraînées par ces épidémies rendent difficile la mise en place de la logistique nécessaire pour administrer 2 doses à plus de 1 semaine d’intervalle. On pourra alors recommander l’utilisation du CVD 103-HgR lorsque celui-ci aura fait la preuve de son efficacité en zone d’endémie. Pour les voyageurs se rendant dans des régions à haut risque, on peut aussi bien recommander le WC/rBS que le CVD 103-HgR. Lorsqu’il est important de protéger rapidement le sujet, on préférera le vaccin CVD 103-HgR dans la mesure où la protection est déjà acquise 7 jours après l’administration d’une seule dose. La vaccination par le WC/rBS requiert en effet 2 doses séparées par un intervalle d’au moins 1 semaine et le sujet n’est protégé que 1 semaine après l’administration de la deuxième dose. Les vaccins anticholériques actuellement disponibles représentent des progrès encourageants, mais de nouvelles améliorations sont indispensables pour assure une protection contre la gamme complète des souches épidémiques de V. cholerae pour ceux qui en ont le plus besoin. Ⅲ 1

For the general WHO position on new vaccines, please refer to No. 32, 2000, p. 263.

Pour la position générale de l’OMS concernant les nouveaux vaccins, prière de consulter le No 32, 2000, p. 263.

INTERNATIONAL HEALTH REGULATIONS / RÈGLEMENT SANITAIRE INTERNATIONAL Notifications of diseases received from 13 to 19 April 2001 / Notifications de maladies reçues du 13 au 19 avril 2001 Cholera / Choléra Cas / Décès Africa / Afrique South Africa / Afrique du Sud 28.III-16.IV ........................................................ 7 967 Cases / Deaths

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WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 16, 20 APRIL 2001