Weekly Epidemiological Record, 2013, vol. 88, 27 [full issue]

Weekly epidemiological record Relevé épidémiologique hebdomadaire 5 july 2013, 88th year / 5 juillet 2013, 88e année No. 27, 2013, 88, 269–284 http://www.who.int/wer 2013, 88, 269–284 No. 27 Contents 269 Vaccines and vaccination against yellow fever WHO Position Paper – June 2013 Sommaire 269 Note de synthèse : position de l’OMS sur les vaccins et la vaccination contre la fièvre jaune, juin 2013 269 World HealtH orgaNizatioN geneva orgaNiSatioN moNdiale de la SaNté genève annual subscription / abonnement annuel Sw. fr. / Fr. s. 346.– 07.2013 iSSn 0049-8114 Printed in Switzerland Vaccines and vaccination against yellow fever WHo Position Paper – June 2013 introduction In accordance with its mandate to pro- vide guidance to Member States on health policy matters, WHO issues a series of regularly updated position papers on vaccines and combinations of vaccines against diseases that have an interna- tional public health impact. These papers are concerned primarily with the use of vaccines in large-scale immunization programmes. They summarize essential background information on diseases and vaccines, and conclude with the current WHO position concerning their use in the global context. The papers have been reviewed by exter- nal experts and WHO staff, and are reviewed and endorsed by the WHO Stra- tegic Advisory Group of Experts on Im- munization (SAGE).1 The position papers are designed to be used mainly by national public health officials and man- agers of immunization programmes but may also be of interest to international funding agencies, vaccine manufacturers, the medical community, the scientific me- dia, and the public. A description of the processes followed for the development of vaccine position papers is available at http://www.who.int/immunization/posi- tion_papers/position_paper_process.pdf This updated position paper on yellow fever (YF) vaccines and vaccination replaces the previous 2003 WHO position paper and summarizes recent develop- ments in the field. 1 See http://www.who.int/immunization/sage/en Note de synthèse : position de l’omS sur les vaccins et la vaccination contre la fièvre jaune, juin 2013 introduction Conformément à son mandat, qui est de con- seiller les États Membres sur les questions de politique sanitaire, l’OMS publie une série de notes de synthèse, régulièrement mises à jour, sur les vaccins et les associations vaccinales con- tre des maladies ayant des répercussions sur la santé publique à l’échelle internationale. Ces notes portent principalement sur l’utilisation des vaccins dans le cadre de programmes de vaccina- tion à grande échelle. Elles résument les informa- tions générales essentielles sur les maladies et les vaccins correspondants et présentent en conclu- sion la position actuelle de l’OMS concernant leur utilisation dans le contexte mondial. Ces notes ont été examinées par des experts externes et des membres du personnel de l’OMS et sont approuvées par le Groupe stratégique consultatif d’experts sur la vaccination (SAGE).1 Elles sont principalement destinées aux respon- sables nationaux de la santé publique et aux administrateurs des programmes de vaccina- tion, mais peuvent aussi intéresser les agences de financement internationales, les fabricants de vaccins, la communauté médicale, les médias scientifiques et le public. Le lecteur trouvera une description du processus suivi pour éla- borer les notes de synthèse résumant la position de l’OMS à l’adresse: http://www.who.int/immu- nization/position_papers/position_paper_pro- cess.pdf La présente note de synthèse actualisée sur les vaccins et la vaccination contre la fièvre jaune (FJ) remplace la note antérieure de 2003 et résume les faits récents dans le domaine. 1 Voir http://www.who.int/immunization/sage/fr 270 Weekly ePidemiological record, no. 27, 5 july 2013 Recommendations on the use of YF vaccines were last discussed by SAGE at its meeting in April 2013. Evidence presented at this meeting can be accessed at http://www. who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/en/in- dex.html. Background Epidemiology and disease burden YF is a mosquito-borne viral disease of humans and other primates, and is currently endemic in 44 coun- tries in the tropical regions of Africa and South America. According to WHO estimates from the early 1990s,2 200 000 cases of YF, with 30 000 deaths, are expected globally each year, with 90% occurring in Africa. A re- cent analysis of African data sources due to be pub- lished later this year estimates similar figures for 1995, but a slightly lower burden of 84 000 – 170 000 severe cases and 29 000 – 60 000 deaths due to yellow fever in Africa for the year 2013.3 Without vaccination, the bur- den figures would be much higher. The age, sex, and occupational distribution of YF in Africa and South America differ, reflecting different transmission cycles. Three types of transmission cycle have been observed: (i) Sylvatic (or jungle) YF is usually a disease of non- human primates and transmission is via several spe- cies of Haemagogus and Aedes mosquitoes found in the forest canopy. Transmission to humans is inci- dental, via bites from mosquitoes that have fed on viraemic non-human primates. Sylvatic YF is the type most commonly seen in Central and South America where most infected humans are young male adults (70%–90%) working in or near the rain- forest. (ii) Intermediate YF transmission is seen in humid regions in Africa where Aedes species are able to breed both in the wild and around households, and to infect both non-human primates and humans. Intermediate transmission usually results in sporadic cases occurring simultaneously in different villages in the same area but large outbreaks of the disease have also been associated with this transmission cycle. (iii) Urban YF transmission results in large epidemics which occur when infected people move to densely pop- ulated areas where the local population has little or no immunity to YF and where Aedes aegypti (A. aegypti) is active. Infected mosquitoes transmit the virus from per- son to person. 2 WHO: Expanded Programme on Immunization. The resurgence of deadly yellow fever. EPI UPDATE 21, March 1992. 3 Garske et al. 2013, manuscript in preparation, summary of methods/findings avai- lable at: http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/YellowFeverBurdenEstimation_ Summary2013.pdf, accessed July 2013. Les recommandations relatives à l’utilisation des vaccins antia- marils ont été discutées pour la dernière fois par le SAGE lors de sa réunion d’avril 2013. Les éléments présentés à cette réunion peuvent être consultés à l’adresse: http://www.who.int/immuniza- tion/sage/meetings/2013/april/en/index.html. généralités Épidémiologie et charge de morbidité La FJ est une maladie virale transmise à l’homme et à d’autres primates par les moustiques. Elle est actuellement endémique dans 44 pays situés dans les régions tropicales d’Afrique et d’Amérique du Sud. Selon les estimations de l’OMS datant du début des années 1990,2 on table chaque année sur 200 000 cas de FJ et 30 000 décès dus à cette maladie dans le monde, avec 90% du fardeau de la maladie concentré sur l’Afrique. Une analyse récente des sources de données africaines qui devrait être publiée ultérieurement cette année four- nit des estimations similaires pour 1995, mais annonce pour l’année 2013 en Afrique une charge de FJ légèrement plus faible avec de 84 000 à 170 000 pour cas sévères et de 29 000 à 60 000 décès.3 Sans la vaccination, ces chiffres auraient été beaucoup plus élevés. Les répartitions par âge, sexe et profession de la FJ diffèrent en Afrique et en Amérique du Sud, reflétant ainsi des cycles de trans- mission différents. Trois types de cycles de transmission ont été observés. (i) Le cycle sylvatique (ou cycle de la jungle) de la FJ implique habituellement des primates non humains qui contractent le virus transmis par plusieurs espèces de moustiques Haemagogus et Ae- des présentes dans la canopée forestière. La transmission à l’homme est accidentelle et s’opère par la piqûre de moustiques ayant pris un repas de sang sur des primates non humains virémiques. La FJ à cycle sylvatique est la forme la plus couramment observée de cette maladie en Amérique centrale et en Amérique du Sud, où la plupart des humains infectés sont de jeunes hommes adultes (70- 90%), travaillant dans des forêts tropicales ou à proximité. (ii) La transmission intermédiaire de la FJ s’observe dans les ré- gions humides d’Afrique où les espèces Aedes sont en mesure de se reproduire à la fois dans la nature et autour des habitations et d’infecter des primates non humains et des hommes. Ce mode de transmission entraîne habituellement des cas sporadiques qui apparaissent simultanément dans différents villages de la même zone, mais des flambées de FJ de grande ampleur lui ont aussi été associées. (iii) Le cycle de transmission urbain de la FJ donne des épidémies importantes qui surviennent lorsque des personnes infectées se rendent dans des zones densément peuplées où Aedes aegypti (A. aegypti) est actif et la population locale faiblement ou non immunisée contre la FJ. Les moustiques infectés transmettent le virus d’un individu à l’autre. 2 OMS: Expanded Programme on Immunization. The resurgence of deadly yellow fever. EPI UPDATE 21, mars 1992. 3 Garske et al. 2013, manuscrit en préparation, résumé des méthodes/résultats disponible uni- quement en langue anglaise à l’adresse suivante: http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/ YellowFeverBurdenEstimation_Summary2013.pdf , consulté en juillet 2013. releve ePidemiologique hebdomadaire, no 27, 5 juillet 2013 271 A. aegypti, the most important vector responsible for urban outbreaks in both Africa and South America, is well-adapted to human domestic environments, feeding on human blood preferentially and biting during daylight hours, so that insecticide-treated bednets offer little protection against this vector. It breeds in water storage containers and in small volumes of water in discarded recipients such as plas- tic containers, tins and tyres; not being wholly de- pendent on rainfall, it is able to survive in relatively dry areas. A. aegypti is now infesting regions from which it was previously eliminated. Changes in land use such as deforestation, greater human incursion into the rain- forest, ecological and environmental factors such as climate change have all favoured A. aegypti infesta- tion. A. aegypti – infested regions of southern Europe, northern Africa, North America, Asia, Australia, and Oceania are also considered at risk for introduction of YF. YF has never been reported in India, or other parts of Asia, but all the conditions that favour its establishment – A. aegypti infestation in urban regions, low levels of population immunity, large human popula- tion movements including frequent international air travel, and high density urban settlement – are present in these regions. The vast majority of reported cases and deaths (>90%) occur in sub-Saharan Africa, where YF is a major pub- lic health problem occurring in epidemic patterns. In African endemic regions, natural immunity to YF is acquired with age, hence children are at highest risk.4 Africa also experiences periodic yet unpredictable out- breaks of urban YF. The 31 African countries now consid- ered endemic5 for YF have a total population of 610 million people, among which >219 million live in urban settings.6 In South and Central America, the incidence of YF is seasonal and linked to high rainfall, humidity, and temperature and 13 countries are endemic for the dis- ease.5 Although only sporadic cases and small out- breaks are reported in these regions, nearly all major urban centres in the American tropics have been re-infested with A. aegypti and most urban dwellers are vulnerable because of low immunization coverage. Improvements in roads, increased settlement within the Amazon region and fluidity of human population movements have led to more unvaccinated people moving into and out of endemic zones. For these rea- sons, South America is now considered to be at greater risk of urban epidemics than at any time in the past 50 years. 4 Monath TP et al. Chapter 38, Yellow fever vaccine. In Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines, 6th edition. Elsevier Saunders, 2013:2903–3156. 5 WHO Yellow fever endemic country list 2013 [unpublished]. 6 WHO Global Alert and response, diseases, yellow fever web page. (Available at http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/impact1/en/index.html, accessed June 2013.) Le moustique vecteur A. aegypti, principal responsable des flam- bées urbaines en Afrique comme en Amérique du Sud, est bien adapté aux environnements domestiques humains. Il se nourrit préférentiellement de sang humain et pique pendant les heures de jour, de sorte que les moustiquaires imprégnées d’insecticide offrent peu de protection contre lui. Il se reproduit dans les récip- ients servant au stockage de l’eau et dans les petits volumes d’eau qui subsistent dans les contenants mis au rebut, tels que récipients en matière plastique, boîtes de conserve ou vieux pneus et ne dépend donc pas intégralement des précipitations, ce qui le rend apte à survivre dans des zones relativement sèches. A. aegypti infeste maintenant des régions d’où il avait été aupara- vant éliminé. Des évolutions dans l’usage des terres, comme la déforestation et la pénétration humaine plus profonde dans la forêt tropicale, ainsi que des facteurs écologiques et envi- ronnementaux, comme le changement climatique, ont favorisé l’infestation par ce moustique. Les régions où il est présent dans le sud de l’Europe et en Afrique du Nord, en Amérique du Nord, en Asie, en Australie et en Océanie sont aussi considérées comme exposées à un risque d’introduction de la fièvre jaune. Cette mal- adie n’a jamais été signalée en Inde ou dans d’autres parties de l’Asie, mais toutes les conditions favorisant son établissement – infestation par A. aegypti des zones urbaines, faible niveau d’immunité des populations, importants mouvements de popula- tion, y compris des déplacements aériens fréquents, et forte den- sité d’implantation urbaine – sont présentes dans ces pays. Dans leur grande majorité, les cas et les décès notifiés concernent des habitants de l’Afrique sub-saharienne (>90%), où la FJ est un problème de santé publique majeur qui prend des dimensions épidémiques. Dans les régions d’endémie africaines, une immunité naturelle contre la FJ s’acquiert avec l’âge et les enfants sont donc les plus menacés.4 L’Afrique subit encore aussi des flambées périodiques et imprédictibles de FJ urbaine. Les 31 pays africains actuellement considérés comme endémiques5 pour la FJ regroupent une population totale de 610 000 millions d’habitants, dont >219 millions vivent en milieu urbain.6 En Amérique du Sud et en Amérique centrale, l’incidence de la FJ est saisonnière et liée aux fortes précipitations, à l’humidité et à la température et la maladie est endémique dans 13 pays5. Si l’on n’a notifié dans ces régions que des cas sporadiques et des flambées d’ampleur réduite, presque tous les grands centres urbains des zones tropicales américaines ont été ré-infestés par A. aegypti et la plupart des citadins sont vulnérables à la FJ en raison de la faible couverture vaccinale. L’amélioration des routes, l’accroissement des implantations dans la région amazonienne et la fluidité des mouvements de population humaine ont entraîné le déplacement d’un plus grand nombre de personnes non vac- cinées en direction et en provenance des zones d’endémie. Pour l’ensemble de ces raisons, l’Amérique du Sud est considérée comme plus exposée maintenant au risque d’épidémie urbaine qu’au cours des 50 dernières années. 4 Monath TP et al. Chapter 38, Yellow fever vaccine In Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines, 6th edition. Elsevier Saunders, 2013:2903–3156. 5 Liste des pays d’endémie de la fièvre jaune en 2013 selon l’OMS [non publiée]. 6 Page Web de l’OMS sur le thème Alerte et action au niveau mondial, maladies et fièvre jaune (disponible à l’adresse: http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/impact1/en/index.html, consultée en juin 2013.) 272 Weekly ePidemiological record, no. 27, 5 july 2013 One study has estimated that unvaccinated travellers who visit areas in Africa during periods of epidemic activity have a 1 in 267 risk of illness and a 1 in 1333 risk of death due to YF; the risks are likely to be lower between epidemic periods.7 The risk of illness and death for individuals travelling to South America is considered to be 10 times lower than it is for those travelling to Africa because viral transmission occurs in the forest canopy away from human contact, and because vaccine coverage is higher. However, travellers’ risk of acquiring YF is difficult to predict due to vari- ations in the ecologic determinants of virus transmis- sion and in protective behaviours, immunity profiles, and activities. impact of vaccination Large scale YF vaccination has been very effective. However, where vaccination campaigns have ceased and vaccination coverage has not been sustained, the disease has recurred, leading to major outbreaks in countries where the disease was considered to have all but disappeared. In francophone West African countries, compulsory vaccination achieved gradual disappearance of the dis- ease. Concerns about safety of the French neurotropic vaccine led to a change of policy and discontinuation of routine YF vaccine immunization of children in 1960–1961. Within 5 years of cessation of routine im- munization of children, epidemic YF reappeared in Sene- gal in 1965, for the first time in 28 years.4 Nigeria had good YF vaccination coverage until the 1960s. In the mid-1980s, outbreaks occurred in Nigeria which developed into a series of large epidemics between 1986 and 1991, with 16 230 cases and 3633 deaths reported.8 During these epidemics, YF disease occurred only in unvaccinated individuals, while those who had received YF vaccine decades earlier remained protected.9 YF has remained present in both Africa and South America, with cases appearing in regions that have not reported YF for several decades (e.g. northern Argen- tina, southern Brazil, southern Cameroon, the Central African Republic, Paraguay and Uganda). Most recently, a major outbreak occurred in Darfur, Sudan, where by the end of December 2012, 847 suspected cases of YF, including 171 deaths, had been reported. The outbreak spread to Chad where 139 suspected cases and 9 deaths were reported in December 2012. 7 Monath TP, Cetron MS. Prevention of yellow fever in persons traveling to the tropics. Clinical Infectious Diseases, 2002, 34: 1369–1378. 8 WHO Global Health Observatory, country statistics, Nigeria country profile. (Avai- lable at http://www.who.int/gho/countries/nga/country_profiles/en/, accessed June 2013.) 9 WHO/ SAGE Yellow Fever working group. YF working group background paper pre- pared for the SAGE meeting of April 2013. (Available at http://www.who.int/immu- nization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines. pdf, accessed June 2013.) Une étude a estimé que les voyageurs non vaccinés qui se rendent dans des régions d’Afrique pendant les périodes d’activité épi- démique ont une probabilité de 1 sur 267 de contracter la mala- die et une probabilité de 1 sur 1333 d’en mourir, ces risques étant probablement plus faibles entre les périodes d’épidémie.7 Le ris- que de maladie et de décès pour les individus se rendant en Amérique du Sud est considéré comme 10 fois inférieur à celui encouru par les personnes voyageant en Afrique car la transmis- sion virale s’opère dans la canopée forestière, loin des contacts humains, et la couverture vaccinale dans cette première région est plus élevée. Néanmoins, le risque pour les voyageurs de con- tracter la FJ est difficile à prédire en raison des variations des déterminants écologiques de la transmission virale, des com- portements protecteurs, des profils immunitaires et des activités. impact de la vaccination La vaccination antiamarile à grande échelle s’est révélée très ef- ficace. Cependant, là où les campagnes de vaccination ont cessé et où la couverture vaccinale n’a pas été maintenue durablement, la maladie a resurgi, donnant lieu à des flambées majeures dans des pays où l’on considérait qu’elle avait pratiquement disparu. Dans les pays d’Afrique de l’Ouest francophones, la vaccination obligatoire a permis d’obtenir une disparition progressive de la maladie. Des préoccupations quant à l’innocuité du vaccin neu- rotrope français ont conduit à un changement de politique et à l’interruption de la vaccination systématique des enfants contre la FJ dans les années 1960-1961. Moins de 5 ans après l’arrêt de cette vaccination systématique, la FJ est réapparue sous forme épi- démique au Sénégal en 1965, pour la première fois depuis 28 ans.4 Le Nigéria a bénéficié d’une bonne couverture vaccinale contre la FJ jusque dans les années 1960. Au milieu des années 1980, le pays a connu des flambées qui ont pris de l’ampleur pour donner une série de grandes épidémies entre 1986 et 1991, avec 16 230 cas et 3633 décès notifiés.8 Pendant ces épidémies, la FJ maladie ne s’est manifestée que chez des personnes non vaccinées, tandis que celles qui avaient reçu le vaccin antiamaril des décennies auparavant demeuraient protégées.9 La FJ est restée présente en Afrique et en Amérique du Sud, avec l’apparition de cas dans des régions qui n’avaient pas notifié de FJ depuis plusieurs décennies (nord de l’Argentine, sud du Brésil, sud du Cameroun, République centrafricaine, Paraguay et Ouganda, par exemple). Plus récemment, une flambée majeure s’est produite dans la région du Darfour au Soudan, où fin décembre 2012, 847 cas pré- sumés de FJ, dont 171 décès, ont été notifiés. Cette flambée s’est propagée au Tchad où 139 cas présumés et 9 décès ont également été notifiés en décembre 2012. 7 Monath TP, Cetron MS. Prevention of yellow fever in persons traveling to the tropics. Clinical Infectious Diseases, 2002, 34: 1369–1378. 8 Observatoire mondial de la santé de l’OMS, Statistiques par pays, Profil du Nigéria (disponible à l’adresse: http://www.who.int/gho/countries/nga/country_profiles/en/, consultation en juin 2013.) 9 WHO/ SAGE Yellow Fever working group. Document de référence (YF working group back- ground paper) préparé pour la réunion du SAGE d’avril 2013. (Disponible à l’adresse: http:// www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_ Vaccines.pdf, consulté en juin 2013). releve ePidemiologique hebdomadaire, no 27, 5 juillet 2013 273 Pathogen YF virus is the prototype of the genus Flavivirus, which comprises around 70 different arthropod-borne viruses. The core of the small enveloped YF virus contains a positive-sense, single-stranded ribonucleic acid (RNA) which encodes 3 structural and 7 non-structural pro- teins. The viral envelope protein plays an essential role in cell tropism, virulence and immunity. Mutations in multiple viral genes have been shown to alter these functions. Based on sequence analysis, wild-type YF virus strains have been classified into at least 7 geno- types: 5 are found in Africa and the other 2 in South America. The genotypic variation is not accompanied by antigenic differences across strains, therefore the 17D vaccine, which is based on either of the 2 sub- strains 17D-204 and 17DD, is effective against all YF virus genotypes in both continents. immunity following natural infection YF virus induces a rapid immune response with IgM antibodies appearing during the first week after infec- tion. IgM antibody levels peak during the second week, then decline over the next 1–2 months but may last for several years.10 Therefore, the presence of IgM an- tibodies may not always represent evidence of recent infection. Specific IgG neutralizing antibodies, the principal mediators of protection, appear at the end of the first week and persist for at least 35 years or for the entire lifespan. The neutralization test is considered the most sensitive and specific test of the host’s specific immune response to YF infection and is based on the principle that an infectious virus can be neutralized by specific antibodies and thereby lose the ability to infect per- missive cells. Monkey challenge studies have found that a log neutralization index (LNI) >0.7 correlates with immunological protection following vaccination and this is used in YF vaccine studies. The plaque re- duction neutralization test (PRNT) is the most fre- quently used diagnostic test to determine the absence or presence of neutralizing antibodies and specific serum antibody titres. Wild-type YF virus induces lifelong protection against subsequent infection but relatively little is known about the cellular immune responses in humans to infection by this virus. Previous infection with certain heterologous flaviviruses, in particular dengue virus, appears to modulate the disease expression and sever- ity of YF. Determination of the presence of neutraliz- ing antibodies is the only test currently available for immunity to YF. 10 Gibney K et al. Detection of anti-Yellow Fever Virus Immunoglobulin M Antibodies at 3–4 Years Following Yellow Fever Vaccination. American Journal of Tropical Medi- cine and Hygiene, 2012, 87 (6): 1112–1115. agent pathogène Le virus de la FJ est le prototype du genre Flavivirus, qui re- groupe environ 70 virus véhiculés par des arthropodes dif- férents. Le cœur du petit virus amaril enveloppé contient un acide ribonucléique (ARN) simple brin, à polarité positive, qui encode 3 protéines structurales et 7 protéines non structurales. La protéine de l’enveloppe virale joue un rôle essentiel dans le tropisme cellulaire, la virulence et l’immunité. Il a été dé- montré que des mutations touchant plusieurs gènes viraux altéraient ces fonctions. D’après l’analyse séquentielle, les souches de virus amaril type sauvage sont classées en 7 géno- types au moins, dont 5 sont présents en Afrique et les 2 autres en Amérique du Sud. La variation génotypique ne s’accompagne pas de différences sur le plan antigénique entre les souches, si bien que le vaccin 17D, qui utilise 2 sous-souches 17D-204 et 17DD, est efficace contre tous les génotypes de virus amaril, sur les 2 continents. immunité suite à l’infection naturelle Le virus de la FJ induit une réponse immunitaire rapide, avec l’apparition d’anticorps IgM au cours de la première semaine suivant l’infection. Les titres d’anticorps IgM atteignent un pic pendant la deuxième semaine, puis déclinent pendant les 1 à 2 mois qui suivent, mais peuvent persister pendant plusieurs an- nées.10 Par conséquent, la présence d’anticorps IgM n’est pas tou- jours la preuve d’une infection récente. Les anticorps neutralisants spécifiques IgG, principaux médiateurs de la protection, apparaissent à la fin de la première semaine et persistent pendant au moins 35 ans, voire la vie entière. L’épreuve de neutralisation est considérée comme le test le plus sensible et le plus spécifique pour déterminer la réponse immunitaire spécifique de l’hôte à l’infection amarile et repose sur le principe qu’un virus infectieux peut être neutralisé par ces anticorps spécifiques et perdre ainsi sa capacité à infecter des cellules permissives. Des études d’épreuve menées sur des singes ont mis en évidence une corrélation entre un logarithme de l’indice de neutralisation (LNI) > 0,7 et la mise en place d’une protection immunitaire suite à la vaccination et cette corrélation est utilisée dans les études sur le vaccin antiamaril. C’est le test de séroneutralisation par réduction des plages (PRNT) qu’on utilise le plus fréquemment dans les épreuves diagnostiques pour identifier la présence ou l’absence d’anticorps neutralisants et déterminer les titres d’anticorps spécifiques dans le sérum. Le virus amaril type sauvage induit une protection sur la durée de vie contre les infections ultérieures, mais on sait relativement peu de chose sur les réponses immunitaires cellulaires à l’infection par ce virus chez l’homme. Il semblerait qu’une infection antérieure par certains flavivirus hétérologues, en particulier le virus de la dengue, puisse moduler l’expression de la maladie et la gravité de la FJ. La détermination de la présence d’anticorps neutralisants est actuellement le seul test disponible pour évaluer l’immunité à l’égard de la FJ. 10 Gibney K et al. Detection of anti-Yellow Fever Virus Immunoglobulin M Antibodies at 3–4 Years Following Yellow Fever Vaccination. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2012, 87 (6): 1112–1115. 274 Weekly ePidemiological record, no. 27, 5 july 2013 disease Infection with the YF virus can be asymptomatic or cause a wide spectrum of disease, from mild symptoms to severe illness with bleeding, jaundice and, ultimately, death. Physical symptoms usually appear 3–6 days after a bite from an infected mosquito. YF virus first replicates in the site of inoculation, after which it spreads to the lymph nodes. It then travels to the liver, spleen, bone marrow, kidneys and myocardium but rarely spreads to the brain, exhibiting viscerotropic, rather than neuro- tropic, affinity. Typically, the disease onset is abrupt, with fever, muscle pain, particularly backache, headache, shivering, loss of appetite, and nausea or vomiting. Congestion of the conjunctivae and face are common, as well as relative bradycardia in the presence of fever. The patient is usu- ally viraemic during this period, which lasts for approximately 3–6 days. In approximately 15% of infected persons, the illness recurs in more severe form after a brief remission of 2–24 hours.11 Symptoms include fever, nausea, vomit- ing, epigastric pain, jaundice, renal insufficiency, and cardiovascular instability. A bleeding diathesis can occur causing gastrointestinal bleeding, haematuria, skin petechiae, ecchymoses, epistaxis, and bleeding from the gums and needle-puncture sites. Physical findings include scleral and dermal jaundice, haem- orrhages at different sites and epigastric tenderness without hepatic enlargement. The haemorrhagic manifestations are caused by reduced synthesis of clotting factors as well as by a consumptive coagu- lopathy. About 20%–50% of patients with hepato-renal failure die, usually 7–10 days after the onset of disease. Patients surviving YF may experience prolonged weakness and fatigue, but healing of the liver and kidney injuries is usually complete.12 diagnosis YF is difficult to diagnose clinically, especially during the early stages of the febrile disease. More severe disease can be confused with severe malaria, leptospirosis, viral hepatitis (especially fulminant hepatitis), other haemor- rhagic fevers, infection with other flaviviruses (e.g. den- gue haemorrhagic fever), and poisoning.13 A presumptive diagnosis of YF is often based on the pa- tient’s clinical features, places and dates of travel (if the patient is from a non-endemic country or area), vaccina- 11 Monath, TP. Yellow fever: an update. Lancet Infectious Diseases, 2001, 1( 1):11–20. 12 Kirk R Epidemic of yellow fever in Nuba Mountains, Anglo-Agyptian Sudan. Annals of Tropical Medicine, 1941, 35: 67–113. 13 Izurieta, RO et al. Anamnestic immune response to dengue and decreased severity of yellow fever. Journal of Global Infectious Diseases, 2009, 1:111–116. maladie L’infection par le virus de la FJ peut être asymptomatique ou s’exprimer de manières très diverses, allant d’un tableau symp- tomatique bénin à la maladie sévère, avec des saignements, un ictère et au stade ultime le décès. Les symptômes physiques apparaissent habituellement 3 à 6 jours après la piqûre par un moustique infecté. Le virus amaril se ré- plique d’abord au niveau du site d’inoculation, après quoi il se propage aux ganglions lymphatiques. Il migre ensuite vers le foie, la rate, la moelle osseuse, les reins et le myocarde, mais se propage rarement au cerveau, car il présente une affinité viscérotrope, plutôt que neurotrope. Typiquement, l’apparition de la maladie est brutale, avec de la fièvre, des douleurs musculaires, en particulier dorsales, des céphalées, des frissons, une perte d’appétit, des nausées ou des vomissements. Une congestion de la conjonctive et de la face est courante, tout comme une bradycardie relative en présence de fièvre. Le malade est habituellement virémique pendant cette période, qui dure de 3 à 6 jours environ. Chez approximativement 15% des personnes infectées, la maladie reprend sous une forme plus sévère après une brève rémission de 2 à 24 heures.11 On peut observer les symptômes suivants: fièvre, nausées, vomissements, douleurs épigastriques, ictère, insuffisance rénale ou instabilité cardiovasculaire. Une diathèse hémorragique peut aussi se manifester et être à l’origine de saignements gastro- intestinaux, d’une hématurie, de pétéchies cutanées, d’ecchymoses, d’une épistaxis et des saignements au niveau des gencives et des sites de ponction sanguine. Sur le plan physique, on observe notam- ment un ictère scléral et cutané, la présence d’hémorragies en dif- férents sites et une sensibilité épigastrique sans hépatomégalie. Les manifestations hémorragiques sont dues à la diminution de la syn- thèse des facteurs de coagulation ainsi qu’à une coagulopathie de consommation. Environ 20 à 50% des malades atteints d’une insuffisance hépatoré- nale meurent, la plupart du temps dans les 7 à 10 jours suivant l’apparition de la maladie. Les personnes survivant à la FJ peuvent souffrir d’une faiblesse et d’une fatigue prolongées, mais la guéri- son des lésions hépatiques et rénales est habituellement complète.12 diagnostic Le diagnostic clinique de la FJ est difficile, en particulier aux stades précoces de la maladie fébrile. Les formes plus sévères de la FJ peuvent être confondues avec un paludisme sévère, une lep- tospirose, une hépatite virale (notamment avec une hépatite ful- minante), d’autres fièvres hémorragiques, une infection par un autre flavivirus (dengue hémorragique, par exemple) ou une in- toxication.13 Le diagnostic présomptif de FJ repose souvent sur les signes cliniques du patient, les lieux et dates de ses déplace- ments (si le patient vient d’un pays ou d’une zone d’endémie), 11 Monath, TP. Yellow fever: an update. Lancet Infectious Diseases, 2001, 1( 1):11–20. 12 Kirk R Epidemic of yellow fever in Nuba Mountains, Anglo-Agyptian Sudan. Annals of Tropical Medicine, 1941, 35: 67–113. 13 Izurieta, RO et al. Anamnestic immune response to dengue and decreased severity of yellow fever. Journal of Global Infectious Diseases, 2009, 1:111–116. releve ePidemiologique hebdomadaire, no 27, 5 juillet 2013 275 tion history, activities, and the epidemiologic history of the location where the presumed infection occurred. Earlier in the illness, the virus itself can sometimes be isolated from blood samples or detected by reverse tran- scriptase polymerase chain reaction (RT-PCR).14 How- ever, laboratory diagnosis of YF is generally accomplished by testing serum to detect virus-specific IgM and neutral- izing antibodies. YF infection does not always induce a detectable specific IgM response, particularly in people who have previously been infected with other flavivi- ruses.15 On the other hand, detectable YF IgM may persist for more than a year after vaccination, raising the pos- sibility that a normal vaccine response may be falsely attributed to infection with wild-type YF.16 A positive serological test for YF IgM is not sufficient to confirm a case. If a person suspected of having YF tests positive for YF IgM, serology for other common flaviviruses should be carried out. Neutralizing anti- body levels should be measured using PRNT, a more specific test for YF. A history of recent vaccination needs to be taken into account when interpreting the results of YF testing. treatment There is no evidence to date that specific antiviral or other pharmacological therapies are effective against the YF virus. Ribavirin is being used in some countries to treat patients in the early viraemic phase of YF dis- ease but currently there is inadequate evidence on the efficacy and safety of this intervention. There is no WHO recommendation on treatment with ribavirin. Treatment is based on supportive clinical manage- ment. In mild disease, paracetamol is used to treat the symptoms of fever, myalgia and back pain and the patient can be managed at home. Salicylates should be avoided because of the risk of gastrointestinal bleeding and platelet suppression. In severe disease, management of specific manifestations requires inten- sive hospital care. Vaccines All the current commercially available YF vaccines are live attenuated viral vaccines from the 17D lineage, de- veloped more than 80 years ago by empirical passage in tissue culture, principally chicken embryo. The French neurotropic vaccine, which was produced in mouse brain, was discontinued in 1982 owing to a high incidence of postvaccinal encephalitis. 14 See No. 47, 2010, pp. 465–472. 15 Niedrig M et al. Evaluation of an indirect immunofluorescence assay for detection of immunoglobulin M (IgM) and IgG antibodies against yellow fever virus. Clinical and Vaccine Immunology, 2008, 15: 177–181. 16 Monath TP. Neutralizing antibody responses in the major immunoglobulin classes to yellow fever 17D vaccination of humans. American Journal of Epidemiology, 1971, 93:122. ses antécédents de vaccination, ses activités et l’histoire épidémio- logique du lieu où l’on suppose que l’infection est intervenue. À un stade plus précoce de la maladie, le virus lui-même peut être isolé à partir d’échantillons de sang ou détecté par réaction en chaîne de polymérase renversée quantitative de transcription (RT-PCR).14 Néan- moins, le diagnostic en laboratoire est généralement effectué en sou- mettant du sérum à un test de détection des IgM spécifiques anti-FJ et des anticorps neutralisants. L’infection par le virus amaril n’induit pas toujours une réponse en IgM spécifiques détectable, notamment chez les personnes ayant été infectées antérieurement par d’autres flavivirus.15 Par ailleurs, les IgM anti-FJ peuvent se maintenir à un niveau détectable pendant plus d’un an après la vaccination, ce qui soulève la possibilité qu’une réponse vaccinale normale puisse être attribuée par erreur à une infection par un virus amaril type sauvage.16 L’obtention d’un test sérologique positif pour les IgM spécifiques anti-FJ ne suffit pas pour confirmer un cas. Si une personne chez laquelle on suspecte une FJ donne des résultats positifs au test de détection des IgM spécifiques anti-FJ, il convient de pratiquer également des examens sérologiques pour les autres flavivirus courants. Les titres d’anticorps neutralisants doivent être mesurés par la méthode PRNT, un test plus spécifique de la FJ. Les antécédents de vaccination récents doivent être pris en compte dans l’interprétation des résultats du dépistage de la FJ. traitement Il n’y a aucune preuve à ce jour que des traitements antiviraux spécifiques ou d’autres thérapies pharmacologiques soient efficaces contre le virus amaril. La ribavirine est utilisée dans certains pays pour traiter les patients au début de la phase virémique de la FJ maladie, mais les preuves de l’efficacité et de l’innocuité de cette intervention sont actuellement insuffisantes. Il n’existe pas de re- commandation de l’OMS concernant le traitement par la ribavirine. Le traitement repose sur une prise en charge clinique de soutien. Dans les cas bénins, le paracétamol est utilisable pour traiter les symptômes tels que fièvre, myalgie et lombalgies et le malade peut être pris en charge à domicile. Il convient d’éviter les sa- licylates en raison du risque de saignement gastro-intestinal et de baisse des plaquettes. Dans les cas graves, la prise en charge de certaines manifestations nécessite des soins hospitaliers in- tensifs. Vaccins Tous les vaccins antiamarils actuellement disponibles dans le com- merce sont des vaccins viraux vivants atténués, préparés à partir de la lignée 17D et mis au point il y a plus de 80 ans, par passage empirique dans des cultures cellulaires, principalement des cultures d’embryons de poulet. L’administration du vaccin neurotrope français, qui était produit sur des cellules cérébrales de souris, a été interrompue en 1982 en raison d’une forte incidence des encéphalites postvaccinales. 14 Voir N° 47, 2010, pp. 465-472. 15 Niedrig M et al. Evaluation of an indirect immunofluorescence assay for detection of immuno- globulin M (IgM) and IgG antibodies against yellow fever virus. Clinical and Vaccine Immuno- logy, 2008, 15: 177–181. 16 Monath TP. Neutralizing antibody responses in the major immunoglobulin classes to yellow fever 17D vaccination of humans. American Journal of Epidemiology, 1971, 93:122. 276 Weekly ePidemiological record, no. 27, 5 july 2013 The present YF vaccines are based on a wild-type YF virus isolated in Ghana in 1927. Numerous mutations in the vi- ral structural and non-structural genes have led to the attenuated variant 17D. This attenuated vaccine virus ex- ists in 2 sub-strains (17D-204 and 17DD) which share 99.9% sequence homology. Nucleotide sequencing has shown differences between these vaccine strains and the wild-type Asibi strain, affecting 20 amino acids. Virus with the resulting phenotype is non-transmissible by mosqui- toes. Both sub-strains are used in vaccines prepared by culturing the virus in embryonated eggs. The vaccine con- tains sorbitol and/or gelatine as a stabilizer and is lyoph- ilized. No preservative is added. The following conditions for storage and handling are recommended unless specific conditions in the labelling statement permit otherwise: lyophilized vaccine should be stored and kept at 2–8 °C and reconstituted immediately before use with the sterile diluent provided by the manufacturer. After reconstitution, most YF vaccines should be kept on ice, protected from sunlight, and discarded after 1–6 hours (see the manufac- turers’ product insert for specific details) or at the end of the vaccination session, whichever comes first. According to current WHO recommendations on qual- ity, safety and efficacy17 of live attenuated YF vaccines, the immunizing dose recommended for use should not be less than 3.0 log10 international units (IU). YF vaccines are given as a single dose (0.5 ml) and the manufacturers recommend that the vaccine be injected either subcutaneously or intramuscularly. The vaccina- tion site is usually the lateral aspect of the upper part of the arm or the anterolateral aspect of the thigh in babies and very young children. immunogenicity and effectiveness Although no human efficacy studies have been per- formed with YF vaccine, several observations support the protective effect of YF vaccine,18 including: (i) the absence of laboratory-associated infections in vacci- nated workers; (ii) the observation following initial use of the vaccine in Brazil and other South American coun- tries that YF only occurred in unvaccinated people; and (iii) the rapid disappearance of cases during YF vaccina- tion campaigns initiated during epidemics. Healthy individuals rarely fail to develop neutralizing antibodies after vaccination.19 Clinical trials have found that 80%–100% of vaccine recipients develop protective levels of neutralizing antibodies (LNI of at 17 Requirements for yellow fever vaccine (Requirements for Biological Substances No. 3, revised 1995). Geneva, World Health Organization, 1998, WHO Technical report series 872. Available from http://www.who.int/entity/biologicals/publica- tions/trs/areas/vaccines/yellow_fever/WHO_TRS_872_A2.pdf; accessed June 2013. 18 Staples JE, Gershman M, Fischer M. Yellow Fever Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, US Department of Health and Human services, Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, 2010, 59. 19 Monath TP et al. Comparative safety and immunogenicity of two yellow fever 17D vaccines(ARILVAX and YF-VAX) in a phase III, multicentre, double blind clinical trial. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2002. 66 (5): 533–541. Les vaccins antiamarils actuels sont fabriqués à partir d’un virus ama- ril de type sauvage, isolé au Ghana en 1927. De nombreuses mutations des gènes structuraux et non structuraux de ce virus ont conduit à l’obtention du variant atténué 17D. Ce virus vaccinal atténué existe sous forme de 2 sous-souches (17D-204 et 17DD) dont l’homologie de séquence est de 99,9%. Le séquençage nucléotidique a fait apparaître des différences entre ces souches vaccinales et la souche Asibi de type sauvage portant sur 20 acides aminés. Le virus possédant le phénotype résultant n’est pas transmissible par les moustiques. Les 2 sous-souches sont utilisées dans des vaccins préparés par culture du virus sur des œufs embryonnés. Le vaccin contient aussi du sorbitol et/ou de la géla- tine en tant qu’agent stabilisant. Il est produit sous forme lyophilisée. Aucun agent conservateur n’est ajouté. Pour le stockage et la manipula- tion du vaccin, les conditions ci-après sont recommandées à moins que d’autres conditions spécifiques ne soient prévues sur l’étiquette: le vac- cin lyophilisé doit être conservé et maintenu à une température de 2 à 8 °C et reconstitué immédiatement avant utilisation avec le diluant stérile fourni par le fabricant. Après reconstitution, la plupart des vac- cins antiamarils doivent être conservés sur de la glace, protégés de la lumière solaire et mis au rebut après 1 à 6 heures (se référer à la notice du fabricant pour plus de précisions) ou à la fin de la session de vac- cination, selon le premier terme échu. Conformément aux recommandations actuelles de l’OMS sur la qualité, l’innocuité et l’efficacité des vaccins antiamarils vivants atténués,17 les doses immunisantes recommandées chez les humains ne doivent pas être inférieures à 3,0 unités logarithmiques décimales internationales (UI). Les vaccins antiamarils sont administrés sous forme de dose unique (0,5 ml) et le fabricant recommande de les injecter par voie sous-cutanée ou intramusculaire. Le site d’injection est ha- bituellement choisi sur la face latérale de la partie supérieure du bras ou sur la face antérolatérale de la cuisse chez les nouveau-nés et les très jeunes enfants. Immunogénicité et efficacité Bien qu’aucun essai clinique d’efficacité sur l’homme n’ait été réalisée avec le vaccin antiamaril, plusieurs observations at- testent de son effet protecteur,18 dont i) l’absence d’infection associée aux activités de laboratoire chez le personnel vacciné; ii) la constatation suite à l’utilisation initiale du vaccin au Bré- sil et dans d’autres pays d’Amérique du Sud que la FJ n’apparait que chez des personnes non vaccinées; et iii) la disparition rapide des cas avec les campagnes de vaccination contre la FJ lancées lors des épidémies. Il est rare que les individus en bonne santé ne parviennent pas à produire des anticorps neutralisants après la vaccination.19 Des essais cliniques ont constaté que chez 80 à 100% des personnes vaccinées, des titres protecteurs d’anticorps neutralisants (LNI de 17 Normes relatives au vaccin antiamaril (Normes N° 3 pour les substances biologiques, révision 1995). Genève, Organisation mondiale de la Santé,1998, Série de rapports techniques de l’OMS 872. Disponible à l’adresse: http://www.who.int/entity/biologicals/publications/trs/areas/vac- cines/yellow_fever/WHO_TRS_872_A2.pdf; consultées en juin 2013. 18 Staples JE, Gershman M, Fischer M. Yellow Fever Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, US De- partment of Health and Human services, Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, 2010, 59 19 Monath TP et al. Comparative safety and immunogenicity of two yellow fever 17D vaccines(ARILVAX and YF-VAX) in a phase III, multicentre, double blind clinical trial. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2002. 66 (5): 533–541. releve ePidemiologique hebdomadaire, no 27, 5 juillet 2013 277 least 0.7) within 10 days and 99% do so within 30 days. Protection appears to last at least 20–35 years and probably for life. A systematic review has identified 6 studies indicating that a high proportion of vaccine recipients (>90%) have detectable levels of serum neutralizing antibodies up to 20 years post YF vac- cination.20 In a study of antibody levels in US World War II veterans, it was found that >80% had neutral- izing antibodies 30–35 years after a single dose of YF vaccine. Since the introduction of YF vaccination in the 1930s, and following the administration of >540 million doses of vaccine since then, only 12 suspected cases of YF dis- ease post vaccination have been identified.21 Of the 12 cases, 3 lacked laboratory confirmation while 7 others had questionable or inadequate laboratory findings. Two individuals had been vaccinated within 2 weeks of de- veloping symptoms, thus may not have had time to de- velop neutralizing antibodies. In both cases, nucleotide sequencing identified wild-type YF virus rather than vac- cine virus.22 All 12 cases involved vaccine recipients who developed symptoms within 5 years of vaccination, and were therefore highly unlikely to reflect secondary vac- cine failures due to waning immunity. Factors that have been associated with failure to respond immunologically to YF vaccine include HIV infection, pregnancy, and malnutrition. In a recent retrospective cohort study, 65 (83%) of 78 HIV-infected persons developed specific antibodies against YF virus in the first year after vaccination. This was significantly lower than levels seen in vaccinated persons without HIV infection (97%, 64/66).23 An earlier study found that only 3 (17%) of 18 HIV-infected infants in low-income countries developed YF virus-specific neutralizing anti- bodies within 10 months of vaccination compared to 42 (74%) of 57 HIV-uninfected infants matched for age and nutritional status.24 The mechanisms underlying the diminished immune response in HIV-infected per- sons are uncertain but appear to be correlated with HIV RNA levels and CD4 T-cell counts.25 Further studies are needed to assess the relevance of these findings. 20 Gotuzzo E. Efficacy and duration of immunity following yellow fever vaccine: a systematic review on the need of yellow fever booster every 10 years. Background paper prepared for the SAGE meeting of April 2013. (Available at http://www.who. int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_ Vaccines.pdf , accessed June 2013.) 21 Grading of scientific evidence – Table 1. Need for a yellow fever vaccine booster dose in immunocompetent individuals. Available from http://www.who.int/entity/ immunization/position_papers/yellow_fever_duration_of_protection_immuno- competent.pdf, accessed June 2013. 22 de Filippis AM et al. Isolation and characterization of wild type yellow fever in cases temporally associated with 17DD vaccination during an outbreak of yellow fever in Brazil.Vaccination, 2004, 22: 1073–1078. 23 Veit O et al. Immunogenicity and safety of yellow fever vaccination for 102 HIV- infected patients. Clinical Infectious Diseases, 2009, 48(5): 659–666. 24 Sibailly TS et al. Poor antibody response to yellow fever vaccination in children infected with human immunodeficiency virus type 1. Pediatric Infectious Disease Journal, 1997, 16: 1177–1179. 25 Veit O et al. Yellow fever vaccination in HIV-infected patients. HIV therapy, 2010, 4,(1):17–26. 0,7 au moins) apparaissaient en l’espace de 10 jours et qu’au bout de 30 jours, 99% de ces personnes présentaient de tels titres. La protection conférée semble durer au moins 20 à 35 ans et se pro- longe probablement tout au long de la vie. Une revue systématique a identifié 6 études indiquant qu’une forte proportion des personnes ayant reçu le vaccin (>90%) présentaient des titres détectables d’anticorps neutralisants dans le sérum jusqu’à 20 ans après la vac- cination contre la FJ.20 Une étude a examiné les titres d’anticorps chez des vétérans américains de la deuxième guerre mondiale et constaté que >80% d’entre eux étaient porteurs d’anticorps neutralisants 30 à 35 ans après l’administration d’une dose unique de vaccin antiamaril. Depuis l’introduction de la vaccination contre la FJ dans les an- nées 1930 et après l’administration de 540 millions de doses de ce vaccin, seuls 12 cas présumés de FJ maladie postvaccinale ont été repérés.21 Sur les 12 cas mentionnés, 3 n’avaient pas été con- firmés en laboratoire, tandis que pour 7 autres, les résultats ana- lytiques étaient discutables ou insuffisants. Deux individus avaient été vaccinés dans les 2 semaines suivant l’apparition des symp- tômes et pouvaient donc ne pas avoir eu le temps de produire une réponse en anticorps neutralisants. Dans ces 2 cas, le séquen- çage nucléotidique a identifié le virus amaril de type sauvage et non le virus vaccinal.22 Les 12 sujets vaccinés ont tous manifesté des symptômes dans les 5 ans suivant la vaccination et ne représentaient très probablement pas des échecs vaccinaux secondaires, dus à une disparition de l’immunité. Parmi les facteurs associés à l’incapacité à produire une réponse im- munitaire à la vaccination antiamarile figurent l’infection par le VIH, la grossesse et la malnutrition. Dans une étude rétrospective de co- horte récente, 65 personnes infectées par le VIH sur 78 (83%) avaient généré des anticorps spécifiques contre le virus amaril dans la pre- mière année suivant la vaccination. Ce taux était significativement plus bas que celui observé chez les personnes vaccinées non infectées par le VIH (97%, 64/66).23 Une étude plus ancienne avait observé que seuls 3 nourrissons infectés par le VIH et vivant dans des pays à faible revenu sur 18 (17%) produisaient des anticorps neutralisants spéci- fiques anti-FJ dans les 10 mois suivant la vaccination contre 42 nour- rissons témoins non infectés par le VIH et appariés selon l’âge et l’état nutritionnel sur 57 (74%).24 Les mécanismes à l’origine de la diminu- tion de la réponse immunitaire chez les personnes infectées par le VIH sont mal connus, mais semblent corrélés à la concentration d’ARN du VIH et à la numération des cellules T CD4.25 D’autres études seraient nécessaires pour évaluer la pertinence de ces résultats. 20 Gotuzzo E. Efficacy and duration of immunity following yellow fever vaccine: a systematic review on the need of yellow fever booster every 10 years. Document de base préparé pour la réunion du SAGE d’avril 2013 (disponible à l’adresse: http://www.who.int/immunization/sage/ meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf , consultation en juin 2013). 21 Cotation des preuves scientifiques – Tableau 1. Nécessité pour les personnes immunocompétentes de recevoir une dose de rappel de vaccin antiamaril. Disponible sur http://www.who.int/entity/ immunization/position_papers/yellow_fever_duration_of_protection_immunocompetent.pdf, consulté en juin 2013. 22 de Filippis AM et al. Isolation and characterization of wild type yellow fever in cases temporally associated with 17DD vaccination during an outbreak of yellow fever in Brazil. Vaccination, 2004, 22: 1073–1078. 23 Veit O et al. Immunogenicity and safety of yellow fever vaccination for 102 HIV-infected patients. Clinical Infectious Diseases, 2009, 48(5): 659-666. 24 Sibailly TS et al. Poor antibody response to yellow fever vaccination in children infected with human immunodeficiency virus type 1. Pediatric Infectious Disease Journal, 1997, 16: 1177–1179. 25 Veit O et al. Yellow fever vaccination in HIV-infected patients. HIV therapy, 2010, 4,(1):17–26. 278 Weekly ePidemiological record, no. 27, 5 july 2013 The few studies investigating the immunogenicity of YF vaccination during pregnancy yielded variable results. A study of pregnant women vaccinated during a mass campaign in Nigeria in the 1990s found that only 39% of pregnant women seroconverted after receiving the vaccine during the third trimester.26 However, a more recent study of 441 Brazilian women who were inadver- tently vaccinated, most of them during the first trimes- ter, found that 95% developed YF IgG antibodies.27 These findings suggest that the proportion of vaccinated preg- nant women who seroconvert is variable and may be related to the trimester during which they are vacci- nated. Safety, co-administration with other vaccines and precautions In clinical trials, mild adverse events, such as headache, myalgia, low-grade fever, discomfort at the injection site, pruritus, urticaria and rash were reported by 25% of vaccinees.28 Female vaccinees report more local ad- verse events than males, while the incidence of systemic adverse events is higher in males. Serious adverse events following immunization (AEFI) with YF vaccine fall into 3 categories: 1. Immediate severe hypersensitivity or anaphylactic reactions. Anaphylactic reactions have been esti- mated to occur in 0.8 per 100 000 vaccinations, most commonly in people with allergies to eggs or gelatine. 2. YF vaccine-associated neurologic disease (YEL- AND), a group of neurologic conditions due to either direct viral invasion of the central nervous system by the vaccine virus resulting in meningitis or encephalitis, or to an autoimmune reaction resulting in conditions such as Guillain-Barre syn- drome or acute disseminated encephalomyelitis. 3. YF vaccine-associated viscerotropic disease (YEL- AVD) which is caused by replication and dissemi- nation of the vaccine virus in a manner similar to the natural virus. YEL-AVD cases typically develop multi-organ system dysfunction or failure and >60% of cases have been fatal. To date, all reported and published cases of YEL-AND and YEL-AVD have been described in primary vaccinees with a reported rate for YEL-AND of 0.25–0.8 per 100 000 vac- cine doses and for YEL-AVD of 0.25 to 0.4 per 100 000 vac- cine doses.28, 29 The association between serious AEFIs, like YEL-AVD, and primary vaccination may be due to the 26 Nasidi A et al. Yellow fever vaccination and pregnancy: a four-year prospective study. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 1993, 87(3):337–339. 27 Suzano CE et al The effects of yellow fever immunization (17DD) inadvertently used in early pregnancy during a mass campaign in Brazil. Vaccine, 2006, 24(9): 1421– 1426. 28 Lindsey NP et al. Adverse event reports following yellow fever vaccination. Vaccine, 2008, 26(48):6077–6082. 29 Khromava AY et al. Yellow fever vaccine: an updated assessment of advanced age as a risk factor for serious adverse events. Vaccine, 2005, 23(25):3256–3263. Les quelques études examinant l’immunogénicité de la vaccination contre la FJ pendant la grossesse fournissent des résultats vari- ables. Une étude menée chez des femmes enceintes vaccinées dans le cadre d’une campagne de vaccination de masse au Nigéria dans les années 1990 a relevé que 39% de ces femmes avaient subi une séroconversion après avoir reçu le vaccin au cours du troisième trimestre.26 Cependant, une étude plus récente portant sur 441 femmes enceintes brésiliennes vaccinées par inadvertance, la plu- part pendant le premier trimestre, a constaté que 95% d’entre elles avaient produit des anticorps IgG contre le virus amaril.27 Ces résultats laissent à penser que le pourcentage de femmes enceintes vaccinées qui subit une séroconversion est variable et peut être lié au trimestre durant lequel elles ont été vaccinées. innocuité, co-administration avec d’autres vaccins et précautions Dans le cadre d’essais cliniques, des manifestations indésirables bénignes, telles que céphalées, myalgie, fièvre peu intense, gène au niveau du point d’injection, prurit, urticaire et éruption cutanée, ont été rapportées par 25% des personnes vaccinées.28 Les femmes recevant le vaccin signalent plus de manifestations indésirables locales que les hommes, tandis que l’incidence des évènements indésirables systémiques est plus forte chez ces derniers. Les manifestations postvaccinales indésirables (MAPI) graves suite à l’administration du vaccin antiamaril se répartissent en 3 catégories. 1. Les réactions d’hypersensibilité immédiates sévères ou ré- actions anaphylactiques. On estime la fréquence des réac- tions anaphylactiques à 0,8 pour 100 000 vaccinations et ces réactions apparaissent le plus souvent chez des per- sonnes présentant une allergie à l’œuf ou à la gélatine. 2. Les maladies neurologiques associées au vaccin antiamaril (YEL-AND): un groupe d’affections neurologiques dues à une invasion virale directe du système nerveux central par le virus vaccinal qui donne lieu à une méningite ou à une encéphalite, ou encore dues à une réaction autoimmune qui entraîne des pathologies telles que syndrome de Guil- lain-Barré ou encéphalomyélite disséminée aiguë. 3. Les maladies viscérotropes associées au vaccin antiamaril (YEL-AVD), provoquées par la réplication et la dissémination du virus vaccinal selon des modalités analogues à celles du virus naturel. Les cas de YEL-AVD présentent habituellement un dysfonctionnement ou une insuffisance impliquant plus- ieurs organes ou systèmes et >60% d’entre eux sont mortels. À ce jour, tous les cas notifiés et publiés de YEL-AND et de YEL- AVD ont été décrits chez des primo-vaccinés avec un taux rap- porté pour les YEL-AND de 0,25-0,8 pour 100 000 doses vaccina- les et pour les YEL-AVD de 0,25-0,4 pour 100 000 doses vaccinales.28, 29 L’association entre les MAPI graves comme les YEL-AVD et la vaccination primaire peut être due à la virémie que de nombreux 26 Nasidi A et al. Yellow fever vaccination and pregnancy: a four-year prospective study. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 1993, 87(3):337–339. 27 Suzano CE et al The effects of yellow fever immunization (17DD) inadvertently used in early pregnancy during a mass campaign in Brazil. Vaccine, 2006, 24(9): 1421–1426. 28 Lindsey NP et al. Adverse event reports following yellow fever vaccination. Vaccine, 2008, 26(48):6077–6082. 29 Khromava AY et al. Yellow fever vaccine: an updated assessment of advanced age as a risk factor for serious adverse events. Vaccine, 2005, 23(25):3256–3263. releve ePidemiologique hebdomadaire, no 27, 5 juillet 2013 279 viraemia that many primary recipients experience follow- ing vaccination. Viraemia has not been documented in persons receiving a booster dose of YF vaccine. The incidence of YEL-AND and YEL-AVD in YF endemic countries is largely unknown although recent post-mar- keting surveillance reports from Brazil have recorded incidence rates of 1.1 per 100 000 doses for YEL-AND and between 0.019–0.31 per 100 000 doses for YEL-AVD.30 A report on adverse reactions during preventive mass YF vaccination campaigns in 8 West African countries car- ried out in 2007–2010 found lower rates of AEFI than those observed in studies of travellers.31 In those 8 coun- tries, the reporting rate for YEL-AND was 0.016 per 100 000 doses of vaccine administered, the YEL-AVD rate was 0.013 per 100 000 doses, and the hypersensitivity re- action rate was 0.029 per 100 000 doses. Documentation of a high rate of YEL-AND in young infants during the 1960s led to institution of age <6 months as a contraindication for YF vaccination. The risk of YEL-AND is inversely proportional to age.20 For this reason vaccination is not recommended for infants aged 6–8 months except during epidemics when the risk of YF virus transmission may be very high. Reports suggesting a higher risk for AEFI in people >60 years used age-specific reporting rates (RRs) and reporting rate ratios (RRRs) as proxies for determining risk in older adults, along with a variety of case defini- tions. A WHO systematic review32, 33, 34 found that the crude number of reported cases of YEL-AVD among people aged ≥60 was high (n=19) compared to all the other age groups combined (n=22). After applying the Brighton Classification for both diagnostic certainty criteria and causality to published studies on travellers, the re-calculated RRs remained highest among persons aged ≥70 years but were also significantly higher in people aged ≥60 years. In only one published study, the age-specific RRs of YEL-AVD in an endemic country was calculated.30 Although this study demonstrated a slightly higher RR of YEL-AVD among people aged ≥60 years than the average RR, the calculated RRR [RRR=2.57, 95% CI (0.57–8.54)] showed no significant difference for those aged ≥60 years compared to a reference population aged 15–59 years. 30 de Menezes Martins R et al. Yellow Fever Vaccine Post-marketing Surveillance in Brazil. Procedia in Vaccinology, 2010, 2:178–183. 31 Breugelmans JG et al. Reporting rates in mass campaigns Vaccine, 2013, 31(14): 1819–1829. 32 Rafferty, E et al. Risk of yellow-fever vaccine associated viscerotropic disease among the elderly: systematic review. Background document SAGE April 2013 meeting http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/4_Draft_ar- ticle_YF-AVD_Elderly_19_Feb.pdf 33 Grading of scientific evidence – Table 2. Yellow fever vaccination-associated visce- rotrophic disease in people aged ≥ 60 years living in endemic areas. Available from http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/yellow_fever_viscero- tropic_60_years_endemic_areas.pdf, accessed June 2013. 34 Grading of scientific evidence – Table 3. Yellow fever vaccination-associated visce- rotrophic disease in people aged ≥ 60 years. Available from http://www.who.int/ entity/immunization/position_papers/yellow_fever_viscerotropic_60_years_tra- vellers.pdf, accessed June 2013. primo-vaccinés présentent après avoir reçu le vaccin. La présence d’une virémie n’a pas été attestée chez les personnes recevant une dose de rappel de vaccin antiamaril. L’incidence des YEL-AND et des YEL-AVD dans les pays d’endémie de la FJ est très peu connue bien que des rapports de surveillance post-commercialisation récents émanant du Brésil aient enregis- tré des taux d’incidence de 1,1 pour 100 000 doses pour les YEL- AND et de 0,019 à 0,31 pour 100 000 doses pour les YEL-AVD.30 Un rapport sur les réactions indésirables pendant les campagnes de vaccination de masse destinées à prévenir la FJ, menées de 2007 à 2010 dans 8 pays d’Afrique de l’Ouest, a relevé des taux plus faibles de MAPI que ceux observés dans des études portant sur des voyageurs.31 Dans ces 8 pays, le taux rapporté de YEL- AND était de 0,016 pour 100 000 doses vaccinales administrées, le taux rapporté de YEL-AVD de 0,013 pour 100 000 doses et le taux de réactions d’hypersensibilité de 0,029 pour 100 000 doses. L’enregistrement d’un taux élevé de YEL-AND chez les jeunes nourrissons pendant les années 1960 a conduit à la mise en place d’une contre-indication à la vaccination antiamarile pour les en- fants < 6 mois. Le risque de YEL-AND est inversement proportion- nel à l’âge.20 C’est pourquoi la vaccination n’est pas recommandée chez les nourrissons de 6-8 mois, sauf en cas d’épidémie lorsque le risque de transmission du virus amaril peut être très élevé. Des rapports suggérant un risque plus élevé de MAPI chez les individus de >60 ans ont fait appel aux taux de notification en fonction de l’âge et aux rapports de ces taux en tant qu’approximations pour déterminer le risque chez les adultes plus âgés, ainsi qu’à diverses définitions de cas. Une revue systématique de l’OMS32, 33, 34 a constaté que le nombre brut de cas notifiés de YEL-AVD chez les personnes ≥60 ans était élevé (n = 19) par rapport à celui relevé pour l’ensemble des autres tranches d’âge combinées (n = 22). Après ap- plication de la classification de Brighton relative aux critères de cer- titude diagnostique et à la relation de causalité aux études publiées sur les voyageurs, les taux de notification recalculés restent impor- tants chez les personnes ≥70 ans, mais sont aussi significativement plus élevés chez les personnes de ≥60. Dans une seule étude publiée les auteurs ont calculé les taux de notification en fonction de l’âge des YEL-AVD dans un pays d’endémie.30 Si cette étude met en évidence un taux de notifica- tion des YEL-AVD légèrement plus élevé que la moyenne chez les personnes ≥60 ans, le rapport des taux de notification calculé RTN (RTN = 2,57, IC à 95% = 0,57-8,54) ne présente pas de dif- férence significative pour les personnes ≥60 ans par comparaison avec une population de référence (15-59 ans). 30 de Menezes Martins R et al. Yellow Fever Vaccine Post-marketing Surveillance in Brazil. Procedia in Vaccinology, 2010, 2:178-183. 31 Breugelmans JG et al. Reporting rates in mass campaigns Vaccine, 2013, 31(14): 1819-1829. 32 Rafferty, E et al. Risk of yellow-fever vaccine associated viscerotropic disease among the elderly: systematic review. Document de base pour la réunion du SAGE d’avril 2013, voir: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/4_Draft_article_YF-AVD_Elder- ly_19_Feb.pdf 33 Cotation des preuves scientifiques – Tableau 2. Fièvre jaune vaccinale (maladie viscérotrope) chez les personnes âgées de ≥60 ans vivant dans des zones d’endémie. Disponible sur http:// www.who.int/entity/immunization/position_papers/yellow_fever_viscerotropic_60_years_en- demic_areas.pdf, consulté en juin 2013. 34 Cotation des preuves scientifiques – Tableau 3. Fièvre jaune vaccinale (maladie viscéro- trope) chez les personnes âgées de ≥60 ans. Disponible sur http://www.who.int/entity/im- munization/position_papers/yellow_fever_viscerotropic_60_years_travellers.pdf, consulté en juin 2013. 280 Weekly ePidemiological record, no. 27, 5 july 2013 More frequent viraemia, with higher YF vaccine RNA copy levels, has been observed in a recent study comparing older naive vaccine recipients with younger naive vaccine recipients. The older recipi- ents also showed a delayed antibody response. The authors hypothesized that a slower antibody response and an increase in viraemia in older people may entail an increased risk of developing serious adverse effects.35 Limited data on the use of YF vaccination during pregnancy are available from several small studies where pregnant women were either inadvertently vac- cinated or given the vaccine during outbreaks. Two recently published studies27, 36 found no increased risk of major malformations or fetal death. These findings do not support an earlier study37 that suggested a higher rate of spontaneous abortions among 39 preg- nant women who received the vaccine [RR2.3, (95% CI 0.7–8.0)]. From the available data, there are no safety concerns with the co-administration of YF vaccine and the polio (live and inactivated), cholera, diphtheria, hepatitis A, hepatitis B, influenza, rubella, pertussis, tetanus, ty- phoid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), cholera, measles, and mumps vaccines. However, the data have significant limitations: most studies were inadequately powered, many did not include all potential target populations, and none involved participants from special popula- tions. Immunogenicity is usually unaffected when YF vaccine is co-administered with other vaccines. The most no- table exception was identified in a study of simultane- ous administration of YF vaccine and the combined measles, mumps, and rubella vaccine (MMR) to children 12–23 months of age.38 The study found a significant decrease in the seroconversion rates and geometric mean titres obtained against YF, mumps, and rubella when the vaccines were co-administered. No decreases were noted in the immune response to measles. Separat- ing MMR and YF vaccine administration by 30 days mitigated the effect. Some manufacturers recommend that injected chol- era or typhoid vaccines should not be administered simultaneously with the YF vaccine. Manufacturers also list febrile illness, debilitation and pregnancy as contraindications but state that pregnant women may be vaccinated during epidemics at the direction of 35 Roukens AH et al. Elderly subjects have a delayed antibody response and prolonged viraemia following yellow fever vaccination: A prospective controlled cohort study. PLoS One, 2011, 6(12): e27753. 36 Cavalcanti DP, et al. Early exposure to yellow fever vaccine during pregnancy. Tro- pical Medicine & International Health, 2007;12:833-837 37 Nishioka Sde A et al. Yellow fever vaccination during pregnancy and spontaneous abor- tion: a case-control study. Tropical Medicine & International Health, 1998,3 (1): 29–33. 38 Nascimento Silva JR et al. Mutual interference on the immune response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps and rubella. Vaccine, 2011, 29( 3): 6327–6334. Une autre étude récente a relevé plus fréquemment une virémie, avec un nombre plus élevé de copies de l’ARN du virus vaccinal, en com- parant des personnes vaccinées âgées et des bénéficiaires plus jeunes de la vaccination antiamarile qui, les uns comme les autres, n’avaient jamais reçu cette vaccination auparavant. Les personnes vaccinées plus âgées ont aussi présenté une réponse en anticorps différée. Les auteurs ont émis l’hypothèse que le développement plus lent de la réponse en anticorps et l’augmentation de la virémie chez les personnes âgées pouvaient entraîner un risque accru d’effet indésirable grave.35 On dispose de données limitées sur l’utilisation de la vaccination antiamarile pendant la grossesse, qui proviennent de plusieurs petites études portant sur des femmes enceintes vaccinées par inadvertance ou ayant reçu le vaccin dans le cadre d’une flambée. Deux de ces études récemment publiées,27, 36 n’ont relevé aucune augmentation du risque de malformation majeure ou de décès fœtal. Ces résultats ne corroborent pas ceux d’une étude antéri- eure37 suggérant un taux plus élevé d’avortement spontané parmi 39 femmes enceintes ayant reçu le vaccin [risque relatif : 2,3, IC à 95% = 0,7-8,0]. D’après les données disponibles, la co-administration du vaccin an- tiamaril et du vaccin antipoliomyélitique (vivant ou inactivé), anti- cholérique, antidiphtérique, anti-hépatite A, anti-hépatite B, anti- grippal, antityphoïdique, antirubéoleux, anticoquelucheux, antitéta- nique, antirougeoleux ou anti-ourlien ou encore du bacille Calmette- Guérin (BCG), ne pose pas de problème de sécurité. Cependant, ces données sont d’une valeur limitée. La plupart des études concernées n’avaient pas une puissance suffisante, nombre d’entre elles ne cou- vraient pas toutes les populations cibles potentielles et aucune ne portait sur des sujets appartenant à des populations spéciales. L’immunogénicité n’est habituellement pas affectée lorsque le vac- cin antiamaril est administré en même temps que d’autres vaccins. L’exception la plus notable à cette généralité a été fournie par une étude examinant l’administration simultanée du vaccin antiamaril et du vaccin combiné antirougeoleux-anti-ourlien-antirubéoleux (ROR) à des enfants de 12 à 23 mois.38 Cette étude a constaté une baisse significative des taux de séroconversion et des moyennes géométriques des titres d’anticorps produits contre la FJ, les oreil- lons et la rubéole lorsque les vaccins étaient co-administrés. Aucune diminution de la réponse immunitaire contre la rougeole n’a été notée. L’administration séparée, avec un intervalle de 30 jours, des vaccins ROR et antiamaril a atténué cet effet. Certains fabricants recommandent de ne pas administrer simul- tanément le vaccin anticholérique ou antityphoïdique injecté et le vaccin antiamaril. Ils mentionnent aussi les maladies fébriles, les états d’affaiblissement profond et la grossesse comme des contre-indications à la vaccination antiamarile, mais déclarent que les femmes enceintes peuvent être vaccinées pendant les épi- 35 Roukens AH et al. Elderly subjects have a delayed antibody response and prolonged viraemia following yellow fever vaccination: A prospective controlled cohort study. PLoS One, 2011, 6(12): e27753. 36 Cavalcanti DP, et al. Early exposure to yellow fever vaccine during pregnancy. Tropical Medicine & International Health, 2007;12:833-837 37 Nishioka Sde A et al. Yellow fever vaccination during pregnancy and spontaneous abortion: a case-control study. Tropical Medicine & International Health, 1998,3 (1): 29–33. 38 Nascimento Silva JR et al. Mutual interference on the immune response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps and rubella. Vaccine, 2011, 29( 3): 6327–6334. releve ePidemiologique hebdomadaire, no 27, 5 juillet 2013 281 local health authorities. (See WHO position below on the use of YF vaccine during pregnancy and breast- feeding.) Cost – effectiveness A 1970s risk–benefit analysis of preventive YF im- munization versus vaccination for outbreak control concluded that emergency mass immunization was a less costly strategy than preventive immunization and some countries applied this approach at that time.39 A later study,40 investigating the cost-effective- ness of introducing YF vaccine into Nigeria’s immu- nization programme, estimated that after 15–18 years, routine immunization would be 7- to 8-fold more ef- ficient than emergency outbreak control in prevent- ing cases and deaths. A cost–effectiveness analysis covering 23 African coun- tries at risk of YF, carried out to inform the develop- ment of the YF vaccine stockpile41 in 2005, found that adding preventive campaigns to complement routine YF immunization programmes is cost-effective, especially if the countries at highest risk are the focus of such prevention campaigns. The major cost drivers are human resources, programme management, social mo- bilization and transportation rather than price of the vaccine itself. WHo position General goal and strategy for the use of YF vaccine Yellow fever vaccination is carried out for 3 reasons : to protect populations living in areas subject to endemic and epidemic disease; to protect travellers visiting these areas; and to prevent international spread by minimizing the risk of importation of the virus by viraemic travellers.42 A single dose of YF vaccine is sufficient to confer sus- tained life-long protective immunity against YF disease; a booster dose is not necessary. In view of the ongoing transmission of YF virus, and the proven efficacy and safety of YF vaccination, WHO recommends that all en- demic countries should introduce YF vaccine into their routine immunization programmes. 39 Nascimento Silva JR et al. Mutual interference on the immune response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps and rubella. Vaccine, 2011, 29( 3): 6327–6334. 40 Brès P. Benefit versus actors in immunization against yellow fever. Developments in Biological Standardization, 1979, 43:297–304. 41 Monath TP, Nasidi A. Should yellow fever vaccine be included in the expanded program of immunization in Africa? A cost-effectiveness analysis for Nigeria. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 1993, 48(2): 274–299. 42 Yellow Fever Stockpile Investment Case. Submitted by the Yellow Fever Task Force to the Global Alliance for Vaccines and Immunization (GAVI) in December 2005. 43 The International Health Regulations provide that countries seeking to avoid the importation of the virus may require international travellers arriving from endemic regions to provide proof of vaccination against yellow fever by means of an interna- tional certificate of vaccination or prophylaxis. Further detail is available at: http:// www.who.int/ihr/en/. The provisions for the period of validity of the certificate, cur- rently set at 10 years, will be adjusted to take account of the latest expert opinion that immunity is lifelong. At this time, travellers need to be aware that an interna- tional certificate of vaccination indicating vaccination within the last 10 years may still be required as a condition of entry in some countries. démies sous la direction des autorités sanitaires locales (voir la position de l’OMS concernant l’utilisation du vaccin pendant la grossesse et l’allaitement ci-après). Rapport coût/efficacité Une analyse risque/bénéfice réalisée dans les années 1970 de la vaccination antiamarile préventive par comparaison avec la vac- cination effectuée pour lutter contre une flambée a conclu que la vaccination de masse en situation d’urgence était une stratégie moins coûteuse que la vaccination préventive et certains pays appliquaient cette stratégie à l’époque.39 Une étude ultérieure,40 examinant le rapport coût/efficacité de l’introduction du vaccin antiamaril dans le programme de vaccination du Nigéria, a estimé qu’au-delà de 15-18 ans, la vaccination systématique serait 7 à 8 fois plus efficace que celle pratiquée en situation d’urgence pour lutter contre une flambée, dans la prévention des cas et des décès. Une analyse coût/efficacité couvrant 23 pays africains exposés au risque de FJ et visant à fournir des informations utiles à la constitution d’un stock de vaccin antiamaril41 en 2005 a constaté que compléter les programmes de vaccination systématique comprenant le vaccin antiamaril par des campagnes de vaccina- tion préventives contre la FJ était une intervention d’un bon rapport coût/efficacité, en particulier si ces campagnes de prévention étaient axées sur les pays les plus à risque. Les prin- cipaux déterminants du coût de cette intervention sont les res- sources humaines, la gestion des programmes, la mobilisation sociale et le transport, plutôt que le prix du vaccin en lui-même. Position de l’omS Objectif général et stratégie pour l’utilisation du vaccin antiamaril La vaccination contre la FJ est réalisée pourr 3 raisons : protéger les populations vivant dans des zones où cette maladie sévit à l’état endémique ou épidémique; protéger les voyageurs se rendant dans ces zones; et prévenir la propagation internationale en minimisant le risque d’importation du virus par des voyageurs virémiques.42 Une dose unique de vaccin antiamaril suffit pour conférer une immunité protectrice contre la FJ maladie tout au long de la vie; l’administration d’une dose de rappel n’est pas nécessaire. Compte tenu de la transmission en cours du virus amaril, ainsi que de l’efficacité et de l’innocuité prouvées de la vaccination contre ce virus, l’OMS recommande à tous les pays d’endémie d’introduire le vaccin contre la FJ dans leurs programmes de vaccination. 39 Nascimento Silva JR et al. Mutual interference on the immune response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps and rubella. Vaccine, 2011, 29( 3): 6327-6334. 40 Brès P. Benefit versus risk factors in immunization against yellow fever. Developments in Biolo- gical Standardization, 1979, 43:297–304. 41 Monath TP, Nasidi A. Should yellow fever vaccine be included in the expanded program of immunization in Africa? A cost-effectiveness analysis for Nigeria. The American Journal of Tro- pical Medicine and Hygiene, 1993, 48(2): 274–299. 42 Yellow Fever Stockpile Investment Case. Soumis par le groupe de travail spécial sur la fièvre jaune à l’Alliance mondiale pour les vaccins et la vaccination (GAVI) en décembre 2005. 43 Le Règlement sanitaire international stipule que les pays cherchant à éviter l’importation du virus amaril peuvent exiger des voyageurs internationaux arrivant de régions d’endémie qu’ils fournissent la preuve, au moyen d’un certificat international, de leur vaccination ou de l’administration d’une prophylaxie contre la fièvre jaune. Pour plus de précisions, se référer à l’adresse: http://www.who.int/ihr/fr/. Les dispositions relatives à la période de validité du certificat, actuellement fixée à 10 ans, seront ajustées pour prendre en compte l’opinion des experts la plus récente selon laquelle l’immunité perdure tout au long de la vie. Actuellement, les voyageurs doivent savoir qu’un certificat international attestant d’une vaccination au cours des 10 dernières années est encore exigé comme condition d’entrée dans certains pays. 282 Weekly ePidemiological record, no. 27, 5 july 2013 Schedules Endemic countries. It is recommended that the YF vac- cine be given to children at age 9–12 months at the same time as the measles vaccine in YF-endemic countries. All countries with areas at risk of YF disease should establish timelines for the introduction of YF vaccine into their immunization programmes. In addition, pre- ventive mass vaccination campaigns are recommended for inhabitants of areas at risk of YF where there is low vaccination coverage. Vaccination should be provided to everyone aged ≥9 months in any area with reported cases. Vaccine supply issues need to be considered when planning vaccination campaigns. Travellers. Vaccine should be offered to all unvacci- nated travellers aged >9 months, travelling to and from at-risk areas, unless they belong to the group of individuals for whom YF vaccination is contraindi- cated. Special populations, contraindications and precautions YF vaccine may be offered to asymptomatic HIV- infected persons with CD4 T-cell counts ≥200 cells/ mm³. Although there are limited data on safety and immunogenicity of YF vaccine when used in HIV- infected children, YF vaccine may be administered to all clinically well children. HIV testing is not a pre- requisite for vaccination. Noting that YF is a live vaccine, a risk-benefit as- sessment should be undertaken for all pregnant and lactating women. In areas where YF is endemic, or during outbreaks, the benefits of YF vaccination are likely to far outweigh the risk of potential transmis- sion of vaccine virus to the fetus or infant. Pregnant women and nursing mothers should be counselled on the potential benefits and risks of vaccination so that they may make an informed decision about vac- cination. Lactating women should be advised that the benefits of breastfeeding far outweigh alterna- tives. Vaccination is recommended, if indicated, for pregnant or breastfeeding women travelling to endemic areas when such travel cannot be avoided or postponed. The vaccine is contraindicated in children aged <6 months and is not recommended for those aged 6–8 months, except during epidemics when the risk of infection with the YF virus may be very high. Other contraindications for YF vaccination are severe hyper- sensitivity to egg antigens and severe immunodefi- ciency. Conditions and treatments considered severely immunocompromising include: primary immunodefi- ciencies, thymus disorder, symptomatic HIV infection or CD4 T-cell values <200 per mm3, malignant neoplasm treated with chemotherapy, recent haematopoietic stem cell transplantation, drugs with known immunosup- pressive or immunomodulatory properties (e.g. high- Calendriers Pays d’endémie. Dans les pays d’endémie de la FJ, il est recom- mandé d’administrer le vaccin antiamaril aux enfants entre 9 et 12 mois, en même temps que la vaccination antirougeoleuse. Tous les pays comportant des zones soumises au risque de FJ maladie doivent établir un calendrier pour l’introduction du vaccin antia- maril dans leurs programmes de vaccination. En outre, des cam- pagnes de vaccination de masse préventives sont recommandées pour les habitants des zones à risque de FJ lorsque la couverture vaccinale y est faible. Dans les zones où des cas sont notifiés, tout individu âgé de ≥ 9 mois doit être vacciné. Les problèmes liés à l’approvisionnement en vaccins doivent être envisagés lors de la planification des campagnes de vaccination. Voyageurs. Le vaccin antiamaril doit être proposé à tous les voya- geurs non vaccinés de >9 mois se rendant dans une zone à risque ou quittant une telle zone, à moins qu’ils n’appartiennent à une catégorie d’individus pour laquelle cette vaccination est contre- indiquée. Populations spéciales, contre-indications et précautions Le vaccin antiamaril peut être proposé aux personnes infectées par le VIH asymptomatiques dont la numération des cellules T CD4 est ≥200/mm3. Bien que les données disponibles sur l’innocuité et l’immunogénicité de ce vaccin chez des enfants in- fectés par le VIH soient limitées, il peut être administré à tous les enfants dont l’état clinique est jugé satisfaisant. Le dépistage du VIH n’est pas obligatoire avant de procéder à la vaccination. Sachant que le vaccin antiamaril est un vaccin vivant, il convient d’effectuer une évaluation risque/bénéfice pour les femmes en- ceintes et allaitantes. Dans les zones d’endémie de la fièvre jaune ou pendant les flambées, il est probable que les bénéfices de la vaccination antiamarile outrepasseront de loin le risque de trans- mission potentielle du virus vaccinal au fœtus ou au nourrisson. Il convient donc de fournir des conseils aux femmes enceintes et aux mères allaitantes sur les bénéfices et les risques potentiels de la vaccination de manière à ce qu’elles puissent prendre des décisions éclairées au sujet de celle-ci. Il convient d’avertir les femmes nourrissant leur enfant au sein que les bénéfices de l’allaitement dépassent de loin ceux des autres options. Sous réserve qu’elle soit indiquée, la vaccination est recommandée pour les femmes enceintes ou allaitantes qui vont se rendre dans des zones d’endémie lorsque ce voyage ne peut être évité ou différé. La vaccination antiamarile est contre-indiquée chez les enfants de <6 mois et n’est pas recommandée chez ceux de 6 à 8 mois, sauf en cas d’épidémie lorsque le risque d’infection par le virus de la FJ est très élevé. Les autres contre-indications pour cette vaccination sont l’hypersensibilité sévère aux antigènes de l’œuf et l’immunodéficience sévère. Les affections et les traitements considérés comme entraînant une immunodépression sévère in- cluent les immunodéficiences primaires, le troubles thymiques, la présence d’une infection à VIH symptomatique ou d’une numéra- tion des lymphocytes T CD4 <200/mm3, les néoplasmes malins traités par chimiothérapie, les greffes récentes de cellules souches hématopoïétiques, la prise de médicaments possédant des pro- priétés immunosuppressives ou immunomodulatoires (corti- releve ePidemiologique hebdomadaire, no 27, 5 juillet 2013 283 dose systemic corticosteroids, alkylating drugs, antime- tabolites, TNF-α inhibitors, IL-1 blocking agent, or other monoclonal antibodies targeting immune cells), and current or recent radiation therapies targeting immune cells. While the risk of adverse effects is higher in persons aged ≥60 years, the overall risk remains low. Based on currently available data, caution is recommended in vaccinating persons ≥60 years of age against YF. A risk- benefit assessment for YF vaccination should be per- formed for any person ≥60 years of age who has not been vaccinated and for whom the vaccine is recom- mended. The risk assessment should take into account the risk of acquiring YF disease (e.g. location, season, duration of exposure, occupational and recreational activities, and local rate of virus transmission in the potential area of exposure) versus the risk of a potential adverse event following immunization (e.g. age, under- lying medical conditions, medications). YF vaccine may be administered simultaneously with other vaccines. As a general rule, any live vaccine may be given either simultaneously or at an interval of 4 weeks. Oral polio vaccine may be given at any time in relation to YF vaccination. Surveillance and research priorities YF control strategies should include sound epidemio- logic surveillance for both YF disease and possible ad- verse events following immunization. Surveillance in endemic countries and clinical studies should be used to identify specific risk groups (such as infants or HIV- infected patients) which might, hypothetically, benefit from a second dose or booster dose. Surveillance should be strengthened and supported by appropriate diagnos- tic facilities. Research is needed to provide additional data on the safety and immunogenicity of YF vaccine, including persistence of immunity in HIV-positive adults and children with CD4 T-cell values >200 per mm3. Well designed and adequately powered studies are needed to assess co-administration of YF vaccine with other live vaccines, including MMR, and to assess safety and immunogenicity of YF vaccine in pregnant women and in people aged ≥60 years.  coïdes systémiques à hautes doses, médicaments alkylants, anti- métabolites, inhibiteurs du TNF-α, agent bloquant l’IL-1 ou autres anticorps monoclonaux visant les cellules immunitaires) et l’exposition actuelle ou récente à une radiothérapie visant les cel- lules immunitaires. Si le risque d’effet indésirable est plus grand chez les personnes de ≥60 ans, le risque global reste faible. Au vu des données actuellement disponibles, la prudence est recommandée lorsqu’on vaccine des personnes ≥60 ans contre la FJ. Une éval- uation risque/bénéfice de la vaccination antiamarile doit être effectuée pour toute personne appartenant à cette tranche d’âge non vaccinée auparavant et dont la vaccination est recomman- dée. L’évaluation des risques doit prendre en compte le risque de contracter la FJ maladie (en fonction des paramètres: lieu, saison, durée de l’exposition, activités professionnelles et récré- atives et taux local de transmission du virus dans la zone d’exposition potentielle, par exemple) en comparaison du ris- que de MAPI potentielle (compte tenu de l’âge, des pathologies sous-jacentes ou des médications, par exemple). La vaccination antiamarile peut être administrée en même temps que d’autres vaccins. En règle générale, tout vaccin vivant peut être administré simultanément ou avec un intervalle de 4 se- maines. Le vaccin antipoliomyélitique oral est administrable à un moment quelconque par rapport à la vaccination antiamarile. Surveillance et priorités de la recherche Les stratégies de lutte contre la FJ devront inclure une surveil- lance épidémiologique rigoureuse de la FJ maladie et des MAPI potentielles. Dans les pays d’endémie et les études cliniques, on fera appel à cette surveillance pour identifier des groupes à ris- que spécifiques (nourrissons ou personnes infectées par le VIH, notamment) qui pourraient hypothétiquement bénéficier d’une seconde dose ou d’une dose de rappel. Cette surveillance doit être renforcée et appuyée par des installations de diagnostic appropriées. Des travaux de recherche sont nécessaires pour fournir des données supplémentaires sur l’innocuité et l’immunogénicité du vaccin an- tiamaril, et notamment sur la persistance de l’immunité chez les adultes et les enfants porteurs du VIH dont la numération des cel- lules T CD4 est >200/mm3. Des études bien conçues et d’une puis- sance suffisante sont aussi nécessaires pour évaluer la co-adminis- tration du vaccin antiamaril avec d’autres vaccins vivants, dont le ROR, et pour apprécier l’innocuité et l’immunogénicité du premier chez les femmes enceintes et les personnes ≥60 ans.  284 Weekly ePidemiological record, no. 27, 5 july 2013 WHo web sites on infectious diseases – Sites internet de l’omS sur les maladies infectieuses Avian influenza http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/ Grippe aviaire Buruli ulcer http://www.who.int/buruli/en/ Ulcère de Buruli Child and adolescent health and development http://www.who.int/child_adolescent_health/en/ Santé et développement des enfants et des adolescents Cholera http://www.who.int/cholera/en/ Choléra Deliberate use of biological and chemical agents http://www.who.int/csr/delibepidemics/ Usage délibéré d’agents chimiques et biologiques informationresources/en/ Dengue (DengueNet) http://apps.who.int/globalatlas/ Dengue (DengueNet) Epidemic and pandemic surveillance and response http://www.who.int/csr/en/ Alerte et action en cas d’épidémie et de pandémie Eradication/elimination programmes http://www.who.int/infectious-disease-news/ Programmes d’éradication/élimination Filariasis http://www.filariasis.org Filariose Geographical information systems (GIS) http://gamapserver.who.int/mapLibrary/ Systèmes d’information géographique Global atlas of infectious diseases http://apps.who.int/globalatlas/ Atlas mondial des maladies infectieuses Global Outbreak Alert and Response http://www.who.int/csr/outbreaknetwork/en/ Réseau mondial d’alerte et d’action en cas Network (GOARN) d’épidémie (GOARN) Health topics http://www.who.int/topics/en La santé de A à Z Influenza http://www.who.int/csr/disease/influenza/en/ Grippe Influenza network (FluNet) http://who.int/flunet Réseau grippe (FluNet) International Health Regulations http://www.who.int/ihr/en/ Règlement sanitaire international International travel and health http://www.who.int/ith/en/ Voyages internationaux et santé Intestinal parasites http://www.who.int/topics/intestinal_diseases_parasitic/en/ Parasites intestinaux Leishmaniasis http://www.who.int/leishmaniasis/en Leishmaniose Leprosy http://www.who.int/lep/en Lèpre Lymphatic filariasis http://www.who.int/lymphatic_filariasis/en/ Filiariose lymphatique Malaria http://www.who.int/malaria/en Paludisme Neglected tropical diseases http://www.who.int/neglected_diseases/en/ Maladies tropicales négligées Outbreak news http://www.who.int/csr/don/en Flambées d’épidémies Poliomyelitis http://www.polioeradication.org/casecount.asp Poliomyélite Rabies network (RABNET) http://www.who.int/rabies/en Réseau rage (RABNET) Report on infectious diseases http://www.who.int/infectious-disease-report/ Rapport sur les maladies infectieuses Global Foodborne Infections Network (GFN) http://www.who.int/gfn/en Réseau mondial d’infections d’origine alimentaire Smallpox http://www.who.int/csr/disease/smallpox/en Variole Schistosomiasis http://www.who.int/schistosomiasis/en/ Schistosomiase Tropical disease research http://www.who.int/tdr/ Recherche sur les maladies tropicales Tuberculosis http://www.who.int/tb/en and/et http://www.stoptb.org Tuberculose Immunization, Vaccines and Biologicals http://www.who.int/immunization/en/ Vaccination, Vaccins et Biologiques Weekly Epidemiological Record http://www.who.int/wer/ Relevé épidémiologique hebdomadaire WHO Lyon Office for National Epidemic Bureau OMS de Lyon pour la préparation Preparedness and Response http://www.who.int/ihr/lyon/en/index.html et la réponse des pays aux épidémies WHO Pesticide Evaluation Scheme (WHOPES) http://www.who.int/whopes/en Schéma OMS d’évaluation des pesticides (WHOPES) WHO Mediterranean Centre Centre Méditerranéen de l’OMS pour for Vulnerability Reduction, Tunis http://wmc.who.int/ la Réduction de la Vulnérabilité à Tunis (WMC) Yellow fever http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/en/ Fièvre jaune

1 السجل الوبائي الأسبوعي ، العام الثامن والثمانون 3102 يوليو /تموز 5 482-962، 88، 3102، 72 العدد: rew/tni.ohw.www//:ptth المحتويات اللقاحات والتمنيع إزاء الحمى الصفراء 962 3102حزيران/ يونيو – الصحة العالميةورقة موقف صادرة عن منظمة اللقاحات والتمنيع إزاء الحمى الصفراء 3102 يونيو / حزيران –ورقة موقف صادرة عن منظمة الصحة العالمية مقدمة تتووولى منظمووة الصووحة العالميووة، ولاقووال للوة ووة الماووندة إلييووا والمتمثلووة لاوو تووولاير انرموواد للوودو ا ع وواء وو ن ماووا الاياسوووة الصوووحية، إصووودار سلاووولة مووون موراث الموقوووف المحدق اوووة انتظوووام عووون اللقاحوووات، وتوليفوووات اللقاحوووات الم وووادة الوودول و وتر ووز اوورا ا وراث الدرلووة ا ولووى علووى اسووت دام للأمووراا التوو توو ار لاوو الصووحة العموميووة علووى الصووعيد اللقاحوات لاو إبوار اورامع التمنيوع الواسوعة النزواثع واو توولز المعلوموات العاموة ا ساسوية حوو ا موراا واللقاحوات المعنية، وت لص إلى برح الموقف الراان لمنظمة الصحة العالمية ن است دام اللقاحات لا الاياث العالم و ويتولى مرالعة ارا ا وراث خبراء من داخ المنظمة وخارليا، ما ت ع لمرالعوة وموالاقوة لاريور ال بوراء اةست وار وارا ا وراث مولية لا المقام ا و إلى ما ول الصحة العموميوة ومودراء 1)وEGASاةستراتيج المعن التمنيع ( اورامع التمنيوع علوى الصوعيد القزور ، إة منيوا مفون من تًوون مفيودة م وال لو واةت التمويو الدوليوة، ومور ات صوناعة لوى وصوف للعمليوات المتبعوة اللقاحات، وا وساط الزبية، ووسا انعلام العلمية، والجميور العوامو ويمفون اةبولا ع لاوووووووووووووووووووووووووووو إعووووووووووووووووووووووووووووداد واووووووووووووووووووووووووووووا ر الموقووووووووووووووووووووووووووووف المعنيووووووووووووووووووووووووووووة اللقاحووووووووووووووووووووووووووووات لاوووووووووووووووووووووووووووو الوووووووووووووووووووووووووووورا التووووووووووووووووووووووووووووال : وfdp.ssecorp_repap_noitisop/srepap_noitisop/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptth وايقوووة موقوووف لمنظموووة الصوووحة محووو عووون اللقاحوووات والتمنيوووع إزاء الحموووى الصوووفراء قوووة الموقوووف المحداوووة اووورا وتحووو ور والتزورات ا خيرة لا الميدانجم الورقة وت ،3002العالمية صادرة عام ne/egas/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptthانظر: 1 2 التوصووووووووويات المتعلقوووووووووة قووووووووود نووووووووواق ماووووووووو لةلاريووووووووور ال بوووووووووراء اةست وووووووووار اةسوووووووووتراتيج المعنووووووووو وووووووووالتمنيع و وووووووووان ويمفوووون اةبوووولا و3102ماريوووو آخوووور موووورة لاوووو التماعووووا المنعقوووود لاوووو نياووووان/ الحمووووى الصووووفراء قاحوووواتل اسووووت دام ع رضووووووووووووووووووووووووب لاوووووووووووووووووووووووو لوووووووووووووووووووووووو اةلتمووووووووووووووووووووووووا لاوووووووووووووووووووووووو الوووووووووووووووووووووووورا التووووووووووووووووووووووووال : البينووووووووووووووووووووووووات التوووووووووووووووووووووووو علووووووووووووووووووووووووى .lmth.xedni/ne/lirpa/3102/sgniteem/egas/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptth معلومات عامة وعبء المرا ال صا ص الوبا ية الحمى الصوفراء اوو مورا لايروسو ينقلوا البعووا ويصويب انناوان والثودييات العليوا، واوو متووبن لاو الوقوب الحوال ا وممريفا الجنوبيةوالدال لا ا قاليم اةستوا ية من ملاريقي 44لا لاو ن مون المنتظور 2،وولاقال لتقوديرات منظموة الصوحة العالميوة التو ترلوع إلوى مزلوع عقود التاوعينات مون القورن الماضو ٪09، وتحوودن ناووبة حالووة ولاوواة 03 000إصووا ة ايوورا الموورا تاووفر عون 002 000من ويد العووالم وو سوونة وقوو منيووا لاوو ملاريقيوواو وولاقووال لتحليوو حووديت لمصووادر البيانووات ا لاريقيووة ي نتظوور ن وورا لاوو موعوود ةحوور موون اوورا العووام لاوو ن حالوة 071 000 – 48 000، ولًون إلوى عوبء مدنوى قلويلال يتوراوح اوين 5991التقوديرات تود علوى مرقوام مماالوة لعوام وبودون تزبيور 3و3102صوفراء لاو ملاريقيوا خولا عوام حالوة ولاواة عا ودة إلوى الحموى ال 06 000 – 92 000و وخيموة التمنيع لا ن مرقام العبء مفن من تًون معلى فثيرو ويتباين توزيع الحمى الصفراء لا ملاريقيا وممريفا الجنوبية من حيت العمر، ونو الجنس، والوظيفوة، واوو موا يرلوع إلوى ورات الارا ة ا :يلاحظ ولود الااة منماط من ددورات الارا ة المتباينةو و : واوو موورا صوويب عووادة الثوودييات العليووا موون غيوور انناووان، (غليووةالدمو ( الغاايووة الحمووى الصووفراء )1( وينتقوو التوو تظيور لاو الظلووة الغاايوةو sedeAو sugogameaH عووا توتم الاورا ة عبوور عودد مون منوووا و الثودييات العليوا مون غيور اغتورت علوى المورا إلوى انناوان صوورة عرضوية مون خولا لودغات البعووا التو والحمى الصفراء الغااية ا مكثر ا نوا ميوعال لا ممريفوا الوسوزى الفيروس لا دما ياو انت رانناان الت ) العوواملين لاوو الغا ووات ٪09-٪07الوور ور البووالغين ال ووبا (، ممووا مغلووب ضووحا ااا انووا لايووم موون والجنوبيووة المزيرة مو القر منياو منوووا تزيعتاوو حيووت اتنت وور اوورا الحمووى لاوو ا قوواليم الرببووة موون ملاريقيوو : الوسوويزةالحمووى الصووفراء )2( الثودييات العليوا مون غيور إلوى علوى حود سوواء، ونقو العودو المنواز لا البرية وحوو التًاار sedeA عوا ولا العادة ت افر الارا ة الوسيزة عن حاةت مت تتة تحودن لاو آن معوال لاو قور ووإلى الب ر م ا انناان وارا رل إلى دورة الارا ةع زيب من لااميات واسعة من ارا المرا م تلفة لا المنزقة اتيا، غير إلوووى حوووواةت واسوووعة ةنت وووار الوبووواء، واووووو : تووو د سوووورا ة اووورا الحموووى الح وووريةحموووى الصوووفراء ال )3( المصااون إلى منابر ات ثالاة سفانية عاليوة تقو لاييوا مو تنعودم المناعوة إزاء الحموى ا ينتق حدن حينم ما المصووا العووودو و وينقووو البعوووا )itpygea .A( itpygea sedeAالصووفراء وحيووت تن ووو عوضووة الفيروس من م ص إلى آخرو .2991 hcraM ,12 ETADPU IPE .revef wolley yldaed fo ecnegruser ehT .noitazinummI no emmargorP dednapxE :OHW 2 elbaliava sgnidnif/sdohtem fo yrammus ,noitaraperp ni tpircsunam ,3102 .la te eksraG 3 .3102 yluJ dessecca ,fdp.3102yrammuS_noitamitsEnedruBreveFwolleY/vefwolley/esaesid/rsc/tni.ohw.www//:ptth :ta 3 ملاريقيوا وممريفوا الجنوبيوة علوى حود سوواء، ماوم ناقو ماو و عون الفامويات الح ورية لاو itpygea .Aوتعتبور عوضوة وتف ووو التغووور علوووى الووودم الب ووور ، وتلاوووع مانووواء وتتاوووم قووودرتيا العاليوووة علوووى التًيوووف موووع البييوووات المنزليوووة الب ووورية، سووواعات النيوووار وليووورا لاووو ن الناموسووويات المعالجوووة المبيووود ات الح ووورية ة توووولار الًثيووور مووون الحما وووة إزاء اووورا الناقووو و ولاو الًميوات القليلوة مون المواء لاو ا وعيوة التو توم رمييوا مثو الحاويوات حاويوات ت وزين الميواا لبعوضوة لاو اوتتًواار البلاستيفية، وعلب الصفيح، وانبواراتع وبموا منيوا ة تعتمود اعتموادال ليوال علوى تاواق ا مزوار لا نيوا قوادرة علوى البقواء ولا المنابر الجالاة نابيال ومموا سواعد علوى اورا التف و التحووةت لاو وحاليوال لاو مقواليم توم استيصواليا منيوا قوبلال itpygea .Aوتتف وى عوضوة ، وعواموو إ فولوليووة وبيييووة تغيوور اسووت دام ا راضوو مثوو إزالووة الغا ووات، وتوسووع توغوو انناووان لاوو الغا ووات المزيوورة ا ملاريقيوا، وممريفوا ال ومالية، وآسوويا، المنوا و موا من المنوابر التو تنت ور لاييوا اورا البعوضووة لاو لنوو موروبوا، وموم ولم ي بلقغ ق عون الحموى الصوفراء موقيانوسيا تندرج م ال لا عداد المنابر الميددة ظيور الحمى الصفراءوومستراليا، و تف و لاو اورا المنوابر واو ن وؤاا قا مةلا اليند، مو لا ا رلاء ا خر من آسيا، إة من الظروف الت تحبر لاو المنوابر الح ورية، وان فواا ماوتو مناعوة الاوفان، والتونقلات الواسوعة الب ورية موا لاو itpygea .A عوضوة و ل الافر الجو الدول المتًرر، وارتفا الًثالاة الافانية للماتوبنات الح رية لاو ملاريقيوا لنوو الصوحراء الًبور حيوت )٪09مكثور مون وتقوع الغالبيوة العظموى مون الحواةت والولايوات المبلوق غ عنيوا ( ولاوو منووابر التوووبن تمثوو الحمووى الصووفراء م ووفلة ووارزة موون م ووفلات الصووحة العموميووة التوو تحوودن نموواط وبا يووةو ا لاريقيووة ت ًتاووب المناعووة الزبيعيووة إزاء اوورا الموورا مووع تقوودم العموور، ولوورل لاوو ن ا بفووا اووم مكثوور ال وورا ح تعرضووال 4ولل زر عودد سوفان ويصو انوب غيور قاالوة للتوقوعو وإنوقد عانب ملاريقيا من لااميات الحمى الصفراء الح رية صورة دورية مليووووون ناوووومة موووونيم مكثوووور موووون 016إلووووى 5التوووو ت عتبوووور الن منووووابر للتوووووبنالبلوووودان ا لاريقيووووة الحاد ووووة والثلااووووين 6مليون نامة عي ون لا منابر ح ريةو 912 لاوو ن ظيووور الحمووى الصووفراء موسووم وموورتب ارتفووا معوودةت ازووو ا مزووار، ممريفووا الجنوبيووة والوسووزىممووا لاوو حواةت وعلى الورغم مون من التقوارير ت وير إلوى 5الداو 31والربوبة، ودرلات الحرارة، ما من ارا المرا متوبن لا ، قد تف وب مجوددال لاو و المراكوز الح ورية الر ياوية تقريبوال itpygea .Aلا ن عوضة لاحاب متناارة ولااميات صغيرة ومد تحاوون المنووابر الح وورية معرضووون لبصووا ة ووالمرا اووبب ان فوواا تغزيووة التمنيووعو كمووا من معظووم سووفان ، إلوى دخوو وخوروج المزيود وسويولة تحر وات المجموعوات الب وريةالزورث، وتوسوع اةسوتيزان ضومن منزقوة ا موازون، علووى موويات الح ووريةالفا مزعقمووينو وليوورا ا سووبا لاوو ن ممريفووا الجنوبيووة تعتبوور معرضووة ل زوورموون ا موو ار غيوور ال ممد مما ان عليا الحا لا م وقب م ى خلا الانوات ال ماين الماضيةونحو اووم عرضووة لاوو ن الماووالارين غيوور المزعقمووين الوورين يووزورون ملاريقيووا مانوواء لاتوورات الن وواط الوبووا وولاقووال نحوود الدراسووات الولاواة اوبب اورا الموراع وعلوى ا رلوح ل زور 3331إلوى 1و والحمى الصوفراءنصا ة زر ال 762إلى 1انابة .sde ,AW nietsnerO ,AS niktolP nI .eniccav revef wolleY ,83 retpahC .la te PT htanoM 4 .6513–3092:3102 ,srednuaS reiveslE .noitide ht6 ,seniccaV .]dehsilbupnu[ 3102 tsil yrtnuoc cimedne revef wolleY OHW 5 ta elbaliavA( .egap bew revef wolley ,sesaesid ,esnopser dna trelA labolG OHW 6 ).3102 enuJ dessecca ,lmth.xedni/ne/1tcapmi/vefwolley/esaesid/rsc/tni.ohw.www//:ptth 4 صووا ة والمرا والولاوواة لاوو صووفوف ويعتبور خزوور ان 7لاو ن الم ووابر مدنووى لاو المراحوو الفاصوولة اوين الفتوورات الوبا يووةو ا لاوووراد الماوووالارين إلوووى ممريفوووا الجنوبيوووة مدنوووى ع ووور مووورات موووا اوووو قوووا م الناوووبة للماوووالارين إلوووى ملاريقيوووا ن الاووورا ة ارتفوووا التغزيوووة اللقاحووواتو علوووى من مووون وباوووببالفيروسوووية تحووودن لاووو الظلوووة الغاايوووة عيووودال عووون اةحتًوووا الب ووور ، الماوالارين ووالحمى الصووفراء نتيجووة التغيوورات لاو المحوودة دات ان فولوليووة للاوورا ة الفيروسووية إصووا ة الصوعب توقووع خزوور ولا الالو الوقا ، ومرتامات المناعة، وا ن زةو أثر التطعيم يتاوووم التزعووويم الواسوووع النوووابر الم ووواد للحموووى الصوووفراء فعاليوووة الغوووةو علوووى من اووورا المووورا عووواد إلوووى الظيوووور لاووو ولووم تتواصوو لاييووا التغزيووة اللقاحووات، ممووا مد إلووى لااموويات واسووعة لاوو وقفووب لاييووا حموولات التزعوويم المنووابر التوو ت وتمامال البلدان الت ان من المعتقد من المرا قد اختفى منيا اةختفوواء التوودريج للمووراو ومسووفرت اليوووالس ولاوو الوودان غوور ملاريقيووا النابقووة الفرناووية مد التزعوويم انلزاموو إلووى الروتينوو القاحووات الحمووى المتعلقووة م مونيووة اللقوواح الفرناوو المولووا للعصووب إلووى تحووو لاوو الاياسووات ووقووف للتمنيووع و ولاووو غ وووون خمووس سووونوات مووون توقووف التمنيوووع الروتينووو 1691-0691الصووفراء لاووو صووفوف ا بفوووا لاووو الفتوورة 4وعامال 82، و ل للمرة ا ولى خلا 5691فراء الوبا ية إلى الظيور لا الانغا عام للأبفا ، عادت الحمى الص ت موون القوورن الماضوو و ولاوو مواسوو عقوود وتمتعووب نيجيريووا اتغزيووة تزعوويم ليوودة إزاء الحمووى الصووفراء حتووى عقوود الاووتينا ، حيووت 1991و 6891موويدت الووبلاد لااموويات تزووورت إلووى سلاوولة موون حوواةت الوبوواء الواسووعة اووين عووام الثمانينووات اورا ا حودان الوبا يوة مصوا مورا الحموى ومانواء 8حالوة ولاواةو 2 336إصوا ة و 61 032ممارت التقارير إلى وقو ، لاوو حووين ظوو موليوو الوورين تلقوووا لقوواح الحمووى الصووفراء قبوو عقووود خلووب الصووفراء ا موو ار غيوور المزعمووين لاحاووب وتواصووو ح وووور الحموووى الصوووفراء لاووو ملاريقيوووا وممريفوووا الجنوبيوووة علوووى حووود سوووواء، موووع ظيوووور حووواةت لاووو 9محميوووينو الصووفراء علووى موود عوودة عقووود (مثوو مووما ا رلنتووين، ولنووو البرازيوو ، ولنووو الحمووى المنووابر التوو لووم ت بلووغ عوون ، وموغندا)و الًاميرون، ولميورية ملاريقيا الوسزى، وباراغوا حالووة م ووتبا ايووا 748لاوو دارلاووور الاووودان حيووت ممووارت التقووارير إلووى وقووو ولاوو الونووة ا خيوورة وقعووب لاامووية بيوورة و وانت ورت 2102د اومبر حالوة ولاواة، و لو حلوو نيا وة وانون ا و / 171لا لو لبصا ة الحمى الصفراء، ما و2102د امبر ولايات لا انون ا و / 9حالة م تبا ايا و 931الفامية إلى ت اد حيت تم انالاغ عن العامل الممِرض لايروسووال 07الوور ووم نحووو surivivalF الفيروسووات المصووف ةرة نموو اوود موون لوونسإن لايووروس الحمووى الصووفراء اووو الحمووا النوووو الريبوو (رنووا) حتووو لووب لايووروس الحمووى الصووفراء الصووغير المغلووق ف علووىيتنقليووا المفصوولياتو و م تلفووال .sciport eht ot gnilevart snosrep ni revef wolley fo noitneverP .SM norteC ,PT htanoM 7 .8731–9631 :43 ,2002 ,sesaesiD suoitcefnI lacinilC elbaliavA( .eliforp yrtnuoc airegiN ,scitsitats yrtnuoc ,yrotavresbO htlaeH labolG OHW 8 ).3102 enuJ dessecca ,/ne/seliforp_yrtnuoc/agn/seirtnuoc/ohg/tni.ohw.www//:ptth ta gniteem EGAS eht rof deraperp repap dnuorgkcab puorg gnikrow FY .puorg gnikrow reveF wolleY EGAS /OHW 9 ta elbaliavA( .3102 lirpA fo ,fdp.seniccaV_reveF_wolleY_repaP_dnuorgkcaB_1/lirpa/3102/sgniteem/egas/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptth ).3102 enuJ dessecca 5 غووولاف وي وووزلع اوووروتين ال اروتينوووات ةانيويوووةو 7اروتينوووات انيويوووة و 3الووور يرمووو ة ز وإ جووواا القزبيوووة محووواد الجديلوووة بفورات الجينوات الفيروسوية المتعوددة تبود ة والفوعوة، والمناعوةو وقود تبوين من التولا ال ليو ، الفيروس ادور مساس لا منووا 7الاولاةت الفيروسوية للحموى الصوفراء البريوة ت صونف ضومن التتا ع لا نمن تل الوظا فو وبناء على التحلي النوعوان المتبقيوان لاو ممريفوا الجنوبيوةو وة يترالاور تغيور النوو الجينو موع ملاريقيوا و منيوا لاو منووا 5لينيوة علوى ا قو : 402-D71، الوور اووتند إلووى إحوود الاوولالتين الفوورعيتين D71مات وود ة عبوور الاوولاةت، و لوو لاوو ن لقوواح لاوووارث ، لاعا ضد ا نوا الجينية لفيروس الحمى الصفراء لا لتا القارتينوDD71و عد العدوى الطبيعيةالمناعة ب خولا MgIمون صونف مضوداد الغلوبوولين المنواع اسوتجا ة مناعيوة عاللوة موع ظيوور حدن لايوروس الحموى الصوفراء وتبلووغ ماووتويات اوورا ا ضووداد إلووى روتيووا لاوو ا سووبو الثووان ، اووم توون فا علووى موود ا سووبو ا و عقووب العوودو و ولوورل لاوو ن ولووود ا ضووداد الموور ورة قوود ة مثوو 01مر لاوونوات عديوودةوال ووير ا و إلووى ال ووير الثووان ولًنيووا قوود تاووت على الدوام اينة على عدو حديثةو وتودوم الوسوي ا ساسو للحما وة، لاو نيا وة ا سوبو ا و ، وا GgIالنوعية من صنف وتظير ا ضداد الماتعدة لة اةسووتعدا ماووم اختبووار حاوواس ونوووع للاسووتجا ة المناعيووة سوونة علووى ا قوو مو بيلووة العموورو ويعتبوور اختبووار 53لموودة ، واووو اووتند إلووى مبوودم من الماووتزا تحييوود الفيووروس المعوود اسووت دام النوعيووة للم وويف إزاء عوودو الحمووى الصووفراء الدراسوات اةختباريوة علوى القورود من وبيقنوب إلوى ال لا وا الاوموحةومضداد نوعية ومن ام إلاقادا القدرة على نقو العودو موع حما وة مناعيوة عود التزعويم، واورا اوت دم لاو 7و0معلوى مون )INL(م مور اسوتعدا خووارزم انوا ترا زوال اوين انعوودام مو ولووود ا ضووداد الماووتعدة لة صووية ال ووا عة لتحديووديومكثوور اةختبووارات الت دراسووات لقاحووات الحمووى الصووفراءو و)TNRP( اللويحاتان فاا او اختبار استعدا وعيارات ا ضداد المصلية النوعية المعلوموات المتووالارة ويو د لايوروس الحموى الصوفراء البريوة إلوى إحودان مناعوة بيلوة العمور إزاء العودو اللاحقوة إة من وعلووى مووا يبوودو لاوو ن العوودو انناووان ممووام العوودو ايوورا الفيووروسو لويووة لوود قليلوة ناووبيال وو ن اةسووتجا ات المناعيووة ال تعبيوور الموورا ووخامووة الحمووى ت عوود ة موون ن ، ووق ملنبيووة المن وو ، وةسوويما لايووروس حمووى ال فيروسووات مصووف ةرة الاووا قة اةختبار الوحيد المتاح حاليال ن المناعة إزاء الحمى الصفراءو الصفراءو ويعتبر تحديد ولود ا ضداد الماتعدة لة المرض عد مووة ا عووراا مو من تتاووبب زيووف واسووع موون الموورا متوود موون الحمووى الصووفراء مفوون من تًووون العوودو فيووروس ال فيفة إلى المرا الوخيم المترالار مع النزيف، واليرقان، ام الولااة لا نيا ة المزافوا عراا الحموى م ام من لاوعة عوضوة ناقلوة للعودو و ولاو البدا وة يتًواار لايوروس 6-3لا العادة تظير ا عراا البدنية عد و وينتقو الفيوروس عود لو إلوى الًبود، والزحوا ، ونقو لا موقع التلقيح، ام ينت ور عوداا إلوى العقود الليمفاويوةو الصفراء ي ظيووور م لفوووة موليوووة نحوووو ا ح ووواء ة نحوووو موووا ينت ووور إلوووى الووودماغ، و الًليتوووين، وع ووولة القلوووب، ولًنوووا نوووادرال العظوووام، و ا عصا و seidobitnA M nilubolgonummI suriV reveF wolleY-itna fo noitceteD .la te K yenbiG 01 :)6( 78 ,2102 ,eneigyH dna enicideM laciporT fo lanruoJ naciremA .noitaniccaV reveF wolleY gniwolloF sraeY 4–3 ta .5111–2111 6 ، والصوووودا ، ولاوووو العووووادة تًووووون ادا ووووة الموووورا لاجا يووووة وت ووووتم علووووى الحمووووى، وملووووم الع وووولات، وةسوووويما آةم الظيوووور الناوب والولوا، و ورل و ء القلوبالملتحموة اةرتعاد، ولاقدان ال يية، والغثيان مو انقياءو ما من مون ال وا ع احتقوان و م امو 6-3ينت ر الفيروس لا دم المريا خلا ارا الفترة الت تاتمر نحو مع ولود الحمىو وعادة ما ادمة قصويرة تتوراوح اوين سواعتين من المصااين العدو عود المرا إلى الظيور ف مكثر حدة عد ٪51ولا نحو والقصوووور عوووراا الحموووى، والغثيوووان، وانقيووواء، وا لوووم ال رسوووولا ، واليرقوووان، وت وووم ا 11إلوووى مربوووع وع ووورين سووواعةو وبةيلوة دمويوة، ويمفون من تحودن م ابوة نزلايوة وتتاوبب لاو نزيوف معود معوو ، الًلو ، وعودم اةسوتقرار القلبو الوعوا و البدنيووة اليرقووان الصوو لبو وتت وومن النتووا ع ر عوواف، ونزيووف موون اللثووة ومواقووع الوووخز ووانارووَحبووَ رات للد ووة، و وودمات، و والمظواار النزلايوة نالموة عون ان فواا الم وا ال رسوولا دون ت و م بود ووالنزف لا مواقوع م تلفوة، و والجلد ، ت لير عوام الت ثر و رل عن اةعتلا ال ثر اةستيلاك و م ووام موون اوودء 01-7الًبوود الًلووو نحووبيم، و لوو عووادة عوود موون المرضووى المصووااين الف وو ٪05-٪02 ويق وو المووراو وقوود عووان المرضووى الوورين يتمفنووون موون البقوواء علووى قيوود الحيوواة عوود انصووا ة ووالحمى الصووفراء موون ال ووعف 21و لا العادة والوان لفترة مزولة، إة من مفاء إصا ات الًبد والًليتين فون تامال التشخيص ويمفون ال لو اوين حمى الصوفراء سوريريال، وةسويما مانواء المراحو ا ولوى مون المورا الح موو ومن الصعب ت يص ال داء الَبريميوووات، والتيوووا الًبووود الفيروسووو (وخصوصوووال التيوووا الًبووود المووورا ا مووود وخاموووة وبوووين الملاريوووا الوخيموووة، و النزلايووووة)، ال وووون خوووور (مثوووو حمووووى ، ومنوووووا الحمووووى النزلايووووة ا خوووور ، والعوووودو الفيروسووووات المصووووف ةرة ا ال ووووابف) وياووتند الت وو يص الظنوو للحمووى الصووفراء لاوو غالووب ا حيووان إلووى ال وووار الاووريرية للمووريا، ومموواكن 31والتاووممو ان الموريا مون الود مو منزقوة ة يتووبن لاييوا المورا)، وتواريط التزعويم، وا ن وزة، والتواريط ومواعيد الافر (إ ا موا و المفترضةوب لايا العدو الوبا للموقع الر حدا تفاعوو الناووط ولاوو المراحوو المبفوورة موون الموورا مفوون محيانووال عووز الفيووروس نفاووا موون عينووات الوودم مو اكت ووالاا اتقنيووة علوووى من الت ووو يص الم بووور للحموووى الصوووفراء يوووتم عموموووال اختبوووار 41وTR(-)RCPالمعفووووس لالاووولة البووووليميراز وا ضوووداد الماوووتعدة لة ال اصوووة وووالفيروسو علوووى من MgIمووون صووونف الغلوبوووولين المنووواع المصووو ةكت ووواف مضوووداد نوعيوة قاالوة للً وف، وةسويما لود ا مو ار الورين سوبر MgIالعدو الحمى الصفراء ة ت حدةن على الدوام استجا ة ال اصوة والحمى الصوفراء قود تاوتمر MgIمضوداد ومن لية مخر لاو ن 51م انصا ة الفيروسات المصف ةرة ا خر ولي .02–11:)1 (1 ,1002 ,sesaesiD suoitcefnI tecnaL .etadpu na :revef wolleY .PT ,htanoM 11 ,1491 ,enicideM laciporT fo slannA .naduS naitpygA-olgnA ,sniatnuoM abuN ni revef wolley fo cimedipE R kriK 21 .311–76 :53 fo lanruoJ .revef wolley fo ytireves desaerced dna eugned ot esnopser enummi citsenmanA .la te OR ,ateiruzI 31 .611–111:1 ,9002 ,sesaesiD suoitcefnI labolG و 274–564 .pp ,0102 ,74انظر العدد: 41 noitceted rof yassa ecnecseroulfonummi tceridni na fo noitaulavE .la te M girdeiN 51 :51 ,8002 ,ygolonummI eniccaV dna lacinilC .suriv revef wolley tsniaga seidobitna GgI dna )MgI( M nilubolgonummi fo .181–771 7 زبيعيوة للقواح علوى منيوا نالموة عون السوتجا ة التفاوير ال واب للا لمدة تزيود عون الاونة عود التزعويم، مموا يثيور احتموا 61عدو الحمى الصفراء البريةو الايوال لت كيود الحالوةو ولاو حوا اةموتباا ال اصوة والحمى الصوفراء MgIوة عتبر اةختبوار المصول ان جواا ضوداد لوود موو ص مووا، لاوو ن موون الوالووب إخ وواعا ةختبووارات مصوولية عوون الفيروسووات ا ضووداد الموور ورة إ جاايووة وو ن نتووا ع ، واوو اختبوار مكثور ت صيصوال TNRPاختبوار دة لة اسوت دام المصف ةرة ا خر و وينبغ قياس ماوتويات ا ضوداد الماوتع والحمى الصفراءويقت ا مر مراعاة عمليات التزعيم الحديثة عند تفاير اختبارات إزاء الحمى الصفراءو العلاج الصوويدةنية لوويس انووا موون اي ةنووات حتووى اوورا التوواريط علووى من المعالجووات النوعيووة الم ووادة للفيروسووات مو المعالجووات و وي اووت دم الريبووالايرين لاوو عووا البلوودان لمعالجووة المصووااين لاوو المرحلووة الحمووى الصووفراءا خوور لاعالووة إزاء لايووروس عنود انصوا ة والحمى الصوفراء، غيور من البينوات غيور الايوة حاليوال و ن نجاعوة المبفورة مون انت وار الفيوروس لاو الودم وليس انا من توصية لمنظمة الصحة العالمية عن المعالجة الريبالايرينو وم مونية ارا التدخ و معوووراا اووت دم الباراسووويتامو لعوولاج وتاووتند المعالجووة إلوووى اندارة الاووريرية الداعموووةو ولاوو حووواةت الموورا ال فيوووف وموون الوالووب تجنووب اسووت دام الاالياوويلات الحمووى، وا لووم الع وول ، وملووم الظيوور، ويمفوون العنا ووة ووالمريا لاوو منزلوواو المظوواار النوعيووة معالجووة اووبب خزوور النزيووف المعوود المعووو و بووب الصوو فيحاتو ولاوو حوواةت الموورا الوووخيم لاوو ن يتزلب رعا ة م ددة لا المات فياتو اللقاحات المتاحة تجاريال لا الوقب الراان ضمن لقاحات الفيروس الموانة الحيوة مون سولالة الحمى الصفراءع لقاحات تندرج لمي وعلوى رمسويا ملنوة انمورار التجريبو لاو الموزار الناويجية،عامال من خولا 08، والت تم تزويراا قب مكثر من D71 التيوا ابب ارتفا حواةت انصوا ة 2891عصا عام وقد موقف است دام اللقاح الفرنا المولا نحو ا الدلاجو الدماغ لا المرحلة التالية لتلق اللقاحو ومسووفرتو 7291وتاوتند اللقاحوات الحاليوة للحموى الصوفراء إلوى لايوروس للحمووى الصوفراء البريوة توم عزلوا لاو غانوا عوام ويولد لايروس اللقواح المووان اورا و D71ال ف الموان عنالفيروسية البنيوية واللاانيوية الجيناتعديدة لا الزفرات ال ويظيوووور التالاوووو والتالاوووولات موووون تنووووادد ٪9و99اووووبة ) ت ووووتر ان انDD71و 402-D71لاوووو سوووولالتين لاوووورعيتين ( وحم وووال ممينيوووال 02، واووو لاووووارث تووو ار علوووى البريوووة ibisAوسووولالة النو ليوتيووود لاووووارث اوووين سووولالت اللقووواح اووواتين غيوور قاالووة للنقوو عوون بريوور البعووواو وت اووت دم لتووا الاوولالتين الفوورعيتين لاوو والفيروسووات ات الوونم الظوواار النووالم اليوولام مثبوو ة بمو ويحتووو اللقوواح الاوووربيتو و/ موون خوولا زراعووة الفيووروس لاوو البوويا الم ووغ واللقاحووات المح وورة م تاومح ال وروط المحوددة موا لو ويجر تجفيداو وة ت اف م ة مواد حالاظةو ويوصوى ال وروط التاليوة للت وزين والمناولوة ميويوووة ومن يوووتم 8-2وحفظوووا عنووود درلوووة حووورارة المدرلوووة لاووو ايوووان التوسووويم غيووور لووو : ينبغووو ت وووزين اللقووواح المجفووود الم ف ةف المعقوق م المقودم مون ليوة التصونيعو وبعود اةستن واء لاو ن مون الوالوب حفوظ معظوم استن اؤا لاورال قب اةست دام لجليوود، ومن ت حمووى موون ممووعة ال وومس، ومن جوور الووت لص منيووا عوود سوواعة إلووى سووب ا لقاحووات الحمووى الصووفراء علووى مو لاوو الصووادر عوون ليووة التصوونيع)ايووان المعلومووات المرلاوور ووالمنتع و تفاصووي محووددة انظوور سوواعات (للابوولا علووى نيا ة للاة التزعيم مييما ح موةو sessalc nilubolgonummi rojam eht ni sesnopser ydobitna gnizilartueN .PT htanoM 61 .221:39 ,1791 ,ygoloimedipE fo lanruoJ naciremA .snamuh fo noitaniccav D71 revef wolley ot 8 اللقاحووات الموانووة الحيووة للحمووى 71لووودة، وم مونيووة، ونجاعووةمنظمووة الصووحة العالميووة وو ن وولاقووال للتوصوويات الراانووة ل و)UI( وحدات خوارزمية ع رية دولية 0و3الصفراء لا ن لرعة التمنيع الموصى است داميا جب مة تق عن ) وتوصوو ليووات التصوونيع حقوون اللقوواح تحووب الجلوود مو ميليلتوور 5و0 جرعووة وحيوودة ( الحمووى الصووفراءوت عزووى لقاحووات و الزوورف ا مووام الجانووب الوح وو موون الزوورف ا علووى للووررا م و وعووادة مووا فووون موقووع التزعوويم اووو داخوو الع وو والجانب من الف ر عند الرضع وا بفا الصغار لدال الاستمناع والنجاعة وو ن النجاعووة الب وورية لايمووا يتعلوور القوواح الحمووى الصووفراء لاوو ن العديوود موون علووى الوورغم موون منووا لووم تنفوور م ووة دراسووات ) انعودام العوداو المرتبزوة والم تبرات لاو 1 موا لاو لو موا يلو : ( 81ليورا اللقواح، التحصين الم اادات تااند ا ار دان ممريفوا الجنوبيوة ا خور ملاحظة منا عد اةست دام ا ول للقاح لاو البرازيو وبلو )2صفوف العاملين المزعقمينع ( ) اةختفواء العالو للحواةت خولا حمولات 3لا ن انصا ة الحمى الصفراء تزا لاحاب ا م ار غير المزعقمينع ( تف الحاةت الوبا يةوالتزعيم ضد الحمى الصفراء الت م بلقب ماناء ومظيوورت اةختبووارات الاووريرية من 91زعوويموونووادرال مووا عجووز ا موو ار ا صووحاء عوون إنتوواج مضووداد ماووتعدة لة عوود الت اسووتعدا ة قوو عوون موون ا ضووداد الماووتعدة لة (م موور تحصووينيةينتجووون ماووتويات موون متلقوو اللقاحووات ٪001-٪08 ويومال 03منيم قومون ارل خلا ٪99م ام ومن 01) لا غ ون 7و0 ا رلووح بيلووة العموورو وحوودد اسووتعراا منووتظم علووى سوونة علووى ا قوو و 53-02وعلووى مووا يبوودو لاوو ن التحصووين اووتمر الرين متلًون ماوتويات مفون اكت والايا مون ا ضوداد )٪09دراسات ت ير إلى ارتفا نابة متلق اللقاح (مكثر من 6 ولاو دراسوة عون ماوتويات 02عاموال عود التزعويم الم واد للحموى الصوفراءو 02الماتعدة لة المصلية عد لاتورة تصو إلوى secnatsbuS lacigoloiB rof stnemeriuqeR( eniccav revef wolley rof stnemeriuqeR 71 morf elbaliavA .278 seires troper lacinhceT OHW ,8991 ,noitazinagrO htlaeH dlroW ,aveneG .)5991 desiver ,3 .oN dessecca ;fdp.2A_278_SRT_OHW/revef_wolley/seniccav/saera/srt/snoitacilbup/slacigoloib/ytitne/tni.ohw.www//:ptth .3102 enuJ fo snoitadnemmoceR :eniccaV reveF wolleY .M rehcsiF ,M namhsreG ,EJ selpatS 81 fo tnemtrapeD SU ,tropeR ylkeeW ytilatroM dna ytidibroM .)PICA( secitcarP noitazinummI no eettimmoC yrosivdA eht .95 ,0102 ,atnaltA .noitneverP dna lortnoC esaesiD rof sretneC ,secivres namuH dna htlaeH D71 revef wolley owt fo yticinegonummi dna ytefas evitarapmoC .la te PT htanoM 91 laciporT fo lanruoJ naciremA .lairt lacinilc dnilb elbuod ,ertnecitlum ,III esahp a ni )XAV-FY dna XAVLIRA(seniccav .145–335 :)5( 66 .2002 ,eneigyH dna enicideM a :eniccav revef wolley gniwollof ytinummi fo noitarud dna ycaciffE .E ozzutoG 02 EGAS eht rof deraperp repap dnuorgkcaB .sraey 01 yreve retsoob revef wolley fo deen eht no weiver citametsys ta elbaliavA( .3102 lirpA fo gniteem ,fdp.seniccaV_reveF_wolleY_repaP_dnuorgkcaB_1/lirpa/3102/sgniteem/egas/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptth ).3102 enuJ dessecca 9 ا ضووداد لوود المحوواربين القووودماء الوورين مووار وا لاووو الحوور العالميووة الثانيوووة لاوو الوة ووات المتحووودة تبووين من مكثوور مووون عامال من تلق لرعة وحيدة من لقاح الحمى الصفراءو 53-03منيم متلًون مضدادال ماتعدة لة عد ٪08 رن الماضوووو ، ولاوووو معقووووا إعزوووواء مكثوووور موووون ومنوووور اوووودء التزعوووويم الم وووواد للحمووووى الصووووفراء لاوووو الثلااينووووات موووون القوووو لاحاوب مون الحواةت الم وتبا ايوا للحموى الصوفراء حالوة 21مليوون لرعوة مون اللقواح منور لو الحوين، توم تحديود 045 حواةت الاتقورت إلوى الت كيود الم بور لاو 3ومن مصو اورا الحواةت اةانتو ع ورة لاو ن 12لا مرحلة ما عد التزعيمو وتوم تزعويم م صوين لاو غ وون حواةت مخور و 7الم برية م وفو لاييوا مو غيور الايوة لاو حين انب اةستنتالات مسبوعين من ظيور ا عراا، ومن ام لاربما لم يتح ليما الوقوب الولازم ننتواج ا ضوداد الماوتعدة لةو ولاو لتوا الحوالتين ومووملب الحوواةت اةانتووا ع وورة 22حوودد لايووروس الحمووى الصووفراء البريووة ة لايووروس التزعوويمو لاوو ن التالاوو النو ليوتيوود من سونوات مون التزعويم، ومون اوم لاو ن مون الماوتبعد للغا وة 5متلقين للقاح ظيرت علييم ا عوراا لاو غ وون لميعال التمنيعو ت اؤ فون ل نتيجة لا لقاح اانو نالم عن يودز، والحمو ، المناعيوة إزاء لقواح الحموى الصوفراء العودو فيوروس ا زيوا ف و اةسوتجا ةوت وم العوامو التو توم رب فيووروس مصوا ال 87مصوو ) مون٪38م صووال ( 56اسووترلاعية م لريوب موو خرال منوتع وسووء التغر ووةو ولاو دراسووة متراايوة ويقوو اوورا ثيوورال عوون الماووتويات إزاء لايووروس الحمووى الصووفراء لاوو الاوونة ا ولووى عوود التزعوويمويوودز مضوودادال نوعيووة ا ومظيوورت 32)و66/46، ٪79يوودز (الملحوظووة لاوو صووفوف ا موو ار المزعقمووين غيوور المصووااين عوودو لايووروس ا لاو الودان من ف وة الودخ يودزرضويعال مصوا ال فيوروس ا 81) من مصو ٪71لاحاب ( 3من دراسة سا قة على ل 24ممووير موون التزعوويم المقارنووة مووع 01مضوودادال ماووتعدة لة خاصووة فيووروس الحمووى الصووفراء لاوو غ ووون قوود منتجوووا علوى 42والممواالين للفيوة ا ولوى مون حيوت العمور والحالوة التغرويوةو يدز) من الرضع غير المصااين فيروس ا ٪47( غيور م ودة ولًنيوا يودزاةستجا ة المناعية لد ا م ار المصااين فيروس ا من الليات الت اتند إلييا ان فاا وتووودعو الحالوووة إلوووى مزيووود مووون 52و4DC التا يوووة لا وووااليووودز ومعوووداد ماوووتويات رنوووا لايوووروس ا تووورتب علوووى موووا يبووودو الدراسات لتقدير مد مامية ارا اةستنتالاتو ومسووفرت الدراسووات القليلووة التوو درسووب اسووتمنا التزعوويم الم وواد للحمووى الصووفراء مانوواء الحموو عوون نتووا ع متغيوورةو لاقوود ٪93لموعيوة لاو نيجيريوا لاو التاوعينات مون القورن الماضو من ناوبة مظيورت دراسوة للحوامو المزعقموات مانواء حملوة غيور من دراسوة مقور عيودال 62لقواح مانواء ا الوون الثالوتوب تفاعلية المص عد تلقو اللميدن تقلاحاب من الحوام retsoob eniccav revef wolley a rof deeN .1 elbaT – ecnedive cifitneics fo gnidarG 12 morf elbaliavA .slaudividni tnetepmoconummi ni esod ,fdp.tnetepmoconummi_noitcetorp_fo_noitarud_revef_wolley/srepap_noitisop/noitazinummi/ytitne/tni.ohw.www//:ptth .3102 enuJ dessecca sesac ni revef wolley epyt dliw fo noitaziretcarahc dna noitalosI .la te MA sippiliF ed 22 :22 ,4002 ,noitaniccaV.lizarB ni revef wolley fo kaerbtuo na gnirud noitaniccav DD71 htiw detaicossa yllaropmet .8701–3701 detcefniVIH 201 rof noitaniccav revef wolley fo ytefas dna yticinegonummI .la te O tieV 32 .666–956 :)5(84 ,9002 ,sesaesiD suoitcefnI lacinilC .stneitap nerdlihc ni noitaniccav revef wolley ot esnopser ydobitna rooP .la te ST ylliabiS 42 .9711–7711 :61 ,7991 ,lanruoJ esaesiD suoitcefnI cirtaideP .1 epyt suriv ycneicifedonummi namuh htiw detcefni .62–71:)1(,4 ,0102 ,ypareht VIH .stneitap detcefni-VIH ni noitaniccav revef wolleY .la te O tieV 52 evitcepsorp raey-ruof a :ycnangerp dna noitaniccav revef wolleY .la te A idisaN 62 .933–733:)3(78 ,3991 ,eneigyH dna enicideM laciporT fo yteicoS layoR eht fo snoitcasnarT .yduts 01 موونين قوود منووتجن مضوودادال للحمووى ٪59، موضووحب من ناووبة اموورمة ارازيليووة، معظميوون لاوو ا الووون ا و 144مووملب ناووبة الحواموو المزعقموووات اللوووات ووويدن تقلبووال لاووو من وت ووير اووورا اةسووتنتالات إلوووى 72وGgIالصووفراء موون صووونف الر يتلقين خلالا التزعيمو ا الونالمص متغيرة وقد تًون مرتبزة تفاعلية والاحتياطاتالمأمونية، وإعطاء اللقاح مع اللقاحات الأخرى، خفيفووة، مثوو الصوودا ، ضووارة موون متلقوو اللقوواح خوولا اةختبووارات الاووريرية إلووى تعرضوويم حوودان ٪52ممووارت ناووبة وتزيوود معوودةت 82والحفووة، وال ووَ َر ، والزفووحووا لووم الع وول ، والحمووى من ف ووة الدرلووة، واةنزعوواج لاوو موقووع الحقوون، الور ور، لاو حوين من وقوو ا حودان عما او قا م لا صوفوف اننان من المزعمين عن محدان ضارة موضعية إالاغ القووواح الحموووى )IFEA(ال زيووورة عووود التمنيوووع وووارة الوتنووودرج ا حووودان المنتظموووة معلوووى لاووو صوووفوف الووور ورو وووارة ال لايات ا : 3الصفراء ضمن موون وو 8و0و وولاقووال للتقووديرات لاوو ن التفوواعلات الت قيووة تحوودن لاوو تفوواعلات ت قيووق ةمو لاوورط تحاووس وخوويم لاووور - 1 لاوو الغالووب عمليووة تزعوويم، و لوو لاوو صووفوف ا موو ار و الحااسووية إزاء البوويا مو اليوولام 001 000 وا عم ، واوو مجموعوة مون الظوروف العصوبية النالمووة )DNA-LEY(مورا عصوب مورتب القواح الحموى الصووفراء - 2 غزو لايروس اللقاح ف مبامر للنظام العصوب المر وز مموا يو د إلوى التيوا الاوحا ا مو التيوا عن إما غويلان اريوا مو التيووا الودماغ والن ووا منيوع للوورات يو د إلوى ظووروف مثو متلازمووة الودماغ، مو عون تفاعوو المنتثر الحادو والنوالم عون تًورر وانتثوار لايوروس اللقواح )DVA-LEY(مرا مولا للأح اء مرتب القواح الحموى الصوفراء - 3 خلوو وظيفوو نظموو لا وو مو وتتحووو حوواةت اوورا الموورا عووادة إلووى علووى نحووو م ووا ا للفيووروس الزبيعوو و و٪06متعدد ا ع اء، وتص نابة الحاةت المميتة إلى مكثر من قوود حووداب لاوو DVA-LEY و DNA-LEYوحتووى اوورا التوواريط لاوو ن وو الحوواةت المبلووغ عنيووا والمن ووورة لمرضوو لًوو 8و0-52و0إلووى DNA-LEY و التزعوويم ا ولوو حيووت وصوو المعوود المبلووغ عنووا الناووبة لمووراصووفوف ،82وLEY-DVAلرعوووووة تزعووووويم الناوووووبة لمووووورا 001 000لًووووو 4و0-52و0لرعوووووة تزعووووويم وإلوووووى 001 000 تصويب ال زيرة والتزعويم ا ولو إلوى حالوة انت وار الفيوروس لاو الودم التو IFEAsوربما يرلع الترا اين محدان 92 ولوم ت اوج حواةت انت وار للفيوروس لاو الودم لاو ا مو ار المتلقوين لجرعوة الًثيور مون المتلقوين ا ولوين عود التزعويمو والحمى الصفراءمعز ة زة من لقاح لاو DVA-LEY و DNA-LEYحواةت انصوا ة مرضو ة يتووالار الًثيور مون المعلوموات عونوبصوورة عاموة لا نوا الووودان تووووبن الحموووى الصوووفراء، إة من تقوووارير الترصووود ا خيووورة لاووو مرحلوووة موووا عووود التاووووير لاووو البرازيووو مموووارت إلوووى لرعوة 001 000لًو 13و0-910و0وبوين DNA-LEYلرعة لمورا 001 000لً 1و1معدةت إصا ة تبلغ جموعيووة الوقا يووة موون الحمووى مانوواء حموولات التزعوويم ال ووارة يوور عوون التفوواعلات الر تق و ووف 03وLEY-DVAلموورا desu yltnetrevdani )DD71( noitazinummi revef wolley fo stceffe ehT la te EC onazuS 72 .6241–1241 :)9(42 ,6002 ,eniccaV .lizarB ni ngiapmac ssam a gnirud ycnangerp ylrae ni .2806–7706:)84(62 ,8002 ,eniccaV .noitaniccav revef wolley gniwollof stroper tneve esrevdA .la te PN yesdniL 82 ega decnavda fo tnemssessa detadpu na :eniccav revef wolleY .la te YA avamorhK 92 .3623–6523:)52(32 ,5002 ,eniccaV .stneve esrevda suoires rof rotcaf ksir a sa ni ecnallievruS gnitekram-tsoP eniccaV reveF wolleY .la te R snitraM sezeneM ed 03 11 تقو IFEA حودان عون معودةت إصوا ة 0102-7002الدان لا غور ملاريقيوا التو ن فو ةرت لاو الفتورة 8الصفراء لا ولاوو البلوودان الثمانيووة الموور ورة وصوو المعوود المبلووغ عنووا لموورا 13عمووا مووواد لاوو الدراسووات المتعلقووة الماووالارينو 310و0لابلووغ DVA-LEYممووا معوود موورا لرعووة معزوواة موون اللقوواح، 001 000لًوو 610و0إلووى DNA-LEY لرعةو 001 000لً 920و0لرعة، اينما وص معد تفاع لارط التحاس إلى 001 000لً لاووو صوووفوف صوووغار الرضوووع خووولا الاوووتينات مووون القووورن DNA-LEYومد توايووور معووود مرتفوووع لبصوووا ة مووورا ممويرو ويتناسوب خزور اورا المورا 6لمون تقو معموارام عون الحموى الصوفراءلارا منع ةست دام لقاح الماض إلى ممووير موون العموور إة خوولا الحوواةت الوبا يووة 8-6وليوورا الاووبب ة يوصووى اتزعوويم الرضووع اووين 02عفاووال مووع العموورو وعاليال لدال الحمى الصفراءحينما فون خزر سرا ة لايروس لا صفوف مون يزيود عمورام عون IFEA ة مراا إلى ماتو معلى من خزر انصا الت ممارت التقارير قامبوقد لتحديود قويم اديلوة )sRRR(وناوب معودةت اناولاغ )sRR(حاب الفيات العمريوة الاغ انمعدةت است دام الاتين اسوتعراا منوتظم قاموب وا منظموة ومموارمتنوعة من تعاريف الحواةتو الم ابر لا بار البالغين، إلى لانب با فة اووين ا موو ار LEY-DVAالعوودد ال ووام للحوواةت المبلووغ عنيووا موون موورا إلووى ارتفووا 43، 33، 23الصووحة العالميووة وبعوود و)22= n( المقارنووة مووع وو الفيووات العمريووة ا خوور مجتمعووة )91= n( عامووال لاوو كثر 06الوورين يبلووغ عموورام الاووببية علووى الدراسووات المن ووورة عوون الماووالارين ظلووبًوو موون معووايير اليقووين الت يصوو و لتزبيوور تصوونيف ارايتووون عامووال لاوو كثر ولًنيووا انووب م ووال 07لاوو معلووى ماووتوياتيا لاوو صووفوف ا موو ار موون الفيووة العمريووة sRRمعوودةت كثروسنة لا 06 صورة ملموسة اين ا م ار الرين يبلغ عمرام مرتفعة DVA-LEYحاووب الفيووات العمريووة لايمووا يتعلوور موورا sRRولاوو دراسووة من ووورة واحوودة لاحاووب تووم حاووا معوودةت صوفوف الفيوة لاو LEY-DVAلمورا RRمعود ل ةبفيفو زيوادة ممارت إلوى ومع من ارا الدراسة 03لا الد موبونو لااصو ، 75و2= RRR[ RRRالمعود المحاوو لوو لاو نالوسوز ، RRسونة لاو كثر المقارنوة موع معود 06العمريوة سووونة لاووو كثر المقارنوووة موووع 06] لوووم ظيووور م لاووورث ملمووووس الناوووبة للفيوووة العمريوووة 45و8-75و0: ٪59اقوووة اناوووبة وعامال 95و 51المجموعة الافانية المرلعية الت يتراوح عمراا اين اسووة لاوو در الحمووى الصووفراءلقوواح ولوحظووب وتيوورة معلووى لحوواةت انت ووار الفيووروس لاوو الوودم وارتفووا ماووتويات ناووط رنووا مووا انوووب اسوووتجا ة قريبووة العيووود قارنووب اوووين متلقوو اللقووواح ا غووورار ا كبوور سووونال مووع متلقووو اللقووواح ا غوورار الصوووغارو .381–871:2 ,0102 ,ygoloniccaV ni aidecorP .lizarB .9281–9181 :)41(13 ,3102 ,eniccaV sngiapmac ssam ni setar gnitropeR .la te GJ snamleguerB 13 esaesid ciportorecsiv detaicossa eniccav revef-wolley fo ksiR .la te E ,ytreffaR 23 gniteem 3102 lirpA EGAS tnemucod dnuorgkcaB .weiver citametsys :ylredle eht gnoma fdp.beF_91_ylredlE_DVA-FY_elcitra_tfarD_4/lirpa/3102/sgniteem/egas/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptth cihportorecsiv detaicossa-noitaniccav revef wolleY .2 elbaT – ecnedive cifitneics fo gnidarG 33 morf elbaliavA .saera cimedne ni gnivil sraey 06 ≥ dega elpoep ni esaesid ,fdp.saera_cimedne_sraey_06_ciportorecsiv_revef_wolley/srepap_noitisop/noitazinummi/ytitne/tni.ohw.www//:ptth .3102 enuJ dessecca cihportorecsiv detaicossa-noitaniccav revef wolleY .3 elbaT – ecnedive cifitneics fo gnidarG 43 /tni.ohw.www//:ptth morf elbaliavA .sraey 06 ≥ dega elpoep ni esaesid .3102 enuJ dessecca ,fdp.srellevart_sraey_06_ciportorecsiv_revef_wolley/srepap_noitisop/noitazinummi/ytitne 21 و والاتورا القووا مون علوى الدراسوة من تو خر اسووتجا ة ا ضوداد وزيوادة حوواةت ا ضوداد متو خرة لود المتلقووين ا كبور سونال 53خزيرةو ضارة حدون ت ايرات انت ار الفيروس لا الدم لد ا م ار ا كبر سنال قد تزيد من م ابر وتتووووالار ايانوووات محووودودة عووون اسوووت دام التزعووويم الم ووواد للحموووى الصوووفراء مانووواء الحمووو مووون عووودة دراسوووات صوووغيرة توووم دراسوووتان من وووورتان قريبتوووا وخلصوووبالفاموووياتو تزعووويم الحوامووو صوووورة غيووور متعمووودة مو إعزوووا ين اللقووواح مانووواء ييوووالا وة تاووواند اووورا لاووو خزووور حووودون ت وووواات بيووورة مو ولايوووات لنينيوووةو منوووا لووويس انوووا م زيوووادة إلوووى 63، 72العيووود حواملال تلقوين اللقواح 93ممارت إلى ارتفا معد انليواا التلقوا اوين 73اةستنتالات ما توصلب إليا دراسة سا قة )]و0و8-7و0 :٪59اقة انابة لااص ، (3و2= RR[ ويت ح من البيانات المتاحة منا ليس انا من مواغ ن الم مونية تتعلر عزاء لقاح الحمى الصوفراء موع إعزواء نفلوونزا، والتيفو يود، وا ،Bو Aلقاحوات مول ا بفوا (الحيوة والمواقنوة)، والًووليرا، وال نواث، والتيوا الًبود مون النووعين الن ًوووافو علوووى من البيانوووات ، والحصوووبة، و )GCB(غيوووران -، وع صووويقة الميوووبال وووااوث، والًوووزازوالحصوووبة ا لمانيوووة، و لم تًن ات قوة الاية، ولوم وتم الًثيور منيوا علوى و المجموعوات الاوفانية تعان من قيود بيرة: لامعظم الدراسات الماتيدلاة المحتملة، ولم يت من م منيا م ار ين من المجموعات الافانية ال اصةو إلوى لانوب اللقاحوات ا خور و وتوم تحديود ماوم اسوتثناء الحموى الصوفراءعنود إعزواء لقواح دة ة يت ار اةستمنا ولا العا واللقواح الم وتر للحصوبة، والنًواف، والحصوبة ا لمانيوة الحموى الصوفراءلورل لاو دراسوة عون انعزواء المتوزامن للقواح و وفب اورا الدراسوة عون حودون ان فواا ملحوو لاو معودةت 83ميرال من العمورو 32و 21للأبفا اين )RMM( انقولا تفاعليوة المصو والعيوارات المتوسوزة اليندسوية المات لصوة إزاء الحموى الصوفراء، والنًواف، والحصوبة ا لمانيوة ليوة الفصو اوين عمولم ي لحظ حدون ان فاضات لا اةسوتجا ة المناعيوة إزاء الحصوبةو ومد ومعال اللقاحينعند إعزاء يومال إلى ت فيف ل ا ارو 03 فترة قدراا الحمى الصفراءولقاح RMMإعزاء لقاح الحموووى وتوصووو عوووا ليوووات التصووونيع عووودم إعزووواء اللقاحوووات الحقنيوووة للًووووليرا والتيفو يووود وووالتزامن موووع إعزووواء لقووواح انوع اسوت دام اللقواح ولًنيوا ت وير تو درج مموراا الحموى، وال و َعالاة، والحمو لاو عوداد مو و ما من اورا الجيوات الصفراء مفوون تزعوويم الحواموو خوولا الحوواةت الوبا يووة اتوليووا موون الاوولزات الصووحية المحليووةو (انظوور موقووف منظمووة إلووى منووا ماناء الحم وانرضا )و الحمى الصفراءالصحة العالمية الوارد مدناا ن است دام لقاح المردودية والم ابر المتعلقوة والتمنيع الوقوا مون الحموى الصوفراء مقااو التزعويم لمفالاحوة الفامويات م لور خل ص تحلي للمنالاع مقوو تًلفووة موون التمنيووع الوقووا ومن عووا الزووار إلووى من اسووتراتيجية التمنيووع الجموووع لاوو سووبعينات القوورن الماضوو degnolorp dna esnopser ydobitna deyaled a evah stcejbus ylredlE .la te HA snekuoR 53 .yduts trohoc dellortnoc evitcepsorp A :noitaniccav revef wolley gniwollof aimeariv .35772e :)21(6 ,1102 ,enO SoLP laciporT .ycnangerp gnirud eniccav revef wolley ot erusopxe ylraE .la te ,PD itnaclavaC 63 738-338:21;7002 ,htlaeH lanoitanretnI & enicideM :noitroba suoenatnops dna ycnangerp gnirud noitaniccav revef wolleY .la te A edS akoihsiN 73 .33–92 :)1( 3,8991 ,htlaeH lanoitanretnI & enicideM laciporT .yduts lortnoc-esac a wolley ot esnopser enummi eht no ecnerefretni lautuM .la te RJ avliS otnemicsaN 83 .4336–7236 :)3 (92 ,1102 ,eniccaV .allebur dna spmum selsaem tsniaga eniccav denibmoc a dna eniccav revef 31 تحورت مردود وة إدراج لقواح الحموى 04ةحقوة دراسوة وولاقوال لتقوديرات 93البلدان انوب تزبور اورا الونيع لاو لو الوقوبو سونة ممود فواءة مقودار 81-51لاو ن ارنوامع التمنيوع الروتينو سويفون عود الصوفراء ضومن ارنوامع التمنيوع لاو نيجيريوا لايما يتعلر منع حاةت انصا ة والولااةو مضعاف من ارامع المفالاحة الزار ة للفاميات 8إلى 7 وسوعى إلوى توولاير المعلوموات اللازموة الحموى الصوفراءالودال ملاريقيوال معرضوال لم وابر 32 وتبين لتحلي للمردود ة غزوى من إضوالاة الحمولات الوقا يوة ةسوتًما اورامع التمنيوع 5002عوام 14لجيود إن اء م زونات للقاحات الحمى الصوفراء انووب البلودان التو تصوو لاييوا الم وابر إلووى إ ا موا الروتينو المتعلقوة والحمى الصووفراء اوو ممور و مردود ووة، وةسويما وتتمثوو القووو الر ياووية المحر ووة للتًلفووة لاوو المووووارد معلووى درلاتيووا اوو موضووع تر يووز مثوو اوورا الحموولات الوقا يووةو الب رية، وإدارة البرامع، والتعبية اةلتماعية، والنق ة لا سعر اللقاح اتاو موقف منظمة الصحة العالمية والغرا العام ةست دام لقاح الحمى الصفراءاةستراتيجية ت نفوور عمليووة التزعوويم الم وواد للحمووى الصووفراء لثلااووة مسووبا اوو : حما ووة المجموعووات الاووفانية لاوو المنووابر المعرضووة والحيلولوووة دون انت وووار المووورا علوووى للمووورا المتووووبن والوبوووا ع وحما وووة الماوووالارين الووورين يوووزورون اووورا المنوووابرع 24من خلا تقلي م ابر استيراد المرا عبر الماالارين الرين انت ر الفيروس لا دميموالماتو الدول ع الحمووى الصووفراءلتووولاير مناعووة وقا يووة توودوم بيلووة العموور إزاء موورا الحمووى الصووفراءوتًفوو لرعووة واحوودة موون لقوواح النجاعووة والم مونيووة ، و فراءالحمووى الصوو ولياووب انووا حالووة إلووى لرعووة معووز ة زةو وبووالنظر إلووى الاوورا ة الجاريووة لفيووروس الودان تووبن المورا لقواح المثبتتين للتزعيم الم اد للحمى الصفراء لا ن منظمة الصحة العالمية توص ن ت درج 34وضمن ارامع التمنيع الروتين المزبقة لاييا الحمى الصفراء الجداول الزمنية lacigoloiB ni stnempoleveD .revef wolley tsniaga noitazinummi ni srotcaf ksir susrev tifeneB .P sèrB 93 .403–792:34 ,9791 ,noitazidradnatS stnempoleveD .revef wolley tsniaga noitazinummi ni srotcaf ksir susrev tifeneB .P sèrB 04 .403–792:34 ,9791 ,noitazidradnatS lacigoloiB ni ni noitazinummi fo margorp dednapxe eht ni dedulcni eb eniccav revef wolley dluohS .A idisaN ,PT htanoM 14 ,3991 ,eneigyH dna enicideM laciporT fo lanruoJ naciremA ehT .airegiN rof sisylana ssenevitceffe-tsoc A ?acirfA .992–472 :)2(84 ecroF ksaT reveF wolleY eht yb dettimbuS .esaC tnemtsevnI elipkcotS reveF wolleY 24 .5002 rebmeceD ni )IVAG( noitazinummI dna seniccaV rof ecnaillA labolG eht ot التوووو تاووووعى إلووووى تفوووواد اسووووتيراد الفيووووروس من ت ووووترط علووووى تووونص اللوووووا ح الصووووحية الدوليووووة علووووى منووووا جوووووز للبلوووودان 34 دليوووو علووووى تلقووووييم للتزعوووويم الم وووواد للحمووووى الصووووفراء علووووى مووووف الوووودوليين القووووادمين موووون منووووابر موبونووووة تقوووود م الماووووالارين علوووى المزيووود مووون التفاصوووي علوووى العنووووان التوووال : اةبووولا و ويمفووون ل ووووعيم نلوووراء اتقوووا آخووور تزعووويم دوليوووة مو مووويادة ترة صلاحية ال يادة، المحددة حاليال ع ر سنوات، لمراعاة محدن و وسيتم تعدي محفام لا lmth.xedni/ra/rhi/tni.ohw.www//:ptth ال ويادة الدوليوة للتزعويم لاو ن علوى الماوالارين إدرا من الوقوب الوراانرم لل براء والقا ن المناعوة تاوتمر بيلوة العمورو ولاو إلى عا البلدانوالت ت ير إلى تلق التزعيم خلا الانوات الع ر الماضية قد تظ مزلوبة رط للدخو 41 إعزواء والتزامن موعمويرال مون العمور 21و 9إلى ا بفوا اوين الصفراءالحمى يوصى عزاء لقاح و البلدان الموبونة لا البلدان الت تتوبن لاييا الحمى الصفراءو وعلى البلدان الت ت تم على منوابر معرضوة ل زور لقاح الحصبة يواو ولا ولال عون ترسو مبورال زمنيوة ندراج لقواح الحموى الصوفراء لاو اورامع التمنيوع المنفورة لاي الحمى الصفراء من مرا التوو تقوو لاييووا لوو ي وصووى وو لراء حموولات تزعوويم لموعيووة وقا يووة لاووفان المنووابر المعرضووة ل زوور الحمووى الصووفراء غ عوون ولووود تغزيووة التزعوويمو وموون الوالووب تووولاير التزعوويم لًوو موون يبلووغ عموورا تاووعة ممووير لاوو كثر لاوو م منزقووة ي بلووق ت زي حملات التزعيمو دإمدادات اللقاحات عن وتدعو الحالة إلى النظر لا ماا حاةت لايياو ممير والورين اوالارون مون 9و ينبغ تولاير اللقاحات لً الماالارين غير المزعقمين ممن تزيد معمارام عن الماالارون تزعيميم ضد الحمى الصفراءولم يندرلوا لا عداد ا لاراد الممنو المعرضة لل زر، ما وإلى المنابر المجموعات الافانية ال اصة، وموانع اةستعما ، واةحتيابات يوودز وعوود م ا عووراا الوورين صوو عوودد إلووى ا موو ار المصووااين فيووروس ا الحمووى الصووفراء مفوون إعزوواء لقوواح وعلووى الووورغم موون قلووة البيانوووات المتوووالارة عوون م مونيوووة و3ميليمتوور خليووة لاووو كثر/ 002إلووى لووودييم 4DCال لا ووا التا يووة يودز، لاو ن انمفوان إعزواء اورا اللقواح لًو عنود إعزا وا للأبفوا المصوااين فيوروس ا الحمى الصوفراءواستمنا لقاح يدز مربال للتزعيمووة عتبر اختبار لايروس ا وسريريال المتعالاينا بفا وبما من لقاح الحمى الصفراء او لقواح حو لاو ن مون الوالوب إلوراء تقيويم للم وابر والفوا ود لًو الحوامو والمرضوعاتو سووتًون مكبوور ولاوو منووابر توووبن الحمووى الصووفراء، مو خوولا الفاموويات، لاوو ن لاوا وود التزعوويم الم وواد للحمووى الصووفراء إلوى الجنوين مو الرضويعو ومون الوالوب إخزوار الحوامو فثير على ا رلح مون خزور الاورا ة المحتملوة لفيوروس اللقواح توليوا النصوح والمرضعات الفوا د والم ابر المحتملة حيت مفن لين ات ا قرار ماتنير ن تلقو اللقواحو وينبغو ات ن لاوا د الرضاعة الزبيعية تفوث ثيرال البدا ا خر وعإلى المرض للحوامووو مو المرضوووعات الماوووالارات إلوووى المنوووابر الموبونوووة إ ا لوووم فووون ولاووو حوووا تزلوووب التزعووويم يوصوووى اتوووولايرا الماتزا تجنب مث ارا الافر مو ت ليلاو مموير 8-6 عزا وا لمون اوم لاو لايوة وي منع إعزاء اللقاح للأبفا الرين تق معمارام عن ستة ممير، موا ة يوصوى وت وم ييا خزر العدو فيروس الحمى الصوفراء مرتفعوال للغا وةوماناء الحاةت الوبا ية الت ربما فون لاإة من العمر والعووووز المنووواع الموانوووع ا خووور للتزعووويم الم ووواد وووالحمى الصوووفراء لاووورط التحاوووس الووووخيم إزاء مات ووودات البووويا اضوزرا ات حواةت العووز المنواع ا ولو ، و موا يلو : ت عف المناعوة ودة الوخيمو وت م الظروف والمعالجات الت ، 3ميليمتووور /002عووون 4DCان فووواا عووودد ال لا وووا التا يوووة يووودز ات ا عوووراا مو غووودة التوتوووة، وعووودو لايوووروس ا ، وا دويووة ات ال وووار الووزر الحووديت لل لا ووا الجرعيووة المفونووة للوودم وا ورام ال بيثووة ال اضووعة للمعالجووة الًيميا يووة، و دويووووة العواموووو الم لًلووووة، النظميووووة عاليووووة الجرعووووة، وم اتالًوتيفوسووووتيرويد مو تعووووديليا (مثوووو المعرولاووووة لًبووووب المناعووووة التو تاوتيدف ، مو ا ضوداد ا حاد وة الناويلة1-LIلوو م حصور العام ال، و α-FNT وم ادات الماتقلب، ومثبزات )، والمعالجات انمعاعية الجارية مو الحديثة الت تاتيدف ال لا ا المناعيةوال لا ا المناعية لاوو ن ال زوور انلمووال عامووال لاوو كثر 06ا موو ار الوورين يبلووغ عموورام لوود مرتفووع ووارة ولاوو حووين من خزوور الاووار ال ظوو من ف ووالو واسووتنادال إلووى البيانووات المتاحووة حاليووال يوصووى اتبووا الحوورر لاوو تزعوويم اوورا الفيووة العمريووة إزاء الحمووى مزعوق م عمورا وينبغو إلوراء تقيويم للم وابر والفوا ود و ن التزعويم الم واد للحموى الصوفراء مو ص غيور الصفراءو والموصووى عزا ووا اللقوواحو ويتعووين من يراعوو تقيوويم الم ووابر خزوور انصووا ة ووالحمى الصووفراء (مثوو سوونة لاوو كثر 06 الموقع، والموسم، ومدة التعرا، وا ن زة الوظيفية والترويحية، والمعد المحل لاورا ة الفيوروس لاو منزقوة التعورا ، وا دوية)والماتبزنةالتمنيع (مث العمر، والظروف الصحية ) مقاا خزر حدن ضا ر محتم عدالمحتملة 51 لقواح حو م التزامن مع إعزاء لقاحات مخر و و قاعدة عاموة لا نوا جووز إعزواء الحمى الصفراءويمفن إعزاء لقاح لايموا يتعلور مساايعو ويمفن إعزواء لقواح مول ا بفوا الفموو لاو م وقوب 4 صورة متزامنة مو عد لااص زمن قدرا التزعيم الم اد للحمى الصفراءو البحثوأولويات التحري لحمووى الصووفراء و وورل علووى تحوور وبووا سووليم عوون موورا ا الحمووى الصووفراءينبغوو من ت ووتم اسووتراتيجيات مفالاحووة لتحديوود ويتعووين اسووت دام التحوور لاوو البلوودان الموبونووة والدراسووات الاووريرية رة المحتملووة عقووب التزعوويموا حوودان ال ووا مون لرعوة ، نظريوال، قود تاوتفيديودز) التو لايات الم ابر النوعية (مث الرضع مو المرضى المصااين عودو لايوروس ا اانية مو لرعة معز ة زةو ومن المفروا تعزيز ومااندة التحر مرالار الت يص المناسبةو ، موا لاو لو مداوموة الحموى الصوفراء لقواح وتدعو الحالة إلى البحون لتولاير ايانات إضالاية ن م مونيوة واسوتمنا /002لووودييم عووون 4DCيووودز وا بفوووا الووورين قووو عووودد ال ليوووات التا يوووة المناعوووة لووود الًبوووار المصوووااين فيوووروس ا الحمووى الصووفراءإلووراء دراسووات حاوونة التصووميم و ات قوووة الايووة لتقيوويم ماوو لة إعزوواء لقوواح ويقت وو ا موور 3وميليمتوور اء ، لتقدير مد م مونية واستمنا لقواح الحموى الصوفر RMM التزامن مع إعزاء لقاحات حية مخر ، ما لا ل لقاح سنة لا كثرو 06لد الحوام وا م ار الرين يبلغ عمرام

1 黄热病疫苗及其免疫接种 世卫组织关于黄热病疫苗的立场文件（2013年 6月） 引言 依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（WHO）就 预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新的立场 文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用。它们归纳了疾病与疫苗的基 本背景信息，并就如何在全球使用这些疫苗表明了 WHO 目前的立场。 这些文件经外部专家和 WHO 工作人员审阅，并由 WHO 的免疫战略咨询专家组 （SAGE）（(http://www.who.int/immunization/sage/en/)）审核和认可1。这些立场文件主 要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用；不过，对这些立场文件感兴趣的还 可能包括一些国际资助机构、疫苗生产企业、医学界、科学媒体和公众。疫苗立场文件 的制订程序可参见： http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_ process.pdf。 本立场文件经更新后，用于取代 2007 公布的关于黄热病（yellow fever，YF）疫苗 及其免疫接种的立场文件，并总结了本领域的最新进展。 SAGE 最近在 2013 年 4 月召开的会议上讨论了关于黄热病疫苗使用的建议。该会 议提出的证据可参见： http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/ april/en/ index.html。 背景 流行病学和疾病负担 黄热病是一种经蚊虫传播的病毒性疾病，可发生于人类和其他灵长类动物，目前在 非洲和南美洲热带地区的 44 个国家呈地方性流行。 据世卫组织在 20 世纪 90 年代初的估计2，全球每年约有 20 万黄热病病例，3 万人 因此而死亡，其中 90%发生在非洲。最近进行的对非洲资料的分析（其结果将于今年晚 些时候发表）表明 1995 年的数据与先前的估计相似，但 2013 年，黄热病疾病负担有所 下降：严重病例数降至 8.4 万~17 万，死亡人数降至 2.9 万~6 万3。如果不开展黄热病疫 苗接种，疾病负担的数据会高得多。 在非洲和南美洲，黄热病在不同年龄、性别和职业的人群中的分布存在较大差异， 这反映了不同的传播链。黄热病传播链可分为三种类型： (a) 森林型（或丛林型）：常见于非人类灵长类动物，经由栖息在森林冠层的数种 趋血蚊或伊蚊传播。蚊在叮咬已有病毒血症的非人类灵长动物后，再叮咬人类即可 2 将疾病传播至人类。丛林型黄热病是中美洲和南美洲最常见的感染类型，其中大多 数感染者系在雨林中或靠近雨林的地方工作的年轻男性成人（70%~90%）。 (b) 中间型：此型见于非洲潮湿地区。在这些地区，伊蚊可孳生于野外和住户周围， 既可感染非人类灵长类动物，也可感染人类。中间型黄热病的传播通常可导致同一 地区不同村庄中同时出现散发病例，但一些黄热病大暴发也与本型有关。 (c) 城市型：城市型黄热病的传播可导致大规模流行。原因是感染者进入人口稠密 地区，当地人群对黄热病几乎没有或无免疫力，且埃及伊蚊活跃。受感染的蚊虫可 引起病毒人际传播。 埃及伊蚊是导致非洲和南美洲城市型黄热病暴发的最重要的媒介，对人类家庭环境 高度适应，喜吸人血，并在日间叮咬。因此，经杀虫剂处理的蚊帐对其基本没有防护作 用。埃及伊蚊可在贮水容器中或在废弃物件（如塑料容器、罐头和轮胎）所形成的小型 水体中孳生。其生存条件并不完全依赖于降雨；在相对干燥的地区它们也能存活。 在一些先前已销声匿迹的地区，埃及伊蚊又大量孳生。土地用途的改变（如森林砍 伐）、人类进一步侵入热带雨林以及生态和环境因素（如气候变化）都有利于埃及伊蚊 的肆虐。有埃及伊蚊孳生的区域包括欧洲南部、非洲北部、北美洲、亚洲、澳大利亚和 大洋洲也都存在黄热病输入的风险。在印度或亚洲的其他地区从未报告过黄热病，但在 这些地区具备所有有利于黄热病发生的条件：城市地区埃及伊蚊的侵袭、人群免疫力低、 大规模人口流动（包括频繁的国际航空旅行），以及城市居民点密集。 绝大多数报告的黄热病病例和死亡（>90%）发生在撒哈拉以南的非洲，该地区黄 热病流行严重，是主要的公共卫生问题。在非洲黄热病地方性流行区，黄热病自然免疫 随着年龄增长而获得，因此儿童罹患黄热病的风险最高4。 非洲也不时发生无法预测的城市型黄热病暴发。目前被认定存在黄热病地方性流行 的 31 个非洲国家共有 6.1 亿人口5，其中生活在城市地区的人口超过 2.19 亿6。 在南美洲和中美洲，黄热病发病呈季节性，与较高的降雨量、湿度和温度有关。该 区域 13 个国家有黄热病流行。虽然仅有散发病例和小规模暴发报告，但几乎在所有美 洲热带地区的主要城市中心，埃及伊蚊已卷土重来、大量孳生，且由于黄热病疫苗接种 率低，绝大多数城市居民易受感染。亚马逊地区道路交通的改善、定居人口增多以及人 口流动，导致更多的未接种黄热病疫苗者出入疫区。因此，目前认为，南美洲发生城市 黄热病流行的风险比过去 50 年间的任何时候都高。 据一项研究估计，未接种黄热病疫苗的旅行者在黄热病流行活跃期前往非洲疫区， 其罹患黄热病的风险为 1/267，死于黄热病的风险为 1/1333；在流行间期，则患病/死亡 风险可能低一些7。前往南美洲的旅行者患病/死亡的风险要比前往非洲的旅行者低 10 倍，因为在南美洲，病毒传播发生于森林冠层，不易接触到人类，且黄热病疫苗接种率 也较高。但是由于病毒传播的生态决定因素、防护行为、免疫状况和所进行的活动不同， 旅行者发生黄热病的风险很难预测。 3 免疫接种的影响 开展大规模黄热病免疫接种是十分有效的预防措施。但是在已经停止大规模免疫接 种活动而未能保持免疫接种覆盖率的一些地方，黄热病又重新出现，导致一些原本黄热 病已经几乎消失的国家发生严重暴发。 在西非法语国家，通过开展强制性疫苗接种，黄热病已逐渐消失。1960~1961 年， 由于对法国嗜神经型黄热病疫苗的安全性的担心，儿童常规接种黄热病疫苗的政策发生 改变并中断。1965 年，儿童停止常规接种该疫苗 5 年后，塞内加尔重新出现了黄热病流 行，这也是 28 年来的首次流行 4。 至 20 世纪 60 年代，尼日利亚的黄热病疫苗接种率一直较高。在 20 世纪 80 年代中 期，尼日利亚出现了黄热病暴发，进而在 1986 年和 1991 年间演变为一系列的大规模流 行，报告病例数为 16,230，死亡 3633 人8。在此期间，黄热病仅见于未接种黄热病疫苗 者，而那些数十年前接种过黄热病疫苗者则安然无恙9。目前非洲和南美洲仍存在黄热 病，部分数十年未报告有黄热病的地区（例如：阿根廷北部、巴西南部、喀麦隆南部、 中非共和国、巴拉圭和乌干达）也出现了病例。 最近，在苏丹达尔富尔地区发生了大规模的黄热病暴发；截至 2012 年 12 月底，共 报告 847 例黄热病疑似病例，其中 171 人死亡。暴发还蔓延到乍得：2012 年 12 月，该 国报告了 139 例疑似病例，9 人死亡。 病原体 黄热病病毒为黄病毒属的原型病毒，该属包括约 70 种病毒，由节肢动物传播。黄 热病病毒是小的有包膜的病毒，其核心含有正链单股核糖核酸（RNA），可编码 3 个结 构蛋白和 7 个非结构蛋白。病毒包膜蛋白在嗜细胞性、毒力和免疫方面起着重要作用， 多个病毒基因的突变可改变这些功能。基于序列分析，黄热病野病毒株分为至少七个基 因型：其中五个在非洲，两个在南美洲。病毒株之间基因型的差异并不影响其抗原性， 因而，基于 2 种亚病毒株（17D-204 和 17DD）之一的 17D 疫苗对两个洲的所有黄热病 病毒基因型都有效。 自然感染之后的免疫力 人体感染黄热病病毒后很快出现免疫应答。IgM 抗体在感染第一周出现，在第二周 达到高峰，在接下来的 1~2 个月内下降，但可持续数年10。因此，存在 IgM 抗体并不一 定是近期感染的证据。 特异性 IgG 中和抗体是保护力的主要介质，于第一周末出现，并可持续存在至少 35 年，甚至持续终生。中和试验是用于检测宿主黄热病感染特异性免疫应答的最敏感和 最特异的方法。它基于以下原理：感染性病毒可由特异性抗体中和，因而丧失其感染易 感细胞的能力。猴激发研究显示，中和反应对数指数（LNI）>0.7 与免疫接种后的免疫 保护力相关，这一点已应用于黄热病疫苗研究。蚀斑减少中和试验（PRNT）是测定有 无中和抗体和特异性血清抗体滴度最常用的诊断方法。 4 黄热病野病毒可诱导终生的免疫保护，但相对来说对该病毒引起的人体细胞免疫知 之甚少。以前若感染过其它种类的黄病毒，特别是登革热病毒，似乎可以缓解黄热病的 临床表现和严重程度。目前，测定中和抗体是唯一可用于检测人体黄热病免疫力的方法。 疾病 黄热病病毒感染可无症状，但也可诱发一系列疾病，从较轻微的症状，到伴有出血、 黄疸的严重疾病，直至最终导致死亡。 从被感染蚊子叮咬到出现症状通常为 3~6 天。黄热病病毒首先在叮咬部位复制，之 后扩散到局部淋巴结，然后至肝、脾、骨髓、肾和心肌，但极少至脑部（表现为嗜内脏 而非嗜神经）。 典型的疾病为突然起病，表现有发热、肌痛（尤其是背痛）、头痛、寒战、食欲减 退和恶心/呕吐。常有结膜和面部充血以及相对心动过缓（有发热时）。此病期约可持续 3~6 天，患者通常有病毒血症。 经过短暂的缓解（2~24 小时）后，约有 15%的病例病情变得更为严重11。其症状包 括发热、恶心、呕吐、上腹部疼痛、黄疸、肾功能不全和心血管不稳定。患者可出现出 血性素质，引发胃肠道出血、血尿、皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血以及牙龈和针刺部位的出 血。查体可见巩膜和皮肤黄疸、不同部位出血和上腹部触痛（但无肝肿大）。出血是由 于凝血因子合成减少以及消耗性凝血病所致。 伴有肝肾衰竭的患者中约 20%~50%会死亡，多数病例死于发病后 7~10 天。黄热病 幸存者会出现长期的虚弱和疲乏，但肝和肾的损伤通常可完全恢复12。 诊断 黄热病的临床诊断困难，尤其在该发热性疾病的早期阶段。症状较重的黄热病可与 重症疟疾、钩端螺旋体病、病毒性肝炎（特别是暴发型肝炎）、其他出血热疾病、其他 黄热病毒感染（例如登革出血热）和中毒相混淆13。 黄热病的初步诊断常基于患者的临床表现、旅行的地点和日期（如果患者来自非黄 热病地方性流行的国家或地区）、疫苗接种史、所从事的活动以及疑似感染发生地的流 行病学历史情况。 在疾病初发期，有时从血液样本中即可分离出黄热病病毒，或通过逆转录聚合酶链 反应（RT-PCR）检出14。然而，黄热病的实验室诊断一般需检测血清中的病毒特异性 IgM 和中和抗体。黄热病感染并不总是能诱发可检出的特异性 IgM 应答，尤其是对既往已感 染其他黄病毒者15。另一方面，在接种黄热病疫苗后，可检出的黄热病 IgM 可持续存在 1 年以上。这就存在这样一种可能性：正常的疫苗应答可能被错误地归因于黄热病野病 毒感染16。 血清检测黄热病 IgM 呈阳性并不足以确诊黄热病病例。如疑似患者血清黄热病 IgM 抗体阳性，应开展针对其他常见黄病毒的血清学检测。应采用更具特异性的 PRNT 方法 测定中和抗体水平。在解释黄热病检测结果时，应考虑患者近期免疫接种史。 5 治疗 迄今尚无证据显示：特定的抗病毒药物或其他药物疗法可有效应对黄热病病毒。在 一些国家，使用病毒唑（Ribavirin，三氮唑核苷）治疗黄热病早期病毒血症期患者，但 目前该治疗措施的疗效和安全性的证据尚不充分。世卫组织未对病毒唑治疗提出建议。 治疗基于支持性的临床处理。对于轻症患者，可用扑热息痛（Paracetamol，对乙酰 氨基酚）治疗发热、肌痛和背痛等症状，病人可在家里接受治疗。由于有胃肠道出血和 血小板抑制等风险，应避免使用水杨酸类药物。重症患者需要医院加强护理，进行对症 处理。 疫苗 现有的商品化黄热病疫苗均为源于 17D 病毒株的减毒活疫苗。该病毒株于 80 多年 前通过实验室组织培养（主要是鸡胚）传代获得。法国嗜神经型疫苗是从鼠脑制取的黄 热病疫苗，因其与接种后脑炎高发相关而于 1982 年停用。 现在使用的的黄热病疫苗基于 1927 年在加纳分离到的黄热病野病毒而来。该病毒 的许多结构基因和非结构基因的突变使其最后成为 17D 减毒株。该减毒株有两个亚型 （17D-204 和 17DD），两型基因序列有 99.9%的同源性。核酸测序显示这些疫苗株和 Asibi 野毒株之间有 20 个氨基酸存在差异。发生表型改变的病毒不能通过蚊媒传播。这 两种亚型均用于含胚鸡蛋培养病毒制备疫苗。疫苗含有山梨醇和/或明胶作为稳定剂，予 以冻干，不添加防腐剂。除非产品标签中另有说明，黄热病疫苗的贮存和操作处置应符 合以下条件：冻干疫苗须贮存于 2~8℃，使用前用厂商提供的无菌稀释剂复溶。复溶后, 大部分黄热病疫苗应置于冰上，避免日光，并在 1~6 小时后（详见产品说明书）或疫苗 接种活动结束后废弃（以先到者为准）。 根据世卫组织现行的关于黄热病减毒活疫苗的质量、安全性和效力的建议17，推荐 的免疫剂量不得低于 3.0 log10 国际单位（IU）。 黄热病疫苗只需接种一次（0.5ml）。疫苗生产商的建议，黄热病疫苗可皮下注射， 也可肌内注射。疫苗接种部位通常为婴儿和幼童的上臂外侧或大腿的前外侧。 免疫原性和有效性 尽管没有进行过黄热病疫苗人体效力研究，但一些观察性研究支持黄热病疫苗具有 保护效力18，其中包括：(i)接种过该疫苗的工作人员中未出现与实验室相关的感染；(ii) 在巴西和其他南美国家初次使用该疫苗后的观察性研究发现：黄热病仅见于未接种疫苗 者；(iii)在黄热病流行期间，开展黄热病疫苗大规模接种后，黄热病病例迅速消失。 接种黄热病疫苗后不出现中和抗体的现象在健康人中很罕见19。临床试验发现，接 种后 10 天内 80%~100%的黄热病疫苗受种者、接种后 30 天内 99%的受种者，血清中和 抗体可达到保护性水平（中和反应对数指数至少为 0.7)。 保护力似乎至少可持续 20~35 年，甚至可能持续终生。一篇纳入了 6 项研究的系统 综述指出，接种黄热病疫苗 20 年后，高比例（>90%）的黄热病疫苗受种者血清中仍存 6 在可检出的中和抗体20。一项美国二战退伍军人抗体水平研究发现，>80%的受试者在接 种单剂次黄热病疫苗 30~35 年后仍可检出中和抗体。 自 20 世纪 30 年代引进黄热病疫苗以来，该疫苗接种已超过 5.4 亿剂，仅发现 12 例接种后罹患黄热病的疑似病例21。在这 12 个病例中，3 例未经实验室证实，另 7 例的 实验室发现有疑问或并不充分。其余两例则是在出现黄热病症状后 2 周内接种的，因此 可能来不及诱导出中和抗体。在这两个病例中，核苷酸测序发现的是黄热病野病毒，而 非疫苗病毒22。所有这 12 例患者均为疫苗受种者，在接种黄热病疫苗 5 年内出现症状， 因此几乎不可能是由于免疫力消退而导致的继发性疫苗失效。 导致受种者对黄热病疫苗未出现免疫应答的因素有 HIV 感染、妊娠和营养不良。在 近期的一项回顾性队列研究中，78 例 HIV 感染者中仅有 65 例（83%）在接种黄热病疫 苗后第一年内出现了抗黄热病病毒的特异性抗体，显著低于无 HIV 感染受种者的抗体阳 性率（97%，64/66）23。更早期的一项研究发现，在低收入国家中的 18 名感染艾滋病毒 的婴儿中，仅 3 名（17%）在接种黄热病疫苗后 10 个月内出现了特异性中和抗体；而 相比之下，在 57 名未感染 HIV 的婴儿（年龄和营养状况均匹配）中，有 42 名（74%） 出现了中和抗体24。导致 HIV 感染者免疫应答降低的机制目前尚不明确，但可能与 HIV 核糖核酸（RNA）水平和 CD4 T-细胞数相关25。需要开展进一步的研究来评估这些结果 的相关性。 有关妊娠期接种黄热病疫苗的免疫原性的研究为数不多，结果也存在较大差异。在 20 世纪 90 年代，尼日利亚开展的一次大规模免疫接种活动期间，曾对接种黄热病疫苗 的孕妇进行了研究；结果发现，仅 39%的孕妇在妊娠晚期接种该疫苗后血清阳转26。不 过，新近的一项研究纳入了 441 名无意间接种黄热病疫苗的巴西妇女，其中多数妇女处 于妊娠早期；结果发现，95%的妇女出现了黄热病 IgG 抗体27。这些发现提示，孕妇接 种黄热病疫苗后血清阳转率有较大差异，且可能与接种时的孕期相关。 安全性、与其他疫苗同时接种和注意事项 在临床试验中，疫苗受种者轻度不良事件（如：头痛、肌痛、低热、注射部位不适、 皮肤瘙痒、荨麻疹和皮疹）的报告率为 25%28。与男性相比，女性受种者报告的局部不 良事件较多，而男性受种者则全身不良事件的发生率较高。与黄热病疫苗相关的严重免 疫接种不良事件（AEFI）可分为三类： 1. 速发性严重超敏反应或过敏反应。过敏反应发生率约为 0.8/10 万，最常见于对鸡蛋 或明胶过敏者。 2. 黄热病疫苗相关嗜神经型疾病（YEL-AND）。此神经系统疾病的发病原因包括： 疫苗病毒直接侵袭中枢神经系统，导致脑膜炎或脑炎；或，自身免疫反应引起格林-巴 利综合征或急性播散性脑脊髓炎等疾病。 3. 黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病（YEL-AVD）。该病是疫苗病毒以与野病毒相似的 方式在体内复制和传播所致。黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病（YEL-AVD）患者通常可 发生多器官系统功能障碍或衰竭，病死率超过 60%。 7 迄今，所有报告的和公布的黄热病疫苗相关嗜神经型疾病和黄热病疫苗相关嗜内脏 型疾病病例仅见于初种者，报告的黄热病疫苗相关嗜神经型疾病发生率为 0.25/10 万~0.8/10 万，黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病发生率则为 0.25/10 万~0.4/10 万 28,29。严重免疫接种 不良事件（如：黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病）与基础免疫之间存在的相关性可能是由 于许多初种者在接种黄热病疫苗后可出现病毒血症。接种加强剂次者中尚未发现病毒血 症。 在黄热病地方性流行国家，黄热病疫苗相关嗜神经型疾病和黄热病疫苗相关嗜内脏 型疾病的发生率尚不清楚；不过，据近期巴西提供的疫苗上市后监测报告显示，黄热病 疫苗相关嗜神经型疾病发生率为 1.1/10 万，而黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病发生率则为 0.019/10 万-0.31/10 万30。 2007 年至 2010 年，8 个西非国家开展黄热病疫苗预防性大规模接种活动期间关于 不良事件的报告指出，免疫接种不良事件发生率比旅行者研究中观察到的要低31。在这 8 个国家中，报告的黄热病疫苗相关嗜神经型疾病发生率为 0.016/10 万，黄热病疫苗相 关嗜内脏型疾病发生率为 0.013/10 万，超敏反应发生率为 0.029/10 万。 20 世纪 60 年代，文献报告幼龄婴儿黄热病疫苗相关嗜神经型疾病发生率较高，由 此也导致 6 月龄以下的幼儿禁忌接种黄热病疫苗。黄热病疫苗相关嗜神经型疾病的风险 与年龄成反比 20。因此，不建议给 6~8 月龄的婴儿接种黄热病疫苗，除非是在黄热病流 行期间，因在此期间黄热病病毒传播的风险可能很高。 有一些报告提示：60 岁以上老年人接种黄热病疫苗后发生免疫接种不良事件的风险 较高。这些报告采用年龄别报告率（RRs）和报告率比（RRRs）,作为确定老年人风险 的替代参数；此外，这些报告还采用了不同的病例定义。世卫组织的一项系统综述32,33,34 发现，≥60 岁老年人报告的黄热病疫苗相关嗜内脏型疾病病例数（n=19）大致相当于所 有其他年龄段病例数的总和（n=22）。对已发表的旅行者研究采用布赖顿诊断确定性标 准和因果关系分类后，重新计算的年龄别报告率在≥70 岁的老年人中仍然最高，而在≥60 岁的人群中也显著较高。 仅有一项已发表的研究，计算了某一黄热病地方性流行国家黄热病疫苗相关嗜内脏 型疾病的年龄别报告率 30。尽管该研究显示，≥60 岁的老年人中黄热病疫苗相关嗜内脏 型疾病的报告率略高于平均报告率，但计算所得的报告率比为 2.57，（95%可信限： 0.57–8.54)，在 ≥60 岁的老年人与 15~59 岁的参比人群间并无显著差异。 新近开展的一项对年龄较大和年龄较轻的疫苗受种者进行比较的研究，观察到更为 常见的病毒血症（伴有较高的黄热病疫苗病毒 RNA 复制水平）。年龄较大的受种者出 现抗体应答的时间也较晚。作者们假设，在老年受种者中，较慢的抗体应答和病毒血症 的增多可能导致其发生严重不良反应的风险增高35。 有关妊娠期接种黄热病疫苗的数据还很有限，且均来自于若干小规模的研究，其中 孕妇或系无意间接种，或在黄热病暴发期间接种。两项近期发表的研究发现，妊娠期接 种黄热病疫苗不会增加严重畸形或胎儿死亡的风险 27,36。这些结果不支持一项早先开展 的研究，该项研究提示，在 39 名接种黄热病疫苗孕妇中，自然流产率有所增加[相对危 险度 2.3,（95%可信限：0.7–8.0）]37。 8 从现有数据来看，黄热病疫苗与脊灰疫苗（活疫苗和灭活疫苗）、霍乱疫苗、白喉 疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、流感疫苗、伤寒疫苗、风疹疫苗、百日咳疫苗、 破伤风疫苗、卡介苗（BCG）、霍乱疫苗、麻疹疫苗或流行性腮腺炎疫苗等同时接种均 不存在安全性问题。不过，这些数据存在严重局限性：大多数研究缺乏足够的检验效能， 许多研究没有纳入所有潜在的目标人群，且没有一项研究涉及特殊人群的参与。 黄热病疫苗与其他疫苗同时接种时，其免疫原性通常不受影响。最值得一提的例外 情况是：在一项研究中，12~23 月龄儿童同时接种黄热病疫苗和麻疹、腮腺炎和风疹联 合疫苗（MMR），结果发现，抗黄热病、腮腺炎和风疹抗体的血清阳转率和几何平均 滴度（GMTs）均显著降低38。而麻疹免疫应答则未见下降。将 MMR 与黄热病疫苗间隔 30 天接种可缓解这一效应。 一些疫苗生产厂家建议，注射型霍乱疫苗或伤寒疫苗不得与黄热病疫苗同时接种。 疫苗生产厂家还将发热性疾病、虚弱和妊娠列作黄热病疫苗接种的禁忌证，但同时指出： 在黄热病流行期间，孕妇可在当地医疗卫生主管部门的指导下接种黄热病疫苗。（见下 文世卫组织关于妊娠期和哺乳期使用黄热病疫苗的立场。） 成本效果 20 世纪 70 年代，一项风险-利益分析的研究，比较了预防性黄热病免疫接种和暴发 控制接种，认为与预防性免疫接种相比，紧急开展的大规模免疫接种活动是一项耗资较 少的策略，当时一些国家采纳了这一方法39。后来的一项研究调查了尼日利亚免疫接种 规划中引进黄热病疫苗的成本效果。据该研究估计，经过 15~18 年后，就预防黄热病病 例及其所致死亡而言，常规免疫接种的效率要比紧急暴发控制措施高 7~8 倍40。 2005 年，为了给建立黄热病疫苗储存提供信息，在 23 个存在黄热病流行风险的非 洲国家开展了一项成本效果研究41。结果发现，在常规黄热病免疫接种规划的基础上， 补充开展预防性大规模接种活动具有较高的成本效果，尤其是当黄热病最高危国家是此 类大规模接种活动的重点对象时。其主要的成本为人力资源、免疫规划管理、社会动员 和交通物流，疫苗价格本身倒在其次。 世卫组织的立场 使用黄热病疫苗总的目标和策略 接种黄热病疫苗基于以下三个原因：为在黄热病呈地方性流行或流行的地区生活的 人群提供保护；为前往上述地区的旅行者提供保护；为预防全球传播，尽量降低通过有 病毒血症的旅行者输入黄热病病毒的风险42。 接种单剂次黄热病疫苗即可提供持续终生的免疫保护力；接种加强剂次并无必要。 鉴于黄热病病毒仍在持续传播，而黄热病疫苗的效力和安全性已获证实，世卫组织建议： 所有黄热病地方性流行国家应将黄热病疫苗引进常规免疫接种规划43。 9 接种程序 黄热病地方性流行国家。世卫组织建议，在黄热病地方性流行国家，黄热病疫苗应 在儿童 9~12 月龄时，与麻疹疫苗同时接种。国内部分地区存在发生黄热病风险的国家， 应制订本国免疫接种规划引进黄热病疫苗的时间表。此外，在存在黄热病流行风险且黄 热病疫苗接种率较低的地区，建议在当地居民中开展预防性的大规模免疫接种活动。在 任何有黄热病病例报告的地区，应向所有年龄≥9 月龄者提供黄热病疫苗接种。在制订 大规模免疫接种活动计划时，需考虑疫苗供应问题。 旅行者。应为所有往返于黄热病危险地区，年龄在 9 月龄以上的未接种疫苗旅行者 提供黄热病疫苗接种，除非其属于禁忌接种黄热病疫苗的人群。 特殊人群、禁忌证和注意事项 黄热病疫苗可提供给无症状 HIV 感染者（CD4 T 细胞计数≥200 细胞/立方毫米）。 虽然目前有关 HIV 感染儿童应用黄热病疫苗的安全性和免疫原性的资料还很有限，但黄 热病疫苗可以用于所有无临床症状的儿童。艾滋病毒检测并非接种黄热病疫苗的先决条 件。 需要指出的是，黄热病疫苗是一种活疫苗，因此妊娠期和哺乳期妇女接种该疫苗前 应进行风险-利益评估。在黄热病呈地方性流行的地区，或在黄热病暴发期间，接种黄 热病疫苗的好处远远超过疫苗病毒可能传至胎儿或婴儿的风险。应向妊娠期和哺乳期女 性提供咨询，使其了解接种黄热病疫苗的潜在好处和风险，以便其做出疫苗接种知情决 定。应向哺乳妇女提供建议，使其了解母乳喂养的好处远远超过其他替代品。 如果某些妊娠期或哺乳期女性需要前往黄热病地方性流行区旅行，且旅行无法避免 或推迟，则在具备适应证的情况下，建议接种黄热病疫苗。 6 月龄以下儿童禁忌接种黄热病疫苗，也不建议为 6~8 月龄儿童接种黄热病疫苗， 除非是在黄热病流行期间，因此时发生黄热病病毒感染的风险会很高。黄热病疫苗接种 的其他禁忌证包括对鸡蛋抗原严重过敏和严重的免疫缺陷。可导致免疫功能低下的病况 和治疗包括：原发性免疫缺陷、胸腺疾病、有症状的 HIV 感染或 CD4 T 细胞计数每立 方毫米<200、恶性肿瘤在进行化疗、新近造血干细胞移植、正在使用具有免疫抑制或免 疫调节作用的药物[例如大剂量全身应用皮质类固醇激素、烷化剂、抗代谢药物、肿瘤 坏死因子 α 抑制剂（TNF-αinhibitors）、白细胞介素 1 阻滞剂（I L-1 blocking agent）或 其他以免疫细胞为靶向细胞的单克隆抗体]，以及目前或近期接受放射治疗。 虽然年龄≥60 岁者接种黄热病疫苗后发生不良反应的风险相对较高，但总体风险还 是很低的。基于现有数据，建议在为≥60 岁者接种黄热病疫苗时应慎重。对于≥60 岁未 接种黄热病疫苗者，如建议其接种疫苗，应进行接种黄热病疫苗的风险-利益评估。风 险评估应考虑罹患黄热病的风险（如：地点、季节、暴露持续时间、职业和休闲活动以 及潜在暴露地区当地的病毒传播率），以及可能的免疫接种不良事件风险（如：年龄、 基础疾病和用药情况）。 黄热病疫苗可与其他疫苗同时接种。一般来说，该疫苗可与任何活疫苗同时接种， 也可与之间隔 4 周接种。黄热病疫苗任何时候都可与口服脊髓灰质炎疫苗同时接种。 10 监测和研究的优先重点 黄热病控制策略应包括对黄热病疾病和可能的免疫接种不良事件完善的流行病学 监测。黄热病地方性流行国家开展的监测和临床研究应该用于确定特定的高危人群（如 婴儿或感染艾滋病毒的患者），推想这些人群有可能获益于接种第二剂次或加强剂次疫 苗。应通过合适的诊断机构加强和支持监测工作。 需要进一步开展研究以获得更多有关黄热病疫苗安全性和免疫原性的资料，包括免 疫力在 HIV 阳性成人和 CD4 T 细胞计数>200/立方毫米的儿童中的持续时间。同时，也 需要开展设计良好且具有充分检验效能的研究，以评估黄热病疫苗与其他活疫苗（包括 MMR）同时接种的效果，以及在妊娠期妇女和年龄≥60 岁者中评估黄热病疫苗的安全性 和免疫原性。 （Weekly Epidemiological Record. No.27, 2013, 88, 269-284） 1 见 http://www.who.int/immunization/sage/en。 2 WHO:Expanded Programme on Immunization.The resurgence of deadly yellow fever.EPI UPDATE 21, March 1992。 3 Garske et al.2013, manuscript in preparation, summary of methods/findings。见：http://www.who.int/csr/ disease/yellowfev/YellowFeverBurdenEstimation_Summary2013.pdf （访问日期：2013 年 7 月）。 4 Monath TP et al.Chapter 38, Yellow fever vaccine.In Plotkin SA, Orenstein WA, eds.Vaccines, 6th edition. Elsevier Saunders, 2013:2903–3156。 5 WHO Yellow fever endemic country list 2013 [未公布]。 6 WHO Global Alert and response, diseases, yellow fever web page。（见 http://www.who.int/csr/disease/ yellowfev/impact1/en/index.html, 访问日期：2013 年 6 月） 7 Monath TP, Cetron MS.Prevention of yellow fever in persons traveling to the tropics.Clinical Infectious Diseases, 2002, 34:1369–1378。 8 WHO Global Health Observatory, country statistics, Nigeria country profile。（见 http://www.who.int/gho/ countries/nga/country_profiles/en/, 访问日期：2013 年 6 月） 9 WHO/ SAGE Yellow Fever working group.YF working group background paper prepared for the SAGE meeting of April 2013。（见 http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_ Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf, 访问日期：2013 年 6 月。） 10 Gibney K et al.Detection of anti-Yellow Fever Virus Immunoglobulin M Antibodies at 3–4 Years Following Yellow Fever Vaccination.American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2012, 87 (6):1112–1115。 11 Monath, TP.Yellow fever: an update.Lancet Infectious Diseases, 2001, 1( 1):11–20。 12 Kirk R Epidemic of yellow fever in Nuba Mountains, Anglo-Agyptian Sudan.Annals of Tropical Medicine, 1941, 35:67–113。 13 Izurieta, RO et al.Anamnestic immune response to dengue and decreased severity of yellow fever.Journal of Global Infectious Diseases, 2009, 1:111–116。 14 见 No. 47, 2010, pp. 465–472。 15 Niedrig M et al.Evaluation of an indirect immunofluorescence assay for detection of immunoglobulin M (IgM) and IgG antibodies against yellow fever virus.Clinical and Vaccine Immunology, 2008, 15:177–181。 16 Monath TP.Neutralizing antibody responses in the major immunoglobulin classes to yellow fever 17D vaccination of humans.American Journal of Epidemiology, 1971, 93:122。 17 Requirements for yellow fever vaccine (Requirements for Biological Substances No. 3, revised 1995).Geneva, World Health Organization, 1998, WHO Technical report series 872。见 http://www.who.int/entity/biologicals/ publications/trs/areas/vaccines/yellow_fever/WHO_TRS_872_A2.pdf; 访问日期：2013 年 6 月。 11 18 Staples JE, Gershman M, Fischer M. Yellow Fever Vaccine:Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).Morbidity and Mortality Weekly Report, US Department of Health and Human services, Centers for Disease Control and Prevention.Atlanta, 2010, 59。 19 Monath TP et al.Comparative safety and immunogenicity of two yellow fever 17D vaccines(ARILVAX and YF-VAX) in a phase III, multicentre, double blind clinical trial.American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2002.66 (5):533–541。 20 Gotuzzo E. Efficacy and duration of immunity following yellow fever vaccine: a systematic review on the need of yellow fever booster every 10 years.Background paper prepared for the SAGE meeting of April 2013。 （见 http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_ Vaccines.pdf, 访问日期：2013 年 6 月。) 21 Grading of scientific evidence – Table 1.Need for a yellow fever vaccine booster dose in immunocompetent individuals。见 http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/yellow_fever_duration_of_protection_ immunocompetent.pdf, 访问日期：2013 年 6 月。 22 de Filippis AM et al.Isolation and characterization of wild type yellow fever in cases temporally associated with 17DD vaccination during an outbreak of yellow fever in Brazil.Vaccination, 2004, 22:1073–1078。 23 de Filippis AM et al.Isolation and characterization of wild type yellow fever in cases temporally associated with 17DD vaccination during an outbreak of yellow fever in Brazil.Vaccination, 2004, 22:1073–1078。 24 Sibailly TS et al.Poor antibody response to yellow fever vaccination in children infected with human immunodeficiency virus type 1.Pediatric Infectious Disease Journal, 1997, 16:1177–1179。 25 Veit O et al.Yellow fever vaccination in HIV-infected patients.HIV therapy, 2010, 4,(1):17–26. 26 Nasidi A et al.Yellow fever vaccination and pregnancy: a four-year prospective study.Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 1993, 87(3):337–339。 27 Suzano CE et al The effects of yellow fever immunization (17DD) inadvertently used in early pregnancy during a mass campaign in Brazil.Vaccine, 2006, 24(9):1421–1426。 28 Lindsey NP et al.Adverse event reports following yellow fever vaccination.Vaccine, 2008, 26(48):6077–6082。 29 Khromava AY et al.Yellow fever vaccine: an updated assessment of advanced age as a risk factor for serious adverse events.Vaccine, 2005, 23(25):3256–3263。 30 de Menezes Martins R et al.Yellow Fever Vaccine Post-marketing Surveillance in Brazil.Procedia in Vaccinology, 2010, 2:178–183。 31 Breugelmans JG et al.Reporting rates in mass campaigns Vaccine, 2013, 31(14):1819–1829。 32 Rafferty, E et al.Risk of yellow-fever vaccine associated viscerotropic disease among the elderly: systematic review.Background document SAGE April 2013 meeting http://www.who.int/immunization/sage/meetings/ 2013/april/4_Draft_article_YF-AVD_Elderly_19_Feb.pdf。 33 Grading of scientific evidence – Table 2.Yellow fever vaccination-associated viscerotrophic disease in people aged ≥ 60 years living in endemic areas。见 http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/yellow_ fever_viscerotropic_60_years_endemic_areas.pdf, 访问日期：2013 年 6 月。 34 Grading of scientific evidence – Table 3.Yellow fever vaccination-associated viscerotrophic disease in people aged ≥ 60 years。见 http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/yellow_fever_viscerotropic_60_ years_travellers.pdf, 访问日期：2013 年 6 月。 35 Roukens AH et al.Elderly subjects have a delayed antibody response and prolonged viraemia following yellow fever vaccination:A prospective controlled cohort study.PLoS One, 2011, 6(12): e27753。 36 Cavalcanti DP, et al.Early exposure to yellow fever vaccine during pregnancy.Tropical Medicine & International Health, 2007;12:833-837。 37 Nishioka Sde A et al.Yellow fever vaccination during pregnancy and spontaneous abortion: a case-control study.Tropical Medicine & International Health, 1998,3 (1):29–33。 38 Nascimento Silva JR et al.Mutual interference on the immune response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps and rubella.Vaccine, 2011, 29( 3):6327–6334。 39 Brès P. Benefit versus risk factors in immunization against yellow fever. Developments in Biological Standardization, 1979, 43:297–304. 40 Brès P. Benefit versus risk factors in immunization against yellow fever.Developments in Biological Standardization, 1979, 43:297–304。 12 41 Monath TP, Nasidi A. Should yellow fever vaccine be included in the expanded program of immunization in Africa?A cost-effectiveness analysis for Nigeria.The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 1993, 48(2):274–299。 42 Yellow Fever Stockpile Investment Case.Submitted by the Yellow Fever Task Force to the Global Alliance for Vaccines and Immunization (GAVI) in December 2005。 43 《国际卫生条例》指出，各国在寻求避免发生输入黄热病病毒时，可要求来自疫区的国际旅行者提供 黄热病疫苗接种或预防证明。详见 http://www.who.int/ihr/en/。该证明的有效期目前规定为 10 年。不过， 最新的专家意见认为保护期可持续终生，故该有效期将予调整。目前，旅行者应知悉：在进入部分国家 时，需要提交过去 10 年内接种过黄热病疫苗的国际证书。

Еженедельный эпидемиологический бюллетень 5 июля 2013 года, 88-й год № 27, 2013, 88, 269-284 http://www.who.int/wer Вакцины и вакцинация против желтой лихорадки Документ по позиции ВОЗ – июнь 2013 года Введение В соответствии с возложенными на организацию обязанностями предоставлять государствам-членам информацию по политике в области здравоохранения ВОЗ публикует серию регулярно обновляемых документов с изложением своей позиции по вакцинам и их комбинациям, которые используются против болезней, представляющих международное значение для общественного здравоохранения. Эти документы, в первую очередь, касаются использования вакцин в рамках широкомасштабных программ иммунизации. Они обобщают основную информацию о болезнях и вакцинах и излагают текущую позицию ВОЗ относительно использования вакцин в глобальном контексте. Документы рассматриваются внешними экспертами и сотрудниками ВОЗ, затем анализируются и утверждаются Стратегической консультативной группой экспертов ВОЗ (СКГЭ) по иммунизации1. Эти документы предназначены для использования, в основном, сотрудниками национальных служб здравоохранения и руководителями программ иммунизации, но могут представлять интерес также и для международных финансирующих агентств, производителей вакцин, медицинской общественности, научных изданий и населения. Описание процесса подготовки документов по позиции ВОЗ относительно вакцин можно найти по адресу http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf Этот обновленный документ по позиции ВОЗ относительно вакцин и вакцинации против желтой лихорадки (ЖЛ) заменяет предыдущий документ по позиции организации 2003 года и обобщает последние данные в этой области. Рекомендации по использованию вакцин против ЖЛ обсуждались СКГЭ на совещании в апреле 2013 года. Данные, представленные на этом совещании, можно найти по адресу http://www. who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/en/index.html Общие сведения Эпидемиология и бремя болезни ЖЛ – вирусное заболевание человека и приматов, которое передается комарами и которое в настоящее время эндемично в 44 странах тропических регионов Африки и Южной Америки. По оценкам ВОЗ, в начале 1990-х годов ежегодно в мире наблюдалось 200 000 случаев ЖЛ и 30 000 смертельных исходов этого заболевания, при этом 90% всех случаев 1 См. http://www.who.int/immunization/sage/en наблюдалось в Африке2. Недавно проведенный анализ данных в Африке, который будет опубликован в этом году позднее, дал приблизительно аналогичные цифры на 1995 год, но более низкое бремя болезни – 84 000 – 170 000 случаев и 29 000 – 60 000 смертельных исходов от желтой лихорадки в Африке на 2013 год3. В случае непроведения вакцинации бремя болезни было бы значительно выше. Распространение ЖЛ по возрастам, полу и профессиям в Африке и Южной Америке различается, отражая различия в путях передачи. Наблюдается три типа передачи: (i) Лесная ЖЛ (ЖЛ джунглей) – обычно заболевание обезьян и передается несколькими видами комаров Haemagogus и Aedes, которые обитают в кронах деревьев. Передача инфекции человеку происходит случайно при укусах комаров, которые питались на зараженных приматах. ЖЛ джунглей наиболее распространена в Центральной и Южной Америке, где большинство инфицированных наблюдается среди молодых лиц мужского пола (70-90%), работающих либо во влажном тропическом лесу, либо поблизости от него. (ii) Промежуточный путь передачи ЖЛ наблюдается во влажных регионах Африки, где виды Aedes могут размножаться и в дикой природе, и около домашних хозяйств, и заражать как обезьян, так и человека. Этот тип передачи обычно приводит к возникновению спорадических случаев, наблюдаемых одновременно в разных деревнях на одной и той же территории, но большие вспышки заболевания также ассоциировались с этим типом передачи. (iii) Городской тип ЖЛ приводит к возникновению больших эпидемий, которые возникают, когда инфицированное лицо перемещается в густонаселенные территории, где местное население не имеет иммунитета в отношении ЖЛ, или он слишком мал, и где Aedes aegypti (A.aegypti) активен. Зараженные комары переносят вирус от человека человеку. A.aegypti – наиболее важный переносчик, ответственный за вспышки городской ЖЛ и в Африке, и в Южной Америке, хорошо адаптируется к домашним условиям человека, преимущественно питается кровью человека и делает это в дневные часы суток. Таким образом, обработанные инсектицидами пологи приводят к незначительному защитному результату против переносчика. Комары размножаются в контейнерах, в которых содержится вода, и в небольшого размера емкостях с водой, уже вышедших из употребления, таких как емкости из пластика, консервные банки и шины; не будучи полностью зависимыми от осадков, они могут выживать в относительно засушливых территориях. A.aegypti в настоящее время распространяется в регионах, где он был ранее элиминирован. Изменения в использовании земли, такие как вырубка лесов, большее проникновение человека во влажные тропические леса, экономические факторы и изменение окружающей среды, такие как изменение климата, способствуют распространению A.aegypti. Регионы распространения A.aegypti на юге Европы, севере Африки, в Северной Америке, Азии, Австралии и Океании рассматриваются как зоны риска в отношении появления случаев ЖЛ. ЖЛ никогда не регистрировалась в Индии или других районах Азии, но распространение A.aegypti в городские районы, низкий уровень коллективного 2 WHO: Expanded Programme on Immunization. The resurgence of deadly yellow fever. EPI UPDATE 21, March 1992. 3 Garske и др. 2013, рукопись находится в процессе подготовки, резюме методов и данных доступно с июля 2013 г. на сайте: http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/YellowFeverBurdenEstimation_Summary2013.pdf иммунитета, большая миграция населения, включая частые зарубежные перелеты, и высокая плотность населения в городских поселениях, т.е. все условия для создания благоприятной обстановки для возникновения ЖЛ в этих регионах налицо. Абсолютное большинство зарегистрированных случаев заболевания и смертельных исходов (>90%) наблюдается в Африке к югу от пустыни Сахара, где ЛЖ наблюдается в виде эпидемий и представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения. В эндемичных районах Африки естественный иммунитет к ЖЛ приобретается с возрастом, поскольку дети подвергаются наибольшему риску4. В Африке периодически возникают непредсказуемые вспышки ЖЛ городского типа. В настоящее время 31 страна в Африке считается эндемичной5 в отношении ЖЛ с населением в 610 миллионов человек, из которых более 213 миллионов проживает в городских условиях6. В Южной и Центральной Америке наблюдается сезонность заболеваемости ЖЛ, и она связана с количеством осадков, влажностью и температурой окружающей среды; при этом 13 стран являются эндемичными в отношении ЖЛ5. Хотя только спорадические случаи и небольшие вспышки ЖЛ регистрируются в этих регионах, почти все крупные населенные пункты в тропической Америке были вновь заселены A.aegypti, и большинство жителей там уязвимы в отношении этой инфекции из-за низкого уровня охвата прививками. Улучшение дорог, увеличение числа поселков в регионе Амазонки и активная миграция населения привели к перемещению большего числа невакцинированных лиц в эндемичные территории и из них. С этой точки зрения, Южная Америка в настоящее время рассматривается территорией повышенного риска для возникновения эпидемий ЖЛ городского типа в большей степени, чем в какое-либо время за последние 50 лет. В результате одного исследования был рассчитан риск появления заболевания ЖЛ у невакцинированных лиц, приезжающих в районы Африки во время эпидемий, как 1 на 267, и риск смертельного исхода, как 1 на 1333; эти риски, вероятно, ниже в межэпидемические периоды7. Риск возникновения заболевания и смертельного исхода у лиц, выезжающих в Южную Америку, считается в 10 раз меньше, чем у лиц, путешествующих в Африку, из-за того, что передача вируса в Америке происходит на уровне крон деревьев в удалении от контакта с человеком, а также потому, что уровень охвата прививками выше. Однако риск заболевания ЖЛ среди путешествующих лиц трудно предусмотреть в силу разнообразия экологических детерминант передачи вируса, а также поведенческих мер защиты, состояния иммунитета и видов деятельности. Влияние вакцинации Широкомасштабная вакцинация против ЖЛ высокоэффективна. Однако, где кампании по вакцинации приостанавливались, и уровень охвата прививками не поддерживался, ЖЛ возвращалась, приводя к возникновению больших вспышек в странах, где считалось, что инфекция исчезла. 4 Monath TP et al. Chapter 38, Yellow fever vaccine. In Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines, 6th edition. Elsevier Saunders, 2013:2903–3156. 5 WHO Yellow fever endemic country list 2013 [не опубликован]. 6 WHO Global Alert and response, diseases, yellow fever web page. (Доступно по адресу http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/impact1/en/index.html, доступно с июня 2013.) 7 Monath TP, Cetron MS. Prevention of yellow fever in persons traveling to the tropics. Clinical Infectious Diseases, 2002, 34: 1369–1378. Во франкофонных странах Западной Африки обязательная вакцинация привела к постепенному исчезновению заболевания. Сомнения относительно безопасности французской нейротропной вакцины привели к изменению политики и прекращению плановой иммунизации детей против ЖЛ в 1960-1961 гг. В пределах пяти лет с момента прекращения плановой иммунизации детей вновь возникла эпидемия ЖЛ в Сенегале в 1965 году, впервые за 28 лет4. В Нигерии был хороший охват прививками против ЖЛ до 1960-х годов. В середине 1980- х годов в Нигерии случились вспышки ЖЛ, которые переросли в серию больших эпидемий между 1986 и 1991 гг. с 16 230 зарегистрированными случаями заболевания и 3633 смертельными исходами8. В течение этих эпидемий случаи заболевания ЖЛ наблюдались только среди невакцинированных лиц, при этом те, кто получил вакцину против ЖЛ десятилетия ранее, оставались защищенными9. ЖЛ продолжает оставаться и в Африке, и в Южной Америке со случаями заболевания, которые появляются в регионах, где в течение нескольких десятилетий ЖЛ не регистрировалась (например, на севере Аргентины, на юге Бразилии, на юге Камеруна и в Центральной Африканской Республике, в Парагвае и Уганде). Совсем недавно большая вспышка ЖЛ наблюдалась в Дарфаре, Судан, где к концу декабря 2012 года были зарегистрированы 847 случаев, подозрительных на заболевание ЖЛ, и 171 смертельный исход. Вспышка распространилась на Чад, где в декабре 2012 года было зарегистрировано 139 подозрительных на ЖЛ случаев и 9 смертельных исходов. Возбудитель Вирус ЖЛ является прототипом рода Flavivirus, который состоит из около 70 различных переносимых членистоногими вирусов. Сердцевина вируса ЖЛ, окруженная небольшой оболочкой, содержит позитивно направленную однонитевую рибонуклеиновую кислоту (РНК), которая кодирует 3 структурных и 7 неструктурных протеинов. Протеин вирусной оболочки играет важную роль в клеточном тропизме, вирулентности и иммунитете. Было показано, что мутации вирусных генов изменяют эти функции. На основе анализа последовательности генома штаммы дикого вируса ЖЛ разделены на, по крайней мере, 7 генотипов: 5 было обнаружено в Африке и другие 2 – в Южной Америке. Варианты генотипа не сопровождаются антигенными различиями штаммов, и поэтому вакцина 17D, которая основана на подштаммах либо 17D-204, либо 17DD, эффективна против всех генотипов вируса ЖЛ на обоих континентах. Иммунитет, развивающийся после естественной инфекции Вирус ЖЛ индуцирует быстрый иммунный ответ в виде выработки антител класса IgM, которые появляются в течение первой недели после инфицирования. Уровень этих антител достигает пика в течение второй недели и затем снижается в течение последующих 1-2 месяцев, но может оставаться в течение нескольких лет10. Поэтому 8 WHO Global Health Observatory, country statistics, Nigeria country profile. (Available at http://www.who.int/gho/countries/nga/country_profiles/en/, accessed June 2013.) 9 WHO/ SAGE Yellow Fever working group. YF working group background paper pre pared for the SAGE meeting of April 2013. (Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines. pdf, accessed June 2013.) 10 Gibney K et al. Detection of anti-Yellow Fever Virus Immunoglobulin M Antibodies at 3–4 Years Following наличие антител класса IgM не всегда может быть признаком недавно перенесенной инфекции. Специфические нейтрализующие антитела класса IgG, принципиальные медиаторы защиты, появляются в конце первой недели заболевания и сохраняются в течение, по крайней мере, 35 лет или всей жизни. Реакция нейтрализации считается наиболее чувствительным и специфическим тестом для выявления специфического иммунного ответа на заболевание ЖЛ, и она основана на принципе, что вирус инфекции может быть нейтрализован специфическими антителами и, таким образом, теряет способность инфицировать пермиссивные клетки. При проведении провокационных исследований на обезьянах было обнаружено, что индекс нейтрализации по логарифмической шкале (LNI) более 0,7 коррелирует с иммунологической защитой после вакцинации, что используется при исследованиях в области вакцин против ЖЛ. Реакция нейтрализации по подавлению бляшкообразования вируса (PRNT) является наиболее часто используемым диагностическим тестом для определения отсутствия или наличия нейтрализующих антител и титров специфических антител в сыворотке крови. Дикий вирус ЖЛ индуцирует пожизненную защиту от инфекции, но относительно мало известно о клеточном иммунном ответе человека на инфицирование этим вирусом. Предыдущее инфицирование определенными гетерологическими флавивирусами, особенно вирусом лихорадки денге, по-видимому, влияет на проявление и тяжесть заболевания. Определение наличия нейтрализующих антител является единственным имеющимся в настоящее время тестом для выявления наличия иммунитета к ЖЛ. Заболевание Инфицирование вирусом ЖЛ может протекать бессимптомно или вызывать широкий спектр проявлений от легких симптомов до тяжелого заболевания с кровотечениями, желтухой и, в конечном счете, смертельным исходом. Симптомы заболевания обычно появляются через 3-6 дней после укуса инфицированного комара. Вирус ЖЛ сначала размножается в месте внедрения, после чего распространяется до регионарных лимфатических узлов. Затем он проникает в печень, селезенку, костный мозг, почки и миокард, но редко в мозг, демонстрируя в большей степени висцеротропную предрасположенность, чем нейротропную. Обычно заболевание начинается внезапно с повышением температуры тела, мышечными болями, болями в области поясницы, головной болью, ознобом, потерей аппетита, тошнотой или рвотой. Обычны гиперемия конъюнктивы глаз и лица, относительная брадикардия при наличии температуры. В это время наблюдается виремия, которая продолжается приблизительно 3-6 дней. Приблизительно у 15% инфицированных лиц после короткой ремиссии (2-24 часа) развивается более тяжелая форма заболевания11. Симптомы включают повышенную температуру тела, тошноту, рвоту, боли в эпигастрии, желтуху, почечную недостаточность и нарушения сердечно-сосудистой системы. Геморрагический диатез может проявляться желудочно-кишечным кровотечением, гематурией, петехиями, кровоизлияниями, носовым кровотечением и кровотечением из десен и мест иглоукалывания. При этом выявляются желтуха склер и кожи, геморрагии в различных местах и болезненность в эпигастрии при пальпации без увеличения печени. Yellow Fever Vaccination. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2012, 87 (6): 1112–1115. 11 Monath, TP. Yellow fever: an update. Lancet Infectious Diseases, 2001, 1(1):11–20. Геморрагические проявления обусловлены снижением синтеза свертывающих кровь факторов, а также истощающей коагулопатией. Около 20-50% пациентов с гепато-почечной недостаточностью умирает обычно на 7-10 день после начала заболевания. Пациенты, выжившие после ЖЛ, могут длительное время чувствовать слабость и утомляемость, однако поражение печени и почек обычно полностью излечивается12. Диагноз Клинически ЖЛ диагностировать трудно, особенно на ранних стадиях развития лихорадочного заболевания. При тяжелой форме заболевания клиническая картина может напоминать тяжелую малярию, лепроспироз, вирусный гепатит (особенно скоротечный гепатит), другие геморрагические лихорадки, инфекцию, связанную с другими флавовирусами (например, геморрагическую лихорадку денге), и отравление13. Предварительный диагноз ЖЛ часто ставится на основании клинической картины пациента, мест и даты путешествия (если пациент из неэндемичной страны или территории), прививочного статуса, профессии и эпидемиологической ситуации в месте, где предполагаемое инфицирование произошло. В начале заболевания вирус иногда может быть изолирован из крови или определен методом обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР)14. Однако лабораторная диагностика ЖЛ обычно завершается исследованием сыворотки крови с целью выявления вирус-специфического IgM и нейтрализующих антител. Инфицирование вирусом ЖЛ не всегда индуцирует специфический ответ в виде выработки IgM, особенно у лиц, которые ранее были инфицированы другими флавовирусами15. С другой стороны, выявляемые IgM, специфические в отношении ЖЛ, могут присутствовать в течение более года после вакцинации, поднимая вопрос о возможности того, что нормальный ответ на вакцину может быть ошибочно приписан инфицированию диким вирусом ЖЛ16. Позитивный серологический тест на IgM ЖЛ недостаточен для подтверждения случая заболевания. Если у подозреваемого на ЖЛ пациента тест на IgM ЖЛ положительный, необходимо провести серологические тесты на другие флавовирусы. Уровни нейтрализующих антител должны определяться путем использования PRNT, являющейся более специфичной для ЖЛ. При интерпретации результатов тестирования на ЖЛ необходимо принимать во внимание вероятность недавнего вакцинирования. Лечение 12 Kirk R Epidemic of yellow fever in Nuba Mountains, Anglo-Agyptian Sudan. Annals of Tropical Medicine, 1941, 35: 67–113. 13 Izurieta RO et al. Anamnestic immune response to dengue and decreased severity of yellow fever. Journal of Global Infectious Diseases, 2009, 1:111–116. 14 См. № 47, 2010, стр.465-472. 15 Niedrig M et al. Evaluation of an indirect immunofluorescence assay for detection of immunoglobulin M (IgM) and IgG antibodies against yellow fever virus. Clinical and Vaccine Immunology, 2008, 15: 177–181. 16 Monath TP. Neutralizing antibody responses in the major immunoglobulin classes to yellow fever 17D vaccination of humans. American Journal of Epidemiology, 1971, 93:122. В настоящее время нет специфических или других фармакологических средств, эффективных против вируса ЖЛ. Рибаварин использовался в некоторых странах для лечения больных ЖЛ в ранней фазе виремии, но в настоящее время имеются неадекватные данные об эффективности и безопасности такого вмешательства. ВОЗ не рекомендует лечение рибавирином. Лечение основывается на проведении симптоматической терапии. В тяжелых случаях заболевания применяют парацетамол в отношении таких симптомов, как повышение температуры тела, миалгия и боли в пояснице; эту терапию можно проводить в домашних условиях. Салицилаты следует избегать из-за риска возникновения желудочно-кишечного кровотечения и супрессии тромбоцитов. При тяжелых формах лечение специфических проявлений заболевания требует интенсивной терапии в госпитальных условиях. Вакцины Все существующие в настоящее время коммерчески доступные вакцины против ЖЛ – живые аттенуированные вирусные вакцины, полученные на основе штамма 17D, разработанные более 80 лет назад путем эмпирического пассирования вируса в культуре тканей, преимущественно куриных эмбрионах. От французской нейротропной вакцины, которая производилась на основе внутримозгового заражений мышей, отказались в 1982 году из-за возникновения большого числа поствакцинальных энцефалитов. Существующие вакцины против ЖЛ разработаны на основе дикого вируса, выделенного в Гане в 1927 году. Многократные мутации в структурных и неструктурных вирусных генах привели к появлению аттенуированного варианта 17D. Этот аттенуированный вакцинный вирус существует в виде 2-х подштаммов (17D-204 и 17DD), которые на 99,9% имеют сходную последовательность. Нуклеотидная последовательность показала различия между этими вакцинными штаммами и штаммом дикого вируса Асиби, влияющим на 20 аминокислот. Вирус с измененным фенотипом не переносится комарами. Оба подштамма используются при производстве вакцин путем культивирования вируса на куриных эмбрионах. Вакцина лиофилизирована и содержит сорбитол и/или желатин в качестве стабилизатора. Вакцина не содержит консерванта. Лиофилизированная вакцина должна храниться и содержаться при температуре 2-8оС, если в инструкции, приложенной к вакцине, не указаны другие специфические условия; вакцину необходимо разводить непосредственно перед использованием раствором, предоставляемым производителем. После разведения большинство вакцин против ЖЛ необходимо содержать на льду и защищенных от солнечных лучей местах; через 1-6 часов после разведения и/или в конце периода времени, предназначенного для вакцинации, вакцина должна быть отбракована (см. вкладыш производителя, приложенный к вакцине, со специфическими деталями по ее использованию) в зависимости от того, что наступит раньше. Согласно существующим в настоящее время рекомендациям ВОЗ относительно качества, безопасности и эффективности17 живых аттенуированных вакцин против ЖЛ рекомендованная доза для иммунизации должна быть не менее 3,0 log10 международных единиц (IU). 17 Requirements for yellow fever vaccine (Requirements for Biological Substances No. 3, revised 1995). Geneva, World Health Organization, 1998, WHO Technical report series 872. Available from http://www.who.int/entity/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/yellow_fever/WHO_TRS_872_A2.pdf; accessed June 2013. Вакцина против ЖЛ вводится однократно в дозе 0,5 мл; производители рекомендуют вводить ее либо подкожно, либо внутримышечно. Обычным местом для введения является латеральная сторона верхней части руки или передне-латеральная поверхность бедра у младенцев и детей раннего возраста. Иммуногенность и эффективность Хотя исследования относительно действенности вакцины против ЖЛ у человека не проводились, несколько наблюдений поддерживают мнение о защитном эффекте этой вакцины18, включая: (i) отсутствие случаев лабораторного заражения среди вакцинированных сотрудников; (ii) наблюдение в Бразилии и других странах Южной Америки, где после первичного использования вакцины ЖЛ наблюдалась только среди невакцинированных лиц; и (iii) быстрое исчезновение случаев заболевания в период проведения кампаний вакцинации против ЖЛ во время эпидемий. Здоровые лица редко оказываются неспособными продуцировать нейтрализующие антитела после вакцинации19. Клинические испытания показали, что 80-100% реципиентов вакцины продуцируют защитные уровни нейтрализующих антител (LNI, по крайней мере, 0,7) в пределах 10 дней и 99% реципиентов – в пределах 30 дней. Защита, вероятно, продолжается, по крайней мере, в течение 20-35 лет, а, возможно, и всю жизнь. Системный обзор выделил 6 исследований, демонстрирующих, что большая часть реципиентов вакцины (>90%) имеет выявляемые уровни нейтрализующих антител в сыворотке крови в течение 20 лет после вакцинации против ЖЛ20. При изучении уровней антител среди ветеранов Второй мировой войны США было обнаружено, что более 80% имели нейтрализующие антитела через 30-35 лет после получения однократной дозы вакцины против ЖЛ. С момента внедрения вакцинации против ЖЛ в 1930-х годах и последующего введения более 540 миллионов доз вакцины только 12 подозрительных случаев заболевания было выявлено среди лиц после вакцинации21. Из этих 12 случаев 3 не были лабораторно подтверждены, в то время как в 7 других случаях результаты лабораторных анализов либо были неадекватны, либо вызывали вопросы. Два человека были вакцинированы в пределах 2-х недель после развития симптомов; таким образом, их организмы, вероятно, не имели достаточно времени на индуцирование нейтрализующих антител. В обоих 18 Staples JE, Gershman M, Fischer M. Yellow Fever Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, US Department of Health and Human services, Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, 2010, 59. 19 Monath TP et al. Comparative safety and immunogenicity of two yellow fever 17D vaccines(ARILVAX and YF- VAX) in a phase III, multicentre, double blind clinical trial. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2002. 66 (5): 533–541. 20 Gotuzzo E. Efficacy and duration of immunity following yellow fever vaccine: a systematic review on the need of yellow fever booster every 10 years. Background paper prepared for the SAGE meeting of April 2013. (Available at http://www.who. int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_ Vaccines.pdf , accessed June 2013.) 21 Grading of scientific evidence – Table 1. Need for a yellow fever vaccine booster dose in immunocompetent individuals. Available from http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/yellow_fever_duration_of_protection_immunocompeten t.pdf, accessed June 2013. случаях был идентифицирован дикий тип вируса ЖЛ методом определения нуклеотидной последовательности, а не вакцинный штамм вируса22. Все эти 12 случаев реципиентов вакцины, у которых появлялись симптомы заболевания в пределах 5 лет после вакцинации, продемонстрировали поэтому, вероятнее всего, неудачу вакцинации благодаря слабости иммунитета. Факторы, которые ассоциируются с неудачей в отношении иммунологического ответа на вакцину против ЖЛ, включают ВИЧ-инфекцию, беременность, нарушение питания. При недавно проведенном ретроспективном когортном обследовании 65 лиц (83%) из 78 ВИЧ- инфицированных индуцировали специфические антитела против вируса ЖЛ в течение первого года после вакцинации. Это значительно ниже уровня, наблюдаемого среди вакцинированных лиц без ВИЧ-инфекции (97% 64/66)23. Более раннее исследование показало, что только 3 (17%) из 18 ВИЧ-инфицированных младенцев в странах с низкими доходами населения продуцировали специфические в отношении вируса ЖЛ нейтрализующие антитела в пределах 10 месяцев после вакцинации по сравнению с 42 (74%) из 57 ВИЧ-инфицированных младенцев, подобранных по возрасту и состоянию питания24. Механизмы, лежащие в основе сниженного иммунного ответа у ВИЧ- инфицированных лиц не ясны, но, вероятно, коррелируют с уровнями ВИЧ-РНК и числа CD4 Т-клеток25. Необходимы дальнейшие исследования в этом отношении с целью оценки соответствия этих данных. Несколько исследований, посвященных изучению иммуногенности при вакцинации против ЖЛ при беременности дали неравнозначные результаты. Обследование беременных женщин, вакцинированных во время массовой кампании в Нигерии в 1990-х годах, показало, что только 39% из них продемонстрировали сероконверсию после получения вакцины в период третьего триместра26. Однако недавно проведенное обследование 441 женщины в Бразилии, которые были непреднамеренно вакцинированы во время первого триместра, показало, что 95% из них продуцировали антитела против ЖЛ класса IgG27. Эти данные дают возможность предполагать, что пропорция вакцинированных беременных женщин, которые демонстрируют сероконверсию, варьирует, вероятно, в зависимости от триместра, в течение которого они были вакцинированы. Безопасность, введение одновременно с другими вакцинами и предосторожности При клинических испытаниях у 25% вакцинированных регистрировались такие легкие побочные проявления, как головная боль, миалгия, небольшое повышение температуры, 22 de Filippis AM et al. Isolation and characterization of wild type yellow fever in cases temporally associated with 17DD vaccination during an outbreak of yellow fever in Brazil.Vaccination, 2004, 22: 1073–1078. 23 Veit O et al. Immunogenicity and safety of yellow fever vaccination for 102 HIV-infected patients. Clinical Infectious Diseases, 2009, 48(5): 659–666. 24 Sibailly TS et al. Poor antibody response to yellow fever vaccination in children infected with human immunodeficiency virus type 1. Pediatric Infectious Disease Journal, 1997, 16: 1177–1179. 25 Veit O et al. Yellow fever vaccination in HIV-infected patients. HIV therapy, 2010, 4,(1):17–26. 26 Nasidi A et al. Yellow fever vaccination and pregnancy: a four-year prospective study. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 1993, 87(3):337–339. 27 Suzano CE et al. The effects of yellow fever immunization (17DD) inadvertently used in early pregnancy during a mass campaign in Brazil. Vaccine, 2006, 24(9): 1421– 1426. дискомфорт в месте инъекции, крапивница и сыпь28. У вакцинированных лиц женского пола отмечается местных побочных проявлений больше, чем у мужчин, в то время как системные проявления чаще наблюдаются у вакцинированных лиц мужского пола. Существует 3 категории поствакцинальных побочных проявлений (ППП) при вакцинации против ЖЛ: 1. Немедленная тяжелая реакция гиперчувствительности или анафилаксия. По оценке, анафилактическая реакция наблюдается у 0,8 на 100 000 вакцинированных, обычно среди лиц с аллергией в отношении яиц или желатина. 2. Связанные с вакциной против ЖЛ неврологические заболевания (YEL-AND), группа неврологических состояний, вызванных либо непосредственно вирусной инвазией центральной нервной системы вакцинным вирусом, что приводит к развитию менингита или энцефалита, либо аутоиммунной реакцией, которая приводит к возникновению синдрома Гийена-Барре или острого диссеминированного энцефаломиелита. 3. Связанное с вакциной против ЖЛ висцеротропное заболевание (YEL-AVD), которое возникает в результате репликации и распространения вакцинного вируса по типу, как при естественном инфицировании. При случаях YEL-AVD развиваются типичные дисфункции или недостаточность многих органов, и более 60% таких случаев заканчивается летальным исходом. На сегодняшний день все зарегистрированные и опубликованные случаи YEL-AND и YEL-AVD описаны в связи с первичной вакцинацией, при этом уровень YEL-AND был 0,25-0,8 на 100 000 доз вакцины, а уровень YEL-AVD был 0,25-0,4 на 100 000 доз вакцины28,29. Ассоциация серьезных ППП, как YEL-AVD, с первичной вакцинацией может объясняться виремией, которая наблюдается после вакцинации у многих реципиентов, впервые привитых. Виремия не фиксировалась среди реципиентов, получивших бустерную дозу вакцины против ЖЛ. Заболеваемость YEL-AND и YEL-AVD в эндемичных в отношении ЖЛ странах совершенно неизвестна, хотя недавно полученные данные постмаркенгингового эпиднадзора из Бразилии продемонстрировали следующие цифры для YEL-AND 1,1 на 100 000 доз и для YEL-AVD 0,019-0,31 на 100 000 доз вакцины30. В отчете о побочных проявлениях в период проведения кампаний массовой превентивной вакцинации в восьми странах Западной Африки в 2007-2010 гг. были даны более низкие уровни ППП, чем выявленные при наблюдении за путешествующими лицами31. В этих восьми странах уровень YEL-AND был 0,016 на 100 000 доз введенной вакцины, а уровень YEL-AVD был 0,013 на 100 000 доз, и уровень реакций гиперчувствительности был 0,029 на 100 000 доз. Задокументированный в 1960 году высокий уровень YEL-AND среди младенцев привел к тому, что возраст младше 6 месяцев был определен как противопоказание для вакцинации против ЖЛ. Риск возникновения YEL-AND обратно пропорционален возрасту20. По этой 28 Lindsey NP et al. Adverse event reports following yellow fever vaccination. Vaccine, 2008, 26(48):6077–6082. 29 Khromava AY et al. Yellow fever vaccine: an updated assessment of advanced age as a risk factor for serious adverse events. Vaccine, 2005, 23(25):3256–3263. 30 de Menezes Martins R et al. Yellow Fever Vaccine Post-marketing Surveillance in Brazil. Procedia in Vaccinology, 2010, 2:178–183. 31 Breugelmans JG et al. Reporting rates in mass campaignsVaccine, 2013, 31(14): 1819–1829. причине вакцинация не рекомендуется младенцам в возрасте 6-8 месяцев, исключая время эпидемий, когда риск передачи вируса ЖЛ может быть чрезвычайно высоким. В отчетах, предполагающих более высокий риск появления ППП у лиц в возрасте старше 60 лет, использовались повозрастные показатели (RR) и соотношение уровней частоты проявлений (RRR) в качестве показателей, определяющих риск для лиц более старшего возраста, наряду с вариантами определения случая. Системный обзор ВОЗ32, 33, 34 показал, что общее число зарегистрированных случаев YEL-AVD среди лиц в возрасте 60 лет и старше было высоким (n=19) по сравнению со всеми другими скомбинированными возрастными группами (n=22). После применения Брайтонской классификации в отношении диагностического критерия неоспоримости факта и причинной связи в отношении опубликованных данных обследования путешественников, пересчитанные RR оставались наиболее высокими среди лиц в возрасте 70 лет и старше, но были также значительно выше среди лиц в возрасте 60 лет и старше. Только при проведении одного исследования в эндемичной стране, результаты которого были опубликованы, повозрастные RR были рассчитаны в отношении YEL-AVD30. Хотя это исследование продемонстрировало несколько более высокие RR в отношении YEL- AVD среди лиц в возрасте 60 лет и старше, чем средние RR, рассчитанные RRR [RRR=2,57, 95 ДИ (0,57-8,54)] не показали значительной разницы между лицами в возрасте 60 лет и старше и сравниваемым населением в возрасте от 15 до 59 лет. Более часто виремия при применении вакцины с более высокими уровнями копии РНК наблюдалась при проведении недавнего исследования при сравнении более старших первичных реципиентов вакцины с более молодыми первичными реципиентами вакцины. Кроме того, реципиенты более старших возрастных групп продемонстрировали ответ в виде появления антител с задержкой. Авторы выдвинули гипотезу, что более замедленный ответ в виде появления антител и увеличение виремии среди лиц более старшего возраста могут вызывать повышенный риск возникновения серьезных побочных проявлений35. Имеются весьма ограниченные данные по поводу вакцинации против ЖЛ в период беременности, полученные в результате проведения нескольких небольших исследований, когда беременные женщины были либо вакцинированы непреднамеренно, либо получили вакцину во время вспышек. Два недавно опубликованных исследования27,36 показали, что нет повышенного риска дефекта развития и смерти плода. Эти данные не поддерживают 32 Rafferty, E et al. Risk of yellow-fever vaccine associated viscerotropic disease among the elderly: systematic review. Background document SAGE April 2013 meeting http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/4_Draft_article_YF-AVD_Elderly_19_Feb.pdf 33 Grading of scientific evidence – Table 2. Yellow fever vaccination-associated viscerotrophic disease in people aged ≥ 60 years living in endemic areas. Available from http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/yellow_fever_viscerotropic_60_years_endemic_areas. pdf, accessed June 2013. 34 Grading of scientific evidence – Table 3. Yellow fever vaccination-associated viscerotrophic disease in people aged ≥ 60 years . Available from http://www.who.int/ entity/immunization/position_papers/yellow_fever_viscerotropic_60_years_travellers.pdf, accessed June 2013. 35 Roukens AH et al. Elderly subjects have a delayed antibody response and prolonged viraemia following yellow fever vaccination: A prospective controlled cohort study. PLoS One, 2011, 6(12): e27753. 36 Cavalcanti DP, et al. Early exposure to yellow fever vaccine during pregnancy. Tropical Medicine & International Health, 2007;12:833-837 . ранее проведенное исследование37, в результате которого предполагалось, что повышенный риск самопроизвольного аборта у 39 беременных женщин был связан с получением вакцины [RR=2,57, 95 ДИ (0,7-8,0)]. Имеющиеся данные не дают оснований для беспокойства в отношении безопасности одновременного введения вакцины против ЖЛ и вакцин против полиомиелита (живой и инактивированной), холеры, дифтерии, гепатитов А и В, гриппа, брюшного тифа, краснухи, коклюша, столбняка, кори и паротита, а также БЦЖ. Однако данные имеют значительные изъяны: большинство исследований было неадекватно, многие не включали все потенциально целевые группы населения, и ни одно не включало представителей специальных групп населения. Иммуногенность обычно не подвергается изменениям, когда вакцина против ЖЛ вводится одновременно с другими вакцинами. Наиболее заметное исключение из правила было выявлено при изучении одновременного введения вакцины против ЖЛ и комбинированной вакцины против кори, паротита и краснухи (КПК) детям в возрасте 12- 23 месяцев38. При этом отмечалось значительное снижение уровней сероконверсии и средней геометрической величины титров в отношении ЖЛ, паротита и краснухи, когда вакцины вводились одновременно. Не наблюдалось снижения иммунного ответа на вакцину против кори. Введение КПК и вакцины против желтой лихорадки с интервалом в 30 дней уменьшало этот эффект. Некоторые производители рекомендуют, чтобы инъекционные вакцины против холеры или брюшного тифа не вводились одновременно с вакциной против ЖЛ. Производители также указывают лихорадочное состояние, астению и беременность в качестве противопоказаний, но заявляют, что беременные женщины могут быть вакцинированы во время эпидемий инфекции по распоряжению местных руководителей здравоохранения (см.позицию ВОЗ ниже в отношении применения вакцины против ЖЛ во время беременности и грудного вскармливания). Экономическая эффективность При анализе в 1970-х годах соотношения риск – польза профилактической иммунизации против ЖЛ и вакцинации, проводимой для борьбы с ЖЛ во время вспышки был сделан вывод, что чрезвычайная массовая иммунизация была менее затратной стратегией, чем профилактическая иммунизация, и некоторые страны использовали этот подход в то время39. Последующее исследование40 по изучению экономической эффективности внедрения вакцины против ЖЛ в программу иммунизации в Нигерии представило расчеты, что чрез 15-18 лет плановая иммунизация будет в 7-8 раз более эффективной, 37 Nishioka Sde A et al. Yellow fever vaccination during pregnancy and spontaneous abortion: a case-control study. Tropical Medicine & International Health, 1998,3 (1): 29–33. 38 Nascimento Silva JR et al. Mutual interference on the immune response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles mumps and rubella. Vaccine, 2011, 29(3): 6327–6334. 39 Brès P. Benefit versus risk factors in immunization against yellow fever. Developments in Biological Standardization, 1979, 43:297–304. 40 Monath TP, Nasidi A. Should yellow fever vaccine be included in the expanded program of immunization in Africa? A cost-effectiveness analysis for Nigeria. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 1993, 48(2): 274–299. чем чрезвычайная борьба со вспышкой с целью предотвращения случаев инфекции и смертельных исходов от нее. Анализ экономической эффективности, проведенный в 23 странах риска в отношении ЖЛ в Африке и приведший к созданию резервного запаса вакцины против ЖЛ41 в 2005 году, показал, что добавление профилактических кампаний в поддержку программ плановой иммунизации против ЖЛ экономически эффективно, особенно если страны высокого риска являются целью таких профилактических кампаний. Основными компонентами затрат являются человеческие ресурсы, управление программой, социальная мобилизация и транспортировка, а не цена вакцины. Позиция ВОЗ Основная цель и стратегия использования вакцины против ЖЛ Вакцинация против ЖЛ преследует 3 цели: защитить население, проживающее в эндемичных территориях и подверженных эпидемиям инфекции; защитить лиц, путешествующих в такие территории; и предотвратить международное распространение инфекции путем минимизации риска завоза вируса лицами с виремией42. Одна доза вакцины достаточна для создания длительного, на всю жизнь, иммунитета против ЖЛ; в бустерной дозе нет необходимости. В свете существующего распространения вируса ЖЛ и доказанной эффективности и безопасности вакцинации против ЖЛ ВОЗ рекомендует всем эндемичным странам внедрить вакцину против ЖЛ в свои плановые программы иммунизации. Календари прививок Эндемичные страны. В эндемичных в отношении ЖЛ странах рекомендуется прививать детей против ЖЛ в возрасте 9-12 месяцев во время, когда им вводится коревая вакцина. Все страны с территориями риска возникновения ЖЛ должны установить время внедрения вакцины против ЖЛ в свои программы иммунизации. Кроме того, кампании массовой вакцинации рекомендуются для жителей территорий риска, где наблюдается низкий охват прививками. Вакцинации должны подвергаться все жители в возрасте 9 месяцев и старше во всех районах, где зарегистрированы случаи заболевания. Вопросы снабжения вакциной необходимо иметь в виду, когда планируются кампании вакцинации. Путешественники. Вакцина должна быть предложена всем невакцинированным путешественникам в возрасте старше 9 месяцев, выезжающим в территории риска и приезжающим оттуда, за исключением тех, кто имеет противопоказания для вакцинации против ЖЛ. 41 Yellow Fever Stockpile Investment Case. Submitted by the Yellow Fever Task Force to the Global Alliance for Vaccines and Immunization (GAVI) in December 2005. 42 Международные медико-санитарные правила предусматривают, что страны, стремящиеся избежать завоза вируса, могут требовать у путешественников, прибывающих из эндемичных регионов, доказательства получения вакцинации против желтой лихорадки путем предоставления международного сертификата вакцинации и профилактики. Детали по этому вопросу на сайте http://www.who.int/ihr/еn/. Продолжительность действия сертификата, установленная в настоящее время в 10 лет, будет изменена с учетом мнения экспертов о том, что иммунитет является пожизненным. В настоящее время путешественники должны знать, что международный сертификат вакцинации, свидетельствующий о вакцинации, полученной в течение последних 10 лет, может по-прежнему быть востребован при въезде в некоторые страны. Специальные группы населения, противопоказания и предостережения Вакцина против ЖЛ может быть предложена ВИЧ-инфицированным лицам без симптомов заболевания с числом CD4 Т-клеток 200 или более на мм3. Хотя данные относительно безопасности и иммуногенности вакцины против ЖЛ весьма ограниченные, когда она применяется среди ВИЧ-инфицированных детей, вакцина может вводиться всем таким детям, которые клинически пребывают в хорошем состоянии. Тестирование на ВИЧ-инфекцию не является необходимым условием для вакцинации. Принимая во внимание, что вакцина против ЖЛ живая, оценка соотношения риск – польза должна предприниматься в отношении всех беременных и кормящих женщин. В эндемичных территориях или во время вспышек ЖЛ польза от вакцинации против ЖЛ, вероятно, намного превышает риск потенциальной передачи вакцинного вируса плоду или младенцу. Беременные женщины и кормящие грудью матери должны получать консультации относительно потенциальной пользы и риска, связанных с вакцинацией, для того чтобы на основании полученной информации они могли принять решение по поводу вакцинации. Кормящие грудью женщины должны быть проинформированы о несомненной пользе грудного вскармливания в сравнении с другими альтернативами. Вакцинация рекомендуется беременным или кормящим грудью женщинам, выезжающим в эндемичные территории, если такая поездка не может быть отменена или отложена. Вакцина противопоказана детям в возрасте младше 6 месяцев и не рекомендуется детям в возрасте 6-8 менсяцев, за исключением возникновения эпидемий, когда риск инфицирования вирусом ЖЛ может быть чрезвычайно высоким. Другими противопоказаниями для вакцинации против ЖЛ являются гиперчувствительность к яичному белку и тяжелый иммунодефицит. Состояния и виды лечения, которые должны приниматься во внимание с точки зрения ослабления иммунитета, включают: первичные иммунодефициты, нарушения функции вилочковой железы, клинически проявляемая ВИЧ-инфекция или число CD4 Т-клеток меньше 200 на мм3, злокачественное новообразование с применением химиотерапии, недавно произведенная трансплантация кроветворных стволовых клеток, лечение иммунодепрессантами или препаратами с иммуномодулирующим действием (например, большие дозы кортикостероидов, препараты, вызывающие алкилирование, антиметаболические средства, ингибиторы TNF- α, блокаторы IL-1 или другие моноклональные антитела, нацеленные на иммунные клетки), а также проводимая в настоящее время или недавно проведенная радиотерапия, нацеленная на иммунные клетки. В то время как риск возникновения побочных проявлений выше среди лиц в возрасте 60 лет и старше, риск в целом остается небольшим. Основываясь на имеющихся в настоящее время данных, рекомендуется соблюдать предосторожность при вакцинации лиц этого возраста против ЖЛ. Оценка соотношения риск – польза в отношении вакцинации против ЖЛ должна проводиться для каждого лица этого возраста, которое не было вакцинировано и которому вакцинация рекомендована. Оценка риска должна приниматься во внимание с учетом риска возникновения ЖЛ (например, место, сезон, продолжительность возможного воздействия, профессиональная деятельность и развлечения, местный уровень передачи вируса в потенциальных районах воздействия) в противоположность риску потенциального возникновения поствакцинальных побочных проявлений (например, возраст, состояние здоровья, медикаментозное лечение). Вакцина против ЖЛ может вводиться одновременно с другими вакцинами. Как правило, любая живая вакцина может вводиться либо одновременно, либо с интервалом в 4 недели. Оральная полиовакцина может применяться в любое время в отношении вакцинации против ЖЛ. Эпиднадзор и приоритеты в области научных исследований Стратегии борьбы с ЖЛ должны включать тщательный эпиднадзор за случаями ЖЛ и возможными поствакцинальными побочными проявлениями. Эпиднадзор в различных странах и клинические исследования должны использоваться для выявления специфических групп населения повышенного риска (таких как младенцы или ВИЧ- инфицированные пациенты), которые гипотетически могут получить пользу от второй или бустерной дозы вакцины. Эпиднадзор должен быть укреплен и поддержан соответствующими диагностическими возможностями. Научные исследования необходимы для получения дополнительных данных о безопасности и иммуногенности вакцины против ЖЛ, в том числе о продолжительности иммунитета у ВИЧ-позитивных взрослых лиц и детей с числом CD4 Т-клеток более 200 на мм3. Хорошо спланированные и адекватно поддержанные исследования необходимы и для оценки одновременного введения вакцины против ЖЛ и других живых вакцин, включая КПК, и оценки безопасности и иммуногенности вакцины при ее применении среди беременных женщин и лиц в возрасте 60 лет и старше.

Parte Epidemiológico Semanal (Weekly epidemiological record / Relevé épidémiologique hebdomadaire) 5 de JULIO DE 2013, Año 88 N.º 27, 2013, 88, 269–284 http://www.who.int/wer Índice 269 Vacunas y vacunación contra la fiebre amarilla Documento de posición de la OMS – junio de 2013 Vacunas y vacunación contra la fiebre amarilla Documento de posición de la OMS – junio de 2013 Introducción De conformidad con su cometido de brindar orientación a los Estados Miembros en asuntos de política sanitaria, la OMS publica una serie de documentos de posición actualizados regularmente sobre vacunas y combinaciones de vacunas contra enfermedades que afectan a la salud pública internacional. Estos documentos se refieren principalmente al uso de las vacunas en programas de inmunización a gran escala. En ellos se resume la información básica esencial sobre las enfermedades y las vacunas, y al final se enuncia la posición actual de la OMS sobre el uso de estas últimas a nivel mundial. Los documentos son examinados por expertos de la OMS y expertos externos y son analizados y aprobados por el Grupo de Expertos de la OMS en Asesoramiento Estratégico sobre Inmunización (SAGE).1 Los documentos de posición van dirigidos principalmente a los funcionarios nacionales de salud pública y a los directores de los programas de inmunización, pero también pueden ser de interés para los organismos internacionales de financiación, los fabricantes de vacunas, la comunidad médica, los medios de información científica y el público. En http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf se proporciona una descripción del proceso seguido para elaborar los documentos de posición sobre vacunas. Este documento sobre vacunas y vacunación contra la fiebre amarilla (FA), que reemplaza al correspondiente documento de posición de la OMS de 2003, reseña importantes avances en esta materia. 1 Véase: http://www.who.int/immunization/sage/es/index.html Las recomendaciones sobre el uso de las vacunas contra la FA han sido objeto de debate por última vez por parte del SAGE en su reunión de abril de 2013; los datos científicos presentados en dicha ocasión pueden consultarse en el enlace siguiente: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/en/index.html. Antecedentes Epidemiología y carga de morbilidad La FA es una virosis transmitida por mosquitos al ser humano y a otros primates; actualmente es endémica en 44 países de las regiones tropicales de África y América del Sur. Según las estimaciones de la OMS de principios de los años 90 del siglo pasado,2 cabe esperar que cada año haya en el mundo unos 200 000 casos de FA, 30 000 de ellos mortales; el 90% de esos casos se registrán en África. Un análisis reciente de fuentes africanas de datos, que debería publicarse más tarde este mismo año, arrojó estimaciones similares para 1995, pero vaticina para el año 2013 en África una carga de morbimortalidad ligeramente menor, de 84 000–170 000 casos graves y 29 000–60 000 muertes.3 Sin vacunación, estas cifras habrían sido mucho mayores. La distribución de los casos de FA por edad, sexo y profesión difiere en África y América del Sur, lo cual es un reflejo de los diferentes ciclos de transmisión. Se han observado tres tipos de ciclos de transmisión: (i) La FA selvática (o silvestre) suele ser una enfermedad que afecta a los primates no humanos y se transmite a través de varias especies de mosquitos de los géneros Haemagogus y Aedes que viven en la capa superior de la masa forestal. La transmisión al ser humano es fortuita, a través de picaduras de mosquitos que han extraído su alimento de primates virémicos. La AF selvática es el tipo más frecuente en América Central y del Sur, donde la mayoría de los seres humanos infectados (70–90%) son varones adultos jóvenes que trabajan en la pluviselva o en su vecindad. (ii) La transmisión intermedia de la FA se observa en las regiones húmedas de África, donde las especies de Aedes pueden reproducirse tanto en la naturaleza como alrededor de los hogares e infectar tanto a los primates como a los seres humanos. La transmisión intermedia provoca generalmente casos esporádicos que surgen simultáneamente en distintos pueblos de la misma zona, pero este ciclo de transmisión también se ha asociado a importantes brotes de la enfermedad. (iii) La transmisión urbana de la FA origina grandes epidemias que ocurren cuando las personas infectadas se desplazan a zonas densamente pobladas en las que la población local tiene poca o ninguna inmunidad contra la FA y donde la especie Aedes aegypti es activa. Los mosquitos infectados transmiten el virus de una persona a otra. A. aegypti, el vector más importante en los brotes urbanos, tanto en África como en América del Sur, está bien adaptado a los entornos domésticos humanos, se alimenta preferentemente de sangre humana y pica en horario diurno, de modo que los mosquiteros 2 OMS: Programa Ampliado de Inmunización. The resurgence of deadly yellow fever. EPI UPDATE 21, marzo de 1992. 3 Garske et al. 2013, manuscrito en preparación. Resumen de los métodos y resultados disponible solo en inglés en: http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/YellowFeverBurdenEstimation_Summary2013.pdf , consultado en agosto de 2013. impregnados de insecticida ofrecen poca protección contra este vector. Se reproduce en tanques de agua y en pequeños volúmenes de agua dentro de receptáculos desechados, como recipientes de plástico, latas y neumáticos viejos; al no depender exclusivamente de la lluvia, es capaz de sobrevivir en zonas relativamente secas. A. aegypti infesta ahora regiones de las que se había eliminado. Los cambios en el uso de las tierras, como la deforestación, la penetración humana más profunda en la pluviselva y factores ecológicos y ambientales, como el cambio climático, han favorecido colectivamente la infestación por A. aegypti. Las regiones del sur de Europa, África del Norte, América del Sur, Asia, Australia y Oceanía infestadas por esta especie se consideran asimismo expuestas al riesgo de introducción de la FA. Nunca se han señalado casos de FA en la India ni en otras partes de Asia, pero estas regiones reúnen todas las condiciones necesarias para el establecimiento de la enfermedad: infestación de zonas urbanas por A. aegypti, niveles reducidos de inmunidad poblacional, grandes desplazamientos de la población humana, que incluye frecuentes viajes internacionales por vía aérea, y asentamientos urbanos densamente poblados. La gran mayoría (> 90%) de los casos y las muertes notificadas ocurren en el África subsahariana, donde la FA es un importante problema de salud pública, que se manifiesta en forma de epidemias. En las regiones endémicas de África, la inmunidad natural a la FA se adquiere con la edad, de modo que los niños son los más vulnerables.4 África también es objeto de brotes periódicos e imprevisibles de FA urbana. Los 31 países africanos que ahora se consideran endémicos5 albergan una población total de 610 millones de habitantes, de los cuales más de 219 millones viven en zonas urbanas.6 En América Central y América del Sur, la incidencia de la FA es estacional y está vinculada a las grandes lluvias y a la elevada humedad y temperatura; en 13 países la enfermedad es endémica.5 Aunque en esas regiones solo se registran casos esporádicos y brotes pequeños, prácticamente todos los grandes centros urbanos de las zonas tropicales americanas han sido reinfestados por A. aegypti, y la mayor parte de los habitantes urbanos son vulnerables a la FA debido a la baja cobertura inmunitaria. El mejoramiento de los caminos, el mayor asentamiento humano en la región amazónica y la fluidez de los desplazamientos de la población humana han entrañado un mayor tránsito de personas no vacunadas por las zonas endémicas. Por estos motivos, se considera que América del Sur corre en la actualidad un mayor riesgo de epidemias urbanas que nunca antes en los últimos 50 años. Un estudio ha permitido estimar que los viajeros no vacunados que visitan regiones de África durante los períodos de actividad epidémica tienen un riesgo de 1 en 267 de contraer la enfermedad y un riesgo de 1 en 1333 de morir a causa de ella; el riesgo es probablemente menor entre períodos epidémicos.7 Se considera que el riesgo de enfermedad y muerte para los individuos que viajan a América del Sur es 10 veces menor que el de los que viajan a África debido a que la transmisión del virus ocurre en la capa superior de la masa forestal, 4 Monath TP et al. Chapter 38, Yellow fever vaccine. In Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines, 6th edition. Elsevier Saunders, 2013: 2903–3156. 5 Lista OMS de países en los que la fiebre amarilla es endémica, 2013 [inédita]. 6 OMS: Sitio web de Alerta y Respuesta Mundiales ( GAR) – Enfermedades – Fiebre amarilla. (Disponible solo en inglés en: http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/impact1/en/index.html , consultado en agosto de 2013.) 7 Monath TP, Cetron MS. Prevention of yellow fever in persons traveling to the tropics. Clinical Infectious Diseases, 2002, 34: 1369–1378. lejos del contacto humano, y a que la cobertura vacunal es mayor. No obstante, el riesgo de contraer FA para los viajeros es difícil de predecir debido a las variaciones de los determinantes ecológicos de la transmisión del virus y a las conductas protectoras, los perfiles inmunitarios y las actividades. Impacto de la vacunación La vacunación a gran escala contra la FA ha sido extremadamente eficaz. Sin embargo, en los lugares en que las campañas han cesado y la cobertura vacunal no se ha mantenido, se han observado recidivas de la enfermedad que dieron por resultado brotes importantes en países donde la enfermedad se consideraba prácticamente desaparecida. En los países francófonos de África Occidental, la vacunación obligatoria hizo que la enfermedad desapareciera gradualmente. Problemas relacionados con la seguridad de la vacuna neurotrópica francesa llevaron a modificar la política y a suspender la inmunización sistemática de los niños contra la FA en 1960–1961. Menos de 5 años después de haber cesado dicha inmunización, en 1965 y por primera vez en 28 años, se observó un resurgimiento de la FA de carácter epidémico en el Senegal.4 Nigeria tuvo una buena cobertura vacunal contra la FA hasta los años 60 del siglo pasado. A mediados de los ochenta, se registraron brotes en ese país, que entre 1986 y 1991 se habían convertido en una serie de epidemias importantes, con 16 230 casos y 3633 muertes.8 Durante dichas epidemias, solamente los individuos no vacunados padecieron la FA, pues aquellos que habían recibido la vacuna décadas atrás permanecieron protegidos.9 La FA sigue estando presente en África y América del Sur; se han registrado casos de FA en regiones en las que no se habían notificado durante décadas (p. ej., en el norte de la Argentina, el sur del Brasil, el sur del Camerún y en la República Centroafricana, el Paraguay y Uganda). Recientemente se produjo un brote importante en la región de Darfur (Sudán), donde a finales de diciembre de 2012 se habían notificado 847 casos sospechosos de FA, 171 de ellos mortales. El brote se extendió al Chad, donde se registraron, en diciembre de ese mismo año, 139 casos sospechosos y 9 muertes. El patógeno El virus de la FA es la especie prototípica del género Flavivirus, que comprende alrededor de 70 virus distintos transmitidos por artrópodos. El núcleo del pequeño virus envuelto de la FA contiene una molécula de ácido ribonucleico (ARN) monocatenario de polaridad positiva que codifica 3 proteínas estructurales y 7 proteínas no estructurales. La proteína de la envoltura vírica desempeña una función esencial en el citotropismo, la virulencia y la inmunidad. Se han descubierto mutaciones en distintos genes víricos capaces de alterar esas funciones. Un análisis de la secuencia genómica ha permitido clasificar las cepas naturales del virus de la FA en por lo menos 7 genotipos: 5 están presentes en África, y los 2 restantes en América del Sur. La variación genotípica no se acompaña de diferencias antigénicas entre cepas, de modo que 8 OMS: Observatorio Mundial de la Salud – Estadísticas de los países – Perfil nacional de Nigeria. (Disponible solo en inglés en: http://www.who.int/gho/countries/nga/country_profiles/en/, consultado en agosto de 2013.) 9 Grupo de Trabajo OMS/SAGE sobre Fiebre Amarilla. YF working group background paper preparado para la reunión del SAGE de abril de 2013. (Disponible solo en inglés en: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf, consultado en agosto de 2013.) la vacuna 17D, que se fabrica a partir de cualquiera de las 2 subcepas 17D-204 o 17DD, resulta eficaz contra todos los genotipos del virus de la FA en ambos continentes. Inmunidad tras la infección natural El virus de la FA induce una respuesta inmunitaria rápida: los anticuerpos IgM aparecen durante la semana siguiente a la infección. Su concentración alcanza un valor máximo en la segunda semana, para luego disminuir en los 1–2 meses que siguen, pero pueden permanecer detectables durante varios años.10 Por lo tanto, la presencia de dichos anticuerpos no siempre indica infección reciente. Los anticuerpos IgG neutralizantes específicos, que son los mediadores principales de la protección, aparecen al final de la primera semana y perduran durante por lo menos 35 años o durante toda la vida. La prueba de neutralización se considera la más sensible y específica de la respuesta inmunitaria específica del huésped a la infección y se basa en el principio de que el virión infeccioso puede ser neutralizado por anticuerpos específicos y perder de esa forma la capacidad para infectar células permisivas. Estudios de provocación en monos han revelado que un logaritmo del índice de neutralización > 0,7 se correlaciona con la protección inmunitaria después de la vacunación, y esa correlación es aprovechada en los estudios sobre las vacunas contra la FA. La prueba de neutralización por reducción de placas (PNRP) es la prueba diagnóstica utilizada con mayor frecuencia para determinar la ausencia o la presencia de anticuerpos neutralizantes y valorar los títulos de anticuerpos específicos en el suero. El virus natural de la FA induce una protección de por vida contra infecciones ulteriores, pero se sabe relativamente poco acerca de las respuestas inmunitarias celulares a la infección por este virus que tienen lugar en el organismo humano. La infección previa por ciertos flavivirus heterólogos, especialmente el del dengue, parece modular la expresión de la enfermedad y la gravedad de la FA. La determinación de la presencia de anticuerpos neutralizantes es la única prueba actualmente disponible para valorar la inmunidad contra la FA. La enfermedad La infección por el virus de la FA puede ser asintomática o provocar una amplia gama de manifestaciones, desde síntomas leves hasta la muerte, pasando por formas graves de la enfermedad con hemorragia e ictericia. Las manifestaciones físicas suelen aparecer 3–6 días después de la picadura por un mosquito infectado. El virus primero se multiplica en el lugar de la inoculación y después se difunde hacia los ganglios linfáticos. Posteriormente migra hacia el hígado, el bazo, la médula ósea, los riñones y el miocardio, pero rara vez se propaga al cerebro, pues presenta una afinidad más viscerotrópica que neurotrópica. Por lo general, la enfermedad aparece de forma brusca, con fiebre, dolor muscular (especialmente en la espalda), dolor de cabeza, escalofríos, falta de apetito y náuseas o vómitos. A menudo se produce una congestión de la conjuntiva y del rostro, así como una relativa bradicardia, en presencia de fiebre. El paciente suele ser virémico durante este período, que dura entre 3 y 6 días. 10 Gibney K et al. Detection of anti-Yellow Fever Virus Immunoglobulin M Antibodies at 3–4 Years Following Yellow Fever Vaccination. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2012, 87 (6): 1112–1115. En un 15% de las personas infectadas la enfermedad recurre en una forma más grave tras una remisión breve de 2–24 horas,11 con síntomas tales como fiebre, náuseas, vómitos, dolor epigástrico, ictericia, insuficiencia renal e inestabilidad cardiovascular. También puede manifestarse una diátesis hemorrágica que provoca hemorragias digestivas, hematuria, petequias cutáneas, equimosis, epistaxis y sangrado gingival y en los lugares de punción con aguja. Entre las manifestaciones físicas figuran la ictericia escleral y dérmica, hemorragias en distintos lugares y una sensibilidad epigástrica sin hepatomegalia. Las manifestaciones hemorrágicas se deben tanto a la disminución de la síntesis de los factores de coagulación como a una coagulopatía de consumo. Entre el 20 y el 50% de los pacientes con insuficiencia hepatorrenal fallecen, generalmente 7 a 10 días después del inicio de la enfermedad. Los pacientes que sobreviven a la FA pueden padecer debilidad y fatiga prolongadas, pero la curación de las lesiones hepáticas y renales suele ser total.12 Diagnóstico La FA es difícil de diagnosticar clínicamente, sobre todo durante los primeros estadios de la enfermedad febril. Las formas más graves pueden confundirse con el paludismo grave, la leptospirosis, las hepatitis víricas (especialmente las fulminantes), otras fiebres hemorrágicas, las infecciones por otros flavivirus (como el dengue hemorrágico) o intoxicaciones.13 El diagnóstico de presunción de la FA a menudo se basa en los signos clínicos del paciente, los lugares a los que viajó y las fechas de viaje (si el paciente proviene de un país o de una región que no son endémicos), los antecedentes de vacunación, sus actividades y la historia epidemiológica del lugar en el que contrajo la presunta infección. En los primeros estadios de la enfermedad a veces es posible aislar el virus en muestras de sangre o detectarlo mediante una reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR).14 No obstante, el diagnóstico de laboratorio de la FA generalmente se lleva a cabo mediante un análisis del suero para detectar los anticuerpos neutralizantes y las IgM que reconocen específicamente el virus. La infección no siempre induce concentraciones detectables de IgM específicas, especialmente en personas que han sido infectadas previamente por otros flavivirus.15 Por otro lado, después de la vacunación, las IgM anti-FA pueden seguir siendo detectables durante más de un año, por lo que es posible que una respuesta vacunal normal se atribuya equivocadamente a una infección por una cepa natural del virus de la FA.16 Un resultado positivo en una prueba serológica de detección de IgM anti-FA no es suficiente para confirmar un caso. Si una persona bajo sospecha de haber contraído la enfermedad da positivo en dicha prueba, hay que efectuar análisis serológicos específicos de otros flavivirus 11 Monath, TP. Yellow fever: an update. Lancet Infectious Diseases, 2001, 1( 1):11–20. 12 Kirk R. Epidemic of yellow fever in Nuba Mountains, Anglo-Agyptian Sudan. Annals of Tropical Medicine, 1941, 35: 67–113. 13 Izurieta, RO et al. Anamnestic immune response to dengue and decreased severity of yellow fever. Journal of Global Infectious Diseases, 2009, 1:111–116. 14 Véase n.o 47, 2010, pp. 465–472. 15 Niedrig M et al. Evaluation of an indirect immunofluorescence assay for detection of immunoglobulin M (IgM) and IgG antibodies against yellow fever virus. Clinical and Vaccine Immunology, 2008, 15: 177–181. 16 Monath TP. Neutralizing antibody responses in the major immunoglobulin classes to yellow fever 17D vaccination of humans. American Journal of Epidemiology, 1971, 93:122. corrientes. Las concentraciones de anticuerpos neutralizantes deben determinarse mediante una PNRP, que es más específica de la FA. Es necesario tener en cuenta los antecedentes de vacunaciones recientes a la hora de interpretar los resultados de las pruebas de detección de la FA. Tratamiento Hasta ahora no hay pruebas de que las terapias antivíricas específicas u otros tratamientos farmacológicos sean eficaces contra el virus de la FA. La ribavirina se usa en algunos países para tratar a los pacientes en la fase virémica temprana de la enfermedad, pero todavía no se dispone de suficientes pruebas de la eficacia y la seguridad de esta intervención. No existe ninguna recomendación de la OMS sobre el tratamiento con ribavirina. El tratamiento consiste en medidas de apoyo. En las formas leves se usa el paracetamol para tratar la fiebre, las mialgias y el dolor de espalda, y el paciente puede recibir tratamiento a domicilio. Es necesario evitar los salicilatos debido a la posibilidad de hemorragia digestiva y trombocitopenia. En las formas graves, el tratamiento de ciertas manifestaciones requiere cuidados intensivos en el hospital. Vacunas Todas las vacunas contra la FA comercializadas actualmente son vacunas atenuadas elaboradas con virus vivos del linaje 17D, que se concibieron hace más de 80 años mediante pases empíricos por cultivo de tejidos, especialmente en embriones de pollo. La vacuna neurotrópica francesa, que se producía en cerebros de ratones, se dejó de fabricar en 1982 a raíz de una elevada incidencia de encefalitis posvacunal. Las vacunas actuales se elaboran a partir de una cepa natural del virus de la FA, que se aisló en Ghana en 1927. Varias mutaciones en los genes estructurales y no estructurales del virus permitieron obtener la variante atenuada 17D. Este virus vacunal atenuado existe en forma de dos subcepas (17D-204 y 17DD), cuyas secuencias nucleotídicas presentan entre sí una homología del 99,9%. La secuenciación nucleotídica ha revelado diferencias que afectan a 20 aminoácidos entre estas cepas vacunales y la cepa natural Asibi. Los viriones del fenotipo resultante no son transmisibles por mosquitos. Ambas cepas se usan para preparar vacunas por cultivo del virus en huevos embrionados. La vacuna contiene sorbitol o gelatina como estabilizante y es liofilizada. No contiene conservantes. Se recomiendan las siguientes condiciones de conservación y manipulación (a menos que se especifique otra cosa en la etiqueta del producto): la vacuna lioiflizada debe conservarse y mantenerse a una temperatura de entre 2 y 8°C, y debe reconstituirse inmediatamente antes de su utilización con el diluyente estéril proporcionado por el fabricante. Tras la reconstitución, la mayoría de las vacunas contra la FA deben permanecer en hielo, protegidas de la luz solar, y se han de desechar al cabo de 1–6 horas (para más detalles, véase el prospecto del producto del fabricante) o al final de la sesión de vacunación, lo que venza primero. Según las recomendaciones actuales de la OMS en materia de calidad, seguridad y eficacia17 de las vacunas atenuadas contra la FA, la dosis inmunizante recomendada no debe ser inferior a 3,0 log10 unidades internacionales. 17 Requirements for yellow fever vaccine (Requirements for Biological Substances No. 3, revised 1995). Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1998, OMS, Serie de Informes Técnicos n.o 872. Disponible solo en inglés en: Las vacunas contra la FA se administran en una dosis única (de 0,5 ml), y los fabricantes recomiendan que se inyecten por vía subcutánea o intramuscular. El lugar de aplicación de la vacuna suele ser la cara lateral de la parte superior del brazo o la cara anterolateral del muslo en los lactantes y niños muy pequeños. Inmunogenia y efectividad Aunque no se han realizado estudios sobre la eficacia de la vacuna contra la FA en el ser humano, varias observaciones respaldan el efecto protector de la vacuna,18 tales como: 1) la ausencia de infecciones adquiridas en el laboratorio entre los trabajadores vacunados; 2) el hecho de que tras el uso inicial de la vacuna en el Brasil y en otros países de América del Sur solo se observaran casos de FA en personas no vacunadas, y 3) la rápida desaparición de los casos durante las campañas de vacunación iniciadas durante las epidemias. Es raro que los individuos sanos no generen anticuerpos neutralizantes después de la vacunación.19 Los ensayos clínicos han revelado que el 80–100% de las personas vacunadas presentan niveles protectores de anticuerpos neutralizantes (logaritmo del índice de neutralizaciónde por lo menos 0,7) en 10 días, y el 99% al cabo de 30 días. La protección conferida dura por lo menos 20–35 años, y probablemente toda la vida. Una revisión sistemática ha permitido identificar seis estudios que indican que una proporción elevada de personas vacunadas (> 90%) presentan concentraciones detectables de anticuerpos neutralizantes en el suero hasta 20 años después de la vacunación.20 En un estudio de las concentraciones de anticuerpos realizado en excombatientes estadounidenses de la Segunda Guerra Mundial, se encontró que más del 80% tenían anticuerpos neutralizantes 30–35 años después de haber recibido una sola dosis de vacuna. Desde la introducción de la vacunación contra la FA en la década de 1930, y con más de 540 millones de dosis vacunales administradas desde entonces, solo se han identificado 12 casos sospechosos de FA posvacunal.21 Tres de ellos carecían de la correspondiente confirmación por parte de un laboratorio, y los datos de laboratorio de otros siete eran dudosos o insuficientes. En dos individuos solo habían transcurrido dos semanas entre la vacunación y la aparición de los síntomas, por lo que quizás no tuvieron tiempo de generar anticuerpos neutralizantes. En ambos casos, la secuenciación nucleotídica reveló la presencia de una cepa natural del virus de la FA y no del virus vacunal.22 Los 12 casos en cuestión eran personas http://www.who.int/entity/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/yellow_fever/WHO_TRS_872_A2.pdf; consultado en agosto de 2013. 18 Staples JE, Gershman M, Fischer M. Yellow Fever Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, US Department of Health and Human services, Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta, 2010, 59. 19 Monath TP et al. Comparative safety and immunogenicity of two yellow fever 17D vaccines(ARILVAX and YF-VAX) in a phase III, multicentre, double blind clinical trial. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2002. 66 (5): 533–541. 20 Gotuzzo E. Efficacy and duration of immunity following yellow fever vaccine: a systematic review on the need of yellow fever booster every 10 years. Documento de referencia preparado para la reunión del SAGE de abril de 2013. (Disponible solo en inglés en: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/1_Background_Paper_Yellow_Fever_Vaccines.pdf, consultado en agosto de 2013.) 21 Gradación de datos científicos – Tabla 1. Necesidad de una dosis de recuerdo de vacuna antiamarílica en individuos inmunocompetentes. Disponible solo en inglés en: http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/yellow_fever_duration_of_protection_immunocompetent.p df , consultado en agosto de 2013. 22 de Filippis AM et al. Isolation and characterization of wild type yellow fever in cases temporally associated with 17DD vaccination during an outbreak of yellow fever in Brazil.Vaccination, 2004, 22: 1073–1078. vacunadas que manifestaron síntomas de FA en los 5 años siguientes a la vacunación, de modo que es muy poco probable que se trate de fallos vacunales secundarios a una merma de la inmunidad. Entre los factores asociados a la incapacidad de producir una respuesta inmunitaria a la vacuna figuran la infección por el VIH, el embarazo y la malnutrición. En un estudio de cohortes retrospectivo reciente, el 83% (65/78) de las personas infectadas por el VIH habían generado anticuerpos específicos contra el virus de la FA durante el primer año posterior a la vacunación. Este porcentaje era significativamente inferior al observado en personas vacunadas sin infección por el VIH (97%, 64/66).23 Un estudio anterior reveló que solo el 17% (3/18) de los lactantes infectados por el VIH en países de ingresos bajos generaban anticuerpos neutralizantes específicos anti-FA en los 10 meses siguientes a la vacunación, frente al 74% (42/57) de los lactantes no infectados por el VIH equiparables en cuanto a edad y estado nutricional.24 Los mecanismos de fondo de la disminución de la respuesta inmunitaria en personas infectadas por el VIH no se conocen a ciencia cierta, pero al parecer se correlacionan con la concentración de ARN del VIH y con las cifras de linfocitos T CD4.25 Es necesario realizar más estudios para evaluar la pertinencia de estos datos. Los pocos estudios en los que se examinó la inmunogenia de la vacunación contra la FA durante la gestación arrojaron resultados variables. Un estudio realizado en gestantes vacunadas durante una campaña de vacunación en masa en Nigeria en los años 90 del siglo pasado indicó que solo el 39% de dichas mujeres presentaban seroconversión después de haber recibido la vacuna durante el tercer trimestre.26 No obstante, un estudio más reciente de 441 gestantes brasileñas que fueron vacunadas por inadvertencia, la mayoría de ellas durante el primer trimestre, indicó que el 95% de las gestantes habían generado anticuerpos IgG anti-FA.27 Estos resultados dan a entender que la proporción de gestantes vacunadas que presentan seroconversión es variable y puede guardar relación con el trimestre en el que reciben la vacuna. Inocuidad, administración simultánea con otras vacunas y precauciones En los ensayos clínicos, el 25% de las personas vacunadas refirieron eventos adversos leves tales como cefalea, mialgia, febrícula, malestar en el lugar de aplicación de la inyección, prurito, urticaria y exantema.28 Las mujeres vacunadas señalaron más eventos adversos locales que los varones, pero éstos presentaban una mayor incidencia de eventos adversos sistémicos. Los eventos adversos posvacunales (EAPV) graves que se observan después de la administración de la vacuna contra la FA se clasifican en 3 categorías: 23 Veit O et al. Immunogenicity and safety of yellow fever vaccination for 102 HIV-infected patients. Clinical Infectious Diseases, 2009, 48(5): 659–666. 24 Sibailly TS et al. Poor antibody response to yellow fever vaccination in children infected with human immunodeficiency virus type 1. Pediatric Infectious Disease Journal, 1997, 16: 1177–1179. 25 Veit O et al. Yellow fever vaccination in HIV-infected patients. HIV therapy, 2010, 4,(1):17–26. 26 Nasidi A et al. Yellow fever vaccination and pregnancy: a four-year prospective study. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 1993, 87(3):337–339. 27 Suzano CE et al The effects of yellow fever immunization (17DD) inadvertently used in early pregnancy during a mass campaign in Brazil. Vaccine, 2006, 24(9): 1421–1426. 28 Lindsey NP et al. Adverse event reports following yellow fever vaccination. Vaccine, 2008, 26(48):6077–6082. 1. Reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad graves inmediatas: se ha estimado que sobrevienen reacciones anafilácticas en 0,8 por 100 000 vacunaciones, casi siempre en personas alérgicas a los huevos o a la gelatina. 2. Enfermedades neurológicas asociadas a la vacuna (ENA-VA): se trata de un grupo de trastornos neurológicos que pueden deberse tanto a la invasión directa del sistema nervioso central por el virus vacunal, con la consiguiente meningitis o encefalitis, como a una reacción autoinmunitaria que provoca enfermedades tales como el síndrome de Guillain-Barré o la encefalomielitis diseminada aguda. 3. Enfermedades viscerotrópicas asociadas a la vacuna (EVA-VA): se producen cuando el virus vacunal se multiplica y se disemina de forma similar al virus natural. Los casos de EVA-VA presentan habitualmente una disfunción o una insuficiencia que afecta a varios órganos o sistemas y más del 60% de ellos son mortales. Hasta el día de hoy, todos los casos notificados y publicados de ENA-VA y de EVA-VA han sido descritos en primovacunados, con una tasa notificada de ENA-VA de 0,25–0,8 por 100 000 dosis vacunales y de EVA-VA de 0,25–0,4 por 100 000 dosis vacunales.28, 29 La asociación que existe entre la primovacunación y los EAPV graves, como las EVA-VA, puede deberse a la viremia que se manifiesta en muchos primovacunados tras la vacunación. No se ha constatado la presencia de viremia en receptores de dosis de recuerdo. La incidencia de ENA-VA y de EVA-VA en países con endemia de FA se desconoce en gran medida, aunque informes de farmacovigilancia recientes procedentes del Brasil señalan tasas de incidencia de 1,1 por 100 000 dosis en el caso de las ENA-VA, y de 0,019–0,31 por 100 000 dosis en el caso de las EVA-VA.30 Un informe de las reacciones adversas registradas durante las campañas preventivas de vacunación en masa que se realizaron en ocho países de África occidental entre 2007 y 2010 reveló tasas de EAPV menores que las observadas en los estudios de viajeros.31 En esos ocho países, la tasa de notificación de ENA-VA era de 0,016 por 100 000 dosis vacunales administradas; la de EVA-VA, de 0,013 por 100 000 dosis, y la de reacciones de hipersensibilidad, de 0,029 por 100 000 dosis. La constatación de una tasa elevada de ENA-VA en lactantes pequeños durante los años 60 del siglo pasado llevó a contraindicar la vacunación contra la FA en los menores de 6 meses. El riesgo de ENA-VA es inversamente proporcional a la edad.20 Por este motivo, no se recomienda la vacunación de los lactantes de entre 6 y 8 meses de edad, salvo durante las epidemias, que es cuando el riesgo de transmisión del virus de la FA puede ser muy alto. En informes indicativos de un mayor riesgo de EAPV en personas mayores de 60 años se utilizaron las tasas de notificación (TN) específicas por edades y las razones de las tasas de notificación (RTN) como variables aproximativas para determinar el riesgo en los adultos de mayor edad, así como varias definiciones de «caso». Una revisión sistemática efectuada por la OMS32, 33, 34 puso de manifiesto que el número bruto de casos de EVA-VA notificados en 29 Khromava AY et al. Yellow fever vaccine: an updated assessment of advanced age as a risk factor for serious adverse events. Vaccine, 2005, 23(25):3256–3263. 30 de Menezes Martins R et al. Yellow Fever Vaccine Post-marketing Surveillance in Brazil. Procedia in Vaccinology, 2010, 2:178–183. 31 Breugelmans JG et al. Reporting rates in mass campaigns. Vaccine, 2013, 31(14): 1819–1829. 32 Rafferty, E et al. Riesgo de enfermedad viscerotrópica asociada a la vacuna antiamarílica en los ancianos: revisión sistemática. Documento de referencia preparado para la reunión del SAGE de abril de 2013, disponible solo en inglés en: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2013/april/4_Draft_article_YF-AVD_Elderly_19_Feb.pdf mayores de 60 años era alto (n=19) en comparación con el del resto de las franjas etarias combinadas (n=22). Tras aplicar la clasificación de Brighton ⎯que define una serie de criterios para establecer un diagnóstico de certeza y la causalidad⎯ a los estudios publicados sobre viajeros, la TN recalculada seguía siendo más alta en las personas de edad avanzada (mayores de 70 años), pero también se observaron tasas significativamente altas en los mayores de 60 años. La TN de EVA-VA en función de la edad en un país endémico solo se ha calculado en un estudio publicado.30 Pese a que este estudio reveló que en los mayores de 60 años, la TN de EVA-VA era ligeramente mayor que la TN media, la RTN calculada [RTN = 2,57, IC del 95%: 0,57 a 8,54] no reveló ninguna diferencia significativa entre los mayores de 60 años y una población de referencia de 15–59 años. En un estudio reciente sobre la primovacunación en personas mayores en comparación con individuos más jóvenes, la viremia fue más frecuente en las personas mayores, que tenían un número más elevado de copias del ARN del virus vacunal. Las personas mayores vacunadas presentaban asimismo una respuesta humoral retrasada. Los autores aventuraron la hipótesis de que la respuesta humoral más lenta y la mayor viremia observadas en las personas mayores puede entrañar un riesgo elevado de padecer efectos adversos graves.35 Se dispone de algunos datos sobre la administración de la vacuna contra la FA durante el embarazo procedentes de varios estudios pequeños realizados en gestantes que habían recibido la vacuna ya sea por inadvertencia o bien durante brotes epidémicos. Dos estudios publicados recientemente27, 36 no revelaron un mayor riesgo de malformaciones importantes ni de muerte fetal, pero estos resultados no avalan un estudio previo37 que sugería una mayor tasa de abortos espontáneos en 39 gestantes que habían recibido la vacuna [riesgo relativo: 2,3; IC del 95%: 0,7 a 8,0]. Los datos disponibles no indican que existan problemas de seguridad con la administración simultánea de la vacuna contra la FA y las vacunas contra la poliomielitis (elaborada con virus vivos o inactivados), el cólera, la difteria, la hepatitis A o B, la gripe, la fiebre tifoidea, la rubéola, la tos ferina, el tétanos, la tuberculosis (BCG), el sarampión y la parotiditis. No obstante, los datos presentan grandes limitaciones: la mayor parte de los estudios carecían de suficiente potencia estadística, muchos no incluyeron todas las posibles poblaciones destinatarias y ninguno de ellos incluyó pacientes de las poblaciones especiales. Por lo general, la inmunogenia no se ve afectada cuando la vacuna contra la FA se administra junto con otras vacunas. La excepción más notable a esta regla se identificó en 33 Gradación de datos científicos – Tabla 2. Enfermedad viscerotrópica asociada a la vacuna antiamarílica en personas mayores de 60 años que viven en zonas endémicas. Disponible solo en inglés en: http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/yellow_fever_viscerotropic_60_years_endemic_areas.pdf , consultado en agosto de 2013. 34 Gradación de datos científicos – Tabla 3. Enfermedad viscerotrópica asociada a la vacuna antiamarílica en viajeros mayores de 60 años. Disponible solo en inglés en http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/yellow_fever_viscerotropic_60_years_travellers.pdf , consultado en agosto de 2013. 35 Roukens AH et al. Elderly subjects have a delayed antibody response and prolonged viraemia following yellow fever vaccination: A prospective controlled cohort study. PLoS One, 2011, 6(12): e27753. 36 Cavalcanti DP, et al. Early exposure to yellow fever vaccine during pregnancy. Tropical Medicine & International Health, 2007;12:833-837 37 Nishioka Sde A et al. Yellow fever vaccination during pregnancy and spontaneous abortion: a case-control study. Tropical Medicine & International Health, 1998,3 (1): 29–33. un estudio de administración de la vacuna contra la FA junto con la vacuna combinada contra el sarampión la parotiditis y la rubéola (SPR) a niños de 12–23 meses de edad.38 Dicho estudio reveló un descenso significativo de las tasas de seroconversión y de las medias geométricas de los títulos de anticuerpos contra los virus de la FA, la parotiditis y la rubéola producidos tras la coadministración de esas vacunas. No se apreció una disminución de la respuesta inmunitaria contra el sarampión. El efecto se mitigó cuando ambas vacunas (SPR y FA) se administraron con un intervalo de 30 días. Algunos fabricantes recomiendan no administrar simultáneamente las vacunas antitifoidea o anticolérica inyectables con la vacuna contra la FA. También especifican, entre las contraindicaciones de uso de la vacuna contra la FA, la presencia de enfermedad febril, debilitamiento general y la gestación, pero declaran que las embarazadas pueden ser vacunadas durante las epidemias por indicación de las autoridades sanitarias locales (véase la posición de la OMS acerca de la utilización de la vacuna durante el embarazo y la lactancia). Costo-efectividad Un análisis de costo-beneficio, realizado en los años 70 del siglo pasado, de la inmunización preventiva contra la FA en comparación con la vacunación para controlar brotes de la enfermedad permitió llegar a la conclusión de que la vacunación en masa de urgencia era una estrategia menos costosa que la inmunización preventiva, y algunos países aplicaron dicha estrategia a la sazón.39 Un estudio posterior,40 en el que se analizó la relación costo- efectividad de la introducción de la vacuna contra la FA en el programa de inmunización de Nigeria, permitió estimar que, después de 15–18 años, la inmunización sistemática sería entre 7 y 8 veces más eficiente que la vacunación de urgencia contra un brote en lo que respecta a la prevención de casos y muertes. Un análisis de costo-efectividad que abarcó 23 países africanos expuestos al riesgo de FA y se hizo con el objetivo de obtener información para crear una reserva41 de vacuna contra la FA en 2005, reveló que la complementación de los programas de inmunización sistemática contra la FA con campañas preventivas de dicha enfermedad era una estrategia rentable, especialmente si tales campañas de prevención se centraban en los países de mayor riesgo. Los principales determinantes del costo son los recursos humanos, la gestión programática, la movilización social y el transporte, más que el precio de la vacuna en sí. Posición de la OMS Objetivo y estrategia generales para el uso de la vacuna contra la FA La vacunación contra la FA se realiza por tres motivos: para proteger a las poblaciones que viven en las zonas expuestas a la enfermedad endémica y epidémica, para proteger a los viajeros que visitan tales zonas, y para prevenir la propagación internacional de la 38 Nascimento Silva JR et al. Mutual interference on the immune response to yellow fever vaccine and a combined vaccine against measles, mumps and rubella. Vaccine, 2011, 29( 3): 6327–6334. 39 Brès P. Benefit versus risk factors in immunization against yellow fever. Developments in Biological Standardization, 1979, 43:297–304. 40 Monath TP, Nasidi A. Should yellow fever vaccine be included in the expanded program of immunization in Africa? A cost-effectiveness analysis for Nigeria. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 1993, 48(2): 274–299. 41 Yellow Fever Stockpile Investment Case. Presentado por el Grupo Especial sobre Fiebre Amarilla ante la Alianza Mundial para Vacunas e Inmunización (Alianza GAVI) en diciembre de 2005. enfermedad a través de la reducción al mínimo del riesgo de importación del virus por parte de viajeros virémicos.42 Una sola dosis de vacuna basta para conferir una inmunidad que protege al individuo contra la FA durante toda la vida; no hace falta administrar dosis de recuerdo. En vista de la incesante transmisión del virus de la FA y de la eficacia y la seguridad confirmadas de la vacunación contra esa enfermedad, la OMS recomienda introducir la vacuna contra la FA en los programas de inmunización sistemática de todos los países endémicos. Calendario vacunal Países endémicos. En los países donde la FA sea endémica, se recomienda administrar la vacuna contra la FA a los niños de 9–12 meses, junto con la vacuna contra el sarampión. Todos los países con zonas expuestas a un riesgo de FA deben establecer un calendario para la introducción de la vacuna en sus programas de inmunización. Además, se recomienda efectuar campañas preventivas de vacunación en masa a los habitantes de las zonas expuestas al riesgo de FA que no dispongan de suficiente cobertura vacunal. En cualquier zona en la que se hayan registrado casos se debe vacunar a toda persona mayor de 9 meses de edad. Es necesario considerar los problemas de abastecimiento de la vacuna a la hora de planificar las campañas de vacunación. Viajeros. La vacuna contra la FA ha de ofrecerse a todos los viajeros no vacunados mayores de 9 meses de edad que viajen hacia las zonas de riesgo o regresen de ellas, a menos que pertenezcan a un grupo de personas en el que la vacuna esté contraindicada. Poblaciones especiales, contraindicaciones y precauciones Pueden vacunarse contra la FA las personas infectadas por el VIH que sean asintomáticas y presenten cifras ≥ 200 linfocitos T CD4/mm³. Aunque se dispone de datos insuficientes sobre la seguridad y la inmunogenia en niños infectados por el VIH, la vacuna puede administrarse a todos los niños cuyo estado clínico sea bueno. La prueba de detección del VIH no constituye un prerrequisito para la vacunación. Habida cuenta de que la vacuna contra la FA se elabora con virus vivos, es necesario sopesar los riesgos y los beneficios antes de administrarla a embarazadas o mujeres lactantes. En las zonas donde la FA es endémica o durante los brotes de esta enfermedad, es probable que los beneficios de la vacunación compensen sobradamente el riesgo de transmisión del virus vacunal al feto o el lactante. Las embarazadas y las mujeres lactantes deben recibir asesoramiento acerca de los riesgos y los beneficios posibles de la vacunación para que puedan tomar una decisión fundada al respecto. Se ha de informar a las mujeres lactantes de que los beneficios de la lactancia sobrepasan con creces otras alternativas. 42 El Reglamento Sanitario Internacional estipula que los países que pretenden evitar la importación del virus de la FA pueden exigir a los viajeros internacionales procedentes de regiones endémicas la presentación de una prueba, en forma de un certificado internacional, de su vacunación o de que han recibido un tratamiento preventivo contra la fiebre amarilla. Para más detalles, sírvase consultar el reglamento en: http://www.who.int/ihr/es/index.html. Las disposiciones relativas al período de validez del certificado, que actualmente es de 10 años, serán actualizadas para tener en cuenta la opinión más reciente de los expertos, esto es, que la inmunidad perdura toda la vida. Por el momento, conviene que los viajeros sepan que es posible que como requisito de ingreso en algunos países todavía se exija un certificado internacional en el que conste que han recibido una vacuna antiamarílica en los últimos 10 años. Siempre que esté indicada, se recomienda la vacunación de las embarazadas y las mujeres lactantes que estén por viajar a zonas endémicas cuando dicho viaje no pueda evitarse ni postergarse. La vacuna está contraindicada en los menores de 6 meses y no se recomienda su administración a niños de 6–8 meses, salvo durante las epidemias, cuando el riesgo de infección por el virus de la FA puede ser muy alto. Otras contraindicaciones para recibir la vacunación son la hipersensibilidad intensa a los antígenos del huevo y la inmunodeficiencia grave. Entre las afecciones y tratamientos que pueden provocar inmunodeficiencia grave figuran las inmunodeficiencias primarias, los trastornos del timo, la infección sintomática por VIH con cifras de linfocitos T CD4 < 200/mm3, las neoplasias malignas tratadas con quimioterapia, los trasplantes recientes de células troncales hematopoyéticas, la toma de medicamentos con propiedades inmunodepresoras o inmunomoduladoras comprobadas (p. ej., los corticoesteroides sistémicos en dosis elevadas, las sustancias alquilantes, los antimetabolitos, los inhibidores del TNF-α, los bloqueantes de la IL-1 u otros anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente contra las células inmunitarias) y la radioterapia en curso o reciente dirigida contra las células inmunitarias. Aunque los mayores de 60 años corren mayor riesgo de padecer efectos adversos, el riesgo general sigue siendo bajo. Tomando como base los datos disponibles, se recomienda precaución a la hora de administrar la vacuna contra la FA a mayores de 60 años. Se deben sopesar los riesgos y los beneficios de la vacunación en cualquier persona de dicha franja etaria que no haya sido vacunada y en la que esté recomendada la vacuna. La evaluación de los riesgos debe tener en cuenta tanto el riesgo de contraer la enfermedad (en función de parámetros tales como la localidad, la estación del año, la duración de la exposición, las actividades profesionales y recreativas y la tasa de transmisión del virus en la posible zona de exposición) como el riesgo de padecer un EAPV (teniendo presente la edad, las enfermedades subyacentes y la medicación que esté tomando). La vacuna contra la FA puede administrarse junto con otras vacunas. Como regla general, cualquier vacuna elaborada con microorganismos vivos puede administrarse al mismo tiempo o con un intervalo de 4 semanas. La vacuna antipoliomielítica oral puede administrarse en cualquier momento, independientemente de la vacunación contra la FA. Vigilancia y prioridades de la investigación Las estrategias de lucha contra la FA deberán incluir una vigilancia epidemiológica racional tanto de la enfermedad como de los eventos adversos que pudiesen surgir tras la inmunización. La vigilancia en los países endémicos y los estudios clínicos deben servir para identificar grupos de riesgo (como los lactantes o los pacientes infectados por VIH) que son los que, en principio, podrían beneficiarse de una segunda dosis o de una dosis de recuerdo. Dicha vigilancia deberá estar reforzada y sustentada por servicios de diagnóstico adecuados. Se requieren trabajos de investigación que aporten datos adicionales sobre la seguridad y la inmunogenia de la vacuna contra la FA (p. ej., sobre la persistencia de la inmunidad en adultos y niños VIH-positivos con cifras de linfocitos T CD4 > 200/mm3). Se requieren estudios que tengan el diseño adecuado y el poder estadístico suficiente para evaluar la administración de la vacuna contra la FA junto con otras vacunas elaboradas con microorganismos vivos (p. ej., la SPR) y para analizar la seguridad y la inmunogenia de la vacuna en las embarazadas y las personas mayores de 60 años.