ISONLVZID-ASSOCIATED HEPATITIS of the Report o f the Tuberculosis Advisory Committee and 'Kants to the Director, Cento' for Disease Control)
HÉPATITE ASSOCIÉE À L’ISOMAZIDE (Résumé d ’un rapport adressé au Directeur du Center for Disease Control par le Comité consultatif de la Tuberculose et des consultants spéciaux) E tats -U nis d ’A mérique. — Le Comité consultatif de la Tuber culose et des consultants spéciaux se sont réunis du 28 février au 1er mars 1974 au Center for Disease Control (CDC) à Atlanta (Géorgie), pour étudier les risques de dysfonctionnement hépatique chez les personnes sous traitement préventif de la tuberculose par l ’isoniazide (INH). A la suite de réunions antérieures d’un Comité spécial sur l’INH et les affections hépatiques, il avait été recom mandé de continuer à pratiquer ce traitement à l’IN H en attendant les résultats d ’enquêtes complémentaires. Dès que ces résultats ont été connus, le Comité consultatif et un certain nombre de consul tants ont été invités à les étudier, pour juger s’il convenait de modi fier ou non t o recommandations concernant l ’emploi de l ’isoniazide, trouver des moyens de minimaliser le risque d ’hépatite et conseiller le CDC en la matière. Les conclusions générales du groupe sont qu’une affection hépa tique peut survenir chez les sujets traités par l’isoniazide. L ’âge est le facteur prédominant qui semble accroître le risque en pareil cas. Pratiquement nulle chez les sujets de moins de 20 ans, l’incidence des lésions évolutives du foie atteint 0,3% dans le groupe 20-34 ans, 1,2 % dans le groupe 3549 ans et 2,3 % chez les personnes de plus de 50 ans. La consommation quotidienne d ’alcool peut aussi augmenter le risque. La fréquence de l’affection varie également selon le lieu et le temps, en fonction de facteurs encore indéterminés. La lésion hépatique qui s’installe n ’est l’effet ni d ’un procédé de fabrication du médicament, ni d ’un contaminant particulier. Il est impossible d’en prévoir l'apparition chez un sujet particulier. Telle qu’on la comprend actuellement, la pathologie morpho1ogique de l’affection hépatique associée à l’isoniazide ne permet pas de faire facilement la distinction d’avec l’hépatite virale. La sur veillance par les épreuves de laboratoire classiques (SGOT, SGPT) est sans valeur pour prévoir l’att einte hépatique chez les sujets trai tés à l’isoniazide.
Spec*.
Untied State, of America. — On 28 February-1 March 1974, the Tuberculosis Advisory Committee and special consultants met at the Center for Disease Control (CDC), Atlanta, Georgia, to review the occurrence of hepatic dysfunction in persons on isoniazid (INH) therapy to prevent tuberculosis. Previous meetings o f an Ad Hoc Committee on IN H and Liver Disease had led to recom mendations for the continued use of IN H preventive therapy pending further investigations of the problem. These investigations have recently been completed. The Advisory Committee and con sultants were therefore asked to discuss the additional findings, to determine whether or not changes in the recommendations on the use of isoniazid are indicated, to determine by what means the risk of hepatitis can be minimized, and to advise CDC accordingly. General conclusions reached by the group were that liver disease can occur in patients receiving isoniazid preventive therapy. Age is the predominant factor that seems to increase the risk of liver disease among subjects receiving isoniazid. Progressive liver damage is observed rarely under 20 years of age, up to 0.3 % at ages 20-34 years, up to 1.2% at 3549 years, and up to 2.3% at 50 years and over. Daily use of alcohol may also increase the risk. The frequency may vary from place to place and time to time, depending on factors not known. The liver disease that develops is not the result o f any particular manufacturing process or contamin ant. The development o f liver disease is not predictable in any individual patient. The morphological pathology of isoniazid liver disease, as presently understood, does not permit its ready differen tiation from viral hepatitis. Routine monitoring by laboratory tests (SCOT, SGPT) is not useful in predicting hepatic disease in isoniazid recipients.
Persons fo r whom preventive therapy is recommended The use of isoniazid with appropriate safeguards must be based on a comparison o f the benefit of preventive therapy with the risk of hepatic injury. For positive tuberculin reactors under 35 years of age, the benefit of isoniazid therapy in preventing tuberculosis clearly outweighs the risk of hepatitis, even in the absence of ad ditional risk factors. In positive tuberculin reactors 35 years and over, the risk of hepatitis precludes the routine use of preventive ïfi, tfalS QumbCT!
Sujets pour lesquels le traitement préventif est recommandé L’opportunité d ’administrer de l’isoniazide, avec les précautions appropriées, ne peut s’apprécier que sur la base d ’une comparaison entre les avantages du traitement préventif et le risque de lésion hépa tique. Pour les sujets de moins de 35 ans présentant une réaction positive à la tuberculine, l’avantage de prévenir la tuberculose par l’isoniazide l’emporte incontestablement sur le risque d’hépatite, même en l’absence de facteurs augmentant le risque de tuberculose. Informations épidémiologiques contenues dans ee numéro:
Choiera, ECHO 9 Infections, Hepatitis, Human Rabies, Influenza, Rubella, Typhoid Fever. List of Infected Areas, p. 194.
Choléra, fièvre typhoïde, grippe, hépatite, infections à échovirus 9, rage humaine, rubéole. Liste des zones infectées, p. 194.
Wkly epidem. Etc.: No. 22 • 30 May 1974
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Rdevi épidém. hebtL: N« 22 - 30 mai 1974
therapy. However, the presence o f additional risk factors may in crease the likelihood of subsequent tuberculous disease sufficiently to warrant offering preventive therapy regardless o f age. No significant changes were made in the recommendations for preventive therapy for the following groups, listed in order of priority: (a) Household members and other close associates o f persons with recently diagnosed tuberculous disease; (b) positive tuberculin reactors with findings on the chest roentgen ogram consistent with non progressive tuberculous disease, without positive bacteriological findings, and without a history of adequate chemotherapy; (c) newly infected persons; (d) positive tuberculin reactors in the following special clinical situations: (i) Prolonged therapy with adrenocorticoids; (ii) immunosuppressive therapy; (iii) some haematological and reticuloendothelial diseases, such as leukemia or Hodgkin’s disease; (iv) diabetes mellitus; (y) silicosis; (vi) after gastrectomy.
Chez les sujets positifs de plus de 35 ans, le risque d ’hépatite inter dit le recours systématique au traitement préventif par l’isoniaTÎde. Cependant, si le risque de tuberculose est accru par des facteurs supplémentaires, ces facteurs sont parfais suffisants pour justifier le traitement préventif quel que soit l’âge du sujet. Aucun changement notable n ’a été apporté aux recommandations préconisant le traitement par l’isoniazide pour les groupes suivants, rangés par ordre de priorité : a) Membres d ’un ménage où vivent des sujets chez lesquels a été récemment diagnostiquée une maladie tuberculeuse et autres personnes ayant des contacts étroits avec de tels sujets; b) sujets présentant une réaction positive à la tuberculine dont les radiographies thoraciques montrent des images évoquant une tuberculose non évolutive, dont les crachats ne contiennent pas de bacilles et qui n ’ont pas d’antécédents de chimiothérapie adéquate; c) personnes récemment infectées; d) sujets présentant une réaction positive à la tuberculine dans l’une ou l’autre des catégories cliniques suivantes: (i) sujets sous traitement prolongé aux adrénocorticoïdes; (ii) sujets sous traitement immunosuppresseur; (iii) sujets atteints de certaines maladies hématologiques ou de certaines affections du système réticuloendothélial, par exemple leucémie ou maladie de Hodgkin; (iv) sujets atteints de diabète sucré; (v) sujets atteints de silicose; (vi) sujets ayant subi une gastrectomie.
Screening procedures The only significant change recommended in screening procedures was to include pregnancy as a contraindication to the administration of isoniazid. The contraindications are : (a) Previous isoniazid-associated hepatic injury; (b) severe adverse reactions to isoniazid, such as drug fever, chills, rash, and arthritis; (c) acute liver disease of any aetiology; (d) pregnancy (preventive treatment should be started after delivery). Five groups were identified for whom preventive treatment is not contraindicated but who should receive special attention: (a) Those concurrently using any other medication on a long-term basis; (b) those taking diphenylhydantoin; (c) those who are daily users of alcohol; (d) those who have previously discontinued isoniazid because of possible but not definitely related side effects; (e) those who may now have chronic liver disease.
Dépistage Le seul changement important qui ait été recommandé porte sur l’inclusion de la grossesse parmi les contre-indications du traitement par i'isoniazide. La liste des contre-indications s’établit comme suit: a) antécédents de lésion hépatique associée à I’isoniazide; b) graves réactions adverses à I’isoniazide: fièvre, frissons, éruptions et arthrite; c) affection hépatique aiguë, quelle qu’en soit l’étiologie; d) grossesse Oe traitement préventif ne doit commencer qu’après l’accouchement). Cinq groupes ont été identifiés pour lesquels le traitement pré ventif n ’est pas contre-indiqué, mais qui devront faire l’objet d’une attention spéciale: a) Sujets soumis simultanément à une autre médication de longue durée; b) sujets prenant de la diphénylbydantolne; c) sujets consommant quotidiennement de l’alcool; d) sujets ayant dû précédemment interrompre un traitement à I’isoniazide en raison d ’effets secondaires peut-être liés au médicament; e) sujets atteints d ’une maladie hépatique chronique.
Monitoring and motivating The group did not recommend any changes in procedures for monitoring and motivating the patients. It concluded that moni toring by routine laboratory tests is not useful in predicting hepatic disease in isoniazid recipients and therefore is not recommended. However, in evaluating signs and symptoms, such tests are mandatory.
Surveillance et motivation Le Groupe n ’a recommandé aucun changement dans les méthodes de surveillance et de mohvation des sujets. Il a conclu que la sur veillance par les épreuves de laboratoire classiques ne permet pas de prévoir l’atteinte hépatique chez les sujets traités à i’isoniazide et n ’est donc pas recommandée. Cependant, ces épreuves sont obligatoires lorsqu’il s’agit d ’évaluer des signes et symptômes.
(Morbidity and Mortality, 1974, 23, No. 11; US Center for Disease Control.)