Counterfeit drugs.

WHO News and activities straightforward and further research needs to be undertaken into their etiology and interventions to promote and improve their management. A critical review is made of the scientific evi- dence from randomized controlled trials and other types of intervention or observations on the effec- tiveness of antenatal interventions. The sources and quality of available data and possible biases in their collection and interpretation are considered. As in other areas of maternal health, good quality information is scarce and many interventions in cur- rent practice have not been tested rigorously. Listed are those antenatal interventions whose effectiveness has been proven under conditions that can lead to maternal mortality or serious morbidity. Interventions for which there is some promising evi- dence of effectiveness are explored and the out- standing questions are formulated in a series of tables, with suggestions about the types of study that need to be carried out to answer them. The review includes an extensive bibliography of relevant literature. Requests for single copies of this review should be sent to Maternal Health and Safe Motherhood Programme, Division of Family Health, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland. Counterfeit drugsc Over the last 10 years there has been a considerable increase in the number of reports of counterfeit drugs, i.e., drugs whose identity and/or source have been deliberately and fraudulently mislabelled. The scale of the problem is impossible to gauge accurate- ly; however, the Counterfeit Intelligence Bureau esti- mates that 5% of total world trade in 1991 was in counterfeit goods; for pharmaceuticals that are in high demand and are easily transported this propor- tion is likely to be higher. Counterfeiting of drugs occurs worldwide and changes in intemational trad- ing conditions could lead to a further rapid increase in this activity. A pharmaceutical product that is made with the same care that is assured within the legitimate manu- facturing facility may not present a hazard to public health. Counterfeit products, in contrast, escape all modalities of control, and no assurance can be given about their quality. Such products may contain the labelled active ingredients in an acceptably bioavail- able form that meets the relevant characteristics or contain too little of the therapeutically active sub- stance. This may result in patients not receiving the c Based on: Counterfeit drugs: report of a joint WHO/IFPMA Workshop, 1-3 April 1992. Unpublished document WHO/DMP/ CFD/92. right amount of active compound, and consequently, in their disease remaining untreated. Worst of all, the products may have been accidently adulterated or deliberately formulated using toxic industrial chemicals that have no place in pharmaceutical manu- facture. In 1988 the World Health Assembly adopted resolution WHA 41.16 in which governments and pharmaceutical manufacturers were requested to cooperate in the detection and prevention of the increasing incidence of the export or smuggling of falsely labelled, counterfeit or substandard pharma- ceutical preparations. Against this background, WHO and the International Federation of Pharma- ceutical Manufacturers Associations (IFPMA) convened a joint workshop on 1-3 April 1992 in Geneva to discuss the problem. The workshop was attended by representatives from the International Chamber of Commerce, Interpol, the Customs Cooperation Council, the International Narcotics Control Board, the International Organization of Consumers Unions, the European Association of Industries of Branded Products, and GATT. Below are summarized the recommendations made by the participants for action at various levels. International level * There is a need for a greater international aware- ness and acknowledgement of the hazards to health presented by counterfeit medicines. Political will is needed to mobilize resources for the implication of effective countermeasures. * A sound legal framework to deal with the problem is provided by the proposed anti-counterfeiting pro- visions in the draft GATT-TRIPS agreement, which is based on effective international trademark protec- tion and supported by enforceable sanctions and penalties, including imprisonment. * Governments should implement appropriate legis- lation that identifies as a customs offence the import, national transit and export of counterfeit goods into, across, and out of their customs territories and should confer upon their customs services legal powers to seize the goods with a view to forfeiture if they prove to be counterfeit. * A mechanism should be established through which organizations can exchange information about the nature and extent of counterfeiting, the move- ment of counterfeit products, and the results of investigations into counterfeit operations. * A databank of cases should be established. National level * A legal and administrative framework needs to be in place to define and control the legitimate drug 464 WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993 WHO News and activities market and drug distribution system. A drug regula- tory agency with a registration procedure is a prerequi- site for this, and the workshop endorsed the WHO Guidelines for Small Drug Regulatory Authorities. Full use should also be made of the WHO Certifica- tion Scheme for Pharmaceutical Products moving in International Commerce. * Adequate resources must be made available for the inspection and enforcement of controls at all stages in the drug distribution chain. * The points through which pharmaceutical products can be imported or exported should be designated and customs staff at these points should be trained to identify suspected counterfeit material. * Procedures should be established to ensure cooper- ation and exchange of information between police, customs, and the national drug inspectorate. * The legal framework should be critically exami- ned to ensure that there are no "loopholes" that allow pharmaceutical products to be imported, exported, or distributed outside the controls of Good Manufac- turing Practice, product licensing, or other regula- tory requirements. * Pharmaceutical manufacturers, distributors, and health-care professionals should notify their national customs service of any information they may have about possible import/export shipments of suspected counterfeit pharmaceutical products. * National laws should provide rights of private action by companies to enforce their trademark rights through seizure of clearly suspected counter- feit shipments. * Developing countries should study the counter- measures adopted in some West African countries and consider adopting a similar strategy. Pharmaceutical industry * The national industry and the IFPMA should encourage pharmaceutical companies to share infor- mation both with drug regulatory agencies and among themselves when instances of counterfeiting are detected. * The industry should develop anti-counterfeiting measures such as packaging and labelling, e.g., use of holograms, that are difficult to copy. * Manufacturers should establish suitable security measures to detect and prevent diversion of in- gredients, products, and packaging material for il- legal purposes. * The industry, through IFPMA, should collaborate with the Customs Cooperation Council in the prepa- ration of guides and training material for customs officers and inspectors. * The industry should contribute its expert knowl- edge on packaging and provide the active ingredient profile of its products for the inspection and analysis of suspected counterfeit products. * Regular sampling and analysis of pharmaceutical products in circulation should be made as a means of identifying and deterring counterfeit activities. Pharmacists * Professional bodies should exhort pharmacists to purchase stocks from reputable sources, to report any suspicious products, and to withhold from sale any suspect products. * Professional bodies should establish effective channels for communication and cooperation with enforcement agencies and legitimate manufacturers and should disseminate information about suspected counterfeiting activity to their members. Wholesalers * Distribution of products through a large number of intermediaries should be discouraged. Each facility within the distribution chain must be registered, licensed, inspected, and required to maintain com- plete records of the sources of purchases. * Dispensing pharmacists should ideally obtain medicines directly from a reputable wholesaler. Batch documentation should provide details of all transactions to which a given consignment has been subjected to throughout the distribution chain. * As a condition of licensing, distributors should employ a suitably qualified person, preferably a pharmacist, to assure responsibility for documenta- tion and analysis. * To facilitate the investigation of suspected coun- terfeit products and their origin, acquisition and sales records should be available to authorized persons. Consumers and educators * The public should be sensitized about the exist- ence of counterfeit products, and in those countries where medicines are sold outside normal pharmaceu- tical channels the public should be encouraged to buy medicines only from reliable vendors. * An education programme should be developed to provide community leaders, teachers, the media, police, traditional healers, and local health personnel with information about counterfeit medicines. * The pharmaceutical industry, professional bodies, regulatory authorities, and the international commu- nity should ensure that consumers are given appro- WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993 465 WHO News and activities priate and timely information about the availability of counterfeit products, recognizing the need to pro- vide relevant consumer information without genera- ting unwarranted public alarm. Treatment of schoolchildren for intestinal helminths and schistosomiasisd Globally, schoolchildren harbour some of the most intense helminth infections. The intestinal helminths Ascaris lumbricoides and Trichuris trichiura and the hookworms Necator americanus and Ancylostoma duodenale infect a quarter of the world's population, including about 400 million school-age children. Also, over 200 million people are infected with schistosomiasis, of whom approximately 88 million are under 15 years of age. As outlined below, how- ever, efficacious drugs for the treatment of these conditions are available, and for schoolchildren health care can be effectively integrated into education pro- grammes. Drugs of choice Intestinal helminths. Albendazole (400 mg single dose), levamisole (2.5 mg/kg single dose), mebenda- zole (500 mg single dose), and pyrantel (1O mg/kg single dose) all produce cures in almost 100% of cases of A. lumbricoides infections. Against N. americanus and A. duodenale, single doses of albend- azole and mebendazole have a variable cure rate but normally significantly reduce the intensity of infections. Levimasole may have some effect on egg reduction. Single doses of albendazole and mebendazole are only partially effective against T. d Based on: Health of schoolchildren: treatment of intestinal hel- minths and schistosomiasis. Unpublished document WHO/IPI/ CTD/92.1. trichiura, although good egg reduction rates can generally be achieved. The side-effects of these drugs are generally mild; however, because albendazole and mebendazole are teratogenic and embryotoxic in some species of animal caution must be observed in administering them to pregnant women. Schistosomiasis. Praziquantel has a broad-spectrum effectiveness against all forms of schistosomiasis and cestode infections at a single dose of 40 mg/kg. For urinary schistosomiasis, administration of three doses of metrifonate (7.5-10 mg/kg) at 3-weekly intervals is effective. Treatment with praziquantel and one or more anthelminthic drugs in a single dose is not recom- mended. If treatment of concomitant infections is desirable and justifiable for epidemiological reasons, the two drugs should be spaced by one week in com- munity control activities. However, the WHO Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases is currently undertaking studies on the concomitant administration of praziquantel and benzimidazoles. Phase I clinical studies have reveal- ed a fourfold increase in the bioavailability of albend- azole in the presence of praziquantel and phase II studies on the safety and efficacy of combined treatment with these drugs are under way. Control approaches * Treatment of schoolchildren for intestinal hel- minths achieves the maximum return in terms of reduction of morbidity. * Programmes to reduce schistosomiasis morbidity, especially urinary schistosomiasis, should attempt to achieve complete coverage of school-age children. Such efforts can be integrated into other pro- grammes. * Integration of community-based chemotherapy into primary health care will improve coverage and achieve optimal retreatment schedules. 466 WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993 Notes et activites OMS et la morbidite matemelle grave dans les regions oiu ces taux sont encore eleves. Sont d6crites diverses interventions efficaces pour deceler, traiter ou prevenir des affections de la femme enceinte pouvant donner lieu a des maladies graves ou entrainer la mort. I1 s'agit principalement d'affections chroniques telles que l'anemie, l'hyper- tension et les infections survenant au cours de la grossesse, plutot que d'accidents survenant en fin de grossesse tels qu'hemorragie ou travail prolonge. Mais, meme pour ces affections chroniques, la situa- tion n'est pas reellement claire et il faudrait entre- prendre de nouvelles recherches sur leur etiologie et sur les interventions susceptibles de promouvoir et d'ameliorer leur prise en charge. Les donnees scientifiques issues d'essais contro- les randomises et d'autres types d'observations sur l'efficacite des interventions antenatales sont passes en revue, avec indication des sources et de la qualite des donnees disponibles ainsi que des facteurs d'erreur possibles au niveau de leur collecte et de leur interpretation. Comme dans les autres domaines de la sante matemelle, les informations de bonne qualite sont rares et nombre d'interventions deja mises en pratique n'ont fait l'objet d'aucune evalua- tion rigoureuse. Le rapport enumere les interventions antenatales dont l'efficacite a ete demontree dans les conditions susceptibles de conduire a une maladie ou au dec's de la mere. Les interventions pour lesquelles il existe des signes encourageants d'efficacite sont decrites et les principales questions sont presentees dans une serie de tableaux, avec des suggestions quant aux types d'etudes qui permettraient d'y repondre. Le rapport s'acheve sur une vaste bibliographie. Des exemplaires de ce rapport peuvent etre obte- nus sur demande adressee au Programme de Sante matemelle et Maternite sans Risque, Division de la Sante de la Famille, Organisation mondiale de la Sante, 1211 Geneve 27, Suisse. Contrefaqons de medicamentsc Ces dix demieres anndes, on a assiste 'a une augmen- tation considerable du nombre de rapports concer- nant des contrefa,ons de medicaments, c'est-a-dire des medicaments dont l'identite et/ou la source ont ete deliberement et frauduleusement falsifiees. I1 est impossible de se faire une idee exacte de l'ampleur du probleme, mais le Counterfeit Intelligence Bureau estime que les contrefacons en tous genres represen- c D'apres: Counterfeit drugs: report of a joint WHO/IFPMA Workshop, 1-3 April 1992. Document non publie WHO/DMP/ CFD/92 (anglais seulement). taient en 1991 5% des echanges commerciaux mon- diaux; pour les produits pharmaceutiques, ce pour- centage est probablement plus eleve en raison de la forte demande de ces produits et de leur facilitd de transport. La contrefa,on de me'dicaments sevit dans le monde entier et pourrait encore augmenter rapide- ment avec l'dvolution des conditions du commerce international. Un produit pharmaceutique qui est fabrique avec le meme soin que chez le fabricant l6gitime peut etre sans danger pour la sante publique. En revanche, comme les contrefa,ons echappent a tout controle, I'assurance de la qualite fait totalement defaut. Ces produits peuvent contenir les principes actifs figurant sur l'etiquette sous une forme qui corresponde de maniere acceptable aux normes de biodisponibilite de la pharmacopee; toutefois, plus souvent, ils ont des caracteristiques de liberation inacceptables ou ne contiennent qu'une quantite insuffisante du principe actif. Le patient risque ainsi d'etre insuffisamment traite. Pire encore, ces produits peuvent avoir ete acci- dentellement adulteres ou deliberement prepares avec des produits chimiques industriels toxiques qui n'ont aucune place dans la production pharmaceutique. En 1988, l'Assemblee mondiale de la Sante a adopte la resolution WHA41.16 selon laquelle les gouvemements et les fabricants de produits pharma- ceutiques etaient pries de cooperer en vue de detecter et prevenir les cas de plus en plus nombreux d'exportation ou de contrebande de preparations pharmaceutiques faussement etiquetees, falsifiees, contrefaites ou ne repondant pas aux normes. Dans ce contexte, l'OMS et la Federation intemationale de l'industrie du medicament (FIIM) ont organise un atelier conjoint du ler au 3 avril 1992 a Geneve pour faire le point sur cette question. L'atelier reunissait des representants de la Chambre de commerce inter- nationale, d'Interpol, du Conseil de cooperation douaniere, de l'Organe international de controle des stupefiants, de l'Organisation intemationale des Unions de consommateurs, de l'Association euro- peenne des industries de produits de marque, et du GATT. Les participants ont formule les recommanda- tions suivantes, applicables a differents niveaux. Au niveau international * Sur le plan international, une plus grande sensibi- lisation s'impose a l'egard des risques que les medi- caments contrefaits font courir a la sant6 ainsi qu'une meilleure appreciation du danger. Un engage- ment politique est indispensable a la mobilisation des ressources necessaires a l'application de contre- mesures efficaces. 468 WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993 Notes et activit6s OMS * La proposition d'inclure dans le projet d'accord GATT-TRIPS des dispositions en faveur de la lutte contre la contrefacon constitue a cet effet un cadre juridique approprie; cet accord se fonde sur une pro- tection intemationale efficace des marques de fabrique assortie de mesures repressives (amendes et sanctions, y compris l'emprisonnement). * I1 appartient aux gouvemements de mettre en ouvre une legislation appropriee aux termes de laquelle l'importation, le transit dans un pays et l'exportation de marchandises contrefaites consti- tuent une infraction douaniere; les gouvemements doivent a cet effet conferer a leurs services douaniers les moyens l6gaux de saisir les marchandises a d'eventuelles fins de confiscation, si la contrefacon est ulterieurement confirmee. * I1 convient de mettre au point un dispositif per- mettant aux organisations interessees d'echanger des informations sur la nature et le volume des contrefa- ,ons, sur le mouvement des marchandises contre- faites et sur les resultats des investigations. * I1 faut creer une banque de donnees sur des cas d'espece. Au niveau national * I1 est necessaire de disposer d'un cadre adminis- tratif et juridique permettant de delimiter et de controler le marche regulier des medicaments ainsi que leur systeme de distribution. I1 convient pour cela d'instituer une autorite de reglementation pharmaceutique chargee d'etablir un systeme d'homologation, et l'atelier a approuve les principes directeurs enonces par l'OMS a l'intention des petits organismes nationaux de reglementation pharmaceutique. Un large usage doit egalement etre fait du Systeme OMS de certification de la qualite des produits pharmaceutiques entrant dans le com- merce intemational. * Des ressources appropriees devront etre mobilisees 'a des fins d'inspection et de controle a tous les eche- lons de la chaine de distribution des medicaments. * On devra designer des points d'entree ou de sortie pour l'importation ou l'exportation des produits pharmaceutiques. Le personnel douanier en charge de ces secteurs recevra la formation necessaire lui permettant, en cas de doute, de deceler les contrefa- ,ons. * Des dispositifs doivent etre mis en place qui garantissent une cooperation et des echanges d'infor- mations entre la police, les douanes et l'inspectorat national des medicaments. * Il convient de proceder a un examen critique de l'ensemble du dispositif juridique, tant dans les pays en developpement que dans les pays developpes, afin de garantir l'absence de toute "echappatoire" permet- tant de produire, d'importer, d'exporter ou de distri- buer des produits en dehors des controles relatifs aux bonnes pratiques de fabrication et sans se plier au regime des autorisations de mise sur le marche et autres reglements en vigueur. * Les fabricants et les distributeurs de produits phar- maceutiques, ainsi que les professionnels de la sante sont tenus de communiquer a leur service national des douanes tous renseignements en leur possession susceptibles d'aider a reperer toute importation ou exportation de produits pharmaceutiques que l'on presume etre des contrefa,ons. * La legislation nationale doit garantir aux societes pharmaceutiques les droits necessaires a une inter- vention privee pour la protection de leurs marques commerciales sous la forme d'une saisie des expedi- tions dont il y a tout lieu de penser qu'il s'agit de contrefacons. * I1 appartient aux pays en developpement d'etudier les contre-mesures appliquees dans certains pays d'Afrique de l'Ouest et d'envisager l'adoption de dispositions similaires. L'industrie pharmaceutique * Les associations industrielles nationales ainsi que la FIIM doivent encourager les societes pharmaceu- tiques a echanger des informations avec les orga- nismes de reglementation pharmaceutique et entre elles en cas de decouverte de contrefa,ons. * L'industrie du medicament doit poursuivre la mise au point de mesures de lutte contre les contrefacons, notamment en ce qui conceme l'emballage et l'6ti- quetage (par exemple en utilisant des hologrammes difficiles a copier). * Les fabricants doivent veiller a prendre des mesures appropriees de securite permettant de dece- ler et d'empecher le detoumement de principes actifs, de produits et de materiel d'emballage a des fins illegales. * L'industrie, par l'entremise de la FIIM, doit colla- borer avec le Conseil de Cooperation douaniere a la preparation de directives et de materiels de formation destines aux fonctionnaires et aux inspecteurs des douanes. * L'industrie doit etre prete a utiliser ses propres com- petences en matiere d'etiquetage et de composition en principes actifs de ses produits pour proceder ou appor- ter son concours a l'inspection et a l'analyse de mar- chandises que l'on presume etre des contrefa,ons. * II convient de pratiquer r6gulierement un echan- tillonnage et une analyse des produits pharmaceu- WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993 469 Notes et activites OMS tiques en circulation, de maniere 'a repdrer et a decourager les contrefaqons. Pharmaciens * Les organismes professionnels doivent exhorter les pharmaciens a s'approvisionner aupres de sources ssures, a leur faire part de tout soupcon a l'dgard de produits, et 'a retirer de la vente tout produit suspect. * Les organismes professionnels doivent mettre en place des moyens efficaces de communication et de coopdration avec les organismes charges de l'appli- cation des lois, ainsi qu'avec les fabricants reconnus et ils doivent communiquer a leurs membres toutes informations concemant des cas pre'sume's de contre- fa,on. Grossistes * I1 convient de decourager la distribution des pro- duits par un grand nombre d'intermediaires. Chaque element de la chalne de distribution doit faire l'objet d'une homologation, d'une autorisation et d'une ins- pection, avec l'obligation pour les responsables de tenir un releve complet de l'origine de chaque achat. * L'ideal serait que les pharmaciens d'officine s'approvisionnent directement aupres de grossistes de bonne reputation. Un systeme de documentation par lots doit foumir des details sur toutes les transac- tions dont a fait l'objet une expedition determinee a travers l'ensemble de la chaine de distribution. * Pour obtenir une licence, les distributeurs doivent employer une personne possedant les qualifications necessaires, de preference un pharmacien, qui sera responsable de la documentation et des analyses. * Pour faciliter la recherche de produits que l'on soupqonne etre des contrefa,ons et connaitre leur origine, les personnes autorisees doivent avoir acces aux registres des achats et des ventes. Les consommateurs et leur 6ducation * I1 convient de faire connaitre au public l'existence de produits contrefaits; dans les pays oiu des medica- ments sont vendus en dehors des circuits pharmaceu- tiques normaux, le public doit etre encourage a faire ses achats aupres de vendeurs fiables. * I1 est necessaire d'elaborer un programme d'edu- cation sur les contrefacons pharmaceutiques a l'intention des notables locaux, des enseignants, de m6dias, de la police, des guerisseurs traditionnels et des personnels locaux de sante. * L'industrie, les organismes professionnels, les ser- vices de reglementation, de meme que la communau- td intemationale, doivent veiller a ce que les consom- mateurs recoivent en temps utile des renseignements appropries sur la circulation de produits contrefaits, tout en reconnaissant la n6cessite d'offrir aux consommateurs une information pertinente sans pour autant les inquieter inutilement. Traitement des 6coliers contre les helminthiases intestinales et la schistosomiased A l'echelle mondiale, les dcoliers sont porteurs de quelques-unes des helminthiases les plus massives. Les helminthes intestinaux Ascaris lumbricoides et Trichuris trichiura, et les ankylostomes Necator americanus et Ancylostoma duodenale infestent un quart de la population mondiale, dont environ 400 millions d'enfants d'age scolaire. Plus de 200 mil- lions de personnes, dont environ 88 millions agees de moins de 15 ans, sont egalement infestees par des schistosomes. Comme on le verra ci-dessous, il exis- te des medicaments efficaces pour le traitement de ces infestations, et en ce qui conceme les ecoliers, les soins de sante peuvent etre efficacement integres dans les programmes educatifs. M6dicaments de choix Helminthiases intestinales. L'albendazole (400 mg en prise unique), le levamisole (2,5 mg/kg en prise unique), le mebendazole (500 mg en prise unique), et le pyrantel (10 mg/kg en prise unique) permettent tous d'obtenir la guerison dans pres de 100% des infestations par A. lumbricoides. Contre N. america- nus et A. duodenale, les doses uniques d'albendazole et de mebendazole ont un taux de guerison variable mais normalement ces medicaments reduisent sensi- blement lFintensit6 des infestations. Le levamisole peut reduire le nombre d'oeufs. Les doses uniques d'albendazole et de mebendazole ne sont que partiel- lement efficaces contre T. trichiura, bien que des taux satisfaisants de reduction du nombre d'ceufs puissent generalement etre obtenus. Les effets secon- daires de ces medicaments sont le plus souvent benins; toutefois, l'albendazole et le mebendazole etant t6ratogenes et embryotoxiques chez certaines especes animales, il faut etre prudent lors de l'admi- nistration aux femmes enceintes. Schistosomiase. Le praziquantel possede un large spectre d'efficacite contre toutes les formes de schis- d D'apres: Health of schoolchildren: treatment of intestinal hel- minths and schistosomiasis. Document non publie WHO/IPI/ CTD/92.1 (anglais seulement). 470 WHO Bulletin OMS. Vol 71 1993