WHO consultation on human papillomavirus vaccines Background Cervical cancer is the leading cause of cancer mortality among women in developing countries. There are estimated to be approximately 500 000 new cases of cervical cancer leading to about 239 000 deaths each year, 80% of which occur in developing countries. Over 99% of cervical cancer cases are linked to genital infection with human papillomavirus (HPV), which is the most common viral infection of the reproductive tract worldwide, infecting an estimated 660 million people. There are over 100 genotypes of HPV whose genomes have been fully sequenced. There is compelling evidence for the carcinogenicity of types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 and 66 (“high-risk” types), which potentially cause cancer of the anogenital tract. In squamous cell cervical carcinoma, the most common genotypes are 16 and 18, together accounting for 73.5% of cervical cancers in Asia, about 65% in Africa and Central and South America, and 71.5% in Europe and the United States. The next most common genotypes in cervical cancer include types 31, 33, 45, 52 and 58, with some regional variation in the relative importance of each. The peak incidence of HPV infection occurs in adolescents and young women under 25 years of age. Although HPV infection usually resolves spontaneously, precancerous cervical lesions may follow and, if untreated, may progress to cervical cancer over a period of 2–3 decades. Industrialized countries have greatly reduced the number of deaths from cervical cancer through cytology-based screening programmes that allow early detection and treatment of precancerous lesions. These programmes are expensive, however, and difficult to implement in low-income countries. Vaccines against HPV infections have the potential to be a more practical and cost-effective way to reduce the incidence of cervical cancer. In anticipation of the licensure of HPV vaccines within the next 2–3 years, WHO convened a consultation on 14–15 April 2005, to review available data and planned work on the efficacy, acceptability and cost– RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 35, 2 SEPTEMBRE 2005
Consultation OMS sur les vaccins antipapillomavirus humain Généralités Le cancer du col est la cause majeure de décès par cancer chez les femmes des pays en développement. On estime qu’il y a environ 500 000 nouveaux cas de cancer du col, entraînant près de 239 000 décès chaque année, dont 80% dans les pays en développement. Plus de 99% des cancers du col sont associés à une infection génitale par un papillomavirus humain (HPV), l’infection virale la plus fréquente des voies génitales dans le monde, qui touche un nombre de personnes estimé à 660 millions. Il existe plus de plus de 100 génotypes de HPV séquencés. La cancérogénicité des types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 et 66 («types à haut risque »), susceptibles de provoquer un cancer de la sphère ano-génitale, est avérée. Dans l’épithélioma spinocellulaire du col, les génotypes les plus fréquents sont les types 16 et 18, qui représentent à eux deux 73,5% des cancers du col en Asie, environ 65% en Afrique ainsi qu’en Amérique centrale et du sud et 71,5% en Europe et aux Etats Unis. Les génotypes les plus fréquents du cancer du col sont ensuite les types 31, 33, 45, 52 et 58, avec quelques variations régionales de leur importance relative.
L’incidence maximale des infections à HPV s’observe dans des classes d’âge correspondant à l’adolescence et à la jeune femme de moins de 25 ans. Si l’infection à HPV guérit en général spontanément, elle peut induire des lésions cervicales précancéreuses, lesquelles, en l’absence de traitement peuvent évoluer vers un cancer du col en 2 à 3 décennies. Les pays industrialisés ont abaissé considérablement le nombre de décès par cancer du col grâce à des programmes de dépistage cytologique qui permettent de déceler et de traiter précocement les lésions précancéreuses. Les programmes sont cependant coûteux et difficiles à mettre en oeuvre dans les pays à faible revenu. Les vaccins contre les infections à HPV peuvent être un moyen plus pratique et d’un meilleur rapport coût-efficacité pour réduire l’incidence du cancer du col. En prévision de la délivrance d’une autorisation de mise sur le marché de vaccins anti-HPV dans les 2-3 prochaines années, l’OMS a réuni une consultation les 14 et 15 avril 2005 pour examiner les données disponibles et les travaux envisagés 299
effectiveness of HPV vaccines, the epidemiology of HPV and cervical cancer, and the potential to integrate HPV vaccination with other immunization and public health programmes. The full report of the consultation is available from the WHO Initiative for Vaccine Research.
concernant l’efficacité, l’acceptabilité et le coût-efficacité des vaccins anti-HPV, l’épidémiologie du virus et du cancer du col ainsi que la possibilité d’intégrer la vaccination anti-HPV aux autres programmes de vaccination et de santé publique. Le rapport complet de la consultation est disponible auprès de l’initiative pour la recherche sur les vaccins de l’OMS.
Candidate vaccines HPV vaccines are based on DNA-free recombinant viruslike particles, synthesized by self-assembling major capsid L1 proteins. Two candidate HPV vaccines are currently undergoing large phase III multicentre clinical trials to evaluate efficacy against moderate- or high-grade precancerous cervical lesions among women aged 15 to 25 years, in sites in North and South America, Europe and Asia. Both vaccine candidates include types 16 and 18, and one of the vaccines also includes types 6 and 11 that cause genital warts in males and females. Three doses are administered in a schedule of 0, 1 and 6 months or 0, 2 and 6 months. These candidate vaccines could potentially prevent about 70% of cervical cancer cases worldwide, among women who have not yet been infected with HPV of high-risk types. To date, there are no predictions regarding prevention of cancer among women who have already experienced an infection with these types, but data should eventually be available on efficacy in such women. In addition, potential cross-protection against other, related types will be evaluated. Immunogenicity and efficacy against HPV infection and cervical cancer precursors in women aged 24 to 45 years will also be evaluated in large trials. Bridging studies focusing on immunogenicity and safety are being conducted in younger age groups, down to 9 years of age. By 2006, data will be available from at least one vaccine manufacturer on the efficacy of HPV vaccines among women aged 15–25 years. Vaccines may be licensed with a label for this age group or, if immunogenicity data from bridging studies in younger and older people are accepted, for females aged 9 years and upwards. One of the vaccines may also be approved for vaccination of males. Globally, the primary aim of HPV vaccination will be to prevent cervical cancer.
Vaccins expérimentaux Les vaccins anti-HPV sont constitués par des pseudo particules virales recombinantes dépourvues d’ADN, synthétisées par autoassemblage de protéines L1, L1 étant une protéine majeure de capside. Deux vaccins anti-HPV expérimentaux sont en cours d’essais en phase III dans des essais cliniques multicentriques de grande ampleur pour évaluer leur efficacité vis-à-vis des lésions cervicales précancéreuses de grade modéré et de haut grade, chez des femmes de 15 à 25 ans, en Amérique du Nord et du Sud, en Europe et en Asie. Les deux vaccins expérimentaux comportent les types 16 et 18 et l’un des vaccins inclut également les types 6 et 11, à l’origine des condylomes acuminés chez l’homme et la femme. Trois doses sont administrées à 0,1 et 6 mois ou à 0,2 et 6 mois. Ces vaccins expérimentaux pourraient prévenir environ 70% des cancers du col dans le monde, chez des femmes qui n’ont pas été infectées par des types de HPV à haut risque. On ne dispose pas actuellement de prévisions concernant la prévention du cancer chez les femmes ayant déjà été infectées par ces types de virus mais des données concernant l’efficacité chez ces femmes pourraient être finalement disponibles. Une éventuelle protection croisée contre d’autres types de virus apparentés sera également évaluée. L’immunogénicité et l’efficacité contre l’infection à HPV et les précurseurs cancéreux cervicaux chez la femme de 24 à 45 ans seront de plus évaluées dans des essais importants. Des études de comparabilité réduite sur l’immunogénicité et l’innocuité sont réalisées dans des classes d’âge plus jeunes, après 9 ans. En 2006, on disposera des données d’au moins un fabricant de vaccin sur l’efficacité des vaccins anti-HPV chez les femmes de 15 à 25 ans. Les vaccins pourront recevoir une autorisation de mise sur le marché pour cette indication dans cette classe d’âge; si les données d’immunogénicité mises en évidence par les études de comparabilité réduite dans des classes d’âge plus jeunes et plus âgées sont acceptées, les vaccins pourront être indiqués chez la femme à partir de 9 ans. L’un des vaccins pourrait également être approuvé pour la vaccination des hommes. L’objectif premier de la vaccination contre le HBV sera de prévenir le cancer du col à l’échelle mondiale.
Public health issues Some of the major public health questions that the WHO consultation considered as key to decision-making on the introduction of HPV vaccines are presented in the box below. Studies are under way or in advanced stages of planning to address most of these questions. Important outstanding needs are the development of toolkits to enable countries to assess local knowledge and attitudes towards cervical cancer and HPV vaccines so as to develop appropriate information activities, and the development of methods for post-licensure evaluation of HPV vaccine effectiveness in different settings. In the longer term, the consultation recommended that bridging studies be conducted in age groups younger than 9 years of age, with very long follow-up to determine the duration of protection and need for booster doses. Despite the logistic challenges in such long-term studies, the ability to vaccinate at 300
Questions de santé publique Une partie des questions majeures de santé publique que la consultation de l’OMS a identifiées comme étant des éléments clés dans l’introduction des vaccins anti-HPV figure dans l’encadré ci-après. La plupart de ces questions sont traitées dans des études déjà en cours ou parvenues à un stade avancé de planification. Il est important de mettre au point des outils qui permettront aux pays d’évaluer les connaissances et les attitudes locales vis-à-vis du cancer du col et des vaccins anti-HPV de façon à mettre au point une information appropriée; il importera également élaborer des méthodes d’évaluation de l’efficacité des vaccins anti-HPV dans différents contextes après mise sur le marché. A long terme, la consultation a recommandé de procéder à des études intermédiaires dans des classes d’âge inférieures à 9 ans, avec un très long suivi pour déterminer la durée de la protection et le besoin en vaccination de rappel. Malgré les problèmes logistiques de ces études de longue durée, la possibilité de vacciner à l’entrée à l’école ou avant WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 35, 2 SEPTEMBER 2005
Major public health questions for decision-making on HPV vaccine introduction Question 1. What is the burden of disease related to HPV in the country, or in a country of similar demographic characteristics in the same region, and what proportion is caused by the types included in the vaccines? 2. What is the peak age of infection with HPV of the types included in the vaccine? 3. What are the knowledge and attitudes of health professionals, community groups, other stakeholders and individuals regarding cervical cancer, genital warts, HPV and HPV vaccine? Studies under way or beginning soon Data already exist for many countries and further studies are planned by the International Agency for Research on Cancer and other groups, especially in areas of the world where few data exist so far. These studies will focus on worldwide differences in age at first HPV infection and in the distribution of HPV types other than those included in currently available HPV vaccines. Data from surveys will be included in mathematical models of disease transmission and models of cost–effectiveness of the vaccine and will inform choices of the optimal age for vaccination. Vaccine manufacturers and research institutions have assessed attitudes to HPV vaccine as part of preparation for vaccine trials, with a focus to date mainly on industrialized countries. Further work is needed in a wider range of countries and settings and would be facilitated by development of toolkits for such assessments. Long-term follow-up of past and current trials will be conducted by the vaccine manufacturers to assess the durability of the immune response, and studies of the response to booster doses will be conducted. Bridging studies are planned in Africa and elsewhere that will assess the effect of human immunodeficiency virus (HIV) infection, malnutrition, and parasitic and other infections on the response to the vaccine. Immunogenicity studies to assess co-administration with other vaccines are under way or planned. Assessments of preparedness for HPV vaccine introduction in certain countries and studies to assess the feasibility, coverage and cost of different potential delivery strategies are planned in a range of settings. Models to estimate the cost–effectiveness of HPV vaccination and cervical cancer screening programmes have been developed and validated for industrialized countries. They are being adapted for use in developing country settings, and further data are being collected in the key areas of uncertainty in the models. No studies are currently planned, but the consultation identified this as an important area to pursue.
4. What vaccine schedule will be followed? How many doses are needed, how much flexibility is there in the interval between doses and will boosters be needed? 5. What factors influence the effectiveness of HPV vaccine? Can HPV vaccine be administered simultaneously with other vaccines?
6. What is the capacity of the health system to deliver the vaccine?
7. What is the cost and predicted cost–effectiveness of the vaccine?
8. Can HPV vaccine be given eventually at school entry or to preschool children, with or without a booster dose in adolescence?
Questions de santé publique majeures concernant la décision d’introduire un vaccin anti-HPV Question 1. Quelle est la charge de morbidité liée au HPV dans le pays, ou dans un pays de la même région dont les caractéristiques démographiques sont comparables, et quelle est la proportion des cas due aux différents types viraux inclus dans le vaccin? 2. A quel âge se situe le pic d’infection par les HPV correspondant aux types viraux inclus dans le vaccin? Etudes en cours ou devant commencer sous peu Il existe déjà des données pour un grand nombre de pays et d’autres études sont prévues par le Centre international de Recherche sur le Cancer et d’autres organismes, particulièrement dans les régions pour lesquelles on dispose jusqu’ici de peu de données. On étudiera notamment à l’échelle mondiale les variations de l’âge lors de la première infection par le HPV et la distribution des autres types de HPV que ceux qui sont inclus dans les vaccins actuellement disponibles. Les données recueillies dans les enquêtes seront introduites dans les modèles mathématiques de transmission de la maladie et de coût-efficacité du vaccin et permettront de déterminer l’âge optimal de la vaccination. Les fabricants de vaccin et les établissements de recherche ont évalué les attitudes vis-à-vis du vaccin anti-HPV dans le cadre de la préparation des essais vaccinaux, jusqu’ici surtout dans les pays industrialisés. Des travaux complémentaires sont nécessaires dans des pays et des situations très variés et seraient facilités par la mise au point d’outils permettant de telles évaluations. Le suivi de longue durée des essais passés et actuels sera réalisé par les fabricants de vaccins pour évaluer la durabilité de la réponse immunitaire; la réponse immunitaire à des doses de rappel sera en outre étudiée. Des études complémentaires sont prévues, notamment en Afrique, pour évaluer l’impact sur la réponse à la vaccination de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), de la malnutrition, des parasitoses et d’autres infections. Des études d’immunogénicité pour évaluer les possibilités de co-administration avec d’autres vaccins sont en cours ou prévues. L’évaluation de la préparation à l’introduction du vaccin anti-HPV dans certains pays et des études de faisabilité, de couverture et de coût de différentes stratégies possibles d’administration sont prévues dans des contextes variés. L’estimation du coût-efficacité de la vaccination anti-HPV et des programmes de dépistage du cancer du col ont été modélisés et les modèles validés pour les pays industrialisés. Les modèles sont en cours d’adaptation aux pays en développement, et des données sont collectées dans certains domaines clés d’incertitude des modèles. Aucune étude n’est actuellement prévue mais la consultation a estimé que cette question importante devait être examinée.
3. Quelles sont les connaissances et les attitudes des professions de santé, des groupes communautaires, des divers partenaires et des personnes, concernant le cancer du col, les condylomes acuminés, le HPV et le vaccin anti-HPV? 4. Quel sera le calendrier vaccinal? Combien de doses seront nécessaires? Dans quelle mesure l’intervalle entre les doses serat-il modifiable et faudra-t-il procéder à des rappels? 5. Quels sont les facteurs qui influent sur l’efficacité du vaccin antiHPV? Le vaccin anti HPV peut-il être administré en mêmetemps que d’autres vaccins?
6. Quelle est la capacité du système de santé à fournir le vaccin?
7. Quels sont le coût et le coût-efficacité prévus de ce vaccin?
8. Le vaccin anti-HPV peut-il être administré à l’entrée à l’école ou chez l’enfant d’âge préscolaire, avec ou sans rappel à l’adolescence? RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 35, 2 SEPTEMBRE 2005
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school entry or earlier would make it easier to attain high coverage and thus increase the effectiveness of vaccination programmes, especially in low-income countries. The cost of the vaccine is not yet known and along with prospects for tiered pricing needs to be negotiated. In addition, the possibility of future technology transfer to emerging manufacturers needs to be explored. Guidelines will be needed to assist countries to decide whether or not to add HPV vaccine to the national immunization programme, the strategies to use for delivery of vaccine, the place of HPV vaccine in a comprehensive cervical cancer control programme, and methods to monitor and evaluate HPV vaccine programmes. HPV vaccine will be an additional tool in the strategies to reduce morbidity and mortality from cervical cancer but will not necessarily replace screening and early treatment. Guidelines on HPV vaccine use should therefore be developed and adapted through an integrated approach between programmes for immunization, adolescent health, reproductive health and cancer control at international and national levels. Recent grants from the Bill & Melinda Gates Foundation will facilitate much of this work. The International Agency for Research on Cancer will collect new epidemiological data on HPV. Harvard University in the United States will develop a series of models to evaluate the population impact and cost–effectiveness of different HPV vaccination strategies in different epidemiological settings. The organization Program for Appropriate Technology in Health (PATH) is working to develop partnerships with the private sector to facilitate early introduction of HPV vaccine in selected developing countries, develop a case for investing in HPV vaccine, address country- and region-specific programmatic issues, and identify information needs. WHO will create an HPV laboratory network to facilitate vaccine licensing and monitoring in developing countries and to harmonize and standardize laboratory procedures, create a WHO information centre on HPV and cervical cancer, and create an international multidisciplinary policy platform to develop guidelines for HPV vaccine introduction, in consultation with partners, regions and countries. Ⅲ
faciliterait l’obtention d’une couverture élevée, améliorant ainsi l’efficacité des programmes de vaccination, en particulier dans les pays à faible revenu. Le coût du vaccin n’est pas encore connu et doit être négocié de même que d’éventuels niveaux de prix. En outre, il faudra explorer la possibilité de transférer ultérieurement les technologies aux fabricants émergents. Des recommandations seront nécessaires pour aider les pays à décider s’il faut ou non introduire le vaccin anti-HPV dans les programmes nationaux de vaccination, à fixer des stratégies d’administration du vaccin, à déterminer la place du vaccin antiHPV dans un programme global de lutte contre le cancer du col et à élaborer des méthodes de surveillance et d’évaluation des programmes de vaccination anti-HPV. La vaccination anti-HPV doit être un outil complémentaire parmi les stratégies de réduction de la morbidité et de la mortalité du cancer du col mais ne doit pas nécessairement remplacer le dépistage et le traitement précoce. Les recommandations concernant l’utilisation du vaccin anti-HPV doivent donc être élaborées et adaptées en les intégrant au niveau national et international dans le cadre des programmes de vaccination, de santé de l’adolescent, de santé génésique et de lutte anticancéreuse. Des bourses accordées récemment par la Fondation Bill & Melinda Gates faciliteront ce travail. Le Centre international de Recherche sur le Cancer recueillera les nouvelles données épidémiologiques concernant le HPV. L’Université de Harvard aux Etats-Unis mettra au point une série de modèles pour évaluer l’impact sur la population et le rapport coût-efficacité des différentes stratégies de vaccination anti-HPV en fonction de la situation épidémiologique. Le programme de technologie approprié pour la santé (PATH) s’efforce d’établir des partenariats avec le secteur privé pour faciliter l’introduction précoce du vaccin anti HPV dans certains pays en développement, pour promouvoir l’investissement en faveur de ce vaccin, pour examiner les questions de programmation spécifiques aux pays et aux régions et pour identifier les besoins d’information. L’OMS mettra en place un réseau de laboratoires pour le HPV en vue de faciliter l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché et la surveillance du vaccin dans les pays en développement et d’harmoniser et de standardiser les méthodes de laboratoire, de créer un centre OMS d’information sur le HPV et le cancer du col et d’installer une plate-forme pluridisciplinaire internationale pour élaborer les recommandations sur l’introduction du vaccin antiHPV, en consultation avec les partenaires, les régions et les pays. Ⅲ