Traitement de l'onchocercose par la suramine à faibles doses progressives dans les collectivités hyperendémiques d'Afrique occidentale : 1 : résultats parasitologiques et surveillance ophtalmologique en zone de transmission non interrompue

Bulletin de l'Organisation mondile de la Sante, 58 (6): 917-922 (1980) Traitement de l'onchocercose par la suramine ' faibles doses progressives dans les collectivites hyperendemiques d'Afrique occidentale. 1. Resultats parasitologiques et surveillance ophtalmologique en zone de transmission non interrompue.* A. ROUGEMONT,1 B. THYLEFORS,2 M. DUCAM,3 A. PROST,4 PH. RANQUE,5 & J. DELMONT 6 Prenant acte du fait qu'aucun medicament nouveau reellement efficace ne semble devoir apparaftre bientot sur le marche, les auteurs se sont attaches d evaluer l'efficacite de faibles doses progressives de suramine dans le traitement de l'onchocercose humaine chez les sujets fortement infectes des collectivites hyperendemiques de la savane d'Afrique occidentale, et surtout la tolerance d ce traitement. En effet, les tentatives prOddentes, faisant intervenir des doses plusfortes et non progressives, ont enregistre des succds para- sitologiques et ophtalmologiques certains, mais au prix d'une grande frequence d'effets adverses graves, voire lMtaux. Dans ce travail, les doses hebdomadaires de suramine ont donc ete administrees tres progressivement d divers groupes d'adultes d'un village malien ouz la transmission est saisonniere, mais intense. Chez plus de 50 sujets traites, la tolerance clinique fut bonne, aucun d'entre eux n'ayant manifests d'effets adverses reellement inquietants. L'efficacite parasitologique et ophtalmologique s'est revele satisfaisante des que la dose totale, pour un poids de 60 kg ou plus, atteignait 3,5 g. Cependant, leprobleme des lesions posterieures de l'oeil, en particulier l'atrophie optique post-nevritique, comme complication d'un traitement d la suramine, reste d etudierpar des methodesplus pr&cises. Le peu de succes enregistre ces dernieres annees dans la recherche de nouveaux medicaments, en particulier macrofilaricides, pour le traitement de l'onchocercose, ainsi que les resultats inconstants obtenus par l'utilisation de diethylcarbamazine (DEC) a faibles doses hebdomadaires ont pousse les epidemiologistes et les cliniciens a se tourner une * Travail de l'UER de M6decine et Sante tropicales de l'Uni- versite d'Aix-Marseille II, ayant beneficie d'une subvention du Programme OMS de lutte contre l'onchocercose dans le bassin de la Volta, Ouagadougou, Haute-Volta. I Epidemiologiste, Professeur agrege, Charge d'enseignement a la Faculte de Medecine, 20, quai E. Ansermet, 1211 Geneve 4, Suisse. 2 Ophtalmologiste, Programme de lutte contre l'onchocercose dans le bassin de la Volta, Ouagadougou, Haute-Volta. (Actuelle- ment, Programme de Prevention de la Cecite, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, Suisse). 3 Ophtalmologiste, Institut d'Ophtalmologie tropicale d'Afrique de l'Ouest, Bamako, Mali. 4 Parasitologue, Programme de lutte contre l'onchocercose dans le bassin de la Volta, Ouagadougou, Haute-Volta. 1f Parasitologue, Professeur agreg6, Ecole Nationale de Medecine et de Pharmacie, Bamako, Mali. ' Assistant-chef de clinique, UER de Medecine et Sante tropi- cales, Universite d'Aix-Marseille II, France. nouvelle fois vers la suramine, seul medicament dote d'une activite filaricide complete et constante. Toute- fois, etant donn6 les reactions adverses frequentes et parfois graves observees lors de son utilisation aux doses habituelles, certains services gouvernementaux (par exemple au Soudan) et certains chercheurs ont applique ou experimente des posologies progressives et des doses totales inferieures a celles qui avaient ete utilisees jusqu'ici, dans l'espoir d'accroi^tre la tolerance tout en maintenant une efficacite suffisante pour ameliorer le pronostic oculaire et general de la maladie. Le probieme du traitement collectif de l'oncho- cercose dans les communautes hyperendemiques de la savane d'Afrique occidentale doit etre examine dans deux situations: a) la transmission n'est pas interrompue, et le but recherche est d'ameliorer le pronostic oculaire et general de la maladie en donnant un "coup de frein" a son evolution; b) la transmission est interrompue, comme c'est le cas dans la vaste zone du Programme de lutte contre l'onchocercose dans le bassin de la Volta; le but recherche est alors d'empecher les fortes infections 4019 -917- 918 A. ROUGEMONT ET AL. dejA constituees d'evoluer vers des lesions oculaires graves et irreversibles, en stoppant definitivement l'evolution de la maladie. On espere aussi renforcer, dans une mesure qui reste encore hypothetique, 1'effet de la lutte antivectorielle en s'attaquant au reservoir de parasites (7).ab Les resultats exposes ici concernent un essai entre- pris au Mali dans une zone oi la transmission n'est pas interrompue; il avait pour but d'eprouver la tolerance, l'efficacite et l'applicabilite A l'echelon collectif d'un traitement A base de faibles doses progressives de suramine. Un essai preliminaire, dont les conclusions ont e exposees ailleurs,C a permis d'etudier la tolerance individuelle des sujets au moyen de divers protocoles faisant intervenir des doses totales extremement faibles et des progressions extremement lentes. Cet essai a permis de determiner le protocole type qui fait l'objet de ce rapport. La tres grande prudence avec laquelle les traite- ments ont e appliques etait principalement dict6e par l'exigence ethique de ne faire courir qu'un minimum de risques A des populations souffrant d'une maladie non mortelle A breve 6ch6ance et qui n'avaient pas formellement demande assistance;d les risques d'effets adverses graves pouvant occasion- nellement provoquer la mort ne sont en effet pas n6gligeables (1, 3, 5, 6).e,f POPULATION ET MATHODES Une collectivit6 hyperend6mique, le village de Koulikoroni (12053' de latitude N/8°20' de longi- tude W), dans la region de Bamako, au Mali, a ete choisie pour un essai qui a d6but6 en mars 1977. La transmission a lieu chaque ann6e durant une saison breve (juillet-septembre) et l'on peut supposer qu'elle est intense, eu 6gard aux caract&res 6pid6miologiques du village. a PHILIPPON, B. & SECHAN, Y. Etude des effets de la suramine et de la DEC sur le d6veloppement d'O. volvulus chez S. damnosum s.l. Comptes rendus de la XVIIe conftrence technique de l'OCCGE, Bobo-dioulasso, 1977. b AGOUA, H. ET AL. Etude de l'action de la DEC sur le developpement des microfilaires d'O. volvulus chez S. damnosum. Document non publie OCP/EPI/79.49 (1979). c RoUGEMONT, A. ET AL. Premiers rtsultats d'un traitement coilectif par la suramine a faible dose dans un village d'hyperende- mie onchocerquienne dans la Rtgion de Bamako (Mali). OMS, document non publie OCP/EPI/78.41 (1978). d Report of the workshop meeting on methods to be used in chemotherapeutic trials against onchocerciasis. OMS, document non publie TDR/FIL/77.1 (1977). e PICQ, J. J. ET AL. Bilan de 3 annees de recherche de la section parasitologique dans le domaine de l'onchocercose. Consultation, clinique, recherches chimiotherapeutiques. Comptes rendus de la XIIIe conference technique de l'OCCGE, Bobo-Dioulasso (1973). f LEVEUF, J. J. Un essai de traitement de masse en R6publique du Mali. OMS, document non publiM AFR/ONCH 39 (1961). Les seances de traitement et de controle reparties sur 30 mois ont necessite plus de 20 rassemblements de 1'ensemble de la population adulte du village, dont 3 series hebdomadaires de 6 rassemblements; de ce fait, la participation peut etre consideree comme tout A fait satisfaisante. II y a eu 170 adultes recenses dont 3 seulement (2%) presentaient une biopsie cutan6e negative selon la technique habituellement utilis6e dans la zone (8).g Pour les autres, les charges parasitairesh se repartissaient de la maniere suivante: .10 mf, 5%; 10-49 mf, 36%; 50-99 mf, 28%; >100 mf, 290/o. Pour le traitement, les 170 sujets ont e repartis comme suit: - serie preliminaire (1977), 52 - traites au cours de cet essai (1978), 45 - temoins non traites, 26 - exclus, 47. Parmi les exclus, il y avait 14 aveugles, 9 personnes d'un grand Age, 2 en mauvais etat general, 2 femmes enceintes, 17 sujets ayant abandonne en cours de traitement et absents au dernier contr8le, enfin 3 sujets negatifs. A ce stade, aucun sujet n'a et exclu en cours de traitement pour des raisons clairement en rapport avec une intolerance au medicament. Les injections intraveineuses de suramine en solution A 10% (1 g/10 ml d'eau ou de solution isotonique de NaCl) etaient pratiquees chaque semaine selon le sch6ma de base suivant: Semaine Dose (par kg de Equivalent 60 kg poids corporel) 1 3,3 mg 0,2 g 2 6,7 mg 0,4 g 3 10,0mg 0,6g 4 13,3 mg 0,8 g 5 16,7mg 1,0g 6 10 ou 16,7 mg' 0,6 ou 1,0 g Total 60 ou 66,7 mg 3,6 ou 4,0 g Selon tolerance. L'<<equivalent 60 kg» est la dose maximale admi- nistree, correspondant A un sujet de 60 kg ou plus. Dans l'essai rapporte ici, les doses etaient cependant les memes quel que soit le poids du sujet, d'oiu les doses totales superieures A 4,0 g (en <<quivalent 60 kg>>) qui apparaissent ci-dessous; cette notion a e introduite pour rendre plus aisee la comparaison avec les travaux anterieurs oiu elle est seule utilisee. g ROUGEMONT, A. ET AL. Evaluation de 3 modeles de pinces a sclerotomie pour le diagnostic quantitatif de l'infestation cutan&e par 0. volvulus. OMS, document non publie WHO/ONCHO/ 75.117 (1975). h La charge parasitaire individuelle est basee sur 2 biopsies prises au niveau de la crete iliaque avec une pince de Holth de 2mm; c'est la moyenne arithmetique des nombres de microfilaires (mf) issues des 2 biopsies apres 30 minutes en eau distillee. TRAITEMENT DE L'ONCHOCERCOSE 919 Les doses indiquees au schema ci-dessus pouvaient cependant etre legerement modulees en fonction des effets adverses observes, notre connaissance de la signification et du pronostic de ces derniers etant encore insuffisante A l'epoque; de meme, la derniere dose de 1,0 g pouvait etre soit administr6e integrale- ment, soit supprimee, soit diminuee de moitie. Finalement, les sujets ont ete repartis en 4 groupes selon la dose totale revue (par kg de poids corporel). Groupe Nombre Dose totale (par kg Equivalent 60 kg de poids corporel) I 26 temoins non trait6s II 7 . 44mg <2,6g III 25 de 45-64 mg 2,7-3,9 g IV 13 de 65-80 mg 4,0-4,7 g Le groupe I est constitue de sujets temoins non traites. Le groupe II est compose de sujets qui se sont absentes du village en cours de traitement, mais qui etaient presents au dernier contr8le. Le groupe III constitue le groupe de reference pour les essais ulte- rieurs, avec des sujets de poids moyen voisin de 55 kg (54,8 ± 6,7 kg) pour lesquels le schema decrit plus haut a ete suivi assez strictement. Le groupe IV comprend des sujets de poids inferieur (49,6 ± 4,7 kg) traites selon le meme schema, ce qui correspond A des doses totales par kg de poids corporel superieures A 65 mg et A 4 g en o6quivalent 60 kg>>. Les examens oculaires ont Wtt realises par deux ophtalmologistes experimentes, travaillant selon les memes criteres (12); cela n'exclut pas une certaine variabilite entre observateurs; c'est pourquoi seuls les resultats les plus fiables ont e exprimes ici. RtSULTATS Sur le plan de l'efficacite parasitologique, on peut constater une tendance generale A la diminution des charges microfilariennes-exprimees par la moyenne geometrique des charges individuelles-durant les controles ulterieurs (tableau 1). Cette diminution est faible pour les temoins et les sujets traites par de tres petites doses (groupes I et II) et, en tous les cas, denuee d'interet therapeutique; elle est precoce et considerable pour les sujets des groupes III et IV. Le groupe III' (serie preliminaire) a requ des doses identiques A celles du groupe III, mais il est compose de sujets particulierement infectes ayant b6neficie d'une observation plus longue; il montre que la diminution constatee apres 12 et 18 mois subsiste au- delA de 30 mois, malgre la persistance de la trans- mission. Les resultats ophtalmologiques apparaissent au tableau 2 et l'on peut y voir que: a) la tendance A la diminution des charges parasi- taires cutanees dans les groupes I et II ne se retrouve Tableau 1. Variation de la charge parasitaire cutanbe observbe durant les 30 mois ayant suivi le traitement Charge parasitaire moyenne° Avant Mois aprbs la fin du traitement traite- Groupe Nombre ment 6 12 18 30 26 61,6 - 48,0 38,1 40,0 11 7 43,7 39,0 - 25,6 - III 25 46,4 12,1 - 6,1C - Ill,b 8 91,4 - 19,3 11,1 10,0d IV 13 39,5 3,4 - 2,3 - 8 Moyenne gbom6trique des charges individuelles; si nbgativa- tions, moyenne de Williams. b Groupe tir6 de la sbrie prbliminaire. c 2 nbgativations (8%). d 2 n6gativations (25%). @ 5 nbgativations (38%). pas au niveau de l'oeil ofu l'on observe une tendance inverse, ce qui semble plus compatible avec la persis- tance de la transmission. b) dans les groupes III, III' et IV, la forte diminu- tion enregistree au plan cutane se retrouve d'une maniere tres nette au niveau oculaire (50/o des charges oculaires ont diminue). c) en ce qui concerne l'incidence des lesions nou- velles (exprimee en fonction du nombre d'yeux examines), on peut constater qu'elle est faible; les differences observees entre les groupes ne sont pas significatives. On observe 7 cas (nombre d'yeux) d'atrophie optique repartis dans les groupes III, III' et IV, contre aucun dans les autres groupes. II n'y a qu'un seul cas de keratite sclerosante, dans le groupe IV; les cas de chorio-retinite et d'irido-cyclite se retrouvent tous dans les groupes I et II. Sur le plan de la tolerance, tous les details ont e donnes ailleurs.' I1 faut cependant signaler que, si le traitement est en general legerement eprouvant pour les patients (asthenie, sensation de fievre, polyalgies, prurit, etc.) aucune reaction grave, telle que desqua- mation etendue, diarrhee intraitable, amaigrissement persistant, collapsus A la premiere injection, n'a e observee dans cette serie. Les reactions mineures mais specifiques les plus frequentes ont e les algies palmoplantaires, patho- gnomoniques du traitement par la suramine mais d'etiologie inconnue, et des eruptions maculopapu- leuses polymorphes, parfois etendues, survenant A i ROUGEMONT, A. ET AL. Premiers resultats d'un traitement collectif par la suramine a faible dose dans un village d'hyperende- mie onchocerquienne dans la Region de Bamako (Mali). OMS, document non publie OCP/EPI/78.41 (1978). A. ROUGEMONT ET AL. Tableau 2. Variation de la charge microfilarienne dans le segment antArieur de I'ceil et incidence des I6sions oculaires graves apr6s le traitement (18 ou 30 mois) Microfilaires dans le segment anterieur8 Incidence des lesions N (%)b Groupe N - 0 + KS IR AO CR 1 24 0(0) 8(33) 16(67) 0(0) 4(8,3) 0(0) 2( 4,2) 11 7 0(0) 4(57) 3(43) 0(0) 1(7,1) 0(0) 2(14,3) IIl 25c 13(52) 12(48) 2(8) 0(0) 3(6,1) 4( 8,2) 1( 2,0) III' 8 4(50) 4(50) 0(0) 0(0) 1(6,3) 2(12,5) 0(0) IV 12 6(50) 5(42) 1(8) 1(4,2) 2(8,3) 1( 4,2) 1( 4,2) ° Chiffres (et pourcentages) bases sur le nombre de sujets examines. 0 = pas de changement, + = augmentation, - = diminution. b Chiffres (et pourcentages) bases sur le nombre d'yeux examines. KS = keratite sclerosanta, IR = irido-cyclite, AO = atrophie optique, CR = chorio-retinite. c Dont 1 oeil avec segment posterieur ne pouvant etre examinb (= 49 yeux). partir de la 3eme semaine de traitement. Ces erup- tions correspondent A une diminution assez brutale de la charge parasitaire cutanee, consequence pro- bable de l'effet microfilaricide de la suramine. Lors du dernier controle A 18 mois, 14 nodules ont ete extraits chez des sujets non traites et 19 chez des sujets traites des groupes III et IV; apres digestion par la collagenase (11, 14) un total de 88 vers, dont 69 femelles, ont e isoles et examines. Les resultats obtenus figurent au tableau 3. Le processus de sterili- sation suivi de la degenerescence et de la mort des femelles est evident. Au plan biologique, seule une proteinurie mod6ere et transitoire a e observee chez quelques sujets. II n'a pas, non plus, e constate de pejoration flagrante de l'etat general chez aucun sujet traite. Enfin, les deux seuls deces survenus durant les 3 ans de l'observation etaient clairement dius A des causes sans rapport avec le traitement (morsure de serpent et maladie aigue indeterminee). DISCUSSION La reduction tres importante des charges parasi- taires cutanees et oculaires, et sa persistance au-dela de 30 mois en zone de transmission non interrompue, obtenues A l'aide du protocole ci-dessus, ainsi que l'absence d'effets adverses inquietants, constituent un espoir certain dans le traitement collectif et individuel de l'onchocercose. En effet, meme si la proportion de negativation complete n'excede pas 38% chez les sujets traites avec les doses les plus elevees, on peut considerer que des charges cutanees inferieures A 10 microfilaires ne constituent plus un Tableau 3. Etat morphologique et physiologique des femelles adultes extraites, lors du dernier contr6le A 18 mois, des nodules sous-cutanes chez des sujets traitbs (des groupes IlIl et IV) et non traites Sujets temoins (3) Sujets traites (8) Nombre de nodules 14 19 Nombre de femelles 27 42 Mortes 3 (11%) 18 (42,8%) Vivantes 24 (89%) 24 (57,2%) Uterus vide 2 (7,4%) 5 (20,8%) Avec ceufs seulemant 3 (11%) 11 (45,8%) Avec nombrauses microfilaires Avac microfilaires altArAes 6 (25%) A tous stades embryon- naires 19 (70%) Avac microfilaires nombreuses et A tous les stades embryonnaires 2 (8,3%) 920 TRAITEMENT DE L'ONCHOCERCOSE 921 risque majeur; elles correspondent, sur le plan collectif, A l'hypo-mesoendemie dans laquelle le taux de cecite excede rarement 1 % et, sur le plan individuel, A une absence de microfilaires dans la chambre anterieure de l'aeil, 6lement de bon pronostic pour la fonction visuelle (4, 9, 10, 11). Or, dans cette serie, 29 sur 49 (59%) des sujets ayant requ un traitement complet ont beneficie d'une telle reduction. De plus, il faut noter que pour obtenir une negativation complete et certaine au plan individuel, des doses superieures A 7 g/60 kg semblent neces- saires (6), ce qui nous paralt aujourd'hui contre- indique dans tous les cas. Remarquons, enfin, qu'aux doses classiquement utilisees (5 A 7 g/60 kg) en 5 A 7 injections hebdomadaires de 1 g, 10 A 20%o des malades presentent des effets adverses inquietants, dont plusieurs deces (1, S), ce qui est incompatible avec un traitement acceptable. Sur le plan pharmacologique, la diminution observee est due non seulement A un effet microfilari- cide precoce et constant de la suramine, mais aussi A une sterilisation suivie d'une degenerescence des femelles adultes d'O. volvulus. En effet, sur les 19 kystes examines chez les sujets traites, un seul paraissait actif et contenait 8 vers vivants, dont 3 males, 2 femelles jeunes bourrees d'orufs, 2 femelles jeunes avec tous les stades embryonnaires et de nombreuses microfilaires, ainsi qu'une femelle plus agee avec des aeufs et quelques plaques calci- fiees. I1 pourrait donc s'agir de vers provenant d'une infection post6rieure au traitement, car dans cette zone la transmission s'est poursuivie durant deux saisons apres celui-ci. La frequence des lesions oculaires graves est faible apres traitement, plus faible, pour certaines d'entre elles, que dans le groupe temoin. Cependant, le probleme des 7 cas d'atrophie optique observes uniquement dans les groupes trait6s efficacement demeure preoccupant. En effet, de semblables observations ont ete faites precedemment (3, 13) et bien qu'il soit difficile, eu egard au nombre relative- ment faible de sujets traites, de parler d'incidence au sens statistique du terme, il faut remarquer que le nombre de nouveaux cas observes semble etre plus eleve lors des essais therapeutiques que lors de l'evolution spontanee de la maladie (4, 5, 9, 10). Des elements supplementaires devraient nous etre donnes dans un proche avenir, par le depouillement des resultats obtenus dans une serie de 80 sujets traites en zone de transmission interrompue et dont les premiers connus confirment, en grande partie, ceux obtenus ici.' i ROUGEMONT, A. ET AL. Traitement de l'onchocercose par de faibles doses de suramine dans une collectivite hyperendemique (evaluation apres 3 mois). OMS, document technique OCP/STAC 8.4 (1979). REMERCIEMENTS Ce travail est dedie A la memoire du Dr Demba Sissoko. En outre, les auteurs tiennent A remercier: la population du village de Koulikoroni pour leur participation A ce travail; les autorites maliennes, en particulier le Ministere de la Sante, qui l'ont autorise; le Dr M. Chovet, Directeur de l'Institut d'Ophtalmologie d'Afrique de l'Ouest; M. M. Bazin, Directeur du Programme de lutte contre l'onchocercose dans le bassin de la Volta; le Dr B. 0. L. Duke et le Dr E. Onori, Organisation mondiale de la Sante, Geneve, pour leurs precieux conseils; enfin les nombreux techniciens, maliens et voltaiques, qui ont rendu ce travail possible. RESUME TREATMENT OF ONCHOCERCIASIS IN HYPERENDEMIC COMMUNITIES IN WEST AFRICA WITH SMALL, GRADUALLY INCREASING DOSES OF SURAMIN. 1. PARASITOLOGICAL RESULTS AND OPTHALMOLOGICAL SURVEILLANCE IN A REGION WHERE TRANSMISSION HAS NOT BEEN INTERRUPTED The purpose of this study was to test tolerance to suramin and the effectiveness of that drug when small, gradually increasing doses were used for the mass treatment of oncho- cerciasis in heavily infected persons living in hyperendemic communities in the West African savanna. A village in Mali lying outside the vector control zone of the Onchocerciasis Control Programme in the Volta River Basin Area was therefore chosen for the investigation. Adults without major contraindications (blindness, advanced age, poor general condition, pregnancy) were given 5-6 gradually increasing weekly doses as follows: 0.2 g; 0.4 g; 0.6 g; 1.0 g; and 0.6 g or 1.0 g, i.e., a total of 3.6 or 4.0 g for an individual weigh- ing 60 kg or more (60 or 66.7 mg/kg). Since the weight of the persons concerned was not taken into account at the outset, some individuals with a weight of less than 50 kg were given total doses somewhat in excess of 66.7 mg/kg, although nobody was given more than 80 mg/kg. Sub- sequent tests showed that for doses equal to or greater than 922 A. ROUGEMONT ET AL. 45-50 mg/kg, the parasite load in the skin and the eyes fell rapidly and markedly (by over 75% of the initial load in most persons treated) and that the reduction persisted for over 30 months despite the fact that transmission had not been interrupted. This improvement in parasite carrier status may be attributed first to suramin's early, marked, and continuing microfilaricidal effect and next to the sterilization and subsequent degeneration of the adult females, as demonstrated by examination of the worms extracted from nodules following digestion with colla- genase. With regard to tolerance, the important finding was that with the dosage schedule mentioned there was an almost complete absence of the disturbing side effects that have occurred in over 10% of cases in trials using the standard schedule of a constant dose of 1 g per week for 5 to 7 weeks. From the ophthalmological standpoint, reversible lesions of the anterior chamber of the eye improved and irreversible lesions were stabilized. The findings were more difficult to interpret with regard to the posterior chamber, but the incidence of optic atrophy appeared to be higher among persons treated. Other findings will become available shortly, once processing has been completed on the data from a study of nearly 80 persons in a zone where trans- mission has been interrupted for over three years. BIBLIOGRAPHIE 1. ANDERSON, J. ET AL. The effects of suramin on ocular onchocercias.s. Tropenmedizin und Parasitologie, 27: 279-296 (1976). 2. ANDERSON, J. ET AL. 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