Weekly Epidemiological Record, 2015, vol. 90, 09 [full issue]

Weekly epidemiological record Relevé épidémiologique hebdomadaire 27 FEBRUARY 2015, 90th YEAR / 27 FÉVRIER 2015, 90e ANNÉE No. 9, 2015, 90, 69–88 http://www.who.int/wer 2015, 90, 69–88 No. 9 Contents 69 Japanese Encephalitis Vaccines: WHO position paper – February 2015 Sommaire 69 Note de synthèse: position de l’OMS à propos des vaccins contre l’encéphalite japonaise – février 2015 69 WORLD HEALTH ORGANIZATION Geneva ORGANISATION MONDIALE DE LA SANTÉ Genève Annual subscription / Abonnement annuel Sw. fr. / Fr. s. 346.– 02.2015 ISSN 0049-8114 Printed in Switzerland Japanese Encephalitis Vaccines: WHO position paper – February 2015 Introduction In accordance with its mandate to provide guidance to Member States on health pol- icy matters, WHO issues a series of regu- larly updated position papers on vaccines and combinations of vaccines against dis- eases that have an international public health impact. These papers are concerned primarily with the use of vaccines in large-scale immunization programmes; they summarize essential background in- formation on diseases and vaccines, and conclude with the current WHO position on the use of vaccines worldwide. The papers have been reviewed by exter- nal experts and WHO staff, and are reviewed and endorsed by the WHO Stra- tegic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) (http://www.who. int/immunization/sage/en). The GRADE methodology is used to systematically assess the quality of available evidence. A description of the process followed for the development of vaccine position papers is available at: http://www.who.int/immuni- zation/position_papers/position_paper_ process.pdf. The position papers are in- tended for use mainly by national public health officials and managers of immuni- zation programmes. They may also be of interest to international funding agencies, vaccine advisory groups, vaccine manu- facturers, the medical community, scien- tific media and the public. This updated position paper on Japanese encephalitis (JE) vaccines replaces the 2006 position paper on this subject; it fo- cuses on new information concerning the availability, safety, immunogenicity and effectiveness of JE vaccines and the Note de synthèse: position de l’OMS à propos des vaccins contre l’encéphalite japonaise – février 2015 Introduction Conformément à son mandat qui est de four- nir des recommandations aux États Membres sur les questions de politique sanitaire, l’OMS publie une série de notes de synthèse réguliè- rement actualisées sur les vaccins et les asso- ciations vaccinales utilisés contre des maladies qui ont une incidence sur la santé publique internationale. Ces notes portent essentielle- ment sur l’utilisation des vaccins dans le cadre de programmes de vaccination à grande échelle; elles résument les informations géné- rales essentielles dont on dispose sur les mala- dies et les vaccins et présentent en conclusion la position actuelle de l’OMS concernant l’uti- lisation de ces derniers dans le monde. Ces notes ont été examinées par des experts extérieurs et par des membres du personnel de l’OMS et sont examinées et approuvées par le Groupe stratégique consultatif d’experts (SAGE) de l’OMS sur la vaccination (http:// www.who.int/immunization/sage/fr). La méthodologie GRADE est utilisée pour évaluer de manière systématique la qualité des preuves disponibles. Le lecteur trouvera une descrip- tion du processus suivi dans l’élaboration des notes de synthèse sur les vaccins à l’adresse: http://www.who.int/immunization/position_ papers/position_paper_process.pdf. Ces notes de synthèse sont principalement destinées aux responsables nationaux de la santé publique et aux administrateurs des programmes de vaccination, mais elles peuvent également présenter un intérêt pour les organismes internationaux de financement, les groupes consultatifs à propos des vaccins, les fabri- cants de vaccins, le monde médical, les médias scientifiques et le grand public. Cette note de synthèse actualisée sur les vaccins contre l’encéphalite japonaise (EJ) remplace la note de 2006 résumant la posi- tion de l’OMS sur le même sujet; elle renferme principalement des informations nouvelles concernant la disponibilité, l’inno- 70 WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 9, 27 FEBRUARY 2015 duration of protection they confer. Recent data on global prevalence and burden of disease caused by JE and cost-effectiveness considerations regarding JE vac- cination are also summarized. Recommendations on the use of JE vaccines were discussed by SAGE in October 2014; evidence presented at this meeting can be ac- cessed at: http://www.who.int/immunization/sage/previ- ous/en/index.html. Background Epidemiology Japanese encephalitis (JE) is a vector-borne zoonotic viral disease. JE virus (JEV) is the leading cause of viral encephalitis in Asia. JE occurs in nearly all Asian coun- tries, whether temperate, subtropical, or tropical, and has intruded into new areas through importation of infected vectors. Currently, an estimated 3 billion people live in the 24 countries, mainly in the WHO South-East Asia and Western Pacific Regions, considered at risk of JE.1 JEV is transmitted primarily by Culex mosquitoes, and circulates in an enzootic cycle in pigs and wading birds which serve as amplifying hosts. Culex tritaeniorhyn- chus, the most important vector species, breeds in water pools and flooded rice fields and bites mainly during the night. Due to the animal reservoirs, JEV cannot be eliminated but disease could potentially be controlled by universal human vaccination in endemic areas. Hu- mans are considered dead-end hosts, with viraemia too low to allow further transmission.1 In temperate locations, the period of transmission of JEV typically starts in April or May, and lasts until Sep- tember or October. In tropical and subtropical areas, transmission exhibits less seasonal variation, or intensi- fies with the rainy season. Where irrigation permits mosquito breeding throughout the year, transmission may occur even in the dry season. As JE surveillance is not well established in many coun- tries, and laboratory confirmation is challenging, the true extent and prevalence of the virus and burden of disease are not well understood. It is estimated that 67 900 clinical cases of JE occur annually despite wide- spread availability of vaccine, with approximately 13 600 to 20 400 deaths, and an overall incidence rate of 1.8/100 000 in the 24 countries with JE risk.2 Although infection is common, severe disease is rare but can be cuité, l’immunogénicité et l’efficience des vaccins contre l’EJ et la durée de la protection qu’ils confèrent. Elle résume également des données récentes sur la prévalence dans le monde de l’EJ et sur la charge de morbidité due à cette mala- die ainsi que des considérations relatives au rapport coût/ efficacité de la vaccination contre l’encéphalite japonaise. Le SAGE a discuté de recommandations relatives à l’utilisation des vaccins contre cette maladie en octobre 2014; les éléments présentés lors de cette réunion sont consultables à l’adresse: http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index. html. Considérations générales Épidémiologie L’encéphalite japonaise (EJ) est une maladie zoonotique virale à transmission vectorielle. Le virus responsable de cette mala- die (VEJ) est la principale cause d’encéphalite virale en Asie. L’EJ est présente dans tous les pays d’Asie, qu’ils soient tempé- rés, subtropicaux ou tropicaux, et a fait son introduction dans de nouvelles zones suite à l’importation de vecteurs infectés. Actuellement, on estime à 3 milliards le nombre de personnes vivant dans les 24 pays, appartenant principalement aux Régions OMS de l’Asie du Sud-Est et du Pacifique occidental, considérés comme à risque d’EJ.1 Le VEJ se transmet principalement par le biais des moustiques du genre Culex et parcourt un cycle enzootique chez les porcs et des échassiers, qui servent d’hôtes amplificateurs. Culex tritaeniorhynchus, l’espèce vectrice la plus importante, se repro- duit dans les étendues d’eau et les rizières inondées et pique principalement pendant la nuit. En raison de l’existence des réservoirs humains, le VEJ ne peut être éliminé, mais cette maladie pourrait potentiellement être endiguée par la vaccina- tion universelle des êtres humains dans les zones d’endémie. Les humains sont considérés comme des hôtes culs-de-sac, avec une virémie trop faible pour autoriser la poursuite de la trans- mission.1 Dans les lieux tempérés, la période de transmission de l’EJ débute en avril ou en mai et dure jusqu’en septembre ou octobre. Dans les zones tropicales ou subtropicales, la transmis- sion subit moins de variations saisonnières ou s’intensifie avec la saison des pluies. Lorsque l’irrigation permet la reproduction des moustiques tout au long de l’année, la transmission peut s’opérer même pendant la saison sèche. Étant donné que la surveillance de l’EJ n’est pas bien en place dans nombre de pays et que la confirmation en laboratoire de cette maladie est difficile, l’ampleur véritable de la propagation du virus et sa prévalence, ainsi que la charge de morbidité due à l’EJ ne sont pas pleinement connues. On estime que 67 900 cas cliniques d’EJ se produisent chaque année, malgré la large disponibilité du vaccin, avec environ 13 600 à 20 400 décès et un taux d’incidence global de 1,8/100 000 dans les 24 pays exposés à un risque d’EJ.2 Si l’infection par le VEJ est courante, l’encé- 1 Background paper on JE Vaccines- SAGE working group. Available at http://www. who.int/immunization/sage/meetings/2014/october/1_JE_Vaccine_Background_ Paper.pdf?ua=1, accessed November 2014. 2 Campbell GL et al. Estimated global incidence of Japanese encephalitis: a systema- tic review. Bull World Health Organ. 2011;89(10):766–774. 1 Document de référence sur les vaccins contre l’EJ – Groupe de travail du SAGE. Disponible à l’adresse: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/october/1_JE_Vaccine_ Background_Paper.pdf?ua=1, consulté en novembre 2014. 2 Campbell GL et al. Estimation de l’incidence mondiale de l’encéphalite japonaise: une évalua- tion systématique. Bulletin de l’Organisation mondiale de la Santé. 2011; 89(10):766–774. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 9, 27 FÉVRIER 2015 71 devastating with a high rate of residual disability [709 000 disability-adjusted life years (DALY)].3 The annual incidence of JE differs considerably between and within affected countries. In endemic countries, many of which already have JE vaccination programmes, annual incidence also varies by age group. Overall an- nual incidence in endemic countries has been estimated at 5.4/100 000 in the 0–14 year age group, and 0.6/100 000 in those aged ≥15 years.2 These values mask significant variations in reported incidence across regions, with incidence in the younger age group estimated as high as 12.6/100 000 in some high-incidence areas (e.g. parts of China, and Democratic People’s Republic of Korea). While traditionally considered a childhood disease, JE can occur at all ages, particularly when the virus is in- troduced in new areas where the population has no pre-existing immunity. As cases in children decrease due to successful vaccination programmes, there is fre- quently a shift to a greater proportion of cases in older, unvaccinated age groups. Data from some countries suggest that a substantial proportion of adults are still susceptible. In some countries, such as Bangladesh which has no JE vaccination programme, over 50% of cases occur in adults.4 Risk factors for JE include living in close proximity to rice fields and family or neighbour ownership of pigs.5 JE is predominantly, although not exclusively, a rural dis- ease. Cases have been detected in cities, such as Kath- mandu and New Delhi, in the absence of rural travel,6, 7 possibly suggesting expansion of the area of JEV trans- mission due to changing land use patterns or vector adaptation. Pathogen JEV is a single-stranded RNA virus, one of 70 viruses in the Flavivirus genus of the family Flaviviridae. JEV is antigenically related to West Nile, Murray Valley en- cephalitis and St. Louis encephalitis viruses. JEV is cat- egorized in 5 genotypes. The major JEV genotypes have varying overlap in geographical distribution but all belong to the same serotype and are similar in terms of virulence and host preference.8 While genotype 3 used to be the predominantly circulating genotype, there has been a shift towards circulation of geno- phalite japonaise grave est rare, mais peut avoir des consé- quences dévastatrices, avec un taux élevé d’incapacité résiduelle [709 000 années de vie ajustées sur l’incapacité (DALY)].3 L’incidence annuelle de l’EJ varie considérablement entre les pays touchés et à l’intérieur de ces pays. Parmi les pays d’endé- mie, dont un grand nombre disposent déjà de programmes de vaccination contre cette maladie, l’incidence annuelle de l’EJ fluctue aussi selon les tranches d’âge. On a estimé l’incidence annuelle globale dans les pays d’endémie à 5,4/100 000 dans la tranche d’âge 0-14 ans et à 0,6/100 000 chez les individus de ≥15 ans.2 Ces valeurs masquent des variations importantes de l’incidence rapportée selon les Régions, avec une valeur esti- mée de ce paramètre dans la tranche d’âge inférieure atteignant jusqu’à 12,6/100 000 dans des zones de forte incidence (certaines parties de la Chine et la République populaire démocratique de Corée, par exemple). Même si elle est traditionnellement consi- dérée comme une maladie de l’enfance, l’EJ peut se déclarer à tout âge, notamment lorsque le VEJ est introduit dans de nouvelles zones où la population est dépourvue d’immunité préexistante. Avec la diminution du nombre de cas chez les enfants grâce à la mise en œuvre avec succès des programmes de vaccination, on observe souvent un transfert de la plus forte proportion de cas vers les enfants plus âgés non vaccinés. Les données pour certains pays laissent à penser qu’un pourcentage substantiel des adultes reste susceptible. Dans certains cas, comme le Bangladesh qui ne dispose d’aucun programme de vaccination contre l’EJ, >50% des cas concernent des adultes.4 Les facteurs de risque d’EJ incluent le fait de vivre à proximité de rizières et la possession de porcs par la famille ou les voisins.5 L’encéphalite japonaise est de manière prédominante, mais non exclusivement, une maladie rurale. Des cas ont été détectés dans des grandes villes comme Katmandou et New Delhi, en l’absence de déplacement des populations rurales,6, 7 ce qui suggère la possibilité d’une expansion de la zone de transmission du VEJ en raison de l’évolution des schémas d’uti- lisation des terres et de l’adaptation des vecteurs. L’agent pathogène Le VEJ est un virus à ARN monocaténaire et représente l’un des 70 membres de la famille des Flaviviridae, au sein du genre Flavivirus. Il est apparenté sur le plan antigénique au virus West Nile et aux virus des encéphalites de la Murray Valley et de Saint-Louis. Il peut appartenir à 5 génotypes. Les principaux génotypes ont des répartitions géographiques qui se recoupent de façon variable, mais ils appartiennent tous au même séro- type et présentent des similitudes en termes de virulence et d’hôtes préférentiels.8 Alors que le génotype 3 était auparavant le génotype circulant prédominant, on a relevé une transition 3 Mathers CD et al. Measuring the burden of neglected tropical diseases: the global burden of disease framework. PLoS Negl Trop Dis,2007;1(2) e114. 4 Hossain MJ et al. Hospital-based surveillance for Japanese encephalitis at four sites in Bangladesh,2003-2005. Am J Trop Med Hyg, 2010;82(2):344–349. 5 Liu W et al. Risk factors for Japanese encephalitis: a case-control study. Epidemiol Infect, 2010;138(9):1292–1297. 6 Partridge J et al. Endemic Japanese encephalitis in the Kathmandu valley, Nepal. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(6):1146–1149. 7 Kumari R et al. First indigenous transmission of Japanese Encephalitis in urban areas of National Capital Territory of Delhi, India. Trop Med Int Health. 2013;18(6):743–749. 8 Griffiths MJ et al. Japanese encephalitis virus infection. In Tselis A, Booss J, editors. Handbook of Clinical Neurology. Vol 123 (3rd series) Neurovirology, pp. 551–576. 3 Mathers CD et al. Measuring the burden of neglected tropical diseases: the global burden of disease framework. PLoS Negl Trop Dis,2007;1(2) e114. 4 Hossain MJ et al. Hospital-based surveillance for Japanese encephalitis at four sites in Bangla- desh,2003-2005. Am J Trop Med Hyg, 2010;82(2):344–349. 5 Liu W et al. Risk factors for Japanese encephalitis: a case-control study. Epidemiol Infect, 2010;138(9):1292–1297. 6 Partridge J et al. Endemic Japanese encephalitis in the Kathmandu valley, Nepal. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(6):1146–1149. 7 Kumari R et al. First indigenous transmission of Japanese Encephalitis in urban areas of National Capital Territory of Delhi, India. Trop Med Int Health. 2013;18(6):743–749. 8 Griffiths MJ et al. Japanese encephalitis virus infection. In Tselis A, Booss J, editors. Handbook of Clinical Neurology. Vol 123 (3rd series) Neurovirology, pp. 551–576. 72 WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 9, 27 FEBRUARY 2015 type 1.9 The envelope glycoprotein of JEV contains the major epitopes recognized by neutralizing antibodies. Disease Most JEV infections are asymptomatic. Severe disease is estimated to occur in about 1 case per 250 JEV infec- tions.10 After an incubation period of 4–14 days clinical symptoms follow, mostly characterized by sudden onset of high fever, chills, headache, myalgia, mental confu- sion and opisthotonus, and acute flaccid paralysis may occur. Convulsions occur in >75% of paediatric patients, though less frequently in adults.11 In children, gastroin- testinal pain and vomiting may be the dominant initial symptoms. Disease may rapidly progress to severe encephalitis with mental disturbances, general or focal neurological abnormalities and progressive decline in consciousness to coma. Patients may require ventilator support. Among severe cases, about 30% of the surviving pa- tients have serious residual neurologic, psychosocial, intellectual and/or physical disabilities, with a higher rate of sequelae reported for children. Case-fatality in clinical cases is estimated to be around 20%–30%, with young children (<10 years) having a greater risk of se- vere disease and a higher case-fatality rate.10 Naturally-acquired immunity Infection with JEV is believed to confer lifelong immu- nity. The different flaviviruses share antigens and in- duce cross-reacting antibodies. Previous infections with related flaviviruses may provide some cross-protection and may reduce incidence and severity of sequelae from subsequent infections with JEV, though the available data are limited.8 Diagnosis Because JE cannot be distinguished clinically from other causes of encephalitis, cases of acute encephalitis syndrome (AES) or suspected JE should be tested. As the preferred method for laboratory confirmation, WHO recommends testing for JEV-specific IgM antibody in a single sample of cerebrospinal fluid (CSF) or serum, us- ing an IgM-capture ELISA. A serum sample should be obtained at admission. An early initial serum sample may have been taken before antibody is produced. If the first sample is negative for JEV-specific IgM, a sec- ond serum sample should be collected and tested at vers la circulation du génotype 1.9 La glycoprotéine d’enveloppe du VEJ renferme les principaux épitopes reconnus par les anti- corps neutralisants. La maladie La plupart des infections à VEJ sont asymptomatiques. On estime qu’une maladie grave se déclare chez environ un cas pour 250 infections par le VEJ.10 Après une période d’incubation de 4 à 14 jours, apparaissent les symptômes cliniques, dont les plus caractéristiques sont une forte fièvre d’installation brutale, des frissons, des céphalées, une myalgie, un état de confusion mentale et un opisthotonos. Une paralysie flasque aiguë peut alors parfois intervenir. Des convulsions se manifestent chez >75% des patients pédiatriques, mais moins fréquemment chez les adultes.11 Chez l’enfant, les douleurs gastro-intestinales et les vomissements peuvent être les symptômes initiaux domi- nants. La maladie est susceptible de progresser rapidement vers une encéphalite sévère, avec des troubles mentaux, des anomalies neurologiques générales ou focales et un déclin progressif de l’état de conscience vers le coma. Les patients peuvent nécessi- ter une assistance ventilatoire. Parmi les cas sévères, environ 30% des patients survivants présentent de graves incapacités neurologiques, psychosociales, intellectuelles et/ou physiques résiduelles, avec un taux encore plus élevé de séquelles signalées dans le cas des enfants. On a estimé que le taux de létalité chez les cas cliniques se situait autour de 20-30%, les jeunes enfants (<10 ans) présentant un plus grand risque de maladie grave et un taux de létalité plus important.10 Immunité naturellement acquise On pense qu’une infection par le VEJ confère une immunité durant la vie entière. Les différents flavivirus ont en commun des antigènes et induisent la formation d’anticorps présentant une réactivité croisée. Les infections antérieures par des flavi- virus apparentés peuvent fournir une certaine protection croisée et réduire l’incidence et la gravité des séquelles des éventuelles infections ultérieures par le VEJ, même si les données disponibles à ce sujet sont limitées. Diagnostic Comme il est impossible de différencier par un examen clinique l’EJ d’encéphalites dues à d’autres causes, les cas de syndrome encéphalique aigu (SEA) ou les cas suspectés d’EJ devront subir un test de dépistage. Comme méthode à privilégier pour la confirmation en laboratoire, l’OMS recommande de rechercher les anticorps IgM spécifiques du VEJ dans un échantillon unique de liquide céphalorachidien (LCR) ou de sérum, en utilisant le test ELISA de capture des IgM. Un échantillon de sérum devra être obtenu lors de l’admission. Un échantillon initial précoce de sérum peut avoir été prélevé avant que la production d’an- ticorps ne s’opère. Si le premier échantillon est négatif pour les 9 Schuh AJ et al. Phylogeography of Japanese encephalitis virus: genotype is associa- ted with climate.PLoS Negl Trop Dis,2013;7(8):e2411. 10 Halstead S et al. Japanese Encephalitis Vaccines. In Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines 6th: Saunders Elsevier; 2013, pp. 312–351. 11 Solomon T et al. Seizures and raised intracranial pressure in Vietnamese patients with Japanese encephalitis. Brain: a journal of neurology, 2002;125:1084–1093. 9 Schuh AJ et al. Phylogeography of Japanese encephalitis virus: genotype is associated with climate.PLoS Negl Trop Dis,2013;7(8):e2411. 10 Halstead S et al. Japanese Encephalitis Vaccines. In Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines 6th: Saunders Elsevier; 2013, pp. 312–351. 11 Solomon T et al. Seizures and raised intracranial pressure in Vietnamese patients with Japanese encephalitis. Brain: a journal of neurology, 2002;125:1084–1093. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 9, 27 FÉVRIER 2015 73 discharge or on the 10th day of illness onset (usually around 7 days after admission) or at the time of death. In areas highly endemic for JE, where there are many asymptomatic JEV infections, JEV-specific IgM may be present in the serum of non-JE AES cases: to avoid im- plicating JEV as the cause, sterile collection and testing of a CSF sample from all persons with AES is recom- mended when feasible. As IgM induced by recent JE vaccination may be detectable in the serum – but not the CSF – testing of serum only from a recently JE vac- cinated patient may wrongly implicate JEV as the cause of illness, underscoring the importance of CSF testing where possible.12 Other methods of diagnosis suitable for use in the field include haemagglutination inhibition (HI) and plaque reduction neutralization assay (PRNT), carried out on paired sera for the demonstration of a significant rise in JEV-specific antibody. More detailed information on diagnostics for surveillance is provided in the WHO guidelines for JE surveillance.13 Treatment There is no specific antiviral treatment for JE. Support- ive clinical care is important as it relieves symptoms and stabilizes the patient. The main causes of JE-related mortality are aspiration, seizures, raised intracranial pressure and hypoglycaemia.14 Vaccines All of the approximately 15 JE vaccines currently in use are based on genotype 3 virus strains. JE vaccines fall into 4 classes: inactivated mouse brain-derived vaccines, inactivated Vero cell-derived vaccines, live attenuated vaccines, and live recombinant (chimeric) vaccines. The 2006 position paper stated that mouse brain- derived vaccines should be gradually replaced by new generation JE vaccines, given their advantageous safety profile. This position paper focuses on new generation JE vaccines available internationally. The immunogenic- ity, efficacy and safety of inactivated Vero cell-derived, live attenuated and live recombinant JE vaccines were assessed on the basis of systematic searches of the available evidence. Inactivated Vero cell-derived vaccines: Inactivated, Vero cell-derived, alum adjuvanted vaccine (SA 14-14-2 strain, IgM spécifiques du VEJ, un deuxième échantillon devra être collecté et testé lors de la sortie du patient ou au 10e jour de maladie (habituellement environ 7 jours après l’admission) ou encore au moment du décès. Dans les zones de forte endémie de l’EJ où interviennent de nombreuses infections à VEJ asymptomatiques, des IgM spéci- fiques de ce virus peuvent être présentes dans le sérum de cas de SEA non dus à l’EJ: pour éviter de mettre en cause inutile- ment le VEJ, il est recommandé, lorsque cela est faisable, de prélever de manière stérile et d’analyser un échantillon de LCR chez toutes les personnes présentant un SEA. Comme des IgM dont la formation a été induite par une vaccination récente contre l’EJ peuvent être détectables dans le sérum, mais pas dans le LCR, l’analyse du sérum d’une personne récemment vaccinée est susceptible de désigner à tort le VEJ comme cause de la maladie, ce qui souligne l’importance de l’analyse du LCR lorsqu’elle est possible.12 Parmi les autres méthodes de diagnostic utilisables sur le terrain, on peut mentionner l’inhibition de l’hémagglutination (IH) et les épreuves de neutralisation par réduction des plages de lyse (PRNT) sur des échantillons de sérum appariés en vue de mettre en évidence une augmentation notable des anticorps spécifiques du VEJ. Le lecteur trouvera des informations plus détaillées sur les moyens diagnostiques disponibles pour la surveillance dans les WHO guidelines for JE surveillance.13 Le traitement Il n’existe aucun traitement antiviral spécifique contre l’EJ. Les soins cliniques de soutien sont importants car ils atténuent les symptômes et stabilisent le patient. Les principales causes de la mortalité associée à l’EJ sont les fausses routes, les convul- sions, l’augmentation de la pression intracrânienne et l’hypo- glycémie.14 Les vaccins La totalité de la quinzaine de vaccins existants contre l’EJ est préparée à partir de souches du génotype 3. Les vaccins contre l’EJ se répartissent en 4 classes: les vaccins inactivés préparés sur tissu cérébral murin, les vaccins inactivés préparés sur cellules Vero, les vaccins atténués vivants et les vaccins vivants recombinants (chimériques). La note de 2006 de l’OMS déclarait que les vaccins inactivés préparés sur tissu cérébral murin devraient être graduellement remplacés par des vaccins contre l’EJ de nouvelle génération, compte tenu du profil d’innocuité avantageux de ces derniers. La présente note porte principalement sur les vaccins contre l’EJ de nouvelle génération, disponibles sur le marché interna- tional. L’immunogénicité, l’efficacité et l’innocuité de vaccins atténués vivants préparés sur des cellules Vero inactivés et de vaccins vivants recombinants contre l’EJ ont été évaluées à partir de revues systématiques des éléments disponibles. Vaccins inactivés préparés sur des cellules Vero. Un vaccin inac- tivé, préparé sur des cellules Vero, et adjuvanté avec de l’alum 12 Hills S et al. Japanese Encephalitis Core Working Group. Evidence and rationale for the World Health Organization recommended standards for Japanese encephalitis surveillance. BMC Infect Dis,2009;9:214. 13 WHO guidelines for JE surveillance: http://whqlibdoc.who.int/hq/2003/who_v&b_03.01.pdf, accessed November 2014. 14 Rao PN. Japanese encephalitis. Indian Pediatr,2001;38: 1252–1264. 12 Hills S et al. Japanese Encephalitis Core Working Group. Evidence and rationale for the World Health Organization recommended standards for Japanese encephalitis surveillance. BMC In- fect Dis,2009;9:214. 13 WHO guidelines for JE surveillance: http://whqlibdoc.who.int/hq/2003/who_v&b_03.01.pdf, consulté en novembre 2014. 14 Rao PN. Japanese encephalitis. Indian Pediatr,2001;38: 1252–1264. 74 WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 9, 27 FEBRUARY 2015 attenuated, IXIARO® and JESPECT®) was licensed in 2009 based on non-inferior immunogenicity to a field- effective, mouse brain derived JE vaccine15 and is li- censed in several countries. Production of this vaccine was transferred by technology agreement to another manufacturer and was licensed in 2012 in India (JEEV®) and since then in other countries in Asia.16 Other inac- tivated Vero cell-derived vaccines are produced in China, India and Japan using different viral strains;17 these have limited or no international distribution. Live attenuated vaccines: A primary hamster kidney (PHK) cell-derived, live attenuated vaccine based on the SA 14-14-2 strain of the JEV is licensed and has been used widely in China since 1988 (CD.JEVAX®). The vac- cine is now licensed and used in an increasing number of countries in Asia. Two other live attenuated vaccines based on the same attenuated strain are manufactured in China but not exported. Live recombinant vaccine: A live attenuated, recombi- nant (chimeric) JE vaccine was licensed in Australia in 2010 and since then licensed and used in a growing number of Asian countries (IMOJEV®, JE-CV®, Chime- riVax-JE®). It was created by replacing the premem- brane (prM) and envelope (E) coding sequences of the yellow fever live attenuated 17D vaccine virus with the analogous sequences coding for the antigenic determi- nants from the SA 14-14-2 live attenuated JE vaccine virus. The vaccine virus is produced in Vero cells. Manufacturers’ recommended dosage, administration and formulation Inactivated Vero cell-derived vaccines: Primary immu- nization with inactivated, Vero cell-derived, alum-adju- vanted vaccine (SA 14-14-2 strain) requires 2 intramus- cular doses administered 4 weeks apart. The age for the first dose varies. The dose for those aged <3 years is 0.25 ml, and 0.5 ml for those aged ≥3 years. The manu- facturer states that travellers aged ≥17 years who have received primary immunization >1 year previously may be given a booster dose if ongoing or re-exposure to JEV is expected. Currently the manufacturer has no pae- diatric booster dose recommendation. No preservative or stabilizers are added to the formulation. Live attenuated vaccines: Primary immunization con- sists of 1 dose (0.5ml) given subcutaneously from 8 months of age or older. The live attenuated vaccine (SA 14-14-2 strain) contains gelatin, saccharose, human serum albumin, and sodium glutamate as excipients. (souche SA 14-14-2 atténuée, IXIARO® et JESPECT®) a été homologué en 2009, sur la base de la non-infériorité de son immunogénicité par rapport à celle d’un vaccin contre l’EJ préparé sur tissu cérébral murin et efficace sur le terrain,15 et cette homologation a été obtenue dans plusieurs pays. La produc- tion de ce vaccin a été transférée dans le cadre d’un accord tech- nologique à un autre fabricant et le vaccin ainsi produit a été homologué en 2012 en Inde (JEEV®), puis dans d’autres pays d’Asie.16 D’autres vaccins inactivés préparés sur cellules Vero sont produits en Chine, en Inde et au Japon à partir de différentes souches virales;17 ces derniers vaccins ont une diffusion restreinte ou n’atteignant pas une échelle internationale. Vaccins vivants atténués. Un vaccin vivant atténué, préparé sur culture primaire de cellules rénales de hamster (PHK), à partir de la souche SA 14-14-2 du VEJ, a été homologué et fait l’objet d’une large utilisation en Chine depuis 1988 (CD.JEVAX®). Ce vaccin est maintenant homologué et employé dans un nombre croissant de pays asiatiques. Deux autres vaccins vivants atté- nués préparés à partir de la même souche atténuée sont fabri- qués en Chine, sans être exportés. Vaccin vivant recombinant. Un vaccin vivant recombinant (chimérique) atténué contre l’EJ a obtenu l’homologation en Australie en 2010, et depuis est homologué et utilisé dans un nombre grandissant de pays asiatiques (IMOJEV®, JE-CV®, ChimeriVax-JE®). Il a été créé en remplaçant les séquences de codage des protéines de prémembrane (prM) et d’enveloppe (E) du vaccin vivant atténué 17D contre la fièvre jaune par des séquences analogues, codant pour les déterminants antigé- niques du virus vaccinal vivant atténué SA 14-14-2 de l’EJ. Le virus vaccinal est préparé sur des cellules Vero. Posologie recommandée par les fabricants, administration et formulation Vaccins inactivés préparés sur des cellules Vero. La primovacci- nation avec un vaccin inactivé, préparé sur cellules Vero et adjuvanté avec de l’alum (souche SA 14 14 2) nécessite 2 doses intramusculaires, administrées à 4 semaines d’intervalle. L’âge d’administration de la première dose est variable. Pour les enfants <3 ans, la dose est de 0,25 ml et pour ceux ≥3 ans, elle est de 0,5 ml. Le fabriquant indique qu’il est possible d’admi- nistrer aux voyageurs ≥17 ans ayant reçu une primovaccination plus d’1 an auparavant une dose de rappel si l’on s’attend à une poursuite de leur exposition au VEJ ou à une réexposition à ce virus. Actuellement, le fabricant ne recommande pas de dose de rappel pour les enfants. Aucun agent préservatif ou stabilisant n’est ajouté à la formulation. Vaccins vivants atténués. La primovaccination consiste en l’admi- nistration d’une dose (0,5 ml) par voie sous-cutanée à partir de l’âge de 8 mois. Ce vaccin vivant atténué (souche SA 14-14-2) contient de la gélatine, du saccharose, de l’albumine sérique humaine et du glutamate de sodium en tant qu’excipients. 15 Tauber et al. Safety and immunogenicity of a Vero-cell-derived, inactivated Ja- panese encephalitis vaccine: a non-inferiority, phase III, randomised controlled trial. Lancet,2007;370: 1847–1853. 16 Public assessment summary report update – Japanese Encephalitis Vaccine (Hu- man) (Purified Inactivated Vaccine-Adsorbed) JEEV®. Available at http://www.who. int/immunization_standards/vaccine_quality/pq_266_je_1dose_biologicale_upda- ted_vpsar.pdf, accessed November 2014. 17 Inactivated primary hamster kidney (PHK) cell-derived vaccines are no longer manu- factured. 15 Tauber et al. Safety and immunogenicity of a Vero-cell-derived, inactivated Japanese encepha- litis vaccine: a non-inferiority, phase III, randomised controlled trial. Lancet,2007;370: 1847– 1853. 16 Public assessment summary report update – Japanese Encephalitis Vaccine (Human) (Purified Inactivated Vaccine-Adsorbed) JEEV®. Disponible sur http://www.who.int/immunization_stan- dards/vaccine_quality/pq_266_je_1dose_biologicale_updated_vpsar.pdf, consulté en novembre 2014. 17 Inactivated primary hamster kidney (PHK) cell-derived vaccines are no longer manufactured. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 9, 27 FÉVRIER 2015 75 Live recombinant vaccines: Primary immunization is with 1 dose given subcutaneously at 9 months of age or older. A booster dose is recommended by the manu- facturer 12–24 months later for those <18 years of age (currently, there are no booster recommendation for adults). Each dose contains mannitol, lactose, glutamic acid, potassium hydroxide, histidine, human serum albumin, and sodium chloride as excipient. Correlate of protection Protection against JEV is associated with the presence of sufficient levels of neutralizing antibodies. The ac- cepted immunological surrogate of protection is a serum neutralizing antibody titre of at least 1:10 as determined in a 50% plaque reduction neutralization assay (PRNT50), referred to as seroprotection. Serocon- version is defined as PRNT50 titre <10 at baseline and ≥10 post vaccination, or a 4-fold rise from a baseline titre of ≥10.18 Immunogenicity analyses are influenced by the virus strain used in the PRNT50 assay as well as the cell substrate. No international reference serum has yet been established and quantitative immunogenicity results should therefore be considered in the context of the virus strain and cell substrate. Immunogenicity and effectiveness Inactivated Vero cell-derived vaccines: Across multiple studies in adults and children/adolescents in non-en- demic settings, high seroprotection rates have been found for a Vero cell-derived vaccine one month follow- ing completion of the 2-dose primary series, ranging from 93% to 99%.1 Among children aged 1–2 years liv- ing in an endemic setting, seroprotection was 95.7% (95% confidence interval [CI]: 87.3–100) one month fol- lowing the second dose.19 In a larger study, also in an endemic setting, among 396 children aged 2 months – 18 years given an age appropriate dose, ≥99% of chil- dren were seroprotected.20, 21 There are currently no vaccine effectiveness data from use in endemic settings. Live attenuated vaccines: In infants given a single dose of vaccine at 8–12 months of age, seroprotection rates at 28 days post-vaccination ranged from 90.6% (95% CI: 85.3–94.4) to 92.1% (95% CI: 84.3–96.7)22 among children in different age groups in one trial and from 80.2% (95% CI: 74.0–85.2) to 86.3% (95% CI: 79.8–91.0) among Vaccins vivants recombinants. La primovaccination s’effectue par administration sous cutanée à partir de 9 mois. Une dose de rappel est recommandée par le fabricant 12 à 24 mois plus tard pour les enfants <18 ans (actuellement, aucune dose de rappel n’est recommandée pour les adultes). Chaque dose contient du mannitol, du lactose, de l’acide glutamique, de l’hy- droxyde de potassium, de l’histidine, de l’albumine sérique humaine et du chlorure de sodium comme excipient. Corrélat de protection L’existence d’une protection contre le VEJ est associée à la présence de titres suffisants d’anticorps neutralisants. Le subs- titut immunologique accepté de la protection est la présence d’un titre sérique d’anticorps neutralisants de 1:10 au moins, tel que déterminé par une épreuve de neutralisation par réduc- tion de 50% des plages de lyse (PRNT50), que l’on appelle séro- protection. La séroconversion est définie comme un titre, déter- miné par PRNT50, <10 en référence et ≥10 après la vaccination, ou augmenté d’un facteur 4 par rapport à un titre de référence ≥10.18 Les analyses d’immunogénicité donnent des résultats qui dépendent de la souche virale employée dans l’épreuve de PRNT50 et du substrat cellulaire. Aucun étalon international n’a été établi pour le sérum et les résultats quantitatifs des tests d’immunogénicité devront donc être examinés en tenant compte de la souche virale et du substrat cellulaire. Immunogénicité et efficience Vaccins inactivés préparés sur des cellules Vero. Parmi les multiples études réalisées chez des adultes et des enfants/ adolescents dans des situations non endémiques, on a relevé des taux de séroprotection élevés pour un vaccin préparé sur cellules Vero un mois après l’achèvement de la série primaire de 2 doses, qui allaient de 93% à 99%.1 Chez les enfants de 1 à 2 ans vivant dans des zones d’endémie, la séroprotection était de 95,7% (intervalle de confiance (IC) à 95%: 87,3-100) un mois après la seconde dose.19 Dans une étude plus vaste, menée aussi dans un contexte d’endémie, on a constaté que, parmi 396 enfants de 2 mois à 18 ans ayant reçu une dose adaptée à leur âge, ≥99% bénéficiaient d’une séroprotection.20, 21 On ne dispose pas actuellement de données d’efficacité vaccinale dans le cas d’une utilisation dans une zone d’endémie. Vaccins vivants atténués. Chez des nourrissons ayant reçu une dose unique entre 8 et 12 mois, les taux de séroprotection 28 jours après la vaccination se situaient entre 90,6% (IC à 95%: 85,3-94,4) et 92,1% (IC à 95%: 84,3-96,7)22 pour des enfants appartenant à différentes tranches d’âge dans l’un des essais et entre 80,2% (IC à 95%: 74,0-85,2) et 86,3% (IC à 95%: 79,8-91,0) 18 Hombach J et al. Report on a WHO consultation on immunological endpoints for evaluation of new Japanese encephalitis vaccines, WHO, Geneva, 2-3 September, 2004. Vaccine,2005;23(45):5205–5211. 19 Kaltenböck A et al. Immunogenicity and safety of IXIARO (IC51) in a Phase II study in healthy Indian children between 1 and 3 years of age. Vaccine,2010;28(3):834–839. 20 Dubischar-Kastner K et al. Safety and Immunogenicity of the Inactivated Japanese Encephalitis Vaccine IXIARO®, IC51, in Filipino Children Aged 2 Months to <18 Years. Presented at the Asia Pacific Travel Health Conference, 2012. 21 Grading of scientific evidence – table I: What is the effectiveness of 2 doses (pri- mary series) of inactivated Vero cell-derived JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Available at http://www.who.int/immuniza- tion/policy/position_papers/je_grad_inactivated_effectiveness.pdf. 22 Victor J et al. Corrigendum to “Comparison of the immunogenicity and safety of measles vaccine administered alone or with live, attenuated Japanese encephalitis SA 14-14-2 vaccine in Philippine infants.” Vaccine, 2014;32(2): 306–308. 18 Hombach J et al. Report on a WHO consultation on immunological endpoints for evaluation of new Japanese encephalitis vaccines, WHO, Geneva, 2-3 September, 2004. Vac- cine,2005;23(45):5205–5211. 19 Kaltenböck A et al. Immunogenicity and safety of IXIARO (IC51) in a Phase II study in healthy Indian children between 1 and 3 years of age. Vaccine,2010;28(3):834–839. 20 Dubischar-Kastner K et al. Safety and Immunogenicity of the Inactivated Japanese Encephalitis Vaccine IXIARO®, IC51, in Filipino Children Aged 2 Months to <18 Years. Presented at the Asia Pacific Travel Health Conference, 2012. 21 Cotation des preuves scientifiques – tableau I: What is the effectiveness of 2 doses (primary series) of inactivated Vero cell-derived JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immuni- zation/policy/position_papers/je_grad_inactivated_effectiveness.pdf. 22 Victor J et al. Corrigendum to “Comparison of the immunogenicity and safety of measles vac- cine administered alone or with live, attenuated Japanese encephalitis SA 14-14-2 vaccine in Philippine infants.” Vaccine, 2014;32(2): 306–308. 76 WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 9, 27 FEBRUARY 2015 children who received different vaccine lots in another trial.23, 24 The seroprotection rate was 97.3% (95% CI: 93.1–99.2) for the live attenuated vaccine when used as a control in a randomized controlled trial of live re- combinant JE vaccine in children aged 9–18 months25 and 99.1% (95% CI: 95.3–100) in children aged 12– 24 months.26 Good vaccine effectiveness was demonstrated in chil- dren vaccinated at 1–15 years of age in endemic set- tings, with 99.3% (95% CI: 94.9–100)27 at 1 week–1 month and 98.5% (95% CI: 90.1–99.2)28 at 1 year post-immuni- zation. Live recombinant vaccines: High seroprotection rates were reported from children from endemic countries and from adults from non-endemic countries one month after administration of a single dose of live recombinant vaccine. In the youngest age group (9– 18 months), the seroprotection rate was 99.3% (95% CI: 96.2-100.0).25 This was consistent with studies in chil- dren aged 12–24 months (100%, 95% CI: 96.9–100%)26 as well as those aged 12–18 months (95.0%, 95% CI: 93.3– 96.3).29 Among children aged 36–42 months, 89.7% (95% CI: 75.8–97.1) were seroprotected one month post-vac- cination.30 Seroprotection rates were also very high in trials among adults aged 18–65 in non-endemic set- tings.1, 31 There are currently no vaccine effectiveness data from use in endemic settings. Duration of protection Inactivated Vero cell-derived vaccines: Data from adults in non-endemic settings suggest a decline in seroprotection rates and geometric mean titres (GMTs) in the 24 months following primary immu- nization. A study in Germany and Northern Ireland indicated that the seroprotection rate dropped from pour des enfants ayant reçu des vaccins appartenant à différents lots dans un autre essai.23, 24 Le taux de séroprotection était de 97,3% (IC à 95%: 93,1-99,2) pour le vaccin vivant atténué lorsque celui-ci était employé comme témoin dans un essai contrôlé randomisé du vaccin vivant recombinant contre l’EJ chez des enfants de 9 à 18 mois25 et de 99,1% (IC à 95%: 95,3-100) chez des enfants de 12 à 24 mois.26 Une bonne efficacité vaccinale a été mise en évidence chez des enfants vaccinés entre 1 et 15 ans et vivant dans des zones d’endémie, avec des taux de séroprotection de 99,3% (IC à 95%: 94,9-100)27 au bout d’une période d’une semaine à un mois et de 98,5% (IC à 95%: 90,1–99,2)28 1 an après la vaccination. Vaccins vivants recombinants. Des taux de séroprotection élevés ont été rapportés chez des enfants vivant dans des pays d’endé- mie et chez des adultes provenant de pays non endémiques un mois après l’administration d’une dose unique de vaccin vivant recombinant. Dans la tranche d’âge inférieure (9-18 mois), le taux de séroprotection était de 99,3% (IC à 95%: 96,2-100,0).25 Cette observation était cohérente avec les résultats d’études obtenus chez des enfants de 12-24 mois (100%, IC à 95%: 96,9- 100%)26 et chez des enfants de 12-18 mois (95,0%, IC à 95%: 93,3-96,3).29 Parmi des enfants de 36 à 42 mois, 89,7% (IC à 95%: 75,8-97,1) bénéficiaient d’une séroprotection un mois après la vaccination.30 Les taux de séroprotection étaient aussi très élevés dans des essais menés chez des adultes de 18 à 65 ans, vivant dans des environnements exempts d’endémie.1, 31 On ne dispose actuellement pas de données d’efficacité vaccinale dans le cas d’une utilisation dans une zone d’endémie. Durée de la protection Vaccins inactivés préparés sur des cellules Vero. Des données provenant d’adultes vivant dans des zones exemptes d’endémie laissent entrevoir une baisse des taux de séroprotection et des titres en moyenne géométrique dans les 24 mois suivant la primovaccination. Une étude menée en Allemagne et en Irlande du Nord indique une diminution du taux de séroprotection de 23 Zaman K et al. Lot-to-lot consistency of live attenuated SA 14-14-2 Japanese ence- phalitis vaccine manufactured in a good manufacturing practice facility and non- inferiority with respect to an earlier product. Vaccine,2014;32(46):6061–6066. 24 Grading of scientific evidence – table II: What is the effectiveness of live attenuated JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Avai- lable at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_live_at- tenuated_effectiveness.pdf. 25 Feroldi E et al. Primary immunization of infants and toddlers in Thailand with Ja- panese encephalitis chimeric virus vaccine in comparison with SA14-14-2: a rando- mized study of immunogenicity and safety. Pediatr Infect Dis J,2014;33(6):643–649. 26 Kim DS et al. A randomized study of the immunogenicity and safety of Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) in comparison with SA 14-14-2 vaccine in children in South Korea. 8th World Congress of the World Society for Pediatric Infectious Diseases (WSPID),2013, Cape Town, South Africa. 27 Bista MB et al. Efficacy of single-dose SA 14-14-2 vaccine against Japanese ence- phalitis: a case control study. Lancet,2001;358(9284):791–795. 28 Ohrr H et al. Effect of single dose of SA 14-14-2 vaccine 1 year after immunisation in Nepalese children with Japanese encephalitis: a case-control study. Lan- cet,2005;366(9494):1375–1378. 29 Feroldi E et al. Single-dose, live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in child- ren aged 12–18 months: randomized, controlled phase 3 immunogenicity and safety trial. Hum Vaccin Immunother,2012;8(7):929–937. 30 Feroldi E et al. Memory immune response and safety of a booster dose of Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) in JE-CV-primed children. Hum Vaccin Immunother.2013;9(4):889–897. 31 Grading of scientific evidence – table III: What is the effectiveness of chimeric JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_chimeric_ effectiveness.pdf. 23 Zaman K et al. Lot-to-lot consistency of live attenuated SA 14-14-2 Japanese encephalitis vac- cine manufactured in a good manufacturing practice facility and non-inferiority with respect to an earlier product. Vaccine,2014;32(46):6061–6066. 24 Cotation des preuves scientifiques – tableau II: What is the effectiveness of live attenuated JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_live_ attenuated_effectiveness.pdf. 25 Feroldi E et al. Primary immunization of infants and toddlers in Thailand with Japanese ence- phalitis chimeric virus vaccine in comparison with SA14-14-2: a randomized study of immu- nogenicity and safety. Pediatr Infect Dis J,2014;33(6):643–649. 26 Kim DS et al. A randomized study of the immunogenicity and safety of Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) in comparison with SA 14-14-2 vaccine in children in South Korea. 8th World Congress of the World Society for Pediatric Infectious Diseases (WSPID),2013, Cape Town, South Africa. 27 Bista MB et al. Efficacy of single-dose SA 14-14-2 vaccine against Japanese encephalitis:a case control study. Lancet,2001;358(9284):791–795. 28 Ohrr H et al. Effect of single dose of SA 14-14-2 vaccine 1 year after immunisation in Nepalese children with Japanese encephalitis: a case-control study. Lancet,2005;366(9494):1375–1378. 29 Feroldi E et al. Single-dose, live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in children aged 12–18 months: randomized, controlled phase 3 immunogenicity and safety trial. Hum Vaccin Immunother, 2012; 8(7):929–937. 30 Feroldi E et al. Memory immune response and safety of a booster dose of Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) in JE-CV-primed children. Hum Vaccin Immunother. 2013; 9(4):889–897. 31 Cotation des preuves scientifiques – tableau III: What is the effectiveness of chimeric JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_chime- ric_effectiveness.pdf. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 9, 27 FÉVRIER 2015 77 97.3% (95% CI: 94.4–100.0) to 48.3% (95% CI: 39.4– 57.3) over a 2-year period.32, 33 Of 198 European adults, 69% were seroprotected 15 months after completion of a 2-dose primary series, prior to a booster dose; 100% were seroprotected one month and 98.5% 12 months after the booster.34 In a small study, adult participants not seroprotected at 6 or 12 months following the primary series were given a booster dose at month 11 or 23, respectively; 100% were seroprotected one month following the booster dose.33, 35 In a small study in paediatric western travellers, about 90% of participants (mean age 14 years) remained sero- protected by 7, 12 and 24 months following the primary series.36 There are limited data on duration of protection in chil- dren and from endemic settings. In a study in Asia1, 37 after the primary series, given to children aged ≥2 months to <17 years, the seroprotection rate after 3 years was 90%. Live attenuated vaccines: Long-term immunogenicity data are limited. A study measured immunogenicity of a single dose of live attenuated vaccine after a 3-year follow-up.1, 38, 39 A single dose in infants aged 8 months elicited a seroprotection rate of 90.4% (95% CI: 81.9– 95.8), 81.1% (95% CI: 71.5–88.6), and 79.3% (69–3-87.2) at 1, 2, and 3 years post-vaccination, respectively. Among infants vaccinated at 10 months of age, corresponding seroprotection rates were 86.1% (95% CI: 80.6–90.6), 80.7% (95% CI: 74.6–85.9), and 81.9% (95% CI: 75.8– 87.0). This was consistent with 12-month immunogenic- ity results from Thai infants aged 9–18 months.25, 40 A convenience sample of 69 individuals vaccinated with a single dose at ages 1–15 years found seroprotection rates of 89.9% and 63.8% at 4 and 5 years after vaccina- tion, respectively.41, 42 Following a mass vaccination cam- 97 ,3% (IC à 95%: 94,4-100,0) à 48,3% (IC à 95%: 39,4-57,3) sur une période de 2 ans.32, 33 Sur 198 adultes européens, 69% étaient séroprotégés 15 mois après l’achèvement d’une série primaire de 2 doses avant une dose de rappel, 100% étaient séroprotégés un mois après la dose de rappel et 98,5% 12 mois après cette dose.34 Dans le cadre d’une étude d’ampleur limitée, les participants adultes non protégés au bout de 6 ou 12 mois après la série primaire ont reçu une dose de rappel au 11e ou au 23e mois respectivement; 100% se sont avérés séroprotégés un mois après cette dose de rappel.33, 35 Dans une étude portant sur un petit nombre de voya- geurs occidentaux d’âge pédiatrique, environ 90% des sujets (âge moyen: 14 ans) sont restés séroprotégés jusqu’à 7, 12 et 24 mois après la série primaire de vaccinations.36 On dispose de données limitées sur la durée de la protection chez les enfants et dans les situations d’endémie. Dans le cadre d’une étude réalisée en Asie,1, 37 après l’administration d’une série primaire à des enfants de ≥2 mois à <17 ans, on a relevé un taux de séroprotection de 90% au bout de 3 ans. Vaccins vivants atténués. Les données sur l’immunogénicité à long terme sont limitées. Une étude a mesuré l’immunogénicité d’une dose unique de vaccin vivant atténué à l’issue d’une période de suivi de 3 ans.1, 38, 39 Une dose unique administrée à des nourrissons de 8 mois a induit un taux de séroprotection de 90,4% (IC à 95%: 81,9-95,8), de 81,1% (IC à 95%: 71,5-88,6) et de 79,3% (69,3-87,2), respectivement 1, 2 et 3 ans après la vaccination. Chez des nourrissons vaccinés à 10 mois, les taux de séroprotec- tion correspondants étaient de 86,1% (IC à 95%: 80,6-90,6), de 80,7% (IC à 95%: 74,6-85,9) et de 81,9% (IC à 95%: 75,8-87,0). Cette observation était cohérente avec les résultats en termes d’immu- nogénicité au bout de 12 mois obtenus chez des nourrissons thaïs de 9 à 18 mois.25, 40 Dans un échantillon de convenance constitué de 69 individus vaccinés avec une dose unique entre 1 et 15 ans, on a relevé des taux de séroprotection de 89,9% et de 63,8%, respectivement 4 et 5 ans après la vaccination.41, 42 Suite à une 32 Schuller E et al. Comparison of a single, high-dose vaccination regimen to the stan- dard regimen for the investigational Japanese encephalitis vaccine, IC51: a rando- mized, observer-blind, controlled Phase 3 study. Vaccine, 2009;27(15):2188–2193. 33 Dubischar-Kastner K, et al. Long-term immunity and immune response to a booster dose following vaccination with the inactivated Japanese encephalitis vaccine IXIARO, IC51. Vaccine,2010;28(32):5197–5202. 34 Eder S et al. Long term immunity following a booster dose of the inactivated Japanese Encephalitis vaccine IXIARO®, IC51. Vaccine,2011;29(14):2607–2612. 35 Grading of scientific evidence – table IV: Is there a need for a booster dose fol- lowing immunization with the primary series of inactivated Vero cell-derived JE vaccine in individuals living in JE-endemic areas? Available at http://www.who.int/ immunization/policy/position_papers/je_grad_inactivated_booster.pdf 36 Dubischar-Kastner K et al. Long Term Immunity and Safety Following Vaccination with inactivated Japanese Encephalitis Vaccine in a Pediatric Population in Non endemic Countries. Submitted for presentation at the 14th Conference of the Inter- national Society of Travel Medicine, May 2015. 37 Dubischar-Kastner K et al. 24-Months Antibody Persistence in Children With and Without a Booster Dose of an Inactivated Japanese Encephalitis Vaccine, JE-VC, IC51. Presented at the Northern European Conference on Travel Medicine, 2014. 38 PRNT50 using the non-homologous Beijing-1 strain in LLC-MK2 cells. 39 Determining Long-Term Safety and Efficacy of Japanese Encephalitis Vaccine When Given With Measles Vaccine. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00412516?term=Nct00412516&rank=1, accessed February 2015. 40 Feroldi E. Immunogenicity after one dose of IMOJEV in naïve toddlers and children primed with MBDV. ACPID 2014. 41 Sohn YM et al. A 5-year follow-up of antibody response in children vaccinated with single dose of live attenuated SA14-14-2 Japanese encephalitis vaccine: immu- nogenicity and anamnestic responses. Vaccine,2008;26(13):1638–1643. 42 Grading of scientific evidence – table V: Is there a need for a booster dose following immunization with one dose of live attenuated JE vaccine in individuals living in JE-endemic areas? Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_ papers/je_grad_live_attenuated_booster.pdf. 32 Schuller E et al. Comparison of a single, high-dose vaccination regimen to the standard regimen for the investigational Japanese encephalitis vaccine, IC51: a randomized, observer-blind, controlled Phase 3 study. Vaccine, 2009; 27(15):2188–2193. 33 Dubischar-Kastner K et al. Long-term immunity and immune response to a booster dose fol- lowing vaccination with the inactivated Japanese encephalitis vaccine IXIARO, IC51. Vaccine, 2010; 28(32):5197–5202. 34 Eder S, et al. Long term immunity following a booster dose of the inactivated Japanese Ence- phalitis vaccine IXIARO®, IC51. Vaccine, 2011; 29(14):2607–2612. 35 Cotation des preuves scientifiques – tableau IV: Is there a need for a booster dose following immunization with the primary series of inactivated Vero cell-derived JE vaccine in individuals living in JE-endemic areas? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/ immunization/policy/position_papers/je_grad_inactivated_booster.pdf. 36 Dubischar-Kastner K et al. Long Term Immunity and Safety Following Vaccination with inactiva- ted Japanese Encephalitis Vaccine in a Pediatric Population in Non endemic Countries. Submit- ted for presentation at the 14th Conference of the International Society of Travel Medicine, May 2015. 37 Dubischar-Kastner K et al. 24-Months Antibody Persistence in Children With and Without a Booster Dose of an Inactivated Japanese Encephalitis Vaccine, JE-VC, IC51. Presented at the Northern European Conference on Travel Medicine, 2014. 38 PRNT50 using the non-homologous Beijing-1 strain in LLC-MK2 cells. 39 Determining Long-Term Safety and Efficacy of Japanese Encephalitis Vaccine When Given With Measles Vaccine. Disponible sur https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00412516?term=Nct004 12516&rank=1, consulté en février 2015. 40 Feroldi E. Immunogenicity after one dose of IMOJEV in naïve toddlers and children primed with MBDV. ACPID 2014. 41 Sohn YM et al. A 5-year follow-up of antibody response in children vaccinated with single dose of live attenuated SA14-14-2 Japanese encephalitis vaccine: immunogenicity and anamnestic responses. Vaccine,2008;26(13):1638–1643. 42 Cotation des preuves scientifiques – tableau V: Is there a need for a booster dose following immunization with one dose of live attenuated JE vaccine in individuals living in JE-endemic areas? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/ position_papers/je_grad_live_attenuated_booster.pdf. 78 WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 9, 27 FEBRUARY 2015 paign in children aged 1–15 years vaccine effectiveness was 96.2% (95% CI: 73.1–99.9) 5 years post-vaccination.43 Live recombinant vaccine: Among children in endemic settings, long-term data are limited. One study followed participants vaccinated at 12–24 months of age for a period of 5 years. Seroprotection rates fell from 82.2% 1 year post-vaccination to 80.2%, 75.2%, 74.1%, and 65.6% at 2, 3, 4, and 5 years post-vaccination, respec- tively.40 Long-term protection among military personnel aged 18–55 years from non-endemic areas was much higher with seroprotection rates of 99% (95% CI: 96– 100) 1 month after vaccination, followed by 95% (95% CI: 87–99), 90% (95% CI: 81–96), and 93% (95% CI: 82– 99) at 1, 2, and 5 years post-vaccination respectively, though available data were limited at the 5-year time point (45% of the original study population).44 After a booster dose, vaccinees develop a rapid anam- nestic response, with GMTs quickly rising to levels much higher than after the first dose. In a study in 345 children aged 12–18 months in the Philippines, a booster dose was given 2 years after the first dose.30 The sero- protection rate was 80% immediately prior to the booster dose, and 96% at 7 days, 100% at 1 month, and 99% at 12 months after the booster dose. Among the 345 JE vaccine primed children, 68 who did not have seroprotective titres 2 years after the first dose were re-vaccinated. It was found that 82.4% (95% CI: 71.2– 90.5) were seroprotected 7 days after the booster com- pared with 15.4% (95% CI: 5.9–30.5) in a previously naïve group receiving the live recombinant vaccine for primary immunization. The seroprotection rate in the boosted group was 100% at day 28 (95% CI: 94.7–100.0) and 89.7% (95% CI: 75.8–97.1) in the previously naïve group. These data suggest that although some children did not have seroprotective antibody titres 2 years after 1 dose of live recombinant vaccine, they did have a strong anamnestic response following a second dose.45 Vaccine safety The WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) has reviewed data on 2 inactivated Vero cell- derived vaccines, the live attenuated vaccine and the live recombinant vaccine. All reviewed vaccines were found to have acceptable safety profiles.46 campagne de vaccination de masse menée chez des enfants de 1 à 15 ans, l’efficacité du vaccin était de 96,2% (IC à 95%: 73,1- 99,9) 5 ans après la vaccination.43 Vaccin vivant recombinant. Concernant les enfants des zones d’endémie, les données à long terme sont limitées. Une étude a suivi sur une période de 5 ans des sujets vaccinés à un âge compris entre 12 et 24 mois. Les taux de séroprotection ont chuté de 82,2% un an après la vaccination à 80,2%, puis à 75,2%, à 74,1% et à 65,6%, 2, 3, 4 et 5 ans après la vaccination, respec- tivement.40 La protection à long terme observée chez des mili- taires de 18 à 55 ans vivant dans des zones non endémiques était bien plus importante, avec des taux de séroprotection de 99% (IC à 95%: 96 100) un mois après la vaccination, puis de 95% (IC à 95%: 87-99), de 90% (IC à 95%: 81 96) et de 93% (IC à 95%: 82-99) 1, 2 et 5 ans après la vaccination, respectivement; même si les données sont peu abondantes pour le suivi à 5 ans (45% de la population de départ).44 Après une dose de rappel, les personnes vaccinées produisent une réponse anamnestique rapide, avec des titres en moyenne géométrique atteignant vite des niveaux bien plus élevés qu’après la première dose. Dans le cadre d’une étude portant sur 345 enfants de 12 à 18 ans aux Philippines, on a administré aux sujets une dose de rappel 2 ans après la première dose.30 Le taux de séroprotection était de 80% immédiatement avant cette dose de rappel et de 96% au 7e jour, de 100% au bout d’un mois et de 99% au bout de 12 mois après la dose de rappel. Parmi les 345 enfants primovaccinés contre l’EJ, 68 qui ne présentaient pas un titre atteignant le seuil de séroprotection 2 ans après la première dose ont été revaccinés. On a constaté que 82,4% (IC à 95%: 71,2-90,5) des sujets étaient séroprotégés 7 jours après la dose de rappel, contre 15,4% (IC à 95%: 5,9-30,5) dans un groupe auparavant naïf ayant reçu le vaccin vivant recombinant en tant que primovaccination. Le taux de séropro- tection dans le groupe ayant bénéficié d’une dose de rappel était de 100% au jour 28 (IC à 95%: 94,7-100,0) et de 89,7% (IC à 95%: 75,8 97,1) dans le groupe auparavant naïf. Ces données laissent à penser que, même si certains enfants ne présentent pas un titre séroprotecteur 2 ans après une dose de vaccin vivant recombinant, ils manifestent une forte réponse anamnes- tique après une deuxième dose.45 Innocuité du vaccin Le Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale (GACVS) a examiné les données concernant 2 vaccins inactivés préparés sur cellules Vero, le vaccin vivant atténué et le vaccin vivant recombinant. Pour tous les vaccins examinés, le profil d’inno- cuité a été trouvé acceptable.46 43 Tandan JB et al. Single dose of SA 14-14-2 vaccine provides long-term protection against Japanese encephalitis: a case-control study in Nepalese children 5 years after immunization. Vaccine,2007;25(27):5041–5045. 44 Nasveld PE et al. Long term immunity to live attenuated Japanese encephalitis chimeric virus vaccine: randomized, double-blind, 5-year phase II study in healthy adults. Hum Vaccin,2010;6(12):1038–1046. 45 Grading of scientific evidence – table VI: Is there a need for a booster dose following immunization with a single dose of live-recombinant JE vaccine in vaccinees living in JE-endemic areas? Available at http://www.who.int/immunization/policy/posi- tion_papers/je_grad_live_recombinant_booster.pdf. 46 Japanese encephalitis (JE) vaccines. Available at http://www.who.int/vaccine_sa- fety/committee/topics/japanese_encephalitis/en/, accessed January 2015). 43 Tandan JB et al. Single dose of SA 14-14-2 vaccine provides long-term protection against Japanese encephalitis: a case-control study in Nepalese children 5 years after immunization. Vaccine,2007;25(27):5041–5045. 44 Nasveld PE et al. Long term immunity to live attenuated Japanese encephalitis chimeric virus vaccine: randomized, double-blind, 5-year phase II study in healthy adults. Hum Vaccin, 2010; 6(12):1038–1046. 45 Cotation des preuves scientifiques – tableau VI: Is there a need for a booster dose following immunization with a single dose of live-recombinant JE vaccine in vaccinees living in JE-ende- mic areas? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/ policy/position_papers/je_grad_live_recombinant_booster.pdf. 46 Vaccins anti-encéphalite japonaise (EJ). Disponible à l’adresse http://www.who.int/vaccine_sa- fety/committee/topics/japanese_encephalitis/fr/, consulté en janvier 2015. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 9, 27 FÉVRIER 2015 79 Among adults in a pooled safety analysis of an inacti- vated Vero cell-derived vaccine (IXIARO®) there was comparable tolerability and reactogenicity with placebo (adjuvant alone) or inactivated mouse brain-derived JE vaccine, with the exception of local reactions which were more common in the mouse brain-derived JE vac- cine group. Severe local reactions occurred in 3.2% (in- activated Vero cell-derived vaccine), 3.1% (placebo) and 13.8% (mouse-brain derived vaccine).47 Solicited sys- temic adverse events occurred within a week after the first dose in a similar proportion of participants (33% inactivated Vero cell-derived vaccine, 29% mouse brain- derived vaccine, 31% placebo). The Adverse events fol- lowing immunization (AEFIs) most commonly reported in 4043 vaccinees were headache (19%), myalgia (13%), fatigue (10%), influenza-like illness (9%), and nausea (5%). The safety profile observed in 1411 children aged between 2 months and 18 years was found comparable to control vaccines in the study (7-valent pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine and inactivated hepa- titis A vaccine).1 Post-marketing data for the first 12 months following market introduction in Europe, USA, and Australia did not identify any safety signals of concern (25 reports overall, AEFI rate 10.1/100 000 doses distributed, consistent with reporting rates for other new vaccines). The most frequently reported AEFIs were rash, fever and headache. The reporting rate for serious AEFIs was 1.6 per 100 000 doses distributed (4 serious AEFIs reported: neuritis, meningism, oropha- ryngeal spasm, and iritis). Hypersensitivity reactions were observed at a rate of 3.6 per 100 000 doses com- pared to 8.4 per 100 000 doses reported for the mouse brain-derived vaccine.48, 49 Data from multiple studies (including primary vaccina- tion, booster vaccination, and co-administration stud- ies) have shown an acceptable safety profile for the live attenuated vaccine.50 Studies in a few hundred children in Thailand and the Republic of Korea examined the safety of the vaccine and found only mild local and systemic reactions. No serious AEFIs or deaths were reported in any study, except for 2 cases of pyrexia in children aged 12–23 months.25, 26, 51 In a large but non- blinded trial conducted in China with 26 239 partici- Chez les sujet adultes d’une analyse d’innocuité poolée concer- nant un vaccin inactivé préparé sur cellules Vero (IXIARO®), on a observé une tolérabilité et une réactogénicité comparables à celles obtenues avec un placebo (adjuvant administré seul) ou à celles du vaccin contre l’EJ inactivé préparé sur tissu céré- bral murin, à l’exception de réactions locales courantes dans le groupe ayant reçu ce dernier vaccin. Des réactions locales sévères se sont manifestées chez 3,2% (vaccin inactivé préparé sur cellules Vero), 3,1% (placebo) et 13,8% (vaccin préparé sur tissu cérébral murin) des sujets.47 Des manifestations indési- rables systémiques provoquées sont apparues dans la semaine suivant la première dose chez un pourcentage similaire de sujets (33% pour le vaccin inactivé préparé sur cellules Vero, 29% pour le vaccin préparé sur tissu cérébral murin et 31% pour le placebo). Les manifestations postvaccinales indésirables (MAPI) les plus courantes chez les 4043 sujets vaccinés étaient les céphalées (19%), les myalgies (13%), la fatigue (10%), les syndromes de type grippal (9%) et les nausées (5%). Le profil d’innocuité observé chez 1411 enfants de 2 mois à 18 ans a été trouvé comparable à celui relevé pour des vaccins témoins (vaccin antipneumococcique polysaccharidique conju- gué heptavalent et vaccin inactivé contre l’hépatite A).1 Les données postcommercialisation pour les 12 premiers mois suivant la mise sur le marché en Europe, aux États-Unis d’Amé- rique et en Australie n’ont identifié aucun signal préoccupant mettant en cause l’innocuité du vaccin (25 notifications en tout, taux de MAPI: 10,1/100 000 doses distribuées, soit une valeur similaire aux taux de notification pour d’autres nouveaux vaccins). Les MAPI les plus fréquemment notifiées étaient des éruptions cutanées, de la fièvre et des céphalées. Le taux de notification de MAPI graves était de 1,6 pour 100 000 doses distribuées (4 MAPI graves notifiées: névrite, méningisme, spasmes oropharyngés et iritis). On a observé un taux de réac- tions d’hypersensibilité de 3,6 pour 100 000 doses contre un taux de 8,4 pour 100 000 doses rapporté pour le vaccin préparé sur tissu cérébral murin.48, 49 Les données provenant de plusieurs études (portant notamment sur la primovaccination, la vaccination de rappel et la coadmi- nistration) ont montré que le vaccin vivant atténué avait un profil d’innocuité acceptable.50 Des études menées chez quelques centaines d’enfants en Thaïlande et en République de Corée ont examiné l’innocuité de ce vaccin et n’ont relevé que des réac- tions locales et systémiques bénignes. Aucune MAPI grave ou aucun décès n’a été signalé dans l’une quelconque de ces études, excepté 2 cas de pyrexie chez des enfants de 12-23 mois.25, 26, 51 Dans un essai de grande ampleur, mais non mené en double 47 Dubischar-Kastner K et al. Safety analysis of a Vero-cell culture derived Japanese encephalitis vaccine, IXIARO (IC51), in 6 months of follow-up. Vac- cine,2010;28(39):6463–6469. 48 Schuller E et al. Safety profile of the Vero cell-derived Japanese encephalitis virus (JEV) vaccine IXIARO®. Vaccine,2011;29(47):8669–8676. 49 Grading of scientific evidence – table VII: What is the risk of serious adverse events following vaccination with inactivated Vero cell JE vaccine? Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_ inactivated.pdf. 50 Chokephaibulkit K et al. Safety and immunogenicity of a single administration of live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in previously primed 2- to 5-year-olds and naive 12- to 24-month-olds: multicenter randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J,2010;29(12):1111–1117. 51 Grading of scientific evidence – table VIII: What is the risk of serious adverse events following vaccination with the live attenuated JE vaccine? Available at http://www. who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_attenuated.pdf. 47 Dubischar-Kastner K et al. Safety analysis of a Vero-cell culture derived Japanese encephalitis vaccine, IXIARO (IC51), in 6 months of follow-up. Vaccine,2010;28(39):6463–6469. 48 Schuller E et al. Safety profile of the Vero cell-derived Japanese encephalitis virus (JEV) vaccine IXIARO®. Vaccine,2011;29(47):8669–8676. 49 Cotation des preuves scientifiques – tableau VII: What is the risk of serious adverse events fol- lowing vaccination with inactivated Vero cell JE vaccine? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_inactiva- ted.pdf. 50 Chokephaibulkit K et al. Safety and immunogenicity of a single administration of live-attenua- ted Japanese encephalitis vaccine in previously primed 2- to 5-year-olds and naive 12- to 24-month-olds: multicenter randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J,2010;29(12):1111– 1117. 51 Cotation des preuves scientifiques – tableau VII: What is the risk of serious adverse events fol- lowing vaccination with inactivated Vero cell JE vaccine? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_atte- nuated.pdf. 80 WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 9, 27 FEBRUARY 2015 pants (in which no placebo or control vaccine was given to participants in the control group), rates of adverse events were comparable in vaccinated and unvaccinated children.52 Due to its extensive use for >20 years, a large amount of post-marketing surveillance data has been gathered for JE vaccines in China. Post-marketing surveillance carried out by the Chinese Centre for Drug Evaluation during 2009–2012 reported 6024 AEFIs of which 70 were considered severe. The severe events included febrile convulsions, thrombocytopenic purpura and encepha- litic/meningitic illness. Of the 9 encephalitis cases, one was considered vaccine-related while the others were classified as coincidental illnesses. There were 4 re- corded deaths, none of which were considered related to vaccination on expert review. The GACVS reviewed these data and noted that although there was no evi- dence of a safety signal, the number of events recorded in the AEFI reporting system was low given that >70 million doses of vaccine have been administered.53 The safety profile of the live recombinant vaccine was evaluated in various studies in children and adults in- cluding primary vaccination, booster vaccination, and co-administration studies. In children aged 12– 18 months receiving the live recombinant vaccine, the safety profile was comparable with that of other licensed vaccines (live attenuated JE, MMR, hepatitis A and var- icella zoster vaccine).1, 30, 54 Among adults, a significantly lower frequency of local adverse reactions was reported for live recombinant vaccine than mouse brain-derived vaccine. Otherwise, there was comparable tolerability and reactogenicity, with the majority of adverse events being mild to mod- erate and resolving within a few days. Two serious AEFIs (high-grade pyrexia, acute viral illness) were re- ported within the first month of vaccination and none during the 6-month follow-up.55 For the live recombinant vaccine, a variety of non-clin- ical and clinical studies have been undertaken to estab- lish genetic stability, low risk of reversion to a neuro- tropic virus, low levels of viraemia in vaccinated sub- jects, lack of transmission by mosquitoes, and lack of replication in JEV animal hosts.56 In adults viraemia was aveugle, ayant pour cadre la Chine et impliquant 26 239 parti- cipants (aucun placebo ou vaccin de comparaison n’était admi- nistré aux participants dans le groupe témoin), les taux de manifestations indésirables relevés étaient comparables chez les enfants vaccinés et non vaccinés.52 En raison de l’usage extensif du vaccin contre l’EJ en Chine depuis >20 ans, des données de surveillance postcommerciali- sation ont été collectées en grandes quantités. Cette surveillance exercée sur la période 2009-2012 par le Centre chinois pour l’évaluation des médicaments a donné lieu à la notification de 6024 MAPI, dont 70 considérées comme sévères. Ces manifes- tations sévères incluaient des convulsions fébriles, un purpura thrombopénique et des encéphalite/méningites. Sur les 9 cas d’encéphalite, un a été considéré comme lié au vaccin, tandis que les autres étaient classés comme coïncidents. Il a été enre- gistré 4 décès, dont aucun n’a été considéré comme associé à la vaccination d’après l’examen des experts. Le GACVS a étudié ces données et a noté que, malgré l’absence d’élément relevant un signal concernant l’innocuité du vaccin, le nombre de mani- festations enregistrées par le système de notification des MAPI était faible compte tenu des >70 millions de doses de vaccin administrées.53 Le profil d’innocuité du vaccin vivant recombinant a été évalué dans diverses études menées chez l’enfant et chez l’adulte, consacrées notamment à la primovaccination, à la vaccination de rappel et à la coadministration. Chez les enfants de 12 à 18 mois recevant ce vaccin recombinant, le profil d’innocuité s’est révélé comparable à celui d’autres vaccins homologués (vaccin vivant atténué contre l’EJ, ROR, vaccins contre l’hépatite A et la varicelle).1, 30, 54 Chez les adultes, les réactions indésirables locales ont été noti- fiées avec une fréquence significativement plus basse pour le vaccin vivant recombinant que pour le vaccin préparé sur tissu cérébral murin. Par ailleurs, on a relevé une tolérabilité et une réactogénicité comparables, avec des manifestations indési- rables qui, dans leur majorité, se classaient comme bénignes à modérées et se résolvaient en quelques jours. Deux MAPI graves (pyrexie de haut grade, maladie virale aiguë) ont été notifiées au cours du premier mois suivant la vaccination, tandis qu’au- cune MAPI n’était signalée pendant le suivi sur 6 mois.55 Dans le cas du vaccin vivant recombinant, diverses études cliniques et non cliniques ont été entreprises pour confirmer la stabilité génétique, le faible risque de retour du virus à l’état neurotrope, les bas niveaux de virémie chez les sujets vaccinés, l’absence de transmission par les moustiques et l’absence de réplication chez des hôtes animaux du VEJ.56 Chez l’adulte, la 52 Liu ZL. Short-term safety of live attenuated Japanese encephalitis vaccine (SA14- 14-2): results of a randomized trial with 26,239 subjects. J Infect Dis,1997;176(5):1366–1369. 53 See No. 7, 2014, pp. 53–60. 54 Grading of scientific evidence – table IX: What is the risk of serious adverse events following vaccination with the live-recombinant JE vaccine? Available at http:// www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_recombi- nant.pdf. 55 Torresi J et al. Immunogenicity, safety and tolerability in adults of a new single-dose, live-attenuated vaccine against Japanese encephalitis: Randomised controlled phase 3 trials. Vaccine,2010;28(50):7993–8000. 56 Guy B et al. Preclinical and clinical development of YFV 17D-based chimeric vac- cines against dengue, West Nile and Japanese encephalitis viruses. Vac- cine,2010;28(3):632–649. 52 Liu ZL. Short-term safety of live attenuated Japanese encephalitis vaccine (SA14-14-2): results of a randomized trial with 26,239 subjects. J Infect Dis,1997;176(5):1366–1369. 53 Voir No 7, 2014, pp. 53-60. 54 Cotation des preuves scientifiques – tableau IX: What is the risk of serious adverse events fol- lowing vaccination with the live-recombinant JE vaccine? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_re- combinant.pdf. 55 Torresi J et al. Immunogenicity, safety and tolerability in adults of a new single-dose, live-atte- nuated vaccine against Japanese encephalitis: Randomised controlled phase 3 trials. Vac- cine,2010;28(50):7993–8000. 56 Guy B et al. Preclinical and clinical development of YFV 17D-based chimeric vaccines against dengue, West Nile and Japanese encephalitis viruses. Vaccine,2010;28(3):632–649. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 9, 27 FÉVRIER 2015 81 of short duration and low titre.57 In children, JE vaccine- naive children had low titre viraemia, while JE vaccine- primed children had no detectable viraemia.50 Co-administration with other vaccines Co-administration of inactivated Vero cell-derived JE vaccine with hepatitis A vaccine, with quadrivalent me- ningococcal conjugate vaccine, and with inactivated rabies vaccine in healthy adults showed comparable seroconversion rates when vaccines were administered alone or concomitantly, and no safety concerns were identified.58, 59, 60 The live attenuated vaccine co-admin- istered with measles vaccine at 9 months of age showed no significant differences between groups in immuno- genicity or safety concerns when the vaccines were given on the same day or separated by one month, with high seroprotection rates of 91.8% (95% CI 87.3–95.1) (measles) and 90.5% (95% CI 85.9–94.1)(JE).22 No safety signals for co-administration with live attenuated vac- cine have been identified by post-marketing surveil- lance.61 For the live recombinant JE vaccine, a study with MMR co-administration in Taiwanese children (aged 12–18 months) demonstrated comparable immune re- sponses for all antigens at 6 weeks,62 though JE sero- protection rate was slightly lower at one year (88.6% in co-administered group vs 96.6%–98.8% when adminis- tered before or after MMR). Co-administration did not adversely affect the safety or reactogenicity profile com- pared with separate vaccinations and no safety con- cerns were identified. Vaccine interchangeability As countries transition from the use of inactivated mouse brain-derived vaccine to the newer products, those vaccinated more than once could potentially re- ceive more than one product. Limited data exist on vac- cine interchangeability, based on few studies with small numbers of participants.1 However, available data do not raise concerns for those previously vaccinated with mouse brain-derived vaccine subsequently receiving any of the 3 newer JE vaccines. virémie était présente sur une courte durée et à un faible titre. Pour ce qui concerne les enfants, ceux jusque-là naïfs de vacci- nation contre l’EJ présentaient une virémie de faible titre,57 tandis que ceux déjà primovaccinés contre cette maladie, ne manifestaient aucune virémie détectable.50 Coadministration avec d’autres vaccins La coadministration d’un vaccin contre l’EJ inactivé et préparé sur cellules Vero avec un vaccin contre l’hépatite A, un vaccin antiméningococcique conjugué quadrivalent ou un vaccin anti- rabique inactivé chez des adultes en bonne santé a mis en évidence des taux de séroconversion comparables lorsque les vaccins étaient administrés seuls ou de façon concomitante et n’a révélé aucun problème de sécurité.58, 59, 60 La coadministra- tion du vaccin vivant atténué avec un vaccin antirougeoleux à l’âge de 9 mois n’a pas fait apparaître de différence significative entre les groupes sur le plan de l’immunogénicité ou de l’inno- cuité lorsque les vaccins étaient administrés le même jour ou à intervalle d’un mois, avec des taux de séroprotection élevés atteignant 91,8% (IC à 95%: 87,3-95,1) (antirougeoleux) et 90,5% (IC à 95%: 85,9-94,1) (contre l’EJ).22 Aucun signal mettant en cause l’innocuité de la coadministration avec le vaccin vivant atténué n’a été repéré par la surveillance postcommercialisa- tion.61 Pour le vaccin vivant recombinant, une étude de sa coad- ministration avec le ROR à des enfants taïwanais (de 12 à 18 mois) a mis en évidence des réponses immunitaires compa- rables pour l’ensemble des antigènes au bout de 6 semaines,62 même si le taux de séroprotection contre l’EJ se révélait légè- rement plus bas à un an (88,6% dans le groupe avec coadmi- nistration contre 96,6%-98,8% dans le groupe bénéficiant d’une administration avant ou après le ROR). La coadministration n’a pas eu d’incidence négative sur les profils d’innocuité et de réactogénicité par comparaison avec des vaccinations séparées et aucun problème de sécurité n’a été identifié. Interchangeabilité des vaccins Avec le passage dans les pays du vaccin inactivé préparé sur tissu cérébral murin à des produits plus récents, les personnes vacci- nées plus d’une fois pourraient recevoir différents produits. On dispose de données limitées sur l’interchangeabilité des vaccins, qui proviennent de quelques études portant sur un nombre réduit de sujets.1 Néanmoins, les données disponibles n’inspirent pas de préoccupations pour les personnes vaccinées avec le vaccin préparé sur tissu cérébral murin et ayant reçu par la suite l’un quelconque des 3 vaccins plus récents contre l’EJ. 57 Monath TP et al. Chimeric live, attenuated vaccine against Japanese encephalitis (ChimeriVax-JE): phase 2 clinical trials for safety and immunogenicity, effect of vac- cine dose and schedule, and memory response to challenge with inactivated Japanese encephalitis antigen. J Infect Dis, 2003;188(8):1213–1230. 58 Kaltenböck A et al. Safety and immunogenicity of concomitant vaccination with the cell-culture based Japanese Encephalitis vaccine IC51 and the hepatitis A vaccine HAVRIX1440 in healthy subjects: A single-blind, randomized, controlled Phase 3 study. Vaccine, 2009;27(33):4483–4489. 59 Alberer M et al. Co-administration of a meningococcal glycoconjugate ACWY vac- cine with travel vaccines: A randomized, open-label, multi-center study. Travel Med Infect Dis.2014. 60 Jelinek T et al. Immunogenicity and safety of an accelerated dosing regimen of Ja- panese Encephalitis inactivated absorbed vaccine for travelers: A phase III rando- mized study in healthy adults. Abstract P 2.9 presented at the 5th Northern European Conference on Travel Medicine,2014,Norway. 61 Liu Y et al. Safety of Japanese encephalitis live attenuated vaccination in post-marke- ting surveillance in Guangdong, China, 2005-2012. Vaccine,2014;32(15):1768–1773. 62 Huang LM et al. Concomitant administration of live attenuated Japanese encepha- litis chimeric virus vaccine (JE-CV) and measles, mumps, rubella (MMR) vaccine: Randomized study in toddlers in Taiwan. Vaccine.2014;32(41):5363–5369. 57 Monath TP et al. Chimeric live, attenuated vaccine against Japanese encephalitis (ChimeriVax- JE): phase 2 clinical trials for safety and immunogenicity, effect of vaccine dose and schedule, and memory response to challenge with inactivated Japanese encephalitis antigen. J Infect Dis, 2003;188(8):1213–1230. 58 Kaltenböck A et al. Safety and immunogenicity of concomitant vaccination with the cell-culture based Japanese Encephalitis vaccine IC51 and the hepatitis A vaccine HAVRIX1440 in healthy subjects: A single-blind, randomized, controlled Phase 3 study. Vaccine, 2009;27(33):4483– 4489. 59 Alberer M et al. Co-administration of a meningococcal glycoconjugate ACWY vaccine with tra- vel vaccines: A randomized, open-label, multi-center study. Travel Med Infect Dis.2014. 60 Jelinek T et al. Immunogenicity and safety of an accelerated dosing regimen of Japanese Ence- phalitis inactivated absorbed vaccine for travelers: A phase III randomized study in healthy adults. Abstract P 2.9 presented at the 5th Northern European Conference on Travel Medicine,2014,Norway. 61 Liu Y et al. Safety of Japanese encephalitis live attenuated vaccination in post-marketing sur- veillance in Guangdong, China, 2005-2012. Vaccine,2014;32(15):1768–1773. 62 Huang LM et al. Concomitant administration of live attenuated Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) and measles, mumps, rubella (MMR) vaccine: Randomized study in tod- dlers in Taiwan. Vaccine.2014;32(41):5363–5369. 82 WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 9, 27 FEBRUARY 2015 A strong anamnestic response and no serious safety signals were found when mouse brain-derived JE vac- cine-primed individuals were given a booster with in- activated Vero cell-derived vaccine.63, 64 A strong anam- nestic response was also seen when 2 or 3 doses of inactivated mouse brain-derived vaccine were followed by live attenuated vaccine, regardless of whether the recipient had detectable neutralizing antibodies prior to the booster dose.1 No vaccine-related serious adverse events and no safety concerns were identified after ad- ministration of 2 doses of inactivated mouse brain- derived vaccine followed by live recombinant vaccine; 100% of recipients were seroprotected at 7 months and 97% at 4 years.50, 65 Special risk groups Limited data are available regarding administration of inactivated, live attenuated or live recombinant JE vaccines to immunocompromised persons. In the one small study of HIV-infected children not receiving anti-retroviral therapy (ART), no safety concerns were identified after administering inactivated mouse brain-derived vaccine, but the seroprotection rate was approximately half the rate in HIV-uninfected chil- dren.66 In the other studies in which participants were receiving ART, seroprotection was comparable to that seen in HIV-negative children; GMTs were lower, but within an acceptable range.67, 68, 69 Adverse events were similar between HIV-infected and HIV non-infected participants. An earlier study from Japan in which 2 doses of mouse brain-derived vaccine were given to children with neoplastic diseases demonstrated similar responses among the 7 children with neoplas- tic diseases and the other 174 children who were healthy or had non-neoplastic diseases and no ad- verse events were reported.70 A recent study was con- ducted in post haematopoietic stem cell transplant subjects given live attenuated vaccine ≥2 years post- transplant and ≥6 months post-immunosuppressant On a constaté une réponse anamnestique forte et l’absence de signaux graves mettant en cause l’innocuité lors de l’adminis- tration à des individus primovaccinés avec le vaccin contre l’EJ préparé sur tissu cérébral murin d’une dose de rappel conte- nant un vaccin inactivé préparé sur des cellules Vero.63, 64 On a également observé une forte réponse anamnestique lorsque 2 ou 3 doses de vaccin préparé sur tissu cérébral murin étaient suivies de l’administration du vaccin vivant atténué, que le bénéficiaire de la vaccination présente un titre d’anticorps détectable avant la dose de rappel ou non.1 Aucune manifesta- tion indésirable grave associée au vaccin et aucun problème d’innocuité n’a été identifié après l’administration de 2 doses de vaccin inactivé préparé sur tissu cérébral murin, puis du vaccin vivant recombinant; 100% des personnes vaccinées béné- ficiaient d’une séroprotection à 7 mois et 97% d’entre elles à 4 ans.50, 65 Groupes à risque spéciaux On dispose de peu de données concernant l’administration des vaccins contre l’EJ vivants atténués ou vivants recombinants inactivés à des personnes immunodéprimées. Dans le cadre d’une des études de faible ampleur, portant sur des enfants infectés par le VIH et ne recevant pas de traitement antirétro- viral (TAR), aucun problème d’innocuité n’a été identifié après l’administration d’un vaccin inactivé préparé sur tissu cérébral murin, mais le taux de séroprotection était approximativement réduit de moitié par comparaison avec des enfants non infectés par le VIH.66 Dans d’autres études, dont les sujets recevaient un TAR, la séroprotection observée était comparable à celle relevée chez des enfants négatifs pour le VIH et les moyennes géomé- triques des titres étaient plus basses, mais dans une plage acceptable.67, 68, 69 Les manifestations indésirables observées étaient similaires entre les sujets infectés par le VIH et les sujets non infectés. Une étude antérieure menée au Japon, dans laquelle on avait administré 2 doses de vaccin préparé sur tissu cérébral murin à des enfants atteints de maladies néoplasiques, a mis en évidence des réponses similaires chez les 7 enfants souffrant d’une telle maladie et chez les 174 autres enfants en bonne santé ou exempts de maladie néoplasique. Aucune mani- festation indésirable n’a été signalée.70 Une étude récente a été réalisée sur des sujets ayant subi une transplantation de cellules 63 Erra EO et al. A single dose of Vero cell-derived Japanese encephalitis (JE) vaccine (Ixiaro) effectively boosts immunity in travelers primed with mouse brain-derived JE vaccines. Clin Infect Dis,2012;55(6):825–834. 64 Woolpert T et al. Immunogenicity of one dose of Vero cell culture-derived Japanese encephalitis (JE) vaccine in adults previously vaccinated with mouse brain-derived JE vaccine. Vaccine,2012;30(20):3090–3096. 65 Feroldi E et al. Long-term neutralizing antibody following a booster dose of JE-CV (IMOJEV®), a novel live attenuates Japanese encephalitis vaccine, in children pre- viously primed with a JE vaccine. 4th ASVAC, 2013. 66 Rojanasuphot S et al. Response to JE vaccine among HIV-infected children, Bang- kok, Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health,1998;29(3):443–450. 67 Puthanakit T et al. Japanese encephalitis vaccination in HIV-infected children with immune recovery after highly active antiretroviral therapy. Vac- cine,2007;25(49):8257–8261. 68 Puthanakit T et al . A 3-year follow-up of antibody response in HIV-infected children with immune recovery vaccinated with inactivated Japanese encephalitis vaccine. Vaccine,2010;28(36):5900–5902. 69 Chokephaibulkit K et al. A comparative study of the serological response to Ja- panese encephalitis vaccine in HIV-infected and uninfected Thai children. Vac- cine,2010;28(20):3563–3566. 70 Yamada A et al. Trial of inactivated Japanese encephalitis vaccine in children with underlying diseases. Vaccine,1986;4(1):32–34. 63 Erra EO et al. A single dose of Vero cell-derived Japanese encephalitis (JE) vaccine (Ixiaro) effec- tively boosts immunity in travelers primed with mouse brain-derived JE vaccines. Clin Infect Dis,2012;55(6):825–834. 64 Woolpert T et al. Immunogenicity of one dose of Vero cell culture-derived Japanese encephalitis (JE) vaccine in adults previously vaccinated with mouse brain-derived JE vaccine. Vac- cine,2012;30(20):3090–3096. 65 Feroldi et al. Long-term neutralizing antibody following a booster dose of JE-CV (IMOJEV®), a novel live attenuates Japanese encephalitis vaccine, in children previously primed with a JE vaccine. 4th ASVAC, 2013. 66 Rojanasuphot S et al. Response to JE vaccine among HIV-infected children, Bangkok, Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health,1998;29(3):443–450. 67 Puthanakit T et al. Japanese encephalitis vaccination in HIV-infected children with immune reco- very after highly active antiretroviral therapy. Vaccine,2007;25(49):8257–8261. 68 Puthanakit T et al . A 3-year follow-up of antibody response in HIV-infected children with im- mune recovery vaccinated with inactivated Japanese encephalitis vaccine. Vaccine,2010;28(36): 5900–5902. 69 Chokephaibulkit K et al. A comparative study of the serological response to Japanese encepha- litis vaccine in HIV-infected and uninfected Thai children. Vaccine,2010;28(20):3563–3566. 70 Yamada A et al. Trial of inactivated Japanese encephalitis vaccine in children with underlying diseases. Vaccine, 1986; 4(1):32–34. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 9, 27 FÉVRIER 2015 83 administration.71 Among the 18 children not seropro- tected prior to JE vaccination, 9 had seroprotective titres after 1 dose (of which only 3 had sustained protection for ≥12 months), 7 had seroprotective ti- tres after 2 doses, and 2 did not respond. There are no studies on inactivated Vero cell-derived vaccines, live attenuated vaccine, or live recombinant vaccine in pregnant women. No untoward findings were reported from 24 pregnant women inadvertently vac- cinated during clinical trials of the IXIARO inactivated SA14-14-2 Vero cell-derived vaccine.72 Impact of vaccination There is little evidence to support a reduction in JE disease burden from interventions other than vaccina- tion of humans, such as vaccination of pigs, environ- mental management for vector control, and chemical control of vectors.73 Mosquito nets may be important to reduce the risk of other vector-borne diseases, but only one study showed that they provided some protection against JE. Several other studies showed no reduction in the risk of JE.1 Data on the population impact of vaccination pro- grammes show significant reductions in JE cases.1 When high coverage is achieved and sustained in populations at risk of disease, JE in humans can be greatly reduced while the virus remains in circulation. With humans being dead-end hosts, vaccination has no impact on the zoonotic transmission cycle, hence susceptible individ- uals will continue to be at risk of disease even when few cases are observed. There is clear evidence of significant impact on JE dis- ease of population vaccination with live attenuated and inactivated mouse brain-derived JE vaccines; as yet no such data are available for the inactivated Vero cell- derived and live recombinant vaccines. In Nepal, mass vaccination campaigns were conducted between 2006 and 2009 among those aged 1–15 years in some districts and among all persons ≥1 year of age in other districts, with high coverage (94% of the target population) achieved.74 Surveillance data from 2004–2009 showed the incidence of laboratory-confirmed JE following the campaigns was 1.3 per 100 000, i.e. 72% lower than the expected incidence of 4.6 per 100 000 when no cam- paigns had taken place. The greatest difference in inci- souches hématopoïétiques auxquels le vaccin vivant atténué a été administré ≥2 ans après cette transplantation et ≥6 mois après l’administration d’immunosuppresseurs.71 Chez les 18 enfants non séroprotégés avant la vaccination contre l’EJ, 9 présentaient des titres séroprotecteurs après une dose (parmi lesquels 3 ont bénéficié d’une protection durable pendant ≥12 mois), 7 présentaient de tels titres après 2 doses et 2 n’ont pas répondu à la vaccination. Il n’existe aucune étude sur les vaccins inactivés préparés sur cellules Vero, le vaccin vivant atténué ou le vaccin vivant recom- binant chez la femme enceinte. Aucun résultat fâcheux n’a été rapporté chez les 24 femmes enceintes vaccinées par inadver- tance lors des essais cliniques du vaccin préparé sur cellules Vero à partir de la souche SA 14-14-2 inactivée, IXIARO.72 Impact de la vaccination Il existe peu d’éléments attestant d’une réduction de la charge de morbidité liée à l’EJ par des interventions autres que la vaccination des êtres humains, comme par exemple la vaccina- tion des porcs, la gestion de l’environnement en faveur de la lutte antivectorielle et la lutte chimique contre les vecteurs.73 L’utilisation de moustiquaires peut être importante pour réduire le risque d’autres maladies à transmission vectorielle, mais une seule étude a montré qu’elle fournissait une certaine protection contre l’EJ. Plusieurs autres études n’ont mis en évidence aucune réduction du risque d’EJ.1 Les données sur l’impact sur la population des programmes de vaccination font apparaître des diminutions significatives des cas d’EJ.1 Lorsqu’on obtient durablement une forte couverture parmi des populations à risque pour cette maladie, il est possible de réduire de façon importante le nombre de cas humains d’EJ pendant que le virus reste en circulation. Les humains étant des hôtes culs-de-sac, la vaccination n’a pas d’incidence sur le cycle de transmission zoonotique et les individus susceptibles conti- nueront d’être exposés au risque de maladie, même si le nombre de cas observés est faible. Il existe des preuves claires d’un impact important sur l’EJ maladie de la vaccination des populations avec le vaccin vivant atténué ou le vaccin inactivé préparé sur tissu cérébral murin, en revanche on ne dispose pas encore de telles données pour le vaccin inactivé préparé sur cellules Vero et le vaccin vivant recombinant. Des campagnes de vaccination de masse ont été menées au Népal entre 2006 et 2009 chez les habitants de 1 à 15 ans de certains districts et l’ensemble des habitants ≥1 an d’autres districts, en obtenant une forte couverture (94% de la population cible).74 Les données de surveillance pour la période 2004-2009 ont montré que l’incidence de l’EJ confirmée en labo- ratoire après les campagnes était de 1,3 pour 100 000, c’est-à-dire 72% de moins que l’incidence attendue de 4,6 pour 100 000 lorsqu’aucune campagne n’est intervenue. Les plus fortes varia- 71 Pakakasama S et al. Immunogenicity of a live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in children and adolescents after hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 2014;49(10):1307–1309. 72 EMEA. European Public Assessment Summary Report, 2009. Available at http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_ public/human/001016/WC500036359.pdf, accessed February 2015. 73 Erlanger TE et al. Past, present, and future of Japanese encephalitis. Emerg Infect Dis,2009;15(1):1–7. 74 Upreti SR et al. Estimation of the impact of a Japanese encephalitis immunization program with live, attenuated SA 14-14-2 vaccine in Nepal. Am J Trop Med Hyg,2013;88(3):464–468. 71 Pakakasama S et al. Immunogenicity of a live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in child- ren and adolescents after hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 2014; 49(10):1307–1309. 72 EMEA. European Public Assessment Summary Report, 2009. Disponible sur http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/001016/ WC500036359.pdf, consulté en février 2015. 73 Erlanger TE et al. Past, present, and future of Japanese encephalitis. Emerg Infect Dis, 2009; 15(1):1–7. 74 Upreti SR et al. Estimation of the impact of a Japanese encephalitis immunization program with live, attenuated SA 14-14-2 vaccine in Nepal. Am J Trop Med Hyg,2013;88(3):464–468. 84 WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 9, 27 FEBRUARY 2015 dence was seen in the high-risk districts and where vaccination targeted the entire population ≥1 years of age. Cost–effectiveness The cost-effectiveness of JE vaccination, has been as- sessed for live attenuated and inactivated vaccines in a variety of countries.75, 76, 77, 78, 79, 80 The cost per case averted ranged from US$1200 (live attenuated vaccine intro- duced into routine schedule in China80) to US$21 928 (inactivated mouse brain-derived vaccine introduced through mass campaigns followed by routine use in India79). The cost per DALY averted ranged from US$22 (live attenuated vaccine introduced into the routine pro- gramme in Cambodia76) to US$ 1247 (inactivated mouse brain-derived vaccine introduced through mass cam- paigns followed by routine use in India79). One dose of live attenuated JE vaccine was very cost-effective by WHO criteria, or cost-saving. Although cost-effectiveness studies are highly depen- dent upon parameters such as incidence of disease and vaccine price, it has been demonstrated that a variety of JE vaccination strategies are cost-effective or highly cost-effective. WHO position General recommendations JE vaccination should be integrated into national im- munization schedules in all areas where JE is recognized as a public health priority. Even if the number of JE-confirmed cases is low, vaccination should be con- sidered where there is a suitable environment for JEV transmission, i.e. presence of animal reservoirs, eco- logical conditions supportive of virus transmission, and proximity to other countries or regions with known JEV transmission. Adjunctive interventions, such as bednets and mosquito control measures, should not divert ef- forts from childhood JE vaccination. As JE vaccination does not induce herd immunity, high vaccination coverage should be achieved and sustained in populations at risk of the disease. This will allow JE disease in humans to be virtually eliminated despite ongoing virus circulation in the animal cycle. tions de l’incidence ont été observées dans les districts à haut risque et dans les endroits où la vaccination avait visé l’en- semble de la population ≥1 an. Rapport coût/efficacité Le rapport coût/efficacité de la vaccination contre l’EJ a été évalué pour le vaccin vivant atténué et le vaccin inactivé dans divers pays.75, 76, 77, 78, 79, 80 Le coût par cas évité se situait entre US $1200 (vaccin vivant atténué introduit dans le calendrier de vaccination systématique en Chine80) et US$ 21 928 (introduc- tion en Inde du vaccin préparé sur tissu cérébral murin par le biais de campagnes de masse, suivie d’un usage systématique79). Le coût par DALY évitée allait de US$ 22 (vaccin vivant atténué introduit dans le programme de vaccination systématique au Cambodge76) à US$ 1247 (introduction en Inde du vaccin préparé sur tissu cérébral murin par le biais de campagnes de masse, suivie d’un usage systématique79). Une dose de vaccin vivant atté- nué contre l’EJ présentait un très bon rapport coût/efficacité selon les critères de l’OMS, ou entraînait des économies. Même si les études coût/efficacité sont fortement dépendantes de paramètres comme l’incidence de la maladie et le prix des vaccins, il a été démontré que diverses stratégies de vaccination contre l’EM offraient un rapport coût/efficacité satisfaisant, voire très satisfaisant. Position de l’OMS Recommandations générales La vaccination contre l’EJ devra être intégrée aux calendriers nationaux de vaccination dans toutes les zones où cette maladie est reconnue comme une priorité de santé publique. Même si le nombre de cas confirmés d’EJ est faible, la vaccination devra être envisagée partout où il existe un environnement se prêtant à la transmission du VEJ, c’est-à-dire des réservoirs animaux, des conditions écologiques favorables à la transmission de ce virus et la proximité d’autres pays ou régions dans lesquels on sait qu’une telle transmission s’opère. Les interventions complé- mentaires, telles que l’utilisation de moustiquaires et les mesures de lutte contre les moustiques, ne devront détourner aucun effort de la vaccination des enfants contre l’EJ. La vaccination contre l’EJ n’induisant pas d’immunité collective, il faudra obtenir de façon durable une forte couverture vacci- nale dans les populations exposées au risque de contracter la maladie. Cela permettra d’éliminer virtuellement l’EJ maladie chez l’homme malgré la circulation en cours du virus dans le cycle animal. 75 Yin Z et al; Guizhou JE Study Group. An economic evaluation of the use of Japanese encephalitis vaccine in the expanded program of immunization of Guizhou pro- vince, China. Vaccine,2012;30(37):5569–5577. 76 Touch S et al. A cost-effectiveness analysis of Japanese encephalitis vaccine in Cam- bodia. Vaccine, 2010;28(29):4593–4599. 77 Liu W et al. Cost-effectiveness of Japanese encephalitis (JE) immunization in Bali, Indonesia. Vaccine, 2008;26(35):4456–4460. 78 Siraprapasiri T et al. Cost benefit analysis of Japanese encephalitis vaccination pro- gram in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health,1997;28(1):143–148. 79 Suraratdecha C et al. A cost-effectiveness analysis of strategies for controlling Ja- panese encephalitis in Andhra Pradesh, India. J Pharm Fin, Econ & Policy,2006;15:21. 80 Ding D et al. Cost-effectiveness of routine immunization to control Japanese ence- phalitis in Shanghai, China. Bull World Health Organ. 2003;81(5):334–342. 75 Yin Z et al; Guizhou JE Study Group. An economic evaluation of the use of Japanese encephali- tis vaccine in the expanded program of immunization of Guizhou province, China. Vac- cine,2012;30(37):5569–5577. 76 Touch S et al. A cost-effectiveness analysis of Japanese encephalitis vaccine in Cambodia. Vac- cine, 2010;28(29):4593–4599. 77 Liu W et al. Cost-effectiveness of Japanese encephalitis (JE) immunization in Bali, Indonesia. Vaccine, 2008;26(35):4456–4460. 78 Siraprapasiri T et al. Cost benefit analysis of Japanese encephalitis vaccination program in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health,1997;28(1):143–148. 79 Suraratdecha C et al. A cost-effectiveness analysis of strategies for controlling Japanese ence- phalitis in Andhra Pradesh, India. J Pharm Fin, Econ & Policy,2006;15:21. 80 Ding D et al. Cost-effectiveness of routine immunization to control Japanese encephalitis in Shanghai, China. Bull World Health Organ. 2003;81(5):334–342. RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 9, 27 FÉVRIER 2015 85 The most effective immunization strategy in JE endemic settings is a one-time campaign in the primary target population, as defined by local epidemiology (typically children aged <15 years), followed by incorporation of JE vaccine into the routine childhood immunization programme. This approach has a greater public health impact than either of these approaches alone, as cam- paigns rapidly reduce disease incidence in a broader age group of susceptible individuals. When possible, campaigns should be scheduled outside periods of high JE disease activity, to prevent as much disease as pos- sible in advance of high transmission and to reduce suspicion of a relationship between encephalitis cases and vaccination. Older groups may be considered for vaccination if the disease burden in such groups is suf- ficiently high. The following vaccine dosing schedules and age of ad- ministration are recommended. The need for a booster dose in endemic settings has not been clearly estab- lished for any of the vaccines listed below.  Inactivated Vero cell-derived vaccine: Primary series according to manufacturer’s recommenda- tions (these vary by product), generally 2 doses at 4-week intervals starting the primary series at ≥6 months of age in endemic settings  Live attenuated vaccine: Single dose administered at ≥8 months of age  Live recombinant vaccine: Single dose adminis- tered at ≥9 months of age Preferably, inactivated mouse brain-derived vaccines should be replaced by the newer generation JE vaccines discussed in this position paper. Inactivated mouse brain-derived vaccines may continue to play a role in combatting JE in some countries, but overall these prod- ucts have a less favourable safety profile due to their increased reactogenicity compared to newer JE vac- cines. Other disadvantages include the variability of manufacturing, the cost, the higher number of doses required and the need for boosters. Despite a lack of comprehensive immunogenicity/effec- tiveness and safety data for all possible combinations of JE and other routine vaccines, co-administration for programmatic reasons seems acceptable, even in the context of mass campaigns. The value of reactive vaccination campaigns during outbreaks of JE has not been studied. If an outbreak occurs in a country or region where JE vaccination has not been introduced, an assessment needs to be made of whether it is appropriate to implement an immediate vaccine response, including considerations such as size of the outbreak, timeliness of the response, population affected, and programmatic capacity. Due to the need for rapid production of protective antibodies, single- dose live attenuated or live recombinant vaccines should be used. When outbreak response vaccination is con- ducted, planning for introduction into the routine im- munization schedule should follow. La stratégie la plus efficace de vaccination contre l’EJ dans les zones d’endémie consiste à mener une campagne unique dans la population cible primaire définie par l’épidémiologie locale (habituellement les enfants <15 ans), suivie par l’intégration du vaccin contre l’EJ dans le programme de vaccination systéma- tique des enfants. Cette stratégie a un impact plus important sur la population que les 2 démarches qui la composent appli- quées seules, car les campagnes réduisent rapidement l’inci- dence de la maladie dans une tranche d’âge plus large d’indi- vidus susceptibles. Dans la mesure du possible, les campagnes devront être programmées en dehors des périodes de forte activité de l’EJ maladie pour limiter les risques de soupçonner une relation entre les cas d’encéphalite et la vaccination. On peut envisager de vacciner des groupes plus âgés si la charge de morbidité dans ces groupes est suffisamment importante. Il est recommandé de respecter les schémas posologiques vacci- naux et les âges d’administration indiqués ci-après. La nécessité d’une dose de rappel dans les situations d’endémie n’a été clai- rement établie pour aucun des vaccins figurant dans la liste suivante:  vaccin inactivé préparé sur cellules Vero: série primaire selon les recommandations du fabricant (variables selon les produits): généralement 2 doses à 4 semaines d’intervalle, en débutant la série primaire à ≥6 mois dans les situations d’endémie,  vaccin vivant atténué: dose unique administrée à ≥8 mois,  vaccin vivant recombinant: dose unique administrée à ≥9 mois. Il est préférable de remplacer les vaccins inactivés préparés sur tissu cérébral murin par des vaccins de génération plus récente, examinés dans cette note de synthèse. Les vaccins inactivés préparés sur tissu cérébral murin peuvent continuer à jouer un rôle dans la lutte contre l’EJ dans certains pays, mais globalement, ces produits ont un profil d’innocuité moins favorable, en raison de leur plus forte réactogénicité, que les vaccins contre l’EJ plus récents. Parmi leurs autres inconvé- nients, figurent la variabilité de la production, leur coût, le plus grand nombre de doses requises et la nécessité de doses de rappel. Même si les données concernant l’immunogénicité/l’efficacité et l’innocuité pour toutes les associations possibles du vaccin contre l’EJ avec les vaccins du programme de vaccination systé- matique ne sont pas complètes, une coadministration semble néanmoins acceptable pour des raisons programmatiques, même dans le contexte de campagnes de masse. L’intérêt des campagnes de vaccination en réponse aux flambées d’EJ n’a pas été étudié. Si une flambée se produit dans un pays ou une région où la vaccination contre l’EJ n’a pas été intro- duite, il faudra évaluer la pertinence de mettre en œuvre une réponse vaccinale immédiate, en prenant en considération l’am- pleur de la flambée, les délais d’intervention de la réponse, la population touchée et les capacités programmatiques. Compte tenu de la nécessité de produire rapidement les anticorps protecteurs, il faudra recourir à une dose unique de vaccin vivant atténué ou recombinant. Lorsqu’on entreprend une campagne de vaccination en réponse à une flambée, il faut prévoir par la suite l’introduction du vaccin dans le calendrier de vaccination systématique. 86 WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 9, 27 FEBRUARY 2015 Recommendations for special risk groups Immunocompromised persons Inactivated JE vaccine can be used in immunocompro- mised persons including HIV-infected individuals, but the immune response may be lower than in fully im- munocompetent persons. Inactivated Vero cell-derived vaccines should be used preferentially over live attenu- ated or live recombinant vaccines in immunocompro- mised persons. HIV testing is not a prerequisite for vaccination. Pregnant and lactating women If the JE risk is sufficient to warrant vaccination of preg- nant women, inactivated Vero cell-derived vaccines should be used preferentially over live attenuated or live recombinant vaccines based on the general precaution- ary principle against using live vaccines in pregnant women especially if alternative types of vaccines are available. Pregnancy testing is not a prerequisite for JE vaccination. Inadvertent administration of live attenu- ated or live recombinant JE vaccine to a pregnant woman is not an indication for termination of the preg- nancy. Health-care workers Health-care workers are generally not at special risk of contracting JE. Workers at high-risk in endemic areas, such as those involved in vector control, should be vac- cinated. Travellers JE vaccination is recommended for travellers to en- demic areas with extensive outdoor exposure during the transmission season. Migrants to JE-endemic areas should be vaccinated. Data on long-term protection fol- lowing primary vaccination of travellers are still being gathered. There are only very limited data currently available from studies conducted among children from non-endemic areas, and it is difficult to extrapolate data from endemic countries where natural boosting or other factors may be influential. Currently, inactivated Vero cell-derived vaccines and live recombinant vac- cines are generally used for travellers from non-en- demic countries. For inactivated Vero cell-derived vac- cines, data support a booster dose at >1 year in adults following the primary schedule if at risk of further exposure to JEV. For live recombinant vaccine, currently available data in adults do not suggest a need for a booster dose. There are no long-term data publically available for either vaccine administered to children in non-endemic settings. Surveillance Strengthened surveillance is needed to assess the burden of JE, inform vaccination strategies, identify breakthrough cases, monitor vaccine safety, and moni- tor the impact and effectiveness of JE vaccines and Recommandations concernant les groupes à risque spéciaux Personnes immunodéprimées Le vaccin contre l’EJ inactivé est utilisable chez les personnes immunodéprimées, y compris celles infectées par le VIH, mais la réponse immunitaire suscitée peut être plus faible que chez des personnes pleinement immunocompétentes. Il faudra pour vacciner ces personnes faire appel à des vaccins inactivés préparés sur cellules Vero de préférence aux vaccins vivants atténués ou recombinants. Le dépistage du VIH n’est pas un préalable indispensable à la vaccination. Femmes enceintes ou allaitantes Si le risque d’EJ est suffisant pour justifier la vaccination des femmes enceintes, on utilisera pour cela des vaccins inactivés préparés sur cellules Vero de préférence aux vaccins vivants atténués ou aux vivants recombinants sur la base du principe général de précaution qui s’oppose à l’utilisation de vaccins vivants chez les femmes attendant un enfant, notamment si d’autres types de vaccins sont disponibles. Le dépistage de la grossesse n’est pas un préalable indispensable à la vaccination contre l’EJ. L’administration par inadvertance d’un vaccin vivant atténué ou vivant recombinant contre l’EJ à une femme enceinte n’est pas une indication pour l’interruption de la gros- sesse. Agents de santé Les agents de santé ne sont généralement pas exposés à un risque particulier de contracter l’EJ. Ceux encourant un risque important dans les zones d’endémie, tels que les agents impli- qués dans la lutte antivectorielle, devront être vaccinés. Voyageurs La vaccination contre l’EJ est recommandée pour les voyageurs se rendant dans les zones d’endémie dans lesquelles une expo- sition extérieure de grande ampleur est possible pendant la saison de transmission. Les migrants vers les zones d’endémie de l’EJ devront être vaccinés. Les données sur la protection à long terme conférée par la primovaccination des voyageurs sont encore en cours de collecte. Les données provenant d’études réalisées chez des enfants dans des zones exemptes d’endémie sont pour le moment très limitées et il est difficile d’extrapoler les données émanant des pays d’endémie où le renforcement naturel et d’autres facteurs peuvent jouer. Actuellement, on utilise généralement un vaccin inactivé préparé sur cellules Vero ou un vaccin vivant recombinant pour vacciner les voya- geurs provenant de pays non endémiques. Pour les vaccins inactivés préparés sur cellules Vero, les données confirment la pertinence d’une dose de rappel à >1 an chez les adultes, après la primovaccination, s’il existe un risque de prolongement de l’exposition au VEJ. Pour le vaccin vivant recombinant, les données actuellement disponibles pour les adultes ne suggèrent pas la nécessité d’une dose de rappel. Il n’y a pas de données à long terme publiquement disponibles pour l’un et l’autre de ces vaccins administrés à des enfants dans un contexte non endémique. Surveillance Il est nécessaire de renforcer la surveillance pour évaluer la charge de morbidité due à l’EJ, étayer les stratégies de vaccina- tion, identifier les cas d’infection chez les sujets vaccinés, suivre l’innocuité des vaccins contre l’EJ, ainsi que leur impact et leur RELEVE EPIDEMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, No 9, 27 FÉVRIER 2015 87 assess the potential need for booster doses to close gaps in immunity.13 All JE-endemic countries are encouraged to carry out at least sentinel surveillance with laboratory confirma- tion of JE. This will also assist decision making on JE vaccine introduction. While a comprehensive JE surveil- lance system is recommended, countries without a strong system in place but with evidence of JE disease occurrence should not wait to introduce JE vaccine. Comprehensive data are useful to identify target age groups and areas of highest risk; this is particularly important if a phased or sub-national vaccine introduc- tion is considered. Cost-effectiveness analyses specific to the country/region may be informative for decisions about JE vaccine introduction. AES surveillance is important for understanding all causes of encephalitis. Even in the absence of JE con- firmatory testing, reporting of AES cases can have value in demonstrating the impact of vaccination pro- grammes. However, low impact of JE vaccination programmes on AES may reflect the burden of non-JE cases of AES. Given the burden of disease in adults in some countries, consideration should be given to cap- turing cases in all age groups in the surveillance system. Research priorities The following research gaps and questions remain to be addressed: Specific data are missing for some vaccines in some populations (e.g. long-term data in young child travel- lers, immunogenicity and safety data for live attenuated vaccine in adults). Registries are important for pregnant women and people with HIV. Long-term immunogenicity studies would inform opti- mal dosing schedules for long-term protection, which may vary by location (based on natural boosting or other factors). Particularly for newer vaccines, vaccine effectiveness and impact studies are important. Development of standardized neutralization assay reagents is needed. Further developments of sensitive, specific, affordable commercial serological assays to en- sure access to diagnostic testing in JE-endemic coun- tries should be advanced.  efficacité et évaluer la nécessité éventuelle de doses de rappel pour combler les lacunes immunitaires.13 Tous les pays d’endémie de l’EJ sont encouragés à exercer au minimum une surveillance sentinelle, avec confirmation en laboratoire de l’EJ. Cela les aidera également à prendre la déci- sion d’introduire le vaccin contre l’EJ. Bien qu’un système de surveillance complet de l’EJ soit recommandé, les pays dans lesquels un tel système n’est pas en place, mais qui disposent de preuves de la survenue de l’EJ maladie, ne devront pas attendre pour introduire le vaccin contre l’encéphalite japonaise. Des données exhaustives sont utiles pour identifier les tranches d’âge cibles et les zones à plus haut risque; cela est particulièrement important si l’on envisage une introduction par étapes ou à une échelle infranationale. Des analyses coût/efficacité spécifiques au pays/à la région peuvent contribuer à étayer les décisions concer- nant l’introduction du vaccin contre l’EJ. La SEA est importante pour connaître toutes les causes d’encépha- lite. Même en l’absence de test de confirmation de l’EJ, la notifica- tion de tous les cas de SEA peut avoir un intérêt dans la mise en évidence de l’impact des programmes de vaccination. Cependant, la faible incidence des programmes de vaccination contre l’EJ peut être le reflet de la charge de cas de SEA non dus à l’EJ. Compte tenu de la charge de morbidité importante chez les adultes dans certains pays, il faudra veiller à ce que le système de surveillance enregistre les cas intervenant dans toutes les tranches d’âge. Priorités de la recherche Dans le domaine de la recherche, il reste à répondre aux lacunes et questions suivantes. Certaines données font défaut pour certains vaccins dans certaines populations (données à long terme chez les très jeunes voyageurs, données d’immunogénicité et d’innocuité pour le vaccin vivant atténué chez l’adulte). Les registres sont importants pour les femmes enceintes et les personnes vivant avec le VIH. Des études d’immunogénicité à long terme devraient fournir des données permettant d’étayer la définition de schémas posologiques optimaux pour obtenir une protection de longue durée, lesquels pourraient varier selon le lieu (en fonction du renforcement natu- rel ou d’autres facteurs). Tout particulièrement pour les vaccins plus récents, il importe de disposer d’études d’efficacité et d’impact. Il est nécessaire de mettre au point des réactifs standardisés pour les épreuves de neutralisation. Il faudrait aussi faire progresser le développement d’épreuves sérologiques commerciales sensibles et spécifiques d’un coût abordable pour garantir l’accès au dépistage diagnostique dans les pays d’endémie de l’EJ.  How to obtain the WER through the Internet (1) WHO WWW server: Use WWW navigation software to connect to the WER pages at the following address: http://www.who.int/wer/ (2) An e-mail subscription service exists, which provides by electronic mail the table of contents of the WER, together with other short epidemiological bulletins. To subscribe, send a message to listserv@who.int. The subject field should be left blank and the body of the message should contain only the line subscribe wer-reh. A request for confirmation will be sent in reply. Comment accéder au REH sur Internet? 1) Par le serveur Web de l’OMS: A l’aide de votre logiciel de navigation WWW, connectez-vous à la page d’accueil du REH à l’adresse suivante: http://www.who.int/wer/ 2) Il existe également un service d’abonnement permettant de rece- voir chaque semaine par courrier électronique la table des matières du REH ainsi que d’autres bulletins épidémiologiques. Pour vous abonner, merci d’envoyer un message à listserv@who.int en lais- sant vide le champ du sujet. Le texte lui même ne devra contenir que la phrase suivante: subscribe wer-reh. 88 WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, NO. 9, 27 FEBRUARY 2015 Avian influenza http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/ Grippe aviaire Buruli ulcer http://www.who.int/buruli/en/ Ulcère de Buruli Child and adolescent health and development http://www.who.int/child_adolescent_health/en/ Santé et développement des enfants et des adolescents Cholera http://www.who.int/cholera/en/ Choléra Deliberate use of biological and chemical agents http://www.who.int/csr/delibepidemics/ Usage délibéré d’agents chimiques et biologiques informationresources/en/ Dengue (DengueNet) http://apps.who.int/globalatlas/ Dengue (DengueNet) Epidemic and pandemic surveillance and response http://www.who.int/csr/en/ Alerte et action en cas d’épidémie et de pandémie Eradication/elimination programmes http://www.who.int/infectious-disease-news/ Programmes d’éradication/élimination Filariasis http://www.filariasis.org Filariose Geographical information systems (GIS) http://gamapserver.who.int/mapLibrary/ Systèmes d’information géographique Global atlas of infectious diseases http://apps.who.int/globalatlas/ Atlas mondial des maladies infectieuses Global Outbreak Alert and Response http://www.who.int/csr/outbreaknetwork/en/ Réseau mondial d’alerte et d’action en cas Network (GOARN) d’épidémie (GOARN) Health topics http://www.who.int/topics/en La santé de A à Z Influenza http://www.who.int/csr/disease/influenza/en/ Grippe Influenza network (FluNet) http://who.int/flunet Réseau grippe (FluNet) International Health Regulations http://www.who.int/ihr/en/ Règlement sanitaire international International travel and health http://www.who.int/ith/en/ Voyages internationaux et santé Intestinal parasites http://www.who.int/topics/intestinal_diseases_parasitic/en/ Parasites intestinaux Leishmaniasis http://www.who.int/leishmaniasis/en Leishmaniose Leprosy http://www.who.int/lep/en Lèpre Lymphatic filariasis http://www.who.int/lymphatic_filariasis/en/ Filiariose lymphatique Malaria http://www.who.int/malaria/en Paludisme Neglected tropical diseases http://www.who.int/neglected_diseases/en/ Maladies tropicales négligées Outbreak news http://www.who.int/csr/don/en Flambées d’épidémies Poliomyelitis http://www.polioeradication.org/casecount.asp Poliomyélite Rabies network (RABNET) http://www.who.int/rabies/en Réseau rage (RABNET) Report on infectious diseases http://www.who.int/infectious-disease-report/ Rapport sur les maladies infectieuses Global Foodborne Infections Network (GFN) http://www.who.int/gfn/en Réseau mondial d’infections d’origine alimentaire Smallpox http://www.who.int/csr/disease/smallpox/en Variole Schistosomiasis http://www.who.int/schistosomiasis/en/ Schistosomiase Tropical disease research http://www.who.int/tdr/ Recherche sur les maladies tropicales Tuberculosis http://www.who.int/tb/en and/et http://www.stoptb.org Tuberculose Immunization, Vaccines and Biologicals http://www.who.int/immunization/en/ Vaccination, Vaccins et Biologiques Weekly Epidemiological Record http://www.who.int/wer/ Relevé épidémiologique hebdomadaire WHO Lyon Office for National Epidemic Bureau OMS de Lyon pour la préparation Preparedness and Response http://www.who.int/ihr/lyon/en/index.html et la réponse des pays aux épidémies WHO Pesticide Evaluation Scheme (WHOPES) http://www.who.int/whopes/en Schéma OMS d’évaluation des pesticides (WHOPES) WHO Mediterranean Centre Centre Méditerranéen de l’OMS pour for Vulnerability Reduction, Tunis http://wmc.who.int/ la Réduction de la Vulnérabilité à Tunis (WMC) Yellow fever http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/en/ Fièvre jaune WHO web sites on infectious diseases – Sites internet de l’OMS sur les maladies infectieuses

1 88-96، 09، 5102 9رقم السجل الوبائي الأسبوعي التسعون ، السنة 5102 فبراير /شباط 72 88-96 ،09 ،5102، 9الرقم: rew/tni.ohw.www//:ptth المحتويات الدماغي الياباني لقاحات الالتهاب 96 5102شباط/ فبراير –ورقة موقف منظمة الصحة العالمية 5102شباط/ فبراير –الالتهاب الدماغي الياباني: ورقة موقف منظمة الصحة العالمية لقاحات مقدمة تصدر منظمة الصحة العالمية، بموجب ولايتها القاضية بتزويد الدول الأعضاء بإرشادات عن شؤون السياسات الصحية، اللقاحات وتواليف اللقاحات ضد الأمراض التي لها تأثير سلسلة من أوراق الموقف التي يجري تحديثها بصفة منتظمة عن دولي على الصحة العمومية. وتعنى هذه الأوراق في المقااا الأول باسات داا اللقاحاات فاي باراما التمنياي الضا مة وهاي اا تل ااأ أهاام المعلومااات الأساسااية عاان الأمااراض واللقاحااات، وتنتهااي لااى موقااف المنظمااة الحااالي فيمااا يتعلاا باساات د اللقاحات على نطاق العالم. وموظفو المنظمة، ويستعرضها ويقرها فري ال براء الاستشاري الاستراتيجي التابي خارجيون وقد استعرض الأوراق خبراء لتقييم جاود EDARG. وتست دا منهجية )ne/egas/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptth(للمنظمة والمعني بالتمنيي بصاافة منتظمااة. وياارد ويااف للعمليااة المتبعااة وعااداد أوراق الموقااف ال ايااة باللقاحااات علااى الموقااي البينااات المتااوافر والغرض من fdp.ssecorp_repap_noitisop/srepap_noitisop/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptth: اولكتروني وماديرو بااراما التمنيااي علاى المسااتو الااو ني. العموميااةأوراق الموقاف هااو أن يسات دمها بصاافة رؤيسااية مساؤلو الصااحة الاستشاارية بشاأن اللقاحاات، ومصانعي اللقاحاات، والادواؤر الطبياة، وكاالات التموياد الدولياة، والأفرقاة وهي قد تهام أيضاا ووساؤد اوعلاا العلمية، والجمهور. 6002ثة عن لقاحات الالتهااب الادماغي اليابااني محاد ورقاة الموقاف عان هاذا الموضاو لسانة وتحد هذه الورقة المحد وهااي تركااز علااى المعلومااات الجديااد فيمااا يتعلاا بتااوافر لقاحااات الالتهاااب الاادماغي الياباااني، ومأمونيتهااا، وقاادرتها علااى عن انتشار المرض الناجم عن للبيانات المتاحة مؤخرا توفرها. كما تتضمن مل صا التمنيي، وفعاليتها، ومد الحماية التي هذا الالتهاب وعبئه على مستو العالم، ولاعتبارات فعالية التكلفاة فيماا يتعلا باالتطعيم ضاد الالتهااب. وقاد نااق الفريا الاستشاااااري الاسااااتراتيجي المعناااااي بااااالتمنيي التوياااايات ال اياااااة باساااات داا لقاحااااات الالتهااااااب الاااادماغي الياباااااني فاااااي رضاااي فاااي هاااذا الاجتماااا علاااى الموقاااي ومااان المم ااان الا ااالا علاااى البيناااات التاااي ع 4102ر أكتاااو الأول/ تشااارين .lmth.xedni/ne/suoiverp/egas/noitazinummi/tni.ohw.www//:ptth: اولكتروني المعلومات الأساسية الجوانب الو اؤية الالتهاااب الاادماغي الياباااني ماارض فيروسااي حيااواني المصاادر تحملااه نواقااد. وفيااروب هااذا الالتهاااب هااو الساابب الرؤيسااي ، ساواء أكاناي معتدلاة أا شابه مدارياة للالتهاب الدماغي الفيروسي في آسيا. وهو يحدث في جميي البلدان الآسيوية تقريبا جديد عن ري وفود نواقاد مصاابة. وفاي الوقاي الحاضار يعاي ماا يقادر بثلاثاة ملياارات أا مدارية، وقد اقتحم منا ئجنوب شرق آسيا وغرب المحيط الهادل منظمة الصحة العالميةخاية في قليمي في البلدان الأر عة والعشرين، و نسمة 1اللذين يعدان معرضين ل طر الالتهاب الدماغي الياباني. 2 ، ويتحااار فااااي نطااااق دور حيوانيااااة فاااي ال نااااا ير )xeluC( كااااوليا ؤيساااية بواسااااطة بعاااوض وينقاااد الالتهااااب بصاااافة ر التااااااي تااااااؤدي دور مضاااااايفين مضاااااا مين. وتتوالااااااد الباعضااااااات الشااااااريطية الأنااااااف التااااااي ت ااااااوض فااااااي المياااااااه والطيااااااور التي هي أهم نو ناقد في بر الميااه وحقاول الأر المغماور ، وتعاا أثنااء اللياد بصافة )suhcnyhroineatirt xeluC( رؤيسااية. وماان غياار المم اان بساابب المسااتودعات الحيوانيااة القضاااء علااى الالتهاااب الاادماغي الياباااني، ولكاان ماان المم اان النهااؤي حياو ي اون حضاور يفن المضا ماافحة المارض عان ريا التطعايم الشاامد فاي المناا الو اؤياة. ويعاد اونساا 1جسيمات الفيروب من الان فاض بحيو لا يسمح بالانتقال لى مضيفين آخرين. ماايو، وتساتمر أبرياد أو أياار/ وفي المواقي المعتدلة تبدأ فتر انتقال فيروب الالتهاب الادماغي اليابااني عااد فاي نيساان/ أكتااو ر. وفااي المنااا المدارياة وشاابه المداريااة لا تطاارأ علااى الانتقااال لا تغياارات ساابتمبر أو تشاارين الأول/ حتاى أيلااول/ موسامية قليلااة، أو أنااه يشااتد فاي المواساام المطياار . وفااي المنااا التاي يساامح فيهااا الااري بتوالاد البعااوض يلااة الساانة، قااد يحدث الانتقال حتى في موسم الجفاف. الم تباااري أمااار شاااديد التأكياااداني غيااار مترساااث فاااي كثيااار مااان البلااادان، ولأن لأن ترياااد الالتهااااب الااادماغي اليابااا ونظااارا . ومااان المقااادر أن الصاااعو ة، فاااإن الماااد الحقيقاااي لانتشاااار الفياااروب ولعااابء المااارض ليساااا مااان الأماااور المفهوماااة جيااادا تاراوح عاددها حالة سريرية من الالتهاب تحدث كد سنة رغم توافر اللقاح على نطاق واسي، وأن هنا وفيات ي 76 009 فااي البلاادان الأر عااة 001 000/8.1، وأن المعاادل الكلااي للانتشااار يصااد لااى تقريبااا وفااا 02 004و 31 006بااين العدو ، فإن المرض الوخيم نادر الحدوث، ولكنه قد تفشيورغم 2والعشرين المعرضة ل طر الالتهاب الدماغي الياباني. 3.] مصححة باحتساب مدد العجز عمرسنة 907 000عند ارتفا معدل العجز المتبقي [ ياون مدمرا التي مو وء البلدان الوي تلف المعدل السنوي للإيابة بالالتهاب لى حد كبير فيما بين البلدان المتأثر وفي داخلها. ففي بااختلاف الفئاة العمرياة. وياابة السانوي أيضاا توجد في كثير منها بالفعد باراما للتطعايم ضاد الالتهااب، ي تلاف معادل ا سااانة، 41-فاااي الفئاااة العمرياااة يااافر 001 000/4.5باااا مو اااوء البلااادان الوقااادر المعااادل السااانوي الكلاااي للإياااابة فاااي وت فااي هااذه القاايم اختلافااات مهمااة فااي حااالات 2أكثاار.ساانة أو 51 ماان العماارالتااي تبلاا تلاا فااي 001 000/0.6و يصاد في المنا الم تلفة، فمن المقدر أن معدل اوياابة فاي حالاة الفئاات العمرياة الأياغر سانا عنهااويابة المبل الصاين، وجمهورياة مان اوياابة ثمثاد بعاا أجازاء لفاي بعاا المناا التاي يرتفاي فيهاا معاد 001 000/6.21 لى يصاايب الأ فااال، فماان المم اان أن مرضااا كوريااا الديمقرا يااة الشااعبيةم. ورغاام أن الالتهاااب الاادماغي الياباااني يعااد تقليااديا ساايما عنااد دخااول الفيااروب فااي منااا جديااد لا يتمتااي فيهااا الساااان بمناعااة قاؤمااة حاادث فااي جميااي الفئااات العمريااة، ولاي ماا يحادث انتقاال لاى تتناقأ بسابب باراما التطعايم الناجحاة، فكثيارا التي تصيب الأ فالحالات ال. وفي حين أن مسبقا لى أن والغير مطعمة. وتشير البيانات المستقا من بعا البلدان نسبة أعلى من الحالات في الفئات العمرية الأكبر سنا غلادي التاي لا يوجاد فيهاا برنااما للتطعايم، الي معرضاة لل طار. وفاي بعاا البلادان مثاد بانما البالغيننسبة كبير من 4.البالغينبين ٪05تقي حالات تفوق وتشامد عوامااد ال طاار فااي حالااة لالتهااب الاادماغي الياباااني اوقامااة بااالقرب مان حقااول الأر وامااتلا الأساار أو الجيااران كتشاافي حااالات فااي ماادن مثااد والالتهاااب ماارض ريفااي لااى حااد بعيااد، ولكنااه لا يقتصاار علااى الرياا . فقااد ا 5لل نااا ير. وهو ما قد يشير لى توسي منطقة انتقال الالتهاب بسبب تغير أنماط 7 ،6ي،كاتاماندو ونيودلهي حيو ينعدا السفر الريف است داا الأراضي أو تكيف النواقد. مسببات المرض تتنماي فيروساا 07الالتهاب الدماغي الياباني فيروب وحيد الجديلة من فيروسات الحما النووي الريبي، وهو واحد مان . ويتصاااد الالتهااااب الاادماغي اليابااااني مااان ناحياااة المستضااادات بفيروساااات eadirivivalFمااان أسااار surivivalFللجاان . ويصااانف الالتهااااب لاااوي الالتهاااب الااادماغي فاااي غاارب النياااد ووادي ماااري، وفيروساااات الالتهاااب الااادماغي فاااي ساااني الياباني بطرق الدماغي لتهابفئات من الأنماط الجينية. وتتداخد الأنماط الجينية الرؤيسية من الا 5الياباني في الدماغي 8متنوعة مي التو يي الجغرافي، ولكنها تنتمي جميعها لنف النمط المصلي وتتشابه من حيو الفوعاة وتفضايد المضايف. كان هو النمط الجيني الساؤد من حيو القدر على التنقد، فقد حدث تحول نحو تنقد النمط 3وفي حين أن النمط الجيني ي البااروتين الساااري المغلااف لفيااروب الالتهاااب علااى الحااواتم الرؤيسااية التااي تتعاارف عليهااا الأضااداد ويحتااو 9. 1 الجينااي التحييدية. 3 المرض معظم اويابات بفيروب الالتهاب الدماغي الياباني لا تؤدي لى ظهور أعراض. ومن المقدر أن المرض الاوخيم يحادث تظهار يوماا 41أيااا و 4و عاد فتار حضاانة تتاراوح باين 01حالاة ياابة باالفيروب. 052بين كد في حالة واحد تقريبا ورعشاة، ويادا ، والتهااب العضالات، لحاالات بحلاول مفااج لحماى شاديد ، الأعراض السريرية، وهي تتميز في أغلبية ا مان المرضاى الأ فاال، ٪57، وتشنا ظهري، وقد يحدث شلد رخو حااد. وتحادث تشانجات فاي أكثار مان وتشوش فكري وفي حالة الأ فال قد ياون الألم المعوي المعدي والتقيؤ هما الأعراض 11.البالغينمنه في حالة وإن كان ذل أقد تواترا الأولية الساؤد . ، أو تشااوهات عصاابية عامااة أو باضااطرابات نفسااية مصااحو ا وخيمااا دماغيااا وقااد يتطااور الماارض بساارعة فيصاابح التهابااا من جها للتهوية. وضعية وتدهور متدرج في الوعي حتى الغيبو ة. وقد يتطلب المرضى دعما م أو مااان المرضاااى النااااجين مااان أشااااال العجاااز المتبقياااة ال طيااار العصااابية و/ ٪03ومااان باااين الحاااالات الوخيماااة يعااااني عنها في حالة الأ فال. مي وجود معدل مرتفي من العقابيد التي بل البدنيةو/ أو الفكريةأو السياولوجية الاجتماعية و/ مي تعرض الأ فال ثدون سن العاشر م لدرجة أكبر من ٪03-٪02وتقدر وفيات الحالات في الحالات السريرية بحوالي 01ال طر من المرض الوخيم ومعدل أعلى من وفيات الحالات. المناعة المكتسبة طبيعيا المعتقد أن اويابة بفيروب الالتهاب الدماغي الياباني توفر مناعة مد الحيا . وتشتر الفيروسات الفلافية الم تلفة من في المستضدات وتؤدي لى نشوء أضداد متصالبة التفاعد. وقد توفر اويابات السابقة مي ما يتصد بها من الفيروسات حااد ماان اويااابة ووخامااة العواقااب الناجمااة عاان اويااابات السااابقة بفيااروب ماان الحمايااة المتصااالبة وقااد ت الفلافيااة قاادرا 8الالتهاب الدماغي الياباني، وإن كاني البيانات المتوافر بهذا الشأن محدود . التشخيص عاان غيااره ماان أسااباب الالتهاااب الاادماغي، فينبغااي اختبااار لأن الالتهاااب الاادماغي الياباااني لا يم اان تميياازه سااريريا نظاارا حاالات متلا مااة الالتهاااب الادماغي الحاااد أو حااالات الاشااتباه فاي الالتهاااب الاادماغي اليابااني. وتويااي منظمااة الصااحة ال ااب بفياروب Mالعالمية بأن الأسلوب المفضد للتثبي الم تبري هو جاراء اختباار مان أجاد ضاد الغلاو لين المنااعي لاياااطياد ضاااد ASILEالالتهااااب فاااي عيناااة واحاااد مااان السااااؤد الم اااي الن ااااعي أو المصاااد، وذلااا باسااات داا مقايساااة . وينبغااي الحصااول علااى عينااة ماان المصااد عنااد اسااتقبال المااريا. ور مااا أخااذت عينااة أوليااة ماان Mالغلااو لين المناااعي ال اب بفيروب الالتهاب الدماغي Mغلو لين المناعي المصد قبد نتاج الضد. وإذا كاني العينة الأولى سالبة بالنسبة لل الماريا أو فاي الياوا العاشار مان حلاول المارض ثحاوالي خاراجالياباني، فينبغي جمي عينة مصلية ثانية واختبارها عناد عند الوفا . أياا عاد بعد الاستقبالم أو 7 ني التي تكثر فيها اويابات بفيروب الالتهاب ال الية من وفي المنا الو اؤية الشديد بالنسبة للالتهاب الدماغي اليابا في المصد المعني بحالات ال اب بفيروب الالتهاب الدماغي الياباني حاضرا Mالأعراض، قد ياون الغلو لين المناعي ي اليابااني باعتبااره متلا مة الالتهاب الدماغي الحاد المغاير للالتهااب اليابااني ولتلافاي قحااا فياروب الالتهااب الادماغ هو السبب، فيويى بأن تؤخذ وت تبر بطريقة معقمة عينة مان السااؤد الم اي الن ااعي مان جمياي الأشا اب المصاابين ضاد النااجم عان التطعايم ماؤخرا Mلأن الغلاو لين المنااعي . ونظارا بمتلا مة الالتهاب الدماغي الحاد ذا كان ذل ممانا فاإن اختباار المصاد فقاط مان -بينماا يتعاذر اكتشااف المتلا ماة –يم ان اكتشاافه فاى المصاد الالتهاب الدماغي الياباني ضد الالتهاب الدماغي الياباني قد يقحم فيروب الالتهاب خطأ باعتبااره سابب المارض، وهاو ماا يؤكاد م مؤخرا ع مريا 21.أهمية اختبار الساؤد الم ي الن اعي حين ياون ذل ممانا ومان أساااليب التشا يأ الأخاار المناسابة للاساات داا فاي هااذا المياادان تثبايط التااراب الادموي، ومقايسااة تعاديد الحااد ماان ات التاي تجار علااى وج مان الأمصاال للبرهنااة علاى ارتفاا كبياار فاي الضاد ال اااب بفياروب الالتهااب الاادماغي اللويحا المبادئ التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية الياباني. ويرد مزيد من المعلومات عن وساؤد التش يأ من أجد التريد في 31.بشأن تريد الالتهاب الدماغي الياباني 4 العلاج يوجد علاج محدد مضاد للفيروسات بالنسبة للالتهاب الدماغي الياباني. والعناية الساريرية الداعماة مهماة لأنهاا ت فاف لا من الأعراض وتوفر الاستقرار للمريا. والأسباب الرؤيسية للوفياات المتصالة بالالتهااب هاي الرشاافة، والنو اات، وارتفاا 41لدا.الضغط داخد القحف، والنقأ الوخيم في سار ا اللقاحات على سلالات فيروسية تقريبا 51والبال عددها ترتكز جميي لقاحات فيروب الالتهاب الدماغي الياباني المست دمة حاليا فئااات: اللقاحااات المشااتقة ماان دمااال الفااأر والمعطلااة، واللقاحااات 4. وتناادرج لقاحااات الالتهاااب فااي 3ماان الاانمط الجينااي ثال يمريةم. مأشو ة لم تبر والمعطلة، واللقاحات الحية الموهنة، واللقاحات الحية المن ال لايا في االمشتقة الفاأر ينبغاي أن تحاد محلهاا بالتادريا أجياال دماال علاى أن اللقاحاات المشاتقة مان 6002وقد نصي ورقة الموقف لسنة لمزاياها من حيو المأمونية. وتركز ورقة الموقاف الحالياة علاى الجياد جديد من لقاحات الالتهاب الدماغي الياباني نظرا اليابااااني المتااوافر علاااى الصاااعيد الاادولي. وقيماااي القااادر علااى التمنياااي والنجاعاااة الااادماغي لالتهاااب الجديااد مااان لقاحاااات ا موهنااة، واللقاحااات الحيااة ، واللقاحااات الحيااة الوالمعطلااة والمأمونيااة للقاحااات الالتهاااب المشااتقة ماان ال لايااا فااي الم تباار على فحوب منهجية للبينات المتوافر . المأشو ة، وذل بناء باست داا اللقاح المحتوي على الشب كمااد 9002رخأ في سنة في الم تبر والمعطلة: من ال لايا اللقاحات المشتقة م، وذلااا ®TCEPSEJو ®ORAIXIالماااوهن، و 2-41-41 ASمسااااعد والمشااات مااان ال لاياااا فاااي الم تبااار ثالسااالالة 51،الياباني مست لأ مان دماال الفاأر وفعاال ميادانيا الدماغي لالتهابللقاح ا استمنا لا يستهان بهابالاستناد لى قدر ورخااأ آخاار ي صاان وهااو مصاارح باساات دامه فااي عااد بلاادان. ونقااد نتاااج هااذا اللقاااح بموجااب اتفاقيااة تكنولوجيااة لااى م ويجري نتاج لقاحات أخار 61م، ومنذ ذل الحين في بلدان أخر في آسيا.®VEEJالهند ثفي 2102باست دامه في ولكاان هااذه 71ومعطلااة فااي الصااين والهنااد واليابااان باساات داا ساالالات فيروسااية م تلفااة فااي الم تباار مشااتقة ماان ال لايااا على نطاق محدود أو لا تو على او لاق. لا اللقاحات لا تو دوليا رخأ باست داا لقاح رؤيسي للالتهاب الدماغي الياباني، وهو لقاح حي موهن مشت من خلاياا ات الحية الموهنة:اللقاح لفياروب الالتهااب، ويجاري اسات دامه علاى نطااق واساي فاي 2-41-41 ASالهمساتر ويساتند لاى لقااح السالالة فاأر كلياة به ويجري است دامه فاي عادد متزاياد مان البلادان مرخصا . وأيبح هذا اللقاح م®XAVEJ.DCث 8891الصين منذ سنة على نف السلالة الموهنة، ولكنهما لا يصدران. بناء في الصين في آسيا. ويجري تصنيي لقاحين حيين موهنين آخرين اح حي باست داا لقاح آخر للالتهاب الدماغي الياباني، وهو لق 0102رخأ في أستراليا في سنة اللقاح الحي المأشوب: مااوهن مأشااوب ثخيمااريم. وقااد رخااأ باساات دامه منااذ ذلاا الحااين، ويجااري الآن اساات دامه فااي عاادد متزايااد ماان البلاادان عان ريا الاستعاضاة عان سلاساد ترمياز م. وقاد ياني أيالا ®EJ-xaViremihC ,®VC-EJ ,®VEJOMIالآسايوية ث ي الم فف، بسلاسد الترمياز التماثلياة للمحاددات الح D71م والغلاف لفيروب لقاح الحمى الصفراء Mrpالغشاء الأولي ث لفياااروب الالتهااااب الااادماغي اليابااااني. ويجااار 2-41-41 ASالمستضااادية المساااتمد مااان فياااروب اللقااااح الحاااي الماااوهن است لاب فيروب اللقاح من خلايا في الم تبر. وكيفية إعطائها وتحضيرها جرعات اللقاحات كما يوصي بها المصنعون التمنيي الرؤيسي باللقاح المحتاوي علاى الشاب كمااد مسااعد يتطلب اللقاحات المشتقة من ال لايا في الم تبر والمعطلة: م عطاااء جاارعتين فااي العضااد تفصااد بينهمااا أر عااة أسااابيي. 2-41-41 ASوالمشاات ماان ال لايااا فااي الم تباار ثالساالالة ، ميليغااااراا 52.0سااانوات هاااي 3وي تلاااف العمااار بالنسااابة للجرعااااة الأولاااى. فالجرعاااة فاااي حالااااة مااان يقاااد عمااارهم عاااان سانة أو 71ي ن المسافرين الذين يبل عمارهم صن سنوات أو أكثر. ويقول الم 3بالنسبة لمن يبل عمرهم غرااميلي 5.0و سنة قد يعطون جرعة تعزيزية ذا كان من المتوقاي أن يتعرضاوا حالياا علىأكثر وتلقوا التمنيي الرؤيسي قبد ذل بما يزيد ي فاي الوقاي الحاضار أي توياية صن الدماغي الياباني. ولي لد الم أو أن ياونوا قد تعرضوا في وقي ساب للالتهاب الطفولة. ولا يضاف لى التحضير أي مواد مثبتة أو حافظة.في مرحلة فيما يتعل بإعطاء جرعة تعزيزية 5 أشاهر مان 8م تعطى تحاي الجلاد بداياة مان ميليغراا 5.0يتألف التمنيي الرؤيسي من جرعة واحد ث اللقاح الحي الموهن: م جيلاتاين، وساار القصاب، و لالا مصاليا 2-41-41-41-41 ASالعمار أو أكثار. ويحتاوي اللقااح الحاي الماوهن ثالسالالة ، وكر ونات الصوديوا كسواغات.بشريا أشااهر أو أكثاار. ويويااي 9يااتم التمنيااي الرؤيسااي بإعطاااء جرعااة واحااد تحااي الجلااد فااي ساان اللقاحااات الحيااة المأشااو ة: تو ية بجرعة سنة ثلا توجد حاليا 81لمن يقد عمرهم عن شهرا 42-21المصنعون بإعطاء جرعة تعزيزية بعد ذل با م. وتحتااوي كااد جرعاااة علااى ماااانيتول، ولكتااو ، وحمااا الغلوتاميااا ، وهيدروكساايد البوتاسااايوا، للباااالغينتعزيزيااة بالنساابة الصوديوا كسواغة. ، وكلوريدبشريا مصليا و لالا ترابط الحماية ترتبط الحماية من الالتهاب الدماغي الياباني بحضور مستويات كافية مان الأضاداد التحييدياة. والباديد التمنيعاي المقباول كمااا يحاادد فااي مقايسااة تحييديااة للحااد ماان اللويحااات 1:01للحمايااة عيااار ماان الأضااداد التحييديااة المصاالية لا يقااد عاان يقاد عان TNRP05م ويشار ليها باسام الحماياة المصالية. ويعارف التحوياد المصالي بأناه عياار TNRP05ث ٪05 بنسبة 01أو أكثر بعد التطعيم، أو ارتفا بمقدار أر عة أمثال عن عيار ل ط الأساب يساوي 01عند خط الأساب ويبل 01 والطبقااات التحتيااة TNRP05وتتااأثر تحلاايلات القاادر علااى التمنيااي بساالالة الفيااروب المساات دمة فااي مقايسااة 81أو أكثاار. على ذل مراعاا النتااؤا الكمياة للقادر علاى التمنياي فاي ساياق ال ليوية. ولم يحدد بعد مصد مرجعي دولي، وينبغي بناء سلالة الفيروب والطبقات التحتية ال ليوية. التمنيع والفعاليةالقدرة على الماراهقين فااي والأ فااال/ الباالغينوجاادت فاي دراساات متعاادد عان :اللقاحاات المشاتقة ماان ال لاياا فاي الم تباار والمعطلاة مناا غيار و اؤياة معادلات مرتفعاة للحمايااة المصالية عناد اسات داا لقااح مشات ماان ال لاياا فاي الم تبار بعاد شاهر ماان و لا معادل الحماياة باين أ فاال تتاراوح أعماارهم 1.٪99و ٪39الرؤيسية مان جارعتين، وكاناي تتاراوح باين تماا السلسلة م بعد شهر واحد من عطاء الجرعة 001–3.78الثقة: فايد ٪59ث ٪7.59 أماكن مو وء بين سنة واحد وسنتين في تتاااراوح أعماااارهم باااين شاااهرين فااالا 693باااين أمااااكن مو اااوء أجرياااي بااادورها فاااي وفاااي دراساااة أوساااي نطاقاااا 91الثانياااة. ولا توجاد حالياا ،0212أ فاال يتمتعاون بحماياة مصالية.أو أكثار مان ٪99سنة وأعطاوا جرعاة ملاؤماة للسان، كاان 81و .أماكن مو وء عن فعالية اللقاح بيانات ناجمة عن است دامه في ، تراوحي معدلات شهرا 21-أشهر 8واحد من اللقاح في سن عطي أ فال رضي جرعة عندما أ اللقاحات الحية الموهنة: فاياد ٪59ث ٪1.29م و 4.49-3.58الثقاة: فاياد ٪59ث ٪6.09التطعايم باين يوما من 82 الحماية المصلية بعد فاياد ٪59ث ٪08.2باين أ فاال مان فئاات عمرياة م تلفاة فاي تجر اة واحاد ، وتراوحاي باين 22م69.7-48.3الثقة: م باين أ فاال تلقاوا مجموعاات م تلفاة مان اللقااح فاي 0.19-8.97الثقة: فايد ٪59ث 3.68م و 2.58-0.47الثقة: بالنساابة للقاااح الحااي م 99.2-39.1الثقااة: فايااد ٪59ث 79.3وكااان معاادل الحمايااة المصاالية 32،42تجر ااة أخاار . الموهن عند است دامه للمراقبة في تجر ة مقارنة عشواؤية على لقااح حاي مأشاوب للالتهااب الادماغي اليابااني باين أ فاال م فااي حالااة 001-59.3الثقااة: فايااد ٪59ث ٪99.1بينمااا بلاا المعاادل 52،شااهرا 81أشااهر و 9تتااراوح أعمااارهم بااين 62ا .هر ش 42و 21أ فال تتراوح أعمارهم بين ، أمااكن مو اوء سانة فاي 51ود لد على درجة جيد من الفعالية في حالة أ فال عموا في سان تتاراوح باين سانة واحاد و ٪59ث ٪89.5شااهر واحااد و نساابة –بعااد التمنيااي بأساابو واحااد 72م001-49.0الثقااة فايااد ٪59ث ٪99.3بنساابة بعد التمنيي بسنة واحد . 82م99.2-09.1الثقة: فايد مان االغينو بلادان مو اوء أبل عن معدلات مرتفعة من الحماية المصالية فاي حالاة أ فاال مان اللقاحات الحية المأشو ة: -شهور 9بلدان غير و اؤية بعد شهر واحد من عطاء جرعة واحد من لقاح حي مأشوب. وفي حالة أيغر فئة عمرية ث ماي دراساات وكاان ذلا متساقا 52م.001-69.2الثقاة: فاياد ٪59ث ٪99.3م بل معادل الحماياة المصالية شهرا 81 وعلى الأ فال 62م٪001-69.9الثقة: فايد ٪59، ٪001ث شهرا 42و 21أجريي على أ فال تتراوح أعمارهم بين وكااان بااين الأ فااال الااذين 92م.69.3-9.33الثقااة: فايااد ٪59، ٪59ث شااهرا 81و 21الااذين تتااراوح أعمااارهم بااين 6 م وفارت لهام حماياة مصالية بعاد شاهر 1.79-8.57ثقاة: ال فاياد ٪59ث ٪7.98، شاهرا 24و 63تتراوح أعمارهم بين تتراوح أعمارهم بين بالغينفي تجارب أجريي بين كما كاني معدلات الحماية المصلية مرتفعة جدا 03واحد من التطعيم. أي بيانات عن فعالياة اللقاحاات مساتقا مان اسات دامها فاي ولا توجد حاليا 1،13سنة في أوضا غير و اؤية. 56و 81 . أماكن مو وء مدة الحماية فااي أوضااا غياار و اؤيااة علااى حاادوث بااالغينتاادل بيانااات تتعلاا باللقاحااات المشااتقة ماان ال لايااا فااي الم تباار والمعطلااة: التاليااة علااى التمنيااي ان فاااض فااي معاادلات الحمايااة المصاالية وعيااارات الوسااط الهندسااي خاالال الأر عااة والعشاارين شااهرا فاياد ٪59ث 3.79الرؤيسي. و يني دراسة أجريي في ألمانيا وأيرلندا الشمالية أن معدل الحماية المصلية ان فاا مان 23،33م خلال فتر سنتين.75.3-93.4الثقة: فايد ٪59ث 84.3ى م ل001-49.4الثقة: بعاد تمااا سلسالة رؤيساية ماان شاهرا 51يتمتعاون بحمايااة مصالية لماد مانهم ٪96، أيابح أورو ياا بالغاا 891ومان باين ماانهم يتمتعاون بحمايااة مصاالية بعاد شااهر مان الجرعااة التعزيزيااة ٪001 جارعتين، وقبااد عطااؤهم جرعااة تعزيزيااة وأيابح ظلاوا بغيار حماياة باالغينوفي دراساة ياغير أعطياي لمشااركين 43منها. شهرا 21يتمتعون بهذه الحماية بعد ٪895.و علاى التااوالي شااهرا 32أو شاهرا 11بعاد السلساالة الرؤيساية، جرعااة تعزيزياة بحلااول را شااه 21أشاهر أو 6مصالية لمااد وفي دراساة ياغير أجرياي باين 33،53منهم يتمتعون بالحماية المصلية بعد شهر من الجرعة التعزيزية. ٪001وأيبح 21و 7بحماية مصلية لمد سنةم يتمتعون 41من المشاركين ثمتوسط العمر ٪09سافرين غر يين أ فال ظد حوالي م 63على التوالي بعد السلسلة الرؤيسية. شهرا 42و بعد السلسلة 1،73. وفي دراسة أجريي في آسياأماكن مو وء وهنا بيانات محدود عن مد الحماية بالنسبة لأ فال من 3سنة، كان معدل الحماية المصلية بعد 71أقد من و أعمارهم بين شهرين أو أكثر ؤيسية التي أعطيي لأ فال تتراوح الر .٪09سنوات بيانات القدر على التمنيي في الأجد الطوياد محادود . وقيساي فاي حاد الدراساات قادر جرعاة اللقاحات الحية الموهنة: وحققي جرعة واحد أعطيي لأ فال رضي ،83،931سنوات من المتابعة. 3واحد من لقاح حي موهن على التمنيي بعد فاياد ٪59ث ٪1.18م، و 8.59-9.18الثقاة: فاياد ٪59ث ٪4.09أشهر معدل حماياة مصالية يبلا 8يبل عمرهم م بعد التطعيم بسنة واحد ، وسنتين، وثلاث سنوات على التوالي. وفي 2.78-3-96ث ٪3.97م، و 6.88-5.17الثقة: الثقااة: فايااد ٪59ث ٪1.68أشااهر، كانااي معاادلات الحمايااة المصاالية المقابلااة 01حالااة أ فااال رضااي عمااوا فااي ساان م. وكان 0.78-8.57الثقة: فايد ٪59ث ٪9.18م، و 9.58-6.47الثقة: فايد ٪59ث ٪7.08م، و 6.09-6.08 9هم بااين فاي حالااة أ فاال رضاي تايلناديين تتاراوح أعماار شاهرا 21ماي نتااؤا لقادر علااى التمنياي تحققاي لماد ذلا متساقا عموا بجرعة واحاد مان أعماار تتاراوح باين سانة واحاد ش صا 96وتبين من عينة سهلة من 52،04شهرا. 81أشهر و علاااى باااأر ي سااانوات وخمااا سااانواتبعاااد التطعااايم ٪8.36و ٪9.98سااانة أن معااادلات الحماياااة المصااالية بلغاااي 51و سانة بلغاي فعالياة 51وعقاب حملاة جماهيرياة مان التطعايم باين أ فاال تتاراوح أعماارهم باين سانة واحاد و 14،24التوالي. 34 م سنوات.بم بعد التطعيم 99.9-37.1الثقة: فايد ٪59ث ٪692.اللقاح راسااات . وتتبعااي حااد الدالأماااكن المو ااوء النتاااؤا الطويلااة الأجااد محاادود بااين الأ فااال فااي اللقاااح الحااي المأشااوب: بعاد التطعايم ٪2.28سنوات. وان فضي معدلات الحماياة المصالية مان 5لمد شهرا 42-21مشاركين عموا في سن ساانوات 5سانوات، و 4ساانوات، و 3بعاد التطعاايم بسانتين، و ٪6.56، و ٪1.47، و ٪2.57، و ٪2.08 لااى بسانة واحاد ساانة ماان 55و 81ين باا وكانااي الحمايااة المصاالية الطويلااة الأجااد بااين أفااراد عساااريين تتااراوح أعمااارهم 04علااى التااوالي. م بعاد التطعايم 001-69الثقاة: فاياد ٪59ث ٪99أعلى باثير من معدلات للحماية المصلية بلغي مو وء غير أماكن م، 69-18الثقااااة: فاياااد ٪59ث ٪09م، و 99-78الثقاااة: فاياااد ٪59ث ٪59واحاااد، ويليهاااا معااادلات بلغاااي بشاااهر م بعاااد التطعااايم بسااانة واحاااد ، وسااانتين، وخمااا سااانوات علاااى التاااوالي، وإن كاناااي 09-28الثقاااة: فاياااد ٪59ث ٪39و 44من المشاركين في الدراسة الأيليةم. ٪54البيانات المتوافر محدود عند نقطة ال م سنوات الزمنية ث 7 ويباادي المطعمااون بعااد عطاااؤهم جرعااة تعزيزيااة اسااتجابة دكاريااة، وعندؤااذ ترتفااي عيااارات المتوسااط الهندسااي بساارعة لااى في الفلبين شهرا 81و 21تتراوح أعمارهم بين فلا 543مستويات تفوق باثير الجرعة الأولى. وفي دراسة أجريي بين بااد الجرعااة التعزيزيااة ق ٪08وكااان معاادل الحمايااة المصاالية 03أعطيااي جرعااة تعزيزيااة بعااد ساانتين ماان الجرعااة الأولااى. فلا 543من الجرعة التعزيزية. ومن بين شهرا 21بعد ٪99بعد شهر واحد، و ٪001أياا، و 7بعد ٪69مباشر ، و لاام تتااوافر لااديهم عيااارات الحمايااة فاالا 86ي الياباااني، أعيااد تطعاايم غساابيد الأولويااة لقاااح الالتهاااب الاادماأعطااوا علااى م كاانوا يتمتعاون بحماياة 5.09-2.17الثقاة: فاياد ٪59ث ٪4.28. وتباين أن المصلية بعد سنتين من الجرعاة الأولاى لام م في حالة مجموعاة 5.03-9.5الثقة: فايد ٪59ث ٪4.51أياا من الجرعة التعزيزية مقارنة بنسبة 7مصلية بعد موعة التي تلقاي للتمنيي الرؤيسي. وكان معدل الحماية المصلية في حالة المج مأشو ا حيا تلقي لقاحا ت عط لقاحات سابقة الثقااة: فايااد ٪59ث ٪7,98م و 001-7.49الثقااة: فايااد ٪59فااي اليااوا الثااامن والعشاارين ث ٪001جرعااة تعزيزيااة . وتدل هذه البيانات على أن بعا الأ فال، وإن لام تاوفر لهام لم ت عط لقاحات سابقا م في المجموعة التي 1.79-8.57 عيااارات ماان أضااداد الحمايااة المصاالية بعااد ساانتين ماان عطاااؤهم جرعااة واحااد ماان لقاااح حااي مأشااوب، فقااد أباادوا اسااتجابة 54 دكارية قوية عقب عطاؤهم جرعة ثانية. اللقاحاتمأمونية اسااتعرض الفرياا الاستشاااري الاسااتراتيجي التااابي للمنظمااة والمعنااي بمأمونيااة اللقاحااات بيانااات عاان لقاااحين مشااتقين ماان قااحين كليهمااا خصاااؤأ لل واللقاااح الحاي المأشااوب. وتبااين أن ال لاياا فااي الم تباار ومعطلاين، وهمااا اللقاااح الحاي المااوهن 64مقبولة من حيو المأمونية. م كانااي هنااا قاادر علااى التحمااد ®ORAIXIمجمااي لمأمونيااة لقاااح مشاات ماان ال لايااا فاي الم تباار ومعطااد ث وفاي تحليااد وغ فد ثفي دور مساعد فقاطم أو معطاد، تهاب الدماغي الياباني مشت من دمال فأرالالوقدر على التفاعد مماثلة للقاح حالة المجموعة التي أعطيي لقاح الالتهاب المشات مان دماال وذل باستثناء التفاعلات الموضعية التي كاني شاؤعة في ثاللقاااااح المشاااات ماااان ال لايااااا فااااي الم تباااار والمعطاااادم، ٪2.3الفااااأر. وحاااادثي تفاااااعلات موضااااعية وخيمااااة فااااي نساااابة حتميااة ومنهجيااة ووقعااي أحااداث ضااار 74ثاللقاااح المشاات ماان دمااال الفااأرم. ٪318.ثاللقاااح الغ فاادم، و ٪31. ونساابة في حالة اللقاح المشات مان ال لاياا ٪33غضون أسبو بعد الجرعة الأولى في نسبة مماثلة من المشاركين ث في الطابي فااي حالااة اللقاااح الغ فاادم. وكانااي أكثاار ٪13فااي حالااة اللقاااح المشاات ماان دمااال الفااأر، و ٪92فااي الم تباار والمعطااد، و م، والألاام ٪91هااي الصاادا ث مطعمااا ش صااا 3404عقااب التمنيااي فااي حالااة الأحااداث الضااار التااي أبلاا عنهااا شاايوعا م.٪5م، والغثيان ث٪9نفلونزا ثم، والمرض الشبيه بالأ٪01م، والتعب ث٪31العضلي ث مماثلة للقاحات شهرا 81تتراوح أعمارهم بين شهرين و فلا 1141وتبين أن خصاؤأ المأمونية التي لوحظي في حالة 1م.A المراقبة في الدراسة ثاللقاح المتقارن السباعي العديد السار ضد الم اورات الرؤوياة، واللقااح المعطاد لالتهااب الكباد الأولااي بعااد دخااول الأسااواق فااي أورو ااا والولايااات المتحااد ولاام تحاادد بيانااات مااا بعااد التسااوي لفتاار الاثنااي عشاار شااهرا على وجه اوجمال، ومعدل للأحداث الضار عقب تقريرا 52أي شارات مثير للقل بشأن المأمونية ثوأستراليا، الأمرياية عنهااا بالنساابة للقاحااات الجديااد جرعااة تاام تو يعهااا، وهااو مااا يتساا مااي المعاادلات المبلاا 001 000/1.01التمنياي يبلاا عقااب التمنيااي هااي الطفااح، والحمااى، والصاادا . وكااان معاادل تااواترا عنهااا الأخاار م. وكانااي أكثاار الأحااداث الضااار المبلاا 4جرعااة تاام تو يعهااا ثأبلاا عاان وقااو 001 000 لكااد 6.1اوباالال فااي حالااة الأحااداث الضااار ال طياار عقااب التمنيااي ةم. أحاااداث خطيااار عقاااب التمنياااي هاااي: الالتهاباااات العصااابية، والتهااايا الساااحاؤي، وتشااانا الفااام والبلعاااوا، والتهااااب القزحيااا 001 000 لكااد 4.8جرعااة بالمقارنااة ماي معاادل 001 000 لكاد 6.3ولوحظاي تفاااعلات الحساساية المفر ااة بمعاادل 84،94جرعة في حالة اللقاح المشت من دمال الفأر. وأظهرت البيانات المست لصة من دراساات متعادد ثبماا فاي ذلا دراساات التطعايم الرؤيساي، والتطعايم التعزيازي، وإعطااء وفحصاي دراسااات أجرياي بااين 05م خصاااؤأ مقبولاة مان حيااو المأمونياة فااي حالاة اللقااح الحااي الماوهن.ات معاا اللقاحا خفيفاة ومنهجياةضي مئات من الأ فال في تايلند وجمهورية كورياا مأمونياة اللقااح وتباين منهاا وجاود تفااعلات موضاعية ب أي دراسة لا بالنسبة لحالتي س ونة بين أ فال تتراوح عن أحداث ضار خطير بعد التمنيي أو وفيات في فقط. ولم يبل 62 932وفااي تجر ااة كبياار ولكاان غياار عشااواؤية أجريااي فااي الصااين علااى 52،62،15.شااهرا 32و 21أعمااارهم بااين ثولم يعط فيها أي لقااح غ فاد أو لقااح مراقباة للمشااركين فاي مجموعاة المراقباةم، كاناي معادلات الأحاداث الضاار مشاركا 25لة في حالة الأ فال المطعمين وغير المطعمين.مماث 8 وقد جمعي في الصين كمية كبير من بيانات التريد للقاحات الالتهاب الدماغي الياباني فيما بعد التسوي ، وذل بسبب سنة. وأبل من خلال التريد بعد التسوي الذي اضطلي باه المركاز الصايني 02است دامها على نطاق واسي لأكثر من ر ؤاي أنهاا وخيماة. حدثا 07بعد التطعيم من بينها ضارا حدثا 4206عن 2102-9002لتقييم العقاقير الدواؤية خلال السحاؤي. وكان من بين الصفيحات، ومرض الالتهاب الدماغي/ قليلةوشملي الأحداث الوخيمة تشنجات حمية، وف رفرية اتف ر ؤي أنها متصلة باللقاح بينما ينفي الحالات الأخر بويفها أمراضا حالات الالتهاب الدماغي التسي حالة واحد علاااى اساااتعراض أجاااراه ال باااراء. وفياااات لااام يااا ر أن أياااا منهاااا متصاااد باااالتطعيم بنااااء 4حااادوثها مصاااادفة. وكاناااي هناااا رغام انعاداا البيناات الدالاة واستعرضي هذه البياناات اللجناة الاستشاارية العالمياة المعنياة بمأمونياة اللقاحاات ولاحظاي أناه علااى أي شااار متعلقااة بمأمونيااة اللقاحااات، فااإن عاادد الأحااداث المسااجلة فااي نظاااا الأحااداث الضااار بعااد التطعاايم كااان 35مليون جرعة من اللقاح. 07بالنظر لى عطاء أكثر من من فضا بماا فاي ذلا دراساات التطعايم الباالغينالأ فاال و وقيمي خصاؤأ المأمونية للقاح الحي المأشوب في دراسات شتى باين ويتلقاون اللقااح شاهرا 81و 21. وفي حالة أ فال تتراوح أعمارهم بين الرؤيسي، والتطعيم التعزيزي، وإعطاء اللقاحات معا ي الحااي المأشااوب، كانااي المأمونيااة مماثلااة للقاحااات أخاار ماارخأ باساات دامها ثاللقاااح الحااي المااوهن للالتهاااب الاادماغ 1،03،45، ولقاح الحماق النطاقيم.A، ولقاح التهاب الكبد الياباني، ولقاح الحصبة والنكاف والحميراء بدرجاة مان التاواتر تقاد لاى حاد كبيار ضاار موضاعية للقااح الحاي المأشاوب عن حدوث تفااعلات ب ل البالغينوفي حالة ذل كاني هنا درجات متماثلة مان التحماد ونشاوء التفااعلات، عنها في حالة اللقاح المشت من دمال الفأر. وفيما عدا و حيو كاني أغلبية الأحداث خفيفاة أو معتدلاة وتنحاد فاي غضاون بضاعة أيااا. وأبلا عان حاادثين ضاارين بعاد التطعايم عان أي منهاا خالالثدرجة مرتفعة من الس ونة، ومرض فيروسي حاادم فاي غضاون الشاهر الأول بعاد التطعايم ولام يبلا 55شهور المتابعة الستة. وقد أجريي بالنسبة للقاح الحي المأشوب تجارب غير سريرية وسريرية شتى لتحديد الاستقرار الجيني، وان فاض م ا ر فااي حالااة الأشاا اب المطعمااين، وانعااداا الفيروسااات بالااداالارتااداد لااى فيااروب موجااه للأعصاااب، وان فاااض مسااتويات وكاناااي 65عاااداا التكااارار فاااي الحيواناااات المضااايفة لفياااروب الالتهااااب الااادماغي اليابااااني.الانتقاااال بواساااطة البعاااوض، وان وفي حالة الأ فال، فقد كان لد الأ فال الذين لم 75.البالغينقصير الأمد ومن فضة العيار في حالة الفيروسات بالدا ، فاي حاين لام ي ان لاد الأ فاال الاذين أعطاوا علاى الفيروساات بالادالالتهاب عياار مان فا مان ل ي عطوا لقاحات مضاد 05ظاهر . فيروسات بالدالالتهاب أي قاح السبيد الأولوية إعطاء اللقاحات معا أيحاء لقاح الالتهاب الدماغي الياباني المشات مان ال لاياا فاي الم تبار والمعطاد ماي لقااح التهااب بالغينأظهر عطاء الاقتراني الر اعي للالتهاب السحاؤي، ومي لقاح الكلب المعطد، معدلات مماثلة للتحول المصالي عنادما ، واللقاح Aالكبد ولاام 85،95،06أعطياي اللقاحااات كاد علااى حاد أو مااي بعضاها الاابعا، ولام تحاادد أي دوا للقلا ماان حياو المأمونيااة. أي اختلافاات باين المجموعاات مان حياو تسعة أشهريظهر اللقاح الحي الموهن عندما أعطي مي لقاح الحصبة في سن القدر على التمنيي أو دواعي القل بشأن المأمونية عندما أعطي اللقاحان في نف اليوا أو يفصد بينهما شهر، وذل مي ٪5.09م ثالحصااابةم و 1.59-3.78الثقاااة: فاياااد ٪59ث ٪8.19وجاااود معااادلات عالياااة مااان الحماياااة المصااالية تبلااا ولم تحدد في التريد بعد التسوي أي شارات فيما 22م ثالالتهاب الدماغي اليابانيم.49.1-58.9الثقة: فايد ٪59ث أما فيما يتعل باللقاح الحي المأشوب ضد الالتهااب 16يتعل بالمأمونية بالنسبة وعطاء اللقاح مي اللقاح الحي الموهن. فاي حالاة أ فاال تاايوانيين لحصابة والنكااف والحمياراءلقااح ا الدماغي الياباني، فقاد أثبتاي دراساة أجرياي عان عطاؤاه ماي 26أساابيي، 6م وجود استجابات مناعية مماثلة بالنسبة لجميي المستضدات فاي سان شهرا 81و 21ثتتراوح أعمارهم بين فاي مجموعاة ٪6.88في سان سانة ث رغم أن معدل الحماية المصلية في حالة الالتهاب الدماغي الياباني كان أدنى قليلا عنااد عطاااء اللقاااح قبااد أو بعااد لقاااح الحصاابة والنكاااف والحميااراءم. 8.89-٪6.69 عطاااء اللقاااح مااي غيااره فااي مقابااد حادوث التفااعلات مقارنااة باالتطعيم المنفصااد علاى خصااؤأ المأمونيااة أو ضااارا ياؤثر عطاااء اللقااح ماي غيااره تاأثيرا ولام تحدد أي دوا للقل . ولم 9 إحلال اللقاحات محل بعضها البعض لأن البلاادان تنصاارف عاان اساات داا اللقاااح المشاات ماان دمااال الفااأر والمعطااد لااى اساات داا منتجااات جديااد ، فماان نظاارا عموا أكثر من منتا واحد. وتوجد بيانات محدود عان حالال اللقاحاات محاد بعضاها الابعا، المحتمد أن يتلقى الذين لا أن البيانات المتوافر لا تثير ماا يادعو للقلا بشاأن تلقاى 1الدراسات وأعداد يغير من المشاركين.على قليد من بناء من عموا باللقاح المشت من دمال الفأر أي من اللقاحات الثلاثة الجديد للالتهاب الدماغي الياباني في وقي لاح . شاارات خطيار فيماا يتعلا بالمأمونياة عنادما أعطاي الأفاراد الاذين ساب أن ولم يتبين وجود استجابة دكارياة قوياة ولا أي ح المشت من ال لايا في الم تبر أعطوا على سبيد الأولوية لقاح الالتهاب المشت من دما الفأر جرعة تعزيزية من اللقا عطاااء جاارعتين أو ثاالاث كمااا شااوهدت اسااتجابة دكاريااة قويااة عناادما أعطااي اللقاااح الحااي المااوهن بعااد 36،46والمعطااد. جرعااات ماان اللقاااح المشاات ماان دمااال الفااأر والمعطااد، وذلاا بصاارف النظاار عمااا ذا كااان المتلقااي لديااه أضااداد تحييديااة ولم تحدد أي أحداث ضار خطير تتصد باللقاح ولا أي دوا للقل بعاد عطااء جارعتين 1واضحة قبد الجرعة التعزيزية. مان المتلقااين يتمتعااون بحمايااة ٪001فااأر والمعطااد يتلوهااا اللقااح الحااي المأشااوب وكااان مان اللقاااح المشاات ماان دماال ال 05،56سنوات. 4يتمتعون بها بعد ٪79أشهر و 7مصلية بعد الفئات المعرضة للمخاطر بصفة خاصة لحااي المأشااوب توجااد بيانااات محاادود فيمااا يتعلاا بإعطاااء الأشاا اب المابااوتي المناعااة اللقاااح الحااي المعطااد أو اللقاااح ا للالتهاااب الاادماغي الياباااني. ففااي الدراسااة الصااغير الوحيااد التااي أجريااي بااين أ فااال مصااابين بفيااروب العااو المناااعي للفيروسااات الرجعيااة، لاام تحاادد أي دوا للقلاا ماان حيااو المأمونيااة بعااد عطاااء اللقاااح مضااادا البشااري ولا يتلقااون علاجااا فاااي حالاااة الأ فاااال غيااار المشااات مااان دماااال الفاااأر والمعطاااد، ولكااان معااادل الحماياااة المصااالية كاااان يسااااوي نصااافه تقريباااا للفيروساات مضادا علاجا وفي دراسات أخر كان المشاركون فيها يتلقون 66المصابين بفيروب العو المناعي البشري. الرجعيااة، كانااي الحمايااة المصاالية مماثلااة للحمايااة المشاااهد فااي حالااة الأ فااال غياار المصااابين بفيااروب العااو المناااعي وكاني الأحداث الضار متشابهة بين 76،86،96أدنى ولكن في نطاق مقبول. البشري وكاني عيارات المتوسط الهندسي روب والمشااركين غيار المصاابين. وأثبتاي دراساة أجرياي فاي وقاي سااب فاي الياباان وأعطياي المشاركين المصاابين باالفي أ فاال 7فيها جرعتان من اللقاح المشت من دمال الفأر لأ فال مصابين بأمراض ورمياة وجاود اساتجابات متشاابهة باين أيااحاء أو لاام ياونااوا مصااابين بااأي مصااابين بااأمراض ورميااة و ااين الأ فااال الماؤااة وأر عااة وساابعين الآخاارين الااذين كااانوا راعاة خلاياا جذعياة ماوناة عن أشا اب أعطاوا وأجريي دراسة مؤخرا 07أمراض ورمية ولم يبل عن أي أحداث ضار . ومان 17للمناعاة. أشهر أو أكثر بعد عطااؤهم مثبطاا 6للدا اللقاح الحي الموهن لمد سنتين أو أكثر بعد الزراعة ولمد أيابحي 9قباد تطعايمهم ضاد الالتهااب الادماغي اليابااني كاان هناا مانية عشار غيار المحمياين مصاليا بين الأ فال الث أو أكثارم، شاهرا 21أيابح لاديهم حماياة مساتدامة لماد 3لديهم عيارات للحماية المصلية بعد جرعة واحاد ثومان بيانهم ا.لم يستجيبو 2أيبح لديهم عيارات الحماية المصلية بعد جرعتين، و 7و ولا توجد دراسات عن اللقاحات المشتقة من ال لايا في الم تبر والمعطلة، أو اللقاحات الحية الموهنة، أو اللقاحات الحية ساهوا عناد جاراء امارأ حااملا 42 عن أي نتاؤا غير مستحبة ناجمة عن تطعيم المأشو ة بين النساء الحوامد. ولم يبل 27. ORAIXIالمشت من ال لايا في الم تبر والمعطد والمعروف باسم 41AS-41-2تجارب سريرية للقاح متأثير التطعي لي هنا بيناات كثيار تادعم الحاد مان عابء مارض الالتهااب الادماغي اليابااني عان ريا تادخلات أخار غيار تطعايم وقاااد تكاااون الشاااباات 37الكيمياؤياااة للنواقاااد.البشااار، مثاااد تطعااايم ال ناااا ير، واودار البيئياااة لماافحاااة النواقاااد، والماافحاااة الناموسية مهمة للحد من م ا ر أمراض أخر تحملها النواقد، ولكن لي هنا لا دراسة واحد أظهرت أنها توفر قادرا 1من الحماية من الالتهاب الدماغي الياباني. ولم تظهر عد دراسات أخر أي ان فاض في م ا ر الالتهاب. 1ات المتعلقاة بتاأثير باراما التطعايم علاى السااان حادوث ان فاضاات كبيار فاي حاالات اوياابة بالالتهااب.وتظهر البيانا واسااتدامتها بااين الفئااات الساااانية المعرضااة لم ااا ر الماارض، الحااد ماان ن عنااد تحقياا تغطيااة واسااعة النطاااق وماان المم اا لأن أفاراد اونساان هام المضايفون النهااؤيون، . ونظارا لا الالتهاب بين أفراد اونسان لى حد كبير بينما يبقى الفياروب متانق 01 فلااي للتطعاايم أي أثاار علااى دور انتقااال الفيااروب الحيوانيااة، وماان ثاام سيسااتمر تعاارض الأفااراد القااابلين للتااأثر لم ااا ر المرض حتى لو قد عدد الحالات الملاحظة. المرضى بالالتهاب الدماغي الياباني بلقاحات الالتهاب الحية وهنا بينات واضحة على وجود تأثير كبير لتطعيم الساان الموهنة ولقاحات الالتهاب المشتقة من دمال الفأر والمعطلة ولم تتوافر بعد بيانات بالنسبة للقاحات المشاتقة مان ال لاياا 9002و 6002 اميعا في الم تبر والمعطلة واللقاحاات الحياة المأشاو ة. وفاي نيباال شاني حمالات جماهيرياة فيماا باين سانة فااي بعاا الناواحي و ااين جمياي الأشاا اب الاذين يبلاا 51باين الأشا اب الااذين تتاراوح أعمااارهم باين سانة واحااد و وأظهرت 47من الساان المستهدفينم. ٪49عمرهم سنة واحد أو أكثر في نواح أخر مي تحقي تغطية واسعة النطاق ث أن معااادل حااادوث الالتهااااب الاااذي أكاااده الم تبااار عقاااب 9002-4002 باااين عاااامي بيانااات الترياااد الناتجاااة عااان الفتااار ذا لام تكان 001 000 لكاد 6.4من حدوثه المتوقاي بمعادل ٪27، أي أقد بنسبة 001 000لكد 3.1 الحملات بل الحملات قد شني. وشوهد أعظم اخاتلاف فاي الحادوث فاي الناواحي الشاديد التعارض للم اا ر وحياو اساتهدف التطعايم ساان الذين تبل أعمارهم سنة واحد أو أكثر.جميي ال المردودية لالتهاااب الاادماغي الياباااني فااي حالااة اللقاااحين الحااي المااوهن والحااي المعطااد فااي بلاادان التطعاايم ضااد ا المردوديااةقيمااي دولار أمري اي ث دخاال اللقااح الحاي 0021وتراوحي التكلفاة لكاد حالاة تام تلافيهاا باين 57،67،77،87،97،08م تلفة. ث دخال اللقاح المشت من دمال الفاأر والمعطاد عان أمريايا دولارا 12 829و ) 08الموهن في جدول روتيني في الصين د سنة عجز مصححة باحتسااب مادد وتراوحي التكلفة لك ). 97 ري حملات جماهيرية يعقبها است داا روتيني في الهند 7421م و 67ث دخااال اللقاااح الحااي المااوهن فااي برناااما روتينااي فااي كمبوديااا أمريايااا دولارا 22العجاز أم اان تلافيهااا بااين ث دخال اللقاح المشت من دماال الفاأر والمعطاد عان ريا حمالات جماهيرياة يعقبهاا اسات داا روتيناي فاي أمريايا دولارا لمعاايير بقاا ي تكلفة الجرعة الواحد من اللقاح الحي الموهن ضد الالتهاب الدماغي الياباني فعالاة جادا وكان). 97الهند منظمة الصحة العالمية، أو موفر للتكاليف. المرض وسعر اللقاح، فقاد با رهن علاى أن حد كبير على بارامترات مثد حدوث ورغم أن دراسات فعالية التكلفة تعتمد لى ستراتيجيات للتطعيم ضد الالتهاب فعال التكلفة أو فعال التكلفة لى حد كبير.شن عد ا موقف منظمة الصحة العالمية تو يات عامة ينبغي دماج التطعيم ضد الالتهاب الدماغي الياباني في جداول التمنيي الو نية في جميي المنا التي يعترف فيها بأن ، النظار فاي الصحة العمومية. وينبغاي، حتاى لاو كاان عادد حاالات الالتهااب المؤكاد من فضاا الالتهاب أولوية في مجال التطعيم أينما وجدت بيئة مناسبة لانتقاال فياروب الالتهااب، أي حضاور مساتودعات حيوانياة، وظاروف ياولوجياة داعماة ا. أما التادخلات اوضاافية، مثاد شاباات قرب من بلدان أو أقاليم أخر يعرف أن الفيروب ينتقد فيه اللانتقال الفيروب، و الأسر وتدابير ماافحة البعوض، فلا ينبغي أن تصرف الجهود عن تطعيم الأ فال ضد الالتهاب. ولمااا كااان التطعاايم ضااد الالتهاااب لا يحاادث مناعااة جماعيااة، فينبغااي تحقياا واسااتدامة تغطيااة واسااعة النطاااق بااين الفئااات على مرض الالتهاب رغام تنقاد الفياروب ن من القضاء تقريبا ومن شأن هذا أن يما الساانية المعرضة لم ا ر المرض. الجاري في الدور الحيوانية. للالتهاب هي شن حملة مر واحد بين الفئة الساانية الرؤيسية كما الأماكن المو وء وأكثر استراتيجيات التمنيي فعالية في سانةم، ويليهاا دراج لقااح الالتهااب فاي البرنااما 51 فال الذين تقد أعمارهم عن تعر فها الو اؤيات المحلية ثهي عاد الأ الروتيني لتمنيي الأ فال. ولاتبا هذا النها في مجال الصحة العمومية تاأثير ياحي يفاوق تاأثير أي مان هاذين النهجاين من الأفراد القابلين للتاثر. وينبغي لأن الحملات تحد بسرعة من انتشار المرض في فئة عمرية واسعة النطاق وحده، نظرا عند اوماان جدولة الحملات خارج نطاق الفترات التي يشتد فيها نشاط مرض الالتهااب الادماغي اليابااني، وذلا للوقاياة قبد انتقاله بمعدل مرتفي وللحد من الاشتباه في وجود علاقة بين حالات الالتهااب من أكبر قدر ممان من المرض مقدما ذا كاان عابء المارض باين تلا الفئاات كبيارا غي والتطعيم. وقد ينبغي النظر في تطعيم الفئات العمرية الأكبار سانا الدما بما فيه الكفاية. 11 ويويى باتبا الجداول التالية وعطاء جرعات اللقاح والأعمار التي تعطى فيها. ولم تحدد بوضوح ضرور عطاء جرعة في حالة أي من اللقاحات الوارد ذكرها أدناه. الأماكن المو وء تعزيزية في سلسلة رؤيساية بقاا لتويايات المصانعين ثوهاي ت تلاف بااختلاف اللقاح المشت من ال لايا في الم تبر والمعطد: ● أسااابيي مااي الباادء فااي السلساالة الرؤيسااية فااي ساان 4المنااتام، وتتااألف بصاافة عامااة ماان جاارعتين بينهمااا فايااد ماان .الأماكن المو وء أشهر أو أكثر في 6 أشهر أو أكثر 8 جرعة واحد تعطى في سناللقاح الحي الموهن: ● شهور أو أكثر 9 جرعة واحد تعطى في سناللقاح الحي المأشوب: ● والمعطلااة الجيااد الجديااد ماان لقاحااات الالتهاااب الاادماغي وماان المفضااد أن يحااد محااد اللقاحااات المشااتقة ماان دمااال الفااأر الياباني التي نوقشي في ورقة الموقف الحالية. وقد تستمر اللقاحات المست لصة من دماال الفاأر والمعطلاة فاي أداء دور مان حياو المأمونياة في ماافحة الالتهاب في بعا البلدان، ولكن هذه المنتجات تتميز بصفة عامة ب صاؤأ أقد قبولا بسابب قاادرتها الزاؤااد علاى حااداث التفاااعلات مقارنااة باللقاحاات الجديااد للالتهاااب. وماان العياوب الأخاار تنااو التصاانيي، والتكلفة، وارتفا عدد الجرعات اللا مة، والحاجة لى جرعات تعزيزية. ونيااة بالنساابة لجميااي التواليااف الممانااة ماان لقاحااات الفعاليااة والمأم ورغاام عاادا وجااود بيانااات شاااملة عاان القاادر التمنيعيااة/ لأسااباب برنامجيااة أماار مقبااول، حتااى فااي سااياق الالتهاااب واللقاحااات الروتينيااة الأخاار ، فيباادو أن عطاااء اللقاحااات معااا الحملات الجماهيرية. أو منطقااة لاام ياادخد فيهااا ولام تاادرب قيمااة حماالات التطعاايم التفاعليااة أثناااء تفشاايات الالتهاااب. فاإذا حاادثي فاشااية فااي بلااد التطعاايم ضااد الالتهاااب، فينبغااي جااراء تقياايم لمااا ذا كااان ماان الملاؤاام تنفيااذ اسااتجابة لقاحيااة بصاافة فوريااة، بمااا فااي ذلاا اعتبارات مثد حجم الفاشية، والوقي المناسب للاستجابة، والفئات الساانية المتأثر ، والقدرات البرنامجياة. وينبغاي، بسابب اج أضداد حامية بسرعة، فينبغي است داا جرعة واحد من اللقاح الحي الموهن أو اللقاح الحي المأشوب. الحاجة لى نت وينبغي، عند جراء عملية تطعيم استجابة للفاشية، أن يتلوها الت طيط ودخالها في جدول روتيني للتمنيي. توصيات من أجل الفئات المعرضة بصفة خاصة للمخاطر الأش اب المابوتو المناعة يمان است داا اللقاح المعطد للالتهاب الدماغي الياباني في حالة الأش اب المابوتي المناعة بما فيهم الأفراد المصابين في حالة الأشا اب ذوي الكفااء المناعياة بفيروب العو المناعي البشري، ولكن الاستجابة المناعية قد تكون أدنى منها اللقاحاات الكاملة. ويفضد است داا اللقاحات المشتقة من ال لايا في الم تبر والمعطلاة علاى اللقاحاات الحياة الموهناة أو لا مااا المأشاو ة فاي حالاة الأشاا اب الماباوتي المناعاة. ولاي الاختبااار ال ااب بفياروب العاو المناااعي البشاري شار ا للتطعيم. النساء الحوامل والمرضعات ذا كاني م ا ر الالتهاب الدماغي الياباني كافية لتبرير تطعيم النساء الحوامد، فيفضد اسات داا اللقاحاات المشاتقة مان اا علااى المباادأ العاا ال لاياا فااي الم تباار والمعطلااة علااى اللقاحااات الحيااة الموهنااة أو اللقاحااات الحيااة المأشااو ة، وذلاا بناااء للتحوط من است داا اللقاحات الحية في حالة النساء الحوامد، و اية عند توافر أنماط بديلة من اللقاح. ولاي اختباار بالنساابة للتطعاايم ضااد الالتهاااب الاادماغي الياباااني. وإعطاااء لقاااح الالتهاااب الحااي المااوهن أو الحااي لا مااا الحمااد شاار ا على نهاء الحمد. دليلا المأشوب على سبيد السهو لامرأ حامد لي أخصائيو الرعاية الصحية 21 أخصااؤيو الرعايااة الصاحية ليسااوا علااى وجاه العمااوا عرضاة بصاافة خايااة ل طار اويااابة بالالتهااب الاادماغي الياباااني. ماافحااة وينبغاي تطعاايم الأخصااؤيين المعرضااين بشاد للم ااا ر فاي المنااا الو اؤياة، مثااد الأخصااؤيين المن اار ين فاي النواقد. المسافرون يويى بالتطعيم ضد الالتهاب الدماغي الياباني في حالة المسافرين لى منا و اؤياة يتساي فيهاا نطااق تعرضاهم خاارج ال جماي البياناات عان لاى مناا و اؤياة للالتهااب. وماا المباني أثناء موسام انتقاال الفياروب. وينبغاي تطعايم المهااجرين لا بياناات محادود رياا . ولا يتاوافر فاي الوقاي الحاضارة الأجد بعد عطاء التطعيم الرؤيساي للمساافرين جاالحماية الطويل علاى من الدراسات التي تجر بين الأ فال من منا غير و اؤية، ومن الصعب التويد لى تقدير اساتقراؤي بنااء جدا . وفااي الوقاي الحاضار يجااري بصافة عامااة ماؤثرا الأخار دورا بياناات مان بلاادان ياؤدي فيهاا التعزيااز الطبيعاي أو العوامااد است داا اللقاحات المشتقة من ال لايا في الم تبر والمعطلة واللقاحات الحية المأشو ة في حالة المسافرين من بلدان غير جرعاة تعزيزياة بعاد غينالباالو اؤية. وتحبذ البيانات، بالنسبة للقاحات المشتقة مان ال لاياا فاي الم تبار والمعطلاة، عطااء أكثر مان سانة واحاد مان تطبيا الجادول الرؤيساي ذا كاانوا عرضاة لم اا ر أخار لفياروب الالتهااب الادماغي اليابااني. ، لا تاادل علااى حاجااة لااى جرعااة البااالغين، بالنساابة لاساات داا اللقاااح الحااي المأشااوب فااي حالااة والبيانااات المتااوافر حاليااا ت ويلااة الأجااد متااوافر بصاافة عموميااة بالنساابة وعطاااء أي ماان اللقاااحين فااي أوضااا غياار تعزيزيااة. ولااي هنااا بيانااا و اؤية. الترصد ثمة حاجة لى تعزيز التريد لتقييم عبء الالتهاب الدماغي الياباني، وتزويد استراتيجيات التطعايم بالمعلوماات الداعماة، اللقاحات، وريد آثار وفعالية لقاحات الالتهااب، وتقادير الحاجاة المحتملاة وتحديد حالات النجاح الكبير، وريد مأمونية 31.لجرعات التعزيز بغية سد الثغرات في المناعة تأكيااد بااالاقتران مااي علااى الأقااد ينااذرها بوجااود الالتهااابوينبغااي لجميااي البلاادان المو ااوء بالالتهاااب أن تضااطلي بتريااد على ات اذ القرارات فيما يتعل بإدخال لقاحات الالتهاب. و ينما يويى أيضا . فمن شأن ذل أن يساعدلوجودهم تبري بإنشاء نظاا شامد لتريد الالتهاب، فينبغاي للبلادان التاي ت لاو مان نظااا قاوي قااؤم ولكان توجاد فيهاا بيناات علاى حادوث الفئات العمرية المساتهدفة والمناا الالتهاب ألا تنتظر ويلا قبد دخال لقاحه. والبيانات الشاملة مفيد من أجد تحديد المعرضة لأشد الم ا ر وهذا مهم بصفة خاية عند النظر فاي دخاال اللقااح علاى نحاو متادرج أو علاى المساتو دون المنطقاة مفياد مان حياو توفيرهاا للمعلوماات الداعماة للقارارات الو ني. وقد تكون تحليلات فعالية التكلفة ال اياة بالبلاد/ لقاحات الالتهاب. بشأن دخال . فاااوبلال عاان حااالات الياباااني يغوتريااد متلا مااة الالتهاااب الاادماغي الحاااد مهاام لفهاام جميااي أسااباب الالتهاااب الاادما المتلا مة، حتى عند انعداا الاختبارات المؤكد لوجود الالتهاب الدماغي الياباني، يمان أن تكون له قيمة في ثبات آثار براما التطعيم. غير أن ان فااض تاأثير باراما التطعايم ضاد الالتهااب الادماغي اليابااني علاى متلا ماة الالتهااب الادماغي نم عن عبء حالات هذه المتلا مة التي لا يلة لها بالالتهاب الياباني. و النظر لى عبء المرض في الحاد يمان أن ي في بعا البلدان، فينبغي الاهتماا بتسجيد الحالات في جميي الفئات العمرية في نظاا التريد. البالغينحالة أولويات البحوث بحاجة لى المعالجة: الي الثغرات والأسئلة التالية في مجال البحوث ما لا توجااد بيانااات محاادد بالنساابة لاابعا اللقاحااات فااي بعااا الفئااات الساااانية ثمثااد البيانااات الطويلااة الأجااد فااي حالااة م. البااالغينالمسااافرين ماان يااغار الأ فااال، و يانااات القاادر علااى التمنيااي والمأمونيااة فااي حالااة اللقاااح الحااي المااوهن بااين ساء الحوامد والمصابين بفيروب العو المناعي البشري.وللسجلات أهمية بالنسبة للن 13 ةايامحلل ةام لالا تاعرجلل ىلثملا لوادجلا تامولعملاب معدت نأ يينمتلا ىلع ردقلا نع دجلأا ةليوطلا تاساردلا نأش نم ءااانبث يااقاوملا فلاتخاااب فاالت ت دااق يااتلاو ،دااجلأا ةااليوطلا دااماوعلا ناام االذ راايغ وأ يااعيبطلا زاايزعتلا ىاالع تاااساردلو .م .ةياخ ةفصب ديدجلا تاحاقلل ةبسنلاب ةيمهأ اهريثأتو تاحاقللا ةيلاعف ةايراجت ةيلاصم تااسياقمل ريواطتلا نام دايزمب ضواهنلا ياغبنيو .داييحتلا تااسياقمل داحوم فاشاوك دايدحت ىال ةجاح ةمث .ينابايلا باهتللااب ءو وملا نادلبلا يف ةيصي شت تارابتخا ىل لويولا ةيغب ةساسحو ددحمو رسيم 1 Document de référence sur les vaccins contre l’EJ – Groupe de travail du SAGE. Disponible à l’adresse: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/october/1_JE_Vaccine_Background_Paper.pdf?ua=1, consulté en novembre 2014. 2 Campbell GL et al. Estimation de l’incidence mondiale de l’encéphalite japonaise: une évaluation systématique. Bulletin de l’Organisation mondiale de la Santé. 2011; 89(10):766–774. 3 Mathers CD et al. Measuring the burden of neglected tropical diseases: the global burden of disease framework. PLoS Negl Trop Dis,2007;1(2) e114. 4 Hossain MJ et al. Hospital-based surveillance for Japanese encephalitis at four sites in Bangladesh,2003-2005. Am J Trop Med Hyg, 2010;82(2):344–349. 5 Liu W et al. Risk factors for Japanese encephalitis: a case-control study. Epidemiol Infect, 2010;138(9):1292–1297. 6 Partridge J et al. Endemic Japanese encephalitis in the Kathmandu valley, Nepal. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(6):1146–1149. 7 Kumari R et al. First indigenous transmission of Japanese Encephalitis in urban areas of National Capital Territory of Delhi, India. Trop Med Int Health. 2013;18(6):743– 749. 8 Griffiths MJ et al. Japanese encephalitis virus infection. In Tselis A, Booss J, editors. Handbook of Clinical Neurology. Vol 123 (3rd series) Neurovirology, pp. 551–576. 9 Schuh AJ et al. Phylogeography of Japanese encephalitis virus: genotype is associated with climate.PLoS Negl Trop Dis,2013;7(8):e2411. 10 Halstead S et al. Japanese Encephalitis Vaccines. In Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines 6th: Saunders Elsevier; 2013, pp. 312–351. 11 Solomon T et al. Seizures and raised intracranial pressure in Vietnamese patients with Japanese encephalitis. Brain: a journal of neurology, 2002;125:1084–1093. 12 Hills S et al. Japanese Encephalitis Core Working Group. Evidence and rationale for the World Health Organization recommended standards for Japanese encephalitis surveillance. BMC Infect Dis,2009;9:214. 13 WHO guidelines for JE surveillance: http://whqlibdoc.who.int/hq/2003/who_v&b_03.01.pdf, consulté en novembre 2014. 14 Rao PN. Japanese encephalitis. Indian Pediatr,2001;38: 1252–1264. 15 Tauber et al. Safety and immunogenicity of a Vero-cell-derived, inactivated Japanese encephalitis vaccine: a non-inferiority, phase III, randomised controlled trial. Lancet,2007;370: 1847–1853. 16 Public assessment summary report update – Japanese Encephalitis Vaccine (Human) (Purified Inactivated Vaccine-Adsorbed) JEEV®. Disponible sur http://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/pq_266_je_1dose_biologicale_updated_vpsar.pdf, consulté en novembre 2014. 17 Inactivated primary hamster kidney (PHK) cell-derived vaccines are no longer manufactured. 18 Hombach J et al. Report on a WHO consultation on immunological endpoints for evaluation of new Japanese encephalitis vaccines, WHO, Geneva, 2-3 September, 2004. Vaccine,2005;23(45):5205–5211. 19 Kaltenböck A et al. Immunogenicity and safety of IXIARO (IC51) in a Phase II study in healthy Indian children between 1 and 3 years of age. Vaccine,2010;28(3):834– 839. 20 Dubischar-Kastner K et al. Safety and Immunogenicity of the Inactivated Japanese Encephalitis Vaccine IXIARO®, IC51, in Filipino Children Aged 2 Months to <18 Years. Presented at the Asia Pacific Travel Health Conference, 2012. 21 Cotation des preuves scientifiques – tableau I: What is the effectiveness of 2 doses (primary series) of inactivated Vero cell-derived JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_inactivated_effectiveness.pdf. 22 Victor J et al. Corrigendum to “Comparison of the immunogenicity and safety of measles vaccine administered alone or with live, attenuated Japanese encephalitis SA 14-14-2 vaccine in Philippine infants.” Vaccine, 2014;32(2): 306–308. 23 Zaman K et al. Lot-to-lot consistency of live attenuated SA 14-14-2 Japanese encephalitis vaccine manufactured in a good manufacturing practice facility and non- inferiority with respect to an earlier product. Vaccine,2014;32(46):6061–6066. 24 Cotation des preuves scientifiques – tableau II: What is the effectiveness of live attenuated JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_live_attenuated_effectiveness.pdf. 25 Feroldi E et al. Primary immunization of infants and toddlers in Thailand with Japanese encephalitis chimeric virus vaccine in comparison with SA14-14-2: a randomized study of immunogenicity and safety. Pediatr Infect Dis J,2014;33(6):643–649. 26 Kim DS et al. A randomized study of the immunogenicity and safety of Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) in comparison with SA 14-14-2 vaccine in children in South Korea. 8th World Congress of the World Society for Pediatric Infectious Diseases (WSPID),2013, Cape Town, South Africa. 27 Bista MB et al. Efficacy of single-dose SA 14-14-2 vaccine against Japanese encephalitis:a case control study. Lancet,2001;358(9284):791–795. 28 Ohrr H et al. Effect of single dose of SA 14-14-2 vaccine 1 year after immunisation in Nepalese children with Japanese encephalitis: a case-control study. Lancet,2005;366(9494):1375–1378. 29 Feroldi E et al. Single-dose, live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in children aged 12–18 months: randomized, controlled phase 3 immunogenicity and safety trial. Hum Vaccin Immunother, 2012; 8(7):929–937. 30 Feroldi E et al. Memory immune response and safety of a booster dose of Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) in JE-CV-primed children. Hum Vaccin Immunother. 2013; 9(4):889–897. 31 Cotation des preuves scientifiques – tableau III: What is the effectiveness of chimeric JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_chimeric_effectiveness.pdf. 14 32 Schuller E et al. Comparison of a single, high-dose vaccination regimen to the standard regimen for the investigational Japanese encephalitis vaccine, IC51: a randomized, observer-blind, controlled Phase 3 study. Vaccine, 2009; 27(15):2188–2193. 33 Dubischar-Kastner K et al. Long-term immunity and immune response to a booster dose following vaccination with the inactivated Japanese encephalitis vaccine IXIARO, IC51. Vaccine, 2010; 28(32):5197–5202. 34 Eder S, et al. Long term immunity following a booster dose of the inactivated Japanese Encephalitis vaccine IXIARO®, IC51. Vaccine, 2011; 29(14):2607–2612. 35 Cotation des preuves scientifiques – tableau IV: Is there a need for a booster dose following immunization with the primary series of inactivated Vero cell-derived JE vaccine in individuals living in JE-endemic areas? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_inactivated_booster.pdf. 36 Dubischar-Kastner K et al. Long Term Immunity and Safety Following Vaccination with inactivated Japanese Encephalitis Vaccine in a Pediatric Population in Non endemic Countries. Submitted for presentation at the 14th Conference of the International Society of Travel Medicine, May 2015. 37 Dubischar-Kastner K et al. 24-Months Antibody Persistence in Children With and Without a Booster Dose of an Inactivated Japanese Encephalitis Vaccine, JE-VC, IC51. Presented at the Northern European Conference on Travel Medicine, 2014. 38 PRNT50 using the non-homologous Beijing-1 strain in LLC-MK2 cells. 39 Determining Long-Term Safety and Efficacy of Japanese Encephalitis Vaccine When Given With Measles Vaccine. Disponible sur https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00412516?term=Nct00412516&rank=1, consulté en février 2015. 40 Feroldi E. Immunogenicity after one dose of IMOJEV in naïve toddlers and children primed with MBDV. ACPID 2014. 41 Sohn YM et al. A 5-year follow-up of antibody response in children vaccinated with single dose of live attenuated SA14-14-2 Japanese encephalitis vaccine: immunogenicity and anamnestic responses. Vaccine,2008;26(13):1638–1643. 42 Cotation des preuves scientifiques – tableau V: Is there a need for a booster dose following immunization with one dose of live attenuated JE vaccine in individuals living in JE-endemic areas? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_live_attenuated_booster.pdf. 43 Tandan JB et al. Single dose of SA 14-14-2 vaccine provides long-term protection against Japanese encephalitis: a case-control study in Nepalese children 5 years after immunization. Vaccine,2007;25(27):5041–5045. 44 Nasveld PE et al. Long term immunity to live attenuated Japanese encephalitis chimeric virus vaccine: randomized, double-blind, 5-year phase II study in healthy adults. Hum Vaccin, 2010; 6(12):1038–1046. 45 Cotation des preuves scientifiques – tableau VI: Is there a need for a booster dose following immunization with a single dose of live-recombinant JE vaccine in vaccinees living in JE-endemic areas? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_live_recombinant_booster.pdf. 46 Vaccins anti-encéphalite japonaise (EJ). Disponible à l’adresse http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/japanese_encephalitis/fr/, consulté en janvier 2015. 47 Dubischar-Kastner K et al. Safety analysis of a Vero-cell culture derived Japanese encephalitis vaccine, IXIARO (IC51), in 6 months of follow-up. Vaccine,2010;28(39):6463–6469. 48 Schuller E et al. Safety profile of the Vero cell-derived Japanese encephalitis virus (JEV) vaccine IXIARO®. Vaccine,2011;29(47):8669–8676. 49 Cotation des preuves scientifiques – tableau VII: What is the risk of serious adverse events following vaccination with inactivated Vero cell JE vaccine? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_inactivated.pdf. 50 Chokephaibulkit K et al. Safety and immunogenicity of a single administration of live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in previously primed 2- to 5-year-olds and naive 12- to 24-month-olds: multicenter randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J,2010;29(12):1111–1117. 51 Cotation des preuves scientifiques – tableau VII: What is the risk of serious adverse events following vaccination with inactivated Vero cell JE vaccine? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_attenuated.pdf. 52 Liu ZL. Short-term safety of live attenuated Japanese encephalitis vaccine (SA14-14-2): results of a randomized trial with 26,239 subjects. J Infect Dis,1997;176(5):1366–1369. 53 Voir No 7, 2014, pp. 53-60. 54 Cotation des preuves scientifiques – tableau IX: What is the risk of serious adverse events following vaccination with the live-recombinant JE vaccine? Disponible uniquement en langue anglaise sur http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_recombinant.pdf. 55 Torresi J et al. Immunogenicity, safety and tolerability in adults of a new single-dose, live-attenuated vaccine against Japanese encephalitis: Randomised controlled phase 3 trials. Vaccine,2010;28(50):7993–8000. 56 Guy B et al. Preclinical and clinical development of YFV 17D-based chimeric vaccines against dengue, West Nile and Japanese encephalitis viruses. Vaccine,2010;28(3):632–649. 57 Monath TP et al. Chimeric live, attenuated vaccine against Japanese encephalitis (ChimeriVax-JE): phase 2 clinical trials for safety and immunogenicity, effect of vaccine dose and schedule, and memory response to challenge with inactivated Japanese encephalitis antigen. J Infect Dis, 2003;188(8):1213–1230. 58 Kaltenböck A et al. Safety and immunogenicity of concomitant vaccination with the cell-culture based Japanese Encephalitis vaccine IC51 and the hepatitis A vaccine HAVRIX1440 in healthy subjects: A single-blind, randomized, controlled Phase 3 study. Vaccine, 2009;27(33):4483–4489. 59 Alberer M et al. Co-administration of a meningococcal glycoconjugate ACWY vaccine with travel vaccines: A randomized, open-label, multi-center study. Travel Med Infect Dis.2014. 60 Jelinek T et al. Immunogenicity and safety of an accelerated dosing regimen of Japanese Encephalitis inactivated absorbed vaccine for travelers: A phase III randomized study in healthy adults. Abstract P 2.9 presented at the 5th Northern European Conference on Travel Medicine,2014,Norway. 61 Liu Y et al. Safety of Japanese encephalitis live attenuated vaccination in post-marketing surveillance in Guangdong, China, 2005-2012. Vaccine,2014;32(15):1768– 1773. 62 Huang LM et al. Concomitant administration of live attenuated Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) and measles, mumps, rubella (MMR) vaccine: Randomized study in toddlers in Taiwan. Vaccine.2014;32(41):5363–5369. 63 Erra EO et al. A single dose of Vero cell-derived Japanese encephalitis (JE) vaccine (Ixiaro) effectively boosts immunity in travelers primed with mouse brain-derived JE vaccines. Clin Infect Dis,2012;55(6):825–834. 64 Woolpert T et al. Immunogenicity of one dose of Vero cell culture-derived Japanese encephalitis (JE) vaccine in adults previously vaccinated with mouse brain-derived JE vaccine. Vaccine,2012;30(20):3090–3096. 65 Feroldi et al. Long-term neutralizing antibody following a booster dose of JE-CV (IMOJEV®), a novel live attenuates Japanese encephalitis vaccine, in children previously primed with a JE vaccine. 4th ASVAC, 2013. 66 Rojanasuphot S et al. Response to JE vaccine among HIV-infected children, Bangkok, Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health,1998;29(3):443–450. 15 67 Puthanakit T et al. Japanese encephalitis vaccination in HIV-infected children with immune recovery after highly active antiretroviral therapy. Vaccine,2007;25(49):8257–8261. 68 Puthanakit T et al . A 3-year follow-up of antibody response in HIV-infected children with immune recovery vaccinated with inactivated Japanese encephalitis vaccine. Vaccine,2010;28(36): 5900–5902. 69 Chokephaibulkit K et al. A comparative study of the serological response to Japanese encephalitis vaccine in HIV-infected and uninfected Thai children. Vaccine,2010;28(20):3563–3566. 70 Yamada A et al. Trial of inactivated Japanese encephalitis vaccine in children with underlying diseases. Vaccine, 1986; 4(1):32–34. 71 Pakakasama S et al. Immunogenicity of a live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in children and adolescents after hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 2014; 49(10):1307–1309. 72 EMEA. European Public Assessment Summary Report, 2009. Disponible sur http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Summary_for_the_public/human/001016/WC500036359.pdf, consulté en février 2015. 73 Erlanger TE et al. Past, present, and future of Japanese encephalitis. Emerg Infect Dis, 2009; 15(1):1–7. 74 Upreti SR et al. Estimation of the impact of a Japanese encephalitis immunization program with live, attenuated SA 14-14-2 vaccine in Nepal. Am J Trop Med Hyg,2013;88(3):464–468. 75 Yin Z et al; Guizhou JE Study Group. An economic evaluation of the use of Japanese encephalitis vaccine in the expanded program of immunization of Guizhou province, China. Vaccine,2012;30(37):5569–5577. 76 Touch S et al. A cost-effectiveness analysis of Japanese encephalitis vaccine in Cambodia. Vaccine, 2010;28(29):4593–4599. 77 Liu W et al. Cost-effectiveness of Japanese encephalitis (JE) immunization in Bali, Indonesia. Vaccine, 2008;26(35):4456–4460. 78 Siraprapasiri T et al. Cost benefit analysis of Japanese encephalitis vaccination program in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health,1997;28(1):143–148. 79 Suraratdecha C et al. A cost-effectiveness analysis of strategies for controlling Japanese encephalitis in Andhra Pradesh, India. J Pharm Fin, Econ & Policy,2006;15:21. 80 Ding D et al. Cost-effectiveness of routine immunization to control Japanese encephalitis in Shanghai, China. Bull World Health Organ. 2003;81(5):334–342.

2015, 90, 69–88 1 流行性乙型脑炎疫苗 世界卫生组织立场文件（2015年 2月） 引言 依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织 （WHO）就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一 系列定期更新的立场文件。这些文件着重关注疫苗在大规模免疫规划中的使用， 归纳了各相关疾病与疫苗的基本背景信息，并就如何在全世界范围内使用这些疫 苗表明了世卫组织目前的立场。 这些文件经外部专家和世卫组织工作人员审阅，并由世卫组织的免疫战略咨 询专家组（SAGE）（http://www.who.int/immunization/sage/en）审核和认可。采用 GRADE 方法系统评估了现有证据的质量。疫苗立场文件的制订程序可参见： http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf。这些 立场文件主要供各国的公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。对这些立场文件 感兴趣的还可能包括一些国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗生产厂商、医学界、 科学媒体和公众。 本文件经更新后取代 2006 年发布的关于流行性乙型脑炎（ Japanese encephalitis，JE，乙脑）疫苗的立场文件，并着重关注与乙脑疫苗的可获得性、 安全性、免疫原性和有效性以及疫苗的保护期等相关的新信息。此外，本文件也 总结了新近有关乙脑全球流行情况和疾病负担的数据，以及对乙脑疫苗接种的成 本效果问题的考虑。SAGE已在 2014年 10月召开的会议上讨论过关于如何使用 乙脑疫苗的建议，该会议中提出的证据汇总于以下网址：http://www.who.int/ immunization/sage/previous/en/index.html。 背景 流行病学 乙脑是一种经蚊媒传播的病毒性人兽共患病。乙脑病毒（JEV）是亚洲地区 病毒性脑炎的首要病因。乙脑几乎在所有亚洲国家都有发生，无论其位于温带、 亚热带或热带；通过输入的感染 JEV 的媒介，乙脑已侵入了许多新的地区。目 前估计有 30亿人口生活在有乙脑发病风险的 24个国家（主要在世卫组织东南亚 区域和西太平洋区域）。1 JEV主要经库蚊传播，可在增殖宿主（主要是猪和水禽）中以地方性动物病 的形式循环。三带喙库蚊是最重要的媒介蚊种，其主要孳生于水塘和漫水稻田中， 2015, 90, 69–88 2 并在夜间叮咬人畜。由于存在动物宿主，JEV无法被消除。不过，通过在地方性 流行区普遍接种乙脑疫苗可望控制这一疾病。人类被认为是 JEV 的终末宿主， 因在人体中 JEV所致病毒血症太低，故不会引起进一步的传播。1 在温带地区，乙脑传播期通常始于 4月或 5月并可持续至 9月或 10月。在 热带和亚热带地区，乙脑传播的季节性变化不明显或可在雨季加剧。如当地的灌 溉状况有利于蚊子全年孳生，即便是在旱季也可发生乙脑传播。 在许多国家，由于缺乏完善的乙脑监测系统，且实验室确诊难于进行，乙脑 实际的影响范围和患病率以及疾病负担都不甚清楚。尽管乙脑疫苗广泛可得，但 据估计，全球每年仍发生 6.79万例乙脑临床病例，约 1.36万-2.04万人死亡。在 JE 高危的 24 个国家中，总发病率达 1.8/10 万2。尽管乙脑感染很常见，但重症 患者罕见；不过，在重症患者中，乙脑可导致灾难性后果，后遗残疾率极高[乙 脑的伤残调整生命年（DALY）损失为 70.9万]。3 乙脑的年发病率在受影响的国家间及同一国家内各地区间相差较大。在许多 已将乙脑疫苗纳入本国免疫接种规划的乙脑地方性流行国家，其年发病率在不同 年龄组也存在差异。在乙脑地方性流行国家，乙脑的年发病率在 0―14岁儿童中 约为 5.4/10万，而在≥15岁的人群中则为 0.6/10万。2不过，这些数字掩盖了不 同区域间所报告的乙脑发病率之间的显著差异；事实上，在部分乙脑高发地区（如 中国的部分地区以及朝鲜民主主义人民共和国），估算的儿童乙脑发病率可高达 12.6/10万。虽然乙脑传统上被视为一种儿童疾病，但它可见于所有年龄段人群， 尤其是在新近输入乙脑病毒的地区（因为人群尚不具备免疫力）。随着乙脑疫苗 接种计划的成功实施，儿童中乙脑病例已持续减少，但通常可伴有此前未接种过 乙脑疫苗的大龄人群中乙脑病例所占比例的升高。来自一些国家的数据表明，相 当高比例的成人仍对乙脑易感。在部分尚未实行乙脑疫苗接种计划的国家（如孟 加拉国），超过 50%的乙脑病例为成人。4 乙脑的危险因素包括居住地邻近稻田和家庭或邻居为养猪户。5乙脑主要（即 使不是全部）发生在农村。当然，在一些未曾前往农村旅行的城市（如加德满都 和新德里）居民中也已检出过乙脑病例。6,7这可能是由于土地使用模式的改变或 蚊媒产生了某种适应性导致 JEV的传播区域有所扩大。 病原体 JEV是单链 RNA病毒，属于黄病毒科黄病毒属中的 70种病毒之一。乙脑病 毒与西尼罗河病毒、默里山谷脑炎病毒和圣路易斯脑炎病毒具有抗原相关性。 JEV 分为 5 种基因型。主要的 JEV 基因型在地理分布上存在程度不同的重叠， 但都属于同一血清型，在毒力和宿主偏好性上也很相似。8虽然基因型 3 曾是最 2015, 90, 69–88 3 主要的循环基因型，但近年来基因型 1 有后来居上的趋势。9乙脑病毒的包膜糖 蛋白含有主要中和抗原决定簇。 疾病 大多数 JEV 感染是无症状的。据估计，每 250 例 JEV 感染可发生一例重症 乙脑。10乙脑潜伏期为 4–14 天，之后可出现临床症状，主要表现为突然发生高 热、寒颤、头痛、肌痛、意识模糊和角弓反张，可出现急性弛缓性麻痹。>75% 的儿童患者可能有惊厥，但这一症状在成人中较少见。11在儿童中主要的初始症 状为腹痛和呕吐。 该病可能迅速进展为重症脑炎，伴有精神紊乱、全身性或局灶性神经性异常 以及进行性意识不清直至昏迷。患者可能需要呼吸机支持。 在重症病例中，约 30%的存活者遗留严重的神经、精神、智力和/或躯体方 面的残疾，儿童中报告的后遗症发生率较高。临床病例的病死率约为 20% – 30%， 低龄儿童（10岁以下）发生重症乙脑的风险较高，病死率也较高。10 自然获得性免疫 一般认为，感染 JEV后可获得终身免疫。不同的黄热病毒具有共同的抗原， 并可诱导有交叉反应性的抗体。既往黄病毒感染史可提供一定的交叉保护，并可 降低 JEV感染所致后遗症的发生率和严重程度，尽管目前这方面的数据有限。8 诊断 由于临床上乙脑很难与其他脑炎病因进行区分，故需要对急性脑炎综合征 （AES）或疑似乙脑患者进行检测。作为实验室确诊的首选方法，世卫组织推荐 使用 IgM捕获法酶联免疫吸附试验（ELISA）检测单一脑脊液（CSF）或血清标 本中 JEV特异性 IgM抗体。血清标本应在患者入院时采集。疾病早期最初的血 清标本有可能采集于抗体生成之前。如果首份标本 JEV特异性 IgM呈阴性，则 应在患者出院时或在发病后第 10天（通常在入院后第 7天）或在患者死亡时采 集并检测第二份血清标本。 在乙脑呈高度地方性流行的地区，无症状 JEV感染者很多，故非乙脑的急性 脑炎综合征（AES）患者的血清标本中也可能会检出 JEV特异性 IgM；为避免误 诊，建议在可能的情况下，无菌采集和检测所有 AES患者的 CSF标本。近期接 种乙脑疫苗后所诱导的 IgM也可在血清中（但不会在 CSF中）检出，因此，对 于近期曾接种乙脑疫苗的患者，如仅检测血清标本，则可能把疾病误诊为 JEV 感染，故应强调在可能时检测 CSF的重要性。12 2015, 90, 69–88 4 本领域适用的其他诊断方法还有血凝抑制试验（HI）和空斑减少中和试验 （PRNT），可前后配对检测血清标本，以确定 JEV特异性抗体是否有显著增高。 更详细的用于乙脑监测的诊断学方面的信息可见《世界卫生组织乙脑监测指南》 （WHO guidelines for JE surveillance）。13 治疗 目前尚无特异性的抗病毒疗法可用于治疗乙脑。支持性的临床护理可缓解症 状、稳定患者情绪，因此非常重要。乙脑死亡的主要原因包括误吸、抽搐、颅内 压升高和低血糖。14 疫苗 目前正在使用的乙脑疫苗约有 15 种，均基于基因 3 型乙脑病毒株。乙脑疫 苗可分为 4 类：鼠脑灭活疫苗、Vero 细胞灭活疫苗、减毒活疫苗和重组（嵌合 体）活疫苗。 2006年版的乙脑立场文件指出，鼠脑疫苗应逐步由新一代的乙脑疫苗替代， 因后者在安全性方面具有明显的优势。本立场文件着重介绍了国际市场现有的新 一代乙脑疫苗。通过系统检索现有文献，我们评估了 Vero 细胞灭活疫苗、减毒 活疫苗和重组活疫苗的免疫原性、效力和安全性。 Vero细胞灭活疫苗：含铝佐剂的 Vero细胞灭活疫苗（减毒 SA 14-14-2株， IXIARO® 和 JESPECT®）于 2009 年获得上市资格（基于其免疫原性不劣于一 种现场有效的鼠脑灭活乙脑疫苗），15现已在数个国家获准上市。通过技术协议， 该疫苗转让由另一疫苗厂商生产，并于 2012年在印度获准上市（JEEV®），此后 又在另外一些亚洲国家上市。16其他的 Vero细胞灭活疫苗使用不同的病毒株，在 中国、印度和日本生产。17这些疫苗销售范围局限，未进入国际市场。 减毒活疫苗：原代地鼠肾（PHK）细胞培养的乙脑减毒活疫苗（基于 SA14-14-2 株）已获得上市许可。该疫苗（CD.JEVAX®）自 1988年起即在中国广泛使用。 现已在越来越多的亚洲国家获准上市并使用。其他两种减毒活疫苗基于同一减毒 株，在中国生产，但未出口。 重组活疫苗：一种重组（嵌合体）减毒活疫苗已于 2010 年在澳大利亚获准 上市。此后，该疫苗在越来越多的亚洲国家上市使用（IMOJEV®、JE-CV®、 ChimeriVax-JE®）。在生产过程中，减毒的黄热疫苗病毒 17D 株的前膜（prM） 和包膜（E）的编码序列由编码 SA 14-14-2减毒活乙脑疫苗病毒株的抗原决定簇 的类似序列所取代。该疫苗病毒在 Vero细胞中培养。 2015, 90, 69–88 5 疫苗生产厂商推荐的剂量、接种方法和配方 Vero细胞灭活疫苗：含铝佐剂的 Vero细胞灭活疫苗（SA 14-14-2株）的基 础免疫需要肌注 2个剂次，两剂次间隔 4周。接种首剂的年龄差异较大。3岁以 下者接种 0.25ml，3岁及以上者接种 0.5ml。疫苗生产厂商建议，≥17岁的旅行 者如在 1年前接受过基础免疫，预期会暴露于或再次暴露于 JEV，则可能需要接 种一个加强剂次。目前，疫苗生产厂商未就儿童加强剂次的问题提出建议。疫苗 配方中未加防腐剂或稳定剂。 减毒活疫苗：基础免疫为≥8 月龄者接种 1 个剂次（0.5ml），皮下注射。减 毒活疫苗（SA 14-14-2株）含明胶、蔗糖、人血清白蛋白和谷氨酸钠等辅料。 重组活疫苗：基础免疫为≥9月龄者接种 1个剂次，皮下注射。生产厂商建 议，18岁以下者，接种首剂 12―24个月后接种一个加强剂次（目前尚未建议成 人接种加强剂次）。该疫苗含甘露醇、乳糖、谷氨酸、氢氧化钾、组氨酸、人血 清白蛋白和氯化钠等辅料。 与免疫保护的关联 乙脑疫苗对 JEV的预防效力与是否存在充足的中和抗体相关。可接受的免疫 保护的替代指标为血清中和抗体的滴度至少达到 1:10[50%空斑减少中和试验 （PRNT50）测定]，即所谓血清保护（seroprotection）。血清转化定义为基线 PRNT50 滴度<10，免疫接种后≥10；或，基线滴度≥10，免疫接种后 4 倍升高。18免疫 原性分析结果在很大程度上取决于 PRNT50中所使用的病毒株以及细胞培养基。 迄今尚未建立国际参考血清；因此，在解读定量免疫原性结果时，应考虑所使用 的病毒株和细胞培养基。 免疫原性和效果 Vero 细胞灭活疫苗：在非乙脑地方性流行区的成人和儿童/青少年中开展的 多项研究发现，完成两剂次的 Vero 细胞疫苗基础免疫一个月后，可达到高血清 保护率（范围自 93%至 99%）。1生活在乙脑地方性流行区的 1-2岁儿童，完成第 二剂接种 1个月后血清保护率可达 95.7%（95%可信区间：87.3%―100%）。19同 样在乙脑地方性流行区开展的一项大型研究，共纳入 396名 2月龄至 18岁的儿 童/青少年，分别给予与年龄相当的剂量后，≥99%的受种者达到了血清保护。20,21 目前尚无关于该疫苗在乙脑地方性流行区使用效果的数据。 减毒活疫苗：在一项试验中，8―12 月龄婴儿接种一个剂次，28 天后其 血清保护率在不同年龄组儿童中为 90.6%[95%可信限（CI）：85.3%―94.4%] 至 92.1%（95% CI：84.3%―96.7%）；22在另一项试验中，接种不同批次疫苗 的儿童的血清保护率为 80.2%（95% CI：74.0%―85.2%）至 86.3%（95% CI： 2015, 90, 69–88 6 79.8%―91.0%）。23,24在一项重组乙脑活疫苗随机对照试验25中，减毒活疫苗用 于对照，其血清保护率在 9-18月龄儿童中为 97.3%（95%CI：93.1%―99.2%）， 在 12-24月龄儿童中则为 99.1%（95%CI：95.3%―100%）。26 在乙脑地方性流行区，1-15岁儿童接种该疫苗效果良好：接种 1周―1个月 后血清保护率为 99.3%（95% CI：94.9%~100%)27，1 年后为 98.5%（95%CI： 90.1%―99.2%）28。 重组活疫苗：乙脑地方性流行区的儿童以及非乙脑地方性流行区的成人在接 种单剂重组活疫苗 1个月后均呈现高血清保护率。低龄儿童组（9―18月龄）的 血清保护率为 99.3%（95% CI：96.2%―100.0%）。25这与在 12-24月龄儿童（100%， 95% CI：96.9%―100%） 26 以及 12―18 月龄儿童中（95.0%，95% CI： 93.3%―96.3%）29的研究结果是一致的。36―42月龄儿童接种疫苗后的血清保护 率为 89.7%（95% CI：75.8%―97.1%）。30非乙脑地方性流行区 18―65岁成人接 种疫苗后也可达到很高的血清保护率。1,31目前尚无关于该疫苗在乙脑地方性流 行区使用效果的数据。 免疫保护期 Vero 细胞灭活疫苗：从非乙脑地方性流行区成人中所获数据提示，基础免 疫完成后 24个月，血清保护率和几何平均滴度（GMTs）下降。德国和北爱尔兰 的一项研究表明，血清保护率在 2年间从 97.3%（95 %CI：94.4%―100.0%）降 至 48.3%（95%CI：39.4%―57.3%）。32,33 198 名欧洲成人完成 2 剂次的基础免疫 15 个月后（在加强免疫之前）血 清保护率为 69%；接种加强剂次 1个月后，血清保护率达 100%，12个月后为 98.5%。34在一项小型研究中，完成基础免疫 6或 12个月后未呈现血清保护的 成人受试者分别在第 11个月或第 13个月接种一个加强剂次，1个月后血清保 护率达 100%。33,35在针对西方儿童旅行者开展的一项小型研究中，受试者（平 均年龄：14岁）在完成基础免疫 7、12和 24个月后，血清保护率保持在 90% 左右。36 有关在乙脑地方性流行区儿童使用疫苗后保护期的数据有限。一项在亚洲开 展的研究中，≥2月龄至<17岁的儿童完成该疫苗的基础免疫 3年后，其血清保 护率为 90%。1,37 减毒活疫苗：远期的免疫原性数据有限。一项研究测量了接种单剂次减毒活 疫苗的免疫原性（共随访 3年）。1,38,398月龄婴儿接种单剂次疫苗后，第 1、2、3 年的血清保护率分别为 90.4%（95%CI：81.9%―95.8%）、81.1%（95%CI： 2015, 90, 69–88 7 71.5%―88.6%）和 79.3%（95%CI：69.3%―87.2%）。10月龄婴儿接种单剂次疫 苗后，相应的血清保护率分别为 86.1%（95%CI：80.6%―90.6%）、80.7%（95%CI： 74.6%―85.9%）和 81.9%（95%CI：75.8%―87.0%）。这与在 9-18月龄的泰国儿 童中所观察到的免疫原性结果（随访 12个月）是一致的。25,40在一个便利样本中， 69名受试者在 1-15岁时接种单剂次疫苗，在接种后第 4和第 5年其血清保护率 分别为 89.9%和 63.8%。41,421-15 岁儿童开展大规模乙脑疫苗接种运动 5 年后， 疫苗有效率为 96.2%（95%CI：73.1%―99.9%）。43 重组活疫苗：重组活疫苗应用于乙脑地方性流行区儿童的远期数据有限。在 一项研究中，受试者在 12–24月龄接种该疫苗，之后随访 5年。血清阳性率在接 种后第 1年为 82.2%，在第 2、3、4、5年则分别下降至 80.2%、75.2%、74.1% 和 65.6%。40非乙脑地方性流行区 18―55 岁军事人员接种该疫苗后的远期保护 率要高得多：接种 1个月后血清阳性率可达 99%（95%CI：96%―100%），1、2 和 5 年后则分别为 95%（95%CI：87%―99%）、90%（95%CI：81%―96%）和 93%（95%CI：82%―99%）；尽管在 5年这个时间点上获得的数据有限（占原研 究人群的 45%）。44 接种一个加强剂次后，受种者可迅速产生回忆应答，GMTs 很快上升至远超 接种首剂后的水平。在菲律宾的一项研究中，345名 12-18月龄儿童在接种首剂 2年后接种一个加强剂次。30即将接种加强剂次前的血清保护率为 80%；接种加 强剂次 7天后为 96%，1个月后为 100%，12个月后为 99%。345名接受过乙脑 疫苗基础免疫的儿童中，68 名接种首剂疫苗 2 年后未达血清保护抗体滴度的儿 童再次接种疫苗。接种加强剂次 7 天后，血清保护率达 82.4%（95% CI： 71.2%―90.5%）；相比之下，既往未接种过乙脑重组活疫苗基础剂次组接种 7天 后的血清保护率仅为 15.4%（95%CI：5.9%―30.5%）。28天后，加强剂次组的血 清保护率达 100%（95%CI：94.7%―100.0%），对照组为 89.7%（95%CI： 75.8%―97.1%）。以上数据提示，尽管部分儿童在接种首剂重组活疫苗 2年后未 达到血清保护抗体滴度，但在接种第二剂疫苗后的确有强烈的回忆应答。45 疫苗的安全性 世卫组织全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）已审核了与两种 Vero细胞灭 活疫苗、减毒活疫苗和重组活疫苗相关的数据，认为所审核疫苗的安全性均可接 受。46 有关成人使用 Vero 细胞灭活疫苗（IXIARO®）安全性研究的合并分析，发 现其耐受性和反应原性与安慰剂（仅含佐剂）或鼠脑灭活乙脑疫苗相当，只是鼠 脑灭活乙脑疫苗组的局部不良反应更为常见。严重局部反应率在 Vero 细胞灭活 2015, 90, 69–88 8 疫苗组、安慰剂组和鼠脑灭活乙脑疫苗组分别为 3.2%、3.1%和 13.8%。47接种首 剂一周内全身性不良事件的发生率在 3 组受试者间很接近（Vero 细胞灭活疫苗 组为 33%、安慰剂组为 31%，鼠脑灭活乙脑疫苗组为 29%）。在 4043 名受种者 中，最常见报告的免疫接种后不良事件（AEFIs）包括，头痛（19%）、肌痛（13%）、 疲劳（10%）、流感样疾病（9%）和恶心（5%）。 在一项研究中，Vero细胞灭活疫苗在 1411名 2月龄至 18岁的儿童中接种后， 其安全性资料与该研究中对照疫苗（7价肺炎球菌多糖结合疫苗和甲型肝炎灭活 疫苗）的安全性相当。1欧洲、美国和澳大利亚在市场引进 Vero细胞灭活疫苗后 12个月的上市后监测数据未发现任何需要特别关注的安全性问题（共计 25份报 告，AEFI 发生率为 10.1/10 万剂次，与其他新疫苗的 AEFI 发生率相当）。最常 见报告的 AEFIs为皮疹、发热和头痛。报告的严重 AEFI发生率为 1.6/10万剂次 （报告的 4 种严重 AEFI 为，神经炎、假性脑膜炎、口咽部痉挛和虹膜炎）。接 种 Vero细胞灭活疫苗后超敏反应的发生率为 3.6/10万剂次；相比之下，接种鼠 脑疫苗后超敏反应的发生率为 8.4/10万剂次。48,49 多项研究（涉及基础免疫、强化免疫和与其他疫苗同时接种）的数据表明减 毒活疫苗的安全性是可以接受的。50在泰国和韩国的数百名儿童中开展的研究审 查了该疫苗的安全性，发现接种后只有轻微的局部和全身反应。除了 2例 12–23 月龄儿童发热病例，无任何研究报道过严重的 AEFI或死亡。25, 26, 51在中国开展 的一项大型非盲法（开放）试验共纳入了 26,239 名受试者（对照组未使用安慰 剂或对照疫苗），不良事件的发生率在接种疫苗和未接种疫苗儿童间是相当的。52 由于乙脑疫苗在中国已广泛使用了 20 多年，迄今已积累了大量乙脑疫苗上 市后监测数据。中国药物安全评价监测中心曾于 2009年至 2012年开展了一项上 市后监测，共报告了 6024例 AEFI，其中 70例被认为是严重 AEFI。此类严重事 件包括热性惊厥、血小板减少性紫癜和脑炎/脑膜炎类疾病。在 9例脑炎病例中， 1例被认为与疫苗相关，而其他 8例被列入偶合疾病。共有 4名受种者记录为死 亡，经专家审核认为没有一例死亡与疫苗接种相关。GACVS审查了上述数据后 指出，虽没有疫苗安全信号方面的证据，但考虑到接种的疫苗已超过 7000 万剂 次，该 AEFI报告系统中所记录的不良事件数量还是非常低的。53 在儿童和成人中开展的各种研究（包括基础免疫、强化免疫和与其他疫苗同 时接种等问题）评价了重组活疫苗的安全性。12-18月龄儿童接种重组活疫苗的 安全性与接种其他已上市疫苗[乙脑减毒活疫苗、麻疹腮腺炎风疹联合疫苗 （MMR）、甲肝疫苗和水痘-带状疱疹疫苗]的安全性是相当的。1,30,54 2015, 90, 69–88 9 有报道指出，重组活疫苗在成人中接种后发生局部不良反应的几率远低于鼠 脑疫苗。此外，两者的耐受性和免疫原性也是相当的，大多数不良事件为轻度或 中度，并可在数天内缓解。接种该疫苗后一个月内报告的严重 AEFI有 2例（高 热，急性病毒性疾病），而 6个月随访中则未再接到 AEFI报告。55 就重组活疫苗而言，已开展了各种非临床和临床研究以确定其遗传稳定性、 回复为嗜神经病毒的风险低、受种者病毒血症水平低、不会经蚊子传播以及不会 在 JEV动物宿主中复制。56成人病毒血症持续时间短，滴度低。57无乙脑疫苗接 种史的儿童有低滴度的病毒血症，而在接受过乙脑疫苗基础免疫的儿童中则无可 检测出的病毒血症。50 与其他疫苗同时接种 Vero细胞灭活疫苗与甲型肝炎疫苗、与四价脑膜炎球菌结合疫苗以及与狂犬 病灭活疫苗在健康成人中单独或同时接种后，其血清阳转率是相当的，且未发现 安全性问题。58,59,60减毒活疫苗在 9 月龄婴儿中与麻疹疫苗同时接种，其免疫原 性或安全性在同日接种组与间隔一个月接种组间无显著差异，其血清阳转率均较 高：麻疹，91.8%（95%CI：87.3%―95.1%）；乙脑：90.5%（95%CI：85.9%―94.1%）。 22上市后监测也未发现减毒活疫苗与其他疫苗同时接种后存在安全性信号。61在 中国台湾 12-18月龄儿童中开展的一项研究将乙脑重组活疫苗与MMR疫苗同时 接种，所有抗原在接种后 6周均呈现相当的免疫应答；62不过，接种 1年后，乙 脑血清保护率在同时接种组略低[同时接种组：88.6%；在接种MMR之前或之后 接种重组活疫苗组：96.6%―98.8%]。同时接种并未对安全性或反应原性产生不 利影响（与分别接种相比），且未发现安全性问题。 乙脑疫苗的互换使用 鉴于目前各国正从使用鼠脑灭活疫苗过渡到使用较新出现的疫苗产品，因 此，接种过一剂次以上者有可能不只接种了一种疫苗产品。目前有关乙脑疫苗互 换使用的数据有限，相关研究寥寥无几，且参与者数量也很少。1不过，从现有 数据来看，既往接种过鼠脑疫苗者再接种 3种较新乙脑疫苗中的任何一种，均未 显现安全性问题。 基础免疫接种鼠脑疫苗者，如加种一剂 Vero 细胞灭活疫苗，可产生强烈的 回忆应答，且无严重的安全性信号。63,64接种 2或 3剂鼠脑灭活疫苗后再加种一 剂减毒活疫苗，也可出现强烈的回忆应答（无论受种者在接种加强剂次前是否有 可检测出的中和抗体）。1接种 2剂鼠脑灭活疫苗后再加种一剂重组活疫苗，未发 现与疫苗相关的严重不良事件和安全性问题，血清保护率在接种后 7 个月为 100%，4年为 97%。50,65 2015, 90, 69–88 10 关于特殊高危人群 有关免疫功能低下者接种乙脑灭活疫苗、减毒活疫苗或重组活疫苗的数据有 限。在一项针对未接受抗逆转录病毒治疗（ART）的艾滋病毒感染儿童的小规模 研究中，接种鼠脑灭活疫苗后未发现安全性问题，但其血清保护率约为非艾滋病 毒感染儿童的一半。66在另外一些针对正在接受 ART的艾滋病毒感染儿童的研究 中，血清保护率与 HIV阴性的儿童相当；抗体几何平均滴度（GMTs）较低，但 在可接受的范围内。67, 68, 69HIV阳性和阴性儿童间的接种后不良事件相似。此前 日本曾在肿瘤性疾病患儿中接种 2剂次的鼠脑疫苗，发现免疫应答在 7例肿瘤性 疾病患儿和 174 名健康或未患肿瘤性疾病的儿童中是相似的，且未报告不良事 件。70近期在造血干细胞移植后患者中进行了一项研究，受试者为移植≥2 年后 和在使用免疫抑制剂≥6 个月后接种乙脑减毒活疫苗者。71在接种乙脑疫苗前无 血清保护力的 18 名儿童中，9 名儿童在接种 1 个剂次后达到血清保护滴度（其 中仅 3例在≥12个月后仍具备持续的保护力），7例在接种 2个剂次后达到血清 保护滴度，2例则无应答。 目前尚无有关乙脑 Vero 细胞灭活疫苗、减毒活疫苗或重组活疫苗在孕妇中 使用的研究报道。在 IXIARO®Vero细胞（SA14-14-2）灭活疫苗的临床试验期间， 曾有 24名孕妇因疏忽而接种了疫苗，其后未见不良后果报告。72 疫苗接种的影响 几乎没有证据表明除人群接种疫苗外，其他干预措施（如：猪接种乙脑疫苗、 控制蚊媒的环境管理措施以及蚊媒的化学性控制措施）能够减少乙脑的疾病负 担。73蚊帐使用对减少其他蚊媒传染病的风险可能十分重要，但仅有一项研究表 明该措施对乙脑有一定的防护作用，而其他研究则没有显示蚊帐使用可减少乙脑 的风险。1 有关乙脑疫苗接种规划对于人群影响的数据显示，接种疫苗后乙脑病例显著 减少。1如乙脑高危人群达到并保持高乙脑疫苗接种率，即便动物宿主中仍存在 JEV 循环，人乙脑病例也会立即大幅下降。因人类是 JEV 的终末宿主，接种乙 脑疫苗对人畜共患病的传播和循环没有影响，因此，即使在仅观察到极少病例的 情况下，易感个体仍有罹患乙脑的风险。 有明确的证据表明：接种减毒活疫苗和鼠脑灭活疫苗对人群的乙脑疾病产生 显著影响；不过，到目前为止尚无 Vero 细胞灭活疫苗和重组活疫苗在这方面的 相关数据。2006 年至 2009 年，尼泊尔在部分地区对 1~15 岁儿童以及在其他地 区对年龄≥1岁龄的人群开展了大规模的乙脑疫苗接种运动，并达到了高接种率 （目标人口的 94%）。742004年至 2009年的监测数据显示：在大规模疫苗接种运 2015, 90, 69–88 11 动之后，经实验室确诊的乙脑发病率为 1.3/10万，即，比预计的不开展大规模疫 苗接种运动的乙脑发病率 4.6/10 万降低了 72%。发病率差异最大的地区是高危 地区以及疫苗接种对象覆盖了所有≥1岁人口的地区。 成本效果 已有多个国家对接种乙脑减毒活疫苗和灭活疫苗的成本效果开展过评估。75, 76, 77,78,79,80通过接种乙脑疫苗，避免一个病例的费用自 1200美元（中国，减毒活 疫苗已纳入常规免疫接种规划 80）至 21928美元（印度，先使用鼠脑灭活疫苗开 展大规模疫苗接种运动，继之将疫苗纳入常规免疫规划 79）不等。挽回每个 DALY 的费用自 22美元（柬埔寨，减毒活疫苗已纳入常规免疫规划 76）至 1247美元（印 度，先使用鼠脑灭活疫苗开展大规模免疫接种运动，继之将疫苗纳入常规免疫规 划 79）不等。依据世卫组织的标准衡量，一剂次乙脑减毒活疫苗接种极具成本效 果，或者说，可节约成本。 尽管成本效果研究在很大程度上取决于诸如疾病发病率和疫苗价格等参数， 但已证实多个乙脑疫苗接种策略具有成本效果或极具成本效果。 世卫组织的立场 一般性建议 在所有视乙脑为公共卫生优先问题的地区，乙脑疫苗接种应纳入国家免疫规 划。即便乙脑确诊病例的数量少，只要有适合乙脑传播的环境，即，存在动物宿 主、生态条件有利于病毒传播以及毗邻已知有乙脑传播的其他国家或地区，都应 考虑接种乙脑疫苗。辅助性干预措施（如蚊帐使用和蚊媒控制措施）不应影响儿 童乙脑疫苗接种工作。 由于乙脑疫苗接种并不能诱导群体免疫，故高危人群应达到并保持高疫苗接 种率。这样将可以基本消除人乙脑疾病，尽管病毒仍在动物传播环中持续循环。 在乙脑地方性流行区，最有效的免疫接种策略是：针对主要的目标人群（依 当地的流行病学情况而定，一般为<15岁儿童），开展一次大规模免疫接种运动， 继之将乙脑疫苗纳入儿童常规免疫规划。这一策略产生的公共卫生影响比单独采 用其中的一项更大，因为大规模免疫接种运动可在年龄跨度较大的易感人群中迅 速降低疾病发病率。如有可能，大规模免疫接种运动应避开乙脑高发期，以便在 乙脑传播高峰前尽可能多地预防病例发生，同时也可减少“乙脑病例与疫苗接种 相关联”的怀疑。如果乙脑疾病负担在较大的年龄组很高，也可考虑在这些年龄 组人群中接种疫苗。 2015, 90, 69–88 12 建议采用以下乙脑疫苗接种的剂量程序和年龄。对于下列任何一种疫苗，目 前尚未明确在乙脑地方性流行区是否需要加种一个加强剂次。 Vero细胞灭活疫苗：基础免疫依据疫苗生产厂商的建议（不同产品间不 同），一般在乙脑地方性流行区为≥6月龄开始接种基础免疫剂次，接种 2剂次，间隔 4周 减毒活疫苗：≥8月龄，接种 1剂次 重组活疫苗：≥9月龄，接种 1剂次 应尽可能以本立场文件所讨论的较新一代的乙脑疫苗取代鼠脑灭活疫苗。在 一些国家，鼠脑灭活疫苗可能继续用于防控乙脑，但总体而言，这些疫苗制品与 较新的乙脑疫苗相比，由于其反应原性较高，因此安全性相对较差。其他的缺点 还有生产的不稳定性、成本问题、需接种的剂次数较多以及需要接种加强剂次。 虽然目前缺乏综合性的有关所有可能的乙脑疫苗与其他常规疫苗组合接种 后的免疫原性/有效性和安全性的数据，但出于接种规划的考虑，乙脑疫苗与其 他疫苗同时接种目前来看是可以接受的，即便在大规模免疫接种运动中也是如 此。 有关乙脑暴发时开展疫苗应急接种运动的价值尚无研究。如果暴发发生在一 个尚未引进乙脑疫苗接种的国家或地区，需评估立即采取疫苗应急接种是否合 适，包括考虑诸如暴发的规模、应急行动的及时性、受影响的人群和规划疫苗接 种活动的能力。由于需要迅速产生保护性抗体，应使用单剂次减毒活疫苗或重组 活疫苗。如针对乙脑暴发开展疫苗应急接种，之后应即制订计划，在常规免疫规 划中引进乙脑疫苗。 针对特殊高危人群的建议 免疫功能低下者 乙脑灭活疫苗可用于免疫功能低下者，包括艾滋病毒感染者，但他们的免疫 应答水平可能低于免疫功能正常者。对于免疫功能低下者，应优先使用 Vero 细 胞灭活疫苗（而非减毒活疫苗或重组活疫苗）。艾滋病毒检测不是接种疫苗的先 决条件。 孕妇和哺乳期妇女 如乙脑风险大，导致孕妇接种乙脑疫苗确有必要时，则基于“应避免孕妇 使用活疫苗，尤其是在有其他类型可替代的疫苗供使用时”这一总的风险预防原 则，应优先使用 Vero细胞灭活疫苗（而非减毒活疫苗或重组活疫苗）。妊娠试验 2015, 90, 69–88 13 不是接种乙脑疫苗的先决条件。因疏忽而接种了乙脑减毒活疫苗或重组活疫苗不 是孕妇终止妊娠的指征。 医疗卫生工作者 一般来说，医疗卫生工作者并非罹患乙脑的高危人群。不过，在乙脑地方性 流行区工作者（如蚊媒控制人员），发生乙脑的风险较高，应接种乙脑疫苗。 旅行者 建议在乙脑传播季节前往乙脑地方性流行区并广泛暴露于室外的旅行者接 种乙脑疫苗。移居乙脑地方性流行区者应接种乙脑疫苗。有关旅行者接受乙脑疫 苗基础免疫后远期保护力的数据仍在继续收集。目前仅有在非乙脑地方性流行区 儿童中开展研究所获得的非常有限的数据，且很难外推乙脑地方性流行国家的数 据。在这些国家，自然的免疫加强或其他因素可能会有影响。目前，供来自非乙 脑地方性流行国家的旅行者使用的乙脑疫苗通常是 Vero 细胞灭活疫苗和重组活 疫苗。对于 Vero细胞灭活疫苗，如受种者系成人且有进一步暴露于 JEV的风险， 现有数据支持在完成基础免疫 1年后应加种一个加强剂次。对于重组活疫苗，现 有的数据并未提示需要在成人中加种一个加强剂次。对于任何一种疫苗用于乙脑 地方性流行区儿童接种，目前尚无公开的可获得的远期数据。 监测 需要进一步加强监测，以评估乙脑的疾病负担、为疫苗接种策略提供信息、 发现突破病例、监测疫苗安全性、监督乙脑疫苗的影响和有效性，以及评估是否 为消除免疫空白需要接种加强剂次。13 鼓励所有乙脑地方性流行国家至少建立哨点监测并结合开展乙脑病例实验 室确诊工作。这也将有助于有关部门做出是否引进乙脑疫苗的决定。虽然世卫组 织推荐建立综合性的乙脑监测系统，但在一些相关系统尚很薄弱但又已出现乙脑 病例的国家，应尽快引进乙脑疫苗。综合性的数据有助于确定目标人群的年龄组 和最高危的区域；这在考虑分阶段或在亚国家层面引进疫苗时尤其重要。针对国 家/区域特定的成本效果分析可为乙脑疫苗引进的决策提供有用的信息。 急性脑炎综合征（AES）监测对于了解所有脑炎的病因十分有用。即便缺乏 乙脑确诊数据，报告 AES 病例对于证实乙脑疫苗接种规划的影响也很有价值。 不过，如果监测显示乙脑疫苗接种规划对于 AES 的影响小，则可能反映非乙脑 AES病例的疾病负担较高。鉴于 AES在一些国家成人中的疾病负担，应考虑在 监测系统针对所有年龄组收集病例。 2015, 90, 69–88 14 研究的重点 以下乙脑研究的空白或问题有待进一步解决： 有的疫苗在某些人群中使用后的具体数据仍然缺失（例如，低龄儿童旅行者 的远期数据；成人中减毒活疫苗的免疫原性和安全性方面的数据）。孕妇和 HIV 感染者的登记工作也十分重要。 远期免疫原性研究可为制订最佳的剂量程序提供信息，藉以为受种者提供远 期保护。远期保护力在不同地区可存在差异（依当地自然加强免疫或其他因素而 定）。对于较新的疫苗而言，开展其效果和影响的研究尤其重要。 需要开发标准化的中和试验试剂。进一步推动开发灵敏、特异、价格可承受 的商业用血清学检测方法，以确保在乙脑地方性流行国家能够开展诊断试验。 1 关于乙脑疫苗的背景文件-SAGE工作组。见 http://www.who.int/immunization/ sage/meetings/2014/october/ 1JE_Vaccine_ Background_ Paper.pdf? ua=1, 访问日期：2014年 11月）。 2 Campbell GL et al. Estimated global incidence of Japanese encephalitis: a systematic review. Bull World Health Organ. 2011;89(10):766–774。 3 Mathers CD et al. Measuring the burden of neglected tropical diseases: the global burden of disease framework. PLoS Negl Trop Dis,2007;1(2) e114. 4 Hossain MJ et al. Hospital-based surveillance for Japanese encephalitis at four sites in Bangladesh, 2003-2005. Am J Trop Med Hyg, 2010;82(2):344–349. 5 Liu W et al. Risk factors for Japanese encephalitis: a case-control study. Epidemiol Infect, 2010; 138(9):1292– 1297. 6 Partridge J et al. Endemic Japanese encephalitis in the Kathmandu valley, Nepal. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(6):1146–1149. 7Kumari R et al. First indigenous transmission of Japanese Encephalitis in urban areas of National Capital Territory of Delhi, India. Trop Med Int Health. 2013;18(6):743–749. 8 Griffiths MJ et al. Japanese encephalitis virus infection. In Tselis A, Booss J, editors. Handbook of Clinical Neurology. Vol 123 (3rd series) Neurovirology, pp. 551–576. 9 Schuh AJ et al. Phylogeography of Japanese encephalitis virus: genotype is associated with climate.PLoSNegl Trop Dis,2013;7(8):e2411. 10 Halstead S et al. Japanese Encephalitis Vaccines. In Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines 6th: Saunders Elsevier; 2013, pp. 312–351. 11 Solomon T et al. Seizures and raised intracranial pressure in Vietnamese patients with Japanese encephalitis. Brain: a journal of neurology, 2002;125:1084–1093. 12 Hills S et al. Japanese Encephalitis Core Working Group. Evidence and rationale for the World Health Organization recommended standards for Japanese encephalitis surveillance. BMC Infect Dis,2009;9:214. 13 WHO guidelines for JE surveillance: 见 http://whqlibdoc.who.int/hq/2003/who_v&b_03.01.pdf, 访问日期： 2014年 11月。 14 Rao PN. Japanese encephalitis. Indian Pediatr,2001;38: 1252–1264. 15 Tauber et al. Safety and immunogenicity of a Vero-cell-derived, inactivated Japanese encephalitis vaccine: a non-inferiority, phase III, randomised controlled trial. Lancet,2007;370: 1847–1853. 2015, 90, 69–88 15 16 Public assessment summary report update –ublic assessment summary report update (Purified Inactivated Vaccine-Adsorbed) JEEV®. 见 http://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/pq_266_je_1dose_ biologicale_updated_vpsar.pdf, 访问日期：2014年11月. 17 原代地鼠肾细胞灭活疫苗已不再生产。 18 Hombach J et al. Report on a WHO consultation on immunological endpoints for evaluation of new Japanese encephalitis vaccines, WHO, Geneva, 2-3 September, 2004. Vaccine,2005;23(45):5205–5211. 19 Kaltenböck A et al. Immunogenicity and safety of IXIARO (IC51) in a Phase II study in healthy Indian children between 1 and 3 years of age. Vaccine,2010;28(3):834–839. 20 Dubischar-Kastner K et al. Safety and Immunogenicity of the Inactivated Japanese Encephalitis Vaccine IXIARO®, IC51, in Filipino Children Aged 2 Months to <18 Years. 提交于亚太旅行卫生会议, 2012. 21 科研证据分级–表 I: 生活在乙脑流行区受种者接种 2 剂次（基础免疫）Vero 细胞灭活疫苗后在预防乙 脑 方 面 有 何 效 果 ？ 见 ： http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_inactivated_ effectiveness.pdf。 22 Victor J et al. Corrigendum to “Comparison of the immunogenicity and safety of measles vaccine administered alone or with live, attenuated Japanese encephalitis SA 14-14-2 vaccine in Philippine infants.” Vaccine, 2014;32(2): 306–308. 23 Zaman K et al. Lot-to-lot consistency of live attenuated SA 14-14-2 Japanese encephalitis vaccine manufactured in a good manufacturing practice facility and non-inferiority with respect to an earlier product. Vaccine,2014;32(46):6061–6066. 24 科研证据分级–表 II:生活在乙脑流行区的受种者接种减毒活疫苗后在预防乙脑方面有何效果？见： http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_attenuated_effectiveness.pdf. 25 Feroldi E et al. Primary immunization of infants and toddlers in Thailand with Japanese encephalitis chimeric virus vaccine in comparison with SA14-14-2: a randomized study of immunogenicity and safety. Pediatr Infect Dis J,2014;33(6):643–649. 26 Kim DS et al. A randomized study of the immunogenicity and safety of Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) in comparison with SA 14-14-2 vaccine in children in South Korea. 8th World Congress of the World Society for Pediatric Infectious Diseases (WSPID),2013, Cape Town, South Africa. 27 Bista MB et al. Efficacy of single-dose SA 14-14-2 vaccine against Japanese encephalitis: a case control study. Lancet,2001;358(9284):791–795. 28 Ohrr H et al. Effect of single dose of SA 14-14-2 vaccine 1 year after immunisation in Nepalese children with Japanese encephalitis: a case-control study. Lancet,2005;366(9494):1375–1378. 29 Feroldi E et al. Single-dose, live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in children aged 12–18 months: randomized, controlled phase 3 immunogenicity and safety trial. Hum Vaccin Immunother,2012;8(7):929–937. 30 Feroldi E et al. Memory immune response and safety of a booster dose of Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) in JE-CV-primed children. Hum Vaccin Immunother.2013;9(4):889–897. 31 科研证据分级–表 III:生活在乙脑流行区的受种者接种嵌合体活疫苗后在预防乙脑方面有何效果？见 http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_chimeric_effectiveness.pdf. 32 Schuller E et al. Comparison of a single, high-dose vaccination regimen to the standard regimen for the investigational Japanese encephalitis vaccine, IC51: a randomized, observer-blind, controlled Phase 3 study. Vaccine, 2009;27(15):2188–2193. 33 Dubischar-Kastner K, et al. Long-term immunity and immune response to a booster dose following vaccination with the inactivated Japanese encephalitis vaccine IXIARO, IC51. Vaccine,2010;28(32):5197–5202. 34 Eder S et al. Long term immunity following a booster dose of the inactivated Japanese Encephalitis vaccine IXIARO®, IC51. Vaccine,2011;29(14):2607–2612. 35 科研证据分级–表 IV:生活在乙脑流行区的受种者接种 Vero细胞灭活疫苗后是否有必要接种一个加强剂 次？见 http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_inactivated_booster.pdf 36 Dubischar-Kastner K et al. Long Term Immunity and Safety Following Vaccination with inactivated Japanese Encephalitis Vaccine in a Pediatric Population in Non endemic Countries. 向第 14届国际旅行医学大会（2015 年 5月）提交的发言稿。 37 Dubischar-Kastner K et al. 24-Months Antibody Persistence in Children With and Without a Booster Dose of an Inactivated Japanese Encephalitis Vaccine, JE-VC, IC51. 北欧旅行医学大会的发言稿（2014年）。 38 PRNT50使用 LLC-MK2细胞中非同源性的 Beijing-1株。 2015, 90, 69–88 16 39 Determining Long-Term Safety and Efficacy of Japanese Encephalitis Vaccine When Given With Measles Vaccine. 见 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00412516?term=Nct00412516&rank=1, 访问日期：2015 年 2月。 40 Feroldi E. Immunogenicity after one dose of IMOJEV in naïve toddlers and children primed with MBDV. ACPID 2014. 41 Sohn YM et al. A 5-year follow-up of antibody response in children vaccinated with single dose of live attenuated SA14-14-2 Japanese encephalitis vaccine: immunogenicity and anamnestic responses. Vaccine,2008;26(13):1638–1643. 42 科研证据分级–表 V: 生活在乙脑流行区的受种者接种减毒活疫苗后是否有必要接种一个加强剂次？见 http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_live_attenuated_booster.pdf。 43 Tandan JB et al. Single dose of SA 14-14-2 vaccine provides long-term protection against Japanese encephalitis: a case-control study in Nepalese children 5 years after immunization. Vaccine,2007;25(27):5041–5045. 44Nasveld PE et al. Long term immunity to live attenuated Japanese encephalitis chimeric virus vaccine: randomized, double-blind, 5-year phase II study in healthy adults. Hum Vaccin,2010;6(12):1038–1046. 45 科研证据分级–表VI: 生活在乙脑流行区的受种者接种单剂次重组活疫苗后是否有必要接种一个加强剂 次？见 http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_live_recombinant_booster.pdf。 46 Japanese encephalitis （ JE) vaccines. 见 http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/japanese_ encephalitis/en/,访问日期：2015年 2月）。 47 Dubischar-Kastner K et al. Safety analysis of a Vero-cell culture derived Japanese encephalitis vaccine, IXIARO (IC51), in 6 months of follow-up. Vaccine,2010;28(39):6463–6469. 48 Schuller E et al. Safety profile of the Vero cell-derived Japanese encephalitis virus (JEV) vaccine IXIARO®. Vaccine,2011;29(47):8669–8676. 49 科研证据分级 –表 VII:接种 Vero 细胞灭活疫苗后发生严重不良事件的风险有多大？见 http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_inactivated.pdf. 50 Chokephaibulkit K et al. Safety and immunogenicity of a single administration of live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in previously primed 2- to 5-year-olds and naive 12- to 24-month-olds: multicenter randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J,2010;29(12):1111–1117. 51 科研证据分级–表 VIII:接种减毒活疫苗后发生严重不良事件的风险有多大？见 http://www.who.int/ immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_attenuated.pdf。 52 Liu ZL. Short-term safety of live attenuated Japanese encephalitis vaccine (SA14-14-2): results of a randomized trial with 26,239 subjects. J Infect Dis,1997;176(5):1366–1369. 53 见 No. 7, 2014, pp. 53–60。 54 科 研 证 据 分 级 – 表 IX ： 接 种 重 组 活 疫 苗 后 发 生 严 重 不 良 事 件 的 风 险 有 多 大 ？ 见 http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_recombinant.pdf。 55 Torresi J et al. Immunogenicity, safety and tolerability in adults of a new single-dose, live-attenuated vaccine against Japanese encephalitis: Randomised controlled phase 3 trials. Vaccine,2010;28(50):7993–8000. 56 Guy B et al. Preclinical and clinical development of YFV 17D-based chimeric vaccines against dengue, West Nile and Japanese encephalitis viruses. Vaccine,2010;28(3):632–649. 57 Monath TP et al. Chimeric live, attenuated vaccine against Japanese encephalitis (ChimeriVax-JE): phase 2 clinical trials for safety and immunogenicity, effect of vaccine dose and schedule, and memory response to challenge with inactivated Japanese encephalitis antigen. J Infect Dis, 2003;188(8):1213–1230. 58 Kaltenböck A et al. Safety and immunogenicity of concomitant vaccination with the cell-culture based Japanese Encephalitis vaccine IC51 and the hepatitis A vaccine HAVRIX1440 in healthy subjects: A single-blind, randomized, controlled Phase 3 study. Vaccine, 2009;27(33):4483–4489. 59 Alberer M et al. Co-administration of a meningococcal glycoconjugate ACWY vaccine with travel vaccines: A randomized, open-label, multi-center study. Travel Med Infect Dis.2014. 60 Jelinek T et al. Immunogenicity and safety of an accelerated dosing regimen of Japanese Encephalitis inactivated absorbed vaccine for travelers: A phase III randomized study in healthy adults。摘要 P 2.9，提交于第 5届北欧旅行医学会议（2014年，挪威）。 61 Liu Y et al. Safety of Japanese encephalitis live attenuated vaccination in post-marketing surveillance in Guangdong, China, 2005-2012. Vaccine,2014;32(15):1768–1773. 62 Huang LM et al. Concomitant administration of live attenuated Japanese encephalitis chimeric virus vaccine 2015, 90, 69–88 17 (JE-CV) and measles, mumps, rubella (MMR) vaccine: Randomized study in toddlers in Taiwan. Vaccine.2014;32(41):5363–5369. 63 Erra EO et al. A single dose of Vero cell-derived Japanese encephalitis (JE) vaccine (Ixiaro) effectively boosts immunity in travelers primed with mouse brain-derived JE vaccines. Clin Infect Dis,2012;55(6):825–834. 64 Woolpert T et al. Immunogenicity of one dose of Vero cell culture-derived Japanese encephalitis (JE) vaccine in adults previously vaccinated with mouse brain-derived JE vaccine. Vaccine,2012;30(20):3090–3096. 65 Feroldi E et al. Long-term neutralizing antibody following a booster dose of JE-CV (IMOJEV®), a novel live attenuates Japanese encephalitis vaccine, in children previously primed with a JE vaccine.第 4届 ASVAC, 2013年。 66 Rojanasuphot S et al. Response to JE vaccine among HIV-infected children, Bangkok, Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health,1998;29(3):443–450. 67 Puthanakit T et al. Japanese encephalitis vaccination in HIV-infected children with immune recovery after highly active antiretroviral therapy. Vaccine,2007;25(49):8257–8261. 68 Puthanakit T et al . A 3-year follow-up of antibody response in HIV-infected children with immune recovery vaccinated with inactivated Japanese encephalitis vaccine. Vaccine,2010;28(36):5900–5902. 69 Chokephaibulkit K et al. A comparative study of the serological response to Japanese encephalitis vaccine in HIV-infected and uninfected Thai children. Vaccine,2010;28(20):3563–3566. 70 Yamada A et al. Trial of inactivated Japanese encephalitis vaccine in children with underlying diseases. Vaccine,1986;4(1):32–34. 71 Pakakasama S et al. Immunogenicity of a live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in children and adolescents after hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 2014;49(10):1307–1309. 72 EMEA. European Public Assessment Summary Report, 2009。见 http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/001016/WC500036359.pdf, 访问日期：2015年 2月。 73 Erlanger TE et al. Past, present, and future of Japanese encephalitis. Emerg Infect Dis,2009;15(1):1–7. 74 Upreti SR et al. Estimation of the impact of a Japanese encephalitis immunization program with live, attenuated SA 14-14-2 vaccine in Nepal. Am J Trop Med Hyg,2013;88(3):464–468. 75 Yin Z et al; Guizhou JE Study Group. An economic evaluation of the use of Japanese encephalitis vaccine in the expanded program of immunization of Guizhou province, China. Vaccine,2012;30(37):5569–5577. 76 Touch S et al. A cost-effectiveness analysis of Japanese encephalitis vaccine in Cambodia. Vaccine,2010;28(29):4593–4599. 77 Liu W et al. Cost-effectiveness of Japanese encephalitis (JE) immunization in Bali, Indonesia. Vaccine, 2008;26(35):4456–4460. 78 Siraprapasiri T et al. Cost benefit analysis of Japanese encephalitis vaccination program in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health,1997;28(1):143–148. 79 Suraratdecha C et al. A cost-effectiveness analysis of strategies for controlling Japanese encephalitis in Andhra Pradesh, India. J Pharm Fin, Econ & Policy,2006;15:21. 80 Ding D et al. Cost-effectiveness of routine immunization to control Japanese encephalitis in Shanghai, China. Bull World Health Organ. 2003;81(5):334–342.

1 Еженедельный эпидемиологический бюллетень 27 февраля 2015, 90-й год издания №9, 2015, 90, 69-88 http://www.who.int/wer Вакцины против японского энцефалита: Документ по позиции ВОЗ – февраль 2015 Вступление В соответствии с своими полномочиями предоставлять государствам-членам ВОЗ информацию по политике в области здравоохранения ВОЗ публикует серию регулярно обновляемых документов с изложением позиции организации в отношении вакцин и их комбинаций против болезней, имеющих значение для международного здравоохранения. Эти документы, которые касаются, в основном, использования вакцин в широкомасштабных программах иммунизации, обобщают основную информацию по соответствующим болезням и вакцинам и дают заключение по текущей позиции ВОЗ относительно их использования в глобальном контексте. Документы рассматриваются международными экспертами и сотрудниками ВОЗ, затем изучаются и утверждаются Стратегической консультативной группой экспертов ВОЗ (СКГЭ) по иммунизации (http://www.who.int/immunization/sage/en). Для систематической оценки качества имеющихся данных используется методология GRADE. Описание процесса разработки документа по позиции ВОЗ в отношении вакцин можно найти на сайте: http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf. Документы по позиции ВОЗ в основном предназначены для использования сотрудниками национальных органов здравоохранения и руководителями программ иммунизации. Они также могут представлять интерес для международных финансирующих агентств, консультативных групп по вакцинам, производителей вакцин, медицинской общественности, научных изданий и населения. Этот обновленный документ по позиции ВОЗ в отношении вакцин против японского энцефалита (ЯЭ) заменяет документ по позиции ВОЗ по этому вопросу 2006 года; в нем содержится новая информация относительно доступности, безопасности, иммуногенности и эффективности вакцин против ЯЭ и продолжительности защиты, которую они обеспечивают. Также в этом документе содержатся новые обобщённые данные в отношении глобальной распространенности и бремени заболевания, вызываемого ЯЭ и соображения по поводу экономической эффективности относительно вакцинации против ЯЭ. Рекомендации по использованию вакцин против ЯЭ обсуждались на заседании СКГЭ в октябре 2014 года; данные, представленные на этом совещании, можно найти на сайте: http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index.html . Общие сведения Эпидемиология Японский энцефалит (ЯЭ) является трансмиссивным вирусным зоонозом. Вирус ЯЭ (ВЯЭ) является основной причиной возникновения вирусных энцефалитов в Азии. ЯЭ встречается практически во всех странах Азии с умеренным, субтропическим или тропическим климатом, он также проникает в новые территории в результате завоза инфицированных переносчиков. В настоящее время по оценке риску заражения ЯЭ подвергается 3 миллиарда человек, проживающих в 24 странах, в основном в регионах 2 ВОЗ для стран Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана1. ВЯЭ передается преимущественно комарами Culex и циркулирует в природных очагах среди свиней и болотных птиц. Culex tritaeniorhynchus, являющийся наиболее значимым переносчиком, порождает потомство в прудах и заводненных рисовых полях и кусает в основном в ночное время. В связи с наличием резервуаров среди животных, ВЯЭ не может быть элиминирован, но заболевание может потенциально контролироваться при помощи плановой вакцинации людей в эндемичных территориях. Люди считаются окончательными хозяевами, так как виремия слишком мала для того, чтобы была возможна дальнейшая передача инфекции. В районах с умеренным климатом период передачи ВЯЭ обычно начинается в апреле или мае и продолжается до сентября или октября. В тропических и субтропических территориях передача меньше подвержена сезонным колебаниям или усиливается с началом сезона дождей. Там, где ирригация позволяет, комары размножаются в течение всего года, передача инфекции может происходить даже и в сухой сезон. Так как эпиднадзор за ЯЭ во многих странах организован не достаточно хорошо и лабораторное подтверждение проблематично, истинные масштабы и распространенность вируса, а также бремя болезни изучены не достаточно. По оценкам, не смотря на достаточное наличие доступной вакцины, ежегодно наблюдается 67 900 клинических случаев ЯЭ и приблизительно от 13 600 до 20 400 случаев смерти, и общий показатель заболеваемости в 24 странах, входящих в группу риска в отношении ЯЭ, составляет 1,8 / 100 000.2 Хотя инфекция широко распространена, тяжелые формы заболевания редки, но они могут быть разрушительными, являясь причиной высокого показателя остаточной нетрудоспособности [709 000 лет жизни, скорректированных на нетрудоспособность (DALY)].3 Ежегодная заболеваемость ЯЭ значительно различается как между, так и внутри пораженных стран. В эндемичных странах, многие из которых уже имеют программы вакцинации против ЯЭ, ежегодная заболеваемость также варьируется по возрастным группам. Общая ежегодная заболеваемость в эндемичных странах составляет 5,4 / 100 000 в возрастной группе от 0 до 14 лет и 0,6 / 100 000 среди лиц в возрасте ≥ 15 лет.2 Эти показатели скрывают значительные колебания в регистрируемой заболеваемости по регионам, в которых заболеваемость среди более молодой возрастной группы оценивается, как 12,6 / 100 000 в ряде территорий с высокой заболеваемостью (например, в некоторых регионах Китая и Корейской народно-демократической Республики). В то время как ЯЭ традиционно считается детской болезнью, инфекция может наблюдаться во всех возрастных группах, особенно когда вирус появляется в новых территориях, где население еще не имеет иммунитета. Поскольку число случаев заболевания среди детей снижается в результате эффективного осуществления программ вакцинации, часто происходит сдвиг в сторону большего числа случаев заболевания среди невакцинированных лиц более старшего возраста. Данные, полученные из некоторых стран, дают право полагать, что значительная часть взрослого населения все еще остается восприимчивой к этой инфекции. В некоторых странах, таких как Бангладеш, в которой нет программы вакцинации против ЯЭ, более 50% случаев заболевания наблюдается среди взрослых.4 Факторы риска в отношении ЯЭ включают проживание в непосредственной близости от рисовых полей и семьи или соседей, в собственности которых имеются свиньи.5 ЯЭ является преимущественно, но не исключительно, заболеванием сельской местности. Случаи заболевания выявлены в городах, таких как Катманду и Нью-Дели, при отсутствии посещений сельской местности6,7, что предполагает возможное расширение ареала передачи ВЯЭ в связи с изменением структуры землепользования или адаптации переносчика. 3 Возбудитель ВЯЭ представляет собой одноцепочный РНК-содержащий вирус, являющийся одним из 70 видов вирусов Flavivirus семейства Flaviviridae. ВЯЭ по своим антигенным свойствам связан с вирусами Западно-нильского энцефалита, энцефалита долины Мюрре и вирусом энцефалита Сент-Луис. ВЯЭ подразделяется на 5 генотипов. Основные генотипы ВЯЭ варьируют в плане географического распространения, но не все они относятся к одному серотипу и сходны в отношении вирулентности и предпочтений в отношении хозяина8. В то время как преимущественно циркулирующим генотипом является 3-й генотип, отмечается сдвиг в сторону циркуляции генотипа 19. Гликопротеиновая оболочка ВЯЭ содержит основные эпитопы, распознаваемые нейтрализующими антителами. Заболевание Большинство случаев инфицирования ВЯЭ протекает бессимптомно. Тяжелые случаи заболевания по оценкам встречаются 1 на 250 случаев инфицирования ВЯЭ10. После инкубационного периода, продолжительность которого составляет 4-14 дней появляются клинические симптомы, чаще всего это внезапное возникновение высокой температуры, озноб, головная боль, миалгия, спутанность сознания и опистотонус, также может возникать острый вялый паралич. Судороги случаются в >75% случаев среди детей, хотя менее часто среди взрослых.11 Доминирующими первоначальными симптомами у детей могут быть желудочно-кишечные боли и рвота. Заболевание может быстро прогрессировать и привести к развитию тяжелого энцефалита с психическими нарушениями, общими или очаговыми неврологическими нарушениями, а также к прогрессирующей потере сознания с переходом в кому. Пациентам может понадобиться искусственное дыхание. Среди тяжелых случаев, около 30% выживших пациентов имеют серьезные остаточные неврологические, психосоциальные, интеллектуальные и/или физические ограничения трудоспособности, причем более высокие показатели подобных последствий регистрируются среди детей. Показатель летальности среди клинических случаев по оценкам составляет примерно 20-30%, причем среди детей младшего возраста (<10 лет) имеется большой риск возникновения тяжелых форм заболевания и более высокий показатель летальности. 10 Естественно приобретенный иммунитет Считается, что перенесенная инфекция ВЯЭ создаёт пожизненный иммунитет. Различные флавивирусы индуцируют формирование перекрестных антител. Предыдущие заболевания, вызванные соответствующими флавивирусами могут способствовать перекрестной защите и снижению заболеваемости, и тяжести течения инфекции при последующем инфицировании ВЯЭ, хотя имеющиеся данные по этому вопросу ограничены.8 Диагноз Поскольку ЯЭ клинически невозможно отличить от энцефалитов, вызванных другими причинами, случаи синдрома острого энцефалитного (СОЭ) или случаи подозрительные в 4 отношении ЯЭ должны пройти лабораторное тестирование. Предпочтительным методом лабораторного подтверждения по рекомендации ВОЗ является определение специфических для ВЯЭ антител класса IgM в одной пробе спинномозговой жидкости (СМЖ) или сыворотке крови, с использованием метода ELISA. Проба сыворотки крови должна быть получена при поступлении. Первая проба сыворотки крови может быль получена рано, до того как организм начнет индуцировать антитела. Если результат тестирования первой пробы негативный в отношении специфических для ВЯЭ антител класса IgM, необходимо взять вторую пробу для проведения тестирования при выписке или на 10-ый день после начала заболевания (обычно через 7 дней после поступления) или же при наступлении смерти. В высоко эндемичных в отношении ЯЭ территориях, где имеется большое число бессимптомных случаев инфицирования ВЯЭ, специфические для ВЯЭ антитела класса IgM могут присутствовать в сыворотке крови пациентов с СОЭ не обусловленного ЯЭ: чтобы исключить ВЯЭ, как причину, рекомендуется, по возможности, собирать в стерильных условиях и тестировать пробы СМЖ всех пациентов с СОЭ. Антитела класса IgM индуцированные недавно проведённой вакцинацией против ЯЭ могут определяться в сыворотке крови, но не в СМЖ. Поэтому, проведение тестирования только сыворотки крови у недавно вакцинированного против ЯЭ пациента может привести к неверному определению ВЯЭ в качестве причины заболевания, принимая важность тестирования СМЖ.12 Другими методами диагностики, приемлемыми для использования в полевых условиях являются реакция торможения гамагглютинации (РТГА) и реакция нейтрализации по подавлению бляшкообразования (PRNT), проводимые в парных сыворотках с целью демонстрации значительного повышения количества специфичных для ВЯЭ антител. Более детальную информацию относительно диагностикумов для эпиднадзора можно найти в руководстве ВОЗ по эпиднадзору за ЯЭ. 13 Лечение Нет специфического антивирусного лечения ЯЭ. Поддерживающая терапия имеет важное значение, так как она позволяет ослабить симптомы заболевания и стабилизировать состояние пациента. Основной причиной смертности при ЯЭ является аспирация, судороги, повышение внутричерепного давления и гипогликемия.14 Вакцины В настоящее время приблизительно 15 используемых вакцин против ЯЭ получены на основе генотипа 3 штаммов вируса. Вакцины против ЯЭ делятся на 4 группы: инактивированные вакцины, полученные в культуре мозговых клеток мышей; инактивированные вакцины, полученные в культуре мозговых клеток Vero; живые аттенуированные вакцины и живые рекомбинантные (химерические) вакцины. В документе по позиции ВОЗ 2006 года утверждалось, что вакцины, полученные в культуре мозговых клеток мышей, должны быть постепенно заменены вакцинами против ЯЭ нового поколения, принимая по внимание их преимущества в отношении безопасности. Данный документ по позиции ВОЗ сконцентрирован на вакцинах против ЯЭ нового поколения, которые в настоящее время доступны во всем мире. Иммуногенность, действенность и безопасность инактивированных вакцин, полученных в культуре клеток Vero, живых аттенуированных и живых рекомбинантных вакцин против ЯЭ были оценены на основе систематических поисков имеющихся данных. 5 Инактивированные вакцины, полученные в культуре клеток Vero: Инактивированная вакцина, полученная в культуре клеток Vero, представляет собой вакцину, содержащую в качестве адъюванта квасцы (штамм SA 14-14-2, аттенуированный, IXIARO® и JESPECT®), была лицензирована в 2009 году на основании того, что она не уступает в отношении иммуногенности уже доказавшей свою эффективность вакцине против ЯЭ, полученной в культуре мозговых клеток мышей15. Вакцина лицензирована в нескольких странах. Производство этой вакцины было передано в соответствии с технологическим соглашением другому производителю, и вакцина была лицензирована в 2012 году в Индии (JEEV®) и после этого в некоторых других странах Азии.16 Другие инактивированные вакцины, полученные в культуре клеток Vero, производятся в Китае, Индии и Японии, используя различные штаммы вируса;17 эти вакцины имеют либо ограниченное распространение в мире либо вообще не используются на международном уровне. Живые аттенуированные вакцины: Полученная в первичной культуре клеток почек хомяков (ПКХ) живая аттенуированная вакцина на основе штамма ВЯЭ SA 14-14-2 лицензирована и широко используется в Китае с 1988 года (CD.JEVAX®). Сейчас эта вакцина лицензирована и используется в нарастающем числе стран Азии. В Китае производятся две другие живые аттенуированные вакцины, созданные на основе того же аттенуированного штамма, но они не экспортируются за пределы страны. Живая рекомбинантная вакцина: Живая аттенуированаая рекомбинантная (химерическая) вакцина против ЯЭ была лицензирована в Австралии в 2010 году и с тех пор она лицензирована и используется в нарастающем числе Азиатских стран (IMOJEV®, JE- CV®, ChimeriVax-JE®). Она была получена путем замещения пре - мембранных (prM) и оболочечных (E) кодированных последовательностей живого аттенуированного вакцинного вируса желтой лихорадки 17D аналогичной последовательностью кодирования антигенных детерминант живого аттенуированного вакцинного вируса ЯЭ SA 14-14-2. Вакцинный вирус получен в культуре клеток Vero. Рекомендуемые производителями дозировка, введение и форма выпуска Инактивированная вакцина, полученная в культуре клеток Vero: Первичная серия иммунизации инактивированной вакциной, полученной в культуре клеток Vero, в состав которой в качестве адъюванта входят квасцы (штамм SA 14-14-2), состоит из 2 доз вводимых внутримышечно с интервалов между дозами в 4 недели. Возраст, при котором вводится первая доза вакцины, варьирует. Доза для детей в возрасте <3 лет составляет 0,25 мл, а для детей в возрасте ≥3 лет – 0,5 мл. Производитель утверждает, что путешественникам в возрасте ≥17 лет, получившим первичную иммунизацию больше 1 года назад может быть введена бустерная доза вакцины, в случае если ожидается постоянное или возобновляемое воздействие ВЯЭ. В настоящее время производитель не рекомендует введение бустерной дозы детям. В состав вакцины не входят консервант или стабилизаторы. Живые аттенуированные вакцины: Первичная иммунизация состоит из 1 дозы (0,5 мл), которая вводится подкожно в возрасте от 8 месяцев и старше. В состав живой аттенуированной вакцины (штамм SA 14-14-2) такде входят желатин, сахароза, человеческий сывороточный альбумин и глутамат натрия. Живые рекомбинантные вакцины: Первичная иммунизация состоит из 1 дозы, которая вводится подкожно в возрасте 9 месяцев и старше. Производитель рекомендует введение бустерной дозы позднее, через 12-24 месяца, для лиц в возрасте <18 лет (в настоящее время введение бустерной дозы для взрослых не рекомендуется). Каждая доза вакцины содержит маннитол, лактозу, глютаминовую кислоту, гидроксид калия, гистидин, человеческий сывороточный альбумин и хлорид натрия. 6 Коррелят защиты Защита от ВЯЭ ассоциируется с наличием достаточного уровня нейтрализующих антител. Приемлемым иммунологическим признаком защиты является титр нейтрализующих антител в сыворотке крови как минимум 1:10, как определено в 50% реакций нейтрализации по подавлению бляшкообразования вируса (PRNT50), что является основанием для определения наличия серозащиты. Сероконверсия определяется как титр PRNT50 <10 в исходном состоянии и ≥10 после вакцинации, или как 4-кратное увеличение исходного уровня титра≥10.18 На анализ иммуногенности оказывает влияние штамм вируса, используемый при проведении теста PRNT50 , а также клеточный субстрат. Пока не установлена международная референс-сыворотка и количественные результаты должны поэтому рассчитываться с учетом штамма вируса и клеточного субстрата. Иммуногенность и эффективность Инактивированная вакцина, полученная в культуре клеток Vero: По данным множественных исследований, проведенных среди взрослых и детей/подростков в не- эндемичных условиях, через месяц после завершения 2-дозовой первичной серии вакцинации с применением этой вакцины, отмечался высокий уровень серозащиты, который колебался от 93% до 99%.1 Среди детей в возрасте 1-2 лет, проживающих в эндемичных условиях, серозащита составляла 95.7% (95% доверительный интервал [ДИ]: 87.3–100) через месяц после введения второй дозы вакцины.19 При более масштабном исследовании, также проведенном в эндемичных условиях среди 396 детей в возрасте от 2 месяцев до 18 лет, которым вводилась вакцина в соответствующей их возрасту дозе, серозащита составляла ≥99%.20, 21 В настоящее время нет данных об эффективности вакцины при ее применении в эндемичных условиях. Живые аттенуированные вакцины: Среди младенцев, которым одна доза вакцины вводилась в возрасте 8-12 месяцев, показатели серозащиты через 28 дней после вакцинации варьировали от 90.6% (95% ДИ: 85.3–94.4) до 92.1% (95% ДИ: 84.3–96.7)22 среди детей разных возрастных групп при проведении одного исследования и от 80.2% (95% ДИ: 74.0–85.2) до 86.3% (95% ДИ: 79.8–91.0) среди детей, которые получили вакцину других серий при проведении другого исследования.23, 24 При применении живой аттенуированной вакцины в качестве контроля при проведении рандомизированного контролируемого исследования живой рекомбинантной вакцины против ЯЭ серозащита составляля 97.3% (95% ДИ: 93.1–99.2) среди детей в возрасте от 9 до 18 месяцев25 и 99.1% (95% ДИ: 95.3–100) среди детей в возрасте 12–24 месяцев.26 Высокая эффективность вакцин была продемонстрирована среди детей вакцинированных в возрасте 1 - 15 лет в эндемичных территориях, с показателями составляющими 99.3% (95% ДИ: 94.9–100)27 через 1 неделю – 1 месяц после иммунизации и 98.5% (95% ДИ: 90.1–99.2)28 через 1 год после иммунизации. Живые рекомбинантные вакцины: Высокие показатели серозащиты были зарегистрированы среди детей в эндемичных странах и среди взрослых в неэндемичных странах через один месяц после введения одной дозы живой рекомбинантной вакцины. В более младших возрастных группах (9–18 месяцев), показатель серозащиты был 99.3% (95% ДИ: 96.2-100.0).25 Это соответствовало данным исследований, проведенных среди детей в возрасте 12–24 месяцев (100%, 95% ДИ: 96.9–100%)26 , а также среди детей в возрасте 12-18 месяцев (95.0%, 95% ДИ: 93.3–96.3).29 Среди детей в возрасте 36–42 месяцев 89.7% (95% CI: 75.8–97.1) имели серозащиту через месяц после вакцинации.30 Показатели серозащиты также были очень высокими при испытаниях, проведенных среди 7 взрослых в возрасте от 18 до 65 лет в не эндемичных территориях.1, 31 Данных об эффективности вакцин при их применении в эндемичных территориях в настоящее время нет. Продолжительность защиты Инактивированные вакцины, полученные в культуре клеток Vero: Данные полученные при проведении исследования среди взрослых в неэндемичных территориях дают возможность полагать, что имеет место снижение показателей серозащиты и среднегеометрических титров антител (GMT) в течение 24 месяцев после первичной иммунизации. Исследование, проведенное в Германии и Северной Ирландии показало, что серозащита снижалась с 97.3% (95% ДИ: 94.4–100.0) до 48.3% (95% ДИ: 39.4–57.3) в течение 2-х лет.32, 33 Из 198 взрослых европейцев 69% имели серозащиту через 15 месяцев после завершения 2- дозовой первичной серии вакцинации и до введения бустерной дозы; 100% были защищены через месяц и 98.5% через 12 месяцев после введения бустерной дозы.34 При проведении небольшого исследования его взрослые участники оказались не защищенными через 6 или 12 месяцев после первичной серии вакцинации и им была введена бустерная доза через 11 или 23 месяца соответственно; через месяц после введения бустерной дозы 100% вакцинированных имели серозащиту.33, 35 При проведении небольшого исследования среди путешествующих из западных стран детей, около 90% участников исследования (средний возраст исследуемых был 14 лет) оставались серозащищенными через 7, 12 и 24 месяца после получения первичной серии вакцинации.36 Данные в отношении продолжительности защиты среди детей и данные из эндемичных территорий ограничены. По данным исследования, проведенного в Азии 1, 37 через 3 года после первичной серии вакцинации уровень серозащиты среди детей в возрасте ≥2 месяцев до <17 лет составлял 90%. Живые аттенуированные вакцины: Данные в отношении долгосрочной иммуногенности ограничены. Проведено исследование, в рамках которого оценивалась иммуногенность одной дозы живой аттенуированной вакцины через 3 года после вакцинации.1, 38, 39 Одна доза вакцины, введенная младенцам в возрасте 8 месяцев вызывала формирование серозащиты в 90.4% (95% ДИ: 81.9–95.8), 81.1% (95% ДИ: 71.5–88.6), и 79.3% (69–3-87.2) через 1, 2, и 3 года после вакцинации соответственно. Среди младенцев, вакцинированных в возрасте 10 месяцев в те же сроки, уровень серозащиты был 86.1% (95% ДИ: 80.6–90.6), 80.7% (95% ДИ: 74.6–85.9), и 81.9% (95% ДИ: 75.8–87.0). Это соответствовало результатам исследования, проведённого среди тайских младенцев в возрасте от 9 до 18 месяцев через 12 месяцев после вакцинации.25, 40 У группы из 69 лиц в возрасте 1-15 лет показатели серозащиты через 4 и 5 лет после вакцинации одной дозой препарата составили 89.9% и 63.8% соответственно.41, 42 Через 5 лет после кампании массовой вакцинации среди детей в возрасте 1-15 лет, эффективность вакцины была 96.2% (95% ДИ: 73.1–99.9).43 Живые рекомбинантные вакцины: Данные долгосрочных наблюдений за детьми в эндемичных территориях ограничены. При проведении одного исследования по наблюдению в течение 5 лет за вакцинированными в возрасте 12-24 месяцев показатели серозащиты через 1 год после вакцинации снизились с 82.2% до 80.2%, а затем через 2, 3, 4 и 5 лет они были соответственно 75.2%, 74.1%, и 65.6%.40 Долгосрочная защита среди военнослужащих в возрасте 18 - 55 лет из неэндемичных территорий была значительно выше и показатели серозащиты через 1 месяц после вакцинации были 99% (95% ДИ: 96– 8 100), а через 1, 2 и 5 лет после вакцинации – соответственно 95% (95% ДИ: 87–99), 90% (95% ДИ: 81–96), и 93% (95% ДИ: 82–99), хотя имеющиеся данные были ограничены 5- летним периодом наблюдения (45% исследуемой группы населения).44 После введения бустерной дозы у вакцинированных формировалась быстрая анамнестическая ответная реакция, при которой GMT быстро возрастали до уровней значительно более высоких, чем после введения первой дозы. В исследовании, проведенном на Филиппинах, в которое было включено 345 детей в возрасте 12-18 месяцев, бустерная доза вводилась через 2 года после введения первой дозы.30 Показатель серозащиты непосредственно перед введением бустерной дозы был 80%, через 7 дней после её введения – 96%, через 1 месяц – 100% и через 12 месяцев – 99%. Из 345 детей вакцинированных против ЯЭ, 68 детей, у которых не было соответствующих титров антител для серозащиты, были ре-вакцинированы через 2 года после получения первой дозы. Было установлено, что 82.4% (95% ДИ: 71.2–90.5) детей имели серозащиту через 7 дней после введения бустерной дозы по сравнению с 15.4% (95% ДИ: 5.9–30.5) в предварительно наивной группе, получившей живую рекомбинантную вакцину в качестве первичной иммунизации. Показатель серозащиты в группе получившей бустерную дозу составил 100% на 28 день (95% CI: 94.7–100.0) и 89.7% (95% CI: 75.8–97.1) в первоначально наивной группе. Эти данные дают право полагать, что хотя некоторые дети не имели титры антител достаточного уровня для серозащиты через 2 года после введенной одной дозы живой рекомбинантной вакцины, они обладали сильной анамнестической ответной реакцией после введения второй дозы.45 Безопасность вакцин Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (ГККБВ) рассмотрел данные в отношении двух инактивированных вакцин, полученных в культуре клеток Vero, живой аттенуированной вакцины и живой рекомбинантной вакцины. Было признано, что все эти рассмотренные вакцины обладают приемлемым профилем безопасности.46 При проведении обобщенного анализа безопасности инактивированной вакцины, полученной в культуре клеток Vero (IXIARO®), среди взрослых была продемонстрирована сравнимая переносимость и реактогенность с группой плацебо (только адъювант) или инактивированной вакциной против ЯЭ, полученной в культуре мозговых клеток мышей, за исключением местных реакций, которые чаще встречались в группе привитых вакциной против ЯЭ, полученной в культуре мозговых клеток мышей. Тяжелые местные реакции наблюдались в 3.2% случаев (инактивированная вакцина, полученная в культуре клеток Vero), 3.1% (плацебо) и 13.8% (вакцина, полученная в культуре клеток мозговых мышей).47 Системные побочные проявления в пределах недели после введения первой дозы вакцины наблюдались среди реципиентов в той же пропорции (33% в отношении инактивированной вакцины, полученной в культуре клеток Vero, 29% после применения вакцины, полученной в культуре мозговых клеток мышей и 31% в отношении плацебо). Наиболее часто регистрируемыми побочными проявлениями после иммунизации (ПППИ) среди 4043 вакцинированных были: головная боль (19%), миалгия (13%), утомляемость (10%), гриппоподобные заболевания (9%) и тошнота (5%). Профиль безопасности при наблюдении за 1411 детьми в возрасте от 2 месяцев до 18 лет был сопоставим с данными контролируемого исследования вакцин (7-валентная пневмококковая полисахаридная конъюгированная вакцина и инактивированная вакцина против гепатита А).1 Данные пост-маркетингового наблюдения в течение первых 12 месяцев после поступления вакцины на рынки Европы, США и Австралии не выявили никаких сигналов, вызывающих обеспокоенность в отношении безопасности вакцин (всего получено 25 отчетов, показатель ПППИ был 10.1/ 100 000 введенных доз, что 9 соответствует показателям из отчетности в отношении других новых вакцин). Чаще всего регистрировались такие ПППИ, как сыпь, лихорадка и головная боль. Зарегистрированное число серьезных ПППИ составило 1.6 на 100 000 введенных доз (зарегистрировано 4 серьезных ПППИ: неврит, менингизм, спазм ротоглотки и ирит). Показатель гиперчувствительности составил 3.6 на 100 000 доз, по сравнению с 8.4 на 100 000 доз, при применении вакцины, полученной в культуре мозговых клеток мышей.48, 49 Данные множественных исследований (включая первичную вакцинацию, бустерную вакцинацию и исследования по одновременному введению вакцин) показали, что живая аттенуированная вакцина имеет приемлемый профиль безопасности.50 Исследования с участием нескольких сотен человек проведенные в Таиланде и Республике Корея, по изучению безопасности вакцин выявили только слабые местные и системные реакции. Не было зарегистрировано никаких серьезных ПППИ и смертельных исходов при проведении каких-либо исследований, за исключением 2 случаев лихорадки у детей в возрасте 12-23 месяцев.25, 26, 51 При проведении большого, но не слепого исследования, в Китае с участием 26 239 человек (в котором участникам контрольной группы не вводились ни плацебо, ни контрольная вакцина), показатели побочных проявлений среди вакцинированных и не вакцинированных детей были сравнимы.52 С учетом широкого применения вакцины против ЯЭ в течение более 20 лет в Китае накоплено большое количество данных по пост-маркетинговому эпиднадзору. Пост- маркетинговый эпиднадзор, проведённый Китайским центром по оценке лекарственных препаратов с 2009 по 2012 годы, выявил 6024 случаев ПППИ, из которых 70 были признаны тяжелыми. Тяжелые случаи включали фебрильные судороги, тромбоцитопеническую пурпуру и заболевания типа энцефалита / менингита. Из 9 случаев энцефалита, в одном была выявлена причинно-следственная связь с вакциной, тогда как в других случаях было случайное совпадение. Было зарегистрировано 4 случая смерти, ни один из которых не был ассоциирован с вакциной, по мнению экспертов. ГККБВ рассмотрел эти данные и отметил, что хотя не было никаких данных относительно сигнала безопасности, число случаев ПППИ зарегистрированных в рамках системы отчетности по ПППИ было наибольшим, с учетом того, что в общей сложности было введено >70 миллионов доз вакцины. 53 Профиль безопасности живой рекомбинантной вакцины оценивался при проведении различных исследований среди детей и взрослых, включая исследования по изучению первичной вакцинации, бустерной вакцинации и одновременного применения с другими вакцинами. При вакцинации живой рекомбинантной вакциной у детей в возрасте 12-18 месяцев профиль безопасности был сравним с профилем безопасности других лицензированных вакцин (живая аттенуированная вакцина против ЯЭ, КПК, вакцина против гепатита А и вакцина против ветряной оспы).1, 30, 54 Среди взрослых в случае применения живой рекомбинантной вакцины местные побочные проявления регистрировались значительно реже, чем в случае применения вакцины, полученной в культуре мозговых клеток мышей. Иными словами, вакцина обладала сравнимой переносимостью и реактогенностью, при том, что большинство побочных проявлений были легкой или средней степени тяжести и проходили в течение нескольких дней. Два серьезных ПППИ (значительное повышение температуры, острое вирусное заболевание) были зарегистрированы в течение месяца после вакцинации и ни одного в течение 6 месяцев наблюдения.55 В отношении живой рекомбинантной вакцины было проведено несколько не клинических и клинических исследований с целью установления генетической стабильности, низкого 10 риска реверсии нейротропного вируса, низкого уровня виремии у вакцинированных лиц, отсутствия передачи москитами, а также отсутствия репликации ВЯЭ в организме хозяев- животных.56 У взрослых продолжительность виремии была короткой, а титр антител был низким.57 У детей наивных в отношении вакцины против ЯЭ отмечался низкий уровень виремии, тогда как у детей, получивших первичную серию вакцины против ЯЭ, виремии не выявилось.50 Одновременное введение с другими вакцинами Одновременное введение инактивированной вакцины против ЯЭ, полученной в культуре клеток Vero с вакциной против гепатита А, четырехвалентной менингококковой конъюгированной вакциной и инактивированной вакциной против бешенства здоровым взрослым лицам продемонстрировало сравнимые показатели сероконверсии, как в случае, когда вакцина вводилась одна или одновременно с другими вакцинами и никаких проблем с безопасностью вакцин выявлено не было.58, 59, 60 Одновременное введение живой аттенуированной вакцины с вакциной против кори в возрасте 9 месяцев продемонстрировало отсутствие значительной разницы между группами вакцинированных в отношении иммуногенности или безопасности при введении вакцин в один день или при их введении отдельно с интервалом в один месяц; при этом показатели серозащиты были высокими – 91.8% (95% ДИ 87.3–95.1) (для кори) и 90.5% (95% ДИ 85.9–94.1)(ЯЭ).22 При проведении пост-маркетингового эпиднадзора в отношении живой аттенуированной вакцины, не было выявлено сигналов, касающихся ее безопасности.61 При проведении исследования на Тайване, во время которого живая рекомбинантная вакцина против ЯЭ вводилась одновременно с вакциной КПК детям в возрасте 12-18 месяцев, был продемонстрирован сравнимый иммунный ответ в отношении всех антигенов через 6 недель после введения вакцин,62 хотя уровень серозащиты в отношении ЯЭ через один год был незначительно ниже (88.6% в группе, в которой вакцины вводились одновременно по сравнению с 96.6%–98.8%, в случаях, когда вакцина вводилась до или после вакцины КПК). Одновременное введение вакцин не оказывало побочного эффекта в отношении безопасности или реактогенности по сравнению с теми случаями, когда вакцины вводились отдельно и проблем с безопасностью вакцин выявлено не было. Взаимозаменяемость вакцин Поскольку страны осуществляют переход от инактивированной вакцины, полученной в культуре мозговых клеток мышей к более новым препаратам, лица, получившие более одной дозы вакцины, потенциально могли получить более одного препарата. Данные по взаимозаменяемости вакцин ограничены, они основаны на нескольких исследованиях, в которых принимало участие небольшое число участников.1 Однако, имеющиеся данные не вызывают озабоченности в отношении лиц, которые предварительно были вакцинированы препаратом, полученным в культуре мозговых клеток мышей, а затем получили какую- либо из 3 более новых вакцин против ЯЭ. У лиц, первоначально привитых вакциной против ЯЭ, полученной в культуре мозговых клеток мышей, которые затем получили бустерную дозу инактивированной вакцины, полученной в культуре клетки Vero, отмечался выраженный анамнестический иммунный ответ и не было отмечено серьезных сигналов в отношении безопасности. 63, 64 Выраженный анамнестический ответ также наблюдался при применении 2 или 3 доз инактивированной вакцины, полученной в культуре мозговых клеток мышей, с последующим применением живой аттенуированной вакцины, не зависимо от того, имели 11 ли реципиенты выявленные нейтрализующие антитела до введения бустерной дозы.1 После введения 2-х доз инактивированной вакцины, полученной в культуре мозговых клеток мышей, с последующим применением живой рекомбинантной вакцины серьезных побочных проявлений, связанных с вакциной, и проблем с безопасностью, выявлено не было; 100% реципиентов обладали серозащитой через 7 месяцев и 97% через 4 года.50, 65 Группы риска Имеются ограниченные данные относительно введения инактивированной, живой аттенуированной или живой рекомбинантной вакцин против ЯЭ лицам с ослабленным иммунитетом. В одном небольшом исследовании, проведенном среди ВИЧ- инфицированных детей, не получающих анти-ретровирусную терапию (АРТ) не было выявлено проблем с безопасностью после введения им инактивированной вакцины, полученной в культуре мозговых клеток мышей, но уровень серозащиты у них составлял примерно половину от уровня, характерного для ВИЧ-неинфицированных детей.66 В других исследованиях, участники которых получали АРТ, уровень серозащиты был сравним с уровнем характерным для ВИЧ-негативных детей; GMT были ниже, но оставались в рамках приемлемых показателей.67, 68, 69 Побочные проявления при иммунизации ВИЧ-инфицированных участников были сходны с теми, что и при иммунизации ВИЧ-неинфицированных участников. Исследование, проведенное ранее в Японии, во время которого 2 дозы вакцины, полученной в культуре мозговых клеток мышей, вводились детям с опухолевыми заболеваниями, продемонстрировало схожие ответные реакции среди 7 детей с опухолевыми заболеваниями и 174 здоровыми детьми или, имеющими другие, а не онкологические заболевания, при этом побочных проявлений после иммунизации зарегистрировано не было.70 Недавно было проведено исследование среди лиц, перенесших трансплантацию кроветворных стволовых клеток, которым через 2 года и более после операции и через 6 месяцев и более после получения иммунодепрессантов вводили живую аттенуированную вакцину.71 Среди 18 детей, у которых до вакцинации не была выявлена серозащита, 9 имели титры антител, соответствующие сформировавшейся защите, после введения 1 дозы вакцины (3 из которых имели устойчивую защиту в течение ≥12 месяцев), 7 имели титры соответствующие серозащите после введения 2-х доз и у 2 ответной реакции зарегистрировано не было. Исследований с применением инактивированных вакцин, полученных в культуре клеток Vero, живых аттенуированных вакцин или живых рекомбинантных вакцин среди беременных женщин не проводилось. Не было зарегистрировано никаких неблагоприятных проявлений среди 24 беременных женщин, непреднамеренно вакцинированных во время проведения клинических испытаний инактивированной вакцины IXIARO, полученной в культуре клеток Vero (SA14-14-2).72 Влияние вакцинации Имеется много данных относительно влияния вмешательств помимо иммунизации людей, на снижение бремени ЯЭ, таких как вакцинация свиней, мероприятия в окружающей среде с целью борьбы с переносчиками и химическая обработка с целью борьбы с переносчиками.73 Москитные сетки могут иметь важное значение для снижения риска возникновения других трансмиссивных заболеваний, но только одно исследование показало, что они обеспечивают некоторую защиту от ЯЭ. Несколько других исследований показали, что они не снижают риск возникновения ЯЭ.1 Данные о влиянии программ вакцинации показывают значительное снижение числа случаев ЯЭ.1 При достижении и поддержании высокого уровня охвата прививками среди 12 групп повышенного риска, число случаев ЯЭ среди людей может значительно сократиться, тогда как вирус будет продолжать циркулировать. С учетом того, что человек является окончательным хозяином, вакцинация не оказывает влияния на цикл передачи среди животных, следовательно, восприимчивые лица будут иметь риск возникновения у них заболевания, даже если будет наблюдаться всего несколько случаев. Имеются четкие данные относительно значительного влияния вакцинации населения на заболеваемость ЯЭ при применении живой аттенуированной вакцины и инактивированной вакцины, полученной в культуре мозговых клеток мышей; в отношении инактивированной вакцины, полученной в культуре клеток Vero и живой рекомбинантной вакцины пока таких данных нет. В некоторых районах Непала с 2006 по 2009 год проводились кампании массовой вакцинации среди детей в возрасте 1 - 15 лет, а также среди всех лиц в возрасте ≥1 года в других районах, во время которых был достигнут высокий уровень охвата (94% от целевого населения).74 Данные эпиднадзора за 2004 – 2009 годы показали, что заболеваемость лабораторно подтвержденным ЯЭ после проведенных кампаний вакцинации была 1.3 на 100 000, то есть на 72% ниже, чем ожидаемая заболеваемость, а именно 4.6 на 100 000 в случае, если бы кампании вакцинации не проводились. Наибольшая разница в заболеваемости отмечалась между районами высокого риска и теми районами, в которых была проведена вакцинация, нацеленная на все население в возрасте ≥1 года. Экономическая эффективность Оценка экономической эффективности вакцинации против ЯЭ живой аттенуированной и инактивированной вакцинами, проводилась в нескольких странах.75, 76, 77, 78, 79, 80 Стоимость одного предотвращенного случая колебалась от 1200 долларов США (живая аттенуированная вакцина, внедренная в календарь плановых прививок в Китае80) до 21 928 долларов США (инактивированная вакцина, полученная в культуре мозговых клеток мышей, используемая при проведении кампаний с последующим применением в рамках календаря плановой вакцинации в Индии 79). Стоимость на предотвратимый DALY варьировала от 22 долларов США (живая аттенуированная вакцина, внедренная в программу плановой вакцинации в Камбодже76) до 1247 долларов США (инактивированная вакцина, полученная в культуре мозговых клеток мышей, используемая сначала при проведении кампаний массовой вакцинации с последующим её внедрением в программу плановой вакцинации в Индии 79). Согласно критериям ВОЗ одна доза живой аттенуированной вакцины против ЯЭ является высоко рентабельной или приносит экономию. Хотя исследования по экономической эффективности сильно зависят от параметров, таких как показатель заболеваемости и цена вакцины, было продемонстрировано, что различные стратегии вакцинации против ЯЭ являются экономически эффективными или очень экономически эффективными. Позиция ВОЗ Общие рекомендации Вакцинация против ЯЭ должна быть интегрирована в национальные календари прививок во всех территориях, где ЯЭ является приоритетом общественного здравоохранения. Даже если число подтвержденных случаев ЯЭ невелико, следует рассматривать возможность вакцинации, если имеются условия для передачи ВЯЭ, т.е. наличие природного резервуара инфекции, экологические условия способствующие передаче вируса и близость стран или регионов, в которых имеет место передача ВЯЭ. Дополнительные вмешательства, такие как использование противомоскитных сеток и осуществление мероприятий по борьбе с комарами, не должны отвлекать усилия, направленные на вакцинацию детей против ЯЭ. 13 Так как при ЯЭ не индуцируется коллективный иммунитет, необходимо обеспечить и поддерживать высокий уровень охвата вакцинацией групп населения, имеющих высокий риск возникновения заболевания. Это позволит фактически элиминировать заболевания ЯЭ среди людей, не смотря на продолжающуюся циркуляцию вируса среди животных. Наиболее эффективной стратегией иммунизации в эндемичных в отношении ЯЭ условиях является проведение однократной кампании иммунизации среди основной целевой группы населения, определяемой в соответствии с местной эпидемиологией (обычно это дети в возрасте <15 лет) с последующим внедрением вакцины против ЯЭ в программу плановой иммунизации детей. Этот подход имеет больше влияния на охрану здоровья населения, чем какие-либо другие в отдельности, так как проведение кампаний быстро снижает заболеваемость в более широкой возрастной группе восприимчивых индивидуумов. По возможности проведение кампании должно планироваться вне периода пика заболеваемости ЯЭ, для того, чтобы предотвратить как можно большее число заболеваний до наступления периода высокой передачи инфекции и сократить подозрения относительно связи между случаями энцефалита и вакцинацией. Если бремя болезни высокое в более старших возрастных группах, то следует рассмотреть возможность организации вакцинации в этих возрастных группах. Рекомендуются следующие календари прививок и возрастные группы для вакцинации. Необходимость введения бустерной дозы в эндемичных территориях пока ещё точно не установлена ни для одной из перечисленных ниже вакцин. • Инактивированные вакцины, полученные в культуре клеток Vero: первичная серия в соответствии с рекомендациями производителя (варьирует в зависимости от препарата), обычно состоит из 2-х доз с 4-недельным интервалом между дозами, в эндемичных территориях первичная серия вакцинации начинается в возрасте ≥6 месяцев • Живая аттенуированная вакцина: одна доза вводится в возрасте ≥8 месяцев • Живая рекомбинантная вакцина: Одна доза вводится в возрасте ≥9 месяцев Желательно, чтобы инактивированная вакцина, полученная в культуре мозговых клеток мышей, была заменена вакциной против ЯЭ нового поколения, которые рассматривались в этом документе по позиции ВОЗ. Инактивированные вакцины, полученная в культуре мозговых клеток мышей, могут продолжать играть свою роль в борьбе с ЯЭ в некоторых странах, но эти препараты имеют менее предпочтительный профиль безопасности, благодаря их повышенной реактогенности по сравнению с вакцинами против ЯЭ нового поколения. Другими недостатками являются вариабельность производства, цена, необходимость введения большего числа доз и необходимость введения бустерных доз. Несмотря на отсутствие исчерпывающих данных в отношении иммуногенности/эффективности и безопасности всех возможных комбинаций вакцины против ЯЭ и других плановых вакцин, одновременное применение этих вакцин с программной точки зрения считается приемлемым, даже в конексте проведения кампаний массовой вакцинации. Ценность проведения реактивных кампаний вакцинации во время вспышек ЯЭ не изучалась. В случае возникновения вспышки в стране или регионе, где вакцинация против ЯЭ не внедрена, следует провести оценку необходимости осуществления немедленных ответных мер в виде вакцинации, включая анализ масштаба вспышки, своевременности ответных мер, поражённого инфекцией населения и потенциала программы. В связи с необходимостью быстрого продуцирования защитных антител следует использовать одну 14 дозу живой аттенуированной или живой рекомбинантной вакцин. После проведения вакцинации во время вспышки следует начать планирование последующего включения вакцины в календарь плановых прививок. Рекомендации в отношении особых групп риска Лица с ослабленным иммунитетом Инактивированная вакцина против ЯЭ может применяться среди лиц с ослабленным иммунитетом, включая ВИЧ-инфицированных лиц, но иммунный ответ у них может быть слабее, чем у иммунокомпетентных лиц. При вакцинации лиц с ослабленным иммунитетом следует отдавать предпочтение инактивированным вакцинам, полученным в культуре клеток Vero, а не живым аттенуированным или живым рекомбинантным вакцинами. Тестирование на ВИЧ не является обязательным условием для вакцинации. Беременные и кормящие женщины Если риск возникновения ЯЭ оправдывает вакцинацию беременных женщин, то в соответствии с общими принципами предосторожности в отношении применения живых вакцин среди беременных женщин, особенно в случае, если имеются альтернативные типы вакцин, следует применять инактивированные вакцины, полученные в культуре клеток Vero, а не живые аттенуированные или живые рекомбинантные вакцины. Тестирование на беременность не является обязательным условием для вакцинации против ЯЭ. Непреднамеренное введение живой аттенуированной или живой рекомбинантной вакцины беременной женщине не является показанием для прерывания беременности. Медицинские работники Обычно медицинские работники не являются особой группой риска в отношении ЯЭ. Следует вакцинировать работников, находящихся в эндемичных территориях высокого риска, например тех, кто проводит мероприятия по борьбе с переносчиками. Путешественники Вакцинация против ЯЭ рекомендуется для лиц, путешествующих в эндемичные районы, которые будут значительную часть времени проводить вне помещений во время сезона передачи. Также следует вакцинировать мигрантов в территориях эндемичных в отношении ЯЭ. Данные по длительности защиты после первичной вакцинации путешественников в настоящее время еще собираются. В настоящее время имеются только очень ограниченные данные исследований, проведенных среди детей из не- эндемичных территорий, и пока сложно экстраполировать данные из эндемичных стран, где на процесс могут оказывать влияние естественный бустерный или другие факторы. В настоящее время инактивированные вакцины, полученные в культуре клеток Vero, и живые рекомбинантные вакцины обычно используются для вакцинации путешественников из не эндемичных стран. При применении инактивированных вакцин, полученных в культуре клеток Vero, имеются данные, подтверждающие необходимость введения бустерной дозы взрослым через >1 год после проведения первичной серии прививок, если сохраняется риск подвергнуться в дальнейшем воздействию ВЯЭ. Имеющиеся в настоящее время данные относительно применения живой рекомбинантной вакцины среди взрослых дают право полагать, что необходимости введения бустерной дозы нет. В открытом доступе нет данных о необходимости применения какой-либо из вакцин среди детей в не эндемичных территориях. Эпиднадзор 15 Укрепление эпиднадзора необходимо для оценки бремени ЯЭ, формирования стратегий вакцинации, выявления «скрытых» случаев, мониторинга безопасности вакцин и мониторинга влияния и эффективности вакцин против ЯЭ и оценки потенциальной необходимости введения бустерных доз для ликвидации пробелов в иммунитете.13 Всем странам, эндемичным в отношении ЯЭ рекомендуется осуществлять хотя бы дозорный эпиднадзор за ЯЭ с лабораторным подтверждением случаев. Это также поможет в принятии решения о внедрении вакцины против ЯЭ. В то время как рекомендуется комплексная система эпиднадзора за ЯЭ, страны без наличия такой системы в действии, но где наблюдаются случаи заболевания, вызываемого ЯЭ, не должны медлить с внедрением вакцины против ЯЭ. При рассмотрении поэтапного или субнационального внедрения вакцины важно иметь исчерпывающую информацию для определения целевых возрастных групп для вакцинации и определения территорий наибольшего риска. Также для принятия решения о внедрении вакцины против ЯЭ может быть полезным проведение анализа экономической эффективности для конкретной страны/региона. Эпиднадзор за СОЭ имеет важное значение для понимания всех причин возникновения энцефалитов. Даже при отсутствии подтверждающего наличия ЯЭ тестирования, регистрация случаев СОЭ может иметь значение для демонстрации влияния программ вакцинации. Однако незначительное влияние вакцинации против ЯЭ на СОЭ может отражать бремя случаев СОЭ, происхождение которых не связано с ЯЭ. Учитывая бремя болезни среди взрослых в некоторых странах, при осуществлении эпиднадзора, необходимо внимательно отнестись к выявлению случаев во всех возрастных группах. Приоритеты для проведения научных исследований Следующие пробелы и вопросы для научных исследований остаются нерешенными: Отсутствуют специфические данные по некоторым вакцинам в отношении некоторых групп населения (например, данные долгосрочного наблюдения за путешествующими детьми младшего возраста, данные по иммуногенности и безопасности при применении живой аттенуированной вакцины среди взрослых). Важны регистры в отношении беременных женщин и лиц с ВИЧ. Долгосрочные исследования по иммуногенности могут помочь составить оптимальные календари прививок для обеспечения долгосрочной защиты, которая может варьировать в зависимости от локализации (с учетом естественного бустерного или других факторов). Особенно важны исследования в отношении эффективности и влияния вакцины, особенно новых вакцин. Необходимы разработки реагентов для проведения стандартизованных тестов нейтрализации. Необходимы дальнейшие разработки чувствительных, специфичных и доступных с экономической точки зрения серологических тестов, с целью обеспечения доступности диагностического тестирования на ЯЭ в эндемичных странах. 1 Background paper on JE Vaccines- SAGE working group. Available at http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/october/1_JE_Vaccine_Background_Paper.pdf?ua=1, accessed November 2014. 2 Campbell GL et al. Estimated global incidence of Japanese encephalitis: a systematic review. Bull World Health Organ. 2011;89(10):766–774. 3 Mathers CD et al. Measuring the burden of neglected tropical diseases: the global burden of disease framework. PLoS Negl Trop Dis,2007;1(2) e114. 4 Hossain MJ et al. Hospital-based surveillance for Japanese encephalitis at four sites in Bangladesh,2003-2005. Am J Trop Med Hyg, 2010;82(2):344–349. 5 Liu W et al. Risk factors for Japanese encephalitis: a case-control study. Epidemiol Infect, 2010;138(9):1292–1297. 6 Partridge J et al. Endemic Japanese encephalitis in the Kathmandu valley, Nepal. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(6):1146–1149. 7 Kumari R et al. First indigenous transmission of Japanese Encephalitis in urban areas of National Capita l Territory of Delhi, India. Trop Med Int Health. 2013;18(6):743–749. 8 Griffiths MJ et al. Japanese encephalitis virus infection. In Tselis A, Booss J, editors. Handbook of Clinical Neurology. Vol 123 (3rd series) Neurovirology, pp. 551– 576. 16 9 Schuh AJ et al. Phylogeography of Japanese encephalitis virus: genotype is associated with climate.PLoS Negl Trop Dis,2013;7(8):e2411. 10 Halstead S et al. Japanese Encephalitis Vaccines. In Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines 6th: Saunders Elsevier; 2013, pp. 312–351. 11 Solomon T et al. Seizures and raised intracranial pressure in Vietnamese patients with Japanese encephalitis. Brain: a journal of neurology, 2002;125:1084–1093. 12 Hills S et al. Japanese Encephalitis Core Working Group. Evidence and rationale for the World Health Organization recommended standards for Japanese encephalitis surveillance. BMC Infect Dis,2009;9:214. 13 WHO guidelines for JE surveillance: http://whqlibdoc.who.int/hq/2003/who_v&b_03.01.pdf, accessed November 2014. 14 Rao PN. Japanese encephalitis. Indian Pediatr,2001;38: 1252–1264. 15 Tauber et al. Safety and immunogenicity of a Vero-cell-derived, inactivated Japanese encephalitis vaccine: a non-inferiority, phase III, randomised controlled trial. Lancet,2007;370: 1847–1853. 16 Public assessment summary report update – Japanese Encephalitis Vaccine (Human) (Purified Inactivated Vaccine-Adsorbed) JEEV®. Available at http://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/pq_266_je_1dose_biologicale_updated_vpsar.pdf, accessed November 2014. 17 Inactivated primary hamster kidney (PHK) cell-derived vaccines are no longer manufactured. 18 Hombach J et al. Report on a WHO consultation on immunological endpoints for evaluation of new Japanese encephalitis vaccines, WHO, Geneva, 2-3 September, 2004. Vaccine,2005;23(45):5205–5211. 19 Kaltenböck A et al. Immunogenicity and safety of IXIARO (IC51) in a Phase II study in healthy Indian children between 1 and 3 years of age. Vaccine,2010;28(3):834–839. 20 Dubischar-Kastner K et al. Safety and Immunogenicity of the Inactivated Japanese Encephalitis Vaccine IXIARO®, IC51, in Filipino Children Aged 2 Months to <18 Years. Presented at the Asia Pacific Travel Health Conference, 2012. 21 Grading of scientific evidence – table I: What is the effectiveness of 2 doses (primary series) of inactivated Vero cell-derived JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_inactivated_effectiveness.pdf. 22 Victor J et al. Corrigendum to “Comparison of the immunogenicity and safety of measles vaccine administered alone or with live, attenuated Japanese encephalitis SA 14-14-2 vaccine in Philippine infants.” Vaccine, 2014;32(2): 306–308. 23 Zaman K et al. Lot-to-lot consistency of live attenuated SA 14-14-2 Japanese encephalitis vaccine manufactured in a good manufacturing practice facility and non- inferiority with respect to an earlier product. Vaccine,2014;32(46):6061–6066. 24 Grading of scientific evidence – table II: What is the effectiveness of live attenuated JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_attenuated_effectiveness.pdf. 25 Feroldi E et al. Primary immunization of infants and toddlers in Thailand with Japanese encephalitis chimeric virus vaccine in comparison with SA14-14-2: a randomized study of immunogenicity and safety. Pediatr Infect Dis J,2014;33(6):643–649. 26 Kim DS et al. A randomized study of the immunogenicity and safety of Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) in comparison with SA 14-14-2 vaccine in children in South Korea. 8th World Congress of the World Society for Pediatric Infectious Diseases (WSPID),2013, Cape Town, South Africa. 27 Bista MB et al. Efficacy of single-dose SA 14-14-2 vaccine against Japanese encephalitis: a case control study. Lancet,2001;358(9284):791–795. 28 Ohrr H et al. Effect of single dose of SA 14-14-2 vaccine 1 year after immunisation in Nepalese children with Japanese encephalitis: a case-control study. Lancet,2005;366(9494):1375–1378. 29 Feroldi E et al. Single-dose, live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in children aged 12–18 months: randomized, controlled phase 3 immunogenicity and safety trial. Hum Vaccin Immunother,2012;8(7):929–937. 30 Feroldi E et al. Memory immune response and safety of a booster dose of Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) in JE-CV-primed children. Hum Vaccin Immunother.2013;9(4):889–897. 31 Grading of scientific evidence – table III: What is the effectiveness of chimeric JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_chimeric_effectiveness.pdf. 32 Schuller E et al. Comparison of a single, high-dose vaccination regimen to the standard regimen for the investigational Japanese encephalitis vaccine, IC51: a randomized, observer-blind, controlled Phase 3 study. Vaccine, 2009;27(15):2188–2193. 33 Dubischar-Kastner K, et al. Long-term immunity and immune response to a booster dose following vaccination with the inactivated Japanese encephalitis vaccine IXIARO, IC51. Vaccine,2010;28(32):5197–5202. 34 Eder S et al. Long term immunity following a booster dose of the inactivated Japanese Encephalitis vaccine IXIARO®, IC51. Vaccine,2011;29(14):2607–2612. 35 Grading of scientific evidence – table IV: Is there a need for a booster dose following immunization with the primary series of inactivated Vero cell-derived JE vaccine in individuals living in JE-endemic areas? Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_inactivated_booster.pdf 36 Dubischar-Kastner K et al. Long Term Immunity and Safety Following Vaccination with inactivated Japanese Encephalitis Vaccine in a Pediatric Population in Non endemic Countries. Submitted for presentation at the 14th Conference of the International Society of Travel Medicine, May 2015. 37 Dubischar-Kastner K et al. 24-Months Antibody Persistence in Children With and Without a Booster Dose of an Inactivated Japanese Encephalitis Vaccine, JE -VC, IC51. Presented at the Northern European Conference on Travel Medicine, 2014. 38 PRNT50 using the non-homologous Beijing-1 strain in LLC-MK2 cells. 39 Determining Long-Term Safety and Efficacy of Japanese Encephalitis Vaccine When Given With Measles Vaccine. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00412516?term=Nct00412516&rank=1, accessed February 2015. 40 Feroldi E. Immunogenicity after one dose of IMOJEV in naïve toddlers and children primed with MBDV. ACPID 2014. 41 Sohn YM et al. A 5-year follow-up of antibody response in children vaccinated with single dose of live attenuated SA14-14-2 Japanese encephalitis vaccine: immunogenicity and anamnestic responses. Vaccine,2008;26(13):1638–1643. 42 Grading of scientific evidence – table V: Is there a need for a booster dose following immunization with one dose of live attenuated JE vaccine in individuals living in JE-endemic areas? Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_live_attenuated_booster.pdf. 43 Tandan JB et al. Single dose of SA 14-14-2 vaccine provides long-term protection against Japanese encephalitis: a case-control study in Nepalese children 5 years after immunization. Vaccine,2007;25(27):5041–5045. 44 Nasveld PE et al. Long term immunity to live attenuated Japanese encephalitis chimeric virus vaccine: randomized, double-blind, 5-year phase II study in healthy adults. Hum Vaccin,2010;6(12):1038–1046. 17 45 Grading of scientific evidence – table VI: Is there a need for a booster dose following immunization with a single dose of live-recombinant JE vaccine in vaccinees living in JE-endemic areas? Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_live_recombinant_booster.pdf. 46 Japanese encephalitis (JE) vaccines. Available at http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/japanese_encephalitis/en/, accessed January 2015). 47 Dubischar-Kastner K et al. Safety analysis of a Vero-cell culture derived Japanese encephalitis vaccine, IXIARO (IC51), in 6 months of follow-up. Vaccine,2010;28(39):6463–6469. 48 Schuller E et al. Safety profile of the Vero cell-derived Japanese encephalitis virus (JEV) vaccine IXIARO®. Vaccine,2011;29(47):8669–8676. 49 Grading of scientific evidence – table VII: What is the risk of serious adverse events following vaccination with inactivated Vero cell JE vaccine? Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_inactivated.pdf. 50 Chokephaibulkit K et al. Safety and immunogenicity of a single administration of live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in previously primed 2- to 5-year- olds and naive 12- to 24-month-olds: multicenter randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J,2010;29(12):1111–1117. 51 Grading of scientific evidence – table VIII: What is the risk of serious adverse events following vaccination with the live attenuated JE vaccine? Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_attenuated.pdf. 52 Liu ZL. Short-term safety of live attenuated Japanese encephalitis vaccine (SA14-14-2): results of a randomized trial with 26,239 subjects. J Infect Dis,1997;176(5):1366–1369. 53 See No. 7, 2014, pp. 53–60. 54 Grading of scientific evidence – table IX: What is the risk of serious adverse events following vaccination with the live-recombinant JE vaccine? Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_recombinant.pdf. 55 Torresi J et al. Immunogenicity, safety and tolerability in adults of a new single-dose, live-attenuated vaccine against Japanese encephalitis: Randomised controlled phase 3 trials. Vaccine,2010;28(50):7993–8000. 56 Guy B et al. Preclinical and clinical development of YFV 17D-based chimeric vaccines against dengue, West Nile and Japanese encephalitis viruses. Vaccine,2010;28(3):632–649. 57 Monath TP et al. Chimeric live, attenuated vaccine against Japanese encephalitis (ChimeriVax-JE): phase 2 clinical trials for safety and immunogenicity, effect of vaccine dose and schedule, and memory response to challenge with inactivated Japanese encephalitis antigen. J Infect Dis, 2003;188(8):1213–1230. 58 Kaltenböck A et al. Safety and immunogenicity of concomitant vaccination with the cell-culture based Japanese Encephalitis vaccine IC51 and the hepatitis A vaccine HAVRIX1440 in healthy subjects: A single-blind, randomized, controlled Phase 3 study. Vaccine, 2009;27(33):4483–4489. 59 Alberer M et al. Co-administration of a meningococcal glycoconjugate ACWY vaccine with travel vaccines: A randomized, open-label, multi-center study. Travel Med Infect Dis.2014. 60 Jelinek T et al. Immunogenicity and safety of an accelerated dosing regimen of Japanese Encephalitis inactivated absorbed vaccine for travelers: A phase III randomized study in healthy adults. Abstract P 2.9 presented at the 5th Northern European Conference on Travel Medicine,2014,Norway. 61 Liu Y et al. Safety of Japanese encephalitis live attenuated vaccination in post-marketing surveillance in Guangdong, China, 2005-2012. Vaccine,2014;32(15):1768– 1773. 62 Huang LM et al. Concomitant administration of live attenuated Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) and measles, mumps, rubella (MMR) vaccine: Randomized study in toddlers in Taiwan. Vaccine.2014;32(41):5363–5369. 63 Erra EO et al. A single dose of Vero cell-derived Japanese encephalitis (JE) vaccine (Ixiaro) effectively boosts immunity in travelers primed with mouse brain- derived JE vaccines. Clin Infect Dis,2012;55(6):825–834. 64 Woolpert T et al. Immunogenicity of one dose of Vero cell culture-derived Japanese encephalitis (JE) vaccine in adults previously vaccinated with mouse brain- derived JE vaccine. Vaccine,2012;30(20):3090–3096. 65 Feroldi E et al. Long-term neutralizing antibody following a booster dose of JE-CV (IMOJEV®), a novel live attenuates Japanese encephalitis vaccine, in children previously primed with a JE vaccine. 4th ASVAC, 2013. 66 Rojanasuphot S et al. Response to JE vaccine among HIV-infected children, Bangkok, Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health,1998;29(3):443–450. 67 Puthanakit T et al. Japanese encephalitis vaccination in HIV-infected children with immune recovery after highly active antiretroviral therapy. Vaccine,2007;25(49):8257–8261. 68 Puthanakit T et al . A 3-year follow-up of antibody response in HIV-infected children with immune recovery vaccinated with inactivated Japanese encephalitis vaccine. Vaccine,2010;28(36):5900–5902. 69 Chokephaibulkit K et al. A comparative study of the serological response to Japanese encephalitis vaccine in HIV-infected and uninfected Thai children. Vaccine,2010;28(20):3563–3566. 70 Yamada A et al. Trial of inactivated Japanese encephalitis vaccine in children with underlying diseases. Vaccine,1986;4(1):32–34. 71 Pakakasama S et al. Immunogenicity of a live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in children and adolescents after hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 2014;49(10):1307–1309. 72 EMEA. European Public Assessment Summary Report, 2009. Available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Summary_for_the_public/human/001016/WC500036359.pdf, accessed February 2015. 73 Erlanger TE et al. Past, present, and future of Japanese encephalitis. Emerg Infect Dis,2009;15(1):1–7. 74 Upreti SR et al. Estimation of the impact of a Japanese encephalitis immunization program with live, attenuated SA 14-14-2 vaccine in Nepal. Am J Trop Med Hyg,2013;88(3):464–468. 75 Yin Z et al; Guizhou JE Study Group. An economic evaluation of the use of Japanese encephalitis vaccine in the expanded program of immunization of Guizhou province, China. Vaccine,2012;30(37):5569–5577. 76 Touch S et al. A cost-effectiveness analysis of Japanese encephalitis vaccine in Cambodia. Vaccine, 2010;28(29):4593–4599. 77 Liu W et al. Cost-effectiveness of Japanese encephalitis (JE) immunization in Bali, Indonesia. Vaccine, 2008;26(35):4456–4460. 78 Siraprapasiri T et al. Cost benefit analysis of Japanese encephalitis vaccination program in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health,1997;28(1):143– 148. 79 Suraratdecha C et al. A cost-effectiveness analysis of strategies for controlling Japanese encephalitis in Andhra Pradesh, India. J Pharm Fin, Econ & Policy,2006;15:21. 80 Ding D et al. Cost-effectiveness of routine immunization to control Japanese encephalitis in Shanghai, China. Bull World Health Organ. 2003;81(5):334–342.

1 2015, 90, 69–88 No. 9 Weekly epidemiological record Relevé épidémiologique hebdomadaire 27 FEBRUARY 2015, 90TH YEAR / 27 FÉVRIER 2015, 90 e ANNÉE No. 9, 2015, 90, 69–88 http://www.who.int/wer Índice 69 Vacunas contra la encefalitis japonesa: documento de posición de la OMS – Febrero de 2015 ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD Ginebra Vacunas contra la encefalitis japonesa: documento de posición de la OMS – Febrero de 2015 Introducción De conformidad con su mandato de facilitar orientación a los Estados Miembros en materia de políticas sanitarias, la Organización Mundial de la Salud publica una serie de documentos de posición que se actualizan periódicamente sobre las vacunas y las combinaciones de vacunas contra enfermedades de interés para la salud pública internacional. Estos documentos se centran en el uso de las vacunas en los programas de vacunación a gran escala; en ellos se resume la información básica esencial sobre las enfermedades y las vacunas respectivas, y al final se enuncia la posición actual de la OMS con respecto a su uso en un contexto mundial. Los documentos son examinados por especialistas externos y funcionarios de la OMS, y respaldados por el Grupo de Expertos de la OMS en Asesoramiento Estratégico en materia de inmunización (SAGE) (http: //http://www.who.int/immunization/sage/en who. int/immunization/sage/en/). La calidad de los datos científicos obtenidos se evalúa sistemáticamente mediante el método GRADE. El proceso que se aplica para preparar los documentos de posición sobre vacunas puede consultarse en: http: //www. who. int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf. Los documentos de posición están dirigidos a los funcionarios nacionales de salud pública y a los directores de programas de inmunización. También pueden interesar a los organismos financieros internacionales, grupos de asesoramiento en materia de vacunas, fabricantes de vacunas, la comunidad médica, los medios de información científica y el público en general. El presente documento de posición acerca de las vacunas contra la encefalitis japonesa sustituye al de 2006 sobre este tema; en é l se presta atención especial a la nueva información en torno a la disponibilidad, poder inmunógeno y eficacia de las vacunas contra esta enfermedad y el tiempo que dura la protección que confieren. También se reseñan los datos de la prevalencia mundial y la carga de morbilidad causada por la encefalitis japonesa y las consideraciones acerca de la costoeficacia de la vacunación específica. Las recomendaciones sobre el uso de esta vacuna contra la encefalitis japonesa fueron analizadas por el SAGE en octubre de 2014; los datos científicos presentados en esa reunión pueden consultarse en: http: //www. who. int/immunization/sage/previous/en/index. html. 2 Antecedentes Epidemiología La encefalitis japonesa es una zoonosis vírica transmitida por vectores. El virus de la encefalitis japonesa (VEJ) es la causa principal de encefalitis vírica en Asia. La enfermedad ocurre en casi todos los países asiáticos, ya sean de clima templado, subtropical o tropical, y ha invadido nuevas zonas mediante la importación de vectores infectados. Actualmente, se calcula que unos 3000 millones de personas viven en los 24 países considerados en riesgo de encefalitis japonesa, situados principalmente en las regiones del Asia Sudoriental y del Pacífico Occidental de la OMS,.1 El VEJ es transmitido principalmente por los mosquitos del género Culex y circula mediante un ciclo enzoótico en cerdos y aves zancudas que actúan de huéspedes amplificadores. Culex tritaeniorhynchus, el vector más importante, se reproduce en charcos y arrozales inundados y pica principalmente de noche. Debido a la existencia de reservorios animales no es posible eliminar el VEJ, pero la enfermedad podría controlarse mediante la vacunación universal de los seres humanos en las zonas endémicas. Los seres humanos se consideran huéspedes finales porque en ellos la viremia es muy escasa y ello impide que siga la transmisión.1 En los lugares de clima templado, el periodo de transmisión empieza por lo general en abril o mayo y se prolonga hasta septiembre u octubre. En las regiones de clima tropical y subtropical, la transmisión presenta una variación menos estacional o se intensifica en la estación de lluvias. Cuando el riego agrícola permite la reproducción del mosquito a lo largo de todo el año, la transmisión puede ocurrir incluso en la estación de secas. Como la vigilancia de la encefalitis japonesa no está bien establecida en muchos países y la confirmación de laboratorio es difícil, no se conocen bien la extensión ni la prevalencia reales de la infección ni la carga de morbilidad. A pesar de la amplia disponibilidad de la vacuna, se calcula que cada año ocurren unos 67 900 casos de encefalitis japonesa, con unas 13 600 a 20 400 muertes y una tasa de incidencia general de 1,8 por 100 000 habitantes en los 24 países en riesgo.2 Aunque la infección es común, la afectación grave es poco frecuente pero puede ser devastadora y acompañarse de una tasa elevada de discapacidad residual (709 000 años de vida ajustados en función de la discapacidad [AVAD]).3 La incidencia anual de encefalitis japonesa difiere considerablemente entre los países afectados y dentro de estos. En los países endémicos, muchos de los cuales ya cuentan con programas de vacunación contra la encefalitis japonesa, la incidencia anual varía también según la edad. Se ha calculado que la incidencia general anual en los países endémicos es de 5,4 por 100 000 en el grupo de 0 a 14 años, y de 0,6 por 100 000 en las personas de 15 años o más.2 Detrás de estos valores se ocultan grandes variaciones de la incidencia notificada en las distintas regiones; por ejemplo, la incidencia en el grupo de edad menor se ha calculado en cifr as altas hasta de 12,6 por 100 000 en algunas regiones de incidencia elevada (por ejemplo, partes de China y la República Democrática Popular de Corea). Aunque la encefalitis japonesa se ha considerado tradicionalmente una enfermedad de la niñez, lo cierto es que puede presentarse a cualquier edad, particularmente cuando el virus es introducido en zonas nuevas donde la población carece de inmunidad. A medida que el número de casos infantiles disminuye gracias a los programas de vacunación, con frecuencia se observa un cambio hacia una mayor proporción de casos en los grupos de más edad que no han sido vacunados. Los datos procedentes de algunos países indican que una proporción considerable de la población sigue siendo susceptible. En algunos países que no tienen un programa de vacunación contra la encefalitis japonesa, como Bangladesh, más del 50% de las personas afectadas son adultos.4 Entre los factores de riesgo de contraer la encefalitis japonesa sobresalen el vivir muy cerca de campos arroceros y la posesión de cerdos por parte de la familia o los vecinos; 5 la enfermedad es predominantemente rural. En ciudades como Katmandú y Nueva Delhi se han identificado casos en personas sin antecedente de haber viajado a una zona rural, 6, 7 lo que hace sospechar la posible expansión del área de transmisión del VEJ por los cambios en las modalidades de uso de la tierra o por la adaptación del vector. El virus El VEJ es un virus de ARN monocatenario y forma parte de los 70 virus del género Flavivirus, de la familia Flaviviridae. Por sus características antigénicas está emparentado con los virus de las encefalitis del Nilo Occidental, del Valle Murray y de San Luis. Se conocen 5 genotipos; los principales muestran una superposición variable en cuanto a la distribución geográfica, pero todos pertenecen al mismo serotipo y se parecen en cuanto a la virulencia y la preferencia por determinados huéspedes.8 El genotipo 3 solía ser el que circulaba de manera predominante, pero ha habido un cambio en favor de la circulación del genotipo 1.9 La glucoproteína de la cubierta del VEJ contiene los principales epítopos reconocidos por los anticuerpos neutralizantes. 3 La enfermedad La mayor parte de las infecciones por el virus de la encefalitis japonesa son asintomáticas; se calcula que por cada 250 infecciones hay un caso de afectación grave.10 Los síntomas aparecen al cabo de un periodo de incubación de 4 a 14 días; consisten principalmente en la aparición repentina de fiebre elevada, escalofríos, cefalea, mialgias, confusión y opistótonos; puede haber parálisis flácida aguda. Las convulsiones aparecen en más del 75% de los pacientes pediátricos y son menos frecuentes en los adultos;11 los dolores intestinales y los vómitos pueden ser los síntomas iniciales sobresalientes. El cuadro puede evolucionar rápidamente a una encefalitis grave con trastornos mentales, anormalidades neurales generales o focales y un deterioro progresivo de la conciencia que acaba en el coma. Los enfermos pueden necesitar respiración mecánica. Un 30% de los enfermos graves que sobreviven padecen considerables secuelas neurales, psicosociales, intelectuales o físicas; la proporción es más elevada en los niños. Se calcula una tasa de letalidad que ronda el 20 o el 30%; los niños menores de 10 años tienen un riesgo más elevado de sufrir una encefalitis grave y presentan una tasa de letalidad más alta.10 Inmunidad natural Se cree que la infección por el VEJ confiere inmunidad permanente. Los distintos flavivirus comparten antígenos e inducen la formación de anticuerpos de reacción cruzada. El haber padecido anteriormente una infección con flavivirus emparentados puede brindar cierta protección cruzada y, por lo tanto, disminuir la incidencia y gravedad de las secuelas de infecciones posteriores por el VEJ, aunque los datos sobre el particular son escasos.8 Diagnóstico Habida cuenta de que el cuadro clínico de la encefalitis japonesa es indistinguible del de la encefalitis por otras causas, los casos de síndrome encefalítico agudo (SEA) o de encefalitis japonesa presunta deben someterse a distintas pruebas. El método de confirmación mediante el laboratorio que recomienda la OMS es la detección de anticuerpos de IgM específicos contra el VEJ en una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR) o de suero con la técnica de captura de IgM mediante ELISA. Se debe obtener una muestra de suero en el momento del ingreso. Puede ser que se haya obtenido una muestra de suero antes de la producción de los anticuerpos. Si la primera muestra da negativo a la presencia de anticuerpos de IgM específicos contra el VEJ, se debe someter a prueba otra muestra obtenida en el momento del alta hospitalaria, al décimo día del inicio de la enfermedad (por lo común, hacia los 7 días que siguen al ingreso) o en el momento de la muerte. En las zonas con gran endemicidad de la encefalitis japonesa, donde se producen muchas infecciones asintomáticas por el VEJ, el suero de las personas que no padecen la encefalitis japonesa puede contener anticuerpos de IgM específicos contra el VEJ; para no inculpar al VEJ como la causa del cuadro, siempre que sea posible se recomienda obtener una muestra estéril de LCR para pruebas de todas las personas con SEA. Como los anticuerpos de IgM inducidos por la vacunación reciente contra el VEJ pueden ser detectables en el suero (pero no en el LCR), la prueba sérica de un paciente recién vacunado puede atribuir falsamente la causa de la enfermedad al VEJ, lo cual pone de relieve la importancia de practicar, siempre que sea posible, la prueba en el LCR. 12 Otros métodos de diagnóstico que pueden usarse sobre el terreno son la inhibición de la hemaglutinación (IH) y el análisis de neutralización por reducción del número de placas (NRNP). Para obtener información detallada acerca de los medios diagnósticos para la vigilancia consúltense las WHO guidelines for JE surveillance.13 Tratamiento No se cuenta con un tratamiento antivírico específico de la encefalitis japonesa. Las medidas de sostén son importantes para mitigar los síntomas y estabilizar al enfermo. Las causas principales de muerte por encefalitis japonesa son la broncoaspiración, las crisis convulsivas, la hipertensión intracraneana y la hipoglucemia.14 Las vacunas 4 Actualmente se usan unas 15 vacunas contra la encefalitis japonesa, todas ellas basadas en cepas del genotipo 3 del virus. Estas vacunas se agrupan en cuatro clases: las vacunas de virus inactivados obtenidas en encéfalo de ratón; las vacunas de virus inactivados obtenidas en células Vero; las vacunas de virus vivos atenuados, y las vacunas de virus recombinados (quiméricos) vivos. En el documento de posición de 2006 se indicaba que las vacunas obtenidas en encéfalo de ratón debían ser remplazadas gradualmente por las vacunas de nueva generación, teniendo en cuenta las ventajas de estas en cuanto a la seguridad. El presente se centra en las vacunas contra la encefalitis japonesa de nueva generación que se expenden en el comercio internacional. El poder inmunógeno, la eficacia y la seguridad de las vacunas de virus inactivos obtenidas en células Vero y de las vacunas de virus atenuados o de virus recombinados se evaluaron a partir de los datos obtenidos mediante búsquedas sistemáticas. Vacunas de virus inactivados obtenidas en células Vero. La vacuna de virus inactivados obtenida en células Vero y con alumbre como ayduvante (cepa SA 14-14-2 atenuada, IXIARO® y JESPECT®) fue autorizada en 2009 considerando que su poder inmunógeno no es inferior al de una vacuna obtenida en encéfalo de ratón que es eficaz sobre el terreno15 y está autorizada en varios países. La producción de esta vacuna se transfirió mediante un acuerdo de tecnología a otro fabricante y en 2012 fue autorizada en la India (JEEV®) y posteriormente en otros países de Asia.16 Otras vacunas de virus inactivados obtenidas en células Vero se producen en China, la India y Japón utilizando diferentes cepas del virus;17 no tienen distribución internacional o esta es escasa. Vacunas de virus vivos atenuados. Una vacuna de virus vivos atenuados obtenida en células renales primarias (CRP) de criceto, basada en la cepa SA 14-14-2 del VEJ (CD.JEVAX®) está autorizada y se viene usando ampliamente en China desde 1988. Hoy en día, se ha autorizado y se utiliza en un número cada vez mayor de países del Asia. En China se fabrican otras dos vacunas de virus vivos atenuados de la misma cepa, pero no se exportan. Vacuna de virus vivos recombinados. Una vacuna de virus vivos recombinados (quiméricos) atenuados (IMOJEV®, JE-CV®, ChimeriVax-JE®) fue autorizada en Australia en 2010 y desde entonces se ha autorizado y se usa en un número cada vez mayor de países asiáticos. Se creó mediante la sustitución de las secuencias que codifican la premembrana (prM) y la envoltura (E) del virus vacunal 17D vivo atenuado de la fiebre amarilla con las secuencias análogas que codifican los determinantes antigénicos del virus vivo atenuado SA 14-14-2 de la vacuna contra la encefalitis japonesa. El virus vacunal se produce en células Vero. Posología, administración y formulación recomendadas por los fabricantes Vacunas de virus inactivados obtenidas en células Vero. La primovacunación con la vacuna de virus inactivados (cepa SA 14-14-2) obtenida en células Vero y con adyuvante de alumbre requiere 2 dosis intramusculares aplicadas con un intervalo de 4 semanas. Varía la edad en que se administra la primera dosis. En los menores de 3 años la dosis es de 0,25 ml; y en los mayores de esta edad, de 0,5 ml. El fabricante indica que los viajeros de 17 años de edad o mayores que hayan recibido la primovacunación más de 1 año antes pueden recibir una dosis de refuerzo si se prevé la exposición continua o la reexposición al VEJ. El fabricante no ha emitido hasta la fecha una recomendación respecto a la dosis de refuerzo pediátrica. No se agregan conservadores ni estabilizantes a la formulación. Vacunas de virus vivos atenuados. La primovacunación consiste en 1 dosis de 0,5 ml por vía subcutánea a partir de los 8 meses de edad. La vacuna de virus vivos atenuados (cepa SA 14-14-2) contiene gelatina, sacarosa, albúmina sérica humana y glutamato sódico como excipientes. Vacuna de virus vivos recombinados. La primovacunación consiste en 1 dosis por vía subcutánea a partir de los 9 meses de edad. El fabricante recomienda una dosis de refuerzo entre 12 y 24 meses después de la primovacunación para los menores de 18 años (no se ha emitido una recomendación al respecto para los adultos). Cada dosis contiene manitol, lactosa, ácido glutámico, hidróxido potásico, histidina, albúmina sérica humana y cloruro de sodio como excipientes. Equivalente de la protección La protección contra el virus de la encefalitis japonesa se asocia con la presencia de títulos suficientes de anticuerpos neutrali zantes. El equivalente inmunológico aceptado de la protección es un título de anticuerpos neutralizantes de al menos 1:10 determina do mediante el análisis de reducción al 50% del número de placas de neutralización (TRNP50), el cual se conoce como seroprotección. La seroconversión se define como un TRNP50 <10 en el punto de partida y de ≥10 después de la vacunación; o bien, un aumento al cuádruple de un título inicial ≥10.18 Los análisis del poder inmunógeno están influidos por la cepa de virus usada en el análisis de TRNP50 y también por el sustrato celular. No se ha establecido un patrón sérico internacional, de suerte que los resultados cuantitativos del poder inmunógeno deben considerarse en el contexto de la cepa vírica y el sustrato celular. Poder inmunógeno y eficacia Vacunas de virus inactivados obtenidas en células Vero. Muchos estudios en adultos, niños y adolescentes de zonas no endémicas han encontrado tasas elevadas de seroprotección (entre el 93 y el 99%) de la vacuna obtenida de células Vero un mes después de haber 5 administrado la serie primaria de 2 dosis.19 En un estudio de mayor tamaño, estaban seroprotegidos ≥99% de los 396 niños de 2 meses a 18 años de edad a quienes se les administró una dosis apropiada para la edad.20, 21 Hoy en día no hay datos acerca de la eficacia de la vacuna en circunstancias de endemicidad. Vacunas de virus vivos atenuados. En un ensayo con lactantes que recibieron una sola dosis de vacuna a los 8 a 12 meses de edad, las tasas de seroprotección a los 28 días de la vacunación fluctuaron entre el 90,6% (IC del 95%: 85,3 a 94,4) y el 92,1% (IC del 95%: 84,3 a 96,7)22 entre los niños de los distintos grupos de edad; y entre el 80,2% (IC del 95%: 74,0 a 85,2) y el 86,3% (IC del 95%: 79,8 al 91,0) entre los niños que recibieron vacunas de diferentes lotes en otro ensayo.23, 24 La tasa de seroprotección fue del 97,3% (IC del 95%: 93,1 a 99,2) para la vacuna de virus vivos atenuados cuando esta se usó como testigo en un ensayo aleatorizado de la vacuna de virus recombinados vivos contra la encefalitis japonesa en niños de 9 a 18 meses de edad25 y del 99,1% (IC del 95%: 95,3 a 100) en los niños de 12 a 24 meses de edad.26 Se demostró una eficacia adecuada de la vacuna en niños de 1 a 15 años de edad en zonas endémicas, con tasas del 99,3% (IC del 95%: 94,9 a 100)27 al cabo de un periodo entre 1 semana y 1 mes y del 98,5% (IC del 95%: 90,1 a 99,2)28 al año de la vacunación. Vacuna de virus vivos recombinados. Se han notificado tasas altas de seroprotección en niños de países endémicos y en adultos de países no endémicos al cabo de un mes de la administración de una sola dosis de la vacuna de virus vivos recombinados. En el grupo de menor edad (entre 9 y 18 meses), la tasa de seroprotección fue del 99,3% (IC del 95%: 96,2 a 100,0).25 Este resultado concuerda con los estudios realizados en niños de 12 a 24 meses de edad (100%, IC del 95%: 96,9 a 100%)26 y también en los de 12 a 18 meses de edad (95,0%, IC del 95%: 93,3 a 96,3).29 Los niños de 36 a 42 meses de edad tuvieron una tasa de seroprotección del 89,7% (IC del 95%: 75,8 a 97,1) un mes después de la vacunación.30 Las tasas de seroprotection también fueron altas en ensayos con adultos de 18 a 65 años de edad en zonas no endémicas.1, 31 Hoy en día no hay datos acerca de la eficacia de la vacuna en circunstancias de endemicidad. Duración de la protección Vacunas de virus inactivados obtenidas en células Vero. Datos obtenidos en adultos de zonas no endémicas indican que las tasas de seroprotección y la mediana geométrica de los títulos (MGT) disminuyen en los 24 meses que siguen a la primovacunación. Un estudio efectuado en Alemania e Irlanda del Norte indicó que la ta sa de seroprotección cayó del 97,3% (IC del 95%: 94,4 a 100,0) al 48,3% (IC del 95%: 39,4 a 57,3) en un periodo de 2 años.32, 33 En un grupo de 198 adultos europeos, el 69% estaban seroprotegidos a los 15 meses de la primovacunación con 2 dosis, antes de una dosis de refuerzo; el 100% estaban seroprotegidos un mes después del refuerzo y el 98,5% a los 12 meses del refuerzo.34 En un estudio pequeño, los adultos que no estaban seroprotegidos a los 6 o 12 meses de la serie primaria recibieron una dosis de refuerzo a los 11 o 23 meses, respectivamente; el 100% estaban seroprotegidos al cabo de un mes.33, 35 En un estudio pequeño de viajeros pediátricos occidentales, aproximadamente el 90% de los participantes (14 años de edad en promedio) permanecieron seroprotegidos al cabo de 7, 12 y 24 meses después de la serie primaria.36 Hay pocos datos acerca del tiempo que dura la protección en niños y en zonas endémicas. En un estudio realizado en Asia1, 37 después de la serie primaria administrada a niños ≥2 meses y <17 años, la tasa de seroprotección a los 3 años fue del 90%. Vacunas de virus vivos atenuados. Hay pocos datos del poder inmunógeno a largo plazo. En un estudio se midió el poder inmunógeno de una sola dosis de vacuna de virus vivos atenuados al cabo de un seguimiento de 3 años. 1, 38, 39 Una sola dosis en lactantes de 8 meses produjo una tasa de seroprotección de 90,4% (IC del 95%: 81,9 a 95,8), de 81,1% (IC del 95%: 71,5 a 88,6) y de 79,3% (IC del 95%: 69,3 a 87,2) [Original reads “(69–3-87. 2)”; check] al cabo de 1, 2 y 3 años de la vacunación, respectivamente. En lactantes vacunados a los 10 meses de edad, las tasas de seroprotección correspondientes fueron 86,1% (IC del 95%: 80,6 a 90,6), 80,7% (IC del 95%: 74,6 a 85,9) y 81,9% (IC del 95%: 75,8 a 87,0). Estas cifras concordaron con los resultados del poder inmunógeno a los 12 meses en lactantes tailandeses de 9 a 18 meses de edad.25, 40 En una muestra de conveniencia de 69 individuos entre 1 y 15 años de edad vacunados con una sola dosis se comprobaron tasas de seroprotección de 89,9% y 63,8% a los 4 y 5 años de la vacunación, respectivamente.41, 42 Después de una campaña de vacunación masiva en niños de 1 a 15 años la eficacia de la vacuna al cabo de 5 años fue de 96,2% (IC del 95%: 73,1 a 99,9).43 Vacuna de virus vivos recombinados. Hay pocos datos a largo plazo en niños de zonas endémicas. En un estudio se siguió durante 5 años a lactantes vacunados entre los 12 y los 24 meses de edad. Las tasas de seroprotección cayeron de 82,2% un año después de la vacunación a 80,2% a los 2 años, 75,2% a los 3 años, 74,1% a los 4 años y 65,6% a los 5 años.40 La protección a largo plazo en militares de 18 a 55 años de edad en zonas no endémicas fue mucho más alta, con tasas de seroprotección de 99% (IC del 95%: 96 a 100) 1 mes después de la vacunación, seguida de 95% (IC del 95%: 87 a 99), 90% (IC del 95%: 81 a 96) y 93% (IC del 95%: 82 a 99) al cabo de 1, 2 y 5 años de la vacunación, respectivamente, aunque la recopilación de datos fue incompleta a los 5 años (45% de la población original del estudio).44 6 Después de una dosis de refuerzo, los individuos vacunados presentaron una respuesta anamnésica rápida y la mediana geométrica de los títulos ascendió a niveles mucho más altos que con la primera dosis. En un estudio efectuado en Filipinas, 345 niños entre 12 y 18 años de edad recibieron una dosis de refuerzo 2 años después de la primera dosis. 30 La tasa de seroprotección fue de 80% inmediatamente antes de la dosis de refuerzo, y de 96% a los 7 días, de 100% al mes y de 99% a los 12 meses de la dosis de refuerzo. En un grupo de 345 niños primovacunados, 62 que no tenían títulos seroprotectores 2 años después de la primera dosis fueron revacunados. Se comprobó que el 82,4% (IC del 95%: 71,2 a 90,5) estaban seroprotegidos 7 días después de la dosis de refuerzo por comparación con el 15,4% (IC del 95%: 5,9 a 30,5) de un grupo que no había sido vacunado antes y recibió la vacuna de virus recombinados. La tasa de seroprotección en el grupo que recibió la dosis de refuerzo fue del 100% a los 28 días (IC del 95%: 94,7 a 100,0) y de 89,7% (IC del 95%: 75,8 a 97,1) en el grupo que no había sido vacunado. Estos datos indican que aunque algunos niños no tenían anticuerpos protectores 2 años después de haber recibido 1 dosis de la vacuna de virus recombinados, presentaron una respuesta anamnésica intensa después de otra dosis.45 Seguridad de la vacuna El Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas (CCMSV) examinó los datos sobre 2 vacunas de virus inactivados obtenidas en células Vero, la vacuna de virus vivos atenuados y la vacuna de virus recombinados vivos. Se comprobó que todas ellas tenían características de seguridad aceptables.46 En los adultos participantes en un análisis combinado de la seguridad de una vacuna de virus inactivados obtenida en células Vero (IXIARO®) la tolerabilidad y la reactogenia fueron semejantes a las de un placebo (adyuvante solo) o de la vacuna contra la encefalitis japonesa de virus inactivados obtenida en encéfalo de ratón, con la salvedad de las reacciones locales, que fueron más comunes en las personas vacunadas con esta última. Se observaron reacciones locales graves en el 3,2% de los que recibieron la vacuna de virus inactivados obtenidas en células Vero, el 3,1% de los que recibieron el placebo y el 13,8% de los que recibieron la vacuna de virus obtenida en encéfalo de ratón.47 Los efectos adversos sistémicos mencionados en el interrogatorio se presentaron una semana después de la primera dosis en una proporción semejante de los participantes (33% con la vacuna de virus vivos inactivados obtenida en células Vero, 29% con la vacuna de virus obtenida en encéfalo de ratón y 31% con el placebo). Los efectos adversos posteriores a la vacunación (EAPV) que se notificaron con mayor frecuencia en un total de 4043 personas vacunadas fueron la cefalea (19%), las mialgias (13%), la fatiga (10%), un cuadro gripal (9%) y las náuseas (5%). Las características de seguridad observadas en 1411 niños entre los 2 meses y los 18 años de edad fueron equivalentes a las de las vacunas empleadas como testigos en el estudio (la vacuna heptavalente antineumocócica de polisacáridos conjugados y la vacuna contra la hepatitis A de virus inactivados).1 Los datos de farmacovigilancia durante los primeros 12 meses de la introducción en el mercado de Europa, los Estados Unidos y Australia no indicaron signos de preocupación respecto de la seguridad (25 notificaciones en total, una tasa de EAPV de 10,1 por 100 000 dosis distribuidas, lo que concuerda con las tasas de otras vacunas nuevas). Los EAPV notificados con mayor frecuencia fueron erupción cutánea, fiebre y cefalea. La tasa de notificación de EAPV graves fue de 1,6 por 100 000 dosis distribuidas (se notificaron 4: neuritis, meningismo, espasmo orofaríngeo e iritis). La tasa de reacciones de hipersensibilidad observadas fue de 3,6 por 100 000 dosis, por comparación con 8,4 por 100 000 dosis notificadas con la vacuna obtenida en encéfalo de ratón.48, 49 Los datos de muchos estudios (incluidos estudios de la primovacunación, de las dosis de refuerzo y de la administración concurrente de otras vacunas) han revelado unas características de seguridad aceptables de la vacuna de virus vivos atenuados.50 En estudios efectuados en algunos centenares de niños en Tailandia y la República de Corea se examinó la seguridad de la vacuna y únicamente se observaron reacciones locales y generales leves. En ningún estudio se comunicaron EAPV graves ni defunciones, con la excepción de 2 casos de hiperpirexia en niños de 12 a 23 meses de edad.25, 26, 51 En un ensayo de gran envergadura pero sin anonimato realizado en China con 26 239 participantes (en el cual el grupo testigo no recibió placebo ni una vacuna testigo), las tasas de eventos adversos fueron semejantes en los niños vacunados y en los no vacunados.52 Gracias al uso extendido de las vacunas contra la encefalitis japonesa por más de 20 años, se ha reunido una gran cantidad de datos de farmacovigilancia. La farmacovigilancia realizada por el Centro de Evaluación de Medicamentos de China en el periodo 2009-2012 permitió reconocer 6024 EAPV, de los cuales 70 se consideraron graves. Estos consistieron en convulsiones febriles, púrpura trombocitopénica y encefalitis o meningitis. De los 9 casos de encefalitis, uno se consideró causado por la vacuna y los demás se consideraron enfermedades coincidentes. Se registraron 4 defunciones; el examen por expertos consideró que ninguna guardaba relación con la vacuna. El CCMSV examinó estos datos y decidió que aunque no se advertían signos de falta de seguridad, el número de EAPV registrados en el sistema de notificación era bajo, habida cuenta de que se habían administrado más de 70 millones de dosis de la vacuna.53 7 En varios estudios de primovacunación, administración de dosis de refuerzo y coadministración de otras vacunas en niños y adultos se evaluaron las características de seguridad de la vacuna de virus recombinados vivos. En los niños de 12 a 18 meses de edad que recibieron esta vacuna, las característica de seguridad fueron semejantes a las de otras vacunas autorizadas (la de virus vivos atenuados contra la encefalitis japonesa, la vacuna SPR [contra sarampión, parotiditis y rubéola]), la vacuna contra la hepatitis A y la vacuna contra varicela y zóster).1, 30, 54 En los adultos fue significativamente menor la frecuencia de reacciones adversas locales con la vacuna de virus vivos recombinados que con la obtenida en encéfalo de ratón. Por lo demás, la tolerabilidad y la reactogenia fueron equivalentes; casi todos los eventos adversos fueron leves o moderados y desaparecieron en unos pocos días. En el primer mes siguiente a la vacunación se notificaron dos EAPV graves (hiperpirexia y afección vírica aguda) y en el seguimiento durante 6 meses no hubo ninguno.55 En relación con la vacuna de virus vivos recombinados, se han emprendido una variedad de estudios clínicos y de otro tipo para establecer la estabilidad genética, el riesgo bajo de reversión a un virus neurotrópico, la viremia baja en las personas vacunadas, la ausencia de transmisión por los mosquitos y la incapacidad de replicación del virus de la encefalitis japonesa en animales huéspedes.56 En los adultos la viremia fue baja y breve. 57 En los niños, los que no habían sido vacunados anteriormente contra la encefalitis japonesa presentaron una viremia baja, mientras que los primovacunados no tuvieron una viremia detectable.50 Coadministración de otras vacunas La coadministración de la vacuna contra la encefalitis japonesa de virus inactivados obtenida en células Vero con la vacuna contra la hepatitis A, la vacuna antimeningocócica tetravalente conjugada y la vacuna antirrábica de virus inactivados a adultos sanos mostró tasas de seroconversión semejantes cuando las vacunas se administraron solas o en forma concomitante, y no se observaron problemas de seguridad.58, 59, 60 La vacuna de virus vivos atenuados coadministrada con la vacuna antisarampionosa a los 9 meses de edad no reveló diferencias significativas entre los grupos por lo que hace al poder inmunógeno ni problemas de seguridad cuando las vacunas se administraron el mismo día o con un intervalo de un mes; se observaron tasas elevadas de seroprotección de 91,8% (IC del 95%: 87,3 a 95,1) de la antisarampionosa y de 90,5% (IC del 95%: 85,9 a 94,1) de la vacuna contra la encefalitis japonesa. 22 La farmacovigilancia no ha identificado problemas de seguridad de la coadministración con la vacuna de virus vivos atenuados. 61 En el caso de la vacuna contra la encefalitis japonesa de virus vivos recombinados, un estudio de coadministración de la vacuna SPR (contra sarampión, parotiditis y rubéola) en niños taiwaneses (entre 12 y 18 meses de edad) reveló respuestas inmunitarias semejantes frente a todos los antígenos a las 6 semanas,62 aunque la tasa de seroprotección contra la encefalitis japonesa fue ligeramente menor al cabo de un año (88,6% en el grupo de coadministración frente a 96,6% a 98,8% cuando la vacuna contra la encefalitis japonesa se administró antes o después de la vacuna SPR). La coadministración no afectó a las características de seguridad ni a la reactogenia por comparación con la administración individual, y no se identificaron problemas de seguridad. Carácter intercambiable de las vacunas Conforme los países empiezan a cambiar la vacuna de virus inactivados obtenidos en encéfalo de ratón por productos biológicos más nuevos, las personas vacunadas más de una vez podrían recibir distintos productos. Hay pocos datos sobre el carácter intercambiable de las vacunas, los cuales proceden de pocos estudios con un número escaso de participantes.1 No obstante, esos datos no suscitan preocupación de que los individuos que recibieron anteriormente la vacuna obtenida en encéfalo de ratón reciban después alguna de las tres vacunas contra la encefalitis japonesa más recientes. Cuando personas primovacunadas con el producto obtenido en encéfalo de ratón recibieron una dosis de refuerzo de la vacuna obtenida en células Vero, presentaron una respuesta anamnésica intensa.63, 64 Esta misma respuesta se observó cuando después de 2 o 3 dosis de vacuna de virus inactivados obtenida en encéfalo de ratón se administró la vacuna de virus vivos atenuados, al margen de que el receptor tuviera anticuerpos neutralizantes detectables antes de la dosis de refuerzo. 1 No se observaron EAPV graves ni problemas de seguridad después de la administración de 2 dosis de vacuna de virus inactivados obtenida en encéfalo de ratón, seguidas de la administración de la vacuna de virus vivos recombinados; el 100% de los receptores estaba seroprotegidos a los 7 meses y el 97% a los 4 años.50, 65 Grupos de riesgo especiales Hay pocos datos sobre la administración a personas inmunodeprimidas de las vacunas contra la encefalitis japonesa a base de virus inactivados, de virus vivos atenuados o de virus vivos recombinados. En un estudio pequeño de niños infectados con el VIH que no recibían tratamiento con antirretrovíricos (TAR), no se identificaron problemas de seguridad después de la administración de la vacuna de virus inactivados obtenida en encéfalo de ratón, pero la tasa de seroprotección fue de 8 aproximadamente la mitad de la observada en niños que no estaban infectados con el VIH. 66 En otros estudios en que los participantes estaban recibiendo TAR, la seroprotección fue equivalente a la observada en niños VIH -negativos; la mediana geométrica de los títulos (GMT) fue menor, pero dentro de límites aceptables. 67, 68, 69 Los eventos adversos fueron semejantes en los participantes infectados con el VIH y en los que no estaban infectados con este agente. En un estudio anterior realizado en Japón en el que se administraron 2 dosis de vacuna obtenida en encéfalo de ratón a niños con enfermedades ne oplásicas se observaron respuestas semejantes en los 7 niños con enfermedades neoplásicas y en los 174 niños sanos o que no padecían enfermedades neoplásicas; además, no se notificaron efectos adversos. 70 En un estudio reciente, a un grupo de individuos que habían recibido un trasplante de hemocitoblastos se les administró la vacuna de virus vivos atenuados ≥2 años después del trasplante y ≥6 meses después del tratamiento inmunodepresor. 71 En el grupo de 18 niños que no estaban seroprotegidos por la aplicación anterior de la vacuna contra la encefalitis japonesa, 9 presentaron títulos seroprotectores después de 1 dosis (tan solo 3 tuvieron protección duradera por ≥12 meses) y 7 después de 2 dosis; 2 no respondieron. No se han efectuado estudios de la administración a embarazadas de las vacunas de virus inactivados obtenidas en células Vero, de virus vivos atenuados ni de virus vivos recombinados. No se notificaron efectos nocivos en 24 embarazadas que fueron vacunadas por inadvertencia en los ensayos clínicos de la vacuna IXIARO elaborada con la cepa SA14-14-2 inactivada obtenida en células Vero. Repercusiones de la vacunación Son pocos los datos que respalden una reducción de la carga de morbilidad de la encefalitis japonesa por intervenciones distintas de la vacunación de los seres humanos, tales como la vacunación de los cerdos, el ordenamiento ambiental para controlar los vectores y el control químico de estos.73 Los mosquiteros pueden ser importantes para reducir el riesgo de otras enfermedades de transmisión vectorial, pero solo en un estudio se observó que ofrecían cierta protección contra la encefalitis japonesa. Otros estudios revelaron que el riesgo de encefalitis japonesa no disminuía.1 Los datos sobre las repercusiones de los programas de vacunación en la población muestran disminuciones considerables de la incidencia de la encefalitis japonesa.1 Cuando se logra una cobertura amplia y sostenida en los grupos de población en riesgo de contraer la encefalitis japonesa, es posible disminuir mucho la incidencia en los seres humanos aunque el virus siga circulando. Como los seres humanos son los huéspedes finales, la vacunación no afecta al ciclo de transmisión zoonótica; por lo tanto, los individuos susceptibles seguirán teniendo riesgo de contraer la enfermedad aunque solo se observen unos cuantos casos. Se ha comprobado claramente la repercusión considerable sobre la encefalitis japonesa de la aplicación de las vacunas de virus vivos atenuados y de virus inactivados obtenida en encéfalo de ratón; aún no hay datos en relación con la vacuna de virus inactivados obtenida en células Vero ni de la de virus vivos recombinados. Entre 2006 y 2009, se realizaron en el Nepal campañas de vacunación masiva en el grupo de 1 a 15 años de edad en algunos distritos, y en todas las personas ≥1 años de edad en otros distritos; se logró una cobertura elevada (el 94% de la población destinataria).74 Los datos de vigilancia del periodo 2004–2009 revelaron que la incidencia de la encefalitis japonesa confirmada por laboratorio era de 1,3 por 100 000; es decir, 72% más baja que la incidencia prevista de 4,6 por 100 000 cuando no se realizaban esas campañas. La mayor diferencia de la incidencia se observó en los distritos de riesgo elevado y en los lugares donde la vacunación se dirigió a toda la población de ≥1 años de edad. Costoeficacia En varios países se ha evaluado la costoeficacia de la vacunación contra la encefalitis japonesa de las vacunas de virus vivos atenuados y de virus inactivados.75, 76, 77, 78, 79, 80 El costo por caso evitado varió desde US$1200 (vacuna de virus vivos atenuados incorporada al calendario de vacunación sistemática en China80) hasta US$21 928 (vacuna de virus inactivados obtenida en encéfalo de ratón introducida mediante campañas masivas seguidas del uso sistemático en la India79). El costo por AVAD evitado varió desde US$1200 (vacuna de virus vivos atenuados incorporada al calendario de vacunación sistemática en Camboya76) a US$1247 (vacuna de virus inactivados obtenida en encéfalo de ratón introducida mediante campañas masivas seguidas del uso sistemático en la India79). Una dosis de vacuna contra la encefalitis japonesa a base de virus vivos atenuados fue muy costoeficaz según los criterios de la OMS; es decir, redujo los costos. Aunque los estudios de costoeficacia dependen en gran medida de parámetros como la incidencia de la enfermedad y el precio de la vacuna, se ha demostrado que varias estrategias de vacunación contra la encefalitis japonesa son costoeficaces o muy costoeficaces. Posición de la Organización Mundial de la Salud Recomendaciones generales En todas las zonas donde se reconoce que la encefalitis japonesa es una prioridad de salud pública, la vacunación contra esta enfermedad debería integrarse en los calendarios nacionales de vacunación. Aun si la incidencia de encefalitis japonesa confirmada es baja, la vacunación se debe considerar cuando haya un ambiente propicio para la transmisión del virus (es decir, presencia de reservorios animales, condiciones ambientales que propicien la transmisión y proximidad a otros países o regiones donde haya 9 transmisión). Las intervenciones complementarias, como el uso de mosquiteros y las medidas para controlar los mosquitos, no deben desviar los esfuerzos de vacunación de los niños contra la encefalitis japonesa. Habida cuenta de que la vacunación contra la encefalitis japonesa no induce inmunidad colectiva, se debe alcanzar una cobertura extensa y sostenida en los grupos de población en riesgo. Ello permitirá eliminar prácticamente la enfermedad en los seres humanos a pesar de que el virus siga circulando en el ciclo zoonótico. La estrategia de vacunación más eficaz en las zonas endémicas es la realización de una campaña masiva centrada en el grupo destinatario principal, definido según las características epidemiológicas de la enfermedad (por lo común, los niños menores de 15 años), seguida de la incorporación de la vacuna contra la encefalitis japonesa en el programa de vacunación infantil sistemática. Este método tiene una repercusión de salud pública más grande que cualquiera de los métodos por sí solos, pues una campaña disminuye rápidamente la incidencia de la enfermedad en un grupo de edad más amplio de individuos susceptibles. A ser posible, las campañas deberían programarse fuera de los periodos de actividad elevada de la enfermedad, con miras a prevenir tantos casos de enfermedad como sea posible antes de la transmisión elevada y de aminorar la sospecha de que haya una relación entre los casos de encefalitis y la vacunación. Los grupos de mayor edad deberán considerarse destinatarios de la vacunación si en ellos la carga de morbilidad es lo suficientemente elevada. Se recomiendan las siguientes dosis, calendarios y edades de vacunación. No se ha establecido claramente la necesidad de una dosis de refuerzo en zonas endémicas de ninguna de las vacunas mencionadas a continuación. Vacunas de virus inactivados obtenidas en células Vero. Serie primaria de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (que varían según el producto), generalmente 2 dosis a intervalos de 4 semanas, empezando a los ≥6 meses de edad en zonas endémicas. Vacunas de virus vivos atenuados. Dosis única administrada a los ≥8 meses de edad. Vacuna de virus vivos recombinados. Dosis única administrada a los ≥9 meses de edad. De preferencia, las vacunas de virus inactivados obtenidas en encéfalo de ratón deben ser reemplazadas por las vacunas contra la encefalitis japonesa de nueva generación mencionadas en el presente documento. Las vacunas de virus inactivados obtenidas en encéfalo de ratón pueden seguir desempeñando una función en la lucha contra la encefalitis japonesa en varios países; pero, en general, estos productos tienen características de seguridad menos favorables debido a que son más reactógenas por comparación con las vacunas más nuevas. Otros inconvenientes son la variabilidad de la fabricación, el costo, el mayor número de dosis necesarias y la necesidad de aplicar dosis de refuerzo. A pesar de la carencia de datos completos sobre el poder inmunógeno y la eficacia de todas las combinaciones posibles de vacunas contra la encefalitis japonesa y otras vacunas de aplicación sistemática, por motivos programáticos la coadministración parece aceptable, incluso durante las campañas masivas. No se ha estudiado el valor de las campañas de vacunación que se emprenden como reacción a los brotes epidémicos de encefalitis japonesa. Si se produce un brote epidémico en un país o región donde no se ha introducido la vacunación, hay que efectuar una evaluación para decidir si es apropiado emprender de inmediato una campaña como respuesta, en la cual habrá que tener en cuenta cuestiones como la magnitud del brote, la oportunidad de la respuesta, la población afectada y la capacidad programática. Debido a la necesidad de que rápidamente se generen anticuerpos protectores, se deberían usar las vacunas de dosis única de virus vivos atenuados o de virus recombinados. Cuando se realiza una campaña de vacunación para hacer frente a un brote epidémico, se debe planificar la introducción de la vacuna utilizada en el calendario de vacunación sistemática. Recomendaciones para grupos especiales Personas inmunodeprimidas La vacuna de virus inactivados contra la encefalitis japonesa se puede aplicar a las personas inmunodeprimidas, incluidas las infectadas con el VIH, pero la respuesta inmunitaria puede ser menos intensa que en las personas inmunocompetentes. En las personas inmunodeprimidas, las vacunas de virus vivos obtenidas en células Vero se deben preferir sobre las vacunas de virus vivos atenuados o de virus vivos recombinados. La prueba del VIH no es un requisito de la vacunación. Mujeres embarazadas o que amamantan Si el riesgo de encefalitis japonesa es suficiente para justificar la vacunación de embarazadas, las vacunas de virus inactivados obtenidas en células Vero se deben preferir a las vacunas de virus vivos atenuados o de virus vivos recombinados para respetar el principio general de precaución que desaconseja el uso de vacunas de virus vivos en las embarazadas, sobre todo si se tiene acceso a vacunas alternativas. La prueba del embarazo no es un requisito de la vacunación. La administración por inadvertencia de la vacuna de virus vivos atenuados o de virus vivos recombinados a una embarazada no es indicación del aborto terapéutico. 10 Personal sanitario En general, el personal sanitario no tiene un riesgo especial de contraer la encefalitis japonesa. El personal que trabaja en zonas endémicas de alto riesgo, como el que interviene en la lucha antivectorial, debe ser vacunado. Viajeros La vacunación contra la encefalitis japonesa se recomienda para las personas que viajan a zonas endémicas y pasan mucho tiempo a la intemperie durante la temporada de transmisión. Se debe vacunar a los inmigrantes que llegan a zonas donde la encefalitis japonesa es endémica. Aún se están recopilando datos acerca de la protección a largo plazo que la primovacunación confiere a los viajeros. Son muy pocos los datos actuales aportados por estudios realizados en niños de zonas no endémicas, por lo cual es difícil extrapolar los datos de países endémicos, donde pueden ejercer influencia el refuerzo natural u otros factores. Actualmente, las vacunas inactivadas obtenidas en células Vero y las de virus vivos recombinados se aplican generalmente a los viajeros que parten de países no endémicos. En cuanto a las vacunas de virus inactivados obtenidas en células Vero, los datos apoyan una dosis de refuerzo después de 1 año de la primovacunación si sigue habiendo riesgo de exposición al virus de la encefalitis japonesa. Para la vacuna de virus vivos recombinados, los datos actuales obtenidos en adultos no indican la necesidad de una dosis de refuerzo. No hay datos públicos de largo plazo en relación con ninguna de las vacunas administradas a niños en circunstancias no endémicas. Vigilancia Hay que reforzar la vigilancia para determinar la carga de la encefalitis japonesa, dar fundamento a las estrategias de vacunación, identificar casos intercurrentes, vigilar la seguridad de la vacuna y seguir de cerca la repercusión y la eficacia de las vac unas contra esta enfermedad, así como determinar la posible necesidad de dosis de refuerzo para colmar las lagunas de inmunización.13 Se alienta a todos los países donde la encefalitis japonesa es endémica a que como mínimo realicen la vigilancia centinela complementada con la confirmación de laboratorio. Con ello se ayudará a tomar la decisión de introducir la vacuna contra esta enfermedad. Se recomienda instaurar un sistema completo de vigilancia; sin embargo, los países que no tengan un sistema sólido pero donde haya indicios de aparición de la encefalitis japonesa no deben esperar para introducir la vacuna. Los datos completos son útiles para determinar los grupos de edad destinatarios y las zonas con el riesgo máximo; esto reviste particular importancia si se considera la conveniencia de introducir la vacuna por etapas o en solo una parte del país. Los análisis de costoeficacia específicos del país o la región pueden aportar las bases para tomar las decisiones acerca de la introducción de la vacuna contra la encefalitis japonesa. La vigilancia del síndrome encefalítico agudo (SEA) es importante para conocer todas las causas de encefalitis. Aunque no se cuente con pruebas para confirmar la encefalitis japonesa, la notificación de casos de SEA puede ser útil para demostrar las repercusiones de los programas de vacunación. Sin embargo, si los programas de vacunación surten poco efecto en los casos de SEA, ello puede obedecer a que la carga del SEA no depende de la encefalitis japonesa. Habida cuenta de la carga de morbilidad en los adultos en algunos países, se debe considerar la necesidad de que el sistema de vigilancia capte los casos en todas las edades. Prioridades de la investigación Están pendientes de abordar las siguientes lagunas y cuestiones de investigación: Faltan datos específicos de algunas vacunas en ciertos grupos de población (por ejemplo, datos a largo plazo en niños pequeños que viajan, datos sobre poder inmunógeno y seguridad de la vacuna de virus vivos atenuados en los adultos). Los registros son importantes para las embarazadas y las personas infectadas con el VIH. Los estudios del poder inmunógeno a largo plazo sentarían las bases de la posología para la protección prolongada, la cual puede variar según el lugar (lo que depende del refuerzo natural y otros factores). Los estudios de eficacia y repercusión son importantes, especialmente en el caso de las vacunas más recientes. Hace falta obtener reactivos estandarizados para el análisis de neutralización. Es preciso impulsar el desarrollo de análisis serológicos comerciales sensibles, específicos y asequibles para efectuar las pruebas de diagnóstico en los países donde la encefalitis japonesa es endémica. 11 1 Documento de posición de la OMS. Vacunas contra la encefalitis japonesa. Se puede consultar en: http://www.who.int/immunization/Japanese_Encephalitis_SP.pdf?ua=1, consultado en noviembre de 2014. 2 Campbell GL et al. Estimated global incidence of Japanese encephalitis: a systematic review. Bull World Health Organ. 2011;89(10):766–774. 3 Mathers CD et al. Measuring the burden of neglected tropical diseases: the global burden of disease framework. PLoS Negl Trop Dis,2007;1(2) e114. 4 Hossain MJ et al. Hospital-based surveillance for Japanese encephalitis at four sites in Bangladesh,2003-2005. Am J Trop Med Hyg, 2010;82(2):344–349. 5 Liu W et al. Risk factors for Japanese encephalitis: a case-control study. Epidemiol Infect, 2010;138(9):1292–1297. 6 Partridge J et al. Endemic Japanese encephalitis in the Kathmandu valley, Nepal. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(6):1146–1149. 7 Kumari R et al. First indigenous transmission of Japanese Encephalitis in urban areas of National Capital Territory of Delhi, India. Trop Med Int Health. 2013;18(6):743–749. 8 Griffiths MJ et al. Japanese encephalitis virus infection. En: Tselis A, Booss J, editors. Handbook of Clinical Neurology. Vol 123 (3rd series) Neurovirology, pp. 551–576. 9 Schuh AJ et al. Phylogeography of Japanese encephalitis virus: genotype is associated with climate.PLoS Negl Trop Dis,2013;7(8):e2411. 10 Halstead S et al. Japanese Encephalitis Vaccines. En: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines 6th: Saunders Elsevier; 2013, pp. 312–351. 11 Solomon T et al. Seizures and raised intracranial pressure in Vietnamese patients with Japanese encephalitis. Brain: a journal of neurology, 2002;125:1084–1093. 12 Hills S et al. Japanese Encephalitis Core Working Group. Evidence and rationale for the World Health Organization recommended standards for Japanese encephalitis surveillance. BMC Infect Dis,2009;9:214. 13 WHO guidelines for JE surveillance: http://whqlibdoc.who.int/hq/2003/who_v&b_03.01.pdf, consultado en noviembre de 2014. 14 Rao PN. Japanese encephalitis. Indian Pediatr,2001;38: 1252–1264. 15 Tauber et al. Safety and immunogenicity of a Vero-cell-derived, inactivated Japanese encephalitis vaccine: a non-inferiority, phase III, randomised controlled trial. Lancet,2007;370: 1847– 1853. 16 Public assessment summary report update – Japanese Encephalitis Vaccine (Human) (Purified Inactivated Vaccine-Adsorbed) JEEV®. Se puede consultar en: http://www.who.int/immunization_standards/vaccine_quality/pq_266_je_1dose_biologicale_updated_vpsar.pdf, consultado en noviembre de 2014. 17 Inactivated primary hamster kidney (PHK) cell-derived vaccines are no longer manufactured. 18 Hombach J et al. Report on a WHO consultation on immunological endpoints for evaluation of new Japanese encephalitis vaccines, WHO, Geneva, 2-3 September, 2004. Vaccine,2005;23(45):5205–5211. 19 Kaltenböck A et al. Immunogenicity and safety of IXIARO (IC51) in a Phase II study in healthy Indian children between 1 and 3 years of age. Vaccine,2010;28(3):834–839. 20 Dubischar-Kastner K et al. Safety and Immunogenicity of the Inactivated Japanese Encephalitis Vaccine IXIARO®, IC51, in Filipino Children Aged 2 Months to <18 Years. Presented at the Asia Pacific Travel Health Conference, 2012. 21 Grading of scientific evidence – table I: What is the effectiveness of 2 doses (primary series) of inactivated Vero cell-derived JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE- endemic areas? Se puede consultar en: http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_inactivated_effectiveness.pdf. 22 Victor J et al. Corrigendum to “Comparison of the immunogenicity and safety of measles vaccine administered alone or with live, attenuated Japanese encephalitis SA 14-14-2 vaccine in Philippine infants.” Vaccine, 2014;32(2): 306–308. 23 Zaman K et al. Lot-to-lot consistency of live attenuated SA 14-14-2 Japanese encephalitis vaccine manufactured in a good manufacturing practice fac ility and non-inferiority with respect to an earlier product. Vaccine,2014;32(46):6061–6066. 24 Grading of scientific evidence – table II: What is the effectiveness of live attenuated JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Se puede consultar en: http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_attenuated_effectiveness.pdf. 25 Feroldi E et al. Primary immunization of infants and toddlers in Thailand with Japanese encephalitis chimeric virus vaccine in comparison with SA14-14-2: a randomized study of immunogenicity and safety. Pediatr Infect Dis J,2014;33(6):643–649. 26 Kim DS et al. A randomized study of the immunogenicity and safety of Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) in comparison with SA 14-14-2 vaccine in children in South Korea. 8th World Congress of the World Society for Pediatric Infectious Diseases (WSPID),2013, Ciudad del Cabo, Sudáfrica. 27 Bista MB et al. Efficacy of single-dose SA 14-14-2 vaccine against Japanese encephalitis: a case control study. Lancet,2001;358(9284):791–795. 28 Ohrr H et al. Effect of single dose of SA 14-14-2 vaccine 1 year after immunisation in Nepalese children with Japanese encephalitis: a case-control study. Lancet,2005;366(9494):1375– 1378. 29 Feroldi E et al. Single-dose, live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in children aged 12–18 months: randomized, controlled phase 3 immunogenicity and safety trial. Hum Vaccin Immunother,2012;8(7):929–937. 30 Feroldi E et al. Memory immune response and safety of a booster dose of Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE -CV) in JE-CV-primed children. Hum Vaccin Immunother.2013;9(4):889–897. 31 Grading of scientific evidence – table III: What is the effectiveness of chimeric JE vaccine in preventing JE disease in vaccinees living in JE-endemic areas? Se puede consultar en: http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_chimeric_effectiveness.pdf. 32 Schuller E et al. Comparison of a single, high-dose vaccination regimen to the standard regimen for the investigational Japanese encephalitis vaccine, IC51: a randomized, observer-blind, controlled Phase 3 study. Vaccine, 2009;27(15):2188–2193. 33 Dubischar-Kastner K, et al. Long-term immunity and immune response to a booster dose following vaccination with the inactivated Japanese encephalitis vaccine IXIARO, IC51. Vaccine,2010;28(32):5197–5202. 34 Eder S et al. Long term immunity following a booster dose of the inactivated Japanese Encephalitis vaccine IXIARO®, IC51. Vaccine,2011;29(14):2607–2612. 35 Grading of scientific evidence – table IV: Is there a need for a booster dose following immunization with the primary series of inactivated Vero cell-derived JE vaccine in individuals living in JE-endemic areas? Se puede consultar en: http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_inactivated_booster.pdf 36 Dubischar-Kastner K et al. Long Term Immunity and Safety Following Vaccination with inactivated Japanese Encephalitis Vaccine in a Pediatric Population in Non endemic Countries. Submitted for presentation at the 14th Conference of the International Society of Travel Medicine, May 2015. 37 Dubischar-Kastner K et al. 24-Months Antibody Persistence in Children With and Without a Booster Dose of an Inactivated Japanese Encephalitis Vaccine, JE-VC, IC51. Presented at the Northern European Conference on Travel Medicine, 2014. 12 38 PRNT50 using the non-homologous Beijing-1 strain in LLC-MK2 cells. 39 Determining Long-Term Safety and Efficacy of Japanese Encephalitis Vaccine When Given With Measles Vaccine. Se puede consultar en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00412516?term=Nct00412516&rank=1, consultado en febrero de 2015. 40 Feroldi E. Immunogenicity after one dose of IMOJEV in naïve toddlers and children primed with MBDV. ACPID 2014. 41 Sohn YM et al. A 5-year follow-up of antibody response in children vaccinated with single dose of live attenuated SA14-14-2 Japanese encephalitis vaccine: immunogenicity and anamnestic responses. Vaccine,2008;26(13):1638–1643. 42 Grading of scientific evidence – table V: Is there a need for a booster dose following immunization with one dose of live attenuated JE vaccine in individuals living in JE-endemic areas? Se puede consultar en: http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_live_attenuated_booster.pdf. 43 Tandan JB et al. Single dose of SA 14-14-2 vaccine provides long-term protection against Japanese encephalitis: a case-control study in Nepalese children 5 years after immunization. Vaccine,2007;25(27):5041–5045. 44 Nasveld PE et al. Long term immunity to live attenuated Japanese encephalitis chimeric virus vaccine: randomized, double-blind, 5-year phase II study in healthy adults. Hum Vaccin,2010;6(12):1038–1046. 45 Grading of scientific evidence – table VI: Is there a need for a booster dose following immunization with a single dose of live-recombinant JE vaccine in vaccinees living in JE-endemic areas? Se puede consultar en: http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_live_recombinant_booster.pdf. 46 Japanese encephalitis (JE) vaccines. Se puede consultar en: http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/japanese_encephalitis/en/, consultado en enero de 2015). 47 Dubischar-Kastner K et al. Safety analysis of a Vero-cell culture derived Japanese encephalitis vaccine, IXIARO (IC51), in 6 months of follow-up. Vaccine,2010;28(39):6463–6469. 48 Schuller E et al. Safety profile of the Vero cell-derived Japanese encephalitis virus (JEV) vaccine IXIARO®. Vaccine,2011;29(47):8669–8676. 49 Grading of scientific evidence – table VII: What is the risk of serious adverse events following vaccination with inactivated Vero cell JE vaccine? Se puede consultar en: http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_inactivated.pdf. 50 Chokephaibulkit K et al. Safety and immunogenicity of a single administration of live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in previously primed 2- to 5-year-olds and naive 12- to 24- month-olds: multicenter randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J,2010;29(12):1111–1117. 51 Grading of scientific evidence – table VIII: What is the risk of serious adverse events following vaccination with the live attenuated JE vaccine? Se puede consultar en: http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_attenuated.pdf. 52 Liu ZL. Short-term safety of live attenuated Japanese encephalitis vaccine (SA14-14-2): results of a randomized trial with 26,239 subjects. J Infect Dis,1997;176(5):1366–1369. 53 Véase : No. 7, 2014, pp. 53–60. 54 Grading of scientific evidence – table IX: What is the risk of serious adverse events following vaccination with the live-recombinant JE vaccine? Se puede consultar en: http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/je_grad_aefi_live_recombinant.pdf. 55 Torresi J et al. Immunogenicity, safety and tolerability in adults of a new single-dose, live-attenuated vaccine against Japanese encephalitis: Randomised controlled phase 3 trials. Vaccine,2010;28(50):7993–8000. 56 Guy B et al. Preclinical and clinical development of YFV 17D-based chimeric vaccines against dengue, West Nile and Japanese encephalitis viruses. Vaccine,2010;28(3):632–649. 57 Monath TP et al. Chimeric live, attenuated vaccine against Japanese encephalitis (ChimeriVax-JE): phase 2 clinical trials for safety and immunogenicity, effect of vaccine dose and schedule, and memory response to challenge with inactivated Japanese encephalitis antigen. J Infect Dis, 2003;188(8):1213–1230. 58 Kaltenböck A et al. Safety and immunogenicity of concomitant vaccination with the cell-culture based Japanese Encephalitis vaccine IC51 and the hepatitis A vaccine HAVRIX1440 in healthy subjects: A single-blind, randomized, controlled Phase 3 study. Vaccine, 2009;27(33):4483–4489. 59 Alberer M et al. Co-administration of a meningococcal glycoconjugate ACWY vaccine with travel vaccines: A randomized, open-label, multi-center study. Travel Med Infect Dis.2014. 60 Jelinek T et al. Immunogenicity and safety of an accelerated dosing regimen of Japanese Encephalitis inactivated absorbed vaccine for travelers: A phase III randomized study in healthy adults. Abstract P 2.9 presented at the 5th Northern European Conference on Travel Medicine,2014,Norway. 61 Liu Y et al. Safety of Japanese encephalitis live attenuated vaccination in post-marketing surveillance in Guangdong, China, 2005-2012. Vaccine,2014;32(15):1768–1773. 62 Huang LM et al. Concomitant administration of live attenuated Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) and measles, mumps, rubella (MMR) vaccine: Randomized study in toddlers in Taiwan. Vaccine.2014;32(41):5363–5369. 63 Erra EO et al. A single dose of Vero cell-derived Japanese encephalitis (JE) vaccine (Ixiaro) effectively boosts immunity in travelers primed with mouse brain-derived JE vaccines. Clin Infect Dis,2012;55(6):825–834. 64 Woolpert T et al. Immunogenicity of one dose of Vero cell culture-derived Japanese encephalitis (JE) vaccine in adults previously vaccinated with mouse brain-derived JE vaccine. Vaccine,2012;30(20):3090–3096. 65 Feroldi E et al. Long-term neutralizing antibody following a booster dose of JE-CV (IMOJEV®), a novel live attenuates Japanese encephalitis vaccine, in children previously primed with a JE vaccine. 4th ASVAC, 2013. 66 Rojanasuphot S et al. Response to JE vaccine among HIV-infected children, Bangkok, Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health,1998;29(3):443–450. 67 Puthanakit T et al. Japanese encephalitis vaccination in HIV-infected children with immune recovery after highly active antiretroviral therapy. Vaccine,2007;25(49):8257–8261. 68 Puthanakit T et al . A 3-year follow-up of antibody response in HIV-infected children with immune recovery vaccinated with inactivated Japanese encephalitis vaccine. Vaccine,2010;28(36):5900–5902. 69 Chokephaibulkit K et al. A comparative study of the serological response to Japanese encephalitis vaccine in HIV-infected and uninfected Thai children. Vaccine,2010;28(20):3563–3566. 70 Yamada A et al. Trial of inactivated Japanese encephalitis vaccine in children with underlying diseases. Vaccine,1986;4(1):32–34. 71 Pakakasama S et al. Immunogenicity of a live-attenuated Japanese encephalitis vaccine in children and adolescents after hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 2014;49(10):1307–1309. 72 EMEA. European Public Assessment Summary Report, 2009. Se puede consultar en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Summary_for_the_public/human/001016/WC500036359.pdf, consultado en febrero de 2015. 73 Erlanger TE et al. Past, present, and future of Japanese encephalitis. Emerg Infect Dis,2009;15(1):1–7. 74 Upreti SR et al. Estimation of the impact of a Japanese encephalitis immunization program with live, attenuated SA 14-14-2 vaccine in Nepal. Am J Trop Med Hyg,2013;88(3):464–468. 75 Yin Z et al; Guizhou JE Study Group. An economic evaluation of the use of Japanese encephalitis vaccine in the expanded program of immunization of Guizhou province, China. Vaccine,2012;30(37):5569–5577. 76 Touch S et al. A cost-effectiveness analysis of Japanese encephalitis vaccine in Cambodia. Vaccine, 2010;28(29):4593–4599. 13 77 Liu W et al. Cost-effectiveness of Japanese encephalitis (JE) immunization in Bali, Indonesia. Vaccine, 2008;26(35):4456–4460. 78 Siraprapasiri T et al. Cost benefit analysis of Japanese encephalitis vaccination program in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health,1997;28(1):143–148. 79 Suraratdecha C et al. A cost-effectiveness analysis of strategies for controlling Japanese encephalitis in Andhra Pradesh, India. J Pharm Fin, Econ & Policy,2006;15:21. 80 Ding D et al. Cost-effectiveness of routine immunization to control Japanese encephalitis in Shanghai, China. Bull World Health Organ. 2003;81(5):334–342.