New frontiers in the development of vaccines against enterotoxinogenic (ETEC) and enterohaemorrhagic (EHEC) E. coli infections Part III1 Quality control The development of appropriate laboratory methods to characterize a vaccine with respect to its component antigens, safety, immunogenicity and potency are considered an essential prerequisite to the routine clinical use of any new vaccine. Approaches to the quality control of the various types of ETEC and EHEC candidate vaccines under development include tests on the starting materials, tests carried out during production and on intermediate materials, as well as tests on the final product. The validation of the ability of production methods to remove unwanted materials is important. When chemically or genetically inactivated toxins are involved, it is essential to ensure their inactivation and the absence of revision to toxicity of the product. Attenuated vaccines expressing heterologous antigens should be based on well characterized strains having genetically defined attenuating lesions. Production should be based on master and working seed strains. Conjugate vaccines would likely follow the same detailed physicochemical approaches to quality control applied to Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines. Characterization, standardization and control of vaccine preparations during development and clinical testing are key issues. A well defined candidate vaccine offers the best chance of success. When a Phase 3 clinical study 1
Nouveaux développements dans la mise au point de vaccins contre les infections à E. coli entérotoxinogène (ETEC) et entérohémorragique (EHEC) Partie III1 Contrôle de la qualité L’élaboration de méthodes de laboratoire appropriées, permettant de caractériser un vaccin (antigènes constitutifs, innocuité, immunogénicité et activité), est le préalable indispensable à l’utilisation clinique systématique de tout nouveau vaccin. Les approches en matière de contrôle de la qualité des divers types de vaccins candidats contre l’ETEC et l’EHEC actuellement mis au point comprennent des tests sur les matériels de départ, des tests en cours de production et sur des matériels intermédiaires, ainsi que des tests sur le produit final. La validation de la capacité qu’ont les méthodes de production d’éliminer les matériels indésirables est importante. Lorsqu’on a affaire à des toxines chimiquement ou génétiquement inactivées, il est indispensable de parvenir à une inactivation effective en l’absence de tout retour à la toxicité du produit. Les vaccins atténués exprimant des antigènes hétérologues doivent être préparés à partir de souches bien caractérisées porteuses de lésions génétiques bien définies qui en atténuent la virulence. La production doit se faire à partir de souches mères de semence et de souches de semence de travail. On pourrait suivre les mêmes approches physico-chimiques détaillées pour contrôler la qualité des vaccins conjugués que celles appliquées aux vaccins conjugués anti-Haemophilus influenzae de type b. La caractérisation, la normalisation et le contrôle des préparations vaccinales en cours d’élaboration et pendant les tests cliniques sont des éléments importants. Un vaccin candidat bien caractérisé offre les meilleures garanties de succès. Lorsqu’une étude 1 Les parties I et II ont paru dans le No 13, 199 pp. 98-101 et le No 14, 1999, pp. 105-111, respectivement.
Parts I and II appeared in No. 13, 1999, pp. 98-101 and No. 14, 1999, pp. 105-111, respectively.
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shows a preparation to be adequately protective, then the vaccine should subsequently be produced to the same specifications as the successful preparation. In the case of an inadequately defined product, it is never certain whether differences in protection or toxicity of different batches are due to unintentional variations in vaccine preparations used, suboptimal vaccination schedules, poorly designed trials or differences in the target population. It is expected that by Phase 3 clinical study stage, there would have been comprehensive analysis and characterization of the vaccine to establish specifications and consistency of production. A more limited series of tests selected from among those used to characterize the vaccine for licensing should be proposed for routine batch-control purposes. Careful attention should be given to the selection of such tests.
clinique de phase 3 montre qu’une préparation confère une bonne protection, le vaccin doit ensuite être produit selon les mêmes spécifications que la préparation en question. Dans le cas d’un produit qui n’est pas suffisamment bien caractérisé, rien ne permet jamais de dire avec certitude que les différences observées dans le degré de protection conféré ou la toxicité des différents lots sont dues à des variations non intentionnelles des préparations vaccinales utilisées, à des calendriers de vaccination suboptimaux, à des essais mal conçus ou à des différences dans la population cible. Au stade des études cliniques de phase 3 on s’attend à ce qu’il y ait eu une analyse et une caractérisation complètes du vaccin, de façon à en établir les spécifications et à obtenir une uniformité de la production. Des séries de tests plus limités, choisis parmi ceux qui sont utilisés pour caractériser le vaccin aux fins d’une autorisation de mise sur le marché, doivent être proposées pour le contrôle de routine des lots. Un soin minutieux sera apporté au choix de ces tests.
Strengthening regulatory capacity There are a number of activities involved in the appropriate development of a vaccine product: these go from proof of principle, through the development process and all phases of clinical trials. Therefore it is important to assure that the final product will be suitable for international use from the point of view of safety, efficacy and consistency of production. It is important to have a competent national regulatory authority to ensure high-quality vaccines. Traditionally, the vaccine development process has been done in countries that have strong regulatory oversight to ensure that it will ultimately be possible to license the vaccine. For “orphan” vaccines, although the same sequence for product development is used, the vaccine may not be developed from start to finish in a country that can ensure that these regulatory steps are in place. The public sector may have been involved in specific parts of the development process, and in running the Phase 3 trials. Because of limited or less profitable markets for these orphan products, there has recently been a tendency to work more with developing countries, as these countries will constitute the major market for the vaccine. But these are the very countries that may not be able to ensure the needed regulatory oversight. Thus it is legitimate to ask what steps must be taken throughout the process to ensure that the vaccine will be available for global use: Will there be adequate regulatory involvement and documentation of the product destined for clinical studies? Will the final product be licensed in any other country besides that in which it was developed? How can the product resulting from R&D in one country be used or produced internationally if the critical steps in its development or testing were not followed? What regulatory and production steps must be taken to turn a given developing country technology into an internationally usable vaccine? What is the role of the regulatory agencies, including WHO?
Renforcement de la capacité de réglementation La mise au point d’un produit vaccinal comporte un certain nombre d’activités: cela va de la justification de principe et passe par la mise au point et toutes les phases d’essais cliniques. Il est donc important de faire en sorte que le produit final convienne à un usage au plan international du point de vue de l’innocuité, de l’efficacité et de l’uniformité de la production. Pour cela, il est important de disposer d’une autorité de réglementation nationale compétente, chargée de garantir la qualité des vaccins. Traditionnellement, la mise au point des vaccins s’est faite dans les pays qui disposent d’un système strict de contrôle réglementaire, permettant de faire en sorte que le vaccin puisse être en fin de compte autorisé sur le marché. Pour les vaccins «orphelins», si l’on utilise la même séquence de développement des produits, il est possible que leur développement ne soit pas effectué du début à la fin dans un pays qui peut garantir l’existence de ces mesures de contrôle. Le secteur public participe parfois à certaines étapes précises du processus d’élaboration et à la conduite des essais de phase 3. Parce que les marchés qui s’ouvrent à ces produits orphelins sont plus limités ou moins rémunérateurs, on a observé récemment une tendance à travailler davantage avec les pays en développement, puisque ce sont eux qui constituent le principal marché de ces vaccins. Mais ce sont précisément ces pays qui ne sont parfois pas en mesure de garantir le contrôle réglementaire nécessaire. Il est donc légitime de se demander quelles sont les mesures à prendre dans l’ensemble du processus de développement pour faire en sorte que le vaccin soit utilisable partout dans le monde: Y aura-t-il un contrôle réglementaire et une documentation suffisants pour le produit destiné aux études cliniques? Le produit final sera-t-il autorisé dans d’autres pays que celui dans lequel il a été mis au point? Comment un produit, issu de la recherche et du développement dans un pays, pourra-t-il être employé ou produit à l’échelle internationale si les étapes critiques de sa mise au point ou des tests qu’il doit subir n’ont pas été respectées? Quelles sont les mesures réglementaires et les décisions de production qu’il faut prendre pour faire de la technologie vaccinale d’un pays en développement donné un outil de production international? Quel est le rôle des organismes de réglementation, notamment de l’OMS?
There are 4 proposed approaches for WHO action, all of which should be followed in parallel: (1) Update WHO guidelines for clinical trials to take into account the special properties of vaccines. (2) Strengthen national regulatory authorities according to defined criteria and identify those that are functioning well. 161
Quatre approches ont été proposées pour mener l’action de l’OMS, qui toutes doivent être menées en parallèle: 1) Mettre à jour les directives OMS relatives aux essais cliniques pour tenir compte des propriétés particulières des vaccins. 2) Renforcer les autorités de réglementation nationales conformément à des critères précis, et recenser celles qui fonctionnent bien.
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(3) Promote viability of local vaccine producers to ensure that they have the needed infrastructure and capacity to do technology development well. (4) Facilitate access to patent-protected technologies in ways that encourage collaboration among viable manufacturers working according to good manufacturing practices.
3) Promouvoir la viabilité des producteurs de vaccins locaux pour faire en sorte qu’ils disposent des infrastructures et de la capacité nécessaires pour assurer un bon développement technique. 4) Faciliter l’accès aux techniques protégées par des brevets de façon à encourager la collaboration entre fabricants se conformant aux bonnes pratiques de fabrication.
Conclusions Especially in situations in which WHO and other public sector organizations intervene in vaccine development activities in countries lacking strong regulatory oversight capabilities, there is a responsibility to ensure that the vaccines resulting from this process will meet international standards of safety, efficacy and consistency. The 4 approaches outlined above can improve the infrastructure in countries to enable them to better achieve this level of regulatory ability, and can help identify potential candidate countries where product development activities can be supported. (Additional information is available upon request from the WHO vaccine and development unit (tel: + 41 22 791 26 98; e-mail: ivanoffb@who.ch).)
Conclusions Dans les situations où l’OMS et d’autres organisations du secteur public interviennent dans les activités de mise au point des vaccins dans des pays dépourvus de la couverture réglementaire nécessaire, leur responsabilité est de garantir que les vaccins issus de ces activités satisferont aux normes internationales d’innocuité, d’efficacité et d’uniformité. Les 4 approches mentionnées plus haut peuvent permettre d’améliorer l’infrastructure des pays de façon qu’ils parviennent à ce niveau de capacité réglementaire et peutêtre d’identifier des pays candidats potentiels où ces activités de développement des produits peuvent être soutenues. (Pour de plus amples informations, s’adresser à l’unité OMS pour la recherche et le développement en matière de vaccins, (tél.: +41 22 791 26 98; e-mail: ivanoffb@who.ch).)