Acétate de médroxyprogestérone retard (AMPR) et cancer : mémorandum d’une réunion de l’OMS

Acetate de medroxyprogesterone retard (AMPR) et cancer: Memorandum d'une reunion de I'OMS* L'ac6tate de m6droxyprogest6rone retard (AMPR) est un contraceptif de type progestatif a longue dur6e d'action, administr6 en injection. 11 a 6t6 mis au point dans le milieu des ann6es 60 et 6tait alors consid6re comme une m6thode particulierement int6ressante pour les femmes a la recherche d'une contraception r6versible, n'arrivant pas a prendre la pilule tous les jours. L'AMPR s'est r6v616 un contraceptif tres efficace, acceptable dans des contextes divers. Ce produit est autorise sur le march6 comme contraceptif dans plus de 90 pays, et a 6t6 massivement utilis6 dans un certain nombre d'entre eux, Thailande et Nouvelle-Zelande par exemple. La crainte que I'AMPR puisse augmenter le risque de cancer, et de cancer du sein plus particuli6rement, a toutefois restreint la d6livrance de l'autorisation de mise sur le march6, I'acceptabilit6 et la pr6valence de son utilisation partout dans le monde. Le pr6sent m6morandum a pour objet d'examiner tous les r6sultats des essais de toxicit6 chez l'animal et des etudes 6pid6miologiques chez l'homme, concernant la canc6rog6nicit6 de I'AMPR. Toxicologie L'AMPR a subi une evaluation toxicologique soi- gneuse chez un certain nombre d'especes animales et a ete teste pour sa toxicitd 'a court terme et a long terme chez les rongeurs, le lapin et le singe. On a recherchd un effet sur les fonctions de reproduction chez la souris, le rat et le lapin, et une action cance- rogene chez le rat, la souris, le beagle et le rhesus. Les essais de genotoxicite ont ete realises tant in vitro qu'in vivo. Les tests de genotoxicite et de can- cerogdnicite sont examines ci-dessous. * Ce Memorandum a et prepare a l'occasion d'une reunion, tenue par l'Organisation mondiale de la Sante a Geneve en mai 1993, par les signataires suivants: P. Boyle, Milan, Italie; C. Chilvers, Nottingham, Angleterre; E. Ferraz, Brasilia, Bresil; B. Hulka, Chapel Hill, NC, Etats-Unis d'Amerique; R. King, Guild- ford, Angleterre; C. La Vecchia, Milan, Italie; D. Petitti, San Francisco, CA, Etats-Unis d'Amerique (Rapporteur); Pisake Lum- biganon, Khon Kaen, Thailande; D. Skegg, Dunedin, Nouvelle- Zelande (Pr6sident); D. Thomas, Seattle, WA, Etats-Unis d'Amerique; 0. Viegas, Singapour. Repr6sentant des autorit6s chargees de I'homologation des medicaments: A. Jordan, Rock- ville, MD, Etats-Unis d'Amerique. Representants des organismes collaborateurs: J. Fortney, Research Triangle Park, NC, Etats- Unis d'Amerique; H. Peterson, Atlanta, GA, Etats-Unis d'Amerique; P. Ramachandran, New Delhi, Inde; R. Spirtas, Bethesda, MD, Etats-Unis d'Am6rique. Observateur. R. Lande, Baltimore, MD, Etats-Unis d'Amerique. Secr6tariat OMS: H. Bathija, S. Mehta, 0. Meirik (Secr6taire), Programme special de recherche, de developpement et de formation a la recherche en reproduction humaine. Tires a part: Monsieur le Directeur, Pro- gramme special de recherche, de developpement et de forma- tion a la recherche en reproduction humaine, Organisation mon- diale de la Sant6, 1211 Geneve 27 (Suisse). La version originale de l'article est parue en anglais, dans le Bulletin de l'Organisation mondiale de la Sante, 71(6): 669-676 (1993). Tir6 a part NO: 5449 Genotoxicite L'acetate de medroxyprogesterone (AMP) donne des resultats negatifs avec le test d'Ames, avec ou sans systeme d'activation metabolique in vitro.a Il donne egalement des resultats negatifs avec le test de detec- tion des lesions de I'ADN par elution alcaline sur fibroblastes pulmonaires de hamster chinois et avec le test des micronoyaux chez le rat.a Chez le chien (1) et le hamster (2), l'AMP provoque la formation d'aberrations chromosomiques dans les cellules ger- minales quand il est administre in vivo. Les echanges entre chromatides sceurs sont en outre plus frequents avec l'AMP dans les lymphocytes de lapin (3) et les fibroblastes de rein de souris (4). Cancerogenicite La cancerogenicite a ete etudiee chez le singe, le rat, la souris et le chien. Singe. L'AMPR a ete etudie de 1968 a 1977 chez le singe rhesus. Les singes, 52 au total, ont ete repartis en 4 groupes: un groupe temoin et trois groupes qui ont requ respectivement 1, 10 et 50 fois la dose d'AMPR utilisee en contraception humaine (5). Il y avait 4 animaux dans le groupe ayant eu la dose la plus faible et 16 dans les deux autres groupes. On a observe une augmentation de l'incidence des neoplasmes, tous sites confondus, dans le groupe ayant requ la dose la plus forte. Des cancers de a Upjohn Corporation, comptes rendus non publies destines a la Food and Drug Administration (FDA) des Etats-Unis d'Am6rique, 1979, 1981. Bulletin de lOrganisation mondiale de la Sant6, 1994, 72 (1): 29-36 © Organisation mondiale de la Sant6 1994 29 M6morandum l'endometre ont ete observes chez deux singes de ce groupe. Dans la mesure oiu I'AMPR a provoque une atrophie uterine chez ces singes, les auteurs ne s'accordent pas sur l'origine des tumeurs de l'endometre: sont-elles proprement uterines, ou pro- viennent-elles de l'endocol ou peut-etre de plages endometriales? Le debat n'est toujours pas tranche. Rat et souris. Une etude realisee pour la demande d'autorisation de mise sur le marche adressee a la Food and Drug Administration (FDA) des Etats-Unis d'Amerique a consiste a administrer de 1'AMPR une fois par mois par voie intramusculaire, a la dose de 0, 2, 100 et 200 mg/kg a des rats et des souris (50 animaux/sexe/groupe) (5). Un examen histologique a 6te pratiqud 18 mois plus tard chez les tdmoins et les souris exposees a une dose elevde et 24 mois plus tard chez les rats. On a observd une certaine augmen- tation de l'incidence des lymphomes malins, des hdpatomes et des hemangiomes chez les souris du groupe a forte dose; le pharmacologiste de la FDA qui a examine le dossier a cependant estime que ces resultats n'etaient pas significatifs. Aucune augmen- tation d'aucun type de tumeur n'a ete observee chez le rat. Dans une etude plus recente, des souris BALB/c ont 6te traitees avec 40 mg d'AMP, par voie sous- cutanee, tous les deux mois pendant un an (6). On a observe des adenocarcinomes mammaires chez 16 des 40 souris traitees, et aucun dans le groupe temoin non traite. On a signale par ailleurs que le traitement par l'AMP augmenterait l'incidence des tumeurs mammaires chez les souris C3H (7) et SHN (8). Un certain nombre d'etudes publiees sur l'effet promoteur de I'AMPR montrent qu'il peut inhiber (9, 10) ou stimuler (11) la croissance des tumeurs mammaires induites par le dimethylbenz[a]- anthracene chez le rat. Des differences de temps et de dose entre les protocoles experimentaux pour- raient expliquer des resultats aussi opposes (5). Recemment, on a montre que l'AMPR augmente l'incidence des tumeurs du col chez la souris traitee par le methylcholanthrene et un fil imprdgne de cire d'abeille, lorsqu'il est place a l'interieur du canal cervical (12). L'AMPR diminue la periode de latence et augmente l'incidence des tumeurs mammaires chez les souris BALB/c traitees par la N-methyl-N- nitroso-uree (13). Avec la lignde MCF-7 provenant de cancers mammaires humains, l'AMP commence par inhiber la croissance cellulaire, mais apres un traitement ininterrompu cet effet disparait et si l'exposition est poursuivie, le produit augmente la proliferation cellulaire (14). Chien. Chez le beagle, 1'AMPR augmente l'incidence des tumeurs mammaires malignes et benignes, quand il est administre a dose egale ou superieure a la dose employee en contraception humaine. On trouvera au tableau 1 les donnees d'une etude representative d'autres etudes sur l'effet de I'AMPR chez le beagle (15). Des beagles femelles de six mois ont ete hysterectomisees avant le debut de 1'etude. Le groupe temoin comportait 40 animaux et les trois autres groupes 20 animaux chacun, traites par I'AMPR a des doses correspondant a 1, 10 et 25 fois la dose employee en contraception humaine (soit 3, 30 et 75 mg/kg), administrees en injection intramus- culaire tous les trois mois. La survie, dans cette etude comme dans les autres etudes sur I'AMPR chez le chien, est mau- vaise. Si a 7 ans 30 chiens sur 40 survivent dans le groupe temoin, le nombre de survivants est respec- tivement de 14, 0, et 1 chiens sur 20 dans les groupes dose faible, moyenne et elevee. Aucun des temoins n'a eu de tumeur mammaire maligne pendant l'etude. En revanche, des neoplasmes mammaires malins (certains avec metastases) se sont formes chez 5 animaux dans le groupe dose faible et chez 8 animaux dans les groupes dose moyenne et dose elevee. Chez le beagle, les progestatifs stimulent la secretion hypophysaire d'hormone de croissance (16) laquelle a une action mammotrophique considerable chez cette espece (17). Le pouvoir de stimulation de la glande mammaire varie chez le beagle avec le pro- gestatif (18). Dans une etude (19) l'induction des tumeurs mammaires par des doses elevees d'AMP a ete diminuee en procedant au prealable a l'hypo- physectomie, donnant a penser que l'augmentation de la secretion d'hormone de croissance par l'hypo- physe est a la base du mecanisme de l'induction des tumeurs par l'AMP. A la dose oiu il est administre comme contraceptif chez la femme, I'AMPR ne modifie pas la secretion d'hormone de croissance (20). Ainsi, les tests de cancdrogenicite de I'AMPR Tableau 1: Tumeurs mammaires malignes et b6nignes chez le beagle. Comparaison entre chiens tralt6s avec des doses d'AMPR 6gales A 1, 10 et 25 fois la dose contraceptive humaine, administr6es par vole intramus- culaire tous les 3 mois, et chiens non trait6s Groups Groupes traites par I'AMPR temoin dose x 1 dose x 10 dose x 25 Nombre de chiens 40 20 20 20 Chiens survivants 30 14 0 1 A 7 ans Tumeurs mammaires 0 5 8 8 malignes Tumeurs mammaires 10 85 95 85 benignes (%) WHO Bulletin OMS. Vol 72 199430 AcAtate de m6droxyprogest6rone retard (AMPR) et cancer chez le beagle entrainent des modifications hormo- nales qui ne sont pas retrouvees chez la femme dans les conditions normales d'utilisation. Le profil toxicologique de I'AMPR est souvent compare a celui des contraceptifs sterofdiens oraux utilises dans le monde entier. Comme cela a 6te observe recemment (21), des doses orales de derives de 19-nortestosterone 83 a 200 fois superieures a la dose humaine induisent t'apparition de titres seriques plus faibles chez le rat que les titres observes chez la femme recevant la dose contraceptive. En revanche, l'administration d'AMPR s'est traduite par une exposition beaucoup plus importante que 1'expo- sition humaine. Le levonorgestrel a ete administre oralement a des chiennes, a des doses atteignant 25 fois la dose humaine et calculees en mg/kg; aucune augmentation des tumeurs n'a ete observde et le pro- duit a par suite ete approuve pour la contraception. Toutefois, administre a des doses beaucoup plus fortes, ce steroide apparaft significativement tumo- rigene, meame si a cette dose elevee I'animal n'a subi une exposition que 7 fois superieure 'a t'exposition humaine (5). Conclusions. En raison de differences importantes de biodisponibilite, les animaux qui ont re,u l'AMPR en injection ont ete exposes a des concen- trations plus grandes en progestatifs que les animaux qui ont requ les derives de la l9-nortestosterone par voie orale. En outre, le beagle semble repondre uni- quement 'a t'AMPR et aux autres progestatifs, par une augmentation des taux seriques d'hormone de croissance, laquelle est probablement a l'origine de l'effet tumorigene de t'AMPR sur la glande mam- maire. Les femmes utilisant I'AMPR a la dose con- traceptive n'ont pas d'elevation significative des titres seriques en hormone de croissance. Au vu de l'ensemble des donnees toxicologiques dont on dispose, rien ne permet d'estimer que l'AMPR est diff6rent des autres progestatifs quant a son action tumorigene. Cancer du sein Si le beagle est maintenant considere comme un modele inapproprie, I'action de I'AMPR dans la for- mation des tumeurs mammaires chez cette espece a par analogie rendu tres inquietant son eventuel effet cancerogene chez la femme. Les etudes epidemiolo- giques sur le cancer du sein et sa relation avec l'utili- sation d'AMPR souffrent de ce que l'AMPR est assez peu utilise. Ce n'est que recemment que des donnees epidemiologiques d'excellente qualite ont pu etre obtenues. Etudes 6pid6miologiques. Les resultats de six 6tudes epidemiologiques sur I'AMPR et le cancer du sein ont ete publies. Les quatre premieres etudes (22-25) sont toutes entachees de defauts methodologiques graves et ne contribuent pas a eclaircir les relations entre t'AMPR et le cancer du sein. Le tableau 2 resume les deux etudes cas-temoins (26, 27) apportant des informations interessantes sur le risque de cancer du sein chez les utilisatrices d'AMPR. La premiere etude (26) est une etude cas- temoins en population qui couvre toute la Nouvelle- Zelande. La seconde (27) est une etude cas-temoin en milieu hospitalier coordonnee par l'OMS, dans laquelle les donnees ont ete recueillies dans cinq centres situes dans trois pays. Un grand nombre de cas de cancer du sein ont ete recrutes dans ces deux etudes et la prevalence de l'utilisation de t'AMPR dans les groupes te'moins y est superieure a 10%. Le risque relatif estime de cancer du sein chez les femmes qui ont a un moment quelconque utilis6 l'AMPR est de 1,0 pour 1'etude en Nouvelle-Zelande et de 1,21 pour 1'etude de l'OMS. Dans ces deux etudes, on n'observe pas de ten- dance a I'augmentation du risque avec la duree d'utilisation. Le risque relatif estime de cancer du sein, tous ages confondus, chez les utilisatrices d'AMPR pendant trois ans ou plus est de 0,93 (IC95%: 0,62-1,41) dans 1'etude OMS. Le risque estime est de 1,2 (IC95%: 0,59-2,2) pour les femmes Tableau 2: Rdsum des 6tudes cas-t6moins r6alls6es en Nouvelle-ZMande (26) et par l'OMS (27) (risque relatif estimr (RR) et limites de l'intervalle de confiance (IC) A 95%) Utilisation de I'AMPR RR (1C95%) chez les Description Tranche dage Nombre de sujets a un moment quelconque utilisatrices A un de l'etude (annees) Cas T6moins par les temoins (%) moment quelconque Nouvelle-Z6lande: enquete en population 25-54 891 1864 13,5 1,0 (0,8-1,3)a Coordonnee par l'OMS: enquete hospitalikre <63 869 11 890 12,2 1,21 (0,96-1,52)b a Ajust6 sur ['Age, la parit6, le groupe ethnique et l'ann6e de l'entretien. b Ajust6 sur I'Age, le centre et l'Age A la premi6re naissance vivante. WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994 31 Memorandum Tableau 3: Risque relatif estim6 (RR) et intervalle de confiance (IC) a 95% pour le cancer du sein chez les utilisatrices d'AMPR A un moment quelconque, par age au diagnostic et Age A la premibre utilisation, dans deux 6tudes sur I'AMPR et le cancer du sein Etude et reference bibliographique Nouvelle-Zelande (26) Coordonnee par l'OMS (27) Par age au diagnostic Age RR (1C95%) 25-34 2,0 (1,0-3,8)a.b 35-44 0,94 (0,65-1,4) 45-54 0,95 (0,63-1,4) <35 1,40 (0,88-2,22)c 35-44 1,08 (0,75-1,55) >45 1,01 (0,68-1,51) Par age A la premiere utilisation Age RR (1C95%) <25 25-29 >30 <25 >25 1,5 (0,85-2,6)a 0,79 (0,50-1,3) 1,1 (0,75-1,5) 1,32 (0,81-2,17)c 1,21 (0,96-1,53) a Ajuste sur l'Age, la parite, le groupe ethnique et l'annee de l'entretien. b Test de tendance en fonction de la duree d'utilisation: P<0,001. c Ajuste sur l'Age, le centre et l'Age A la premiere naissance vivante. ayant utilise l'AMPR pendant six ans ou plus dans 1'etude en Nouvelle-Zelande. Le tableau 3 donne les resultats de l'analyse des donnees, si l'on considere le risque de cancer du sein chez les femmes ayant a un moment quelconque utilise l'AMPR, par age au diagnostic et par age a la premiere utilisation. Dans les deux etudes apparait une association entre l'utilisation de 1'AMPR a un moment quelconque et une augmentation du risque de cancer du sein diagnostique avant 35 ans. Aucune association entre l'emploi de 1'AMPR et l'augmen- tation du risque de cancer du sein diagnostique apres 35 ans n'est observee dans l'une ou l'autre de ces etudes. Au tableau 4 sont donnes les resultats de l'analyse quand on etudie le risque de cancer du sein en fonction du temps ecoule depuis la premiere uti- lisation et du temps ecoule depuis la demiere utilisa- tion. Dans ces deux etudes, le risque relatif estime est plus eleve quand l'utilisation est recente. Cepen- dant, les femmes jeunes ont une probabilite plus grande d'&re des utilisatrices recentes, ce qui peut expliquer l'effet apparent de l'age au diagnostic. Dans ces deux etudes on a egalement envisage l'utilisation de 1'AMPR par rapport a la survenue de la premiere grossesse a terme. Le nombre de femmes exposees 'tait tr's peu eleve et il est donc impossible d'en tirer des conclusions solides concemant le risque. Conclusions. Les etudes epidemiologiques permet- tent d'assurer que l'utilisation de 1'AMPR n'aug- Table 4: Risque relatif estime (RR) et intervalle de confiance (IC) a 95% pour le cancer du sein chez les utilisatrices d'AMPR a un moment quelconque, en fonction du temps 6couI6 depuis la premiAre et la derniAre utilisatlon, dans deux 6tudes sur I'AMPR et le cancer du sein Etude et ref6rence En fonction du temps ecoule depuis la premiere utilisation En fonction du temps ecoule depuis la derniere utilisation bibliographique Mois OR (IC 95.) Mois RR (IC 95.) Nouvelle-ZMlande (26) <60 1,7 (0,88-3,4)a <60 1,6 (1,0-2,5)a 60-119 1,2 (0,76-1,9) 60-119 0,99 (0,65-1,5) 120-179 0,92 (0,64-1,3) .120 0,78 (0,53-1,2) .180 0,73 (0,39-1,4) Coordonnee par l'OMS (27) .48 2,02 (1,35-3,01 )b Utilisation actuelle 1,65 (1,08-2,52)b 49-96 1,24 (0,81-1,90) <12 1,17 (0,53-2,56) 97-156 0,90 (0,60-1,36) 13-36 1,28 (0,74-2,20) .157 1,04 (0,68-1,58) 37-84 1,09 (0,68-1,75) a Ajuste sur l'Age, la parite, le groupe ethnique et I'annee de l'entretien. b Ajuste sur l'Age, le centre et l'Age A la premiere naissance vivante. WHO Bulletin OMS. Vol 72 199432 Ac6tate de m6droxyprogest6rone retard (AMPR) et cancer mente pas le risque global de cancer du sein. Le risque est accru dans les memes groupes ou des groupes semblables, dans l'etude OMS et l'etude en Nouvelle-Zalande. Cet accroissement du risque est difficile a interpreter. I1 pourrait s'expliquer par une acceleration du depistage des cancers preexistants, mais d'autres interpretations sont possibles. Les donnees, en revanche, ne permettent pas d'envisager un quelconque role d'agent initiateur de I'AMPR. La comprehension limitee que nous avons du mode d'action des progestatifs sur le sein interdit d'interpreter davantage ces donnees. Recommandations. On envisagera de nouvelles etudes epidemiologiques sur l'AMPR et le cancer du sein dans l'intention d'apporter des reponses aux questions soulevees par les etudes existantes. Elles devront en particulier chercher 'a distinguer un eventuel effet dui a une utilisation recente, d'un eventuel effet d'u a un cancer du sein survenant chez la femme jeune. Dans d'autres 6tudes on devra cependant recruter des femmes dans toutes les tranches d'ages exposees. Des recherches sont necessaires sur les meca- nismes biologiques de l'action des progestatifs sur le sein lui-meime. Cancer du col Les donn6es des etudes epidemiologiques sur les neoplasmes cervicaux chez les utilisatrices de contra- ceptifs oraux associes evoquent la possibilite que cette contraception augmente le risque de cancer du col intra-epithelial et invasif; cependant, si l'on tient compte des facteurs de confusion residuels, il est impossible a l'heure actuelle de tirer une conclusion definitive (28). On ignore si l'effet eventuel des contraceptifs oraux associes sur le risque de neoplas- me cervical est du' a la composante estrogenique ou a la composante progestative ou aux deux. La ques- tion se pose alors de savoir quel role peut jouer 1'AMPR, qui est un progestatif, dans la cancerogene- se du col. Etudes 6pidemiologiques. Deux etudes epid6mio- logiques seulement ont evalue la relation entre AMPR et cancer du col invasif (29, 30). Ces deux etudes sont de type cas-temoins et les resultats interessants sont resumes au tableau 5. Le risque relatif de cancer invasif du col est superieur a 1,0 dans les deux dtudes, mais l'intervalle de confiance a 95% contient 1,0 dans les deux cas. Les variations du risque de cancer invasif du col en fonction de la duree d'utilisation ou du temps ecoule depuis la premiere ou la demiere utilisation ne sont pas systematiquement retrouvees, ni dans l'etude realisee au Costa Rica (29) ni dans l'etude coordonnee par 1'OMS (30). Une troisieme etude (31) a evalue l'utilisation des contraceptifs injectables et le risque de cancer invasif du col. Parmi les utilisatrices de contraceptifs injectables 55% recevaient un contraceptif a injec- tion mensuelle et 45% un contraceptif a injection tri- mestrielle (F'AMPR probablement). Le risque relatif global estime pour les femmes ayant utilise' des con- traceptifs injectables a un moment quelconque est de 0,8. Les resultats sont difficiles a interpreter dans la mesure ou les donnees concemant des types diff6rents de preparations injectables ne sont pas analysees separement. L'association entre AMPR et cancer du col in situ a ete examinee dans une etude menee au Costa Rica (29) et dans deux petites etudes de cohorte (32, 33). Dans l'etude du Costa Rica (29) on a observe 369 cas de carcinome in situ. Le risque relatif chez les femmes ayant a un moment quelconque utilise 1'AMPR a ete estime a 1,1 (IC95%:0,6-3,1) apres ajustement sur les principaux facteurs de risque con- Table 5: RAsum6 des r6sultats de deux 6tudes sur I'AMPR et le cancer du col invasif (risque relatif estimr (RR) et intervalle de conflance (IC) A 95%) RR (IC95%) Lieu de l'6tude Origine Utilisation d'AMPR Utilisation d'AMPR et r6f6rence des Nombre de sujets A un moment au long bibliographique t6moins Cas Temoins quelconque cours Costa Rica (29) Population gdn6rale 133 646 1,4 (0,6-3,1)8 1,2 (0,3.4,5)a,b Thallande, Kenya, Population hospitalibre 2009 9583 1,1 (0,96-1,29)c 1,2 (0,84-1,72)cd Mexique (30) a Ajustd sur les principaux facteurs de confusion connus. b Utilisation pendant un an ou plus. c Ajust6 sur l'Age, le nombre de grossesses, le nombre de frottis de Papanicolaou r6alis6s ant6rieurement, l'utilisation de contraceptifs oraux. d Utilisation supArieure A 8 ans. WHO Bulletin OMS. Vol 72 1994 33 M6morandum nus de cancer du col. Apres utilisation de longue duree (.2 ans) le risque relatif ajuste estime etait de 1,0 (IC95%:0,3-3,2). Les variations du risque de can- cer in situ en fonction de la duree d'utilisation, du temps 6coule depuis la premiere ou la demiere utili- sation et de I'age a la premiere utilisation ne sont pas systematiquement observees dans cette etude. En rai- son de divers defauts methodologiques, dont une taille insuffisante, les deux etudes de cohorte ne sont pas envisagees ici. Conclusions. Les resultats des etudes sur l'AMPR et le cancer invasif du col sont en general rassurants. Ils ne montrent aucune augmentation globale du risque de cancer du col. Dans aucune des etudes realisees jusqu'a present les variations du risque ne sont systematiquement associees a la duree de l'utilisation ou a d'autres facteurs temporels. Ces arguments ne sont pas en faveur d'une association entre I'AMPR et le cancer du col. Recommandations. It est souhaitable de realiser d'autres etudes sur le cancer invasif du col et I'AMPR. Elles devront inclure le recueil de prele- vements biologiques pour permettre une evaluation separee du risque chez les femmes avec et sans signe d'infection a papillomavirus. Cancer de l'endometre Les facteurs qui augmentent 1'exposition de l'uterus aux estrogenes, endogenes ou exogenes, sans que l'action de ces demiers soit contrebalancee par un effet anti-estrogenique, induisent une suite de modi- fications de l'endometre qui vont de la proliferation benigne a t'adenocarcinome, en passant par l'hyper- plasie atypique (34). Chez la femme menopausee, l'association d'un progestatif aux estrogenes exo- genes atte'nue t'action cancerogene des estrogenes sur l'endometre (35). On observe une diminution hautement significative du risque de cancer de 1'endometre avec I'augmentation de la duree d'utili- sation des contraceptifs oraux combines (36). Ces observations evoquent, d'apres les arguments theo- riques, une diminution possible du risque de cancer de l'endometre avec t'AMPR. Etudes epidemiologiques. Deux etudes epidemio- logiques comportant des donnees sur l'AMPR et le cancer de l'endometre ont ete realisees (24, 37). La premiere (24) est une etude de liaison realisee sur dossiers, chez les consultantes d'un grand centre de planification familiale aux Etats-Unis d'Amerique. Un seul cas de leiomyosarcome a ete observe sur 5000 femmes qui ont re,u au moins une injection d'AMPR. Aucun cancer de l'endometre n'a 6te observe alors que le nombre de cas attendus etait de 0,83. En raison du petit nombre de cas attendus et de la possibilite que le diagnostic de cancer n'ait pas ete parfaitement confirme chez des membres de la cohorte, aucune conclusion utile ne peut etre tiree de cette etude. Dans une etude multicentrique coordonnee par l'OMS (37), seuls les centres thaflandais ont recrute suffisamment d'utilisatrices d'AMPR pour pouvoir etre inclus dans t'analyse. L'etude comptait 939 temoins et 122 cas de cancer de l'endometre confir- mes par t'anatomopathologie. It y avait 3 cas et 84 temoins parmi les utilisatrices d'AMPR a un moment quelconque. Le risque relatif estime de cancer de l'endometre chez les utilisatrices d'AMPR a un moment quelconque dtait de 0,21 (IC 95%: 0,06-0,79). Les 3 femmes porteuses d'un cancer de l'endometre ayant utilise l'AMPR avaient egalement recu des estrogenes avant la menopause. L'effet protecteur de l'AMPR sur le cancer de l'endometre semble etre au moins aussi important que celui des contraceptifs oraux associes. Conclusions. Ajoutees aux donnees existantes con- cemant les effets des progestatifs sur 1'endometre, celles de l'etude coordonnee par l'OMS foumissent des arguments selon lesquels I'AMPR protege du cancer de 1'endometre. Recommandations. Des etudes doivent etre entre- prises pour verifier si 1'effet protecteur de l'AMPR observe en Thailande (37) est retrouve dans d'autres populations. On re'alisera des etudes pour determiner si l'utilisation passee d'AMPR continue d'exercer un effet protecteur contre le risque de cancer de l'endometre chez la femme agee, en tenant compte de l'influence des traitements hormonaux de la menopause. Si des estrogenes sont utilises avec l'AMPR, on evaluera l'effet de cette pratique sur le risque de can- cer de 1'endometre. Cancer de l'ovaire Tout un faisceau d'arguments associent le risque de cancer de l'ovaire a l'activite ovulatoire. En regle generale, les facteurs associes a une reduction de l'ovulation sont aussi associes a un risque reduit de cancer de 1'epithelium ovarien (38). La prise de contraceptifs oraux diminue considerablement ce risque. Une utilisation d'au moins cinq ans est asso- ciee a une diminution du risque de 50% (39). Dans la mesure ou 1'AMPR inhibe l'ovulation, on peut s'attendre a observer 6galement une diminution du risque de cancer de l'ovaire. Etudes epidemiologiques. Deux etudes epidemio- logiques se sont penchees sur la question du risque de cancer de l'ovaire chez les utilisatrices d'AMPR. WHO Bulletin OMS. Vol 72 199434 Acetate de m6droxyprogest6rone retard (AMPR) et cancer Dans la premiere dtude, r6alis6e sur les consultantes d'un centre de planification familiale et decrite plus haut (24), on a observe un cas de cancer de l'ovaire chez les femmes ayant requ au moins une injection d'AMPR, alors que le nombre de cas attendus etait de 1,16. Le petit nombre de cas et l'incertitude quant a la confirmation du diagnostic limitent la portee des conclusions de cette etude. Cette question de 1'AMPR et du cancer de l'ovaire a dtd examinee dans une dtude conduite par 1'OMS (40). Les cas, 224 femmes au total ayant un cancer de l'epithelium ovarien confirme par l'histo- logie, ont etd compares a 1781 temoins hospitaliers, apparies sur l'age, l'hopital et l'annee de l'entretien. Le risque relatif estime de cancer de l'ovaire en cas d'utilisation d'AMPR a un moment quelconque, ajust6 sur le nombre de naissances vivantes et l'utilisation d'une contraception orale, 6tait de 1,07 (IC 951: 0,6-1,8). Conclusions. D'apres les donnees de l'etude OMS, l'utilisation d'AMPR n'est associde ni a l'augmentation ni a la diminution du risque du cancer de l'ovaire. Cependant, la puissance de l'etude est trop faible et ne permet pas de deceler les variations de risque chez les utilisatrices d'AMPR au long cours. Devant l'impor- tance du cancer de l'ovaire pour la sante publique dans de nombreux pays, de nouvelles donnees sont indis- pensables pour elucider cette question. Recommandations. Des etudes devront determiner si l'absence d'association entre l'utilisation d'AMPR et le risque de cancer 6pithelial de l'ovaire observee en Thailande est confirmee. Pour connaltre les mecanis- mes biologiques de la cancerogenese de l'epithelium ovarien, des etudes s'imposent, et plus particulie- rement sur l'hypothese concemant l'inhibition de l'ovulation. Conclusions g6n6rales Le Groupe conclut que rien n'indique une augmenta- tion globale du risque de cancer chez les utilisatrices d'AMPR, quel que soit le siege, sein, col, endometre ou ovaire, parmi les quatre localisations envisagees. Au vu de ces arguments, le groupe ne recommande pas de limiter, en raison du risque neoplasique, I'administration d'AMPR pour la contraception. Si une augmentation du risque de cancer du sein a ete observee dans certains sous-groupes d'utilisa- trices d'AMPR, l'interpretation de ces resultats est difficile. II est peu probable que ces cas representent des tumeurs nouvelles dues a I'AMPR. La protection contre le cancer de l'endometre repose sur des argu- ments solides. La plupart des donnees epidemiologiques con- cemant I'AMPR et le cancer proviennent d'une seule et unique etude realisee avec soin; cependant, les conclusions tirees des observations dpiddmiologiques sont plus sLures lorsqu'elles s'appuient sur un corpus de donnees plus large. Aussi aura-t-on recours A de nouvelles recherches pour confirmer ou r6futer les r6sultats existants, ainsi que pour repondre A de nou- velles questions. Le groupe remarque, en particulier, que des donndes plus nombreuses sont necessaires sur l'utilisation au long cours par la femme jeune et que 1'effet de I'association d'estrogenes A 1'AMPR devra etre evalu6. Lorsqu'on evalue les avantages et les risques de 1'AMPR, l'erreur serait d'isoler le problWme du can- cer. En choisissant cette m6thode de contraception la femme et les prestateurs de planification familiale doivent peser tous les avantages et tous les risques. 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