VIRAL HAEMORRHAGIC FEVER SURVEILLANCE1 Immunopathology and Treatment of Argentinian Haemorrhagic Fever Immune complexes and other immunopathological processes play a central role in some o f the viral haemorrhagic fevers. Never' theless, the available evidence suggests that in Argentinian haemorrhagic fever (AHF) the virus produces direct damage, and that the pathogenesis of Junin virus infection is not immunologically mediated, but the result of the action o f proteolytic enzymes released by cells which have been damaged by the virus. Several studies in humans with AHF and in animals inoculated with Junin virus have shown that the virus replicates in haemopoieuc and lymphatic organs. It has been shown, in vivo and in vitro, that Junm virus multiplies in human mononuclear phagocytes, and there is some evidence that these cells play a direct part in the activation of the clotting and complement systems, as well as in the rest of the pathological disturbances of AHF.
SURVEILLANCE DES FIÈVRES HÉMORRAGIQUES VIRALES* Immunopathologie et traitement de la fièvre hémorragique d’Argentine Des immuncomplexes et d'autres processus immunopathologiques jouent un rôle de premier plan dans certaines fièvres hémorragiques virales. Toutefois, d’après les données existantes, dans la fièvre hémor ragique d'Argentine (FHA), le virus produit des dommages directs et la pathogénie de l'infection à virus Junin n’est pas due à des phénomènes immunologiques mais résulte de l’action des enzymes protéolytiques libérées par les cellules qui ont été lésées par le virus. Plusieurs études sur des sujets humains atteints de FHA et chez des animaux inoculés de virus Junin ont montré que ce virus se multiplie dans les organes hématopoïé tiques et lymphatiques. On a mis en évidence, m vivo et m vitro, que le virus Junin se multiplie dans les phagocytes mononucléaires humains et, d’après certaines observations, ces cellules jouent un rôle direct dans l’activation des systèmes de coagulation et du complément, de même que dans les autres troubles pathologiques de la FHA.
Table 1. Isolation of Junin Virus From the Blood of AHF Patients Treated with Immune Plasma and with Normal Plasma, Argentina, 1983 Tableau I. Isolement du virus Junin à partir du sang de malades de FHA, traités par du plasma immun ou du plasma normal, Argentine, 1983 Isolation o f Junin Virus* Isolement du virus J umn * Treatment _ Traitement Before Treatment Avant traitement Im m u n e After Treatment Après traitement 0
plasma — Plasma immun ............... .. . . . . . . . . . Normal plasma - Plasma norm al.............................................
18 17
U
* In Vero ccü cultures and suckling mice. — En cultures de cellules Vero et chez les souris à la mamelle.
The efficacy of immune plasma in the treatment o f AHF has been proved in a controlled therapeutic study. This form of treat ment results in a marked reduction o f the mortality due to AHF when given within the first 8 days o f illness (from over 16% to less than 1%). As shown in Table 1, viraemia is neutralized by the administration of immune plasma. In a recent study of the role of the interferon system in AHF, very high levels o f circulating inter feron alpha were detected in acute serum samples obtained on admission of the patients. A drastic reduction of interferon levels was observed after transfusion of immune plasma. Interferon alpha would be produced by Junin virus-infected macrophages and the neutralizing effect o f immune plasma would eliminate the viral replication that was inducing interferon synthesis. In this respect, it is worth mentioning that circulating antibodies against Junin virus are detected at about the same time as clinical improvement begins. At this time, endogenous interferon titres are also low. The close correlation between the detection of ‘ Sec No 26, 1984, p. 197.
L’efficacité du plasma immun dans le traitement de la FHA a été prouvée au cours d’une étude thérapeutique contrôlée. Cette forme de traitement entraîne une réduction marquée de la mortalité par FHA (de plus de 16% à moins de 1%), lorsque ce traitement est institué dans les 8 premiers jouis de la maladie. Comme le montre le Tableau 1, la virémie est neutralisée par l’administration de plasma immun. Dans une étude récente du rôle du système des interférons dans la FHA, on a décelé des titres élevés d’interféron alpha circulant dans des échantillons de sérum de phase aiguë, lors de l’admission des malades. Une réduction très marquée des titres d’interféron a été observée après transfusion de plasma immun. L’interféron alpha serait produit par les macrophages infectés de virus Junin, et l’effet neutralisant du plasma immun empêcherait la multiplication virale qui induisait la synthèse d’interféron. A cet égard, il faut noter que les anticorps circulants anti-virus Junin peuvent être mis en évidence à peu près au moment où s’amorce l’amélioration clinique. A ce moment, les titres d ’interféron endogène sont également faibles. La corrélation étroite entre la détection d’anticorps circulants anti-virus 1 Voir N ° 26, 1984, P- 197.
Epidemiological noies contained m dus number
Informations épidémiologiques contenues duns ce numéro *
Sexually Transmitted Disease Surveillance, Viral Haem orrhagic Fever Surveillance, Whooping Cough Surveil lance. List of Newly Infected Areas, p. 220.
Surveillance de la coqueluche, surveillance des fièvres hémorragi ques virales, surveillance des maladies à transmission sexuelle. Liste des zones nouvellement infectées, p. 220.
Wkiy Epidetn Rec No 2 8 -1 3 July 1984
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Relevé ëpidém. hebd. N° 28 - 13 juillet 1984
circulating Junin antibodies and clinical improvement is further evidence to support the hypothesis of a mechanism of direct viral damage in the pathogenesis o f AHF.
Junin et l’amélioration clinique vient aussi à l'appui de l’hypothèse d’un mécanisme de lésions directes produites par le virus, dans la pathogeme de la FHA.
Table 2, Association Between Treatment of AHF Patients with Immune Plasma and a Late Neurological Syndrome, Argentina, 1983 Tableau 2 Association entré le traitement de malades de FHA par du plasma immun et un syndrome neurologique tardif, Argentine, 1983 Treatment with Immune Plasma Traitement par du plasma immun Late Neurological Syndrome Syndrome neurologique uirdif Total Present Présent Abseot
Given — Administré . Not given — Non ad m in istré
.
.................... . . . . .
. .
40 0 40
424 333 757
464 333 797
Total ........................................... .........................................
An association between treatment with immune plasma and a late neurological syndrome has been demonstrated. This associa tion is shown in Table 2. Usually the patients present fever, head ache, and a cerebellar syndrome. Although the great majority of cases improve without sequelae m a few days, occasional cases with severe neurological alterations, and 1 death, have been observed. Without exception, there is a latent period of 2 to 3 weeks between the recovery from the acute phase of AHF and the onset of this late neurological syndrome. No correlation has been observed between the severity of AHF, viraemia or other clinical and laboratory manifestations of the disease and the late neuro logical syndrome. Attemps to isolate the virus from the blood and CSF have always given negative results. Nevertheless, a moderate increase in the number of cells is found in the CSF, where there are also antibodies against Junm virus. Although these findings sug gest an immunological basis, several mechanisms can be postu lated to explain the association between treatment with immune plasma and the late neurological syndrome. Until they are eluci dated, it must be considered that this syndrome is generally benign, and that immune plasma is the only form of treatment available for AHF.
Une association entre le traitement par du plasma immun et un syn drome neurologique tardif a été mise en évidence. Elle est représentée au Tableau 2. Généralement, les malades présentent de la fièvre, une céphalée et un syndrome cérébelleux Bien que dans la majonté des cas il se produise une amélioration sans séquelles en quelques jours, on a observé des cas présentant de graves altérations neurologiques, et 1 décès. Il y a, sans exception, une période de latence de 2 à 3 semâmes entre la guérison de la phase aiguë de la FHA et le début de ce syndrome neuro logique tatdif. Aucune corrélation n’a été observée entre ce dernier et la gravité de la FHA, la virémie, ou d’autres manifestations cliniques de la maladie ou constatations de laboratoire. Les tentatives en vue d’isoler le virus du sang et du LCR se sont toujours soldées par des échecs. Toute fois, il y a une augmentation modérée du nombre de cellules dans le LCR, où des anticorps contre le virus Junin sont présents. Bien que ces cons tatations suggèrent une base immunologique, on peut supposer plusieurs mécanismes pour expliquer l’association entre le traitement par le plasma immun et le syndrome neurologique tardif. Tant que ces hypothèses ne sont pas élucidées, il faut considérer que ce syndrome est généralement bénin et que le plasma immun est actuellement la seule forme de traite ment de la FHA.