Epidemic neuropathy C u b a. An unusual num ber of cases of optic neuropathy were detected in the second half of 1991 by the Cuban epidemiological surveillance system in the Province of Pinar del Rio on the extreme western end of the island. T he cases reported occurred mainly among middle-aged male tobacco growers who smoked heavily and drank moderately. The patients complained of weight loss, blurred vision, sensitivity to light, and gradual loss of visual acuity over a period of approximately 1 to 4 weeks. U pon examination they pre sented central or cecocentral scotoma, usually bilateral and symmetrical, with loss o f red-green color vision, pallor o f the tem poral edge of the optic disk, and loss o f axonal fibres in the papillo-m acular tract. A t that tim e a diagnosis of amblyopia due to tobacco and alcohol consum ption was m ade, and the possibility was suggested o f optic neuropathy o f toxic-nutritional etiology. By the end o f July 1992, a total o f 168 cases had been reported, w ith m onthly figures ranging betw een 14 and 36 cases, all m the Province o f Pinar del Rio. In D ecem ber of the same year the num ber o f oases had increased to 472, and cases were being reported in 5 o f C uba’s 14 provinces (Havana, Sancd Spiritus, H olguin, and Santiago de Cuba, in addition to Pinar del Rio); A change was also observed in the pattern of the disease. Cases were presenting with complaints o f pain in the upper and lower limbs, dysaesthesia and paraesthesia, mainly in the legs (ankles), burning sensation on the sole o f the foot, weakness in the legs, an increase in urinary frequency, urgency in urinating, and, in some cases urinary in continence. These cases now predom inated among m iddleaged women and were clinically characterized by a loss in bilateral and symmetrical sensivity to vibration and touch, and tingling, mainly distal, in the hands and feet. T he cases also presented diminished o r absent Achilles reflexes, very intense patellar reflexes, presence o f crossed adductor re sponse, and absence o f Babinski’s sign. These findings were consistent with predom inantly sen sory neuropathy, including dorsolateral myelopathy (a form of neuromyelopathy). Purely ocular cases (a form o f optic neuropathy) and mixed cases (a form of myelo-optic neuro pathy) also continued to be observed. O ther signs were neurosensory hearing loss, sensory ataxia, dysphonia, and dysphagia. Biopsies of the sural nerves showed, under both 270
Neuropathie épidémique C u b a. Au cours du deuxième semestre de 1991, le système cubain de surveillance épidémiologique décelait, dans la province de Pinar del Rio, à l’extrém ité occidentale de l’île, un nom bre inhabituellem ent élevé de cas de neuropathie optique. Il s’agissait principale m ent de planteurs de tabac, d’âge m ûr, gros fumeurs et buveurs modérés. Les patients se plaignaient de perte de poids, vision trou ble, photophobie et perte progressive de l’acuité visuelle en l’espace d ’une à 4 semaines environ. L ’examen révélait la présence d ’un scotome central o u centro-caecal, en général bilatéral et symétrique, avec u n déficit chrom atique de type rouge-vert, une décoloration de la papille du côté tem poral et une perte de fibres axonales papillom aculaires. A l’époque on avait posé u n diagnostic d’amblyopie attribuée à la consommation de tabac et d ’alcool et on avait évoqué une neuropathie optique d’étiologie toxico-nutritionnelle. F in juillet 1992, on recensait un total de 168 cas avec des chiffres mensuels allant de 14 à 36 cas, tous situés dans la province de Pinar del Rio. E n décembre de la même année, le nom bre de cas était passé à 472 et on en signalait d ’autres dans 5 des 14 provinces de l’île (La Havane, Sancti Spiritus, H olguin et Santiago de Cuba, en plus de Pinar del Rio). O n pouvait également observer une m odification du tableau clinique de la maladie. C ’est ainsi que les malades se plaignaient désormais de douleurs dans les membres supérieurs et inférieurs, de dysesthésies et de paresthésies siégeant principalem ent dans les membres inférieurs (chevilles), de sensations de brûlure sur la plante des pieds, de faiblesses dans les jambes, d’augm entation de la fré quence m ictionnelle avec un besoin impérieux d’uriner et, parfois, d’incontinence urinaire. H s’agissait principalem ent de femmes d’âge m ûr et le tableau clinique se caractérisait par une perte bilatérale et symétrique de la sensibilité aux vibrations et au toucher, et un four millement, principalement distal, au niveau des mains et des pieds. O n constatait également une dim inution ou une abolition du réflexe achilléen, un réflexe rotulien très m arqué, la présence d’u n réflexe controlatéral des adducteurs, et l’absence de signe de Babinski. Ces observations frisaient évoquer une neuropathie principale m ent sensitive, et notam m ent une myélopathie dorsolatérale (une forme de neurom yélopathie), mais on continuait néanm oins d ’ob server des cas purem ent ophtalmologiques (une forme de neuro pathie optique) et des cas mixtes (une forme de neuropathie myélooptique). O n observait aussi des surdités de perception, des ataxies sensitives, des dysphonies et des dysphagies. Les biopsies au niveau
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light and electron microscopes, lesions com patible with dis tal axonopathy. T he etiology o f these lesions could have been nutritional, toxic, or metabolic. In the early m onths o f 1993, an exponential increase took place in the num ber of cases occurring in all .the provinces in the country, making immediate attention to the problem imperative. As o f 18 June 1993, the total num ber of cases reported was 45 584 with a prevalence rate o f 418.7 per 100 000. Although those affected have ranged in age from 4 to 75, m ost o f the cases (86.6%) have occurred in the 25-64-year age group. Cases among children under 15 years and adults over 65 have been exceptional. Likewise, cases among pregnant women have been unusual. T he disease is more prevalent am ong females than males, showing a specific rate o f494 per 100 000 for women and 344 for men. T he initial optic form was m ore prevalent among m en (231.9 as compared w ith 202.2 for women), whereas the neuromyelopathy has affected predom inantely women (136.7 as against 55.5). Table 1 provides specific information by age group, as of 18 June 1993.
du n erf saphène externe, examinées au microscope optique et au microscope électronique, m ontraient des lésions évocatrices d ’une axonopathie distale. Ces lésions pourraient eu e d’ongine nutrition nelle, toxique ou m étabolique. D ans les prem iers mois de 1993, l’accroissem ent exponentiel de la m orbidité, avec des cas dans toutes les provinces du pays, a demandé une action immédiate. Au 18 juin 1993, le nom bre total de cas signalés atteignait 43 384, soit une prévalence de 418,7 pour 100 000. Si l’âge des malades allait de 4 à 73 ans, la plupart d’entre eux (86,6% ) appartenaient au groupe d’âge 25-64 ans. Les cas étaient exceptionnels chez les enfants de m oins de 15 ans et les adultes de plus de 65 ans. D e même, les femmes enceintes n ’ont été que rarem ent touchées. La prévalence de la maladie est plus élevée chez les femmes que chez les hommes, le taux étant de 494 pour 100 000 chez les femmes et de 344 pour 100 000 chez les hommes. La forme optique initiale est plus fréquente chez les hommes (231,9 contre 202,2 chez les femmes) alors que la neuromyélopathie dom ine chez les femmes (136,7 contre 55,5). Le Tableau 1 précise la situation par groupe d’âge au 18 juin 1993. Tableau 1 Prévalence annulée1 1de la neuropathie épidémique, Cuba, 18 juin 1993
Table 1 Cumulative prevalence0 of epidemic neuropathy, Cuba, 18 June 1993
Age (years-années) <15 ................................................ 15-19 ............................................ 2024 ............................................ 2544 ............................................ 45-64 ............................................ 3= 65 ............................................
Optical-Optique 25 60.6 101.5 359.9 516.5 162.1
Peripherie-Périphérique 1.5 54.1 107.5 298.3 321.9 1284
Total 4.1 114.7 209.0 658.2 838.4 290.6
Total ............................................ ° Rate per 100 000 population. - Taux pour 100 000 habitants
238.4
180.3
418J
In term s of geographical distribution, the epidemic shows a pattern of decreasing num bers of cases from west to east (Map Ï). T he m ost recent inform ation shows figures of 1 310 cases per 100 000 for Pinar del Rio and, a t the other extreme, rates o f 59 per 100 000 for G uantanam o and Isla de la Juventud. T he peak incidences for the optic form o f the disease occurred between epidemiological weeks 14 and 18 in 1993, with an apparent movement from west to east. T he optic form appears to be abating, while the neuromyelopathic form s, which were increasing rapidly, currently ap pear to be reaching an epidemiological plateau (Fig. 1). T he evaluation, diagnosis, and treatm ent o f the patients have required massive mobilization o f Cuban resources. All patients have received parenteral treatm ent w ith vitam in B complex, alone or in com bination w ith other therapeutic forms. M ost o f the patients have shown a significant im provem ent in neurological status, and those w ith ocular manifestations have also improved, except for those who have suffered damage to the optic nerve. However, a few patients have had relapses, either in the same form or with other manifestations. T here have been no-fatal cases, and generally only a small proportion have been left with severe sequelae. Vitamin supplem entation was initiated in early May 1993 among the entire Cuban population (11 million) and is continuing. T he etiology o f the neuropathy epidemic appears to be related to various factors, including nutritional deficiencies and a probable neurotoxic factor. However, n o cases of protein-calonc 'm alnutrition were detected am ong the patients. Preliminary results have shown low levels o f neuro toxic agents such as pesticides, heavy m etals, and methanol. Consideration is being given to chronic cyanide poisoning resulting from the consum ption o f foods such as m anioc, beans, and cabbage. An enterovirus (Coxsackie) was iso lated in some o f the patients, bu t com plete identification is 271
E n ce qui concerne la distribution géographique, on note une dim inution du nom bre de cas d ’ouest en est (Carte ï). Les données les plus récentes font état de 1 310 cas pour 100 000 dans la province de Pinar del Rio et, à l’autre extrém ité, de 59 cas pour 100 000 pour G uantanam o et Isla de la Juventud. L ’incidence maximale de la form e optique s’est produite entre la quatorzièm e et la dix-huitième semaine épidémiologique de 1993, avec un déplacem ent apparent d ’ouest en est. La forme optique parait sur le déclin alors que les formes neurom yélopathiques, qui étaient en accroissem ent rapide, sem blent passer par u n palier épidémiologique (Fig. 1). Le diagnostic de la maladie ainsi que le bilan et le traitem ent des malades ont nécessité une m obilisation massive des ressources du pays. Tous les malades ont été traités par voie parentérale au moyen du complexe vitam inique B, seul ou en association avec d ’autres thérapies. D ans la plupart des cas, l’état neurologique des m alades s’est sensiblement amélioré, y compris chez ceux qui présentaient des m anifestations ophtalmologiques, sauf lorsqu’il y avait lésion du n erf optique. Cependant, il y a eu quelques rechutes, soit de la même form e pathologique soit avec d ’autres m anifestations. A ucun décès n ’a été enregistré et, en général, seul u n petit nom bre de malades a présenté des séquelles graves. T oute la population cubaine (11 millions d ’habitants) a bénéfi cié dès le début m ai 1993 d ’une supplém entation vitam inique, qui se poursuit actuellement. Il semble que l’étiologie de cette neuropathie épidém ique puisse être attribuée à divers facteurs, en particulier à des carences nutri tionnelles et probablem ent à un facteur neurotoxique. Cependant, o n n ’a pas décelé de m alnutrition protém ocalorique chez les mala des. Les prem iers résultats révèlent la présence de petites quantités d ’agents neurotoxiques tels que pesticides, m étaux lourds e t m éthanoL O n a envisagé la possibilité d ’une intoxication chronique par le cyanure, qui résulterait de la consom m ation d’alim ents tels que le manioc, les haricots e t les choux. O n a isolé u n enterovirus (Cox sackie) chez quelques-uns des m alades, mais son identification com -
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pending and the role that this agent may be playing is not yet dear. T he evidence of contacts among the cases is low and there are few signs indicating contagion, although the pat tern of spread o f the disease may be consistent with an infectious process. Accordingly, intensive research is being earned out in several institutions in Cuba and abroad in order to determine die etiology o f the disease as soon as possible. M op 1 Cumulative prevalence1 1 of epidemic neuropathy, by province. Cuba, 1993 D
plète n ’est pas achevée et on ignore quel est son rôle exact. II n ’existe guère d ’élém ents qui tém oignent de contacts entre les malades ni de signes d’une contagion, encore que le ‘m ode de propagation de la m aladie s’apparente à un processus infectieux. Aussi un intense effort de recherche a-t-il été consenti dans plusieurs établissements de Cuba et de l’étranger pour déterm iner le plus rapidem ent possible l’étiologie de la maladie.
C a rte 1 Prévalence cunudée0 de la neuropathie épidémique, par province, Cuba, 1993
%
4 * ) Province 1 PinardelRîo
Rote-Taux 1 309 9 286 4 5190 5197 3105 495 6 360 0 211 2
Province 9 Camaguey 10 Las Tunas 11 Holguin 12 Gianma 13 Santiago 14 Guantanamo 15 Islo iuventud
Rate-Taux 3014 3593 3182 1802 384 1 59 8 59 6
10 11 12
2 3 4 5
Havana Havana C. Matanzas Villa Clara
13
14
6 Cienfuegos 7 Sancti Spiritus 8 Ciego de Avila
“ Rate jjei 100 000 population - toux pom 100 000 tablons The designations employed and the presentation of material on this map do riot imply the expression ot any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities or concerning the delimitation or its frontiers or boundaries Les désignations utilisées sur cette carte et la présentation des données qui y figurent n’impliquent, de la part de l'Organisation mondiale de la Same, aucune prise de position quant au statut juridique de tel ou tel pays territoire, ville ou zone ou de ses autorités, ni quant au tracé de ses frontières
F ig ] Weekly inddence of epidemic neuropathy, Cuba, 1993
F ig 1 Incidence hebdomadaire de la neuropathie épidémique, Cubq, 1993
Epidemiological weeks - Semaines épidémiologiques
Comments Epidemic outbreaks o f tropical neuromyelopathies (TN M ) have been described in the Caribbean for m ore than 100 years. However, an epidemic o f this m agnitude had not heretofore been reported in Cuba. TN M s are a group o f neurological conditions o f m ultifactorial etiology th at occur with high incidence and high prevalence in the equatorial regions. T heir neurological manifestations include periph eral sensory and m otor neuropathies, com bined with dorso lateral myelopathy, tropical ataxic neuropathy (TAN), tro pical spastic paraparesis (TSP), optic neuropathy, and neurosensory hearing loss. T his wide spectrum of neurological manifestations was frequently observed in association with 272
Observations Voilà plus d’u n siècle que l’on décrit des flambées épidémiologiques de neuromyélopathie tropicale (N M T) dans les Caraïbes. Toutefois, c’est la prem ière fois que l’on signale à C uba une épidémie de cette am pleur. Les N M T consum ent u n groupe d’affecuons neurologi ques d’étiologie m ultifactorielle dont l’incidence et la prévalence sont élevées dans les régions équatoriales. D u point de vue neurolo gique, leurs m anifestauons sont les suivantes: neuropathie sensitive et m otrice périphérique, associée à une myélopathie dorsolatérale, neuropathie ataxique tropicale, paraparésie spastique tropicale, neuropathie optique, et surdité de percepuon. Ces manifestations neurologiques très variées accompagnent fréquem m ent les carences nutritionnelles graves, comme on a pu l’observer chez les prisonniers
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severe nutritional deficiencies among prisoners of war m the Far East during W orld W ar 13. Tropical sprue may have contributed to the development of these syndromes, since no sim ilar events occurred am ong prisoners o f war in tem perate or cold regions where nutrinonal and caloric deficien cies were probably m ore severe than in tropical internm ent camps. In addition to the com bination o f m alnutriuon and tropical sprue, certain neurotoxins have been implicated, including tobacco, ethyl and methyl alcohol, arsenic and heavy m etals, pesticides, industrial products, and drugs. Chronic cyanide poisoning caused by consum ption of manioc and other cyanogenic foods has been identified as the cause of large-scale epidemics of T N M , especially in Africa. In regard to infectious agents, the HTLV-1 retro virus has been associated with T SP, polymyositis, and neuritis. T he clinical characteristics of the neuropathy epidemic in Cuba largely resemble the characteristics of subacute myelo-opticoneuropathy (SM ON), except for die absence o f abdominal symptoms that commonly precede the neuro logical manifestations. Between 1955 and 1970, approxi mately 10 000 cases occurred in Japan, with the highest incidence in August and Septem ber between 1965 and 1970. Circum stantial evidence im plicated clioquinol as an etiological agent; however, this drug was used widely in Japan and in other countries for m ore than 20 years before the appearance o f SM ON. Furtherm ore, the epidemic dis appeared several m onths before dioquinol was banned, and approximately one-third o f the patients had not taken it before the onset of the disease. An infectious agent was considered as the probable cause, although this was never dem onstrated, despite the isolation tow ard the end o f the epidemic of a viral DNA in the stools and cerebrospinal fluid of patients with SM ON. T he role o f this agent has yet to be clarified. Although m alnutrition is not observed in the Cuban population, the intake of proteins has diminished as a result of economic difficulties, food availability has been restricted, substitutes have been introduced, and there has been an increase in the production and consum ption of vegetable products and tubers, mainly manioc; in addition, food stor age and refrigeration problems exist owing to the frequent and prolonged electric power outages that have occurred in recent years. It is also possible that the caloric and energy expenditure of the people has increased as a result of the widespread use of bicycles as a means of transportation for the adult population of Cuba. These factors, in addition to the good response to the treatm ent, suggest that a nu trinonal deficiency may be an im portant com ponent in the etiology of the disease, probably in com bination with one or more naturally occurring neurotoxins. T he Pan American H ealth Organization is coordinating international assistance efforts and providing the scientific collaboranon needed to study the etiology and pathogenesis of the neuropathy epidemic in Cuba. (Based on: Epidemiology Bulletin, Vol. 14, N o. 2, July 1993; Pan American H ealth Organization.)
de guerre en Extrêm e-Orient au cours de la Deuxième G uerre mondiale. En outre, il est possible que la sprue tropicale ait conm bué à l’apparition de ces syndromes, du fait que l’on a pas observé de m anifestations de ce genre chez les prisonniers de guerre des régions tem pérées ou froides qui souffraient de carences nutritionnelles et caloriques encore plus graves que ceux qui étaient internés dans les régions tropicales. O utre l’assoaation de la m alnutrition et de la sprue tropicale, on a m is en cause certaines neurotoxines, notam m ent le tabac, les alcools éthylique et méthylique, l’arsenic, les m étaux lourds, les pesticides, certains produits industriels, et des médicam ents. L ’origine des épidémies de neurom yélopathie tropi cale qui se sont produites, notam m ent en Afrique, a été attribuée à une intoxication chronique par le cyanure consécutive à la consom m ation de manioc et d ’autres alim ents qui en contiennent. Pour ce qui est des agents infectieux, on a mis en cause le H TLV -1, un rétro virus, dans des cas de parésies spasuques tropicales, de poly myosites et de névrites. Le tableau clinique de la neuropathie épidémique d e Cuba ressemble largem ent à celui de la neurom yélite optique subaiguë (N M O S), excepté l’absence des symptômes abdom inaux qui précè dent habituellem ent les m anifestations neurologiques. E ntre 1955 et 1970, on en a enregistré environ 10 000 cas au Japon, l’incidence maximale ayant eu lieu entre 1965 et 1970, en août et septembre. On a mis indirectem ent en cause le dioquinol dans l’étiologie de cette affection; toutefois, ce médicam ent avait été utilisé très largement au Japon et dans d’autres pays pendant plus de 20 ans avant que la NM O S ne fesse son apparition. E n outre, l’épidémie a disparu plusieurs mois avant l’interdiction du clioquinol et un tiers environ des panents n ’en avaient pas pris avant l’apparition de la m aladie. O n pense qu’u n agent infectieux était probablem ent à l’origine de cette affection, mais cela n ’a jamais été dém ontré, bien que, vers la fin d e l’épidémie, on ait décelé, dans les selles et le liquide céphalorachidien de m alades, la présence d’A DN viral. O n n ’a pas encore éclairci le rôle exact de cet agent pathogène. O n n ’observe pas de m alnutrition dans la population cubaine; cependant, par suite des difficultés économiques, l’apport de protéi nes a dim inué, la nourriture se fait plus rare, divers succédanés ont feit leur apparition et il y a eu augm entation de la production et de la consommation de légumes et de tubercules, principalem ent de ma nioc; en outre, les coupures d’énergie électrique fréquentes et pro longées qui se produisent depuis quelques années rendent difficiles la conservation et la réfrigération des denrées alimentaires. H est également possible que la dépense calorique et énergétique de la population ait augmenté par suite de l’usage très répandu de la bicyclette comme moyen de transport dans la population adulte de Cuba. Si l’on prend en compte ces facteurs ainsi que le bon résultat du traitem ent, on peut penser que la m aladie s'explique en grande partie par une carence nutritionnelle, probablem ent associée à la présence d’une ou plusieurs neurotoxines naturelles. L ’Organisauon panam éncam e de la Santé assure la coordina tion de l’aide internationale et fournit la collaboration scientifique nécessaire à l’étude de l’étiologie et de la pathogenèse de cette neuropathie épidémique. (D ’après: Epidemiology Bulletin, Vol. 14, N" 2, juillet 1993; Orga nisation panaméricaine de la Santé.)