End-to-end integration of SARS-CoV-2 and influenza sentinel surveillance: revised interim guidance, 31 January 2022

G L O B A L I N F L U E N Z A P R O G R A M M E REVISED INTERIM GUIDANCE 31 JANUARY 2022 End-to-end integration of SARS-CoV-2 and influenza sentinel surveillance GISRS COVID –19 IN FL U EN ZA SURVEILLA N CE End-to-end integration of SARS-CoV-2 and influenza sentinel surveillance: Revised interim guidance, 31 January 2022 WHO continues to monitor the situation closely for any changes that may affect this interim guidance. Should any factors change, WHO will issue a further update. Otherwise, this interim guidance document will expire 2 years after the date of publication. © World Health Organization 2022. Some rights reserved. This work is available under the CC BY-NC-SA 3.0 IGO licence. WHO/2019-nCoV/Integrated_sentinel_surveillance/2022.1 world health organization iii Contents Key points vii Introduction 1 Rational for the update and what’s new 1 Background 1 Objectives for sentinel surveillance 2 Case definitions for integrated influenza and COVID-19 surveillance 3 ILI, ARI and SARI case definition performance for influenza 3 ILI, ARI and SARI case definition performance for COVID-19 4 Adapting sentinel surveillance systems 5 Sampling strategies 5 Sampling strategy and sample size considerations 5 Laboratory considerations for sentinel surveillance specimens 7 Clinical specimens 7 Storage of clinical specimens at the sentinel site 8 Transport of clinical specimens to the laboratory 8 Handling of clinical specimens in the laboratory 8 Laboratory techniques for the detection of influenza virus and SARS-CoV-2 9 Algorithms for testing for influenza and SARS-CoV-2 9 Selection of influenza positive clinical specimens and influenza virus isolates to forward to a WHO CC 11 Biosafety and Biosecurity 12 Genetic characterization 12 Operational considerations for GISRS laboratories with established sequencing capacity 13 Operational considerations for GISRS laboratories without established sequencing capacity 14 SARS-CoV-2 genetic sequence data sharing 15 Technical support and other practical information 18 Data reporting and analysis 18 Data collection 18 Data reporting and analysis at the national level 18 Data reporting to Regional and global levels 19 What to report 20 How to report 20 When to report 20 Monitoring and evaluating sentinel surveillance systems 21 Translating surveillance intelligence into action and policy 22 Risk assessment and communication 22 Policy 22 Process and methodology 22 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe iv Supplementary Table S1: Source and heterogeneity of newly available data analysed to estimate performance characteristics for ILI, ARI and SARI case definitions for COVID-19 30 Supplementary Table S2: Influenza like illness (ILI) performance characteristics for COVID-19 31 Supplementary Table S3: ARI1 performance characteristics for COVID-19 32 Supplementary Table S4: SARI performance characteristics for COVID-19 33 Annex 1. Minimum data set for integrated influenza/SARS-CoV-2 sentinel surveillance (adapted from WHOs Global epidemiological surveillance standards for influenza 34 Annex 2. How and what to report 35 Annex 3. Considerations for monitoring and evaluation (adapted from WHOs Global epidemiological surveillance standards for influenza 37 Annex 4. Methods for the systematic review of the clinical symptoms of COVID-19 40 Annex 5. Results of quality assessment of reviews included in the systematic review of clinical characteristics of COVID-19 41 Supplementary Tables Annexes Limitations 23 Plans for updating 24 Declaration of interests 24 Funder 24 Further Reading 24 References 25 world health organization v Acknowledgements WHO acknowledges the experts and countries who contributed to the development of this revised interim guidance. Thanks are due to the chair, Rahman Mahmudur, and co-chairs, Cheryl Cohen and Maria Zambon, and to Harry Campbell who served as rapporteur of the 2nd WHO Global Consultation on the Integrated Sentinel Surveillance of Influenza and SARS-CoV-2 and the Development of GISRS Plus held virtually from 12 to 14 October 2021. WHO acknowledges experts contributing to the guidance review: Romela Abovyan, Cornelia Adlhoch, Hanan Al-Khindi, Ivy Asante, Sikiru Badaru, Nune Bakunts, Christina Bancej, A-Lan Banks, Ian Barr, Silvia Bino, Leon Biscornet, Lynnette Brammer, Myrna Charles, Simon Cottrell, Theresa Enkirch, Rodrigo Fasce, Nada Ghosn, Jean-Michel Heraud, Runa Jha, Erik Karlsson, Catherine Moore, Jim McMenamin, Angeliki Melidou, Joshua Mott, Josie Murray, Richard Njouom, Muesse Tadesse, Binay Thapa, Carla Voto, Sibongile Walaza and Richard Webby. WHO acknowledges the institutions contributing data and analyses: Ministry of Health, Argentina; Departamento de Epidemiología, de la División de Planificación Sanitaria del Ministerio de Salud de Chile, Hospitales Centinelas para la vigilancia de IRAG y el Instituto de Salud Pública, Chile; Ministerio de Salud de Costa Rica, INCIENSA, CCSS, Costa Rica; National Influenza Centre, National Institute of Virology, Indian Council of Medical Research, India; Bureau of Epidemiology, Department of Disease Control, Ministry of Public Health, Thailand; Andrew Hayward, Institute of Epidemiology and Health Care, University College London, United Kingdom; and the Usher Institute, University of Edinburgh, United Kindgom. The following WHO staff and consultants are gratefully acknowledged for their contributions to the development and finalization of the revised interim guidance: Hala Abou-Elnaja, Lubna Al Alariqi, Maya Allan, Amal Barakat, Isabel Bergeri, Silvia Bertagnolio, Sylvie Briand, Chris Chadwick, Paula Couto, Vanessa Cozza, Janet Diaz, Hien Doan, Amgad A. Elkholy, Julia Fitzner, Elizabeth Ann Frodeman, Aspen Hammond, Michala Hegermann-Lindencrone, Belinda L. Herring, Siddhivinayak Hirve, Francis Inbanathan, Jorge Jara, Sandra Jackson, Wasiq Khan, Angie Lackenby, Juliana Leite, Maja Lievre, Bikram Maharjan, Awandha Mamahit, Marco Marklewitz, Khadimul Anam Mazhar, Marie-jo Medina, Ann Moen, Piers Andrew Nicholas Mook, Karen Nahapetyan, Phuong Nam Nguyen, Boris Pavlin, Richard Pebody, Dmitriy Pereyaslov, Angel Rodriguez, Holly Sadler, Gina Samaan, Magdi Samaan, Hirve Siddhivinayak, Ronaldo Silvia, Stefano Tempia, Soe Soe Thwin, Katelijn A.H. Vandemaele, Maria Van Kerkhove, Andrea Vicari, Andrea Patricia Villalobos, Pushpa Wijesinghe, Xiyan Xu and Wenqing Zhang. end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe vi The threat of influenza epidemics and pandemics persists. It is imperative for the GISRS to maintain meaningful surveillance of influenza worldwide and for countries to remain vigilant while adapting to meet COVID-19 surveillance objectives. world health organization vii End-to-end integration is the inclusion of influenza and SARS-CoV-2 into all the components or stages of the surveillance process, from the procedures done at the sentinel site to the eventual sharing of sequence data. Quality, representativeness, sustainability and country ownership are the guiding principles for end-to-end integration of SARS-CoV-2 and influenza sentinel surveillance. Integration of SARS-CoV-2 testing and sequencing should occur without compromising influenza surveillance WHO severe acute respiratory infection (SARI)/influenza-like illness (ILI) case definitions should be used in integrated surveillance. At least 50, and ideally 150, specimens, should be tested per week by the National Influenza Center for influenza and SARS-CoV-2 with multiplex real-time reverse transcription- polymerase chain reaction (rRT-PCR) assays. Surveillance should be conducted year-round wherever feasible. A shortfall of sentinel specimens can be bridged by sourcing from non-sentinel sites with adherence to ILI/ARI/ SARI case definition criteria and representativeness. Results should be reported separately according to sentinel or non-sentinel surveillance source. Timely uploads of influenza and SARS-CoV-2 genetic sequence data to publicly accessible databases, such as GISAID, are recommended to ensure completeness of metadata. KEY POINTS REVISED INTERIM GUIDANCE End-to-end integration of SARS-CoV-2 and influenza sentinel surveillance end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe viii End-to-end integration is the inclusion of influenza and SARS-CoV-2 into all the components or stages of the surveillance process, from the procedures done at the sentinel site to the eventual sharing of sequence data. world health organization 1 Introduction This interim guidance is an update and replaces two previous documents: Maintaining surveillance of influenza and monitoring of SARS-CoV-2 (published 8 November 2020) (1) and Operational considerations to expedite genomic sequencing component of GISRS surveillance of influenza SARS-CoV-2 (published 16 February 2021) (2). It complements the Guidance for surveillance of SARS-CoV-2 variants (published 9 August 2021) (3) and the Public health surveillance for COVID-19 (interim guidance, published 16 December 2020) (4). The interim guidance will continue to be reviewed in the context of anticipated scientific, technical, epidemiological and operational developments over the next nine to 12 months. It is intended for public health professionals involved in disease and laboratory surveillance at the national level. It is also a guide for WHO staff involved in influenza and COVID-19 sentinel surveillance integration. It provides interim guidance for the integration of SARS-CoV-2 and influenza virologic and genomic surveillance, from sentinel site case enrolment and sampling to the eventual sharing of the virus sequence data, a process known as end-to-end surveillance. This guidance builds on experiences and lessons learned as countries adapted their influenza surveillance systems in the context of the COVID-19 pandemic and reviews new evidence to provide guidance on end-to-end surveillance. A repeat systematic review of recent evidence on the clinical characteristics of COVID-19 and analysis of surveillance data suggests that ILI and SARI surveillance combined with virologic confirmation are well positioned to detect influenza and COVID-19 cases. The guidance includes new algorithms and strategies to adapt sentinel systems to make them resilient and agile for addressing global and national surveillance needs for influenza and COVID-19. It highlights the need to link sentinel surveillance systems to inform policy and adjust the national public health response to the COVID-19 pandemic. It incorporates inputs from Member States and international experts solicited before and during a virtual consultation in October 2021. Background Since the emergence of SARS-CoV-2, GISRS and its network of public health laboratories (National Influenza Centers (NICs), WHO H5 Reference Laboratories, WHO Collaborating Centers (CCs)) in 125 countries, national influenza laboratories (NILs) and national COVID-19 laboratories have been at the forefront of a concerted global and national response for the detection and containment of SARS-CoV-2 transmission. The International Health Regulations (2005) (IHR) Emergency Committee for COVID-19 recommends monitoring disease trends using severe acute respiratory infection (SARI) and influenza-like illness (ILI) surveillance systems and for State Parties to share with WHO all data (including SARI and ILI where available) necessary to conduct global risk assessments through data platforms, such as the GISRS and the IHR mechanism (5). It further recommends increasing global genomic sequencing capacities and encourages rapid sharing of sequence data and meta- data; and for WHO to actively support countries to strengthen systematic genomic surveillance by leveraging the Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS) and other relevant networks (6). WHO global external quality assessment programs (EQAP) for COVID-19 were built on GISRS mechanisms. Multiplex real-time reverse transcription-polymerase chain reaction (rRT-PCR) diagnostic kits for influenza and SARS-CoV-2 were developed by the WHO Collaborating Centre for influenza at the United States Centers for Disease Control and Prevention of (CDC), Rational for the update and what’s new? end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 2 and 50 kits (2500 tests) were made available in November 2020 through the International Reagent Resource (IRR). Production of multiplex diagnostic kits was ramped up to provide 500 kits (25 000 tests) at no cost to GISRS laboratories. Sharing of genetic sequence data of SARS-CoV-2 to publicly accessible databases, such as the Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID) was facilitated worldwide based on the trust, experiences and sharing mechanisms established by GISRS for influenza viruses over the years. The GISRS infectious substance shipping mechanism was used for the shipping of SARS-CoV-2 virus materials to WHO COVID-19 reference laboratories. Early in the pandemic, influenza surveillance systems faced significant disruptions as resources were repurposed to meet the surge in demand for testing of suspected COVID-19 cases for diagnosis, treatment, contact tracing, screening of travellers for containment of outbreaks and control of spread of COVID-19. In many countries, weekly reporting of influenza surveillance data was delayed, infrequent or ceased altogether. In countries that were able to test and report, influenza activity was low and below the epidemic threshold throughout 2020-2021 compared to past years. More recently, regional influenza outbreaks have been detected in Western Africa and South and Southeast Asia. The threat of influenza remains, and it is essential for countries to be vigilant for the emergence of non- seasonal influenza viruses of pandemic potential and prepare for the 2021-2022 northern hemisphere influenza season. Despite challenges, the COVID-19 pandemic provides an opportunity to strengthen core surveillance capacities that can deliver public health benefits during and well beyond this emergency. Surveillance capacities built by countries during the pandemic would serve to develop resilience in systems that can respond more effectively and rapidly to public health threats in the future. Sentinel surveillance systems should be based on clear objectives that guide data collection and site selection. Sentinel surveillance systems may also include additional objectives in some countries or regions where local capacity, policy needs, and available resources make them desirable. Core and optional objectives of integrated sentinel surveillance are listed in Table 1. Table 1: Objectives Identify and monitor groups at high risk of severe disease and mortality Assist in developing an understanding of the relationship of virus strains to disease severity Generate data that can be used during focused studies to estimate influenza disease and economic burden and help decision-makers prioritize resources and plan public health interventions Provide a platform to evaluate vaccine effectiveness and possibly other interventions for both influenza and SARS-CoV-2 Monitor viruses for susceptibility to antiviral drugs Describe the genetic and antigenic characteristics of circulating influenza viruses and monitor circulation of SARS-CoV-2 variants of concern and variants of interest by PCR-based assays and/or sequence analysis Detect unusual and unexpected events such as outbreaks or epidemiologic clusters that may indicate a change in virus characteristics Define and characterize pathogens associated with ILI/ARI/SARI cases beyond influenza viruses and SARS-CoV-2. Core influenza/SARS-CoV-2 sentinel surveillance objectives for all Member States Optional influenza/SARS-CoV-2 sentinel surveillance objectives for some Member States Objectives for sentinel surveillance Signal the onset and offset of influenza/SARS-CoV-2 activity at defined thresholds Describe the seasonality of influenza and SARS-CoV-2 where feasible and relevant Establish historic levels of activity for illness and severe disease with which to evaluate the impact and severity of each season/epidemic period and of future pandemic events Provide descriptive epidemiology of influenza and SARS-CoV-2-associated ILI/ARI or SARI cases Monitor locally circulating virus types/subtypes or lineages/sub-lineages and their relationship to global and regional patterns. Provide candidate viruses for influenza vaccine composition and production and risk assessment activities. world health organization 3 ILI symptoms onset within past 10 days AND measured fever of 38˚C or more AND respiratory infection (cough) ARI at least one of cough, sore throat, shortness of breath, runny nose with or without fever AND a clinician’s judgement that the illness is due to an infection SARI severe (hospitalization) AND acute (symptoms onset within past 10 days) AND fever (reported or measured 38˚C or more AND respiratory infection (cough) Box 1: Influenza surveillance case definitions The purpose of routine sentinel surveillance systems is to detect a subset of ILI, ARI or SARI cases from representative sentinel sites and to test for influenza and SARS-CoV-2. Separately, universal/ exhaustive surveillance to identify all suspected COVID-19 cases meeting the WHO COVID-19 case definition (7) is recommended by the WHO public health guidance for COVID-19 surveillance (4) and has its own distinct objectives. Early detection of cases for isolation, testing, contact tracing, quarantine and rapid control of clusters and outbreaks are not the primary objectives of sentinel surveillance systems (8). Rather, sentinel surveillance complements other non- sentinel-based systems such as event-based surveillance, outbreak investigations, contact tracing and participatory surveillance by providing insights into the circulation patterns of influenza and SARS-CoV-2 and virologic characteristics of circulating viruses in the community. Several countries use other surveillance systems to monitor trends for influenza, such as monitoring of International Classification of Diseases (ICD) codes for acute respiratory diseases, excess mortality surveillance and participatory surveillance. Countries also implement early warning systems, notifiable disease surveillance systems, environmental and other surveillance systems to identify outbreaks of epidemic and pandemic potential. However, these surveillance systems are not discussed in this guidance. Determining optimal thresholds for sensitivity and specificity for an integrated surveillance case definition should be balanced with needs and objectives of surveillance for influenza, COVID-19 and other respiratory infections with similar and non-discriminatory clinical characteristics (9). A non-sensitive case definition could result in the failure to detect activity or incorrectly estimate disease impact or severity. By contrast, an overly sensitive case definition, if also non-specific, may signal false alerts for the onset of the epidemic due to a higher number of false positives from other causes, and consequently demand more resources that may make the surveillance system unsustainable over time (10). ILI, ARI and SARI case definition performance for influenza ILI and SARI case definitions, as defined in WHO global epidemiological surveillance standards for influenza (8), are commonly used by national influenza surveillance systems worldwide, although sometimes with minor adaptations (Box 1). An ARI case definition is also used in some countries for influenza and other respiratory virus surveillance and is included in the WHO Regional Office for Europe guidance for influenza surveillance in humans (11). The ILI case definition has high specificity (85 – 95%) but lower sensitivity (45 – 55%) for detecting influenza in primary care consultations (12). By contrast, the broader ARI case definition is more sensitive (94%) but less specific (27%) for influenza than the ILI case definition. Similarly, the SARI case definition has a specificity and sensitivity for influenza that ranges between 45 and 70% (13, 14). Case definitions for integrated influenza and COVID-19 surveillance end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 4 ILI, ARI and SARI case definition performance for COVID-19 In October 2020, WHO evaluated the performance of various case definitions for the detection of COVID-19 using data sourced from surveillance and research studies collected between March and September 2020. This review found fever (83%) and cough (60%) to be the most common symptoms associated with COVID-19 followed by loss of smell or taste (41%), fatigue (31%) and loss of appetite. A more recent review of 14 studies that evaluated 19 clinical features of COVID-19, undertaken in September 2021, showed that fever (73%) and cough (52%) continued to be most prevalent among symptomatic patients followed by recent loss of taste or smell (45%), fatigue (26%) and shortness of breath (19%) (see Fig. 1) (15). A review of surveillance data from 14 countries showed a specificity for ILI that ranged from 60%-90% and a sensitivity that ranged between 20%-51% to detect COVID-19 cases. For SARI the range of specificities and sensitivities were 33%-60% and 40%-55%, respectively. By contrast, ARI case definition had a high sensitivity (86%) but low specificity (23%) for detecting COVID-19 cases (1). An updated evaluation of the ILI, ARI and SARI case definition performance using more recent surveillance and observational cohort data collected during 2020-2021 and sourced from 6 countries (Table 2; further details in Supplementary Tables S2 to S5) was conducted in 2021. These case definitions have been demonstrated to be suitable for monitoring virologic characteristics and seasonal trends for influenza over time. Special studies (for example, to comprehensively estimate burden of disease in specific subpopulations) may require broader case definitions, but such studies may also need to be time-limited or undertaken separately from the sentinel surveillance system to maintain sentinel system sustainability over time. CL IN IC AL FE AT UR ES Figure 1: Clinical features of COVID-19 (all ages) ALL AGES PREVALENCE (%) Fever Cough Loss of taste/smell Hypoxemia Fatigue Expectoration Asymptomatic Chest tightness Nasal congestion Shortness of breath Loss of appetite Chills/shivering Muscle pain Diarrhea Headache Sore throat Nausea/vomiting Rhinorrhea Dizziness Abdominal pain Chest pain Haemopytis Seizure Rash 0 25 50 75 100 73% (IQR: 58.3 – 78.7) 51.8% (IQR: 45 – 59.7) 45.2% (IQR: 28.9 – 54) 33% (IQR: 33 – 33) 26.4% (IQR: 9 – 39.4) 23.9% (IQR: 23.3 – 25.5) 21.1% (IQR: 14.6 – 31) 21% (IQR: 21 – 21) 20% (IQR: 20– 20) 19% (IQR: 18.5 – 29) 18% (IQR: 16 – 38) 13.7 (IQR: 13.7 – 13.7) 13.1% (IQR: 3.8 – 25.3) 13% (IQR: 11.6 – 14.8) 9.3% (IQR: 6.6 – 18.6) 9% (IQR: 5 – 13) 8.8% (IQR:6.4 – 10.7) 6% (IQR: 5.5 –7) 5% (IQR: 4.6 – 9.5) 5% (IQR: 4.5 – 5.5) 3.9% (IQR: 3.9 – 3.9) 2% (IQR: 1.9 – 2.2) 1.6% (IQR: 1.6 – 1.6) 1% (IQR:1 – 1) world health organization 5 Specificity (%) 38 – 90% 10 – 45% 31 – 77% ALL AGES 0-14 15-39 40-64 65+ ALL AGES 0-14 15-39 40-64 65+se ns iti vi ty (% ) sp ec ifi cit y ( % ) Table 2: Summary of performance characteristics of ILI, ARI and SARI case definitions for influenza and COVID-19 ILI ARI SARI Influenza Sensitivity (%) 45 – 55% 94% 45 – 70% COVID-19 (2020 assessment) Sensitivity (%) 20 – 51% 86% 40 – 55% COVID-19 (2021 assessment) Sensitivity (%) 20 – 55% 60 – 96% 33 – 62% Specificity (%) 85 – 95% 27% 45 – 70% Specificity (%) 60 – 90% 23% 33 – 60% The specificity of ILI for detecting COVID-19 ranged between 38 and 90% and that for SARI between 31 and 77%. The sensitivity ranged from 20 – 55% for ILI and 33 – 62% for SARI. The ARI case definition had a high sensitivity (range 60 – 96%) but low specificity (range 10 – 45%) for detecting COVID-19 (Table 2). There were no significant age group differences in the sensitivity and specificity of ILI, ARI or SARI case definitions. Figure 2: Sensitivity (left panel) and specificity (right panel) of SARI case definition for detecting COVID-19, by age group categories (surveillance data sourced from 6 countries) 62 60 60 71 67 33 16 34 35 28 0 20 40 60 80 100 All ages 0-14 15-39 40-64 65+ Se ns iti vi ty (% ) 78 89 80 73 71 31 21 38 33 35 0 20 40 60 80 100 All ages 0-14 15-39 40-64 65+ Sp ec ifi cit y (% ) The data are limited by their heterogeneity and bias towards symptomatic individuals who seek medical care. The range of the ILI and SARI case-definition performance parameters to detect COVID-19 is, as a result, somewhat wider compared to their performance detecting influenza virus infections. The core objectives of sentinel surveillance should be met using the ILI/ARI/SARI case definitions and minimum weekly sample sizes discussed later in this document. If a Member State chooses to revise the WHO ILI and SARI case definitions to achieve additional objectives in sentinel surveillance, the sustainability of the system must be carefully considered. For the present, GISRS should continue to use existing WHO ILI and SARI case definitions in their sentinel surveillance for influenza and COVID-19. These case definitions are not intended to capture all cases of influenza or COVID-19. Countries with high testing capacities may continue to use the more sensitive but less specific ARI case definition. end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 6 Adapting sentinel surveillance systems Sampling strategies In the context of integrating surveillance for influenza and SARS-CoV-2, influenza sentinel networks may need to adapt to ensure that adequate numbers of appropriate specimens and complete clinical and epidemiological information are available to GISRS laboratories for meeting core objectives. Sentinel systems for influenza, respiratory syncytial virus (RSV), Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV; in the context of the country's risk), and other respiratory diseases should be agile, flexible and resilient, yet stable. Expansion of the ILI, ARI and/or SARI sentinel systems should not compromise surveillance standards, including quality of specimens and epidemiological information. Good-quality specimens and data with timely reporting, even from fewer sites, are more useful than a large volume of poor-quality specimens and data not reported in a timely manner. Before establishing more sites, it is important to assess whether they can be effectively managed, monitored and sustained, considering increased human and financial resources and technical and operational assistance that may be required. Countries should continue surveillance year-round, wherever feasible. If broader case definitions are implemented for any period, only data from ILI/ARI or SARI cases should be reported to WHO FluNet and FluID to allow for historical within-country and across-countries comparisons. Following an evaluation of the sentinel system, if it is decided to expand the sentinel sites, consideration should be given to increasing the geographical representativeness of the surveillance system, with the goal of improving detection and monitoring transmission of SARS-CoV-2 and influenza in those areas or population groups not yet covered in the sentinel surveillance system. Sentinel systems should include health facilities where patients presenting for care are representative of the population seeking care. The choice of type and location of sentinel site should be based on collecting data on patients from different demographic and socioeconomic groups, different geographical and climatic areas (especially in large, geographically diverse countries where there may be variation in subnational mitigation/control programs). Sentinel sites can also be selected to reach special population groups (such as cross-border travellers, long-term care facility inhabitants or migrants). Sampling strategy and sample size considerations Sampling strategies may need to be adapted to ensure adequate sourcing of specimens for virologic surveillance. GISRS should continue to source specimens from patients seeking care at sentinel health facilities including primary care providers, emergency rooms, outpatient clinics, hospital wards and intensive care units. To meet the core surveillance objectives, it is recommended to obtain at least 50 specimens from sentinel sites, ideally 150 specimens per week per NIC/NIL, all year round for influenza and SARS-CoV-2. Aside from practical considerations based on capacities and resources, this sample size estimate will detect at least one positive specimen from a virus prevalence of around 1 – 2% within the catchment areas of the sentinel sites. Where feasible, specimens should be selected using a sampling strategy that minimizes bias and should represent all age groups (0 to <2 years, 2 to <5 years, 5 to <15 years, 15 to <50 years, 50 to <65 years and ≥65 years) and important geographic regions of the country. If the minimum or ideal sample size cannot be sourced from sentinel sites, NICs/NILs may source specimens from non-sentinel sites such as COVID-19 testing or treatment centres and other surveillance systems to bridge the shortfall and achieve the required sample size (Fig. 3). NICs/NILs can collect specimens from a subset of ILI/ARI/SARI patients at non-sentinel sites and process them for influenza and SARS-CoV-2 testing. When sourcing non-sentinel specimens to test for influenza and SARS-CoV-2, priority should be given to specimens from patients with symptoms consistent with the ILI/ARI/SARI case definitions and representing the broader population seeking health care. world health organization 7 Laboratory considerations for sentinel surveillance specimens Clinical specimens Types of clinical specimens recommended for the detection of influenza and SARS-CoV-2 viruses include: nasopharyngeal swab combined nasopharyngeal and throat (oropharyngeal) swabs; acceptable alternative: nasal and throat (oropharyngeal) swabs nasal swab oropharyngeal swab nasal washes nasopharyngeal aspirates endotracheal aspirates (for lower tract respiratory infections) bronchoalveolar lavage (for lower tract respiratory infections). Alternately, NICs/NILs can collect a subset of specimens from patients suspected of having COVID-19 who meet the ILI/ARI/SARI case definition from COVID-19 testing laboratories and process them both for influenza and SARS-CoV-2 testing. Sourcing only SARS-CoV-2 negative specimens for influenza testing is not recommended, as this will result in biased results, making comparisons across countries difficult. This approach would also impede monitoring the relative co-circulation of the two viruses in the community. National Influenza Centres (NICs) SENTINEL NON-SENTINEL HOSPITALS/ CLINICS (non-sentinel)HOSPITALS/ CLINICS (sentinel) COVID-19 TESTING LABORATORY Suspected COVID-19 Cases SARS-CoV-2 Testing for DX NICs collect specimens from a subset of patients meeting the ILI/SARI/ARI case definitions. NICs collect a subset of specimens from patients meeting the ILI/SARI/ ARI case definition from COVID-19 testing laboratories. NICs collect from COVID-19 testing laboratories a subset of SARS-CoV-2 negative and positive samples for influenza testing. Ensure selected samples are from patients meeting the ILI/SARI/ARI case definitions and are representative. ! According to the local situation, NICs may be able to secure samples from non-sentinel sites or COVID-19 testing laboratories. When sourcing non-sentinel samples to test for influenza and SARS-CoV-2, priority should be given to samples from patients with symptoms consistent with the ILI/SARI/ARI case definitions that represent the wider population seeking healthcare. These data should be reported appropriately to FluNet and/or regional platforms. Only data from sentinel sites should be reported as sentinel data. Any data from testing of samples from non-sentinel sites (A) or from COVID-19 testing laboratories (B and C) should be reported as non-sentinel data. 100-150 samples per week (optimal) All sentinel samples Mix of sentinel and non-sentinel samples All non- sentinel samples TARGET SARS-CoV-2 negative – + SARS-CoV-2 positive B A C SCENARIO 1 SCENARIO 2 SCENARIO 3 } Figure 3: Sourcing Specimens When specimens are sourced from non-sentinel sites, regardless of the case definition used, test results for influenza and SARS-CoV-2 should be reported as non-sentinel data. Moreover, there is a potential for diagnostic selection in specimens sourced from non-sentinel sites compared to specimens sourced from sentinel sites. end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 8 Generally, upper respiratory tract specimens have been shown to be suitable for the molecular detection of influenza and SARS-CoV-2, especially during the first week of symptom onset for COVID-19. Nasopharyngeal and oropharyngeal swabs placed into the same respiratory specimen collection vial or directly into a centrifuge tube containing 2–3 ml of virus transport medium remain the specimen types of choice for influenza and SARS-CoV-2 detection (16-20). Although current peer-reviewed literature indicates that lower respiratory specimens may be best for the molecular detection of SARS-CoV-2 if collected later in the course of COVID-19 (20), the sample collection procedure tends to be invasive for patients and may also generate aerosols, as is the case with bronchoalveolar lavages, and is difficult for patients to produce (21-23). Therefore, strict adherence to infection prevention and control (IPC) procedures during sample collection is required. Saliva, oral fluid, and sputum samples have been explored as alternative samples for the detection of SARS-CoV-2 (24-27). However, the suitability of these alternative sample types for the detection of influenza and SARS-CoV-2 remains uncertain, and further research is needed into alternative sampling strategies. At this time, WHO does not recommend the use of saliva as the sole specimen type for SARS-CoV-2 diagnostics (20). Until convincing scientific information is available, alternative respiratory and non-respiratory samples should not be used routinely for the surveillance of influenza and SARS-CoV-2. If a nonstandard collection method is being considered, it must pass the appropriate validation procedure. In the interest of preserving RNA extraction reagents and avoiding increased personnel workload, specimens for influenza testing should be the same ones used to detect SARS-CoV-2 and vice versa (28). Storage of clinical specimens at the sentinel site If specimens from sentinel sites cannot be transported immediately to the laboratory, they can be stored at refrigerator temperature (4oC) for up to 72 hours. If longer storage periods are necessary, specimens must be kept frozen at -70oC or below. Note: DO NOT store clinical specimens at –20oC. Where possible, specimens should not be repeatedly frozen and thawed, because this results in degradation of the virus, reducing detectability and viability for further isolation/ characterization. Specimens collected for the purpose of surveillance from sentinel sites should be stored in viral transport medium (VTM) to facilitate the sharing of specimens for subsequent virus isolation. The use of inactivating sample collection buffers (e.g., RNA preservative buffers) is not recommended for specimens collected as part of sentinel surveillance unless access to a cold chain is unavailable or unreliable. Transport of clinical specimens to the laboratory Transportation of clinical specimens to the laboratory follows national and international transport regulations. WHO recommends (29) that authorities transport patient specimens that potentially may contain human seasonal influenza viruses or SARS-CoV-2 as UN 3373, Biological substance, Category B. Handling of clinical specimens in the laboratory Aside from standard practices for handling influenza clinical specimens, special precautions need to be taken when handling such specimens in the laboratory (30), since respiratory specimens may also contain SARS-CoV-2 and zoonotic influenza viruses. For culture of influenza viruses, please see the biosafety and biosecurity section of this document. Efforts must be made to confirm the absence of SARS-CoV-2 and zoonotic influenza viruses in specimens intended for influenza virus culture. Virus isolation and passage of samples containing SARS-CoV-2 and zoonotic influenza viruses must currently be done in a containment laboratory with inward directional airflow and other risk control measures, as deemed appropriate by an institutional risk assessment (30, 31). world health organization 9 Laboratory techniques for the detection of influenza virus and SARS-CoV-2 Real-time reverse transcription-polymerase chain reaction (rRT-PCR) is the gold standard for detection of influenza and SARS-CoV-2 viruses in GISRS laboratories. PCR is a highly sensitive and specific method for the detection of pathogens in clinical specimens (32-34). Primers and probes can quickly be adapted when mutations in critical sites of the pathogens’ nucleic acid are recognized; required reagents are available in high quality from many different sources; and the procedure for extracting viral nucleic acids will inactivate viruses in clinical specimens, which allows for their safe use for other tests. For GISRS laboratories, the International Reagent Resource (IRR) (35) of the WHO Collaborating Centres (CC) for the Surveillance, Epidemiology and Control of Influenza at the United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC) has been the primary source for influenza PCR reagents and kits. Rapid sharing of sequence data following the emergence of SARS-CoV-2 allowed the design of suitable primers and probes for the specific detection of this novel virus. Suggested protocols for molecular detection of SARS-CoV-2 are published on the WHO website (20). Multiplex assays for the identification of more than one pathogen in the same PCR reaction allows for a more resourceful use of reagents, consumables and hands-on time. Multiplex PCR formats for the simultaneous detection of influenza A and B viruses have been available for several years, and for many GISRS laboratories these are the primary approaches to influenza surveillance. In 2020, the WHO CC for Surveillance, Epidemiology and Control of Influenza at the CDC developed the rRT-PCR Influenza SARS-CoV-2 (Flu SC2) Multiplex Assay (36, 37) for simultaneous detection of RNA from influenza A virus, influenza B virus and SARS-CoV-2 in upper and lower respiratory tract specimens. This quadruplex rRT-PCR assay for surveillance testing for influenza virus and SARS-CoV-2 is available to order by GISRS laboratories registered with the International Reagent Resource (IRR) free of charge. The CDC Flu SC2 Multiplex Assay instructions for use (38) and the sequence information for primers and probes (39) are publicly available for reference in the development of a diagnostic test based on the CDC design. In addition to the multiplex assay developed by CDC, other test formats, including several commercial tests, are available and have been described elsewhere (40). Whatever singleplex or multiplex test format is to be used for influenza and SARS-CoV-2 surveillance, it is of utmost importance to ensure the highest sensitivity and specificity for the targeted pathogens. Also, well-characterized positive and negative controls must be included in each test run. To assess their performance, laboratories should regularly participate in the GISRS external quality assessment programmes provided by the WHO Global Influenza Programme (GIP) and other sources (e.g. Quality Control for Molecular Diagnostics or Royal College of Pathologists of Australia Quality Assurance Programs). Algorithms for testing for influenza and SARS-CoV-2 During the ongoing COVID-19 pandemic, national authorities in many countries have requested their GISRS laboratories to serve as SARS-CoV-2 testing sites for primary clinical diagnosis, national reference laboratory service or virological surveillance. This has presented challenges to many laboratories on technical and programmatic fronts. To address the need for both influenza and COVID-19 surveillance, a straightforward strategy is needed to 1) ensure optimal quantity and quality of all sentinel specimens from ILI/ARI, and SARI patients, and 2) test these specimens for both influenza virus and SARS-CoV-2. Single-plex PCR assays for influenza and SARS-CoV-2 detection should ideally be run in parallel, or multiplex influenza/SARS-CoV-2 assays can be utilized to reduce the need for reagents, consumables and staff time. However, it is understood that parallel testing might not always be possible. end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 10 The testing algorithms below are for two alternate preferential testing situations: with influenza as the first testing preference (Fig. 4A), or with SARS-CoV-2 as first preference (Fig. 4B). The decision on the first preference should be made based on the epidemiological situation for COVID-19, available resources and relevant national guidance. The testing algorithms enable the monitoring of the potential co-circulation of these respiratory viruses and the detection of co-infections with SARS-CoV-2 and influenza or other respiratory viruses. The algorithms could be adapted to include testing for other respiratory viruses, such as MERS-CoV in certain countries with a known risk, especially when influenza and SARS-CoV-2 are excluded. Some SARS-CoV-2-infected individuals shed virus or viral RNA over extended periods. Therefore, test results must be carefully interpreted and combined with clinical history. Figure 4A: Testing algorithms when influenza is first testing preference Respiratory specimen1 Multiplex assay Influenza A-B/ SARS-CoV-2 SARS-CoV-2+ Influenza A/B– SARS-CoV-2+ Influenza A/B+ SARS-CoV-2– Influenza A/B+ Singleplex assay Influenza A/B Influenza – Test for SARS-CoV-2 SARS-CoV-2– Subtype H1/H3 A/H1 + AND/OR A/H3+ Determine lineage Vic/Yam B/VIC+ AND/OR B/YAM+ Influenza A2+ Influenza B2+ SARS-CoV-2+ A/H1– AND A/H3– 5 Subtype H5/H7/H9 A/H5+ AND/OR A/H7+ AND/OR  A/H9+ A/H5– AND/OR A/H7– AND/OR  A/H9– Submit a subset to WHO CCs for Influenza3 AND/OR sequence a proportion of samples Sequence OR pass onto WHO COVID-19 reference laboratory (as appropriate) Submit data to WHO FluNet4. Upload sequence data to GISAID OR other publicly accessible database SARS-CoV-2– Influenza A/B– Discard OR test for other respiratory pathogens Discard OR test for other respiratory pathogens Immediately ship to WHO CCs6 for Influenza AND sequence AND comply with requirements of the IHR 2005 according to the procedures established nationally Submit data to WHO FluNet4. Upload sequence data to GISAID OR other publicly accessible database 1 Specimens from the sentinel surveillance site meeting specific surveillance case definition (ILI/ARI/SARI). Nasopharyngeal swab, combined nasopharyngeal and throat (oropharyngeal) swabs; acceptable alternative: nasal and throat (oropharyngeal) swabs are suitable clinical specimens for the detection of both influenza viruses and SARS-CoV-2 in clinical specimens. 2 The dashed line indicates that influenza-positive specimens should, if resources allow, be shown to be SARS-CoV-2 negative prior to submitting to a WHO CC. 3 Follow the Operational guidance on sharing seasonal Influenza viruses with WHO CCs under the GISRS (42). 4 The summary results of testing should be shared with WHO through the global database FluNet or through WHO regional databases linked with FluNet. 5 If an influenza A virus cannot be subtyped as either H1pdm09 or H3, but has the influenza A (matrix) gene detected at a concentration that usually allows subtyping (i.e. with a real-time RT-PCR cycle-threshold (Ct) value of <30), then this maybe due to a zoonotic influenza infection 6 Follow the Operational guidance on sharing Influenza Viruses with Human Pandemic Potential (IVPP)under the Pandemic Influenza Preparedness (PIP) framework (43)  ! world health organization 11 Figure 4B: Testing algorithms when SARS-CoV-2 is first testing preference 1 Specimens from the sentinel surveillance site meeting specific surveillance case definition (ILI/ARI/SARI). Nasopharyngeal swab, combined nasopharyngeal and throat (oropharyngeal) swabs; acceptable alternative: nasal and throat (oropharyngeal) swabs are suitable clinical specimens for the detection of both influenza viruses and SARS-CoV-2 in clinical specimens. 2 The dashed line indicates that influenza-positive specimens should, if resources allow, be shown to be SARS-CoV-2 negative prior to submitting to a WHO CC. 3 Follow the Operational guidance on sharing seasonal Influenza viruses with WHO CCs under the GISRS (42). 4 The summary results of testing should be shared with WHO through the global database FluNet or through WHO regional databases linked with FluNet. 5 If an influenza A virus cannot be subtyped as either H1pdm09 or H3, but has the influenza A (matrix) gene detected at a concentration that usually allows subtyping (i.e. with a real-time RT-PCR cycle-threshold (Ct) value of <30), then this maybe due to a zoonotic influenza infection 6 Follow the Operational guidance on sharing Influenza Viruses with Human Pandemic Potential (IVPP)under the Pandemic Influenza Preparedness (PIP) framework (43)  ! Respiratory specimen1 Multiplex assay Influenza A-B/ SARS-CoV-2 SARS-CoV-2+ Influenza A/B– SARS-CoV-2+ Influenza A/B+ SARS-CoV-2– Influenza A/B+ Singleplex assay SARS-CoV-2 SARS-CoV-2+ Test for SARS-CoV-2 Influenza B+Influenza A+ Influenza A-B– SARS-CoV-2– Subtype H5/H7/H9 A/H5 + AND/OR A/H7+ AND/OR  A/H9+ A/H5–  AND/OR A/H7– AND/OR  A/H9– Submit a subset to WHO CCs for Influenza2 AND/OR sequence a proportion of samples Sequence OR pass onto WHO COVID-19 reference laboratory (as appropriate) Submit data to WHO FluNet3. Upload sequence data to GISAID OR other publicly accessible database SARS-CoV-2– Influenza A/B– Discard OR test for other respiratory pathogens Discard OR test for other respiratory pathogens Immediately ship to WHO CCs5 for Influenza AND sequence AND comply with requirements of the IHR 2005 according to the procedures established nationally Submit data to WHO FluNet3 Upload sequence data to GISAID OR other publicly accessible database Subtype H1/H3 A/H1– AND/OR A/H3–4 A/H1+ AND/OR A/H3+ Determine lineage Vic/Yam B/VIC+ AND/OR B/YAM+ Selection of influenza positive clinical specimens and influenza virus isolates to forward to a WHO CC With the continued circulation of SARS-CoV-2, the WHO GISRS CCs prefer to receive influenza- positive clinical specimens and influenza virus isolates derived from clinical specimens that are negative by rRT-PCR for SARS-CoV-2 from NICs and other laboratories. It is suggested that influenza isolates be grown only from influenza virus-positive samples that are negative for SARS-CoV-2. For SARS-CoV-2-positive specimens that require laboratory confirmation, WHO has established a network of COVID-19 reference laboratories (41) providing confirmatory testing for COVID-19. If it is not possible for a laboratory to screen influenza-positive samples for SARS-CoV-2 before shipping to a WHO GISRS CC, the submission sheet should indicate that these samples have NOT been screened for SARS-CoV-2, which should also be noted in corresponding emails with the WHO CC receiving the samples. Sharing influenza isolates or clinical specimens that are positive for influenza in a timely manner is critical to the functioning of GISRS. Follow the Operational guidance on sharing seasonal influenza viruses with WHO CCs under the GISRS (42). Select a subset of recently collected viruses or specimens representing currently circulating subtypes of influenza A viruses and lineages of influenza B viruses. end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 12 If an influenza A virus cannot be subtyped as either H1pdm09 or H3, but has the influenza A (matrix) gene detected at a concentration that usually allows subtyping (i.e. with a real-time RT-PCR cycle-threshold (Ct) value of <30), then this may be due to a zoonotic influenza infection. In this case, alert a WHO CC without delay and send the samples as soon as possible (43). GISRS laboratories need to be reminded that the selection of influenza vaccine viruses is dependent on the availability of virus isolates, and they are encouraged to continue sending influenza isolates and/or original clinical specimens to WHO CCs for culture and full characterization of influenza viruses. Biosafety and Biosecurity The diagnosis of respiratory virus infection can rarely be established based only on clinical symptoms. Patients presenting with ILI/ARI or SARI may be infected with an influenza virus, SARS-CoV-2, one of many other respiratory viruses, bacteria, fungi or simultaneously infected with two or more pathogens. Health workers are at high risk for contracting infections in clinical settings. Doctors, nurses and other staff who interact with patients suspected of having influenza or COVID-19 are at especially high risk. Health workers in this category and laboratory workers handling clinical specimens from such patients must be protected with appropriate training and adequate personal protective equipment (PPE) based on a thorough risk assessment. Every year, health care workers should be encouraged to receive both the seasonal influenza vaccine and COVID-19 vaccine as available. Health care workers and laboratory workers must be immediately tested for influenza and SARS-CoV-2 if respiratory symptoms occur. Biosafety practices recommended for seasonal or zoonotic influenza virus isolation are described in the WHO Manual for the laboratory diagnosis and virologic surveillance of influenza (17). Biosafety practices and guidelines for handling SARS-CoV-2 infectious material are described in the Laboratory biosafety guidance related to coronavirus disease (COVID-19), Interim guidance, published 28 January 2021 (30). A careful risk assessment must be conducted for each work step, from collecting clinical specimens to transport to the laboratory to all procedures in the laboratory. All laboratory workers must be properly trained in the use of PPE and required safety procedures (17, 30, 31). It is unlikely that SARS-CoV-2 will replicate in cell lines or embryonated hens’ eggs commonly used for the isolation of influenza viruses, although this cannot be completely excluded (44). However, laboratories attempting virus isolation from influenza A(H1)pdm09 or A(H3) or B-positive clinical specimens should first confirm samples are SARS-CoV-2-negative. When attempting to culture SARS-CoV-2, heightened bio-risk control measures (similar to BSL-3) must be observed. A “sequence first” approach could be used to determine which specimens are selected for culture and would be particularly useful in the case of influenza and SARS-CoV-2 co-infections where culture at BSL3 could be restricted to specimens that warranted further investigation. All clinical specimens are regarded as potentially infectious until proven otherwise. Genetic characterization This section provides practical guidance to GISRS laboratories (45) on genomic sequencing of influenza and SARS-CoV-2 PCR-positive materials obtained from sentinel surveillance. Operational aspects addressed here include sample selection for sequencing, the number of viruses to be sequenced, metadata and timeliness for sharing genetic sequence data (GSD) and opportunities for technical support. world health organization 13 The goal is for GISRS and other relevant national laboratories to contribute to the evidence base essential for an effective COVID-19 pandemic response by achieving the following objectives: improve the geographic and demographic representativeness and timeliness of influenza and SARS-CoV-2 genetic sequence data in publicly accessible databases, such as the Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID) (46) monitor the trend and prevalence (proportions) of existing and emerging (co-) circulating genetic variants (clades) among samples from sentinel sites. To achieve these objectives, laboratories should aim for genetic characterization of at least 10% of the influenza and the SARS-CoV-2-positive specimens originating from sentinel sources by performing Whole Genome Sequencing, or sequencing of the haemagglutinin (HA) gene of influenza virus and spike (S)-gene of the SARS-CoV-2 virus. Laboratories with limited or no sequencing capacity should aim for referring these influenza and SARS-CoV-2-positive specimens in a timely and regular manner to the WHO CCs for reference and research on influenza or WHO COVID-19 Reference Laboratories, respectively for genetic characterization and further analysis (47, 48). Operational considerations for GISRS laboratories with established sequencing capacity Sample selection in countries performing sentinel surveillance of ILI/ARI/SARI In general, specimens with a rRT-PCR cycle-threshold (Ct) value of ≤25 of the SARS-CoV-2 ORF gene or influenza HA gene will likely allow for generating good quality genetic sequences of whole genomes. Samples with Ct values above 30 may not give whole genome sequence results; however, these samples can be sequenced to determine influenza subtype/lineage and SARS-CoV-2 lineage/variant, at a minimum. Unless laboratories conduct genomic sequencing of all influenza or SARS-CoV-2 PCR-positive sentinel specimens, selection should prioritize the quality of the specimens, and the representativeness of the sampled patients as outlined below. Selection of influenza and SARS-CoV-2 PCR-positive sentinel samples should reflect the representativeness of: different age groups (e.g. 0 to <2 years, 2 to <5 years, 5 to <15 years, 15 to <50 years, 50 to <65 years, ≥65 years) different geographic locations (sentinel sites) within the country different time points patients representing the spectrum of disease meeting case definitions in use for ILI/ARI or SARI clinically significant cases from sentinel surveillance (e.g. fatal cases, vaccinated individuals, immunocompromised individuals, patients receiving treatment such as antivirals, plasma therapy or monoclonal antibodies), re-infected cases. Sample selection in countries not performing sentinel surveillance of ILI/ARI/SARI The sampling strategy should follow Chapter 6.1 of the WHO technical document on Genomic sequencing of SARS-CoV-2: a guide to implementation for maximum impact on public health (49). end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 14 Number of viruses to be sequenced For countries collecting 150 or less specimens per week from ILI/ARI/SARI sentinel surveillance systems: Š Wherever resources allow, laboratories should consider genomic sequencing of all influenza or SARS-CoV-2 PCR-positive sentinel specimens with a rRT-PCR Ct value of ≤30. Š Otherwise, try to sequence a minimum of 15 influenza or SARS-CoV-2 PCR-positive sentinel specimens per week. If there are insufficient numbers of good quality specimens that can be selected from sentinel surveillance systems, random selection of samples from non-sentinel surveillance sources can be considered. For countries collecting more than 150 specimens per week from ILI/ARI/SARI sentinel surveillance systems: Š Depending on resources available, consider sequencing all or a subset (ideally ≥10% as an indication), but at least a minimum of 15 influenza or SARS-CoV-2 PCR-positive sentinel specimens with a rRT-PCR Ct value of ≤30 per week. Operational considerations for GISRS laboratories without established sequencing capacity One of the critical roles of NICs within the GISRS is to share a subset of representative influenza virus-positive specimens or influenza virus isolates in a timely and regular manner with WHO CCs for reference and research on influenza. Through this mechanism, data can be derived from viruses in time to be fully utilized in the biannual vaccine composition recommendations to contribute to the selection of best suitable candidate viruses for use in vaccine development. NICs/NILs should follow the Operational Guidance on Sharing Seasonal Influenza viruses with WHO CCs under the GISRS (42). When NICs and H5 Reference Laboratories detect an unsubtypeable influenza A virus or an H5, H6, H7, H9, H10 or other non-seasonal influenza virus including H1 and H3 variant viruses (50), they are expected to send virus-positive clinical specimens and/or isolates to WHO CCs following the Operational guidance on sharing Influenza Viruses with Human Pandemic Potential (IVPP) under the Pandemic Influenza Preparedness (PIP) framework (43). GISRS laboratories should consider referring some SARS-CoV-2 PCR-positive specimens that have Ct value of ≤30 and reflect the representativeness described above for genomic sequencing to WHO COVID-19 Reference Laboratories (41) following an agreement with them. For countries performing sentinel surveillance of ILI/ARI/SARI: consider referring all or a subset, but ideally, a minimum of 15 SARS-CoV-2 PCR-positive sentinel specimens, including all clinically significant cases, per week, with Ct value of ≤30 for genomic sequencing. For countries not performing sentinel surveillance of ILI/ARI/SARI, the genomic sequencing strategy should follow the guidance in the WHO technical document, Genomic sequencing of SARS-CoV-2: a guide to implementation for maximum impact on public health (published 8 January 2021) (49). Shipments of specimens to WHO CCs for reference and research on influenza or WHO COVID-19 Reference Laboratories can be expedited through a WHO shipment mechanism (51, 52). For countries planning to establish national genomic sequencing capacity (51, 53, 54), it is recommended to consider building capacity in their NICs, which can then address current needs for SARS-CoV-2 and other respiratory viruses of public health importance, such as influenza and RSV. world health organization 15 Figure 5: Selecting surveillance specimens for genomic sequencing of SARS-CoV-2 When selecting a subset of samples, consider a subset that represents: different age groups different geographic locations different time points different clinical severity and clinically significant cases from sentinel surveillance (e.g. fatal cases, vaccinated individuals, immunocompromised individuals, patients receiving treatment such as antivirals, plasma therapy or monoclonal antibodies), re-infected cases. Ongoing ILI/ARI/SARI sentinel surveillance? Collecting 150 or fewer SARS-CoV-2 PCR-positive specimens per week from sentinel surveillance systems? Do resources allow genomic sequencing of all SARS-CoV-2 PCR-positive sentinel specimens with a RT-PCR Ct value of ≤30? Sampling strategy should follow Chapter 6.1 of the WHO technical document on Genomic sequencing of SARS-CoV-2: a guide to implementation for maximum impact on public health (9). Depending on resources available, consider sequencing all or select a subset of specimens (ideally ≥10% as an indication), but at least a minimum of 15 SARS-CoV-2 PCR-positive sentinel specimens with a RT-PCR Ct value of ≤30 per week. Is there a minimum of 15 SARS- CoV-2 PCR-positive sentinel specimens per week for sequencing? Sequence all sentinel samples.* Sequence all available sentinel samples as resources allow. Select a subset of samples from non-sentinel surveillance sources to reach the target. Upload sequence data as quickly and regularly as possible (consider weekly batch uploading) and accompanying metadata to GISAID or other publicly accessible database. YES NO NO NO NO YES YES YES * If no capacity for sequencing, use WHO Shipment Fund to send samples to WHO COVID-19 reference laboratory. ** Metadata to accompany genome sequences Metadata are essential to enabling the best use of GSD. Whenever possible, laboratories should include metadata when sharing or publishing GSD, including date of collection, location and sampling strategy (sentinel/non-sentinel) of specimen collection; age, sex and clinical status of the patient; and other information concerning outbreak/clinical management/vaccination context. Table 3 lists the metadata requested when uploading sequence data in GISIAD. SARS-CoV-2 genetic sequence data sharing ! end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 16 Table 3: Metadata requested when uploading SARS-CoV-2 sequence data in GISAID (46) GISAID METADATA NOTES VIRUS DETAIL VIRUS NAME ACCESSION ID TYPE PASSAGE DETAILS/ HISTORY SAMPLE INFORMATION COLLECTION DATE LOCATION ADDITIONAL LOCATION INFORMATION HOST ADDITIONAL HOST INFORMATION OUTBREAK DETAIL SAMPLING STRATEGY* GENDER PATIENT AGE PATIENT STATUS SPECIMEN SOURCE LAST VACCINATED TREATMENT SEQUENCING TECHNOLOGY ASSEMBLY METHOD COVERAGE Format: hcov-19/Country/Sample Identifier/2021 Provided by GISAID upon upload Default: betacoronavirus Example: Original, Vero Format: continent/ country or territory/ region Example: travel history, residence, cruise ship, etc. Example: human, environment, etc. Example: underlying health conditions, etc. Example: date, place, cluster Choices: baseline surveillance, active surveillance, clinical trial, outbreak investigation, research – specific population, same-patient sampling strategy, sentinel surveillance (ILI, ARI, SARI, other), wastewater testing, other Choices: hospitalized, released, live, deceased, unknown Choices: alveolar lavage fluid, blood, cloacal swab, faeces, mid-turbinate swab, nasopharyngeal swab, organ, oropharyngeal swab, sewage, stool, tracheal swab, urine, other Drug name and dosage Examples: Illumina, MiSeq, Sanger, Nanopore MinION, Ion Torrent, etc. Example: CLC Genomics Workbench 12, geneious 10.2.4, SPAdes/MEGAHIT v1.2.9, UGENE v 33, etc. Example 70x, 1000x, 10000x (average) world health organization 17 Table 3: Metadata requested when uploading SARS-CoV-2 sequence data in GISAID (46) GISAID METADATA NOTES INSTITUTE INFORMATION ORIGINATING LAB ORIGINATING LAB ADDRESS SAMPLE ID GIVEN BY THE ORIGINATING LAB SUBMITTING LAB SUBMITTING LAB ADDRESS SAMPLE ID GIVEN BY THE SUBMITTING LAB AUTHORS SUBMITTER INFORMATION SUBMITTER SUBMISSION DATE ADDRESS OF SUBMITTER SEQUENCE CONFIRMATION OPTIONS SEQUENCE Where the clinical specimen or virus isolate was first obtained Where sequence data have been generated and submitted to GISAID Default: Name of person signed into GISAID Default: Date of upload Default: Notify me about ALL DETECTED FRAMESHIFTS in this submission for reconfirmation of affected sequences. Other choices upload FASTA sequence *The Sampling strategy variable should be reported by GISRS laboratories in addition to the mandatory variables. Timeliness for sharing GSD through existing sequence-sharing platforms. WHO encourages GISRS laboratories to sequence influenza and SARS-CoV-2-positive samples in a timely manner and share GSD with accompanying metadata through publicly accessible databases such as the GISAID EpiFlu and EpiCoV databases (46). Sharing of GSD should take place as quickly and regularly as possible (consider weekly or fortnightly batch uploading) and be consistent with relevant national guidance. end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 18 Technical support and other practical information WHO Collaborating Centers for Reference and Research on Influenza & Essential Regulatory Laboratories (ERLs) provide technical support to NICs/NILs on implementation of genomic sequencing of influenza viruses. The WHO COVID-19 Reference Laboratories (41) provide technical support to countries on implementation of genomic sequencing of SARS-COV-2. The WHO Global Influenza Programme (55) coordinates the functioning of GISRS. Other practical information can be found on the WHO COVID-19 website (56). Data reporting and analysis Collection and timely reporting of denominator data (total specimens tested or total specimens negative for each of the viruses reported separately) for specimens collected in sentinel surveillance should be prioritized for data reporting and analysis at all levels. Countries should establish systems to link epidemiological and virologic surveillance data. Data collection The minimum data set for integrated influenza and SARS-CoV-2 sentinel surveillance is included in Annex 1. Additional variables could be incorporated into the individual case reporting forms in use at sentinel sites depending on intended surveillance objectives, such as assessing the burden of influenza disease (57) or assessing COVID-19 vaccine effectiveness (58). The benefits of adding new variables or data to collect should be balanced against the potentially increased burden on sentinel site staff when deciding to change the sentinel site case reporting form. Data collection should be designed to meet information needs of public health decision-makers, the public and health workers. Duplication of efforts (e.g. multiple case report forms, databases) should be avoided wherever possible by adding a variable indicating the COVID-19/ILI/ARI/SARI case definition to the case reporting and specimen submission form so that there is one form in use to indicate which test should be performed and allow separation by case definition. Collecting information on which case definitions reflect the patient’s condition would also be useful for retrospective analyses. If one case reporting form is used, ensure that all variables required for weekly aggregated reporting on COVID-19 surveillance to the global level are included. Data reporting and analysis at the national level Timely and regular analysis and reporting of national sentinel surveillance data helps to ensure that the information is available to policymakers and health care providers and will also improve the data quality and consistency of reporting from sentinel sites. Whenever feasible, such reports should be available to the public on the national surveillance website and fed back to the sentinel sites. Reports should include a summary interpretation with graphs, if possible, to support the interpretation. To facilitate the collation and analysis of data at the national level, countries may consider establishing or strengthening electronic data platforms that link epidemiological and virologic data and sentinel and non-sentinel surveillance systems and are accessible to stakeholders. Procedures for routinely reporting the analysis results to respiratory disease surveillance focal points should be in place, as should procedures and actions to be taken when a SARS-CoV-2 or novel influenza virus is detected in a sentinel sample (Fig. 6). This information should be reported to primary care providers, the national COVID-19 task force and other authorities responsible for isolation, contact tracing or other public health actions. world health organization 19 Figure 6: Reporting data National Influenza Centres (NICs) INTEGRATED SARS-COV-2 AND INFLUENZA TESTING DATA Regional or Global Platform (FluNet and FluID) MoH COVID-19 Testing Lab SARS-CoV-2 DATA SA RS -C oV -2 DA TA INFLUENZA DATA INFLUENZA DATA National COVID-19 Taskforce SARS-CoV-2 RESULTS Data reporting to Regional and global levels Global/regional reporting for influenza and SARS-CoV-2 to FluMART, either directly or via WHO Regional platforms, is important to monitor influenza and COVID-19 trends and compare them with other respiratory diseases. FluMART (59), the global data reporting platform that houses the FluNet and FluID datasets, allows the uploading of any user-defined data files in their own format and transforms them into standardized data. FluNet and FluID have been configured to collect COVID-19 data from sentinel surveillance. Outputs from the reporting of integrated surveillance for influenza and SARS-CoV-2 surveillance data to FluMART are available on WHO’s website (Integrated sentinel influenza SARS-CoV-2 dashboard). The visualizations aggregate data to the global level or the WHO Region and can be seen separately for sentinel site and non-sentinel site data. The interpretation of epidemic and seasonal trends in illness over time requires the reporting of data from a stable number of sentinel sites that use standardized case definitions and sampling procedures. Countries should therefore endeavour to separate virologic test results by specimen source – i.e., those specimens from sentinel sites or those from non-sentinel sites, when reporting to FluMART or regional platforms. Laboratory data from sentinel surveillance sites implies the use of a standardized case definition and sampling strategy when obtaining specimens from patients . Laboratory testing of samples collected from individuals associated with respiratory disease outbreaks or for clinical diagnosis or management or from screening of asymptomatic individuals, where a standard case definition (like ILI/ARI/SARI) is not used in selecting patients to sample, should be reported as non-sentinel surveillance data. If surveillance sites have been added temporarily, data from these sites should also be reported as non-sentinel surveillance data, even if these sites are implementing ILI/ARI/SARI case definitions. Non-sentinel data may be biased towards reflecting virus activity in certain populations other than the general population and difficult to compare to historical trends. Data from samples collected as part of universal testing for SARS-CoV-2 and not part of routine sentinel or non-sentinel influenza surveillance do not have to be reported to FluMART. Reporting requirements for universal SARS-CoV-2 surveillance can be found in the WHO public health guidance for COVID-19 surveillance (4). end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 20 What to report: Influenza test results: continue timely reporting of aggregated influenza surveillance data weekly to Regional and global levels. At a minimum, this should be the number of samples processed for influenza testing, the number of samples positive for influenza and the number of samples tested and/or samples negative for influenza. Ideally, these data should be reported separately for samples from sentinel sites and non-sentinel sites. COVID-19 test results: countries are requested to report weekly aggregated COVID-19 results in the same format and frequency as they have been reporting influenza surveillance data. Virologic data (such as the number of samples testing positive and negative for SARS-CoV-2) from cases sampled in existing sentinel and non-sentinel or syndromic surveillance systems should be reported weekly to Regional and global levels. Again, ideally these data should be reported separately for samples from sentinel sites and non-sentinel sites. Co-infections with influenza and SARS-CoV-2: reporting the detection of co-infections with SARS-CoV-2 and influenza or other respiratory viruses to FluMART is possible. If reporting is done with an Excel file upload, modifications to the routine reporting template would allow the reporting of the number of co-infections per week by combination of viruses detected (e.g., the number of detections of influenza A/SARS-CoV-2 or influenza B/SARS-CoV-2 co- infections). Contact flumart@who.int or the WHO Regional Office focal point for further instructions on reporting co-infections. Syndromic surveillance data: continue reporting the ILI and SARI data with age breakdown and where possible by influenza type and SARS-CoV-2 testing status, with the denominators. Where established, ARI or pneumonia data should be continuously reported. How to report: For countries uploading data directly to FluMART, please contact flumart@who.int for assistance in modifying the routine reporting influenza template to include COVID-19 data and for assistance in uploading. For countries reporting influenza and COVID-19 surveillance data to Regional platforms, this should be done through existing platforms and WHO contact persons. Please include flumart@who.int in all messages. When to report: Routine timely reporting of influenza and COVID-19 data should continue on a weekly basis as long as surveillance is continued (ideally year-round) for influenza. Specific requirements for COVID-19 are provided in the WHO public health guidance for COVID-19 surveillance (4). For direct reporting to global platforms, data should be reported by Thursday of the following week. Deadlines for reporting to Regional platforms may differ. See Annex 2 for more information on how and what to report. world health organization 21 Monitoring and evaluating sentinel surveillance systems Monitoring is the ongoing review of data entered into the system, and an evaluation is a more comprehensive process, where all parts of the surveillance system are thoroughly examined and checked for performance (8). Monitoring should cover data quality, completeness and consistency of reporting. Monitoring tools should not overburden the surveillance team and draw on the information systems and relevant surveillance databases. Table 4 summarizes the characteristics of monitoring and evaluation in the context of this guidance. Table 4: Characteristics of monitoring and evaluation MONITORING EVALUATION WHAT HOW WHEN Ongoing review of the data for completeness, timeliness, and aberrations or unexpected patterns should be performed at all levels of the surveillance system. All parts of the surveillance system (including each sentinel site) are examined for performance in achieving objectives. Critical domains to assess at sentinel site include case selection, case definitions used, specimen collection, storage and shipment; personal protective equipment, and swabbing techniques; and data reporting, management, analysis and quality. Assess functioning of surveillance during season or period under evaluation and identify disruptions that need to be addressed. Assess functioning of surveillance, disruptions, adaptations; review SOPs and implementation at all levels; assess training needs. and check deviations from operational procedures. Develop monitoring plan and targets before start of surveillance and then perform weekly to biweekly for data timeliness, completeness and quality. On a regular basis when time and resources allow, review changes implemented in the system. Evaluations may need to be done more frequently during the COVID-19 pandemic or other outbreaks to assess surge capacities and protocols. In outbreaks, a rapid assessment to assess short-term opportunities and disruptions is preferable. Specific operational considerations on the monitoring and evaluation of surveillance systems, and influenza surveillance systems specifically, are covered in detail in existing guidance and protocols (8, 60-62). This guidance includes additional considerations for monitoring and evaluation in the context of the COVID-19 pandemic, the integration of SARS-CoV-2 surveillance into existing systems and expanding sentinel surveillance systems to meet the objectives presented earlier in the guidance (see also Annex 3). end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 22 Countries have typically established incident management teams (IMT) to coordinate the national response to COVID-19 pandemic. A designated focal point for respiratory disease surveillance should be a member of this IMT and act as a liaison with routine respiratory disease surveillance programs. Information from the routine respiratory disease sentinel surveillance programs should inform the risk assessment of acute respiratory infections in the country. Routine sentinel surveillance should be one of many important sources of information to analyse and assess the situation and guide the prevention and control measures for COVID-19 and influenza or any other respiratory pathogen. Sentinel surveillance data should continue to be triangulated with other sources of data (e.g. event-based surveillance, non-sentinel surveillance, mortality surveillance) and used in pandemic influenza severity assessments (PISA) (63) and influenza special studies and investigations (iPSS) (64), recognizing that changes to surveillance standards may alter baselines and interpretations. Risk assessment and communication Risk assessments for SARS-CoV-2 are now integrated into the biweekly influenza risk assessment reports and can be accessed in Influenza updates. Weekly epidemiological updates for COVID-19 are available in COVID-19 Situation Reports. Various tools and training courses are available to assess the severity of seasonal and pandemic influenza PISA. One-way risk communication, even if evidence-based, is ineffective. Building and maintaining trust requires community engagement and social mobilization. All countries should develop core capacities in risk communication including community engagement and social mobilization to respond to a potential threat of seasonal and pandemic influenza and COVID-19. Training courses in risk communication for influenza events are available at OpenWHO.org. It is critical to know when to communicate the risk and whom to alert and inform. It is equally important to adapt material for target audiences and to communicate with empathy. Policy There is a need to communicate the scope, objectives, strengths, and limitations of sentinel surveillance systems and their complementary value to policymakers. Sentinel surveillance systems should build on existing relationships and intersectoral linkages to inform policy. Countries should evaluate the strength and limitations of sentinel surveillance data and make measured conclusions when informing policy. Information collated from different surveillance systems should be used to inform public health decisions on mitigation, prevention and control measures including vaccination, mask use, physical distancing, restriction of mobility and for reviewing public health policy and practice. Surveillance data could be used to assess impact on health systems including the need to scale up capacities, increase the number of critical care beds and maintain and inform the organization of essential health services. Two systematic reviews on the clinical symptoms of COVID-19 and case definition performance, and case definition performance analysis of surveillance data sourced from countries, conducted in September 2020 provided the basis for the interim guidance published in November 2020. These reviews and analysis were repeated to include new evidence for this update. Translating surveillance intelligence into action and policy Process and methodology world health organization 23 Revisions to this interim guidance are based on: Systematic review of the clinical symptoms of COVID-19: Considering the numerous reviews published timely which covered most individual studies, the September 2021 systematic review limited its scope to published systematic reviews only (Annex 4) (15). Of the 149 systematic reviews screened, 14 systematic reviews that adhered to PRISMA guidelines and reported pooled estimates for clinical symptoms with laboratory confirmation of COVID-19 by RT PCR or rapid diagnostic tests, had appropriate study design were included in the current review. The quality of the 14 systematic reviews included were assessed using the Joanna Briggs Institute (JBI) critical appraisal tool. Six of the 14 reviews were considered high quality (score of eight or greater) and eight reviews as moderate to low quality (score of seven or less). All the included reviews tested for heterogeneity, publication bias, and assessed quality of individual studies with commonly used tools such as the Newcastle Ottawa scale and others (Annex 5). The purpose of this review was to ascertain the prevalence of COVID-19 symptoms that were part of the existing influenza surveillance case definition. The pooled prevalence was calculated as the median and interquartile range of the point estimates for each symptom reported by the reviews that were included. A potential bias in ranking the most prevalent clinical symptoms due to varying number of symptoms reported by different reviews, was ruled out by a sensitivity analysis of reviews that reported five or more clinical symptoms compared to including all reviews. Another potential bias due to the inclusion of the same primary study several times within the included reviews, was ruled out with a sensitivity analysis that compared the ranking of each clinical symptom from all reviews to the ranking obtained by selecting only the most recent review. Systematic review of the performance of COVID-19 surveillance based on existing influenza surveillance: There were no studies that formally evaluated the sensitivity and specificity of influenza case definitions for detecting laboratory confirmed COVID-19. Case definition performance analysis: Syndromic surveillance data with laboratory results for influenza and COVID-19 was sourced from several countries. Details of the data source and heterogeneity are provided in supplementary table 1. Patients were categorized as SARI / ILI and ARI based on their clinical features. Sensitivity, specificity and predictive value was estimated for SARI, ILI and ARI case definitions for detecting laboratory confirmed COVID-19. Review and synthesis of best practices collected from countries on the integration of SARS-CoV-2 testing in influenza sentinel surveillance Inputs were solicited during the 2nd WHO global consultation on the integrated sentinel surveillance of influenza and SARS-CoV-2 and the development of the Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS) Plus (12-14 October 2021, virtual meeting), which was attended by experts from the (GISRS) (65) network, national disease surveillance programs and partner institutions. The rapid review on clinical characteristics of COVID-19 focused solely on already published systematic reviews. The information on asymptomatic cases did not differentiate pre-symptomatic and asymptomatic and we are not able to comment if the asymptomatic cases went on to develop symptoms. Other limitations include lack of information on the clinical characteristics by variant type. With new variants being reported, it is possible that clinical symptoms may vary that might impact the performance of these case definitions. Lastly, we have pooled results of prevalence which have been estimated in specific unknown subpopulations (e.g., only hospitalized cases). For the rapid review of the performance of existing influenza surveillance case definitions for detection of COVID-19, limitations include low sample size (<1000) in two studies, and that most studies were conducted in Europe. The ILI and SARI case definition performance was assessed using data from syndromic surveillance with virologic confirmation and needs to be further evaluated for sensitivity, specificity with focused studies using broader case definitions as reference. Limitations end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 24 Further Reading „ Extensive guidance on surveillance during an influenza pandemic is available, and much of the content in that guidance is relevant in the current situation. See https://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/259886/9789241513333-eng.pdf?sequence=1 for more information and background. „ For more information on the Pandemic Influenza Severity Assessment, see the WHO guidance: https://www.who.int/influenza/surveillance_moni- toring/pisa/en/. „ More information on implementing SARI surveillance is included in the WHO Global Epidemiological Surveillance Standards for Influenza: https://apps. who.int/iris/handle/10665/311268 „ Detailed guidance on monitoring and evaluation of sentinel surveillance systems for influenza is included in the Global Epidemiological Surveillance Standards for Influenza: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311268, and in the U.S. CDC Field Guidance Overview of Evaluating Surveillance Systems: https://www.cdc.gov/globalhealth/healthprotection/fetp/training_mod- ules/12/Eval-Surv-Sys_FieldG_Final_09262013.pdf. „ Generic protocols for special investigations and studies Influenza Special studies and investigations (iPSS) https://www.who.int/teams/global-influen- za-programme/surveillance-and-monitoring/pandemic-influenza-special-in- vestigations-studies-pss Plans for updating Declaration of interests Funder WHO continues to monitor the situation closely for any changes that may affect this interim guidance. Should any factors change, WHO will issue a further update. Otherwise, this interim guidance will expire one year after the date of publication. In accordance with WHO policy, experts completed the WHO form for Declaration of Interest before they were invited to the WHO Consultation. The interests declared were reviewed by WHO and determined not to present a conflict with the objective of the WHO Consultation which led to the development of the guidance. Funded by WHO world health organization 25 References 1. World Health Organization. Maintaining surveillance of influenza and monitoring SARS- CoV-2: adapting Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS) and sentinel systems during the COVID-19 pandemic: interim guidance, 8 November 2020. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2020 [20 October 2021]. Available from: https:// apps.who.int/iris/handle/10665/336689. 2. World Health Organization. Operational considerations to expedite genomic sequencing component of GISRS surveillance of SARS-CoV-2, 16 February 2021 Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2021 [20 October 2021]. Available from: https://apps.who.int/ iris/handle/10665/339676. 3. World Health Organization. Guidance for surveillance of SARS-CoV-2 variants: Interim guidance, 9 August 2021. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2021 [20 October 2021]. Available from: https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1361901/ retrieve. 4. World Health Organization. Public health surveillance for COVID-19: interim guidance, 16 December 2020. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2020 [20 October 2021]. [Available from: https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1323058/retrieve. 5. Statement on the fourth meeting of the International Health Regulations (2005) Emergency Committee regarding the outbreak of coronavirus disease (COVID-19), 1 August 2020 [website]. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2020 [29 October 2020]. Available from: https://www.who.int/news/item/01-08-2020-statement-on-the-fourth- meeting-of-the-international-health-regulations-(2005)-emergency-committee-regarding- the-outbreak-of-coronavirus-disease-(covid-19) 6. Statement on the sixth meeting of the International Health Regulations (2005) Emergency Committee regarding the coronavirus disease (COVID-19) pandemic Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2021 [1 November 2021]. Available from: https://www.who. int/news/item/15-01-2021-statement-on-the-sixth-meeting-of-the-international-health- regulations-(2005)-emergency-committee-regarding-the-coronavirus-disease-(covid-19)- pandemic. 7. World Health Organization. WHO COVID-19: case definitions: updated in public health surveillance for COVID-19, published 16 December 2020. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2020 [20 October 2021]. Available from: https://apps.who.int/iris/ handle/10665/337834. 8. World Health Organization. Global Epidemiological Surveillance Standards for Influenza. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2014 [20 October 2021]. Available from: http://www.who.int/influenza/resources/documents/WHO_Epidemiological_Influenza_ Surveillance_Standards_2014.pdf. 9. Fitzner J, Qasmieh S, Mounts AW, Alexander B, Besselaar T, Briand S, et al. Revision of clinical case definitions: influenza-like illness and severe acute respiratory infection. Bull World Health Organ. 2018;96(2):122-8. 10. Penttinen P, Pebody R. Influenza case definitions - optimising sensitivity and specificity. Euro Surveill. 2015;20(22):21148. 11. WHO Regional Office for Europe guidance for sentinel influenza surveillance in humans, May 2011. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2011 [29 October 2020]. Available from: http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0020/90443/E92738.pdf. 12. Jiang L, Lee VJ, Lim WY, Chen MI, Chen Y, Tan L, et al. Performance of case definitions for influenza surveillance. Euro surveill. 2015;20(22):21145. end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 26 13. Murray EL, Khagayi S, Ope M, Bigogo G, Ochola R, Muthoka P, et al. What are the most sensitive and specific sign and symptom combinations for influenza in patients hospitalized with acute respiratory illness? Results from western Kenya, January 2007-July 2010. Epidemiology and infection. 2013;141(1):212-22. 14. Hirve S, Chadha M, Lele P, Lafond KE, Deoshatwar A, Sambhudas S, et al. Performance of case definitions used for influenza surveillance among hospitalized patients in a rural area of India. Bulletin of the World Health Organization. 2012;90(11):804-12. 15. Kulkarni D, Ashcroft T, Lee B, Nundy M, Hartnup K, Bhattacharyya U, et al. A rapid review update - case definitions for surveillance integrated for influenza and COVID-19. 2021. 16. Wang X, Tan L, Liu W, Lu Y, Cheng L, Sun Z. Comparison of nasopharyngeal and oropharyngeal swabs for SARS-CoV-2 detection in 353 patients received tests with both specimens simultaneously. Int J Infect Dis. 2020;94:107-9. 17. World Health Organization. Manual for the laboratory diagnosis and virological surveillance of influenza. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2011 [20 October 2021]. Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44518/9789241548090_ eng.pdf?sequence=1. 18. World Health Organization. Global Epidemiological Surveillance Standards for Influenza. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2014 [29 October 2020]. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311268. 19. World Health Organization. COVID-19 clinical management: living guidance, 25 January 2021. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2021 [20 October 2021]. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/338882. 20. World Health Organization. Diagnostic testing for SARS-CoV-2, 11 September 2020 Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2020 [20 October 2021]. Available from: https:// apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/334254/WHO-2019-nCoV-laboratory-2020.6-eng. pdf. 21. Bwire GM, Majigo MV, Njiro BJ, Mawazo A. Detection profile of SARS-CoV-2 using RT-PCR in different types of clinical specimens: A systematic review and meta-analysis. J Med Virol. 2020. 22. Lin C, Xiang J, Yan M, Li H, Huang S, Shen C. Comparison of throat swabs and sputum specimens for viral nucleic acid detection in 52 cases of novel coronavirus (SARS-Cov-2)- infected pneumonia (COVID-19). Clin Chem Lab Med. 2020;58(7):1089-94. 23. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Zange S, Müller MA, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020;581(7809):465-9. 24. Wehrhahn MC, Robson J, Brown S, Bursle E, Byrne S, New D, et al. Self-collection: An appropriate alternative during the SARS-CoV-2 pandemic. J Clin Virol. 2020;128:104417. 25. Williams E, Bond K, Zhang B, Putland M, Williamson DA. Saliva as a Noninvasive Specimen for Detection of SARS-CoV-2. J Clin Microbiol. 2020;58(8). 26. Wyllie AL, Fournier J, Casanovas-Massana A, Campbell M, Tokuyama M, Vijayakumar P, et al. Saliva or Nasopharyngeal Swab Specimens for Detection of SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020;383(13):1283-6. 27. McCormick-Baw C, Morgan K, Gaffney D, Cazares Y, Jaworski K, Byrd A, et al. Saliva as an Alternate Specimen Source for Detection of SARS-CoV-2 in Symptomatic Patients Using Cepheid Xpert Xpress SARS-CoV-2. J Clin Microbiol. 2020;58(8). 28. Hanson KE, Barker AP, Hillyard DR, Gilmore N, Barrett JW, Orlandi RR, et al. Self-Collected Anterior Nasal and Saliva Specimens versus Healthcare Worker-Collected Nasopharyngeal Swabs for the Molecular Detection of SARS-CoV-2. J Clin Microbiol. 2020. world health organization 27 29. World Health Organization. Guidance on regulations for the transport of infectious substances 2021-2022: applicable as from 1 January 2021. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2021 [20 October 2021]. Available from: https://apps.who.int/iris/ handle/10665/339825. 30. World Health Organization. Laboratory biosafety guidance related to coronavirus disease (COVID-19): interim guidance, 28 January 2021. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2021 [20 October 2021]. Available from: https://apps.who.int/iris/ handle/10665/339056. 31. World Health Organization. Laboratory biosafety manual, 4th ed. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2020 [20 October 2021]. Available from: https://apps.who.int/ iris/handle/10665/337956. 32. Matheeussen V, Corman VM, Donoso Mantke O, McCulloch E, Lammens C, Goossens H, et al. International external quality assessment for SARS-CoV-2 molecular detection and survey on clinical laboratory preparedness during the COVID-19 pandemic, April/May 2020. Euro Surveill. 2020;25(27). 33. Corman VM, Landt O, Kaiser M, Molenkamp R, Meijer A, Chu DK, et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020;25(3). 34. Wu J, Liu J, Li S, Peng Z, Xiao Z, Wang X, et al. Detection and analysis of nucleic acid in various biological samples of COVID-19 patients. Travel Med Infect Dis. 2020:101673. 35. International Reagent Resource (IRR) [website]. [29 October 2020]. Available from: http://www.influenzareagentresource.org. 36. Balakrishnan VS. In preparation for a COVID-19-influenza double epidemic. The Lancet Microbe. 2020;1(5):e199. 37. Shu B, Kirby MK, Davis WG, Warnes C, Liddell J, Liu J, et al. Multiplex Real-Time Reverse Transcription PCR for Influenza A Virus, Influenza B Virus, and Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. Emerging infectious diseases. 2021;27(7):1821-30. 38. Influenza SARS-CoV-2 (Flu SC2) Multiplex Assay, 21 September 2020. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention; [29 October 2020]. Available from: https://www.fda. gov/media/139743/download. 39. Research Use Only CDC Influenza SARS-CoV-2 (FluSC2) Multiplex A.ssay Real-Time RT-PCR Primers and Probes [website]. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention; [29 October 2020]. Available from: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/multiplex- primer-probes.html. 40. COVID-19 Diagnostics & Testing [website]. FIND; [29 October 2020]. Available from: https:// www.finddx.org/covid-19/. 41. WHO reference laboratories providing confirmatory testing for COVID-19, 19 April 2020. Geneva: World Health Organization; 2020 [1 November 2021]. Available from: https://www. who.int/publications/m/item/who-reference-laboratories-providing-confirmatory-testing- for-covid-19. 42. World Health Organization. Operational Guidance on Sharing Seasonal Influenza viruses with WHO Collaborating Centres (CCs) under the Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS), 31 October 2017. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2017 [29 October 2020]. Available from: https://apps.who.int/iris/ handle/10665/259400. 43. World Health Organization. Operational guidance on sharing Influenza Viruses with Human Pandemic Potential (IVPP) under the Pandemic Influenza Preparedness (PIP) framework Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2017 [20 October 2021]. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/259402. end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe 28 44. Barr IG, Rynehart, C., Whitney, P., Druce, J. SARS-CoV-2 does not replicate in embryonated hen’s eggs or in MDCK cell lines. Euro surveill. 2020;25(25). 45. Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS). Geneva: World Health Organization; [29 October 2020]. Available from: http://www.who.int/influenza/gisrs_ laboratory/en/. 46. GISAID [29 October 2020]. Available from: http://www.gisaid.org. 47. World Health Organization. WHO Collaborating Centres & Essential Regulatory Laboratories (ERLs) Geneva: World Health Organization; [21 October 2021] Available from: https://www. who.int/initiatives/global-influenza-surveillance-and-response-system/who-collaboration- center-erl. 48. World Health Organization. WHO reference laboratories providing confirmatory testing for COVID-19, 19 April 2020. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2020 [1 November 2021]. Available from: https://www.who.int/publications/m/item/who- reference-laboratories-providing-confirmatory-testing-for-covid-19. 49. World Health Organization. Genomic sequencing of SARS-CoV-2: a guide to implementation for maximum impact on public health, 8 January 2021 Geneva: World Health Organization; 2021 [20 October 2021]. Available from: https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1326052/ retrieve. 50. World Health Organization. Standardization of terminology for the influenza virus variants infecting humans: Update, 30 January 2014 Geneva: World Health Organization; [15 November 2021]. Available from: https://www.who.int/publications/m/item/ standardization-of-terminology-for-the-influenza-virus-variants-infecting-humans-update. 51. Guidance for laboratories shipping specimens to WHO reference laboratories that provide confirmatory testing for COVID-19 virus, 31 March 2020. Geneva: World Health Organization; 2020 [1 November 2021]. Available from: https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1273647/ retrieve. 52. World Health Organization. Shipping & logistics Geneva: World Health Organization; [20 October 2021]. Available from: https://www.who.int/initiatives/global-influenza- surveillance-and-response-system/virus-sharing/shipping-and-logistics-activities. 53. Next-generation sequencing of influenza viruses - General information for national influenza centres. Geneva: World Health Organization; [1 November 2021]. Available from: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/influenza/global-influenza-surveillance- and-response-system/related-documents/ngs_guidance_for_nics.pdf?sfvrsn=b24248b6_8. 54. SARS-CoV-2 genomic sequencing for public health goals: interim guidance, 8 January 2021 Geneva: World Health Organization; 2021 [1 November 2021]. Available from: https://apps. who.int/iris/handle/10665/338483. 55. Global Influenza Programme Geneva: World Health Organization; [1 November 2021]. Available from: https://www.who.int/teams/global-influenza-programme. 56. Country & Technical Guidance - Coronavirus disease (COVID-19) [website]. Geneva, Switzerland: World Health Organization; [29 October 2020]. Available from: https://www. who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance. 57. World Health Organization. A manual for estimating disease burden associated with seasonal influenza. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2015 [20 October 2021]. Available from: https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/803697/retrieve. 58. World Health Organization. Evaluation of COVID-19 vaccine effectiveness: interim guidance, 17 March 2021. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2021 [29 October 2020]. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/340301. world health organization 29 59. World Health Organization. FluMart [website]. Geneva, Switzerland: World Health Organization; [29 October 2020]. Available from: https://www.who.int/teams/global- influenza-programme/surveillance-and-monitoring. 60. Centers for Disease Control and Prevention. Overview of evaluating surveillance systems. Atlanta, Georgia, United States of America: Centers for Disease Control and Prevention; 2013 [29 October 2021]. Available from: https://www.cdc.gov/globalhealth/healthprotection/fetp/ training_modules/12/eval-surv-sys_fieldg_final_09262013.pdf. 61. European Centre for Disease Prevention and Control. Data quality monitoring and surveillance system evaluation. Stockholm, Sweden: European Centre for Disease Control and Prevention; 2014 [October 29 2021]. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/en/ publications-data/data-quality-monitoring-and-surveillance-system-evaluation-handbook- methods-and. 62. World Health Organization. Regional Office for Africa. Protocol for national influenza sentinel surveillance. Brazzaville, Republic of Congo: World Health Organization, Regional Office for Africa; 2015 [29 October 2021]. Available from: https://apps.who.int/iris/ handle/10665/187121. 63. World Health Organization. Pandemic influenza severity assessment (‎PISA)‎: a WHO guide to assess the severity of influenza in seasonal epidemics and pandemics Geneva, Switzrland: World Health Organization; 2017 [29 October 2021]. Available from: https://apps.who.int/iris/ handle/10665/259392. 64. World Health Organization. Pandemic Influenza Special Investigations & Studies (PSS) Geneva, Switzerland: World Health Organization; [29 October 2021]. Available from: https:// www.who.int/teams/global-influenza-programme/surveillance-and-monitoring/pandemic- influenza-special-investigations-studies-pss. 65. World Health Organization. Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS) [website]. Geneva, Switzerland: World Health Organization; [29 October 2020]. Available from: https://www.who.int/initiatives/global-influenza-surveillance-and-response-system. 30 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe Supplementary Table S1: Source and heterogeneity of newly available data analysed to estimate performance characteristics for ILI, ARI and SARI case definitions for COVID-19 ILI/SARI surveillance Sentinel/non- sentinel Hospitals, clinics ILI: 308 059 SARI: 31 159 0-14, 15-39, 40-64, 65+ Fever, cough, sore throat, breathing difficulty, runny nose, tachypnoea, shortness of breath ILI: 47% SARI: 52% RT-PCR IFT SARI surveillance Sentinel/ non-sentinel Hospitals SARI: 13 063 0-14, 15-39, 40-64, 65+ Fever, cough, shortness of breath, anosmia, dysgeusia, odyno- phagia SARI: 56% RT-PCR ILI/SARI surveillance Sentinel/ non-sentinel Hospitals, clinics ILI: 179 843 SARI: 11 706 0-14, 15-39, 40-64, 65+ Fever, cough, breathing difficulty, anosmia, runny nose ILI: 51% SARI: 52% RT-PCR ILI/SARI surveillance Sentinel/ non-sentinel Hospitals, clinics ILI: 24 778 SARI: 16 781 0-4, 5-14, 15-44, 45- 59, 60+ Fever, cough, breathlessness, sore throat, runny nose, GI symptoms, chest pain ILI: 59% SARI: 60% RT-PCR ILI/SARI surveillance Sentinel/ non-sentinel Hospitals, clinics ILI: 3287 SARI: 1744 0-14, 15-39, 40-64, 65+ Fever, cough ILI: 49% SARI: 55% RT-PCR Community cohort — 222 0-14, 15-39, 40-64, 65+ Fever, cough, sore throat, runny nose, dyspnoea, diarrhoea, anosmia, dysgeusia 27% RT-PCR Community cohorts — Clinics ILI: 1912 0-14, 15-39, 40-64, 65+ Fever, cough, sore throat, runny nose 50% RT-PCR ARGENTINA CHILE COSTA RICA INDIA THAILAND THAILAND UNITED KINGDOM Data source Type of surveillance Patient source Total patients Age groups (years) Symptoms evaluated Males Diagnostic test Community cohort 31 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe Supplementary Table S2: Influenza like illness (ILI) performance characteristics for COVID-19 SENSITIVITY (95% CI) SPECIFICITY (95% CI) PPV (95% CI) NPV (95% CI) AUC (95% CI) COUNTRY Argentina Costa Rica India Thailand (cohort) Thailand United Kingdom Argentina Costa Rica India1 Thailand (cohort) Thailand United Kingdom Argentina Costa Rica India1 Thailand (cohort) Thailand United Kingdom Argentina Costa Rica India1 Thailand (cohort) Thailand United Kingdom Argentina Costa Rica India1 Thailand (cohort) Thailand United Kingdom All ages 0 – 14 years 15 – 39 years 40 – 64 years >65 years 6.6 (6.5 – 6.6) 31.1 (30.5 – 31.7) 16.4 (15.6 – 17.3) 20 (6.8 – 40.7) 55 (43.5 – 66.2) 33 (30.7 – 35.4) 6.4 (6 – 6.9) 19.1 (16.8 – 21.5) 13.5 (7.9 – 22.1) 0 (0 – 41) 62.5 (24.5 – 91.5) 17.7 (11.6 – 25.4) 6.3 (6.2 – 6.4) 29.7 (28.9 – 30.4) 16.9 (15.8 – 18.0) 28.6 (3.7 – 71) 43.2 (27.1 – 60.5) 33 (28.5 – 37.8) 7 (6.8 – 7.1) 35.2 (34.2 – 36.2) 16.06 (14.22 – 18.09) 37.5 (8.5 – 75.5) 64 (42.5 – 82) 35.8 (32.3 – 39.4) 6.2 (5.9 – 6.5) 29.8 (27.9 – 31.9) 16.5 (13.8 – 19.67) –– 70 (34.8 – 93.3) 32.8 (27 – 39) 98 (97.9 – 98) 75 (74.6 – 75.5) 90.1 (89.6 – 90.5) 82.6 (75.9 – 88.1) 37.9 (35.4 – 40.5) 92.4 (91.9 – 92.9) 94.7 (94.5 – 94.9) 72.2 (70.4 – 73.9) 89.7 (86.8 – 92.1) 7.1 (52.7 – 88.9) 27.2 (23.7 – 30.8) 86.3 (84.5 – 88) 98.1 (98.1 – 98.1) 75.4 (74.7 – 76) 89.7 (89.3 – 90.3) 85.9 (76.2 – 92.7) 45 (40 – 50.2) 92 (90.8 – 93.1) 98.4 (98.3 – 98.4) 74.9 (74 – 75.8) 90.63 (89.6 – 91.6) 80 (66.3 – 90) 46 (40.1 – 51.9) 93.6 (92.9 – 94.3) 98.5 (98.3 – 98.5) 76.4 (74.5 – 78.3) 89.07 (87.2 – 90.7) –– 50.7 (42 – 59.4) 94.4 (93.4 – 95.4) 57.7 (57.2 – 58.2) 51.6 (50.8 – 52.4) 38 (36.2 – 39.8) 15.2 (5.1 – 31.9) 4.7 (3.4 – 6.3) 37.4 (34.8 – 40.1) 21.1 (19.8 – 22.5) 23.1 (20.4 – 25.9) 18.8 (11.1 – 30.0) 0 (0 – 41) 1.1 (0.4 – 2.5) 9.6 (6.2 – 14.1) 58.6 (57.9 – 59.4) 49.1 (48 – 50.2) 37.2 (35.1 – 39.3) 15.4 (1.9 – 45.4) 7.1 (4.1 – 11.2) 43.3 (37.8 – 48.9) 65.9 (65.1 – 66.8) 60 (58.6 – 61.3) 43.19 (39 – 47.5) 23.1 (5 – 53.8) 9.4 (5.5 – 14.8) 44.5 (40.4 – 48.6) 64 (62.1 – 65.9) 56.4 (53.4 – 59.3) 42.37 (36.2 – 48.8) –– 9.5 (3.9 – 18.5) 40.3 (33.5 – 47.4) 71.3 (71.2 – 71.3) 56 (55.5 – 56.5) 74.3 – (73.8 –75.0) 86.9 (80.5 – 91.8) 93.8 (91.5 – 95.6) 91 (90.4 – 91.5) 82.2 (81.8 – 82.5) 67.1 (65.3 – 68.8) 85.5 (82.3 – 88.3) 74.1 (53.7 – 88.9) 98.3 (95 – 99.6) 92.7 (91.3 – 94) 71.1 (71 – 71.2) 57.2 (56.6 – 57.9) 75.1 (74.4 – 75.8) 93.1 (84.5 – 97.7) 89.1 (83.8 – 93.1) 88.2 (86.8 – 89.4) 69.9 (69.7 – 70) 52 (51.1 – 52.9) 70.88 (69.5 – 72.3) 88.9 (75.9 – 96.3) 93.6 (88.1 – 97) 91.1 (90.3 – 91.9) 70.1 (69.8 – 70.4) 51.6 (49.8 – 53.4) 68.65 (66.3 – 70.9) –– 95.8 (88.3 – 99.1) 92.5 (91.3 – 93.5) 0.52 0.53 0.56 0.51 0.46 0.63 0.51 0.46 0.52 0.37 0.45 0.52 0.52 0.53 0.56 0.57 0.44 0.63 0.53 0.55 0.57 0.59 0.55 0.65 0.52 0.53 0.56 –– 0.60 0.64 1 INDIA – age groups (years): 0-4, 5-14,15-44, 45-59, 60+ 32 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe Supplementary Table S3: ARI performance characteristics for COVID-19 SENSITIVITY (95% CI) SPECIFICITY (95% CI) PPV (95% CI) NPV (95% CI) AUC (95% CI) COUNTRY Argentina Costa Rica India Thailand (cohort) United Kingdom Argentina Costa Rica India1 Thailand (cohort) United Kingdom Argentina Costa Rica India1 Thailand (cohort) United Kingdom Argentina Costa Rica India1 Thailand (cohort) United Kingdom Argentina Costa Rica India1 Thailand (cohort) United Kingdom All ages 0 – 14 years 15 – 39 years 40 – 64 years >65 years 30.5 (30.3 – 30.6) 60.9 (60.3 – 61.5) 67.8 (67.0 – 68.6) 96 (79.6 – 99.9) 79.4 (77.3 – 81.4) 23.5 (22.8 – 24.3) 37.3 (34.5 – 40.2) 65.5 (61– 69.9) 100 (59 – 100) 70.8 (62.2 – 78.4) 30.3 (30.1 – 30.6) 60.3 (59.5 – 61.2) 65.3 (64.2 – 66.3) 85.7 (42.1 – 99.6) 80.1 (76 – 83.9) 31.7 (31.4 – 32) 64.8 (63.7 – 65.8) 69.1 (67.5 – 70.7) 100 (63.1 – 100) 80.3 (77.2 – 83.1) 28.8 (28.3 – 29.4) 61 (58.9 – 63.2) 75.5 (73.7 – 77.3) 100 (29.2 – 100) 80.2 (74.6 – 84.9) 85.5 (85.4 – 85.6) 45.2 (44.6 – 45.8) 22.8 (22.4 – 23.2) 9.9 (5.8 – 15.6) 38 (37.1 – 38.9) 82.8 (82.5 – 83.1) 51.8 (49.9 – 53.7) 22.3 (20.9 – 24.2) 11.1 (2.4 – 29.2) 24.7 (22.6 – 26.9) 84.9 (84.8 – 85) 45.1 (44.4 – 45.9) 23.0 (22.4 – 23.5) 11.5 (5.4 – 20.8) 34.3 (32.3 – 36.3) 86.2 (86 – 86.3) 43.9 (42.8 – 45) 22.6 (21.52 – 23.6) 6 (1.3 – 16.5) 42.9 (41.6 – 44.3) 89.1 (88.8 – 89.3) 42.4 (40.3 – 44.6) 20.6 (19.3 – 21.9) 16.7 (0.4 – 64.1) 39.9 (37.9 – 42) 47.1 (46.9 – 47.3) 48.8 (48.2 – 49.3) 26.86 (26.4 – 27.3) 14.2 (9.3 – 20.4) 14.9 (14.2 – 15.7) 23.1 (22.4 – 23.9) 25.3 (23.3 – 27.5) 16.8 (15.1 – 18.6) 22.6 (9.6 – 41.1) 7.2 (5.8 – 8.7) 46.1 (45.8 – 46.4) 46.8 (46.1 – 47.6) 24.5 (24.0 – 25.1) 8 (3 – 16.6) 18.4 (16.6 – 20.2) 51.1 (50.7 – 51.5) 55.2 (54.2 – 56.2) 32.3 (31.25 – 33.5) 14.5 (6.5 – 26.7) 16.7 (15.5 – 18) 54.2 (53.3 – 55) 52 (50 – 54) 35.1 (33.8 – 36.5) 37.5 (8.5 – 75.5) 13.2 (11.6 – 15.1) 74.4 (74.3 – 74.5) 57.4 (56.8 – 58.1) 63 (62.1 – 63.8) 94.1 (71.3 – 99.9) 93.1 (92.3 – 93.8) 83.1 (82.8 – 83.4) 65.4 (63.3 – 67.4) 72.9 (69.1 – 76.5) 100 (29.2 – 100) 91.1 (88 – 93.6) 74.1 (74 – 74.2) 58.7 (57.9 – 59.5) 63.2 (62.1 – 64.3) 90 (55.5 – 99.7) 90.3 (88.2 – 92.2) 73.5 (73.3 – 73.6) 53.9 (52.7 – 55) 57.6 (55.64 – 59.7) 100 (29.2 – 100) 93.9 (92.8 – 94.8) 73.6 (73.3 – 74) 51.6 (49.2 – 54) 59.6 (57– 62.3) 100 (2.5 – 100) 94.6 (93 – 96) 0.58 0.53 0.45 0.53 0.59 0.53 0.45 0.44 0.56 0.48 0.58 0.53 0.44 0.49 0.57 0.59 0.54 0.46 0.53 0.62 0.59 0.52 0.48 0.58 0.60 1 INDIA – age groups (years) 0-4, 5-14, 15-44, 45-59, 60+ 33 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe Supplementary Table S4: SARI performance characteristics for COVID-19 SENSITIVITY (95% CI) SPECIFICITY (95% CI) PPV (95% CI) NPV (95% CI) AUC (95% CI) COUNTRY Argentina Costa Rica India Thailand United Kingdom Argentina Costa Rica India1 Thailand United Kingdom Argentina Costa Rica India1 Thailand United Kingdom Argentina Costa Rica India1 Thailand United Kingdom Argentina Costa Rica India1 Thailand United Kingdom All ages 0 – 14 years 15 – 39 years 40 – 64 years >65 years 3.3 (3.2 – 3.3) 50.5 (49.2 – 51.8) 33 (31.4 – 34.7) 37.1 (35.8 – 38.4) 62.2 (44.8 – 77.5) 2.5 (2.1 – 2.9) 44.1 (41.2 – 47.2) 22.4 (13.1 – 34.2) 15.8 (10.2 – 23.6) 60 (14.7 – 94.7) 2.3 (2.2 – 2.4) 60.7 (56.7 – 64.5) 34 (31.3 – 36.7) 34.5 (32.6 – 36.5) 50 (21.1 – 78.9) 3.6 (3.5 – 3.8) 55.6 (53.5 – 57.7) 35.5 (32.8 – 38.2) 40.9 (38.4 – 43.4) 71.4 (41.9 – 91.6) 6.3 (6 – 6.7) 44.5 (42.2 – 46.9) 28.5 (25.3 – 31.8) 40.5 (38 – 43.1) 66.7 (22.3 – 95.7) 99.2 (99.2 – 99.2) 52.9 (51.5 – 54.3) 67.9 (66.5 – 69.3) 77.7 (76.9 – 78.4) 31.3 (18.4 – 34.2) 97.9 (97.8 – 98.1) 52 (48.6 – 55.5) 59.1 (53.4 – 64.6) 89.2 (86.5 – 91.4) 21.6 (17.9 – 25.7) 99.5 (99.5 – 99.5) 38.5 (34.8 – 42.4) 69.2 (67.1 – 71.2) 80.2 (79.1 – 81.2) 51.6 (43.5 – 59.6) 99.4 (99.3 – 99.4) 48.2 (45.7 – 50.7) 69.8 (67.2 – 72.3) 73.0 (71.2 – 74.7) 33.2 (26.5 – 40.3) 97.9 (97.8 – 98) 62.1 (59.8 – 64.2) 65.1 (61.7 – 68.3) 71.2 (69.3 – 73) 35.2 (28.8 – 42) 54.9 (53.9 – 55.8) 54.5 (53.1 – 55.9) 43.1 (41.1 – 42) 43.6 (42.2 – 45.1) 3.2 (2 – 4.8) 17.4 (15.1 – 19.8) 54.2 (50.8 – 57.5) 10.6 (6.1 – 16.9) 20.7 (13.5 – 30.4) 0.8 (0.2 – 2.4) 57.1 (55.3 – 58.8) 48.5 (45 – 52.1) 39.6 (36.6 – 42.6) 40.7 (38.5 – 42.9) 7.3 (2.7 – 15.2) 64.8 (63.2 – 66.4) 59.3 (57.1 – 61.4) 53.4 (49.9 – 56.8) 48.2 (45.4 – 50.9) 7.3 (3.6 – 13) 53.4 (51.4 – 55.4) 51.6 (49 – 54.1) 42.3 (37.9 – 46.7) 47.0 (44.3 – 49.8) 2.8 (0.8 – 7.1) 76.9 (76.8 – 77) 48.9 (47.5 – 50.2) 58 (56.6 – 59.3) 72.6 (71.8 – 73.4) 95.8 (93 – 97.7) 85.1 (84.8 – 85.4) 42 (39 – 45.1) 77.8 (71.9 – 82.9) 85.6 (82.7 – 88.0) 98 (93 – 99.8) 77.1 (77 – 77.3) 50.6 (46.1 – 55.1) 63.8 (61.8 – 65.8) 75.7 (74.5 – 76.7) 93.1 (85.6 – 97.4) 76 (75.9 – 76.2) 44.5 (42.1 – 46.9) 52.6 (50.2 – 55) 66.8 (64.9 – 68.6) 94 (85.4 – 98.3) 73.5 (73.2 – 73.8) 55.2 (53.1 – 57.3) 50.3 (47.3 – 53.3) 65.5 (63.6 – 67.3) 97.4 (90.9 – 99.7) 0.51 0.52 0.50 0.58 0.47 0.50 0.50 0.41 0.53 0.41 0.51 0.50 0.52 0.58 0.51 0.51 0.52 0.53 0.57 0.52 0.52 0.53 0.47 0.56 0.51 1 INDIA – age groups (years) 0-4, 5-14, 15-44, 45-59, 60+ 34 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe Annex 1. Minimum data set for integrated influenza/SARS-CoV-2 sentinel surveillance (adapted from WHOs Global epidemiological surveillance standards for influenza (8)) MINIMUM DATA SET Unique identifier (to link laboratory and epidemiological data, and for tracking patient if necessary) Patient name and contact information Date of form completion Sex Date of Birth Age in years Measured fever at admission/consultation History of fever in past ten days Date of symptom onset Date of first presentation to health care system Date of presentation to sentinel site Hospitalization status (yes/no; and indication of general ward vs. ICU admission) Date of hospitalization (for SARI patients) Date of specimen collection Type of specimen collected Pregnancy status and trimester Presence of chronic pre-existing medical illness(es): • chronic respiratory disease • asthma • cancer • cerebrovascular disease • chronic cardiac disease • chronic kidney disease • chronic neurological or neuromuscular disease • dementia • diabetes • hematologic disorders • hypertension • immunodeficiency, including human immunodeficiency virus (HIV) • mental disorders • obesity Exposure to influenza or SARS-CoV-2 antiviral medications in past 14 days, and name of medications COVID-19 vaccination status, including dates of each dose received in past year and manufacturer of COVID-19 vaccine received Additional data to consider depending on the needs of the program include signs and symptoms of illness ( including those specifically associated with SARS-CoV-2 or indications of pneumonia); smoking history; infection with HIV or Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) as a category separate from immunodeficiency; infection with tuberculosis and status of infection (i.e. latent or active); other infections that may be co-infections in a local context (e.g. malaria or dengue fever); height and weight (to determine body mass index); specific haematological disorders such as sickle cell disease or thalassemia major; belonging to a disadvantaged minority group; date of the current year’s influenza vaccination; whether the patient received an influenza vaccine the previous year; and patient outcome in the hospital and/or at a later time point (death, survival). Member States wishing to estimate the population- based burden of influenza or SARS-CoV-2 may have additional case definition, sample size or data collection requirements. These data are discussed further in the Global epidemiological surveillance standards for influenza (8) and the Manual for estimating disease burden associated with seasonal influenza (57). ! 35 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe NPV (95% CI) AUC (95% CI) Annex 2. How and What to report WHAT TO REPORT TO FLUMART (FluNet and/or FluID) Depending on the data collected in the country, the following data can be reported on a weekly basis: • number of samples tested for influenza (from sentinel sites) • number of samples tested for influenza (from non-sentinel sites) • number of samples tested for SARS-Cov2 (from sentinel sites) • number of samples tested for SARS-Cov2 (from non-sentinel sites) • number of samples positive for influenza, SARS-CoV2, RSV and other respiratory viruses if available (from sentinel sites) • number of samples positive for influenza, SARS-CoV2, RSV and other respiratory viruses if available (from non-sentinel sites) • number of co-infections from sentinel sites (please contact flumart@who.int for further instructions on reporting co-infections) • number of co-infections from non-sentinel sites (please contact flumart@who.int for further instructions on reporting co-infections). • data from ILI sentinel sites (outpatient facilities) • data from ARI sentinel sites (outpatient facilities) • data from SARI sentinel sites (inpatient facilities) • data from pneumonia sentinel sites (inpatient facilities) • mortality (all-cause mortality or pneumonia and influenza [PNI] mortality) • number of ILI specimens tested for influenza, SARS-CoV-2, RSV and other respiratory viruses if available and number of those positive • number of ARI specimens tested for influenza, SARS-CoV-2, RSV and other respiratory viruses if available and number of those positive • number of SARI specimens tested for influenza, SARS-CoV-2, RSV and other respiratory viruses if available and number of those positive • number of pneumonia cases tested for influenza, SARS-CoV-2, RSV and other respiratory viruses if available and number of those positive • number of ICU admissions tested for influenza, SARS-CoV-2, RSV and other respiratory viruses if available and number of those positive • number of deaths among people tested for influenza, SARS-CoV-2, RSV and other respiratory viruses if available and number of those positive Any of the above can be done by age groups and gender, and the denominator can be reported either by population or by outpatient visits or inpatients. Comments: please note any changes to your case definition, sample collection, or other changes to your routine surveillance. The number of samples testing negative can also be reported. The number of specimens with an indeterminate result can also be reported if available. Comment field: Please note which specimens are being tested for SARS-CoV-2 (e.g. all specimens received for respiratory virus testing or only influenza-negative specimens or a subset of influenza-negative specimens) as this may change over time. 36 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe Already reporting weekly data to regional platforms or FLUMART? Ready to start reporting influenza and/or SARS-CoV-2 testing data and/or epidemiologic data on a weekly basis? Ready to add weekly SARS-CoV-2 testing data for sentinel and non-sentinel samples in additional to influenza data? Reporting to regional platform? Issues in uploading excel files to FLUMART? Uploading excel file(s) directly to FLUMART? Contact flumart@who.int for assistance in initiating reporting Contact flumart@who.int for assistance in modifying excel template to include SARS-CoV-2 fields in routine reporting files Contact regional focal point for instructions on including SARS-CoV-2 testing data in routine reporting Contact flumart@who.int for immediate assistance NO YESYES YES Annex 2. How and What to report HOW TO REPORT TO FLUMART (FluNet and/or FluID) 37 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe NPV (95% CI) AUC (95% CI) Annex 3. Considerations for monitoring and evaluation (adapted from WHOs Global epidemiological surveillance standards for influenza (8)) DESCRIPTION EVALUATION CONSIDERATIONS MONITORING INDICATORS Accuracy Completeness Consistency How well do sentinel surveillance data reflect the influenza or SARS- CoV-2 situation as reported in other surveillance systems? Monitoring the completeness of data is performed for both completeness of sites reporting and the completeness of data entered Changes that might represent either problems with reporting or a change in behaviour of the disease. Any sudden or unexpected change in the observed pattern of the data should be investigated. Do the data being collected and reported reflect the true observed situation? Are numbers of ILI/ARI/SARI consultations/admissions abnormally low? Which of the systems best reflects the situation in the country? Are cases being counted appropriately and not being underreported? Are the case definition and sampling strategy consistently applied? Are case reporting forms filled out completely and entered into databases? Are there specific data elements that are most frequently left incomplete/blank? What percentage of sentinel sites continue to report syndromic surveillance data to national level at each reporting interval? What percentage of sentinel sites continue to collect and ship samples for symptomatic patients to the laboratory? Has the case definition for monitoring respiratory syndromes changed? Has the sampling strategy of patients meeting the case definition changed? How many of the sentinel sites have been reporting every week? Have there been changes in the number of samples received by the labs? Have there been changes in the number of samples processed by the labs? Are the numbers of ILI/ARI/SARI consultations/ admissions abnormally low? Have there been changes in health care seeking behaviour? In addition to those listed in existing guidance and protocols, consider: • No. (%) of lab samples correctly identified as coming from sentinel, non-sentinel and unidentified sources? • No. (%) of influenza positive samples shared with WHO CCs? • No. (%) of sequenced samples with full epidemiological data • No. (%) of samples undergoing sequencing • No. (%) sequenced samples with whole genome data uploaded to GISAID or other publicly accessible database Look for aberrations in data compared to historical trends, considering time of year and other potential influencing factors. More guidance and protocols can be found in the references. CONSIDERATION PERFORMANCE 38 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe NPV (95% CI) AUC (95% CI) Annex 3. Considerations for monitoring and evaluation (adapted from WHOs Global epidemiological surveillance standards for influenza (8)) DESCRIPTION EVALUATION CONSIDERATIONS MONITORING INDICATORS Timeliness Representativeness Acceptability Flexibility Describes the success of the programme in meeting targets for several different time intervals in the surveillance and reporting process. This can give an indication if the surveillance system accurately describes the occurrence of disease over time and among the population under surveillance. This can give an indication of the acceptability and sustainability of the system to local stakeholders. This may give an indication of flexibility/agility with regard to adding new pathogens. Are data submitted, entered, analysed, and reported in a timely manner? Are laboratory specimens collected, tested and are the reports issued in a timely manner? Are specific data elements barriers to timely collection and reporting? How often does a site achieve its target for timeliness? What is the average number of days for each interval over time for each site? How frequently does the system report data to WHO systems and FluMart? Are data included in WHO weekly reports? What proportion of the population or subnational units is covered by sentinel sites? Are specific risk or other population groups represented? How do sentinel sites contribute and feel about the system? How do the national authorities contribute and feel about the system? Does the MOH own and operate this system? What is the contribution of external partners? Has the system been used to monitor for SARS-CoV-2 during the pandemic and is it flexible enough to do so? Were additional pathogens monitored in the sentinel system prior to the pandemic? Why or why not? What would be involved in adding new data elements to monitor SARS-CoV-2 and influenza or other important pathogens to meet revised objectives in the future? How quickly has the system was responded to changes if SARS-CoV-2 or other respiratory viruses were included? What were the barriers to quickly adapting the system? In addition to those listed in existing guidance and protocols, consider: • time from sample collection (or illness onset) to uploading of whole genome sequence data to database • time from sample collection (or illness onset) to reporting to those who need the output for actions (case managers, public health decision-makers, etc.). CONSIDERATION PERFORMANCE [continued] 39 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe NPV (95% CI) AUC (95% CI) Annex 3. Considerations for monitoring and evaluation (adapted from WHOs Global epidemiological surveillance standards for influenza (8)) DESCRIPTION EVALUATION CONSIDERATIONS MONITORING INDICATORS DESCRIPTION EVALUATION CONSIDERATIONS MONITORING INDICATORS Simplicity Usefulness Stability Context and policies from policy documents and surveys This gives an indication of the structure and ease of operation of the surveillance system. This gives an indication of how the surveillance system contributes to improved understanding and response to the events under surveillance. This can give an indication of resilience in terms of continued functioning of the system in the face of difficulties. These can be a useful for interpreting evaluation results. How is the surveillance system structured? What are the operational procedures? How do different reporting systems operate and how are they linked? Can national stakeholders articulate how data are used to inform local situational awareness and policy decisions? Have data from the sentinel system been used to advocate for resources? Does the sentinel system play a supporting role to meet IHR core capacities? Do senior stakeholders in the MOH receive reports of sentinel data and trends? Do the sentinel sites receive feedback on the occurrence of disease in their area? How severe and long were any disruptions to sentinel surveillance systems? How severe and long were any disruptions to supplies at sentinel sites? How many/what percentage of sentinel sites continued functioning (collecting samples, transporting samples, reporting data)? How many/what percentage of sentinel sites lacked dedicated, trained person for enrolling patients and collecting samples? How many/what percentage of sentinel site staff changed in the course of one year? Because of changes in health care delivery, are patients with respiratory symptoms: • referred to seek care at sites other than routine outpatient sites /general practitioners, and since when has this policy been in place? • admitted to designated COVID-19 hospitals as SARI patients? • referred to special screening centres (and since when has this policy been in place)? Have there been changes in health care-seeking behaviour? Have there been changes to sentinel sites and staff, and what proportion of sentinel sites and staff have been repurposed to COVID-19 response? CONSIDERATION PERFORMANCE [continued] 40 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe NPV (95% CI) AUC (95% CI) Annex 3. Considerations for monitoring and evaluation (adapted from WHOs Global epidemiological surveillance standards for influenza (8)) [continued] DESCRIPTION EVALUATION CONSIDERATIONS MONITORING INDICATORS Level of digitalization and IT infrastructure Systems and processes These can be a useful for interpreting evaluation results. This can be a useful for interpreting evaluation results. System might be digitalized in different levels. Have there been improvements in the IT infrastructure for data collection and management and reporting that could be leveraged for sentinel syndromic surveillance? Have there been changes to the systems and processes to collect and report data on ILI/ARI/SARI and lab results? How are the data aggregated and reported and to whom are they reported? CONSIDERATION PERFORMANCE Annex 4. Methods for the systematic review of the clinical symptoms of COVID-19 This review focused solely on existing systematic reviews on the clinical characteristics of COVID-19. Reviews were extacted from the collection of “clinical characteristics” indexed by the “COVID-19 evidence review” website (www.covid19reviews.org/index.cfm). The reviews were screened according to the eligibility criteria below. INCLUSION CRITERIA Systematic review/rapid review that reported clinical features of polymerase chain reaction (PCR) or rapid diagnostic test (RDT) confirmed COVID-19 infection within the general population; AND Systematic reviews reporting the pooled estimate of the prevalence of clinical characteristics; AND Reviews added to the database from 19th August 2020 to 19th August 2021. EXCLUSION CRITERIA Reviews not reporting a pooled estimate for clinical features or reporting non-specific clinical symptoms (e.g., gastrointestinal manifestations); OR Reviews not limiting their study population to PCR or RDT confirmed COVID-19 cases, OR Reviews focussing on sub-groups or patients with special medical conditions (e.g., patients with comorbidities, pregnant women, etc.); OR Non-systematic or narrative reviews; OR Reviews that focused on particular syndromes that may be sequelae of COVID-19 (e.g., Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C), Guillain-Barre syndrome and acute respiratory distress syndrome); OR Studies published in languages other than English 41 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe Annex 5: Results of quality assessment of reviews included in the systematic review of clinical characteristics of COVID-19 Akin,2020 Aziz M 2021 Badal S; 2020 Christophers B; 2020 Chua TH;2020 Gaythorpe 2021 Ghimire S;2021 Hasani H; 2020 Hashan MR 2021 No. of studies included AUTHOR (YEAR) 44 83 20 22 48 29 38 30 49 Not stated Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Not stated Assessed - funnel plot - Egger’s regression test Assessed - funnel plot - Egger’s regression test Not stated Not stated Assessed - funnel plot - Egger’s regression test Assessed - funnel plot - Egger’s regression test Assessed - funnel plot - Egger’s regression test Assessed - funnel plot - Egger’s regression test Not stated Assessed - QUIPS tool Assessed - New Castle Ottawa scale Assessed - Oxford Evidence based Medicine Schema Not stated Assessed - NIH quality assessment tool for observational cohort and cross-sectional studies Assessed - Tool not stated Assessed - Modified Appraisal tool for cross sectional studies (AXIS) Assessed - Meta Quality Appraisal Tool (MetaQAT) Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes No No No Yes Yes No Yes Yes Yes No Yes No Yes Yes No No Yes Yes No Yes Yes No Yes No No Yes Yes No No Yes Yes Yes Yes Yes Yes No Yes Yes Yes Yes Yes No Yes Yes No No Yes Yes Yes Yes Yes No Yes Yes No No No No Yes Yes Yes Yes No No No No Yes Yes 7 7 11 7 3 6 7 9 11 PRISMA guidelines adhered Publication bias Quality of studies assessed Is the review question clearly and explicitly stated? Were the inclusion criteria appropriate for the review question? Was the search strategy appropriate? Were the sources and resources used to search for studies adequate? Were the criteria for appraising studies appropriate? Was critical appraisal conducted by two or more reviewers? Were there methods to minimize errors in data extraction? Were the methods used to combine studies? Was the likelihood of publication bias assessed? Were the specific directives for new research appropriate? Were recommendations for policy and/or practice supported by the reported data? Total (yes) 1 72 83 94 105 116 Yes No Yes No No No Yes Yes Yes 42 end-to-end integration of SarS-CoV-2 and INFLUENZA SENTINEL SURVEILLANCE – reViSed interim guidanCe Annex 5: Results of quality assessment of reviews included in the systematic review of clinical characteristics of COVID-19 Kim H;2021 Mutiawati E; 2021a Mutiawati E 2021b Syangtan G; 2021 Xie J;2021 No. of studies included AUTHOR (YEAR) 80 107 78 16 90 Yes Yes Yes Yes Yes Assessed - Egger’s regression test Assessed - funnel plot - Egger’s regression test Assessed - funnel plot - Egger’s regression test Assessed - funnel plot - Egger’s regression test Assessed - Begg’s test Assessed - Hayden tool - Egger’s regression test Assessed - New Castle Ottawa scale Assessed - New Castle Ottawa scale Assessed - New Castle Ottawa scale Assessed - Methodological Index for Non- Randomized Studies (MINORS) Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes No Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Unclear Yes No Yes Yes Yes No No Yes No Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes No No Yes Yes No Yes No Yes NA Unclear 9 7 11 9 7 PRISMA guidelines adhered Publication bias Quality of studies assessed Is the review question clearly and explicitly stated? Were the inclusion criteria appropriate for the review question? Was the search strategy appropriate? Were the sources and resources used to search for studies adequate? Were the criteria for appraising studies appropriate? Was critical appraisal conducted by two or more reviewers? Were there methods to minimize errors in data extraction? Were the methods used to combine studies? Was the likelihood of publication bias assessed? Were the specific directives for new research appropriate? Were recommendations for policy and/or practice supported by the reported data? Total (yes) 1 72 83 94 105 116 Avenue Appia 20 1211 Geneva 27 Switzerland www.who.int influenza@who.int 31 JANUARY 2022

Г Л О Б А Л Ь Н А Я П Р О Г Р А М М А П О Г Р И П П У ПЕРЕСМОТРЕННОЕ ВРЕМЕННОЕ РУКОВОДСТВО 31 ЯНВАРЯ 2022 Г. Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и гриппом ГСЭГО COVID –19 ПР О ГР АМ МА ЭПИД Н А Д ЗО Р Всемирная организация здравоохранения Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и гриппом: пересмотренное временное руководство [31 января 2022 г.] ВОЗ продолжает проводить тщательный мониторинг ситуации в целях своевременного выявления любых изменений, которые могут оказывать влияние на положения данного временного руководства. В случае возникновения таких изменений ВОЗ выпустит следующую обновленную версию. В противном случае срок действия настоящего временного руководящего документа истекает через 2 года после даты его опубликования. © Всемирная организация здравоохранения, 2022. Некоторые права защищены. Данная работа распространяется на условиях лицензии CC BY-NC-SA 3.0 IGO licence. WHO/2019-nCoV/Integrated_sentinel_surveillance/2022.1 Всемирная организация здраВоохранения iii Содержание ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ vii Введение 1 В чем была необходимость обновления, и в чем состоит новизна? 1 Общие сведения 1 Задачи дозорного эпиднадзора 2 Определения случаев для интегрированного эпиднадзора за гриппом и COVID-19 3 Эффективность определений случаев ГПЗ, ОРИ и ТОРИ применительно к гриппу 3 Эффективность определений случаев ГПЗ, ОРИ и ТОРИ применительно к COVID-19 4 Адаптация систем дозорного эпиднадзора 5 Стратегии отбора образцов 5 Стратегия отбора образцов и соображения относительно размера выборки 5 Соображения относительно лабораторного исследования образцов для дозорного эпиднадзора 7 Клинические образцы 7 Хранение клинических образцов в дозорном пункте 8 Транспортировка клинических образцов в лабораторию 8 Обращение с клиническими образцами в лаборатории 8 Лабораторные методы выявления вируса гриппа и SARS-CoV-2 9 Алгоритмы тестирования на грипп и SARS-CoV-2 9 Отбор клинических образцов, положительных на грипп, и изолятов вирусов гриппа для направления в СЦ ВОЗ 11 Биобезопасность и биозащита 12 Генетическая характеризация 12 Операционные соображения для лабораторий ГСЭГО с имеющимися возможностями для секвенирования 13 Операционные соображения для лабораторий ГСЭГО с отсутствием возможностей для секвенирования 14 Представление данных о генетических последовательностях SARS-CoV-2 15 Техническая поддержка и другая практическая информация 18 Представление и анализ данных 18 Сбор данных 18 Представление и анализ данных на национальном уровне 18 Представление данных на региональный и глобальный уровни 19 Какие данные необходимо представлять 20 Порядок подачи отчетных сведений 20 Когда направлять отчетные данные 20 Мониторинг и оценка систем дозорного эпиднадзора 21 Претворение результатов эпиднадзора в действия и политику 22 Оценка и коммуникация рисков 22 Политика 22 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтвоiv Дополнительная таблица Дополнительная таблица S1. Источники и неоднородность поступивших новых данных, проанализированных в рамках оценки эффективности определений случаев ГПЗ, ОРИ и ТОРИ для выявления COVID-19 30 Дополнительная таблица S2. Характеристики эффективности определения случая гриппоподобного заболевания (ГПЗ) для выявления COVID-19 31 Дополнительная таблица S3. Характеристики эффективности определения случая ОРИ для выявления COVID-19 32 Дополнительная таблица S4. Характеристики эффективности определения случая ТОРИ для выявления COVID-19 33 Приложение Приложение 1. Минимальный набор данных для интегрированного эпиднадзора за гриппом и SARS-CoV-2 (адаптировано из Глобальных стандартов ВОЗ по эпидемиологическому надзору за гриппом 34 Приложение 2. Какие отчетные данные представлять и каким образом 35 Приложение 3. Соображения относительно мониторинга и оценки (адаптировано из Глобальных стандартов ВОЗ по эпидемиологическому надзору за гриппом 37 Приложение 4. Методы выполнения систематического обзора клинических проявлений COVID-19 40 Приложение 5. Результаты оценки качества обзоров, включенных в систематический обзор клинических характеристик COVID-19 41 Процесс и методика 22 Ограничения 23 Планы обновления 24 Декларация интересов 24 Финансирование 24 Дополнительная литература 24 Библиография 25 Всемирная организация здраВоохранения v Выражение признательности ВОЗ приносит благодарность экспертам и странам, которые внесли вклад в разработку настоящего пересмотренного временного руководства. Выражается благодарность председателю Рахману Махмудуру и сопредседателям Шерил Коэн и Марии Замбон, а также Гарри Кэмпбеллу, который выступил в качестве составителя отчета 2-й Глобальной консультации ВОЗ по интегрированному дозорному эпиднадзору за гриппом и SARS-CoV-2 и созданию ГСЭГО-Плюс, которая прошла в виртуальном формате 12–14 октября 2021 г. ВОЗ с признательностью отмечает вклад следующих экспертов в процесс пересмотра руководства: Ромела Абовян, Корнелия Адлхох, Ханан Аль-Хинди, Айви Асанте, Сикиру Бадару, Нуне Бакунц, Кристина Банчей, А-Лан Бэнкс, Иэн Барр, Сильвия Бино, Леон Бискорне, Линнет Браммер, Мирна Чарльз, Саймон Коттрелл, Тереза Энкирх, Родриго Фассе, Нада Госн, Жан-Мишель Эро, Руна Джа, Эрик Карлссон, Кэтрин Мур, Джим Макменамин, Ангелики Мелиду, Джошуа Мотт, Джози Мюррей, Ричард Ньюом, Муессе Тадессе, Бинай Тапа, Карла Вото, Сибонгиле Валаза и Ричард Уэбби. ВОЗ благодарит следующие учреждения, предоставившие данные и аналитическую информацию: Министерство здравоохранения Аргентины; Департамент эпидемиологии, Отдел санитарного планирования Министерства здравоохранения Чили, Дозорные больницы для обеспечения эпиднадзора за ТОРИ и Институт здравоохранения, Чили; Министерство здравоохранения Коста-Рики, ИНСЬЕНСА, CCSS, Коста-Рика; Национальный центр по гриппу, Национальный институт вирусологии, Индийский совет медицинских исследований, Индия; Бюро эпидемиологии, Департамент по контролю заболеваний, Министерство здравоохранения, Таиланд; Эндрю Хейворд, Институт эпидемиологии и медицинской помощи, Университетский Колледж Лондона, Соединенное Королевство; Институт Ашера, Эдинбургский университет, Соединенное Королевство. Выражается искренняя благодарность следующим сотрудникам и консультантам ВОЗ за их вклад в разработку и подготовку окончательного варианта пересмотренного временного руководства: Хала Абу-Эльная, Лубна Аль Аларики, Майя Аллан, Амаль Баракат, Изабель Бержери, Сильвия Бертаньолио, Сильви Бриан, Крис Чедвик, Пола Куто, Ванесса Коцца, Джанет Диас, Хьен Доан, Амгад А. Элкхоли, Джулия Фитцнер, Элизабет Энн Фроудмен, Аспен Хаммонд, Михала Хегерманн-Линденкроне, Белинда Л. Херринг, Фрэнсис Инбанатан, Хорхе Хара, Сандра Джексон, Васик Хана, Энджи Лакенби, Джулиана Лейте, Майя Льевр, Бикрам Махарджян, Аванда Мамахит, Марко Марклевитц, Хадимул Анам Мажар, Мари-Джо Медина, Энн Моэн, Пирс Эндрю Николас Мук, Карен Нахапетян, Фыонг Нам Нгуен, Борис Павлин, Ричард Пибоди, Дмитрий Переяслов, Анхель Родригес, Холли Сэдлер, Джина Самаан, Магди Самаан, Хирве Сиддивинаяк, Роналду Сильвия, Стефано Темпиа, Соэ Соэ Твин, Кателейн А. Х. Вандемале, Мария ван Керкхове, Андреа Викари, Андреа Патрисия Вильялобос, Пушпа Виесингхе, Сиюань Сюй и Вэньцин Чжан. Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтвоvi Несмотря на возникшие проблемы, пандемия COVID-19 дает возможность укрепить основные возможности эпиднадзора, которые могут принести пользу общественному здравоохранению как во время, так и по завершении этой чрезвычайной ситуации. Всемирная организация здраВоохранения vii Сквозная интеграция – это включение гриппа и SARS-CoV-2 во все компоненты и этапы процесса эпиднадзора, начиная с процедур, выполняемых в пунктах дозорного эпиднадзора, и заканчивая представлением данных о генетической последовательности. Руководящими принципами сквозной интеграции эпиднадзора за SARS-CoV-2 и гриппом являются качество, репрезентативность, устойчивость и ответственность стран. Интеграция тестирования на SARS-CoV-2 и секвенирования выделенных вирусов должна осуществляться без ущерба для эпиднадзора за гриппом. В рамках сквозного эпиднадзора следует использовать предложенные ВОЗ определения случаев тяжелой острой респираторной инфекции (ТОРИ) и гриппоподобных заболеваний (ГПЗ). Каждый национальный центр по гриппу и SARS-CoV-2 должен еженедельно обеспечивать тестирование не менее 50, а в идеале 150 образцов, с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени (rОТ-ПЦР). По мере возможности, эпиднадзор следует проводить в круглогодичном режиме. Нехватку дозорных образцов можно восполнить путем отбора из недозорных источников при соблюдении критериев определений случаев ГПЗ/ОРИ/ТОРИ и репрезентативности. Результаты по дозорным и недозорным источникам следует представлять по отдельности. Для обеспечения полноты метаданных рекомендуется своевременно загружать данные о генетических последовательностях вирусов гриппа и SARS-CoV-2 в общедоступные базы данных, такие как GISAID. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ПЕРЕСМОТРЕННОЕ ВРЕМЕННОЕ РУКОВОДСТВО Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и гриппом Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтвоviii Сквозная интеграция это включение гриппа и SARS-CoV-2 во все компоненты и этапы процесса эпиднадзора, начиная с процедур, выполняемых в пунктах дозорного эпиднадзора, и заканчивая представлением данных о генетической последовательности. Всемирная организация здраВоохранения 1 Введение Настоящее временное руководство основано на обновленных данных и заменяет два предыдущих документа: и Операционные аспекты ускорения геномного секвенирования как компонента эпиднадзора за SARS-CoV-2 через систему ГСЭГО (опубликовано 16 февраля 2021 г.) (2). Настоящее издание дополняет Руководство по эпидемиологическому надзору за вариантами SARS-CoV-2 (опубликовано 9 августа 2021 г.) (3) и Санитарно-эпидемиологический надзор за COVID-19, временные рекомендации (опубликовано 16 декабря 2020 г.) (4). Настоящее временное руководство будет систематически пересматриваться в контексте ожидаемых в течение следующих 9–12 месяцев научно-технических, эпидемиологических и оперативных изменений. Документ предназначен для специалистов общественного здравоохранения, участвующих в реализации программ эпидемиологического и лабораторного надзора на национальном уровне. Он может также служить руководством для сотрудников ВОЗ, занимающихся вопросами интеграции дозорного эпиднадзора за гриппом и COVID-19. В нем приведены временные рекомендации по интеграции вирусологического и геномного эпиднадзора за SARS CoV-2 и гриппом, начиная с регистрации случаев заболевания и взятия образцов в пунктах дозорного эпиднадзора и заканчивая обменом данными о генетической последовательности вирусов – процесса, известного как сквозной эпиднадзор. Настоящее руководство базируется на уроках из опыта, накопленного в ходе адаптации странами своих систем эпиднадзора за гриппом в условиях пандемии COVID-19, и в нем рассмотрены новые фактические данные в целях формулирования рекомендаций по сквозному эпиднадзору. Систематически проводимый обзор новейших фактических данных о клинических характеристиках COVID-19 и анализ данных эпиднадзора свидетельствуют о том, что эпиднадзор за ГПЗ и ТОРИ в сочетании с вирусологическим подтверждением дает хорошие возможности для выявления случаев как гриппа, так и COVID-19. В руководство включены новые алгоритмы и стратегии для адаптации систем дозорного эпиднадзора, направленной на повышение их прочности и гибкости для удовлетворения глобальных и национальных потребностей в эпиднадзоре за гриппом и COVID-19. В нем подчеркнута необходимость взаимоувязки этих систем для обоснования проводимой политики и корректировки национальных мер реагирования в области общественного здравоохранения в связи с пандемией COVID-19. В документе нашли отражение замечания и предложения государств-членов и международных экспертов, полученные до и во время виртуальной консультации, проведенной в октябре 2021 г. Общие сведения С момента появления SARS-CoV-2 Глобальная системы эпиднадзора за гриппом и принятия ответных мер (ГСЭГО) и действующая под ее эгидой в 127 странах сеть лабораторий общественного здравоохранения (национальные центры по гриппу (НЦГ), референс-лаборатории ВОЗ по H5, сотрудничающие центры ВОЗ (СЦ)), а также национальные лаборатории по гриппу (НЛГ) и национальные лаборатории по COVID-19 работают на переднем крае согласованных глобальных и национальных усилий, направленных на выявление и сдерживание передачи SARS-CoV-2. Комитет Международных медико-санитарных правил (2005 г.) по чрезвычайной ситуации в связи с COVID-19 рекомендует отслеживать динамику эпидемиологических показателей COVID-19 с использованием систем эпиднадзора за случаями тяжелой острой респираторной инфекции (ТОРИ) и гриппоподобными заболеваниями (ГПЗ) и предлагает государствам-участникам направлять в ВОЗ через имеющиеся платформы, такие как ГСЭГО и механизм ММСП, все данные (в том числе по ТОРИ и ГПЗ, если таковые имеются), необходимые для проведения глобальной оценки рисков (5). Он также рекомендует наращивать глобальный потенциал в области геномного секвенирования и быстрый обмен результатами секвенирования и метаданными; ВОЗ следует активно поддерживать страны в укреплении систематического геномного эпиднадзора путем использования ГСЭГО и других соответствующих сетей (6). Глобальные программы внешней оценки качества ВОЗ (EQAP) для COVID-19 были созданы на основе механизмов ГСЭГО. Мультиплексные диагностические наборы для полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени (rОТ-ПЦР) для гриппа и SARS CoV-2 были разработаны Сотрудничающим центром ВОЗ по гриппу при Центрах США по контролю и профилактике заболеваний (CDC), и первые 50 наборов (2500 тестов) были предоставлены в ноябре 2020 г. через Международный ресурс реагентов (IRR). Производство мультиплексных диагностических комплектов было увеличено до 500 наборов (25 000 тестов) которые были переданы бесплатно лабораториям ГСЭГО. Направление В чем была необходимость обновления, и в чем состоит новизна? Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво2 сведений о генетических последовательностях SARS-CoV-2 в общедоступные базы данных, такие как Глобальная инициатива по обмену всеми данными о гриппе (GISAID), было налажено в масштабе всего мира на основе доверия, опыта и механизмов обмена, созданных ГСЭГО применительно к вирусам гриппа и функционирующих на протяжении многих лет. Для доставки вирусных материалов SARS-CoV-2 в референс-лаборатории ВОЗ по COVID-19 использовался функционирующий в рамках ГСЭГО механизм транспортировки инфекционных материалов. В начале пандемии в системах эпиднадзора за гриппом возникли значительные сбои, поскольку ресурсы были перенаправлены для удовлетворения растущего спроса на тестирование подозреваемых случаев COVID-19 в целях диагностики, лечения, отслеживания контактов, обследования лиц, совершающих поездки, в целях сдерживания вспышек и контроля распространения COVID-19. Во многих странах еженедельное представление данных эпиднадзора за гриппом осуществлялось с задержкой, нерегулярно или вообще прекращалось. В странах, которым удалось продолжить тестирование и подачу отчетных данных, в 2020–2021 гг. активность гриппа была низкой по сравнению с предшествующими годами и не достигала эпидемического порога. Однако в последнее время были выявлены региональные вспышки гриппа в Западной Африке и в Южной и Юго-Восточной Азии. Угроза гриппа сохраняется, и странам крайне важно проявлять бдительность в отношении появления вирусов несезонного гриппа с пандемическим потенциалом и готовиться к сезону гриппа 2021–2022 гг. в Северном полушарии. Несмотря на возникшие проблемы, пандемия COVID-19 дает возможность укрепить основные возможности эпиднадзора, которые могут принести пользу общественному здравоохранению как во время, так и по завершении этой чрезвычайной ситуации. Потенциал эпиднадзора, созданный странами во время пандемии, будет способствовать повышению устойчивости систем, которые смогут более эффективно и быстро реагировать на угрозы общественному здравоохранению в будущем. Работа систем дозорного эпиднадзора должна быть направлена на решение четко поставленных задач, в соответствии с которыми определяются процессы сбора данных и отбор их источников. Эти системы могут также включать дополнительные задачи в некоторых странах или регионах, там где такая необходимость диктуется местным потенциалом, стратегическими потребностями и имеющимися ресурсами. Основные и дополнительные задачи интегрированного дозорного эпиднадзора перечислены в таблице 1. Таблица 1. Задачи Выявлять и отслеживать группы населения с высоким риском тяжелого течения заболеваний и летальных исходов. Оказывать содействие в изучении взаимосвязей между вирусными штаммами и тяжестью заболеваний. Генерировать данные, которые могут быть использованы в ходе целенаправленных исследований для оценки бремени болезни и экономического ущерба, обусловленных гриппом, а также помогать руководящим органам определять приоритеты в распределении ресурсов и планировать меры общественного здравоохранения. Предоставить платформу для оценки эффективности вакцины и, возможно, других вмешательств по борьбе как против гриппа, так и против SARS-CoV-2. Осуществлять мониторинг вирусов на предмет чувствительности к противовирусным препаратам. Описывать генетические и антигенные характеристики циркулирующих вирусов гриппа и отслеживать циркуляцию вариантов SARS-CoV-2, вызывающих озабоченность и вызывающих интерес, с помощью анализов на основе ПЦР и/или анализа геномной последовательности. Выявлять необычные и неожиданные события, такие как вспышки или эпидемические кластеры, которые могут указывать на изменение характеристик вируса. Выявлять и охарактеризовывать другие вирусы, вызывающие ГПЗ/ОРИ/ТОРИ, помимо вирусов гриппа и SARS-CoV-2. Основные задачи дозорного эпиднадзора за гриппом/SARS-CoV-2 для всех государств-членов Дополнительные задачи дозорного эпиднадзора за гриппом/SARS-CoV-2 для некоторых государств-членов Задачи дозорного эпиднадзора Сигнализировать о возникновении и прекращении активности гриппа/SARS-CoV-2 при определенных пороговых значениях. Описывать сезонность гриппа и SARS-CoV-2, там где это возможно и целесообразно. Определять ретроспективные уровни заболеваемости, в том числе частоту тяжелых случаев, с использованием полученных данных для оценки общего негативного воздействия и тяжести каждого сезона/эпидемического периода и будущих пандемических событий. Предоставлять описательные эпидемиологические характеристики случаев ГПЗ/ОРИ и ТОРИ, обусловленных SARS-CoV-2. Проводить мониторинг локально циркулирующих типов/подтипов и линий/подлиний вирусов и прослеживать их взаимосвязи с глобальными и региональными характеристиками. Предоставлять вирусы-кандидаты для формулирования состава и производства вакцин против гриппа, а также для мероприятий по оценке рисков. Всемирная организация здраВоохранения 3 ГПЗ возникновение симптомов в течение предшествующих 10 дней, А ТАКЖЕ повышенная до 38°C или выше температура тела при обследовании, А ТАКЖЕ признаки респираторной инфекции (кашель) ОРИ не менее одного из следующих симптомов: кашель, боль в горле, одышка, насморк, при наличии или в отсутствие лихорадки, А ТАКЖЕ – клиническое заключение о том, что заболевание обусловлено инфекцией ТОРИ тяжелое течение заболевания (госпитализация), А ТАКЖЕ острая стадия (возникновение симптомов в течение предшествующих 10 дней), А ТАКЖЕ повышенная до 38°C или выше температура тела в анамнезе или при обследовании, А ТАКЖЕ признаки респираторной инфекции (кашель) Вставка 1. Определения случаев, применяемые для эпиднадзора за гриппом Дополнительные задачи дозорного эпиднадзора за гриппом/SARS-CoV-2 для некоторых государств-членов Предназначение систем планового (рутинного) дозорного эпиднадзора – выявление подмножества случаев ГПЗ, ОРИ или ТОРИ в репрезентативных дозорных пунктах и их тестирование на грипп и SARS-CoV-2. Кроме того ВОЗ в своем руководстве Эпидемиологический надзор за COVID-19 (4) рекомендует проводить сплошной эпиднадзор для выявления всех подозреваемых случаев COVID-19, соответствующих определению ВОЗ (7), который имеет собственные, отдельные задачи. В число основных задач систем дозорного эпиднадзора не входят такие меры, как раннее выявление случаев заболеваний в целях изоляции пациентов, тестирования, отслеживания контактов, карантина и оперативного контроля кластеров и вспышек (8). Дозорный эпиднадзор, скорее, дополняет другие системы, не основанные на использовании дозорных пунктов, такие как эпиднадзор на основе (сигнальных) событий, расследование вспышек, отслеживание контактов и эпиднадзор с участием населения, предоставляя информацию о моделях циркуляции вирусов гриппа и SARS-CoV-2 и о вирусологических характеристиках циркулирующих патогенов. В ряде стран применяются другие системы эпиднадзора для мониторинга тенденций в отношении гриппа, такие как отслеживание кодов Международной классификации болезней (МКБ) для острых респираторных заболеваний, эпиднадзор за избыточной смертностью и эпиднадзор с участием населения. Страны также внедряют системы раннего предупреждения, системы эпиднадзора за болезнями, подлежащими регистрации, экологические и другие системы эпиднадзора для выявления вспышек с наличием эпидемического и пандемического потенциала. Рассмотрение этих систем выходит за рамки задач настоящего руководства. Определение оптимальных пороговых значений чувствительности и специфичности определений случаев для интегрированного эпиднадзора должно быть сбалансировано с потребностями и задачами эпиднадзора за гриппом, COVID-19 и другими респираторными инфекциями со схожими и потенциально общими клиническими характеристиками (9). Использование определения случая с низким уровнем чувствительности может приводить к неспособности обнаружить активность или к неверной оценке воздействия/тяжести. Напротив, чрезмерно чувствительное определение случая, если оно при этом недостаточно специфично, может давать ложный сигнал о начале эпидемии из-за большего числа ложно-положительных случаев, обусловленных посторонними причинами и, следовательно, необоснованно повышать спрос на ресурсы, что может со временем нарушить стабильность системы эпиднадзора (10). Эффективность определений случаев ГПЗ, ОРИ и ТОРИ применительно к гриппу Определения случаев ГПЗ и ТОРИ, приведенные в документе ВОЗ Global epidemiological surveillance standards for influenza [Глобальные стандарты эпидемиологического надзора за гриппом] (8), обычно используются национальными системами эпиднадзора за гриппом во всем мире, иногда и с незначительными изменениями (вставка 1). В некоторых странах для эпиднадзора за гриппом и другими респираторными вирусами также применяется определение случая ОРИ, которое включено в Руководство Европейского регионального бюро ВОЗ по дозорному эпиднадзору за гриппом среди людей (11). Определение случая ГПЗ обладает высокой специфичностью (85 – 95%), но более низкой чувствительностью (45 – 55%) применительно к выявлению гриппозной инфекции у пациентов на уровне первичной медико-санитарной помощи (12). Напротив, более широкое определение случая ОРИ является в этом отношении более чувствительным (94%), но менее специфичным (27%). Показатели чувствительности и специфичности определения случая ТОРИ по отношению к гриппу колеблются в пределах от 45% до 70% (13,14). Определения случаев для интегрированного эпиднадзора за гриппом и COVID-19 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво4 Эффективность определений случаев ГПЗ, ОРИ и ТОРИ применительно к COVID-19 В октябре 2020 г. ВОЗ провела оценку эффективности различных определений случаев применительно к выявлению случаев COVID-19 с использованием данных эпиднадзора и научных исследований, собранных в период с марта по сентябрь 2020 г. Обзор показал, что наиболее распространенными симптомами, связанными с COVID-19, являются лихорадка (83%) и кашель (60%), за которыми следует потеря обоняния или вкуса (41%), общая слабость (31%) и потеря аппетита. По данным последующего, проведенного в сентябре 2021 г. обзора 14 исследований, в которых оценивались 19 клинических признаков COVID-19, лихорадка (73%) и кашель (52%) по-прежнему наиболее распространены среди пациентов с наличием клинических проявлений болезни, за которыми следует недавняя потеря вкуса или обоняния (45%), общая слабость (26%) и одышка (19%) (см. рис. 1) (15). По выводам обзора данных эпиднадзора из 14 стран, специфичность определения случая ГПЗ применительно к диагностике COVID-19 составила 60%–90%, а чувствительность – 20%–51%. Для ТОРИ диапазон специфичности и чувствительности составил, соответственно, 33%–60% и 40%–55%. Напротив, определение случая ОРИ продемонстрировало высокую чувствительность (86%), но низкую специфичность (23%) для выявления случаев COVID 19 (1). В 2021 г. была проведена обновленная оценка эффективности определений случаев ГПЗ, ОРИ и ТОРИ с использованием более свежих данных эпиднадзора и наблюдений, собранных в течение 2020–2021 гг. и полученных из 6 стран (таблица 2; более подробная информация приведена в дополнительных таблицах S2–S5). Было продемонстрировано, что эти определения случаев подходят для мониторинга вирусологических характеристик и сезонных тенденций гриппа с течением времени. Для специальных исследований (например, по всесторонней оценке бремени болезни в конкретных субпопуляциях) могут потребоваться более широкие определения случаев, но такие исследования также бывают ограничены по времени или проводятся отдельно от системы дозорного эпиднадзора, чтобы не нарушить устойчивость последней с течением времени. Кл ин ич ес ки е п ро яв ле ни я Все возрастные группы Распространенность (%) Лихорадка Кашель Потеря вкусовой чувствительности/ обоняния Гипоксемия Общая слабость Отхождение мокроты Бессимптомное течение Чувство сдавления в груди Заложенность носа Одышка Потеря аппетита Озноб Боль в мышцах Диарея Головная боль Боль в горле Тошнота/рвота Насморк Головокружение Боль в животе Боль в груди Кровохарканье Судороги Сыпь 0 25 50 75 100 73% (IQR: 58,3 – 78,7) 51,8% (IQR: 45 – 59,7) 45,2% (IQR: 28,9 – 54) 33% (IQR: 33 – 33) 26,4% (IQR: 9 – 39,4) 23,9% (IQR: 23,3 – 25,5) 21,1% (IQR: 14,6 – 31) 21% (IQR: 21 – 21) 20% (IQR: 20 – 20) 19% (IQR: 18,5 – 29) 18% (IQR: 16 – 38) 13,7 (IQR: 13,7 – 13,7) 13,1% (IQR: 3,8 – 25,3) 13% (IQR: 11,6 – 14,8) 9,3% (IQR: 6,6 – 18,6) 9% (IQR: 5 – 13) 8,8% (IQR:6,4 – 10,7) 6% (IQR: 5,5 –7) 5% (IQR: 4,6 – 9,5) 5% (IQR: 4,5 – 5,5) 3,9% (IQR: 3,9 – 3,9) 2% (IQR: 1,9 – 2,2) 1,6% (IQR: 1,6 – 1,6) 1% (IQR:1 – 1) Рисунок 1. Клинические проявления COVID-19 (все возрастные группы) Всемирная организация здраВоохранения 5 Все возрастные группы 0-14 15-39 40-64 65+ Все возрастные группы 0-14 15-39 40-64 65+Чу вс тв ит ел ьн ос ть (% ) Чу вс тв ит ел ьн ос ть (% ) Таблица 2. Краткое описание характеристик эффективности определений случаев ГПЗ, ОРИ и ТОРИ применительно к диагностике гриппа и COVID-19 Применительно к диагностике COVID-19 специфичность определения случая ГПЗ cоставила 38%–90%, а определения случая ТОРИ – 31%–77%. Чувствительность определения случая ГПЗ составила 20%–55%, ТОРИ – 33%–62%. Определение случая ОРИ имело высокую чувствительность (60–96%), но низкую специфичность (10–45%) для выявления случаев COVID 19 (таблица 2). Существенных различий между возрастными группами по параметрам чувствительности и специфичности определений случаев ГПЗ, ОРИ и ТОРИ выявлено не было. Рисунок 2. Чувствительность (левый график) и специфичность (правый график) определения случая ТОРИ применительно к диагностике COVID-19 в разбивке по возрастным группам (данные эпиднадзора из 6 стран) 62 60 60 71 67 33 16 34 35 28 0 20 40 60 80 100 All ages 0-14 15-39 40-64 65+ Se ns iti vi ty (% ) 78 89 80 73 71 31 21 38 33 35 0 20 40 60 80 100 All ages 0-14 15-39 40-64 65+ Sp ec ifi cit y (% ) Данные ограничены их неоднородностью и наличием систематической ошибки (преимущественное внимание к лицам с наличием клинических проявлений, которые обращаются за медицинской помощью). Как следствие, диапазон параметров эффективности определений случаев ГПЗ и ТОРИ применительно к COVID-19 несколько шире по сравнению с аналогичным диапазоном при выявлении гриппозной инфекции. Основные задачи дозорного эпиднадзора следует решать с использованием определений случаев ГПЗ/ОРИ/ТОРИ и минимальных еженедельных выборок, обсуждаемых далее в настоящем документе. Если государство-член сочтет нужным пересмотреть рекомендованные ВОЗ определения случаев ГПЗ и ТОРИ для решения дополнительных задач дозорного эпиднадзора, будет необходимо тщательно учесть параметры устойчивости системы. В настоящее время в рамках ГСЭГО для целей дозорного эпиднадзора за гриппом и COVID-19 следует продолжать использовать существующие определения случаев ГПЗ и ТОРИ. Эти определения не предназначены для охвата всех случаев гриппа или COVID-19. Страны с высоким потенциалом тестирования могут по-прежнему использовать более чувствительное, но менее специфичное определение случая ОРИ. Грипп COVID-19 (оценка 2020 г.) COVID-19 (оценка 2021 г.) Чувствительность (%) Специфичность (%) Чувствительность (%) Специфичность (%) Чувствительность (%) Специфичность (%) ГПЗ 45 – 55% 85 – 95% 20 – 51% 60 – 90% 20 – 55% 38 – 90% ОРИ 94% 27% 86% 23% 60 – 96% 10 – 45% ТОРИ 45 – 70% 45 – 70% 40 – 55% 33 – 60% 33 – 62% 31 – 77% Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво6 Адаптация систем дозорного эпиднадзора Стратегии отбора образцов В контексте интеграции эпиднадзора за гриппом и SARS-CoV-2 для решения основных задач, возможно, будет необходимо адаптировать сети эпиднадзора за гриппом, чтобы обеспечить поступление в лаборатории ГСЭГО достаточного количества соответствующих образцов и полной клинической и эпидемиологической информации. Системы дозорного эпиднадзора за гриппом, инфекциями, вызываемыми респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ) и коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ, при наличии странового риска), а также за другими респираторными заболеваниями должны быть гибкими, быстро реагирующими и в то же время устойчивыми. Расширение систем эпиднадзора за ГПЗ, ОРИ и/или ТОРИ не должно ставить под угрозу стандарты эпиднадзора, включая качество образцов и эпидемиологической информации. Образцы хорошего качества, оперативно полученные даже с меньшего числа пунктов эпиднадзора, принесут больше пользы, чем значительный объем низкокачественных образцов и данных, не представленных своевременно. Прежде чем создавать новые пункты эпиднадзора, важно оценить, можно ли их эффективно контролировать, отслеживать и поддерживать, учитывая увеличение потребностей в кадровых и финансовых ресурсах, а также в технической и оперативной помощи, в которой может возникнуть необходимость. По мере возможности, страны должны проводить эпиднадзор в круглогодичном режиме. Если для какого-либо периода применяются более широкие определения случаев, то в ВОЗ FluNet и FluID следует направлять только данные о случаях ГПЗ/ОРИ или ТОРИ, чтобы можно было проводить ретроспективные сравнения внутри страны и между странами. После оценки системы дозорного эпиднадзора, если принимается решение об увеличении числа дозорных пунктов, следует рассмотреть возможность повышения географической репрезентативности системы с целью улучшения выявления и мониторинга передачи SARS- CoV-2 и гриппа в тех районах или группах населения, которые еще не охвачены дозорным эпиднадзором. Такие системы должны включать медицинские учреждения, куда обращаются пациенты, репрезентативно представляющие соответствующее население. Выбор типа и местоположения дозорного пункта следует осуществлять на основе анализа собранных данных о пациентах из разных демографических и социально- экономических групп, разных географических и климатических районов (особенно в крупных, географически неоднородных странах, где могут быть различия в субнациональных программах борьбы с инфекцией). Следует также создавать дозорные пункты для охвата особых групп населения (таких как лица, совершающие трансграничные перемещения, проживающие в учреждениях долгосрочного ухода, мигранты). Стратегия отбора образцов и соображения относительно размера выборки Для формирования надлежащей выборки в контексте вирусологического надзора, возможно, потребуется адаптировать стратегии отбора образцов. В рамках ГСЭГО следует продолжать взятие образцов от пациентов, обращающихся за медицинской помощью в дозорные медицинские учреждения, в том числе в структуры первичной медико-санитарной помощи, отделения неотложной помощи, амбулаторные учреждения, а также поступающих в больницы, включая отделения реанимации и интенсивной терапии. Для решения основных задач эпиднадзора рекомендуется в каждом НЦГ/НЛГ получать еженедельно в круглогодичном режиме не менее 50, а в идеале 150 образцов для тестирования на грипп и SARS-CoV-2. Помимо практических соображений, основанных на возможностях и ресурсах, выборка такого размера при распространенности циркуляции вируса на уровне 1–2% в пределах территории охвата дозорного пункта позволит выявлять по крайней мере один положительный образец. Там, где это возможно, следует использовать такие стратегии отбора образцов, которые сводят к минимуму систематические ошибки и охватывают все возрастные группы (от 0 до <2 лет, от 2 до <5 лет, от 5 до <15 лет, от 15 до <50 лет, от 50 до <65 лет и ≥65 лет) и наиболее важные географические регионы страны. Если не удается обеспечить идеальный или минимально необходимый размер выборки с дозорных пунктов, НЦГ/НЛГ в целях восполнения дефицита и формирования выборки требуемого размера могут получать образцы из недозорных источников, таких как центры тестирования или лечения COVID-19 и другие системы эпиднадзора (рисунок 3). Так, НЦГ/НЛГ могут осуществлять взятие образцов от подгруппы пациентов с ГПЗ/ОРИ/ТОРИ в недозорных учреждениях и обрабатывать их для тестирования на грипп и SARS-CoV-2. В этих условиях приоритет следует отдавать образцам, взятым у пациентов с симптомами, соответствующими определениям случаев ГПЗ/ОРИ/ТОРИ, и представляющих более широкую группу населения, обращающуюся за медицинской помощью. Всемирная организация здраВоохранения 7 Соображения относительно лабораторного исследования образцов для дозорного эпиднадзора Клинические образцы Для выявления вирусов гриппа и SARS-CoV-2 рекомендуется использовать следующие типы клинических образцов: носоглоточный мазок; комбинированные мазки из носоглотки и ротоглотки; приемлемая альтернатива: мазки из носа и ротоглотки; мазок из носа; мазок из ротоглотки; смыв из носовой полости; аспират из носоглотки; эндотрахеальный аспират (при инфекциях нижних дыхательных путей); бронхоальвеолярный лаваж (при инфекциях нижних дыхательных путей). В качестве альтернативы, НЦГ/НЛГ могут собирать подмножество образцов от пациентов с подозрением на COVID-19, которые соответствуют определению случая ГПЗ/ОРИ/ТОРИ, в лабораториях тестирования на COVID-19 и обрабатывать их для тестирования как на грипп, так и на SARS-CoV-2. Не рекомендуется использовать для тестирования на грипп только образцы, отрицательные на SARS-CoV-2, так как это приведет к искажению результатов, что затруднит сравнение между странами. Такой подход также затруднит мониторинг относительной совместной циркуляции обоих вирусов среди населения. Национальные центры по гриппу (НЦГ) ДОЗОРНЫЕ НЕДОЗОРНЫЕ БОЛЬНИЦЫ/ АМБУЛАТОРНЫЕ УЧРЕЖДЕНИЯ (недозорные) ЛАБОРАТОРИЯ, ТЕСТИРУЮЩАЯ НА COVID-19 Случаи подозрения на COVID-19 Диагностическое тестирование на SARS-CoV-2 НЦГ собирают образцы от подмножества пациентов, соответствующих определениям случаев ГПЗ/ТОРИ/ОРИ. НЦГ собирают подмножество образцов от пациентов, соответствующих определениям случаев ГПЗ/ТОРИ/ОРИ,. НЦГ собирают из лабораторий, тестирующих на COVID-19, подмножество образцов, отрицательных, а также положительных на SARS- CoV-2 для тестирования на грипп. Отобранные образцы должны быть репрезентативными и взяты от пациентов, соответствующих определениям случаев ГПЗ/ТОРИ/ОРИ. ! В зависимости от местной ситуации у НЦГ может появляться возможность получать и обрабатывать образцы из недозорных пунктов или лабораторий, тестирующих на COVID-19. При отборе недозорных образцов для тестирования на грипп и SARS-CoV-2 приоритет следует отдавать образцам, взятым у пациентов с симптомами, соответствующими определениям случаев ГПЗ/ОРИ/ТОРИ, и представляющих более широкую группу населения, обращающуюся за медицинской помощью. Эти данные следует надлежащим образом направлять в FluNet и/или региональные платформы. В качестве данных дозорного эпиднадзора следует представлять только данные из дозорных пунктов. Любые результаты тестирования образцов из недозорных источников (А) или из лабораторий, тестирующих на COVID-19 (В и С) следует представлять как недозорные данные. 100–150 образцов в неделю (оптимальный) Все дозорныеобразцы Комбинация дозорных и недозорных образцов Все недозорные образцы ЦЕЛЬ SARS-CoV-2 отрицательные – + SARS-CoV-2 положительные B A C СЦЕНАРИЙ 1 СЦЕНАРИЙ 2 СЦЕНАРИЙ 3 } Когда образцы взяты из недозорных источников, результаты тестирования на грипп и SARS-CoV-2, независимо от используемого определения случая, должны быть представлены как недозорные данные. Кроме того, при взятии образцов из недозорных источников существует более высокий потенциальный риск систематической ошибки отбора, по сравнению с образцами, полученными с дозорных пунктов. Рисунок 3. Источники образцов БОЛЬНИЦЫ/ АМБУЛАТОРНЫЕ УЧРЕЖДЕНИЯ (дозорные) Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво8 В целом, было показано, что образцы из верхних дыхательных путей подходят для молекулярного тестирования на грипп и SARS-CoV-2, особенно в течение первой недели после появления симптомов COVID-19. Предпочтительными типами образцов для выявления гриппа и SARS-CoV-2 остаются мазки из носоглотки и ротоглотки, помещенные в один и тот же флакон для сбора респираторных образцов или непосредственно в центрифужную пробирку, содержащую 2–3 мл вирусной транспортной среды (16–20). Хотя текущая рецензируемая литература указывает на то, что на более поздних стадиях течения COVID-19 оптимальными для выявления SARS-CoV-2 методом молекулярного тестирования являются образцы из нижних дыхательных путей (20), процедура взятия образцов, как правило, является инвазивной и может также, например при бронхоальвеолярном лаваже, генерировать аэрозоли, и ее выполнение сопряжено с трудностями (21–23). Во время сбора образцов требуется строгое соблюдение процедур профилактики инфекции и инфекционного контроля (ПИИК). В качестве альтернативных образцов для выявления SARS-CoV-2 были исследованы образцы слюны, ротовой жидкости и мокроты (24–27). Однако их диагностическая пригодность остается неопределенной, и необходимы дальнейшие исследования альтернативных стратегий взятия образцов. В настоящее время ВОЗ не рекомендует использовать слюну в качестве единственного типа образца для диагностики SARS-CoV-2 (20). До тех пор, пока не будет получена убедительная научная информация, альтернативные респираторные и иные образцы не следует использовать в плановом порядке для эпиднадзора за гриппом и SARS-CoV-2. Если рассматривается нестандартный метод взятия образцов, он должен пройти соответствующую процедуру валидации. В целях экономного использования реагентов для экстракции РНК и предотвращения роста рабочей нагрузки на персонал для тестирования на грипп следует использовать те же образцы, что были исследованы для выявления SARS-CoV-2, и наоборот (28). Хранение клинических образцов в дозорном пункте При невозможности немедленной доставки образцов из дозорных пунктов в лабораторию их можно хранить в холодильнике (4°C) в течение до 72 часов. Если необходимы более длительные сроки, образцы следует хранить замороженными при температуре –70°C или ниже. Примечание. НЕЛЬЗЯ хранить клинические образцы при температуре –20°C. По возможности образцы не следует многократно замораживать и оттаивать, поскольку это приводит к деградации вируса, снижению его обнаруживаемости и жизнеспособности для дальнейшего выделения/характеризации. Образцы, собранные из дозорных пунктов в рамках эпиднадзора, должны храниться в вирусной транспортной среде (ВТС), чтобы облегчить обмен образцами для последующей изоляции вируса. Для образцов, взятых в рамках дозорного эпиднадзора, не рекомендуется использовать инактивирующие буферы (например, буферы-консерванты РНК), за исключением случаев недоступности или ненадежности холодовой цепи. Транспортировка клинических образцов в лабораторию Транспортировка клинических образцов в лабораторию осуществляется в соответствии с национальными и международными правилами. ВОЗ рекомендует (29) перевозить клинические образцы, которые потенциально могут содержать вирусы сезонного гриппа человека или SARS-CoV-2, как биологический материал категории B, под кодом UN 3373. Обращение с клиническими образцами в лаборатории Помимо стандартных методов обращения с клиническими образцами, тестируемыми на грипп, необходимо соблюдать особые меры предосторожности при обращении с такими образцами в лаборатории (30), поскольку респираторные образцы могут также содержать SARS-CoV-2 и вирусы зоонозного гриппа. Вопросы культивирования вирусов гриппа более детально изложены в разделе настоящего документа, посвященном биобезопасности и биозащиты. Необходимо приложить усилия для подтверждения отсутствия вирусов SARS-CoV-2 и зоонозного гриппа в образцах, предназначенных для культивирования вируса гриппа. Выделение вируса и обработка образцов, содержащих вирусы SARS-CoV-2 и зоонозного гриппа, в настоящее время должны проводиться в лаборатории, оснащенной средствами изоляции с принудительной приточной вентиляцией и другими мерами контроля рисков, признанными целесообразными по результатам институциональной оценки риска (30, 31). Лабораторные методы выявления вируса гриппа и SARS-CoV-2 Всемирная организация здраВоохранения 9 Золотым стандартом для выявления вирусов гриппа и SARS-CoV-2 в лабораториях ГСЭГО является полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией в реальном времени (rОТ-ПЦР). ПЦР – это высокочувствительный и специфичный метод выявления патогенных микроорганизмов в клинических образцах (32–34). При обнаружении мутаций в критических участках нуклеиновой кислоты вирусов можно быстро адаптировать праймеры и зонды; необходимые высококачественные реагенты легко доступны из множества различных источников; процедура извлечения вирусных нуклеиновых кислот инактивирует вирусы в клинических образцах, что позволяет безопасно использовать их для других тестов. Для лабораторий ГСЭГО основным источником реагентов и наборов для ПЦР на грипп является Международный ресурс реагентов (IRR) (35), функционирующий при Сотрудничающем центре ВОЗ (CЦ) по эпиднадзору, эпидемиологии и борьбе с гриппом в Центрах Соединенных Штатов по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Быстрый обмен данными о последовательностях после появления SARS-CoV-2 позволил разработать подходящие праймеры и зонды для специфического выявления этого нового вируса. Предлагаемые протоколы молекулярного выявления SARS-CoV-2 опубликованы на веб-сайте ВОЗ (20). Мультиплексные анализы для идентификации более чем одного патогена в одной и той же реакции ПЦР позволяют более экономно использовать реагенты, расходные материалы и рабочее время лабораторного персонала. Форматы мультиплексной ПЦР для одновременного выявления вирусов гриппа А и В доступны уже в течение ряда лет, и для многих лабораторий ГСЭГО это основные подходы к эпиднадзору за гриппом. В 2020 г. СЦ ВОЗ по эпиднадзору, эпидемиологии и борьбе с гриппом в CDC разработал мультиплексный анализ rОТ-ПЦР на грипп и SARS-CoV-2 (Flu SC2) (36, 37) для одновременного выявления РНК вируса гриппа А, вируса гриппа В и SARS-CoV-2 в образцах из верхних и нижних дыхательных путей. Этот четверной (квадруплексный) тест rОТ-ПЦР для эпиднадзора за вирусами гриппа и SARS-CoV-2 могут бесплатно заказать лаборатории ГСЭГО, зарегистрированные в Международном ресурсе реагентов (IRR). Инструкции по применению мультиплексного анализа CDC Flu SC2 (38) и информация о последовательности для праймеров и зондов (39) находятся в открытом доступе для использования при разработке диагностического теста, основанного на дизайне CDC. В дополнение к мультиплексному анализу, разработанному CDC, доступны другие форматы тестов, включая несколько коммерческих тестов, которые были описаны в других источниках (40). Какой бы формат одинарного или мультиплексного теста ни использовался для эпиднадзора за гриппом и SARS-CoV-2, крайне важно обеспечить максимально высокую чувствительность и специфичность в отношении целевых патогенов. Кроме того, в каждый прогон теста должны быть включены хорошо охарактеризованные положительные и отрицательные контроли. Для оценки эффективности своей работы лаборатории должны регулярно участвовать в программах внешней оценки качества ГСЭГО, предоставляемых Глобальной программой ВОЗ по гриппу (GIP) и другими программами (например такими, как Контроль качества молекулярной диагностики или Программа обеспечения качества Королевской коллегии патологов Австралазии). Алгоритмы тестирования на грипп и SARS-CoV-2 Во условиях продолжающейся пандемии COVID-19 национальные органы власти многих стран привлекли лаборатории ГСЭГО к выполнению тестирования на SARS-CoV-2 для первичной клинической диагностики, национальной службы референс-лабораторий или в рамках вирусологического надзора. Для многих лабораторий это создало проблемы на техническом и программном уровне. Для удовлетворения потребности в эпиднадзоре как за гриппом, так и за COVID-19 необходима простая и однозначная стратегия: 1) обеспечить оптимальное количество и качество всех дозорных образцов, взятых от пациентов с ГПЗ/ОРИ и ТОРИ, и 2) тестировать эти образцы на оба патогена – вирусы гриппа и SARS-CoV-2. Одинарные ПЦР-тесты для выявления гриппа и SARS-CoV-2 в идеале должны проводиться параллельно, или можно использовать мультиплексные анализы на грипп и SARS-CoV-2, чтобы сократить потребность в реагентах, расходных материалах и затраты рабочего времени персонала. Однако следует понимать, что параллельное тестирование не всегда возможно. Приведенные ниже алгоритмы тестирования предназначены для двух альтернативных подходов к тестированию: первоочередное тестирование на грипп (рисунок 4A) или первоочередное Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво10 тестирование на SARS-CoV-2 (рисунок 4B). Решение об очередности должно приниматься на основе эпидемиологической ситуации по COVID-19, имеющихся ресурсов и соответствующих национальных рекомендаций. Алгоритмы тестирования позволяют отслеживать потенциальную совместную циркуляцию этих респираторных вирусов и выявлять случаи коинфекции SARS-CoV-2 и гриппа либо инфекции, обусловленной другими респираторными вирусами. Алгоритмы могут быть адаптированы с включением тестирования на другие респираторные вирусы, такие как БВРС-КоВ в странах с известным риском, особенно когда грипп и SARS-CoV-2 исключены. В некоторых случаях люди, инфицированные SARS- CoV-2, выделяют вирус или вирусную РНК в течение длительного времени. Поэтому результаты анализов следует интерпретировать с осторожностью и всегда сопоставлять с анамнестическими данными. Рисунок 4А. Алгоритмы тестирования, когда в первую очередь проводится тестирование на грипп Респираторный образец1 Мультиплексный тест Грипп A-B / SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 + Грипп A/B – SARS-CoV-2 + Грипп A/B + SARS-CoV-2 – Грипп A/B + Одинарный тест Грипп A/B Грипп – Тестировать на SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 – Определить подтип H1/H3 A/H1 + И/ИЛИ A/H3 + Определить линию Vic/Yam B/VIC + И/ИЛИ B/YAM + Грипп A2+ Грипп B2+ SARS-CoV-2 + A/H1 – А ТАКЖЕ A/H3 – 5 Определить подтип H5/H7/H9 A/H5+ И/ИЛИ A/H7+ И/ИЛИ  A/H9+ A/H5– И/ИЛИ A/H7– И/ИЛИ  A/H9– Направить подмножество в СЦ ВОЗ по гриппу3 И/ИЛИ секвенировать определенную долю образцов Секвенировать ИЛИ направить в референс-лабораторию ВОЗ по COVID-19 (по мере целесообразности) Направить данные в FluNet4 ВОЗ Загрузить данные о последовательности в GISAID ИЛИ в другую общедоступную базу данных SARS-CoV-2 – Грипп A/B – Отсеять ИЛИ тестировать на другие респираторные патогены Отсеять ИЛИ тестировать на другие респираторные патогены Немедленно отправить в СЦ ВОЗ6 по гриппу И/ИЛИ секвенировать А ТАКЖЕ соблюдать требования ММСП (2005 г.) в соответствии с национальными процедурами Направить данные в FluNet4 ВОЗ Загрузить данные о последовательности в GISAID ИЛИ в другую общедоступную базу данных 1 Образцы из пунктов дозорного эпиднадзора, соответствующие стандартным определениям случаев (ГПЗ/ОРИ/ТОРИ). Подходящие клинические образцы для выявления как вирусов гриппа, так и SARS-CoV-2: носоглоточный мазок, комбинация носоглоточного мазка и мазка из зева (ротоглоточного); приемлемая альтернатива: мазки из носа и из зева (ротоглотки). 2 Пунктирные линии означают, что образцы, положительные на грипп, при наличии необходимых ресурсов до направления в СЦ ВОЗ должны быть подтверждены как отрицательные на SARS-CoV-2. 3 Следуйте положениям Оперативного руководства по вопросам обмена вирусами сезонного гриппа с СЦ ВОЗ в рамках ГСЭГО (42). 4 Сводные результаты тестирования следует направлять в ВОЗ через глобальную базу данных FluNet или через региональные базы данных, связанные с FluNet. 5 Если вирус гриппа А не может быть отнесен к подтипу H1pdm09 или H3, но имеет (матричный) ген гриппа А, обнаруженный в концентрации, которая обычно допускает субтипирование (то есть с пороговым значением цикла ОТ-ПЦР в реальном времени (Ct) <30), то речь, возможно, идет о зоонозном гриппе. 6 Следуйте положениям Оперативного руководства по вопросам обмена вирусами гриппа, обладающими пандемическим потенциалом для человека (ВГППЧ), в рамках Механизма обеспечения готовности к пандемическому гриппу (ГПГ) (43)  ! Всемирная организация здраВоохранения 11 1 Образцы из пунктов дозорного эпиднадзора, соответствующие стандартным определениям случаев (ГПЗ/ОРИ/ТОРИ). Подходящие клинические образцы для выявления как вирусов гриппа, так и SARS-CoV-2: носоглоточный мазок, комбинация носоглоточного мазка и мазка из зева (ротоглоточного); приемлемая альтернатива: мазки из носа и из зева (ротоглотки). 2 Пунктирные линии означают, что образцы, положительные на грипп, при наличии необходимых ресурсов до направления в СЦ ВОЗ должны быть подтверждены как отрицательные на SARS-CoV-2. 3 Следуйте положениям Оперативного руководства по вопросам обмена вирусами сезонного гриппа с СЦ ВОЗ в рамках ГСЭГО (42). 4 Сводные результаты тестирования следует направлять в ВОЗ через глобальную базу данных FluNet или через региональные базы данных, связанные с FluNet. 5 Если вирус гриппа А не может быть отнесен к подтипу H1pdm09 или H3, но имеет (матричный) ген гриппа А, обнаруженный в концентрации, которая обычно допускает субтипирование (то есть с пороговым значением цикла ОТ-ПЦР в реальном времени (Ct) <30), то речь, возможно, идет о зоонозном гриппе. 6 Следуйте положениям Оперативного руководства по вопросам обмена вирусами гриппа, обладающими пандемическим потенциалом для человека (ВГППЧ), в рамках Механизма обеспечения готовности к пандемическому гриппу (ГПГ) (43)  ! Респираторный образец1 Мультиплексный тест Грипп A-B / SARS-CoV-2 SARS-CoV-2+ Грипп A/B– SARS-CoV-2+ Грипп A/B+ SARS-CoV-2– Грипп A/B+ Одинарный тест SARS-CoV-2 SARS-CoV-2+ Тестировать на SARS-CoV-2 Грипп B+Грипп A+ Грипп A-B– SARS-CoV-2– Подтип H5/H7/H9 A/H5 + И/ИЛИ A/H7+ И/ИЛИ  A/H9+ A/H5–  И/ИЛИ A/H7– И/ИЛИ  A/H9– Направить подмножество в СЦ ВОЗ по гриппу2 И/ИЛИ секвенировать определенную долю образцов Секвенировать ИЛИ направить в референс-лабораторию ВОЗ по COVID-19 (по мере целесообразности) Направить данные в FluNet3 ВОЗ Загрузить данные о последовательности в GISAID ИЛИ в другую общедоступную базу данных SARS-CoV-2– Грипп A/B– Отсеять ИЛИ тестировать на другие респираторные патогены Отсеять ИЛИ тестировать на другие респираторные патогены Немедленно отправить в СЦ ВОЗ5 по гриппу, А ТАКЖЕ секвенировать А ТАКЖЕ соблюдать требования ММСП (2005 г.) в соответствии с национальными процедурами Направить данные в FluNet3 Загрузить данные о последовательности в GISAID ИЛИ в другую общедоступную базу данных Определить подтип H1/H3 A/H1– И/ИЛИ A/H3–4 A/H1+ И/ИЛИ A/H3+ Определить линию Vic/Yam B/VIC+ И/ИЛИ B/YAM+ Отбор клинических образцов, положительных на грипп, и изолятов вирусов гриппа для направления в СЦ ВОЗ В связи с продолжающейся циркуляцией SARS-CoV-2 сотрудничающие центры ГСЭГО предпочитают получать из НЦГ и других лабораторий клинические образцы с положительным результатом тестирования на грипп, но с отрицательным результатом rОТ-ПЦР-тестирования на SARS-CoV-2 и изоляты вируса гриппа, полученные из таких образцов. Предлагается получать изоляты гриппа только из образцов, положительных на вирус гриппа и отрицательных на SARS CoV-2. Для образцов, положительных на SARS-CoV-2, которые нуждаются в лабораторном подтверждении, ВОЗ создала сеть референс-лабораторий по COVID-19 (41), обеспечивающих подтверждающее тестирование. Если лаборатория не может перед отправкой в СЦ ВОЗ ГСЭГО провести скрининг положительных образцов на грипп на предмет возможного наличия SARS-CoV-2 , в сопроводительной документации должно быть указано, что образцы НЕ БЫЛИ проверены на SARS-CoV-2, что также следует отметить в соответствующих электронных письмах в СЦ ВОЗ, получающий образцы. Своевременный обмен изолятами гриппа или клиническими образцами, положительными на грипп, имеет решающее значение для функционирования ГСЭГО. Следуйте положениям Оперативного руководства по вопросам обмена вирусами сезонного гриппа с СЦ ВОЗ в рамках ГСЭГО (42). Выберите подмножество недавно собранных вирусов или образцов, представляющих циркулирующие в настоящее время подтипы вирусов гриппа А и линии вирусов гриппа В. Рисунок 4B. Алгоритмы тестирования, когда в первую очередь проводится тестирование на SARS-CoV-2 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво12 Если вирус гриппа А не может быть отнесен к подтипу H1pdm09 или H3, но имеет (матричный) ген гриппа А, обнаруженный в концентрации, которая обычно допускает субтипирование (то есть с пороговым значением цикла ОТ-ПЦР в реальном времени (Ct) <30), то речь, возможно, идет о зоонозном гриппе. В этом случае немедленно уведомите CC ВОЗ и отправьте образцы как можно скорее (43). Лабораториям ГСЭГО необходимо напомнить, что отбор вирусов для включения в вакцины против гриппа зависит от наличия вирусных изолятов, и им рекомендуется продолжать отправлять изоляты гриппа и/или оригинальные клинические образцы в СЦ ВОЗ для культивирования и полной характеризации вирусов гриппа. Биобезопасность и биозащита Диагноз респираторной вирусной инфекции редко может быть установлен только на основании клинических симптомов. Пациенты с ГПЗ/ОРИ или ТОРИ могут быть инфицированы вирусом гриппа, SARS-CoV-2, одним из многих других респираторных вирусов, бактериями, грибками или одновременно двумя и более патогенами. Медицинские работники подвергаются высокому риску заражения в клинических условиях. Особенно высокому риску подвергаются врачи, медицинские сестры и другие работники, которые взаимодействуют с пациентами с подозрением на грипп или COVID-19. Медицинские работники этой категории и сотрудники лабораторий, работающие с клиническими образцами, взятыми у таких пациентов, должны проходить соответствующую учебную подготовку и пользоваться надлежащими средствами индивидуальной защиты (СИЗ) на основе тщательной оценки риска. Каждый год медицинским работникам следует рекомендовать прививаться против сезонного гриппа и, при наличии соответствующей вакцины, против COVID-19. Медицинские и лабораторные работники при появлении респираторных симптомов должны быть немедленно протестированы на грипп и SARS-CoV-2. Методы обеспечения биобезопасности, рекомендуемые в отношении изоляции вирусов сезонного или зоонозного гриппа, описаны в Руководстве ВОЗ по лабораторной диагностике и вирусологическому надзору за гриппом (17). Методы обеспечения биобезопасности и руководящие принципы обращения с инфекционным материалом SARS-CoV-2 описаны в публикации ВОЗ «Практическое руководство по биологической безопасности в лабораторных условиях в связи с коронавирусной инфекцией (COVID-19): временные рекомендации, 28 января 2021 г.» (30). На каждом этапе работы, начиная со сбора клинических образцов и до транспортировки в лабораторию и проведения всех лабораторных процедур, необходимо проводить тщательную оценку рисков. Все работники лаборатории должны быть надлежащим образом обучены использованию средств индивидуальной защиты и необходимым процедурам обеспечения безопасности (17, 30, 31). Маловероятно, что SARS-CoV-2 будет реплицироваться в культуре клеток или на курином эмбрионе, которые обычно используются для выделения вирусов гриппа, хотя такую возможность полностью исключить нельзя (44). Однако лаборатории, пытающиеся выделить вирус из клинических образцов, положительных на A(H1)pdm09, A(H3) или B, должны сначала подтвердить, что образцы являются отрицательными на SARS-CoV-2. При попытке культивирования SARS-CoV-2 необходимо соблюдать повышенные меры контроля биологических рисков (аналогичные BSL-3). При отборе образцов для культивирования можно применять подход «вначале определить последовательность», который будет особенно полезен при коинфекции гриппа и SARS-CoV-2, когда культивирование в условиях BSL-3 может быть ограничено образцами, которые потребовали дальнейшего исследования. Все клинические образцы считаются потенциально инфекционными, пока не будет доказано обратное. Генетическая характеризация В данном разделе приведены практические рекомендации для лабораторий ГСЭГО (45) по вопросам геномного секвенирования материалов, ПЦР-положительных на грипп и SARS-CoV-2, полученных в рамках дозорного эпиднадзора. Рассмотренные темы включают отбор образцов для секвенирования, количество вирусов, подлежащих секвенированию, метаданные и своевременность обмена данными о генетических последовательностях (ДГП), а также возможности для получения технической поддержки. Всемирная организация здраВоохранения 13 Цель состоит в том, чтобы ГСЭГО и другие соответствующие национальные лаборатории внесли свой вклад в наращивание массива фактических данных, необходимых для эффективного реагирования на пандемию COVID-19, путем решения следующих задач: улучшить географическую и демографическую репрезентативность и своевременность данных о генетических последовательностях вирусов гриппа и SARS-CoV-2 в общедоступных базах данных, таких как Глобальная инициатива по обмену всеми данными о гриппе (GISAID) (46); отслеживать тенденции и относительную распространенность существующих и вновь появляющихся циркулирующих генетических вариантов (клад) по результатам тестирования образцов из дозорных пунктов. Для решения этих задач лаборатории должны стремиться к проведению генетической характеризации не менее 10% образцов, положительных на грипп и SARS-CoV-2, полученных из дозорных источников, путем выполнения секвенирования всего генома или только гена гемагглютинина (HA) вируса гриппа и спайкового (S) гена вируса SARS-CoV-2. Лаборатории, где возможности для секвенирования ограниченны или отсутствуют, должны по возможности своевременно и регулярно направлять образцы, положительные на грипп и SARS-CoV-2, соответственно в СЦ ВОЗ по справочной информации и исследованиям по гриппу или в референс-лаборатории ВОЗ по COVID-19 для генетической характеризации и дальнейшего анализа (47, 48). Операционные соображения для лабораторий ГСЭГО с имеющимися возможностями для секвенирования Отбор образцов в странах, осуществляющих дозорный эпиднадзор за ГПЗ/ОРИ/ТОРИ В целом образцы с пороговым значением цикла rОT-ПЦР (Ct) ≤25 гена ORF SARS-CoV-2 или гена HA вируса гриппа, вероятно, позволят генерировать высококачественные последовательности всего генома. Образцы со значениями Ct выше 30 могут не обеспечивать получение последовательности всего генома; однако эти образцы можно секвенировать для определения как минимум подтипа/линии вирусов гриппа и линии/варианта SARS-CoV-2. В ситуации, когда лаборатории не проводят геномное секвенирование всех образцов, ПЦР-положительных на грипп или SARS-CoV-2, при отборе следует уделять приоритетное внимание качеству образцов и репрезентативности пациентов, как это описано ниже. Отбор дозорных образцов, ПЦР-положительных на грипп и SARS-CoV-2, должен обеспечивать репрезентативность по следующим параметрам: различные возрастные группы (например, от 0 до <2 лет, от 2 до <5 лет, от 5 до <15 лет, от 15 до <50 лет, от 50 до <65 лет и ≥65 лет); различные территории (дозорные пункты) внутри страны; различные точки во времени; пациенты с различными формами течения заболевания при сохранении соответствия принятым определениям случаев ГПЗ/ОРИ или ТОРИ; клинически значимые случаи по результатам дозорного эпиднадзора (например, летальные случаи, вакцинированные лица, пациенты с ослабленным иммунитетом, пациенты, получающие лечение, например противовирусные препараты, плазменную терапию или моноклональные антитела), случаи реинфекции. Отбор образцов в странах, не осуществляющих дозорный эпиднадзор за ГПЗ/ОРИ/ТОРИ Отбор образцов следует осуществлять, следуя положениям главы 6.1 руководства ВОЗ «Genomic sequencing of SARS-CoV-2: a guide to implementation for maximum impact on public health» [Геномное секвенирование SARS-CoV-2: руководство по внедрению для максимального воздействия на общественное здравоохранение] (49). Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво14 Количество вирусов, подлежащих секвенированию Для стран, собирающих 150 или менее образцов в неделю в рамках систем дозорного эпиднадзора за ГПЗ/ОРИ/ТОРИ: Š Везде, где позволяют ресурсы, лаборатории должны предусматривать геномное секвенирование всех дозорных образцов, ПЦР-положительных на грипп или SARS-CoV-2 со значением rОT-ПЦР Ct ≤30. Š В противном случае старайтесь еженедельно секвенировать не менее 15 таких образцов. Если имеется недостаточное количество высококачественных образцов, которые могут быть отобраны из систем дозорного эпиднадзора, можно рассмотреть возможность рандомизированного отбора образцов из источников, не связанных с дозорным эпиднадзором. Для стран, собирающих более 150 образцов в неделю в рамках систем дозорного эпиднадзора за ГПЗ/ОРИ/ТОРИ: Š В зависимости от наличия ресурсов предусмотрите секвенирование всех или подмножества (в идеале ≥10%), но не менее 15 образцов, ПЦР положительных на грипп или SARS-CoV-2 со значением rОT-ПЦР Ct ≤30, еженедельно. Операционные соображения для лабораторий ГСЭГО с отсутствием возможностей для секвенирования Одна из важнейших функций НЦГ в рамках ГСЭГО – своевременное и регулярное направление подмножества репрезентативных образцов, положительных на вирусы гриппа или изолятов таких вирусов в СЦ ВОЗ по справочной информации и исследованиям по гриппу. Этот механизм позволяет оперативно извлекать необходимые данные о вирусах, чтобы их можно было в полной мере использовать при осуществляемой каждые полгода разработке рекомендаций по составу вакцин. НЦГ/НЛГ должны следовать положениям Оперативного руководства по вопросам обмена вирусами сезонного гриппа с СЦ ВОЗ в рамках ГСЭГО (42). Когда НЦГ и референс-лаборатории H5 обнаруживают вирус гриппа A с неопределяемым подтипом, вирус H5, H6, H7, H9, H10 или другой несезонный вирус гриппа, включая варианты вирусов H1 и H3 (50), они должны направить положительные клинические образцы и/или изоляты в СЦ ВОЗ в соответствии с положениями Оперативного руководства по вопросам обмена вирусами гриппа, обладающими пандемическим потенциалом для человека (ВГППЧ), в рамках Механизма обеспечения готовности к пандемическому гриппу (ГПГ) (43). Лабораториям ГСЭГО следует рассмотреть возможность направления определенного числа образцов, ПЦР-положительных на SARS-CoV-2 со значением Ct ≤30 и отражающих описанную выше репрезентативность, для геномного секвенирования в референс-лаборатории ВОЗ по COVID-19 (41) после заключения с ними соответствующего соглашения. Для стран, осуществляющих дозорный эпиднадзор за ГПЗ/ОРИ/ТОРИ: рассмотрите возможность еженедельного направления на геномное секвенирование всех или подмножества, но в идеале не менее 15 дозорных образцов, ПЦР-положительных на SARS CoV-2, включая все клинически значимые случаи со значением Ct ≤30. Для стран, не осуществляющих дозорный эпиднадзор за ГПЗ/ОРИ/ТОРИ, стратегия геномного секвенирования должна соответствовать рекомендациям руководства ВОЗ Genomic sequencing of SARS-CoV-2: a guide to implementation for maximum impact on public health [Геномное секвенирование SARS-CoV-2: руководство по внедрению для максимального воздействия на общественное здравоохранение] (опубликовано 8 января 2021 г.) (49). Отправку образцов в СЦ ВОЗ по справочной информации и исследованиям по гриппу или в референс- лаборатории ВОЗ по COVID-19 можно ускорить с помощью механизма доставки ВОЗ (51, 52). Странам, планирующим создать возможности для геномного секвенирования (51, 53, 54), рекомендуется обеспечить наращивание потенциала в своих НЦГ, которые затем смогут удовлетворить текущие потребности в отношении SARS-CoV-2 и других респираторных вирусов, имеющих важное значение в контексте общественного здравоохранения, таких как вирусы гриппa и РСВ. Всемирная организация здраВоохранения 15 При отборе образцов выберите подмножество со следующими признаками: различные возрастные группы различные локации различные точки во времени различные уровни клинической тяжести клинически значимые случаи по результатам дозорного эпиднадзора (летальные случаи, вакцинированные лица, пациенты с ослабленным иммунитетом, пациенты, получающие лечение, например противовирусные препараты, плазменную терапию или моноклональные антитела и др.), а также случаи реинфекции. Текущий дозорный эпиднадзор за ГПЗ/ОРИ/ТОРИ? Еженедельный сбор 150 или меньше образцов, ПЦР-положительных на SARS- CoV-2 из систем дозорного эпиднадзора? Имеются ли достаточные ресурсы для геномного секвенирования всех ПЦР- положительных дозорных образцов SARS- CoV-2 со значением ОТ-ПЦР Ct ≤30? Отбор образцов следует осуществлять, следуя положениям главы 6.1 руководства ВОЗ «Genomic sequencing of SARS-CoV-2: a guide to implementation for maximum impact on public health [Геномное секвенирование SARS-CoV-2: руководство по внедрению для максимального воздействия на общественное здравоохранение] (9) В зависимости от наличия ресурсов предусмотрите еженедельное секвенирование всех или подмножества образцов (в идеале ≥10%), но не менее 15, ПЦР-положительных на SARS-CoV-2 со значением rОT-ПЦР Ct ≤30 Имеется ли для секвенирования еженедельно не менее 15 дозорных образцов, ПЦР-положительных на SARS-CoV-2? Секвенируйте все дозорные образцы* Если позволяют ресурсы, секвенируйте все имеющиеся дозорные образцы Отберите подмножество образцов из недозорных источников в целях достижения целевого ориентира Как можно более оперативно и регулярно (например, в виде еженедельных партий) загружайте в GISAID или в другую общедоступную базу данные секвенирования ДА НЕТ НЕТ НЕТ НЕТ ДА ДА ДА * При отсутствии возможностей для секвенирования используйте Посылочный фонд ВОЗ (Shipping Fund Project) для отправления образцов в референс-лабораторию ВОЗ по COVID-19. Метаданные, сопровождающие геномные последовательности Метаданные необходимы для обеспечения оптимального использования ДГП. По мере возможности, лаборатории должны включать метаданные при представлении или публикации ДГП, включая дату, место и стратегию отбора образцов (дозорные/недозорные); возраст, пол и клинический статус пациента; другую информацию, касающуюся вспышки / клинического ведения / контекста вакцинации. В таблице 3 перечислены метаданные, которые должны быть приведены при направлении данных о последовательностях в GISIAD. Представление данных о генетических последовательностях SARS-CoV-2 ! Рисунок 5. Отбор образцов в рамках эпиднадзора для геномного секвенирования SARS-CoV-2 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво16 Таблица 3. Метаданные, которые должны быть приведены при загрузке данных о последовательностях SARS-CoV-2 в GISIAD (46) МЕТАДАННЫЕ GISAID ПРИМЕЧАНИЯ СВЕДЕНИЯ О ВИРУСЕ НАЗВАНИЕ ВИРУСА Формат: hCOV-19/Country/Sample Identifier/2021 ИДЕНТИФИКАТОР ВВОДА Поступает из GISAID после загрузки данных ТИП По умолчанию: betacoronavirus ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАССАЖА Пример: оригинал, Vero СВЕДЕНИЯ ОБ ОБРАЗЦЕ ДАТА ВЗЯТИЯ МЕСТО Формат: континент / страна или территория / регион ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О МЕСТЕ Например: история поездок, по месту жительства, круизный лайнер и др. ХОЗЯИН Например: человек, окружающая среда и др. ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ХОЗЯИНЕ Например: сопутствующие нарушения здоровья и др. СВЕДЕНИЯ О ВСПЫШКЕ Например: дата, место, кластер СТРАТЕГИЯ ВЗЯТИЯ ОБРАЗЦОВ* Варианты: базовый эпиднадзор, активный эпиднадзор, клиническое испытание, расследование вспышки, научное исследование – конкретная группа населения, взятие образцов от одного и того же пациента через промежутки времени, дозорный эпиднадзор за (ГПЗ, ОРИ, ТОРИ, другие), исследование сточных вод, другое ПОЛ ВОЗРАСТ ПАЦИЕНТА СОСТОЯНИЕ ПАЦИЕНТА Варианты: госпитализирован, выписан из стационара, жив, умер, неизвестно ТИП ОБРАЗЦА Варианты: альвеолярный лаваж, кровь, мазок из клоаки (птицы), фекалии, мазок со средней носовой раковины, ротоглоточный мазок, сточные воды, трахеальный мазок, моча, другое ДАТА ПОСЛЕДНЕЙ ВАКЦИНАЦИИ ЛЕЧЕНИЕ Названия препаратов и дозировка ТЕХНОЛОГИЯ СЕКВЕНИРОВАНИЯ Например: Illumina, MiSeq, Sanger, Nanopore MinION, Ion Torrent и др. МЕТОД СБОРКИ Например: CLC Genomics Workbench 12, Geneious 10.2.4, SPAdes/MEGAHIT v1.2.9, UGENE v 33 и др. ОХВАТ Например: 70x, 1000x, 10000x (в среднем) Всемирная организация здраВоохранения 17 Таблица 3. Метаданные, которые должны быть приведены при загрузке данных о последовательностях SARS-CoV-2 в GISIAD (46) * Лаборатории ГСЭГО в дополнение к обязательным переменным должны указывать сведения по параметру стратегий отбора образцов. Своевременность предоставления ДГП через существующие платформы обмена последовательностями ВОЗ рекомендует лабораториям ГСЭГО своевременно секвенировать образцы, положительные на грипп и SARS-CoV-2, и направлять ДГП с сопутствующими метаданными через общедоступные базы данных, такие как EpiFlu и EpiCoV, являющиеся частью GISAID (46). Ввод ДГП в базы данных необходимо осуществлять как можно более оперативно и регулярно (рассмотрите возможность загрузки партий еженедельно или раз в две недели) и в соответствии с национальными руководящими принципами. МЕТАДАННЫЕ GISAID ПРИМЕЧАНИЯ СВЕДЕНИЯ ОБ УЧРЕЖДЕНИИ ЛАБОРАТОРИЯ-ИСТОЧНИК Там где был впервые исследован клинический образец или получен вирусный изолят АДРЕС ЛАБОРАТОРИЯ-ИСТОЧНИК ИДЕНТИФИКАТОР ОБРАЗЦА, ПРИСВОЕННЫЙ ЛАБОРАТОРИЕЙ-ИСТОЧНИКОМ ЛАБОРАТОРИЯ-ОТПРАВИТЕЛЬ Где были получены и отправлены в GISAID данные о геномной последовательности АДРЕС ЛАБОРАТОРИИ-ОТПРАВИТЕЛЯ ИДЕНТИФИКАТОР ОБРАЗЦА, ПРИСВОЕННЫЙ ЛАБОРАТОРИЕЙ-ОТПРАВИТЕЛЕМ АВТОРЫ СВЕДЕНИЯ ОБ ОТПРАВИТЕЛЕ ОТПРАВИТЕЛЬ По умолчанию: имя сотрудника, осуществившего вход в систему GISAID ДАТА ОТПРАВКИ По умолчанию: дата загрузки данных АДРЕС ОТПРАВИТЕЛЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ВАРИАНТЫ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ По умолчанию: оповестите меня о ВСЕХ ВЫЯВЛЕННЫХ СДВИГАХ РАМКИ СЧИТЫВАНИЯ в представленном материале для повторного подтверждения затронутых последовательностей. Другие варианты ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ Загрузите последовательность в формате FASTA Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво18 Техническая поддержка и другая практическая информация Сотрудничающие центры ВОЗ по справочной информации и исследованиям в области гриппа и головные контрольные лаборатории (ГКЛ) оказывают техническую поддержку НЦГ/НЛГ по вопросам выполнения геномного секвенирования вирусов гриппа. Референс-лаборатории ВОЗ по COVID-19 (41) оказывают техническую поддержку странам по вопросам осуществления геномного секвенирования SARS-CоV-2. Глобальная программа ВОЗ по гриппу (55) координирует работу ГСЭГО. С другой практической информацией можно ознакомиться, посетив раздел веб-сайта ВОЗ, посвященный COVID-19 (56). Представление и анализ данных Приоритетное значение для формирования отчетных сведений и анализа данных на всех уровнях должны иметь сбор и своевременное представление данных по знаменателю в расчетных формулах (общее число протестированных образцов или общее число образцов, отрицательных по каждому из вирусов, о которых сообщается отдельно) для образцов, собираемых в рамках дозорного эпиднадзора. Странам следует создать системы для взаимоувязки данных эпидемиологического и вирусологического эпиднадзора. Сбор данных Минимальный набор данных для интегрированного дозорного эпиднадзора за гриппом и SARS CoV- 2 приведен в приложении 1. Дополнительные переменные могут быть включены в формы отчетности по индивидуальным случаям, используемые в дозорных пунктах, в зависимости от поставленных задач эпиднадзора, таких как оценка бремени гриппа (57) или оценка эффективности вакцины против COVID-19 (58). При принятии решения об изменении формы отчетности о случаях в пункте дозорного эпиднадзора преимущества добавления новых переменных или данных для сбора должны быть сбалансированы с потенциально увеличенной нагрузкой на персонал. Система сбора данных должна быть направлена на удовлетворение информационных потребностей руководителей, принимающих решения в области общественного здравоохранения, общественности и медицинских работников. По возможности следует избегать дублирования усилий (например, использования многочисленных форм отчетности о случаях и баз данных), добавляя в форму отчетности о случаях и в форму направления образца переменную, указывающую определение случая COVID-19 или ГПЗ/ОРИ/ТОРИ, так чтобы использовалась одна форма для указания, какой тест следует выполнить, и для дезагрегации по определениям случая. Сбор информации о том, какие определения случаев отражают состояние пациента, также полезен для проведения ретроспективного анализа. Если используется одна форма отчетности о случаях заболевания, убедитесь, что включены все переменные, необходимые для еженедельных сводных отчетов по эпиднадзору за COVID-19 на глобальном уровне. Представление и анализ данных на национальном уровне Своевременный и регулярный анализ и представление национальных данных дозорного эпиднадзора дают необходимую информацию для директивных органов и медицинских работников, а также способствуют повышению качества данных и согласованности отчетности, поступающей из дозорных пунктов. По мере возможности, такие отчеты должны размещаться в открытом доступе на веб-сайте национальной системы эпиднадзора и доводиться до сведения дозорных учреждений по принципу обратной связи. Отчеты должны включать краткие выводы, по возможности иллюстрируемые графиками. Для облегчения сбора и анализа данных на национальном уровне страны могут рассмотреть возможность создания или укрепления электронных платформ, связывающих эпидемиологические и вирусологические данные с системами дозорного и недозорного эпиднадзора и открытых для заинтересованных сторон. Должны быть внедрены процедуры регулярного представления результатов анализа координаторам по надзору за респираторными инфекциями, а также алгоритмы действий, которые необходимо предпринять при обнаружении SARS-CoV-2 или нового вируса гриппа в дозорном образце (рис. 6). Эту информацию следует доводить до сведения работников первичной медико-санитарной помощи, национальной целевой группы по COVID-19 и других органов, ответственных за изоляцию, отслеживание контактов или другие действия в области общественного здравоохранения. Всемирная организация здраВоохранения 19 Рисунок 6. Представление отчетных данных Национальный центр по гриппу (НЦГ) КОМПЛЕКСНЫЕ ДАННЫЕ ТЕСТИРОВАНИЯ НА SARS-COV-2 И ГРИПП Региональная или глобальная платформа (FluNet и FluID) МЗ Лаборатория, тестирующая на COVID ДАННЫЕ по SARS-CoV-2 ДА НН Ы Е п о S AR S- Co V- 2 ДАННЫЕ по ГРИППУ ДАННЫ Е по ГРИППУ Национальная целевая группа по COVID-19 РЕЗУЛЬТАТЫ по SARS-CoV-2 Представление данных на региональный и глобальный уровни Подача глобальной/региональной отчетности по гриппу и SARS-CoV-2 в систему FluMART напрямую либо через региональные платформы ВОЗ имеет большое значение для мониторинга тенденций в области гриппа и COVID-19 и сравнения их с другими респираторными заболеваниями. FluMART (59), глобальная платформа отчетности о данных, на которой размещены наборы данных FluNet и FluID, позволяет загружать любые пользовательские файлы данных в их собственном формате и преобразовывать их в стандартизированные данные. FluNet и FluID были настроены для сбора данных о COVID-19, получаемых в рамках дозорного эпиднадзора. Результаты анализа представленной в систему FluMART отчетности по интегрированному эпиднадзору за гриппом и данных эпиднадзора за SARS- CoV-2 доступны на веб-сайте ВОЗ (Интегрированная информационная панель мониторинга по гриппу и SARS-CoV-2). На панели представлены графики, объединяющие данные на глобальном уровне или по регионам ВОЗ, а также отдельно для дозорных и недозорных источников. Интерпретация эпидемических и сезонных тенденций заболеваемости требует представления данных со стабильного числа дозорных пунктов, которые используют стандартные определения случаев и процедуры отбора образцов. Поэтому странам при направлении отчетных данных в систему FluMART или региональные платформы следует разделять результаты вирусологических тестов по месту взятия образцов, то есть полученных из дозорных и недозорных источников. При подаче лабораторных данных из пунктов дозорного эпиднадзора необходимо использовать стандартные определения случаев заболевания и стратегии отбора образцов. Результаты лабораторного тестирования образцов, взятых без формирования выборки и без использования стандартных определений случаев (например ГПЗ/ОРИ/ТОРИ) – в условиях вспышек респираторных заболеваний, для клинической диагностики, в процессе лечения, или в рамках скрининга лиц с отсутствием клинических проявлений – следует сообщать как данные, не относящиеся к дозорному эпиднадзору. Если дозорные пункты были добавлены временно, данные с этих пунктов также должны быть представлены как данные, не относящиеся к дозорному эпиднадзору, даже если применяются определения случаев ГПЗ/ОРИ/ТОРИ. Недозорные данные могут быть смещены в сторону отражения вирусной активности в определенных группах населения, отличных от населения в целом, и их трудно сопоставлять с ретроспективными тенденциями. Данные из образцов, собранных в рамках сплошного тестирования на SARS-CoV-2 и не являющихся частью рутинного дозорного или недозорного эпиднадзора за гриппом, не обязательно вносить в FluMART. Требования к отчетности для сплошного эпиднадзора за SARS-CoV-2 можно найти в руководстве ВОЗ Эпидемиологический надзор за COVID-19 (4). Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво20 Какие данные необходимо представлять Результаты тестирования на грипп: продолжайте оперативно представлять на региональный и глобальный уровни еженедельные сводные данные эпиднадзора за гриппом. Эти сведения должны как минимум включать число образцов, обработанных для тестирования на грипп, число образцов, положительных на грипп, и общее число протестированных образцов и/или образцов с отрицательным результатом тестирования. В идеале данные следует представлять отдельно для образцов из дозорных и недозорных источников. Результаты тестирования на COVID-19: странам предлагается сообщать сводные результаты по COVID-19 в том же формате и с той же периодичностью (еженедельно), как и в отношении эпиднадзора за гриппом. Вирусологические данные (такие как число образцов с положительным и отрицательным результатом тестирования на SARS-CoV-2), полученные в рамках действующих систем дозорного и недозорного или синдромного эпиднадзора, следует еженедельно представлять на региональный и глобальный уровни. Так же, как и в отношении гриппа, эти данные в идеале должны представляться отдельно для образцов из дозорных и недозорных источников. Случаи коинфекции гриппа и SARS-CoV-2: система FluMART позволяет ввод данных об обнаружении случаев коинфекции, вызванной SARS-CoV-2 и вирусами гриппа или другими респираторными вирусами. Если отчетные данные загружают в формате Excel, изменения в стандартном шаблоне отчетности дают возможность сообщать о еженедельном числе случаев коинфекции по комбинации обнаруженных вирусов (например, число выявленных случаев коинфекции гриппа А / SARS-CoV-2 или гриппа B / SARS-CoV-2). Для получения дополнительных инструкций по вводу данных о коинфекциях обращайтесь по адресу flumart@who.int или к координатору в региональном бюро ВОЗ. Данные синдромного эпиднадзора: продолжайте представлять данные о ГПЗ и ТОРИ в разбивке по возрасту и, по возможности, по типу вируса гриппа и статусу тестирования на SARS-CoV-2 со знаменателями. Там, где это предусмотрено, следует также сообщать данные по ОРИ или пневмонии. Порядок подачи отчетных сведений Для стран, загружающих данные непосредственно в FluMART: свяжитесь с flumart@who.int в целях получения инструкций по изменению шаблона рутинной отчетности по гриппу для включения данных о COVID-19 и в отношении процедуры загрузки. Для стран, направляющих данные эпиднадзора за гриппом и COVID-19 в региональные платформы: используйте существующие механизмы и обращайтесь за поддержкой к координаторам ВОЗ. Включайте flumart@who.int в перечень адресатов всех сообщений. Когда направлять отчетные данные Регулярное и своевременное представление данных о гриппе и COVID-19 должно продолжаться еженедельно до тех пор, пока продолжается эпиднадзор за гриппом (в идеале круглый год). Специальные требования в отношении SARS-CoV-2 изложены в руководстве ВОЗ Эпидемиологический надзор за COVID-19 (4). Срок подачи сведений в глобальные платформы – к четвергу недели, следующей за отчетной. Сроки представления отчетности в региональные платформы могут быть иными. Более подробная информация о составе и порядке подачи отчетных сведений приведена в приложении 2. Всемирная организация здраВоохранения 21 Мониторинг и оценка систем дозорного эпиднадзора Мониторинг – это непрерывный анализ данных, вводимых в систему, а оценка представляет собой более комплексный процесс, при котором все части системы эпиднадзора тщательно изучаются и проверяются на предмет эффективности функционирования (8). Мониторинг должен охватывать такие параметры, как качество данных, их полнота и последовательность отчетности. Применение инструментов мониторинга не должно создавать чрезмерную нагрузку для группы эпиднадзора; мониторинг следует осуществлять с опорой на имеющиеся информационные системы и базы данных по эпиднадзору. В таблице 4 обобщены характеристики мониторинга и оценки в контексте данного руководства. Таблица 4. Характеристики мониторинга и оценки Конкретные оперативные соображения, касающиеся мониторинга и оценки систем эпиднадзора, в частности за гриппом, подробно изложены в изданных методических пособиях и протоколах (8, 60–62). Настоящее руководство включает дополнительные соображения по таким вопросам, как мониторинг и оценка в контексте пандемии COVID-19, интеграция эпиднадзора за SARS-CoV-2 в существующие системы и расширение систем дозорного эпиднадзора для решения задач, изложенных ранее в данном руководстве (см. также приложение 3). Что Каким образом Когда Мониторинг Текущий анализ данных на предмет полноты, своевременности и наличия отклонений или неожиданных признаков должен проводиться на всех уровнях системы эпиднадзора. Оценка функционирования системы эпиднадзора в течение сезона или конкретного периода и выявление сбоев, которые необходимо устранить. Разработка плана и целевых показателей мониторинга до старта программы эпиднадзора, а затем проведение еженедельно или раз в две недели проверки на предмет своевременности, полноты и качества данных. Оценка Все компоненты системы эпиднадзора (включая все дозорные пункты) проверяются на предмет эффективности в решении поставленных задач. Важнейшие области оценки на уровне дозорного пункта включают следующее: отбор случаев, используемые определения, взятие, хранение и транспортировка образцов; средства индивидуальной защиты и методы взятия мазков; отчетность, управление, анализ и качество данных. Оценка функционирования системы эпиднадзора, выявление сбоев, адаптация; анализ СОПов и показателей внедрения на всех уровнях; оценка потребностей в обучении; проверка отклонений от операционных процедур. Регулярный, по мере наличия времени и ресурсов, обзор изменений, внесенных в систему. Во время пандемии COVID-19 или других эпидемических вспышек для оценки резервных возможностей и протоколов возможно потребуется более частое проведение оценки. В условиях вспышек предпочтительнее проводить ускоренную оценку для выявления ближайших возможностей и краткосрочных сбоев. Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво22 Для координации национальных мер реагирования на пандемию COVID-19 многие страны создали группы по управлению инцидентами (ГУИ). В состав ГУИ должен входить назначенный координатор по эпиднадзору за респираторными инфекциями, который обеспечивает связь с программами рутинного эпиднадзора за респираторными заболеваниями. Информация из этих программ должна служить основой для оценки риска острых респираторных инфекций в стране. Рутинный дозорный эпиднадзор должен служить одним из многих важных источников информации для анализа и оценки ситуации и руководства мерами профилактики и борьбы с COVID-19, гриппом и любыми другими респираторными инфекциями. Данные дозорного эпиднадзора следует продолжать сопоставлять с другими источниками данных (например, такими, как эпиднадзор на основе событий, недозорный эпиднадзор, эпиднадзор за смертностью) и использовать в оценке степени тяжести пандемического гриппа (ОСТПГ) (63) и в специальных исследованиях по гриппу (IPSS) (64), признавая, что изменения в стандартах эпиднадзора могут изменить исходные данные и интерпретации. Оценка и коммуникация рисков Оценка рисков в отношении SARS-CoV-2 теперь интегрирована в публикуемые каждые две недели отчеты по оценке рисков гриппа (см. Influenza updates [Выпуски обновленной информации по гриппу]). Эпидемиологические обновления по COVID-19 еженедельно публикуются в разделе сайта ВОЗ COVID-19 Situation Reports [Отчеты о ситуации по COVID-19]. Имеются различные инструменты и учебные курсы для оценки тяжести сезонного и пандемического гриппа (ОСТПГ) (см. PISA). Одностороннее информирование о рисках, даже основанное на фактических данных, неэффективно. Создание и поддержание атмосферы доверия требует участия сообщества и социальной мобилизации. В рамках реагирования на потенциальную угрозу сезонного и пандемического гриппа и COVID-19 всем странам следует развивать основные возможности в области коммуникации рисков, включая вовлечение общества и социальную мобилизацию. Учебные курсы по коммуникации рисков, связанных с гриппом, доступны по адресу OpenWHO.org. Крайне важно знать, когда сообщать о риске и кого предупреждать и информировать. Не менее важно адаптировать материал для целевой аудитории и в ходе коммуникации демонстрировать участие и сопереживание. Политика Необходимо информировать руководителей, определяющих политику, о сфере охвата, задачах, сильных сторонах и ограничениях систем дозорного эпиднадзора и их дополнительной ценности. Формирование политики в этой области должно опираться на существующие взаимоотношения и межсекторальные связи. При этом странам следует оценивать степень надежности и ограничения данных дозорного эпиднадзора и делать взвешенные выводы. Информацию, собираемую из различных систем эпиднадзора, необходимо использовать при принятии решений в сфере общественного здравоохранения в отношении смягчения последствий, а также по мерам профилактики и контроля, включая вакцинацию, использование масок, физическое дистанцирование, ограничение мобильности, а также как основу для пересмотра политики и практики. Данные эпиднадзора можно использовать для оценки воздействия на системы здравоохранения, включая необходимость расширения возможностей, увеличения коечной мощности отделений реанимации и интенсивной терапии и поддержания системы предоставления основных услуг здравоохранения. Процесс и методика В основу временного руководства, опубликованного в ноябре 2020 г., легли два систематических обзора клинических проявлений COVID-19 и эффективности определений случаев, а также проведенный в сентябре 2020 г. анализ эффективности определений случаев по данным эпиднадзора, полученным из стран. В рамках подготовки настоящего обновленного руководства эти обзоры и анализ были выполнены повторно с целью получения новых фактических данных. Претворение результатов эпиднадзора в действия и политику Всемирная организация здраВоохранения 23 Изменения и дополнения, внесенные во временное руководство основаны на следующем: Систематический обзор клинических проявлений COVID-19: с учетом многочисленных своевременно опубликованных обзоров, которые охватывали большинство индивидуальных исследований, систематический обзор, выполненный в сентябре 2021 г. включил только опубликованные систематические обзоры (приложение 4) (15). Из 149 предварительно рассмотренных систематических обзоров в настоящий обзор были включены 14 публикаций, которые соответствовали рекомендациям PRISMA, содержали сводные оценки клинических проявлений с лабораторным подтверждением COVID-19 с помощью ОТ-ПЦР или экспресс-тестов, а также имели надлежащий дизайн исследования. Качество 14 включенных систематических обзоров оценивалось с использованием инструмента критической оценки Института Джоанны Бриггс (JBI). Шесть из 14 обзоров были признаны высококачественными (восемь баллов и выше), качество восьми других варьировалось от среднего до низкого (семь баллов и ниже). Все включенные обзоры проверялись на неоднородность, наличие систематической ошибки публикации и качество отдельных исследований с помощью широко используемых инструментов, таких как шкала Ньюкасла-Оттавы и др. (приложение 5). Цель настоящего обзора состояла в том, чтобы выяснить распространенность симптомов COVID-19, которые входили в определение случая, используемое в целях эпиднадзора за гриппом. Сводный показатель распространенности был рассчитан как медиана и межквартильный размах балльных оценок для каждого симптома, о котором сообщалось во включенных обзорах. Потенциальная погрешность в ранжировании наиболее распространенных клинических проявлений из-за разного числа симптомов в разных обзорах, была исключена посредством анализа чувствительности обзоров, в которых сообщалось о пяти или более клинических симптомах, по сравнению с включением всех обзоров. Другая потенциальная систематическая ошибка, связанная с включением одного и того же первичного исследования несколько раз в рассмотренные обзоры, было предотвращена с помощью анализа чувствительности, в котором сравнивался рейтинг каждого клинического симптома из всех обзоров с рейтингом, полученным путем выбора только самого последнего обзора. Систематический обзор эффективности эпиднадзора за COVID-19 на основе текущего эпиднадзора за гриппом: исследований, в которых официально оценивалась бы чувствительность и специфичность определений случаев гриппа для выявления лабораторно подтвержденного COVID-19, не проводилось. Анализ эффективности определения случая: из ряда стран были получены данные синдромного эпиднадзора с лабораторными результатами по гриппу и COVID-19. Подробная информация об источниках и неоднородности данных представлена в дополнительной таблице 1. В зависимости от клинических характеристик пациенты были классифицированы как ТОРИ / ГПЗ и ОРИ. Была проведена оценка чувствительности, специфичности и прогностической ценности определений случаев ТОРИ, ГПЗ и ОРИ применительно к выявлению случаев COVID-19 при условии их лабораторного подтверждения. Обзор и обобщение передового опыта, накопленного странами в области интеграции тестирования на SARS-CoV-2 в систему дозорного эпиднадзора за гриппом. Были собраны замечания и предложения экспертов Глобальной системы эпиднадзора за гриппом и принятия ответных мер (ГСЭГО) (65), представителей национальных программ эпиднадзора за болезнями и партнерских учреждений, принявших участие во 2-й Глобальной консультации ВОЗ по интегрированному дозорному эпиднадзору за гриппом и SARS-CoV-2 и созданию ГСЭГО-Плюс (виртуальное совещание 12–14 октября 2021 г.). Ограничения Ускоренный обзор клинических проявлений COVID-19 был сосредоточен на уже опубликованных систематических обзорах. В сведениях о бессимптомных случаях не проводилось различий между инкубационным периодом и полностью бессимптомным течением, поэтому нельзя исключить, что в случаях, обозначенных как «бессимптомные» впоследствии развивались клинические проявления. Другие ограничения включают отсутствие информации о клинических характеристиках в разбивке по вариантам вируса. В связи с появлением новых вариантов существует возможность изменения клинической картины инфекции, что может повлиять на эффективность соответствующих определений случаев. Наконец, мы включили в сводную оценку распространенности результаты, полученные в конкретных субпопуляциях (например, только госпитализированные случаи). Что касается ускоренного анализа эффективности определений случаев, используемых в эпиднадзоре за гриппом, для выявления COVID-19, ограничения включают малый размер выборки (<1000) в двух исследованиях и то, что большинство исследований было проведено в Европе. Эффективность определений случаев ГПЗ и ТОРИ была оценена с использованием данных синдромного эпиднадзора с вирусологическим подтверждением и нуждается в дальнейшей оценке чувствительности и специфичности с помощью целенаправленных исследований на основе использования более широких определений в качестве эталона для сравнения. Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво24 Дополнительная литература „ Имеется подробное руководство по эпиднадзору во время пандемии гриппа, значительная часть содержания которого актуальна в нынешней ситуации. См. https://apps.who.int/iris/bitstream/hand le/10665/259886/9789241513333-eng.pdf?sequence=1 „ Для получения дополнительной информации об оценке степени тяжести пандемического гриппа см. руководство ВОЗ: https:// www.who.int/influenza/surveillance_monitoring/pisa/en/. „ Более детальные сведения по осуществлению эпиднадзора за ТОРИ приведены в Глобальных стандартах ВОЗ по эпидемиологическому надзору за гриппом: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311268 „ Подробная информация по вопросам мониторинга и оценки систем дозорного эпиднадзора за гриппом включена в Глобальные стандарты ВОЗ по эпидемиологическому надзору за гриппом: https://apps.who. int/iris/handle/10665/311268, и в Полевое обзорное руководство CDC США по проведению оценки систем эпиднадзора: https://www.cdc.gov/ globalhealth/healthprotection/fetp/training_modules/12/Eval-Surv-Sys_ FieldG_Final_09262013.pdf. „ Типовые протоколы специальных исследований по гриппу (iPSS): https://www.who.int/teams/global-influenza-programme/surveillance- and-monitoring/pandemic-influenza-special-investigations-studies-pss Планы обновления Декларация интересов Финансирование ВОЗ продолжает проводить тщательный мониторинг ситуации в целях своевременного выявления любых изменений, которые могут оказывать влияние на положения данного временного руководства. В случае возникновения таких изменений ВОЗ выпустит следующую обновленную версию. В противном случае срок действия настоящего временного руководства истекает через год после даты его опубликования. В соответствии с правилами ВОЗ все эксперты до получения приглашения к участию в Консультации ВОЗ заполнили форму декларации интересов. Заявленные интересы были рассмотрены на уровне ВОЗ и квалифицированы как не противоречащие цели Консультации в отношении последующей разработки руководства. Из фондов ВОЗ. Всемирная организация здраВоохранения 25 Библиография 1. World Health Organization. Maintaining surveillance of influenza and monitoring SARS-CoV-2: adapting Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS) and sentinel systems during the COVID-19 pandemic: interim guidance, 8 November 2020. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2020 [20 October 2021]. Имеется по адресу: https://apps.who.int/iris/ handle/10665/336689. 2. Всемирная организация здравоохранения. Операционные аспекты ускорения геномного секвенирования как компонента эпиднадзора за SARS-CoV-2 через систему ГСЭГО, 16 февраля 2021 г. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2021 г. [6 февраля 2022 г.] (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/339676/WHO-2019-nCoV-genomic-sequencing- GISRS-2021.1-rus.pdf). 3. Всемирная организация здравоохранения. Руководство по эпидемиологическому надзору за вариантами SARS-CoV-2: временные рекомендации, 9 августа 2021 г. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2021 г. [6 февраля 2022 г.] (https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/343775/WHO-2019-nCoV-surveillance-variants-2021.1-rus.pdf ). 4. Всемирная организация здравоохранения. Эпидемиологический надзор за COVID 19: временные рекомендации, 16 декабря 2020 г. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2021 г. [6 февраля 2022 г.] (https://apps.who.int/iris/bitstream/ handle/10665/337897/WHO-2019-nCoV-SurveillanceGuidance-2020.8-rus.pdf ). 5. Statement on the fourth meeting of the International Health Regulations (2005) Emergency Committee regarding the outbreak of coronavirus disease (COVID-19), 1 August 2020 [website]. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2020 [29 October 2020]. Available from: https:// www.who.int/news/item/01-08-2020-statement-on-the-fourth-meeting-of-the-international-health- regulations-(2005)-emergency-committee-regarding-the-outbreak-of-coronavirus-disease-(covid-19) 6. Заявление о четвертом совещании Комитета Международных медико-санитарных правил (2005 г.) по чрезвычайной ситуации в связи со вспышкой коронавирусной инфекции (COVID-19), 1 августа 2020 г. [веб-сайт]. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2020 г. [6 февраля 2022 г.] (https://www.who.int/ru/news/item/01-08-2020-statement-on-the-fourth- meeting-of-the-international-health-regulations-(2005)-emergency-committee-regarding-the- outbreak-of-coronavirus-disease-(covid-19)). 7. Всемирная организация здравоохранения. Определения случая COVID-19, ВОЗ: обновление рекомендаций по санитарно-эпидемиологическому надзору за COVID 19 от 16 декабря 2020 г. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2020 г. [6 февраля 2022 г.] (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/337834/WHO-2019-nCoV-Surveillance_Case_ Definition-2020.2-rus.pdf ). 8. World Health Organization. Global Epidemiological Surveillance Standards for Influenza. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2014 [20 October 2021]. Имеется по адресу: http://www.who.int/influenza/resources/documents/WHO_Epidemiological_Influenza_Surveillance_ Standards_2014.pdf. 9. Fitzner J, Qasmieh S, Mounts AW, Alexander B, Besselaar T, Briand S, et al. Revision of clinical case definitions: influenza-like illness and severe acute respiratory infection. Bull World Health Organ. 2018;96(2):122-8. 10. Penttinen P, Pebody R. Influenza case definitions - optimising sensitivity and specificity. Euro Surveill. 2015;20(22):21148. 11. Руководство Европейского регионального бюро ВОЗ по дозорному эпиднадзору за гриппом среди людей, май 2011 г. Копенгаген; Европейское региональное бюро ВОЗ; 2011 г. [6 февраля 2022 г.] (https://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0003/90444/e92738R.pdf). 12. Jiang L, Lee VJ, Lim WY, Chen MI, Chen Y, Tan L, et al. Performance of case definitions for influenza surveillance. Euro surveill. 2015;20(22):21145. Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво26 13. Murray EL, Khagayi S, Ope M, Bigogo G, Ochola R, Muthoka P, et al. What are the most sensitive and specific sign and symptom combinations for influenza in patients hospitalized with acute respiratory illness? Results from western Kenya, January 2007-July 2010. Epidemiology and infection. 2013;141(1):212-22. 14. Hirve S, Chadha M, Lele P, Lafond KE, Deoshatwar A, Sambhudas S, et al. Performance of case definitions used for influenza surveillance among hospitalized patients in a rural area of India. Bulletin of the World Health Organization. 2012;90(11):804-12. 15. Kulkarni D, Ashcroft T, Lee B, Nundy M, Hartnup K, Bhattacharyya U, et al. A rapid review update – case definitions for surveillance integrated for influenza and COVID-19. 2021. 16. Wang X, Tan L, Liu W, Lu Y, Cheng L, Sun Z. Comparison of nasopharyngeal and oropharyngeal swabs for SARS-CoV-2 detection in 353 patients received tests with both specimens simultaneously. Int J Infect Dis. 2020;94:107-9. 17. World Health Organization. Manual for the laboratory diagnosis and virological surveillance of influenza. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2011 [20 October 2021]. Имеется по адресу: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44518/9789241548090_eng. pdf?sequence=1. 18. World Health Organization. Global Epidemiological Surveillance Standards for Influenza. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2014 [29 October 2020]. Имеется по адресу: https://apps.who.int/iris/handle/10665/311268. 19. Всемирная организация здравоохранения. Клиническое ведение случаев COVID-19: вариативные рекомендации, 25 января 2021 г. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2021 г. [6 февраля 2022 г.] (https://apps.who.int/iris/bitstream/ handle/10665/338882/WHO-2019-nCoV-clinical-2021.1-rus.pdf ). 20. Всемирная организация здравоохранения. Диагностическое тестирование для определения вируса SARS-CoV-2: временные рекомендации, 11 сентября 2020 г. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2020 г. [6 февраля 2022 г.] (https://apps.who.int/iris/ bitstream/handle/10665/334254/WHO-2019-nCoV-laboratory-2020.6-eng.pdf). 21. Bwire GM, Majigo MV, Njiro BJ, Mawazo A. Detection profile of SARS-CoV-2 using RT-PCR in different types of clinical specimens: A systematic review and meta-analysis. J Med Virol. 2020. 22. Lin C, Xiang J, Yan M, Li H, Huang S, Shen C. Comparison of throat swabs and sputum specimens for viral nucleic acid detection in 52 cases of novel coronavirus (SARS-Cov-2)-infected pneumonia (COVID-19). Clin Chem Lab Med. 2020;58(7):1089-94. 23. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Zange S, Müller MA, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020;581(7809):465-9. 24. Wehrhahn MC, Robson J, Brown S, Bursle E, Byrne S, New D, et al. Self-collection: An appropriate alternative during the SARS-CoV-2 pandemic. J Clin Virol. 2020;128:104417. 25. Williams E, Bond K, Zhang B, Putland M, Williamson DA. Saliva as a Noninvasive Specimen for Detection of SARS-CoV-2. J Clin Microbiol. 2020;58(8). 26. Wyllie AL, Fournier J, Casanovas-Massana A, Campbell M, Tokuyama M, Vijayakumar P, et al. Saliva or Nasopharyngeal Swab Specimens for Detection of SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020;383(13):1283-6. 27. McCormick-Baw C, Morgan K, Gaffney D, Cazares Y, Jaworski K, Byrd A, et al. Saliva as an Alternate Specimen Source for Detection of SARS-CoV-2 in Symptomatic Patients Using Cepheid Xpert Xpress SARS-CoV-2. J Clin Microbiol. 2020;58(8). 28. Hanson KE, Barker AP, Hillyard DR, Gilmore N, Barrett JW, Orlandi RR, et al. Self-Collected Anterior Nasal and Saliva Specimens versus Healthcare Worker-Collected Nasopharyngeal Swabs for the Molecular Detection of SARS-CoV-2. J Clin Microbiol. 2020. 29. World Health Organization. Guidance on regulations for the transport of infectious substances 2021-2022: applicable as from 1 January 2021. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2021 [20 October 2021]. Имеется по адресу: https://apps.who.int/iris/handle/10665/339825. Всемирная организация здраВоохранения 27 30. Всемирная организация здравоохранения. Практическое руководство по биологической безопасности в лабораторных условиях в связи с коронавирусной инфекцией (COVID-19): временные рекомендации, 28 января 2021 г. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2021 г. [6 февраля 2022 г.] (https://apps.who.int/iris/bitstream/ handle/10665/339056/WHO-WPE-GIH-2021.1-rus.pdf ). 31. World Health Organization. Laboratory biosafety manual, 4th ed. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2020 [20 October 2021]. Имеется по адресу: https://apps.who.int/iris/ handle/10665/337956. 32. Matheeussen V, Corman VM, Donoso Mantke O, McCulloch E, Lammens C, Goossens H, et al. International external quality assessment for SARS-CoV-2 molecular detection and survey on clinical laboratory preparedness during the COVID-19 pandemic, April/May 2020. Euro Surveill. 2020;25(27). 33. Corman VM, Landt O, Kaiser M, Molenkamp R, Meijer A, Chu DK, et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020;25(3). 34. Wu J, Liu J, Li S, Peng Z, Xiao Z, Wang X, et al. Detection and analysis of nucleic acid in various biological samples of COVID-19 patients. Travel Med Infect Dis. 2020:101673. 35. International Reagent Resource (IRR) [website]. [29 October 2020]. Имеется по адресу: http://www.influenzareagentresource.org. 36. Balakrishnan VS. In preparation for a COVID-19-influenza double epidemic. The Lancet Microbe. 2020;1(5):e199. 37. Shu B, Kirby MK, Davis WG, Warnes C, Liddell J, Liu J, et al. Multiplex Real-Time Reverse Transcription PCR for Influenza A Virus, Influenza B Virus, and Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. Emerging infectious diseases. 2021;27(7):1821-30. 38. Influenza SARS-CoV-2 (Flu SC2) Multiplex Assay, 21 September 2020. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention; [29 October 2020]. Имеется по адресу: https://www.fda.gov/media/139743/ download. 39. Research Use Only CDC Influenza SARS-CoV-2 (Flu SC2) Multiplex A.ssay Real-Time RT-PCR Primers and Probes [website]. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention; [29 October 2020]. Имеется по адресу: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/multiplex-primer-probes.html. 40. COVID-19 Diagnostics & Testing [website]. FIND; [29 October 2020]. Имеется по адресу: https://www.finddx.org/covid-19/. 41. WHO reference laboratories providing confirmatory testing for COVID-19, 19 April 2020. Geneva: World Health Organization; 2020 [1 November 2021]. Имеется по адресу: https://www.who.int/ publications/m/item/who-reference-laboratories-providing-confirmatory-testing-for-covid-19. 42. Всемирная организация здравоохранения. Оперативное руководство по вопросам обмена вирусами сезонного гриппа с сотрудничающими центрами (СЦ) ВОЗ в рамках Глобальной системы по эпиднадзору за гриппом и принятию ответных мер (ГСЭГО), 31 октября 2017 г. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2017 г. [6 февраля 2022 г.] (https://apps.who.int/iris/handle/10665/272824). 43. Всемирная организация здравоохранения. Оперативное руководство по вопросам обмена вирусами гриппа, обладающими пандемическим потенциалом для человека (ВГППЧ), в рамках Механизма обеспечения готовности к пандемическому гриппу (ГПГ). Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2017 г. [6 февраля 2022 г.] (https://apps.who.int/iris/ handle/10665/272822). 44. Barr IG, Rynehart, C., Whitney, P., Druce, J. SARS-CoV-2 does not replicate in embryonated hen’s eggs or in MDCK cell lines. Euro surveill. 2020;25(25). 45. Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS). Geneva: World Health Organization; [6 February 2021]. Имеется по адресу: https://www.who.int/initiatives/global-influenza-surveillance- and-response-system. 46. GISAID [29 October 2020]. Имеется по адресу: http://www.gisaid.org. Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво28 47. World Health Organization. WHO Collaborating Centres & Essential Regulatory Laboratories (ERLs) Geneva: World Health Organization; [21 October 2021]. Имеется по адресу: https://www.who.int/ initiatives/global-influenza-surveillance-and-response-system/who-collaboration-center-erl. 48. World Health Organization. WHO reference laboratories providing confirmatory testing for COVID-19, 19 April 2020. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2020 [1 November 2021]. Имеется по адресу: https://www.who.int/publications/m/item/who-reference-laboratories-providing- confirmatory-testing-for-covid-19. 49. World Health Organization. Genomic sequencing of SARS-CoV-2: a guide to implementation for maximum impact on public health, 8 January 2021 Geneva: World Health Organization; 2021 [20 October 2021]. Имеется по адресу: https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1326052/retrieve. 50. World Health Organization. Standardization of terminology for the influenza virus variants infecting humans: Update, 30 January 2014 Geneva: World Health Organization; [15 November 2021]. Имеется по адресу: https://www.who.int/publications/m/item/standardization-of-terminology-for- the-influenza-virus-variants-infecting-humans-update. 51. Guidance for laboratories shipping specimens to WHO reference laboratories that provide confirmatory testing for COVID-19 virus, 31 March 2020. Geneva: World Health Organization; 2020 [1 November 2021]. Имеется по адресу: https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/1273647/ retrieve. 52. World Health Organization. Shipping & logistics Geneva: World Health Organization; [20 October 2021]. Имеется по адресу: https://www.who.int/initiatives/global-influenza- surveillance-and-response-system/virus-sharing/shipping-and-logistics-activities. 53. Next-generation sequencing of influenza viruses - General information for national influenza centres. Geneva: World Health Organization; [1 November 2021]. Имеется по адресу: https://cdn.who.int/ media/docs/default-source/influenza/global-influenza-surveillance-and-response-system/related- documents/ngs_guidance_for_nics.pdf?sfvrsn=b24248b6_8. 54. Всемирная организация здравоохранения. Геномное секвенирование SARS-CoV-2 для целей общественного здравоохранения: временные рекомендации, 8 января 2021 г. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2021 г. [6 февраля 2022 г.] (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/338483/WHO-2019-nCoV-genomic_sequencing- 2021.1-rus.pdf ). 55. Global Influenza Programme Geneva: World Health Organization; [1 November 2021]. Имеется по адресу: https://www.who.int/teams/global-influenza-programme. 56. COVID-19 – технические руководящие указания [веб-сайт]. Женева: Всемирная организация здравоохранения [6 февраля 2022 г.] (https://www.who.int/emergencies/diseases/novel- coronavirus-2019/technical-guidance). 57. World Health Organization. A manual for estimating disease burden associated with seasonal influenza. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2015 [20 October 2021]. Имеется по адресу: https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/803697/retrieve. 58. Всемирная организация здравоохранения. Оценка эффективности вакцины против COVID-19: временное руководство, 17 марта 2021 г. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2021 г. [6 февраля 2022 г.] (https://apps.who.int/iris/bitstream/ handle/10665/340301/WHO-2019-nCoV-vaccine-effectiveness-measurement-2021.1-rus.pdf ). 59. World Health Organization. FluMart [website]. Geneva, Switzerland: World Health Organization; [29 October 2020]. Имеется по адресу: https://www.who.int/teams/global-influenza-programme/ surveillance-and-monitoring. 60. Centers for Disease Control and Prevention. Overview of evaluating surveillance systems. Atlanta, Georgia, United States of America: Centers for Disease Control and Prevention; 2013 [29 October 2021]. Имеется по адресу: https://www.cdc.gov/globalhealth/healthprotection/fetp/training_ modules/12/eval-surv-sys_fieldg_final_09262013.pdf. Всемирная организация здраВоохранения 29 61. European Centre for Disease Prevention and Control. Data quality monitoring and surveillance system evaluation. Stockholm, Sweden: European Centre for Disease Control and Prevention; 2014 [October 29 2021]. Имеется по адресу: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/data-quality- monitoring-and-surveillance-system-evaluation-handbook-methods-and. 62. World Health Organization. Regional Office for Africa. Protocol for national influenza sentinel surveillance. Brazzaville, Republic of Congo: World Health Organization, Regional Office for Africa; 2015 [29 October 2021]. Имеется по адресу: https://apps.who.int/iris/handle/10665/187121. 63. Всемирная организация здравоохранения. Оценка степени тяжести пандемического гриппа (ОСТПГ): pуководство ВОЗ по оценке степени тяжести гриппа во время сезонных эпидемий и пандемий. Женева, Швейцария: Всемирная организация здравоохранения; 2017 г. [6 февраля 2022 г.] (https://apps.who.int/iris/handle/10665/275503). 64. World Health Organization. Pandemic Influenza Special Investigations & Studies (PSS) Geneva, Switzerland: World Health Organization; [29 October 2021]. Имеется по адресу: https://www.who. int/teams/global-influenza-programme/surveillance-and-monitoring/pandemic-influenza-special- investigations-studies-pss. 65. World Health Organization. Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS) [website]. Geneva, Switzerland: World Health Organization; [6 February 2022]. Имеется по адресу: https://www.who.int/initiatives/global-influenza-surveillance-and-response-system. 30 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво Дополнительная таблица S1. Источники и неоднородность поступивших новых данных, проанализированных в рамках оценки эффективности определений случаев ГПЗ, ОРИ и ТОРИ для выявления COVID-19 Аргентина Чили Коста-Рика Индия Таиланд Таиланд (когорта жителей местной общины) Соединенное Королевство Источник данных Эпиднадзор за ГПЗ/ ОРИ Эпиднадзор за ТОРИ Эпиднадзор за ГПЗ/ТОРИ Эпиднадзор за ГПЗ/ТОРИ Эпиднадзор за ГПЗ/ТОРИ Когорта жителей общины Когорты жителей общины Тип эпиднадзора Дозорный/ недозорный Дозорный/ недозорный Дозорный/ недозорный Дозорный/ недозорный Дозорный/ недозорный — — Источник случаев Больницы, амбулаторные учреждения Больницы Больницы, амбулаторные учреждения Больницы, амбулаторные учреждения Больницы, амбулаторные учреждения Амбулаторные учреждения Общее число пациентов ГПЗ: 308 059 ТОРИ: 31 159 ТОРИ: 13 063 ГПЗ: 179 843 ТОРИ: 11 706 ГПЗ: 24 778 ТОРИ: 16 781 ГПЗ: 3287 ТОРИ: 1744 222 ГПЗ: 1912 Возрастные группы (возраст в годах) 0-14, 15-39, 40-64, 65+ 0-14, 15-39, 40-64, 65+ 0-14, 15-39, 40-64, 65+ 0-4, 5-14, 15-44, 45- 59, 60+ 0-14, 15-39, 40-64, 65+ 0-14, 15-39, 40-64, 65+ 0-14, 15-39, 40-64, 65+ Оцененные симптомы Лихорадка, кашель, боль в горле, затрудненное дыхание, насморк, учащенное дыхание, ощущение нехватки воздуха Лихорадка, кашель, одышка, аносмия, дисгевзия, одинофагия Лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, аносмия, насморк Лихорадка, кашель, ощущение нехватки воздуха, боль в горле, насморк, учащенное дыхание, боль в груди Лихорадка, кашель Лихорадка, кашель, боль в горле, насморк, затрудненное дыхание, диарея, дисгевзия Лихорадка, кашель, боль в горле, насморк Мужчины ГПЗ: 47% ТОРИ: 52% ТОРИ: 56% ГПЗ: 51% ТОРИ: 52% ГПЗ: 59% ТОРИ: 60% ГПЗ: 49% ТОРИ: 55% 27% 50% Диагностический тест ОТ-ПЦР ИФА ОТ-ПЦР ОТ-ПЦР ОТ-ПЦР ОТ-ПЦР ОТ-ПЦР ОТ-ПЦР 31 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво Дополнительная таблица S2. Характеристики эффективности определения случая гриппоподобного заболевания (ГПЗ) для выявления COVID-19 1 Индия – возрастные группы (возраст в годах): 0-4, 5-14, 15-44, 45-59, 60+ Страна Чувствительность (95% ДИ) Специфичность (95% ДИ) ППЦ (95% ДИ) ОПЦ (95% ДИ) AUC (95% ДИ) Все возрастные группы Аргентина Коста-Рика Индия Таиланд (когорта) Таиланд Соединенное Королевство 6,6 (6,5 – 6,6) 31,1 (30,5 – 31,7) 16,4 (15,6 – 17,3) 20 (6,8 – 40,7) 55 (43,5 – 66,2) 33 (30,7 – 35,4) 98 (97,9 – 98) 75 (74,6 – 75,5) 90,1 (89,6 – 90,5) 82,6 (75,9 – 88,1) 37,9 (35,4 – 40,5) 92,4 (91,9 – 92,9) 57,7 (57,2 – 58,2) 51,6 (50,8 – 52,4) 38, (36,2 – 39,8) 15,2 (5,1 – 31,9) 4,7 (3,4 – 6,3) 37,4 (34,8 – 40,1) 71,3 (71,2 – 71,3) 56 (55,5 – 56,5) 74,4 (73,8 – 75,0) 86,9 (80,5 – 91,8) 93,8 (91,5 – 95,6) 91 (90,4 – 91,5) 0,52 0,53 0,56 0,51 0,46 0,63 0 – 14 лет Аргентина Коста-Рика Индия1 Таиланд (когорта) Таиланд Соединенное Королевство 6,4 (6 – 6,9) 19,1 (16,8 – 21,5) 13,5 (7,9 – 22,1) 0 (0 – 41) 62,5 (24,5 – 91,5) 17,7 (11,6 – 25,4) 94,7 (94,5 – 94,9) 72,2 (70,4 – 73,9) 89,7 (86,8 – 92,1) 7,1 (52,7 – 88,9) 27,2 (23,7 – 30,8) 86,3 (84,5 – 88) 21,1 (19,8 – 22,5) 23,1 (20,4 – 25,9) 18,8 (11,1 – 30,0) 0 (0 – 41) 1,1 (0,4 – 2,5) 9,6 (6,2 – 14,1) 82,2 (81,8 – 82,5) 67,1 (65,3 – 68,8) 85,5 (82,3 – 88,3) 74,1 (53,7 – 88,9) 98,3 (95 – 99,6) 92,7 (91,3 – 94) 0,51 0,46 0,52 0,37 0,45 0,52 15 – 39 лет Аргентина Коста-Рика Индия1 Таиланд (когорта) Таиланд Соединенное Королевство 6,3 (6,2 – 6,4) 29,7 (28,9 – 30,4) 16,9 (15,8 – 18,0) 28,6 (3,7 – 71) 43,2 (27,1 – 60,5) 33 (28,5 – 37,8) 98,1 (98,1 – 98,1) 75,4 (74,7 – 76) 89,8 (89,3 – 90,3) 85,9 (76,2 – 92,7) 45 (40 – 50,2) 92 (90,8 – 93,1) 58,6 (57,9 – 59,4) 49,1 (48 – 50,2) 37,2 (35,1 – 39,3) 15,4 (1,9 – 45,4) 7,1 (4,1 – 11,2) 43,3 (37,8 – 48,9) 71,1 (71 – 71,2) 57,2 (56,6 – 57,9) 75,1 (74,4 – 75,8) 93,1 (84,5 – 97,7) 89,1 (83,8 – 93,1) 88,2 (86,8 – 89,4) 0,52 0,53 0,56 0,57 0,44 0,63 40 – 64 года Аргентина Коста-Рика Индия1 Таиланд (когорта) Таиланд Соединенное Королевство 7 (6,8 – 7,1) 35,2 (34,2 – 36,2) 16,06 (14,22 – 18,09) 37,5 (8,5 – 75,5) 64 (42,5 – 82) 35,8 (32,3 – 39,4) 98,4 (98,3 – 98,4) 74,9 (74 – 75,8) 90,63 (89,6 – 91,6) 80 (66,3 – 90) 46 (40,1 – 51,9) 93,6 (92,9 – 94,3) 65,9 (65,1 – 66,8) 60 (58,6 – 61,3) 43,19 (39 – 47,5) 23,1 (5 – 53,8) 9,4 (5,5 – 14,8) 44,5 (40,4 – 48,6) 69,9 (69,7 – 70) 52 (51,1 – 52,9) 70,88 (69,5 – 72,3) 88,9 (75,9 – 96,3) 93,6 (88,1 – 97) 91,1 (90,3 – 91,9) 0,53 0,55 0,57 0,59 0,55 0,65 >65 лет Аргентина Коста-Рика Индия1 Таиланд (когорта) Таиланд Соединенное Королевство 6,2 (5,9 – 6,5) 29,8 (27,9 – 31,9) 16,5 (13,8 – 19,7) –– 70 (34,8 – 93,3) 32,8 (27 – 39) 98,5 (98,3 – 98,5) 76,4 (74,5 – 78,3) 89,07 (87,2 – 90,7) –– 50,7 (42 – 59,4) 94,4 (93,4 – 95,4) 64 (62,1 – 65,9) 56,4 (53,4 – 59,3) 42,37 (36,2 – 48,8) –– 9,5 (3,9 – 18,5) 40,3 (33,5 – 47,4) 70,1 (69,8 – 70,4) 51,6 (49,8 – 53,4) 68,65 (66,3 – 70,9) –– 95,8 (88,3 – 99,1) 92,5 (91,3 – 93,5) 0,52 0,53 0,56 –– 0,60 0,64 32 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво Дополнительная таблица S3. Характеристики эффективности определения случая ОРИ для выявления COVID-19 1 Индия – возрастные группы (возраст в годах): 0-4, 5-14, 15-44, 45-59, 60+ Страна Чувствительность (95% ДИ) Специфичность (95% ДИ) ППЦ (95% ДИ) ОПЦ (95% ДИ) AUC (95% ДИ) Все возрастные группы Аргентина Коста-Рика Индия Таиланд (когорта) Соединенное Королевство 30,5 (30,3 – 30,6) 60,9 (60,3 – 61,5) 67,8 (67,0 – 68,6) 96 (79,6 – 99,9) 79,4 (77,3 – 81,4) 85,5 (85,4 – 85,6) 45,2 (44,6 – 45,8) 22,8 (22,4 – 23,2) 9,9 (5,8 – 15,6) 38 (37,1 – 38,9) 47,1 (46,9 – 47,3) 48,8 (48,2 – 49,3) 26,86 (26,4 – 27,3) 14,2 (9,3 – 20,4) 14,9 (14,2 – 15,7) 74,4 (74,3 – 74,5) 57,4 (56,8 – 58,1) 63 (62,1 – 63,8) 94,1 (71,3 – 99,9) 93,1 (92,3 – 93,8) 0,58 0,53 0,45 0,53 0,59 0 – 14 лет Аргентина Коста-Рика Индия1 Таиланд (когорта) Соединенное Королевство 23,5 (22,8 – 24,3) 37,3 (34,5 – 40,2) 65,5 (61– 69,9) 100 (59 – 100) 70,8 (62,2 – 78,4) 82,8 (82,5 – 83,1) 51,8 (49,9 – 53,7) 22,3 (20,9 – 24,2) 11,1 (2,4 – 29,2) 24,7 (22,6 – 26,9) 23,1 (22,4 – 23,9) 25,3 (23,3 – 27,5) 16,8 (15,1 – 18,6) 22,6 (9,6 – 41,1) 7,2 (5,8 – 8,7) 83,1 (82,8 – 83,4) 65,4 (63,3 – 67,4) 72,9 (69,1 – 76,5) 100 (29,2 – 100) 91,1 (88 – 93,6) 0,53 0,45 0,44 0,56 0,48 15 – 39 лет Аргентина Коста-Рика Индия1 Таиланд (когорта) Соединенное Королевство 30,3 (30,1 – 30,6) 60,3 (59,5 – 61,2) 65,3 (64,2 – 66,3) 85,7 (42,1 – 99,6) 80,1 (76 – 83,9) 84,9 (84,8 – 85) 45,1 (44,4 – 45,9) 23 (22,4 – 23,5) 11,5 (5,4 – 20,8) 34,3 (32,3 – 36,3) 46,1 (45,8 – 46,4) 46,8 (46,1 – 47,6) 24,5 (24 – 25,1) 8 (3 – 16,6) 18,4 (16,6 – 20,2) 74,1 (74 – 74,2) 58,7 (57,9 – 59,5) 63,2 (62,1 – 64,3) 90 (55,5 – 99,7) 90,3 (88,2 – 92,2) 0,58 0,53 0,44 0,49 0,57 40 – 64 года Аргентина Коста-Рика Индия1 Таиланд (когорта) Соединенное Королевство 31,7 (31,4 – 32) 64,8 (63,7 – 65,8) 69,1 (67,5 – 70,7) 100 (63,1 – 100) 80,3 (77,2 – 83,1) 86,2 (86 – 86,3) 43,9 (42,8 – 45) 22,6 (21,52 – 23,6) 6 (1,3 – 16,5) 42,9 (41,6 – 44,3) 51,1 (50,7 – 51,5) 55,2 (54,2 – 56,2) 32,3 (31,25 – 33,5) 14,5 (6,5 – 26,7) 16,7 (15,5 – 18) 73,5 (73,3 – 73,6) 53,9 (52,7 – 55) 57,6 (55,64 – 59,7) 100 (29,2 – 100) 93,9 (92,8 – 94,8) 0,59 0,54 0,46 0,53 0,62 >65 лет Аргентина Коста-Рика Индия1 Таиланд (когорта) Соединенное Королевство 28,8 (28,3 – 29,4) 61 (58,9 – 63,2) 75,5 (73,7 – 77,3) 100 (29,2 – 100) 80,2 (74,6 – 84,9) 89,1 (88,8 – 89,3) 42,4 (40,3 – 44,6) 20,6 (19,3 – 21,9) 16,7 (0,4 – 64,1) 39,9 (37,9 – 42) 54,2 (53,3 – 55) 52 (50 – 54) 35,1 (33,8 – 36,5) 37,5 (8,5 – 75,5) 13,2 (11,6 – 15,1) 73,6 (73,3 – 74) 51,6 (49,2 – 54) 59,6 (57 – 62,3) 100 (2,5 – 100) 94,6 (93 – 96) 0,59 0,52 0,48 0,58 0,60 33 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво Дополнительная таблица S4. Характеристики эффективности определения случая ТОРИ для выявления COVID-19 1 Индия – возрастные группы (возраст в годах): 0-4, 5-14, 15-44, 45-59, 60+ Страна Чувствительность (95% ДИ) Специфичность (95% ДИ) ППЦ (95% ДИ) ОПЦ (95% ДИ) AUC (95% ДИ) Все возрастные группы Аргентина Коста-Рика Индия Таиланд Соединенное Королевство 3,3 (3,2 – 3,3) 50,5 (49,2 – 51,8) 33 (31,4 – 34,7) 37,1 (35,8 – 38,4) 62,2 (44,8 – 77,5) 99,2 (99,2 – 99,2) 52,9 (51,5 – 54,3) 67,9 (66,5 – 69,3) 77,7 (76,9 – 78,4) 31,3 (18,4 – 34,2) 54,9 (53,9 – 55,8) 54,5 (53,1 – 55,9) 43,1 (41,1 – 42) 43,6 (42,2 – 45,1) 3,2 (2 – 4,8) 76,9 (76,8 – 77) 48,9 (47,5 – 50,2) 58 (56,6 – 59,3) 72,6 (71,8 – 73,4) 95,8 (93 – 97,7) 0,51 0,52 0,50 0,58 0,47 0 – 14 лет Аргентина Коста-Рика Индия Таиланд Соединенное Королевство 2,5 (2,1 – 2,9) 44,1 (41,2 – 47,2) 22,4 (13,1 – 34,2) 15,8 (10,2 – 23,6) 60 (14,7 – 94,7) 97,9 (97,8 – 98,1) 52 (48,6 – 55,5) 59,1 (53,4 – 64,6) 89,2 (86,5 – 91,4) 21,6 (17,9 – 25,7) 17,4 (15,1 – 19,8) 54,2 (50,8 – 57,5) 10,6 (6,1 – 16,9) 20,7 (13,5 – 30,4) 0,8 (0,2 – 2,4) 85,1 (84,8 – 85,4) 42 (39 – 45,1) 77,8 (71,9 – 82,9) 85,6 (82,7 – 88) 98 (93 – 99,8) 0,50 0,48 0,41 0,53 0,41 15 – 39 лет Аргентина Коста-Рика Индия Таиланд Соединенное Королевство 2,3 (2,2 – 2,4) 60,7 (56,7 – 64,5) 34 (31,3 – 36,7) 34,5 (32,6 – 36,5) 50 (21,1 – 78,9) 99,5 (99,5 – 99,5) 38,5 (34,8 – 42,4) 69,2 (67,1 – 71,2) 80,2 (79,1 – 81,2) 51,6 (43,5 – 59,6) 57,1 (55,3 – 58,8) 48,5 (45 – 52,1) 39,6 (36,6 – 42,6) 40,7 (38,7 – 42,9) 7,3 (2,7 – 15,2) 77,1 (77 – 77,3) 50,6 (46,1 – 55,1) 63,8 (61,8 – 65,8) 75,7 (74,5 – 76,7) 93,1 (85,6 – 97,4) 0,51 0,5 0,52 0,58 0,51 40 – 64 года Аргентина Коста-Рика Индия Таиланд Соединенное Королевство 3,6 (3,5 – 3,8) 55,6 (53,5 – 57,7) 35,5 (32,8 – 38,2) 40,9 (38,4 – 43,4) 71,4 (41,9 – 91,6) 99,4 (99,3 – 99,4) 48,2 (45,7 – 50,7) 69,8 (67,2 – 72,3) 73 (71,2 – 74,7) 33,2 (26,5 – 40,3) 64,8 (63,2 – 66,4) 59,3 (57,1 – 61,4) 53,4 (49,9 – 56,8) 48,2 (45,4 – 50,9) 7,3 (3,6 – 13) 76 (75,9 – 76,2) 44,5 (42,1 – 46,9) 52,6 (50,2 – 55) 66,8 (64,9 – 68,6) 94 (85,4 – 98,3) 0,51 0,52 0,53 0,57 0,52 >65 лет Аргентина Коста-Рика Индия Таиланд Соединенное Королевство 6,3 (6 – 6,7) 44,5 (42,2 – 46,9) 28,5 (25,3 – 31,8) 40,5 (38 – 43,1) 66,7 (22,3 – 95,7) 97,9 (97,8 – 98) 62,1 (59,8 – 64,2) 65,1 (61,7 – 68,3) 71,2 (69,3 – 73) 35,2 (28,8 – 42) 53,4 (51,4 – 55,4) 51,6 (49 – 54,1) 42,3 (37,9 – 46,7) 47 (44,3 – 49,8) 2,8 (0,8 – 7,1) 73,5 (73,2 – 73,8) 55,2 (53,1 – 57,3) 50,3 (47,3 – 53,3) 65,5 (63,6 – 67,3) 97,4 (90,9 – 99,7) 0,52 0,53 0,47 0,56 0,51 34 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво Приложение 1. Минимальный набор данных для интегрированного эпиднадзора за гриппом и SARS-CoV-2 (адаптировано из Глобальных стандартов ВОЗ по эпидемиологическому надзору за гриппом (8)) Минимальный набор данных Уникальный идентификатор (для взаимоувязки лабораторных и эпидемиологических данных и, при необходимости, для отслеживания пациента) ФИО и контактные сведения пациента Дата заполнения формы Пол Дата рождения Возраст (число лет) Наличие лихорадки при поступлении в стационар / при амбулаторном обследовании Наличие лихорадки в течение предшествующих десяти дней Дата появления симптомов Дата первого обращения за медицинской помощью Дата обращения в пункт дозорного эпиднадзора Статус госпитализации (да/нет; если да, указать отделение: общее или ОРИТ) Дата госпитализации (для пациентов с ТОРИ) Дата взятия клинического образца Тип взятого образца Наличие беременности (указать триместр) Наличие сопутствующих хронических заболеваний: • хронические респираторные заболевания • астма • рак • цереброваскулярные заболевания • хроническая патология сердца • хроническая патология почек • хронические неврологические или нервно-мышечные заболевания • деменция • диабет • гематологические расстройства • артериальная гипертензия • иммунодефицит, включая ВИЧ-инфекцию • психические расстройства • ожирение Прием противовирусных препаратов (указать названия) против гриппа или SARS-CoV-2 в течение предшествующих 14 дней Статус вакцинации против COVID-19, включая даты получения каждой дозы за последний год, и название производителя полученной вакцины против COVID-19 Дополнительные данные, которые следует учитывать в зависимости от потребностей программы, включают: клинические проявления (в том числе те, которые конкретно связаны с SARS-CoV-2 или указывают на наличие пневмонии); анамнез курения; ВИЧ-инфекция или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) как категория, отдельная от иммунодефицита; туберкулезная инфекция и ее статус (латентный или активный ТБ); другие инфекции, которые могут быть сопутствующими с учетом местного контекста (например, малярия или лихорадка денге); рост и вес (для определения индекса массы тела); специфические гематологические расстройства, такие как серповидноклеточная анемия или большая талассемия; принадлежность к группе уязвимых меньшинств; дата вакцинации против гриппа в текущем году; получал ли пациент вакцину против гриппа в предшествующем году; клинический исход в стационаре и/или в более поздний период (смерть, выздоровление). Государства-члены, желающие оценить популяционное бремя гриппа или SARS-CoV-2, могут предъявлять дополнительные требования к определению случая заболевания, размеру выборки или методике сбора данных. Эти вопросы более подробно обсуждаются в Глобальных стандартах эпидемиологического надзора за гриппом (8) и в Руководстве по оценке бремени болезней, связанных с сезонным гриппом (57). ! 35 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво NPV (95% CI) AUC (95% CI) Приложение 2. Какие отчетные данные представлять и каким образом О ЧЕМ СООБЩАТЬ В FLUMART (FLUNET И/ИЛИ FLUID) В зависимости от сведений, собираемых в стране, еженедельно могут вводиться следующие отчетные данные: • число образцов, протестированных на грипп (из дозорных пунктов) • число образцов, протестированных на грипп (из недозорных учреждений) • число образцов, протестированных на SARS-CoV-2 (из дозорных пунктов) • число образцов, протестированных на SARS-CoV-2 (из недозорных учреждений) • число образцов, положительных на грипп, SARS-CoV-2, РСВ и другие респираторные вирусы, если таковые имеются (из дозорных пунктов) • число образцов, положительных на грипп, SARS-CoV-2, РСВ и другие респираторные вирусы, если таковые имеются (из недозорных учреждений) • число случаев коинфекции из дозорных пунктов (свяжитесь с flumart@who.int для получения дальнейших инструкций относительно представления данных о коинфекциях) • число случаев коинфекции из недозорных учреждений (свяжитесь с flumart@who.int для получения дальнейших инструкций относительно представления данных о коинфекциях) • данные из пунктов дозорного эпиднадзора за ГПЗ (амбулаторные учреждения) • данные из пунктов дозорного эпиднадзора за ОРИ (амбулаторные учреждения) • данные из пунктов дозорного эпиднадзора за ТОРИ (больничные учреждения) • данные из пунктов дозорного эпиднадзора за пневмониями (больничные учреждения) • смертность (смертность от всех причин или от пневмонии и гриппа [PNI]) • общее число образцов ГПЗ, протестированных на грипп, SARS-CoV-2, РСВ и другие респираторные вирусы, если таковые имеются, и число положительных образцов • общее число образцов ОРИ, протестированных на грипп, SARS-CoV-2, РСВ и другие респираторные вирусы, если таковые имеются, и число положительных образцов • общее число образцов ТОРИ, протестированных на грипп, SARS-CoV-2, РСВ и другие респираторные вирусы, если таковые имеются, и число положительных образцов • общее число случаев пневмонии, протестированных на грипп, SARS-CoV-2, РСВ и другие респираторные вирусы, если таковые имеются, и число положительных случаев • число случаев в ОРИТ, протестированных на грипп, SARS-CoV-2, РСВ и другие респираторные вирусы, если таковые имеются, и число положительных случаев • число летальных исходов среди пациентов, прошедших тестирование на грипп, SARS-CoV-2, РСВ и другие респираторные вирусы, если таковые имеются, и число положительных результатов Любые из вышеперечисленных показателей могут быть представлены в разбивке по возрастным группам и полу, а в качестве знаменателя можно использовать численность населения, число амбулаторных посещений или число госпитализированных пациентов. Примечания: укажите любые изменения, внесенные в определение случая, протокол сбора образцов, а также другие изменения рутинного эпиднадзора. Также можно сообщать о количестве образцов с отрицательным результатом тестирования. Также можно сообщать о количестве случаев с неопределенным результатом, если таковые имеются. Поле для комментариев: укажите, какие образцы тестируются на SARS-CoV-2 (например, все образцы, полученные для тестирования на респираторные вирусы, либо все или подмножество образцов с отрицательным результатом тестирования на грипп) поскольку этот параметр может со временем подвергаться изменениям. 36 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво Еженедельные данные уже представляются в региональные платформы или FluMART? Готовы представлять на еженедельной основе отчетные данные по тестированию на грипп и/или SARS-СoV-2 и/или эпидемиологические данные? Готовы добавить еженедельные данные тестирования дозорных и недозорных образцов на SARS-CoV-2 в дополнение к данным о гриппе? Направление данных в региональную платформу? Трудности с загрузкой файлов Excel в FluMART? Загрузка Excel-файла (файлов) непосредственно в FluMART? Обратитесь по адресу flumart@who.int для получения помощи относительно инициирования процесса представления отчетных данных Обратитесь по адресу flumart@who.int для получения помощи в отношении модификации шаблона Excel для включения полей SARS-CoV-2 в файлы рутинной отчетности Обратитесь к региональному координатору за инструкциями в отношении включения данных тестирования на SARS-CoV-2 в протокол рутинной отчетности Обратитесь по адресу flumart@who.int для оперативного получения помощи НЕТ ДАДА ДА Приложение 2. Какие отчетные данные представлять и каким образом КАК НАПРАВЛЯТЬ ОТЧЕТНЫЕ ДАННЫЕ В FLUMART 37 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво Приложение 3. Соображения относительно мониторинга и оценки (адаптировано из Глобальных стандартов ВОЗ по эпидемиологическому надзору за гриппом (8)) Параметры эффективности Описание Соображения по оценке Показатели мониторинга Точность Насколько адекватно данные дозорного эпиднадзора отражают ситуацию с гриппом или SARS- CoV-2, по сравнению с другими системами эпиднадзора Отражают ли собираемые и сообщаемые данные истинную ситуацию? Является ли число амбулаторных обращений / госпитализаций по поводу ГПЗ/ОРИ/ТОРИ аномально низким? Какая из систем лучше всего отражает ситуацию в стране? Правильно ли подсчитываются случаи и не занижается ли их количество? Последовательно ли применяются определение случая и стратегия отбора образцов? Полнота Осуществляется мониторинг в отношении как полноты охвата дозорных пунктов, так и полноты получаемых данных Заполняются ли все поля в формах отчетности по случаям и все ли формы вносят в базы данных? Существуют ли конкретные элементы данных, которые чаще всего остаются пропущенными? Какой процент дозорных пунктов продолжает направлять данные синдромного эпиднадзора на национальный уровень за каждый отчетный период? Какой процент дозорных пунктов продолжает собирать и отправлять в лабораторию образцы от пациентов с клиническими проявлениями? В дополнение к тем, которые перечислены в существующих руководствах и протоколах, используйте следующие показатели: • Количество (%) лабораторных образцов, правильно идентифицированных как поступающих из дозорных, недозорных и неизвестных источников • Количество (%) положительных образцов на грипп, переданных в СЦ ВОЗ • Количество (%) секвенированных образцов с полными эпидемиологическими данными • Количество (%) образцов, подвергающихся секвенированию • Количество (%) секвенированных образцов с данными всего генома, загруженных в GISAID или другую общедоступную базу данных Неизменность методики Изменения, которые могут указывать на проблемы с отчетностью, либо на сдвиги в поведении инфекции. Любое внезапное или неожиданное изменение в наблюдаемой структуре данных должно быть расследовано Изменилось ли определение случая для мониторинга респираторных синдромов? Изменилась ли стратегия отбора образцов от пациентов, соответствующих определению случая? Сколько дозорных пунктов еженедельно представляют данные? Произошли ли изменения в количестве образцов, получаемых лабораториями? Произошли ли изменения в количестве образцов, протестированных в лабораториях? Является ли число амбулаторных обращений / госпитализаций по поводу ГПЗ/ОРИ/ТОРИ аномально низким? Произошли ли изменения в показателях обращаемости за медицинской помощью? 38 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво Приложение 3. Соображения относительно мониторинга и оценки (адаптировано из Глобальных стандартов ВОЗ по эпидемиологическому надзору за гриппом (8)) Параметры эффективности Описание Соображения по оценке Показатели мониторинга Своевременность Описание степени успешности программы в достижении целевых ориентиров по ряду контрольных сроков в процессе эпиднадзора и подачи отчетности Своевременно ли осуществляются получение, ввод в базу данных, анализ и презентация данных? Своевременно ли осуществляются взятие и тестирование лабораторных образцов и выдача результатов тестирования? Имеются ли элементы данных, создающие препятствия для своевременного сбора данных и подачи отчетности? Как часто дозорный пункт выполняет целевые показатели своевременности? Каково среднее число дней для каждого интервала по каждому дозорному пункту? Как часто подаются данные в системы ВОЗ и FluMart? Включены ли данные в еженедельные сводки ВОЗ? В дополнение к тем, которые перечислены в существующих руководствах и протоколах, используйте следующие показатели: • время от взятия образца (или начала заболевания) до загрузки полной геномной последовательности в базу данных • время от взятия образца (или начала заболевания) до предоставления информации тем, кто в ней нуждается для принятия адекватных мер (клиницистам, организаторам здравоохранения и др.). Репрезентативность Может давать представление о том, насколько точно система эпиднадзора описывает параметры заболеваемости с течением времени и среди охваченного контингента населения. Какая доля населения или административных единиц охвачена системой дозорного эпиднадзора? Представлены ли конкретные группы риска или другие группы населения? Приемлемость Может давать представление о приемлемости системы для местных заинтересованных сторон и о ее устойчивости. Каковы отношение и вносимый вклад дозорных пунктов применительно к системе? Каковы отношение и вносимый вклад национальных органов применительно к системе? Входит ли система в структуру министерства здравоохранения, управляет ли министерство ее деятельностью? Каков вклад внешних партнеров? Гибкость Может давать представление о гибкости / оперативности действий в отношении добавления новых патогенов. Используется ли система для мониторинга SARS-CoV-2 во время пандемии и достаточно ли она гибкая для решения этой задачи? Проводился ли в системе дозорного эпиднадзора мониторинг дополнительных патогенов до возникновения пандемии? Если да, то в связи с чем, если нет, то по какой причине? Что потребуется для того, чтобы обеспечить добавление новых элементов данных для мониторинга SARS-CoV-2 и гриппа или других значимых патогенов и последующее достижение пересмотренных целей? Насколько быстро система отреагировала на изменения в связи с включением SARS-CoV-2 или других респираторных вирусов? Какие препятствия возникли на пути быстрой адаптации системы? [продолжение] 39 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво Приложение 3. Соображения относительно мониторинга и оценки (адаптировано из Глобальных стандартов ВОЗ по эпидемиологическому надзору за гриппом (8)) Параметры эффективности Описание Соображения по оценке Показатели мониторинга Простота Дает представление о структуре и простоте управления системой эпиднадзора. Какова структура системы эпиднадзора? Какие применяются операционные процедуры? Как работают различные системы отчетности и как они взаимосвязаны? Полезность Дает представление о том, в какой мере система эпиднадзора способствует лучшему пониманию событий, являющихся предметом эпиднадзора, и принятию адекватных мер реагирования. Могут ли национальные заинтересованные стороны описать механизмы использования данных для информирования о местной ситуации и обоснования стратегических решений? Используются ли данные дозорного эпиднадзора в процессе мобилизации ресурсов? Играет ли система дозорного эпиднадзора поддерживающую роль в обеспечении основных возможностей ММСП? Получают ли старшие должностные лица министерства здравоохранения сводки данных и тенденций по результатам эпиднадзора? Получают ли дозорные пункты обратную связь в отношении показателей заболеваемости на охваченных территориях? Стабильность Может давать представление об устойчивости системы к неблагоприятным внешним воздействиям, то есть о ее способности продолжать функционировать при возникновении трудностей. Насколько серьезными и продолжительными были те или иные сбои в работе систем дозорного эпиднадзора? Насколько серьезными и продолжительными были те или иные перебои в поставках на нужды дозорных пунктов? Сколько / какой процент дозорных пунктов продолжали функционировать (взятие и транспортировка образцов, подача данных)? Сколько / какой процент дозорных пунктов испытывали дефицит надежных, квалифицированных сотрудников для отбора пациентов и взятия образцов? Сколько / какой процент сотрудников дозорного пункта сменились в течение года? Контекст и директивные положения программных документов и результаты опросных исследований Могут представлять пользу для интерпретации результатов оценки. По причине изменений в сфере оказания медицинской помощи пациенты с респираторными расстройствами: • получают направление для получения медицинской помощи в учреждения, отличные от обычных амбулаторных клиник / кабинетов врачей общей практики, и с каких пор действуют эти правила? • поступают с диагнозом ТОРИ в больницы, назначенные для оказания помощи в связи с COVID-19? • получают направление в специальные центры скрининга (и с каких пор действует эти правила)? Произошли ли изменения в показателях обращаемости за медицинской помощью? Произошли ли изменения в дозорных пунктах и их кадровом обеспечении, и какая доля дозорных пунктов и персонала перепрофилированы для реагирования на COVID-19? [продолжение] 40 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво Приложение 4. Методы выполнения систематического обзора клинических проявлений COVID-19 Данный обзор был выполнен исключительно на основе существующих систематических обзоров клинических характеристик COVID-19. Обзоры были отобраны из коллекции «Клинические характеристики», проиндексированной на веб-сайте «Обзор фактических данных по COVID-19» (www.covid19reviews.org/index.cfm). Отбор был проведен в соответствии с нижеописанными критериями включения и исключения. Критерии включения Систематические обзоры / экспресс-обзоры, в которых сообщалось о клинических проявлениях инфекции COVID-19 среди общего населения, подтвержденной тестом на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) или экспресс-тестом, А ТАКЖЕ Систематические обзоры, содержащие сводную оценку распространенности клинических характеристик, А ТАКЖЕ Обзоры, внесенные в базу данных в период с 19 августа 2020 г. по 19 августа 2021 г. Критерии исключения Обзоры, в которых не были приведены результаты совокупной оценки клинических признаков или сообщалось о неспецифических клинических симптомах (например, желудочно-кишечных проявлениях), ИЛИ Обзоры, не ограничивающие исследуемую популяцию случаями COVID-19, подтвержденными на основе ПЦР или экспресс-тестов, ИЛИ Обзоры, посвященные специальным подгруппам населения или пациентам с конкретными нарушениями или особыми состояниями здоровья (например, пациентам с сопутствующими заболеваниями, беременным женщинам и др), ИЛИ Несистематические или описательные обзоры, ИЛИ Обзоры, посвященные конкретным синдромам, которые могут развиваться в качестве осложнений COVID-19 (например, мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C), синдром Гийена-Барре и острый респираторный дистресс-синдром), ИЛИ Исследования, опубликованные на других языках, кроме английского. Параметры эффективности Описание Соображения по оценке Показатели мониторинга Уровень цифровизации и ИТ-инфраструктуры Может представлять пользу для интерпретации результатов оценки. Система может быть оцифрована на разных уровнях. Произошли ли улучшения в ИТ-инфраструктуре для сбора и обработки данных и формирования отчетности, которые можно использовать для синдромного эпиднадзора? Системы и процессы Могут представлять пользу для интерпретации результатов оценки. Произошли ли изменения в системах и процессах сбора и представления данных по ГПЗ/ОРИ/ТОРИ и результатов лабораторных исследований? Как осуществляется агрегирование и представление данных и кому их направляют? Приложение 3. Соображения относительно мониторинга и оценки (адаптировано из Глобальных стандартов ВОЗ по эпидемиологическому надзору за гриппом (8)) [продолжение] 41 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво Приложение 5. Результаты оценки качества обзоров, включенных в систематический обзор клинических характеристик COVID-19 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Автор (год публикации) Число включенных исследований Соблю-дение рекомендаций PRISMA Система-тическая ошибка публикации Качество оцениваемых исследований Сформу-лирован ли основной вопрос обзора четко и однозначно? Соответствовали ли критерии включения вопросу обзора? Была ли применена надлежащая стратегия поиска? Использовались ли для поиска исследований надлежащие источники и ресурсы? Использовались ли надлежащие критерии оценки исследований? Проводилась ли критическая оценка двумя или более рецензентами независимо? Применялись ли методы минимизации ошибок при извлечении данных? Использовались ли надлежащие методы для объединения исследований? Была ли оценена вероятность наличия систематической ошибки публикации? Были ли рекомендации в отношении политики и/ или практики подкреплены представленными данными? Носили ли рекомендации в отношении дальнейших исследований рациональный характер? Всего (да) Akin,2020 44 Не указано Не указано Не указано Да Да Да Да Нет Нет Нет Да Нет Да Да 7 Aziz M 2021 83 Да Оценено - воронкообразный график - регрессионный тест Эггера Оценено - Инструмент QUIPS Да Да Нет Да Да Нет Нет Да Да Нет Да 7 Badal S; 2020 20 Да Оценено - воронкообразный график - регрессионный тест Эггера Оценено - Новая шкала Ньюкасла-Оттавы Да Да Да Да Да Да Да Да Да Да Да 11 Christophers B; 2020 22 Да Не указано Оценено - Оксфордская схема доказательной медицины Да Да Нет Да Да Да Да Нет Нет Да Нет 7 Chua TH;2020 48 Да Не указано Не указано Да Да Нет Нет Нет Нет Нет Да Нет Нет Нет 3 Gaythorpe 2021 29 Да Оценено - воронкообразный график - регрессионный тест Эггера Оценено - инструмент НСЗ для оценки качества обсервационных когортных и поперечных исследований Да Да Нет Нет Да Да Нет Да Да Нет Нет 6 Ghimire S;2021 38 Да Оценено - воронкообразный график - регрессионный тест Эггера Оценено - инструмент не указан Да Да Да Нет Нет Да Да Да Да Нет Нет 7 Hasani H; 2020 30 Да Оценено - воронкообразный график - регрессионный тест Эггера Оценено - Модифицированный инструмент для оценки поперечных исследований (AXIS) Да Да Да Да Да Нет Да Да Да Нет Да 9 Hashan MR 2021 49 Да Оценено - воронкообразный график - регрессионный тест Эггера Оценено - Инструмент мета- оценки качества (MetaQAT) Да Да Да Да Да Да Да Да Да Да Да 11 42 Сквозная интеграция дозорного эпиднадзора за SARS-CoV-2 и ГРИППОМ – переСмотренное временное руководСтво Annex 5: Results of quality assessment of reviews included in the systematic review of clinical characteristics of COVID-19 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Автор (год публикации) Число включенных исследований Соблю-дение рекомендаций PRISMA Система-тическая ошибка публикации Качество оцениваемых исследований Сформу- лирован ли основной вопрос обзора четко и однозначно? Соответствовали ли критерии включения вопросу обзора? Была ли применена надлежащая стратегия поиска? Использовались ли для поиска исследований надлежащие источники и ресурсы? Использовались ли надлежащие критерии оценки исследований? Проводилась ли критическая оценка двумя или более рецензентами независимо? Применялись ли методы минимизации ошибок при извлечении данных? Использовались ли надлежащие методы для объединения исследований? Была ли оценена вероятность наличия систематической ошибки публикации? Были ли рекомендации в отношении политики и/ или практики подкреплены представленными данными? Носили ли рекомендации в отношении дальнейших исследований рациональный характер? Всего (да) Kim H;2021 80 Да Оценено - регрессионный тест Эггера Оценено - Инструмент Хайдена - Регрессионный тест Эггера Да Да Да Да Да Да Нет Да Да Нет Да 9 Mutiawati E; 2021a 107 Да Оценено - воронкообразный график - Регрессионный тест Эггера Оценено - Новая шкала Ньюкасла-Оттавы Да Да Да Да Да Нет Нет Да Да Нет Нет 7 Mutiawati E 2021b 78 Да Оценено - воронкообразный график - Регрессионный тест Эггера Оценено - Новая шкала Ньюкасла-Оттавы Да Да Да Да Да Да Да Да Да Да Да 11 Syangtan G; 2021 16 Да Оценено - воронкообразный график - Регрессионный тест Эггера Оценено - Новая шкала Ньюкасла-Оттавы Да Да Да Да Да Да Нет Да Да Да не указано 9 Xie J;2021 90 Да Оценено - тест Бегга Оценено - Методологический индекс для нерандомизированных исследований (MINORS) Да Да Нет Да не указано Да Да Да Да Нет Не выяснено 7 Avenue Appia 20 1211 Geneva 27 Switzerland www.who.int influenza@who.int 31 ЯНВАРЯ 2022 Г. Всемирная организация здравоохранения