Shortening duration of treatment of multibacillary leprosy Currently leprosy is classified as multibacillary (MB) or paucibacillary (PB) leprosy. Although MB leprosy should include only skin-smear positive patients generally belonging to borderline and lepromatous types of leprosy, in practice, owing to the lack of skin-smear facilities in most programmes, the classification is based on the number of skin lesions (patients having more than 5 skin lesions are classified as MB leprosy). MB leprosy has always been considered as the more severe type of the disease as patients are at relatively high risk of developing complications, including nerve damage and consequent impairments and disabilities. From the public health point of view, untreated MB patients are the main reservoir of infection and contribute significantly to its transmission in the community. Before 1981, MB patients had to be treated with dapsone for life. Following the implementation of the WHO-recommended multidrug therapy (MDT) in the early 1980s, the duration of treatment for MB leprosy has been reduced to a fixed duration of 2 years. Even this duration is considered too long as it is well known that long duration of treatment is likely to lead to high defaulter rates and contribute to stigmatization of patients. Although defaulter rates in patients treated with WHO/MB MDT for 2 years are in general not very high (10-20%), Table 1 indicates that there are variations between countries. WHO, in collaboration with national leprosy programmes including leprosy institutions, has been collecting information in recent years on MB patients, including MB skin-smear positive patients, in order to determine the outcome of patients who had been unable to complete the full course of treatment. For this purpose, information was collected on cohorts of MB patients having started MDT between 1986 and 1990. Any patient who was not able to complete 24 doses of MDT was classified as a “defaulter”. These patients were actively traced, and their clinical and
Raccourcir la durée du traitement de la lèpre multibacillaire La classification actuelle de la lèpre distingue des formes multibacillaires (MB) et paucibacillaires (PB). Si la lèpre multibacillaire ne devrait comprendre que les malades dont le frottis cutané est positif et qui présentent en général des formes de lèpre borderline ou de lèpre lépromateuse, dans la pratique, la plupart des programmes n’ayant pas la possibilité d’effectuer ces frottis, la distinction se fonde sur le nombre de lésions cutanées observées (les malades présentant plus de 5 lésions cutanées sont considérés comme MB). La lèpre MB a toujours été considérée comme la forme la plus grave de la maladie car les malades présentent un risque relativement élevé de complications, notamment de lésions nerveuses et des handicaps et incapacités qui en découlent. Du point de vue de la santé publique, les sujets non traités présentant cette forme MB constituent le principal réservoir de l’infection et jouent un rôle non négligeable dans sa transmission au sein de la communauté. Avant 1981, ces sujets devaient être traités à vie par la dapsone. Après la mise en application de la polychimiothérapie (PCT) recommandée par l’OMS au début des années 80, la durée du traitement de la lèpre MB a été abaissée et fixée à 2 ans. On estime que même cette durée est trop longue, car il est bien connu qu’un traitement ainsi prolongé risque d’entraîner une augmentation des taux d’abandon et de favoriser l’ostracisme envers les malades. Si les taux d’abandon du traitement chez les malades traités par la PCT recommandée par l’OMS pour la lèpre MB (2 ans) ne sont en général pas très élevés (10-20 %), le Tableau 1 indique qu’ils varient d’un pays à l’autre. L’OMS, en collaboration avec les programmes nationaux de lutte contre la lèpre, notamment avec les centres spécialisés, a recueilli ces dernières années des données sur les malades atteints de la forme MB, notamment sur les sujets présentant un frottis cutané positif, afin de savoir ce qu’étaient devenus les malades qui n’avaient pu recevoir le traitement complet. Pour cela, on a recueilli des informations sur les cohortes de sujets atteints de lèpre MB ayant commencé une PCT entre 1986 et 1990. Tout malade n’ayant pu recevoir les 24 doses de la PCT a été considéré comme «perdu de vue». On a recherché activement ces malades et évalué
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bacteriological status was assessed. Based on this assessment and information available on the same patients at intake, i.e. at the time of starting MDT, their status (clinical and bacteriological) was compared with the status at the time of retrieval. Results of the study are summarized in Table 2.
leur état sur le plan clinique et bactériologique. A partir de cette évaluation et des informations disponibles sur ces mêmes malades au moment où ils avaient commencé la PCT, on a comparé leur état de l’époque (clinique et bactériologique) à celui qu’ils présentaient au moment où on les a retrouvés. Le Tableau 2 résume les résultats de cette étude.
Table 1 Number of patients cured with multidrug therapy (MDT) since its implementation and cumulative number of defaulters during the same period of time, as reported by endemic countries or estimated from limited studies (*), end of 1996
Tableau 1 Nombre de malades guéris par la polychimiothérapie (PCT) depuis sa mise en application et nombre cumulé des sujets perdus de vue au cours de la même période par pays d’endémie ou d’après les estimations effectuées dans le cadre d’études limitées (*), fin 1996 B Cumulative number of defaulters Nombre cumulé des sujets perdus de vue 2 470 461 547 53 124 60 000 800 1 000 167 12 000 53 800 000 4 078 5 778 187 224 1 900 13 000 4 700 1 150 5 000 4 000 2 686 2 100 2 691 73 655 7 700 741 934 338 C = B+ C= % A+B Defaulter rate (%) Taux d’abandon du traitement (%) 23 1 6 2 14 25 9 10 1 15 8 10 2 20 2 27 20 8 10 20 10 5 18 20 5 1 6 18 7 11
Country – Pays
A Cured with MDT (cumulative total) Sujets guéris par la PCT (total cumulé) 8 229 70 063 8 319 2 855 740 181 763 8 274 8 963 15 801 68 772 650 6 900 000 173 114 23 112 11 013 591 7 414 148 982 42 362 4 568 45 720 70 967 12 011 8 560 46 440 5 036 10 511 35 720 10 174 7 930 724
Argentina – Argentine Bangladesh Benin – Bénin Bhutan – Bhoutan Bolivia – Bolivie Brazil* – Brésil* Cambodia – Cambodge Chad – Tchad Côte d’Ivoire Ethiopia* – Ethiopie* Haiti – Haïti India* – Inde* Indonesia – Indonésie Madagascar Mali Micronesia (Federated States of) – Micronésie (Etats fédérés de) Mozambique* Myanmar* Nepal* – Népal* Niger Nigeria* – Nigéria* Philippines* Sierra Leone Sudan – Soudan Thailand – Thaïlande Togo Uganda – Ouganda United Republic of Tanzania – République-Unie de Tanzanie Venezuela Total
Table 2 Fate of defaulters as compared with patients treated with 24 month WHO multidrug therapy (MDT), 1997
Tableau 2 Devenir des sujets perdus de vue par comparaison avec les malades traités par la polychimiothérapie (PCT) recommandée par l’OMS pendant 24 mois, 1997 Number of patients with positive skin-smear at time of retrieval Nombre de malades présentant un frottis cutané positif au moment où on les a retrouvés 11 6 28 Percentage skin-smear positive based on person-years (confidence interval) Pourcentage de frottis cutanés positifs (personnes-années avec intervalle de confiance) 1.04 (0.44-1.64) 0.83 (0.15-1.53) 1.06 (0.68-1.44)
Number of MDT doses taken Nombre de doses de PCT prises 12 or less 13 to 23 24 dosesa a See
Number of patients retrieved Nombre de malades retrouvés 139 95 761
Person-years follow-up (mean) Suivi en persones-années (moyenne) 1 054 (7.6) 720 (7.5) 2 647 (4)
No. 41, 1994, pp. 301-302. – Voir No 41, 1994, pp. 301-302.
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The overall proportion of patients who were not able to complete a full course of standard WHO/MDT in this sample is small, although higher rates have been reported earlier from other areas. Even though this retrospective analysis has many limitations, the results are highly interesting. First of all, the information coming through routine reporting systems is able to confirm findings from the limited number of studies carried out by others in relation to the favourable outcome of treatment among defaulters. Secondly, this analysis indicates that, in terms of treatment failure or relapse, the fate of defaulters taking less than 12 months’ treatment is quite favourable as reflected by the continued clinical and bacteriological improvement observed at the time of retrieval. This is of great public health significance. Based on this analysis, it is possible to suggest that even a limited number of doses of MDT are beneficial to the individual patient in eliminating nearly all the viable Mycobacterium leprae, and in curing the disease. The cure of the disease in MB patients with a limited number of doses of MDT (12 or fewer doses) also suggests that MDT can be a highly effective tool in preventing disease transmission. Table 3 New case detection and distribution of multibacillary (MB) leprosy in the major endemic countriesa (detection in these countries represents 95% of the worldwide detection) New cases classified as MBc Nouveaux cas classés MBc 82 251 16 792 9 796 3 814 3 797 5 110 4 168 1 685 3 060 2 888 2 008 1 465 3 385 545 1 204 876 142 844
La proportion globale de sujets n’ayant pu achever un traitement complet par la PCT/OMS classique dans cet échantillon est faible, même si l’on a rapporté antérieurement des taux plus élevés dans d’autres régions. Cette analyse rétrospective présente de nombreuses imperfections, mais ses résultats sont extrêmement intéressants. Tout d’abord, l’information recueillie par le biais des systèmes de notification habituels permet de confirmer les résultats des quelques études effectuées par ailleurs concernant l’issue favorable du traitement chez les sujets perdus de vue. Ensuite, cette analyse indique qu’en ce qui concerne les échecs thérapeutiques ou les rechutes, le devenir des sujets perdus de vue ayant suivi un traitement de moins de 12 mois est très favorable, comme le montre l’amélioration clinique et bactériologique observée au moment où on les a retrouvés. Ce résultat a une importance considérable en santé publique. D’après cette analyse, on peut supposer que même un nombre limité de doses de la PCT ont été bénéfiques pour les patients, car elles ont permis d’éliminer presque tous les Mycobacterium leprae viables et de guérir la maladie. Cette guérison chez les sujets atteints de la forme MB ayant reçu un nombre limité de doses de la PCT (inférieur ou égal à 12) donne également à penser que la PCT peut être extrêmement efficace dans la prévention de la transmission de la maladie. Tableau 3 Détection et répartition des nouveaux cas de lèpre multibacillaire (MB) dans les principaux pays d’endémiea (dans ces pays, les sujets détectés représentent 95% des sujets détectés dans le monde) Skin-smear positive new casesd Nouveaux cas présentant un frottis cutané positifd 39 790 7 903 5 727 1 123 1 040 2 405 1 320 1 382 1 056 2 136 1 372 744 1 823 406 841 381 69 449 Skin-smear positive (%) Frottis cutané positif (%) 9 22 38 10 15 35 20 25 25 45 35 35 45 15 35 15 13 New cases with bacteriological index >3+d Nouveaux cas présentant un indice bactériologique >3+d 8 842 5 388 1 507 225 694 1 374 660 553 423 1 329 980 425 810 271 481 254 24 216
Country – Pays
New casesb Nouveaux casb
MB (%)
India – Inde Brazil* – Brésil* Indonesia – Indonésie Bangladesh Myanmar Nigeria – Nigéria Nepal – Népal Zaire* – Zaïre* Mozambique Ethiopia – Ethiopie Madagascar Sudan – Soudan Philippines Guinea – Guinée Cambodia – Cambodge United Republic of Tanzania* – République-Unie de Tanzanie* Total a b c
442 114 35 922 15 071 11 225 6 935 6 871 6 602 5 526 4 225 4 747 3 921 2 126 4 051 2 705 2 404 2 537 556 982
18.60 46.75 65.00 33.98 54.75 74.37 63.13 30.49 72.43 60.84 51.21 68.91 83.56 20.15 50.08 34.53 25.65
Ranking of countries is based on the number of registered cases. – La liste des pays a été établie en fonction du nombre de cas enregistrés. 1996 detection as reported by countries. – Détectés en 1996 et notifiés par les pays. Number of cases classified as MB as reported by countries. – Nombre de cas classés MB notifiés par les pays. d Extrapolation from reports of specialized institutions or projects. – Extrapolation d’après les rapports d’institutions spécialisées ou de projets. * 1995 data. – Données pour 1995.
After more than 15 years of experience with MDT, and with about 10 million persons affected by leprosy having taken or taking MDT, information available on sideeffects, relapses and resistance clearly indicates the safety and efficacy of MDT under a variety of settings. Information on MB patients and defaulters collected from national programmes and selected projects now indicates that WHO-recommended MDT is even more effective and robust than was initially thought. Today, the profile of leprosy has changed greatly with regard to the types of patients seen. For various operational reasons, including the attitude of “playing safe”, there is an 127
Avec plus de 15 ans de recul et environ 10 millions de personnes touchées par la lèpre ayant reçu ou recevant encore cette PCT, les données disponibles sur les effets secondaires, les rechutes et la résistance indiquent clairement l’innocuité et l’efficacité de la PCT dans divers contextes. Les données sur les malades présentant une lèpre MB et sur les sujets perdus de vue recueillies auprès des programmes nationaux et de certains projets indiquent à présent que la PCT recommandée par l’OMS est plus efficace et plus sûre qu’on ne le pensait à l’origine. Aujourd’hui, le profil de la lèpre a considérablement évolué, comme le montrent les types de malades que l’on rencontre. Pour diverses raisons d’ordre opérationnel, y compris l’attitude qui vise
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increasing tendency to overclassify MB leprosy, i.e. to classify what would otherwise be a PB patient as an MB patient. However, as shown in Table 3, not all clinically diagnosed MB patients are skin-smear positive, and only a very small proportion of newly detected patients have a bacteriological index of 3+ or more. It is therefore clear that, under field conditions, the majority of leprosy patients are being overtreated. There is enough evidence from experimental studies that 2-3 months’ MDT is capable of killing almost all viable bacilli in the mouse footpad model. Results from field studies as well as ongoing controlled clinical trials also suggest that it is not necessary to treat MB patients for 24 months, and that a shorter 12 months’ WHO/MB MDT regimen could be sufficient for practically all MB patients. This will require further discussion and exploration. The key issue is how to accumulate more scientific information before coming to a more definitive conclusion and at the same time avoid unnecessary overtreatment. Considering that the number of newly detected skin-smear positive leprosy patients is steadily decreasing, and that relapse rates are negligible, it will not be realistic to consider undertaking clinical trials requiring large samples and long-term follow-up. The analysis presented here in conjunction with other evidence1 appears to provide enough justification to review the current duration of MDT for MB patients. Furthermore, the disadvantages of reducing the duration of treatment for MB leprosy are likely to be minimal, and even an occasional relapse or treatment failure can be retreated with the same regimen, as MDT has so far been able to prevent the occurrence of any drug resistance. Thus, a shorter treatment will have many advantages for the patient and the community, and will make national leprosy programmes more effective in reaching those patients who are not yet benefiting from MDT services. 1
à «jouer la sécurité», on a de plus en plus tendance à surestimer le nombre de cas de la forme MB, c’est-à-dire à classer dans cette catégorie des malades qui auraient été autrement considérés comme PB. Toutefois, comme le montre le Tableau 3, tous les sujets pour lesquels un diagnostic clinique de lèpre MB a été posé ne présentent pas un frottis cutané positif et seule une très faible proportion des sujets nouvellement détectés ont un indice bactériologique de 3+ ou davantage. Il est donc clair que, sur le terrain, la majorité des malades de la lèpre sont surtraités. Les études expérimentales donnent suffisamment de preuves qu’une PCT de 2 à 3 mois permet de tuer presque tous les bacilles viables dans le modèle du coussinet plantaire de la souris. Les résultats des études de terrain, tout comme les essais cliniques contrôlés en cours, donnent également à penser qu’il n’est pas nécessaire de traiter les sujets présentant la forme MB pendant 24 mois et qu’un schéma thérapeutique raccourci de 12 mois de PCT/OMS suffirait à pratiquement tous ces malades. Tout cela doit faire l’objet de discussions et d’analyses approfondies. La question qui se pose est de savoir comment recueillir davantage de données scientifiques pour pouvoir formuler une conclusion définitive tout en évitant de traiter inutilement par excès. Etant donné que le nombre de nouveaux cas de lèpre avec frottis cutané positif décroît régulièrement et que les taux de rechute sont négligeables, il n’est pas réaliste d’envisager d’effectuer des essais cliniques exigeant de larges échantillons et un suivi à long terme. L’analyse présentée ici et les autres études sur le sujet1 semblent fournir suffisamment d’éléments pour réviser la durée actuelle de la PCT appliquée aux sujets atteints de la forme MB. De plus, les inconvénients liés à un raccourcissement de la durée du traitement sont probablement minimes et une rechute occasionnelle ou un échec thérapeutique peuvent être retraités à l’aide du même schéma, la PCT ayant jusqu’ici permis d’éviter l’apparition d’une pharmacorésistance. Ainsi, un traitement raccourci présentera de nombreux avantages pour le malade et la communauté et permettra aux programmes nationaux de lutte contre la lèpre d’être mieux à même d’atteindre les malades ne bénéficiant pas encore des services de la PCT. 1 Une liste de références bibliographiques est disponible sur demande auprès du Programme d’action pour l’élimination de la lèpre, OMS, CH-1211 Genève 27.
A list of references is available on request from the Action Programme for the Elimination of Leprosy, WHO, CH-1211 Geneva 27.