Expanded Programme on Immunization (EPI) Lack of evidence that hepatitis B vaccine causes multiple sclerosis During the past year, articles in the French popular press and television programmes have raised concerns among the French public that hepatitis B (HB) immunization may be linked to new cases or flare-ups of multiple sclerosis (MS) or other demyelinating diseases. These concerns have led to significant reductions in the uptake of HB vaccine in France, and misinformation on this subject may spread to other countries. Since the scientific data do not support the idea that HB vaccine causes or exacerbates MS, and since universal childhood and/or adolescent immunization with HB vaccine is now a policy in 85 countries, this has the potential to cause significant damage to important public health programmes. HB immunization of health care workers, which has been recommended in most countries, became mandatory in France in 1991, ensuring HB immunization of hundreds of thousands of young and middle-aged adults, many of them women who are in the age group at the highest risk of MS. More recently, one neurologist publicized the fact that he had seen several cases of MS or demyelinating disease in women who had received HB vaccine. This was picked up by anti-vaccination groups, and a number of patients with MS now claim that their disease was caused or exacerbated by HB vaccine. The cases of MS which occur following HB immunization do not themselves constitute evidence of an association between immunization and disease beyond pure coincidence. Because most MS occurs in individuals who have never received HB vaccine, and because there are no unique laboratory or clinical features linking MS to HB vaccine, epidemiological studies are needed to assess
Programme élargi de vaccination (PEV) Manque de preuves de l’existence d’un lien entre la vaccination contre l’hépatite B et la sclérose en plaques Au cours de l’année écoulée, la presse populaire et la télévision françaises ont propagé des rumeurs faisant état d’un lien possible entre la vaccination contre l’hépatite B et de nouveaux cas ou des poussées de sclérose en plaques ou d’autres maladies démyélinisantes. A la suite de ces rumeurs, on a enregistré un recul considérable de la vaccination contre l’hépatite B en France et cette désinformation pourrait se répandre dans d’autres pays. Bien qu’il n’existe aucunes données scientifiques à l’appui de la thèse selon laquelle la vaccination contre l’hépatite B serait à l’origine de nouveaux cas ou de poussées de sclérose en plaques, et étant donné que la vaccination universelle des enfants et des adolescents contre l’hépatite B est maintenant pratiquée dans 85 pays, il est probable que ces rumeurs vont causer un tort considérable à de grands programmes de santé publique. La vaccination du personnel médical contre l’hépatite B, recommandée dans la plupart des pays, est devenue obligatoire en France en 1991 et a permis de vacciner des centaines de milliers d’adultes jeunes ou d’âge moyen, dont de nombreuses femmes appartenant au groupe d’âge le plus exposé au risque de sclérose en plaques. Plus récemment, un neurologue ayant révélé qu’il avait observé plusieurs cas de sclérose en plaques ou de maladie démyélinisante chez des femmes qui avaient été vaccinées contre l’hépatite B, ses déclarations ont été montées en épingle par des milieux hostiles à la vaccination et plusieurs patients atteints de sclérose en plaques affirment maintenant que leur maladie a été provoquée ou aggravée par la vaccination contre l’hépatite B. L’apparition de cas de sclérose en plaques à la suite de la vaccination contre l’hépatite B ne constitue pas en soi la preuve d’une association entre la vaccination et la maladie relevant d’autre chose que d’une pure coïncidence. Etant donné que la plupart des cas de sclérose en plaques surviennent chez des sujets qui n’ont jamais été vaccinés contre l’hépatite B, et qu’aucunes données de laboratoire ou cliniques ne permettent d’établir un lien entre la
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, No. 21, 23 MAY 1997 • RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, N o 21, 23 MAI 1997
whether observed reports are causal or coincidental. Epidemiological evidence for a causal association requires showing that MS or exacerbations of MS occur more frequently in HB vaccine recipients than in a comparable (age, sex and ethnicity matched) population of unvaccinated individuals. This has never been demonstrated. In fact, in all studies which have examined this issue, no increase in the incidence of MS or MS exacerbations have been found in recipients of HB vaccine.
MS is a disease of the central nervous system (CNS) characterized by the destruction of the myelin sheath surrounding neurons. Clinically, MS is usually defined as 2 separate episodes of disease with evidence of at least 2 separate CNS lesions, and it may take years or even decades to diagnose MS in a particular patient. Clinical episodes may occur as optic neuritis, transverse myelitis, weakness, or sensory abnormalities. MS is a progressive, often fluctuating disease with exacerbations and remissions over many decades usually resulting in permanent disability and sometimes death. The pathological processes underlying MS begin many years or decades before symptoms occur.
The cause of MS is unknown. The most widely accepted hypothesis is that MS occurs in patients with a genetic susceptibility, and that some environmental factor or factors “trigger” clinical exacerbations. The genetic predisposition is well supported by many studies showing an increased risk of MS in family members of cases, identical twins, certain ethnic populations such as northern Europeans, and an association of MS with certain HLA subtypes. Many neurologists and immunologists believe that MS is an autoimmune disease whereby the immune system attacks myelin. One hypothesis of how this may occur is called “molecular mimicry”, where an immune system attack on myelin is induced by a foreign antigen which has an immunogenic region resembling human myelin. One investigator found an amino acid sequence on the hepatitis B DNA polymerase molecule similar to a sequence in rabbit myelin. However, it is unlikely that this has clinical relevance, because rabbit and human myelin differ in this region, HB infection is not associated with MS, and, most relevant to this discussion, HB vaccines do not contain any DNA polymerase. The environmental factors “triggering” exacerbations are unknown. Dozens of factors have been proposed (but never proven) including infectious diseases (at least 17 viruses have been suggested), vaccines, climate, latitude, stress, trauma, pregnancy, dogs as pets, occupational exposures, contaminated food, and metals. An association between MS exacerbations and infectious diseases has been suggested, but there is little evidence to support this. Aside from hypotheses and individual case reports, there is no actual evidence supporting a causal association between MS exacerbations and any vaccine. (1) There is no evidence of an association between hepatitis B virus (HBV) infection and MS or other demyelinating diseases. Globally, there are 350 million chronically infected carriers of HBV and 2 000 million persons 150
sclérose en plaques et le vaccin contre l’hépatite B, des études épidémiologiques sont nécessaires afin d’évaluer si les cas observés relèvent ou non d’une coïncidence. Pour apporter la preuve épidémiologique d’une association causale, il faut montrer que les cas de sclérose en plaques ou les poussées de la maladie sont plus fréquents chez les personnes vaccinées contre l’hépatite B que chez les personnes non vaccinées (de même âge, sexe et ethnie). Cela n’a jamais été démontré. Qui plus est, dans toutes les études consacrées à cette question, on n’a constaté aucune augmentation de l’incidence de la sclérose en plaques ou aggravation de la maladie chez les personnes vaccinées contre l’hépatite B. La sclérose en plaques est une maladie du système nerveux central (SNC) caractérisée par la destruction de la gaine myélinique qui entoure les neurones. D’un point de vue clinique, la sclérose en plaques est généralement décrite comme une maladie qui se présente sous la forme de 2 épisodes distincts, avec au moins 2 lésions distinctes du SNC et qui peut n’être diagnostiquée chez un patient qu’au bout de plusieurs années, voire de dizaines d’années. Les signes cliniques habituels sont la névrite optique, la myélite transverse, une grande faiblesse ou des anomalies sensorielles. L’évolution de la sclérose en plaques est progressive, souvent irrégulière, avec une alternance de poussées et de rémissions; elle peut s’étendre sur plusieurs dizaines d’années et aboutit généralement à une incapacité permanente et, dans certains cas, à la mort. Le processus pathologique qui est à l’origine de la sclérose en plaques débute plusieurs années ou plusieurs dizaines d’années avant l’apparition des symptômes. On ne connaît pas la cause de la sclérose en plaques. L’hypothèse la plus communément admise est que cette maladie frappe les patients ayant une prédisposition génétique et que certains facteurs environnementaux peuvent favoriser les poussées de la maladie. La thèse de la prédisposition génétique est amplement confortée par de nombreuses études qui révèlent l’existence d’un risque accru dans les familles où il existe déjà un cas de sclérose en plaques, chez les vrais jumeaux, dans certaines populations ethniques telles que les Européens du Nord et en cas d’association avec certains sous-types de HLA. De nombreux neurologues et immunologues considèrent que la sclérose en plaques est une maladie auto-immune, à savoir que le système immunitaire attaque la myéline. L’une des explications avancées de ce phénomène est le «mimétisme moléculaire», en vertu duquel l’attaque de la myéline par le système immunitaire est provoquée par un antigène étranger possédant une région immunogénique semblable à la myéline humaine. Un chercheur a trouvé dans la polymérase ADN de l’hépatite B une séquence d’acide aminé identique à celle de la myéline du lapin. Toutefois, il est peu probable que cela soit pertinent sur le plan clinique car la myéline du lapin et celle de l’homme diffèrent dans cette région, l’infection par l’hépatite B n’est pas associée à la sclérose en plaques et, avant tout, les vaccins contre l’hépatite B ne contiennent pas de polymérase ADN. Les facteurs environnementaux favorisant les poussées de sclérose en plaques n’ont pas été découverts. Parmi les dizaines de facteurs avancés (mais jamais prouvés) figurent les maladies infectieuses (17 virus au moins ont été mis en cause), les vaccins, le climat, la latitude, le stress, les traumatismes, la grossesse, la cohabitation avec un chien, les risques professionnels, les aliments contaminés et les métaux. On a évoqué la possibilité d’une association entre les poussées de sclérose en plaques et les maladies infectieuses, mais on ne possède guère d’éléments à ce sujet. En dehors des hypothèses et des études de cas individuels, il n’existe aucune preuve réelle d’un rapport quelconque entre des poussées de sclérose en plaques et des vaccins, quels qu’il soient. 1) Il n’existe aucune preuve d’une association entre l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) et la sclérose en plaques ou une autre maladie démyélinisante. On dénombre dans le monde 350 millions de porteurs chroniques du VHB et 2 milliards de
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, No. 21, 23 MAY 1997 • RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, N o 21, 23 MAI 1997
have evidence of past infection. The geographical incidence and prevalence of HB are the opposite of those for MS, Scandinavia and Northern Europe having the highest rates of MS and the lowest rates for HBV infection, while sub-Saharan Africa and Asia have the lowest rates of MS and the highest rates of HBV. If the virus does not cause MS, it is unlikely that the vaccine, which is the surface coat of the virus, could do so.
personnes présentant des signes d’une infection passée. L’incidence géographique et la prévalence de l’hépatite B sont à l’opposé de celles de la sclérose en plaques puisque les taux les plus élevés de cette maladie et les taux les plus faibles d’infection à VHB se rencontrent en Scandinavie et dans l’Europe septentrionale alors que l’Afrique subsaharienne et l’Asie ont les taux les plus faibles de sclérose en plaques et les taux les plus élevés d’infection à VHB. Si le virus n’est pas responsable de la sclérose en plaques, il est fort peu probable qu’il en soit ainsi du vaccin, qui est préparé à partir de l’enveloppe du virus. 2) Diverses études, publiées ou non, cherchant à déterminer si l’on observe une augmentation des nouveaux cas ou des poussées de sclérose en plaques ou des cas d’autres maladies démyélinisantes chez les personnes vaccinées contre l’hépatite B, n’ont pas été concluantes. Parmi les plus de 550 millions de personnes qui ont été vaccinées contre l’hépatite B depuis 1982, aucun cas d’association avec la sclérose en plaques ou une autre maladie démyélinisante n’a été constaté. Des études des données de surveillance après la mise sur le marché (rapports sur les réactions indésirables après la commercialisation d’un vaccin) effectuées en 1987 et en 1996 pour les EtatsUnis d’Amérique et en 1992 pour le Canada n’ont pas permis de conclure à une augmentation des cas de sclérose en plaques ou d’autres maladies neurologiques. Toutefois, la sensibilité de la déclaration passive des réactions indésirables est faible, et des études contrôlées dans la population sont actuellement prévues ou en cours. Des études conduites en Alaska (Etats-Unis) sur plus de 43 000 personnes vaccinées contre l’hépatite B n’ont permis de constater aucune augmentation des cas de maladie neurologique. L’incidence de la sclérose en plaques est très faible parmi la population autochtone de l’Alaska, qui a peut-être une faible prédisposition génétique à cette maladie, mais il est clair que le vaccin n’a pas favorisé l’apparition de maladies neurologiques. Des études après la mise sur le marché réalisées en France par Merck and Company, Pasteur-Mérieux-Connaught, et SmithKline Beecham Biologicals n’ont pas permis de conclure à une augmentation des cas de toute maladie démyélinisante ou de sclérose en plaques parmi les personnes vaccinées contre l’hépatite B. 3) Analyse des cas signalés en France Les résultats d’une étude officielle de pharmacovigilance sur la tolérance neurologique de tous les vaccins commercialisés en France (Engerix B, GenHevac et HB-VAX DNA) ont été présentés à la Commission nationale française de Pharmacovigilance en décembre 1994 et en décembre 1996. Ces résultats sont les suivants: Plus de 60 millions de doses de vaccin contre l’hépatite B ont été distribuées en France entre janvier 1989 et décembre 1996, et un total de 106 études de cas décrivant des maladies démyélinisantes du SNC et du système nerveux périphérique ont été notifiées chez des personnes vaccinées. La proportion des cas de maladie démyélinisante consécutifs à une vaccination contre l’hépatite B s’établit par conséquent à 1,8 par million de doses, soit environ 0,6 cas pour 100 000 personnes vaccinées. Ce dernier taux est nettement inférieur à l’incidence escomptée des maladies démyélinisantes dans la même population qui, pour la seule sclérose en plaques, est de 1 à 3 pour 100 000 personnes. Les caractéristiques épidémiologiques des cas notifiés étaient analogues à celles que l’on observe habituellement dans une population comparable de personnes non vaccinées, en ce qui concerne l’âge, la proportion respective des deux sexes et la nature et la gravité des symptômes neurologiques. L’intervalle de temps écoulé entre la vaccination et l’apparition de symptômes neurologiques a été extrêmement variable. 151
(2) Published and unpublished studies looking for an increased rate of MS, exacerbations of MS, or other demyelinating disease in recipients of HB vaccines have found no such increase. Among the more than 550 million individuals who have been immunized with HB vaccines since 1982, no evidence of a causal association with MS or other demyelinating diseases has ever been demonstrated. Post-marketing surveillance (reports of adverse events following licensure of a vaccine) data from the United States of America were examined in 1987 and 1996, and from Canada in 1992. No increased rate of MS or other neurological diseases was found compared to background. The sensitivity of passive reporting of adverse events, however, is low, and population-based controlled studies are currently planned or under way. Studies in Alaska, United States, following more than 43 000 HB vaccine recipients, found no increase in any neurological diseases. Native Alaskans have very low rates of MS and may have low genetic susceptibility, but the vaccine clearly did not induce neurological disease.
Post-marketing surveillance studies conducted by Merck and Company, Pasteur-Mérieux-Connaught, and SmithKline Beecham Biologicals in France and other countries found no evidence of an increased rate of MS or any demyelinating disease in HB vaccine recipients. (3) Analysis of the reported cases in France The results of an official pharmacovigilance study on the neurological tolerance of all HB vaccines available in France (Engerix B, GenHevac and HB-VAX DNA) were presented to the National Commission of Pharmacovigilance in December 1994 and in December 1996. The data showed the following: Over 60 million doses of HB vaccine had been distributed in France between January 1989 and December 1996 and a total of 106 case reports describing CNS and peripheral nervous system demyelinating diseases had been notified in vaccine recipients. The notification rate of demyelinating diseases in temporal association with HB vaccination was 1.8 cases per million doses or approximately 0.6 cases per 100 000 vaccinees. The latter rate is significantly lower than the expected incidence of demyelinating diseases in the same population which, for multiple sclerosis alone, is 1 to 3 cases per 100 000 persons. The epidemiological patterns of the notified cases were similar to those expected in a similar non-vaccinated population in terms of age distribution, gender ratio, and the nature and severity of neurological symptoms. The time between vaccination and occurrence of neurological symptoms was random.
WEEKLY EPIDEMIOLOGICAL RECORD, No. 21, 23 MAY 1997 • RELEVÉ ÉPIDÉMIOLOGIQUE HEBDOMADAIRE, N o 21, 23 MAI 1997
Observations in other countries show similar patterns to that observed in France: 0.1 to 0.8 cases of demyelinating disease per 100 000 vaccinees (Australia, Belgium, Canada, Germany, India, United Kingdom, United States). These data are consistent with the normally expected incidence of demyelinating diseases in the vaccinated population and do not suggest a link between vaccination and CNS demyelinating disorders. After having examined the evidence, French authorities (Ministère des Affaires sociales, Direction générale de la Santé, Agence française du Médicament) concluded that there were no scientific data suggesting a causal link between hepatitis B vaccination and multiple sclerosis, and that control of hepatitis B was of major importance, justifying the continued implementation of the HB vaccination programmes. While any risk of MS following HB immunization is hypothetical, the risk of HB infection and disease in nonimmunized individuals is real. HB causes an estimated 4 million acute infections worldwide each year, and currently there are more than 350 million chronic carriers of HBV, approximately 25% of whom will die from cirrhosis of the liver or primary liver cancer, diseases which kill more than 1 million persons per year. For these reasons, WHO has called for all countries to include routine HB immunization in their national immunization programmes. More than 85 countries have done so and many more are planning for the introduction of the vaccine. HB vaccines are safe, more than 90% effective in preventing disease, and very cost-effective. It is extremely unfortunate that unsubstantiated claims that HB vaccines might cause MS are reducing the uptake of this important vaccine.
D’après les observations effectuées dans d’autres pays, l’incidence et les caractéristiques épidémiologiques sont analogues à celles que l’on a observées en France: de 0,1 à 0,8 cas de maladie démyélinisante pour 100 000 personnes vaccinées (Allemagne, Australie, Belgique, Canada, Etats-Unis, Inde, Royaume-Uni). Ces données sont conformes à l’incidence habituelle des maladies démyélinisantes que l’on peut escompter dans la population des personnes vaccinées et ne semblent pas indiquer l’existence d’un lien entre ces maladies et la vaccination. Après avoir examiné ces preuves, les autorités françaises (Ministère des Affaires sociales, Direction générale de la Santé, Agence française du Médicament) ont conclu qu’il n’existait aucunes données scientifiques laissant à penser qu’il y aurait un lien de cause à effet entre la vaccination contre l’hépatite B et la sclérose en plaques et que la lutte contre l’hépatite B revêtait une importance capitale qui justifiait la poursuite de la mise en œuvre des programmes de vaccination. Si le risque de sclérose en plaques consécutive à une vaccination est hypothétique, le risque de contracter une infection à VHB ou une hépatite B est bien réel pour les individus non vaccinés. On estime à 4 millions le nombre d’infections aiguës à VHB survenant chaque année dans le monde et à 350 millions le nombre d’individus qui sont des porteurs chroniques du VHB dont près de 25% décéderont d’une cirrhose du foie ou d’un cancer primaire du foie, maladies qui tuent plus d’un million de personnes par an. C’est pourquoi l’OMS a demandé à tous les pays de mettre en place une vaccination systématique contre l’hépatite B dans leurs programmes nationaux de vaccination. Plus de 85 pays se sont déjà exécutés et bien davantage sont en train de planifier l’introduction du vaccin. Le vaccin HB est un vaccin sûr, efficace à plus de 90% pour la prévention de la maladie et d’un bon rapport coût/efficacité. Il est extrêmement regrettable que des rumeurs non fondées selon lesquelles le vaccin HB pourrait provoquer des scléroses en plaques fassent reculer l’utilisation de cet important vaccin.