Analyse cou ˆ t/efficacite ´ de l’utilisation de l’arte ´ sunate et de la quinine + te ´ tracycline pour le traitement du paludisme a ` falciparum non complique ´a ` Chanthaburi (Thaı ¨lande) E. R. Honrado,1 W. Fungladda,2 P. Kamoiratanaku,3 D. Kitayaporn,2 J. Karbwang,4 K. Thimasarn 5 et R. Masngammueng 6
Un essai de terrain randomise ´ et contro ˆ le ´ ae ´ te ´ conduit dans un dispensaire antipaludique en vue de comparer le rapport cou ˆ t/efficacite ´ d’un traitement de 5 jours par l’arte ´ sunate (700 mg par voie orale) et d’un traitement de 7 jours par la quinine + te ´ tracycline dans le paludisme a ` falciparum non complique ´ en Thaı¨lande. Le rapport cou ˆ t/ efficacite ´ ae ´ te ´ de ´ termine ´ du point de vue du dispensateur de soins, d’apre ` s l’efficacite ´ curative. Au total, 137 patients a ˆ ge ´ s de 15 a ` 60 ans venus consulter dans un dispensaire antipaludique ont e ´ te ´ suivis pendant 28 jours : 60 d’entre eux ont rec ¸ u de la quinine + te ´ tracycline et 77 de l’arte ´ sunate. Les taux de gue ´ rison ont e ´ te ´ e ´ value ´ s le jour 5 (arte ´ sunate) et le jour 7 (quinine + te ´ tracycline), par analyse selon l’intention de traiter. Les analyses cou ˆ t/efficacite ´ et de sensibilite ´ ont e ´ te ´ effectue ´ es en prenant diverses valeurs de l’efficacite ´ curative au jour 5 ou 7 et du cou ˆ t de l’arte ´ sunate. Le taux de gue ´ rison obtenu avec l’arte ´ sunate (100%) est significativement plus e ´ leve ´ qu’avec la quinine + te ´ tracycline (77,4%) (risque relatif ajuste ´ sur le sexe (RRa) = 1,32, intervalle de confiance (IC) a ` 95% = 1,12-1,55; base de comparaison : quinine + te ´ tracycline). L’arte ´ sunate avait un meilleur rapport cou ˆ t/ efficacite ´ que la quinine + te ´ tracycline lorsqu’on utilisait pour l’analyse les cou ˆ ts suivants : arte ´ sunate, 4US $0,36 par comprime ´a ` 50 mg; quinine, US $0,06 par comprime ´a ` 300 mg; te ´ tracycline, US $0,02 par ge ´ lule a ` 250 mg; et cou ˆ t des services par cas trouve ´ , 4US $11,49. En raison du taux de gue ´ rison plus e ´ leve ´ et du meilleur rapport cou ˆ t/ efficacite ´ du traitement par l’arte ´ sunate, nous en recommandons l’emploi pour le traitement du paludisme a ` falciparum non complique ´ dans les dispensaires antipaludiques de Thaı¨lande. Article publie ´ en anglais dans Bulletin of the World Health Organization, 1999, 77 (3) : 235-243.
Introduction Le paludisme constitue un proble ` me de sante ´ publique majeur en Thaı ¨lande (1), et les responsables de la lutte antipaludique et des politiques pharmaceutiques sont confronte ´s a ` deux questions importantes lors du choix des antipalude ´ ens a ` utiliser dans le pays : la polypharmacore ´ sistance, en aggravation constante (2), et l’insuffisance des ressources, tant financie ` res qu’en personnels de sante ´ (3). Lors du
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Professeur associe ´ , Research Institute for Tropical Medicine, Department of Health, Alabang 1770, Muntinlupa City, Metro Manila (Philippines). Professeur associe ´ , Department of Social Environmental Medicine, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok (Thaı ¨lande).
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Professeur, Department of Preventive and Social Medicine, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, Bangkok (Thaı¨lande). Professeur, Department of Tropical Medicine, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok (Thaı ¨lande). Directeur, Malaria Center, Region 5, Ministry of Public Health, Bangkok (Thaı ¨lande). Chercheur, Department of Social and Environmental Medicine, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok (Thaı ¨lande).
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choix d’un sche ´ ma the ´ rapeutique pour lutter contre la maladie, le but est de pouvoir traiter le maximum de cas, avec le meilleur rapport cou ´ et sans ˆ t/efficacite aggraver la pharmacore ´ sistance. La ne ´ cessite ´ d’une analyse cou ´ des ˆ t/efficacite antipalude ´ ens actuellement utilise ´ s et de substances utilisables en remplacement a e ´ te ´ reconnue par les responsables de la Division thaı ¨landaise de Lutte antipaludique. Parmi les alternatives inte ´ ressantes au sche ´ ma standard de 7 jours avec la quinine + te ´ tracycline dans les re ´ gions de forte re ´ sistance (4) figure un sche ´ ma de 5 jours par l’arte ´ sunate a ` raison d’une dose totale de 700 mg par voie orale, dont il a e ´ te ´ de ´ montre ´ lors d’une e ´ tude en milieu hospitaˆ me efficacite lier (5) qu’il posse ` de la me ´ curative que le sche ´ ma standard, et que son effet est plus rapide de ˆ me que la disparition des parasites et de la fie me ` vre. Ce sche ´ ma a donc l’avantage, s’il est administre ´ ˆ t, d’empe ˆ cher l’apparition d’un suffisamment to paludisme grave avec complications et, donc, de pouvoir re ´ duire plus efficacement la mortalite ´ que le traitement par la quinine + te ´ tracycline. De plus, e ´ tant donne ´ ses effets secondaires moins importants (5), sa dure ´ e totale plus courte et son administration en une seule prise par jour, la probabilite ´ de nonobservance (avec pour conse ´ quence l’apparition #
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Recherche d’une pression me ´ dicamenteuse due a ` un dosage infrathe ´ rapeutique) et d’aggravation de la polypharˆ tre plus faible. Cependant, macore ´ sistance devrait e l’arte ´ sunate par voie orale e ´ tant plus cou ˆ teux, il fallait de ´ terminer son efficacite ´ curative et rechercher s’il posse ´ dait un meilleur rapport cou ´ que la ˆ t/efficacite quinine + te ´ tracycline. La pre ´ sente e ´ tude a e ´ te ´ re ´ alise ´e dans le but de comparer le rapport cou ´ des ˆ t/efficacite deux sche ´ mas the ´ rapeutiques du point de vue du dispensateur de soins lorsqu’ils sont utilise ´ s sur le terrain (dans un dispensaire antipaludique), en se fondant sur leur efficacite ´ curative. donc base ´ es sur les taux d’observance. Les re ´ sultats d’une e ´ tude montrent que ceux-ci e ´ taient sur le terrain de 63-75% pour la quinine + te ´ tracycline et 78-98% pour l’arte ´ sunate (11). Apre ` s consultation avec K. Thimasarn (communication personnelle, 1994), nous sommes convenus d’une diffe ´ rence d’observance de 30% entre les deux traitements – 65% pour la quinine + te ´ tracycline et 95% pour l’arte ´ sunate. Nous avons calcule ´ que la taille de l’e ´ chantillon ne ´ cessaire pour chaque groupe traite ´ e ´ tait de 41 personnes, compte tenu d’une marge de 20% pour les sujets perdus de vue (11, 12). L’e ´ tude a e ´ te ´ approuve ´ e par le Comite ´ d’Ethique du Ministe ` re thaı ¨landais de la Sante ´ publique.
Mate ´ riel et me ´ thodes Zone d’e ´ tude L’e ´ tude a e ´ te ´ re ´ alise ´ e dans un dispensaire antipaludique du sous-district de Tabsai, district de Pong Nam Ron, province de Chanthaburi, dans l’est de la Thaı ¨lande, d’octobre 1994 a ` aou ˆ t 1995. La zone d’e ´ tude longe la frontie ` re cambodgienne, foyer connu de paludisme a ` falciparum polypharmacore ´ sistant (2). La cre ´ ation de dispensaires antipaludiques dans ces zones d’ende ´ mie, ou ` un diagnostic et un traitement pre ´ coces sont fournis gratuitement, est l’une des principales strate ´ gies ope ´ rationnelles adopte ´ es pour l’endiguement du paludisme en Thaı ¨lande (3). Ces dispensaires, qui n’ont pas de me ´ decins et ou ´ s que par ` les services ne sont assure des agents parame ´ dicaux ayant rec ¸ u une formation ˆ le de plus en plus important ade ´ quate, jouent un ro dans la lutte contre le paludisme en Thaı ¨lande et prennent en charge plus de 60% des cas de paludisme notifie ´ s par le programme de lutte antipaludique.
Plan de l’e ´ tude Les sujets retenus pour cet essai de terrain randomise ´, ˆ le contro ´ , conduit en dispensaire ont e ´ te ´ re ´ partis par tirage au sort simple dans deux groupes de traitement : le groupe I a rec ¸ u de l’arte ´ sunate par voie orale pendant 5 jours et le groupe II de la quinine + te ´ tracycline pendant 7 jours (groupe te ´ moin) (5). Les traitements e ´ taient inscrits sur des papiers scelle ´ s de ´ pose ´ s dans un re ´ cipient; chaque sujet retenu pour l’e ´ tude tirait un papier au hasard dans le re ´ cipient. La re ´ partition dans les deux groupes n’e ´ tait connue ni des sujets ni des investigateurs avant le de ´ but du traitement. Les sujets recrute ´ s dans l’e ´ tude ont donne ´ par e ´ crit leur consentement libre et e ´ claire ´ . Les donne ´ es sur les caracte ´ ristiques sociode ´ mographiques ont e ´ te ´ obtenues par des entretiens structure ´ s sur questionnaire. Il a e ´ te ´ demande ´ aux sujets du groupe I de prendre sur place (au dispensaire) 6 comprime ´s a ` 50 mg d’arte ´ sunate (jour 0), et il leur a e ´ te ´ indique ´ de prendre a ` domicile 2 comprime ´ s (100 mg) par jour en une seule prise, apre ` s le petit de ´ jeuner, du jour 1 au jour 4. Les sujets du groupe II ont e ´ galement e ´ te ´ invite ´s a ` prendre la premie ` re dose (2 comprime ´ s de quinine a ` 300 mg et 2 ge ´ lules de te ´ tracycline a ` 250 mg) sur place et de prendre les doses suivantes (2 comprime ´ s de quinine 3 fois par jour apre ` s les repas et 2 ge ´ lules de te ´ tracycline 2 fois par jour apre ` s les repas) a ` domicile, du jour 0 au jour 6. Il a e ´ te ´ demande ´ aux patients de revenir pour le suivi le jour 5 (groupe arte ´ sunate) et le jour 7 (groupe quinine + te ´ tracycline), ainsi que le jour 28 pour les deux groupes. L’analyse et l’interpre ´ tation de l’efficacite ´ curative e ´ taient fonde ´ es sur les re ´ sultats des frottis sanguins pe ´ riphe ´ riques (positifs ou ne ´ gatifs pour Plasmodium falciparum) re ´ alise ´ s le jour 5 (arte ´ sunate) et le jour 7 (quinine + te ´ tracycline). On a pris comme indicateur d’efficacite ´ le taux de gue ´ rison au jour 5 ou 7 et non au jour 28, car les re ´ sultats des essais communautaires re ´ alise ´s dans des zones d’ende ´ mie ont montre ´ que les re ´ sultats positifs des frottis sanguins obtenus le ˆ tre utilise jour 28 ne pouvaient e ´ s pour distinguer une re ´ infection d’une recrudescence. De plus, la proportion (530%) des sujets perdus de vue aurait fortement compromis la validite ´ des re ´ sultats obtenus le jour 28 (14). Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999
Population e ´ tudie ´e Les crite ` res d’inclusion dans l’e ´ tude e ´ taient les ˆ ge suivants : malades a ´ s de 15 a ` 60 ans venus consulter au dispensaire antipaludique de Tabsai pour un paludisme a ` falciparum non complique ´ (6) confirme ´ par un frottis sanguin positif au Giemsa (7). Les malades pre ´ sentant des manifestations de paludisme grave avec complications, les femmes enceintes, et les malades ayant des ante ´ ce ´ dents de maladie re ´ nale et/ou he ´ patique ou d’allergie a ` l’arte ´ sunate, a ` la quinine ou a ` la te ´ tracycline ont e ´ te ´ exclus de l’e ´ tude. La taille de l’e ´ chantillon a e ´ te ´ calcule ´ e pour un seuil de signification de 5% (test bilate ´ ral) et une puissance de 80%, en supposant un taux de gue ´ rison de 65% dans le groupe quinine + te ´ tracycline et de 95% dans le groupe arte ´ sunate. L’efficacite ´ curative de ces deux sche ´ mas the ´ rapeutiques a e ´ te ´ rapporte ´ e en milieu hospitalier (5), mais non sur le terrain ou en dispensaire. Comme il est bien connu que le sche ´ ma associant la quinine et la te ´ tracycline risque de poser des proble ` mes d’observance lorsqu’il est prescrit sur le terrain (8, 9), et qu’on sait que la non-observance peut conduire a ` l’e ´ chec the ´ rapeutique (10), nous avons utilise ´ l’observance comme indice de remplacement pour la gue ´ rison. Les estimations des taux de gue ´ rison sont 38
Cou ˆ t/efficacite ´ de l’arte ´ sunate et de la quinine + te ´ tracycline en Thaı ¨lande Le cou ´ pris en compte dans l’analyse ˆ t estime e ´ tait le cou ˆ t financier pour le programme de lutte antipaludique (du point de vue du dispensateur de soins) (15), avec des cou ´ es ˆ ts extraits des donne primaires et des donne ´ es secondaires existantes (16). Dans la pre ´ sente e ´ tude, nous avons de ´ fini le cou ˆ t de la prestation par le dispensateur de soins comme le cou ˆt re ´ el de la prestation de services aux malades dans les dispensaires antipaludiques, calcule ´ d’apre ` s les cou ˆ ts en mate ´ riel, en personnel et en capital selon la me ´ thode de distribution directe (15, 16). Tous ces cou ` ˆ ts, a l’exception du cou ´ ens, ont e ´ te ´ classe ´s ˆ t des antipalude comme « frais ge ´ ne ´ raux » ou « frais de fonctionnement ». Ces frais, par cas de paludisme a ` P. falciparum trouve ´ , ont e ´ te ´ calcule ´ s en divisant le total des frais ge ´ ne ´ raux par le nombre total de cas de paludisme a ` P. falciparum identifie ´ s dans le dispensaire pendant l’anne ´ e fiscale 1994. Cette valeur a e ´ te ´ utilise ´ e pour de ´ terminer le cou ` P. falciparum ˆ t par cas de paludisme a ayant rec ¸ u un traitement et, par la suite, le cou ˆ t total du traitement des cas pour chaque sche ´ ma the ´ rapeutique. L’analyse cou ´ a e ´ te ´ limite ´ e au secteur ˆ t/efficacite du paludisme et portait uniquement sur les cas de paludisme a ` falciparum sans complications. Les cou ˆ ts de l’hospitalisation, des complications et du passage a ` un autre traitement en cas d’e ´ chec the ´ rapeutique n’ont pas e ´ te ´ pris en compte. L’indicateur d’efficacite ´ utilise ´ e ´ tait le nombre attendu de cas gue ´ ris le jour 5 (arte ´ sunate) et le jour 7 (quinine + te ´ tracycline), c’est-a ` -dire le nombre de cas gue ´ ris en supposant que le nombre de cas traite ´ s par groupe soit e ´ gal. Les cou ´ ri attendu ˆ ts moyens par cas gue avec les deux sche ´ mas the ´ rapeutiques ont e ´ te ´ compare ´ s. Une analyse cou ´ diffe ´ rentielle a e ´ te ´ ˆ t/efficacite effectue ´ e afin d’obtenir une comparaison plus significative entre les deux traitements, car elle indique le cou ˆt additionnel (pour le programme de lutte antipaludique) de l’utilisation de l’arte ´ sunate (Art) par rapport a ` la quinine + te ´ tracycline (QT), compare ´ a ` l’efficacite ´ additionnelle obtenue avec ce traitement. Les cou ˆ ts additionnels ont e ´ te ´ calcule ´ s selon la formule : (cou ´ vu du traitement (Art) – cou ˆ t total pre ˆt total pre ´ vu du traitement (QT)) / (efficacite ´ attendue (Art) – efficacite ´ attendue (QT)). Une analyse de sensibilite ´ ae ´ te ´ effectue ´ e en faisant varier le cou ´ sunate et le nombre ˆ t de l’arte attendu de cas gue ´ ris.
Re ´ sultats Caracte ´ ristiques sociode ´ mographiques de la population e ´ tudie ´e Sur les 137 sujets recrute ´ s, 60 ont e ´ te ´ inscrits dans le groupe quinine + te ´ tracycline et 77 dans le groupe arte ´ sunate. Les sujets des deux groupes e ´ taient comparables du point de vue de leurs caracte ´ ristiques sociode ´ mographiques principales (p >0,1 pour toutes les variables), sauf en ce qui concernait la re ´ partition par sexe. Le sex ratio (proportion hommes/femmes) e ´ tait significativement plus e ´ leve ´ dans le groupe quinine + te ´ tracycline que dans le groupe arte ´ sunate (p = 0,002). La plupart des sujets participant a ` l’e ´ tude e ´ taient des hommes marie ´s ˆ ge moyen e re ´ sidant dans la zone d’e ´ tude; l’a ´ tait de 32 + 11,5 ans pour le groupe quinine + te ´ tracycline et 31 + 9,4 ans pour le groupe arte ´ sunate. Les principales cate ´ gories professionnelles repre ´ sente ´ es dans les deux groupes e ´ taient l’agriculture et l’exploitation forestie ` re. La plupart des sujets avaient un revenu relativement faible (revenu mensuel me ´ dian de 4000 baht, soit environ US $160). Pre `s de 90% de la population d’e ´ tude avaient un niveau d’e ´ tudes faible, plus de 75% des sujets n’ayant pas de ´ passe ´ l’e ´ cole primaire. Seuls 114 (83,2%) des sujets recrute ´ s dans l’e ´ tude (61 dans le groupe arte ´ sunate et 53 dans le groupe quinine + te ´ tracycline) sont revenus pour le suivi de la premie ` re semaine (jour 5 ou jour 7) et seuls 52 (38%) sont revenus le jour 28. La proportion de sujets perdus de vue e ´ tait de 20,8% le jour 5 et 46,8% le jour 28 dans le groupe arte ´ sunate, et de 11,7% le jour 7 et 43,3% le jour 28 dans le groupe quinine + te ´ tracycline. Du point de vue des caracte ´ristiques sociode ´ mographiques (p >0,3 pour toutes les variables), a ` l’exception du lieu de re ´ sidence et de la profession (p <0,001), les sujets perdus de vue e ´ taient comparables aux sujets reste ´ s dans l’e ´ tude. Une proportion significativement plus e ´ leve ´ e (84%) des sujets reste ´ s dans l’e ´ tude re ´ sidaient dans la zone (p = 0,0004). La raison pour laquelle les nonre ´ sidents sont revenus pour le suivi, en dehors du fait d’avoir e ´ te ´ invite ´s a ` le faire selon le protocole de l’e ´ tude, n’a pas e ´ te ´ de ´ termine ´ e. Aucune diffe ´ rence statistiquement significative entre les deux groupes n’a e ´ te ´ observe ´ e au niveau des proportions de sujets non revenus pour le suivi (p >0,2). La plupart (52,2%) des sujets perdus de vue provenaient d’autres districts de Chanthaburi ou de districts exte ´ rieurs a ` cette province. Plus des deux tiers (74%) des sujets perdus de vue travaillaient dans l’exploitation forestie ` re, contre environ un tiers (32%) de ceux reste ´ s dans l’e ´ tude jusqu’a ` la fin du suivi (p = 0,0002).
Analyse des donne ´ es Le logiciel Epi Info version 5.01b (12) a e ´ te ´ utilise ´ pour la saisie et l’analyse des donne ´ es. Les taux de gue ´ rison ont e ´ te ´ analyse ´ s en fonction de l’intention de traiter, en tenant compte de l’issue la plus favorable (« sujet gue ´ ri ») et de l’issue la moins favorable (« sujet non gue ´ ri ») pour les sujets perdus de vue (14, 17, 18). Les donne ´ es ont e ´ te ´ compare ´ es au moyen du test w2 pour deux proportions inde ´ pendantes ou du test exact de Fisher, selon le cas (19). Les diffe ´ rences des moyennes et des me ´ dianes ont e ´ te ´ analyse ´ es au moyen du test t de Student et du test de Kruskal-Wallis (20). Le risque relatif ajuste ´ ae ´ te ´ estime ´ au moyen du test de Mantel-Haenszel (21). Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999
Efficacite ´ curative des deux sche ´ mas the ´ rapeutiques L’approche utilise ´ e, l’analyse selon l’intention de traiter, en tenant compte de l’issue la plus favorable et de l’issue la moins favorable pour les sujets perdus de vue (14), a permis d’e ´ tablir trois cate ´ gories de taux de gue ´ rison : le taux de gue ´ rison chez les sujets ayant 39
Recherche suivi l’e ´ tude jusqu’au bout; le taux obtenu lorsque les sujets perdus de vue e ´ taient suppose ´ s gue ´ ris (« cas le plus favorable »); et le taux obtenu lorsque les sujets perdus de vue e ´ taient suppose ´ s non gue ´ ris (« cas le moins favorable »). Comme le montre le Tableau 1, tous les sujets reste ´ s dans l’e ´ tude et ayant rec ¸u l’arte ´ sunate e ´ taient gue ´ ris le jour 5, alors que seuls les trois quarts environ (77,4%) des sujets ayant rec ¸ u la quinine + te ´ tracycline n’avaient plus de parasites le ˆ tre gue jour 7. La probabilite ´ d’e ´ ri pour un malade traite ´ par l’arte ´ sunate e ´ tait supe ´ rieure de 32% a ` celle des sujets ayant rec ¸ u la quinine + te ´ tracycline apre `s ajustement sur le sexe (RRa = 1,32 (IC 95% = 1,121,55), p = 0,0004, base de comparaison : quinine + te ´ tracycline). L’ajustement sur le sexe a e ´ te ´ effectue ´ de fac ¸ on a ` e ´ viter un biais du ` la re ´ partition ˆ a significativement diffe ´ rente des sexes dans les deux groupes. nate. La probabilite ´ de gue ´ rison (apre ` s ajustement sur le sexe) serait 1,13 fois plus e ´ leve ´ e (IC 95% = 0,891,42) dans le groupe arte ´ sunate que dans le groupe quinine + te ´ tracycline, bien que, dans ce cas, la diffe ´ rence ne soit pas statistiquement significative. Cependant, l’estimation ponctuelle (RRa = 1,13) ne semble pas diffe ´ rer beaucoup de celle correspondant aux deux autres sce ´ narios. Dans l’ensemble, les re ´ sultats montrent que, si on tient compte des hypothe ` ses quant aux sujets perdus de vue, le taux de gue ´ rison pour le sche ´ ma the ´ rapeutique avec arte ´ sunate dans le dispensaire antipaludique conside ´ re ´ va de 79,2% a ` 100%, alors que, pour la quinine + te ´ tracycline, il va de 68,3% a ` 77,4%. La probabilite ´ de gue ´ rison sera de 13% a ` 32% plus e ´ leve ´ e chez les sujets traite ´ s par l’arte ´ sunate. Le taux de gue ´ rison au jour 28 pour l’arte ´ sunate e ´ tait de 92%, contre 81,5% pour la quinine + te ´ tracycline (p >0,05).
Tableau 1. Comparaison du taux de gue ´ rison au jour 5 avec l’arte ´ sunate (Art) et du taux de gue ´ rison au jour 7 avec la quinine + te ´ tracycline (QT) et risque relatif chez les sujets reste ´ s dans l’e ´ tude, les sujets perdus de vue et suppose ´s gue ´ ris (cas le plus favorable), et les sujets perdus de vue et suppose ´ s non gue ´ ris (cas le moins favorable) Groupe de traitement Nombre de sujets gue ´ ris Nombre de sujets non gue ´ ris RRaa IC 95%a Valeur de pb
Analyse cou ˆ t/efficacite ´ Le Tableau 2 pre ´ sente les donne ´ es utilise ´ es pour l’analyse cou ´ des deux sche ´ mas the ´ rapeuˆ t/efficacite tiques pour les sujets reste ´ s jusqu’a ` la fin de l’e ´ tude, et le Tableau 3 pour les sujets perdus de vue, avec les deux hypothe ` ses concernant les issues, la plus favorable et la moins favorable. Les re ´ sultats de l’analyse de sensibilite ´ et de l’analyse de cou ˆt diffe ´ rentielle pour les deux sche ´ mas sont re ´ sume ´s au Tableau 4. L’analyse selon l’intention de traiter (avec les deux hypothe ` ses — issue la plus favorable et issue la moins favorable — pour les sujets perdus de vue) montre que, dans les trois cate ´ gories, le cou ˆt moyen par cas gue ´ ri attendu e ´ tait plus faible pour le traitement par l’arte ´ sunate que pour le traitement par la quinine + te ´ tracycline uniquement dans les conditions suivantes : cou ´ sunate : ˆ t de l’arte 4US $0,36 par comprime ´ a ` 50 mg, cou ˆ t de la quinine : US $0,06 par comprime ´a ` 300 mg, cou ˆ t de la te ´ tracycline : US $0,02 par ge ´ lule a ` 250 mg, cou ˆt des services par cas : 4US $11,49. Le cou ˆ t moyen par cas gue ´ ri attendu serait alors infe ´ rieur de US $0,20-2,29 si l’arte ´ sunate e ´ tait utilise ´ au lieu de la quinine + te ´ tracycline. L’analyse cou ´ ˆ t/efficacite diffe ´ rentielle a par ailleurs montre ´ que, par rapport a ` la quinine + te ´ tracycline, l’arte ´ sunate peut apporter un supple ´ ment de 815 cas gue ´ ris a ` un cou ˆt additionnel de US $8,85-19,54 par cas gue ´ ri. Cependant, si on ne prend en compte que les sujets reste ´ s dans l’e ´ tude en omettant ceux qui ont e ´ te ´ perdus de vue (approche explicative) (18), et si on garde une valeur constante pour le cou ˆ t de la quinine + te ´ tracycline et les frais ge ´ ne ´ raux, l’arte ´ sunate sera encore l’option ayant le meilleur rapport cou ˆ t/ ˆ me efficacite ´ au prix en vigueur de US $0,40 et me jusqu’a ` un prix plafond de US $0,525 par comprime ´a ` 50 mg. Dans ces conditions, le cou ˆ t additionnel par cas gue ´ ri supple ´ mentaire serait de l’ordre de US $8,85-18,91. Si le cou ´ sunate est ˆ t de l’arte 5US $0,526 par comprime ´ a ` 50 mg, cette option Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999
Reste ´ s dans l’e ´ tude Art 61 (100)c QT 41 (77,4)
0 (0) 1,32 12 (22,6) 1,00 RR brut : 1,29
1,12-1,55
0,0004
Perdus de vue : suppose ´ s gue ´ ris (cas le plus favorable) Art 77 (100) 0 (0) 1,27 1,10-1,45 QT 48 (80) 12 (20) 1,00 d RR brut : 1,25 Perdus de vue : suppose ´ s non gue ´ ris (cas le moins favorable) Art 61 (79,2) 16 (20,8) 1,13 0,89-1,42 QT 41 (68,3) 19 (31,7) 1,00 d RR brut : 1,16 a b c d
0,0002
0,32
RRa : risque relatif ajuste ´ sur le sexe. IC 95% = intervalle de confiance a ` 95%. Test w2 (test de Yates corrige ´ ). Les chiffres entre parenthe ` ses sont des pourcentages. Base de comparaison.
En supposant l’issue la plus favorable pour les sujets perdus de vue, le taux de gue ´ rison pour le groupe quinine + te ´ tracycline serait significativement plus faible que pour le groupe arte ´ sunate (80% contre 100%). Les sujets ayant rec ¸ u l’arte ´ sunate auraient ˆ tre gue environ 1,3 fois plus de chances d’e ´ ris que ceux traite ´ s par la quinine + te ´ tracycline, apre `s ajustement sur le sexe (RRa = 1,27 (IC 95% = 1,101,45), p = 0,0002). En revanche, en supposant l’issue la moins favorable pour les sujets perdus de vue, le taux de gue ´ rison pour la quinine + te ´ tracycline serait d’environ 68%, contre environ 79% pour l’arte ´ su40
Cou ˆ t/efficacite ´ de l’arte ´ sunate et de la quinine + te ´ tracycline en Thaı ¨lande devient d’un moins bon rapport cou ´ que ˆ t/efficacite la quinine + te ´ tracycline. Tableau 2. Donne ´ es utilise ´ es pour l’analyse cou ˆ t/efficacite ´ des deux sche ´ mas the ´ rapeutiques chez les sujets reste ´ s dans l’e ´ tude Variables Efficacite ´ Nombre de cas traite ´s Nombre de cas gue ´ ris Nombre attendu de cas gue ´ ris en supposant un nombre e ´ gal de cas traite ´ s (61) dans les deux groupes a
Discussion Cette e ´ tude est la premie ` re a ` comparer l’efficacite ´ curative et le rapport cou ´ de deux sche ´ˆ t/efficacite mas the ´ rapeutiques, un sche ´ ma de 5 jours avec arte ´ sunate (700 mg par voie orale) et le sche ´ ma standard de 7 jours avec quinine + te ´ tracycline, pour le traitement du paludisme a ` falciparum non complique ´ au dispensaire antipaludique de Pong Nam Ron, Chanthaburi (Thaı ¨lande). Elle est e ´ galement la premie ` re a ` quantifier le risque relatif (dans le cas pre ´ sent, la probabilite ´ de gue ´ rison) pour les deux sche ´ mas. Le recours a ` l’analyse selon l’intention de traiter, en tenant compte de l’issue la plus favorable et de l’issue la moins favorable pour les sujets perdus de vue, e ´ tait destine ´a ` re ´ duire les biais dus a ` ces sujets (14, 17, 18). Cette analyse a e ´ galement permis d’e ´ tablir l’intervalle re ´ el d’efficacite ´ curative des deux sche ´ mas the ´ rapeutiques lorsqu’ils sont utilise ´ s sur le terrain, ce qui n’est toutefois pas encore le cas. Ces ˆ tre utilise donne ´ es pourront e ´ es comme base de comparaison pour e ´ valuer l’efficacite ´ de futures strate ´ gies d’intervention antipaludique sur le terrain, ainsi que pour effectuer de nouvelles analyses de sensibilite ´ du rapport cou ´ des deux ˆ t/efficacite sche ´ mas (par exemple, en faisant varier le cou ˆ t de la quinine + te ´ tracycline) ou d’autres sche ´ mas antipaludiques (par exemple, administration se ´ quentielle d’arte ´ sunate + me ´ floquine). Pour faciliter l’interpre ´ tation, l’indice d’efficacite ´ curative utilise ´ pour l’analyse cou ´ae ´ te ´ ˆ t/efficacite exprime ´ en nombre attendu de cas gue ´ ris, et non en taux de gue ´ rison, en raison de l’ine ´ galite ´ du nombre de sujets dans les deux groupes traite ´ s. Une pre ´ ce ´ dente e ´ tude (5) comparant les deux sche ´ mas the ´ rapeutiques a montre ´ qu’en milieu hospitalier (ou ´ tait totale), ces deux ` l’observance e sche ´ mas ne pre ´ sentaient pas de diffe ´ rence significative d’efficacite ´ curative. Cependant, les re ´ sultats de la pre ´ sente e ´ tude de terrain montrent que cette efficacite ´ est sensiblement plus e ´ leve ´ e pour l’arte ´ sunate que pour la quinine + te ´ tracycline dans le cadre d’un dispensaire antipaludique. Il faut ne ´ anmoins noter que la possibilite ´ d’un be ´ ne ´ fice additionnel nul dans le cas de l’arte ´ sunate n’est pas a ` exclure, malgre ´ les re ´ sultats apparents, car la diffe ´ rence d’efficacite ´ curative observe ´ e dans le sce ´ nario le moins favorable, qui n’est pas statistiquement significative, indique qu’il pourrait en fait n’y avoir aucune diffe ´ rence entre ˆ me si les estimations ponctuelles deux sche ´ mas. Me les semblent similaires dans les trois sce ´ narios, une e ´ tude de plus grande envergure, avec une puissance ˆ tre effectue statistique ade ´ quate, devrait e ´ e pour e ´ lucider cette question. Les re ´ sultats montrent e ´ galement que, chez les sujets reste ´ s dans l’e ´ tude, le taux de gue ´ rison pour la quinine + te ´ tracycline le jour 7 e ´ tait plus faible que Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999
Quinine + te ´ tracycline 53 41
Arte ´ sunate 61 61
(61 x 41) 7 53 = 47
(61 x 61) 7 61= 61
Cou ˆ t (US $) Cou ˆ t du me ´ dicament par ge ´ lule ou comprime ´ Quinine 0,06 b Te ´ tracycline 0, 02 b Cou ˆ t total des antipalude ´ ens par curec Quinine 2,52 Te ´ tracycline 0,49 Cou ˆ t des services par cas trouve ´ (frais ge ´ ne ´ raux) 11,49b Cou ˆ t par cas de paludisme a ` P. falciparum traite ´ (cou ˆ t total du traitement + cou ˆ t des services par cas trouve ´) 14,50 Cou ˆ t total du traitement des cas re ´ ellement traite ´s (14,50 x 53) = 768,50 Cou ˆ t total pre ´ vu du traitement, en supposant que chaque groupe compte 61 cas traite ´ s (14,50 x 61) = 884,50 Rapport cou ˆ t/efficacite ´ Cou ˆ t moyen par cas gue ´ ri attendu (en US $) a b c
0,40
5,60
11,49b
17,09 (17,09 x 61) = 1042,49
(17,09 x 61) = 1042,49
884,50 7 47 = 18,82 1042,49 7 61 = 17,09
Taux de conversion : US $1 = 25 baht. Donne ´ es secondaires (15). Nombre de ge ´ lules ou de comprime ´ s par cure : quinine = 42, te ´ tracycline = 28, arte ´ sunate = 14.
celui pre ´ ce ´ demment rapporte ´ dans une e ´ tude conduite en milieu hospitalier (77,4% contre 100%) (5). En revanche, les taux de gue ´ rison pour l’arte ´ sunate le ˆ mes (100%) (5). Cette diffe jour 5 e ´ taient les me ´ rence ˆ tre attribuable, par exemple, au plus faible pourrait e taux d’observance du traitement a ` domicile par la quinine + te ´ tracycline ou a ` d’autres facteurs; ce point ˆ tre approfondi. me ´ rite e ´ galement d’e Les re ´ sultats de l’analyse cou ´ et de ˆ t/efficacite l’analyse de sensibilite ´ applique ´ es aux deux sche ´ mas the ´ rapeutiques montrent clairement ou ` se situent les divers points critiques du rapport cou ´ des ˆ t/efficacite deux sche ´ mas. Les re ´ sultats de l’analyse cou ˆ t/ ˆ tre inte efficacite ´ diffe ´ rentielle peuvent e ´ ressants du point de vue e ´ conomique pour les responsables des politiques pharmaceutiques au niveau national. Si le programme de lutte antipaludique adoptait le traitement par l’arte ´ sunate utilise ´ dans la pre ´ sente e ´ tude, le nombre de cas de paludisme a ` falciparum ˆtre de 8304-14 536 (par gue ´ ris pourrait s’accroı rapport a ` l’association quinine + te ´ tracycline) pour un cou ˆ t additionnel de US $128 562-162 260, soit 41
Recherche Tableau 3. Donne ´ es utilise ´ es pour l’analyse cou ˆ t/efficacite ´ des deux sche ´ mas the ´ rapeutiques chez les sujets perdus de vue, en tenant compte de l’issue la plus favorable et de l’issue la moins favorable Hypothe ` se concernant les sujets perdus de vue : Gue ´ ris (Cas le plus favorable) Variables QTa Arta 77 16 61 Non gue ´ ris (Cas le moins favorable) QTa 60 7 41 Arta 77 16 61
I. Efficacite ´ Nombre de cas traite ´s 60 Nombre de cas perdus de vue 7 Nombre de cas gue ´ ris (observe ´ s) 41 Nombre de cas gue ´ ris, en tenant compte de l’issue (la plus favorable/ la moins favorable) pour les sujets perdus de vue 41 +7 = 48 Nombre attendu de cas gue ´ ris si les deux groupes traite ´ s comptaient le me ˆ me nombre de cas (77), en tenant compte de l’issue (la plus favorable/ la moins favorable) pour les sujets (48 x 77) 7 60 = perdus de vue 62 II. Cou ˆ ts (US $)b Cou ˆ t total du traitement des cas re ´ ellement traite ´s 14,50 x 60 = 870 Cou ˆ t total pre ´ vu du traitement si les deux groupes comptaient 77 cas chacun (en tenant compte de l’issue (la plus favorable/la moins favorable) pour les sujets perdus 14,50 x 77 = de vue) 1116,50 III. Rapport cou ˆ t/efficacite ´ Cou ˆ t moyen par cas gue ´ ri attendu (US $)b a b
61 + 16 = 77
41
61
(77 x 77) 7 77 = 77
(41 x 77) 7 60 = 53
(61 x 77) 7 77 = 61
17,09 x 77 = 1315,93
14,50 x 60 = 870
17,09 x 77 = 1315,93
7,09 x 77 = 1315,93 1315,93 7 77 = 17,09
14,50 x 77 = 1116,50 1116,50 7 53 = 27,23
17,09 x 77 = 1315,93 1315 7 61 = 21,57
1116,50 7 62 = 18,01
QT = quinine + te ´ tracycline, Art = arte ´ sunate.
Taux de conversion : US $1 = 25 baht. Les autres donne ´ es sur les cou ˆ ts utilise ´ es dans le calcul sont les me ˆ mes que dans le Tableau 2 pour les sujets reste ´ s dans l’e ´ tude : 1) cou ˆ t du me ´ dicament par ge ´ lule ou comprime ´ , 2) cou ˆ t total des antipalude ´ ens par cure, 3) cou ˆ t des services par cas, ´. et 4) cou ˆ t par cas de paludisme a ` Plasmodium falciparum traite
l’e ´ quivalent de 0,56-0,71% du budget total du programme de lutte antipaludique; ce cou ´ te ´ ˆt a e calcule ´ d’apre ` s les donne ´ es du Tableau 4, selon lesquelles le cou ´ sunate est de US $0,36 par ˆ t de l’arte comprime ´ , l’efficacite ´ attendue de la quinine + te ´ tracycline de 77,05-86,89% et celle de l’arte ´ sunate de 100%, et le cou ˆ t additionnel de tous les cas supple ´ mentaires dont la gue ´ rison est attendue se situe entre US $8,85 et US $19,54. Ces cou ` ˆ ts sont a comparer avec le budget total du programme de lutte antipaludique pour 1994 (US $22 948 644) et avec le nombre de cas de paludisme a ` falciparum traite ´ s la ˆ me anne me ´ e (63 336) (Division de la Lutte antipaludique, Ministe ` re thaı ¨landais de la Sante ´ , 1995). ˆ t de supporter ces cou L’inte ´ re ´ menˆ ts supple ˆ tre e taires peut e ´ value ´ non seulement du point de vue de la diffe ´ rence d’efficacite ´ curative de ´ montre ´ e dans la pre ´ sente e ´ tude, mais e ´ galement d’apre ` s les crite ` res suivants : la plus grande capacite ´ de l’arte ´ sunate a ` re ´ duire la mortalite ´ due au paludisme grave avec ˆ ce a complications, gra ` sa rapidite ´ d’action (5); et la tendance plus faible de l’arte ´ sunate a ` exercer une 42
pression me ´ dicamenteuse due a ` des doses infrathe ´ rapeutiques et a ` une polypharmacore ´ sistance, ˆ ce a gra ` la meilleure probabilite ´ d’observance du traitement (re ´ actions inde ´ sirables moins importantes et simplicite ´ du sche ´ ma d’administration (5)). La re ´ ponse a ` la question « Lequel des deux sche ´ mas the ´ rapeutiques posse ` de le meilleur rapport cou ´ , du point de vue du dispensateur de ˆ t/ efficacite soins, pour le traitement du paludisme a ` falciparum non complique ´ dans les dispensaires antipaludiques de Thaı ¨lande ? » sera laisse ´e a ` la discre ´ tion des utilisateurs de ces donne ´ es. Cependant, comme il est probable qu’une proportion conside ´ rable des malades qui viennent se faire soigner au dispensaire seront perdus de vue, car ils appartiennent a ` des populations migrantes, notamment dans les zones frontalie ` res (21), l’utilisation des re ´ sultats de l’approche fonde ´e sur l’intention de traiter, en tenant compte de l’issue la plus favorable et de l’issue la moins favorable pour les ˆ tre plus approprie sujets perdus de vue, devrait e ´ e que l’approche explicative, et c’est pourquoi nous la recommandons. Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999
Cou ˆ t/efficacite ´ de l’arte ´ sunate et de la quinine + te ´ tracycline en Thaı ¨lande Tableau 4. Analyse de sensibilite ´ applique ´ e au cou ˆ t moyen par cas gue ´ ri attendu et cou ˆt additionnel pour diffe ´ rentes valeurs du cou ˆ t de l’arte ´ sunate et diffe ´ rentes valeurs du nombre attendu de cas gue ´ ris chez les sujets reste ´ s dans l’e ´ tude et les sujets perdus de vue (en tenant compte de l’issue la plus favorable et de l’issue la moins favorable) Efficacite ´ attendue Cou ˆ t total (nombre pre ´ vu du de cas gue ´ ri traitement attendus) (US $)b Cou ˆ t moyen par cas gue ´ ris attendu (US $)b Cou ˆ t additionnel par cas attendu supple ´ mentaire (US $)b
Cou ˆ t de l’arte ´ sunate et sche ´ ma the ´ rapeutiquea US $0,36 par comprime ´a ` 50 mg Reste ´ s dans l’e ´ tude QT Art Perdus de vue gue ´ ris (cas le plus favorable) QT Art Perdus de vue non gue ´ ris (cas le moins favorable) QT Art US $0,40 par comprime ´a ` 50 mg Reste ´ s dans l’e ´ tude QT Art Perdus de vue gue ´ ris (cas le plus favorable) QT Art Perdus de vue non gue ´ ris (cas le moins favorable) QT Art US $0,44 par comprime ´a ` 50 mg Reste ´ s dans l’e ´ tude QT Art Perdus de vue gue ´ ris (cas le plus favorable) QT Art Perdus de vue non gue ´ ris (cas le moins favorable) QT Art a b c
Cou ˆ t par cas traite ´ (US $)b
14,50 16,53 14,50 16,53 14,50 16,53
47 61 62 77 53 61
884,50 1 008,33 1 116,50 1 272,81 1 116,50 1 272,81
18,82 16,53 18,01 16,53 21,07 20,86
8,85
10,42
19,54
c
14,50 17,09 14,50 17,09 14,50 17,09
47 61 62 77 53 61
884,50 1 042,49 1 116,50 1 315,93 1 116,50 1 315,93
18,82 17,09 18,01 17,09 21,07 21,57
11,29
13,30
24,93
c
14,50 17,65 14,50 17,65 14,50 17,65
47 61 62 77 53 61
884,50 1 076,65 1 116,50 1 359,05 1 116,50 1 159,50
18,82 17,65 18,01 17,09 21,07 22,28
13,73
16,17
30,32
QT = quinine + te ´ tracycline, Art = arte ´ sunate. Taux de conversion : US $1 = 25 baht. Cou ˆ t en vigueur de l’arte ´ sunate.
L’analyse cou ´ de ´ crite dans la pre ´ˆ t/efficacite sente e ´ tude est toutefois limite ´ e du fait de l’exclusion des cou ˆ ts du point de vue du patient ainsi que des cou ˆ ts de l’hospitalisation, du traitement des complications et du traitement ulte ´ rieur des patients non gue ´ ris dans le groupe quinine + te ´ tracycline (a ` la fois du point de vue du dispensateur de soins et du point de vue du patient). L’inclusion de ces parame ` tres dans l’analyse devrait accentuer la diffe ´ rence de cou ˆ t/ efficacite ´ en faveur de l’arte ´ sunate et corroborerait probablement les re ´ sultats de l’analyse, car il sera en effet moins probable, avec l’arte ´ sunate, de voir ˆtre des complications du paludisme ne apparaı ´ cessiˆ ce a tant une hospitalisation, gra ` l’e ´ limination plus rapide des parasites (5). En n’incluant pas ces aspects dans l’analyse, on se prive d’une e ´ valuation plus Bulletin de l’Organisation mondiale de la Sante ´ Recueil d’articles No 1, 1999
globale du rapport cou ´ des deux sche ´ mas, ˆ t/efficacite ce qui compromet ine ´ vitablement l’e ´ valuation de l’e ´ tude du point de vue de son utilite ´ pour les de ´ cideurs. Ne ´ anmoins, comme a ` l’heure actuelle il n’existe pas d’autres informations dans ce domaine, ˆ me les re ´ sultats de cette e ´ tude peuvent tout de me servir de donne ´ es de re ´ fe ´ rence, bien qu’incomple ` tes, pour guider la formulation des politiques pharmaceutiques en matie ` re de lutte antipaludique en Thaı ¨lande. En conclusion, l’efficacite ´ curative supe ´ rieure et le meilleur rapport cou ´ du sche ´ ma ˆ t/efficacite the ´ rapeutique avec arte ´ sunate ressortant des donne ´ es de cette e ´ tude conduisent a ` le recommander en remplacement du sche ´ ma standard quinine + te ´ tracycline pour le traitement du paludisme a ` falciparum 43
Recherche non complique ´ en Thaı ¨lande, en particulier dans les re ´ gions de forte pharmacore ´ sistance. Cet avantage est encore renforce ´ si l’on tient compte, dans l’e ´ valuation des re ´ sultats, de l’effet plus rapide de l’arte ´ sunate, avec pour conse ´ quence une baisse e ´ ventuelle de la mortalite ´ , de sa meilleure observance d’ou ´ dicamenteuse, et de ` une plus faible pression me sa plus faible propension a ` aggraver la polypharmacore ´ sistance. Une e ´ tude plus vaste avec randomisation par blocs, incluant les cou ˆ ts de l’hospitalisation ou du traitement des complications et des recrudescences (du point de vue du dispensateur de soins et du point de vue du patient) ainsi qu’une analyse de sensibilite ´ utilisant diverses valeurs du cou ˆ t du traitement par la ˆ tre effectue quinine + te ´ tracycline, devra e ´ e. Les re ´ sultats d’une telle e ´ tude devront non seulement exclure la possibilite ´ d’un effet additionnel nul pour l’arte ´ sunate, mais e ´ galement apporter une analyse plus globale du rapport cou ´ des deux ˆ t/efficacite sche ´ mas the ´ rapeutiques. n
Remerciements Cette e ´ tude a rec ¸ u un soutien financier du projet ID 931128, finance ´ par le Programme spe ´ cial PNUD/Banque mondiale/OMS de Recherche et de Formation concernant les Maladies tropicales, et de M. Amador R. Honrado Jr et sa famille. Nous remercions vivement de leur assistance et de leur coope ´ ration le personnel de paludologie du dispensaire antipaludique de Tabsai, district de Pong Nam Ron, Chanthaburi (Thaı ¨lande), et les patients ayant participe ´a ` l’e ´ tude.
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