Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS INFORME DE REUNIÓN Reunión virtual, 7 a 10 de diciembre de 2020 Grupo Consultivo sobre Control de Vectores
Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS INFORME DE REUNIÓN 7 a 10 de diciembre de 2020 Reunión virtual Grupo Consultivo sobre Control de Vectores Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS [Thirteenth meeting of the WHO Vector Control Advisory Group] ISBN 978-92-4-003048-0 (versión electrónica) ISBN 978-92-4-003049-7 (versión impresa) © Organización Mundial de la Salud 2021 Algunos derechos reservados. Esta obra está disponible en virtud de la licencia 3.0 OIG Reconocimiento- NoComercial-CompartirIgual de Creative Commons (CC BY-NC-SA 3.0 IGO; https://creativecommons.org/ licenses/by-nc-sa/3.0/igo/deed.es). Con arreglo a las condiciones de la licencia, se permite copiar, redistribuir y adaptar la obra para fines no comerciales, siempre que se cite correctamente, como se indica a continuación. 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Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS [Thirteenth meeting of the WHO Vector Control Advisory Group]. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 2021. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Catalogación (CIP): Puede consultarse en http://apps.who.int/iris. Ventas, derechos y licencias. Para comprar publicaciones de la OMS, véase http://apps.who.int/bookorders. Para presentar solicitudes de uso comercial y consultas sobre derechos y licencias, véase http://www.who.int/ about/licensing. Materiales de terceros. Si se desea reutilizar material contenido en esta obra que sea propiedad de terceros, por ejemplo cuadros, figuras o imágenes, corresponde al usuario determinar si se necesita autorización para tal reutilización y obtener la autorización del titular del derecho de autor. Recae exclusivamente sobre el usuario el riesgo de que se deriven reclamaciones de la infracción de los derechos de uso de un elemento que sea propiedad de terceros. 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Esta publicación contiene el informe del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores y no representa necesariamente las decisiones ni las políticas de la OMS. iiiInforme de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS ÍNDICE Antecedentes 1 Sesión a puerta cerrada 1 Bienvenida 1 Información actualizada de los departamentos de la OMS 2 Temas de debate 3 Los análisis en distintos momentos del ensayo 3 Descripción general del proceso de elaboración de directrices 4 Examen de las propuestas de los solicitantes por parte del VCAG 4 Clase de intervención: Estaciones de cebo 4 Intervención: Cebos con atrayentes azucarados específicos 4 Solicitante: Westham y el Consorcio para la Innovación en el Control de Vectores (IVCC, por sus siglas en inglés) 4 Antecedentes 4 Información actualizada 4 Resumen de los debates mantenidos 5 Conclusiones 5 Recomendaciones 6 Clase de intervención: Señuelos letales para viviendas 7 Intervención: Tubos de alero (con o sin colocación de mallas) 7 Solicitante: In2Care 7 Antecedentes 7 Información actualizada 8 Resumen de los debates mantenidos 8 Conclusiones 10 Recomendaciones 10 Clase de intervención: Reducción de la transmisión de patógenos mediante Wolbachia 11 Intervención: Aedes aegypti infectado por la cepa wMel de Wolbachia 11 Antecedentes 11 Solicitante: Programa Mundial de Mosquitos (WMP, por sus siglas en inglés) 11 Información actualizada 11 Resumen de los debates mantenidos 11 Conclusiones 13 Recomendaciones 13 Solicitante: EVITA (dirigido por la Universidad Emory) 13 Presentación inicial 13 Resumen de los debates mantenidos 14 Conclusiones 14 Recomendaciones 15 Clase de intervención: Repelentes ambientales 15 Intervención: Repelentes ambientales 15 Solicitante: SC Johnson y Universidad de Notre Dame 15 Antecedentes 15 Información actualizada 15 Resumen de los debates mantenidos 16 Conclusiones 17 Recomendaciones 17 Clase de intervención: Tratamiento de personas o ganado con endectocidas sistémicos 18 Intervención: Endectocidas (ivermectina) 18 Solicitante: BOHEMIA, ISGlobal 18 Antecedentes 18 Información actualizada 18 Resumen de los debates mantenidos 19 Conclusiones 19 Recomendaciones 20 Observaciones finales de la reunión 21 Bibliografía 22 Anexo 1: Declaraciones de intereses 23 Anexo 2: Lista de participantes 25 Anexo 3: Orden del día de la reunión 28 iv Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores (VCAG) 1Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS ANTECEDENTES El Grupo Consultivo sobre Control de Vectores (VCAG, por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) presta asesoramiento a la OMS en materia de nuevos instrumentos, tecnologías y enfoques —denominados en conjunto «intervenciones»— para la lucha contra los vectores del paludismo, el dengue y otras enfermedades de transmisión vectorial. El VCAG está coordinado conjuntamente por el Programa Mundial sobre Malaria de la OMS, el Departamento de Enfermedades Tropicales Desatendidas de la OMS y el Equipo de Precalificación de Productos para el Control de Vectores de la OMS. El VCAG desempeña las funciones siguientes: • brindar orientación a investigadores, innovadores y responsables del desarrollo de productos respecto de la obtención de datos epidemiológicos y el diseño de estudios que permitan evaluar el interés de las nuevas intervenciones antivectoriales para la salud pública; • evaluar el interés para la salud pública de las nuevas intervenciones antivectoriales presentadas a la OMS; y • asesorar a la OMS sobre el interés de las nuevas intervenciones a efectos de la salud pública, para su presentación al Grupo Consultivo de Políticas sobre Paludismo y al Grupo Consultivo Estratégico y Técnico sobre Enfermedades Tropicales Desatendidas. En la 13.a reunión del VCAG, celebrada por medios electrónicos del 7 al 10 de diciembre de 2020, participaron expertos del VCAG e investigadores, innovadores y responsables del desarrollo de productos (denominados en conjunto «solicitantes»). El grupo de expertos estaba formado por catorce miembros del VCAG y tres asesores temporales. Presidieron la reunión Heather Ferguson y Salim Abdulla. En el anexo 1 figura la lista íntegra de las personas que tomaron parte en la reunión. En el anexo 2 se reproduce el orden del día de la reunión. En este informe se detallan las deliberaciones y los resultados de la reunión, en particular el asesoramiento prestado a los solicitantes que habían presentado propuestas relativas a las siguientes clases de intervención: • estaciones de cebo; • señuelos letales para viviendas; • reducción de la transmisión de patógenos mediante Wolbachia; • repelentes ambientales; • tratamiento de personas o ganado con endectocidas. SESIÓN A PUERTA CERRADA A la sesión inicial a puerta cerrada asistieron todos los miembros del VCAG, la Secretaría del VCAG de la OMS y funcionarios pertinentes de la OMS. Con anterioridad a la reunión, se examinaron las declaraciones de intereses de los asesores del VCAG y se informó de los intereses pertinentes declarados y del modo en que se habían gestionado. En el anexo 3 se ofrece una relación de las declaraciones de intereses. Bienvenida Dieron oficialmente la bienvenida a los miembros del VCAG el Sr. Deusdedit Mubangizi, Coordinador del Equipo de Precalificación del Departamento de Reglamentación y Precalificación (en nombre de la Dra. Mariângela Simão, Subdirectora General de 2 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS Acceso a Medicamentos, Vacunas y Productos Farmacéuticos), el Dr. Pedro Alonso, Director del Programa Mundial sobre Malaria, y la Dra. Mwele Malecela, Directora del Departamento de Enfermedades Tropicales Desatendidas. Tras subrayar la evolución experimentada por el VCAG en los últimos años, los tres destacaron la importancia de la colaboración entre sus departamentos a la hora de acometer la evaluación de las nuevas intervenciones relativas al control de vectores y la conveniencia de pronunciarse con una sola voz. El Dr. Alonso apuntó que algunos de los mayores progresos en el desarrollo de nuevos instrumentos para combatir eficazmente el paludismo tienen que ver con la lucha antivectorial, y que es necesario seguir avanzando en este campo. La Dra. Malecela comunicó al VCAG que la Asamblea Mundial de la Salud, en su periodo extraordinario de sesiones de noviembre de 2020, había aprobado la hoja de ruta para las enfermedades tropicales desatendidas 2021-2030. Dicha hoja de ruta prevé un cambio fundamental en el abordaje de las intervenciones, que no se aplicarán en programas centrados en enfermedades específicas, sino mediante enfoques integrados y plataformas comunes de ejecución. La investigación, la innovación y el control integrado de los vectores son esenciales para que esa hoja de ruta produzca resultados satisfactorios. En el último año se ha dejado sentir claramente el efecto de la COVID-19 en la ejecución de los programas de lucha contra el paludismo y las enfermedades tropicales desatendidas, y todos los equipos son conscientes de que es necesario colaborar para sacarlos adelante. Los tres oradores expresaron su gratitud a los miembros del VCAG por su dedicación a la labor del grupo y su compromiso con el objetivo de aportar nuevas intervenciones eficaces para la lucha antivectorial. Información actualizada de los departamentos de la OMS Con posterioridad a la 12.a reunión del VCAG (8 a 10 de junio de 2020), la OMS ha publicado una nueva versión de las normas de evaluación de las intervenciones antivectoriales, en el documento titulado Norms, standards and processes underpinning WHO vector control policy development (Normas, pautas y procedimientos para la formulación de políticas de la OMS sobre el control de vectores) (1). Su publicación se debe al esfuerzo conjunto de las tres entidades (el Programa Mundial sobre Malaria, a través de la Unidad de Control y Resistencia de los Vectores, el Departamento de Enfermedades Tropicales Desatendidas, a través de la Unidad de Control de Vectores y Medio Ambiente, y el Departamento de Reglamentación y Precalificación, a través del Equipo de Precalificación), en el marco de la iniciativa de la OMS para mejorar la comunicación acerca del proceso de obtención de datos empíricos y formulación de directrices a partir de esos datos. El documento, destinado tanto a los miembros del VCAG como a los solicitantes, constituye una revisión de las normas de evaluación de la OMS para las intervenciones antivectoriales y sustituye al titulado The evaluation process for vector control products (El proceso de evaluación de los productos para el control de vectores), publicado en junio de 2017. Estas orientaciones revisadas dejan atrás el enfoque único y otorgan mayor importancia al diseño de ensayos adaptados al contexto epidemiológico específico y a las pautas previstas de despliegue y ejecución de las intervenciones. Sigue siendo primordial la obtención de datos empíricos de la máxima calidad que demuestren el interés para la salud pública de las intervenciones que se someten a evaluación. El Dr. Jan Kolaczinski (Unidad de Control y Resistencia de los Vectores, Programa Mundial sobre Malaria) informó al VCAG acerca de la reciente publicación de la declaración de posición de la OMS respecto de los mosquitos modificados genéticamente, e indicó asimismo que la organización es partidaria de que se realicen estudios para evaluar las posibles repercusiones epidemiológicas de esta nueva tecnología. El Dr. Kolaczinski comunicó además al VCAG que se está procediendo a agrupar las directrices de la OMS sobre el paludismo en una directriz unificada, que englobará el tratamiento, la prevención y el control. Esa directriz podrá consultarse mediante una aplicación en línea denominada MAGICapp (a partir de principios de 2021), lo que facilitará el acceso a sus distintos componentes. 3Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS El Dr. Raman Velayudhan (Control de Vectores y Medio Ambiente, Departamento de Enfermedades Tropicales Desatendidas) aportó más información sobre la nueva hoja de ruta para las enfermedades tropicales desatendidas (2) y mencionó algunas de las principales metas que en ella se establecen, así como los mecanismos que se están poniendo en marcha para que esas metas resulten factibles. También ofreció un resumen de la evolución de la Respuesta mundial para el control de vectores, haciendo referencia a la aceptación regional de la respuesta, los avances realizados en los tres primeros años, la elaboración de orientaciones normativas, el apoyo proporcionado en materia de infraestructuras y la creación de una plataforma en línea para facilitar la coordinación y el seguimiento de los progresos y las actividades. La Sra. Marion Law (Equipo de Precalificación de Productos para el Control de Vectores) presentó una reseña de las solicitudes recibidas por su equipo en 2020, en la que, además del volumen y el tipo de solicitudes, expuso los resultados en cuanto a productos precalificados, requisitos químicos y de fabricación establecidos y número de peticiones de determinación de la vía de evaluación. Asimismo, facilitó información actualizada sobre los principales proyectos de interés para el VCAG, como la labor de revisión y modificación de los datos que se requieren para los mosquiteros tratados con insecticidas, la solicitud de datos sobre mosquiteros tratados exclusivamente con insecticidas no piretroides y el plan de mejora de las etiquetas. La Sra. Law comunicó al grupo que ya está terminado el documento de presentación del Equipo de Precalificación de Productos para el Control de Vectores, en el que se recoge el mandato, el método de evaluación, el procedimiento y la política operativa en la que se basa el programa. El equipo está actualizando y elaborando nuevos contenidos para el sitio web de Precalificación. Temas de debate Los análisis en distintos momentos del ensayo Los Dres. Tom Smith y Neal Alexander moderaron un breve debate sobre los análisis intermedios, las reglas de suspensión de los estudios y los ensayos de diseño adaptable. El debate se originó por las recientes propuestas de los solicitantes ante las dificultades impuestas por la pandemia de COVID-19, que ha obligado a finalizar, interrumpir o reajustar numerosos ensayos a causa de las restricciones. Las últimas orientaciones del VCAG acerca de los análisis previos al análisis final de los ensayos figuran en el informe de la octava reunión del VCAG (mayo de 2018) (3), a raíz de un debate que moderó el Dr. Immo Kleinschmidt. Otras orientaciones publicadas, como las del CONSORT (4) o la FDA (5), no difieren en líneas generales de las recomendaciones del VCAG sobre las condiciones en las que puede resultar adecuado realizar un análisis intermedio o poner fin al ensayo prematuramente. Los miembros del VCAG convinieron en que sus orientaciones sobre análisis intermedios no han variado respecto de las que constan en el informe de su octava reunión. En concreto, puede aceptarse la inclusión de un análisis intermedio en el diseño del ensayo si dicho análisis está suficientemente justificado, ha sido planificado con anterioridad y se ha definido claramente su alcance. El VCAG convino asimismo en que ha de ser el correspondiente Comité de Supervisión de Datos y Seguridad1 el que, en función de los resultados del análisis intermedio, determine si es conveniente finalizar o proseguir el ensayo. A este respecto, el VCAG no debe intervenir en modo alguno en la conducción del ensayo. También se consideró importante definir de antemano las medidas que podrían adoptarse si en un análisis realizado en un momento preestablecido del ensayo se obtuviera un resultado determinado. En el debate se planteó además la necesidad de utilizar la terminología correcta para los análisis. Por ejemplo, la expresión «análisis intermedio» se refiere, en general, a un análisis planificado con anterioridad, y no debe emplearse para análisis específicos que se realicen antes de la conclusión del ensayo. El análisis tampoco se considera 1 También denominado «Junta de Vigilancia de Datos». 4 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS intermedio si se trata de un ensayo de menor duración en el que exista la opción de continuar tras la posible suspensión, aunque posea suficiente potencia estadística. El VCAG se reafirma en las orientaciones contenidas en el informe de su octava reunión y recomienda que, tanto en el plan de análisis estadístico como en el protocolo de todo futuro ensayo que incluya análisis intermedios (o la posibilidad de una finalización prematura), se indique la función del Comité de Supervisión de Datos y Seguridad, las reglas y los desencadenantes de la suspensión del ensayo, las repercusiones de la realización de múltiples pruebas y su efecto en los valores umbral de p para el análisis final. Descripción general del proceso de elaboración de directrices El Dr. Elie Akl ofreció a los miembros del VCAG una presentación sobre el proceso de elaboración de las directrices y las recomendaciones relativas a las políticas de la OMS. El Dr. Akl, del Departamento de Medicina de la Universidad Americana de Beirut (Líbano), es un experimentado metodólogo en esta materia que ha intervenido en la elaboración de numerosas directrices de la OMS, en particular en la revisión y ampliación de las directrices para el control de vectores del Programa Mundial sobre Malaria y su integración con otras áreas técnicas en un documento de directrices sobre el paludismo. Su presentación tenía por finalidad explicar qué tipo de datos se necesitan en el proceso de elaboración de directrices y cómo se aplican a la formulación de recomendaciones relativas a las políticas. Proporcionó una descripción general de alto nivel del proceso de elaboración de las directrices de la OMS y recalcó que estas se elaboran en respuesta a las necesidades de los órganos decisorios de los Estados Miembros. Puede encontrarse más información al respecto en el Manual de la OMS para la elaboración de directrices (6). Examen de las propuestas de los solicitantes por parte del VCAG Clase de intervención: Estaciones de cebo Intervención: Cebos con atrayentes azucarados específicos Solicitante: Westham y el Consorcio para la Innovación en el Control de Vectores (IVCC, por sus siglas en inglés) Antecedentes Los cebos con atrayentes azucarados específicos están diseñados para atraer y eliminar mosquitos que se alimentan de azúcares. Tanto los machos como las hembras de mosquito ingieren azúcares de origen vegetal a fin de obtener la energía que necesitan para mantenerse vivos. Este sistema aprovecha esa necesidad casi diaria atrayendo a los mosquitos a una fuente de azúcar que contiene una sustancia tóxica que los mata. El VCAG examinó por primera vez la idea del cebo con atrayentes azucarados específicos a finales de 2014. En 2015 se inició en Malí un estudio entomológico demostrativo preliminar, de dos años de duración, en siete aldeas en las que se instaló el producto y otras siete en las que no se instaló. El estudio se llevó a cabo merced a la colaboración entre Westham y el IVCC. En la octava reunión del VCAG (mayo de 2018), los solicitantes presentaron un resumen de su estudio de Malí que indicaba que el producto reduce las poblaciones de mosquitos y la supervivencia de estos, así como la presencia de mosquitos portadores de parásitos palúdicos, sin ocasionar riesgos significativos para los organismos no destinatarios. Paralelamente, los solicitantes presentaron un proyecto de protocolo de tres ensayos epidemiológicos que tenían intención de realizar en Kenya, Malí y Zambia. En la décima reunión del VCAG (mayo de 2019), los solicitantes ofrecieron información actualizada y detallada sobre sus proyectos de protocolo de los ensayos previstos en los tres países. El equipo expuso la situación en lo que respecta a la fabricación del producto y un resumen de los datos entomológicos de referencia relativos a Kenya y Zambia. 5Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS Información actualizada En esta reunión, los solicitantes presentaron una revisión del diseño de sus ensayos epidemiológicos y del correspondiente plan de análisis estadístico. Como principal modificación del diseño, propusieron incorporar un análisis planificado al cabo de un año (con los pertinentes cálculos de ajuste del tamaño muestral). Con tal modificación se pretende facilitar la detección de posibles efectos imprevistos de gran magnitud que indiquen una «ventaja abrumadora» antes de que concluyan los dos años del ensayo. El equipo continúa perfeccionando el prototipo que utilizará en el ensayo final y está optimizando el producto para asegurar su durabilidad sobre el terreno. Resumen de los debates mantenidos En un principio, el debate sobre la presentación se centró en el proyecto de plan de análisis estadístico y en las implicaciones del análisis intermedio propuesto en la duración de los ensayos epidemiológicos. Los solicitantes aclararon que, aunque el análisis intermedio revelase una «ventaja abrumadora» al cabo de un año, tienen la intención de seguir recogiendo datos hasta la fecha de finalización prevista inicialmente, con objeto de obtener más información sobre la seguridad y la eficacia. Por consiguiente, los solicitantes no pretenden que se les autorice a concluir el ensayo prematuramente si se registra una «ventaja abrumadora», sino presentar al VCAG, si procede, resultados intermedios que permitan iniciar antes de lo previsto el proceso de elaboración de una recomendación de la OMS sobre esta intervención. Aun reconociendo que resulta poco probable observar una «ventaja abrumadora», consideran interesante esta posibilidad de acortar el plazo de elaboración de una recomendación de la OMS. Para incluir el análisis intermedio propuesto y las demás actualizaciones mencionadas en la presentación, el protocolo principal del estudio requerirá diversas modificaciones. Los solicitantes explicaron que tienen previsto modificar el protocolo conforme al plan de análisis estadístico cuando reciban una respuesta del VCAG sobre la posibilidad de realizar un análisis intermedio. Apuntaron también que en las localidades del estudio podrían ponerse en práctica otras intervenciones (como la vacuna RTS,S o la quimioprofilaxis antipalúdica estacional). Dada la posible sensibilidad de los cebos con atrayentes azucarados específicos a la competencia que representan las fuentes naturales de azúcares, se debatió la conveniencia de incluir en los conglomerados del estudio un indicador de la densidad de la vegetación, bien durante la estratificación o bien como covariable en el análisis. Los solicitantes proponen emplear la densidad de la población humana en los conglomerados como indicador indirecto e incluirla en la aleatorización restringida. Asimismo, comentaron que sus colaboradores tienen previsto realizar estudios botánicos en las localidades de los ensayos. El VCAG señaló algunos recursos que proporcionan datos de vegetación obtenidos por satélite y podrían ser de utilidad a los solicitantes para caracterizar los conglomerados.2 A continuación se abordó el estado actual del prototipo de cebo con atrayentes azucarados específicos. En el último examen del VCAG, los solicitantes explicaron que estaban optimizando y ultimando el producto para poder utilizarlo en ensayos epidemiológicos. Desde entonces se han realizado avances con el prototipo, aunque queda por resolver un problema técnico relativo a la estabilidad del producto en condiciones de lluvia intensa, para el cual los solicitantes ya están validando la solución. No obstante, la fecha de inicio de los ensayos se ha pospuesto de 2020 a finales de 2021. Los solicitantes se han fijado como límite para subsanar esta cuestión el tercer trimestre de 2021. Si entonces consideran que el producto no satisface la norma requerida, no se iniciarán los ensayos epidemiológicos. 2 Por ejemplo, el satélite MODIS, que calcula los índices de vegetación en píxeles de 250 m a intervalos de 16 días (https://modis.gsfc.nasa.gov/data/dataprod/mod13.php), y Land Cover for Africa, de la Agencia Espacial Europea, con una resolución de 20 m (http://2016africalandcover20m.esrin.esa.int/). 6 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS Conclusiones El VCAG se congratuló del constante desarrollo de esta intervención y de los progresos logrados, en particular el inicio de ensayos entomológicos a pequeña escala en las localidades propuestas en Zambia y Kenya, el proyecto de plan de análisis estadístico y la continua labor de optimización del producto. También destacó los esfuerzos realizados por los solicitantes para aplicar las recomendaciones que este grupo consultivo formuló en los anteriores exámenes. Esas recomendaciones han sido atendidas en su mayor parte, y las que siguen pendientes se refieren a los planes de puesta en marcha de los ensayos. El VCAG considera, al igual que los solicitantes, que el principal impedimento para avanzar radica en los continuos retrasos en la finalización del prototipo del producto, e insiste en la necesidad de que los solicitantes den prioridad a la resolución de este problema. Si el producto final que se utilice en los ensayos difiere considerablemente de los prototipos previos con los que se obtuvieron los datos entomológicos de referencia, puede ser necesario aportar datos de enlace que ayuden a interpretar los resultados de las distintas etapas. En lugar de emplear uno o más prototipos y una versión final, es preferible que los datos facilitados a la OMS para que esta evalúe un producto de lucha antivectorial se hayan obtenido con una versión lista para ser fabricada a gran escala. El VCAG considera que el plan para el análisis propuesto al cabo de un año es aceptable en términos generales, dado que los procedimientos y los desencadenantes están definidos con claridad y los ajustes del diseño del estudio para paliar la posible pérdida de potencia estadística en caso de finalización prematura son adecuados. No obstante, dado que los solicitantes desean continuar la recogida de datos durante dos años, su Comité de Supervisión de Datos y Seguridad debe confirmar que no exigirá la finalización prematura de los ensayos si se observara una «ventaja abrumadora». El protocolo principal del estudio aprobado por el VCAG (3) no contempla las modificaciones efectuadas en el proyecto de plan de análisis estadístico ni otras mencionadas en la presentación. Para poder aprobarlo oficialmente, el VCAG ha de examinar una versión actualizada del protocolo que concuerde con el plan de análisis estadístico. Recomendaciones Plan de análisis estadístico: El VCAG considera adecuados los principios generales del plan, pero, antes de manifestar su pleno apoyo a los ensayos previstos, requiere precisiones y aclaraciones adicionales. Más abajo se indican las modificaciones recomendadas. Además, se entregará a los solicitantes una versión comentada del plan de análisis estadístico, con peticiones de cambios de redacción y aclaraciones de menor importancia. a. El VCAG recomienda a los solicitantes que proporcionen la lista íntegra de los análisis estadísticos principales y secundarios previstos, en la que se especifiquen las covariables y otros detalles de la estructura del modelo. El VCAG no recomienda realizar un ajuste para las covariables en el análisis principal. Para determinar las covariables, el VCAG sugiere a los solicitantes que tengan en cuenta orientaciones como las de la Agencia Europea de Medicamentos (7). b. En el plan de análisis estadístico y en el correspondiente protocolo corregido debe explicarse con mayor claridad cómo se contabilizarán las ausencias temporales de los participantes de sus viviendas a la hora de calcular la variable tiempo-persona. c. En su presentación, los solicitantes mencionaron un plan para seleccionar más conglomerados de los necesarios con objeto de disponer de un remanente que permita prescindir de algunos de ellos si se produjeran dificultades de acceso o ausencia de casos. En el plan de análisis estadístico y en los documentos asociados debe proporcionarse una descripción de ese plan, en la que se especifique si los conglomerados quedarán excluidos del análisis o del 7Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS seguimiento del estudio y se indiquen las reglas preestablecidas para prescindir de los conglomerados. d. Según reza el plan de análisis estadístico, «el estadístico principal designado para los ensayos aleatorizará cada localidad del estudio por separado». Se recomienda que sea un estadístico independiente quien se encargue de la aleatorización. Análisis intermedio: El VCAG respalda la intención de los solicitantes de realizar un análisis intermedio al cabo de un año para detectar una posible «ventaja abrumadora» y sugiere a los solicitantes que su Comité de Supervisión de Datos y Seguridad aclare si, en caso de que se observe tal ventaja, se permitiría continuar la recogida de datos y si esa circunstancia implicaría una modificación de los procedimientos del estudio. Protocolo: Los solicitantes deben actualizar su protocolo principal del estudio de modo que coincida con el plan de análisis estadístico corregido y remitir ambos documentos al VCAG para que este examine las modificaciones. Asimismo, han de valorar si es necesario ajustar de nuevo los tamaños muestrales para tener en cuenta la posible incidencia de otras intervenciones previstas en las proximidades de las localidades del estudio (como la vacuna RTS,S o la quimioprofilaxis antipalúdica estacional). Datos entomológicos: El VCAG recomienda que, cuando estén disponibles, se le comuniquen los principales resultados de los estudios de la fase entomológica que se están llevando a cabo para determinar el probable efecto de la intervención. Esos datos ayudarán al VCAG a calibrar las posibles repercusiones de los cebos con atrayentes azucarados específicos en las poblaciones de insectos y serán de utilidad al evaluar tanto el diseño de la fase epidemiológica como los resultados de los estudios. Producto: El VCAG recomienda a los solicitantes que el producto que se vaya a utilizar en los ensayos epidemiológicos cumpla todos los requisitos establecidos para la fase entomológica. A fin de facilitar la evaluación de los resultados de los ensayos epidemiológicos por el VCAG, los solicitantes deben consignar el prototipo del producto empleado (por ejemplo, añadiendo una columna en el cuadro sinóptico de los estudios entomológicos que se presentó en la reunión, en la que se indique la versión del prototipo utilizada en cada etapa). Ese resumen también puede resultar útil en la evaluación de precalificación de la intervención por la OMS. Clase de intervención: Señuelos letales para viviendas Intervención: Tubos de alero (con o sin colocación de mallas) Solicitante: In2Care Antecedentes Esta intervención de la clase «señuelos letales para viviendas» consiste en combinar la colocación de mallas en los puntos de entrada de los mosquitos (como los aleros, las ventanas y las puertas) con la instalación de tubos bajo los aleros. Los tubos de alero In2Care® están fabricados en plástico y contienen una rejilla extraíble con un revestimiento electrostático de insecticida en polvo. Se insertan bajo los aleros durante la construcción de las viviendas o se instalan posteriormente mediante un gran taladro. Los tubos canalizan el aire del interior con olores humanos hacia el exterior, convirtiendo la vivienda en un señuelo letal para mosquitos en busca de hospedadores, siempre y cuando las demás aberturas estén protegidas con mallas. Con la instalación de señuelos letales se pretende limitar la entrada de mosquitos en las viviendas restringiendo su acceso y eliminándolos, reduciendo así el riesgo de transmisión del paludismo. La eficacia de los señuelos letales para viviendas frente a episodios clínicos de paludismo ha sido evaluada en un ensayo comparativo aleatorizado por conglomerados realizado en Côte d’Ivoire. El ensayo, de dos años de duración, se inició en abril de 2017, y en noviembre de 2019 se presentaron al VCAG los resultados, 8 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS que reflejaban un efecto significativo en la incidencia de paludismo. Sin embargo, aún no se ha determinado con certeza la contribución relativa de los tubos y las mallas a ese efecto, ni tampoco si la instalación de los tubos bajo los aleros, como indica el fabricante, resulta provechosa por sí sola a efectos de la salud pública. A fin de disponer de los datos empíricos necesarios para dar comienzo a la elaboración de una posible recomendación de la OMS, se señaló que debía llevarse a cabo otro ensayo en un entorno geográfico diferente. En la 12.a reunión del VCAG (junio de 2020), los solicitantes presentaron una propuesta inicial de realización de este segundo ensayo —un estudio factorial comparativo, aleatorizado por conglomerados, para evaluar los tubos de alero por sí solos o en combinación con la colocación de mallas— en la República Unida de Tanzanía. El VCAG consideró que el proyecto de diseño del ensayo con cuatro grupos era adecuado y podía generar datos útiles de cara a la evaluación del posible interés para la salud pública de cada uno de los dos componentes de esta intervención y de su efecto en combinación. Para evaluar el interés, a efectos de la salud pública, de la instalación de tubos de alero sin colocación de mallas en las viviendas se necesitaría una base empírica con más datos epidemiológicos. Información actualizada De cara a esta reunión, los solicitantes habían remitido información actualizada con datos sobre resistencia a los insecticidas obtenidos en el ensayo comparativo aleatorizado por conglomerados realizado en Côte d’Ivoire. Los resultados epidemiológicos definitivos de este ensayo se exponen en un artículo que actualmente se encuentra en fase de revisión. Los solicitantes indicaron que enviarían el artículo al VCAG cuando esté preparado. Asimismo, los solicitantes pidieron al VCAG que precise el grado de efecto epidemiológico que tendrían que demostrar los tubos de alero en el ensayo comparativo aleatorizado por conglomerados previsto en la República Unida de Tanzanía, y con qué han de compararse los tubos de alero para evaluar su efecto epidemiológico por sí solos. Los solicitantes proponen efectuar estudios complementarios en la misma localidad del ensayo comparativo aleatorizado por conglomerados de Côte d’Ivoire y pidieron orientación al VCAG sobre el diseño de un estudio que proporcione datos aceptables para demostrar el efecto de los tubos de alero por sí solos. También preguntaron si sería posible presentar datos provisionales al cabo de un año, a fin de acortar el proceso de elaboración de una recomendación de la OMS sobre esta intervención. Se ha recibido financiación de la Fundación Bill y Melinda Gates para una prueba piloto de instalación de tubos de alero (y colocación de mallas) en una explotación agrícola de la República Unida de Tanzanía (octubre de 2019), con objeto de proteger al personal que reside en ella. Por último, los solicitantes apuntaron la posibilidad de realizar un ensayo en Uganda solo con tubos de alero (sin colocación de mallas). Resumen de los debates mantenidos En líneas generales, la información presentada al VCAG es clara. El grupo consultivo respondió a varias preguntas de los solicitantes. En cuanto a la magnitud del efecto que se ha de obtener en el ensayo de Tanzanía, el VCAG señaló que esa cuestión se explica en un documento de la OMS de reciente publicación, en el que se recogen las normas, las pautas y los procedimientos de evaluación de las nuevas intervenciones antivectoriales (1). Como se indica en ese documento, la OMS no estipula qué magnitud de efecto se requiere para establecer que una intervención posee interés a efectos de la salud pública. Son los solicitantes quienes han de proponer la magnitud del efecto en función de los conocimientos actuales sobre la intervención, y diseñar ensayos con potencia suficiente para 9Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS demostrar un efecto de la intervención que sea estadísticamente significativo respecto del tratamiento de referencia. El VCAG evalúa los protocolos y los resultados de los ensayos para determinar si se ha alcanzado ese objetivo. Para elaborar una recomendación de la OMS sobre una intervención, un grupo de formulación de directrices evaluará la magnitud del efecto logrado, la fiabilidad de las estimaciones y otros factores como la rentabilidad y los aspectos logísticos. Como consta en el diseño del ensayo comparativo aleatorizado por conglomerados aprobado por el VCAG para la República Unida de Tanzanía, la comparación principal se establecerá entre los tubos de alero con colocación de mallas y un grupo testigo. El diseño aprobado prevé un efecto de la intervención combinada de una magnitud del 38%, en consonancia con los resultados del primer ensayo, y una incidencia media de 0,3 casos de paludismo por niño y año, con un coeficiente de variación de 0,3. Asimismo, se prevé que con la propuesta de 12 conglomerados por grupo, 50 niños por conglomerado y una duración de 18 meses se obtendrá una potencia estadística del 80% con un nivel de significación del 5%. Si se cumplen los criterios especificados en el análisis de la potencia, este diseño factorial permitirá detectar una diferencia de incidencia del 28% o más entre la presencia y la ausencia de tubos de alero (para el conjunto de grupos en los que se coloquen mallas). El VCAG advirtió que el diseño del ensayo de Tanzanía no posee potencia suficiente para detectar una determinada magnitud de efecto respecto de la interacción entre los grupos de tubos de alero y colocación de mallas. Los solicitantes proponen realizar un estudio complementario en la localidad actual del estudio de Côte d‘Ivoire con objeto de determinar el efecto de los tubos de alero por sí solos, vigilando la evolución de la incidencia cuando se mantienen los tubos de alero pero se deja que las mallas colocadas en las ventanas se deterioren de manera natural. El VCAG convino en que la base de conocimientos sobre la sostenibilidad de las intervenciones combinadas de instalación de tubos de alero y colocación de mallas en las viviendas podría enriquecerse con otros estudios y un seguimiento, o con datos empíricos sobre el efecto de los tubos de alero por sí solos. No obstante, las pruebas sobre la utilidad para la salud pública obtenidas mediante un estudio complementario de ese tipo tendrían menos valor que las de un ensayo comparativo aleatorizado por conglomerados, ya que la distribución del deterioro de las mallas de las ventanas no es aleatoria y no hay certeza en cuanto al tiempo que esas mallas tardarán en deteriorarse o en alcanzar un estado en el que se pueda asegurar que ya no forman parte de la intervención. El protocolo debe incluir un método para subsanar esas limitaciones. Además de las recomendaciones específicas (véase más abajo), el VCAG pidió a los solicitantes que tengan en cuenta las siguientes cuestiones al diseñar el estudio complementario: • En lugar de reanudar el análisis de la cohorte original, puede resultar más práctico realizar un seguimiento de mayor duración mediante encuestas transversales, habida cuenta de la interrupción del seguimiento inicial y la disminución de las tasas de afectación a medida que aumenta la edad de la cohorte. Además, en las encuestas transversales podrían participar sujetos más jóvenes. • El actual grupo testigo no es adecuado para un ensayo en el que se incluyan más conglomerados. Sin embargo, sería factible un despliegue escalonado aleatorizado de la instalación de tubos de alero (sin colocación de mallas) en el actual grupo testigo. En un principio, se pretendía extender la intervención al grupo testigo si los resultados alcanzados fuesen satisfactorios, y el VCAG lamenta que no se haya obtenido financiación para ello. En respuesta a la pregunta de los solicitantes sobre la conveniencia de recabar datos entomológicos en nuevos estudios epidemiológicos en Côte d’Ivoire, el VCAG insistió en la importancia de caracterizar el contexto entomológico para comprender el funcionamiento de la intervención y determinar los factores que limitan su eficacia. Por consiguiente, los solicitantes deben recoger esos datos siempre que sea posible, por su propio interés. 10 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS La cuestión del análisis intermedio del ensayo de Côte d’Ivoire se planteó con poca antelación, cuando los solicitantes recibieron el nuevo documento de normas y pautas de la OMS para evaluar las intervenciones antivectoriales (1). En general, el VCAG no se opone a la inclusión de un análisis intermedio en el diseño de un ensayo si se justifica convenientemente, por lo que podría aceptar la propuesta de los solicitantes de efectuar tal análisis en el ensayo con tubos de alero (sin colocación de mallas) de Côte d’Ivoire. No obstante, los solicitantes deben consultar las orientaciones que figuran en el informe de la octava reunión del VCAG (3) (en particular en lo que atañe a la función del Comité de Supervisión de Datos y Seguridad respecto de los análisis intermedios) y la última versión del documento de normas y pautas de la OMS (1). El proceso de elaboración de una posible recomendación de la OMS sobre los tubos de alero como intervención aislada no dependerá únicamente de los resultados del análisis intermedio, sino también del resto de pruebas empíricas obtenidas, y solo se iniciará cuando se disponga de datos del efecto epidemiológico procedentes de dos ensayos distintos. Los solicitantes han de tener presente que las pruebas derivadas del análisis intermedio pueden tener menos valor que las que se obtengan en un periodo de estudio más prolongado. Por ello, se les remite al documento de la OMS Norms, standards and processes underpinning WHO vector control policy development (1), de reciente publicación, en el que se abordan los factores, entre ellos la duración del estudio, que pueden influir en la solidez de los datos empíricos destinados a sustentar las recomendaciones de la OMS. Aunque no constituye un requisito de la OMS (y siempre y cuando se respete el protocolo y las cuestiones éticas), el VCAG considera útil el seguimiento prolongado de un ensayo de poca duración a fin de evaluar su solidez (y evitar el sesgo de un efecto positivo a corto plazo), la durabilidad de su efecto cuando varían las pautas de transmisión (variabilidad interanual) y otros efectos biológicos (inmunidad) y socioconductuales que pueden no observarse con un seguimiento más breve. Conclusiones El VCAG felicita a los solicitantes por los importantes progresos realizados y por la presentación de información. Los planes expuestos en relación con el ensayo comparativo aleatorizado por conglomerados en la República Unida de Tanzanía deberían ser suficientes para estimar el efecto de los tubos de alero por sí solos (lo que constituiría la primera demostración de ese efecto) y en combinación con la colocación de mallas en las ventanas (lo que, junto con los datos del ensayo de Côte d’Ivoire, constituiría la segunda demostración del efecto de los señuelos letales para viviendas). Por tanto, la OMS podría poner en marcha el proceso de elaboración de una posible recomendación sobre estos señuelos letales para viviendas cuando disponga de los datos del ensayo de Tanzanía. Recomendaciones El VCAG recomienda lo siguiente: • Estudio complementario en Côte d’Ivoire: Antes de emprender el seguimiento de la localidad de estudio de Côte d’Ivoire, los solicitantes deben enviar al VCAG un protocolo y un plan de análisis bien definidos. o Colocación de mallas en las ventanas: Existen pruebas empíricas de que esta medida proporciona protección contra la transmisión del paludismo (8). Por consiguiente, para realizar estos estudios no deben retirarse las mallas existentes en las ventanas. o Datos entomológicos: La recogida de datos sobre resistencia a los insecticidas es crucial para interpretar los resultados de estos estudios, ya que el insecticida propuesto es de distinta clase que el utilizado en el ensayo anterior. Si es factible obtener datos al respecto, también puede resultar útil cualquier otra información sobre las tasas de picadura y el comportamiento de los vectores. 11Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS • Análisis intermedio: Si los solicitantes tienen la intención de incluir un análisis intermedio o acortar la duración del ensayo, tanto el protocolo como el plan de análisis estadístico, una vez modificados, deben enviarse al VCAG para su examen. En el protocolo han de constar la finalidad y los procedimientos del análisis intermedio, en particular las posibles consecuencias de la aplicación de la intervención a los grupos testigo, las reglas de suspensión y los ajustes estadísticos necesarios. Si los solicitantes propusieran un acortamiento de la duración del ensayo, serían de especial interés los ajustes estadísticos realizados para asegurar una potencia suficiente. Clase de intervención: Reducción de la transmisión de patógenos mediante Wolbachia Intervención: Aedes aegypti infectado por la cepa wMel de Wolbachia Antecedentes Esta estrategia consiste en la introducción de Wolbachia, una bacteria presente en la naturaleza que vive como parásito intracelular estricto, en una población de mosquitos Aedes aegypti. Los mosquitos de esa especie que portan la cepa wMel de Wolbachia presentan una capacidad significativamente menor de transmisión de los arbovirus de los que se infectan al succionar la sangre de un ser humano infectado. Esta reducción de la capacidad de transmisión se ha observado con los virus del dengue, el Zika y el chikungunya. A causa de la introducción de Wolbachia, las poblaciones de Ae. aegypti pierden en gran medida la capacidad de transmitir patógenos. Una vez establecida Wolbachia en la población de Ae. aegypti, la intervención es perdurable sin necesidad de nuevas sueltas. El diseño de la intervención posibilita su rentabilidad a gran escala (9). Se ha conseguido introducir la cepa wMel de Wolbachia en poblaciones de Ae. aegypti de numerosos países y varios continentes y, por lo general, las comunidades se han mostrado favorables a la suelta de mosquitos portadores. Solicitante: Programa Mundial de Mosquitos (WMP, por sus siglas en inglés) El WMP colabora con el VCAG desde 2014. En el punto álgido de la crisis provocada por el virus del Zika en 2016, la ex Directora General de la OMS convocó una reunión de emergencia del VCAG para intentar acelerar la adopción de medidas de lucha contra el mosquito Aedes, entre ellas la introducción urgente de Wolbachia con objeto de reducir la transmisión de arbovirus (10). El contacto más reciente del WMP con el VCAG se produjo en mayo de 2018, cuando el Programa presentó el ensayo Applying Wolbachia to Eliminate Dengue (AWED), que se llevaría a cabo en Yogyakarta (Indonesia), y su novedoso diseño de prueba negativa (examinado en el informe de la octava reunión del VCAG (3)). En ese momento, el VCAG recomendó a los solicitantes que continuaran el seguimiento longitudinal de Wolbachia en las localidades donde había tenido lugar la suelta y elaboraran planes para un segundo ensayo con criterios de valoración epidemiológicos (paralelo al ensayo AWED) a fin de obtener datos empíricos sobre su interés para la lucha contra el dengue a efectos de la salud pública. Información actualizada Los solicitantes facilitaron al VCAG un amplio paquete de datos con resultados del AWED —el ensayo comparativo aleatorizado por conglomerados realizado en Yogyakarta (Indonesia)— y de otros cuatro estudios comparativos, aunque no aleatorizados, llevados a cabo en países en los que el dengue es endémico (Indonesia, Brasil, Vietnam) y en un país no endémico en el que se registran brotes (Australia). El VCAG no había recibido información de esos cuatro estudios ni los había examinado previamente. En el ensayo comparativo aleatorizado por conglomerados de Yogyakarta (Indonesia), finalizado recientemente, la intervención alcanzó una eficacia protectora frente al dengue (confirmado mediante pruebas virológicas) del 77% y una eficacia frente a la hospitalización por dengue del 86%. Los datos complementarios de los ensayos no 12 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS aleatorizados indican tendencias similares, en consonancia con la magnitud del efecto observado en el ensayo comparativo aleatorizado por conglomerados realizado en Yogyakarta. Resumen de los debates mantenidos En su exposición de la propuesta ante el VCAG, los solicitantes recordaron que ninguna intervención contra el Ae. aegypti ha merecido aún una evaluación favorable de este grupo consultivo respecto de su interés a efectos de la salud pública. Según los datos presentados sobre el AWED —el ensayo comparativo aleatorizado por conglomerados finalizado recientemente en Indonesia—, en zonas en las que la cepa wMel de Wolbachia se había introducido en la población local de Ae. aegypti mediante la suelta de mosquitos infectados por esa cepa, se observó un gran descenso (77%, estadísticamente significativo) de los casos de dengue (confirmados mediante pruebas virológicas) en comparación con zonas en las que no se habían realizado estas sueltas. También presentaron los resultados de cuatro ensayos no aleatorizados en los que se obtuvo un efecto epidemiológico de parecida magnitud. Cumplieron así con el requisito de aportar datos empíricos procedentes de al menos dos ensayos con resultados epidemiológicos para la evaluación del interés de la intervención a efectos de la salud pública (1). Durante el debate, los solicitantes respondieron a las preguntas del VCAG. Con respecto a los niveles mínimos de prevalencia o establecimiento de Wolbachia para que la intervención resulte eficaz, los solicitantes indicaron que aún no disponen de datos contrastados que permitan determinar la prevalencia mínima necesaria de la cepa wMel para obtener un efecto epidemiológico. A fin de resolver esta cuestión, está previsto realizar análisis exploratorios del ensayo AWED y de las sueltas llevadas a cabo en América Latina. En respuesta a las preguntas sobre las características de las zonas en las que la cepa wMel de Wolbachia podría no establecerse con facilidad en la población local de mosquitos, los solicitantes reconocieron que la cepa podría no alcanzar la estabilidad en algunos ecosistemas. No obstante, a juzgar por los resultados globales, cabe esperar que consiga introducirse en las poblaciones locales de mosquitos de la mayor parte de las zonas en las que el dengue es endémico. El VCAG preguntó sobre la posibilidad de que el efecto observado en el ensayo AWED se debilite a causa de la movilidad de las personas o de la propagación de la cepa wMel en los conglomerados testigo no tratados. Los solicitantes explicaron que, si se tenía en cuenta la contaminación por wMel y el movimiento de personas entre los conglomerados al clasificar la exposición de un individuo a dicha cepa, la magnitud del efecto de la intervención no era mayor que el resultado del análisis por intención de tratar. Cuando se les preguntó el motivo de que la eficacia frente a la hospitalización sea mayor que la eficacia frente al dengue confirmado mediante pruebas virológicas, los solicitantes manifestaron cautela por tratarse de cifras poco elevadas. No obstante, apuntaron que, si el virus infecta mosquitos portadores de la cepa wMel, es posible que el inóculo vírico que reciban los hospedadores susceptibles sea menor. En cuanto a las localidades de los ensayos no aleatorizados, los solicitantes confirmaron que, una vez finalizadas las sueltas, estaba previsto realizar un seguimiento de la evolución de la enfermedad durante cinco años mediante el sistema de vigilancia de la salud pública. También se formuló una pregunta acerca del costo de la intervención, a la que los solicitantes respondieron que las estimaciones basadas en modelos independientes indican que con ella se han reducido gastos en Indonesia (11) y que, probablemente, el costo de producción y despliegue disminuirá considerablemente al aumentar la escala y la duración de la intervención. 13Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS Durante el debate se planteó que, si el VCAG concluye que la intervención con la cepa wMel posee interés para la salud pública, podrían suscitarse problemas con los comités de ética de otros ensayos en curso que utilicen dicha cepa, ya que a los grupos testigo no tratados se les estaría privando de una intervención que se considera beneficiosa para la salud pública. Los solicitantes convinieron con ese planteamiento, pero señalaron que la cuestión está sujeta a la decisión de cada uno de esos comités. Además, dado el tiempo necesario para elaborar una recomendación de la OMS, tendría escasa repercusión en los ensayos en curso que el VCAG reconozca el interés de esta intervención para la salud pública tras su examen. El VCAG y los solicitantes coincidieron en que, incluso aunque la recomendación de la OMS se encontrara en vías de elaboración, a los responsables políticos y a los programas nacionales les conviene continuar con los ensayos que están en marcha actualmente, puesto que en ellos se obtendrán, en distintas zonas geográficas, datos empíricos de gran calidad y certeza que aportarán mayor solidez en los próximos años a la recomendación de la OMS y a las correspondientes orientaciones para el despliegue. Conclusiones El VCAG considera que los datos empíricos presentados por los solicitantes sobre la introducción de la cepa wMel de Wolbachia en las poblaciones de mosquitos Ae. aegypti demuestran que esta intervención posee interés para la lucha contra el dengue a efectos de la salud pública. Recomendaciones Una vez demostrado, a juicio del VCAG, el interés de la intervención a efectos de la salud pública, este grupo consultivo considera que se dispone de datos suficientes para que la OMS inicie el proceso de elaboración de directrices a fin de formular una recomendación sobre la aplicación de la cepa wMel de Wolbachia en la lucha contra el dengue (1). De los estudios no aleatorizados presentados al VCAG, solo se ha publicado uno; por tanto, los demás no han sido revisados aún por especialistas externos. Por ello, el VCAG recomienda a la OMS que solicite precisiones y aclaraciones sobre varios aspectos metodológicos de esos estudios. En cuanto a otros posibles estudios no notificados al VCAG que hayan reportado efectos de menor magnitud, es importante conocer las condiciones en las que se han realizado para evaluar mejor la calidad y la solidez de los datos empíricos obtenidos. En concreto, el VCAG recomienda a la OMS que considere las siguientes cuestiones para orientar la recopilación de pruebas científicas en el marco de una revisión sistemática que sirva de base a las deliberaciones de un Grupo de Formulación de Directrices de la OMS: 1. Para comparar los datos entre las zonas donde se llevó a cabo la intervención con la cepa wMel de Wolbachia y las zonas en las que no se llevo a cabo, es importante saber en qué medida son comparables esas zonas y cómo se seleccionaron. 2. Para determinar si las reducciones de la incidencia son de duración limitada, y para obtener una estimación del tiempo que tarda la cepa wMel en establecerse y aminorar la incidencia de dengue tras su introducción, se necesitan estudios de mayor duración (varios años antes de la introducción — donde sea posible— y más de un año después). 3. Para desplegar la intervención sobre la base de los estudios realizados hasta el momento, es necesario analizar los posibles factores limitantes (bióticos o abióticos). 14 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS Solicitante: EVITA (dirigido por la Universidad Emory) Esta es la primera reunión del VCAG en la que intervienen los solicitantes del ensayo EVITA. El equipo tiene previsto realizar un ensayo aleatorizado por conglomerados en el Brasil con objeto de evaluar la eficacia de los mosquitos Ae. aegypti infectados con wMel de Wolbachia para reducir la incidencia de infecciones por arbovirus (denominado EVITA por sus siglas en inglés). Aunque el ensayo EVITA se lleva a cabo de forma independiente respecto de los ensayos del WMP (véase más arriba), los equipos están colaborando para optimizar la transferencia de conocimientos y potenciar las posibilidades de éxito. Se espera que sea el segundo ensayo comparativo aleatorizado por conglomerados que aporte datos empíricos de gran certeza que sustenten la utilización de Wolbachia para reducir la transmisión de patógenos por mosquitos. Esos datos podrían proporcionar mayor solidez a una recomendación de la OMS sobre esta clase de intervención y a las correspondientes orientaciones para su despliegue. Presentación inicial En su primer contacto con el VCAG, el equipo del EVITA facilitó el protocolo del ensayo, que ha comenzado recientemente en Belo Horizonte (Brasil). Los participantes son niños y niñas agrupados en conglomerados escolares, y el criterio principal de valoración es su seroconversión. El análisis principal de esa variable se llevará a cabo mediante regresión cuasi-Poisson. Como criterio secundario de valoración, se propone utilizar estimaciones del momento de la infección basadas en una reconstrucción de la dinámica de los anticuerpos a partir de un modelo. Los solicitantes no han suministrado aún un plan de análisis estadístico detallado, pues se encuentra en vías de elaboración. No obstante, proporcionaron información sobre el procedimiento de análisis intermedio que aplicarán si se produce un gran brote en algún momento del ensayo, cuya duración prevista es de tres años. Resumen de los debates mantenidos Los solicitantes presentaron el protocolo de su ensayo y comunicaron al VCAG que ya se había completado la determinación de los conglomerados, la inclusión de los participantes y la asignación de los conglomerados al grupo de tratamiento o al grupo testigo. Se produjo cierto debate acerca de los exámenes diagnósticos para la aleatorización restringida. La cuestión se analizó más a fondo y los solicitantes concluyeron que no existían motivos de preocupación. La justificación del análisis intermedio previsto también suscitó cierto debate. Los solicitantes reiteraron que solo se realizaría si se produjera un brote importante. Si se registra un elevado número de seroconversiones a consecuencia de un gran brote, es previsible que se pueda detectar un efecto de la intervención (una potencia del 90% para detectar un efecto de tan solo un 30%). Además, los grandes brotes de dengue en Belo Horizonte suelen ir seguidos de varios años de escasa transmisión, por lo que, si en el análisis intermedio no se detectara un efecto, sería poco probable obtener resultados definitivos en la continuación del ensayo. Uno de los problemas de los ensayos de pocos años de duración tiene que ver con la heterogénea pauta temporal de la transmisión de arbovirus y la posibilidad de que no se produzcan brotes durante el transcurso del ensayo. Este enfoque resuelve en parte el problema de la duración del ensayo, ya que su diseño adaptable permite prolongarlo si en los primeros años se observa menor transmisión. Así se asegura la potencia estadística aunque la intensidad de la transmisión varíe de un año a otro. El VCAG felicita a los solicitantes por este enfoque y conviene en que podría resultar adecuado para otros futuros ensayos. Se aludió a un ensayo de una vacuna contra el virus del dengue actualmente en curso en Belo Horizonte, pero los solicitantes indicaron que ese ensayo se está realizando en otra zona de la ciudad y es poco probable que influya en el resultado de este. Durante el debate, los miembros del VCAG señalaron que en el protocolo del ensayo no se detallan suficientemente algunos aspectos del diseño, en particular quién supervisa la tasa de afectación de cara al análisis intermedio, de qué modo se vigilan factores como la densidad de mosquitos y las tasas de infección, y cuestiones relativas al cálculo de la potencia (como las tasas estimadas de seroconversión por edad o datos sobre la 15Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS sensibilidad y especificidad de los medios de diagnóstico empleados). También puede ser de interés analizar las pautas de movimiento de los participantes del ensayo, ya que los solicitantes indicaron que se habían incluido más niños y niñas de 11 años de lo inicialmente previsto y, a esa edad, es más frecuente que abandonen su conglomerado que los de 6 a 8 años, lo que conlleva una mayor probabilidad de pérdida de protección o contaminación. Asimismo, se manifestó cierta inquietud ante la posibilidad de que muchas infecciones pasen desapercibidas, dado el método y el momento propuestos para determinar la seroconversión. Por último, se señaló que un plan de análisis estadístico completo y detallado ayudaría a entender los análisis previstos. Conclusiones Se felicitó a los solicitantes por la puesta en marcha del ensayo EVITA. Habida cuenta de que el ensayo ya ha comenzado, toda reticencia respecto del cálculo de la potencia o la identificación de los participantes es meramente metodológica. Sin embargo, un conocimiento pormenorizado de los análisis previstos puede influir en los criterios de suspensión de cara al análisis intermedio. Por ello, el VCAG agradecería que se le remita un plan de análisis estadístico detallado cuando esté disponible. Una vez más, se felicita a los solicitantes por la duración adaptable del ensayo, que puede evitar problemas derivados del carácter impredecible de la transmisión de arbovirus y las consiguientes implicaciones en cuanto a la potencia del estudio. Recomendaciones Se recomienda a los solicitantes que faciliten al VCAG un plan de análisis estadístico detallado y más detalles sobre la vigilancia de mosquitos prevista en el ensayo. Se alienta a los solicitantes a ponerse de nuevo en contacto con el VCAG cuando el ensayo esté más avanzado y a informar con antelación a la OMS cuando dispongan de datos que puedan orientar el proceso de formulación de directrices. Clase de intervención: Repelentes ambientales Intervención: Repelentes ambientales Solicitante: SC Johnson y Universidad de Notre Dame Antecedentes Los repelentes ambientales están concebidos para interrumpir el contacto entre seres humanos y vectores mediante la alteración del comportamiento de estos últimos por medio de sustancias químicas en suspensión y, de este modo, proporcionar protección frente a las picaduras de vectores y plagas molestas. El repelente ambiental propuesto es un difusor pasivo de transflutrina producido por SC Johnson. Está diseñado para liberar el piretroide volátil en el aire y evitar el contacto entre seres humanos y vectores en el espacio tratado. La intervención está enfocada en mosquitos de los géneros Anopheles, Aedes y Culex y, según se afirma, proporciona protección a todos los grupos de edad y poblaciones de los países en los que son endémicas las enfermedades transmitidas por mosquitos mediante picaduras diurnas, vespertinas o nocturnas, en recintos cerrados o semicerrados. La intervención con este repelente ambiental en espacios cerrados y semicerrados tiene por finalidad reducir la transmisión de patógenos a los seres humanos. Se han realizado ensayos epidemiológicos en la isla de Sumba (Indonesia), frente al paludismo, y en Iquitos (Perú), frente a virus transmitidos por Aedes (dengue y Zika). En el ensayo indonesio frente al paludismo, el producto mostró eficacia protectora pero los resultados no alcanzaron la significación estadística. Por tanto, se requieren al menos dos ensayos más frente al paludismo para demostrar que la intervención posee interés para la lucha contra esa enfermedad a efectos de la salud pública e iniciar el proceso de elaboración de una posible recomendación de la OMS sobre la intervención. Esos dos ensayos son los previstos actualmente en Kenya y Malí frente al paludismo. En cuanto a los virus transmitidos por mosquitos Aedes (dengue y 16 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS Zika), en el ensayo realizado en el Perú se observó que los repelentes ambientales reducían significativamente la infección por arbovirus. El VCAG indicó que, al haber obtenido resultados satisfactorios, ese ensayo se considera uno de los dos necesarios para fundamentar la elaboración de una posible recomendación de la OMS sobre el despliegue de esta intervención contra los arbovirus. Está previsto realizar el segundo ensayo en Sri Lanka. Información actualizada Los solicitantes presentaron información actualizada sobre los ensayos finalizados en Indonesia (Anopheles, paludismo) y el Perú (Aedes, arbovirus) y los planes de tres nuevos ensayos en Kenya (Anopheles, paludismo), Malí (Anopheles, paludismo) y Sri Lanka (Aedes, arbovirus). Los resultados del ensayo de Indonesia se publicaron en The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene en julio de 2020 (12). Los solicitantes proporcionaron información asimismo sobre los análisis de la eficacia protectora, ajustados para el uso de mosquiteros, los desplazamientos fuera de los conglomerados y la tasa de aplicación del producto. Se han efectuado análisis de múltiples criterios de valoración, principales y secundarios, y todos ellos se describen en el artículo. Los análisis complementarios del ensayo del Perú indican que, en el interior de las viviendas, la frecuencia de captura de hembras de Ae. aegypti que habían succionado sangre se redujo un 12,5% en el grupo del repelente ambiental desde el inicio del estudio, siendo esa reducción estadísticamente significativa. Las características basales del grupo del repelente ambiental y las del grupo placebo estaban equilibradas, y, al inicio del estudio, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en cuanto a la tasa de captura de hembras que habían succionado sangre. Por último, los solicitantes informaron de la cancelación de las pruebas de resistencia a los insecticidas previstas para después de la intervención, que no podrán llevarse debido a la COVID-19. Los solicitantes presentaron información actualizada y modificaciones de los protocolos de los tres ensayos que el VCAG había examinado anteriormente: • En el ensayo de Kenya, tras la revisión del Comité de la OMS de examen de los aspectos éticos, se suprimieron del protocolo las pruebas de embarazo cuyo fin era evitar que adolescentes embarazadas se tomasen arteméter y lumefantrina para la eliminación de parásito. La edad máxima de los participantes se ha reducido a menos de 10 años para excluir a adolescentes que puedan estar embarazadas. • Aún no se ha determinado si este razonamiento también es aplicable al ensayo de Malí. • En el ensayo de Kenya, la pandemia de COVID-19 ha obligado a modificar los procedimientos con objeto de reducir el contacto entre el personal del Instituto de Investigación Médica de Kenya (KEMRI, por sus siglas en inglés) y los participantes. En particular, no será el personal del KEMRI, sino aldeanos locales, quienes se encarguen de capturar los mosquitos que se posan sobre las personas. • De momento, no parece que el ensayo de Malí se vea afectado por la pandemia de COVID-19. • El estudio de Sri Lanka ha tenido que cambiar de ubicación para evitar que coincida con una posible intervención del WMP con Wolbachia en Colombo. • Debido a la COVID-19, no se aconseja la vigilancia activa de casos de fiebre en Sri Lanka. Se indicará a las personas con fiebre que acudan a centros de salud para someterse a pruebas de detección de arbovirus. 17Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS Resumen de los debates mantenidos El VCAG confirmó que la información actualizada sobre los análisis complementarios de los ensayos de Indonesia y el Perú satisfacía su petición de junio de 2020 y agradeció a los solicitantes los resultados facilitados. Asimismo, el VCAG reconoció la imposibilidad de realizar las pruebas de resistencia a los insecticidas previstas por los solicitantes tras la conclusión del ensayo del Perú, dada la paralización de las actividades del equipo del estudio sobre el terreno a causa de la COVID-19, que se prolongó hasta el final del plazo de ejecución del programa. Durante el examen de los tres nuevos ensayos que se llevarán a cabo en Kenya, Malí y Sri Lanka, el VCAG pidió información sobre la repercusión de la pandemia de COVID-19 en los respectivos planes. Los solicitantes indicaron que, aunque la pandemia ha incidido de diversas maneras en las actividades y los procedimientos de los ensayos (véase más arriba el apartado «Información actualizada»), se mantienen los planes originales de ejecución. Respecto del estudio de Sri Lanka, confirmaron que, además de los eventos considerados «de interés», se documentarán los eventos adversos (de interés) que se declaren de forma espontánea y los que se declaren a petición, todo lo cual se explicará en el protocolo. El VCAG pidió también que se aclare si el número de viviendas de control (para medir efectos distractores) designadas en cada conglomerado del estudio dependerá de las características estructurales de las viviendas del conglomerado o si se utilizará una proporción fija del total de viviendas del conglomerado. Los solicitantes explicaron que el número y la naturaleza de las viviendas de control que se emplearán para el estudio de los efectos distractores en el ensayo de Sri Lanka se determinarán cuando este se ponga en marcha, una vez finalizadas las actividades de cartografiado y censo. El motivo es que, si se predetermina una proporción arbitraria de viviendas adicionales (por ejemplo, entre el 5% y el 10%) para estudiar los efectos distractores, puede que los recursos disponibles no alcancen si los conglomerados tienen un gran número de viviendas; en ese caso, se establecerá un número fijo de viviendas teniendo en cuenta su diversidad física y estructural. A la luz del nuevo documento de la OMS en el que se recogen las normas, las pautas y los procedimientos de evaluación de las intervenciones antivectoriales (1), los solicitantes plantearon la siguientes cuestiones al VCAG para su consideración: 1. Respecto del ensayo comparativo aleatorizado de Sri Lanka, la posibilidad de evaluar distintas magnitudes de efecto (es decir, >30%) y sus repercusiones en el tamaño muestral. 2. También respecto del ensayo comparativo aleatorizado de Sri Lanka, la posibilidad de evaluar un seguimiento de distinta duración (<2 años) y sus repercusiones en el tamaño muestral y en la probabilidad de seroconversión de cara al análisis principal. 3. La opinión del VCAG sobre un análisis intermedio en el ensayo de Kenya, con el que su duración podría reducirse a un año. Las respuestas a estas cuestiones figuran en las conclusiones siguientes. Conclusiones El VCAG felicita a los solicitantes por los dos ensayos finalizados en Indonesia y el Perú, que aportan amplia información, relativa tanto a Anopheles como a Aedes, a la base empírica de la intervención. Confirma además que no se requieren nuevos análisis de la base de datos del ensayo de Indonesia, ni más información actualizada sobre los análisis del ensayo del Perú. En cuanto a los nuevos ensayos, el VCAG concluye que la planificación llevada a cabo hasta el momento es adecuada para generar la base empírica necesaria a fin de 18 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS evaluar el interés de esta intervención a efectos de la salud pública. El VCAG respalda el enfoque propuesto para estudiar los efectos distractores en el ensayo de Sri Lanka. Asimismo, señala que el plan del ensayo de Malí puede precisar algún ajuste en el supuesto de que el Comité de la OMS de examen de los aspectos éticos indique, como en el caso del estudio de Kenya, que se ha de reducir la edad máxima de las participantes para excluir a las que puedan estar embarazadas. En cuanto a las preguntas de los solicitantes sobre posibles ajustes de los protocolos de los ensayos de Sri Lanka y Kenya, el VCAG, a tenor de la reciente publicación en la que se actualiza la información sobre el proceso que sigue la OMS para evaluar las intervenciones antivectoriales (1), no se opone a las sugerencias de variar la magnitud de efecto y la duración del seguimiento y realizar las modificaciones correspondientes en el protocolo del ensayo de Sri Lanka. Siempre y cuando los ensayos no se hayan iniciado aún, el VCAG considera aceptable la sugerencia de modificar el plan de análisis estadístico e incluir un análisis intermedio o, más exactamente, una revisión del análisis principal del ensayo de Kenya. Si la reducción de la duración del ensayo se compensa aumentando el tamaño muestral, y la potencia estadística sigue siendo suficiente para detectar un efecto, los resultados del ensayo podrían presentarse al VCAG antes de lo previsto. Se remite a los solicitantes al documento de la OMS Norms, standards and processes underpinning WHO vector control policy development (1), de reciente publicación, en el que se abordan los factores, entre ellos la duración del estudio, que influyen en las recomendaciones de la OMS. Recomendaciones Si los solicitantes deciden modificar la magnitud de efecto o la duración del seguimiento del ensayo de Sri Lanka, el VCAG recomienda que, una vez introducidos en el protocolo y en el plan de análisis estadístico los ajustes necesarios y su justificación, se le faciliten ambos documentos para su examen. Aunque no constituye un requisito de la OMS, el VCAG considera útil el seguimiento prolongado de un ensayo de poca duración a fin de evaluar su solidez (y evitar el sesgo de un efecto positivo a corto plazo), la durabilidad de su efecto cuando varían las pautas de transmisión (variabilidad interanual) y otros efectos biológicos (inmunidad) y socioconductuales que pueden no observarse con un seguimiento más breve. Recomendaciones de menor importancia • En el protocolo del ensayo de Sri Lanka debe aclararse que, además de los eventos adversos graves, se recogerán tanto los eventos adversos (de interés) que se declaren de forma espontánea como los que se declaren a petición. • Debe comprobarse si resulta viable incluir en el ensayo de Kenya el número necesario de participantes en ese estrecho intervalo de edad y se ha de actualizar el cálculo de la potencia; también en el ensayo de Malí, si fuera preciso. Clase de intervención: Tratamiento de personas o ganado con endectocidas sistémicos Intervención: Endectocidas (ivermectina) Solicitante: BOHEMIA, ISGlobal Antecedentes Esta intervención consiste en la administración colectiva de ivermectina (un endectocida sistémico) a las personas de una comunidad o al ganado que vive en las inmediaciones, a fin de eliminar a los insectos que se alimentan de ellos. De ese modo, la sangre que succionen las hembras de mosquito al alimentarse de hospedadores tratados contendrá una concentración de ivermectina suficiente para matarlas. El fármaco 19Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS también puede producir otros efectos subletales en las poblaciones de vectores (por ejemplo, disminución de la fertilidad y la fecundidad de los mosquitos). El proyecto Broad One Health Endectocide-based Malaria Intervention in Africa (BOHEMIA) tiene por objetivo determinar la eficacia de la ivermectina administrada de forma colectiva, únicamente a las personas o a las personas y al ganado, a fin de reducir la transmisión del paludismo. El proyecto BOHEMIA engloba varios estudios, organizados en torno a dos ensayos aleatorizados por conglomerados, uno en Mozambique y el otro en la República Unida de Tanzanía. Dichos ensayos se centran, respectivamente, en el ganado porcino y en el bovino. En ambos países se llevarán a cabo cuatro subestudios (ciencias sociales, entomología, economía sanitaria y sanidad animal, e impacto ambiental), cada uno de ellos con un protocolo independiente. Varios grupos que no tienen contacto con el VCAG están realizando en la actualidad ensayos con ivermectina para el paludismo. Cuando se disponga de datos del proyecto BOHEMIA, los resultados de esos ensayos se incluirán en una revisión sistemática que sirva de orientación en la elaboración de una posible recomendación de la OMS sobre la ivermectina como endectocida. Información actualizada Además de atender las sugerencias formuladas por el VCAG en el anterior examen, los solicitantes han introducido varias modificaciones en su protocolo a consecuencia de la pandemia de COVID-19. Fundamentalmente, los solicitantes proponen evaluar los criterios más importantes de valoración de la eficacia y la seguridad en una sola temporada, determinando la eficacia en los seis meses siguientes a la primera dosis del fármaco. También se evaluará la eficacia cuatro meses después de la tercera dosis, lo que permitirá comprobar la curva de eficacia una vez transcurrida la semivida del fármaco. Paralelamente, se ha modificado el diseño del estudio para hacer frente a algunas de las dificultades derivadas de la pandemia de COVID-19. Sigue siendo un ensayo comparativo, aleatorizado por conglomerados y con tres grupos (ivermectina en seres humanos, ivermectina en seres humanos y ganado, y un grupo testigo con albendazol), pero se ha eliminado el enmascaramiento por los problemas que conlleva la obtención, producción y distribución de un placebo en estos momentos. Se ha aumentado levemente el tamaño de los conglomerados para optimizar este análisis, y el ensayo mantiene suficiente potencia estadística. Los solicitantes consideran que el efecto neto de esas modificaciones en la determinación de la eficacia no va a alterar el plazo, fijado en 2022 para todos los grupos del estudio (ivermectina en seres humanos, ivermectina en seres humanos y ganado y el grupo testigo). Resumen de los debates mantenidos El VCAG convino en la necesidad de modificar el diseño del estudio a causa de la pandemia. A pesar de los cambios introducidos en el protocolo, el VCAG señaló que, en general, los solicitantes habían atendido aceptablemente sus sugerencias. En particular, el objetivo principal ya no implica una evaluación de la seguridad del ganado, y se le aplicará un modelo mixto de regresión de Poisson en el análisis estadístico; se ha aclarado que la dosimetría se determina en sangre completa; se ha modificado el método de evaluación de las infestaciones de chinches; y se ha facilitado el protocolo entomológico. En cuanto al ajuste para comparaciones múltiples, los solicitantes habían indicado el método de Bonferroni, aunque se está examinando esta cuestión con el estadístico del Comité de Supervisión de Datos y Seguridad. Por último, se ha establecido un procedimiento de selección de variables para el análisis estadístico final. 20 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS El VCAG preguntó a los solicitantes si habían considerado la posibilidad de eliminar las infecciones antes del inicio del seguimiento para medir con mayor precisión los casos nuevos de infección. Los solicitantes indicaron que no está previsto, ya que las infecciones que se detecten mediante pruebas de diagnóstico rápido en el momento de la inclusión van a recibir tratamiento. El VCAG replicó que, como la ivermectina no afecta directamente a los parásitos del paludismo en los seres humanos, las infecciones previas que se detecten tras el inicio del ensayo pueden sesgar la estimación del efecto de la intervención hacia la nulidad. En entornos de escasa transmisión, las pruebas de diagnóstico rápido solo detectan una tercera parte de las infecciones asintomáticas (13), y las infecciones por Plasmodium falciparum pueden pasar desapercibidas durante cierto tiempo (14). Conclusiones A continuación se expone un resumen de las conclusiones extraídas a partir del protocolo revisado. Duración de los grupos de tratamiento: Los solicitantes han reducido a un año la duración de los tres grupos (administración de ivermectina a seres humanos, administración de ivermectina a seres humanos y ganado, y grupo testigo con albendazol). También se han efectuado algunos ajustes en el tamaño de los conglomerados para mantener una potencia suficiente. Enmascaramiento: El ensayo sigue siendo comparativo (ivermectina frente a albendazol) pero se ha eliminado el enmascaramiento por los problemas que conlleva la obtención, producción y distribución de un verdadero placebo debido a la pandemia. Tanto los grupos de intervención como el grupo testigo experimentarán un efecto antiparasitario. Sin embargo, en el protocolo se menciona el desenmascaramiento en caso de evento adverso grave, aunque probablemente se trate de un error de redacción. Proporción entre seres humanos y ganado: En la República Unida de Tanzanía predomina el ganado vacuno y, en Mozambique, el porcino. Para poder estratificar los conglomerados al menos seis meses antes del ensayo, debe completarse el censo de ganado en el tercer trimestre de 2021. En la República Unida de Tanzanía no se permite el traslado de ganado de un distrito a otro, y en el censo se va a evaluar el desplazamiento del ganado dentro de los distritos. En Mozambique hay cerdos asilvestrados, aunque, probablemente, no los suficientes como para alterar de manera apreciable la proporción entre seres humanos y ganado. En el marco de la vigilancia entomológica previa a las intervenciones del ensayo, se realizarán análisis de la sangre ingerida para determinar la especie del hospedador. Los resultados de esos análisis deberían estar disponibles a finales de 2021. Protocolo entomológico: Los métodos entomológicos principales son adecuados. Sin embargo, en el protocolo sigue indicándose la anterior duración del estudio (dos años). También se indica que del análisis estadístico de los recuentos de mosquitos se obtiene una razón de tasas de incidencia, lo que puede inducir a confusión, ya que la incidencia de paludismo se evaluará en otros análisis. Análisis estadístico: El protocolo prevé la inclusión de diversas variables en el modelo final, en función de los resultados del procedimiento de selección. El VCAG sugiere a los solicitantes que tengan en cuenta orientaciones como las de la Agencia Europea de Medicamentos (7). Idoneidad del diseño modificado del estudio: La potencia estadística del ensayo es suficiente para un año, pero esa corta duración implica una menor solidez de los datos empíricos que se obtengan, especialmente en lo que respecta a la variación interanual de los factores ambientales y entomológicos, al comportamiento de los hogares y las comunidades y a las prácticas pecuarias. Se remite a los solicitantes al documento de la OMS Norms, standards and processes underpinning WHO vector control policy 21Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS development (1), de reciente publicación, en el que se abordan los factores, entre ellos la duración del estudio, que influyen en la formulación de políticas. Recomendaciones El VCAG respalda el nuevo diseño del estudio y formula las siguientes recomendaciones: 1. Se ha de corregir y modificar el protocolo principal del ensayo y el entomológico de modo que reflejen fielmente el nuevo diseño del estudio, en particular en lo que concierne a la duración y al enmascaramiento. 2. Para disipar en parte las dudas del VCAG sobre la extrapolación de los resultados obtenidos en un año, sería conveniente recabar datos de variables ambientales y entomológicas durante el estudio y compararlas con los registros históricos disponibles. Puede que esas variables se superpongan a los «factores de planificación» que se mencionan en la reciente publicación de la OMS sobre las normas y pautas de evaluación de las intervenciones antivectoriales (1). 3. Dado que en la República Unida de Tanzanía predomina el ganado vacuno y en Mozambique, el porcino, es posible que los resultados no se puedan extrapolar en su integridad si la intervención solo es eficaz en uno de los países. La recogida de datos sobre las tasas de picadura en el ganado y la sangre ingerida debe servir de apoyo para la interpretación de los resultados del ensayo. A continuación se indica una pequeña aclaración acerca del protocolo: 4. Deben eliminarse del protocolo de eficacia y seguridad todas las referencias al desenmascaramiento, por ejemplo, en relación con los eventos adversos graves. OBSERVACIONES FINALES DE LA REUNIÓN Para finalizar, la Secretaría y los Presidentes del VCAG de la OMS expresaron su agradecimiento a los miembros de este grupo consultivo por sus aportaciones previas y por las realizadas durante la reunión. Los solicitantes han presentado al VCAG propuestas de gran calidad, y numerosas intervenciones están avanzando considerablemente y con rapidez en la obtención de datos empíricos que servirán de base para la evaluación de su posible interés a efectos de la salud pública. En esta reunión, el VCAG ha evaluado favorablemente, por primera vez, el interés para la salud pública de una nueva clase de intervención antivectorial (reducción de la transmisión de patógenos mediante Wolbachia), lo que permitirá a la OMS iniciar el proceso de elaboración de directrices a fin de ofrecer una recomendación sobre esa intervención. En vista de la persistencia de la pandemia de COVID-19, la próxima reunión también se celebrará, previsiblemente, por medios electrónicos. Está programada para los días 19 a 23 de abril de 2020. 22 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS BIBLIOGRAFÍA 1. Norms, standards and processes underpinning WHO vector control policy development. Ginebra: Organización Mundial de la Salud, 2020 (https://www.who.int/publications/i/item/9789240017382, consultado el 3 de enero de 2021). 2. Poner fin a la desatención para alcanzar los Objetivos de Desarrollo Sostenible: Una hoja de ruta para las enfermedades tropicales desatendidas 2021-2030. Ginebra: Organización Mundial de la Salud, 2020 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/332421, consultado el 3 de enero de 2021). 3. Eighth meeting of the Vector Control Advisory Group. Ginebra: Organización Mundial de la Salud, 2018 (https://www.who.int/vector-control/publications/eighth-vcag-meeting-report/en/, consultado el 3 de enero de 2021). 4. Campbell MK, Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, CONSORT Group. CONSORT 2010 statement: extension to cluster randomised trials. BMJ. 2012;345:e5661. doi:10.1136/bmj.e5661 5. Adaptive designs for clinical trials of drugs and biologics: guidance for industry. Silver Spring (Estados Unidos de América): Departamento de Salud y Servicios Humanos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU., 2019 (https://www.fda.gov/media/78495/download, consultado el 3 de enero de 2021). 6. Manual para la elaboración de directrices (2.a edición). Ginebra: Organización Mundial de la Salud, 2014 (https://apps.who.int/iris/handle/10665/254669, consultado el 3 de enero de 2021). 7. Guideline on adjustment for baseline covariates in clinical trials. Ámsterdam (Países Bajos): Agencia Europea de Medicamentos, 2015 (https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ guideline-adjustment-baseline-covariates-clinical-trials_en.pdf, consultado el 3 de enero de 2021). 8. Tusting LS, Ippolito MM, Willey BA, Kleinschmidt I, Dorsey G, Gosling RD, Lindsay SW. The evidence for improving housing to reduce malaria: a systematic review and meta-analysis. Malar J. 2015;14:209. doi:10.1186/s12936-015-0724-1 9. Brady OJ, Kharisma DD, Wilastonegoro NN, O’Reilly KM, Hendrickx E, Bastos LS, et al. The cost- effectiveness of controlling dengue in Indonesia using wMel Wolbachia released at scale: a modelling study. BMC Med. 2020;18:186. doi:10.1186/s12916-020-01638-2 10. Mosquito (vector) control emergency response and preparedness for Zika virus, 18 March 2016. Ginebra: Organización Mundial de la Salud, 2016 (https://www.who.int/neglected_diseases/news/mosquito_ vector_control_response/en/, consultado el 3 de enero de 2021). 11. O’Reilly KM, Hendrickx E, Kharisma DD, Wilastonegoro NN, Carrington LB, Elyazar IRF, et al. Estimating the burden of dengue and the impact of release of wMel Wolbachia-infected mosquitoes in Indonesia: a modelling study. BMC Med. 2019;17:172. doi:10.1186/s12916-019-1396-4 12. Syafruddin D, Asih PBS, Rozi IE, Permana DH, Hidayati APN, Syahrani L, et al. Efficacy of a spatial repellent for control of malaria in Indonesia: a cluster-randomized controlled trial. Am J Trop Med Hyg. 2020;103:344–358. doi:10.4269/ajtmh.19-0554 13. Sumari D, Mugasa J, Selemani M, Shekalaghe S, Mugittu K, Gwakisa P. Prevalence of submicroscopic Plasmodium falciparum infections in asymptomatic children in low transmission settings in Bagamoyo, Tanzania. MalariaWorld J. 2016;7. https://core.ac.uk/display/77102233 14. Nguyen TN, von Seidlein L, Nguyen TV, Truong PN, Hung SD, Pham HT, et al. The persistence and oscillations of submicroscopic Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax infections over time in Vietnam: an open cohort study. Lancet Infect Dis. 2018;18(5):565–572. doi:10.1016/S1473-3099(18)30046-X 23Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS ANEXO 1: DECLARACIONES DE INTERESES Antes de la reunión, todos los miembros del VCAG y los expertos invitados cumplimentaron los formularios de declaración de intereses para los expertos de la OMS. La Secretaría del VCAG evaluó los intereses declarados por los expertos y, salvo los que se indican a continuación, consideró que no están directamente relacionados con los temas que se tratarían en la presente reunión. Más abajo se indican los intereses declarados que se consideraron relacionados (o posiblemente relacionados) con los temas examinados en la reunión. Los intereses declarados no justificaban la exclusión total de la reunión, sino la gestión del conflicto o la participación parcial. Se exponen a continuación las medidas paliativas adoptadas respecto de los intereses declarados. La Dra. Camilla Beech (Cambea Consulting, Reino Unido) participó como consultora en el examen de un expediente normativo para el Programa Mundial de Mosquitos a principios de 2020. Los expedientes normativos no son competencia del VCAG. • Conclusiones y medidas adoptadas: Se reconoce la realización de esa labor de consultoría por la Dra. Beech. No formó parte del grupo de trabajo sobre la propuesta del Programa Mundial de Mosquitos acerca de la cepa wMel de Wolbachia, por lo que no tuvo acceso a los documentos presentados. La Dra. Beech pudo participar en el debate que mantuvo todo el grupo en torno a la presentación del solicitante. El Dr. Mamadou Coulibaly (Universidad de Ciencias, Técnicas y Tecnologías de Bamako (Malí)) declaró un conflicto de intereses respecto de la propuesta del repelente ambiental. • Conclusiones y medidas adoptadas: El Dr. Coulibaly no tuvo acceso a la documentación conexa y no participó en los debates a puerta cerrada ni en la redacción del borrador y la versión definitiva de las recomendaciones sobre la propuesta del repelente ambiental. El Prof. Immo Kleinschmidt (Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres (Reino Unido)) participa en esta reunión del VCAG como experto específico para el examen de las dos propuestas relativas a Wolbachia. El Prof. Kleinschmidt presidió el Comité independiente de Supervisión de Datos y Seguridad del ensayo AWED, que fue examinado por el VCAG en esta reunión. • Conclusiones y medidas adoptadas: Al haber finalizado el ensayo, el Prof. Kleinschmidt ya no desempeña esta función en el Comité de Supervisión de Datos y Seguridad, pero se reconoce que fue miembro de dicho comité. El Prof. Kleinschmidt forma parte del grupo de trabajo de los solicitantes que presentaron el ensayo AWED, y ayudó a elaborar y redactar las recomendaciones del informe. La Dra. Audrey Lenhart (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos) es miembro del comité de asesoramiento científico externo del proyecto del repelente ambiental. • Conclusiones y medidas adoptadas: Se reconoce la participación de la Dra. Lenhart en el comité de asesoramiento. No formó parte del grupo del VCAG que examinó la propuesta del repelente ambiental, por lo que no tuvo acceso a los documentos presentados. La Dra. Lenhart pudo participar en el debate que mantuvo todo el grupo en torno a la presentación del solicitante. 24 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS El Prof. Phil McCall (Escuela de Medicina Tropical de Liverpool (Reino Unido)) participa en esta reunión del VCAG como experto específico para el examen de las dos propuestas relativas a Wolbachia. El Prof. McCall participó como asesor independiente en una reunión científica que tuvo lugar en 2019 sobre las líneas de investigación de Wolbachia en el Brasil. Su asistencia a la reunión fue financiada por el Programa Mundial de Mosquitos. • Conclusiones y medidas adoptadas: El Prof. McCall no participa en el programa de investigación del Programa Mundial de Mosquitos, pero se reconoce su participación en una reunión científica con anterioridad. El Prof. McCall forma parte del grupo de trabajo sobre el ensayo EVITA, cuya sede se encuentra en el Brasil, y ayudó a elaborar y redactar las recomendaciones del informe. La Dra. Hilary Ranson (Escuela de Medicina Tropical de Liverpool (Reino Unido)) trabajó como consultora en 2018 para el Programa Mundial de Mosquitos y recibió una remuneración económica por su labor. • Conclusiones y medidas adoptadas: Se reconoce la realización de esa labor de consultoría por la Dra. Ranson. No formó parte del grupo del VCAG que examinó la propuesta del Programa Mundial de Mosquitos, por lo que no tuvo acceso a los documentos presentados. La Dra. Ranson pudo participar en el debate que mantuvo todo el grupo en torno a la presentación. El Dr. Robert Reiner (Instituto de Sanimetría y Evaluación Sanitaria, Estados Unidos de América) participa como solicitante en la propuesta del repelente ambiental. • Conclusiones y medidas adoptadas: El Dr. Reiner no tuvo acceso a la documentación conexa como asesor del VCAG y no participó en los debates a puerta cerrada ni en la redacción del borrador y la versión definitiva de las recomendaciones sobre el repelente ambiental. La Dra. Leanne Robinson (Instituto Burnet, Australia) declaró un conflicto de intereses respecto de la propuesta del repelente ambiental. • Conclusiones y medidas adoptadas: La Dra. Robinson no tuvo acceso a la documentación conexa y no participó en los debates a puerta cerrada ni en la redacción del borrador y la versión definitiva de las recomendaciones sobre la propuesta del repelente ambiental. 25Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS ANEXO 2: LISTA DE PARTICIPANTES MIEMBROS DEL VCAG Copresidentes Salim ABDULLA Ifakara Health Institute Ifakara, República Unida de Tanzania Heather FERGUSON University of Glasgow Glasgow, Reino Unido Miembros1 Neal ALEXANDER Centro Internacional de Entrenamiento et Investigaciones Médicas (CIDEIM) Cali, Colombia Camilla BEECH Cambea Consulting Ltd Berkshire, Reino Unido Steven BRADBURY Iowa State University Iowa, United States of America Fabrice CHANDRE Institut de recherche pour le développement Montpellier, Francia Mamadou COULIBALY University of Science and Technology of Bamako Bamako, Mali Audrey LENHART US Centers for Disease Control and Prevention Atlanta, Estados Unidos de América David O’BROCHTA The Foundation for the National Institutes of Health North Bethesda, Estados Unidos de América Robert REINER University of Washington Seattle, Estados Unidos de América Hilary RANSON Liverpool School of Tropical Medicine Liverpool, Reino Unido Leanne ROBINSON Burnet Institute Melbourne, Australia Thomas SMITH Swiss Tropical Institute Basilea, Suiza 1 Kalpana BARUAH, Programa Nacional de Control de Enfermedades Transmitidas por Vectores, Ministerio de Salud y Bienestar Familiar, Nueva Delhi, India no pudo participar en la 13.a reunión del VCAG. Alfred TIONO Centre National de Recherche et de Formation sur le Paludisme (CNRFP) Ouagadougou, Burkina Faso ASESORES TEMPORALES Immo KLEINSCHMIDT London School of Hygiene and Tropical Medicine Londres, Reino Unido Philip MCCALL Liverpool School of Tropical Medicine Liverpool, Reino Unido Stephen WATERMAN Centers for Disease Control and Prevention San Juan, Puerto Rico Elie AKL American University of Beirut Beirut, Líbano PARTICIPANTES Cebos con atrayentes azucarados específicos Julian ENTWISTLE Innovative Vector Control Consortium Amir GALILI Westham Helen JAMET B&M Gates Foundation Immo KLEINSCHMIDT London School of Hygiene and Tropical Medicine Megan LITTRELL PATH David MALONE B&M Gates Foundation Mathias MONDY Innovative Vector Control Consortium Endectocidas Kelsey BARRETT Unitaid Carlos CHACCOUR ISGlobal 26 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS Regina RABINOVICH ISGlobal Mary Ann RICHARDSON ISGlobal Señuelos letales para viviendas (Tubos de alero ) Marit FARENHORST In2Care Anne OSINGA In2Care Repelentes ambientales Nicole ACHEE University of Notre Dame Kelsey BARRETT Unitaid John GREICO University of Notre Dame Jackson HUNGU Unitaid David MALONE B&M Gates Foundation Tom MASCARI SC Johnson Kara McCARTHY SC Johnson Bobby REINER Univ. of Washington Wolbachia wMel (EVITA) Ellie BUTLER Emory University Matthew COLLINS Emory University Derek CUMMINGS University of Florida Gregory DEYE National Institute of Health Sri EDUPUGANTI Emory University Matt HITCHINGS University of Florida Walt JONES National Institute of Health Albert KO Yale School of Medicine Luciano MOREIRA World Mosquito Program / FioCruz Sofia PINTO World Mosquito Program Gail POTTER EMMES Nadine ROUPHAEL Emory University Mauro TEIXEIRA Universidade Federal de Minas Gerais Michelle WILES Emory University Wolbachia wMel (método WMP) Katie ANDERS World Mosquito Program Stephen DONOHUE Queensland Health Department Suzanne DUFAULT UC Berkley Nick JEWELL UC Berkley / LSTMH Luciano MOREIRO World Mosquito Program / FioCruz Scott O’NEILL World Mosquito Program Peter RYAN World Mosquito Program Cameron SIMMONS World Mosquito Program Stephanie TANAMAS World Mosquito Program Adi UTARINI University of Gadjah Mada SEDE DE LA OMS, GINEBRA Programa Mundial sobre Malaria Pedro ALONSO Director Jan KOLACZINSKI Jefe de la Unidad Unidad de Control y Resistencia de los Vectores Jennifer STEVENSON Oficial Técnico Unidad de Control y Resistencia de los Vectores 27Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS Chunzhe ZHANG Oficial técnico junior Unidad de Control y Resistencia de los Vectores Isabelle ABELLO Asistente administrativa Unidad de Control y Resistencia de los Vectores Departamento de Enfermedades Tropicales Desatendidas Mwelecele MALECELA Directora Raman VELAYUDHAN Jefe de la Unidad Unidad de Control de Vectores y Medio Ambiente Rajpal YADAV Científico Unidad de Control de Vectores y Medio Ambiente Lauren CARRINGTON Consultora Unidad de Control de Vectores y Medio Ambiente Reglamentación y Precalificación Deusdedit MUBANGIZI Jefe de la Unidad Equipo de Precalificación de Productos para el Control de Vectores Marion LAW Oficial Técnico Equipo de Precalificación de Productos para el Control de Vectores Dominic SCHULER Oficial Técnico Equipo de Precalificación de Productos para el Control de Vectores Jeannette MARTINEZ Entomóloga Equipo de Precalificación de Productos para el Control de Vectores 28 Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS Los horarios indicados siguen el horario UTC +1 (CET, Ginebra) Se proporciona el orden del día en la versión original en inglés, el idioma utilizado durante la reunión. MONDAY, 7 DECEMBER 2020 12:45 – 13:00 Small welcome and overview of running of meeting, declaration of interests, etc Session 1: Presentations and discussion with applicants 13:00–14:00 Presentation – Eave Tubes Chair of session: Tom SMITH • Applicant presentation (30 mins) • Q&As (15 mins) Applicants leave the call • Closed discussion (15 mins) 14:15–15:15 Presentation – ATSBs Chair of session: Heather FERGUSON • Applicant presentation (30 mins) • Q&As (15 mins) Applicants leave the call • Closed discussion (15 mins) 15:30–16:30 Presentation – Endectocides Chair of session: Neal ALEXANDER • Applicant presentation (30 mins) • Q&As (15 mins) Applicants leave the call • Closed discussion (15 mins) TUESDAY, 8 DECEMBER 2020 Session 2: Welcome and updates 12:45–13:45 Official opening of VCAG meeting Chair of session: VCAG Co-chairs Welcome from: • MHP Assistant Director-General • GMP Director • NTD Director • Updates from GMP • Updates from NTD • Updates from PQT • Any other business Session 3: Feedback to applicants from Day 1 14:00–14:45 Feedback – Eave tubes Chair of session: Tom SMITH • Closed Discussion (20 min) Applicants join the call • Feedback to applicants (25 min) 15:00–15:45 Feedback – ATSBs Chair of session: Heather FERGUSON • Closed Discussion (20 min) Applicants join the call • Feedback to applicants (25 min) ANEXO 3: ORDEN DEL DÍA DE LA REUNIÓN 29Informe de la 13.a reunión del Grupo Consultivo sobre Control de Vectores de la OMS 16:00–16:45 Feedback – Endectocides Chair of session: Neal ALEXANDER • Closed Discussion (20 min) Applicants join the call • Feedback to applicants (25 min) WEDNESDAY, 9 DECEMBER 2020 Session 4: Presentations from applicants 12:30–13:45 Presentation – Wolbachia wMel (WMP method) Chair of session: Audrey LENHART • Applicant presentation (40 mins) • Q&As (20 mins) Applicants leave the call • Closed discussion (15 mins) 14:00–15:00 Presentation – Wolbachia wMel (EVITA) Chair of session: Bobby REINER • Applicant presentation (30 mins) • Q&As (15 mins) Applicants leave the call • Closed discussion (15 mins) 15:15–16:15 Presentation – Spatial repellents Chair of session: Salim ABDULLA • Applicant presentation (30 mins) • Q&As (15 mins) Applicants leave the call • Closed discussion (15 mins) THURSDAY, 10 DECEMBER 2020 Session 5: Feedback to applicants from Day 3 12:30–13:15 Feedback – Wolbachia wMel (WMP method) Chair of session: Audrey LENHART • Closed Discussion (20 min) Applicants join the call • Feedback to applicants (25 min) 13:30–14:15 Feedback – Wolbachia wMel (EVITA) Chair of session: Bobby REINER • Closed Discussion (20 min) Applicants join the call • Feedback to applicants (25 min) Session 6: Information 14:30–15:15 Introduction to WHO’s Guideline Development Process Chair of session: TBA • Presentation on data requirements and processes involved in developing WHO Guidelines (35 mins) • Q&A (10 mins) Session 5 (continued): Feedback to applicants from Day 3 15:30–16:15 Feedback – Spatial repellents Chair of session: Salim ABDULLA • Closed Discussion (20 min) Applicants join the call • Feedback to applicants (25 min) 16:15–16:30 Wrap up Chair of session: VCAG Co-chairs PARA MÁS INFORMACIÓN POR FAVOR CONTACTAR: Grupo Consultivo sobre Control de Vectores Organización Mundial de la Salud 20 Avenue Appia CH-1211 Ginebra 27 Suiza vcag@who.int www.who.int/vector-control/vcag